M.E.(cvs)-wetenschap

juni 9, 2017

Systemische inflammatie & neuro-inflammatie bij fibromyalgie

We hebben het op deze paginas al over centrale sensitisatie (CS; eenvoudig gezegd: het steeds gevoeliger (hypersensitief) worden voor pijn; het impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is.) gehad. Het komt voor bij M.E.(cvs) maar ook bij fibromyalgie (FM) – 2 overlappende syndromen waarbij chronische pijn voorkomt. CS zou kunnen worden veroorzaakt door een inflammatoir proces. Er is al bewijs geleverd voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) maar het is ook een mogelijkheid bij FM. Een team van Zweedse en Noorse onderzoekers bepaalde daartoe de aanwezigheid van een groot aantal (92) met inflammatie gerelateerde proteïnen in het ruggemerg-vocht (cerebrospinaal vocht; verkregen via lumbaal-punktie of ruggemerg-prik) en in het bloed.

Men zou verwachten dat, gezien de centrale sensitisatie, dat er meer inflammatie wordt gevonden in het cerebrospinaal vocht (CSV), maar men vond ook aanwijzingen in het bloed voor ‘systemische’ (over gans het lichaam verspreide) inflammatie. Men vond meerdere inflammatoire proteïnen die verhoogd waren bij FM: de lijst werd vooral gedomineerd door chemokinen (chemotactische – zeg maar leukocyten-aantrekkende – cytokinen; er zijn 4 sub-families: CXC, CC, CX3C & XC; klassificatie op basis van de plaats van hun 2 cysteine-molekulen). Ook het pro-inflammatoir cytokine IL-8 (eerder verhoogd gebleken in het CSV bij FM) was aanwezig. Eén van de chemokinen die nu ook gestegen waren, was fractalkine (CX3CL1). Deze molekule en z’n receptor CX3CR1 kwamen eerder naar voor als signaliserend paar bij neuropathische pijn (‘Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain’; Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121). Fractalkine verhindert aan de ene kant overmatige microgliale aktivatie (zie o.a. ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’) en bevordert anderzijds aktivatie van microglia en astrocyten (zie o.a. ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’) tijdens inflammatoire episodes; het lijkt dus neuroprotectief in bepaalde omstandigheden, terwijl het in andere bijdraagt tot neuronale schade (Neuron-glia crosstalk in health and disease: fractalkine and CX3CR1 take centre stage. Open Biol. (2013) 3: 130181).

Een lage inflammatie bleek dikwijls moeilijk te vinden; hopelijk komt daar nu verandering in en misschien is deze manier ook aan de orde om centrale en/of systemische inflammatie bij M.E.(cvs) te detekteren? Waarom er inflammatie aanwezig is, blijft dan ook nog een vraag. Schade aan de bloed-hersen-barrière, een pathogen, problemen met doorbloeding of een immuun-reaktie in het lichaam die een inflammatoire respons geeft in de hersenen?

Als verder bewezen wordt dat fractalkine een belangrijke rol speelt, dan zijn er alvast enkele medicijnen die nu al worden getest… Afwachten!

Nogmaals: deze studie betrof FM-patiënten en kan niet zomaar worden veralgemeend voor individuen met M.E.(cvs) maar kan hier wel aanwijzingen uit halen voor deze laatste groep. Prof. Lenny Jason publiceerde overigens dat een ‘co-morbide’ diagnose van FM meer frequenter en ernstiger post-exertionele malaise gaf. Een bijkomende diagnose van FM naast M.E. leidt tot een slechter fysiek funktioneren…

————————-

J Pain Res. (2017) 10: 515-525

Evidence of both systemic inflammation and neuroinflammation in fibromyalgia patients, as assessed by a multiplex protein panel applied to the cerebrospinal fluid and to plasma

Emmanuel Bäckryd1, Lars Tanum2, Anne-Li Lind3, Anders Larsson4 & Torsten Gordh3

1Pain and Rehabilitation Centre, Department of Medical and Health Sciences, Linköping University, Linköping, Sweden

2Department of R&D in Mental Health, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway

3Department of Surgical Sciences

4Department of Medical Sciences, Uppsala University, Uppsala, Sweden

Samenvatting

Naast centrale hyper-exciteerbaarheid en verstoorde ‘top-down’ [vanuit de hersenen] modulatie, speelt chronische inflammatie waarschijnlijk een rol in de pathofysiologie van fibromyalgie (FM). Inderdaad: op basis van zowel dieren-studie en experimenten bij mensen met betrekking tot de analyse van cytokinen en andere met inflammatie gerelateerde proteïnen in verschillende lichaam-vochten, worden neuro-inflammatoire mechanismen als centraal beschouwd voor de pathofysiologie van vele chronische pijn aandoeningen. Wat betreft FM hebben eerdere cytokinen-studies met menselijk plasma/serum en/of cerebrospinaal vocht (CSV) echter gekeken naar slechts enkele vooraf-bepaalde cytokine-kandidaten. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten wij een nieuw multiplex proteïnen-panel dat ons in staat stelde simultaan 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen te analyseren. We onderzochten dus de inflammatoire profielen in CSV en plasma van 40 FM-patiënten in vergelijking met CSV van gezonde controles (n = 10) en plasma van bloed-donor controles (n = 46). Gebruikmakend van multi-variate gegevens analyse vonden we bewijsmateriaal voor zowel neuro-inflammatie (bepaald in het CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaald in het plasma). Er worden 2 groepen proteïnen (één voor CSV en één voor plasma) voorgesteld die sterk het onderscheid maken tussen patiënten en controles. We vonden in het bijzonder hoge waarden van het chemokine CX3CL1 (ook gekend als fractalkine) in het CSV. Daarnaast werden eerdere bevindingen betreffende IL-8 bij FM gerepliceerd, in zowel CSV als plasma. Dit is de eerste keer dat een dergelijk uitgebreid inflammatoir profiel voor FM-patiënten werd beschreven. FM lijkt dus gekenmerkt te worden door objectieve biochemische veranderingen, en de talmende karakterisering – idiopathisch of zelfs psychogeen – van de mechanismen dienen definitief als achterhaald te worden beschouwd.

Inleiding

Fibromyalgie (FM) is een musculoskeletale pijn aandoening gekenmerkt door chronische wijdverspreide pijn en verhoogde pijn-sensitiviteit, en wordt dikwijls vergezeld door slaap-stoornissen, vermoeidheid, geheugen-problemen en psychologische co-morbiditeiten. De prevalentie van FM is ca. 2% wereldwijd en het komt couranter voor bij vrouwen. Hoewel pregabaline, duloxetine & milnacipran werden goedgekeurd door de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) voor gebruik bij FM, bieden ze slechts gedeeltelijke verlichting van de symptomen bij een minderheid van de patiënten en werden ze niet goedgekeurd voor deze indicatie door het ‘European Medicines Agency’ (EMA). ‘Off-label’ gebruik [toepassen van een geneesmiddel voor een indicatie of in een dosering waarvoor het geneesmiddel niet geregistreerd werd] van amitriptyline [antidepressivum] wordt als passend beschouwd maar de meeste patiënten die dergelijke medicatie proberen, stoppen met de therapie omwille van het gebrek aan doeltreffendheid of problemen met verdraagbaarheid. Medicijnen zijn niet verplicht bij de behandeling van FM en FM-patiënten worden dikwijls bekeken vanuit een revalidatie-perspectief, waarbij multi-disciplinaire pijn-programma’s ‘state of the art’ zijn voor het management van complexe, chronische, niet-kwaadaardige pijn. Betere en meer veilige farmacologische behandel-opties zouden echter natuurlijk een belangrijke stap voorwaarts zijn.

Er is een nood aan een beter begrip omtrent de pathofysiologische mechanismen van FM en die kennis zou ons wellicht in staat stellen betere therapeutische medicijnen te ontwikkelen. Centrale sensitisatie, dat wordt gedefinieerd als door nociceptie [pijn-waarneming] gestuurde amplificatie van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel (CZS) leidend tot hypergevoeligheid voor pijn, wordt beschouwd als zijnde een belangrijk pathofysiologisch mechanisme bij chronische pijn aandoeningen, vooral bij FM. De ‘top-down’ modulerende systemen zijn aangetast bij FM en dit draagt waarschijnlijk bij tot centrale hyper-exciteerbaarheid [verhoogde prikkelbaarheid]. Het lijkt daarom waarschijnlijk dat centrale processen en perifere nociceptieve input interageren. Inderdaad: een aanhoudende perifere bijdrage lijkt belangrijk voor het bestendigen van centrale hyper-exciteerbaarheid.

Cytokinen zijn kleine molekulen die worden afgegeven door immunocompetente cellen [immunologisch competente cellen; een antigeen heeft het antilichaam-vormend apparaat gestimuleerd en kan dus een immuun-respons opwekken] en ze worden geklassificeerd als pro- of anti-inflammatoir. Plasma- en/of serum-waarden van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 bleken verhoogd bij patiënten met FM, alsook de waarden van IL-8 in het cerebrospinaal vocht (CSV) in één studie. Inderdaad: het CSV is een relevant lichaam-vocht bij het onderzoeken van pijn-aandoeningen, aangezien het in direct contact staat met het CZS en er kan worden geponeerd dat het een afspiegeling is van CZS-pathologie. CSV-waarden van klassieke neuropeptiden zoals substantie-P, beta-endorfine en andere endogene opioïden werden daarom bestudeerd bij veel verschillende pijn-toestanden. Neuro-inflammatoire mechanismen worden heden ten dage beschouwd als een zeer belangrijk onderdeel van de pathofysiologie van chronische pijn.

Het doel van de huidige studie was om inflammatoire profielen te onderzoeken in het CSV en plasma van FM-patiënten vergeleken met gezonde controles. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten we een multiplex proteïnen-panel met een capaciteit van 92 inflammatoire biomerkers simultaan te analyseren. Deze bredere benadering verhoogt de kans op het valideren van eerdere bevindingen en op het ontdekken van nieuwe belangrijke biomerkers die niet eerder in overweging werden genomen bij FM. Bovendien werd, om gegevens te analyseren vanuit een systeem-biologisch perspectief – d.w.z. kijken naar alle variabelen simultaan en niet enkel één per één – multi-variate data-analyse gebruikt.

Methodes

Individuen en staalname-procedures voor CSV en bloed

Patiënten Vrouwen van 20-60 jaar oud met FM volgens de 1990 criteria van het ‘American College of Rheumatology’ (ACR). […] Exclusie: elke voorgeschiedenis van enige ernstige medische ziekte, of huidige of eerdere ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition’ (DSM-IV) diagnose van stemming-aandoeningen (laatste 12 maanden), angst-stoornissen, psychotische aandoeningen, dementie, epilepsie, alkohol- of medicijn-misbruik. […]

CSV van gezonde controles […]

Controle plasma-stalen van bloed-donoren […]

Analytische methode

[…]

Statistieken

[…]

Ethiek

[…]

Resultaten

CSV-analyses

Overzicht van de CSV-groepen. Alle 40 FM-patiënten waren vrouwen, zo ook 7 van de 11 gezonde controles (64%). De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van deze van de gezonde controles: 47 jaar (24-60) vs. 54 jaar (44-57), respectievelijk. We lieten proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens weg, bij zowel patiënten als gezonde controles. De CSV-resultaten van de huidige studie zijn daarom gebaseerd op 53 proteïnen.

De gegevens over CSV-proteïnen van de 51 individuen werden gecheckt op uitschieters. […] Er was één sterke uitschieter […] en dit individu werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 4 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 40 patiënten en 10 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende CSV-proteïnen. Het gebruikte model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen. In het geheel hadden 11 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de 4 mannen (dus 40 patiënten en 7 gezonde controles). De lijst met de 11 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Plasma-analyses

Overzicht van de plasma-groepen. Er waren plasma-gegevens beschikbaar van 35 FM-patiënten (allemaal vrouwen), terwijl 32 van de 47 (68%) bloed-donor controles vrouwen waren. De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van de bloed-donor controles: 47 jaar (24-60) vs. 48 jaar (27-67), respectievelijk. Proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens werden uitgesloten bij zowel patiënten als bloed-donoren. De plasma-resultaten in deze studie zijn dus gebaseerd op 75 proteïnen.

De plasma-proteïne gegevens van de 82 individuen werd gecheckt op uitschieters. Het model […] ontdekte één sterke uitschieter (een bloed-donor) en dit individu subject werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 6 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 35 patiënten en 46 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende plasma-proteïnen. Het model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen… In het geheel hadden 21 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de mannen (dus 35 patiënten en 32 gezonde controles). De lijst met de 21 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Van de 11 CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, kwamen er ook 4 voor in de lijst plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen en waren dus belangrijk voor groep-onderscheiding in zowel plasma als CSV; deze 4 proteïnen waren CXCL6 [granulocyten chemotactisch proteïne 2 (GCP-2); trekt neutrofiele granulocyten (type witte bloedcellen) aan], LAP-TGF-beta-1 [één van de 2 polypeptiden waaruit het cytokine ‘transforming growth factor’ beta bestaat], CXCL5 [chemokine dat de chemotaxis van neutrofielen stimuleert] & MCP-2 [monocyten chemotactisch proteïne 2; ook gekend als CCL8]. De overblijvende 7 proteïnen inflammatie-gerelateerde proteïnen werden zeer laag geklasseerd in het plasma-model. Deze 7 proteïnen waren dus zeer belangrijk voor groep-onderscheiding in CSV maar niet in plasma. Ten slotte: de top 5 plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen kwamen niet voor bij de CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, wat er op wijst dat deze 5 proteïnen (STAMBP [STAM (signaal-transducerend adaptor-molekule) -bindend proteïne], SIRT2 [Sirtuine-2; sirtuinen zijn NAD+-afhankelijke enzymen betrokken bij gen-regulering en het metabolisme], CD40 [proteïne op antigen-presenterende cellen, vereist voor hun aktivatie], AXIN1 [proteïne met meerdere funkties] & IL-7) sterk het onderscheid maakten tussen patiënten en controles in plasma maar niet in CSV.

Samenvatting van de voornaamste resultaten

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde proteïnen, hebben we 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen geanalyseerd in CSV en plasma van patiënten met FM, in vergelijking met controles. Voor beide lichaam-vochten werd onderscheiding van de groepen bekomen en de proteïnen verantwoordelijk voor dit onderscheid werden aangeduid. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (bepaling in CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaling in plasma).

Bespreking

We hebben inflammatoire profielen bepaald in het CSV en plasma van 40 FM-patiënten vergeleken met gezonde controles (CSV) en bloed-donoren (plasma).

CSV vs. systemische waarden

Het CSV is een belangrijke potentiële ‘spiegel’ voor pathofysiologische processen in het ruggemerg. Neuro-inflammatie en gliosis [of gliose; verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op beschadiging; zie ook ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière] zijn belangrijke concepten in de moderne pijn-geneeskunde. [Grace PM et al. Pathological pain and the neuroimmune interface. Nat Rev Immunol. (2014) 14: 217-231 /// Ellis A, Bennett DL. Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain. Br J Anaesth. (2013) 111: 26-37] Wellicht zijn enkele aspecten van centrale neuro-inflammatie te “zien” in onze proteïnen-lijst. Dit zou een belangrijke stap voorwaarts zijn voor de pijn-geneeskunde, aangezien bewijsmateriaal voor centrale neuro-inflammatie tot dusver meestal werd verkregen via dieren-experimenten.

Er werden voorheen hoge systemische waarden voor de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 gevonden bij FM. Hier onderzochten we een groot aantal plasma-cytokinen terzelfdertijd. Opmerkelijk: er bestaat enige overlapping tussen de lijsten onderscheidende plasma-proteïnen en de CSV-proteïnen; wat weerspiegelt dat hoewel plasma en CSV ten dele verschillende compartimenten weerspiegelen, ze ook onderling verbonden zijn. We bevestigden ook eerdere bevindingen, namelijk dat systemische IL-8 waarden verhoogd zijn bij deze patiënten. Hoewel IL-6 niet opduikt in de lijst inflammatie-gerelateerde plasma proteïnen – d.w.z. IL-6 behoort niet tot de groep voornaamste onderscheidende proteïnen als we de ganse correlatie-struktuur van het materiaal in acht nemen – vonden we (met klassieke statistiek) toch een significant verschil tussen de groepen: IL-6 bleek verhoogd bij de FM-patiënten (p < 0.001).

Neuro-immuniteit en chronische pijn

Een groot deel van de chemokinen behoort tot de CC of de CXL sub-families. Chemokinen komen tot expressie op neuronen, glia en neurale voorloper-cellen, en de synthese ervan is verhoogd in respons op een letsel. Deze chemokinen initiëren cytokine-aktivaties, die leiden tot neuro-inflammatie. [White FA et al. Chemokines: integrators of pain and inflammation. Nat Rev Drug Discov. (2005) 4: 834-844] Onze resultaten komen dan ook overéén met meer bewijsmateriaal omtrent de rol van neuro-immuniteit bij chronische pijn. In dieren-modellen voor pathologische pijn werd bv. aangetoond dat neuron-glia communicatie in het ruggemerg gemedieerd wordt (o.a.) door het chemokine CX3CL1 (fractalkine) dat wordt afgegeven door beschadigde of geaktiveerde ‘first-order’ neuronen [dragen de sensorische signalen van de sensorische receptor in de periferie naar het CZS]. Inderdaad: CX3CL1/fractalkine werd voorgesteld als één van de meest prominente signalisering-mechanismen in pre-klinische modellen voor neuropathische pijn. [Old EA, Clark AK, Malcangio M. The role of glia in the spinal cord in neuropathic and inflammatory pain. Handb Exp Pharmacol. (2015) 227: 145-170 /// Clark AK, Malcangio M. Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121 /// Clark AK, Yip PK, Malcangio M. The liberation of fractalkine in the dorsal horn requires microglial cathepsin S. J Neurosci. (2009) 29: 6945-6954] De aanwezigheid van CX3CL1/fractalkine bij onze voornaamste bevindingen is dus opmerkelijk [6e plaats in de lijst CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen]. Tesamen met z’n signalisering-partner cathepsine-S [cathepsinen zijn bepaalde eiwit-splistende enzymen], is fractalkine een nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van chronische pijn [Clark AK, Malcangio M. Microglial signalling mechanisms: cathepsin-S and Fractalkine. Exp Neurol. (2012) 234: 283-292], bv. via cathepsine-S inhibitie [bij ratten => Clark AK, Yip PK, Grist J et al. Inhibition of spinal microglial cathepsin-S for the reversal of neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104: 10655-10660]. We willen ook graag IL-18 vermelden. Dieren-modellen (voor neuropathische pijn) suggereren dat IL-18 een belangrijke mediator is voor de ontwikkeling van pathologische pijn.

