M.E.(cvs)-wetenschap

januari 24, 2015

Neurobiologische rationale voor nerus vagus aktivatie bij pijn-management

De Amerikaanse wetenschapper Michael B. VanElzakker lanceerde in 2013 de hypothese die stelt dat CVS-symptomen een pathologische versie van normaal ziekte-gedrag is dat kan voorkomen wanneer sensorische knooppunten (die in of nabij de meeste organen liggen) van de nervus vagus (de zwervende zenuw) zelf geïnfekteerd zijn met een virus of bakterie (zie ‘Nervus Vagus Infektie Hypothese voor CVS’).

We hadden op deze pagina’s al geattenteerd op ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’ – acetylcholine, de belangrijkste neurotransmitter van de nervus vagus, zou inflammatie moduleren – dat een aantal aanknopingspunten biedt waar onderzoekers eventueel kunnen op verder bouwen.

Het ziet er naar uit dat Prof. Nijs en zijn ‘Pain In Motion’ onderzoeksgroep dit hebben opgepikt. Verder bordurend op zijn bedenkingen over de pijn bij M.E.(cvs) (& FM) – zie o.a. Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ & ‘Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM’ – zoekt hij verder naar manieren om deze te behandelen.

Voor wat meer duiding betreffende HRV zie o.a. ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS

————————-

Clin J Pain (2014) 30: 1099-1105

You May Need a Nerve to Treat Pain

The Neurobiological Rationale for Vagal Nerve Activation in Pain Management

Marijke De Couck, MSc* Jo Nijs, PhD+ & Yori Gidron, PhD*

*Centre for Neuroscience, Faculty of Pharmacy and Medicine, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

+Pain in Motion Research Group, Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

Doelstellingen: Pijn is een complex courant gezondheid-probleem met belangrijke implicaties voor de levenskwaliteit en met enorme economische gevolgen. Pijn kan worden opgewekt n.a.v. weefsel-schade, alsook meerdere andere factoren zoals inflammatie en oxidatieve stress. Bestaat er 1 therapeutisch mechanisme gericht op de verscheidene etiologische factoren bij pijn?

Methodes: In dit artikel, bekijken we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en tussen nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch of beschermend zijn bij pijn.

Resultaten: Nervus vagus aktiviteit inhibeert inflammatie, oxidatieve stress en sympatheische aktiviteit, aktiveert hersen-gebieden die de brein “pijn-matrix” kunnen tegenwerken en ten slotte zou het de analgetische effekten van opioïden kunnen beïnvloeden. Dit alles kan de anti-nociceptieve effekten van nervus vagus aktivatie of van acetylcholine, de voornaamste nervus vagus neurotransmitter kunnen verklaren. Deze bevindingen vormen een ‘evidence-based’ neurobiologische rationale voor het testen en mogelijks implementeren van verschillende nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn-aandoeningen.

Bespreking: In dit artikel, tonen we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch zijn voor pijn. Gezien het bewijsmateriaal en de effekten van nervus vagus aktivatie bij pijn, zouden mensen die betrokken zijn bij pijn-therapie, de aktivatie van deze zenuw ernstig moeten overwegen.

INLEIDING

Pijn is het resultaat van meerdere lokale en systemische processen, en heeft uitgesproken effekten op de levenskwaliteit van patiënten. Het ervaren van pijn komt voort uit de werking van stijgende en dalende nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] en analgetische [analgesie = pijnstilling] signalen, en neuronale plasticiteit op verschillende neurale niveaus. Bij verschillende types pijn hebben sommige behandelingen een bedenkelijke doeltreffendheid. Dit kan komen doordat behandelingen niet gericht zijn op alle onderliggende mechanismen die etiologisch zijn voor pijn en omdat pijn niet homogeen is bij de verschillende subtypes. Dus is het belangrijk nieuwe en doeltreffende behandelingen te identificeren die kunnen worden gerechtvaardigd op basis van wetenschappelijk bewijs dat aantoont dat ze gericht zijn tegen meerdere sleutel-mechanismen van pijn. Gezien zijn kardinale rol bij de communicatie tussen het brein en de periferie, stress-respons en immune regulering, zou de nervus vagus een dergelijk nieuw doelwit kunnen zijn. Dit artikel beschrijft de rol van de nervus vagus bij acute en chronische pijn, en biedt een ‘evidence-based’ omvattende neurobiologische rationale ter ondersteuning van nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn.

NEURO-ANATOMIE VAN DE NERVUS VAGUS IN RELATIE TOT PIJN

De nervus vagus is de 10e craniale zenuw, ‘zwervend’ tussen de hersenstam en het abdomen. Ongeveer 80% van zijn vezels zijn afferent [brengen signalen naar de hersenen] en brengen informatie over van het hoofd, de nek, de thorax en het abdomen naar het brein. De centrale uiteinden van vagale afferenten liggen in de ‘nucleus of the solitary tract’ [NTS; reeks clusters van zenuwel-lichamen die een vertikale kolom grijze-stof vormen in de medulla oblongata (‘verlengde merg’), de onderste helft van de hersenstam, overgaand in het ruggemerg] in de hersenstam, met projectie naar de para-brachiale nucleus [bepaald gebied in grijze hersenstof dat deel uitmaakt van het pijn-systeem] en daaropvolgende de amygdala, de hypothalamus en het limbisch systeem [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…], met een invloed op de autonome en emotionele reakties op schadelijke viscerale [van de ingewanden] stimuli. De pre-ganglionische [verbinden het CZS met zenuwknopen] vagale motor-neuronen van de maag-darm kanaal liggen in de aanliggende dorsale motor-nucleus van de nervus vagus en ontvangen krachtige glutamaterge, catecholaminerge en, voornamelijk, cholinerge en GABA (gama-aminoboterzuur) -erge input van de NTS. De nervus vagus ligt goed gepositioneerd tussen de ingewanden en het brein, en beïnvloedt meerdere lichaam-systemen, inclusief cardiale, immunologische, endocriene, en de aktiviteit van vele organen. Omwille hiervan kan de nervus vagus worden gezien als een mediator- (overbrenger) en modulator-zenuw van pijn-signalen; wat we nu zullen verklaren.

DE ALGEMENE ROL VAN DE NERVUS VAGUS BIJ PIJN

De nervus vagus bezenuwt meerdere ingewand-organen, waarvan het informatie en signalen kan overdragen naar het brein. Daar waar het ruggemerg nociceptieve informatie overbrengt, draagt de nervus vagus andere types van pijn-gerelateerde informatie over, zoals hieronder wordt getoond.

Efferente cardiale nervus vagus aktiviteit [efferente neuronen brengen prikkels van het CZS naar de spieren/organen] wordt niet-invasief gemeten via hartslag-variabiliteit (HRV). De klassieke fysiologie zegt dat verhoogde efferente nervus vagus aktiviteit leidt tot een vertraging van de hartslag, door inhibitie van de sino-atriale knoop [belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren]. Het meten van de tijd tussen afzonderlijke hartslagen, m.b.v. software die de afstand tussen golven op het elektrocardiogram bepaalt, geeft informatie over de ogenblikkelijke hartslag. HRV vertegenwoordigt de tijd-verschillen tussen achteréénvolgende hartslagen (ook bekend als de ‘beat-to-beat’ intervallen). Het is een index die sterk correleert met nervus vagal aktiviteit. Bij vissen reduceerde een bilaterale vagotomie [doorsnijden van de nervus vagus] drastisch de ‘short-term’ HRV [gezien over korte periodes, gewoonlijk 5 min]. Blokkeren van de nervus vagus aktiviteit d.m.v. atropine [competitieve antagonist van het muscarinische acetylcholine (belangrijkste neurotransmitter van de parasympathicus) receptoren] is verantwoordelijk voor een sterke daling van totale HRV bij alle species die werden getest, van vissen tot mensen. Ten slotte: er werd een lineair verband aangetoond tussen de ‘high-frequency’ component van HRV en de farmacologisch verkregen cardiale vagale tonus.

Van groot belang voor dit overzicht is het feit dat in een studie bij 28 Amerikaanse oorlog-veteranen met verscheidene klinische problemen, bleek dat de HRV omgekeerd gecorreleerd was met het pijn-niveau. Dat resultaat ondersteunt de associatie tussen pijn-ervaring en nervus vagus aktivieit. Experimenteel bleek het anti-nociceptieve effekt van morfine significant was verzwakt na sub-diafragmatische [onder het middenrif] vagotomie, wat suggereert dat de nervus vagus ook nodig is voor een doeltreffende analgesie. Meerdere studies hebben aangetoond dat, na sub-diafragmatische vagotomie, zowel de ernst en de duur van pijn toeneemt terwijl de pijn-drempel daalt. Bovendien werd een toename qua drempels voor mechanische en druk-pijn, en een afname qua gevoeligheid voor mechanische pijn gevonden als gevolg van transcutane nervus vagus stimulatie (t-VNS) bij 48 pijn-vrije vrijwilligers. VNS leek ook de pijn-perceptie bij patiënten met behandeling-resistente depressie te doen afnemen. Tesamen genomen, tonen deze studies causale verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-niveaus. Pijn wordt echter uitgelokt door lokale molekulaire factoren, alsook via systemische en ‘higher order’ [kritisch denken, redeneren, beslissingen maken] processen, die allemaal mogelijk gelinkt zijn met nervus vagus aktiviteit. We zullen nu verder werken op 5 pathofysiologische mechanismen die werden voorgesteld als link tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-modulatie.

DE PATHOFYSIOLOGISCHE MECHANISMEN DIE DE NERVUS VAGUS VERBINDEN MET PIJN

Elk van de volgende sekties of zullen de rol bespreken van een mechanisme dat etiologisch is voor pijn, gevolgd door de nervus vagus modulatie van het mechanisme.

Vagale Modulatie van Inflammatie

Inflammatie speelt een belangrijke rol bij pijn en kan zelf pijn induceren zonder dat er sprake is van weefsel-schade. De immuun-cellen worden gevonden in gebieden met pijn in het algemeen en chronische pijn in het bijzonder, inclusief de huid, het ruggemerg, perifere zenuwen en de dorsale hoorn. De immuun- en gliale cellen nemen deel in chronische pijn, en specifieke inflammatoire signalen zoals interleukine-1β (IL-1β) en TNF-α triggeren hyperalgesie. IL-1β leidt tot uitgebreide transcriptie van cyclo-oxygenase-2 (COX-2) in neuronen, wat resulteert in prostaglandine-produktie [prostaglandinen zijn mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties; het enzyme COX-2 katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen], wat op zijn beurt neuronale prikkelbaarheid in somato-sensorische [dat de zintuigelijke informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt] mechanismen verhoogt. Deze processen zouden dit cytokine in staat kunnen stellen pijn-sensitiviteit te verhogen.

Belangrijk: de nervus vagus informeert het brein over perifere inflammatie door het tot expressie brengen van receptoren voor IL-1β op zijn para-ganglia [ganglia van de sensorische nervus vagus die in of nabij de meeste organen in de romp liggen; dit zijn immuun-gepriviligeerde en glia-rijke plaatsen]. In respons daarop zet de dalende nervus vagus aan T-cellen uit de milt om acetylcholine (Ach) te produceren, wat anti-inflammatoire effekten heeft op monocyten. Veel studies hebben zich gefocust op dit “cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme” dat beschermt tegen systemische inflammatie via een α7 nicotine Ach receptor afhankelijk mechanisme [zie onze inleiding] dat tot expressie komt op monocyten [zie ook: Tracey KJ. Reflex control of immunity. Nat Rev Immunol. (2009) 9: 418-428]. Daarnaast aktiveert de nervus vagus een systemisch mechanisme – de hypothalamus-hypofyse-bijnier as, waarbij cortisol pro-inflammatoire cel-proliferatie inhibeert. Inderdaad: nervus vagus aktiviteit correleert omgekeerd met inflammatie. Verder reduceert VNS sterk perifere inflammatoire cytokinen bij dieren en mensen, in het algemeen alsook specifiek (in een model voor inflammatoire darm ziekte). VNS en Ach verzwakten de afgifte van cytokinen significant en verbeterden de overleving in dodelijke endotoxemie [voorkomen van toxinen in het bloed] of sepsis [ontsteking-reaktie van het hele lichaam als respons op een infektie] -modellen. Daarnaast beschermt de aktivatie van dit neuro-immuun modulerend mechanisme ook dieren tegen verscheidene omstandigheden waarbij inflammatie een centrale rol speelt [o.a. hartfalen en myocardiale ischemie/reperfusie]. Dus: de nervus vagus kan inflammatie in het algemeen en specifiek bij een pijn-aandoening inhiberen; dit zou kunnen dienen als een belangrijk anti-nociceptief mechanisme voor deze zenuw.

