M.E.(cvs)-wetenschap

september 7, 2019

Significant aantal patiënten met ‘single-fibre’ polyneuropathie heeft symptomen die M.E./CVS-diagnose ondersteunen

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 7:53 am
Tags: , , , , , , , ,

In een artikel (Unexplained exertional dyspnea caused by low ventricular filling pressures: results from clinical invasive cardiopulmonary exercise testing. Pulmonary Circulation (2016) 6: 55-62) o.l.v. David M. Systrom (‘Brigham and Women’s hospital’ in Boston) – niet zo zeer over M.E.(cvs) maar over onverklaarde inspanning-intolerantie – wordt besloten: “Ontoereikende ventrikel-vulling die verband houdt met lage veneuze druk is klinisch relevant voor inspanning-intolerantie. Deze onderzoekers gaven de bertrokken individuen ook een IV zout-oplossing. Velen verbeterden en dit suggereert dat lage bloed-volumes een deel van het probleem zijn. Maar sommige problemen bleven en dat zette de researchers aan te zeggen dat ‘venous capacitance’ (“ontoereikende veneuze terugkeer – mogelijks een gevolg van verstoorde venoconstrictie van uitzetbare bloedvaten”) belangrijker is dan het totaal intravasculair volume.” Andere studies hadden het over een mogelijke bijdrage van ontoereikende perifere vasoconstrictie, cardiale sympathische dysautonomie of auto-immune autonome neuropathie. (Deconditionering is dus niét de oorzaak van inspanning-intolerantie.) Zie ‘Gedaald hart-volume bij CVS geassocieerd met plasma-volume maar niet met ziekte-duur’.

 

Voor terminologie, zie verwante artikels: ‘Verhoogd BNP bij CVS – verband met cardiale dysfunktie’, ‘Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie’, ‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)’, ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’, ‘Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS’, …

 

Een uitgebreid artikel aangaande eventuele neuropathie bij M.E.(cvs) is nog niet gepubliceerd (wel bij FM; zie ‘‘Small-fibre’ polyneuropathie i.p.v. fibromyalgie’) maar er is wel een zgn. ‘Meeting Abstract’ – een korte samenvatting voorgesteld op een internationaal congres – dat een gelijkaardige problematiek linkt aan ‘small-fibre’ polyneuropathie (SFPN).

————————-

American Thoracic Society 2019 International Conference (ATS 2019) * Pulmonary Function and Exercise Testing and Training Thematic Poster Session – ATS Journals (mei 2019)

The pathophysiology of Chronic Fatigue Syndrome: Results from an invasive cardiopulmonary exercise laboratory

Joseph (1), J. Sanders (1), A.L. Oaklander (2), T.C.A. Arevalo Rodriguez (1), R. Oliveira (2), M. Faria Urbina (1), A.B. Waxman (1), D.M. Systrom (1)

1 Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, United States

2 Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States

3 Respiratory Medicine, Federal University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil

Rationale: Chronische Vermoeidheid Syndroom en Myalgische Encefalomyelitis (ME/CFS) presenteren zich met een wisselende mate van inspanning-vermoeidheid en kortademigheid. Er is een klinische overlap tussen posturaal orthostatisch tachycardie syndroom [POTS], fibromyalgie en M.E./CVS, waarbij de eerste twee gelinkt zijn met ‘small-fibre’ polyneuropathie (SFPN). We hebben getoond dat lage vulling-drukken in de twee ventrikels (“pre-load failure”) [pre-load = uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] tijdens inspanning een oorzaak is van onverklaarde kortademigheid, waarbij een aantal van deze individuen positief testen voor autonome dysfunktie. De doelstelling van deze studie is het beoordelen van de prevalentie van ‘small-fibre’ polyneuropathie bij patiënten met lage vulling-drukken en M.E./CVS.

Methodes: We voerden een review uit van 1.516 invasieve cardiopulmonaire inspanning testen (iCPET) afgenomen in het ‘Brigham and Women’s Hospital’ van 2008 tot 2018. De iCPET omvat het plaatsen van katheters in de long- en pols-arterie. Elke minuut worden de druk van de hart-kamer en gas-uitwisseling gemeten, en arteriële en veneuze bloedstalen afgenomen. De ‘cardiale output’ [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] kan worden berekend via de vergelijking van Fick [wiskundige schatting van iemand’s theoretische VO2max]. Patiënten met pre-load’ falen worden gedefinieerd door een piek druk in het rechter atrium [hart-boezem] < 6,5 mmHg bij exclusie van sub-maximum inspanning, pulmonaire mechanische beperkingen, exertionele pulmonaire hypertensie en inspanning-geïnduceerd hart-falen bij behouden ejectie-fractie [fractie van het bloed dat per hartslag uit het linker ventrikel wordt gepompt]. Gegevens werden verkregen uit elektronische medische dossiers betreffende de aanwezigheid van skin-biopt resultaten en symptomen van M.E./CVS.

Resultaten: Er voldeden 712 patiënten aan de criteria voor ‘pre-load’ falen. Daarvan ondergingen 229 een klinisch geïndiceerde huid-bioptie voor de evaluatie van SFPN. Uit 43% (99/229) van de huid-biopten bleek onherroepelijk of zeer waarschijnlijk de diagnose van SFPN. 30% (69/229) had definitief SFPN, gedefinieerd als een epidermale zenuw-vezel densiteit onder het 5e percentiel, aangepast voor geslacht, leeftijd en ras. Uit 13% (30/229) van de huid-biopten bleek waarschijnlijk SFPN, gedefinieerd als een zenuw-vezel densiteit tussen het 5e & 15e percentiel. Er waren geen significante correlaties tussen fysiologische metingen en de mate van SFPN. Een significant aantal patiënten met SFPN had symptomen die een diagnose van M.E./CVS ondersteunen.

Besluiten: Het is mogelijk dat een ‘small-fibre’ (autonome) polyneuropathie een onderliggend mechanisme voor exertionele intolerantie van ‘pre-load’ falen en M.E./CVS betekent. SFPN is geassocieerd met een gebrek aan perifere sympathische tonus, verzwakte venoconstrictie [samentrekking van bloedvaten] tijdens inspanning, lage vul-drukken in het hart, verminderde ‘cardiale output’ en exertionele intolerantie. De anatomische graad van SFPN correleert niet met inspanning-problemen. Er zijn verdere studies nodig om de funktionele stoornis achter SFPN, de perifere vasculaire veranderingen in respons op SFPN en de inspanning-respons op sympathische stimulatie te evalueren bij patiënten met ‘pre-load’ falen en SFPN.

————————-

David Systrom, een long-arts die een klinisch cardiopulmonair lab leidt, onderzoekt – op vraag van behandelende artsen – mensen met inspanning-intolerantie (niet enkel patiënten met M.E.(cvs) maar ook fibromyalgie, POTS, enz.) d.m.v. invasieve cardiopulmonaire inspanning testen (iCPET). Dank zij een beurs van het ‘Solve ME/CFS Initiative’ kon zijn gegevens-database herbekijken met een focus op M.E.(cvs).

Een iCPET kan aantonen of er al dan niet sprake is van inspanning-intolerantie, de aërobe en anaërobe bijdragen aan inspanning definiëren, long-problemen beoordelen, enz. Hierbij wordt de bloeddoorstroming, zuurstof-inhoud en andere parameters gemonitord via het inbrengen van katheters in de long-slagader en pols-slagader, dit om te bepalen of de zuurtsof-opname problemen optreden in de longen of de spieren. Door het bepalen van de veranderingen qua zuurstof-gehalte in het bloed tijdens inspanning kan men vaststellen hoeveel zuurstof de spieren gebruiken. De techniek kan daarom ook worden aangewend voor de diagnose van mitochondriale kwesties.

 

M.E.(cvs)-aktivist Cort Johnson ‘onderzocht’ het werk van Systrom en legt uit:

iCPET-testen kunnen verschillende types inspanning-intolerantie identificeren. Van belang voor M.E.(cvs) is het zgn. ‘pre-load’ falen of het onvermogen van de bloedvaten die het hart voorzien van genoeg bloed om doeltreffend te kunnen pompen. Er zijn meerdere studies die suggereren dat dit ‘pre-load’ falen het voorkomen van een ‘klein hart’ veroorzaakt (Miwa K. Cardiac dysfunction and orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis and a small left ventricle. Heart Vessels (2015) 30: 484-9). [Zie ook ‘Evenwicht-stoornis als oorzaak van orthostatische intolerantie bij M.E.’]

In een ‘review’ (Circulation (2013) 127: 1157-1164) verklaarden Systrom et al. wat zou kunnen gebeuren als M.E.(cvs)-patiënten zich inspannen: spieren hebben zuurstof nodig om energie te genereren, bij inspanning verhoogt de ademhaling zodat de longen het bloed van meer zuurstof kunnen voorzien; eerst verhoogt het hart z’n slag-volume zodat meer bloed naar de spieren gaat; als het maximum slag-volume is bereikt verhoogt de hartslag om meer bloed rond te pompen. Om te voldoen aan de verhoogde behoefte aan bloed naar het hart, worden de aders die er naar leiden groter zodat ze meer bloed kunnen bevatten.

Wanneer de limieten van het aëroob metabolisme worden bereikt (anaërobe ‘threshold’, AT, of drempel) schakelt het lichaam over op het anaëroob metabolisme (waarbij lactaat wordt gevormd, wat vermoeidheid en pijn veroorzaakt). Een CPET geeft de AT aan: er is een abrupte toename van de CO2. Van belang bij M.E.(cvs), FM & POTS is – zo staat in het artikel dat in 2016 verscheen in het tijdschrift Pulmonary Circulation (ref. zie hierboven): “Mensen met een lage anaërobe drempel (d.i. mensen die waarbij het vermogen om energie te genereren snel uitgeput raakt en vlug omschakelen naar het anaëroob metabolisme) hebben één of twee problemen: ofwel raakt de zuurstof niet in de mitochondrieën van de spieren, ofwel nemen de mitochondrieën de zuurstof niet op…”

In een interview stelde Systrom dat zowat de helft van de patiënten die hij onderzocht POTS, M.E.(cvs) of FM hebben. Analyse onthulde een aantal patronen: 1) dysautonomie (weerspiegelt problemen met de bloedvaten: ‘inadequate venoconstrictie’ – de autonome zenuwen doen de aders onvoldoende samentrekken om zo voldoende bloed/zuurstof rond te brengen), 2) verminderde zuurstof-opname (door skeletspieren – de mitochondrieën krijgen niet zo veel zuurstof als nodig), 3) genetische kwesties (minder courant). De eerste twee problemen zijn de belangrijkste.

(1) Dysautonomie, ‘small-fibre’ neuropathie & auto-immuniteit:

Systrom gelooft dat een auto-immuun proces optreedt dat de autonome zenuwen beschadigt. Alles begint in de huid: wat daar optreedt, gebeurt ook op andere plaatsen (autonome zenuwen rond de aders die hun aktiviteit reguleren, en waarschijnlijk die van de slagaders). De problemen met de autonome zenuwen zijn waarschijnlijk verwant met en een voortzetting van de ‘small-fibre’ neuropathie. Samen met Anne Oaklander (die in feite de ‘small-fibre’ neuropathie (SFN) bij FM ontdekte – zie ‘‘Small-fibre’ polyneuropathie i.p.v. fibromyalgie’) onderzoekt hij deze hypothese verder.

Een andere studie [Cort Johnson vermeldt geen referentie] vond bij fibromyalgie inderdaad schade aan de autonome zenuwen die de bloeddoorstroming van de microcirculatie naar de longen reguleren. Analyses toonden dat verminderde diffusie-capaciteit van de longen waarschijnlijk te wijten was aan een significante reductie van het capillair volume in de longen. De auteurs stelden voor dat de receptoren op de endotheliale cellen die ervoor zorgen dat bloedvaten uitzetten, bij FM-patiënten zodanig over-gestimuleerd zijn dat ze niet meer reageren op de signalen om te dilateren (uit te zetten); zodat ze samengetrokken blijven en resulteren in gedaalde bloeddoorstroming.

De problemen met de autonome zenuwen in de endotheliale cellen van de bloevaten zijn zoals gezegd dus wellicht waarschijnlijk verantwoordelijk voor de verminderde ‘pre-load’ en kleine harten bij M.E.(cvs).

Systrom test regelmatig het autonoom zenuwstelsel bij z’n patiënten. Huid-biopten tonen verlies van autonome zenuwen aan bij ca. 70% van z’n patiënten met M.E.(cvs)/FM/POTS. (Blijkbaar is hij de eerste die zoekt naar the SFN bij M.E.(cvs).) Hij kijkt ook naar ev. aanwezigheid van auto-immune ziekte. Er duiken frequent auto-antlichamen op tegen acetylcholine (neurotransmitter vereist voor spier-funktie en aanwezig in beide takken van het autonoom zenuwstelsel) – zie ‘POTS & auto-immuniteit’. Het feit dat auto-antilichamen tegen acetylcholine worden gevonden, betekent wellicht dat de problemen niet beperkt zijn tot de bloedvaten…

(2) Gedaalde zuurstof-opname:

Omdat Systrom de zuurstof-waarde in het bloed kan meten vóór inspanning en nadat de spieren het hebben verbruikt, kan hij zeggen hoeveel zuurstof de longen opnemen en hoeveel er over is nadat de spieren het verbruikt hebben. Hij vond dat de zuurstof-waarden in het bloed van M.E.(cvs)-patiënten gewoonweg te hoog zijn; d.w.z. dat er bij inspanning niet genoeg zuurstof wordt opgenomen door de mitochondrieën van de spieren. Ook de gereduceerde zuurstof-opname is waarschijnlijk te wijten aan beschadiging van de autonome zenuwen rond de bloedvaten, of aan een vertakking van de micro-circulatie die er voor zorgt dat de ‘slow-twitch’ [traag samentrekkende] spiervezels onvoldoende bloed krijgen (reductie van bloedvoorziening aan de mitochondrieën) of aan problemen met de mitochondriale energie-produktie (ofwel bereikt te weinig zuurstof de spier-mitochondrieën, ofwel verbruiken deze het niet).

Samengevat: er is een circulatie-probleem of een probleem met de cellulaire energie-produktie (of misschien wel beide…)

In het gesprek zei Systrom ook dat er een samenspel is tussen dysautonomie en de hyperventilatie die bij inspanning courant wordt vastgesteld bij veel M.E.(cvs)-/FM-/POTS-patiënten. Deze hyperventilatie wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een dysfunktie van de kleine zenuwen die de metaboreflex [reflex waarbij metaboreceptoren van de spieren signalen versturen omtrent de metabole omstandigheden (lactaat, kalium, adenosine) om de bloeddoorstroming te regelen – verhoging van de hartslag en hart-contractiliteit] reguleren. Misschien veroorzaakt een over-reaktie op het laag zuurstof-gehalte tijdens inspanning de versnelde hartslag en ademhaling?) Vernselde ademhaling of hyperventilation veroorzaakt echter meer verlies van CO2 (wat aanleiding geeft tot hersenmist, vermoeidheid, enz.). Hoe CO2 wordt geregeld bij M.E.(cvs)-/FM-/POTS interesseert Systrom en z’n team ook…

Een behandeling zou pyridostigmine-bromide [cholinesterase-remmer; tracht de prikkeloverdracht van de zenuw naar de spier te verbetere door de afbraak van acetulcholine te vertragen] kunnen zijn… Eén van z’n POTS-patiënten – een moeilijk geval met mitochondriale myopathie en uitgebreide dysautonomie – verbeterde enorm. Het zou mogelijks ook nuttig kunnen zijn bij ‘small-fibre’ neuropathie. Het heeft geen effekt op mitochondrieën maar door het bevorderen van het ‘vuren’ door zenuwen, verhoogt het de doorstroming van bloed (en zuurstof) naar de mitochondrieën van de spieren. Het verhoogt ook het bloed-volume.

Onderzoek loopt…

 

Jammer genoeg zijn weinig artsen in de lage landen bereid te controleren op de aanwezigheid van ‘small-fibre’ neuroptahie.

Advertenties

april 27, 2019

Chronotropische incompetentie bij M.E.(cvs)

Onderstaande meta-analyse (uitgevoerd door onderzoekers van de ‘Workwell Foundation’) toont dat veranderingen in het hartritme bijdragen tot de aktiviteit-intolerantie die gekend is bij mensen met M.E.(cvs). Ze steunden daarbij op 20 jaar studies die gebaseerd zijn op info verkregen uit van via cardiopulmonaire inspanning-testen en vergeleken de hartslag-gegevens van M.E(cvs)-patiënten en gematchte controles.

Een verhoogde hartslag is een normale reaktie bij inspanning. Chronotropische incompetentie (CI) is wanneer het hart het tempo niet kan volgen bij hogere (metabole) vereisten. Aangezien een verhoging van de ‘output’ van het hart (bij inspanning) afhankelijk is van het slag-volume en de hartslag (zie artikel voor meer uitleg), ligt bij mensen met CI de piek lager en dus ook de aktiviteit-capaciteit. Dit leidt tot inspanning-intolerantie. Het onderzoek toont dat CI courant wordt gevonden bij mensen met M.E.(cvs). In hun persbericht spreken de auteurs over “overweldigend bewijs”. De studie bevestigt ook nog maar eens de bevindingen omtrent een tweede inspanning-test (herhaald na 24h; zie ‘Dubbele fietstest’ & ‘M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest) als diagnostisch instrument M.E.(cvs). De grootte-orde van de CI bleek ook afhankelijk van de ziekte-ernst.

De onderzoekers hypothiseren dat de abnormale hartslag-respons op inspanning waarschijnlijk te wijten is aan een verstoorde autonome regulering van het hart.

————————-

Frontiers in Pediatrics (March 2019) Volume 7 Article 82

Chronotropic incompetence: An overlooked determinant of symptoms and activity limitation in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome?

Todd E. Davenport (1), Mary Lehnen (1), Staci R. Stevens (2), J. Mark VanNess (2,3), Jared Stevens (2), Christopher R. Snell (2)

1 Thomas J. Long School of Pharmacy and Health Sciences, University of the Pacific, United States

2 Workwell Foundation, United States

3 Department of Health, Exercise, and Sport Sciences, College of the Pacific, University of the Pacific, United States

Samenvatting

Post-exertionele malaise (PEM) is het belangrijkste klinisch kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). PEM omvat een constellatie van substantieel invaliderende tekenen en symptomen die optreden in respons op lichamelijke en mentale over-inspanning. Omdat PEM optreedt in respons op over-inspanning, blijken fysiologische metingen verkregen tijdens gestandardiseerde exertionele paradigmas beloftevol wat betreft sterke bijdragen tot het begrijpen van de cardiovasculaire, pulmonaire en metabole toestanden die aan de basis van PEM liggen. Informatie verkregen uit gestandardiseerde exertionele paradigmas kan op z’n beurt richting geven aan patho-etiologische studies en strategieën voor analeptisch management [herstel-bevordering] bij mensen met M.E./CVS. Er werden meerdere studies gepubliceerd die fysiologische responsen op inspanning beschrijven bij mensen met M.E./CVS, gebruikmakend van maximale cardiopulmonaire testen (CPET) als een gestandardiseerde fysiologische stressor. Bij zowel niet-geïnvalideerde mensen als personen met een brede waaier aan gezondheid-aandoeningen, is het verband tussen inspanning-hartslag (HR) en inspanning-belasting tijdens maximale CPET positief lineair en reproduceerbaar. Er worden echter consistent kleinere of gedaalde toenames qua hartslag tijdens CPET gezien bij M.E./CVS. Deze afgestompte toename van de hartslag wordt chronotropische incompetentie (CI) genoemd. CI weerspiegelt een onvermogen tot gepaste stijging van cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] omwille van kleiner-dan-verwachte toenames van de hartslag. De betrachtingen van dit overzicht zijn: (1) het definiëren van CI en z’n toepassingen op klinische populaties bespreken; (2) het samenvatten van bestaande gegevens betreffende hartslag-responsen op inspanning verkregen tijdens maximale CPET bij M.E./CVS-patiënten die werden gepubliceerd in de ‘peer-reviewed’ literatuur via systematische bespreking en meta-analyse; en (3) bespreken hoe in de literatuur geobserveerde trends gerelateerd met CI bij M.E./CVS toekomstige patho-etiologische research-ontwerpen en de klinische praktijk dienen te beïnvloeden.

INLEIDING

[…] Het belangrijkste klinisch kenmerk van M.E./CVS is post-exertionele malaise (PEM): een constellatie van substantieel beperkende tekenen en symptomen die optreden in respons op lichamelijke en mentale over-inspanning. Er bestaan een aantal criteria voor M.E./CVS voor klinische en research-doeleinden. Criteria die PEM omvatten, lijken het meest valide te zijn om M.E./CVS te onderscheiden van andere vermoeiende gezondheid-aandoeningen. De diepgaande aard van PEM bij M.E./CVS heeft er toe geleid dat enkele werkgroepen de diagnostische criteria voor M.E./CVS herzien om de nadruk te leggen op de multi-systemische gebreken die geassocieerd zijn met inspanning-intolerantie.

Het belang van PEM bij M.E./CVS beklemtoont de waarde van studies die abnormaliteiten qua inspanning-respons documenteren om een beter begrip te krijgen van de patho-etiologie, potentiële biomerkers en funktionele invaliditeit geassocieerd met M.E./CVS. De hartslag is één objectieve meting, die op een betrouwbare manier kan worden verkregen via draagbare biometrische technologie. Er bestaat reeds een grote hoeveelheid literatuur die hartslag-responsen op inspanning bij M.E./CVS en andere vermoeiende gezondheid-aandoeningen documenteert. De steeds groter wordende beschikbaarheid en betaalbaarheid van draagbare biometrische technologie heeft geleid tot de observatie dat draagbare apparaatjes kunnen worden aangewend voor het opvolgen van aktiviteit en voorspellen van PEM, gebruikmakend van de hart-funktie als een vroege vertegenwoordiger voor toekomstige symptomen. Onze doelstellingen hier zijn dus: (1) het bespreken van de mechanismen voor cardiale [hart] controle tijdens inspanning; (2) het bespreken van de literatuur gerelateerd met hartslag-responsen en inspanning bij M.E./CVS; en (3) het bediscussiëren van de potentiële implicaties van afwijkende hartslag-responsen bij M.E./CVS en interpretatie van de resultaten van inspanning-testen en analeptisch aktiviteit-management.

HET VERBAND TUSSEN HARTSLAG EN BELASTING IS REPRODUCEERBAAR EN VOORSPELBAAR

Onder normale omstandigheden verloopt het verband tussen hartslag en belasting lineair in stijgende lijn. De betrouwbaarheid van een meting is een voorbode voor validiteit. Hartslagen bij maximale inspanning en ventilatoire [via ademhalingsanalyse vastgestelde] anaërobe drempel (VAT) [‘anaerobic threshold’ (AT) is het punt (wanneer de belasting zo zwaar is dat het lichaam niet meer in staat is de hoeveelheid gevraagde energie te leveren door verbranding van vetten of suikers) waarop wordt overgeschakeld van de verbranding van suikers (aëroob, d.m.v. zuurstof) naar anaërobe (zonder zuurstof) omzetting naar lactaat]) zijn sterk reproduceerbaar voor zowel niet-geïnvalideerde individuen en mensen met verscheidene gezondheid-aandoeningen. Daarnaast is de relatie tussen belasting en hartslag normaal zeer reproduceerbaar. Het is te zeggen: de correlatie is onderhevig aan een zeer lage fouten-variantie. Deze observaties suggereren dat afwijkingen wat betreft de stapsgewijze toename van de hartslag (in respons op elke eenheid stijging van de belasting) een pathologie kan suggereren. Met andere woorden: de variatie in metingen tijdens cardiopulmonaire inspanning testen (CPET) bij mensen van M.E./CVS kan echte biologische variantie weerspiegelen die funktioneel relevant kan zijn en belangrijke patho-etiologische aanwijzingen kan bieden aangaande de aard van M.E./CVS. Bij gezonde mensen weerspiegelt de piek VO2 een 4-voudige toename t.o.v. de VO2 in rust, wat wordt bekomen door een 2,2-voudige stijging van de hartslag, een 0,3-voudige toename van het slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker hart-ventrikel wordt gepompt] en een 1,5-voudige stijging van het verschil in zuurstof tussen arterieel en veneus bloed. De verhoging van iemand’s hartslag levert de grootste bijdrage tot zowel VO2 en het vermogen om inspanning bij maximale belasting aan te houden. Verder is een toename qua hartslag een variabele die van groot belang is voor klinici en researchers bij de observatie van abnormale responsen op inspanning en het voorspellen van mogelijke consequenties te wijten aan die abnormale responsen. Een normaal en intact patroon van de hartslag-respons bij inspanning is noodzakelijk omdat cardiale output (hartslag x slag-volume) gematcht moeten zijn met de metabole vereisten voor de duur van de inspanning.

VERSTORING VAN DE CHRONOTROPISCHE RESPONS IS MEETBAAR

Chronotropische intolerantie (CI) wordt gedefinieerd via verschillende criteria, inclusief onvermogen tot het bereiken van leeftijd-voorspelde maximale hartslag, vertraging wat betreft het bereiken van leeftijd-voorspelde maximale hartslag, ontoereikende hartslagen bij sub-maximale belastingen, vertraagd post-exertioneel herstel van de hartslag of hartslag-schommelingen. De prevalentie van CI is niet goed gekend omwille van het feit dat het niet uniform wordt gedefinieerd. Er werd een prevalentie van CI tussen 3,1 tot 11% gerapporteerd bij patiënten die worden doorverwezen voor een inspanning-test, > 40% in een populatie patiënten met pacemakers en tot 60% van patiënten met atrium [voorkamer] -fibrillatie [te snel en onregelmatig samentrekken]. Deze variatie qua prevalentie biedt verder bewijs ter ondersteuning van de noodzaak aan een duidelijke definitie en een gestandardiseerde set criteria opdat de diagnose van of CI op een gepaste manier kan worden gesteld en populaties kunnen worden vergeleken.

CI wordt dikwijls gediagnostiseerd gebruikmakend van een percentage als de ‘cut-off’ voor het onderscheiden tussen normale en abnormale hartslag-responsen op stapsgewijze stijgingen van de belasting tijdens een inspanning-test. De meest gebruikte percentages voor leeftijd-voorspelde maximale hartslag variëren tussen 70 en 85%. CI kan ook worden voorgesteld als een meting van de hartslag-reserve [verschil tussen maximale hartslag en rustpols], de verandering in hartslag van rust naar piek-inspanning gemeten tijdens een inspanning-test. Aangezien de hartslag-reserve vergelijking echter afhankelijk is van de hartslag in rust, kan men een niveau verder gaan zodat het de hartslag-respons van een individu beter voorstelt. Met andere woorden: de chronotropische respons kan worden berekend als een fractie van de hartslag-reserve bereikt bij maximale inspanning: ΔHRrust->piek / (220-leeftijd) – HRpiek. Onvermogen om ≥ 80% van de aangepaste hartslag-reserve tijdens een oplopende inspanning test te bereiken, is het meest courante criterium dat wordt gebruikt om CI te onderscheiden. Sommige onderzoekers verkiezen een meer vastgelegde weg bij het meten van inspanning. De verhouding van het geproduceerd volume koolstof-dioxide op het volume verbruikte zuurstof, of de ‘respiratory exchange ratio’ [RER; verhouding tussen het volume afgegeven CO2 en het volume opgenomen O2 = ca. 0,8 bij rust; kan groter dan 1 worden bij intense inspanning], vertegenwoordigt een objectieve meting voor fysiologische inspanning. Er wordt algemeen aanvaard dat een ‘respiratory exchange ratio’ van > 1,15 indicatief is voor intense, maximale inspanning; terwijl een verhouding van < 0,82 indicatief is voor een rust-toestand. Als een ‘respiratory exchange ratio’ van een individu < 1,05 is bij piek-inspanning, suggereert research dat dit wijst op een sub-maximaal niveau van inspanning of een voortijdige beëindiging van de inspanning-test, en zou deze omzichtig dienen te worden geanalyseerd. Er werd ook geprobeerd de diagnose van CI op een meer objectieve manier te stellen, door het gebruik van het metabool-chronotropisch verband of de chronotropische index: de verhouding tussen hartslag-reserve en metabole reserve bij sub-maximale belasting. Deze methode werd gekozen omdat er een aanpassing is voor leeftijd, fitness-niveau, funktionele capaciteit en niet wordt beïnvloed door de keuze wat betreft inspanning-test of protocol door de onderzoeker. Onder normale omstandigheden bij gezonde individuen, zou het percentage van de hartslag-reserve moeten overéénkomen met het percentage van de metabole reserve bereikt tijdens inspanning gelijk aan een chronotropische index van 1,0 met 95% betrouwbaarheid-intervallen van 0,8 en 1,3. Daarom: als de metabool-chronotropische relatie, of chronotropische index ≤ 0.8 is voor een bepaalde curve of enkelvoudige waarde in een bepaald stadium van een inspanning-test, dan wordt dit beschouwd als CI. Dit model voor CI wordt bepaald als: HRstadium = [(220-leeftijd) – HRrust] * (METsstadium – 1) / (METspiek – 1) + HRrust, en is afhankelijk van leeftijd, hartslag in rust, leeftijd-voorspelde maximale hartslag, leeftijd-voorspelde hartslag-reserve, maximale hartslag tijdens inspanning, volume verbruikt zuurstof (VO2 – uitgedrukt als MET [metabool equivalent; hoeveelheid energie die een bepaalde fysieke inspanning kost t.o.v. de hoeveelheid benodigde energie in rust] -waarden; 3,5 ml/kg/min) tijdens elk stadium en bij piek-inspanning, en ‘respiratory exchange ratio’. Verder kan deze vergelijking worden gecombineerd met de eerder besproken methodes leeftijd-voorspelde maximale hartslag, aangepaste hartslag-reserve en ‘respiratory exchange ratio’ om te bepalen of CI al dan niet aanwezig is. Bijvoorbeeld: de chronotropische index kan worden aangewend als een beslissende factor als een individu een piek ‘respiratory exchange ratio’ van > 1,09 bereikt maar niet in staat is ≥ 80 of 85% van de aangepaste hartslag-reserve of leeftijd-voorspelde maximale hartslag te bereiken, of als een individu een piek ‘respiratory exchange ratio’ van < 1,09 haalt. Men kan zien dat er een aantal methodes zijn om het onderscheid te maken tussen een normale chronotropische respons en CI, die afhankelijk is van een handvol variabelen. Het is dringend noodzakelijk dat researchers samenwerken om een definitie en criteria te creëeren die duidelijk gedefinieerd zijn om CI op een consistente manier te identificeren.

VERMOEIENDE GEZONDHEID-AANDOENINGEN OMVATTEN VERSTOORDE CHRONOTROPISCHE RESPONSEN

Onderzoekers onderzochten de prognostische implicaties van CI bij 1.575 asymptomatische mannelijke deelnemers aan de ‘Framingham Offspring Study’ [langlopende epidemiologische cardiovasculaire studie]. Om als asymptomatisch te worden bestempeld moesten de deelnemers een inspanning-test op een loopband uitvoeren. De researchers volgden de deelnemers gedurende gemiddeld 7,7 jaar om elke oorzaak van mortaliteit en coronaire hart ziekte (inclusief angina pectoris, coronaire insufficiëntie, myocard-infarct, elk type sterfte door coronaire hart ziekte en coronaire re-vascularisatie) te onderzoeken. De inspanning-test werd beëindigd wanneer de deelnemers 85% van de leeftijd- en geslacht-voorspelde maximale hartslag bereikten. Er werd vermeld ook dat de loopband-testen werden stopgezet bij “verzoek van de deelnemer, beperkend ongemak op de borst, dyspnoea, vermoeidheid, ongemak aan de benen, hypotensie, een bovenmatige toename van de systolische bloeddruk (piek systolische druk ≥ 250 mmHg), ≥ 2 mm ST-segment [deel van het ECG] verlaging of significante ventriculaire ectopie [hartritmestoornis waarbij hartslagen voortkomen uit andere impulsen dan deze gegenereerd door de gewone zenuwknopen]”. De onderzoekers maakten het onderscheid tussen normale en abnormale chronotropische responsen gebruikmakend van drie variabelen – het vermogen of onvermogen om 85% van de leeftijd- en geslacht-voorspelde maximale hartslag, toename van de hartslag (rust tot piek) en de chronotropische index [zie hierboven] te bereiken. 1.248 deelnemers (79%) bereikten 85% van de leeftijd- en geslacht-voorspelde, terwijl de resterende 327 (21%) dat niet deden. De deelnemers die niet in staat waren de ‘target’-hartslag te bereiken hadden ook een verhoogd risico op een ischemische ST-segment respons [ischemie = zuurstof-gebrek], een lagere inspanning-capaciteit en waren gerelateerd met meer ‘all-cause’ mortaliteit en coronaire hart ziekte. De researchers vonden dat stijgingen van de hartslag bij inspanning omgekeerd gerelateerd waren met mortaliteit-risico en een verstoorde chronotropische respons index was ook een voorspeller voor mortaliteit.