Het proces van gliose wordt gekenmerkt door geaktiveerde microglia die belangrijke multi-funktionele cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) afgeven die de daaropvolgende aanmaak van pijn-veroorzakende mediatoren orkestreren. [Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The role of glia and the immune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract. (2010) 10: 167-184 /// Gosselin RD, Suter MR, Ji RR, Decosterd I. Glial cells and chronic pain. Neuroscientist. (2010) 16: 519-531] In deze context is het ook belangrijk de negatieve resultaten te rapporteren. Bijzonderlijk: in de huidige studie waren IL-6, MCP-1 [monocyten chemotactisch proteïne 1; een inflammatoire mediator gesecreteerd door geaktiveerde microglia] (ook gekend als CCL-2) en beta-NGF [onderdeel van ‘nerve growth factor’; belangrijk voor de ontwikkeling en het onderhoud van zenuwen] niet belangrijk voor het onderscheid in CSV. Het is mogelijk dat deze ‘klassieke’ mediatoren specifiek zijn voor een bepaald dieren-model […] of dat ze specifiek zijn voor neuropathische pijn en niet zo zeer FM. Tevens is het ook belangrijk te erkennen dat bijna alle waarden van TNF-α, BDNF [zie ‘BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie] & GDNF [‘glial cell line-derived neurotrophic factor’; klein eiwit dat krachtig de overleving van vele types neuronen bevordert] onder de detektie-grens lagen, en deze 3 proteïnen maakten dan ook geen onderdeel uit van het analyse-model. Gezien eerdere bevindingen [Lundborg C, Hahn-Zoric M, Biber B, Hansson E. Glial cell line-derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid but decreased in blood during long-term pain. J Neuroimmunol. (2010) 220: 108-113], is het ook merkwaardig dat IL-8 niet in onze top 11 lijst voorkomt [voor CSV; voor plasma: plaats 20]. Een terugblik naar dit cytokine toonde echter een ‘cut-off’ waarde die hoger was dan gewoonlijk voor ‘significantie’, wat aangeeft dat IL-8 bijdraagt tot het model, zij het niet erg sterk. Bovendien waren de waarden van IL-8 significant hoger bij de patiënten op basis van uni-variate [met slechts één variabele] statistiek (p = 0.001). Daarom bevestigde de huidige studie dat IL-8 waarden in het CSV hoog zijn bij FM.

Het is interessant om de huidige bevindingen [betreffende inflammatie-gerelateerde proteïnen in plasma] te vergelijken met de bevindingen van ‘zenuwwortel’-pijn [Moen A et al. Inflammatory serum protein profiling of patients with lumbar radicular pain one year after disc herniation. Int J Inflam. (2016) 2016: 3874964] die hetzelfde multiplex-panel gebruikte bij patiënten met chronische lumbale radiculaire pijn [“zenuw-wortel pijn”, pijn die ontstaat door prikkeling van een zenuw op de plaats waar deze uit het ruggemerg komt]. 16 van de 21 proteïnen (76%) werden door Moen et al. beschreven als zijnde significant ge-upreguleerd bij patiënten met veel pijn. De hoge overlapping-graad kan misschien wijzen op een gemeenschappelijk inflammatoir patroon bij chronische pijn, ongeacht welke chronische pijn aandoening wordt bestudeerd. Ondanks een significante overlap kunnen verschillende chronische pijn aandoeningen echter gedeeltelijk verschillende systemische inflammatoire profielen vertonen. In onze huidige studie werden de volgende 5 proteïnen niet beschreven door Moen et al.: IL-7, CD244 [NK-cel receptor 2B4], ADA [adenosine-deaminase; enzyme van het purine-metabolisme met een rol in T-cel gemedieerde immuniteit], MMP-1 [matrix metalloproteinase-1; enzyme dat collageen afbreekt] & EN-RAGE [inflammatoir ligand voor de ‘receptor for advanced glycation end products’ (RAGE)].

Hoewel veel FM-patiënten niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs) gebruiken, wordt het huidig wetenschappelijk bewijsmateriaal gewoonlijk niet sterk genoeg beschouwd voor een algemene aanbeveling voor het gebruik van NSAIDs. Vandaar dat, hoewel de resultaten van de huidige studie wijzen op het belang van chronische inflammatie bij FM, het belangrijk is geen overhaaste conclusies te trekken betreffende het gebruik van NSAIDs voor deze pijn-aandoening. Gezien het feit dat FM een chronische aandoening is, is het belangrijk de potentiële nevenwerkingen van langdurig NSAID-gebruik te overwegen. Gezien het feit dat de meeste FM-patiënten vrouwen zijn, is het mogelijk verband tussen inflammatie en concentraties eierstok-hormonen bij FM-patiënten ook een potentieel gebied voor toekomstig onderzoek.

Studie-beperkingen

Ten eerste: hoewel de CSV controle-groep redelijk goed gematcht was qua leeftijd, was die veel kleiner dan de patiënten-groep. Ten tweede: aangezien de plasma controle-groep uit bloed-donoren bestond, was er slechts beperkte informatie over hen beschikbaar, alhoewel word verwacht dat bloed-donoren behoorlijk gezond zijn. Inderdaad: bloed-donoren worden dikwijls aangewend om referentie-waarden voor nieuwe biomerkers te bepalen. Om deze 2 punten over de controle-groepen in deze studie samen te vatten: de plasma controle-groep had een meer voldoende grootte dan de CSV controle-groep maar aan de andere kant was die beter gekarakteriseerd. Het zou natuurlijk ideaal geweest zijn als best om dezelfde controle-groep te hebben voor beide lichaam-vochten maar dit was niet mogelijk omwille van praktische redenen.

Ten derde: de FM-patiënten waren allemaal vrouwen, terwijl de 2 controle-groepen gemengd waren. Hoewel noch de belangrijkste resultaten over CSV noch die over plasma lijken te zijn beïnvloed door geslacht, dienen onze bevindingen daarom niet zomaar te worden veralgemeend naar mannen toe. Ten vierde: body-mass-index (BMI), die in deze studie niet werd geregistreerd, kan het inflammatoir profiel beïnvloeden. Bijzonderlijk voor de interpretatie van de resultaten van de huidige studie, moet worden erkend dat dit [door andere onderzoekers] werd aangetoond voor [de chemokinen] CXCL10 [ook gekend als interferon-gamma geïnduceerd proteïne 10 (IP-10)], CXCL6 [zie eerder; hier belangrijk voor groep-onderscheid in zowel plasma als CSV], CX3CL1 [fractalkine; hier hoge waarden in CSV] & CCL19 [macrofaag inflammatoir proteïne-3-beta (MIP-3β)]. In een andere studie werd aangetoond dat 15 van 63 cytokinen in het plasma geassocieerd waren met de leeftijd; dus is het beschikken over voor leeftijd gematchte controles wellicht belangrijk.

Ten vijfde: de belangrijkste beperking van de huidige studie is misschien wel dat de controles van andere centra dan de patiënten kwamen. Dus kan de vraag worden gesteld of onze resultaten kunnen worden verklaard door verschillende pre-analyse behandeling van de CSV- en/of plasma-stalen. Gebruikmakend van hetzelfde multiplex inflammatoir panel bij patiënten met hoge en lage pijn-waarden vonden Moen et al. echter een duidelijk inflammatoir patroon bij patiënten met hoge waarden voor chronische radiculaire pijn. Daarom – zelfs al blijft het behandelen van de stalen door verschillende centra een belangrijke beperking blijft voor de huidige studie (en de resultaten ietwat onzeker maakt) – tonen de resultaten van Moen et al. dat het mogelijk is duidelijke inflammatoire verschillen tussen groepen patiënten met chronische pijn te vinden […]. Het afdoen van de resultaten als een meet-fout door de verschillende staal-behandeling lijkt ons ongefundeerd, hoewel het natuurlijk een mogelijkheid blijft. De bevindingen in de huidige studie dienen te worden bevestigd in andere groepen waar patiënten- en controle-stalen door hetzelfde studie-personeel werden behandeld voorafgaandelijk aan de analyse.

Causaliteit

Als onze resultaten geldig zijn: is de huidige inflammatoire ‘fingerprint’ direct gerelateerd met de pathofysiologie van FM (bv. centrale sensitisatie te wijten aan neuro-inflammatie?) of is het een inflammatoire risico-factor die aanwezig was present voorafgaandelijk aan de ontwikkeling van chronische pijn (bv. een genetische vatbaarheid? Een derde mogelijkheid zou kunnen zijn dat de ‘fingerprint’ een gevolg is van de chronische pijn aandoening (bv. een afspiegeling van pijn-gerelateerde stress, inaktiviteit, depressie of slechte slaap. Of onze bevindingen een risico-factor zijn voor, een directe afspiegeling of een gevolg van de betrokken pathofysiologische is dus een belangrijk verder te onderzoeken gebied. Natuurlijk kunnen alle 3 deze categorieën een rol spelen. Men zou bv. kunnen hypothiseren dat sommige individuen meer vatbaar zijn voor inflammatie van bij het begin (een risico-factor) en dat ze daarom een sterke neuro-immune en/of systemische reaktie ontwikkelen, leidend tot zowel het ervaren van pijn en andere symptomen [geen eetlust, zwakte, slaperigheid, koortsigheid,…]. Dit alles is natuurlijk zeer speculatief maar houdt fysiologisch goed steek. Het ontrafelen van de bijdrage van deze potentieel wederzijds interagerende factoren zal zeer moeilijk zijn. Waarden van perifeer IL-6 staan er bv. om bekend beïnvloed te worden door regelmatige inspanning; inaktieve individuen hebben hogere ‘baseline’ waarden voor dit cytokine.

Statistische overwegingen

[…] Er kunnen natuurlijk enkele vals-positieve bevindingen tussen geslopen zijn maar globaal genomen lijkt het niet verstandig al onze resultaten af te doen als een gigantische type-I fout. [In gewone taal: bij een type-I fout ziet men een verschil terwijl er eigenlijk geen is.] De multi-variate data-analyse methodologie die hier werd aangewend is dezelfde als in een aantal ‘peer-reviewed’ publicaties in verschillende tijdschriften […]. Ten slotte: om de kracht van onze statistische methodologie te verzekeren, werden de CSV-gegevens van de huidige studie her-berekend met de statistische methodologie beschreven door Moen et al. […]: de resultaten van deze her-berekening was exact dezelfde.

Besluit

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde cytokinen, hebben we een inflammatoir panel onderzocht bij patiënten met FM, waarbij we CSV en plasma analyseerden. We slaagden er in patiënten en controles te onderscheiden op basis van de resultaten voor beide lichaam-vochten en de huidige studie is de meest uitgebreide, “holistische” inflammatoire profilering studie bij FM-patiënten tot op heden. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (vastgesteld in CSV) als chronische systemische inflammatie (vastgesteld in plasma).

mei 12, 2017

Neurale gevolgen van Post-Exertionele Malaise bij M.E.(cvs)

Een team rond professor Dane Cook (bewegingsleer; ‘Univeristy of Wisconsin’) heeft de effekten van inspanning op de cognitieve prestaties onderzocht bij vrouwelijke M.E.(cvs)-patiënten (die voldeden aan de diagnose-criteria voor cvs én M.E.) vergeleken met controles (met gelijkaardig niveau qua aktiviteit) tijdens testen een week vóór en een dag na een fysieke inspanning.

Zoals verwacht bleek bij ‘baseline’ dat de M.E.(cvs)-groep meer symptomen had en 13 van de 15 patiënten gaven aan dat inspanning die verergerde. De M.E.(cvs)-patiënten meldden meer uitputting en spierpijn door de inspanning-test. Wat betreft de symptoom-veranderingen (van vóór naar 24h na de inspanning) waren er grote verschillen.

Beide groepen rapporteerden meer mentale vermoeidheid bij de vermoeiende cognitieve taak maar bij de M.E.(cvs)-patiënten waren de veranderingen groter. Mensen met M.E.(cvs) bleken ook significant meer mentaal vermoeid door de niet-vermoeiende motorische en cognitieve taken. Waar de prestaties wat betreft de vermoeiende cognitieve taak voor controles verbeterden, gebeurde het tegenovergestelde voor de M.E.(cvs)-patiënten (meer fouten).

Er waren geen significante verschillen tussen hersen-responsen vóór en na inspanning (patiënten versus controles) voor de niet-vermoeiende motorische taak. Wat betreft de niet-vermoeiende cognitieve taak vertoonden de M.E.(cvs)-patiënten minder aktiviteit in een bepaald gebied van de hersenschors na de test. Bij de controles was dat in andere delen. De patiënten meldden ook meer moeite te hebben zich te kunnen concentreren na de test.

De ‘baseline’ hersen-responsen voor de vermoeiende cognitieve taak vertoonden significante aktiviteit in meerdere gebieden die relevant zijn voor cognitie (patiënten en controles). Bij vergelijking tussen vóór en na inspanning bleek voor de M.E.(cvs)-patiënten een hogere aktiviteit in bepaalde hersen-gebieden en bij de controles dalingen qua aktiviteit in deze en andere gebieden.

De resultaten komen in het artikel uitgebreid aan bod en geïnteresseerde lezers kunnen die altijd opvragen. De relevantie wordt hieronder besproken…

————————-

Brain, Behavior and Immunity (Pre-print februari 2017)

Neural Consequences of Post-Exertion Malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Dane B. Cook (a,b), Alan R. Light (c), Kathleen C. Light (c), Gordon Broderick (d), Morgan R. Shields (b), Ryan J. Dougherty (b), Jacob D. Meyer (b), Stephanie VanRiper (b), Aaron J. Stegner (b), Laura D. Ellingson (e), Suzanne D. Vernon (f)

a William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison WI

b University of Wisconsin – Madison, Madison WI

c University of Utah, Salt Lake City, UT

d Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL

e Iowa State University, Ames IA

f Bateman Horne Centre, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Post-exertionele malaise is één van de meest invaliderende aspecten van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom, toch werden de neurobiologische gevolgen grotendeels nog niet onderzocht. De doelstelling van de studie was het bepalen van de neurale gevolgen van acute inspanning via funktionele hersen-beeldvorming. 15 vrouwelijke patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom en 15 gezonde vrouwelijke controles deden een sub-maximale inspanning (70% van die piek hartslag) van 30 minuten op een fiets-ergometer. Er werden gegevens verzameld over de symptomen (bv. vermoeidheid, pijn, stemming) en via hersen-beeldvorming één week vóór en 24 uur na de inspanning. Er werden funktionele hersen-beelden verkregen tijdens het uitvoeren van: 1) een vermoeiende cognitieve taak (de ‘Paced Auditory Serial Addition Task’), 2) een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en 3) een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). De gegevens betreffende symptomen en inspanning, en deze over de cognitieve prestaties werden geanalyseerd d.m.v. verschillende statistische testen. Ook de hersen-responsen op de vermoeiende en niet-vermoeiende taken werden geanalyseerd. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom rapporteerden grote symptoom-veranderingen vergeleken met controles (effekt-grootte ≥ 0.8, p < 0.05). De patiënten en controles hadden gelijkaardige fysiologische responsen op inspanning (p > 0.05). De patiënten leverden echter een significant minder Wattage en rapporteerden een grotere uitputting en spier-pijn in de benen (p < 0.05). Voor de cognitieve prestaties bleek een significante interaktie (p < 0.05): pre- en post-inspanning verbeteringen voor controles en verslechtering voor patiënten. De hersen-responsen op vingertikken verschilden niet tussen de groepen op geen enkel tijdstip. Tijdens de cijfer-herkenning vertoonden de controles een grotere hersen-aktiviteit (p < 0.05) in de posterieure [achterste] cingulate cortex [PCC; belangrijke kern van het ‘default mode network’ (DMN) die aktief is tijdens rust/slaap], maar dit enkel voor de scan vóór de inspanning. Voor de ‘Paced Serial Auditory Addition Task’, was er een significante interaktie (p < 0.05) bij patiënten die verhoogde hersen-aktiviteit vertoonden van pre- naar post-inspanning t.o.v. controles bilateraal voor de inferieure [onderste] en superieure [bovenste] parietale en cingulate cortexen [delen van de hersenschors]. De veranderingen qua hersen-aktiviteit waren significant gerelateerd met de symptomen bij patiënten (p < 0.05). Acute inspanning verergerde de symptomen, verstoorde de cognitieve prestaties en had een invloed op de hersen-funktie bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Deze samenlopende resultaten, die symptoom-verergering verbinden met hersen-funktie, leveren objectief bewijs voor de schadelijke of neurofysiologische effekten van post-exertionele malaise.

Inleiding

Post-exertionele malaise (PEM) is een invaliderende aandoening en een hoofd-kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Gekenmerkt door symptomen-verergering over een waaier aan domeinen (bv. vermoeidheid, pijn, cognitie), is PEM wellicht het meest invaliderende aspect van deze vervelende ziekte. Jammer genoeg worden de biologische mechanismen die aan de basis liggen van dit fenomeen niet goed begrepen.

Onder gecontroleerde laboratorium-omstandigheden bleek acute inspanning een nuttig model om PEM te bestuderen. Zowel maximale als sub-maximale inspanning werden aangewend om de met inspanning geassocieerde veranderingen te bepalen voor meerdere perceptuele en fysiologische uitkomsten. Deze studies hebben aangetoond dat acute inspanning de symptomen van M.E./CVS verergert, cardiorespiratoire responsen op inspanning wijzigt, pijn-regulering verstoort, een impact heeft op immunietit-merkers (bv. cytokinen, compliment-c4, ‘natural killer’ cellen, receptoren) en de darm-microbioom interakties kan veranderen. [referenties beschikbaar] Het blijkt duidelijk uit deze studies dat PEM meerdere fysiologische systemen beïnvloedt. Een systeem dat slechts beperkte aandacht met betrekking tot PEM, is het centraal zenuwstelsel [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2012) 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], in het bijzonder de hersen-funktie. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat aantoont dat M.E./CVS zowel strukturele als funktionele hersen-consequenties heeft. ‘Cross-sectionele’ gegevens hebben aangetoond dat M.E./CVS-patiënten verminderde bloeddoorstroming in de hersenen in rust, differentiële connectiviteit tussen hersen-gebieden, wijzigingen qua hersen-metabolisme en voor metabolieten zoals lactaat & n-acetyl aspartaat, verminderd grijze- & witte-hersenstof volume, verhoogde aanwezigheid van witte-hersenstof letsels, gestegen neuro-inflammatie en gewijzigde brein-funktie tijdens cognitie vertonen. [referenties beschikbaar] De invloed van PEM op vele van deze hersen-gerelateerde uitkomsten blijft echter ononderzocht.

Het doel van dit onderzoek hier was het bepalen van de invloed van acute inspanning op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie tijdens vermoeiende en niet-vermoeiende taken bij patiënten met M.E./CVS en gezonde controles. Deze studie is een uitbreiding van eerder werk dat een grotere hersen-aktiviteit tijdens een mentaal-vermoeiende cognitieve taak aantoonde bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles [Cook DB et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22]. We hypothiseerden dat M.E./CVS-patiënten versterkte hersen-responsen op een vermoeiende cognitieve taak [‘Paced Auditory Serial Addition Test’ (PASAT); neuropsychologisch test om de capaciteit en snelheid van informatie-verwerking, en aanhoudende en verdeelde aandacht te beoordelen: luisteren naar een reeks getallen en het huidige optellen met het voorgaande] zouden vertonen, maar niet zouden verschillen van controles tijdens niet-vermoeiende motorische (vingertikken [openen en sluiten van de rechterhand, 4 vingers tegen duim, op het ritme aangegeven op een scherm]) of eenvoudige cognitieve (auditieve monitoring [luisteren naar een reeks getallen (0-10) en op de muis klikken as men bv. ‘7’ hoort]) taken (een replicatie van eerder werk). Verder hypothiseerden we dat inspanning zou resulteren in een verergering van de symptomen, verminderde cognitieve prestaties en verdere toenames qua hersen-aktiviteit tijdens vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten maar niet bij controles.

Materialen & Methodes

Deelnemers

15 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten & vrouwelijke gezonde controles gematcht voor leeftijd, lengte, gewicht en fysieke aktiviteit […].