Vagale Modulatie van Aktiviteit van het Sympathisch Zenuwstelsel

Verhoogde sympathische en verminderde parasympathische aktiviteiten komen voor bij pijn. Gestegen sympathische aktiviteit verhoogt de spier-spanning en verstoort de lokale micro-circulatie, wat een pijnlijke zuurtstof-tekort kan veroorzaken. Door nociceptie geïnduceerde en sympathische bestendigde vasoconstrictie leidt tot onvoldoende bloeddoorstroming voor de werkende spieren, wat spier-hypoxie en verhoogde oxidatieve stress oplevert, wat op z’n beurt spier-nociceptie kan triggeren. Een experimentele studie bij ratten toonde aan dat chronisch verhoogde epinefrine-waarden, voorkomend na vagotomie, perifere β2-adrenerge receptoren desensitiseren, en leiden tot de versterking van hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] door bradykinine [peptide dat zorgt voor verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid, contractie van gladde spieren, verwijding van bloedvaten en pijn wanneer het geïnjecteerd wordt in de huid] en bijdragen tot chronische veralgemeende pijn syndromen. In een studie bij mensen met chronische pancreatitis, bleken de tolerantie-drempels voor druk-pijn lager bij patiënten met hogere norepinefrine (NE) -waarden vergeleken met patiënten met normale NE. Bovendien is noradrenaline, via de werking op α1- en α2-adrenoceptoren, betrokken bij de intrinsieke controle van pijn. Perifeer noradrenaline, dat voornamelijk wordt afgegeven door het sympathisch zenuwstelsel, heeft weinig invloed op gezonde weefsels, terwijl bij beschadigde of ontstoken weefsels het variërende effekten geeft, zoals verergering van de pijn bij neuropathie.

Hoewel niet altijd het geval, werken de 2 takken van het autonoom zenuwstelsel – de sympathicus en de parasympathicus – op een complementaire manier, waarbij stijgingen in één tak geassocieerd zijn met dalingen in de andere. Een experimentele studie bij ratten wees uit dat vagotomie een chronische verhoging qua plasma epinefrine induceerde. Bij patiënten met hartfalen bleken verscheidene indicatoren voor HRV omgekeerd gecorreleerd met NE-waarden. Experimentele vagotomie leidt tot verhogingen qua epinefrine in het bijnier-merg, terwijl Ach – de primaire vagale neurotransmitter – NE-waarden reduceert. Verder daalde, bij muizen met chronisch hartfalen, de NE-concentratie in het hart significant tijdens VNS vergeleken met ervoor VNS en keerde deze terug naar baseline na beëindiging van VNS. Ten laatste: medetomidine [anaestheticum], een α2-adrenerge agonist en analgeticum, aktiveert cardiale nervus vagus aktiviteit via de modulatie van de baroreflex-controle. [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] Te samen genomen ondersteunen deze bevindingen de notie dat de nervus vagus over het algemeen sympathische aktiviteit inhibeert.

Een factor die relevant is voor de sympathische dominantie in het autonoom zenuwstelsel is psychologische stress. Een opéénstapeling van traumatische levensgebeurtenissen bleek één van de voorspellers voor de transitie van acute naar chronische pijn. Uit ‘cross-sectionele’ research bleek dat stress-niveaus omgekeerd gerelateerd zijn met nervus vagus aktiviteit, terwijl experimenteel onderzoek [studie bij schaak-kampioenschappen] toonde dat acute oncontroleerbare stress de nervus vagus aktiviteit reduceert. In tegenstelling daarmee: baseline nervus vagus aktiviteit bedaart fysiologische responsen op acute stress. Mensen met lage HRV hadden meer langdurige cardiale, inflammatoire en stress-hormoon responsen op stress dan degenen met een hoge HRV. [Low vagal tone is associated with impaired post-stress recovery of cardiovascular, endocrine and immune markers. Eur J Appl Physiol. (2010) 109: 201-211] Dus: vermits zowel sympathische aktiviteit en stress kunnen bijdragen tot pijn, kan nervus vagus aktiviteit sympathische en stress-responsen moduleren naar een meer gebalanceerde en adaptieve stress-respons. Dit werd aangetoond in experimentele studies die suggereren dat afferente VNS dalende serotonerge en noradrenerge neuronen kan moduleren tot pijn-reductie. De modulatie van sympathische aktiviteit d.m.v. vagale stimulatie kan dus analgetische effekten hebben.

Vagale Modulatie van Oxidatieve Stress

Oxidatieve stress komt voor wanneer er een onevenwicht is tussen pro-oxidanten en anti-oxidanten, in het voordeel van de eerste, en dit bleek geassocieerd met bepaalde pijn-aandoeningen. Reaktieve zuurstof-soorten dragen bij tot en/of bestendigen chronische pijn. […] Inspuiting van anti-oxidanten oefent een analgetisch effekt uit. Het anti-oxidant vitamine-E bleek spier-krampen, die dikwijls voorkomen bij hemodialyse-patienten, te reduceren. Cordero et al. zagen een significante negatieve correlatie tussen coenzyme-Q10, een anti-oxidant, en parameters voor hoofdpijn [Oxidative stress correlates with headache symptoms in fibromyalgia: coenzyme-Q10 effect on clinical improvement. PLoS One. (2012) 7: 35677; zie ook elders op deze pagina’s]. Hierbij herstelde de toediening van oraal coenzyme-Q10 de biochemische parameters en induceerde het een significante verbetering qua klinische en hoofdpijn-symptomen. Verder toonden andere onderzoekers aan dat oxidatieve stress een sleutel-rol speelt bij de pathogenese van het complexe regionale pijn syndroom. In tegenstelling daarmee bleek de Nrf2 [transcriptie-]factor, die beschermt tegen oxidatieve stress en inflammatie via de inductie van anti-oxidante en detoxificerende genen door binding met een anti-oxidant respons-element, anti-nociceptieve effekten te hebben tegen inflammatoire pijn in een dier-model.

In ‘cross-sectionele’ research was nerus vagus aktiviteit significant omgekeerd gecorreleerd met malondialdehyde, een biologische merker voor oxidatieve stress. Bij experimenteel onderzoek werd het anti-oxidatieve effekt van Ach aangetoond bij NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte. ACh verzwakte gedeeltelijk maar significant de NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte, die ook werd tenietgedaan door de toevoeging van atropine-sulfaat. Dus: oxidatieve stress draagt bij tot pijn-aandoeningen en nervus vagus aktiviteit.

Vagale Modulatie van Hersen-activiteit

Het ‘pijn-matrix’ model van hersen-gebieden die gewoonlijk aktief zijn tijdens pijn, omvat de peri-aqueductale grijze-stof (PAG) [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht] en de rostrale ventromediale medulla [deel van ‘verlengde merg’] in de hersenstam, alsook de hippocampus, amygdala, thalamus, het putamen en insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] in het limbisch systeem, en [bepaalde delen van] de hersenschors.

Een overzicht van studies bij mensen toonde dat VNS de aktiviteit in de thalamus, het cerebellum, de orbito-frontale cortex, het limbisch systeem (amygdala, hippocampus), de hypothalamus en de medulla verandert. [A review of functional neuro-imaging studies of vagus nerve stimulation (VNS). J Psychiatr Res. (2003) 37: 443-455] Er is echter weinig consistentie betreffende de richting van de veranderingen in deze gebieden; dit kan zijn omdat de studies verschillende patiënten-stalen, verschillende VNS-aktivatie parameters en neuro-imaging technieken gebruikten. Later bleek transcutane VNS de hippocampus- en amygdala-aktiviteiten te reduceren, en de aktiviteit in de insula en linker pre-frontale cortex te verhogen. [BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transm. (2007) 114:1485-1493] Aangezien sommige types pijn gepaard gaan met verhoogde aktiviteit in de hippocampus en amygdala, en met verminderde aktiviteit in de insula en pre-frontale cortex, zouden de analgetische effekten van VNS gedeeltelijk kunnen optreden door het omkeren van dergelijke pijn-gerelateerde hersen-aktiviteit patronen. Bovendien bleek stimulatie van de linker pre-frontale cortex (wat VNS doet) via repetitieve transcraniale magnetische stimulatie [opwekken van een elektrisch stroompje in het brein d.m.v. van een korte magneetpuls, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd] post-operatieve pijn te reduceren. Ten slotte: na stimulatie van het pijn-inhiberend gebied PAG d.m.v. diepe hersen stimulatie [DBS; neurochirurgische behandeling waarbij een zgn. hersen-pacemaker wordt geïmplanteerd die elektrische impulsen via elektroden naar specifieke delen van de hersenen stuurt, voor de behandeling van beweging- en affectieve stoornissen], verhoogde de ‘high-frequency’ (parasympathische) component van HRV, samen met de analgetische effekten van de hersen-stimulatie bij patiënten met chronische pijn [Ventral peri-aqueductal grey stimulation alters heart rate variability in humans with chronic pain. Exp Neurol. (2010) 223:574-581]. Te samen genomen tonen deze bevindingen een overéénkomst tussen delen van de pijn-matrix in de hersenen en lage vagale aktiviteit; deze wordt gedeeltelijk omgekeerd door nervus vagus aktivatie. Deze bevindingen suggereren dat nervus vagus aktiviteit geassocieerd kan zijn met aktiviteit in de ‘higher order’ hersen-gebieden die in staat zijn pijn te moduleren, inclusief de linker pre-frontale cortex en de PAG, alsook inhibitie van de limbische gebieden.

Vagale Modulatie van Opioïden

Een vijfde mechanisme waarmee de nervus vagus het ervaren van pijn kan beïnvloeden is door de aanwezigheid van opioïde en cannabinoïde receptoren op de vagale sensorische zenuwen. De opioïde receptor familie bestaat uit 3 leden – de μ, δ en κ opioïde receptoren – die reageren op klassieke opioïde alkaloïden zoals morfine en heroïne, en endogene peptide-liganden zoals endorfinen. Deze receptoren behoren tot de G-proteïne-gekoppelde receptor super-familie en zijn uitstekende therapeutische doelwitten voor de controle van pijn. Mineure opioïden zoals codeïne, dextropropoxyfeen of tramadol werden frequent gebruikt voor de behandeling het beheersen van musculoskeletale problemen. Het gebruik van majeure opioïden [bv. morfine, fentanyl] werd ook uitgebreid tot de behandeling van reumatologische patiënten met hardnekkige pijn.