EMPIRISCHE GEGEVENS SUGGEREREN AANWEZIGHEID VAN CHRONOTROPISCHE VERSTORING BIJ MENSEN MET M.E./CVS

Onze groep [Snell CR et al. Discriminative validity of metabolic and workload measurements for identifying people with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther. (2013) 93: 1484-92 /// VanNess JM et al. Subclassifying Chronic Fatigue Syndrome through exercise testing. Med Sci Sports Exerc. (2003) 35: 908-13] en anderen [Keller BA et al. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2 peak indicates functional impairment. J Transl Med. (2014) 12: 104 /// Sargent C et al. Maximal oxygen-uptake and lactate metabolism are normal in Chronic Fatigue Syndrome. Med Sci Sports Exerc. (2002) 34: 51-6] hebben hartslag-responsen bij inspanning gemeten bij M.E./CVS via CPET-methodologie die zorgvuldige karakerisatie toelaat bij piek-inspanning en VAT. Het specifiek protocol die onze groep reeds gedurende 20 jaar gebruikt, werd ontwikkeld om het verschil qua onderliggende fysiologie tussen de gemiddelde symptomatische toestand en potentiële cardiovasculaire, pulmonaire en metabole tekortkomingen kenmerkend voor PEM te vatten [Davenport TE et al. Diagnostic accuracy of symptoms characterising Chronic Fatigue Syndrome. Disabil Rehabil. (2011) 33: 1768-75 /// Davenport TE et al. Conceptual model for physical therapist management of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Phys Ther. (2010) 90: 602-14 /// VanNess JM et al. Post-exertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Womens Health (2010) 19: 239-44]. Om te beginnen krijgen patiënten de instructie zo veel mogelijk te rusten vóór het uitvoeren van de eerste CPET, die een ‘baseline’ van het individu meet en een fysieke stressor betekent om PEM te induceren. Een tweede CPET uitgevoerd 24 h na de eerste dient om de respons van het individu op inspanning te meten wanneer deze in een post-exertionele toestand verkeert. Sedentaire maar anderzijds niet-geïnvalideerde individuen vertonen hoge waarden qua reproduceerbaarheid tussen de testen. Zelfs individuen met verscheidene gezondheid-aandoeningen die gepaard gaan met vermoeidheid vertonen reproduceerbare CPET-metingen. De fysiologische correlaten van PEM, die typisch verslechteren door inspanning, worden echter dikwijls aangeduid door variatie buiten verwachte intervallen in opéénvolgende inspanning-testen. Daarom hebben de veranderingen geen verband met slechte betrouwbaarheid (“fouten-variantie”) maar eerder met de biologische variantie die geassocieerd is met M.E./CVS.

We voerden een systematische ‘review’ uit om belangrijke research-artikels te vinden die werden gepubliceerd in de ‘peer-reviewed’ en zogenaamde ongepubliceerde “grijze literatuur” [buiten de traditionele academische publicatie- en distributie-kanalen] die chronotropische responsen op inspanning tijdens maximale cardiopulmonaire inspanning testen bij M.E./CVS-patiënten beschrijft, met of zonder vergelijking met gematchte controle-individuen. Er werd gekozen voor maximale cardiopulmonaire inspanning testen omdat er uniforme criteria beschreven zijn voor het afnemen van de test en gedocumenteerde criteria bestaan om fysiologische prestaties te identificeren bij de ‘ventilatory anaerobic threshold’ (VAT [zie hierboven]), het punt waar het niet-oxidatief of anaëroob metabolisme significant begint bij te dragen aan het energie-metabolisme bij toenemende belastingen. Artikels die de gemiddelde leeftijd van de deelnemers en hartslag bij piek-inspanning of VAT rapporteerden, werden opgenomen voor de kwantitatieve analyse. […] De systematische ‘review’ onthulde 36 artikels […].

[gedetailleerde omschrijving van de gevonden studies.]

Beoordelingen: (1) vergelijking van chronotropische response op inspanning bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. gematchte controle-individuen, (2) evaluatie van het effekt van geslacht op HR-responsen […], (3) bepaling van het effekt van seriële CPET op de chronotropische responsen […] & (4) schatting van het effekt van cardiovasculaire stoornissen op de chronotropische respons […]. Statistische technieken […] werden aangewend om de grootte-orde van effekten te schatten. […]

Vergelijkingen tussen M.E./CVS-patiënten en gematche controle-individuen

Er waren 36 studies die rapporteerden over hartslag-responsen bij piek-inspanning bij individuen met M.E./CVS (n = 2.270) en bij 21 studies waren gematchte controles betrokken (n = 594). De controle-individuen leverden prestaties aan 94,0% van de leeftijd-voorspelde maximum HR, terwijl de individuen met M.E./CVS presteerden aan 82,2% van de leeftijd-voorspelde maximum HR (p < 0.0001). Bijna alle studies stelden een gedaalde piek-HR vast bij individuen met M.E./CVS. Het gestandardiseerd gemiddeld verschil was -1,37, wat wijst op een zeer groot effekt, en 92% van de M.E./CVS-groep had een hartslag bij piek-inspanning die onder deze van de gematchte controles lag. Dit correspondeerde met een ongestandardiseerd gemiddeld verschil van 11,2 minder bpm [‘beats per minute’ = slagen per min] bij M.E./CVS-patiënten vergeleken met gematchte controles. Er werd significante heterogeniteit vastgesteld bij de beschikbare studies […], dus deze verzamelde geschatte verschillen moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd. Ondanks de heterogeniteit voor elke effect-schatting, biedt het hoog aantal opgenomen studies en staal-grootte substantiële statistische ‘power’. Mogelijke bronnen van variabiliteit omvatten verschillen qua definities gebruikt voor M.E./CVS, fitness-niveaus van de gematchte controles t.o.v. de M.E./CVS-patiënten, test-modaliteiten (loopband vs. fiets) en statistische ruis door de betrouwbaarheid van de criteria om piek-prestaties te selekteren tussen studies. Ondanks deze methodologische verschillen, duiden de gepubliceerde gegevens op de aanwezigheid van statistisch significante en klinisch relevante stoornissen qua chronotropische respons bij piek-inspanning bij individuen met M.E./CVS vergeleken met gematchte controle-individuen.

Er waren 12 gegevens-sets uit 9 studies die chronotropische responsen bij VAT documenteerden bij individuen met M.E./CVS (n = 795) t.o.v. controles (n = 353). Globaal leverden de controles prestaties aan 107,0% en individuen met M.E./CVS aan 97,9% van hun leeftijd-voorspelde hartslagen (p < 0.0001). Deze bevinding geeft aan dat M.E./CVS-patiënten, gemiddeld, relatief beperkt bleven vergeleken met voor leeftijd en geslacht gematchte controles. 7 op 9 studies omtrent chronotropische response bij VAT toonden een daling bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. gematchte controles, terwijl de andere 2 studies lichte toenames vonden. Globaal was het gestandardiseerd gemiddeld verschil voor deze gegevens -0,53, wat wijst op een matig effekt. 63% van de M.E./CVS-patiënten had lagere hartslagen bij VAT dan gematchte controles in de context van een enkelvoudige test. Deze bevindingen corresponderen met een ongestandardiseerd gemiddeld verschil van 5,4 minder bpm bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. gematchte controles. Er was een matige heterogeniteit aanwezig in de beschikbare studies […]. Zoals bij de analyse van de piek-inspanning, bood de relatief grote groep substantiële statistische ‘power’. Het valt echter op te merken gegevens die de hartslag evalueerden bij VAT [Vermeulen RC. Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med. (2014) 12: 20] meer dan 20%-punten verschillen bij M.E./CVS-patiënten (105,1 & 85,6%, respectievelijk) en een grote invloed uitoefenen op de gemiddelden voor de geobserveerde hartslag en percentage van de voorspelde hartslag omwille van de grote groepen (n = 427 & n = 204, respectievelijk). Deze observatie benadrukt de noodzaak om de unieke fysiologische karakteristieken van individuele patiënten met M.E./CVS in aanmerking te nemen. Een deel van de variatie kan ook toegeschreven worden aan de heterogene methoden die in de literatuur worden gebruikt om VAT te selekteren, wijzend op de noodzaak om uniforme methoden voor CPET-analyse te identificeren [Stevens S et al. Cardiopulmonary exercise test methodology for assessing exertion intolerance in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Front Pediatr. (2018) 6: 242].

Vergelijkingen tussen vrouwen en mannen met M.E./CVS

Artikels die 2 studies over CPET-metingen bij individuen met M.E./CVS beschreven, lieten abstractie van gegevens op basis van geslacht toe: 1.104 vrouwen & 58 mannen met metingen bij piek-inspanning, en 41 mannen & 195 vrouwen met metingen bij VAT. De mannen bleken significant meer de leeftijd-voorspelde maximum hartslag bij piek-inspanning te bereiken (vrouwen: 83,0% – mannen: 87,5%; p < 0.0001) maar niet bij VAT (vrouwen: 88,6% – mannen: 87,5%; p = 0.476). Deze gegevens suggereren dat, hoewel er belangrijke geslacht-gerelateerde kenmerken bij M.E./CVS kunnen zijn, de expressie van CI bij M.E./CVS homogeen lijkt tussen de geslachten bij sub-maximale belastingen. Bijkomende studies aangaande een geslacht-gerelateerd verschil qua CI bij piek-inspanning zijn aangewezen, omdat mannelijke M.E./CVS-patiënten ondervertegenwoordigd lijken te zijn in de literatuur tot hier toe.

Vergelijkingen tussen metingen verkregen tijdens seriële CPETs

Er waren 3 studies met betrekking tot 2 CPETs met een tussentijd van 24 h, deze omvatten 47 patiënten met M.E./CVS en 35 gematchte controle-individuen. Tijdens de eerste CPET bij maximale inspanning vertoonden individuen met M.E./CVS een significant lagere hartslag-respons, nl. 87,9% van de leeftijd-voorspelde, vergeleken met controles (90,0%; p < 0.01). Tijdens de tweede CPET bij piek-inspanning behielden de controle-individuen de hartslag-respons (90,6%) maar M.E./CVS-patiënten vertoonden een significante afname t.o.v. de controles (84,3%; p < 0.05). Hoewel een piek-inspanning niet courant is in het dagelijks leven, is de sympathische autonome impuls maximaal tijdens piek-inspanning, zodat dit vastgesteld verschil de subtiele verminderingen qua sympathische autonome prikkels kan vergroten die misschien slechts inconsistent worden gezien tijdens lagere niveaus van lichamelijke inspanning.

Tijdens de eerste CPET bij VAT bereikten individuen met M.E./CVS 92,4% van de voorspelde hartslag en controles 95,0%, wat niet significant verschillend was (p = 0.387). Tijdens de tweede CPET bij VAT was er echter een lichte daling bij M.E./CVS (90,6%), terwijl bij gematchte controle-individuen er een stijging was (101,1%), resulterend in een significant verschil qua percentage van de voorspelde HR (p < 0.01). De geobserveerde vermindering van 10 bpm bij de M.E./CVS-patiëtenen t.o.v. gematchte controles de post-exertionele toestand lijkt ook klinisch belangrijk, omdat het een vermindering qua herhaald sub-maximaal funktioneren vertegenwoordigt dat consistent is met de relatief enge fysiologische marge voor veel gewone dagelijkse aktiviteiten. De relatief kleine verzamelde groepen in deze analyse suggereert de noodzaak dat toekomstige studies test/her-test effekten qua chronotropische en andere responsen op inspanning onderzoeken, in de context van metingen verkregen tijdens gestandardiseerde maximale CPET methodologieën. De heterogeniteit van de bevindingen bij VAT tijdens seriële CPET beklemtoont ook de noodzaak om vast te houden aan strikte patiënten-selektie standaarden en een uniforme methodologie voor het uitvoeren van CPET en het selekteren van VAT bij toekomstige studies.

Vergelijkingen tussen ziektegraad bij M.E./CVS

Eén artikel bevatte gegevens van 179 individuen met M.E./CVS wat een analyse toeliet van de chronotropische respons gebaseerd op cardiovasculaire stoornis. In deze studie werden individuen geklassificeerd volgens de richtlijnen van de ‘American Medical Association’ (AMA) voor de evaluatie van permanente invaliditeit, waarbij het niveau van de beperking gebaseerd is op piek-volume verbruikte zuurstof (VO2). De klassificatie omvat: geen beperking (n = 20), milde beperking (n = 67), matige beperking (n = 72) en ernstige beperking (n = 20). Bij maximale inspanning bereikten individuen zonder deficit 91,1% van de leeftijd-voorspelde maximum HR. Er was een algemene trend in de richting van een afnemend percentage van de leeftijd-voorspelde maximum HR als het AMA-handicap niveau stijgt. Individuen met M.E./CVS en milde AMA-handicap bereikten 83,1% van de leeftijd-voorspelde maximum HR, terwijl dat voor deze met matige AMA-handicap 75,1% was, en voor individuen met ernstige AMA-handicap slechts 67,6%. Deze gegevens suggereren de mogelijke aanwezigheid van een klinisch belangrijke interaktie tussen cardiovasculaire stoornis en CI, waarbij funktionele beperking categorieën gerelateerd kunnen zijn met stijgend autonoom deficit.

BELANG VAN CI VOOR PATHO-ETIOLOGISCHE STUDIES BIJ M.E./CVS

Chronotropische responsen tijdens inspanning zijn het resultaat van een evenwicht tussen neurale en humorale invloeden op de intrinsieke mate van aanvuren van de cellen van de sino-atriale (SA) [sinusknoop, in de wand van de rechter hart-boezem, groep cellen die het periodiek aanzet om een contractie uit te voeren] en atrio-ventriculaire (AV) [in het niet-geleidende tussenschot tussen hart-boezems en -kamers, geleidt de elektrische prikkel van de sinusknoop door naar de hart-kamers] knopen. De normale ontlading-frequentie van sino-atriale knoop cellen levert 100 bpm. In rusttoestand onderdrukt de invloed van parasympathische vezels van de nervus vagus [10e craniale zenuw] de hartslag tot normaalwaarden van 60-100 bpm. Parasympathische effekten van de SA- en AV-knopen worden gemedieerd via cholinergische input [cholinerg systeem = gebaseerd op de werking van de neurotransmitter acetylcholine]. Acetylcholine bindt op muscarine-receptoren van de hartspier, SA-knoop en AV-knoop. Sympatho-adrenale-medullaire responsen [de sympatho-adreno-medullaire-as (SAM-as) zorgt voor de communicatie tussen het sympathisch zenuwstelsel en het bijnier-merg; aktivatie leidt tot afgifte van (nor)adrenaline/epinefrine] mediëren de stijging van de hartslag evenredig met belasting. Sympathische vezels bezenuwen het myocard, geleiding-systeem, SA-knoop en AV-knoop, die inwerken op hart-strukturen via de afgifte van epinefrine in de neuromusculaire verbinding [synaps tussen een motor-neuron en een spiervezel waar signaal-overdracht zorgt voor spier-contractie]. Daarnaast reageren hart-strukturen op circulerende catecholaminen in het bloed (epinefrine). ß1-adrenoreceptoren en ß2-adrenoreceptoren zijn gelokaliseerd op het myocard, geleiding-systeem, SA- en AV-knoop; deze binden epinefrine en norepinefrine. Het netto effekt van de adrenerge input is het doen stijgen van de hartslag tot boven 100 bpm, zoals tijdens periodes van nood of inspanning. Na de adrenerge/cholinerge binding op hart-strukturen is lokale signaal-transductie verantwoordelijk voor de hartslag-veranderingen.

Het evenwicht van cardiale neurale controle noodzakelijk voor normale inspanning-gerelateerde veranderingen qua hartslag impliceert het potentieel belang van verstoorde cardiale neurale controle als verklaring voor stoornissen in de inspanning-gerelateerde hartslag-veranderingen [Light KC et al. Genetics and gene expression involving stress and distress pathways in fibromyalgia with and without co-morbid Chronic Fatigue Syndrome. Pain Res Treat. (2012) 2012: 427869]. Specifiek: afgestompte veranderingen qua inspanning-gerelateerde hartslag zouden gelinkt kunnen zijn met 4 majeure abnormaliteiten van de cardiale neurale regulering. Downregulering van ß1 en/of ß2 adrenoreceptoren zou kunnen resulteren in adrenerge ongevoeligheid en beperkte stijging van de hartslag tijdens inspanning. Ten tweede: dysfuktie van sympathische vezels zou kunnen resulteren in verminderde norepinefrine-output, die dan de adrenerge effekten op hart-strukturen en inspanning-gerelateerde veranderingen van de hartslag zou doen dalen. Ten derde: verminderde sympatho-adrenale-medullaire aktivatie zou kunnen resulteren in kleinere toenames van epinefrine. En ten slotte: een relatieve dominantie van vagale (cholinergische) input inhibeert de invloed van epinefrine en norepinefrine op lokale hart-strukturen, en veroorzaakt daardoor afgestompte hartslag-verhogingen bij stijgende belastingen.

Deze “cholinergische dominantie” hypothese lijkt overéén te komen met bestaand conceptueel werk door VanElzakker MB [Chronic Fatigue Syndrome from vagus nerve infection: a psychoneuroimmunological hypothesis. Med Hypotheses. (2013) 81: 414-23]. De specifieke mechanismen die CI veroorzaken of voorbestemmen zijn echter nog grotendeels onduidelijk. Intolerantie qua sympathische autonome endocriene signalisering, myocard, SA-knoop, AV-knoop en geleiding-systeem werden allemaal bij CI geïmpliceerd bij verscheidene pathofysiologische aandoeningen, en werden ook gesuggereerd als een oorzaak voor PEM bij M.E./CVS [Arroll MA. Allostatic overload in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Med Hypotheses. (2013) 81: 506-8 /// Pagani M, Lucini D. Chronic Fatigue Syndrome: a hypothesis focusing on the autonomic nervous system. Clin Sci (Lond). (1999) 96: 117-25].

RELEVANTIE VAN CI VOOR INSPANNING-TESTEN EN ANALEPTISCH MANAGEMENT VOOR M.E./CVS

Een benadering om mogelijke uitdagingen geassocieerd met maximale inspanning testen te omzeilen, is het gebruik van sub-maximale inspanning testen. Sub-maximale inspanning paradigmas warden voorgesteld als een veiliger alternatief voor maximale cardiopulmonaire inspanning testen [Ratter J et al. Several submaximal exercise tests are reliable, valid and acceptable in people with chronic pain, fibromyalgia or chronic fatigue: a systematic review. J Physiother. (2014) 60: 144-50] omdat wordt gedacht dat het minder waarschijnlijk is dat dit ernstige, langdurige symptomen zal geven bij in M.E./CVS-patiënten. Eén voorbeeld van een sub-maximale test paradigma heeft betrekking op een volgehouden 25 min inspanning aan 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. Dit type “sub-maximale” fysiologische stressor werd gebruikt in een aantal studies met M.E./CVS-patiënten. De aanwezigheid van abnormale hartslag-responsen op inspanning bij mensen met M.E./CVS suggereert echter een mogelijke overschatte belasting op basis van voorspelde hartslag, wat op z’n beurt zorgt voor een risico dat individuen zich harder gaan inspannen dan de bedoeling was bij testen die als “sub-maximaal” werden bestempeld.

Hoewel deelnemers met M.E./CVS in studies die gebruikmaken van sub-maximale inspanning testen over het algemeen gemiddelde inspanning-hartslagen vertonen die statistisch gelijkaardig zijn met die van controle-individuen, is het opvallend dat deelnemers statistische analogie vertonen bij significant lagere gemiddelde belastingen en VO2. Omdat cardiale, pulmonaire en metabole metingen gebruikmakend van sub-maximale protocollen niet tot piek-inspanning gaan, is het onmogelijk om de AMA-handicap categorie te bepalen of VAT te evalueren voor elk individu, wat de schatting van potentiële effekten van CI op feitelijke inspanning voor M.E./CVS-patiënten bemoeilijkt. Daarnaast is het mogelijk dat minstens enkele M.E./CVS-patiënten in studies op basis van sub-maximale inspanning paradigmas eigenlijk maximale testen zouden hebben uitgevoerd. Bijvoorbeeld: Onderzoekers [Cook DB et al. Neural consequences of post-exertion malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. (2017) 62: 87-99] publiceerden gegevens omtrent RER-waarden van M.E./CVS-patiënten en controles. De gerapporteerde 99% betrouwbaarheid voor gemiddelde ‘respiratory exchange ratio’ was 1,1 voor mensen met M.E./CVS maar niet voor controles. Deze observatie suggereert de mogelijkheid van maximale inspanning bij sommige deelnemers met M.E./CVS maar niet bij controle-individuen, omdat RER-waarden > 1,15 een criterium zijn voor het bepalen van een maximale CPET. Deze gegevens duiden op het belang van omzichtigheid omtrent het extrapolatie van het idee van sub-maximale testen naar mensen met M.E./CVS zonder geïndividualiseerde meting en analyse.

Het overwegen van CI tijdens sub-maximale inspanning is cruciaal om de resultaten van inspanning-studies te begrijpen, gebruikmakend van deze vermoedelijk sub-maximale methodologieën. De aanwezigheid van CI suggereert dat het moeilijk te bepalen is of elke deelnemer met M.E./CVS een gestandardiseerde dosis van de fysiologische stressor onderdaad. Inderdaad: de eerder geobserveerde trend voor CI maakt het mogelijk dat de deelnemers met M.E./CVS die meer aangetast zijn een proportioneel grotere stressor hebben kunnen ondergaan dan deelnemers die minder aangetast zijn. Bijvoorbeeld: individuen die werden geklassificeerd zonder AMA-handicap zouden een sub-maximale inspanning kunnen hebben geleverd aan ca. 70% van de leeftijd-voorspelde hartslag, maar individuen met matige tot ernstige AMA-handicap zouden feitelijk een supra-maximale inspanning kunnen hebben geleverd. Gezien het relatief laag aantal deelnemers met M.E./CVS in studies gebruikmakend van sub-maximale inspanning, lijkt zorgvuldige standardisering van de inspanning-stressor belangrijk om te verzekeren dat metingen van bloed-chemie, beeldvorming en cognitief-perceptuele gegevens geen uitschieters vertonen. Uniformiteit qua staal-karateristieken en inspanning-stressor is des te belangrijker gezien het feit dat noch berekeningen van de staal-grootte noch testen voor gegevens-normaliteit courant worden gerapporteerd in studies op basis van sub-maximale methodes.

Het volume verbruikte zuurstof (VO2) hangt af van een robuuste chronotropische respons omdat toename van de hartslag tijdens inspanning de cardiale output doet stijgen, en daardoor de hoeveelheid zuurstof beschikbaar voor de weefsels. CI kan zodoende de lage VO2 bij piek-inspanning en VAT verklaren, bijzonderlijk bij een tweede CPET. Deze gegevens suggereren een interaktie-effekt tussen groep en test bij VAT, waarbij er een grotere daling qua VO2 bij VAT is bij mensen met M.E./CVS dan bij gematchte, sedentaire controle-individuen. Wij maten een verschil van 19,4% VO2 bij VAT bij een tweede CPET, wat volgens ons een klinisch significante daling qua capaciteit voor normale dagelijkse aktiviteiten (ADLs) weerspiegelt.

Bij mensen met M.E./CVS worden veel ADLs uitgevoerd boven VAT, wat hen voorbestemt tot het ontwikkelen van PEM. Eén enkele inspanning kan de VO2 bij een tweede test verlagen, wat er voor zorgt dat nog meer ADLs boven VO2 bij VAT gaan in de post-exertionele toestand. Deze observatie is relevant omdat energie-verbruik bij of dichtbij VAT, een forse aktiviteit vertegenwoordigt en slechts korte tijd kunnen worden volgehouden. De ‘International Labor Organization’ beschouwen 30% of minder van de maximale VO2 als drempel voor aanvaardbare fysiologische vereisten gedurende een werkdag van 8 h. Voor een werkdag van 12 h wordt dit verminderd tot 23% of minder en beperkt tot fysiek lichte arbeid. Langere werk-uren zijn niet aan te raden wanneer de job-gerelateerde mentale of emotionele stress hoog is. Het geschat energie-verbruik voor de meeste beroepen en aktiviteiten kan worden gevonden in het online ‘Compendium of Physical Activities’.

BESLUIT

Deze synthese ondersteunt de aanwezigheid van abnormaal afgestompte HR-responsen op aktiviteit bij mensen met M.E./CVS, zowel bij maximale inspanning als bij sub-maximale VAT. Pathofysiologische processen consistent met autonome ontregeling zouden prioriteit moet krijgen in etiologische studies naar M.E./CVS, onafhankelijk van verder-liggende pathogene oorzaken en dichter-liggende multi-systeem effekten. De abnormale hartslag-respons op inspanning bij mensen met M.E./CVS geeft aan dat inspanning-testen gebaseerd op een percentage van maximale hartslag kan niet als “sub-maximaal” worden beschouwd bij mensen met M.E./CVS en betekent een duidelijk risico op supra-maximale inspanning tijdens “sub-maximale” inspanning-taken bij de sterkst aangetaste individuen. Pacing zelf-management op basis van leeftijd-voorspelde hartslag-drempels zouden zorgvuldig moeten worden behandeld, omdat de chronotropische respons verstoord is bij M.E./CVS-patiënten. Drempel-hartslagen voor doeltreffend analeptisch management en de etiologie van de CI vastgesteld bij mensen bij M.E./CVS zou formeel moeten worden vastgelegd d.m.v. studies met voldoende ‘power’ en seriële maximale CPETs.

————————-

In het stuk ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’ vermeldden we ook al bevindingen die een verband onthulden tussen verminderde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS, en die andere rapporten over gedaalde vagale aktiviteit bevestigen…

juli 1, 2018

Circadiaans ritme abnormaliteiten & autonome dysfunktie bij M.E.(cvs)

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 7:05 am
Tags: , , , ,

In het stuk ‘Overzicht – Vermoeidheid, autonome dysfunktie & slaap-ritme’ bespraken we een ‘review’ door een Japans team dat gewag maakt over een “rol van slaap en circadiaans ritme bij vermoeidheid-herstel”. Daarin komt ook de diurnale (de dagelijkse cyclus, het slaap/waak-ritme volgende) sympathische aktiviteit aan bod.

We hadden het hier ook reeds over enkele (van de vele) lichaam-systemen gelinkt aan et circadiaans (dag-nacht) ritme, de cyclus van ca. 24 uur die biochemische, fysiologische of gedrag-processen van levende wezens bepaalt, de biologische klok

Onderstaande studie door een Spaans team (geleid door Prof. Dr José Alegre-Martin, een lid van EUROMENE (‘European ME Network’; een non-profit research-organisatie) betreft een onderzoek omtrent de circadiaanse patronen van rust en aktiviteit, in relatie tot de huid-temperatuur. Er worden (weerom, zie bv. Nervus vagus infektie hypothese voor CVS) suggesties gedaan naar een betrokkenheid van een dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel bij M.E.(cvs).

————————-

PLoS One Vol 13, #6, p e0198106 (juni 2018)

Circadian rhythm abnormalities and autonomic dysfunction in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis

Trinitat Cambras (1), Jesus Castro-Marrero (2), Maria Cleofe Zaragoza (2,3), Antoni Diez-Noguera (1), Jose Alegre (2)

1 Chronobiology Group, Department of Physiology and Biochemistry, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain

2 CFS/ME Unit, Vall d’Hebron University Hospital Research Institute, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spain

3 Clinical Research Department, Laboratorios Viñas [farmaceutisch bedrijf], Barcelona, Spain

Samenvatting

Patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.) vertonen dikwijls autonome symptomen die geassocieerd kunnen zijn met een hypothalamus-dysfunktie. Deze studie had als doel het verkennen van circadiaans ritme patronen bij rust en aktiviteit, en ‘distal skin temperature’ (DST), en hun verband met zelf-gerapporteerde uitkomst-metingen, bij CVS/M.E.-patiënten en gezonde controles, op 2 verschillende tijdstippen. Er werden 10 vrouwen die voldeden aan de 1994 CDC/Fukuda definitie én de 2003 Canadese criteria voor CVS/M.E. opgenomen in de studie, samen met 10 gezonde controles gematcht voor leeftijd, geslacht en BMI. Er werden zelf-gerapporteerde metingen gebruikt om vermoeidheid, slaap-kwaliteit, angst en depressie, autonome funktie en met gezondheid gerelateerde levenskwaliteit te beoordelen. We gebruikten een actigraaf [toestel om de rust/aktiviteit cycli te monitoren] om aktiviteit, DST en licht-intensiteit te registreren, met een interval van één minuut over 7 opéénvolgende dagen. Er werden slaap-variabelen verkregen via actigrafische analyse en een subjectief slaap-dagboek. De circadiaanse variabelen en de spectrale analyse van de ritmes werden berekend. Er werd lineaire regressie analyse aangewend om het verband tussen de ritmische variabelen en klinische kenmerken te evalueren. De registraties gebeurden in de winter en in de zomer.

De resultaten toonden geen verschillen qua ritme-stabiliteit, slaap-latentie of aantal ontwakingen tussen de groepen (gemeten d.m.v. de actigraaf). De dagelijkse aktiviteit, de relatieve amplitude en de stabiliteit van het aktiviteit-ritme was echter lager bij CVS/M.E.-patiënten dan bij controles. De DST was gevoelig voor omgeving-temperatuur en vertoonde lagere nachtelijke waarden bij de CVS/M.E.-patiënten t.o.v. de controles (enkel tijdens de winter.) Een spectrale analyse toonde geen verschillen qua fase of amplitude voor het 24h-ritme, maar de ‘power’ van de tweede harmoniek (12h), onthulde verschillen tussen de groepen (de controles vertoonden na de lunch een aktiviteit-dip een een DST-piek, terwijl dat niet zo was voor de CVS/M.E.-patiënten) en correleerde met de klinische kenmerken. Deze bevindingen suggereren dat bij CVS/M.E. de circadiaanse regulering van de vasodilatie-responsen in huid een rol kunnen spelen.

Inleiding

[…]

De etiologie van CVS/M.E. blijft onduidelijk. Hoewel de spier-funktie bij deze aandoening veranderd is, is er nu steeds meer literatuur die autonome dysfunktie met ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier in verband brengt.

Bovendien zijn slaap-stoornissen en slapeloosheid zeer courant, met een patroon van rusteloosheid en moeilijkheden om in slaap te vallen en te blijven slapen. Er wordt ook een hoog percentage dutjes geconstateerd, gerelateerd met strategieën om de pijn te verzachten of als compensatie voor het gebrek aan slaap ‘s nachts.

Circadiaanse ritmes staan op de voorgrond bij de regulering van veel fysiologische processen die cruciaal zijn voor de gezondheid. Er worden bij patiënten met CVS/M.E. aanwijzingen gezien voor verstoringen van het circadiaans ritme maar er werden nog geen duidelijke resultaten dienaangaande gevonden. Er werden bv. variaties qua amplitude en fase van het ritme van de interne lichaam-temperatuur bij kinderen en adolescenten gevonden, maar andere researchers vonden geen verschillen in de ritmische manifestaties. Andere studies suggereren een ontkoppeling van het lichaam-temperatuur ritme en de mate van melatonine-sekretie bij CVS/M.E.-patiënten; hoewel ze niet besluiten of dit endogeen is of te wijten aan verschillen qua levensstijl van de patiënten. Dit alles suggereert dat de circadiaanse ritmes bij deze patiënten dient te worden onderzocht, in het bijzonder aangezien het evenwicht tussen het sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel, indicatief voor de autonome funktie, hoofdzakelijk wordt gereguleerd door circadiaanse controle van de supra-chiasmatische kernen [kleine groepen neuronen in de hypothalamus; belangrijke schakelfactor bij het bioritme].