Inclusie- & exclusie-criteria

‘Centres for Disease Control’ (Fukuda) & ‘Canadian Consensus Criteria’ (CCC) criteria. […]

Experimentele procedures

[…] Dag 1: registratie ‘baseline’ symptomen; funktionele hersen-beeldvorming (vermoeiende en niet-vermoeiende taken). Dag 2 (ca. 1 week na dag 1): meting symptomen; inspanning-test. Dag 3 (24h na inspanning): meting symptomen; herhaling funktionele hersen-beeldvorming. […]

‘Baseline’ gegevens en beoordeling symptomen

‘DePaul Symptom Questionnaire’ (DSQ), ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ (SF-36), 3) ‘Profile of Mood States’ (POMS) en gegevens over klinische symptomen (PEM, niet-verfrissende slaap, spier- en gewricht-pijn, geheugen-/concentratie-problemen, hoofdpijn, spierzwakte en opgezwollen of pijnlijke lymfeklieren). […]

Inspanning-test

30 min; intensiteit 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. […]

Funktionele hersen-beelvorming

[…] (fMRI) tijdens een vermoeiende cognitieve (‘Paced Auditory Serial Addition Task’, PASAT), een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). […]

Gegevens-verwerking & -analyse

[…]

Resultaten

[Uitgebreide gegevens beschikbaar voor geïnteresseerden]

Bespreking

We wilden de neurale gevolgen van acute inspanning bij M.E./CVS onderzoeken d.m.v. funktionele neuro-beeldvorming methodes – voor het bepalen van hersen-responsen op zowel vermoeiende als niet-vermoeiende cognitieve en motorische taken. Onze resultaten tonen dat bij M.E./CVS-patiënten acute inspanning talrijke symptomen verslechteren, de cognitieve prestaties verstoren en de hersen-funktie aantasten. Deze resultaten, die gedragingen geassocieerd met PEM linken aan hersen-funktie, illustreren sommige van de potentieel schadelijke effekten van PEM en bieden bijkomende ondersteuning voor ontregeling van het centraal zenuwstelsel bij de pathofysiologie van M.E./CVS.

Ons eerder werk toonde aan dat mentale vermoeidheid significant geassocieerd was met hersen-responsen op vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Hersen-responsen op niet-vermoeiende taken (vingertikken & eenvoudige auditieve monitoring) waren echter niet significant gerelateerd met mentale vermoeidheid voor beide groepen. Bovendien vertoonden M.E./CVS-patiënten grotere brein-responsen tijdens de vermoeiende cognitieve taken maar niet de niet-vermoeiende taken. Deze resultaten suggereren dat het ervaren van vermoeidheid de neurale verwerking aantast tijdens cognitie voor zowel patiënten als controles, waarbij M.E./CVS-patiënten verhoogde neurale responsen vertonen. In het algemeen waren deze bevindingen consistent met resultaten van andere groepen die M.E./CVS, Multipele Sclerose en traumatisch hersen-letsel bestuderen: allen toonden ze schadelijke effekten van vermoeidheid op neurale verwerking tijdens cognitie aan. Het huidig onderzoek breidt dit werk uit d.m.v. het stresseren van de cardiopulmonaire en neurale systemen via acute inspanning en het bepalen van de effekten op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie.

Hersen-gebieden geassocieerd met PEM

De voornaamste hersen-gebieden met verschillende brein-responsen tussen M.E./CVS en controles, en die gevoelig zijn voor acute inspanning en PEM-symptomen, zijn de inferieure frontale, parietale en cingulate cortexen. Deze gebieden zijn cruciaal voor efficiënte cognitieve verwerking waarbij processen betrokken zijn die geassocieerd zijn met aandacht, fouten-detektie en cognitieve controle/centrale uitvoerende funkties. Globaal vertoonden M.E./CVS-patiënten versterkte neurale responsen in deze gebieden na acute inspanning en deze hersen-responsen waren significant geassocieerd met PEM-symptomen.

De frontale cortexen worden gekenmerkt als de centrale uitvoerders/bestuurders die ‘top-down’ controle van de cognitieve funktie uitoefenen. Specifiek: de inferieure frontale cortex bleek betrokken bij inhiberende controle en taak-omschakeling funkties, waarbij schade in deze gebieden interfereert met de efficiëntie van deze processen. Onze resultaten suggereren dat PEM de uitvoerende funktie negatief beïnvloedt bij M.E./CVS met als gevolg meer fouten tijdens de PASAT. Het significant en positief verband met zelf-gerapporteerde spierpijn suggereert dat die M.E./CVS-patiënten met de meeste pijn-symptomen sterkere recrutering van uitvoerende controle processen vereisen om de PASAT uit te voeren of dat de spierpijn interfereerde met de ‘top-down’ controle tijdens een veeleisende cognitieve taak.

De cingulate cortex is cruciaal voor cognitie, pijn en emotie; wat z’n funktionele overlap bij deze afzonderlijke maar niettemin gerelateerde gedragingen aanduidt. Wat betreft cognitieve prestaties zijn de cingulate cortexen funktioneel betrokken bij het filteren van informatie, interferentie, verhoogde geheugen-belasting en het monitoren van taken. We zagen verhoogde aktiviteit in de anterieure [voorste] cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; cruciale rol in de controle van het sympathico-vagaal evenwicht; ook betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…] van M.E./CVS-patiënten tijdens de PASAT van pre- naar post-inspanning en vergeleken met gezonde controles. De aktiviteit binnen de cingulate cortex was echter niet significant geassocieerd met symptomen of prestaties. Het is mogelijk dat PEM het vermogen van de patient om informatie te filteren tijdens de PASAT uitdaagt, waardoor meer dient te worden betrouwd op de cingulate cortex. Verhoogde cingulate cortex aktiviteit kan ook een weerspiegeling zijn van verhoogde monitoring van symptomen tijdens cognitieve prestaties. Eerdere neuro-beeldvorming studies aangaande vermoeidheid hebben melding gemaakt van significante relaties tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en cingulate cortex aktiviteit [M.E.(cvs), M.S. & hersen-trauma]. Onderzoekers rapporteerden dat MS-patiënten verhoogde brein-responsen op een “mentaal vermoeiende” PASAT-taak vertoonden in meerdere hersen-gebieden, inclusief de anterieure cingulate cortex, in vergelijking met controles. Belangrijk: ze testten de invloed van de PASAT-taak op daaropvolgende hersen-responsen op een motorische taak (vingertikken) en vonden verhoogde aktiviteit in de bilaterale cingulate cortex (en andere gebieden) vergeleken met de pre-PASAT motor-responsen.

Een gemeenschappelijk iets bij cognitie-studies van vermoeiende ziekte is de betrokkenheid van de inferieure en superieure parietale cortexen en de verbanden met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. De parietale gebieden integreren sensorische informatie die binnenkomt vanuit meerdere systemen (bv. auditieve, visuele, taktiele) en hebben gevestigde funktionele connecties met de frontale kwab. Er werd naar gerefereerd als het “achterste aandacht systeem” en ze zijn integraal betrokken bij cognitieve taken die volgehouden aandacht (zoals de PASAT) vereisen. We toonden eerder aan dat aktiviteit in deze gebieden negatief geassocieerd was met de perceptie van mentale vermoeidheid en hypothiseerden dat naargelang taken vermoeiender worden, het vermogen om aandacht voor de taken te blijven in het gedrang komt. Die analyses omvatten enkel ‘baseline’ testen en combineerden M.E./CVS-patiënten en controles. Zodoende werden de verergering van symptomen en differentiële verbanden tussen M.E./CVS-patiënten en controles niet onderzocht. De resultaten van de huidige studie ondersteunen deze bevindingen en breiden ze uit door negatieve verbanden aan te tonen tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en aktiviteit in de inferieure parietale cortex voor controles, consistent met ons eerder werk, en geen effekt van acute inspanning. Voor M.E./CVS-patiënten was aktiviteit in de parietale gebieden positief gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid en moeilijkheden bij de concentratie, maar enkel na inspanning wanneer de symptomen waren verergerd. Bovendien waren de algemene patronen qua parietale aktiviteit tijdens cognitieve taken in rust en 24h na inspanning verschillend bij M.E./CVS in vergelijking met controles, wat suggereert dat aktiviteit in deze gebieden kan helpen de hersen-responsen bij M.E./CVS te onderscheiden.

Taak-moeilijkheid en inspanning-interakties

Consistent met ons eerder werk, lijken groep-verschillen en veranderingen van pre- naar post-inspanning een patroon of taak-moeilijkheid te volgen. Bij het vingertikken werden geen significante groep-verschillen gezien en traden geen veranderingen (pre- naar post-inspanning) op voor beide groepen. Wat betreft de auditieve monitoring taak, waren er kleine groep-verschillen bij ‘baseline’ waarbij de controles een hogere aktiviteit in de posterieure cingulate en inferieure parietale gebieden te vertonen, maar er werden geen groep-verschillen gezien na inspanning. De meest robuste groep-verschillen kwamen voor tijdens de meer belastende PASAT-taak – van pre- naar post-inspanning. Bij deze taak vertoonden M.E./CVS-patiënten hogere aktiviteit in meerdere hersen-gebieden (inclusief de inferieure en superieure parietale cortexen, de supra-marginale gyrus [sterk gevouwen deel/’winding’ in de hersenschors], cingulate cortex en de inferieure frontale en superieure temporale cortexen.

Een belangrijk aspect van deze studie is dat hersen-responsen bij in M.E./CVS-patiënten significant gerelateerd waren met PEM-symptomen – inclusief vermoeidheid, pijn en concentratie-problemen. Voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid werden significante verbanden in temporale en parietale gebieden geobserveerd, met significante verschillen tussen M.E./CVS en controles in de rechter inferieure parietale cortex – wat verder de betrokkenheid aantoont van dit hersen-gebied als belangrijke factor voor het integreren van sensorische en cognitieve processen tijdens symptoom-verergering. De aanwezigheid van hersen- en gedragsmatige verbanden is cruciaal voor accurate interpretatie van funktionele hersen-gegevens. Indien aanwezig, bieden deze verbanden objectief bewijsmateriaal (hersen-aktiviteit) ter ondersteuning van de subjectieve ervaring (zelf-rapportering). Onze gegevens suggereren dat PEM meerdere neurale processen beïnvloedt, in het bijzonder deze die betrokken zijn bij het uitvoeren van meer belastende cognitieve taken.

Eén van de meer opvallende bevindingen was de grootte-orde van de reductie qua hersen-responsen (pre- naar post-inspanning) tijdens de PASAT voor de controles. Dalingen qua hersen-responsen traden op in meerdere gebieden (inclusief parietale, temporale en frontale cortexen) en suggereerden dat de controles minder neurale hulpmiddelen nodig hadden om de PASAT snel en accuraat uit te voeren. M.E./CVS-patiënten vertoonden geen enkele significante daling qua hersen-responsen tijdens de PASAT vertoonden in de plaats daarvan significante stijgingen in zowel de inferieure als superieure parietale cortexen na inspanning. Deze resultaten leveren objectief bewijsmateriaal dat bij M.E./CVS, PEM de cognitie aantast, met wijdverspreide effekten in hersen-gebieden geassocieerd met aandacht, werk-geheugen en uitvoerende funktie. De pre- naar post-inspanning reducties qua hersen-aktiviteit voor controles waren ook geassocieerd met verbeterde cognitieve prestaties (d.i. minder fouten), wat verdere oefen-effekten of groter gemak in de neuro-beeldvorming omgeving kan weerspiegelen. Omdat de M.E./CVS-patiënten tegengesteld reageerden dan de controles, met een hogere hersen-aktiviteit, verminderde cognitieve prestaties en meer symptomen na inspanning, beklemtonen deze resultaten de sterke negatieve impact die PEM kan hebben op het centraal zenuwstelsel.

Inspanning en cognitie

Over het algemeen zijn inspanning-training en lichamelijke aktiviteit geassocieerd met verbeteringen qua brein-gezondheid en cognitieve prestaties bij gezonde volwassen en ouderen. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties is minder duidelijk, maar over het algemeen is er een neiging naar gedaalde reaktie-tijden en betere prestaties na acute inspanning. Bij M.E./CVS worden cognitieve problemen het meest consistent gerapporteerd voor de snelheid van informatie-verwerking en taken die de uitvoerende funktie uitdagen [Cockshell SJ, Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychological medicine (2010) 40: 1253-67 /// Jason LA et al. Cognitive impairments associated with CFS and POTS. Frontiers in physiology (2013); 4: 113]. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties bij M.E./CVS is tot op heden dubbelzinnig. Bovendien toonde veel van de literatuur aangaande neuro-beeldvorming (die de relatie onderzocht tussen cognitieve prestaties en vermoeidheid) geen consistente veranderingen qua gedragmatige prestaties. In de huidige studie waren de groep-verschillen qua patroon van de cognitieve prestaties duidelijk. De M.E./CVS-patiënten maakten meer fouten: naar gelang ze langer aan de taak werkten alsook door de acute inspanning (d.w.z. meer fouten 24h na inspanning). De controles vertoonden significant verschillende en kenmerkend tegenovergestelde responsen die de neuro-beeldvorming gegevens weerspiegelden. Over het algemeen verbeterden de controles naar gelang ze langer aan de taak werkten en bleven ze verbeteren 24h na inspanning. Fysiologisch bleek dit uit verminderde hersen-aktiviteit in meerdere cognitief-relevante hersen-gebieden na inspanning.

Inspanning, PEM en neuro-‘imaging’

Twee studies zijn in het bijzonder verwant met ons project en beklemtonen het potentieel van hersen-beeldvorming-methodes bij het bestuderen van PEM. Bij het testen van veteranen met ‘Gulf War Illness’ (GWI) vóór en één uur na 2 maximale inspanning testen, rapporteerden deze onderzoekers [Rayhan RU, Stevens BW et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903] neurale versterking tijdens een werkgeheugen-taak in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Occurring Phantom Perception’ (STOPP) fenotype [geen inspanning-geïduceerde posturale tachycardie]; en het onvermogen om het werkgeheugen systeem te aktiveren in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Associated Reversible Tachycardia’ (START) fenotype [voldeden aan de criteria voor posturale orthostatische tachycardie]. Dezelfde research-groep rapporteerde ook differentiële hersen-lactaat responsen in de pre-frontale kwab vóór inspanning in subgroepen GWI-veteranen. [Rayhan RU, Baraniuk JN et al. Prefrontal lactate predicts exercise-induced cognitive dysfunction in Gulf War Illness. Am J Transl Res (2013) 5: 212-23] Eén subgroep (de “decreasers”, met verslechterde werkgeheugen prestaties na inspanning) vertoonde hogere pre-frontale lactaat-waarden bij ‘baseline’ vergeleken met de subgroep met verbeterde prestaties qua werkgeheugen na inspanning (de “increasers”). Onze studie, hoewel methodologisch verschillend […], vult deze research aan. Toekomstig onderzoek bij M.E./CVS-subgroepen (op basis van symptomen, ziekte-aanvang of pathofysiologie) zullen van belang zijn bij het bepalen voor wie PEM het meest invaliderend is en misschien helpen leiden tot behandelingen. Het is ook belangrijk te benadrukken dat deze studie geen inspanning-training proces is en elke extrapolatie van één enkele inspanning naar de literatuur omzichtig dient te gebeuren. De resultaten suggereren ook dat voorzichtigheid dient in acht te worden genomen voor patiënten die proberen hun fysieke aktiviteit te verhogen of een training-programma opstarten. Het geschikt gebruik van inspanning-training in deze populatie vereist het rekening houden met de beperkingen van de patiënten, het vermijden van schade en het aanbieden van geïndividualiseerde en op maat gemaakte inspanning. Als we de variabiliteit qua ziekte-symptomen in acht nemen, is meer research nodig omtrent het bepalen voor wie inspanning-training doeltreffend is en voor wie een contra-indicatie.

De resultaten van deze studie dienen te worden beschouwd in het licht van mogelijke interakties tussen het centraal zenuwstelsel en andere systemen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van M.E./CVS. De voornaamste hierbij zijn de immune, neuro-endocriene en autonome systemen. Vanuit het standpunt van een centraal zenuwstelsel letsel kunnen neurale inflammatie of de aktivatie van inflammasomen en andere inflammatorire processen leiden tot een vicieuze cirkel of wat werd beschreven als een “self-sustaining [zelf-onderhoudend] feed forward mechanism” van ziekte-bestendiging [de Rivero Vaccari JP, Dietrich WD, Keane RW. Activation and regulation of cellular inflammasomes: gaps in our knowledge for central nervous system injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014) 34: 369-75]. Er werd lang gehypothiseerd dat het neuro-endocrien systeem betrokken is bij het ontstaan en het onderhouden van M.E./CVS, en anderen zagen gewijzigde neuro-endocriene responsen op inspanning, maar nog anderen dan weer niet. Net zoals het neuro-endocrien systeem, werd het autonoom zenuwstelsel uitgebreid onderzocht bij M.E./CVS en een meta-analyse rapporteerde “good evidence” voor hogere hartslag en gedaalde bloeddruk responsen tijdens ‘head-up tilt’ [Cauwenbergh D, Nijs J, Kos D, Weijnen L, Struyf F, Meeus M. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with chronic fatigue syndrome: a systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-26; zie ook ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)]. Er werd ook gesuggereerd dat autonome reaktiviteit een bruikbaar diagnostisch instrument kan zijn. Tot op heden werden de interakties tussen deze verbonden systemen niet systematisch geëvalueerd bij M.E./CVS in het algemeen, noch specifiek bij PEM. Toekomstig onderzoek dat onderzoekt hoe deze biologische systemen reageren op inspanning, interageren en PEM-symptomen voorspellen, zal nodig zijn om de mechanismen omtrent het ontwikkelen en aanhouden van symptomen bij M.E./CVS verder te begrijpen, en zullen cruciale stappen betekenen naar het begrijpen van de heterogeniteit en pathofysiologie van de ziekte.

Beperkingen

Er dienen meerdere beperkingen bij de huidige studie in acht te worden genomen. De studie omvatte enkel vrouwen en er moet dus nog worden bepaald of de resultaten kunnen worden veralgemeend voor mannelijke M.E./CVS-patiënten. We testten ook enkel gezonde controles: de specificiteit van de neurale responsen t.o.v. andere vermoeiende ziekten kan daarom niet worden bepaald. Toekomstige studies die M.E./CVS-patiënten vergelijken met geschikte patient-controles zijn daarom nodig. Omwille van ons pre-test/post-test ontwerp kon de specifieke impact van inspanning op cognitie niet volledig worden bepaald (leer/oefen-effekten). Toekomstig onderzoek gebruikmakend van een meer evenwichtig ontwerp dat groepen omvat die niet enkel worden getest pre- en post-inspanning zal beter kunnen bepalen hoe inspanning de cognitieve funktie bij M.E./CVS beïnvloedt. We testten één inspanning-intensiteit en één inspanning-manier voor deze initiële studie. Dosis-respons studies zullen nodig zijn om verder de neurale responsen op verschillende inspanning-intensiteiten en -manieren te bepalen.