Zoals reeds eerder vermeld hebben dier-studies aangetoond dat het anti-nociceptieve effekt van morfine significant werd verzwakt na sub-diafragmatische vagotomie, wat aantoont dat de nervus vagus een deel van de analgetische effekten van morfine medieert. Een andere studie bij ratten suggereert dat aktivatie van sub-diafragmatische vagale afferenten een rol kan spelen bij opioïden-afhankelijke anti-nociceptieve mechanismen die worden geaktiveerd door een schadelijke viscerale stimulus. Op dezelfde manier vonden onderzoekers dat vagotomie zorgde voor een reductie van de analgetische versterking […] bij ratten. Pijn kan ook de nervus vagus aktiviteit verminderen. In een studie bij mensen die een operatie ondergingen, verminderde de ‘high-frequency’ (vagale) HRV tijdens ontoereikende verdoving en nociceptie, wat suggereert dat HRV kan worden aangewend als een indicator voor de diepte en de toereikendheid van anesthesie. Een intacte nervus vagus kan dus nodig zijn voor anti-nociceptive effekten van opioïden en hun afgeleiden, en HRV kan de toereikendheid van analgesie aangeven.

DE MEDIËRENDE ROL VAN CENTRALE SENSITISATIE

Er is de hypothese dat elk van de 5 hierboven uitgelegde mechanismen een belangrijke finale mediërende factor, namelijk hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel, beïnvloeden en de neuronen voor schadelijke stimuli sensitiseren (centrale sensitisatie). Centrale sensitisatie wordt “operationeel gedefinieerd als een versterking van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel die pijn-hypersensitivieit uitlokt”.

Centrale sensitisatie weerspiegelt versterkte nociceptieve ‘bottom-up’ aktivatie (bv. temporale sommatie [aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels moeten niet eens de drempelwaarde bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel] van pijn), verhoogde aktiviteit van pijn-facilitering mechanismen en het slecht funktioneren van dalende pijn-inhiberende mechanismen, die resulteren in dysfunktionele endogene analgetische controle [Nijs J et al. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. Pain. (2008) 139: 439-448: “pijn-inhibitie start trager voor CVS-patiënten in vergelijking met gezonde indivduen”]. Dit laatste zou kunnen zijn omwille van een dysfunktionele opioïden-gebaseerde anti-nociceptie, die etiologisch gelinkt is met lage nervus vagus aktiviteit. Bovendien is de pijn-neuromatrix over-aktief bij patiënten met centrale sensitisatie. Lange-termijn potentiatie [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] van neuronale synapsen in de anterieure cingulate hersenschors en verminderde GABA neurotransmissie vertegenwoordigen 2 mechanismen die bijdragen tot de over-aktieve pijn-neuromatrix. Zoals hierboven werd uitgelegd, is verhoogde aktiviteit in de pijn-matrix van de hersenen gerelateerd met lage nervus vagus aktiviteit, wat suggereert dat de nervus vagus gedeeltelijk de onderliggende mechanismen van centrale sensitisatie verklaart.

Tenslotte impliceert lage nervus vagus aktiviteit een verminderde anti-inflammatoire werking. Het pro-inflammatoir cytokine IL-1β staat er om bekend een belangrijke rol te spelen bij het induceren van COX-2 en prostaglandine-E2 expressie in het centraal zenuwstelsel, waarvan een upregulering leidt tot neuronale hyper-exciteerbaarheid (in perifere zenuw-uiteinden, het ruggemerg en supra-spinale centra [van het ruggemerg en zenuwweefsel boven de ruggegraat]).

VAGALE MODULATIE VAN OF PIJN: EEN INTEGRATIEF MODEL

De sekties hierboven toonden aan dat de nervus vagus meerdere factoren moduleert die sleutel-processen of modulatoren in de etiologie van acute en chronische pijn zijn. Dit is ons integratief model van nervus vagus modulatie van of pijn. Triggers voor pijn omvatten weefsel-schade, inflammatie en potentiële versterking door psychologische stress of inschattingen. Er wordt gedacht dat deze triggers de nervus vagus aktiviteit veranderen, wat op zijn beurt 5 mechanismen moduleert die etiologisch zijn voor pijn: inflammatie, het SZS, oxidatieve stress, brein-aktiviteit en opioïden.

De 5 mechanismen zijn met elkaar verbonden en elk van hen kan potentieel de prkkelbaarheid van het centraal zenuwstelsel verhogen. Oxidatieve stress kan bv. inflammatie induceren en vice versa, terwijl sympathische aktiviteit ook oxidative stress induceert. De studies die hierboven werden besproken beklemtonen het belang van nervus vagus aktivatie bij pijn-reductie, door de inhibitie van de 5 mechanismen en mogelijks door het reduceren van neuronale hyper-exciteerbaarheid.

NERVUS VAGUS AKTIVERENDE INTERVENTIES BIJ PIJN: 1 GEZAMELIJK BESCHERMEND MECHANISME, GERICHT TEGEN MEERDERE MECHANISMEN TERGELIJKERTIJD

Er werden en worden veel analgetische modaliteiten bij pijn aangewend; die richten zich op één van de mechanismen die werden besproken. Er bleken echter dikwijls bijwerkingen op te treden. Een overzicht naar de analgetische mogelijkheden zoals COX-2 inhibitoren [bv. celocoxib], niet-selektieve niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs), opioïden en andere farmaceutische klassen leerde dat COX-2 inhibitoren en opioïden een significante doeltreffendheid met minimale bijwerkingen hebben. De meeste NSAIDs waren doeltreffende analgetica maar hadden ernstiger bijwerkingen. Uit een bespreking van de klinische evidentie en de aanbevelingen omtrent farmacotherapie voor chronische lage rug pijn bij atleten, bleek dat het eerstelijns middel paracetamol goed te worden getolereerd maar hoge doseringen en langdurig gebruik geassocieerd zijn met lever-toxiciteit. NSAIDs, daarentegen, zouden een doeltreffende tweedelijn optie zijn maar ze hebben bekende risico’s op gastro-intestinale, cardiovasculaire en andere systemische nadelige effekten. De serotonine-NE reuptake-inhibitor duloxetine, een medicijn dat courant wordt gebruikt bij depressie of angst-stoornissen, bleek slechts een matige doeltreffendheid te vertonen en is geassocieerd met systematische nadelige bijwerkingen, zoals o.a. het serotonine-syndroom [vergiftiging met serotonine door gebruik van medicijnen die de serotonine-spiegel verhogen]. Verdere induceerde een inspuiting met anti-oxidanten een significante verbetering qua klinische en symptomen en hoofdpijn, minder spier-krampen en had het een analgetisch effekt. Onderzoekers toonden dat de inductie van anti-oxidanten anti-nociceptieve effekten had tegen inflammatoire pijn in een dier-model. Tenslotte kunnen opioïden een doeltreffende keuze zijn voor matige tot ernstige pijn maar ze gaan gepaard met significante risico’s op nadelige bijwerkingen en een substantieel gevaar voor verslaving en misbruik. De bijwerkingen zijn dikwijls dosis-gerelateerd. Aangezien patiënten met chronische pijn echter zeer dikwijls een behandeling van vele jaren kunnen nodig hebben, is het kritiek dat het risico/voordeel-profiel van de farmacotherapieën strikt wordt geëvalueerd om te verzekeren dat korte en langdurende behandeling voor elke patient geoptimaliseerd worden.

In tegenstelling daarmee zou de nervus vagus alle 5 besproken mechanismen in één keer kunnen aanpakken, met minimale bijwerkingen. Dit kan leiden tot optimaal doeltreffende analgetische effekten. Stimulatie van de nervus vagus kan op verschillende manieren: d.m.v. ‘deep, paced breathing’ [traag, diep, ademhalen vanuit het middenrif; Heart rate variability biofeedback increases baroreflex gain and peak expiratory flow. Psychosom Med. (2003) 65: 796-805], door elektrische VNS met een implanteerbaar apparaat, via een transcutane nervus vagus stimulator, stimulatie van de auriculaire tak van de nervus vagus [die de huid rond het oor bezenuwt] of door het toedienen van Ach of zijn afgeleiden. De effekten van verscheidene nervus vagus aktiverende interventies bij pijn werden getest bij mens en dier. Relaxatie door ‘deep, paced breathing’ bleek de nervus vagus aktiviteit te verhogen. Eén vorm van deze interventie is hartslag-variabiliteit biofeedback (HRV-B), waarbij patiënten visuele gecomputeriseerde feedback betreffende hun HRV krijgen. Dit bleek analgetische effekten te geven bij kinderen met funktionele abdominale pijn [FAP; buikpijn waarvoor geen gekende medische verklaring is]. Na 6 sessies verhoogde de autonome balans significant – deze toestand werd gekarakteriseerd als het harmonieus evenwicht tussen sympathische en parasympathische funkties, i.p.v. de dominatie van de sympathische aktiviteit. Verder werd een positieve correlatie gevonden tussen een daling qua LF/HF-ratio (indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit), en een vermindering van de pijn-frequentie en -intensiteit.

Wat betreft elektrische VNS: een studie bij ratten vond een duidelijk anti-nociceptief effekt van VNS in modellen van acute en inflammatoire pijn. Bij epileptische patiënten gaf VNS een significante vermindering van de pijn na druk. t-VNS resulteerde in een verhoogde pijn-drempels (mechanisch en druk) en een reductie qua mechanische pijn-gevoeligheid bij pijn-vrije vrijwilligers. Bovendien reduceerde aktieve t-VNS significant de pijn-waarden tijdens aanhoudende (5 min) pijnlijke warmte vergeleken met controle. […] Voor zo ver we weten zijn er geen gepubliceerde studies over het testen van de effekten van VNS op pijn bij mensen. Dit is nodig om het causaal verband dat wordt vermoed tussen vagale aktivatie en pijn-reductie te bekrachtigen, en om de klinische waarde van een dergelijke behandeling te substantiëren.

Toediening van de vagale neurotransmitter Ach of zijn derivaten reduceert de gedragmatige en fysiologische manifestaties van pijn bij ratten. Oraal donepezil, een acetylcholine-esterase inhibitor (AchEI), reduceerde hyper-sensitiviteit van ratten in een model voor neuropathische pijn. Ten slotte zijn er enkele studies die tonen dat AchEI de analgetische effekten van opioïden versterkt. Bij mensen controleren AchEI ook post-chirurgische en kanker-pijn. Al deze bevindingen samen tonen aan dat nervus vagus aktivatie pijn kan reduceren bij mensen, en het hierboven gepresenteerde model verklaart mogelijks de mechanismen die aan de basis van deze effekten liggen.

BESLUITEN

De nervus vagus kan een belangrijke rol spelen bij pijn-modulatie via het inhiberen van inflammatie, oxidatieve stress en sympathische aktiviteit, en mogelijks via het induceren van een hersen-aktivatie patroon dat incongruent kan zijn met de hersen-matrix voor pijn. Tenslotte kan vagale aktivatie de effekten van het opioïd-systeem bij pijn-modulatie mediëren of er mee in synergie werken. Er wordt gedacht dat al deze mechanismen neuronale hyper-exciteerbaarheid beïnvloeden, wat culmineert in de perceptie van minder pijn. Om alle vermelde neurobiologische redenen, lijkt het gerechtvaardigd de nervus vagus aktiviteit te verhogen om pijn te verminderen, aangezien men met 1 interventie zich alle 5 mechanismen kan aanpakken. Deze hypothese wordt ondersteund door experimentele studies bij dieren en preliminaire interventie-proeven bij mensen.

Toekomstige studies moeten met een grotere methodologische strengheid de effekten testen van nervus vagus aktiverende interventies op pijn bij patiënten met acute en chronische pijn aandoeningen. De identificatie van patiënten-subgroepen (pijn-types, geslacht, enz.) die het meest voordeel halen uit elke methode van nervus vagus aktivatie (HRV-B, VNS, AchEI) vereisen ook verder onderzoek. Daarnaast moeten de voordelen qua kosten van elke type nervus vagus versterkende interventie, in relatie tot pijn-reductie en nevenwerkingen, worden bekeken.