Actigrafie is een gevalideerd, niet-invasief en objectief instrument voor het bestuderen van circadiaanse patronen onder natuurlijke omstandigheden, waarbij individuen hun normale routine volgen in hun vertrouwde omgeving. De aktiviteit die wordt gedetekteerd met de accelerometer [toestel dat de versnelling van het lichaam meet] correleert goed met de parameters verkregen uit polysomnografie, zoals slaap-efficiëntie en -fragmentatie. Actigrafie-rapporten bij CVS/M.E. illustreren op een objectieve manier de voor de aandoening kenmerkende daling van de aktiviteit, met een lagere aktivititeit overdag bij CVS/M.E.-patiënten t.o.v. gezonde controles [Tryon WW et al. Chronic Fatigue Syndrome impairs circadian rhythm of activity level. Physiol Behav. (2004) 82: 849-853].

Naast aktiviteit wordt ook de dagelijkse variatie qua ‘Distal Skin Temperature’ (DST) [temperatuur gemeten aan handen of voeten] alom gebruikt als meting voor het circadiaanse ritme. Deze variabele vertegenwoordigt een zeer robuust ritmisch patroon met een circadiaans profiel dat praktisch het omgekeerde is van de centrale temperatuur [kern-temperatuur, temperatuur van romp/organen]. De DST-waarde verhoogt ‘s nachts; is laag overdag, hoewel ze ook verhoogt tijdens slaap gedurende de dag. In feite zijn slaap-patronen meer geassocieerd met de toename van de perifere temperatuur dan met de nachtelijke verlaging van de centrale temperatuur. Aangezien de DST op een indirecte manier de mate van huid-vasodilatatie [verwijding van de bloedvaten] weerspiegelt, zou die aangewend kunnen worden als een indicator voor autonome dysfunktie, een belangrijke component bij de pathofysiologie van CVS/M.E. We hypothiseerden dat gewijzigde variabelen van het circadiaans ritme kunnen bijdragen tot het risico op CVS/M.E.

De doelstellingen van de huidige studie zijn dus: 1) evalueren van mogelijke ontwrichtingen van de autonome funktie bij een Spaanse CVS/M.E.-groep via het bestuderen van de circadiaanse profielen van rust/aktiviteit, DST en blootstelling aan licht; en 2) bepalen of wijzigingen in circadiaanse ritmes correleren met een verergering van de klinische symptomen. Aangezien de omgeving-temperatuur zou kunnen interfereren met de resultaten, voerden we het experiment uit in de winter en de zomer.

Materialen en methodes

Deelnemers

[…] 10 vrouwen met CVS/M.E. en 10 niet-vermoeide gezonde controles gematcht voor leeftijd (48,7 ± 2,8 jaar), geslacht en BMI (25,07 ± 0,97 kg/m2) […]. De patiënten werden in de studie opgenomen als ze voldeden aan de 1994 CDC/Fukuda-definitie en de 2003 Canadese criteria voor CVS/M.E. […]

De deelnemers werden onderworpen aan strikte exclusie-criteria […]: eerdere of huidige diagnose van een auto-immune aandoening, Multipele Sclerose, psychose, majeure depressie, hart-ziekte, hematologische aandoeningen, infektie-ziekten, sleep-apneu of schildklier-gerelateerde aandoeningen; zwangerschap of borstvoeding; roken; sterke hormoon-gerelateerde medicijnen; en symptomen van CVS/M.E. die niet overéénkomen met de hier gebruikte CVS/M.E.-criteria.

De gemiddelde ziekte-duur in de CVS/M.E.-groep was 8,4 ± 2,6 jaar. […] De medicatie van de patiënten werd niet gestopt tijdens de studie, aangezien dit ongetwijfeld de circadiaanse ritmes zou hebben gewijzigd. […] Geen van de deelnemers nam melatonine of slaapmiddelen gedurende de studie.

[…]

Ethische verklaring

[…]

Algemene procedure

[…] Er werd de deelnemers gevraagd continu (gedurende 7 dagen; uitgezonderd bij het douchen of zwemmen) een draagbaar apparaatje, een actigraaf, aan de pols van de niet-dominante arm te dragen. Dit toestelletje verzamelde gegevens over bewegingsaktiviteit (accelerometer), huid-temperatuur (°C) en licht-intensiteit (lux) met een interval van één minuut. […] Er werd ook gevraagd elke 10 min. de temperatuur van hun omgeving te registreren, gedurende de dag en ‘s nachts, d.m.v. een temperatuur-sensor. […] Er werd de individuen ook gevraagd een slaap-dagboek bij te houden (informatie over het tijdstip wanneer ze naar bed gingen, tijdstippen van de aanvang en einde van de slaap, mogelijke dutjes en periodes van wakker-zijn tijdens de geplande slaap-episode). De perceptie van slaperigheid en stemming werd geëvalueerd d.m.v zelf-rapportering op 3 tijdstippen (9:00 am, 3:00 pm & 9:00 pm; ‘Karolinska Sleepiness Scale’ (KSS). […]

Metingen

[…] Veranderingen qua vermoeidheid-perceptie, slaap-stoornissen, angst en depressie, autonome symptomen en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit werden beoordeeld d.m.v. zelf-rapportering vragenlijsten […].

Vermoeidheid-perceptie

Vermoeidheid werd gemeten via de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS-40): een vragenlijst met 40 items; 3 sub-schalen omtrent het ervaren effekt van vermoeidheid: cognitieve (10 items), fysieke (10 items) & psychosociale (20 items) funkties – met telkens een score van 0 (geen vermoeidheid) tot 4 (ernstige vermoeidheid). […]

Slaap-kwaliteit

Slaap-stoornissen werden bepaald via de ‘Pittsburg Sleep Quality Index’ (PSQI; 19 items). Daarbij worden scores gegeven voor elk van de 7 componenten van slaap-kwaliteit: subjectieve slaap-kwaliteit, slaap-latentie, duur van de slaap, gewoonlijke slaap-efficiëntie, slaap-verstoringen, gebruik van slaap-medicatie en dysfunktie tijdens de dag. Elke component krijgt een score van 0 tot 3 (0 = geen slaap-problemen & 3 = ernstige slaap-problemen). […].

Angst en depressie

‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS) […].

Autonome funktie

Alle deelnemers kregen de ‘Composite Autonomic Symptom Scale’ (COMPASS-31) voorgeschoteld: een vragenlijst met 31 items die is ontworpen om de frequentie en ernst van autonome symptomen te bepalen, gegroepeerd in 6 domeinen: orthostatische intolerantie, vasomotorische [bloedvat-vernauwende of -verwijdende], secretomotorische [inductie van klieren tot afgifte van een substantie], gastro-intestinale, blaas- en pupillomotor [veranderingen van oog-pupil] systemen. […].

‘Short Form 36-item Health Survey’ (SF-36)

Bepaling van de gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit. Vragenlijst met 36 items aangaande lichamelijk en mentaal funktioneren. […].

Beoordeling van de slaap

De slaap werd gemeten via actigrafie en slaap-dagboeken. Het eerste leverde een schatting van de gemiddelde slaap-latentie (gedefinieerd als de tijd tussen het naar bed gaan en het tijdstip van slaap-aanvang), slaap-aanvang, periodes van wakker-zijn, totale slaaptijd en ‘wake after sleep-onset’ (WASO [totale tijd dat men wakker ligt, tussen het moment van in slaap vallen en de laatste keer wakker worden; weerspiegeling van de slaap-fragmentatie]), slaap-efficiëntie (gedefinieerd als het percentage van de totale slaap-tijd/totale tijd in bed) en aantal ontwakingen. […]. Aangezien de CVS/M.E.-patiënten meldden dat ze langer in bed lagen zonder te slapen dan de gezonde controles, werd de aanvang van de slaap geschat d.m.v. de tijd dat de lichten werden gedoofd (licht-intensiteit gemeten via actigrafie) […].

Gegevens-analyse

Actigrafie-gegevens: aktiviteit, huid-temperatuur & licht-intensiteit […] De ritmische variabelen mesor [‘midline estimating statistic of rhythm’; gemiddelde waarde gebaseerd op de verdeling van waarden over de cycli van het circadiaans ritme], amplitude, acrofase [tijdsperiode in een cyclus (circadiaans patroon of ander biologisch ritme) tijdens dewelke de cyclus piekt] werden bepaald door de gegevens uit te zetten op een 24h cosinusoïdale curve [golflijn-grafiek]. Voor elke variabele (aktiviteit, DST en licht) berekenden we dus de gemiddelde 24-uur waarde, de fase van het ritme (acrofase) en de amplitude van het aangepast 24h-ritme. […]

Om de tijdstippen te bepalen waar de verschillen in aktiviteit en temperatuur significant waren, werd de curve (1440 min = 24h) voor elk individu per 2h het gemiddelde berekend. […]

Om het patroon van de golf van de 24h te bestuderen, werd een spectrale analyse uitgevoerd. Deze toont de voornaamste terugkerende intervallen (harmonieken) die het 24h-ritme vormgeven. Een wiskundige analyse van de dagelijkse gegevens voor elk individu leverde de fase en de ‘power content’. […] Hoe hoger de ‘power’ van een harmoniek, hoe relevanter voor het patroon.

[…]

Resultaten

Deelnemers en klinische karakteristieken

Er werden geen verschillen gevonden wat betreft leeftijd of BMI. Met betrekking tot de klinische kenmerken beoordeeld via zelf-rapportering waren er statistisch significante verschillen tussen de groepen wat betreft de globale scores en op de meeste sub-schalen van de FIS-40, COMPASS-31, SF-36 & PSQI. […]

Omgeving-factoren: licht en temperatuur

Licht en temperatuur werden gemeten per seizoen. Daarom analyseerden we deze 2 factoren om verschillen tussen de groepen te beoordelen. Er werden geen verschillen gevonden qua gemiddelde omgeving-temperatuur, noch wat betreft de laagste nachtelijke waarden. Enkel in de winter tussen 12:00 am & 6:00 pm maten gezonde controles hogere omgeving-temperaturen dan patiënten (22°C vs. 19°C). […]

[…]

Subjectieve slaperigheid en stemming

De waarden voor het subjectief humeur en de slaperigheid, gemeten op 3 tijdstippen, verschilden. Een statistische bewerking voor seizoen en tijdstip gaf aan dat stemming altijd lager was bij CVS/M.E. (p = 0.009). Er bleek meer slaperigheid bij CVS/M.E.-patiënten (p = 0.001). Er werden geen globale effekten per seizoen of tijdstip van de dag gedetekteerd, hoewel post-hoc testen aangaven dat gezonde controles (HC) een beter humeur vertoonden in de zomer dan in de winter (p = 0.043). De globale analyse gaf aan dat de slaperigheid hoger was bij de CVS/M.E.-patiënten (p = 0.001), terwijl de stemming lager was CVS/M.E. (p = 0.009). […]

Slaap-dagboek

De CVS/M.E.-patiënten en de HC rapporteerden verschillende slaap-patronen. HC meldden in slaap te vallen na gemiddeld 8 min, terwijl dat mensen met CVS/M.E. rapporteerden 1 tot 3 uren in bed te liggen vooraleer in slaap te vallen (gemiddelde subjectieve latentie: 93 ± 25 min). Hoewel de tijd in bed verschilde, was dit niet het geval voor subjectieve slaap-tijd. In de winter gaven de HC geen dutjes aan, terwijl meerdere CVS/M.E.-patiënten dat wel deden […].CVS/M.E.-patiënten doen gemiddeld 1,5 uur dutjes […]. […]

Slaap-parameters gemeten via de actigraaf

Om de slaap-efficiëntie te bestuderen via actigrafie, definieerden we de tijd in bed op basis van merkers: de eerste, slaap-aanvang, viel samen met het doven van de lichten (gemeten d.m.v. de actigraaf) en de tweede, slaap-beëindiging, wanneer de lichten aan gingen. Op basis van deze tijdstippen geven de resultaten aan dat CVS/M.E.-patiënten meer tijd in bed spendeerden maar dat hun slaap-efficiëntie minder was en ze vertoonden meer ontwakingen. De WASO verschilde tussen de groepen maar wanneer dit werd gedefinieerd per uur slaap werden geen verschillen gevonden (p = 0.06).

Circadiaanse analyse van de actigrafische metingen (aktiviteit en DST)

De dubbele uitgezette actogrammen [grafische weerave van de aktiviteit] van de individuen toonden geen verschillen tussen werkdagen en weekend. De dagelijkse profielen van aktiviteit en huid-temperatuur geven verschillen tussen de groepen en de seizoenen aan.

De analyse van de circadiaanse variabelen geeft aan dat bij aktiviteit, de gemiddelde waarden significant hoger waren bij HC, zoals ook de maximum waarden gedurende de dag. Wat betreft huid-temperatuur, waren de maximum nachtelijke waarden lager bij CVS/M.E. tijdens de winter (p = 0.02).

Segmenten-analyse

[…] Tijdens de winter vertoonden HC meer aktiviteit dan CVS/M.E.-individuen tussen 8:00 am & 10:00 am, en tussen 8:00 pm & 12:00 am (p < 0.05). Tijdens de zomer lag de aktiviteit hoger bij HC tussen 05:00 & 10:00 am, en tussen 4:00 & 6:00 pm. De temperatuur lag hoger bij HC tussen 12:00 & 2:00 AM, 4:0 & 6:00 am, en 8:00 & 10:00 am. Tijdens de zomer verschilde de huid-temperatuur niet voor geen enkel segment.

Spectrale analyse

Om het 24h-patroon van de 2 groepen te vergelijken, beoordeelden we de ‘power-content’ van de verschillende harmonieken [zie ‘Gegevens-analyse’] van het spectrum. De ‘power’ en de fases van de eerste 3 harmonieken van het spectrum werden vergeleken. De belangrijkste resultaten waren dat de ‘power’ van H2 (de ‘power’ van het 12h-ritme) hoger was bij HC (p < 0.05) voor temperatuur- en aktiviteit-profiel, en dat de fases van deze harmoniek ook verschilden tussen de groepen. Het karakteristiek ritmisch patroon van beide groepen kan dus worden gereconstrueerd via een model met 2 harmonieken, dat makkelijke het vergelijken van de profielen toelaat.

Correlaties tussen ritmische variabelen en uitkomst-metingen

Om mogelijke verbanden tussen variabelen te onderzoeken, voerden we een correlatie-analyse tussen de ritmische variabelen en de uitkomst-metingen (klinische kenmerken) uit, inclusief de correlaties voor elk domein van de vragenlijsten. […] Bij beschouwing van alle waarden (zomer en winter, voor beide groepen), waren de ritmische variabelen die het best correleerden met de meeste van de klinische kenmerken: de gemiddelde waarde, R_cos [relatieve amplitude], IV [intra-dagelijkse variabiliteit], PV [variantie] & P2 [correlatie-coëfficient] voor aktiviteit; P2 voor temperatuur. In alle gevallen correleerden ze negatief met FIS-40, HADS, COMPASS-31, PSQI en positief met SF-36. Wanneer de analyse afzonderlijk werd uitgevoerd voor de beide seizoenen werden bepaalde verschillen gezien. Tijdens de winter, voor alle deelnemers: a) met betrekking tot aktiviteit correleerde de gemiddelde aktiviteit negatief met FIS-4, PSQI, COMPASS-31 (globaal en alle domeinen uitgezonder vasomotor en secretomotor) en positief met SF-36. […] Tijdens de zomer waren aktiviteit, R_cos & IV de variabelen die correleerden met de klinische kenmerken. […]

Bespreking

Deze studie levert het eerste bewijs dat het circadiaans profiel veranderd is bij CVS/M.E.-patiënten en dat dit ritmisch patroon, gemeten via de manifestatie van de tweede harmoniek van het ‘power’-spectrum, een indicator voor deze aandoening kan zijn. Eén van de beperkingen bij deze verkennende studie is de beperkte grootte van de groepen; deze waren echter goed gedefinieerd, op basis van de beoordeling van de klinische kenmerken door een CVS/M.E.-specialist en de antwoorden op de psychologische en welzijn-vragenlijsten, en kunnen daarom worden als representatief worden beschouwd. Bovendien is dit het eerste rapport dat circadiaanse variabelen en hun correlatie met klinische karakteristieken bestudeert en dat op 2 verschillende tijdstippen in het jaar. Het feit dat de studie bij dezelfde individuen plaatsvond in de zomer en de winter, liet ons toe de variabelen te registreren die relevant waren voor de groep, en circadiaanse variabelen te detekteren die gemaskeerd geweest zou kunnen zijn door verschillende omgeving-factoren tijdens de 2 seizoenen.

Alle deelnemers aan de huidige studie hielden relatief regelmatige slaap-gewoontes aan, met weinig variatie tussen weekends en weekdagen. De gerapporteerde slaapschema’s in de slaap-dagboeken gaven echter aan dat de CVS/M.E.-groep langer in bed bleef, waarschijnlijk ten gevolge hun vermoeidheid; dit compliceerde de bepaling van de slaap-tijd via actigrafie. Daarom bleek, bij het aanwenden van actigrafie, her licht aan/uit patroon voor elk individu zeer nuttig voor het vergelijken van het slaap-patroon. Wat betreft het licht-patroon: hoewel de CVS/M.E.-groep meer slaap-stoornissen rapporteerde, bleken er voor andere variabelen zoals latentie, fragmentatie van de rust/aktiviteit-cyclus en stabiliteit geen significant verschil. Deze bevindingen beklemtonen het belang van het gebruik van de registratie van de licht-blootstelling in slaap-studies bij deze patiënten.

Een daling van het aktiviteiten-niveau is een kardinaal kenmerk van veel definities voor CVS/M.E., wat een substantiële reductie of verstoring van het vermogen om dagelijkse aktiviteiten uit te voeren oplevert. Er werd een vermindering qua aktiviteiten-niveau van ten minste 50% onder de niveaus van voor de ziekte gerapporteerd. Gebruikmakend van actigrafie bleken de aktiviteiten-niveaus overdag lager bij patiënten dan bij controles, zoals reeds werd gerapporteerd [zie Tryon WW et al. hierboven]. Onze resultaten bevestigen deze verschillen en voegen toe dat tussen 12h & 14h de aktiviteit niet verschilde. Aangezien werd gemeld dat graduele inspanning symptomen en dagdagelijkse aktiviteiten verbetert bij CVS/M.E.-patiënten [iets wat door patiënten en veel wetenschappers wordt gecontesteerd], suggereren we dat het bepalen van het tijdstip van de dag waar aktigrafie de hoogste aktiviteit toont, het beste moment kan helpen aangeven waarop patiënten hun aktiviteiten zouden kunnen plannen.

De distale huid-temperatuur vertoont praktisch een omgekeerde curve wat betreft aktiviteit. Het DST-profiel is goed beschreven: de hoogste waarden ‘s nachts en de laagste overdag, maar met een secundaire piek in de namiddag (piek bij dutje of post-lunch piek). Bovendien vertoont de DST in de late avond (tussen 7:00 pm & 9:00 pm) minimum waarden die corresponderen met de ‘wake maintenance zone’ [een slaap-fenomeen waarbij iemand, na een langdurige periode van wakker-blijven, zich tijdelijk niet meer slaperig voelt, waardoor het dikwijls moeilijk wordt om in slaap te vallen] aan het begin van de nacht. Bij onze CVS/M.E.-groep wordt deze daling niet gezien. Veranderingen qua ‘wake maintenance zone’ werden in verband gebracht met ouder-worden, een bevinding die de verslechtering van de patiënten bekrachtigt en het belang versterkt van het bestuderen van het ganse dag-profiel van de variabelen.

We zagen ook dat CVS/M.E.-patiënten lagere DST-waarden vertoonden ‘s nachts. Deze bevinding bevestigt die van andere studies die hebben getoond dat de kern-temperatuur van het lichaam hoger is ‘s nachts bij adolescenten met CVS/M.E. en ondersteunt het idee van een hypothetische autonome ontregeling die vasculaire dynamische veranderingen linkt met CVS/M.E. De vasoconstrictie-respons [vernauwen van de bloedvaten] op koude is inderdaad verzwakt bij CVS/M.E.-patiënten, wat verslechtering van de sympathische responsen en verstoringen van de warmte-regeling bij deze aandoening suggereert. Andere studies hebben echter geen verschillen qua ritme van de kern-temperatuur gevonden bij CVS/M.E.-patiënten, maar eerder een ontwrichting van de verwachte correlatie tussen de timing van de aanvang van de melatonine-afgifte en lichaam-temperatuur acrofase, suggestief voor een dissociatie van de circadiaanse regulering [Williams G et al. Dissociation of body-temperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol. (1996) 16: 327-337]. Dit verschil in DST werd niet gezien tijdens de zomer, aangezien de huid-temperatuur hoog was in beide groepen. Dit kan te wijten zijn aan het mogelijke maskerend effekt van de hoge omgeving-temperatuur op dat tijdstip van het jaar. Deze bevinding beklemtoont de noodzaak om de omgeving-temperatuur en DST gelijktijdig te registreren, en om het seizoen aan te geven waarin de actigrafische metingen worden uitgevoerd. De aktiviteit veranderde ook met de seizoenen: HC vertoonden lage waarden inde zomer dan in de winter, maar het profiel bleef voor beide groepen behouden.

Ondanks het verschil tussen de 2 groepen wat betreft tijd-in-bed en tewerkstelling-status (wat waarschijnlijk de mate van routines tijdens de dag reduceert, en circadiaanse en slaap-patronen wijzigt), werden geen verschillen gevonden wat betreft de acrofase van het 24h-ritme, noch voor aktiviteit of temperatuur. Studies aangaande menselijke circadiaanse ritmes hebben getoond dat bij een normaal 24h-ritme, het circadiaans patroon niet uitsluitend sinusoidaal is, maar ook gemodelleerd door een 12h-component, en dat post-lunch variaties gelinkt zijn met de menselijke fysiologie. De post-lunch component manifesteert zich als een dip in de aktiviteit en een piek van de DST, wat duidelijker blijkt als individuen dutjes doen, en dit weerspiegelt zich is in de ‘power’ van de tweede harmoniek van het spectrum. […] Het is opmerkenswaardig dat CVS/M.E.-patiënten een verschillend spectrum vertonen dan de HC, wat voornamelijk werd gekenmerkt door een minder manifeste tweede harmoniek. Anders dan de controles vertoonden CVS/M.E.-patiënten geen duidelijke toename van de post-lunch temperatuur. Deze bevinding is interessant omdat enkele patiënten rapporteerden dat ze op sommige dagen dutjes doen terwijl HC dat niet deden.

De slaap/waak-cyclus en thermoregulering zijn sterk inter-gerelateerd aangezien mensen de neiging hebben om naar bed te gaan wanneer de kern-temperatuur daalt, omwille van het warmte-verlies en de toename van de distale huid-temperatuur. Aangezien slaap, in om ‘t even welke circadiaanse fase, vasodilatatie voornamelijk in de distale huid-gebieden induceert, kan het gebrek aan een post-lunch DST-verhoging een ontregeling van dit mechanisme bij deze patiënten aangeven. Er dient te worden opgemerkt dat het net in de post-lunch periode (wanneer de temperatuur-waarden bij CVS/M.E.-patiënten positief correleren met aktiviteit) is: iets dat niet voorvalt bij HC.

Aangezien variaties in het circadiaans ritme in perifere weefsels voornamelijk te wijten zijn aan het evenwicht tussen sympattische en parasympathische systemen, zouden we kunnen nagaan of er een onevenwicht tussen deze systemen is bij CVS/M.E., misschien door een sympathische hyper-aktivatie [Wyller VB et al. Abnormal Thermoregulatory Responses in Adolescents With Chronic Fatigue Syndrome: Relation to clinical symptoms. Pediatrics (2007) 120: e129-e137]. De aktiviteit van het sympathisch systeem in de huid lijkt een cruciale rol te spelen in de regulering van de bloeddoorstroming aldaar; dus: de lagere waarden van de DST ’s nachts en de uren na de lunch bij CVS/M.E.-patiënten kan duiden op een abnormale thermoregulering die een nuttige biomerker voor de diagnose kan zijn.

Onze resultaten toonden ook dat CVS/M.E.-patiënten aan een lagere licht-intensiteit waren blootgesteld tijdens de dag dan HC. CVS/M.E.-patiënten hebben melding gemaakt van abnormale licht-gevoeligheid als symptoom van abnormale visuele intolerantie voor licht, of fotofobie. Het is echter nodig te onderzoeken of blootstelling aan lage licht-intensiteit vrijwillig is of te wijten aan het feit dat individuen meer binnen blijven. Licht is een belangrijke factor voor de synchronisatie van het circadiaans ritme en kan ook een impact hebben op humeur en cognitie. Dus zou lage licht-intensiteit overdag de slaap kunnen veranderen tijdens de daaropvolgende nacht en kunnen bijdragen tot de verergering van CVS/M.E.-symptomen. Hoewel helder-licht fototherapie bij deze patiënten niet heilzaam bleek, hebben enkele studies bij vrouwen met fibromyalgie aangegeven dat helder licht ‘s morgens de pijn-gevoeligheid verbetert; wat suggereert dat licht-therapie een aanvaarbare aanvullende benadering kan zijn die verder onderzoek verdient.

Hoewel onze studie duidelijk verschillende circadiaanse patronen bij CVS/M.E.-patiënten aangeeft die autonome dysfunktie kunnen suggereren, dienen bepaalde beperkingen te worden overwogen. De eerste is de noodzakelijkerwijs empirische benadering; naar ons weten hebben slechts weinig rapporten circadiaanse ritmes bestudeerd via actigrafie om gelijktijdig aktiviteit, huid-temperatuur en licht-blootstelling bij CVS/M.E.-patiënten te meten, en geen enkele heeft de ultradiane struktuur [ultradiane ritmes zijn terugkerende periodes of cycli die worden herhaald over een 24h circadiaanse dag] van het dagelijks profiel van deze variabelen geanalyseerd. Dit verplichtte ons de verschillende variabelen te onderzoeken die aanwijzingen kunnen geven voor de diagnose en misschien een beeld schetsen van de prognose nadien. Omwille van het laag aantal deelnemers kunnen we bovendien de resultaten niet extrapoleren naar de ganse CVS/M.E.-populatie; studies bij ernstig zieke CVS/M.E.-individuen zijn nu dringend vereist.

Hoewel actigrafie door de ‘American Association of Sleep Medicine’ als een objectieve methode voor het beoordelen van met het circadiaans ritme geassocieerde slaap/waak-aandoeningen wordt beschouwd en sterk gecorreleerd is met polysomnografie, is het verder niet altijd accuraat voor het onderscheiden van periodes waar men nog wakker is van slaap-periodes. Het licht-patroon dient ook tegenover de actigrafische registraties worden gesteld, zoals we in deze studie deden.

Circadiaanse ritmes besturen veel fysiologische funkties (inclusief de slaap/waak-cyclus, alertheid/moeheid, lichaam-temperatuur, thermoregulerende veranderingen van de bloeddoorstroming van de huid of intellectuele prestaties) en hun verkeerde afstemming ervan kan een gezondheid-risico. Onze studie beklemtoont het belang van het gebruiken van een objectieve meting zoals actigrafie naast zelf-beoordelingen, om een ‘circadiaanse signatuur’ in subgroepen CVS/M.E.-individuen vast te leggen.

De huidige studie is de eerste die patient-gerapporteerde uitkomst-metingen correleert met ritmische variabelen. Belangrijk is dat sommige van de circadiaanse variabelen correleerde met klinische metingen, wat de objectieve waarde van actigrafie voor de diagnose aangeeft. De variabelen die negatief gecorreleerd waren met FIS-40 & HADS, en positief met SF-36 kunnen worden beschouwd als goede indicatoren van de gezondheid-toestand van de patient: bijvoorbeeld het gemiddelde, de relatieve amplitude en de intra-dagelijkse variabiliteit in het geval van aktiviteit, of de nachtelijke waarde van de huid-temperatuur in de winter. Interessant is dat de ‘power’ van het 12h-ritme, van beide variabelen [aktiviteit & temperatuur], sterk correleerde met de klinische karakteristieken. De gevolgen van de gebruikte variabele om circadiaanse ritmes te meten, kunnen echter niet worden genegeerd. Zoals werd gezien, wees het circadiaans ritme van de aktiviteit op groep-verschillen ongeacht het seizoen, maar de huid-temperatuur (gezien het een variabele is die gevoelig is voor de omgeving-temperatuur) was niet geschikt in geval van een hoge omgeving-temperatuur (zoals in de zomer voorkomt).

Het moet nog worden uitgeklaard of veranderingen van de circadiaanse klok al dan niet een kenmerk van CVS/M.E. zijn, maar het is het waard te benadrukken dat een eerdere studie een verband vond tussen het NPAS2 gen [coderend voor een transcriptie-factor betrokken bij circadiaanse ritmes] en wijzigingen in de circadiaanse regulering bij CVS/M.E. [Smith AK et al. Convergent genomic studies identify association of GRIK2 and NPAS2 with Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiology (2011) 64: 183-194]. De identificatie van polymorfismen in de molekulaire klok genen en de kenmerken van veranderingen in het circadiaans ritme kunnen nuttig zijn bij CVS/M.E., daardoor is het circadiaans systeem een mogelijk therapeutisch doelwit om de levenskwaliteit van deze patiënten te verbeteren. Het herstellen van het rust/aktiviteit-ritme en de temperatuur zijn waarschijnlijk niet enkel passieve weerspiegelingen van de klinische evolutie maar spelen ook een aktieve rol bij herstel van deze patiënten.

Onderzoek naar de relatie tussen de klinische symptomen en chronobiologische effekten bij CVS/M.E. zal waarschijnlijk helpen bij het stellen van de diagnose en ons begrip van de pathofysiologie van de aandoening vergroten.

Besluiten

Deze studie biedt belangrijke informatie aangaande de mechanismen die betrokken zijn bij dysautonomie vanuit een chronobiologisch perspectief. Het verband tussen circadiaanse ritmes en energie-metabolisme (circadiaanse metabolomica) begint nog maar pas een licht te werpen op de mechanismen die aan de basis liggen van circadiaans gedrag en fysiologie, en er valt nog veel te leren uit experimenten van de soort dat hier wordt beschreven. Verdere studies die gebruik maken van actigrafie als een niet-invasief instrument (inclusief huid-temperatuur en analyse van blootstelling aan helder licht) zijn nodig om circadiaanse ontwrichtingen bij verschillende subtypes CVS/M.E.-individuen (waaronder ook ernstig zieken – aan huis gebonden en bedlegerige patiënten) te evalueren. Deze bevindingen suggereren nieuwe mogelijke strategieën voor het management en gedragsmatige interventies om ritme-verstoringen bij deze populatie te voorkomen. De opportuniteit om niet-invasieve, objectieve biomerkers te ontdekken, om beter fysiologische tijd [De vooruitgang in de ontwikkeling van een organisme kan worden gezien als een biologische klok die fysiologische tijd (‘physiological time’) meet. Deze gaat snel als het warm is en traag als het koud is.] te voorspellen en nieuwe inzichten betreffende gepersonaliseerde geneeskunde te ontwikkelen, zijn belangrijke gebieden waarbij circadiaanse metabolomica experimenten waarschijnlijk zeer waardevol kunnen zijn voor CVS/M.E. in de nabije toekomst. Deze experimenten zullen wellicht een belangrijke relevantie hebben op de therapeutische toepassingen van de circadiaanse ritmes voor deze aandoening.

juni 2, 2018

Sympathische bezenuwing van het hart & autonome dysfunktie bij CVS

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 7:12 am
Tags: , , ,

Een bijkomende studie van het team rond Prof. Julia Newton (financieel ondersteund door de ‘Medical Research Council UK’ & ‘ME Research UK’). Lees ook over hun eerder werk: ‘Verstoorde bloeddruk-variabiliteit bij CVS – een potentiële biomerker’ & ‘Gedaald hart-volume bij CVS geassocieerd met plasma-volume maar niet met ziekte-duur’.

Zie ook ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)’ & ‘Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)’ (Jo Nijs en co).

Onderstaand artikel bekijkt de cardiale sympathische innervatie, de zenuw-voorziening van de hartspier.

Langdurig te hoge sympathische aktivatie leidt tot een toename van noradrenaline in de synaps-spleet en daarmee tot een vermindering qua dichtheid van receptoren op de myocard (hartspier) -cel. Uiteindelijk resulteert een langdurig verhoogde sympathische aktiviteit in verminderde cardiale sympathische innervatie (denervatie). Een gevolg hiervan is een vermindering in slagkracht van het hart. Cardiale sympathische denervatie leidt ook tot autonome dysfunktie.