Besluiten

Deze studie draagt bij tot de groeiende hoeveelheid research waar de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, in het bijzonder abnormaliteiten van hersen-struktuur en -funktie, bij de pathofysiologie van M.E./CVS blijkt. Hoewel het ontstaan van de ziekte niet kan worden bepaald omwille van de ‘cross-sectionele’ aard van het huidig onderzoek, beschrijven studies resultaten over gewijzigde rust-toestand funktie [Boissoneault et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin-labeling fMRI study. Magnetic resonance imaging (2016) 34: 603-8 /// Gay CW et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: results of seed and data-driven analyses Brain connectivity (2016) 6: 48-56], verminderde responsiviteit van de basale ganglia [Miller et al. Decreased basal ganglia activation in subjects with Chronic Fatigue Syndrome: association with symptoms of fatigue. PloS one (2014) 9: e98156], verhoogde neurale verwerking tijdens cognitie [Lange et al. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24], veranderde waarden qua lactaat & n-acetyl-aspartaat in de hersenen [Murrough et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder. NMR Biomed. (2010) 23: 643-50], versterkte neuro-inflammatie [Nakatomi et al. Neuroinflammation in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: an 11C-(R)-PK11195 PET study. J Nucl Med. (2014) 55: 945-50] en gewijzigd metabolisme [Naviaux et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences (2016) 113: E5472-E80], gecombineerd met eerdere research die gedaalde hersen-bloeddoorstroming, meer witte-hersenstof letsels en gedaalde grijze- en witte-hersenstof volumes tonen, een complex beeld van potentiële hersen-mechanismen voor het bestendigen van de ziekte. Onze studie breidt dit eerder werk uit door het incorporeren van acute inspanning als een stressor en het onderzoeken van de neurale consequenties van PEM – een definiërend kenmerk van de ziekte. Globaal genomen benadrukken de bevindingen van deze studie het belang van symptoom-provocatie bij het bestuderen van M.E./CVS [het induceren en beoordelen van post-exertionele mailaise kan o.i. beter met de ‘dubbele fietstest] door het aantonen van significante en karakteristiek tegengestelde hersen- en gedrag-responsen bij patiënten in vergelijking met controles – wat bewijsmateriaal biedt over het feit dat acute inspanning een negatieve impact kan hebben op neurofysiologische processen bij M.E./CVS. Deze bevindingen leveren ook objectief bewijs voor de subjectieve ervaring van cognitieve symptomen (hersen-mist) die wordt gemeld door M.E./CVS-patiënten wanneer ze lichamelijk aktief proberen te zijn. Toekomstige studies die bijkomende fysiologische systemen (bv. autonome, immune, genetische) opnemen en alternatieve ontwerpen qua vermoeidheid-manipulatie zullen nodig zijn om de veelzijdige pathofysiologie van PEM verder te begrijpen.

maart 8, 2017

Hersen- en ruggemerg-abnormaliteiten bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:35 pm
Tags: , , , , , ,

Eerder posten we hier al artikels over hersen-letsels op MRI (zie bv. ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS’), problemen met de ‘hersendoorbloeding’/cerebrale bloeddoorstroming (zie bv. ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’), abnormaliteiten in het ‘ruggemergvocht’/cerebrospinaal vocht (zie o.a. ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht’ & ‘Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS’), cognitieve moeilijkheden (bv. ‘Multi-tasking: een uitdaging voor patiënten met M.E.(cvs)’) en andere neurologische problemen

Een aantal daarvan worden in onderstaand artikel nog eens bevestigd. Bij ca. één derde van de patiënten (met of zonder een psychiatrische problematiek) werden afwijkingen in het ruggemerg gevonden na lumbaal-punktie (die helemaal afwezig waren bij controles). De groep CVS-patiënten vertoonden significant verhoogd lactaat en significant verlaagd glutathion bij hersen-beeldvorming, en de doorbloeding van de hersenen was significant lager.

Bij een deel van de CVS-patiënten kan men dus spreken van een encefalopathie (een ‘hersen-ziekte’). En daardoor kan worden gesteld dat M.E. een juiste term is voor de subgroep patiënten met meerdere hersen-abnormaliteiten. CVS (chronische vermoeidheid) is niet noodzakelijk M.E.!

De auteurs vonden geen verschillen tussen 2 groepen CVS-patiënten met en zonder een psychiatrische ziekte en de studie bevestigt dus dat een psychiatrische ziekte geen verband houdt met de ziekte-ernst, cognitieve of lichamelijke funkte. Dit bewijst dat CVS de niet bepaald wordt door een psychiatrische stoornis.

————————-

Journal of the Neurological Sciences (Pre-print Feb 2017)

Multimodal and simultaneous assessments of brain and spinal fluid abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome and the effects of psychiatric co-morbidity

Benjamin H Natelson (a), Xiangling Mao (b), Aaron J Stegner (a), Gudrun Lange (a), Diana Vu (a), Michelle Blate (a), Guoxin Kang (b), Eli Soto (c,d), Tolga Kapusuz (c), Dikoma C Shungu (b)

a Department of Neurology, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, United States

b Department of Radiology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, United States

c Department of Pain Management, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, United States

d Millennium Pain Centres, Bloomington, IL, United States

Samenvatting

Het doel van dit onderzoek was om na te gaan of CVS-patiënten zonder co-morbide psychiatrische diagnoses verschillen van CVS-patiënten met co-morbide psychiatrische diagnoses en gezonde controle-individuen, wat betreft neuropsychologische prestaties, de proportie met verhoogd proteïne of aantal witte bloedcellen in het ruggemergvocht, cerebrale bloeddoorstroming (CBF), lactaat en glutathion (GSH) in de hersen-ventrikels. De resultaten van de studie toonden geen verschillen qua meet-resultaten tussen CVS-patiënten met en zonder psychiatrische co-morbiditeit, waarmee wordt aangegeven dat de psychiatrische toestand wellicht geen verergerende factor voor CVS is. Belangrijk: er werden significante verschillen gevonden tussen de gepoolde CVS-stalen vergeleken met controles. Deze omvatten lager GSH & CBF, en hogere ventriculair lactaat en meer ruggemergvocht-afwijkingen bij CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. 13 van de 26 patiënten hadden abnormale waarden voor 2 of meer van deze 4 hersen-variabelen. Deze bevindingen, die de resultaten van een aantal van onze eerdere studies repliceren, ondersteunen de aanwezigheid van een aantal neurobiologische en ruggemergvocht-afwijkingen bij CVS. Deze resultaten zullen leiden tot nader onderzoek naar objectieve biomerkers van de aandoening om CVS beter te begrijpen.

Inleiding

[…] Door het ontbreken van gevalideerde ziekte-biomerkers, wordt de diagnose CVS momenteel gesteld op basis van een relatief brede klinische definitie. Bijgevolg is de ‘pool’ van patiënten opgenomen in klinische studies over het algemeen heterogeen, wat zeer waarschijnlijk de vooruitgang van de research belemmert.

In een reeks onderzoeken waarbij CVS-patiënten werden gegroepeerd volgens het al dan niet hebben van een co-morbide As-I [alle psychologische diagnostische categorieën uitgezonderd mentale retardatie en persoonlijkheid-stoornissen] psychiatrische diagnose, hebben we meer hersen-gerelateerde afwijkingen gerapporteerd in de groep patiënten zonder psychiatrische co-morbiditeit; deze omvatten slechtere prestaties op neuropsychologische tests [DeLuca J, Johnson SK, Ellis SP, Natelson BH. Cognitive functioning is impaired in Chronic Fatigue Syndrome patients devoid of psychiatric disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry (1997) 62: 151-155; zie ook ‘Neuropsychologische prestaties van personen met CVS], meer hersen-letsels op strukturele MRI [Lange G, DeLuca J, Maldjian JA, Lee HJ, Tiersky LA, Natelson BH. Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci (1999) 171 :3-7], een grotere afname qua cerebrale bloeddoorstroming [Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood flow. Clin Physiol Funct Imaging (2006) 26: 83-86], een hoger percentage van ofwel verhoogd proteïne of aantal witte bloedcellen in het ruggemergvocht [Natelson BH, Tseng C-L, Ottenweller JE. Spinal fluid abnormalities in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (2005) 12: 53-55] en een tendens tot hoger ventriculair lactaat (niet-gepubliceerde resultaten). In de huidige studie hadden we als doel het bevestigen van de aanwezigheid van deze klinische, biochemische, fysiologische en beeldvorming verschillen, prospectief en op hetzelfde tijdstip, om te bepalen of groepering van CVS-patiënten op basis van psychiatrische co-morbiditeit een nuttige strategie zou kunnen zijn om heterogeniteit bij toekomstige studies te minimaliseren.

Methodes

Individuen: […] 44 patiënten die voldeden aan de 1994 definitie voor CVS [Fukuda] en 17 gezonde controles die niet meer dan eens per week trainden – d.w.z. sedentair; om 2 redenen: om het verschil qua inaktiviteit te minimaliseren en omdat ‘fitte’ controles fysiologisch verschillen van ‘niet-fitte’ controles […]. Niemand had psychiatrische problemen die worden uitgesloten bij de CVS-definitie […] (‘Structured Clinical Interview for DSM-IV6’, SCID). […]

Criteria voor CVS-diagnose: Gezondheid-screening (www.painandfatigue.com). Mate van aktiviteiten-vermindering […]. Informatie aangaande de 8 symptomen van de 1994 definitie: deze moesten minstens 6 maand bestaan. Aangeven hoeveel last de 8 CVS-symptomen hen hadden bezorgd de maand voor de opname in de studie […].

Procedure: […] Een ‘face-to-face’ interview => 36 patiënten […]. Centraal-werkende medicatie (psychotropica, slaap- of pijn-geneesmiddelen – met uitzondering van NSIADs) die de hersen-chemie kunnen beïnvloeden, dienden te worden stopgezet of minimum 10 dagen vóór de beeldvorming. Bloed-testen […]. Na toestemming van het individu: lumbale punktie […].

Psychiatrische beoordeling en neuropsychologische testen: SCID => 2 groepen: CVS met huidge psychiatrische diagnose (CFS-P) & CVS zonder huidge psychiatrische diagnose (CFS-NP). Neuropsychologische testen (de ‘North American Adult Reading Test’ – meting van de intellektuele capaciteiten voor de aanvang van de ziekte; de ‘Gordon Vigilance and Distractibility Test’ – computer-test voor volgehouden en gefocuste aandacht, en verwerking-snelheid; de ‘WAIS [‘Wechsler Adult Intelligence Scale’] IV Digit Span forward and backward’ – beoordeling van aandacht en werk-geheugen; de ‘Rey-Osterrieth complex figure test’ – meting van de visueel-constructieve capaciteiten [organiseren en manueel manipuleren van ruimtelijke informatie] en het visueel geheugen. […]

Neurologische beeldvorming: […] Proton magnetische resonantie spectroscopie (1H MRS): meting van ventriculair lactaat en glutathion, en MRI om de cerebrale bloeddoorstroming vast te stellen.

Statistische analysis: […]

Resultaten

Klinische kenmerken

[…] Het totaal staal omvatte 60 individuen (CVS: 43, controles: 17). Voor de beeldvorming was dat CVS: 35, controles: 17; en voor de ruggemergvocht-analyses CVS: 35, controles: 13). Er waren geen significante verschillen qua leeftijd, geslacht of body-mass-index tussen patiënten en controles. De individuen die niet werden opgenomen voor de beeldvorming of voor de ruggemergvocht-analyses (omwille van ontbrekende gegevens) verschilden ook niet significant van de rest qua demografische, symptoom- of stemming-variabelen.

16 van de 43 CVS-patiënten (37,2%) bleken huidige psychiatrische diagnoses te hebben (majeure depressie, andere depressie, algemene angst stoornis, post-traumatische stress, ander angst of fobie). […] Geen enkele gezonde controle had een huidige psychiatrische diagnose.

[…] De patiënten rapporteerden meer vermoeidheid, minder energie en een slechtere gezondheid en stemming; CFS-P patiënten hadden significant slechtere scores dan CFS-NP wat betreft emotionele gezondheid, emotioneel welzijn, depressie en stemming. Er waren geen verschillen tussen controles en patiënten of tussen CFS-P en CFS-NP voor de neuropsychologische variabelen. […]

Ruggemergvocht

Bij 9 op 35 patiënten werden ruggemerg-abnormaliteiten gevonden (4 met verhoogde aantallen witte bloedcellen, 4 met gestegen proteïne-concentraties en 1 met beide) t.o.v. geen enkele bij de 13 gezonde controles. Aan- of afwezigheid van een psychiatrische diagnose beïnvloedde de resultaten niet. Er waren geen significante verschillen qua ruggemergvocht-lactaat en deze parameter correleerde niet met ventriculair lactaat.

Neurologische beeldvorming

De verzamelde CVS-patiënten (maar niet de CFS-P of CFS-NP afzonderlijk) vertoonden significant hoger ventriculair lactaat en significant lager glutathion (occipitale kwab) dan de gezonde controles. De cerebrale bloeddoorstroming (beoordeeld in 39 gebieden bilateraal) bleek significant lager bij CVS dan bij controles in 3 gebieden (de frontale mediale orbitale cortex, frontale superieure mediale cortex & rectus gyri [hersenschors-gebieden]) […].

Analyse van uitschieters [‘outliers’]

[In de statistiek is een ‘Outlier’ een observatie/waarde die ver-verwijderd is van de andere.] […] Enkel de deelnemers met gegevens voor alle 4 criteria-variabelen werd opgenomen. Zodoende was het staal gereduceerd tot 39 deelnemers (26 CVS-patiënten en 13 controles). Van de 26 patiënten waren er 1, 3 en 9 individuen met, respectievelijk, abnormaliteiten voor 4, 3 of 2 hersen-gerelateerde variabelen (de ‘brain-affected’ groep) in tegenstelling tot geen enkele van de 13 controles. […]

Lactaat in het ruggemergvocht was een variabele die de ‘brain-affected’ groep en de patiënten met < 2 van de 4 hersen-gerelateerde uitkomsten (15,94 ± 2,34 vs. 13,48 ± 1,46, respectievelijk) onderscheidde; de lactaat-waarden in de ‘brain-affected’ groep waren ook significant hoger dan bij gezonde controles (15,94 ± 2,34 vs. 13,05 ± 4,27, respectievelijk). […] Degenen in de ‘brain-affected’ groep hadden een significant lagere rCBF in 33 van 36 bilaterale gebieden vergeleken met patiënten met < 2 criteria. Slechts de thalamus, hippocampus en parahippocampus waren niet significant verschillend. […]

Bespreking

[…] Het groeperen van patiënten op basis van aanwezigheid of afwezigheid van psychiatrische co-morbiditeit onthulde geen significante subgroep-verschillen qua ruggemergvocht-abnormaliteiten, neuropsychologische test-resultaten, ventriculair lactaat, corticaal glutathion of cerebrale bloeddoorstroming. Dus: deze studie bevestigt meerdere voorgaande die vonden dat de aanwezigheid van een psychiatrische ziekte geen verband houdt met de ziekte-ernst zoals weerspiegeld via ziekte-verloop, cognitieve verwerking of lichamelijk funktioneren. Dit resultaat is zeer belangrijk omdat het aangeeft dat noch de fenomenologie van CVS noch de biologie ervan wordt bepaald door een psychiatrische diagnose. Een andere belangrijke uitkomst van deze studie is dat er significante verschillen werden gevonden tussen verzamelde CVS-patiënten en gezonde controles die de resultaten van eerdere studies repliceren wat betreft frequentere abnormale ruggemergvocht-uitkomsten [zie hierboven: Natelson BH et al. (2005)], abnormaal hoger ventriculair lactaat [Shungu DC, Weiduschat N, Murrough JW et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed (2012) 25: 1073-1087 /// Mathew SJ, Mao X, Keegan KA et al. Ventricular cerebrospinal fluid lactate is increased in Chronic Fatigue Syndrome compared with generalized anxiety disorder: an in vivo 3.0 T 1H MRS imaging study. NMR Biomed (2009) 22: 251-258 /// Murrough JW, Mao X, Collins K et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3T: Comparison with major depressive disorder. NMR Biomed (2010) 23: 643-650], lager corticaal glutathion [zie: Shungu DC et al. (2012)] en lagere regionale cerebrale bloeddoorstroming [zie hierboven: Yoshiuchi K et al. (2006) /// Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood flow is reduced in patients with Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. J Neurol Sci (2011) 301: 9-11] bij CVS. Deze gegevens ondersteunen onze werk-hypothese dat sommige CVS-patiënten een encefalopathisch proces vertonen dat verantwoordelijk is voor hun ziekte.

Hoewel deze gegevens consistente abnormaliteiten tonen voor de groep van alle CVS-patiënten voor de hersen-gerelateerde variabelen, blijft de vraag, over hoe dikwijls deze abnormaliteiten gewonden zouden worden bij individuele patiënten, onbeantwoord. De helft van de patiënten had meer dan één abnormaliteit. Deze groep patiënten met meerdere hersen-gerelateerde abnormaliteiten zou nader bekeken dienen te worden bij toekomstige studies met als doel het identificeren van de patiënten met een brein-dysfunktie. Deze strategie zou de patiënten-heterogeniteit reduceren en de kansen verbeteren op een beter begrip van de onderliggende pathofysiologie van CVS bij deze subgroep. Het zal belangrijk zijn te bepalen of specifieke ziekte-kenmerken deze ‘brain-affected’ groep zouden helpen identificeren. Onze post-hoc analyse gaf aan dat ruggemergvocht-lactaat en cerebrale bloeddoorstroming in gebieden buiten deze die worden gebruikt om deze subgroep te definiëren, deze patiënten onderscheiden van deze zonder hersen-abnormaliteiten of gezonde controles. Maar replicatie van deze bevindingen plus bijkomende inspanningen om andere voorspellers van de ‘brain-affected’ groep te identificeren, zijn nodig bij toekomstige studies.

Hoewel de resultaten van deze studie de aanwezigheid van meer hersen- en ruggemergvocht-abnormaliteiten bij CVS zonder eerder dan met psychiatrische co-morbiditeit (zoals gepostuleerd) niet ondersteunde, waren ze een replicatie van en ondersteuning voor de resultaten van onze eerdere studie [zie: Shungu DC et al. (2012)], die hypothiseerde dat de geobserveerde abnormaliteiten wijzen op een pathofysiologisch model voor CVS waarbij oxidatieve stress aan de basis kan liggen van de klinische manifestaties van de aandoening. Ventriculair lactaat en corticaal glutathion waren in dezelfde mate veranderd bij CVS en patiënten met majeure depressie [zie: Shungu DC et al. (2012)]; bovendien waren de waarden van ventriculair lactaat in dezelfde mate verhoogd bij CVS als bij fibromyalgie [Natelson BH, Vu D, Coplan JD et al. Elevations of ventricular lactate levels occur in both Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia. Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior (2017; in press)] […]. Hoewel dit betekent dat geen van beide chemische stoffen kan worden gebruikt als een specifieke biomerker voor CVS, impliceert dit dat beide ziekten wellicht een pathofysiologische link delen die verband houdt met oxidatieve stress. Het is echter belangrijk te weten dat ventriculair lactaat kan dienen als een merker voor therapeutische doeltreffendheid. […] Verdere studies zijn daarom aangewezen om te bepalen of een bepaalde combinatie van deze hersen-gerelateerde variabelen kan dienen als potentiële biomerkers en zo een meer betrouwbare diagnose kan bieden en een meer doeltreffende behandeling kan aanduiden.

Sterktes en zwakheden: Het voornaamste sterke punt van deze studie is dat meerdere en diverse beoordelingen van de hersen-funktie werden uitgevoerd bij hetzelfde individu. Dit liet ons toe de hypothese te testen dat sommige patiënten brein-dysfunktie hebben die een waarschijnlijke oorzaak van hun ziekte is. Die hypothese werd ondersteund d.m.v. een oplijsting van hoe dikwijls patiënten uitschietende waarden hadden voor de 4 hersen-gerelateerde variabelen die CVS differentieerden van controles. Myalgische Encefalomyelitis, een term die dikwijls wordt gebruikt in het V.K., werd oorspronkelijk gebruikt in een vroeg rapport over medisch onverklaarde vermoeidheid vergezeld van neurologische tekenen. Deze term kan ‘t best worden toegepast op de subgroep patiënten met meerdere abnormale hersen-gerelateerde variabelen – t.t.z. de ‘brain-affected’ groep.