Ten slotte: aangezien nervus vagus aktiverende interventies de analgetische effekten van opioïden zouden kunnen versterken, zijn studies nodig die testen of het combineren van opioïden met nervus vagus aktiverende therapieën kunnen leiden tot gelijkaardige pijn-reductie met lagere dosissen narcotica, en daardoor minder verslavende bijwerkingen en beter herstel. Gezien het bewijsmateriaal en de potentiële effekten van de nervus vagus met betrekking tot het moduleren van belangrijke etiologische factoren bij pijn, dient pijn-therapie de aktivatie van deze belangrijke zenuw ernstig te worden overwogen.

Advertenties

juli 21, 2013

Nervus vagus infektie hypothese voor CVS

Michael B VanElzakker van het Departement Psychologie van de Tufts Universitieit publiceerde hiervoor slechts enkele artikels (o.a. over post-traumatische stress). Het is lovenswaardig dat hij als psycholoog mee helpt zoeken naar fysieke oorzaken voor de symptomen van M.E.(cvs). De hier geponeerde hypothese sluit ook nauw aan bij wat wij al meermaals suggereerden over de rol van glia bij deze aandoening. Ook de nervus vagus kwam hier al eerder aan bod…

Hoewel hij aangeeft dat hij vertrekt vanuit een duidelijke niet-psychologische etiologie, blijft hij wel psychologische en gedragmatige behandelingen (weliswaar naast andere) aanbevelen. Hoewel dit voor sommige patiënten (met chronische vermoeidheid, niet M.E.(cvs)…) behulpzaam zal kunnen zijn, blijven wij de mening toegedaan dat een psychologische benadering/behandeling (die vooral politiek en economisch gestuurd wordt) en het van in het begin beklemtonen van inspanning- en gedrag-therapie voor M.E.(cvs) een snellere correcte diagnose (en dus behandeling) in de weg staat, en veel financiële middelen en research-tijd/energie wegleidt van broodnodig biomedisch onderzoek…

De nervus vagus (10e craniale zenuw) is een zeer lange zenuw die ‘zwerft’ van de hersenstam naar de ingewanden, en is voornamelijk verantwoordelijk voor het ontvangen van sensorische input via ganglia (zenuw-bundels) en de verwerking er van. De sensorische (afferente) nervus vagus is gevoelig voor pro-inflammatoire cytokinen (neuro-excitatorische proteïnen van het aangeboren immuunsysteem zoals IL-1beta, IL-6 & TNF-alfa) en contact hiermee signaliseert het brein om ziekte-gedrag te initiëren. Een infektie van de nervus vagus zou elk orgaan in het lichaam aantasten… Het lijkt mogelijk dat (subgroepen met) M.E.(cvs) schade zouden ondervinden door infekties in ganglia van het zenuwstelsel.

Ondersteuning voor dit artikel kwam van een ‘National Defense Science and Engineering Graduate fellowship’, een middel (van het ‘Department of Defense’) om wetenschappers en ingenieurs onderzoek te laten verrichten dat van militair belang is…

————————-

Medical Hypotheses (in press)

Chronic Fatigue Syndrome from vagus nerve infection: A psychoneuro-immunological hypothesis

Michael B. VanElzakker

Tufts University Psychology, Massachusetts General Hospital Psychiatric Neuroscience, 490 Boston Avenue, Medford, MA 02155, USA

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een invaliderende aandoening met onbekende oorzaak. Er is een algemene consensus onder CVS-researchers dat de symptomen een aanhoudende immuun-respons, wellicht te wijten aan virale infektie, weerspiegelen. Het meeste CVS-onderzoek richt zich dus op het proberen blootleggen van een vermoedelijke dysfunktie van het immuunsysteem of specifiek pathogen. Er werd echter niet één enkel oorzakelijk agens gevonden. In dit speculatief artikel, beschrijf ik een nieuwe hypothese voor de etiologie van CVS: infektie van de nervus vagus. Wanneer immuun-cellen van anderzijds gezonde individuen perifere infektie detekteren, geven ze pro-inflammatoire cytokinen af. Chemoreceptoren van de sensorische nervus vagus detekteert deze gelokaliseerde pro-inflammatoire cytokinen en zendt een signaal naar de hersenen om ziekte-gedrag te initiëren. Dit is een onvrijwillige respons die vermoeidheid, koorts, spierpijn, neerslachtigheid en andere symptomen (die overlappen met CVS) omvat. De nervus vagus infektie hypothese voor CVS stelt dat CVS-symptomen een pathologische versie van normaal ziekte-gedrag zijn die kan voorkomen wanneer sensorische vagale ganglia of para-ganglia [ganglia van de sensorische nervus die in of nabij de meeste organen in de romp liggen; dit zijn immuun-gepriviligeerde en glia-riijke plaatsen waar virale infektie potentieel gliale signalisering van de nervus vagus kan veroorzaken] zelf geïnfekteerd zijn met een virus of bakterie. Steunend op relevante bevindingen uit de literatuur over neuropathische pijn, verklaar ik hoe pathogen-geaktiveerde gliale cellen de sensorische nervus vagus kunnen bombarderen met pro-inflammatoire cytokinen en andere neuro-excitatorische substanties (waardoor een overdreven en onbeheersbaar ziekte-gedrag signaal wordt geïnitieerd). Volgens deze hypothese kan elke pathogene infektie van de nervus vagus CVS veroorzaken. Dit lost de controverse op omtrent het vinden van één enkel pathogen. De nervus vagus infektie hypothese biedt testbare stellingen voor researchers, dier-modellen en specifieke behandel-strategieën.

Inleiding

[…] Studies bij CVS-patiënten hebben melding gemaakt van een verscheidenheid aan virale en bakteriële agentia, alsook van vele immuunsysteem abnormaliteiten. Deze bevindingen hebben de meeste researchers er toe aangezet te veronderstellen dat pathogen-geïnduceerde aktivatie van het immuunsysteem een rol speelt bij CVS. Inconsistente en tegenstrijdige resultaten tussen (en zelfs binnen) studies hebben echter geen verklaring kunnen bieden over de oorzakelijke mechanismen. Er is niet één enkel pathogen opgedoken als het gemeenschappelijke etiologisch agens.

In dit artikel beschrijf ik een hypothese die veel van de algemene observaties bij CVS integreert en een aantal van de tegenstrijdige waarnemingen verklaart. In plaats van het verderzetten van de zoektocht naar één specifiek virus of bakterie als de oorzaak van CVS, focust deze hypothese zich op de plaats van een infektie: de sensorische (afferente) nervus vagus. De Nervus Vagus Infektie Hypothese (VNIH) voor CVS luidt als volgt: Hoewel de sensorische nervus vagus normaal gezien het lichaam signaliseert te rusten wanneer het een perifere infektie detekteert, is dat vermoeidheid-signaal pathologisch overdreven als een infektie op de nervus vagus zelf optreedt. Meer specifiek: immuun-cellen, met inbegrip van neuro-immune cellen – glia-cellen genaamd – ‘voelen’ infektie en lanceren dezelfde fundamentele neuro-excitatorische respons, onafhankelijk van het type infektie. Wanneer de glia-cellen, die de sensorishe nervus vagus omgeven, worden geaktiveerd door een virale of bakteriële infektie, doen hun neuro-excitatorische sekreties afferente nervus vagus signalisering escaleren; deze wordt door de hersenen verkeerdelijk geïnterpreteerd als bewijs van een ernstige perifere infektie. Het brein initieert vervolgens ziekte-gedrag, wat vermoeidheid en vele andere CVS-symptomen omvat. Door de manier waarop dat gliale cel aktivatie kan worden bestendigd in een pathologische positieve feedback-lus (zoals bij neuropathische pijn aandoeningen), kunnen deze CVS-symptomen voor vele jaren aanhouden.

De studie van fenomenen – zoals ziekte-gedrag – die op de kruising van gedrag, hersen-biologie en immunologie liggen, is een relatief nieuw vakgebied dat bekend staat als psychoneuro-immunologie. Omdat psychoneuro-immunologie verschillende wetenschappelijke domeinen overspant en lezers misschien niet bekend zijn met alle, zal ik een ruime achtergrond voor elk van hen verstrekken. Om de VNIH te begrijpen, moet men elk deel van de verbinding tussen gedrag (‘psycho’-), het zenuwstelsel (‘neuro’-) en het aangeboren immuunsysteem (‘immunologie’) begrijpen. In dit speculatief artikel zal ik beginnen met een bespreking van neurotrope virussen als model-pathogeen voor CVS en uitleggen hoe een aktief virus een gelokaliseerde immuun-respons kan triggeren. Vervolgens zal ik beschrijven hoe een klasse van molekulen, pro-inflammatoire cytokinen, deze lokale immuun-respons kan omzetten in een immuun-respons over gans het organisme, die onvrijwillige gedragingen zoals vermoeidheid omvat. Ik zal de vitale rol van de nervus vagus bij dit proces, die de crux van de VNIH is, verklaren. Ik zal dan gebruik maken van de bestaande literatuur over neuropathische pijn, als een sjabloon om uit te leggen hoe een infektie van de nervus vagus kan leiden tot aanhoudende CVS-symptomen. Tot slot zal ik aangeven hoe de VNIH voor CVS empirisch zou kunnen worden geëvalueerd via patiënten-studies en dier-modellen, en zal ik ook potentiële behandel-strategieën beschrijven.

Een waarschuwing: Omdat vermoeidheid en vele andere symptomen die geassocieerd zijn met CVS deel uitmaken van de algemene aangeboren immuun-respons op infektie, en omdat er nog geen definitieve diagnostische testen voor CVS zijn, is het onwaarschijnlijk dat alle CVS-gevallen dezelfde etiologie hebben. Zodoende is de VNIH niet bedoeld als een allesomvattende verklaring voor elk geval van hardnekkige vermoeidheid. Ik heb enkel de bedoeling om een mechanisme voor te stellen waarmee veel – en wellicht de meeste – gevallen van CVS kunnen ontstaan.

Neurotrope virussen

De relatie van veel verschillende types infekties bij CVS blijkt tot op heden inconsistent. Deze schijnbaar tegenstrijdige bevindingen zouden in plaats daarvan bewijs kunnen leveren voor een chronische neuro-immune aktivatie die kan worden veroorzaakt door eender welk pathogen, inclusief virussen of bakterieën. De suggestie dat de plaats van de infektie er meer toe doet dan het specifiek infektie-type is de kern van de VNIH voor CVS. Neurotrope virussen zijn echter het type pathogen dat meest courant geassocieerd is met CVS. Omdat de VNIH voor CFS gebaseerd is op infektie van zenuw-weefsel, is dit waarschijnlijk geen toeval: neurotrope virussen worden gekenmerkt door hun affiniteit voor neuraal weefsel, bijzonderlijk afferente sensorische zenuwen. […] De afferente nervus vagus en zijn gliale cellen zijn een prominent doelwit […]. […]

Er zijn acht herpes-virus types bij de mens. HHV-6, HHV-5 (cytomegalovirus) en HHV-4 (Epstein-Barr virus) zijn dikwijls met CVS geassocieerd. Herpes-virussen worden gekenmerkt door hun vermogen om latent te worden, in het bijzonder in de ganglia van zenuw- en lymfoïde weefsels. […]. Deze virussen hebben de neiging latent te blijven tot dat ze gereaktiveerd worden tijdens stress of ziekte; CVS-patiënten rapporteren dan ook gewoonlijk dat de symptomen begonnen tijdens een periode van stress of met een verkoudheid of griep.