Het sympathisch zenuwstelsel houdt het hart onder controle tijdens stress (belasting). De neurogene controle van het hart gaat echter van het onderhouden van de basis-taken in rust tot de noden bij maximale prestaties. Daartoe integreren sympathische zenuwknopen zowel perifere als centrale input-signalen en geven ze informatie door aan het hart via motor-neuronen (directe interaktie met hartspier-cellen). Cardiale sympathische zenuwen hebben een belangrijke rol, met name bij inspanning, bij het verhogen van de hartslag, cardiale contractiliteit, en bloeddruk.

————————-

Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior (2017) 5: 184-186

Brief aan de uitgever

Cardiac sympathetic innervation associates with autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome – a pilot study

George Petrides (1), Pawel Zalewski (2), David McCulloch (1), Laura Maclachlan (3), Andreas Finkelmeyer (3,4), Tim Hodgson (4), Andrew Blamire (3,4), Julia L. Newton (1,3)

1Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK

2Ludwik Rydygier Collegium Medicum in Bydgoszcz, Nicolaus Copernicus University, Toruń, Poland

3Institute of Cellular Medicine, Medical School, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK

4Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK

Ondanks het feit dat de haemodynamische abnormaliteiten bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) goed gedocumenteerd zijn, blijft de aard van de onderliggende problemen van het autonoom zenuwstelsel die aan de basis van deze bevindingen liggen onduidelijk. Studies uitgevoerd bij subgroepen van mensen met CVS suggereren cardiale sympathische denervatie [verlies van zenuwen]. [Er wordt verwezen naar: Schondorf R, Freeman R.The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci. (1999) 317: 117-123]

Meta-jodium-benzylguanidine (MIBG) beeldvorming biedt een kwantitatieve meting van cardiale sympathische innervatie [autonome bezenuwing van het hart]. Cardiale MIBG-scanning wordt klinisch aangewend om lokale myocardiale sympathische zenuw-beschadiging bij hart-ziekte en dysautonomie [funktie-stoornis van het autonoom zenuwstelsel] in te schatten, in het bijzonder abnormaliteiten die voortvloeien uit sympathische innervatie. In deze studie onderzochten we mogelijke mechanismen die aan de basis kunnen liggen van de autonome abnormaliteiten die worden gezien bij CVS (Fukuda diagnostische criteria). Deelnemers die positief screenden voor een majeure depressie […] werden uitgesloten. Vermoeidheid werd gemeten d.m.v. de ‘Fatigue Impact Scale’.

De autonome funktie werd continu beoordeeld gedurende 10 min rust in ruglig […] via metingen van hartslag – & bloeddruk-variabiliteit, en baroreflex-sensitiviteit (BRS) [baroreflex = regelsysteem van het lichaam dat zorgt voor de instandhouding van de bloeddruk] […]. Er werden lage-frequentie (LF) en hoge-frequentie (HF) banden gerapporteerd voor hartslag-, systolische en diastolische bloeddruk-variabiliteit, en LF/HF-verhouding. Deze variabiliteit-indicatoren weerspiegelen autonome controle: hogere HF-waarden geven grotere vagale (parasympathische) modulatie aan en hogere LF-waarden duiden op een overwegend sympathische modulatie. De LF/HF-ratio is een maat voor de ‘sympathovagale balans’ en hogere waarden suggereren grotere sympathische dominantie.

Myocardiale innervatie beeldvorming met jodium-123-meta-jodium-benzylguanidine (123I-MIBG) scintigrafie [techniek waarbij een radioaktieve merker wordt aangewend om een orgaan of een funktie te visualiseren] biedt een non-invasief instrument voor het onderzoeken van cardiale sympathische innervatie. MIBG is een analoog van guanethidine [medicijn tegen hypertensie dat de afgifte van catecholaminen zoals norepinefrine (noradrenaline) vermindert] en wordt opgenomen door de post-ganglionische [van het ganglion (zenuwknoop; bevat cel-lichamen van afferente zenuwen) naar het doel-orgaan] pre-synaptische [gelegen op een axon (uitloper van een neuron)] zenuw-uiteinden van het adrenerg [aktivatie door de catecholaminen adrenaline en noradrenaline] zenuwstelsel. Na depolarisatie wordt MIBG vrijgegeven in de synaptische spleet [synaps-spleet; tussen 2 zenuwcellen of tussen een zenuwcel en een zenuwcel] zoals noradrenaline maar wordt niet gemetaboliseerd. Het merken van MIBG met jodium-123 (123I) laat visualisatie van adrenerge innervatie in vivo toe. Bij deze scintigrafische methode voor myocardiale beeldvorming wordt 123I-MIBG intraveneus toegediend in rust en de beeldvorming geschiedt na 10-30 min. Er worden vlakte-beelden met vooraanzicht gebruikt om de cardiale sympathische funktie te evalueren. De gebieden van belang worden ingesteld op het hart en mediastinum [ruimte tussen de longen met o.a. onder andere het hart, de luchtpijp, de aorta, een aantal grote bloedvaten, …] om gemiddelden voor elk te verkrijgen, waarna H/M-ratios [hart/mediastinum verhouding van de signalen verkregen via 123I-MIBG scintigrafie] worden berekend om de mate van accumulatie in het hart te geven. De bovenste normale waarde wordt gedefinieerd als < 2.6. Verhoogde sympathische aktiviteit is geassocieerd met een lage myocardiale MIBG. […]

9 mensen met CVS (waarvan 5 vrouwen) ondergingen het onderzoek. De gemiddelde leeftijd (± SD) was 51 (± 6,7). De ziekteduur was 17 ± 11 jaar (7-28). De gemiddelde H/M-ratio was 2,94 ± 0,7; waarbij 6/9 (67%) van de CVS-patiënten waarden boven de bovenste grens voor normaliteit zaten.

Er waren geen significante correlaties tussen de MIBG-bevindingen en de ziekteduur (gegevens niet getoond). Er waren significante correlaties tussen H/M-ratio en BRS in rust (p = .008), en tussen verhoogde parasympathische funktie gemeten als HF hartslag-variabiliteit (p = .03). Een stijgende H/M-ratio hield verband met een verschuiving qua sympathetico-vagaal evenwicht (p < .04) gemeten via de LF/HF-verhouding voor hartslag-variabiliteit en diastolische bloeddruk variabiliteit. Verhoogde cardiale sympathische innervatie (gemeten via MIBG) bleek ook geassocieerd met lagere vermoeidheidsgraad (p = .04).

Verstoorde cardiale 123I-MIBG opname was geassocieerd met verhoogde vermoeidheidsgraad bij CVS. Deze studie suggereert dat de autonome dysfunktie die wordt gezien bij CVS-patiënten, ten dele, gerelateerd zou kunnen zijn met abnormaliteiten qua cardiale sympathische innervatie die symptomatische consequenties heeft voor mensen met de ziekte.

Door CVS-patiënten met co-morbide depressie uit te sluiten, kunnen we er op vertrouwen dat onze bevindingen niet beïnvloed worden door depressie. Ook het ontbreken van een verband met ziekteduur suggereert dat deconditionering waarschijnlijk niet de oorzaak is. We denken dat de associaties tussen cardiale sympathische innervatie en de perifere autonome abnormaliteiten die frequent worden gezien bij CVS de oorzaak kunnen zijn van deze abnormaliteiten en potentiële therapeutische mogelijkheden vertegenwoordigen. [Er wordt niet vermeld welke deze zouden kunnen zijn…]

Een toename qua MIBG-opname kan te wijten zijn aan verhoogde neuronale aktiviteit die leidt tot verhoogde aktieve opname door transporters of gestegen densiteit qua sympathische neuronen. Chronische, ongereguleerde toename qua sympathische output kan resulteren in desensitisatie van post-synaptische adrenerge receptoren die zich manifesteert als verzwakte sympathische responsen. Eerdere studies hebben bevestigd dat cardiale sympathische denervatie verband houdt met vermoeidheid [studie bij patiënten met Parkinson’s]. Op dit moment kunnen we de oorzaak niet aanduiden aangezien de studiegroep klein is. Er wordt gesuggereerd dat onze bevindingen replicatie verdienen bij andere goed gekarakteriseerde groepen.

Onze bevindingen van een verband tussen cardiale sympathische innervatie en autonome dysfunktie zijn consistent met eerdere studies [‘carotid sinus syndrome’, een ziekte van het autonoom zenuwstelsel] en suggereren dat CVS-individuen gestoorde myocardiale adrenerge innervatie en adrenerge innervatie defekten vertonen.

april 27, 2017

Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 5:51 pm
Tags: , , , , ,

Deze studie, gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (V.K.), is een uitbreiding van hetgeen eerder werd gemeld in ‘Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)’.

Het autonoom zenuwstelsel (AZS; samenwerking van sympathisch en parasympathisch deel) regelt zoals we weten de hartslag, bloeddruk, werking van darmen en blaas, en bloeddoorstroming naar spieren en hersenen. Over-aktiviteit kan bv. leiden tot prikkelbare darm en/of blaas. Het lijkt er op dat het ook een rol speelt bij pijn en post-exertionele symptomen. Onderstaande studie onderzocht de rol van het AZS bij zgn. ‘exercise induced analgesia’ (EIA; inspanning-geïnduceerde analgesie) bij M.E.(cvs). De bevindingen helpen begrijpen waarom pijn optreedt. Er worden enkele suggesties gemaakt naar mechanismen (rol voor de arteriële baroreceptoren; zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het centraal zenuwstelsel kunnen sturen) en behandeling toe.

Voor bijkomende info: lees ook ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’, en ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn’ – waar ook reeds hints te vinden zijn naar baroreceptoren. In ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’ wordt echter gerapporteerd over bevindingen die er op wijzen dat een “orthostatische daling qua bloeddruk en stijging van de hartslag bij M.E.(cvs) zeldzaam, bijna nooit, geassocieerd zijn met baroreceptor-falen”… Nog elders wordt in verband met baroreceptoren gesproken over subgroepen en mogelijke mechanismen.

We blijven de lezer ook attent maken op het feit dat het merendeel van deze onderzoekers lijken zich te blijven vastklampen aan graduele inspanning als ‘therapie’ voor M.E.(cvs)…

————————-

Pain Physician (2017) 20: E389-E399

The Role of Autonomic Function in Exercise-induced Endogenous Analgesia: A Case-control Study in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome and Healthy People

Jessica Van Oosterwijck (1,2,3), Uros Marusic (4), Inge De Wandele (3), Lorna Paul (5), Mira Meeus (1,3,6), Greta Moorkens (7), Luc Lambrecht (8), Lieven Danneels (3), Jo Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion international research group

2 Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

3 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Ghent, Belgium

4 Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, University of Primorska, Koper, Slovenia

5 Nursing and Health Care, School of Medicine, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom

6 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

7 Department of Internal Medicine, University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

8 Private practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

9 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

Samenvatting

ACHTERGROND: Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) zijn niet in staat door de hersen georkestreerde endogene analgesie (of dalende inhibitie [pijn-inhiberende mechanismen]) te aktiveren in respons op inspanning. Deze fysiologische stoornis wordt beschouwd als een factor die post-exertionele malaise bij deze patiënten verklaart. Autonome dysfunktie is ook een kenmerk van M.E./CVS.

DOELSTELLINGEN: Deze studie onderzoekt de rol van het autonoom zenuwstelsel bij inspanning-geïnduceerde analgesie [pijnstilling] bij gezonde mensen en individuen met M.E./CVS, door het bestuderen van het herstel van autonome parameters na aërobe inspanning en het verband met veranderingen qua zelf-gerapporteerde pijn-intensiteit.

STUDIE-ONTWERP: Een gecontroleerde experimentele studie.

SETTING: De studie werd uitgevoerd aan het lab voor humane fysiologie van een universiteit.

METHODES: 20 vrouwen met M.E./CVS en 20 gezonde, sedentaire controles voerden een sub-maximale fiets-inspanning-test uit die bekend staat als de ‘Aerobic Power Index’ met continue cardiorespiratoire monitoring. Voor en na de inspanning, werden metingen van de autonome funktie (hartslag-variabiliteit, bloeddruk en ademhaling) gedaan, en dit continu gedurende 10 minuten; en zelf-gerapporteerde pijn werd geregistreerd. Het verband tussen autonome parameters en zelf-gerapporteerde pijn werd onderzocht via correlatie-analyse.

RESULTATEN: Er werden enkele verbanden van matige sterkte tussen autonome en pijn-metingen gevonden. De verandering (post-inspanning min pre-inspanning score) qua pijn-ernst was gecorreleerd (P = .007) met de verandering in diastolische bloeddruk bij de gezonde groep. Bij de M.E./CVS-groep werden positieve correlaties tussen de veranderingen qua pijn-ernst en lage-frequentie (P = .014), en tussen de veranderingen qua lichamelijke pijn en diastolische bloeddruk [onder-druk] (P = .036) gezien. Daarnaast was bij M.E./CVS de verandering qua ernst van de hoofdpijn -omgekeerd gecorreleerd (P = .038) met verandering qua hoge-frequentie hartslag-variabiliteit.

BEPERKINGEN: Omwille van het ‘cross-sectioneel’ ontwerp van de studie kunnen geen robuste besluiten worden getrokken wat betreft de oorzakelijkheid van de verbanden.

BESLUITEN: Verminderde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning is geassocieerd met de dysfunktionele inspanning-geïnduceerde analgesie bij M.E./CVS. Een slecht herstel qua diastolische bloeddruk in respons op inspanning, waarbij de bloeddruk verhoogd blijft, is geassocieerd met daling van de pijn na inspanning bij M.E./CVS, wat een rol voor de arteriële baroreceptoren suggereert bij de verklaring van dysfunktionele inspanning-geïnduceerde analgesie bij M.E./CVS-patiënten.

Inleiding

Er werd gerapporteerd dat aërobe inspanning een acuut analgetisch effekt veroorzaakt bij gezonde mensen. Verhoogde pijn-drempels en pijn-tolerantie, alsook verlaagd pijn-gevoel, bleken voor te komen na inspanning. Afhankelijk van de inspanning-intensiteit en -duur kunnen deze dalingen qua pijn-perceptie aanhouden gedurende 30 minuten na inspanning. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS), een aandoening gekenmerkt door ernstige vermoeidheid, wijdverspreide pijn, cognitieve stoornissen en vertraagd herstel na inspanning, zijn niet in staat door de hersen georkestreerde endogene analgesie (of dalende inhibitie) te aktiveren in respons op inspanning. Deze fysiologische stoornis wordt beschouwd als een factor die post-exertionele malaise bij deze patiënten kan verklaren.

De precieze mechanismen van deze stress- of inspanning-geïnduceerde analgesie (EIA) zijn nu nog ongekend. Er werd gehypothiseerd dat het cardiovasculair en het hormonaal systeem verantwoordelijk kunnen zijn voor dit mechanisme. Dit is geen verrassing gezien het goed bekend is dat de sympathische tak van het autonoom zenuwstelsel en de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as) geaktiveerd zijn tijdens inspanning en dat er een wederzijdse stimulerende interaktie bestaat tussen deze 2 systemen. (Nor)adrenaline en cortisol zijn belangrijke eind-produkten van het sympathisch zenuwstelsel en de HPA-as, respectievelijk. Naast hun effekten als stress-hormonen, hebben ze sterke analgetische effekten in het centraal zenuwstelsel (als hersen-neurotransmitters en werkend op de neuronen van de dorsale hoorn [van het ruggenmerg]).

Veel studies onderzochten de mogelijke interaktie tussen het cardiovasculair systeem en inspanning-geïnduceerde veranderingen qua pijn. Inspanning gaat gepaard met dynamische veranderingen in cardiale responsen die resulteren in een verhoogde bloeddoorstroming en een herverdeling van het bloed om te voldoen aan de energie-behoeften van de werkende spieren. Deze cardio-dynamische veranderingen worden geïnduceerd door sympathische aktivatie en parasympathische daling. Er wordt gedacht dat de stijgingen qua hartslag en bloeddruk tijdens inspanning de arteriële baroreceptoren aktiveren, wat geassocieerd is met de afgifte van pijn-verlichtende neurotransmitters en peptiden, en de aktivatie van pijn-modulerende gebieden in het brein. Deze hypothese is gebaseerd op observaties in dieren-studies, en er is geen direct en doorslaggevend bewijsmateriaal voor deze theorie bij mensen.

Er werd ook gerapporteerd dat door bloeddruk-verhogingen, groei-hormonen en β-endorfinen worden afgegeven door de HPA-as, wat op z’n beurt opioid-receptoren zal aktiveren en leiden tot analgesie [bij hypertensieve ratten]. Eerdere studies konden deze theorie echter niet bevestigen. Maar er is bewijsmateriaal dat ondersteuning biedt voor de rol van het hormonaal systeem bij EIA. Er werd ook aangetoond dat tijdens aërobe inspanning de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH [corticotropine; hormoon gesecreteerd door de hypofyse dat inwerkt op de bijnier-schors en de aanmaak van corticosteroïden zoals cortisol stimuleert]) stijgt, en dat dit geassocieerd is met verhoogde drempels voor tandpijn. Wanneer de afgifte van ACTH tijdens inspanning experimenteel beperkt wordt, beperkt dit ook de grootte-orde van de pijn-drempel stijgingen. Aangezien hormonen zoals ACTH worden afgegeven door de HPA-as, lijkt het er op dat dit fysiologisch stress-systeem een belangrijke rol speelt bij het fenomeen van EIA. Bovendien: om te bekomen van inspanning en de homeostase te herstellen, zal de HPA-as geaktiveerd worden, wat resulteert in verhoogde aanmaak van cortisol na inspanning en versterkte vagale [nervus vagus] aktiviteit om het evenwicht tussen het sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel te herstellen.

Hoewel de rol van het hormonaal systeem bij EIA werd bestudeerd via het bepalen van hormonen-concentraties in speeksel en bloedstalen, zijn er naar ons weten geen studies die de relatie tussen inspanning-geïnduceerde veranderingen qua pijn en autonome funktie onderzochten. Dit zou van bijzonder belang kunnen zijn voor het ontrafelen van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Autonome dysfunktie is een vastgesteld kenmerk van M.E./CVS [Newton JL et al. Impaired blood pressure variability in Chronic Fatigue Syndrome – a potential biomarker. QJM (2012) 105: 831-838 /// Newton JL et al. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-526 (zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’) /// Nijs J et al. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-526] en werd herhaaldelijk gelinkt aan het onvermogen van M.E./CVS-patiënten om inspanning te leveren/fysieke aktiviteit uit te voeren of er van te herstellen [Newton JL et al. Abnormalities in pH handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. J Intern Med (2010) 267: 394-401  /// Newton JL et al. Physical activity intensity but not sedentary activity is reduced in Chronic Fatigue Syndrome and is associated with autonomic regulation. QJM (2011) 104: 681-687]. Vandaar dat het doel van deze studie was om de rol van de autonome funktie bij EIA in gezonde sedentaire (HS) controles and M.E./CVS-patiënten te onderzoeken. De hypothese was dat bij gezonde mensen het sympatho/vagale evenwicht zou worden hersteld na inspanning, terwijl dit niet het geval zou zijn bij individuen met M.E./CVS, en dat vermogen tot herstel van inspanning geassocieerd zou zijn met de mate van EIA.

Methodes

Deelnemers

20 HS vrouwen en 20 vrouwen met M.E./CVS namen deel aan deze studie. Patiënten met de diagnose van M.E./CVS volgens de 1994 CDC criteria werden gerecruteerd uit patiënten-databases van de afdeling interne geneeskunde van een universitair ziekenhuis en van een private praktijk voor interne geneeskunde. De HS-groep was een groep gezonde vrienden en familieleden van de M.E./CVS-patiënten en vrijwilligers die reageerden op advertenties. Gezonde vrijwilligers met een medische geschiedenis van endocriene, immune, cardiovasculaire of autonome abnormaliteiten werden uitgesloten. Sedentair werd gedefinieerd als het hebben van een zittend beroep en ≤ 3 uur matige fysieke aktiviteit/week uitvoeren. Om vooringenomenheid of verstorende factoren te vermijden, werden 1) enkel vrouwen, 2) met een leeftijd van 18 tot 65 jaar, 3) die niet zwanger waren of borstvoeding gaven of > 1 jaar post-nataal waren, opgenomen, en 4) de deelnemers werd gevraagd geen caffeïne, alkohol, nicotine te gebruiken en geen fysieke inspanning op de dag van de experimenten uit te voeren, 5) de M.E./CVS-patiënten werden gevraagd (indien medisch mogelijk) zicht te onthouden van medicatie die werkt op het cardiovasculair systeem op de dag van de experimenten en van medicatie die werkt op het centraal zenuwstelsel of de hormonale systemen minstens 48 uur vóór de experimenten.

Een a priori berekening van de staal-grootte was gebaseerd op een gelijkaardige studie die autonome dysfunktie in respons op een sub-maximale fiets-inspanning-test bij vrouwen met chronische beroerte evalueerde, aangezien er geen studies bij M.E./CVS beschikbaar waren, en op een studie [Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-278] die gebruik maakte van een sub-maximale fiets-inspanning-test om EIA te evalueren bij vrouwen met M.E./CVS. De berekeningen onthulden dat 16 tot 21 deelnemers/groep vereist waren […].

Alle deelnemers namen deel aan de gewenning- en experimentele sessie.

Gewenning-sessie

[…] De deelnemers vulden een vragenlijst in om socio-demografische/ziekte-gerelateerde informatie te verkrijgen en de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS). […] alhoewel het geen inclusie-criterium was, werd ok nagegaan of de patiënten ook voldeden aan de Canadese criteria voor M.E./CVS – dit bleek het geval voor alle patiënten. Om stress op de dag van het experiment (omwille van de niet-vertrouwde omgeving) te vermijden, werd elke deelnemer in het lab rondgeleid, werd de volledige test-procedure uitgelegd, en de verschillende meet-methodes en materialen getoond en uitgeprobeerd. Vóór het weggaan werd een accelerometer [meten van beweging door het analyseren van gegevens van een sensor die een versnelling waarneemt] op de pols bevestigd en de deelnemers werd gevraagd deze continu te dragen gedurende minstens 6 volledige dagen (meting van hun dagelijkse aktiviteit). Het tweede bezoek werd vastgelegd binnen de 7-21 dagen na het eerste.

Experimentale sessie

De experimenten vonden plaats in een geacclimatiseerde kamer met een omgeving-temperatuur tussen 21 & 23°C.

Inspanning-test

De ‘Aerobic Power Index’ is een gestandaardiseerde betrouwbare en deugdelijke sub-maximale inspanning-test […]. […] Samengevat: het fietsen wordt gestart aan 25 watt (W)/min en een pedaal-slag van 70/min, en lineair verhoogd met 25 W/min tot 75% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag (HR) werd bereikt. Continue cardiorespiratoire monitoring […]. Onmiddellijk na de inspanning-test werd de deelnemers gevraagd hun ervaren inspanning (RPE) te scoren d.m.v. de Borg schaal [zelf-gerapporteerde inspanning; “helemaal geen inspanning” tot “maximale inspanning”].

Fysiologische metingen van de autonome funktie

Voorafgaand aan de inspanning-test (in rust) en tijdens de herstel-periode werden fysiologische metingen van de autonome funktie uitgevoerd. Autonome modulatie van de hartslag-variabiliteit en het ademhaling-ritme werden gemeten d.m.v. een draadloos en draagbaar systeem en ‘off-line’ geanalyseerd […]. De metingen gebeurden continu gedurende 10 min (rustige rug-lig), en de gemiddelden werden berekend en gebruikt voor verdere analyse.

Via ECG werd de HR-variabiliteit (HRV) gemeten. Het kwadratisch gemiddelde (‘root mean square’) van opéénvolgende verschillen tussen de ‘beat-to-beat’ of NN-intervallen [interval tussen de QRS complexen op een ECG] (RMSSD) werd berekend. Er werd frequentie-analyse uitgevoerd: lage-frequentie componenten (0.04-0.15Hz) op hoge-frequentie componenten (0.15-0.40Hz) […] gaven de HRV LF/HF verhouding.

Het ademhaling-ritme (RR) werd gemeten met een elastische riem (met een sensor die reageert op uitrekking) rond de borst. De pieken werden gedetekteerd en de RR werd gedefinieerd als het aantal pieken per minuut.

De bloeddruk (BP) werd gemeten bij het begin en het einde van de 10 minuten vóór en na de inspanning-test […]. De opblaasbare band werd rond de linker boven-arm geplaatst ter hoogte van het hart.

Zelf-gerapporteerde metingen van pijn

EIA werd bepaald d.m.v. zelf-gerapporteerde pijn-metingen voór en na de inspanning-test en de autonome metingen.

Pijn (spieren & gewrichten) en hoofdpijn-intensiteit werden bepaald via visuele analoge schalen (VAS). Een VAS is een continue schaal die bestaat uit een horizontale lijn van 100 mm waarbij het linke uiterste staat voor ‘helemaal geen (hoofd)pijn’ en het rechter uiterste voor ‘ondragelijke (hoofd)pijn. […]

De SF-36 sub-schaal voor lichamelijk pijn bestaat uit 2 items die de intensiteit en de interferentie met normale aktiviteiten bepalen. Een hogere score (tussen 0 & 100) geeft de afwezigheid van lichamelijke pijn aan. De SF-36 is betrouwbaar en valide gebleken bij een brede waaier aan patiënten-populaties en lijkt de meest frequente gebruikte meting in M.E./CVS-research.

Statistische analyse

[…] significantie: .05. […].

[….]

Resultaten

Deelnemers

De socio-demografische kenmerken waren vergelijkbaar voor de groepen. De HADS-scores gaven aan dat er geen significante groep-verschillen waren qua angst; de M.E./CVS-patiënten meldden significant hogere waarden voor depressie.

De gemiddelde duur sinds de diagnose was 70,3 maanden bij de patiënten (1 tot 162 maanden, mediaan 63,5). Alhoewel de deelnemers werd gevraagd geen centraal werkende medicatie te nemen op de dag van de inspanning-test, meldden 6 M.E./CVS-patiënten en 1 HS-deelnemer het gebruik van medicatie. 2 M.E./CVS-patiënten namen centraal werkende selektieve serotonine-heropname inhibitoren [SSRIs], terwijl alle andere deelnemers perifeer werkende medicijnen namen (paracetamol, diclofenac [ontsteking-remmende pijnstiller; beter bekend als Voltaren] en non-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen) die waren toegelaten. Niettemin waren er geen significante verschillen tussen de groepen m.b.t. medicatie-gebruik.

Er werden geen significante groep-verschillen gevonden wat betreft dagelijkse fysieke aktiviteit of mogelijke dag-op-dag schommelingen. Wanneer de gemiddelde aktiviteit over 6 dagen werd vergeleken, bleken de M.E./CVS-patiënten significant minder aktief vergeleken met HS-controles (P = .010). Dit had echter geen invloed op de inspanning-prestatie of inspanning-capaciteit, aangezien er geen significante groep-verschillen waren wat betreft deze uitkomst-metingen.

Groep-verschillen en inspanning-respons

Alle deelnemers waren in staat de inspanning-test af te werken en er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft theoretische doel-HR (P = .149, M.E./CVS 134 ± 7 bpm, HS 140 ± 12 bpm), effektief bereikte piek HR (P = .453, M.E./CVS 140 ± 9 bpm, HS 142 ± 10 bpm), effektief bereikte gemiddelde HR (P = .092, M.E./CVS 114 ± 10 bpm, HS 119 ± 10 bpm), fiets-tijd (P = .401, M.E./CVS 3.86 ± 1 min, HS 4.15 ± 1.15 min), maximum bereikte belasting (P = .327, M.E./CVS 109 ± 25 W, HS 118 ± 25 W), gemiddelde piek zuurstof-opname (VO2peak) (P = .112, M.E./CVS 16.98 ± 4.25 ml/min/kg, HS 19.96 ± 6.80 ml/min/kg), gemiddelde piek ventilatie (VEpeak) (P = .758, M.E./CVS 31.81 ± 9.67 l/min, HS 31.61 ± 11.30 l/min) en piek respiratoire uitwisseling verhouding (RERpeak) (P = .101, M.E./CVS .76 ± .89, HS .72 ± .08). Hoewel beide groepen een gelijkaardige inspanning-test uitvoerden en gelijkaardige inspanning-capaciteit vertoonden, werd de gemiddelde inspanning-belasting ervaren als “ietwat zwaar” voor de HS-groep (RPE 12 ± 2) en “zeer zwaar” (RPE 16 ± 3) voor de M.E./CVS-patiënten (P < .001).

De resultaten van de zelf-gerapporteerde pijn-metingen duiden op de aanwezigheid van significant hogere pijn-klachten bij de M.E./CVS-patiënten vergeleken met de HS-groep bij ‘baseline’ én na inspanning. In de HS-groep daalden de VAS-scores voor (hoofd)pijn in respons op de inspanning-test, en de SF-36 score voor lichamelijke pijn steeg, wijzend op minder ervaren pijn-klachten na inspanning. Slechts voor de VAS pijn was de daling echter groot groot genoeg om significantie te bereiken. In de M.E./CVS-groep werden geen significante veranderingen vastgesteld. Vergelijking van het verschil tussen de groepen bevestigde eerdere observaties van dysfunktionele EIA (VAS pijn P = .015, VAS hoofdpijn P = .659, SF-36 lichamelijke pijn P = .758).

Wat betreft de resultaten binnen en tussen groepen voor de autonome parameters: bij ‘baseline’, waren BP, RR & cardiale parameters niet significant verschillend tussen de groepen. Frequentie-parameters LF & HF waren significant lager in de M.E./CVS-groep t.o.v. de HS-groep. De LF/HF-verhouding was gelijkaardig tussen de groepen. In de HS-groep was er geen significant verandering qua gemiddelde HR, RMSSD, HF & LF/HF-verhouding na inspanning, terwijl LF significant daalde. De M.E./CVS-groep vertoonde een significant hogere HR en lagere HF na inspanning, terwijl RMSSD, LF & LF/HF-verhouding onveranderd bleven. Beide groepen hadden hogere RR na inspanning en de systolische BP steeg terwijl de diastolische BP stabiel bleef. Na 10 min herstel (rug-lig), waren systolische en diastolische BP gelijkaardig als in rust. Er waren geen significante groep-verschillen betreffende Δ [verandering/verschil] (P < .05). Na inspanning waren er geen groep-verschillen qua BP, RR of gemiddelde HR. Er werden significant lagere RMSSD, LF & HF waarden, en een hogere LF/HF-verhouding gezien na inspanning in de M.E./CVS-groep vergeleken met de HS groep.

Correlatie-analyses

De Δ VAS pijn was sterk gecorreleerd met Δ diastolische BP in de HS-groep. In de M.E./CVS-groep werden sterke positieve correlaties gezien tussen de Δ VAS pijn en Δ LF, en tussen Δ SF-36 lichamelijke pijn en Δ diastolische BP. Daarnaast vertoonde Δ VAS hoofdpijn een sterke, omgekeerde relatie met Δ HF.

Bespreking

Dit is de eerste studie die de rol onderzoekt van autonome (dys)funktie bij EIA. De dysfunktionele EIA in de M.E./CVS-groep bleek geassocieerd met verminderde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning. Daarnaast was slecht herstel van diastolische BP in respons op inspanning, waarbij de BP verhoogd beleef, geassocieerd met vermindering van pijn na inspanning. Deze laatste bevinding suggereert een rol voor de arteriële baroreceptoren bij het verklaren van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS-patiënten.

We hypothiseerden dat bij gezonde mensen het sympatho/vagaal evenwicht hersteld zou worden na inspanning, wat het geval was voor alle autonome parameters uitgezonderd LF. Hoewel de LF zich niet volledig herstelde naar waarden van vóór de inspanning, kan de grootte-orde van de (para)sympathische aktiviteit niet zo makkelijk geïsoleerd worden van LF. De LF/HR-verhouding is een geschiktere parameter om inzicht te bieden qua sympatho/vagaal evenwicht en gaf een efficiënt post-exertioneel herstel aan bij de gezonde controles. M.E./CVS-patiënten vertoonden een verstoord herstel van de HR en parasympathische reaktivatie na inspanning. We hypothiseerden dat autonoom gemedieerd herstel na inspanning geassocieerd zou zijn met de grootte-orde van EIA. Alle zelf-gerapporteerde pijn-metingen duiden op de aanwezigheid van EIA in de HS-groep, maar enkel de verandering qua intensiteit van globale pijn was groot genoeg om significantie te bereiken, en daarom leek het in deze studie de beste parameter om de aanwezigheid van EIA aan te geven. Deze parameter bleef onveranderd bij M.E./CVS-patiënten na inspanning, wat aangeeft dat EIA niet was opgetreden, wat overéénkomt met eerdere observaties [zie Van Oosterwijck J et al. J Intern Med (2010) hierboven]. Het mogelijk verband tussen aanwezigheid of ontbreken van EIA en autonome funktie werd onderzocht via correlatie-analyses.