Een beperking van de stude is het feit dat de deelnemers dienden te stoppen met hersen-aktieve medicijnen aangezien die de hersen-gerelateerde variabelen zouden hebben kunnen beïnvloed; zodoende werd de participatie in de studie beperkt tot patiënten die geen medicijnen namen of in staat waren hun medicatie te stoppen. Een andere zwakte houdt verband met de grootte van het staal: niet alle deelnemers verstrekten gegevens voor alle bestudeerde hersen-gerelateerde variabelen. Daarnaast: gezien de heterogene aard van CVS, is het mogelijk dat de grootte van onze patiënten-groepen niet genoeg statistische ‘power’ gaf die nodig is om verschillen te detekteren in deze populaties. Niettemin waren er voldoende aantallen patiënten en controles om ons toe te laten de analyse te genereren.

oktober 31, 2015

Abnormale funktionele connectiviteit (brein in rust) bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:01 pm
Tags: , , , ,

Rust-toestand fMRI is een funktionele hersen beeldvorming methode voor het evalueren van regionale interakties die voorkomen wanneer een individu geen bepaalde taak uitvoert. Deze brein-aktiviteit in rust wordt geobserveerd via veranderingen in bloeddoorstroming in de hersenen die een zgn. ‘blood-oxygen-level dependent’ (BOLD) signaal geven; dat kan worden gemeten d.m.v. fMRI. Omdat de hersenen ook aktief zijn in afwezigheid van een opgedragen taak, zal om het even welk hersen-gebied spontaan fluctueren qua BOLD-signalen. De benadering in rust is nuttig om de funktionele organisatie van het brein te verkennen en te onderzoeken of er veranderingen zijn bij bepaalde ziekten. Research naar de funktionele connectiviteit toonde een aantal netwerken aan die systematisch worden gevonden bij gezonde individuen, in verschillende stadia van bewustzijn, en specifieke patronen van synchrone aktiviteit vertegenwoordigen.

Funktionele connectiviteit in rust tussen verschillende hersen-gebieden weerspiegelt de herhaalde co-aktivatie patronen tussen deze gebieden, waarbij ze kunnen dienen als een maat voor de plasticiteit (wijzigingen in neurale mechanismen en synapsen door veranderingen in gedrag, omgeving, neurale processen, denken en emoties – alsook na lichamelijk letsel). Funktionele connectiviteit (iets anders dan anatomische connectiviteit) is de connectiviteit tussen hersen-gebieden die dezelfde funktionele eigenschappen delen. Er werd gesuggereerd dat het een expressie is van het netwerk-gedrag dat aan de basis ligt van cognitieve funkties van hoog niveau.

Het ‘default mode network’ (DMN) is een netwerk van hersen-gebieden die aktief zijn wanneer een individu wakker is en rust. Het is een intern verbonden en anatomisch gedefinieerd brein-systeem dat aktief is wanneer individuen zich focussen op interne taken (dagdromen, zich de toekomst voorstellen, herinneringen ophalen en perspectieven van anderen aftoetsen). Het is negatief gecorreleerd met hersen-systemen die focussen op externe visuele signalen.

Studies hebben gerapporteerd over andere neurale netwerken die sterk funktionele connectiviteit vertonen tijdens rust. Deze, zogenaamde ‘componenten’, omvatten: de sensorisch/motorische component, de uitvoerende controle component (management van cognitieve processen zoals werk-geheugen, redeneren, taak-flexibiliteit en problemen oplossen, en planning en uitvoering), 3 verschillende visuele componenten, 2 frontaal (vooraan gelegen)/ pariëtale (achter de frontale hersen-kwab gelegen) componenten, de gehoor-component en de temporaal (aan de slaap gelegen)/ pariëtale component.

————————-

Brain Connectivity (Pre-print 9 oktober 2015)

Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: Results of seed and data-driven analyses

Charles Gay (1), Michael E Robinson (1), Song Lai (1), Andrew O’Shea (1), Jason Craggs (2), Donald D Price (1), Roland Staud (1)

1 University of Florida, Gainesville, Florida, United States

2 University of Missouri, Columbia, Missouri, United States

Samenvatting

Hoewel gewijzigde funktionele connectiviteit in rust-toestand een kenmerk is van veel chronische pijn aandoeningen, werd dit nog niet geëvalueerd bij patiënten met chronische vermoeidheid. Het was onze doelstelling om het verband tussen vermoeidheid en gewijzigde funktionele connectiviteit in rust-toestand te onderzoeken bij Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS). 36 vrouwen – 19 met ME/CVS en 17 gezonde controles – vulden een vermoeidheid-vragenlijst in vooraleer ze funktionele magnetische-resonantie beeldvorming ondergingen. Er werden 2 methodes – 1) ‘data-driven’ [door gegevens bepaald] & 2) ‘model-based’ – gebruikt om de intra-regionale funktionele connectiviteit te bepalen en vergelijken tussen beide groepen tijdens de rust-toestand (RS). De eerste benadering werd toegepast om 5 RS [‘resting state’, rust-toestand] -netwerken te onderzoeken: het ‘default mode’ [standaard-modus] netwerk (DMN), het ‘salience’ netwerk (SN) [De ‘salience’ (of ‘saliency’) van iets/iemand is de toestand waarbij het opvalt t.o.v. zijn buren. De detektie ervan wordt beschouwd als een belangrijk aandacht-mechanisme dat het leren en overleven faciliteert, door organismen in staat te stellen hun beperkte waarneming en cognitie te focussen op de meest pertinente beschikbare gegevens.], linker en rechter fronto-pariëtale netwerken (LFPN, RFPN), en sensorisch-motorisch netwerk (SMN). De tweede benadering gebruikte a-priori geselekteerde ‘seed’ gebieden [seed = lijst van elementen waarvan wordt vermoed dat ze een rol zullen spelen] die abnormale regionale cerebrale bloeddoorstroming (rCBF) vertonen bij ME/CVS-patiënten in rust. Bij ME/CVS-patiënten identificeerde de eerste methode verminderde intrinsieke connectiviteit tussen gebieden binnen de LFPN. Bovendien waren de funktionele connectiviteit van de linker anterieure (voorste) midden-cingulate cortex in de SMN en de connectiviteit van de posterieure (achterste) cingulate cortex in het SN significant verminderd. Bij de tweede methode werden 5 afzonderlijke clusters binnen de rechter para-hippocampus [hersenschors-gebied rond de hippocampus] en occipitale lobben [achteraan in de hersenen], die significante dalingen qua rCBF bij ME/CVS-patiënten vertoonden, gebruikt als ‘seeds’. De ‘seed’ in de para-hippocampus en deze in de 3 occipitale lobben vertoonden gewijzigde funktionele connectiviteit met andere hersen-gebieden. De graad van abnormale connectiviteit correleerde met het niveau van de zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Onze resultaten bevestigen veranderde funktionele connectiviteit in rust-toestand bij patiënten met ME/CVS die significant was gecorreleerd met de ernst van hun chronische vermoeidheid.

1. Inleiding

Myalgische Encefalitis [sic]/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) treft meer dan 1,3 miljoen individuen in de V.S. en vermindert de levenskwaliteit naar niveaus vergelijkbaar met deze van mensen met hart-falen. Behandelingen voor ME/CVS blijven grotendeels inefficiënt wat betreft het verminderen van de symptomen. Om de zorg voor deze individuen te verbeteren, is een groter begrip van de pathofysiologie van ME/CVS nodig. De rol van abnormale immuniteit als mechanisme dat tot ME/CVS leidt, werd onderzocht maar er was minder aandacht voor de centrale mechanismen van aanhoudende vermoeidheid. Vermoeidheid is een courant symptoom in de algemene bevolking maar gewoonlijk lost zich dat op door slaap. ME/CVS is echter een aandoening die wordt gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid en cognitieve abnormaliteiten die niet-responsief lijkt voor rust. Er werd gelijkaardige maar dikwijls minder ernstige vermoeidheid gerapporteerd bij andere chronische aandoeningen zoals depressie, artritis en chronische pijn waar de symptomen gedurende lange periodes persisteren.

Door de vooruitgang op het gebied van neuro-beeldvorming is de rol van de hersenen bij aanhoudende aandoeningen, zoals ME/CVS, een belangrijk aandacht-punt in de research geworden. Vroegere onderzoeken van brein-abnormaliteiten bij ME/CVS waren meestal niet overtuigend. Er is tegenstrijdig bewijsmateriaal voor een gewijzigde hersen-struktuur bij deze ziekte: enkele studies meldden globaal verminderde grijze-stof of lokale abnormaliteiten in meerdere hersen-gebieden [Puri BK et al. Regional grey and white matter volumetric changes in Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome): a voxel-based morphometry 3T MRI study. Br. J. Radiol. (2012) 85: E270-E273 /// Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. (2004) 4: 14], terwijl anderen rapporteren niets te vinden [1 referentie].

Er werden globale of regionale verminderingen qua cerebrale bloeddoorstroming (CBF) in rust gemeld bij ME/CVS [Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood-flow is reduced in Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. J. Neurol. Sci. (2011) 301: 9-11 /// Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood-flow. Clin. Physiol. Funct. Imaging. (2006) 26: 83-86 /// e.a.] maar sommige onderzoekers vonden geen groep-verschillen qua CBF in vergelijking met normale controles. [1 referentie] Funktionele MRI (fMRI) heeft echter veranderde corticale aktivatie tijdens cognitieve belastingen aangetoond bij ME/CVS.

Funktionele connectiviteit (FC) in rust is dikwijls verstoord bij chronische aandoeningen zoals fibromyalgie, rug-pijn en temporo-mandibular gewricht aandoening [pijn in en dysfunktie van kaakgewricht], en kan bijdragen tot langdurige symptomen. FC werd echter nog niet onderzocht bij patiënten met ME/CVS. Het onderzoeken van FC tussen hersen-gebieden in afwezigheid van belasting (d.w.z. in rust-toestand) kan inzichten verschaffen over waarom dergelijke patiënten aanzienlijke moeilijkheden ondervinden bij het uitvoeren van belastende taken, zoals de ‘Psychomotor Vigilance Test’ [reaktie-tijd taak waarbij individuen zo snel mogelijk moeten reageren op een enkelvoudige stimulus die kort en met willekeurige intervallen wordt aangeboden].

Er kunnen 2 algemene benaderingen worden aangewend om de funktionele connectiviteit tussen hersen-gebieden te evalueren. Eén ervan vereist voorafgaande kennis van ‘seed’-gebieden (d.w.z. gebaseerd op een model), terwijl de andere wordt gestuurd door de verkregen gegevens (d.w.z. data-gestuurd). De resultaten van deze benaderingen zijn complementair en als ze worden gecombineerd, kunnen ze sterke inzichten bieden over de neurale basis van klinische aandoeningen, zoals ME/CVS.

Hier gebruikten we beide benaderingen om FC bij patiënten met ME/CVS te beoordelen. Onze data-gestuurde benadering was gelijkaardig met deze die werd gebruikt bij patiënten met fibromyalgie [Napadow V et al. Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity. Arthritis Rheumatol. (2010) 62: 2545-2555]. We onderzochten FC tussen hersen-gebieden bij ME/CVS-patiënten en normale, niet-vermoeide controles (HC) in rust-toestand in 5 netwerken, de ‘default’ modus (DMN), ‘salience’ (SN), sensorisch-motorisch (SMN), en de linker & rechter fronto-pariëtale (LFPN, RFPN) netwerken. We hypothiseerden dat zelf-gerapporteerde vermoeidheid geassocieerd zou zijn met gewijzigde FC binnen deze netwerken. Bovendien verwachten we, in vergelijking met HC, dat bij de ME/CVS-patiënten in rust-toestand er bijkomende hersen-gebieden (zoals de insula [deel van de hersenschors betrokken bij veel verschillende funkties], pariëtale en frontale lobben) zouden connecteren.

Voor de tweede set analyses gebruikten we de ‘model-based’ benadering om de FC tussen hersen-gebieden te testen, gebruikmakend van ‘seed’-regionen die bleken een gedaalde regionale cerebrale bloeddoorstroming (rCBF) te vertonen bij ME/CVS-patiënten […]. Deze gebieden lagen in de para-hippocampale en occipitale kwabben. Gezien de gedaalde rCBF in deze brein-clusters, verwachtten we dat de FC met andere hersen-gebieden verstoord zou zijn en geassocieerd met meldingen van vermoeidheid bij patiënten met ME/CVS.

2. Methodes & Procedures

[…]

3. Resultaten

[…]

4. Bespreking

Om de neurale correlaten van zelf-gerapporteerde vermoeidheid te identificeren, vergeleken we patronen van funktionele connectiviteit in rust bij ME/CVS-patiënten met voor leeftijd en geslacht gematchte normale controle-individuen. Om complementaire informatie te verkrijgen over funktionele connectiviteit van meerdere brein-netwerken bij ME/CVS, werden 2 verschillende analyse-methodes gebruikt: 1) ICA (‘Independent Component Analysis’ [methode om multi-variate signalen onder te verdelen in sub-componenten]) vertrouwt op statistische associaties van neurale aktiviteit tussen hersen-gebieden en 2) een ‘seed-based’ benadering die de associaties van brein-aktiviteit onderzoekt met a-priori vastgelegde hersen-gebieden. Onze resultaten tonen dat ME/CVS geassocieerd is met gewijzigde funktionele connectiviteit in rust van meerdere brein-netwerken en de graad van gewijzigde connectiviteit is significant gerelateerd met zelf-gerapporteeerde vermoeidheid. Beide benaderingen toonden dat ME/CVS geassocieerd is met verminderde intrinsieke connectiviteit in de LFPN en met verminderde connectiviteit tussen gebieden in de cingulate cortex en de SMN & SN.

Neurale netwerken die meerdere hersen-gebieden omvatten, vertonen gesynchroniseerde aktiviteit in rust. De FPN is één van deze netwerken die is samengesteld uit laterale pre-frontale gebieden en onderste pariëtale cortex, en dikwijls lateralisatie [sommige funkties of cognitieve processen hebben de neiging meer dominant te zijn in één hemisfeer t.o.v. de andere] vertoont in rechter en linker componenten. Dit rust-toestand netwerk is betrokken bij in cognitieve controle, aandacht, taal-verwerking en werk-geheugen, en verbindt de bilaterale insula-gebieden en anterieure cingulate cortex. Er werd gesuggereerd dat coherente aktivatie tussen het FPN en het ‘default mode network’ (DMN) een belangrijke rol speelt bij ‘salience’-processen [zie hierboven] van cognitie bij mensen, inclusief ‘mind-wandering’ [afdwalen van de gedachten, in het bijzonder wanneer men geen aandacht-vragende taak uitvoert], doel-gericht gedrag en zichzelf in verband met de buitenwereld zien. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat suggereert dat het FPN, in het bijzonder het linker FPN, een pivotale controlerende rol speelt bij doel-gerichte cognitie, het mediëren van het dynamisch evenwicht tussen DMN en dorsale aandacht-netwerken. Minder funktionele connectiviteit binnen het linker FPN, wat werd gezien bij ME/CVS-patiënten, zou een belangrijk kenmerk kunnen zijn van de aandoening dat meer onderzoek vereist om zijn rol volledig te begrijpen.

Het SN bestaat hoofdzakelijk uit de insula-cortex en de anterieure cingulate cortex. Dit rust-toestand netwerk is betrokken bij een brede waaier aan funkties zoals: detektie van ‘salient’ stimuli [die sneller aandacht trekken], interoceptie, gehoor, pijn, misleiding, muziek en klassieke conditionering. Omwille van de heterogene waaier aan funkties, werd het SN beschouwd als een overgangsnetwerk [kenmerkend voor een bepaald proces of periode] dat cognitie en emotie/interoceptie verbindt. Het SN beïnvloedt oorzakelijk het DMN en het FPN. Het medieert ook het ‘switchen’ tussen aktivatie van het DMN & het FPN en uitvoerende controle-netwerken om geschikte responsen op ‘salient’ stimuli te begeleiden. In onze studie was er verminderde funktionele connectiviteit bij ME/CVS-patiënten tussen het SN en de posterieure cingulate cortex (PCC), wat een sleutel-kern van het DMN is. Minder efficiënte connectiviteit tussen deze gebieden was sterk geassocieerd met meer vermoeidheid. Daarom lijkt het dat verminderde funktionele connectiviteit tussen deze gebieden indicatief kan zijn voor verminderde ‘drive’ [aandrift, daadkracht] om gedachten weg te leiden van de zelf-referentiële ervaring [zelf-referentie suggereert dat mensen binnenkomende informatie interpreteren in relatie met zichzelf, op basis van hun zelf-concept (hoe men zich zelf ziet; omvat academische prestaties gender-rol & sexualiteit, en raciale identiteit)] van vermoeidheid naar extern gerichte cognitie.

Het SMN omvat primaire sensorisch-motorische cortexen en is geassocieerd met aktie en somesthesie [Alle verscheidene sensorische systemen in de huid en andere lichaamsweefsels die verantwoordelijk zijn voor tast, warmte & koude, pijn, jeuk; samen met positionering en beweging.]. De ME/CVS-deelnemers vertoonden verminderde connectiviteit tussen dit rust-toestand netwerk en de anterieure midden-cingulate cortex (aMCC). De aMCC speelt een belangrijke rol bij de cognitieve aspecten van beweging-ontwikkeling, d.i. intentionele motor-controle. We vonden dat vermoeidheid sterk voorspellend was voor een omgekeerde relatie van functionele connectiviteit tussen dit rust-toestand netwerk en de aMCC. Er is verdere research vereist om het gewijzigd verband van SMN en aMCC bij ME/CVS beter te begrijpen. De verstoorde lichamelijke, affectieve en cognitieve funkties van ME/CVS-patiënten en de verminderde connectiviteit tussen de ruimtelijke kaarten van deze rust-toestand netwerken in acht nemend, kan worden geargumenteerd dat patronen van funktionele connectiviteit binnen of tussen deze netwerken verstoord kunnen zijn bij ME/CVS. We denken dat onze bevindingen een nieuw licht werpen op het begrijpen van chronische vermoeidheid en hoe de intrinsieke connectiviteit van de hersenen wordt beïnvloed door de symptomen van ME/CVS-patiënten.

Onze ‘seed-based’ benadering was gebaseerd op hersen-gebieden waarvan een veranderde werking tijdens beeldvorming werd aangetoond, blijkens gereduceerde rCBF. Het toonde aan dat de para-hippocampus en occipitale kwabben van ME/CVS-patiënten gewijzigde funktionele connectiviteit vertonen. Hoewel we de eersten zijn die abnormale funktionele connectiviteit in rust-toestand bij ME/CVS-patiënten rapporteren, hebben anderen gewijzigde strukturen en taak-gerelateerde dysfunktie binnen enkele van dezelfde gebieden (gebruikmakend van andere beeldvorming-methodes) beschreven. [o.a. Cook et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-122 /// De Lange et al. Gray matter volume reduction in the Chronic Fatigue Syndrome. Neuroimage (2005) 26: 777-781] Daarnaast vonden researchers […] ontregelde witte-stof connectiviteit in de rechter onderste fronto-occipitale fasciculus [lange bundel die verscheidene delen van de hersenen verbindt; de exacte funktie ervan is onderwerp van debat] bij veteranen met Golf Oorlog Syndroom die worden gekenmerkt door ernstige vermoeidheid en malaise. De rechter onderste fronto-occipitale fasciculus verbindt posterieure hersen-strukturen zoals de para-hippocampus en occipitale lob met anterieure hersen-strukturen. Onze resultaten kunnen dergelijke ontregelde kanalen ondersteunen omdat het verband van hersen-aktiviteit tussen achterste en intermediaire hersen-strukturen is verminderd bij ME/CVS-patiënten. Zo rapporteerde een studie ook dat patiënten met Multipele Sclerose die significante vermoeidheid meldden, verminderde corticale aktiviteit hadden binnen de pre-cuneus, cuneus [deel van de occipitale kwab] en middenste frontale gyrus [deel van de frontale kwab] vergeleken met MS-patiënten zonder vermoeidheid.