Hoewel latentie de neiging heeft op te treden in zenuw-weefsel, verspreidt de virale infektie zich na re-aktivatie naar de extracellulaire ruimte. Daar omgeven gliale cellen de virus-deeltjes. Deze satelliet gliale cellen prolifereren en aktiveren, en sekreteren neuro-excitatorische mediatoren zoals immuun-proteïnen, genaamd pro-inflammatoire cytokinen, en andere. […] Deze lokaal afgegeven cytokinen worden gedetekteerd door de dichtstbij gelegen chemoreceptoren op de sensorische nervus vagus en veroorzaken een afferent signaal naar de hersenen. Het brein initieert dan vermoeidheid en meerdere andere symptomen die met CVS overlappen. […]

Pro-inflammatoire cytokinen, het aangeboren immuunsysteem en ziekte-gedrag

Meer dan 100 jaar geleden deed Kuniomi Ishimori, een Japanse fysioloog, een belangrijke ontdekking betreffende de biologische oorzaak van vermoeidheid. Hij nam cerebrospinaal vocht van honden met slaap-onthouding en injekteerde het in goed uitgeruste honden, die prompt in diepe slaap vielen. Wat Ishimori beschreef als “een krachtige slaap-inducerende substantie”, staat nu bekend als pro-inflammatoire cytokinen. Naast hun expressie op een circadiaanse manier om normale slaap te reguleren, maken pro-inflammatoire cytokinen ook deel uit van de niet-specifieke immuun-respons op infektie. Pro-inflammatoire cytokinen zijn een klasse immuun-signaliserende molekulen die interleukinen (IL), zoals IL-1beta en IL-6 alsook tumor necrose factor alfa (TNF-alfa), omvatten. Het woord ‘interleukine’ betekent ‘tussen witte bloedcellen’, wat hun normale paracriene [de uitgescheiden stoffen werken in op een buur-cel] funktie impliceert: pro-inflammatoire cytokinen uit de periferie kunnen en zullen soms accumuleren in het bloed (detekteerbare waarden) en werken op het brein op een endocriene manier; maar het zijn voornamelijk paracriene en autocriene signalisatie-molekulen. Dit is een belangrijk punt: in respons op een gelokaliseede infektie, blijven cytokinen betrekkelijk gelokaliseerd en komen dikwijls niet in de algemene circulatie. De welbekende inconsistente cytokine-studies uit de CVS-literatuur bepaalden dikwijls circulerende cytokinen in perifeer bloed-plasma, en detekteren wellicht niet de cytokinen die reageren op een gelokaliseerde infektie, bv. op nervus vagus para-ganglia.

De immuunsystemen bij gewervelden bestaan uit 2 delen: de verworven (of specifiek) en de aangeboren (of niet-specifiek) immuunsystemen. Het verworven immuunsysteem is de ‘antilichaam-divisie’ die een pathogen-specifieke verdediging opzet. […] Het aangeboren immuunsysteem is de meer evolutionair oudere divisie die dezelfde algemene respons, de acute fase respons, opzet – ongeacht het specifiek binnendringend pathogen.

Wanneer anderzijds gezonde individuen ziek worden door bijna om het even welke vorm van ziekte of infektie, zullen ze zich waarschijnlijk op een voorspelbare manier gedragen: ze zullen in bed blijven en, ondanks het feit dat ze meer dan gewoonlijk rusten, zullen ze zich nog steeds uitgeput voelen. Ze zullen wellicht overal pijn voelen (myalgie), koorts hebben, en waarschijnlijk niet dezelfde gezonde eetlust hebben of zich niet zo mentaal scherp voelen als wanneer ze niet ziek zijn. De gedrag- en motivatie-component van de acute fase respons wordt bij mensen en andere hogere organismen ziekte-gedrag genoemd. Ziekte-gedrag omvat vermoeidheid en is een in de hersenen gebaseerde, onvrijwillige funktie van de immuun-respons. Pro-inflammatorire cytokine signalisering via de nervus vagus is cruciaal voor de initiatie van de acute fase respons en ziekte-gedrag, wat aanvoelt als een minder ernstige versie van CVS maar een belangrijke funktie vervult.

Dergelijke gedrag-matige aspecten van de immuun-respons treden op omdat ze adaptief zijn: ze leiden energie-bronnen van een organisme weg van motorische aktiviteit, spijsvertering, voortplanting en cognitie, en naar de immuun-respons, om beter in staat te zijn pathogenen te bestrijden. Deze adaptieve veranderingen kunnen echter pathologisch worden. Er is een opvallende overlapping tussen de gedrag-veranderingen die ziekte-gedrag worden genoemd en de symptomen van CVS. De VNIH voor CVS is gebaseerd op het idee dat CVS-symptomen een onredelijk sterke en langdurige expressie van normaal adaptief ziekte-gedrag zijn. Inzicht in de wijze waarop cytokinen dit gedrag veroorzaken, is de focus van de volgende sektie.

De nervus vagus is een gevoelige detektor van pro-inflammatoire cytokinen

Gezien het feit dat cytokinen lokaal op de plaats van een infektie worden geproduceerd, is de vraag: hoe komen ze er toe ziekte-gedrag te induceren; dat – net als alle gedrag – wordt gestuurd door de hersenen? Als grote hydrofiele polypeptide-molekulen, gaan pro-inflammatoire cytokinen niet makkelijk door de bloed-hersen-barrière om een direct effekt op de hersenen uit te oefenen. In plaats daarvan moet het immuunsysteem zich als een diffuus sensorisch orgaan gedragen, dat de aanwezigheid van perifere infektie ‘voelt’ en vervolgens naar de hersenen communiceert. Eén van de belangrijkste manieren waarop dit wordt bereikt, is wanneer pro-inflammatoire cytokinen die op de plaats van een perifere infektie worden afgegeven, een signaal naar de hersenen triggeren via de 10e hersen-zenuw, de nervus vagus.

Er werd nervus vagus dysfunktie bij CVS-patiënten gevonden. De nervus vagus is een belangrijk communicatie-middel voor het parasympathisch zenuwstelsel. Het controle-niveau dat het parasympathisch zenuwstelsel uitoefent over het sympathisch zenuwstelsel staat bekend als vagale tonus. Vagale tonus wordt vaak geoperationaliseerd als de verandering van hartslag met de ademhaling (aangeduid als respiratoire sinus aritmie). CVS-patiënten hebben abnormale vagale tonus in rust [zie ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS], tijdens kantel-testen, zeer gematigde inspanning en iets krachtiger inspanning (loopband). De VNIH stelt dat deze bevindingen te wijten zijn aan de rol van de nervus vagus bij cytokine-signalisering.

Het woord ‘vagus’ betekent ‘’zwervend’ in het Latijn: het is een lange, sterk vertakte zenuw die zich over de ingewanden uitstrekt. Door deze anatomie is het waarschijnlijk dat de nervus vagus zelfs lokale pro-inflammatoire cytokine-responsen tegenkomt. De sensorische nervus vagus bevat chemoreceptoren die gevoelig zijn voor de aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen. Ze bezenuwt weefsels die vaak de eerste contact-punten voor vreemde pathogenen zijn, zoals het slijmvlies van de slokdarm, gastro-intestinale binnenwand, longen en lymfe-klieren. De nervus vagus bezenuwt ook de meeste andere belangrijke romp-organen zoals de milt, lever, hart, blaas en alvleesklier. In de nabijheid van of vaak ingebed in deze doel-organen bevinden zich nervus vagus para-ganglia, waar zich veel pro-inflammatoire cytokine chemoreceptoren bevinden. In feite worden para-ganglia gevonden in de meeste grote takken van deze sterk vertakte zenuw. Al deze factoren maximaliseren de kansen dat de nervus vagus met een lokale cytokine-reaktie in contact komt. Er is meer anatomische bewijsmateriaal dat de nervus vagus zich heeft ontwikkeld om gevoelig te zijn voor kleine hoeveelheden cytokine: als een belangrijke neuro-immune link vormen sommige vagale uiteinden directe, synaps-achtige verbindingen met pro-inflammatoire cytokine-producerende lymfocyten. Een bijkomende factor is de nabijheid van de nervus vagus met een ander type cytokine-producerende cel: glia-cellen.

Van gliale cellen (bv. astrocyten en oligodendrocyten in het centraal zenuwstelsel of satelliet gliale cellen, Schwann-cellen en gliale cellen van de ingewanden in het perifeer zenuwstelsel) werd ooit gedacht dat ze voor niets anders dienden dan voor het bijéénhouden van neuronen en zenuwen (glia is Grieks voor ‘lijm’). Research heet aangetoond dat dit verre van het geval is en dat glia een vitaal onderdeel zijn van de meeste, zo niet alle, zenuwstelsel-signalisering. Hieruit volgt dat gliale dysfunktie een belangrijke factor kan zijn bij aandoeningen van het zenuwstelsel en de VNIH postuleert dat pathogen-geaktiveerde gliale cellen pathologisch sterke nervus vagus signalisering naar het brein veroorzaken. Deze pathologische signalisering komt voor wanneer pathogen-geaktiveerde gliale cellen neuro-excitatorische substanties zoals pro-inflammatoire cytokinen, excitatorische aminozuren (bv. glutamaat), stikstof-oxide, ‘nerve growth factor’, reaktieve zuurstof-soorten en prostaglandinen [Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Glial activation: a driving force for pathological pain. Trends Neurosci (2001) 24: 4505] afgeven aan de sensorische uiteinden van de nervus vagus. De VNIH voor CVS brengt het nieuw idee naar voor dat, terwijl normale immuun-cel cytokine-signalisering leidt tot gepast ziekte-gedrag, ongepsate gliale cel signalisering kan leiden tot CVS. Hier wordt het bewijsmateriaal voor de betrokkenheid van de nervus vagus bij ziekte-gedrag besproken.

Cytokine naar nervus vagus naar brein-communicatie induceert ziekte-gedrag

Wanneer immuun-cellen zoals gliale cellen of monocyten een pathogeen detekteren, geven ze pro-inflammatoire cytokinen af. De sensorische uiteinden van de afferente nervus vagus die deze cytokinen detekteren, verzenden een signaal naar de hersenen, ze vormen synapsen in prominente ganglia zoals de bovenste (hals) en de onderste (romp) ganglia, en komen dan het centraal zenuwstelsel binnen in de nucleus tractus solitarius [NTS; reeks kernen (clusters van zenuwel-lichamen) die een vertikale zuil grijze stof vormen] in de medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. Er is bewijsmateriaal van dier-onderzoek dat dit signalisering-pad (pro-inflammatoire cytokinen naar nervus vagus naar de hersenen) de oorzaak is van elk aspekt van ziekte-gedrag. Dit is belangrijk voor de VNIH voor CVS omdat een infektie overal langs dit pad het overdreven ziekte-gedrag, zoals gezien bij CVS, kan veroorzaken.

Zieke dieren waarbij de nervus vagus werd doorgesneden, gedragen zich niet ziek: studies bij knaagdieren hebben aangetoond dat de nervus vagus van cruciaal belang is voor de expressie van de ziekte-gedrag in respons op perifere infektie. Bij ratten veroorzaakt injektie van perifere cytokinen elektrische aktiviteit in de nervus vagus en verhoogt de aktiviteit in het onderste ganglion. Bovendien vertonen anderzijds gezonde knaagdieren die worden geïnjekteerd met pro-inflammatoire cytokinen, pathogenen of lipopolysaccharide (LPS, een molekule die het immuunsysteem aktiveert door het nabootsen van pathogenen), het type ziekte-gedrag dat wordt gezien bij CVS. Deze responsen worden echter geblokkeerd of verzwakt door het doorsnijden van de abdominale nervus vagus. Dit omvat aanzienlijk verminderde sociale interaktie en verkenning [bedoelt wordt: van de leef-omgeving], en veranderingen qua slaap-fase-architectuur alsmede andere responsen die relevant zijn voor CVS; zoals hyperalgesie (bij ratten) en koorts (bij cavias).