Het verstoord HR-herstel na inspanning was niet geassocieerd met gebrek aan EIA bij M.E./CVS-patiënten. De verminderde parasympathische reaktivatie tijdens inspanning-herstel die wordt gezien bij M.E./CVS-patiënten was echter geassocieerd met een gebrek qua EIA. Deze resultaten suggereren dat de doeltreffendheid van het autonoom herstel mogelijks de graad van (dys)funktie van EIA bij M.E./CVS-patiënten kan mediëren.

De resultaten van deze studie ondersteunen bovendien het idee dat arteriële baroreceptor-aktiviteit een rol speelt bij het fenomeen EIA. Bij gezonde mensen was de verandering qua pijn-intensiteit in respons op inspanning geassocieerd met veranderingen in diastolische BP. Hetzelfde werd geobserveerd bij M.E./CVS-patiënten, waar de verandering in de aanwezigheid van lichamelijke pijn in respons op inspanning geassocieerd was met post-exertionele veranderingen in diastolische BP. Meer specifiek: een slecht herstel van de diastolische BP in respons op inspanning, waarbij BP verhoogd bleef, was geassocieerd met post-exertionele pijn-reducties, wat EIA vertegenwoordigt. Er werd eerder beschreven dat de arteriële baroreceptoren geaktiveerd worden door BP-stijgingen tijdens inspanning [studies bij dieren en mensen]. Een slecht herstel qua HF na inspanning, waarbij HF verhoogd blijft, was geassocieerd met een hogere hoofdpijn-intensiteit na inspanning. Daarnaast was een slecht herstel qua LF, waarbij LF gedaald blijft in vergelijking met ‘baseline’ geassocieerd met het gebrek aan EIA in de spieren of gewrichten bij in M.E./CVS-patiënten. De daling van LF-aktiviteit na inspanning geeft aan dat er minder baroreflex-aktiviteit optreedt tijdens herstel na inspanning dan in rust, wat de theorie dat baroreceptor-aktivatie een factor is die de aanwezigheid of ontbreken van EIA bepaalt, verder versterkt.

De cardiale baroreflex-gevoeligheid [baroreflex = verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] – de verandering in R-R interval [tijd-interval tussen 2 opéénvolgende hartslagen] per eenheid verandering in systolische BP – speelt een belangrijke intermediërende rol tussen BP en pijn [Er wordt gerefereerd naar een artikel over fibromyalgie.]. Preliminair bewijsmateriaal suggereert gedaalde baroreflex-sensitiviteit bij M.E./CVS-patiënten [Er wordt gerefereerd naar een artikel over fibromyalgie.] maar z’n verband met pijn en EIA werd nog niet bestudeerd. Chronische pijn lijkt te worden gekenmerkt door wijzigingen qua baroreflex-sensitiviteit alsook stoornissen in dalende inhiberende mechanismen en aktivatie van pijn-faciliterende mechanismen. Er is enig bewijs dat centrale noradrenerge [via noradrenaline werkende] veranderingen verantwoordelijk kunnen zijn voor de verminderde baroreceptor-sensitiviteit geassocieerd met chronische stress [bij hypertensieve ratten]. Daarom kan de stress geassocieerd met chronische pijn leiden tot gelijkaardige verminderde baroreceptor-sensitiviteit en zodoende bijdragen tot de overdreven pijn-sensitiviteit bij M.E./CVS-patiënten. Bovendien werd gerapporteerd dat oxidatieve stress de baroreceptor-sensitiviteit moduleert bij gezonden en zieken, en er zijn aanwijzingen dat de post-exertionele oxidatieve stress respons bij M.E./CVS vroeger optreedt en langer duurt [Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: Acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/anti-oxidant status and heat shock proteins. J Intern Med (2012) 272: 74-84  => ‘Infektie vóór CVS: oxidante status, kalium-uitstroom en spier-prikkelbaarheid bij inspanning /// Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome combines increased exercise-induced oxidative stress and reduced cytokine and Hsp responses. J Intern Med (2009) 266: 196-206 /// Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: Assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. J Intern Med (2005) 257: 299-310 => ‘Oxidatieve stress]. Als we dit in overweging nemen, kan men aannemen dat de gedaalde baroreflex-sensitiviteit kan worden beïnvloed door medicijnen die noradrenerge dalende mechanismen aktiveren of de produktie van oxidatieve stress beïnvloeden. Bovendien werd aangetoond dat fysieke training een toename qua parasympathische tonus veroorzaakt [bij sedentaire personen] en dus voordelig zou kunnen zijn bij M.E./CVS. Er dient echter zorg voor te worden gedragen dat er geen pijn-verergeringen worden opgewekt door zorgvuldig de inspanning-intensiteit te bepalen en monitoren, en door te zorgen voor voldoende lange herstel-periodes. Jammer genoeg is er momenteel weinig geweten over de meest optimale inspanning-intensiteit voor het verbeteren van het autonoom evenwicht bij M.E./CVS. Hoewel farmacologische behandelingen samen met graduele oefen therapie een optie kan zijn voor het verbeteren van de baroreflex-sensitiviteit en parasympathische reaktivatie na inspanning (die in theorie EIA enigermate zou vergemakkelijken), is toekomstige research vereist om te onderzoeken of dit het geval is.

Sterktes en beperkingen

Gezien er nog geen gegevens waren betreffende het verband tussen autonome funktie tijdens herstel van inspanning (‘recovery’) en EIA, werd een exploratieve benadering aangewend om deze hypothese te onderzoeken. Hoewel deze studie aanwijzingen biedt omtrent de rol van parasympathische en baroreflex-reaktivatie na inspanning, en de aanwezigheid en graad van EIA, laat het ‘cross-sectioneel’ ontwerp niet toe vastberaden conclusies te trekken betreffende de oorzakelijkheid van de vastgestelde relaties. Hoewel de grootte van het staal beperkt was […] bleken er matige verbanden.

Naast deze beperkingen had deze studie ook meerdere sterkte-punten. Door het niet beperken van de studie tot enkel gezonde mensen, maar ook een populatie met verstoorde EIA te implementeren, waren we in staat te detekteren of subtiele stoornissen qua autonome funktie gerelateerd zou zijn met dysfunktionele EIA. Aan de ene kant hadden objectievere metingen kunnen worden gebruikt om pijn te bepalen (zoals evaluatie van pijn-drempels/ -tolerantie), maar aan de andere kanten bepaalden we de endogene effekten van inspanning op klinische pijn die bijzondere relevantie heeft voor patiënten-populaties zoals M.E./CVS, aangezien deze patiënten dikwijls post-exertionele (verhoogde) pijn-klachten ervaren na dag-dagelijkse fysieke aktiviteiten. Beide bestudeerde populaties waren goed gematcht wat betreft geslacht, leeftijd, BMI en inspanning-capaciteit, zodat deze factoren geen verklaring konden zijn voor de differentiële groep-bevindingen. Bovendien anticipeerden we op verschillende bronnen van bevooroordeling op de dagen van het onderzoek. Een laatste sterkte is dat alle metingen plaats vonden in een geacclimatiseerde ruimte, wat vereist is voor deugdelijke inspanning- en autonome metingen.

Besluit

Verminderde parasympathische reaktivatie tijdens inspanning-‘recovery’ is geassocieerd met de dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Daarnaast is een slecht herstel van de diastolische BP in respons op inspanning, waarbij de BP verhoogd blijft, geassocieerd met dalingen van de pijn na inspanning bij M.E./CVS, wat een rol voor de arteriële baroreceptoren suggereert bij de verklaring van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Het ontrafelen van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de dysfunktionele EIA in respons op inspanning bij mensen met M.E./CVS lijkt ons een cruciale stap in de richting van een behandeling.

augustus 2, 2016

Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)

Kunihisa Miwa is een Japanese cardioloog en researcher, de man die een ‘klein hart’ bij M.E.(cvs) beschreef… Hij bevestigt dit hier, samen met een verminderde eind-diastolische diameter van het linker-ventrikel, slag-volume index, cardiale index en gemiddelde bloeddruk. (Voor meer uitleg zie de links in de tekst).

Een laag bloed-volume zou het renine-angiotensine-aldosteron systeem en ADH (vasopressine) moeten triggeren maar deze systemen blijken dysfunktioneel bij M.E.(cvs) en POTS (de renine-aldosteron paradox). Miwa suggereert hier nu dat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten (centraal/autonoom zenuwstelsel, HPA-as) hier verantwoordelijk kunnen voor zijn.

Desmopressine is een (synthetisch) medicijn dat lijkt op het lichaamseigen anti-diuretisch hormoon (ADH of arginine-vasopressine, AVP), dat regelt hoeveel water de nieren uitscheiden. Het werkt door het beperken (retentie) van de hoeveelheid water dat wordt uitgescheiden in de urine ter hoogte van de verzamelbuisjes van de nieren, via binding op V2 receptoren (arginine-vasopressine receptor-2, AVPR2). Het vasthouden van water leidt tot een toename van het bloed-volume. Het heeft ook een effekt op de bloedstolling (door stimulatie van de afgifte van von Willebrand factor door endotheliale cellen). Desmopressine wordt minder snel afgebroken en moet daarom niet zo frequent worden toegediend. Het heeft weinig effekt op de bloeddruk (‘echt’ vasopressine kan arteriële hypertensie veroorzaken). Bijwerkingen zijn: misselijkheid, maagpijn, hoofdpijn, droge mond en oedeem (dikke enkels en handen). Er dient te worden gewaarschuwd voor met desmopressine geassocieerde hyponatremie (te weinig natrium in het bloed), zeker als men veel water drinkt. Bij hyponatremie is er relatief meer water dan natrium aanwezig. Een studie over POTS vond dat desmopressine doeltreffend (wat betreft het doen dalen van orthostatische tachycardie) was op korte-termijn maar werd niet aanbevolen tot er meer studies waren uitgevoerd…

Zoals elders al vermeld zien andere onderzoekers meer heil in het toedienen van een intaveneuze zout-oplossing of van orale rehydratie zouten (ORS) voor het verhogen van het bloed-volume bij M.E.(cvs).

Wanneer de osmotische waarde (hoeveelheid opgeloste stoffen, concentratie ‘osmotisch aktieve deeltjes’) van het bloed verhoogd is (bv. door het opnemen van te veel zout of vochtverlies) zullen osmoreceptoren (receptoren gevoelig voor de osmotische waarde in een cel, deze geven een signaal wanneer de cel dreigt uit te gaan drogen) hierop reageren met een toename van de ADH-produktie. Er wordt hier gevonden dat bij M.E. het ADH significant ligger is. Bij een gebrek aan ADH kan iemand water niet goed vasthouden, en moet veel plassen (polyurie) en drinken (polydipsie). De urine-produktie werd hier echter niet vermeld… Door het stimuleren van de resorptie (vasthouden/retentie in de nieren) van water zorgt ADH ervoor dat er minder water in de urine terechtkomt. Hierdoor verhoogt de ‘osmolaliteit’ (hoeveelheid -aantal mol- osmotisch aktieve deeltjes per kg oplosmiddel) van de urine en daalt de osmolaliteit van het bloed (serum). De osmotische waarde van het serum bleek vergelijkbaar tussen M.E. en controles (283 vs. 284 Osm/kg H2O). Bij 50% van de patiënten die desmopressine kregen was de urinaire osmotische waarde significant verhoogd: 271 ± 102 (vóór) vs. 655 ± 265 (na) (p = 0.02). Uitleg: zie bespreking…

Lees ook: ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’.

————————-

J Cardiol. (2016) [pre-print]

Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Kunihisa Miwa

Department of Internal Medicine, Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Er werd een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel gepostuleerd als oorzaak van Myalgische Encefalomyeltis (M.E.). Er werd gerapporteerd dat een klein hart of gereduceerd volume van het linker-ventrikel met gedaalde cardiale output courant is bij patiënten met M.E. De voornaamste regulators voor het bloed-volume in de circulatie zouden gedownreguleerd kunnen zijn.

METHODES: De plasma-waarden van de neurohumorale factoren die het bloed-volume reguleren werden bepaald bij 18 patiënten met M.E. en 15 gezonde individuen (controles).

RESULTATEN: Het echocardiografisch onderzoek onthulde dat de gemiddelde waarden voor eind-diastolische diameter van het linker-ventrikel, de slag-volume index en de cardiale index alsook de gemiddelde bloeddruk allemaal significant lager lagen in de M.E.-groep t.o.v. de controles. De gemiddelde plasma renine aktiviteit (1,6 ± 1,0 ng/ml/h vs. 2,5 ± 1,5 ng/ml/h, p = 0.06) lag aanzienlijk lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Zowel de concentraties van het plasma-aldosteron (104 ± 37 pg/ml vs. 157 ± 6 7 pg/ml, p = 0.004) en het antidiuretisch hormoon (ADH) (2,2 ± 1,0 pg/ml vs. 3,3 ± 1,5 pg/ml, p = 0.02) lagen significant lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Desmopressine (120 μg), een synthetische versie van arginine-vasopressine, werd oraal toegediend gedurende 5 opéénvolgende dagen aan 10 M.E.-patiënten. Bij 5 patiënten (50%), waren de symptomen van orthostatische intolerantie tijdens 10 min aktief staan verbeterd samen met een significante toename van de urinaire osmotische waarde en afname van de hartslag. Verder was, bij patiënten (50%), de prestatie-score voor aktiviteiten van het dagelijks leven verbeterd.

BESLUITEN: Zowel het renine-aldosteron en het ADH systeem was gedownreguleerd ondanks de aanwezigheid van een verminderde cardiale ‘pre-load’ en output bij M.E.-patiënten. Desmopressine verbeterde de symptomen bij de helft van de patiënten.

Inleiding

[…]. Dysfunktie van het centraal zenuwstelsel werd gepostuleerd als de voornaamste oorzaak van Myalgische Encefalomyeltis (M.E.). De Internationale Consensus Criteria voor M.E. differentiëren M.E.-patiënten van mensen die depressief zijn, en identificeert patiënten die meer lichamelijk geïnvalideerd zijn, en sterkere fysieke en cognitieve stoornissen vertonen. [Carruthers BM et al. Myalgic Encephalomyelitis: international consensus criteria. J Int Med (2011) 270: 327-38]

Er werd gemeld dat bij veel patiënten met M.E./CVS, de hart-funktie verstoord is in associatie met een lage cardiale ‘output’ te wijten aan een klein linker-ventrikel (LV) of een laag hart-volume, wat een hypovolemische aandoening suggereert. Hemodynamische abnormaliteiten, inclusief een kleiner LV, en gedaald slag-volume en prestaties tijdens de verergering-fase, die verbeterden tijdens de remissie-fase, suggereren een direct verband tussen symptoom-ernst en verstoorde hart-funktie. [Miwa K, Fujita M. ‘Small heart syndrome’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33 /// Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol (2009) 54: 29-35] Inderdaad: CVS-patiënten hebben verscheidene mogelijks cardiovasculaire klachten, inclusief pijn in de borst, hartkloppingen, kortademigheid, koude voeten, duizeligheid en flauwvallen, hoewel al deze symptomen niet noodzakelijkerwijs toe te schrijven zijn aan een cardiovasculaire dysfunktie [Miwa K, Fujita M. Cardiovascular dysfunction with low cardiac output due to small heart in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Intern Med (2009) 8: 1849-54].

De meeste M.E./CVS-patiënten hebben orthostatische intolerantie (OI), wat voornamelijk de funktionele capaciteit beperkt en daardoor de levenskwaliteit [Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (1999) 317: 117-23 /// Schondorf R, Benoit J, Wein T, Phaneuf D. Orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. J Auton Nerv Syst (1999) 75: 192-201 /// Streeten DHP, Thomas D, Bell DS. The roles of orthostatic hypotension, orthostatic tachycardia, and subnormal erythrocyte volume in the pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2000) 320: 1-8 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34: 782-6 /// Miwa K. Cardiac dysfunction and orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis and a small left ventricle. Heart Vessels (2015) 30: 484-9 /// Costigan A, Elliott C, McDonald C, Newton JL. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med (2010) 103: 589-95]. OI wordt gekenmerkt door het onvermogen om rechtop te blijven staan zonder ernstige tekenen en symptomen, zoals hypotensie, tachycardie, lichthoofdigheid, bleekheid, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, verminderde concentratie, beverigheid en misselijkheid. De meeste symptomen van OI lijken verband te houden met verminderde cerebrale bloeddoorstroming met of zonder verstoorde auto-regulering van de cerebrale bloedvaten, en de compenserende aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel. M.E./CVS én OI komen veel voor bij jonge individuen en er is een opvallend sterk vrouwelijk overwicht. Er werd gerapporteerd dat verminderde cardiale prestaties met een klein hart of LV en lage cardiale ‘output’ opvallen zijn bij patiënten met M.E. én OI.

In de huidige studie, werd de hart-funktie echocardiografisch beoordeeld en de bloed-waarden van de neurohumorale factoren: plasma renine enzymatische aktiviteit (PRA) [een maat voor het aanmaken van angiotensine-I uit angiotensinogeen, een omzetting die gekatalyseerd wordt door het enzyme renine (ook angiotensinogenase genaamd)], en concentraties van aldosteron en antidiuretisch hormoon (ADH), de voornaamste regulerende factoren voor bloed-volume, werden bepaald bij M.E.-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Daarnaast werden de therapeutische effekten van of oraal toegediend desmopressine, een synthetische versie van arginine-vasopressine, een natuurlijk ADH, onderzocht bij M.E.-patiënten.

Methodes

Studie-populatie

[…] M.E. diagnose volgens de Internationale Consensus Criteria (2011). In het kort: symptomen gerelateerd met neuro-immune uitputting – zoals uitgesproken, snelle lichamelijke en/of cognitieve vermoeibaarheid in respons op inspanning, langere herstel-periode, en een lage drempel voor fysieke en mentale vermoeibaarheid – waren verplicht voor de diagnose van M.E. Daarnaast waren vereist: minstens 1 symptoom uit 3 van de 4 symptoom-categorieën gerelateerd met neurologische stoornissen (neurocognitieve stoornissen, pijn, slaap-stoornis, en neurosensorische, waarneming- en beweging-stoornissen), en minstens 1 symptoom van 3 van de 5 symptoom-categorieën gerelateerd met immune, gastro-intestinale en genito-urinaire stoornissen (terugkerende of chronische griep-achtige symptomen, vatbarheid voor virale infekties, gastro-intestinale symptomen, genito-urinaire symptomen, en gevoeligheid voor voedsel, medicatie, geuren of chemicaliën). Ook was er minstens 1 symptoom gerelateerd met energie-metabolisme/ ion-transport stoornissen (cardiovasculaire symptomen zoals orthostatische intolerantie, respiratoire symptomen, verlies van thermostatische stabiliteit en intolerantie voor extreme temperaturen) vereist.

De studie-populatie omvatte 18 M.E.-patiënten (6 mannen & 12 vrouwen, gemiddeld 32 ± 8 jaar,17-45), en 15 voor leeftijd en geslacht gematchte sedentaire gezonde controles (5 mannen & 10 vrouwen, gemiddeld 30 ± 9 jaar, 18-44). Alle M.E.-patiënten klaagden over OI. […]

Bloed-test voor neurohumorale factoren

[…]

Echocardiografie

[…]

Desmopressine-proef

10 ME-patiënten met OI kregen desmopressine 120 µg, […], oraal toegediend na het ontbijt gedurende 5 opéénvolgende dagen. Er werd geïnformeerde toestemming bekomen van deze patiënten met betrekking tot de mogelijke effekten van de uitzetting van het bloed-volume. De patiënten ondergingen de conventionele 10 min aktief staan test na het echocardiografisch onderzoek op de ochtend vóór en op de 5e dag van de toediening. Ook de prestaties wat betreft het dagelijks leven (PS [prestatie-status, PS-score gemeten op basis van symptoom-ernst; zie Miwa K. Variability of postural orthostatic tachycardia in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Heart Vessels (2015) => hogere hartslag, meer OI en meer POT op een ‘slechte dag’] en de urinaire osmotische waarde werden onderzocht vóór en op de 5e dag van de toediening.

Aktief staan test

[AST; voor de diagnose POTS en orthostatische hypotensie: meting van hartslag en bloeddruk na 5 min. liggend rusten, gedurende (10 min. blijvend) rechtop staan en terug in rust daarna.]

De conventionele 10 min aktief staan test werd uitgevoerd na de echocardiografie. De diagnose van posturaal orthostatische tachycardie (POT) werd gesteld op basis van een toename van de hartslag van ≥ 30 slagen/min en/of hartslag ≥ 120 slagen/min tijdens de 10 min staan test. Onmiddellijke of vertraagde orthostatische hypotensie = een daling van de systolische bloeddruk van ≥ 20 mmHg of diastolische bloeddruk van ≥ 10 mm Hg en/of systolische bloeddruk ≤ 90 mmHg tijdens de test. Neuraal gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] = orthostatische hypotensie met een daling van de hartslag van ≥ 20 slagen/min tijdens de test.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

De echocardiografische bevindingen… De gemiddelde hartslag van de M.E.-groep en de controles was vergelijkbaar. De gemiddelde bloeddruk was significant lager in de M.E.-groep terwijl de gemiddelde waarde van de totale systemische weerstand niet significant verschillend was tussen de groepen. De gemiddelde waarden voor LV eind-diastolische diameter (EDD), slag-volume index en cardiale index waren allemaal significant lager in de M.E.-groep t.o.v. de controles.

Vergelijking van de plasma-waarden van de neurohumorale factoren (M.E.-groep vs. controles)… Er was een sterke trend (p = 0.06) voor lagere PRA in de M.E.-groep. De gemiddelde plasma aldosteron-concentratie (PAC) lag significant lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Ook de gemiddelde plasma ADH-concentratie was significant lager in de M.E.-groep. De gemiddelde serum osmotische druk alsook serum Na+ & K+ was vergelijkbaar tussen de 2 groepen.

Desmopressine 120 µg (Minirin Melt ® tablet, Ferring Pharmaceuticals, Tokyo, Japan) werd oraal toegediend gedurende 5 opéénvolgende dagen aan 10 M.E.-patiënten. Eén patient tolereerde desmopressine niet omwille van de nevenwerkingen (ernstige misselijkheid en hartkloppingen); daarom werd het gestopt na de eerste dag. […] Bij 5 patiënten (50%) waren de OI- symptomen tijdens de 10 min aktief staan test verlicht of verbeterd samen met de verhogingen qua urinaire osmotische druk (p = 0.02) en slag-volume index (p = 0.07), en bij alle 5 deze patiënten, was er een daling van de hartslag (p = 0.13). De PS-score voor de aktiviteiten van het dagelijks leven was ook verbeterd bij 5 patiënten (50%). Bij 2 patiënten merkten we geen gunstige effekten van de desmopressine wat betreft de resultaten gedurende het staan, er werd NMH na POT gezien tijdens de test na toediening van desmopressine.

Bespreking

In deze studie toonde het echocardiografisch onderzoek verminderde hart-funktie geassocieerd met een klein LV en lage cardiale ‘output’ bij M.E.-patiënten, wat eerdere rapporten bevestigt die aantoonden dat de grote meerderheid van de M.E.-patiënten een kleine hart-schaduw op Röntgen-fotos hadden, en hun hart-funktie was verstoord (lage cardiale ‘output’ ten gevolge een klein, resulterend in een laag echocardiografisch vastgesteld slag-volume. Ook Hurwitz et al. [Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci (2010) 118:125-35] rapporteerden dat patiënten met ernstige CVS een lagere cardiale ‘output’ hadden – t.o.v. van controles – geassocieerd met een lager hart-volume (echocardiografisch) en lager totaal bloed-, plasma- en rode bloedcellen volumes […]; wat een co-morbide hypovolemische aandoening suggereert.

De uitgesproken POT gepaard gaand met OI – wat bij veel M.E.-patiënten wordt geobserveerd – lijkt voornamelijk een fysiologisch compenserende respons te zijn op een kleiner slag-volume bij staan. Bij deze patiënten is de gedaalde ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] bij staan – die de cerebrale oxygenatie verstoort omwille van een gereduceerde cerebrale hemodynamiek met of zonder dysfunktionele autoregulering van de circulatie [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, Kajimoto Y. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr (2002) 140: 412-7] – de toestand die de aktivatie triggert van de voornaamste of regulerende systemen voor het bloed-volume in de circulatie, inclusief de renine-angiotensine-aldosteron en ADH systemen. Ondanks de vermindering qua volume, werd verstoorde aktivatie van het renine-aldosteron systeem (de renin-aldosteron paradox), gerapporteerd bij patiënten met OI & POT alsook M.E.-patiënten [Raj SR et al. Renin-aldosterone paradox and perturbed blood-volume regulation underlying postural tachycardia syndrome. Circulation (2005) 111: 1574-82 /// Miwa K, Fujita M. Renin-aldosterone paradox in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Int J Cardiol (2014) 172: 514-5]. De reden waarom het renine-aldosteron systeem niet wordt geaktiveerd, dient nog te worden opgehelderd. De hypothalamus-hypofyse-bijnier [HPA] as is een ander systeem dat verband houdt met de produktie van aldosteron. Omwille van bevindingen over laag plamsa- en urine-cortisol met een ontoereikende respons qua corticotropine-afgevend hormoon [CRH], en adrenocorticotroop hormoon uitdaging-testen bij CVS-patiënten, werd ook verstoorde aktivatie van zowel de [HPA] as en sympathisch zenuwstelsel in respons op exciterende stimuli bij de patiënten gerapporteerd; wat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten suggereert. Daarnaast werd verminderde aktivatie van het ADH systeem in de hypothalamus-hypofyse as opgemerkt bij M.E.-patiënten in de huidige studie. Het renine-aldosteron systeem én het ADH systeem, de belangrijkste neurohumorale regulerende systemen voor het bloed-volume in de circulatie, lijken verstoord of gedownreguleerd te zijn, wellicht omwille van dysfunktie van het centraal zenuwstelsel of verstoring van het HPA systeem.

ADH wordt aangemaakt in de hypothalamus en wordt via de hypofyse afgegeven in het bloed [waarna het de ‘filter-units’ in de nieren aanstuurt]. Zowel niet-osmotische als osmotische stimulatie zijn belangrijke factoren voor ADH-afgifte onder fysiologische omstandigheden. Omdat de osmotische druk van het bloed [serum] vergelijkbaar was tussen de M.E.-groep en de controles, was de osmotische stimulatie blijkbaar niet vermeerderd bij M.E. Wat betreft de niet-osmotische controle: de daling qua cardiale ‘output’ te wijten aan de vermindering van effektief circulatie-volume wordt gewoonlijk verondersteld de tonische inhibitie door de baroreceptoren [baroreflex = verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] op de ADH-afgifte te inaktiveren [Impulsen van de receptoren remmen de centrale mechanismen die de secretie van AVP (ADH) en renine controleren => een vermindering qua bloed-volume of -druk veroorzaakt een daling van de receptor-aktiviteit en een reflexmatige verhoging van de hormoon-afgifte.]. Zowel hoge-druk baroreceptoren in de carotis-sinus [plaats in de hals-slagader (tussen sleutelbeen en kaak) dat bij prikkeling de hartslag/bloeddruk reduceert] en aorta-boog, en lage-druk baroreceptoren in de long-aders en linker atrium [hart-boezem] zijn betrokken bij de inhibitie van de afgifte van ADH. Dit controle-mechanisme van de inaktivatie van de tonische inhibitie van de ADH-afgifte kan mogelijks verstoord zijn in het centraal zenuwstelsel. De lage concentratie aan plasma-ADH werd ook gerapporteerd bij adolescente CVS-patiënten.

In de huidige studie werd desmopressine, dat werkt op de vasopressine V2 receptoren [zie onze inleiding] om anti-diurese [diurese = aanmaak van urine] te bevorderen, oraal toegediend aan M.E.-patiënten. Bij de helft van de patiënten, met een urinaire osmotische druk onder 500 Osm/kg H2O, werden de OI-symptomen afgezwakt of verbeterd samen met een significante toename qua urinaire osmotische druk en daling van de hartslag. Gelijkaardige resultaten werden gerapporteerd bij patiënten met POT syndroom. Behandeling met desmopressine kan mogelijks doeltreffend zijn voor M.E.-patiënten met een lage osmotische druk. Overvloedige inname van water lijkt essentieel voor de mogelijke heilzame effekten van desmopressine. Bij de patiënten met gunstige effekten door desmopressine, steeg de slag-volume index, terwijl de cardiale index niet verhoogde ten gevolge de aanzienlijke daling van de hartslag, wat sympathische ontlading [alarm-reaktie] suggereert. Uit meerdere rapporten bleek een duidelijke correlatie tussen het niveau van het vermoeidheid-gevoel en aktiviteit van sympathische zenuwen in spieren tijdens de statische contractie [spierwerking waarbij de lengte onveranderd wordt gehouden en dus de spanning tijdens de contractie toeneemt]. Bovendien veroorzaakt uitputtende oplopende inspanning aanhoudende stijgingen qua plasma noradrenaline-waarden, die meerdere uren aanhouden na het beëindigen van de inspanning. Ongepaste sympathische over-aktiviteit in rust – wat staat voor een neurale funktionele component van vermoeidheid – zou verbeterd geweest kunnen zijn tijdens de desmopressine-behandeling bij deze patiënten.

Deze studie heeft meerdere beperkingen. De eerste beperking is dat slechts een klein aantal patiënten betrokken waren, bijzonderlijk bij de desmopressine-proef. De tweede beperking is dat een mogelijk placebo-effekt kan hebben bijgedragen tot de verbetering qua PS-score in de desmopressine-proef. De derde beperking is dat de inname van water en zout, die de R-A aktiviteit en de ADH-release kunnen beïnvloeden, niet gemeten werd. De vierde beperking is dat hormonen van de hypothalamus, hypofyse en bijnieren (corticotropine-afgevend hormoon, adrenocorticotropine en cortisol), die beïnvloed kunnen zijn door de toediening van desmopressine [Scott LV, Medbak S, Dinan TG. Desmopressin augments pituitary-adrenal responsivity to corticotropin-releasing hormone in subjects with Chronic Fatigue Syndrome and in healthy volunteers. Biol Psychiatry (1999) 45: 1447-54], niet werden gemeten. Het is vanzelfsprekend dat verder onderzoek met een groter aantal patiënten – waarbij de water- en zout-inname, en ook die hormonen worden gemeten – noodzakelijk zullen zijn om het mechanisme van de klaarblijkelijke verstoorde aktivatie van de R-A en ADH systemen, en de heilzame therapeutische effekten van desmopressine bij sommige patiënten te verduidelijken.

Tot besluit: bij M.E.-patiënten zijn de renine-aldosteron en ADH systemen, de belangrijkste bloed-volume regelaars, gedownreguleerd ondanks de verminderde cardiale ‘pre-load’ en ‘output’. Bovendien verbeterde de orale toediening van desmopressine de symptomen bij de helft van de patiënten.

juni 10, 2016

Abnormaliteiten in het vasomotor-centrum van de hersenstam bij CVS

Filed under: Fysiologie,Neurologie — mewetenschap @ 6:20 am
Tags: , , ,

Het autonoom zenuwstelsel (AZS) is een cruciaal onderdeel van het zenuwstelsel. Het bestaat uit verscheidene controle-centra in de hersenen (de hypothalamus, kernen in het midden-brein en de hersenstam) van waaruit signalen worden gezonden naar de organen (hart en bloedvaten, darmen, blaas, enz.) via 2 soorten zenuwen (het sympathisch zenuwstelsel – SZS – en het parasympathisch zenuwstelsel – PZS). Beide helpen de aktiviteit van die organen te regelen (versnellen of vertragen). Het AZS kan de hartslag/bloeddruk doen verhogen, en de bloedtoevoer naar de hersenen en de spieren beïnvloeden. Als er een over-aktiviteit is in dit deel van het zenuwstelsel, kan het ook prikkelbare darm achtige symptomen geven en de plas-frequentie beïnvloeden.