Het ‘default mode network’ (DMN), het meest courant bestudeerde rust-toestand netwerk omvat de pre-cuneus/ posterieure cingulate cortex, de mediale frontale cortex en bilaterale inferieure pariëtale gebieden. De aktiviteit en connectiviteit van het DMN werden gelinkt aan centrale processen van menselijke cognitie, inclusief integratie van cognitieve en emotionele hersen-aktiviteit, monitoring van de omgeving en ‘mind-wandering’. Er werden abnormaliteiten qua DMN-connectiviteit gerapporteerd bij ‘attention deficit disorder’, Multipele Sclerose en Alzheimer’s, die allemaal overlappende klinische kenmerken met ME/CVS, inclusief aandacht- en geheugen-problemen, vertonen. Verrassen genoeg vonden we geen vermoeidheid-gerelateerde DMN-abnormaliteiten. Het DMN kan worden voorgesteld als één enkele onafhankelijke component of het kan in 2 of 3 componenten worden opgesplitst. Een dergelijke decompositie wordt frequent gezien bij scheiding in anterieure en posterieure netwerken. In onze studie kozen we de componenten die ‘best passen’ bij het ruimtelijk patroon van een ‘typisch’ DMN. Onderzoek met terugwerkende kracht van alle componenten toonde echter 3 die aspecten van het DMN vertoonden. De capaciteit van netwerken om zich te splitsen in meer dan één component is een beperking van de door ons toegepaste methodes en kan verklaren waarom het DMN geen gewijzigde connectiviteit vertoonde tussen de ME/CVS- en HC-groepen.

4.1 Beperkingen

Er dient enige omzichtigheid in acht te worden genomen bij het interpreteren van onze resultaten, gezien ons staal enkel vrouwelijke deelnemers omvatte. Hoewel ME/CVS meer vrouwen dan mannen treft, zou het kunnen dat onze resultaten niet van toepassing zijn op mannen. Ten tweede: onze ‘model-based’ resultaten zijn afhankelijk van onze ‘seed’-selektie methode. Terwijl andere researchers alternatieve ‘seed’-gebieden kunnen gebruiken voor connectiviteit-analyses, kozen we onze ‘seeds’ empirisch volgens a-priori gedetekteerde rCBF-abnormaliteiten bij ME/CVS. Deze benadering van ‘seed’-selektie liet ons toe te focussen op hersen-gebieden die duidelijk geassocieerd zijn met ME/CVS. Groep-afhankelijke rCBF-bevindingen bieden een rationale om funktionele connectiviteit te verkennen tussen die gebieden en de rest van de hersenen.

4.2 Besluiten

ME/CVS blijkt een chronische ziekte die meerdere verschillende hersen-gebieden aantast en geassocieerd is met abnormale neuronale connectiviteit. Gebruikmakend van 2 verschillende analyse-methodes werden significante verschillen qua funktionele connectiviteit in rust-toestand gedetekteerd tussen ME/CVS en HC. Bovendien waren deze veranderingen significant gecorreleerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Bijkomende beeldvorming-studies zullen nodig zijn om de bijdrage van deze hersengebieden tot ME/CVS beter te begrijpen.

————————-

In dit artikel wordt geen gewag gemaakt van de studie ‘Right Arcuate Fasciculus Abnormality in Chronic Fatigue Syndrome’ door een team rond dr. Jose Montoya van de ‘Stanford University School of Medicine’ (Radiology (2015) 274: 517-26). Daarin wordt gemeld dat bij een groep van 15 CVS-patiënten MRI een verminderd volume (“bilaterale atrofie”) witte hersenstof (zenuwcellen) toonde. Met een andere beeldvorming-techniek werd een abnormaliteit aangetoond in het deel van de rechter hemisfeer dat 2 delen (frontale en temporale lob) van de hersenen verbindt: de rechter boogvormige fasciculus: de ‘fractionele anisotropie’ (een waarde die de mate van diffusie van water aangeeft; het is een index van anatomische eigenschappen van de witte-stof, zoals myelinisatie, doorsnede en dichtheid van zenuwvezels) was gedaald en dit in relatie met de ziekte-ernst. Deze waarnemingen werd nog versterkt door een derde bevinding: een verdikking van de grijze materie van de twee gebieden van de hersenen die door de rechter boogvormige fasciculus (‘boog-bundel’) worden verbonden. Resultaten die o.i. nauw aansluiten met het bovenstaande artikel.

februari 6, 2015

Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 12:26 pm
Tags: , , , , ,

In ons stuk ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’ maakten we melding over de bevindingen van een Japanse onderzoekgroep over neuro-inflammatie bij in M.E.(cvs)-patiënten. Neuro-inflammatie blijkt uit aktivatie van microglia of astrocyten, en geaktiveerde gliale cellen vertonen een verhoogde expressie van het 18-kDa translocator-proteïne (TSPO; een mitochondriaal proteïne). 11C-(R)-PK11195) is bij PET (de beeldvorming-techniek positron-emissie-tomografie) het ligand voor TSPO.

We gaven op deze paginas al heel wat informatie mee over microglia en hun mogelijke betrokkenheid bij M.E.(cvs). Deze cellen komen tussen bij de immuun-respons in het brein en het ruggemerg. Uit studies bij dieren bleek ook dat over-aktieve microglia een kritiek rol spelen bij chronische pijn. Zo vond een ander Japans team ook dat geaktiveerde microglia betrokken zijn bij de ontwikkeling van abnormale pijn in ratten met continue stress en stelden dat “de pijn die wordt gezien bij CVS & FMS gedeeltelijk kan worden veroorzaakt door een mechanisme waarbij microgliale aktivatie betrokken is”. (A Chronic Fatigue Syndrome model demonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesia via spinal microglial activation. Glia. (2014) 62: 1407-17).

Het bepalen van de rol van microglia bij chronische pijn bij mensen zonder een autopsie te moeten uitvoeren bleek moeilijk. Nu zijn er molekulen die binden met proteïnen die geassocieerd zijn met upregulering van microglia (en astrocyten – een type gliale cel). TSPO, een microgliale inhibitor, is verhoogd bij verschillende neurologische aandoeningen (bv. M.S.) en wordt verondersteld een weerspiegeling te zijn van de pogingen van de hersenen om microglia in toom te houden. De molekule die de eerste Japanse onderzoekers gebruikten was volgens sommigen niet perfect. Hier wordt 11C-PBR28 als ligand gebruikt – door Amerikaanse researchers (van het ‘Massachusetts General Hospital’) – om microgliale aktivatie in de hersenen te onderzoeken bij een kleine groep mensen met lage-rug pijn.

————————-

Brain. January 2015. [pre-print]

Evidence for brain glial activation in chronic pain patients

Loggia ML1, Chonde DB2, Akeju O3, Arabasz G2, Catana C2, Edwards RR4, Hill E5, Hsu S2, Izquierdo-Garcia D2, Ji RR6, Riley M2, Wasan AD7, Zürcher NR2, Albrecht DS2, Vangel MG2, Rosen BR8, Napadow V9, Hooker JM2

1 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA

2 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA

3 (3) Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine, MGH/HMS, Boston, MA 02114, USA

4 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (4) Department of Psychiatry, Brigham and Women’s Hospital, HMS, Boston, MA 02155, USA

5 (5) Tufts University School of Medicine, Boston, MA 02111, USA

6 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (6) Departments of Anesthesiology and Neurobiology, Duke University Medical Centre, Durham, NC 27705, USA

7 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (4) Department of Psychiatry, Brigham and Women’s Hospital, HMS, Boston, MA 02155, USA; (7) Departments of Anesthesiology and Psychiatry, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15206, USA

8 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (8) Division of Health Sciences and Technology, Harvard-Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA

9 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (9) Department of Biomedical Engineering, Kyung Hee University, Seoul 130-872, Republic of Korea

Samenvatting

Hoewel er substantieel bewijs is dat microglia en astrocyten een sleutel-rol spelen bij het tot stand tot komen en het doen aanhouden van persistente pijn in dier-modellen, blijft de rol van gliale cellen bij pijn-aandoeningen bij mensen onbekend. Hier tonen we, gebruikmakend van nieuwe technologie (geïntegreerde positron-emissie-tomografie – magnetische resonantie beeldvorming – radioligand 11C-PBR28) verhoogde waarden in de hersenen van het translocator-proteïne (TSPO), een merker voor gliale aktivatie, bij patiënten met chronische lage-rug pijn. Gezien het Ala147Thr polymorfisme in het TSPO-gen de binding-affiniteit voor 11C-PBR28 beïnvoedt, werden 9 patient-controle paren geïdentificeerd uit een grotere groep individuen die werden gescreend en gegenotypeerd, en vergeleken in een ontwerp met gematchte paren, waarbij elke patient ‘gepaard’ werd met een controle-individu dat was gematcht voor TSPO-polymorfisme, leeftijd- en geslacht (7 Ala/Ala en 2 Ala/Thr, 5 mannen en 4 vrouwen in elke groep; leeftijd: 29-63 voor de patiënten en 28-65 voor de controles). De gestandardiseerde waarden – genormaliseerd voor de totale hersenen – waren significant hoger bij patiënten dan controles in meerdere hersen-gebieden, inclusief de thalamus en de de vermeende somato-sensorische representaties van de lumbale wervelkolom en de benen. De waarden van TSPO in de thalamus waren negatief gecorreleerd met klinische pijn en waarden van circulerende pro-inflammatoire cytokinen, wat suggereert dat TSPO-expressie pijn-protectieve/anti-inflammatoire effekten uitoefent bij mensen, zoals beschreven in dier-proeven. Gezien de vermeende rol van geaktiveerde glia bij het ontstaan en bestendigen van langdurige pijn, kunnen deze bevindingen klinische implicaties bieden die van dienst kunnen voor toekomstige studies betreffende de pathofysiologie en het management van een waaier aandoeningen met blijvende pijn.

————————-

Hoofd-onderzoeker Marco Loggia rapporteert: “Het aantonen van gliale aktivatie bij chronische pijn suggereert dat deze cellen een therapeutisch doelwit kunnen zijn.”. De microgliale aktivatie bij chronische pijn bleek het meest prominent in de thalamus en somatos-ensorische hersenschors. De Japanse researchers die bovenvermelde PET-studie uitvoerden, vonden bewijs voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) in dezelfde hersen-gebieden (cingulate cortex, thalamus) en enkele andere (hippocampus, amygdala, midden-brein en pons). Gezien microgliale aktivatie in de thalamus geassocieerd is met verminderde cognitie en verhoogde pijn bij M.E.(cvs), zou inflammatie in dit ‘verbinding-station’ (o.a. regulering van sensorische en motor-signalen naar de hersenschors) een belangrijke rol kunnen spelen bij M.E.(cvs). Er zijn studies die rapporteren over een rol voor de thalamus bij M.E.(cvs) en fibromyalgie.

Uit een pers-bericht van het ‘Massachusetts General Hospital’: “Door het aantonen van verhoogde waarden van een met inflammatie gelinkt proteïne in gebieden die bekend staan als betrokken bij de transmissie van pijn […] wordt de exploratie van potentiële nieuwe behandel-strategieën mogelijk en kunnen manieren worden geïdentificeerd om één van de meest frustrerende beperkingen bij het bestuderen en behandelen van chronische pijn – het gebrek aan een objectieve manier om de aanwezigheid of intensiteit van pijn te meten – te omzeilen”.

De auteurs verklaren dat door deze gevonden associatie van microgliale aktivatie met chronische pijn bij mensen er onmiddellijk klinische proeven met microgliale inhibitoren zouden moeten starten. Er zijn reeds microgliale inhibitoren door de FDA goedgekeurd voor andere aandoeningen. Het eerste medicijn dat ze aanwijzen is ‘low dose naltrexone’ (Jarred Younger’s studie; zie ‘Gebruik van lage-dosis naltrexon (LDN) als anti-inflammatoire behandeling voor chronische pijn’). Ze merkten ook op dan 2 andere mogelijke microgliale inhibitoren – propentofylline (Propentofylline, a CNS glial modulator does not decrease pain in post-herpetic neuralgia patients; Exp Neurol. (2012) 234: 340-50) & minocycline (The efficacy of a glial inhibitor, minocycline, for preventing persistent pain after lumbar discectomy; Pain (2013) 154: 1197-203) – niet succesvol zijn gebleken in 2 proeven aangaande chronische pijn maar wezen er op dat het makkelijker is microgliale aktivatie te voorkomen dan deze weg te werken; deze proeven zouden ook wel eens van te korte duur (8 dagen tot 4 weken) kunnen zijn geweest om doeltreffend te blijken. Gezien het feit dat de patiënten met de hogere TSPO-waarden minder pijn hadden, zou kunnen betekenen dat TSPO-verhogende medicijnen nieuwe mogelijkheden kunnen bieden voor het reduceren van pijn. Younger’s ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ test hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, Boswellia, brandnetel, Reishi paddestoel, … ?) zijn om microgliale aktivatie te verminderen bij individuen met het Golf Oorlog Syndroom.

Ook palmitoylethanolamide (zie ‘Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn’) zou “anti-hyperalgetische effekten uit oefenen via downmodulering van microgliale aktiviteit”. Mogelijks zijn ook glatiramer-acetaat (Copaxone; medicijn voorgeschreven bij M.S.) en dimethyl-fumaraat (ook voorgesteld bij M.S.) kandidaten (Strategies to increase the activity of microglia as efficient protectors of the brain against infections. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 138), gezien hun inhibitie van gliale inflammatie. Klinische testen lijken ons aangewezen…

januari 24, 2015

Neurobiologische rationale voor nerus vagus aktivatie bij pijn-management

De Amerikaanse wetenschapper Michael B. VanElzakker lanceerde in 2013 de hypothese die stelt dat CVS-symptomen een pathologische versie van normaal ziekte-gedrag is dat kan voorkomen wanneer sensorische knooppunten (die in of nabij de meeste organen liggen) van de nervus vagus (de zwervende zenuw) zelf geïnfekteerd zijn met een virus of bakterie (zie ‘Nervus Vagus Infektie Hypothese voor CVS’).

We hadden op deze pagina’s al geattenteerd op ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’ – acetylcholine, de belangrijkste neurotransmitter van de nervus vagus, zou inflammatie moduleren – dat een aantal aanknopingspunten biedt waar onderzoekers eventueel kunnen op verder bouwen.

Het ziet er naar uit dat Prof. Nijs en zijn ‘Pain In Motion’ onderzoeksgroep dit hebben opgepikt. Verder bordurend op zijn bedenkingen over de pijn bij M.E.(cvs) (& FM) – zie o.a. Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ & ‘Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM’ – zoekt hij verder naar manieren om deze te behandelen.

Voor wat meer duiding betreffende HRV zie o.a. ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS

————————-

Clin J Pain (2014) 30: 1099-1105

You May Need a Nerve to Treat Pain

The Neurobiological Rationale for Vagal Nerve Activation in Pain Management

Marijke De Couck, MSc* Jo Nijs, PhD+ & Yori Gidron, PhD*

*Centre for Neuroscience, Faculty of Pharmacy and Medicine, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

+Pain in Motion Research Group, Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

Doelstellingen: Pijn is een complex courant gezondheid-probleem met belangrijke implicaties voor de levenskwaliteit en met enorme economische gevolgen. Pijn kan worden opgewekt n.a.v. weefsel-schade, alsook meerdere andere factoren zoals inflammatie en oxidatieve stress. Bestaat er 1 therapeutisch mechanisme gericht op de verscheidene etiologische factoren bij pijn?

Methodes: In dit artikel, bekijken we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en tussen nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch of beschermend zijn bij pijn.

Resultaten: Nervus vagus aktiviteit inhibeert inflammatie, oxidatieve stress en sympatheische aktiviteit, aktiveert hersen-gebieden die de brein “pijn-matrix” kunnen tegenwerken en ten slotte zou het de analgetische effekten van opioïden kunnen beïnvloeden. Dit alles kan de anti-nociceptieve effekten van nervus vagus aktivatie of van acetylcholine, de voornaamste nervus vagus neurotransmitter kunnen verklaren. Deze bevindingen vormen een ‘evidence-based’ neurobiologische rationale voor het testen en mogelijks implementeren van verschillende nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn-aandoeningen.

Bespreking: In dit artikel, tonen we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch zijn voor pijn. Gezien het bewijsmateriaal en de effekten van nervus vagus aktivatie bij pijn, zouden mensen die betrokken zijn bij pijn-therapie, de aktivatie van deze zenuw ernstig moeten overwegen.

INLEIDING

Pijn is het resultaat van meerdere lokale en systemische processen, en heeft uitgesproken effekten op de levenskwaliteit van patiënten. Het ervaren van pijn komt voort uit de werking van stijgende en dalende nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] en analgetische [analgesie = pijnstilling] signalen, en neuronale plasticiteit op verschillende neurale niveaus. Bij verschillende types pijn hebben sommige behandelingen een bedenkelijke doeltreffendheid. Dit kan komen doordat behandelingen niet gericht zijn op alle onderliggende mechanismen die etiologisch zijn voor pijn en omdat pijn niet homogeen is bij de verschillende subtypes. Dus is het belangrijk nieuwe en doeltreffende behandelingen te identificeren die kunnen worden gerechtvaardigd op basis van wetenschappelijk bewijs dat aantoont dat ze gericht zijn tegen meerdere sleutel-mechanismen van pijn. Gezien zijn kardinale rol bij de communicatie tussen het brein en de periferie, stress-respons en immune regulering, zou de nervus vagus een dergelijk nieuw doelwit kunnen zijn. Dit artikel beschrijft de rol van de nervus vagus bij acute en chronische pijn, en biedt een ‘evidence-based’ omvattende neurobiologische rationale ter ondersteuning van nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn.

NEURO-ANATOMIE VAN DE NERVUS VAGUS IN RELATIE TOT PIJN

De nervus vagus is de 10e craniale zenuw, ‘zwervend’ tussen de hersenstam en het abdomen. Ongeveer 80% van zijn vezels zijn afferent [brengen signalen naar de hersenen] en brengen informatie over van het hoofd, de nek, de thorax en het abdomen naar het brein. De centrale uiteinden van vagale afferenten liggen in de ‘nucleus of the solitary tract’ [NTS; reeks clusters van zenuwel-lichamen die een vertikale kolom grijze-stof vormen in de medulla oblongata (‘verlengde merg’), de onderste helft van de hersenstam, overgaand in het ruggemerg] in de hersenstam, met projectie naar de para-brachiale nucleus [bepaald gebied in grijze hersenstof dat deel uitmaakt van het pijn-systeem] en daaropvolgende de amygdala, de hypothalamus en het limbisch systeem [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…], met een invloed op de autonome en emotionele reakties op schadelijke viscerale [van de ingewanden] stimuli. De pre-ganglionische [verbinden het CZS met zenuwknopen] vagale motor-neuronen van de maag-darm kanaal liggen in de aanliggende dorsale motor-nucleus van de nervus vagus en ontvangen krachtige glutamaterge, catecholaminerge en, voornamelijk, cholinerge en GABA (gama-aminoboterzuur) -erge input van de NTS. De nervus vagus ligt goed gepositioneerd tussen de ingewanden en het brein, en beïnvloedt meerdere lichaam-systemen, inclusief cardiale, immunologische, endocriene, en de aktiviteit van vele organen. Omwille hiervan kan de nervus vagus worden gezien als een mediator- (overbrenger) en modulator-zenuw van pijn-signalen; wat we nu zullen verklaren.