Onder de hierboven besproken experimentele omstandigheden, komen pro-inflammatoire cytokinen in relatief hoge concentraties in de circulatie, om een respons te vormen op een ernstige systemische infektie. Zelfs bij de relatief lage concentraties van endogene pro-inflammatoire cytokinen die worden gezien bij een normale, meer gelokaliseerde perifere infektie, stuurt de nervus vagus echter de boodschap naar de hersenen om onvrijwillig niet-essentieel energie-gebruik te staken; wat leidt tot ziekte-gedrag. Dus: wat zou er gebeuren als, in plaats van pro-inflammatoire cytokinen in lage concentraties in de periferie te detekteren, de nervus vagus receptoren direct en onophoudelijk werden gebombardeerd met deze cytokinen? De symptomen van ziekte-gedrag zouden ernstig en hardnekkig zijn, en zouden zelfs in de afwezigheid van bewijs voor perifere infektie, net als bij CVS, kunnen optreden. Een dergelijke toestand vereist dat aan twee voorwaarden wordt voldaan: (1) cytokine-producerende cellen in de nabijheid van de nervus vagus en (2) pathologische over-produktie van cytokinen door deze cellen. In de volgende paragrafen bespreek ik bewijsmateriaal voor het feit dat (1) nervus vagus chemoreceptoren op een unieke manier worden blootgesteld aan gliale cel cytokine-signalisering en dat (2) er sterke aanwijzingen zijn in de literatuur over neuropatische pijn dat cytokine-produktie door gliale cellen pathologisch kan worden.

De nervus vagus is omgeven door glia

De nervus vagus anatomie maximaliseert de kansen op contact van gevoelige chemoreceptoren met cytokinen afgegeven in respons op perifere infektie. De cellulaire anatomie van de nervus vagus ganglia en para-ganglia maakt de nervus vagus ook bijzonder gevoelig voor cytokine-signalisering door geaktiveerde glia. De nervus vagus wordt sterk omgeven door satelliet glia-cellen, die pro-inflammatoire cytokinen en andere neuro-excitatorische mediatoren aanmaken waneer ze worden geaktiveerd, en in elk van de vele vagale para-ganglia bevinden zich chemoreceptoren voor cytokinen. Terwijl vagale parasympathische para-ganglia nog steeds niet goed gekarakteriseerd zijn, worden ze verondersteld een vrij gelijkaardige struktuur te hebben als sympathische para-ganglia, met een zeer kleine (ca. 20 nm) ruimte tussen de satelliet glia-cellen en neuronen; waardoor glia een strikte controle krijgen over de para-neuronale ruimte, waardoor zelfs kleine hoeveelheden pro-inflammatoire cytokinen (die in deze ruimte worden afgegeven) de relatieve concentraties beschikbaar voor vagale chemoreceptoren sterk kunnen verhogen. Gezien het feit dat deze gevoelige chemoreceptoren ziekte-gedrag kunnen initiëren na het detekteren van relatief schaarse pro-inflammatoire cytokinen afgegeven door circulerende witte bloedcellen, is het zeer waarschijnlijk dat de geconcentreerde cytokine-respons van geaktiveerde glia in een para-ganglion, ziekte-gedrag kan veroorzaken. De neuropathische pijn literatuur biedt een specifiek mechanisme waarmee deze normale signalisering pathologisch kan worden, wat er toe leidt dat een normale ziekte-gedrag CVS wordt.

Neuropathische pijn als een model voor dysfunktionele gliale cel signalisering

Er werd veel vooruitgang geboekt wat betreft het verhelderen van de cruciale rol van cytokine-signalisering door gliale cellen bij neuropathische pijn [Milligan ED, Watkins LR. Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nat Rev Neurosci (2009) 10: 23-36]. De VNIH stelt eenvoudigweg dat hetzelfde proces dat pathologische overdreven pijn in pijn-overdragende zenuwen (zoals virus-infektie in craniale zenuw 5, de trigeminus-zenuw [verantwoordelijk voor zintuigelijke waarneming en motoriek in het gezicht], bij gordelroos [de ‘zona’, veroorzaakt door herpes zoster]) veroorzaakt, pathologisch overdreven ziekte-gedrag zou veroorzaken in de zenuw die het signaal voor ziekte-gedrag overbrengt (craniale zenuw 10, de nervus vagus).

Types neuropathische pijn omvatten hyperalgesie (overdreven pijn [verhoogde pijn-gevoeligheid]) of allodynia (het als pijnlijk interpreteren van niet-pijnlijke stimuli), die normale adaptieve mechanismen zijn om een infektie-site of letsel te beschermen. Infektie kan gliale cellen – die rond synapsen in de dorsale hoorn van het ruggemerg liggen – aktiveren, waardoor post-synaptische sensitiviteit voor binnenkomende nociceptieve informatie uit de periferie verhoogt. Bij neuropathische pijn leidt de afgifte van neuro-excitatorische substanties (zoals pro-inflammatoire cytokinen, glutamaat, stikstof-oxide, ‘nerve growth factor’, reaktieve zuurstof-soorten en prostaglandinen) door geaktiveerde glia, tot een versterkte pijn-respons en subjectieve hyperalgesie of allodynia. Release van deze substanties direct op de afferente nervus vagus zou kunnen leiden tot versterkt ziekte-gedrag. Bij pijn-overdragende zenuwen is er een punt waarop de beschermende en adaptieve pijn funktie pathologisch wordt: dit resulteert in onhandelbare hyperalgesie of allodynia wanneer pro-inflammatoire cytokine afgifte als een ‘feed-forward’ lus opereert. Bijvoorbeeld: de afgifte van IL-1 stimuleert meer IL-1 en geaktiveerde gliale cellen hebben de neiging andere gliale cellen te aktiveren. Dit is een algemene eigenschap van glia en er is geen reden om te vermoeden dat nervus vagus geassocieerde glia anders zouden werken dan pijn-zenuw geassocieerde glia. Inderdaad: de neuropathische pijn bij fibromyalgie en CVS wordt dikwijls verward of is co-morbide, en co-morbiditeit zou een algemene aanleg voor dysfunktionele glia-signalisering kunnen weerspiegelen. Bij hyperalgesie en allodynia bij neuropathische pijn, zoals bij ziekte-gedrag bij CVS, doet gliale aktivatie dus een normaal-gezien adaptieve en beschermende respons, een persistente en invaliderende toestand worden. Een normaal signaal in een pijn-overdragende zenuw leidt tot subjectieve pijn. Als dat signaal wordt versterkt door geaktiveerde glia, kan het leiden tot neuropatische pijn. De VNIH zegt dan dat een normaal signaal in de sensorische nervus vagus leidt tot ziekte-gedrag en als dat signaal wordt versterkt door geaktiveerde glia , kan het leiden tot CVS.

In een elegante serie experimenten die de mechanismen karakteriseerde waardoor in het centraal zenuwstelsel virale infektie kan leiden tot neuropathische pijn, rapporteerde de groep van Milligan, Maier & Watkins meerdere bevindingen die direct kunnen worden toegepast op de VNIH voor CVS, en ons helpen meerdere ogenschijnlijke inconsistenties in de CVS-literatuur te verklaren. In een rat-model werd recombinant gp120, het glycoproteïne van de HIV-1 virale enveloppe geïnjekteerd (in het ruggemerg). Gp120 is de component van HIV-1 die gliale cellen aktiveert. Via deze studies leren we 3 lessen die relevant zijn voor de VNIH voor CVS:

1. Niet alle cytokine-responsen die het centraal zenuwstesel aantasten zijn meetbaar in het bloed. Virale infektie van het centraal zenuwstelsel leidt tot een pro-inflammatoire cytokine respons, veroorzaakt door gliale aktivatie, die meetbaar is in het geïnfekteerd weefsel en in cerebrospinaal vocht afgenomen in de nabijheid van de plaats van infektie. De pro-inflammatoire cytokine respons is echter niét detekteerbaar in cerebrospinaal vocht afgenomen op een afstand van de plaats van infektie of in perifeer bloed. Deze algemene eigenschap wordt ook elders in de cytokine-literatuur gevonden: virus-infektie geïnduceerd in muizen-longen bv. leidde tot acute fase responsen, en er werden stijgingen qua pro-inflammatoir cytokine gevonden in longspoeling-vloeistof maar niet in perifeer bloed. Dit principe is essentieel om te begrijpen waarom er inconsistenties zijn in cytokine-studies bij CVS-patiënten: cytokinen die reageren op lokale infektie blijven lokaal. Het cytokine-profiel van een bepaalde CVS-patient hangt af van waar langs de nervus vagus de infektie zich bevindt, en of bloed of cerebrospinaal vocht werd onderzocht. Bijvoorbeeld: als CVS veroorzaakt werd door een virale infektie in één van de vele abdominale vagale para-ganglia in de nabijheid van of ingebed in hun doelwit-orgaan, of door een infektie in de bovenste of onderste ganglia in de cervicale carotis-schede [bindweefsel dat de vasculatuur van de nek omgeeft], zou de cytokine-respons waarschijnlijk niet detekteerbaar zijn in het cerebrospinaal vocht en zou al dan niet detekteerbaar kunnen zijn in perifeer bloed. Als CVS veroorzaakt werd door een virale infektie in de NTS [zie hierboven], waar de nervus vagus binnenkomt in de hersenstam, zouden pro-inflammatoire cytokinen al dan niet detekteerbaar kunnen zijn in cerebrospinaal vocht, maar waarschijnlijk niet in perifeer bloed.

2. Cytokine-profielen zijn dynamisch. Milligan et al. tonen aan waarom het niet nuttig zou kunnen zijn te focussen op één bepaald cytokine of te proberen een ‘cytokine-profiel’ voor de diagnose van CVS te vinden. De initiële glia-gemedieerde pro-inflammatoire cytokine respons op virale infektie gebeurt in een interagerende en dynamisch getimede cascade die van uur tot uur verandert […]. Bovendien hebben andere studies getoond dat zelfs deze gecompliceerde cascade van uur-tot-uur veranderingen fluctueert. Bijvoorbeeld: bij fibromyalgie-patiënten alsook bij gezonde controles, worden cytokine-profielen gekenmerkt door ultradiane uitbarstingen  [ultradiane ritmes zijn terugkerende periodes of cycli die worden herhaald over een 24h circadiaanse dag]. Voeg daar aan toe dat zelfs bij gezonde individuen cytokinen een circadiaans ritme hebben en het wordt duidelijk dat cytokine-studies waarbij op één tijdstip perifeer bloed wordt genomen, hoogst-waarschijnlijk inadequate informatie zullen geven. Veel studies bij CVS-patiënten hebben deze 2 basis-eigenschappen van cytokinen genegeerd: ze worden lokaal afgegeven en hun niveaus veranderen met ultradiane uitbarstingen binnen circadiane ritmes.

3. Inhibitie van gliale cellen kan symptomen verbeteren. In het model van Milligan et al. voor peri-spinale infektie, verzwakte injektie (in het ruggemerg) van gliale inhibitoren de viraal geïnduceerd gliale aktivatie, pro-inflammatoire cytokine respons en daaropvolgende allodynia. Dit is de sleutel tot een mogelijke behandel-optie voor CVS-patiënten, die moeten worden besproken in de sektie over behandel-strategieën hieronder.