We weten al dat er goed klinisch en research-bewijs is (bv. het werk van Prof. Newton – zie links in de tekst) dat aantoont dat sprake is van een ANS-dysfunktie bij M.E.(cvs). Dit speelt een belangrijke rol bij symptomen zoals orthostatische intolerantie/ hypotensie (sterke daling van de bloeddruk bij de overgang van liggen naar rechtopstaan), POTS, koude handen en voeten (bloedvaten die samentrekken bij koud weer) maar ook darm- en blaas-symptomen. Omdat het AZS de bloedvaten en dus de bloeddoorstroming beïnvloedt, speelt het ook een rol bij de spier-funktie (spieren zijn sterk doorbloed) en de cognitieve funktie (verminderde bloeddoorstroming naar de hersenen).

Bij de onderstaande research werd een speciaal type beeldvorming van de hersenen (magnetische resonantie beeldvorming – MRI) gebruikt om na te gaan wat zou kunnen gebeuren in controle-centra van het brein bij M.E.(cvs) in relatie met hartslag en bloeddruk. De voornaamste bevindingen waren abnormaliteiten in het vasomotorisch (‘bloeddruk-regelend’) centrum, de midden-hersenen (in het bovenste deel van de hersenstam) en de hypothalamus, maar ook in kernen van het limbisch systeem die betrokken zijn bij de stress-respons en in de witte-hersenstof van de pre-frontale kwab. De onderzoekers besloten dat deze regulerende kernen correct werken maar dat er een verstoring is van de communicatie/signalisering ertussen.

Behoorlijk complexe materie en het biedt geen nieuwe oplossingen met betrekking tot de behandeling van een AZS-dysfunktie maar het is goed om weten dat de hersenstam eerder al betrokken bleek bij ME.(cvs) (Costa DC, Tannock C, Brostoff J. Brainstem perfusion is impaired in Chronic Fatigue Syndrome. Q. J. Med. (1995) 88: 767-773).

Zie naast de links in onderstaande tekst ook ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’, ‘CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase, ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’…

————————-

Neuroimage Clin. (2016) 11: 530-7

Autonomic correlations with MRI are abnormal in the brainstem vasomotor centre in Chronic Fatigue Syndrome

Barnden LR1, Kwiatek R2, Crouch B3, Burnet R4, Del Fante P5

1Department of Nuclear Medicine, The Queen Elizabeth Hospital, Woodville, SA 5011, Australia; National Centre for NeuroImmunology and Emerging Diseases, Griffith University, Gold Coast, QLD 4222, Australia

2Division of Medical Subspecialities, Lyell McEwin Hospital, Elizabeth, SA 5112, Australia

3Department of Nuclear Medicine, The Queen Elizabeth Hospital, Woodville, SA 5011, Australia

4Endocrinology Department, Royal Adelaide Hospital, Adelaide, SA 5000, Australia

5Healthfirst Network, Woodville, SA 5011, Australia

Samenvatting

Veranderingen in het autonoom zenuwstelsel [AZS] zijn dikwijls geassocieerd met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) maar de pathogenetische rol ervan is onduidelijk en beeldvorming-onderzoeken van de hersenen ontbreken. Het vasomotorisch centrum en de kernen in de midden-hersenen en de hypothalamus spelen een sleutel-rol bij regulering van ‘steady-state’ [evenwicht-toestand] bloeddruk (BP) en hartslag (HR) door het autonoom zenuwstelsel. In deze verkennende ‘cross-sectionele’ studie bleken BP & HR, indicatoren van de werking van het AZS, gecorreleerd met [parameters verkregen via] hersen-MRI bij 25 CVS-individuen en 25 normale controles (NC). Er werd ‘steady-state’ BP (systolisch, diastolisch en ‘pulse-pressure’ [puls-druk; zie ‘Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS]) en HR in 2 houdingen verkregen via 24h bloeddruk-monitoring. Er werd het volgende uitgevoerd: (1) MRI versus autonome score interaktie-met-groep vergelijkingen om lokaties te detekteren waar verschillen konden worden gevonden tussen de CVS- en NC-groepen (wat gezamelijk abnormaliteit bij CVS aangeeft), en (2) MRI vergelijkingen in de CVS- en NC-groepen alleen om bijkomende lokaties te vinden met abnormale correlaties bij CVS. Vergelijkingen die significante afwijkingen gaven bij CVS werden herhaald controlerend voor angst en depressie (A&D). Er werden abnormaliteiten gevonden in kernen van het vasomotorish centrum van de hersenstam, de ‘midbrain reticular formation’ [‘formatio reticalaris’; struktuur van onderling verbonden kernen in de midden-hersenen verantwoordelijk voor de regulering van de aktivatie-toestand van het zenuwstelsel en het bewustzijn] en de hypothalamus, maar ook in limbische kernen betrokken bij stress-responsen en in pre-frontale witte hersenstof. Vergelijkingen van de CVS- en NC-groep toonde geen MRI-verschillen op deze plaatsen. We stellen daarom voor dat deze regulatorische kernen correct werken, maar dat de twee-weg communicatie tussen hen verstoord is bij CVS en dat deze de signalisering van/naar perifere effectoren/sensoren beïnvloedt, leidend tot omgekeerde of uitvergrootte correlaties. Deze enkelvoudige verklaring voor de diverse abnormale correlaties die hier werden gedetekteerd, versterkt de conclusie van een gebrekkige hersenstam/midden-brein zenuw-geleiding die eerder werd geconcludeerd. Er werden ook sterke correlaties gevonden in alleenstaande regressies bij NC.

1. Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom of Myalgische Encefalomyelitis is een courante, invaliderende, multi-systeem aandoening met een ongekende pathogenese, waar er bewijs is voor ontregeling van het centraal zenuwstelsel, het immuunsysteem en het cellulair energie-metabolisme. Er werd ook gesuggereerd dat ontregeling van het autonoom zenuwstelsel een factor is [o.a.. Van Cauwenbergh D, Nijs J, Meeus M et al. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: a systematic literature review. Eur. J. Clin. Investig.( 2014) 44: 516-526 /// Newton J et al. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q. J. Med (2007) 100: 519-526 /// Beaumont A, Vollmer-Conna U et al. Reduced cardiac vagal modulation impacts on cognitive performance in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2012) 7: e49518 /// Burton AR, Vollmer-Conna U et al. Reduced heart-rate variability predicts poor sleep quality in a case-control study of Chronic Fatigue Syndrome. Exp Brain Res (2010) 204: 71-78 /// He J, Newton J. et al. Cerebral vascular control is associated with skeletal muscle-pH in Chronic Fatigue Syndrome patients both at rest and during dynamic stimulation. NeuroImage Clin. (2013) 2: 168-173].

Het autonoom zenuwstelsel (AZS) draagt bij tot de controle van de arteriële druk, hartslag en samentrekbaarheid, maag- en speeksel-afscheidingen, bloedvat-verwijding/-constrictie, temperatuur, immune en vele andere funkties. Het wordt gezien als vertrekkend van de hypothalamus via kernen in de hersenstam rostrale medulla [deel van de medulla oblongata of het verlengde merg] en caudale pons [verbinding tussen de grote en de kleine hersenen] naar perifere organen via het sympathisch zenuwstelsel (SZS) en parasympathisch zenuwstelsel (PZS), die ook sensorische signalen naar de hersenen terugsturen. Het SZS en PZS beïnvloeden allebei het zenuwstelsel van de ingewanden die de darm-aktiviteit controleert.

Bij CVS bleek een verstoord AZS betrokken bij een waaier aan funktionele verschillen t.o.v. gezonde controles. Systematische reviews besloten dat posturaal orthostatisch tachycardie syndroom (POTS) meer voorkomt en ernstiger is bij CVS, en dat (onafhankelijk van de aanwezigheid van POTS) de hartslag hoger is bij ‘head-up tilt’ testen [Barnden L et al. A brain MRI study of Chronic Fatigue Syndrome: evidence of brainstem dysfunction and altered homeostasis. NMR Biomed. (2011) 24: 1302-1312]. Het voorkomen van POTS bij CVS was echter minder dan 30% [Lewis I, Newton J et al. Clinical characteristics of a novel subgroup of Chronic Fatigue Syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome. J. Intern. Med (2013) 273: 501-510]. De baseline hartstag (liggend) is bij sommigen verhoogd, maar niet in alle studies, en ‘bed-side’ autonome testen zijn normaal. De hartslag-variabiliteit (HRV) is, ten minste ‘s nachts, verminderd bij CVS [Meeus M et al. Heart-rate variability in patients with fibromyalgia and patients with Chronic Fatigue Syndrome: a systematic review. Semin. Arthritis Rheum. (2013) 43: 279-287]. Een MRI studie van het hart bij CVS toonde een substantieel gedaalde massa van het linker [hart]ventrikel, eind-diastolisch volume en cardiale output, en verhoogde torsie [spanning op de hartspier] bij diastole [Jones D, Newton J. et al. Loss of capacity to recover from acidosis on repeat exercise in Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. Eur. J. Clin. Investig. (2012) 42: 186-194],waarbij de auteurs suggereerden dat dit een gevolg kan zijn van het gedaald totaal bloed-volume dat wordt gezien bij CVS [Hurwitz et al. Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin. Sci. (Lond.) (2010) 118: 125-135].

Naast het hemodynamisch systeem, zijn er bij CVS kennelijke autonome gebreken zoals maag-lediging, verhoogde intestinale permeabiliteit en verstoorde temperatuur-regeling [Pazderka-Robinson H et al. Electrodermal dissociation of chronic fatigue and depression: evidence for distinct physiological mechanisms. Int. J. Psychophysiol. (2004) 53: 171-182]. Een gedaalde capaciteit om te herstellen van door inspanning geïnduceerde spier-acidose bij CVS werd toegeschreven aan door het AZS gemedieerde dysfunktie van of Na+/H+ antiporters en/of vasculaire afvoer [Jones D, Newton J et al. Abnormalities in pH-handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. J. Intern. Med. (2010) 267: 394-401].

Hoewel neuronale beeldvorming werd aangewend om de neurale correlaties van HR- en/of BP-respons op verscheidene stressoren te identificeren, werden er via beeldvorming weinig directe verbanden gevonden met ‘steady-state’ autonome waarden bij gezonde controles. MRI-studies van de ‘steady-state’ BP bij NC onderzochten meestal associaties met het GM (grijze-stof) -volume, hoewel in een meta-analyse slechts 2 studies een ‘voxel-based’ methode [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie] gebruikten om de regionale volume-correlaties van de totale hersenen te onderzoeken, zoals in onze studie. De meeste studies van BP versus GM-volume bekeken hypertensie, hoewel 1 ‘voxel-based’ studie gezonde oudere controles onderzocht en negatieve correlaties detekteerde – maar slechts bij mannen – in het supplementaire motor-gebied [gebied van de hersenschors dat een belangrijke rol speelt in de planning en organisatie van beweging], anterieure cingulate cortex [ACC, zenuw-bundel in de hersen-schors; speelt o.a. een cruciale rol in de controle van het sympathico-vagaal evenwicht] en de middenste temporale gyrus [sterk gevouwen deel van de temporale hersenschors-kwab]. Belangrijk echter: de ‘steady-state’ sympathische zenuw-aktiviteit in de spieren, een directe meting van de vasoconstrictie [samentrekking van de bloedvaten] die de bloeddruk medieert, bleek te correleren met het fMRI BOLD [funktionele beeldvormingtechniek] signaal in de medulla, hypothalamus en limbische kernen. Ondanks het feit dat autonome dysfunktie aanvaard wordt als bewijs dat CVS een aandoening van het CZS is [Nijs J & Ickmans K. Postural orthostatic tachycardia syndrome as a clinically important subgroup of Chronic Fatigue Syndrome: further evidence for central nervous system dysfunctioning. J. Intern. Med. (2013) 273: 498-500], ontbreken beeldvorming-studies van de neurale correlaties van de autonome funktie bij CVS.

We rapporteren hier uitgebreide resultaten van brein-MRI vergelijkingen met autonome funktie (indirect gemeten via ‘steady-state’ BP en HR in 2 houdingen), die abnormale patronen onthullen die nieuwe inzichten bieden in de relaties tussen hersenen en lichaam bij CVS en die consistent zijn met gebrekkige zenuw-geleiding in de herstenstam/midden-hersenen.

Naast de grijze-stof (GM) en witte-stof (WM) volumes verkregen via ‘voxel-based’ morfometrie (VBM), hebben we een nieuwe kwantitatieve analyse van T1-gewogen (T1w) en T2-gewogen (T2w) spin-echo MRI-beelden [bepaalde parameters verkregen via MRI; voor meer uitleg zie weerom ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS] van het brein gebruikt […]. T1w en T2w spin-echo beelden zijn ideaal voor ‘cross-sectionele’ studies omwille van hun lage ‘ruis’, hoge resolutie en minimale vervorming van de door patiënten en instrumentatie geïnduceerde homogeniteiten in het magnetisch veld die de scans veranderen.

Bij de controle van de ‘steady-state’ BP & HR is het vasomotor-centrum in de rostrale medulla en lagere derde deel van de pons betrokken. De hypothalamus en reticulaire substantie [netwerk van onderling nauw verbonden zenuwcellen] van de pons, midden-hersenen en diencefalon [gebied gelegen tussen de 2 grote hersenhelften, bevat o.a. de hypothalamus] kunnen dan op hun beurt het vasomotor-centrum prikkelen of inhiberen en, tot op zekere hoogte, werken de autonome centra in de hersenstam-medulla als verbinding-stations voor controle-aktiviteiten van de hypothalamus en midden-hersenen. Onze hypothese was dat bij CVS deze lokaties abnormale brein-MRI correlaties kunnen vertonen met de autonoom gecontroleerde perifere BP & HR scores die hier werden vastgesteld […].

2. Materialen & methodes

25 CVS-individuen […] Canadese Consensus criteria […] gemiddelde duur van 7,4 jaar (2-15 jaar). 25 gezonde, normale controles (NC) […] gematcht voor geslacht, leeftijd tot op 2 jaar na en gewicht tot op 5 kg na. 6 mannen en 19 vrouwen per groep. Gemiddelde leeftijden: 32 jaar (19-46) voor CVS; 32,8 jaar (20-46) voor NC. De voorlopers voor de aanvang van CVS: infektie in 14 gevallen (7 met serologisch bewezen Epstein-Barr virus), werk & stress in 3, 1 na een bevalling en bij 7 onbekend. Niemand had POTS (op klinische basis). Alle medicatie inclusief ‘natuurlijke therapieën’ werd stopgezet 2 weken vóór de studie (uitgezonderd paracetamol en orale contraceptiva). Gen enkel individu nam vasoaktieve medicijnen. […] Alle deelnemers vulden ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS) vragenlijst in. […]

[…]

2.1. BP- & HR-monitoring

De autonome toestand werd vastgesteld via 24h ambulante bloeddruk-monitoring, elke 30 min tussen 7 a.m. & 10 p.m. en elke 60 min tussen 10 p.m. & 7 a.m.: meting van systolische BP, diastolische BP, puls-druk (PP = sysBP-diaBP) en hartslag (HR); zijnde de hemodynamische scores. [Op basis van een dagboek werd onderscheid gemaakt tussen ‘reclining’ (liggend/ slapend) en ‘erect’ (wakker/ zittend met de romp rechtop).] […]

2.2. MRI

[…]

2.3. Voorverwerking van de beelden

4 types MRI-beeld: volume grijze-hersenstof (GM) en volume witte-hersenstof (WM) via ‘voxel-based’ morfometrie (VBM), en T1-gewogen & T2-gewogen spin-echo (T1w & T2w). […]

2.4. Statistische analyse

[…]

2.5. Aanpassing voor multipele regressies

[…]

2.6. Identificatie van cluster-lokaties

[…]

3. Resultaten

[…]

3.1. HR, BP, angst- en depressie-scores

De hartslag was significant verhoogd bij CVS (‘erect’ & ‘reclining’); puls-druk was verminderd (‘erect’). HADS-scores: depressie 8,4 ± 4,7 voor CVS vs 4,0 ± 3,3 voor NC (P < 0.0002), angst: 6,6 ± 3,0 voor CVS vs 1,7 ± 2,3 voor NC (P < 0.0001). […]

3.2. MRI correlaties met BP & HR

3.2.1. Algemeen overzicht

[…]

3.2.2. Effekten van VBIS?

[Abnormaliteiten in de hersenen manifesteren zich via een MRI over het algemeen als veranderingen in vorm (morfometrie) of wijzigingen in de aard van het weefsel (signaal-intensiteit). ‘voxel-based’ morfometrie (VBM) is een kwantitatieve manier om morfometrische veranderingen te bepalen. Er werd een objectieve ‘voxel-based’ statistische methode ontwikkeld voor de evaluatie van signaal-intensiteit in groepen van routinematig verkregen kwalitatieve beelden: de ‘voxel-based iterative [via herhaling verkregen] sensitivity’ (VBIS) analyse. Deze optimaliseert de beelden om de gevoeligheid te verhogen. VBIS kan helpen bij het kwantificeren van verschillen tussen groepen.]

De zgn. VBIS techniek werd aangewend […] maar de aangepaste waarden veranderden de clusters daardoor weinig. […] Het effekt was dus verwaarloosbaar. […]

Omdat de kernen van het vasomotor-centrum direct communiceren met de perifere effectoren/sensoren die de BP & HR bepalen en de aktiviteit van het vasomotor-centrum wordt gemoduleerd door kernen van de midden-hersenen en hypothalamus, hebben we de lokatie-specifieke resultaten als volgt geordend:

3.2.3. MRI correlaties in het vasomotor-centrum van de hersenstam

Het vinden van 6 clusters in [delen van] het vasomotor-centrum en cerebellair culmen [deel van de kleine hersenen] via 3 verschillende vergelijkingen ondersteunt de hypothese van een abnormale relatie tussen BP & HR en het vasomotor-centrum bij CVS. […]

3.2.4. MRI correlaties in de midden-hersenen

[…] De rostrale medulla, het reticulair netwerk (CnF) van de laterale midden-hersenen en de posterieure hypothalamus zenden exciterende signalen naar het hart, wat consistent is met de hier gevonden correlaties met sysBP en, in mindere mate, PP.

3.2.5. MRI correlaties in de hypothalamus

De hypothalamus speelt een sleutelrol bij de controle van BP & HR in rust en bij stress. […] De posterieure hypothalamus bleek gecorreleerd met de rechtopstaande houding, terwijl de anterieure gecorreleerd was met de liggende houding.

3.2.6. MRI correlaties in limbische gebieden

Sommige limbische kernen beïnvloeden BP & HR in respons op stress. In liggende houding was er een correlatie van de diaBP met de posterieure cingulate cortex (PCC) bij CVS maar niet bij de NC. De PCC [posterieure cingulate cortex] is een belangrijke kern van het ‘default mode network’ [DMN] die aktief is tijdens rust/slaap. Dit is consistent met de hier gevonden correlatie met diaBP tijdens lig (en slaap).

3.2.7. MRI correlaties in WM-gebieden

Clusters in de pre-frontale WM, inferieure fronto-occipitale fasciculus [IFOF; boogbundel, bundel zenuwvezels tussen de temporale en frontale hersen-kwab]. […]

3.2.8. MRI groep-verschillen

Eénvoudige MRI vergelijkingen tussen CVS- en NC-groepen toonden een significante cluster in de ‘supplementary motor area’ [deel van de frontale cortex; speelt een rol in de planning en organisatie van de motoriek] (CVS > NC) en een cluster (CVS < NC) in de middenste temporale WM […].

4. Bespreking

Deze verkennende ‘cross-sectionele’ brein-MRI studie bij CVS, van correlaties met perifere BP- en HR-metingen indicatief voor ‘steady-state’ werking van het AZS, is ons derde artikel over deze data-set. We gebruikten telkens dezelfde statische en ‘voxel-based’ analyse. Het eerste [Barnden et al. 2011; zie ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS] was een preliminair rapport en het tweede [Barnden et al. 2015 Evidence in Chronic Fatigue Syndrome for severity-dependent upregulation of pre-frontal myelination that is independent of anxiety and depression. NMR Biomed. (2015) 28: 404-413] een studie over associaties tussen van MRI en CVS-ernst en -duur in de witte-stof, die een ernst-afhankelijke upregulering van pre-frontaal myeline suggereerde die werd geïnterpreteerd als een plastische respons op verstoorde hersenstam/midden-hersenen zenuw-geleiding. Dit werk onderzoekt MRI regressies met de autonoom gecontroleerde metingen van ‘steady-state’ BP & HR en, gemeenschappelijk met eerdere rapporten, ondrscheiden we enkele nieuwe kenmerken:

  • Voor het eerst werd bij CVS een kwantitatieve analyse uitgevoerd met T1- & T2-gewogen spin-echo beelden. De inter-individu signaal-waarden werden genormaliseerd d.m.v. de VBIS methode [zie 3.2.2. Effekten van VBIS?]. We analyseerden ook grijze- en witte-stof volume langs deze weg.
  • We voerden (1) MRI versus autonome score interaktie-met-groep vergelijkingen uit die, voor elke voxel, de tegengestelde waarden bij CVS en NC testten, en (2) vergelijkingen binnen de CVS-groep alleen. Het eerste identificeerde lokaties waar de gezamelijke CVS relatie duidelijk abnormaal is. […]
  • We herhaalden de regressies om te corrigeren voor associaties met angst en depressie (A&D).

Interaktie-met-groep vergelijkingen vormen hier een krachtig instrument omdat ze duidelijk abnormale MRI correlaties bij CVS aantonen. Er dient te worden opgemerkt dat abnormaliteit enkel van toepassing is in een gezamelijke, populatie-brede betekenis. Twee abnormale correlaties in het vasomotor-centrum zijn in het bijzonder pertinent omdat kernen in dit gebied direct communiceren via sympathische en parasympathische signalisering met perifere BP & HR effectoren/sensoren. Er werden ook abnormale correlaties gedetekteeerd in kernen in de reticulaire substantie van de midden-hersenen en in hypothalamus die participeren in de regulering van ‘steady-state’ BP & HR via onderlinge signalisering met het vasomotor-centrum.

Belangrijk is dat vergelijkingen van de CVS- versus de NC-groep geen verschillen opleverden in geen van de kernen met abnormale hemodynamische correlaties. Dus: enkel wanneer autonome variabelen worden opgenomen in de correlatie-analyse vindt men een verband bij CVS dat verschilt van controles. Het is daarom mogelijk dat de regulerende kernen zelf niet aangetast zijn maar dat twee-wegs signalisering tussen hen gecompromitteerd is en dat dit signalen van/naar perifere autonome effectoren/sensoren aantast, wat leidt tot de gezamelijke ontregeling bij CVS (wat tot uiting komt in de hier gevonden abnormale correlaties). Dit is consistent met de verstoorde zenuw-geleiding in de midden-hersenen bij CVS waar we eerder naar verwezen.

[…]

We suggereren dat MRI-correlaties bij NC de funktionele consequenties weerspiegelen van normale variabiliteit qua hersen-anatomie. Bij CVS stellen we voor dat de funktionele gevolgen van normale anatomische variabiliteit vervormd zijn door verstoorde hersenstam/midden-hersenen signalisering. Dus zou de normale anatomische variabiliteit in combinatie met verstoorde hersenstam/midden-hersenen signalisering bij CVS de hier geobserveerde correlaties kunnen verklaren.

Correlaties in de PCC en cerebellaire vermis [kleine worm-vormige struktuur tussen de hemisferen van de kleine hersenen] waren van belang omdat ze BP & HR mediëren in respons op stress. Dergelijke stressor-respons kernen connecteren met kernen in de hypothalamus, midden-hersenen en vasomotor-centrum en staan gezamenlijk bekend als het centraal autonoom netwerk (CAN) [dat het sympathico-vagaal evenwicht controleert]. Abnormale correlaties met ‘steady-state’ BP & HR in sommige stressor-respons kernen die hier werden gevonden, kunnen ook een gevolg zijn van gecompromitteerde signalisering in de hersenstam/midden-hersenen. Er werden abnormale correlaties met HR gedetekteerd in pre-frontale WM-gebieden en dit zijn uitzonderingen op het patroon van de hier gedetekteerde CAN-lokaties, hoewel ze ten dele in verbinding staan met CAN-lokaties. Toekomstig werk dat deze verkennende bevindingen zou repliceren of uitbreiden, zou meer licht kunnen werpen op de mechanismen die aan de basis liggen van deze correlaties.

[…]

4.1. Kan stress de BP & HR correlaties verklaren?

We kozen er voor de 24 uur BP & HR thuis te meten om effekten van psychologische stress zo miniem mogelijk te houden. Het blijft echter mogelijk dat sommige individuen omgeving-stress ervaarden door het feit dat ze een chronische ziekte hebben en dat dit hun BP en/of HR beïnvloedde. Dit zou natuurlijk leiden tot BP of HR correlaties met brein-MRI in stressor-respons kernen. Gelijkaardige effekten worden ook bij NC gezien (bij lagere stress-niveaus). Sommige correlaties zijn echter niet consistent met een stress-verklaring, andere dan weer wel. Het is duidelijk dat het wenselijk zou zijn om de psychologische stress te meten en er voor te controleren, zoals we hebben gedaan voor angst en depressie.

4.2. Beperkingen

Deze studie steunde erg op correlatie-analyse. Hoewel de beperkingen voor causaliteit van toepassing zijn, hangen de hier gepresenteerde conclusies af van het opvallend patroon van de abnormale correlaties die werden gedetekteerd in hersen-lokaties die grotendeels behoren tot het CAN. Eventuele niet-rigoureuze metingen bij ambulante bloeddruk-monitoring thuis zou de resultaten beïnvloed kunnen hebben. MRI-signalen van kleine kernen in de hypothalamus, hersenstam en midden-hersenen zouden verminderd kunnen zijn […] in de uiteindelijke statistische analyse. Ten slotte is de ondersteuning die hier wordt gevonden voor een pathologie die de zenuw-signaal-geleiding aantast in de hersenstam/midden-hersenen, afhankelijk van indirect bewijsmateriaal en bevestiging via directe metingen van de funktionele connectiviteit tussen/in de hersenstam/midden-hersenen is nodig.

5. Besluit

Deze ‘cross-sectionele’ studie detekteerde bij CVS lokale abnormale correlaties tussen brein-MRI en ‘steady-state’ perifere BP en HR. O.a. kernen in het vasomotor-centrum, CnF [reticulair netwerk] van de midden-hersenen, de hypothalamus, de cerebellaire vermis en PCC waren prominent. We suggereren dat onderlinge connectiviteit tussen deze regulerende kernen verstoord is, wat op z’n beurt signalisering naar/van perifere effectoren/sensoren aantast en culmineert in de geobserveerde abnormale correlaties. Verdere research zou gericht moeten zijn op het onderzoeken van de toestand en werking van de hersenstam/midden-hersenen bij CVS.

november 27, 2015

Overzicht – Vermoeidheid, autonome dysfunktie & slaap-ritme

In Japan zit het in de cultuur ingebakken dat werknemers tot 12 uur per dag gedurende 6 à 7 dagen per week werken. De sociale druk is er ook enorm. Deze veel te hoge werkbelasting zorgt er voor dat werknemers ernstig ziek worden door te hard en te lang te werken; en zelfs overlijden. De vele vermoeidheid-studies in Japan, en onderstaand overzicht, moeten in dit kader worden gezien. Ook van kinderen wordt er veel verwacht vandaar ook de aandacht voor peditraische vermoeidheid en slaap-problemen…

De review heeft aanwijzingen aangaande mechanismen die zouden kunnen spelen bij (herstel van) vermoeidheid maar gaan niet per se over CVS, laat staan M.E.

Voor wat meer achtergrond: zie o.a. ook ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’…

————————-

The Journal of Physiological Sciences (Pre-print september 2015)

Frontier studies on fatigue, autonomic nerve dysfunction and sleep-rhythm disorder

Masaaki Tanaka (1), Seiki Tajima (2), Kei Mizuno (3), Akira Ishii (1), Yukuo Konishi (2), Teruhisa Miike (2), Yasuyoshi Watanabe (1,3)

1 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka 545-8585, Japan

2 Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre, Hyogo Rehabilitation Centre, Central Hospital 1070 Akebono-cho, Nishi-ku, Kobe, Hyogo 651-2181, Japan

3 RIKEN Center for Life Science Technologies, 6-7-3 Minatojima- minamimachi, Chuo-ku, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

Samenvatting

Vermoeidheid wordt gedefinieerd als een aandoening of fenomeen met verminderde capaciteit tot en efficiëntie van mentale en/of lichamelijke aktiviteiten, veroorzaakt door excessieve mentale of lichamelijke aktiviteiten, ziekten of syndromen. Het is dikwijls vergezeld door een eigenaardig gevoel van onbehagen, een verlangen om te rusten en verminderde motivatie, waarnaar wordt verwezen als vermoeidheid-gevoel. Acute vermoeidheid is een normale aandoening of fenomeen dat verdwijnt na een rust-periode; in tegenstelling daarmee duurt chronische vermoeidheid minstens 6 maand en verdwijnt niet na gewone rust. Chronische vermoeidheid belemmert de aktiviteiten en draagt bij tot verscheidene medische aandoeningen, zoals cardiovasculaire ziekte, epileptische aanvallen en de dood. Daarnaast klagen veel mensen over chronische vermoeidheid. In Japan bv., klagen meer dan een derde van de algemene volwassen populatie over chronische vermoeidheid. Het zou dus zeer waardevol om de mechanismen die ten gronde liggen aan chronische vermoeidheid op te helderen en doeltreffende behandel-methodes te ontwikkelen. Hier reviewen we gegevens van experimenten gerelateerd met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel, slaap en aandoeningen van het circadiaans ritme bij vermoeidheid. Deze gegevens bieden nieuwe perspectieven op de mechanismen die aan de basis liggen van chronische vermoeidheid en hoe dit te overwinnen.

Inleiding

Vermoeidheid is een noodzakelijk bio-alarm, waar we bij het ontbreken er van zouden kunnen vervallen in een onherstelbare toestand van uitputting en, in het ernstigste geval, zelfs sterven; in Japan wordt ‘Karoshi’ [“dood door overwerk”] genoemd. Het is aannemelijk dat iedereen wel eens in zekere mate vermoeidheid heeft ondervonden en we weten dat dit gevoel de efficiëntie van onze dagelijkse taken of studies vermindert. Het is dus van groot belang voor onze moderne maatschappij om dat wetenschappers de oorzaken van vermoeidheid analyseren en methodes ontwikkelen om vermoeidheid te kwantificeren, met de bedoeling methodes or therapieën te vinden om beter te kunnen herstellen van ernstige chronische vermoeidheid, en misschien deze zelfs te vermijden.

De volgende verwezenlijkingen warden via eerdere projecten bereikt: (1) opheldering van de hersen-gebieden, en hun neurotransmitter-systemen, die verantwoordelijk zijn voor de vermoeidheid-sensatie en chronische vermoeidheid; (2) ontwikkeling van verscheidene methodes en schalen om de mate van vermoeidheid kwantitatief te evalueren; (3) ontwikkeling van dier-modellen gebaseerd op verschillende vermoeidheid-oorzaken; (4) opheldering van molekulaire/ neurale mechanismen van vermoeidheid bij mensen en dieren; en (5) het bedenken van verscheidene methodes of therapieën om chronische vermoeidheid en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) te behandelen. Veel onderzoekers promoten grootschalige research-projecten aangaande de molekulaire/ neurale mechanismen van vermoeidheid en chronische vermoeidheid, en proberen ook therapeutica en remedies te ontwikkelen om de toestand van vermoeidheid te verbeteren. Er wordt verwacht dat dergelijke oplossingen een betere levenskwaliteit voor vermoeide individuen zullen bieden. Hier reviewen we gegevens van experimenten gerelateerd met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel verbonden met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel, slaap en aandoeningen van het circadiaans ritme bij vermoeidheid. Deze gegevens bieden nieuwe perspectieven op de mechanismen die aan de basis liggen van chronische vermoeidheid en hoe dit te overwinnen.