DE ALGEMENE ROL VAN DE NERVUS VAGUS BIJ PIJN

De nervus vagus bezenuwt meerdere ingewand-organen, waarvan het informatie en signalen kan overdragen naar het brein. Daar waar het ruggemerg nociceptieve informatie overbrengt, draagt de nervus vagus andere types van pijn-gerelateerde informatie over, zoals hieronder wordt getoond.

Efferente cardiale nervus vagus aktiviteit [efferente neuronen brengen prikkels van het CZS naar de spieren/organen] wordt niet-invasief gemeten via hartslag-variabiliteit (HRV). De klassieke fysiologie zegt dat verhoogde efferente nervus vagus aktiviteit leidt tot een vertraging van de hartslag, door inhibitie van de sino-atriale knoop [belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren]. Het meten van de tijd tussen afzonderlijke hartslagen, m.b.v. software die de afstand tussen golven op het elektrocardiogram bepaalt, geeft informatie over de ogenblikkelijke hartslag. HRV vertegenwoordigt de tijd-verschillen tussen achteréénvolgende hartslagen (ook bekend als de ‘beat-to-beat’ intervallen). Het is een index die sterk correleert met nervus vagal aktiviteit. Bij vissen reduceerde een bilaterale vagotomie [doorsnijden van de nervus vagus] drastisch de ‘short-term’ HRV [gezien over korte periodes, gewoonlijk 5 min]. Blokkeren van de nervus vagus aktiviteit d.m.v. atropine [competitieve antagonist van het muscarinische acetylcholine (belangrijkste neurotransmitter van de parasympathicus) receptoren] is verantwoordelijk voor een sterke daling van totale HRV bij alle species die werden getest, van vissen tot mensen. Ten slotte: er werd een lineair verband aangetoond tussen de ‘high-frequency’ component van HRV en de farmacologisch verkregen cardiale vagale tonus.

Van groot belang voor dit overzicht is het feit dat in een studie bij 28 Amerikaanse oorlog-veteranen met verscheidene klinische problemen, bleek dat de HRV omgekeerd gecorreleerd was met het pijn-niveau. Dat resultaat ondersteunt de associatie tussen pijn-ervaring en nervus vagus aktivieit. Experimenteel bleek het anti-nociceptieve effekt van morfine significant was verzwakt na sub-diafragmatische [onder het middenrif] vagotomie, wat suggereert dat de nervus vagus ook nodig is voor een doeltreffende analgesie. Meerdere studies hebben aangetoond dat, na sub-diafragmatische vagotomie, zowel de ernst en de duur van pijn toeneemt terwijl de pijn-drempel daalt. Bovendien werd een toename qua drempels voor mechanische en druk-pijn, en een afname qua gevoeligheid voor mechanische pijn gevonden als gevolg van transcutane nervus vagus stimulatie (t-VNS) bij 48 pijn-vrije vrijwilligers. VNS leek ook de pijn-perceptie bij patiënten met behandeling-resistente depressie te doen afnemen. Tesamen genomen, tonen deze studies causale verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-niveaus. Pijn wordt echter uitgelokt door lokale molekulaire factoren, alsook via systemische en ‘higher order’ [kritisch denken, redeneren, beslissingen maken] processen, die allemaal mogelijk gelinkt zijn met nervus vagus aktiviteit. We zullen nu verder werken op 5 pathofysiologische mechanismen die werden voorgesteld als link tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-modulatie.

DE PATHOFYSIOLOGISCHE MECHANISMEN DIE DE NERVUS VAGUS VERBINDEN MET PIJN

Elk van de volgende sekties of zullen de rol bespreken van een mechanisme dat etiologisch is voor pijn, gevolgd door de nervus vagus modulatie van het mechanisme.

Vagale Modulatie van Inflammatie

Inflammatie speelt een belangrijke rol bij pijn en kan zelf pijn induceren zonder dat er sprake is van weefsel-schade. De immuun-cellen worden gevonden in gebieden met pijn in het algemeen en chronische pijn in het bijzonder, inclusief de huid, het ruggemerg, perifere zenuwen en de dorsale hoorn. De immuun- en gliale cellen nemen deel in chronische pijn, en specifieke inflammatoire signalen zoals interleukine-1β (IL-1β) en TNF-α triggeren hyperalgesie. IL-1β leidt tot uitgebreide transcriptie van cyclo-oxygenase-2 (COX-2) in neuronen, wat resulteert in prostaglandine-produktie [prostaglandinen zijn mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties; het enzyme COX-2 katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen], wat op zijn beurt neuronale prikkelbaarheid in somato-sensorische [dat de zintuigelijke informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt] mechanismen verhoogt. Deze processen zouden dit cytokine in staat kunnen stellen pijn-sensitiviteit te verhogen.

Belangrijk: de nervus vagus informeert het brein over perifere inflammatie door het tot expressie brengen van receptoren voor IL-1β op zijn para-ganglia [ganglia van de sensorische nervus vagus die in of nabij de meeste organen in de romp liggen; dit zijn immuun-gepriviligeerde en glia-rijke plaatsen]. In respons daarop zet de dalende nervus vagus aan T-cellen uit de milt om acetylcholine (Ach) te produceren, wat anti-inflammatoire effekten heeft op monocyten. Veel studies hebben zich gefocust op dit “cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme” dat beschermt tegen systemische inflammatie via een α7 nicotine Ach receptor afhankelijk mechanisme [zie onze inleiding] dat tot expressie komt op monocyten [zie ook: Tracey KJ. Reflex control of immunity. Nat Rev Immunol. (2009) 9: 418-428]. Daarnaast aktiveert de nervus vagus een systemisch mechanisme – de hypothalamus-hypofyse-bijnier as, waarbij cortisol pro-inflammatoire cel-proliferatie inhibeert. Inderdaad: nervus vagus aktiviteit correleert omgekeerd met inflammatie. Verder reduceert VNS sterk perifere inflammatoire cytokinen bij dieren en mensen, in het algemeen alsook specifiek (in een model voor inflammatoire darm ziekte). VNS en Ach verzwakten de afgifte van cytokinen significant en verbeterden de overleving in dodelijke endotoxemie [voorkomen van toxinen in het bloed] of sepsis [ontsteking-reaktie van het hele lichaam als respons op een infektie] -modellen. Daarnaast beschermt de aktivatie van dit neuro-immuun modulerend mechanisme ook dieren tegen verscheidene omstandigheden waarbij inflammatie een centrale rol speelt [o.a. hartfalen en myocardiale ischemie/reperfusie]. Dus: de nervus vagus kan inflammatie in het algemeen en specifiek bij een pijn-aandoening inhiberen; dit zou kunnen dienen als een belangrijk anti-nociceptief mechanisme voor deze zenuw.

Vagale Modulatie van Aktiviteit van het Sympathisch Zenuwstelsel

Verhoogde sympathische en verminderde parasympathische aktiviteiten komen voor bij pijn. Gestegen sympathische aktiviteit verhoogt de spier-spanning en verstoort de lokale micro-circulatie, wat een pijnlijke zuurtstof-tekort kan veroorzaken. Door nociceptie geïnduceerde en sympathische bestendigde vasoconstrictie leidt tot onvoldoende bloeddoorstroming voor de werkende spieren, wat spier-hypoxie en verhoogde oxidatieve stress oplevert, wat op z’n beurt spier-nociceptie kan triggeren. Een experimentele studie bij ratten toonde aan dat chronisch verhoogde epinefrine-waarden, voorkomend na vagotomie, perifere β2-adrenerge receptoren desensitiseren, en leiden tot de versterking van hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] door bradykinine [peptide dat zorgt voor verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid, contractie van gladde spieren, verwijding van bloedvaten en pijn wanneer het geïnjecteerd wordt in de huid] en bijdragen tot chronische veralgemeende pijn syndromen. In een studie bij mensen met chronische pancreatitis, bleken de tolerantie-drempels voor druk-pijn lager bij patiënten met hogere norepinefrine (NE) -waarden vergeleken met patiënten met normale NE. Bovendien is noradrenaline, via de werking op α1- en α2-adrenoceptoren, betrokken bij de intrinsieke controle van pijn. Perifeer noradrenaline, dat voornamelijk wordt afgegeven door het sympathisch zenuwstelsel, heeft weinig invloed op gezonde weefsels, terwijl bij beschadigde of ontstoken weefsels het variërende effekten geeft, zoals verergering van de pijn bij neuropathie.

Hoewel niet altijd het geval, werken de 2 takken van het autonoom zenuwstelsel – de sympathicus en de parasympathicus – op een complementaire manier, waarbij stijgingen in één tak geassocieerd zijn met dalingen in de andere. Een experimentele studie bij ratten wees uit dat vagotomie een chronische verhoging qua plasma epinefrine induceerde. Bij patiënten met hartfalen bleken verscheidene indicatoren voor HRV omgekeerd gecorreleerd met NE-waarden. Experimentele vagotomie leidt tot verhogingen qua epinefrine in het bijnier-merg, terwijl Ach – de primaire vagale neurotransmitter – NE-waarden reduceert. Verder daalde, bij muizen met chronisch hartfalen, de NE-concentratie in het hart significant tijdens VNS vergeleken met ervoor VNS en keerde deze terug naar baseline na beëindiging van VNS. Ten laatste: medetomidine [anaestheticum], een α2-adrenerge agonist en analgeticum, aktiveert cardiale nervus vagus aktiviteit via de modulatie van de baroreflex-controle. [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] Te samen genomen ondersteunen deze bevindingen de notie dat de nervus vagus over het algemeen sympathische aktiviteit inhibeert.

Een factor die relevant is voor de sympathische dominantie in het autonoom zenuwstelsel is psychologische stress. Een opéénstapeling van traumatische levensgebeurtenissen bleek één van de voorspellers voor de transitie van acute naar chronische pijn. Uit ‘cross-sectionele’ research bleek dat stress-niveaus omgekeerd gerelateerd zijn met nervus vagus aktiviteit, terwijl experimenteel onderzoek [studie bij schaak-kampioenschappen] toonde dat acute oncontroleerbare stress de nervus vagus aktiviteit reduceert. In tegenstelling daarmee: baseline nervus vagus aktiviteit bedaart fysiologische responsen op acute stress. Mensen met lage HRV hadden meer langdurige cardiale, inflammatoire en stress-hormoon responsen op stress dan degenen met een hoge HRV. [Low vagal tone is associated with impaired post-stress recovery of cardiovascular, endocrine and immune markers. Eur J Appl Physiol. (2010) 109: 201-211] Dus: vermits zowel sympathische aktiviteit en stress kunnen bijdragen tot pijn, kan nervus vagus aktiviteit sympathische en stress-responsen moduleren naar een meer gebalanceerde en adaptieve stress-respons. Dit werd aangetoond in experimentele studies die suggereren dat afferente VNS dalende serotonerge en noradrenerge neuronen kan moduleren tot pijn-reductie. De modulatie van sympathische aktiviteit d.m.v. vagale stimulatie kan dus analgetische effekten hebben.

Vagale Modulatie van Oxidatieve Stress

Oxidatieve stress komt voor wanneer er een onevenwicht is tussen pro-oxidanten en anti-oxidanten, in het voordeel van de eerste, en dit bleek geassocieerd met bepaalde pijn-aandoeningen. Reaktieve zuurstof-soorten dragen bij tot en/of bestendigen chronische pijn. […] Inspuiting van anti-oxidanten oefent een analgetisch effekt uit. Het anti-oxidant vitamine-E bleek spier-krampen, die dikwijls voorkomen bij hemodialyse-patienten, te reduceren. Cordero et al. zagen een significante negatieve correlatie tussen coenzyme-Q10, een anti-oxidant, en parameters voor hoofdpijn [Oxidative stress correlates with headache symptoms in fibromyalgia: coenzyme-Q10 effect on clinical improvement. PLoS One. (2012) 7: 35677; zie ook elders op deze pagina’s]. Hierbij herstelde de toediening van oraal coenzyme-Q10 de biochemische parameters en induceerde het een significante verbetering qua klinische en hoofdpijn-symptomen. Verder toonden andere onderzoekers aan dat oxidatieve stress een sleutel-rol speelt bij de pathogenese van het complexe regionale pijn syndroom. In tegenstelling daarmee bleek de Nrf2 [transcriptie-]factor, die beschermt tegen oxidatieve stress en inflammatie via de inductie van anti-oxidante en detoxificerende genen door binding met een anti-oxidant respons-element, anti-nociceptieve effekten te hebben tegen inflammatoire pijn in een dier-model.

In ‘cross-sectionele’ research was nerus vagus aktiviteit significant omgekeerd gecorreleerd met malondialdehyde, een biologische merker voor oxidatieve stress. Bij experimenteel onderzoek werd het anti-oxidatieve effekt van Ach aangetoond bij NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte. ACh verzwakte gedeeltelijk maar significant de NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte, die ook werd tenietgedaan door de toevoeging van atropine-sulfaat. Dus: oxidatieve stress draagt bij tot pijn-aandoeningen en nervus vagus aktiviteit.

Vagale Modulatie van Hersen-activiteit

Het ‘pijn-matrix’ model van hersen-gebieden die gewoonlijk aktief zijn tijdens pijn, omvat de peri-aqueductale grijze-stof (PAG) [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht] en de rostrale ventromediale medulla [deel van ‘verlengde merg’] in de hersenstam, alsook de hippocampus, amygdala, thalamus, het putamen en insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] in het limbisch systeem, en [bepaalde delen van] de hersenschors.

Een overzicht van studies bij mensen toonde dat VNS de aktiviteit in de thalamus, het cerebellum, de orbito-frontale cortex, het limbisch systeem (amygdala, hippocampus), de hypothalamus en de medulla verandert. [A review of functional neuro-imaging studies of vagus nerve stimulation (VNS). J Psychiatr Res. (2003) 37: 443-455] Er is echter weinig consistentie betreffende de richting van de veranderingen in deze gebieden; dit kan zijn omdat de studies verschillende patiënten-stalen, verschillende VNS-aktivatie parameters en neuro-imaging technieken gebruikten. Later bleek transcutane VNS de hippocampus- en amygdala-aktiviteiten te reduceren, en de aktiviteit in de insula en linker pre-frontale cortex te verhogen. [BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transm. (2007) 114:1485-1493] Aangezien sommige types pijn gepaard gaan met verhoogde aktiviteit in de hippocampus en amygdala, en met verminderde aktiviteit in de insula en pre-frontale cortex, zouden de analgetische effekten van VNS gedeeltelijk kunnen optreden door het omkeren van dergelijke pijn-gerelateerde hersen-aktiviteit patronen. Bovendien bleek stimulatie van de linker pre-frontale cortex (wat VNS doet) via repetitieve transcraniale magnetische stimulatie [opwekken van een elektrisch stroompje in het brein d.m.v. van een korte magneetpuls, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd] post-operatieve pijn te reduceren. Ten slotte: na stimulatie van het pijn-inhiberend gebied PAG d.m.v. diepe hersen stimulatie [DBS; neurochirurgische behandeling waarbij een zgn. hersen-pacemaker wordt geïmplanteerd die elektrische impulsen via elektroden naar specifieke delen van de hersenen stuurt, voor de behandeling van beweging- en affectieve stoornissen], verhoogde de ‘high-frequency’ (parasympathische) component van HRV, samen met de analgetische effekten van de hersen-stimulatie bij patiënten met chronische pijn [Ventral peri-aqueductal grey stimulation alters heart rate variability in humans with chronic pain. Exp Neurol. (2010) 223:574-581]. Te samen genomen tonen deze bevindingen een overéénkomst tussen delen van de pijn-matrix in de hersenen en lage vagale aktiviteit; deze wordt gedeeltelijk omgekeerd door nervus vagus aktivatie. Deze bevindingen suggereren dat nervus vagus aktiviteit geassocieerd kan zijn met aktiviteit in de ‘higher order’ hersen-gebieden die in staat zijn pijn te moduleren, inclusief de linker pre-frontale cortex en de PAG, alsook inhibitie van de limbische gebieden.

Vagale Modulatie van Opioïden

Een vijfde mechanisme waarmee de nervus vagus het ervaren van pijn kan beïnvloeden is door de aanwezigheid van opioïde en cannabinoïde receptoren op de vagale sensorische zenuwen. De opioïde receptor familie bestaat uit 3 leden – de μ, δ en κ opioïde receptoren – die reageren op klassieke opioïde alkaloïden zoals morfine en heroïne, en endogene peptide-liganden zoals endorfinen. Deze receptoren behoren tot de G-proteïne-gekoppelde receptor super-familie en zijn uitstekende therapeutische doelwitten voor de controle van pijn. Mineure opioïden zoals codeïne, dextropropoxyfeen of tramadol werden frequent gebruikt voor de behandeling het beheersen van musculoskeletale problemen. Het gebruik van majeure opioïden [bv. morfine, fentanyl] werd ook uitgebreid tot de behandeling van reumatologische patiënten met hardnekkige pijn.

Zoals reeds eerder vermeld hebben dier-studies aangetoond dat het anti-nociceptieve effekt van morfine significant werd verzwakt na sub-diafragmatische vagotomie, wat aantoont dat de nervus vagus een deel van de analgetische effekten van morfine medieert. Een andere studie bij ratten suggereert dat aktivatie van sub-diafragmatische vagale afferenten een rol kan spelen bij opioïden-afhankelijke anti-nociceptieve mechanismen die worden geaktiveerd door een schadelijke viscerale stimulus. Op dezelfde manier vonden onderzoekers dat vagotomie zorgde voor een reductie van de analgetische versterking […] bij ratten. Pijn kan ook de nervus vagus aktiviteit verminderen. In een studie bij mensen die een operatie ondergingen, verminderde de ‘high-frequency’ (vagale) HRV tijdens ontoereikende verdoving en nociceptie, wat suggereert dat HRV kan worden aangewend als een indicator voor de diepte en de toereikendheid van anesthesie. Een intacte nervus vagus kan dus nodig zijn voor anti-nociceptive effekten van opioïden en hun afgeleiden, en HRV kan de toereikendheid van analgesie aangeven.

DE MEDIËRENDE ROL VAN CENTRALE SENSITISATIE

Er is de hypothese dat elk van de 5 hierboven uitgelegde mechanismen een belangrijke finale mediërende factor, namelijk hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel, beïnvloeden en de neuronen voor schadelijke stimuli sensitiseren (centrale sensitisatie). Centrale sensitisatie wordt “operationeel gedefinieerd als een versterking van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel die pijn-hypersensitivieit uitlokt”.