Implicaties van de hypothese: research

De VNIH voor CVS leent zich tot het opzetten van een model, testbare hypothesen en behandel-strategieën. Drie belangrijke doelstellingen van gerelateerde research zouden moeten zijn: experimentele ondersteuning voor de VNIH, de ontwikkeling van diagnostische instrumenten en de ontwikkeling van behandelingen. Basis-research ter ondersteuning van deze doelstellingen omvat dier-modellen alsook patiënten-studies. Researchers die dier-modellen gebruiken, hebben het voordeel type, locatie en ernst van experimentele nervus vagus infektie te kunnen controleren. Bijvoorbeeld: onderzoekers toonden aan dat het mogelijk is ingrepen bij ratten uit te voeren waarbij vagale ganglia opzettelijk, op een doelgerichte manier, viraal worden geïnfekteerd. Bij een studie werden geen gedrag-metingen gedaan omdat de infekties zeer ernstig waren, en significante zwelling van de medulla en mortaliteit binnen 3 dagen veroorzaakten (persoonlijke communicatie met W.W. Blessing). Toekomstige studies zouden een minder aantastende virale belasting moeten gebruiken en gedrag-metingen opnemen voor de ziekte-respons. Initiële studies zouden zich bv. lunnen richten op prominente afferente nervus vagus para-ganglia en ganglia voor experimentele infektie met aktief virus. Na herstel zou een ‘forced-swim’ paradigma [bij proefdieren vermoeidheid induceren door gedwongen zwemmen] gevolgd door ‘voluntary wheel running’ [aktiviteit-meting bij proefdieren] kunnen dienen als een model voor post-exertionele malaise. Van knaagdieren die post-exertionele malaise ondervinden na gedwongen zwemmen, zou worden verwacht dat ze minder overgaan tot vrijwillige beweging in een loop-rad. Als dit model werkt, zou het kunnen worden gebruikt om specifieke vragen over de complicaties van CVS te beantwoorden. De VNIH zou bv. overdreven post-exertionele malaise kunnen verklaren als zijnde het resultaat van een normale verhoging qua pro-inflammatoire cytokinen na inspanning [zie bv. ‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS] de leidt tot een versterkte ‘feed-forward’ lus bij nervus vagus cytokine-signalisering. Daarom zou verhoogde elektrische aktiviteit van de nervus vagus of verhoogde NTS-aktiviteit, bij ratten met geïnfekteerde vagale ganglia na gedwongen zwemmen, een testbare hypothese kunnen zijn.

Om de hierboven besproken redenen zouden systemische metingen bij menselijke CVS-patiënten, zoals cytokine-waarden in het perifeer bloed, niet bijzonder diagnostisch of informatief kunnen zijn. Zonder bloed-test voor CVS in het vooruitzicht, zijn studies bij levende mensen moeilijk. De huidige gouden standaard voor ‘direct evidence’ ter ondersteuning van de VNIH, zouden CVS-patient kadaver-studies kunnen zijn, bestaande uit immuun-histochemische kleuring voor geaktiveerde glia, inflammatie en aktieve virus-infektie in de nervus vagus, z’n para-ganglia en ganglia of NTS. De meest courante merker voor gliale aktivatie, ‘glial fibrillary acidic protein’ (GFAP), zou echter wel eens afwezig kunnen zijn in satelliet gliale cellen van de para-ganglia. Voorts moeten, gezien de waarschijnlijk moeilijke beschikbaarheid van geschikte kadavers, het feit dat CVS-infektie kan worden veroorzaakt door een aantal neurotrope virussen (die bij de meeste mensen reeds aanwezig zijn) en de moeilijkheid om alle mogelijke infektie-lokaties te ontleden in de lang en sterk-vertakte nervus vagus, andere modellen en benaderingen ook worden overwogen.

Bij patiënten kan magnetische resonantie beeldvorming (MRI) na injektie met gadolinium worden gebruikt om virale letsels in het weefsel van het centraal zenuwstelsel te detekteren. Dit kan slechts worden uitgevoerd in het centraal zenuwstelsel omdat gadolinium-contrast een verstoring van de bloed-hersen-barrière schetst en geen viraal letsel per se. Live beeldvorming van een infektie in perifere nervus vagus para-ganglia zou moeilijker zijn. In vivo elektrofysiologische opnamen van de nervus vagus zijn mogelijk maar invasief. Een nieuwe lijn qua onderzoek moet streven naar het ontwikkelen van nieuwe protocollen voor beeldvorming (in rust en werkend) van de nervus vagus en de hersenstam NTS bij CVS-patiënten. Daarnaast is het gebruik van translocator-proteïne [proteïne dat het transport van andere proteïnen doorheen het membraan van een cel-organel medieert] radio-aktief gelabelde liganden bij beeldvorming via positron-emissie-tomografie (PET) veelbelovend gebleken als een methode voor het in beeld brengen van microgliale aktivatie bij door neurodegeneratieve stoornissen geïnduceerde neuro-inflammatie, en zou dit waardevol kunnen zijn bij CVS-onderzoek. Dergelijke methoden kunnen zowel ondersteuning bieden voor de algemene hypothese en belangrijke informatie naar een individuele behandel-strategieën toe.

Een belangrijke permanente barrière voor onderzoek naar CVS bij mensen is de moeilijkheid om de meest ernstig-symptomatische patiënten te recuteren, deze zijn vaak niet in staat om op hun eigen uit bed te komen en zelfs de geringste lichamelijke aktiviteit (bv. reizen naar een onderzoek-instelling) zou waarschijnlijk leiden tot een ernstige en aanhoudende post-extertionele malaise. Gezien de normale individuele verschillen qua metingen van de vagale tonus en immuun-fysiologie, zijn studies die proberen de nervus vagus funktie bij matig-symptomatische patiënten te vergelijken met controles statistisch niet sterk genoeg. Het is belangrijk voor elke CVS-studie patiënten op te nemen met de meest ernstige symptomen, en als dus dienen budgettering en goedkeuring voor huisbezoeken te worden opgenomen in de subsidie-aanvragen.

Implicaties van de hypothese: behandel-strategieën

Farmacologische, neurotherapeutische & chirugische behandel-strategieën

Volgens de VNIH voor CVS omvatten mogelijke behandel-strategieën gliale inhibitoren, specifieke antivirale middelen, nervus vagus stimulatie (NVS) en vagotomie. Als infektie-geïnduceerde gliale aktivatie in de nervus vagus de centrale onderliggende oorzaak is van de meeste CVS-symptomen, dan zouden gliale inhibitoren een bijzonder doeltreffende behandel-strategie kunnen zijn. Gliale inhibitoren bleken beloftevol als bijkomende medicatie bij de behandeling van neuropathische pijn en aangezien sommige types relatief geringe bijwerkingen hebben, zou het gebruik van gliale inhibitoren de standaard-behandeling kunnen worden voor CVS veroorzaakt door nervus vagus infektie.

Ibudilast (ook gekend als AV411 of MN166) bv. inhibeert de gliale produktie van pro-inflammatoire cytokinen via inhibitie van een pro-inflammatoir cytokine genaamd macrofaag-migratie inhiberende factor (MIF). In een reeks experimenten toonden onderzoekers de cruciale rol aan voor MIF bij de totstandkoming, ernst en duur van neuropathische signalisering in pijn-overdragende zenuwen. Gezien de overlapping tussen neuropathische pijn en de VNIH voor CVS, tonen hun gegevens aan dat een MIF-inhibitor zoals ibudilast een doeltreffende methode voor de reductie van pathologische nervus vagus signalisering zou kunnen zijn. Ze vonden dat MIF-transcriptie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1beta, IL-6 en TNF-alfa in rat microglia verhoogde, en behandeling met MIF-inhibitor leidde tot vermindering van pro-inflammatoire cytokine transcriptie in rat microglia. Bovendien leidde MIF tot gelokaliseerde strukturele plasticiteit en neuro-exciteerbaarheid in afferente pijn-overdragende spinale ganglia, en verhoogde aanmaak van het neuro-excitatorisch gas stikstof-oxide. Naast zijn werking als MIF-inhibitor, is ibudilast ook een fosfodiesterase-inhibitor [zie o.a. ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?] die de aanmaak van het pro-inflammatoir cytokine TNF-alfa door gliale cellen inhibeert. TNF-alfa is een belangrijk pro-inflammatoir cytokine in de initiële cytokine-cascade en werkt synergistisch met andere pro-inflammatoire cytokinen, wat betekent dat zijn inhibitie ook de produktie en werkzaamheid van andere pro-inflammatoire cytokinen zal inhiberen. Verder verhoogt het blokkeren van gliale TNF-alfa de opname en het metabolisme van glutamaat door gliale cellen, wat een direct mechanisme van nervus vagus excitatie zou verzwakken, aangezien de uiteinden en ganglia van vagale afferenten glutamaat-receptoren bevatten. Ibudilast kan ook virale aktivatie van microglia voorkomen en het is veilig voor gebruik door mensen. Ibudilast wordt in Japan reeds frequent voorgeschreven als een anti-asthmatisch middel en in Australia zijn er klinische testen voor het gebruik bij neuropathische pijn. Er zijn ook meerdere andere algemene gliale inhibitor medicijnen, zoals minocycline [synthetisch tetracycline-derivaat waarvan werd aangetoond dat het microgliale aktivatie vermindert], pentoxifylline [TNF-α synthese blokker] en propentofylline [inhibeert o.a. overmatige aktivatie van microglia]; die allemaal lichtjes verschillende mechanismen hebben maar dikwijls met ongewenste bijwerkingen. Het is waarschijnlijk dat, net zoals gliale inhibitoren worden gecombineerd met traditionele opioïden voor de behandeling van neuropathische pijn, gliale inhibitoren dienen te worden gecombineerd met geschikte antivirale middelen voor doeltreffende behandeling van CVS.

Zelfs op hun eigen bleken antivirale middelen beloftevol wat betreft het behandelen van bepaalde groepen CVS-patiënten. Bijvoorbeeld: bij patiënten met verhoogde HHV-6 en HHV-4 (Epstein-Barr) antilichaam-titers, verbeterde valganciclovir aanzienlijk vermoeidheid-symptomen bij een meerderheid van patiënten. Het gebrek aan werkzaamheid bij sommige patiënten kan het feit weerspiegelen dat nadat neurotrope virussen werden opgenomen in sensorische ganglia, ze beschermd zijn tegen antivirale middelen en antilichamen. Het kan ook het feit weerspiegelen dat de nervus vagus niet was geïnfekteerd met het soort virus dat best wordt behandeld met valganciclovir maar door een ander pathogeen. Volgens de VNIH voor CVS kunnen veel verschillende pathogenen CVS veroorzaken, waardoor geïndividualiseerde geneeskunde cruciaal is voor een goede patiënten-zorg. Het identificeren van de specifieke ziekteverwekker bij elke patiënt zal cruciaal zijn: het geven van anti-retrovirale medicijnen aan iemand bij wie de symptomen worden veroorzaakt door een niet-retrovirus, zoals HHV-6, zal meer kwaad doen dan goed. Indien de VNIH voor CVS accuraat blijkt te zijn, zou een geïndividualiseerde behandeling voor elke patient testen moeten omvatten ter identificatie van de specifieke virus(sen) die haar/hem infekteren. Dit zou natuurlijk een ganse opgave kunnen blijken omdat de meeste mensen geïnfekteerd zijn met bepaalde virale stammen, zodat bloed-testen voor deze virale antilichamen wellicht positief zullen zijn. De specifieke lokatie van de infektie, in plaats van de loutere aanwezigheid van een infektie, zou echter de oorzakelijke factor voor CVS kunnen zijn. Toekomstig CVS-onderzoek kan steunen op tumor-beeldvorming-onderzoek en gebruik maken van radio-gelabelde antilichamen ter lokalisatie van clusters specifieke virus-types in vivo.