Vermoeidheid en wijzigingen in autonome werking

Analyse van de autonome funktie

Er wordt frequentie-analyse van de variatie qua hartslag-interval van een elektrocardiogram (ECG) of qua bloeddruk-interval gebruikt […]. Voor frequentie-analyses werd de lage-frequentie component (LF), 0.04-0.15 Hz, en de hoge-frequentie component (HF), 0.15-0.4 Hz, berekend. HF wordt vagaal gemedieerd, terwijl LF voortkomt uit een variatie van sympathische en vagale mechanismen. De verhouding LF component/HF component (LF/HF-ratio) wordt beschouwd de sympathische aktiviteit te vertegenwoordigen.

Acute vermoeidheid en autonome funktie

Acute vermoeidheid bij gezonde individuen kan worden geïnduceerd door het opleggen van lange (30min tot 8h) mentale taken, zoals de ‘2-back’ taak (werk-geheugen [meerdere gegevens – beelden – in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag enkele (n kan 1, 2, 3, enz. zijn)]), ‘advanced trail-making’ test (switchen van aandacht [opéénvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad en dan de opéénvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters ordenen]) en de ‘kana pick-out’ test (KPT; verdeelde aandacht [cognitieve test ontwikkeld in Japan; men dient een verhaal te lezen en terzelfdertijd de ‘kana-karakters’ (fonetische symbolen of ‘klinkers’) te tellen; daarna worden vragen gesteld over het verhaal. Het elektrocardiogram (ECG) wordt geregistreerd om na analyse de werking van het autonoom zenuwstelsel te kunnen beoordelen]). Wat betreft de autonome funktie bij acute vermoeidheid bekeken we verminderde parasympathische aktiviteit (lage waarde voor HF) en verhoogde sympathische aktiviteit (hoge waarde voor LF/HF ratio) bij gezonde vrijwilligers na 30min vermoeidheid-inducerende mentale taken. Na een langdurige (8h) cognitieve belasting, corresponderend met een normale werkdag, vonden we dat sympathische hyper-aktiviteit (hoge LF/HF ratio) gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit (lage HF) positief gecorreleerd was met een subjectieve (evaluatie via visuele analoge schaal) vermoeidheid. Deze bevindingen geven aan dat acute mentale vermoeidheid wordt gekenmerkt door een stijging qua sympathische aktiviteit en daling van parasympathische aktiviteit.

Sub-acute vermoeidheid en autonome funktie

Sub-acute waarden qua vermoeidheid kunnen worden geëvalueerd via Chalder’s vermoeidheid-schaal (een vragenlijst op papier) [niet de meest geschikte voor M.E.(cvs); zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’ voor kritiek]. […]. De niveaus van sympathische aktiviteit (LF & LF/HF ratio) en parasympathische aktiviteit (HF) van gezonde volwassenen bleek respectievelijk positief en negatief geassocieerd met scores op Chalder’s vermoeidheid-schaal. Deze bevindingen geven aan dat versterkte sympathische aktiviteit gebaseerd op dalingen van paraympathische aktiviteit courant voorkomt bij aandoeningen met acute en sub-acute vermoeidheid.

Chronische vermoeidheid en autonome funktie

[…] Er werden vermoeidheid-gerelateerde wijzigingen qua aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel gerapporteerd bij volwassenen met CVS [Wyller VB et al. Sympathetic predominance of cardiovascular regulation during mild orthostatic stress in adolescents with chronic fatigue. Clin. Physiol. Funct. Imaging (2007) 27, 231-238 /// Burton AR et al. Reduced heart rate variability predicts poor sleep quality in a case-control study of Chronic Fatigue Syndrome. Exp Brain Res (2010) 204: 71-78]. Verminderde parasympathische aktiviteit en verhoogde sympathische aktiviteit werden ook geobserveerd bij patiënten met CVS. Er werd ook gerapporteerd dat het niveau van de sympathische hyper-aktiviteit bij CVS-patiënten afhankelijk was van de ernst van de symptomen [artikel in Japanees]. Niet enkel volwassenen met CVS maar ook kinderen en adolescenten met CVS bleken sympathische hyper-aktiviteit (gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit) te vertonen. Deze bevindingen geven aan dat sympathische hyper-aktiviteit (gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit) courant is bij acute, sub-acute en chronische vermoeidheid.

Autonome wijzigingen als mechanismen voor vermoeidheid

In termen van autonome funktie bestaat het centraal autonoom netwerk, dat het sympathisch-vagaal evenwicht controleert, uit de orbito-frontale cortex (OFC), mediale pre-frontale cortex (PFC), anterieure cingulate cortex (ACC), insula-cortex (IC), amygdala, ‘bed nucleus’ van de stria terminalis [vezel-band rond de thalamus, verbinding binnen de HPA-as die de respons op acute stress regelt], hypothalamus, peri-aqueductale grijze-stof [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht], pons [verbinding tussen de grote en de kleine hersenen] en medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. De ACC speelt een bijzonder cruciale rol bij de centrale controle van het sympathisch-vagaal evenwicht. Er zijn anatomische en funktionele verbindingen tussen de dorso-laterale PFC (DLPFC) en mediale PFC, inclusief de ACC en de OFC. Sympathisch-exciterende sub-corticale bedreiging-circuits staan normaal onder de inhiberende controle van de mediale PFC.

In een experimentele setting werd acute mentale vermoeidheid bij gezonde vrijwilligers opgewekt door een langdurige belasting van de uitvoerende funktie (werk-geheugen en aandacht-controle). Meerdere studies die gebruik maakten van funktionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) hebben gemeld dat, tijdens langdurige mentale taken (1-2h), de aktivatie van hersen-gebieden gerelateerd met de verwerking van mentale taken gradueel verminderd was [Tanaka M et al. Reduced responsiveness is an essential feature of Chronic Fatigue Syndrome: a fMRI study. BMC Neurol. (2006) 6: 9]. Tijdens vermoeidheid-inducerende mentale taken zou de PFC, met inbegrip van de ACC, die geassocieerd is met de verwerking van uitvoerende funkties zoals verbaal werk-geheugen, visuo-spatiaal werk-geheugen en verdeelde aandacht bij respectievelijk de ‘2-back’ test, ‘advanced trail-making’ test en de KPT, continu geaktiveerd zijn. Deze pre-frontale aktiviteiten zouden echter gradueel kunnen verminderen met verloop van tijd. Zoals bij de mediale OFC, is dit gebied geassocieerd met het vermoeidheid-gevoel. De mediale OFC bleek een positieve correlatie te vertonen qua aktiviteit met het subjectief vermoeidheid-gevoel (gemeten onmiddellijk na een PET-scan met H215O – een probe voor regionale cerebrale bloeddoorstroming – rCBF)] gedurende 1,5h. Deze resultaten suggereren dat acute mentale vermoeidheid veranderingen en onevenwichten induceert in neurale aktiviteiten van de gebieden betrokken of bij het centraal autonoom netwerk; zodoende is het moeilijk de inhiberende capaciteit van de sympathisch-exciterende respons te controleren. Bewijsmateriaal zoals de verlaagde cerebrale aktiviteit in de PFC tijdens vermoeidheid-inducerende taken en een bilaterale reductie van het grijze-stof volume in de pre-frontale cortexen van CVS-patiënten, suggereert dat individuen met CVS anatomische en funktionele wijzigingen in de PFC zouden kunnen vertonen. Omdat de rol van de PFC essentieel is bij aktieve tonische inhibitie van sympathisch-exciterende bedreiging-circuits, zouden dergelijke veranderingen in de PFC, gezien bij CVS-patiënten, verwacht kunnen worden te leiden tot een daling van de parasympathische ‘drive’, met een sympathisch gedreven systeem tot gevolg. Daarom is het mogelijk dat een accumulatie van mentale vermoeidheid (sub-acute mentale vermoeidheid en chronische vermoeidheid) bij gezonde mensen een langdurige verslechtering van de autonome aktiviteit induceert via anatomische en funktionele wijzigingen van de PFC.

Toepassing van autonome funktie in klinische en industriële settings

Om de autonome funktie en vermoeidheid-niveaus te meten in klinische en industriële settings zijn betere experimentele ontwerpen, inclusief kortere mentale taken sensitievere meet-methodes voor de detektie van veranderingen qua sympathisch-vagaal evenwicht, vereist. [beschrijving experimenten: ECG-meting vóór, tijdens en na KPT; vermoeidheid-gevoel d.m.v. een visuele analoge schaal]. Vermoeidheid-gevoel was negatief gecorreleerd met parasympathische aktiviteit in de rust-periode na KPT. Deze resultaten suggereren dat een korte mentale taak kan worden aangewend om veranderingen qua autonome aktiviteit te evalueren […].

Anti-vermoeidheid en autonome funktie

Om chronische vermoeidheid bij gezonde individuen te voorkomen, zijn een vroege interventie en een evaluatie van de effekten van de interventie belangrijk. Met deze doelstelling kunnen autonome funkties nuttig zijn als objectieve fysiologische merkers voor acute en chronische vermoeidheid. We bestudeerden anti-vermoeidheid effekten op acute mentale vermoeidheid bij gezonde volwassenen tijdens een normaal bad en tijdens baden in water met ‘micro-belletjes’. Een gevoel van verminderde vermoeidheid – gedetekteerd d.m.v. een visuele analoge schaal na een vermoeidheid-inducerende mentale taak van 4h – was negatief geassocieerd met sympathische aktiviteit (LF/HF ratio) bij de ‘micro-bubble’ conditie. Deze bevindingen suggereren dat ‘micro-bellen’ baden doeltreffend zijn bij het voorkomen van een toename van acute mentale vermoeidheid. Een mengsel van 0,03 % cis-3-hexenol [‘blad-alkohol’, verantwoordelijk voor de geur van versgemaaid gras] en 0,03 % trans-2-hexenal [verantwoordelijk voor de “groene” reuk van veel planten] verdund met triethyl-citraat staat er om bekend een helend effect te hebben op psychologische schade veroorzaakt door stress. […] Hexenol/hexenal voorkwam de verlenging van de reaktie-tijd veroorzaakt door vermoeidheid [Watanabe Y et al. Prevention and/or recovery effects by green odor(s) on fatigue and green-odor-responsible brain regions as revealed by PET. Chem Senses Suppl. (2005) 1: i268-i269]; de ACC werd geaktiveerd door de geur van hexenol/hexenal. Een toename van de rCBF (gemeten via H215O PET) in de ACC, veroorzaakt door de geur van hexenol/hexenal, kan bijdragen tot zijn helend effekt dat wordt gezien bij apen. In een studie bij mensen, daalden de prestaties bij gezonde vrijwilligers niet en steeg de sympathische aktiviteit niet door het opsnuiven van het hexenol/hexenal aroma tijdens een langdurige ‘advanced trail-making’ test; wat er op wijst dat dit vermoeidheid-verlichtend effekt zou kunnen optreden via een autonome werking, zoals een helend effekt op het sypmpathisch zenuwstelsel veroorzaakt door het stimuleren van de aktiviteit van het centraal autonoom netwerk, in het bijzonder de cingulate cortex.

Sympathische hyper-aktiviteit gebaseerd op een verminderde parasympathische aktiviteit is courant bij acute, sub-acute en chronische vermoeidheid. Deze wijziging van de autonome funktie is gerelateerd met een verminderde brein-funktie van het centraal autonoom netwerk. Om de accumulatie van vermoeidheid te voorkomen, zijn interventies qua herstel van vermoeidheid via normalisatie van sympathische hyper-aktiviteit belangrijk. Bevindingen van studies uitgevoerd in samenwerking met de industrie, de academische wereld en de regering zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van een anti-vermoeidheid remedie.

Rol van slaap en circadiaans ritme bij vermoeidheid-herstel

Slaap-kenmerken van individuen met CVS of een cjronische vermoeidheid toestand

[…] 6 studies rapporteerden geen CVS-specifieke bevindingen qua polysomnografie (PSG) of actigrafie in tegenstelling tot de significante slaap-klachten bij CVS-patiënten […]. Vermoeidheid of pijn was goed gecorreleerd met slaap-stoornissen en dagelijkse aktiviteit bij patiënten met CVS of een CVS-gerelateerde aandoening, zoals fibromyalgie […]. Interessant is dat er een zwakke correlatie was tussen vermoeidheid-score en slaperigheid-score bij individuen zonder vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen. Onder ambulante monitoring-condities (PSG thuis of actigrafie), vertoonden CVS-patiënten significant langere bedtijd-slaap, langere ‘awake time after sleep onset’ en minder efficiënte slaap […]. Individuen met CVS vertoonden een hogere incidentie qua niet-gediagnostiseerde primaire slaap-aandoeningen […]. Dit resultaat geeft een waarschuwing-signaal naar artsen toe. 8 studies rapporteerden objectieve abnormaliteiten bij CVS-patiënten in termen van respiratoire index, elektro-encephalografisch spectrum en slaap/waak-switching dynamieken […]. CVS-patiënten bleken te kunnen worden verdeeld in 4 clusters op basis van slaap-kenmerken […]. Deze resultaten kunnen de heterogeniteit van de CVS-pathofysiologie en een nieuwe visie betreffende een analytische benadering blootleggen. Er werd ook opgemerkt dat de totale Pittsburgh slaap-kwaliteit index score niet geschikt zou kunnen zijn voor CVS-patiënten […]. Er waren geen significante actigrafische of polysomnografische verschillen tussen CVS-patiënten en een controle-groep […].

Effekten van lichamelijke inspanning op CVS

Om het effekt van inspanning op post-exertionele verslechteringen te onderzoeken, voerden onderzoekers een actigrafische circadiaanse analyse (ca. 1 week) uit vóór en na een maximale loopband-test bij CVS-patiënten en gezonde controles. In die studie bleef de verlenging van de gemiddelde circadiaanse periode, geïnduceerd door een inspanning, meerdere dagen aanhouden bij CVS-patiënten [Ohashi K, Yamamoto Y, Natelson BH. Activity-rhythm degrades after strenuous exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Physiol Behav (2002) 77: 39-44]. []. In termen van slaap-stadium transitie dynamiek [opéénvolgende overgangen tussen slaap-stadia en continue terugkeer van ieder slaapstadium] bleken echter significante wijzigingen qua slaap-stadium continuïteit veroorzaakt door inspanning [Kishi A, Togo F, Cook DB, Klapholz M, Yamamoto Y, Rapoport DM, Natelson BH. The effects of exercise on dynamic sleep morphology in healthy controls and patients with Chronic Fatigue Syndrome. Physiol Rep. (2013) 1: e00152].

Circadiaans aspect van slaap en kenmerken van diurnale en nocturale aktiviteit bij CVS

Er werd herhaaldelijk een vertraging van de melatonine-start bij gedempt licht was geobserveerd bij CVS-patiënten […]. Er werd ook een dissociatie van circadiaanse ritmes qua lichaam-temperatuur en melatonine-sekretie gevonden bij CVS-patiënten [Williams G et al. Dissociation of body-temperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol. (1996) 16: 327-337]. Er werden schommelingen qua circadiaanse melatonine-sekretie en kern lichaam-temperatuur gerapporteerd bij CVS-patiënten […]. Vanuit een therapeutisch standpunt werd de abnormale circadiaanse schommeling van de ‘core’ lichaam-temperatuur [rectale meting is de ‘gouden standaard’], plasma-melatonine, cortisol & β-endorfine-waarden verbeterd door behandeling met methylcobalamine en melatonine bij een patient met pediatrische CVS.

[…]

Expressie van klok-genen bij pediatrische CVS

We rapporteerden dat een door accumulatie van slaap-deprivatie gewijzigd biologische ritme kan leiden tot pediatrische CVS […]. Op basis van deze bevindingen hypothiseerden we dat modulatie van de biologische klok pediatrische chronische vermoeidheid pathofysiologie veroorzaakt. Om deze hypothese te adresseren, voerden onderzoekers een klok-genen expressie-analyse uit bij patiënten met pediatrische CVS. Die studie suggereerde dat het monitoren van menselijke klok-genen in cellen uit vol-bloed, welke funktioneel belangrijk kunnen zijn voor de molekulaire controle van de circadiaanse ‘pacemaker’ alsook in de supra-chiasmatische kern [kleine groep neuronen in de hypothalamus; belangrijke schakelfactor bij het bioritme], bruikbaar zouden kunnen zijn voor het evalueren van de synchronisatie van het biologische ritme.

Nachtelijke autonome aktiviteit bij CVS

Er werd frequent een verminderde nachtelijke vagale tonus [controle-niveau dat het parasympathisch zenuwstelsel uitoefent over het sympathisch zenuwstelsel] gerapporteerd bij CVS-patiënten [Boneva RS et al. Higher heart-rate and reduced heart-rate-variability persist during sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A population-based study. Auton Neurosci (2007) 137: 94-101]. Correlatie tussen vermoeidheid-ernst en een diurnale sympathische aktiviteit werd ook gevonden [Yamaguti K, Tajima S, Kuratsune H. Autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Adv Neuroimmun Biol. (2013) 4: 281-289]. Diurnale sympathische hyper-aktiviteit kan een accumulatie van vermoeidheid veroorzaken en verminderde vagale tonus tijdens slaap kan aanleiding geven tot niet-verfrissende slaap.

Beeldvorming van de hersenen en cognitieve stoornissen bij CVS

Er werd een significante afname van de bloeddoorstroming in de frontale, temporale en occipitale lobben, en een daling van metabole waarden in de frontale kwab geobserveerd bij patiënten met pediatrische CVS […]. Dit onderdrukte de cerebrale bloeddoorstroming en het energie-metabolisme kan relevant zijn voor cognitieve dysfunktie. Er werd significante vooruitgang geboekt op het gebied van funktionele beeldvorming van de hersenen. Ideëen voor het verbinden en het gebruiken van deze bevindingen worden verwacht.

Bij patiënten met pediatrische CVS zou een abnormaal verlengde P300 [golf in het elektro-encefalogram die optreedt ca. 300 ms na een stimulus] -latentie [tragere reaktie] geassocieerd kunnen zijn met leer-problemen en abnormaal overdreven P300-amplitude kan geassocieerd zijn met hyper-sensitiviteit. Deze subtypes, opgedeeld via cognitieve funktie, waren gecorreleerd met vermoeidheid-ernst. In tegenstelling met pediatrische bevindingen was het doen van een dutje (vooral ‘s namiddags) geassocieerd met een slechtere cognitieve werking en meer slaperigheid tijdens de dag bij volwassen CVS-patiënten [Gotts ZM et al. The association between daytime napping and cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. (2015) 10: e0117136]. Deze bevindingen hebben klinische implicaties voor symptoom-management strategieën.

Oxidatieve stress en cytokines bij CVS

Methemoglobine bleek de belangrijkste component te zijn die was gecorreleerd met variatie qua symptoom-expressie bij CVS-patiënten; de symptomen omvatten vermoeidheid, musculoskeletale symptomen, pijn en slaap-stoornissen. Variaties in de waarden van malondialdehyde [merker voor oxidatieve stress] en 2,3-difosfoglyceraat [een periode van zuurstof-gebrek veroorzaakt een toename van de synthese van 2,3-DPG] waren ook gecorreleerd met variaties qua cognitieve symptomen en slaap-stoornissen. Deze resultaten suggereren dat oxidatieve stress te wijten aan een overmatige vorming van vrije radikalen kan bijdragen tot de pathologie van CVS en geassocieerd is met het optreden van de symptomen.

De mRNA-expressie van cytokinen was onderdrukt bij verstoorde slaap bij patiënten met pediatrische CVS. Een belangrijke hypothese betreffende de oorzaak van CVS is immune ontregeling zoals upregulering van pro-inflammatoire cytokinen. Er zijn discrepanties tussen resultaten van immunologische studies bij patiënten met pediatrische CVS en de hypothese bij CVS-pathogenese bij volwassenen. […] Dit resultaat compliceert de gevonden discrepanties. Verdere studies zijn nodig.

Perifeer energie-metabolisme bij pediatrische CVS

[…]

Rol van slaap en circadiaans ritme bij herstel van vermoeidheid

PSG-beoordeling op basis van conventionele benaderingen geven geen bruikbare informatie om de pathofysiologie van CVS vast te stellen. Fysiologische gegevens – bv. elektro-encefalogrammen (EEG), elektrocardiogrammen, lichamelijke aktiviteit en kern lichaam-temperatuur – zouden moeten worden beoordeeld d.m.v. nieuwe benaderingen […].

Slaap-deprivatie heeft en hoge impact op de pathofysiologie van chronische vermoeidheid, bijzonderlijk in de kindertijd. Accumulatie van slaap-deprivatie wijzigt het biologische ritme. We hebben gerapporteerd dat wijzigingen qua biologische ritme zorgt voor een vermeerdering qua circadiaans-biologische dysfunkties, bv. endocriene, energie-metabolisme, autonome aktiviteit en neurocognitieve dysfunkties.

Het blijft heden ten dage nog steeds een uitdaging om te herstellen van CVS. Het voorkomen van CVS is de enige manier om de sociale impact van deze aandoening zo beperkt mogelijk te houden. De relatie tussen chronische vermoeidheid pathogenese en slaap-deprivatie ligt voor de hand. Daarom dat Miike, de directeur van het ‘Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre (HCSDMRC), en zijn collega’s gezondheidzorgers blijven benadrukken slaap-deprivatie bij kinderen te voorkomen via slaap-educatie. […]

Neurale mechanismen voor vermoeidheid

Acute lichamelijke vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Wanneer individuen fysiek vermoeid zijn, vermeerderen ze vrijwillige inspanningen om de motor-output [aktiviteit t.g.v. samentrekking van spieren] door de primaire motor-cortex (M1 [hersenschors-gebied verantwoordelijk voor uitvoering en programmering van bewegingen]) te verhogen, om te compenseren tot dat de taak een maximale inspanning vereist. Gebruikmakend van een elektrofysiologische techniek, werd een facilitering-systeem ter verhoging van de motor-output door de M1 tegen lichamelijke vermoeidheid gesuggereerd. […]

Dit facilitering-systeem werd ook beschreven in neurofysiologische en neuro-beeldvorming studies, tijdens vermoeidheid-inducerende sub-maximale lichamelijke taken. Er werden verhoogde aktiviteiten […] in de contra-laterale [aan de andere kant gelegen] M1 gezien op EEG, via PET & bij fMRI, wat overéén kwam met de EMG-signalen tot dat de aktiviteiten het maximum bereikten. De verhoging in de contra-laterale M1 suggereert recrutering van inaktieve neuronen en deze recrutering kan resulteren in de ‘drive’ naar de doelwit-spieren maar kan ook andere spieren aktiveren. Omdat verhogingen van de intensiteit […] correleren met veranderingen in de signalen gegenereerd door neuronen, suggereert de verhoogde intensiteit verhoogde excitatorische input en sensorische verwerking, en daaropvolgende versterkte ‘drive’ door de contra-laterale M1 naar de spieren.

Het facilitering-systeem kan de ipsi-laterale [aan dezelfde kant gelegen] M1 omvatten. Terwijl deelnemers sub-maximale vrijwillige contractes uitvoerden, vertoonde het fMRI aktivatie volume in de ipsi-laterale M1 een stabiele stijging. Omdat 7-8 % van de M1 neuronen geassocieerd zijn met ipsi-laterale bewegingen, kan bijkomende recrutering van motor-cortex neuronen van de ipsi-laterale kant zorgen voor compensatie voor vermoeidheid van het centraal zenuwstelsel.

[…]

Op basis van de resultaten van deze studies en de kennis van neurale inter-connecties, stelden we een neuraal mechanisme of circuit voor dat het facilitering-systeem vormt om de motor-output door de M1 te compenseren voor de effekten van lichamelijke vermoeidheid: het neuraal circuit of de ‘re-entrant’ lus [‘Re-entry’ is een neurale strukturering van de hersenen, bij mensen, waarvan wordt gedacht dat ze wijdverspreide groepen neuronen toelaat om deze geïntegreerd en gesynchroniseerd te laten vuren; dit wordt voorgesteld als vereiste voor bewustzijn.] die het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, PFC, ACC, SMA [‘supplementary motor area’; een deel van de motor-cortex] en M1 verbindt, het facilitering-systeem vormt, en een stijging qua motivatie-input naar dit facilitering-systeem versterkt de SMA en dan de M1 om de motor-output naar de spieren te verhogen via het ruggemerg.

Acute mentale vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Het facilitering-systeem voor mentale vermoeidheid werd ook beschreven in een aantal studies (vermoeidheid-inducerende sub-maximale mentale taken) […]. Enkele rapporten suggereren dat de prestaties bij cognitieve taken behouden blijven tijdens de mentale testen, zelfs wanneer de deelnemers vermoeid raken […]. Bv.: prestaties bij cognitieve taken beoordeeld via reaktie-tijd en accuraatheid veranderden niet met verloop van tijd bij een vermoeidheid-inducerende mentale taak […]. De ‘advanced trail-making test’ (ATMT) werd gebruikt om te bepalen of deelnemers mentaal vermoeid waren. Bij de ATMT zijn cirkels genummerd van 1 tot 25 willekeurig op een computer-scherm geplaatst en de deelnemers moeten deze via een muis-klik in volgorde plaatsen. Het aantal fouten op de ATMT en het subjectief niveau van de mentale vermoeidheid was verhoogd na de vermoeidheid-inducerende mentale taak. Deze bevinding toont aan dat deelnemers mentaal vermoeid waren na de mentale taak en suggereert dat de cognitieve prestaties niet veranderd waren door een compenserend mechanisme, het mentale facilitering-systeem.

Zoals eerder beschreven, kunnen frequentie-domein analyses van elektrocardiografie hartslag-intervallen worden gebruikt om de aktiviteit van het sympathisch zenuwstelsel te evalueren, en bevindingen geven aan dat het sympathisch zenuwstelsel aktief is tijdens een vermoeidheid-inducerende mentale taak. Verhoogde motivatie voor mentale inspanning was geassocieerd met verhoogde sympathische aktivatie; daarom zou de verhoogde sympathische aktivatie tijdens de mentale taak een verhoging kunnen weerspiegelen wat betreft de bijdrage van motivatie voor mentale inspanning om te blijven presteren bij cognitieve taken in aanwezigheid van mentale vermoeidheid. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat deze veronderstelling ondersteunt; bv.: een verhoogde motivatie resulteerde in een verbetering van de prestaties tijdens een vermoeidheid-inducerende mentale taak.

Oscillerende hersen-ritmes worden beschouwd hun oorsprong te vinden in synchrone synaptische aktiviteiten van een groot aantal neuronen. Synchronisatie van neurale netwerken kunnen integratie van informatie-verwerking weerspiegelen, en continu interagerende dynamische neurale netwerken worden beoordeeld via de synchronisatie van oscillaties in bepaalde frequentie-banden. Dergelijke synchronisatie-processen kunnen worden geëvalueerd d.m.v. magneto-encefalografie [funktionele neuro-beeldvorming techniek om hersen-aktiviteit in kaart te brengen] frequentie-analyses. De ‘power’ van de alfa-band (8-13 Hz) in de frontale cortex was lager na een vermoeidheid-inducerende mentale taak dan er vóór. Grootschalige ritmische oscillaties in de hersen-aktiviteit in de alfa-band frequenties worden gegenereerd door interakties tussen thalamo-corticale neuronen en GABAerge (γ-amino-boterzuur) cellen in de thalamische reticulaire kern [deel van de thalamus]. Daarom suggereert onderdrukte spontane alfa-band ‘power’ (d.i. desynchronisatie omwille van intrinsieke gebeurtenissen in de frontale cortex veroorzaakt door mentale vermoeidheid), een over-aktivatie van het thalamisch-frontale circuit. Als we in overweging nemen dat de prestaties behouden bleven tijdens de vermoeidheid-inducerende mentale testen, is dit thalamisch-frontaal circuit een kandidaat neuraal substraat voor het mentale facilitering-systeem dat verband houdt met motivatie voor mentale inspanning.

Een lichamelijk taak met matige intensiteit verbeterde de cognitieve funktie en versterkte de respons in het frontaal gebied. Deze bevinding impliceert dat het fysieke facilitering-systeem gemeenschappelijke neurale substraten deelt met het mentale facilitering-systeem; d.w.z.: aktivatie van het lichamelijke facilitering-systeem kan het mentale facilitering-systeem versterken via aktivatie van gemeenschappelijke neurale netwerken, inclusief het frontaal gebied. Het fysieke facilitering-systeem is een ‘re-entrant’ neuraal circuit dat het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, DLPFC, ACC, SMA en M1 verbindt. De studie-resulaten […] geven aan dat evaluatie van voorspelde beloningen en potentiële risico’s centraal staan bij mentale vermoeidheid, en het evaluatie-systeem werd beschouwd als bestaande uit een neuraal circuit dat het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, DLPFC en ACC verbindt. Daarnaast was de rCBF in rust (bepaald via fMRI in de thalamus en frontale cortex) positief geassocieerd met prestaties op cognitieve taken tijdens mentale vermoeidheid. Vandaar dat het mentale facilitering-systeem een neuraal circuit kan zijn dat het limbisch system, de basale ganglia, de thalamus en de frontale cortex verbindt, en een toename van de motivatie-input naar dit facilitering-systeem het systeem kan aktiveren en compenseren voor de effekten van mentale vermoeidheid.

Chronische vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Dysfunktie van het facilitering-systeem bij individuen met chronische vermoeidheid werd aangetoond door wijzigingen van de cognitieve funktie. Bij Stroop-testen aktiveren kleuren en woorden de geassocieerde responsen, resulterend in een conflict tussen de geaktiveerde responsen en een verhoogde kans op fouten. Er wordt voorgesteld dat dit conflict een conflict-monitor in de ACC aktiveert, die op zijn beurt de controle-funktie in de DLPFC engageert. Het engagement van de DLPFC verhoogt de aandacht, resulterend in verbeterde prestaties. Omdat de ernst van de chronische vermoeidheid positief was geassocieerd met het aantal fouten bij de Stroop-testen, zou chronische vermoeidheid verslechtering qua respons-inhibitie kunnen veroorzaken door verstoorde funkties in de ACC en/of DLPFC.

Er werd voorgesteld dat vermoeidheid geassocieerd met neurologische aandoeningen optreedt door een falen van het facilitering-systeem [Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci. (2000) 179: 34-42 /// Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. Lancet (2004) 363: 978-988]. In een PET-studie vertoonden individuen met vermoeidheid door Multipele Sclerose (MS) verminderde opname [van een merker voor glucose-opname] in de hersen-gebieden betrokken bij het circuit dat de frontale lob verbindt met de basale ganglia. Bij MS-patiënten zonder verstoorde hand-funktie, werden sterkere fMRI-responsen t.o.v. gezonde deelnemers gerapporteerd tijdens eenvoudige hand-bewegingen in de contra-laterale M1, terwijl deze MS-patiënten geen sterkere aktivatie vertoonden in dit hersen-gebied na vermoeidheid-inducerende handgreep-testen (hoewel gezonde deelnemers die wel vertoonden). Deze resultaten kunnen als volgt worden geïnterpreteerd: dysfunktie van het facilitering-systeem draagt bij tot chronische vermoeidheid bij deze patiënten. Zoals bij CVS, leidt zelfs een lichte aktiviteit tot significante verergering van vermoeidheid, hoewel deze patiënten een normale of bijna-normale aërobe capaciteit en spier-funktie hebben. CVS-patiënten vertonen anatomische en/of metabole stoornissen in de hersen-gebieden betrokken bij het facilitering-systeem […]. Zodoende lijkt dysfunktie van het facilitering-systeem bij te dragen tot de pathofysiologie van met chronische vermoeidheid gerelateerde ziekten syndromen.

Versterking van het facilitering-systeem kan neurale aktivatie (hoger niveau en breder gebied) veroorzaken […] en de afgifte van grote hoeveelheden exciterende aminozuren (zoals glutamaat en aspartaat) induceren. Afgegeven glutamaat bindt op verschillende receptoren (de belangrijkste is die van het N-methyl-D-aspartaat subtype) waarvan de aktivatie mobilisatie van vrij calcium in het cytosol veroorzaakt. Overmatige intracellulaire calcium-concentraties leiden tot over-aktivatie van bepaalde calcium-afhankelijke enzymen, wat resulteert in het genereren van pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen, inflammatoire mediatoren en reaktieve zuurstof en stikstof soorten, die oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie veroorzaken […]. Vandaar dat herhaaldelijk en langdurig overwerk en/of stress zonder voldoende herstel om het facilitering-systeem te versterken, oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie in het centraal zenuwstelsel lijken te induceren en neurale schade gevolgd door dysfunktie van het facilitering-systeem veroorzaken. Chronische aktivatie van aanhoudende oxidatieve stress, inflammatie, en secundaire mitochondriale dysfunktie en verstoord energie-metabolisme in het centraal zenuwstelsel wordt ook beschouwd als zijnde betrokken bij de pathofysiologie van CVS.