Als meer fundamenteel onderzoek de nervus vagus infektie hypothese voor CVS ondersteunt, is VNS [nervus vagus stimulatie] een andere potentiële CVS-behandeling die exploratie verdient. Traditionele VNS is invasief en omvat de stimulatie van de cervicale tak van de nervus vagus in de carotis-schede [zie hierboven]. VNS bleek beloftevol bij aandoeningen die overlappen met CVS, zoals depressie en chronische hoofdpijn. Er is ook wat indirect bewijsmateriaal dat VNS symptomen zou kunnen behandelen die gerelateerd zijn met een lopende acute fase respons. Researchers. rapporteerden dat VNS met acetylcholine de systemische inflammatoire respons op LPS reduceerde bij ratten, inclusief verminderingen qua circulerende pro-inflammatoire cytokinen. In diezelfde studie inhibeerde directe elektrische stimulatie van de perifere nervus vagus tijdens exotoxemie [in het bloed voorkomen van toxinen afgegeven door bakterieën], de synthese en piek plasma-waarden van TNF-alfa. Het werking-mechanisme voor het effekt van VNS wordt echter niet volledig begrepen en als excitatie van de afferente nervus vagus de oorzaak is van CVS, zou VNS de symptomen kunnen verergeren. In rat pijn-modellen verandert de ernst van hyperalgesie met de pro-inflammatoire cytokine waarden; en afhankelijk van de sterkte van de stimulatie kan VNS de basale nociceptieve drempels ofwel doen stijgen of doen dalen. Zorgvuldige calibratie van nervus vagus stimulatie zou een belangrijke factor kunnen zijn en het is waarschijnlijk dat individuele verschillen een substantiële rol spelen bij de effekten van een bepaald VNS-niveau op de CVS-symptomen. Een nieuwere en minder invasieve vorm van VNS omvat trans-cutane stimulatie van de afferente auriculaire tak van de nervus vagus [zorgt voor sensorische bezenuwing van de huid van het oor-kanaal]. Hoewel deze methode nog niet werd bestudeerd zoals traditionele cervicale VNS, lijken de effekten ervan gelijkaardig en kunnen als dusdanig een aantrekkelijke, minder invasieve behandel-optie zijn.

Het meest radicaal is vagotomie [doorsnijden van de nervus vagus]; dit wordt in dier-modellen aangewend om de verschillende aspekten van ziekte-gedrag na perifere infektie (hierboven besproken) experimenteel te blokkeren en kan een optie zijn voor de meest ernstige gevallen van CVS. Bij ratten is bilaterale cervicale vagotomie echter dodelijk, wat wijst op de noodzaak van een gerichte vagotomie. Dergelijk doelgericht werken is afhankelijk van de detektie van een geïsoleerd acuut letsel binnen het afferente nervus vagus systeem, en dat is op dit moment niet haalbaar. Nogmaals: het is potentieel een groot probleem om dit op te lossen via fundamenteel biomedisch onderzoek.

Psychologische en gedragmatige behandel-strategieën en de valse dichotomie

Het debat over de etiologie van CVS is overspoeld door een twijfelachtige dichotomie tussen geest en lichaam. Er werd geargumenteerd dat CVS een psychologische aandoening is, veroorzaakt door psychologische mechanismen zoals klassieke conditionering of aangeleerde hulpeloosheid. [De psychologische school probeert nog sterker zijn belangen te verdedigen, nu ze meer en meer kritiek krijgen.] Sterk bewijsmateriaal ten voordele van de nervus vagus hypothese voor CVS zou deze veronderstelling van een louter psychologische etiologie voor CVS tegenspreken. Aan de andere kant van de dichotomie ligt de gedachte dat CVS zoals een gebroken arm is, veroorzaakt door een louter fysieke gebeurtenis en met nood aan een louter lichamelijke genezing. In sommige kringen van patiënten-verdedigers zijn psychologische theorieën voor CVS zo beledigend dat de klinische aanbeveling van enige niet-farmacologische interventie voor CVS wordt gezien als de implicatie dat CVS een puur psychologische aandoening is [De positie van de psychologische school is desastreus voor patiënten, gezien ook de rapporteringen over de nefaste gevolgen van inspanning-therapie en de zeer beperkte effekten van cognitieve gedrag-therapie – zie o.a. het standpunt van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) in België: “behandel-resultaten van de CVS-referentiecentra waren eerder teleurstellend”, “op gebied van leven-kwaliteit, werk-hervatting en inspanning-capaciteit is er geen duidelijke verbetering” en dus “dringt een strikt wetenschappelijke evaluatie zich op”. Zie o.m. ook ‘Gevaarlijke inspanning’, Bezorgdheid over Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) en Graduele Oefen Therapie (GOT) en ‘Schade door CGT + GOT’.], of slechter: een zwakte van de geest of het karakter [Het is een feit dat de psychologische school M.E.(cvs)-patiënten blijft stigmatiseren en culpabiliseren. Regelmatig worden mensen met M.E(cvs) opgesloten in psychiatrische instellingen en tot zelfmoord gedreven…]. Patiënten zouden moeten worden geholpen te begrijpen dat dit niet het geval is en dat verzet tegen psychologische en gedrag-matige interventies misplaatst is. [Buitenstaanders zouden moeten begrijpen dat een dergelijk verzet is ingegeven door zelf-behoud! Mensen met M.E(cvs) worden tot de bedelstaf veroordeeld, gedwongen opgenomen en ‘vermoord’.] Via een gerandomiseerde proef werd aangetoond dat cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie nuttig is voor ca. 30% van de individuen met CVS. [Het blijft een feit dat met dergelijke therapieën geen genezing wordt bekomen, dat de effekten minimaal zijn en de risicos op verslechtering substantieel.] Hoewel deze effekten matig waren, zou het feit dat 30% van de patiënten significant verbeterden – zonder medicijnen of chirurgie – niet mogen worden genegeerd. [Gezien de te brede criteria en gebrekkige meet-instrumenten veralgemeent men al te dikwijls tot ‘chronische vermoeidheid’; de eind-uitkomsten bij dergelijke studies zijn ook veel te vaag.]

Er zijn 2 redenen om psychologische en gedragmatige interventies sterk aan te bevelen [De auteur meent, als psycholoog, zijn psychologische school – die zich  nu door de stellingname van het Amerikaanse ‘National Institute of Mental Health’, om geen steun meer te verlenen aan de DMS 5 (het handboek dat M.E.(cvs) verder psychologiseert), nog meer bekritiseerd weet – ten allen prijze te moeten blijven verdedigen; doof voor de kritieken.], samen met de hierboven besproken behandel-opties, aan individuen met CVS.

1. Hoewel de VNIH voor CVS een duidelijk niet-psychologische etiologie poneert, ondervinden patiënten met andere duidelijk niet-psychologische aandoeningen ook lichamelijke voordelen van psychologische en gedrag-matige interventies. Bijvoorbeeld: Fekete et al. bespraken bewijsmateriaal dat dergelijke interventies biomerkers voor de niet-psychologische aandoeningen type 2 diabetes, AIDS en kanker konden verbeteren. Meditatie verbeterde bloeddruk en insuline-gevoeligheid bij individuen met type 2 diabetes. Bij individuen met HIV resulteerde cognitief gedragmatig stress-management-training in een lagere virale belasting en hogere aantallen naïeve T-cellen. Individuen die aanvullende therapie voor borst-kanker ondergingen en ook cognitieve gedrag therapie kregen, vertoonden verbeteringen voor een indicator van de immuun-funktie (lymfocyten proliferatieve respons) t.o.v. degenen die er geen kregen. Niemand zou argumenteren dat borst-kanker een karakter-zwakte weerspiegelt en toch helpen psychologische interventies bok lichamelijke symptomen.

2. Cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie kunnen begrijpelijkerwijs moedeloze individuen die lijden aan CVS aangeven dat herstel mogelijk is. Bovendien kan graduele oefen therapie helpen de atrofie door langdurige spier-deconditionering [Meerdere onderzoekers hebben aangetoond dat er geen significante correlatie tussen deconditionering en de symptomatologie is. Zelfs de psychologen van Nijmegen concludeerden: “Fysieke deconditionering lijkt geen bestendigende factor bij CVS.” (Psychological Medicine (2001) 31: 107-14).] te boven te komen, mits post-exertionele malaise de symptomen niet langdurig verergert [PEM (zie ‘Post-exertionele malaise – een overzicht’) is een wezenlijk onderdeel van M.E.(cvs). Inspanning-therapie heeft hierbij dus steeds een verslechtering van de toestand.]. Deze 2 voordelen zijn niet direct gerelateerd met nervus vagus infektie maar beide zijn cruciaal voor herstel. De hardnekkige weigering van sommige patiënten om zich te engageren voor psychologische of gedragmatige behandel-strategieën moeten – met empathie, logica en informatie – als medisch niet te adviseren worden aangeduid. [Wat wij hier dus betwisten!]

Research geeft aan dat de beste benadering om de strijd aan te gaan met CVS-symptomen veroorzaakt door nervus vagus infektie een combinatie van bovenstaande strategieën zou kunnen zijn; bv. een cocktail van gliale inhibitoren met een geschikt specifiek anti-viraal middel, te samen met cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie. Er zou zorgvuldig klinisch onderzoek moeten worden ondernomen vooraleer een dergelijk regime wordt uitgeprobeerd.

Besluit

De VNIH biedt CVS-researchers en -patiënten een specifiek mechanisme voor de verklaring van symptomen, en testbare hypothesen en behandel-strategieën. Volgens deze hypothese vertegenwoordigen de belangrijkste symptomen ervaren door CVS-patiënten pathologisch overdreven ziekte-gedrag veroorzaakt door infektie-geaktiveerde gliale signalisering ergens in het afferent nervus vagus systeem. Meerdere researchers hebben theorieën naar voor gebracht die in de lijn van de VNIH voor CVS liggen. Vele groepen hebben er op gewezen dat CVS-symptomen consistent zijn met virale infektie een aanhoudende immuun-aktivatie. Shapiro theoritiseerde dat CVS zou kunnen worden veroorzaakt door het neurotropisch herpes-virus varicella-zoster die het perifeer zenuwtelsel infekteert [Shapiro JS. Does varicella-zoster virus infection of the peripheral ganglia cause Chronic Fatigue Syndrome? Med Hypotheses (2009) 73: 728-34]. Anderen wezen op de overlap tussen inflammatie en CVS. De nervus vagus hypothese biedt een exact mechanisme voor deze hypothesen, alsook een verklaring voor veel van de inconsistenties in de literatuur.

Volgends de VNIH kunnen kwalitatieve en kwantitatieve variantie van CVS-symptomen tussen patiënten worden verklaard door de volgende verwante en interagerende factoren:

1. Infektie-plaats langs de nervus vagus.

2. Ernst en duur van de ziekte-gedrag respons.

3. Ernst en duur van inaktiviteit.

4. Infektie-type, lokatie van een infektie buiten de nervus vagus, en ernst van de infektie.

Opheldering van deze 4 factoren is waarschijnlijk cruciaal voor het begrijpen van de symptomen van de individuele patient en het bepalen van geïndividualiseerde behandel-strategieën.

Onderzoek naar de VNIH voor CVS zou verschillende zaken moeten omvatten: dier-modelen die opzettelijke nervus vagus infektie aanwenden, en studies op menselijke lijken waarbij men kleuringen voor virale infektie en geaktiveerde glia in vagale ganglia & para-ganglia uitvoert. Het gebruik van biomedische beeldvorming om een succesvolle methode voor het lokaliseren van aktieve virale infektie langs de nervus vagus van perifeer tot centraal zenuwstelsel te ontdekken, zou van grote betekenis zijn voor het testen van de hypothese en het bepalen van doeltreffende klinische behandeling. Funktionele studies van de nervus vagus zouden sterk symptomatische patiënten moeten vergelijken met gezonde controles. Bij patiënten kan de doeltreffendheid van gliale inhibitoren worden getest, maar deze zouden wel eens niet efficiënt kunnen blijken in afwezigheid van een antivirale behandeling. Antivirale middelen zouden slechts mogen worden gegeven als het specifiek type virus die de infektie veroorzaakt, werd bepaald. VNS en vagotomie zijn theoretische behandel-opties die moeten worden gevalideerd in dier-modellen vooraleer studies bij mensen worden gepland.

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.