Op basis van deze bevindingen, presenteren we hier een hypothetisch model voor de ontwikkeling van chronische vermoeidheid […]. Wanneer individuen acuut vermoeid zijn door overwerk en/of stress, verhogen ze progressief hun vrijwillige inspanning om hun prestaties te kunnen aanhouden ter compensatie van acute vermoeidheid totdat het werk een maximale inspanning vereist; op dat moment wordt het facilitering-systeem in het centraal zenuwstelsel geaktiveerd (intensiteit en gebied) om de acute vermoeidheid te overwinnen. Het facilitering-system bestaat uit een ‘re-entrant’ neuraal circuit dat het limbisch systeem, basale ganglia, thalamus, OFC, PFC en ACC verbindt, en een motivatie-input in dit systeem aktiveert. Daarnaast wordt, naargelang individuen acuut vermoeid raken, een alarm-signaal geaktiveerd om te rusten (inhiberend systeem) om verdere vermoeidheid te vermijden. Het inhibitie-systeem bestaat uit een neuraal mechanisme waarbij het insula-cortex (IC) en posterieure cingulate cortex (PCC) is betrokken. We stellen voor dat na herhaald en langdurig overwerk en/of stress die het facilitering-systeem aktiveert en zonder voldoende herstel, er een dysfunktie van het facilitering-systeem optreedt, door neurale schade veroorzaakt door oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie. Individuen vertonen verstoorde informatie-verwerking in het centraal zenuwstelsel. Daarnaast stellen we voor dat herhaald en langdurig overwerk en/of stress, centrale sensitisatie en klassieke conditionering [het leren van voorwaardelijke reflexen; adaptief mechanisme waardoor organismen leren toekomstige prikkels met een overlevingswaarde te voorspellen] van inhibitie-systeem kan veroorzaken. Dit alles leidt tot een langdurig in alarm-signaal voor rust, een aanhoudend vermoeidheid-gevoel en funktionele invaliditeit. [Merk op: chronische vermoeidheid staat niet gelijk met M.E.(cvs)!]

Neurale mechanismen voor vermoeidheid-gevoel

Vermoeidheid-gevoel

Het vermoeidheid-gevoel werkt als een biologisch alarm voor rust om de homeostase te behouden en vormt het inhibitie-systeem voor vermoeidheid. Als het vermoeidheid-gevoel echter over-geaktiveerd wordt, zoals dat voorkomt via klassieke conditionering en/of centrale sensitisatie, kan een achteruitgang van de prestaties bij mentale en lichamelijke aktiviteiten optreden. Daarom is het belangrijk de neurale mechanismen van vermoeidheid-gevoel te begrijpen en te testen of vermoeidheid-gevoel kan worden veroorzaakt door klassieke conditionering en/of centrale sensitisatie.

[Beschrijving van een aantal experimenten] Er werd aangetoond dat de PCC niet enkel betrokken is bij de neurale mechanismen van het vermoeidheid-gevoel maar ook bij de neurale mechanismen voor het nemen van beslissingen in aanwezigheid van vermoeidheid. Als individuen niet rusten, ondanks tekenen van vermoeidheid, zullen ze zicht overwerkt voelen, wat het beginpunt voor chronische vermoeidheid kan zijn. Daarom is de beslissing al dan niet te rusten, op basis van het vermoeidheid-niveau, belangrijk. […]

Klassieke conditionering van vermoeidheid-gevoel

Er werd klassieke conditionering gerelateerd met vermoeidheid gerapporteerd bij ratten. In die studie kregen ratten gepaarde geconditioneerde (het geven van een sucrose-oplossing) en ongeconditioneerde stimuli (injektie van synthetisch dubbel-strengig poly I:C RNA, om de ratten vermoeid te maken). Na 4 dagen conditionering vertoonden de ratten minder spontane aktiviteit.

Gezien de hypothese dat het vermoeidheid-gevoel geïnduceerd door klassieke conditionering een oorzaak van chronische vermoeidheid kan zijn, is het belangrijk te onderzoeken of het vermoeidheid-gevoel klassiek geconditioneerd kan worden bij mensen en de neurale mechanismen gerelateerd met de klassieke conditionering van vermoeidheid (als dit optreedt) te verduidelijken. Er werd aangetoond dat mentaal en lichamelijk vermoeidheid-gevoel klassiek kan worden geconditioneerd bij mensen onder experimentele omstandigheden. […] Bevindingen suggereren dat mentaal en lichamelijk vermoeidheid-gevoel klassiek geconditioneerd kunnen worden bij mensen, en dat de PCC en IC hierbij betrokken lijken. Als we deze bevindingen in overweging nemen, zijn de PCC en IC betrokken bij de neurale mechanismen van inhibitie-systemen, en lijken ze belangrijke rollen te spelen in de pathofysiologie van chronische vermoeidheid.

Besluit

De informatie met betrekking tot de mechanismen die aan de basis liggen van vermoeidheid is nog onvolledig. Een belangrijk obstakel om dit te begrijpen zijn beperkingen qua evaluatie-methodes om de complexe, dynamische en interaktieve aard van vermoeidheid te begrijpen. Er moet aan meerdere uitdagingen, in het bijzonder gevorderde gedrag-, fysiologische en neuro-beeldvorming studies bij de mens, worden tegemoetgekomen om voldoende informatie te verkrijgen om de mechanismen te begrijpen die aan de basis liggen van vermoeidheid.

De beste behandeling voor elke ziekte is het voorkomen van de ziekte voor die zich manifesteert. In die zin, op basis van het risico of voorspellende factoren voor een ziekte, zou een vroege selektie van een groep met verhoogd risico en intensieve preventieve interventies voor deze groep een doeltreffende preventieve strategie voor de ziekte kunnen zijn. Het belang van het ontwikkelen van geïndividualiseerde preventieve strategieën zouden in het bijzonder moeten worden benadrukt. Als de interventie onvoldoende wordt toegepast, zal de ziekte zich waarschijnlijk ontwikkelen. Het is echter moeilijk de beste preventieve methode voor chronische vermoeidheid te kiezen, als er weinig gegevens beschikbaar zijn om de ziekte te voorspellen. Het zou dus voordelig zijn om een differentiële toekomstige diagnose te stellen voor elk individu, gebaseerd op de individuele informatie van het individu, inclusief symptomatische, historische, familiale, lichamelijke, laboratorium-, gedrag-, fysiologische, molekulaire beeldvorming en neuro-imaging gegevens, en een preventieve interventie met de focus op de ziekte uit te voeren (preventieve geneeskunde). We verwijzen naar deze voorspellende diagnostische methode als ‘voorspellende differentiële diagnose’. Om deze preventieve strategieën vast te leggen, zijn goed-ontworpen studies, met en groot aantal deelnemers in meerdere landen, essentieel. Omdat chronische vermoeidheid bijdraagt tot meerdere ziekten, zou het een belangrijk doel moeten zijn bij preventieve geneeskunde. Deze preventieve geneeskunde zou een beloftevolle en sterke strategie voor de bevordering van de gezondheid kunnen zijn.

[…]

oktober 16, 2015

Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 11:43 am
Tags: , , , ,

In een ‘review’ (J Clin Rheumatol. (2014) 20: 146-50) werd gerapporteerd dat overheersing van het sympathisch zenuwstelsel veel voorkomt bij M.E.(cvs) en fibromyalgie.

Een Japanees onderzoek-team meldde reeds dat vermoeidheid gecorreleerd blijkt met de mate waarmee het parasympathisch zenuwstelsel niet in staat is zich te laten gelden bij het rusten. Mensen met M.E.(cvs) zouden niet in staat zijn doeltreffend uit te rusten en te herstellen van ‘stress’ (door schade in -een deel van- de hersenen); (zie ‘Vermoeidheid correleert met daling van de parasympathicus na cognitieve belasting’).

Ook Australische researchers van de Universiteit van New South Wales vonden een significant verband tussen gedaalde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS (zie ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS’).

Prof. Nijs en zijn medewerkers presenteerden op het congres van de ‘World Confederation for Physical Therapy’ de resultaten van een onderzoek (gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (Verenigd Koninkrijk) dat besloot dat er sprake kan zijn van verminderde parasympathische reaktivatie tijdens het herstel van een lichamelijke inspanning bij M.E.(cvs). Er wordt hier geen gewag gemaakt van hoe de parasympathicus zou kunnen gereaktiveerd worden. In de literatuur wordt er geschreven over aangepaste trainingschema’s, onderdompeling in koud water en water drinken (bij atleten en gezonde mannen); wat ons nogal simplistisch lijkt, gezien de post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)…

————————-

WCPT Congress 2015 / Physiotherapy 2015; Volume 101, Supplement 1 eS1091

Reduced Parasympathetic Reactivation During Recovery From Exercise In Myalgic Encephalomyelitis (ME)/ Chronic Fatigue Syndrome (CFS)

Van Oosterwijck (1,2,3), U. Marusic (4), I. De Wandele (3), M. Meeus (1,3,5), L. Paul (6), L. Lambrecht (7), G. Moorkens (8), J. Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion, International Research Group, Brussels, Belgium

2 Vrije Universiteit Brussel, Departments of Human Physiology and Physiotherapy, Brussels, Belgium

3 Ghent University, Department of Rehabilitation Sciences and Physical Therapy, Ghent, Belgium

4 University of Primorska, Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, Koper, Slovenia

5 University of Antwerp, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Antwerp, Belgium

6 University of Glasgow, Nursing and Health Care, School of Medicine, Glasgow, United Kingdom

7 Private Practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

8 University Hospital Antwerp (UZA), Department of Internal Medicine, Antwerp, Belgium

9 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Brussels, Belgium

Achtergrond: Hoewel de betrokkenheid van autonome dysfunktie bij M.E./CVS werd voorgesteld, is er tegenstrijdig bewijsmateriaal dat het moeilijk maakt om stevige conclusies te trekken betreffende de aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel in rust bij M.E./CVS-patiënten. Verder werden er weinig pogingen ondernomen om autonome aktivatie in respons op lichamelijke inspanning te bestuderen – wat opmerkelijk is aangezien ernstige inspanning-intolerantie één van de hoofd-kenmerken is van M.E./CVS.

Doel: Bestuderen of autonome aktivatie in rust, tijdens inspanning en tijdens herstel van inspanning verstoord is bij patiënten met M.E./CVS.

Methodes: 22 M.E./CVS-patiënten en 20 gezonde, sedentaire controles namen deel aan deze studie. Er werden verschillende autonome variabelen, inclusief cardiale (bloeddruk (BP), hartslag (HR), en hartslag-variabiliteit metingen over tijd (RMSSD [Root Mean Square of the Successive Differences’ is één van de ‘instrumenten gebruikt om HRV te bepalen, door de verschillen tussen opéénvolgende hartslagen te bekijken]) & frequentie (LF/HF [verhouding lage-frequentie (sympathisch) op hoge-frequentie (parasympathisch) hartslag-variabiliteit (HRV); een daling is indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit]) domeinen), respiratoire en elektrodermale responsen beoordeeld, gebruikmakend van elektrofysiologische metingen. Alle beoordelingen werden uitgevoerd tijdens periodes van 10 min vóór (= in rust) en na (= herstel) een acute inspanning (= sub-maximale fiets-inspanning-test). Daarnaast werden continu cardio-respiratoire metingen uitgevoerd tijdens de inspanning-test.

Resultaten: De M.E./CVS-patiënten vertoonden gelijkaardige HR, BP, RMSSD, elektrodermale funktie en ademhaling-ritme in rust als de controles. Hoewel LF & HF bij de M.E./CVS-patiënten lager (p = .038, p = .024 respectievelijk) was dan bij de controles, was de LF/HR ratio gelijkaardig (p = .314); wat wijst op verminderde sympathische en parasympathische aktivatie bij M.E./CVS in rust met een behouden sympatho/vagaal evenwicht [weerspiegeling van de autonome toestand, resulterend uit sympathische en parasympathische invloeden].

De inspanning-capaciteit en de prestatie-parameters M.E./CVS-patiënten en controles waren gelijkaardig (p > .05); net zoals de HR- en BP-responsen tijdens inspanning. Hoewel de LF/HF ratio bij beide groepen verhoogde (wat de sympathische overheersing en parasympathische inhibitie tijdens inspanning weerspiegelt), was bij M.E./CVS de stijging niet hoog genoeg om significantie te bereiken (p = .059) – wat wel het geval was bij de controles (p = .001) – dit toont aan dat hoewel er gelijkaardige sympathische en parasympathische modulatie plaatsvindt tijdens inspanning bij M.E./CVS als bij gezonde mensen, de grootte-orde van deze modulatie verstoord is bij M.E./CVS.

Na inspanning daalde de gemiddelde HR (p < .001) voor beide groepen maar er werd een differentiële respons gezien wat betreft volledig herstel. De HR tijdens herstel verschilde niet significant t.o.v. de HR in rust (p = .578) bij de controles, wat er op wijst dat de HR snel herstelde naar basale waarden na inspanning. In de M.E./CVS-groep werd echter een significant hogere HR geobserveerd tijdens herstel t.o.v. in rust (p = .031) en de 10 min herstel waren onvoldoende om de HR naar baseline te laten terug te keren (p = .037).

Besluit(en): In rest gaven de parameters in het tijd-domein normale autonome funktie aan bij M.E./CVS, terwijl de frequentie-domein parameters duiden op de mogelijke aanwezigheid van verminderde (para)sympathische aktivatie. Hoewel een gelijkaardige (para)sympathische modulatie plaats vond tijdens inspanning bij M.E./CVS en gezonde mensen, was de grootte-orde van deze modulatie verstoord bij M.E./CVS-patiënten. Er werd voor het eerst een gereduceerde parasympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning gezien bij M.E./CVS.

Implicaties: Vertraagd herstel van de HR en/of een verminderd HR-herstel, zoals gezien bij M.E./CVS, bleken bij andere pathologieën geassocieerd met een slechte prognose, hoog risico op nadelige cardiale voorvallen, morbiditeit en plotse dood, wat impliceert dat toekomstige studies zouden moeten onderzoeken of dit ook het geval is bij M.E./CVS en hoe men het HR-herstel in deze populatie veilig kan verbeteren.

juni 12, 2015

SNPs in in Acetylcholine Receptoren bij CVS

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 11:31 am
Tags: , , , , ,

Onderstaand artikel is een vervolg op ‘SNPs in TRP ion-kanalen bij CVS’.

De acetylcholine-receptor (AChR) is een membraan-proteïne dat als een receptor werkt. De neurotransmitter acetylcholine is de belangrijkste stof die er op bindt en voor fysiologische responsen zorgt. Er zijn 2 types acetylcholine-receptoren (op basis van hun affiniteit en gevoeligheid voor andere molekulen): de nicotinerge acetylcholine-receptor (nAChR) en de muscarine acetylcholine-receptor (mAChR). De eerste (ook bekend als ‘ionotrope’ acetylcholine-receptoren) zijn responsief op nicotine en werken als ion-kanalen (wijzigen de doorlaatbaarheid van de cel). De tweede (ook bekend als ‘metabotrope’ acetylcholine-receptoren – ze werken via een ‘tweede boodschapper’ om signalen naar de cel te geven) zijn responsief op muscarine.

We schreven hier al over een suggestie van cholinergische anti-inflammatoire signalisering (zie Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme). Dr Vance Spence en zijn collega’s aan de Dundee University maakten ook al gewag van “verhoogde cholinergische aktiviteit in de perifere micro-circulatie aan bij patiënten met CVS” en “cerebrale hypo-perfusie gelinkt met abnormaliteiten in het cholinergisch metabolisme” (zie ‘Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS’). De research-groep van Stefania Fulle (Universiteit van Chieti in Italië) vond ook dat het belangrijk was dat “de expressie van een gen coderend voor een component van de nicotine-cholinergische receptor-bindingsplaats verminderd” bleek (zie ‘Transcriptie-profiel van spieren bij CVS’).

Hier wordt nu een mogelijke kadering voor aangereikt…

 

————————-

Immunology and Immunogenetics Insights 2015: 7

Examination of Single Nucleotide Polymorphisms in Acetylcholine Receptors in Chronic Fatigue Syndrome Patients

Sonya Marshall-Gradisnik (1,2), Peter Smith (2), Bernd Nilius (3) & Donald R. Staines (2)

1 School of Medical Science, Griffith University, Gold Coast, Australia

2 The National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases, Menzies Health Institute, Griffith University, Gold Coast, Australia

3 Department of Cellular and Molecular Medicine, Laboratory of Ion Channel Research, KU Leuven, Belgium

SAMENVATTING

DOELSTELLING: Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) is een aandoening gekenmerkt door uitputtende vermoeidheid vergezeld van pijn en stoornissen van het geheugen, de cognitie en concentratie. Acetylcholine (ACh) heeft een groot aantal rollen bij neuronale en neuromusculaire transmissie. Er zijn 2 types Ach-receptoren, muscarine and nicotinerge, bestaande uit 17 verschillende subunits van de nicotinerge Ach-receptor (nAChR) en 5 verschillende subtypes van de muscarine receptor (mAChR) die bij mensen werden geïdentificeerd. Het doel van deze studie was om de rol van ACh receptor (nAChRs and mAChRs) ‘single’ nucleotide polymorfismen (SNPs) bij CVS/ME-patiënten te bepalen.

METHODES: 115 CVS/ME-patiënten (leeftijd = 48,68 ± 1,06 jaar) en 90 niet-vermoeide controles (leeftijd = 46,48 ± 1,22 jaar) nemen deel aan deze studie, waar de CVS/ME-patiënten werden gedefinieerd volgens de 1994 CDC criteria. Er werd een totaal aantal van 464 SNPs in 9 Ach-receptor genen (M1, M2, M3, M4, M5, alfa- 2, 5, 7 & 10) onderzocht.

RESULTATEN: 17 SNPs waren significant geassocieerd met CVS/ME-patiënten vergeleken met de controles. 9 van deze SNPs waren geassocieerd met mAChRM3 […], terwijl de rest the geassocieerd waren met nAChR alfa-10 […], alfa-5 […] en alfa-2 […].

BESLUIT: De gegevens van deze piloot-studie suggereren een verband tussen Ach-receptoren (voornamelijk M3) en CVS. Ach-receptor SNPs zouden kunnen bijdragen tot het pathomechanisme van CVS/ME.

Inleiding

De fysiologische funkties van acetylcholine (ACh) worden gemedieerd door 2 membraan-proteïnen: de muscarine (mAChR) en nicotinerge (nAChR) receptoren. Beide receptor-types hebben meerdere subtypes en zijn gelokaliseerd in het centraal en perifeer zenuwstelsel, inclusief het autonoom zenuwstelsel. ACh heeft ook een funktie in gladde spieren, zweetklieren, pancreatische β-cellen, gliale cellen, lymfocyten, cellen van de oog-lens, hersenen, het vasculair endotheel en het centraal zenuwstelsel (CZS). De afbraak van ACh in choline en acetaat wordt gekatalyseerd door het enzyme acetylcholinesterase (AChE).

Er zijn 5 mAChR subtypes: M1, M2, M3, M4 & M5, waarbij M2 & M4 inhiberende receptoren zijn, en M1, M2 & M3 stimulerende receptoren. Eens ze geaktiveerd zijn, heeft elk subtype kenmerkende funkties. Aktivatie van M1, M3 & M5 receptoren resulteert in verhoogde intracellulair calcium signalisering. In tegenstelling daarmee inhiberen geaktiveerde M2 & M4 receptoren adenylaat-cyclase [ACs; enzymen van belang bij het energie-metabolisme] aktiviteit en mediëren de werking van niet-seleltieve kation-kanalen, ‘transient receptor potential’ [TRP; zie ‘SNPs in TRP ion-kanalen bij CVS] kanalen en kalium-kanalen.

nAChRs zijn snelle ionotrope nicotinerge receptor kanalen die de influx van kationen zoals kalium-, calcium- en natrium-ionen in de cel toelaten. Naar gelangd de combinatie van verschillende subunits, kunnen AChRs heteromeren of homomeren vormen [combinatie van verschillende of identieke subunits].

Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) is een aandoening die wordt gekenmerkt door uitputtende vermoeidheid gepaard met stoornissen qua geheugen, cognitie en concentratie, alsook pijn en ontregeling van de gastro-intestinale, cardiovasculaire en immuun-systemen. [Lees o.a. onze meldingen over het werk van Ekua Brenu, Don Staines & Sonya Marshall-Gradisnik op deze pagina’s]

Belangrijk: er werd opgemerkt dat de perifere cholinerge werking abnormaal is bij CVS/ME-patiënten die worden blootgesteld aan Ach, waarbij het langer duurt voor bloeddoorstroming-pieken naar normale waarden terugkeren. Er werd ook verhoogde gevoeligheid voor ACh in het perifeer vasculair endotheel gemeld. [Khan F, Kennedy G, Spence VA, Newton DJ, Belch JJ. Peripheral cholinergic function in humans with Chronic Fatigue Syndrome, Gulf War syndrome and with illness following organophosphate exposure. Clin Sci (2004) 106: 183-189 /// Spence VA, Khan F, Kennedy G, Abbot NC, Belch JJ. Acetylcholine mediated vasodilatation in the microcirculation of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids (2004) 70: 403-407; zie ook ‘Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS] ACh beïvloedt de funktie van immuun-cellen en wordt aangemaakt en gesecreteerd door een brede waaier immuun-cellen, inclusief lymfocyten. Wij hebben, samen met anderen, gerapporteerd over veranderingen in immuun-cel fenotype en funktie, alsook cardiale en neurologische effekten bij de ziekte aangestipt. Daarnaast hebben we gerapporteerd over ‘single’ nucleotide polymorfismen (SNPs) in ‘transient receptor potential’ (TRP) ion-kanalen bij CVS/ME-patiënten. [zie SNPs in TRP ion-kanalen bij CVS] SNPs komen voor in de coderende sequenties, niet-coderende gebieden of inter-genitische regionen, waarbij deze SNPs – afhankelijk van hun locatie en de invloed van bijkomende ‘splicing’-mechanismen [Splicing: tijdens het verwerken van RNA (na de transcriptie van DNA) worden de niet-coderende stukken (intronen) uit het pre-mRNA geknipt en de exonen van het pre-mRNA aan elkaar geplakt.] – kunnen leiden tot ziekte. Gezien deze rapporten, en de rol van TRPs en AChRs bij cellulaire funkties, was het doel van de huidige studie om SNPs in AChRs te onderzoeken bij dezelfde groep CVS/ME-patiënten waarbij we eerder TRP SNP-anomalieën hadden gerapporteerd.

Methodologie

Individuen. […] 1994 CDC criteria voor CVS. 115 CVS/ME-patiënten en 90 niet-vermoeide controles. […]

DNA-extractie. […]

SNP-genotypering studies. […]. Er werden aangepaste testen ontwikkeld voor 464 SNPs over 9 (zoogdier) acetylcholine receptor genen (M1, M2, M3, M4, M5 alfa 2, 5, 7 & 10) […].

Statistische analyse. […] significantie P-waarde 0.05.

Resultaten

Deelnemers. Er werd een totaal van 115 CVS/ME-patiënten (leeftijd = 48,68 ± 1,06 jaar) – 84 (73,04%) vrouwen en 31 (26,96%) mannen – gerecruteerd. De 90 niet-vermoeide controles (leeftijd = 46,48 ± 1,22 jaar) omvatten 59 (65,56%) vrouwen en 31 (34,44%) mannen. Alle deelnemers waren van Europese afkomst. Alle deelnemers waren tussen 25 en 65 jaar, en sommigen werden uitgesloten op basis van symptomen en antwoorden op vragenlijsten (medicatie, co-morbide chronische ziekte, psychose of epilepsie, zwangerschap/borstvoeding, roken). […]

SNP-associatie studies. Van de 464 SNPs onderzocht in deze studie, werden er 393 succesvol geïdentificeerd bij beide deelnemende groepen. Van de 393 bleken er 17 significant geassocieerd met CVS. 9 van deze SNPs waren geassocieerd met mAChRM3 […], terwijl de rest geassocieerd was met nAChR alfa-10 […], alfa-5 ([…] en alfa-2 […].

Bespreking

Deze piloot-studie onthulde een aantal AChR SNP-variaties bij CVS/ME-patiënten. Specifiek: binnen de coderende sequenties van 9 AChR-genen (op 464 onderzochte SNPs), werden 17 allelen gevonden die significant geassocieerd zijn met CVS/ME vergeleken met niet-vermoeide controles. Bovendien waren deze allelen gelegen in de gen-sequentie van één van de muscarine acetylcholine receptoren (mAChRM3) en 3 nicotinerge acetylcholine alfa receptoren (nAChRa2, nAChRa5 & nAChRa10). Interessant was dat we, in onze eerdere studie, een aantal SNPs identificeerden in de TRP-familie, nl. TRPM3. Het belang van SNPs in mAChRM3 en TRPM3 is dat de laatste met mAChRM3 koppelt en geaktiveerd kan worden door ACh.

Er is weinig informatie beschikbaar over de rol van deze AChR SNPs. Gewijzigde ‘splicing’ in de niet-coderende sequenties zou echter een significante, onverwachte uitkomst van het ‘splicing’-mechanisme van de gen-transcripten kunnen hebben. ‘Splicen’ van genetische varianten die intron-varianten zijn, speelt een rol bij gewijzigde ‘splicing’-mechanismen, resulterend in diverse proteïne-isoformen [verschillende vormen van één proteïne]. […] Belangrijk is dat een aantal intron-varianten in de SNPs geassocieerd was met de werking van gladde spieren en de ademhaling […], neurocognitieve funktie […], neuropathische pijn […] en maag-funktie […]. Daarnaast rapporteren we hier het SNP rs6669810, verantwoordelijk voor het gen ART1, een ADP-ribosyltransferase dat de ADP-ribosylering [De biologische funktie van ADP-ribosylering is gerelateerd met DNA-herstel, apoptose en ziekte-respons. Een hypothese stelt dat oxidanten en vrije radikalen het DNA beschadigen, oxidatieve stress zou via het ADP-ribosylering mechanisme DNA-herstel kunnen initiëren.] van arginine-residuen in proteïnen katalyseert, bij CVS/ME-patiënten. Mono-ADP-ribosylering is een post-translationele modificatie [verandering in de eiwitten na de vertaling vanuit RNA] van proteïnen aangetast door een waaier aan bakteriële toxinen, inclusief cholera, kinkhoest en hitte-labiele enterotoxinen van Escherichia coli. Interessant is dat researchers melding hebben gemaakt van verhoogde virale ladingen, met ademhaling geassocieerde ziekten, neurocognitieve veranderingen en neuropathische pijn bij CVS/ME-patiënten. [Meeus M, Nijs J. Central sensitization: a biopsychosocial explanation for chronic widespread pain in patients with fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome. Clin Rheumatol (2007) 26: 465-473 /// Ocon AJ, Messer ZR, Medow MS, Stewart JM. Increasing orthostatic stress impairs neurocognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome with postural tachycardia syndrome. Clin Sci (2012) 122: 227-238; zie ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’ /// Smith AP, Thomas M, Borysiewicz L, Llewelyn M. Chronic Fatigue Syndrome and susceptibility to upper respiratory tract illness. Br J Health Psychol (2010) 4: 327-335]

Er werden SNPs gevonden in mAChR receptoren die verantwoordelijk zijn voor het initiëren van de samentrekking van gladde spieren, zoals in het gastro-intestinaal en genito-urinair kanaal, alsook voor effekten in immuun-cellen, epitheliale, ovariële en ooglens-cellen, en klieren. Daarnaast werden ook nAChRs gerapporteerd op T- en B-lymfocyten. Menselijke T-lymfocyten brengen de α3, α4, α7, ß2 & ß4 receptor-subunits tot expressie, terwijl bij muis en mens thymus mAChR expressie een rol bleek te spelen bij T-lymfocyten ontwikkeling en proliferatie. Er werden ook α4 of α7 subunits gerapporteerd op B-lymfocyten en die bleken proliferatie te stimuleren en antilichaam-produktie te doen dalen. Dergelijke bevindingen bieden mogelijks inzicht betreffende de hier gevonden SNPs, want eerdere onderzoeken hebben melding gemaakt van gecompromitteerde immuun-funktie bij CVS/ME. Belangrijk: veranderingen qua aantallen en werking van lymfocyten, zoals ‘natural killer’ (NK) lymfocyten en T- & B-lymfocyten, suggereren een verhoogde influx van Ca2+.

De mAChRM3 receptoren bevinden zich in het maag-darm-kanaal en worden ten dele gecontroleerd door het parasympathisch zenuwstelsel via de nervus vagus. Bovendien tonen klinische gegevens dat nAChRs betrokken zijn bij inflammatoire darm-ziekte. CVS/ME-patiënten vertonen dikwijls gastro-intestinale klachten, zoals prikkelbare darm syndroom en constipatie.

Ontregeling van mAChRM3 receptoren kan metabole en cardiale responsen beïnvloeden. In een normale alvleesklier spelen mAChRM3 receptoren een rol bij het reguleren van de insuline- en glucagon-secretie. Er werd gerapporteerd dat muscarine ACh receptoren tot expressie gebracht door pancreatische ß-cellen een significante rol spelen bij het handhaven van gepaste insuline-afgifte en glucose-homeostase. Veranderingen in Ca2+-gemedieerde kanalen kan resulteren in nadelige uitkomsten qua glucose-metabolisme bij CVS/ME-patiënten. Pancreatische ß-cellen zijn afhankelijk van kortstondige veranderingen in Ca2+ om de complexe sequentie gebeurtenissen te initiëren die resulteert in insuline-afgifte na blootstelling aan glucose. Zodoende kan worden geargumenteerd dat afwijkende intracellulaire Ca2+-concentraties omwille van de plooibare AChR-aktiviteit, de gebruikelijke en noodzakelijke opéénvolgende gebeurtenissen die vereist zijn om de insuline-respons op glucose te initiëren, zal verhinderen bij CVS/ME-patiënten.

Cardiale mAChRM3 receptoren hebben een ganse reeks pathologische en fysiologische funkties. mAChM2 is niet de enige muscarine receptor betrokken bij de werking van het hart. De mAChRM3 parasympathische controle van de cardiale funktie is goed gekend. […] Er zijn bevindingen die impliceren dat gebruik van een muscarine receptor agonist [stof die de mAChR aktiveert] een effekt kan hebben op de werking van de sino-atriale (SA) knoop [belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren], waarbij verstoringen van de gepaste cardio-regulerende mechanismen verergert, in het bijzonder in een omgeving waar intracellulaire Ca2+-concentraties waarschijnlijk gewijzigd zijn door de directe effekten van receptor-aktiviteit. Er zouden klinische gevolgen zoals gewijzigde orthostatische cardiovasculaire responsen voorspeld kunnen worden en dit kan overéénkomen met de symptomen van CVS/ME.

In het vasculair systeem, bevat het endotheel nAChRs, inclusief α3, α5, α7, α10, ß2, ß3 & ß4. Afhankelijk van het type gladde-spier, is een specifiek subtype nAChR aanwezig: α3 en α5 worden gevonden in arterieën, terwijl α7 wijdverspreid is (hoewel niet aanwezig in de bloedcirculatie van de nieren). nAChR α5, α7, ß2 & ß3 werden gevonden in endotheliale cellen van de hersenen en zijn een belangrijke component van de bloed-hersen-barrière. Deze studie identificeerde SNPs in de α5 en α3 nAChR subunits, wat anomalieën van de signaal-transductie in onze patiënten-groep impliceert. Er werd gerapporteerd dat nAChRs betrokken zijn bij waken, slaap en vermoeidheid, alsook die funkties die verantwoordelijk zijn voor het verwerken van pijn, geheugen en cognitie.

Besluit

We rapporteren voor de eerste keer over de aanwezigheid van SNPs in receptoren voor ACh bij patiënten met CVS/ME. Er zijn vele schadelijke gevolgen voor de fysiologische homeostase mogelijk door de afwijkende werking AChR bij deze patiënten. Deze scenario’s vergen verder onderzoek om vast te stellen of de in deze studie geïdentificeerde AChR SNPs resulteren in een gewijzigde funktie en geassocieerd zouden kunnen zijn met de pathomechanismen en symptomatologie van CVS/ME.

Volgende pagina »

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.