Centrale sensitisatie weerspiegelt versterkte nociceptieve ‘bottom-up’ aktivatie (bv. temporale sommatie [aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels moeten niet eens de drempelwaarde bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel] van pijn), verhoogde aktiviteit van pijn-facilitering mechanismen en het slecht funktioneren van dalende pijn-inhiberende mechanismen, die resulteren in dysfunktionele endogene analgetische controle [Nijs J et al. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. Pain. (2008) 139: 439-448: “pijn-inhibitie start trager voor CVS-patiënten in vergelijking met gezonde indivduen”]. Dit laatste zou kunnen zijn omwille van een dysfunktionele opioïden-gebaseerde anti-nociceptie, die etiologisch gelinkt is met lage nervus vagus aktiviteit. Bovendien is de pijn-neuromatrix over-aktief bij patiënten met centrale sensitisatie. Lange-termijn potentiatie [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] van neuronale synapsen in de anterieure cingulate hersenschors en verminderde GABA neurotransmissie vertegenwoordigen 2 mechanismen die bijdragen tot de over-aktieve pijn-neuromatrix. Zoals hierboven werd uitgelegd, is verhoogde aktiviteit in de pijn-matrix van de hersenen gerelateerd met lage nervus vagus aktiviteit, wat suggereert dat de nervus vagus gedeeltelijk de onderliggende mechanismen van centrale sensitisatie verklaart.

Tenslotte impliceert lage nervus vagus aktiviteit een verminderde anti-inflammatoire werking. Het pro-inflammatoir cytokine IL-1β staat er om bekend een belangrijke rol te spelen bij het induceren van COX-2 en prostaglandine-E2 expressie in het centraal zenuwstelsel, waarvan een upregulering leidt tot neuronale hyper-exciteerbaarheid (in perifere zenuw-uiteinden, het ruggemerg en supra-spinale centra [van het ruggemerg en zenuwweefsel boven de ruggegraat]).

VAGALE MODULATIE VAN OF PIJN: EEN INTEGRATIEF MODEL

De sekties hierboven toonden aan dat de nervus vagus meerdere factoren moduleert die sleutel-processen of modulatoren in de etiologie van acute en chronische pijn zijn. Dit is ons integratief model van nervus vagus modulatie van of pijn. Triggers voor pijn omvatten weefsel-schade, inflammatie en potentiële versterking door psychologische stress of inschattingen. Er wordt gedacht dat deze triggers de nervus vagus aktiviteit veranderen, wat op zijn beurt 5 mechanismen moduleert die etiologisch zijn voor pijn: inflammatie, het SZS, oxidatieve stress, brein-aktiviteit en opioïden.

De 5 mechanismen zijn met elkaar verbonden en elk van hen kan potentieel de prkkelbaarheid van het centraal zenuwstelsel verhogen. Oxidatieve stress kan bv. inflammatie induceren en vice versa, terwijl sympathische aktiviteit ook oxidative stress induceert. De studies die hierboven werden besproken beklemtonen het belang van nervus vagus aktivatie bij pijn-reductie, door de inhibitie van de 5 mechanismen en mogelijks door het reduceren van neuronale hyper-exciteerbaarheid.

NERVUS VAGUS AKTIVERENDE INTERVENTIES BIJ PIJN: 1 GEZAMELIJK BESCHERMEND MECHANISME, GERICHT TEGEN MEERDERE MECHANISMEN TERGELIJKERTIJD

Er werden en worden veel analgetische modaliteiten bij pijn aangewend; die richten zich op één van de mechanismen die werden besproken. Er bleken echter dikwijls bijwerkingen op te treden. Een overzicht naar de analgetische mogelijkheden zoals COX-2 inhibitoren [bv. celocoxib], niet-selektieve niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs), opioïden en andere farmaceutische klassen leerde dat COX-2 inhibitoren en opioïden een significante doeltreffendheid met minimale bijwerkingen hebben. De meeste NSAIDs waren doeltreffende analgetica maar hadden ernstiger bijwerkingen. Uit een bespreking van de klinische evidentie en de aanbevelingen omtrent farmacotherapie voor chronische lage rug pijn bij atleten, bleek dat het eerstelijns middel paracetamol goed te worden getolereerd maar hoge doseringen en langdurig gebruik geassocieerd zijn met lever-toxiciteit. NSAIDs, daarentegen, zouden een doeltreffende tweedelijn optie zijn maar ze hebben bekende risico’s op gastro-intestinale, cardiovasculaire en andere systemische nadelige effekten. De serotonine-NE reuptake-inhibitor duloxetine, een medicijn dat courant wordt gebruikt bij depressie of angst-stoornissen, bleek slechts een matige doeltreffendheid te vertonen en is geassocieerd met systematische nadelige bijwerkingen, zoals o.a. het serotonine-syndroom [vergiftiging met serotonine door gebruik van medicijnen die de serotonine-spiegel verhogen]. Verdere induceerde een inspuiting met anti-oxidanten een significante verbetering qua klinische en symptomen en hoofdpijn, minder spier-krampen en had het een analgetisch effekt. Onderzoekers toonden dat de inductie van anti-oxidanten anti-nociceptieve effekten had tegen inflammatoire pijn in een dier-model. Tenslotte kunnen opioïden een doeltreffende keuze zijn voor matige tot ernstige pijn maar ze gaan gepaard met significante risico’s op nadelige bijwerkingen en een substantieel gevaar voor verslaving en misbruik. De bijwerkingen zijn dikwijls dosis-gerelateerd. Aangezien patiënten met chronische pijn echter zeer dikwijls een behandeling van vele jaren kunnen nodig hebben, is het kritiek dat het risico/voordeel-profiel van de farmacotherapieën strikt wordt geëvalueerd om te verzekeren dat korte en langdurende behandeling voor elke patient geoptimaliseerd worden.

In tegenstelling daarmee zou de nervus vagus alle 5 besproken mechanismen in één keer kunnen aanpakken, met minimale bijwerkingen. Dit kan leiden tot optimaal doeltreffende analgetische effekten. Stimulatie van de nervus vagus kan op verschillende manieren: d.m.v. ‘deep, paced breathing’ [traag, diep, ademhalen vanuit het middenrif; Heart rate variability biofeedback increases baroreflex gain and peak expiratory flow. Psychosom Med. (2003) 65: 796-805], door elektrische VNS met een implanteerbaar apparaat, via een transcutane nervus vagus stimulator, stimulatie van de auriculaire tak van de nervus vagus [die de huid rond het oor bezenuwt] of door het toedienen van Ach of zijn afgeleiden. De effekten van verscheidene nervus vagus aktiverende interventies bij pijn werden getest bij mens en dier. Relaxatie door ‘deep, paced breathing’ bleek de nervus vagus aktiviteit te verhogen. Eén vorm van deze interventie is hartslag-variabiliteit biofeedback (HRV-B), waarbij patiënten visuele gecomputeriseerde feedback betreffende hun HRV krijgen. Dit bleek analgetische effekten te geven bij kinderen met funktionele abdominale pijn [FAP; buikpijn waarvoor geen gekende medische verklaring is]. Na 6 sessies verhoogde de autonome balans significant – deze toestand werd gekarakteriseerd als het harmonieus evenwicht tussen sympathische en parasympathische funkties, i.p.v. de dominatie van de sympathische aktiviteit. Verder werd een positieve correlatie gevonden tussen een daling qua LF/HF-ratio (indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit), en een vermindering van de pijn-frequentie en -intensiteit.

Wat betreft elektrische VNS: een studie bij ratten vond een duidelijk anti-nociceptief effekt van VNS in modellen van acute en inflammatoire pijn. Bij epileptische patiënten gaf VNS een significante vermindering van de pijn na druk. t-VNS resulteerde in een verhoogde pijn-drempels (mechanisch en druk) en een reductie qua mechanische pijn-gevoeligheid bij pijn-vrije vrijwilligers. Bovendien reduceerde aktieve t-VNS significant de pijn-waarden tijdens aanhoudende (5 min) pijnlijke warmte vergeleken met controle. […] Voor zo ver we weten zijn er geen gepubliceerde studies over het testen van de effekten van VNS op pijn bij mensen. Dit is nodig om het causaal verband dat wordt vermoed tussen vagale aktivatie en pijn-reductie te bekrachtigen, en om de klinische waarde van een dergelijke behandeling te substantiëren.

Toediening van de vagale neurotransmitter Ach of zijn derivaten reduceert de gedragmatige en fysiologische manifestaties van pijn bij ratten. Oraal donepezil, een acetylcholine-esterase inhibitor (AchEI), reduceerde hyper-sensitiviteit van ratten in een model voor neuropathische pijn. Ten slotte zijn er enkele studies die tonen dat AchEI de analgetische effekten van opioïden versterkt. Bij mensen controleren AchEI ook post-chirurgische en kanker-pijn. Al deze bevindingen samen tonen aan dat nervus vagus aktivatie pijn kan reduceren bij mensen, en het hierboven gepresenteerde model verklaart mogelijks de mechanismen die aan de basis van deze effekten liggen.

BESLUITEN

De nervus vagus kan een belangrijke rol spelen bij pijn-modulatie via het inhiberen van inflammatie, oxidatieve stress en sympathische aktiviteit, en mogelijks via het induceren van een hersen-aktivatie patroon dat incongruent kan zijn met de hersen-matrix voor pijn. Tenslotte kan vagale aktivatie de effekten van het opioïd-systeem bij pijn-modulatie mediëren of er mee in synergie werken. Er wordt gedacht dat al deze mechanismen neuronale hyper-exciteerbaarheid beïnvloeden, wat culmineert in de perceptie van minder pijn. Om alle vermelde neurobiologische redenen, lijkt het gerechtvaardigd de nervus vagus aktiviteit te verhogen om pijn te verminderen, aangezien men met 1 interventie zich alle 5 mechanismen kan aanpakken. Deze hypothese wordt ondersteund door experimentele studies bij dieren en preliminaire interventie-proeven bij mensen.

Toekomstige studies moeten met een grotere methodologische strengheid de effekten testen van nervus vagus aktiverende interventies op pijn bij patiënten met acute en chronische pijn aandoeningen. De identificatie van patiënten-subgroepen (pijn-types, geslacht, enz.) die het meest voordeel halen uit elke methode van nervus vagus aktivatie (HRV-B, VNS, AchEI) vereisen ook verder onderzoek. Daarnaast moeten de voordelen qua kosten van elke type nervus vagus versterkende interventie, in relatie tot pijn-reductie en nevenwerkingen, worden bekeken.

Ten slotte: aangezien nervus vagus aktiverende interventies de analgetische effekten van opioïden zouden kunnen versterken, zijn studies nodig die testen of het combineren van opioïden met nervus vagus aktiverende therapieën kunnen leiden tot gelijkaardige pijn-reductie met lagere dosissen narcotica, en daardoor minder verslavende bijwerkingen en beter herstel. Gezien het bewijsmateriaal en de potentiële effekten van de nervus vagus met betrekking tot het moduleren van belangrijke etiologische factoren bij pijn, dient pijn-therapie de aktivatie van deze belangrijke zenuw ernstig te worden overwogen.

september 12, 2014

Vermoeidheid correleert met daling van de parasympathicus na cognitieve belasting

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 12:46 pm
Tags: , , , , ,

Hoe kan vermoeidheid objectief gemeten worden? Mensen met M.E.(cvs) krijgen van kennissen en zelfs van klinici dikwijls als antwoord “Ik ben ook moe.”. Een objectieve maatstaf zou normale vermoeidheid kunnen onderscheiden van de uitputting die M.E.(cvs)-patiënten ervaren. Japanese researchers denken dit te hebben gevonden.

In studies bij gezonde mensen bleek een korte vermoeidheid-inducerende mentale oefening te resulteren in een verminderde aktivatie van het parasympathisch zenuwstelsel en een verhoogde aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel (PZS & SZS, onderdelen van het autonoom zenuwstelsel). Dit was ook zo voor langere testen. Bij M.E.(cvs) is een dergelijke verstoring van het autonoom zenuwstelsel ook dikwijls aanwezig.

Bij de ‘Kana pick-out test’ (KPT; een cognitieve test ontwikkeld in Japan voor het evalueren van de werking van de frontale hersen-kwab en het screenen op dementie) dient men een verhaal te lezen en terzelfdertijd de ‘kana-karakters’ (fonetische symbolen of ‘klinkers’) te tellen; daarna worden vragen gesteld over het verhaal. Dit duurt 4 minuten. Hier werden de deelnemers (gezonde vrouwen) gevraagd voor- en achteraf 3 min te rusten met open ogen en 3 min met gesloten ogen. Al die tijd werd hun elektrocardiogram (ECG) geregistreerd om na analyse de werking van het autonoom zenuwstelsel te kunnen beoordelen. De ‘very-low-frequency’ (VLF; 0-0,05 Hz), ‘low-frequency’ (LF: 0,04-0,15 Hz) en ‘high-frequency’ (HF; 0,15-0,4 Hz) componenten worden geanalyseerd. De LF/HF-verhouding is een merker voor afname van de parasympathetische sinus modulatie. (Zie ook ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’) De deelnemers beoordeelden voor elke periode ook zelf hun vermoeidheid op een schaal van 0 tot 100. De zelf-gerapporteerde vermoeidheid bleek, zoals voorheen, positief gecorreleerd met gedaalde parasympathische (‘rest and digest’) aktiviteit (wanneer het lichaam in rust is: sexuele opwinding, speeksel-/traan-/urine-produktie, vertering en ontlasting) en gestegen sympathische (‘fight or flight’; fysiologische reaktie op een aanval of bedreiding) aktiviteit.

De Japanese onderzoekers richten zich op de pre-frontale hersenschors vooraan in het brein. Dit deel is verantwoordelijk voor het temperen van de sympathische bedreiging-circuits; m.a.w. het hersen-deel dat de respons op bedreiging “af zet”. Er zijn studies die suggereren dat de pre-frontale cortex inderdaad een ‘slag’ heeft gekregen bij M.E.(cvs). Ook de Japanese groep vond eerder dat verminderde grijze-stof in de pre-frontale cortex sterk geassocieerd was met vermoeidheid bij M.E.(cvs): Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. (2004) 4: 14. Verminderde acetylcarnitine-uptake in de pre-frontale kwab (en andere hersen-delen) was een andere bevinding: Neuroimage (2002) 17: 1256-65. Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine-uptake into the brain. Kuratsune H et al. Het zou kunnen dat de pre-frontale cortex niet goed kan communiceren met de rest van de hersenen. De zuurstof-bevoorrading zou gereduceerd kunnen zijn bij inspanning of lactaat-waarden (zoals bij het Golf Oorlog Syndroom die cognitief minder presteren na inspanning) zouden verhoogd kunnen zijn.

Vermoeidheid blijkt gecorreleerd te zijn met de mate waarmee het parasympathisch zenuwstelsel niet in staat is zich te laten gelden bij het rusten. Als deze researchers gelijk hebben zou het feit dat mensen met M.E.(cvs) niet in staat zijn doeltreffend te rusten en te herstellen van ‘stress’ (door schade in -een deel van- de hersenen) een weerspiegeling kunnen zijn van het feit dat het sympathisch zenuwstelsel niet in staat is ‘bedreigingen’ te overwinnen en de ‘parasympatische rust’ te herstellen. Mensen met M.E.(cvs) gaan dikwijls in het donker rusten als ze vermoeid zijn, of ze sluiten de ogen. Bij gezonde mensen blijkt hier dat de sympathische aktiviteit hoger is met ogen open. Het ECG laat geen verschillen zien in het sympathisch zenuwstelsel bij rusten met gesloten of open ogen vóór de cognitieve test. Erna is (met de ogen open) de sympathische aktiviteit echter verhoogd en de parasympathische verlaagd. Met de ogen gesloten is de sympathische aktiviteit echter verlaagd en de parasympathische verhoogd; de zelf-gerapporteerde vermoeidheid gereduceerd. Het lijkt er op dat de belasting door de cognitieve test tijdelijk het vermogen van de hersenen van gezonde mensen om hun sympathicus in toom te houden, weg is als ze de ogen open houden. M.E.(cvs)-patiënten zullen dit zeker herkennen: in het donker of met gesloten ogen liggen, helpt. Er zijn echter ook studies die aangeven dat het sympathisch zenuwstelsel bij M.E.(cvs) de neiging heeft om te blijven ‘aan staan tijdens…

De auteurs laten weten dat de mate waarop de parasympathische aktiviteit geïnhibeerd is in de rust-fase met gesloten ogen, afhankelijk zou kunnen zijn van het vermoeidheid-niveau. Studies bij mensen met ernstig vermoeiende aandoeningen (M.E.(cvs), Multipele Sclerose en primaire biliaire cirrhose) geven aan dat vermoeidheid geassocieerd is met een gewijzigde werking van het autonoom zenuwstelsel (verhoogde sympathische en gedaalde parasympathische aktiviteit.

Het hier beschreven test-protocol zou de mate van door inspanning gïnduceerde vermoeidheid snel en makkelijk kunnen bepalen. De mate waarop de parasympathicus faalt om naar een normale rust-toestand terug te keren na een korte cognitieve test zal de vermoeidheid-graad bepalen. Het zou een belangrijke stap zijn om het verschil tussen de vermoeidheid bij M.E.(cvs) en gezonde mensen objectief te kunnen beoordelen. Een pathologische toestand van vermoeidheid geassocieerd met een pathofysiologische bevinding – een beschadigd parasympathisch zenuwstelsel – zou de ernst van M.E.(cvs) valideren.

Merk ook op dat de auteurs ook deel uitmaakten van de groep die rapporteerde over neuro-inflammatie in de hersenen bij M.E.(cvs). Zie: Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie.

————————-

Behav Brain Funct. 2014; 10(1): 25

Fatigue correlates with the decrease in parasympathetic sinus modulation induced by a cognitive challenge

Kei Mizuno (1, 2, 3) Kanako Tajima (1), Yasuyoshi Watanabe (1, 3, 4) & Hirohiko Kuratsune (5, 6, 7)

1 Pathophysiological and Health Science Team, RIKEN Centre for Life Science Technologies, 6-7-3 Minatojima-minamimachi, Chuo-ku, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

2 Department of Medical Science on Fatigue, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8585, Japan

3 Osaka City University, Centre for Health Science Innovation, 3-1 Ofuka-cho, Kita-ku, Osaka City, Osaka 530-0011, Japan

4 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8585, Japan

5 Department of Health Science, Faculty of Health Science for Welfare, Kansai University of Welfare Sciences, 3-11-1 Asahigaoka, Kashihara, Osaka 582-0026, Japan

6 Clinical Centre for Fatigue Science, Osaka City University Hospital, 1-5-7 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8586, Japan

7 Department of Comparative Pathophysiology, Veterinary Medical Sciences, Graduate School of Agricultural and Life Science, The University of Tokyo, 1-1-1 Yayoi, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8657, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Het is geweten dat verbetering van de sympathische aktiviteit gebaseerd op een daling qua parasympathische aktiviteit, geassocieerd is met vermoeidheid die wordt geïnduceerd door mentale taken die meer dan 30min duren. Om de funktie van autonome zenuwen te meten en vermoeidheid-niveaus te beoordelen in klinische en industriële settings, zijn echter kortere experimenten en meer gevoelige meet-methodes nodig. Het doel van de huidige studie was: het vastleggen van een verbeterde methode voor het induceren van vermoeidheid en het evalueren van het verband met aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel.

METHODES: 28 gezonde vrouwelijke studenten namen aan de studie deel. We gebruikten een ‘kana pick-out test’ (KPT) als korte verbale cognitieve taak en registreerden het elektrocardiogram (ECG) om autonome aktiviteit te meten. Het experimenteel ontwerp bestond uit 16min ECG: een periode vóór de taak met open ogen (3 min) en gesloten ogen (3min), KPT (4min) een een rust-fase na de taak met open ogen (3min) en gesloten ogen (3min).

RESULTATEN: Het basale vermoeidheid-gevoel, gemeten d.m.v. een visuele analoge schaal vóór het experiment, was geassocieerd met daling qua parasympathische sinus modulatie, aangegeven door de verhouding lage-frequentie (LF) op hoge-frequentie (HF), tijdens de KPT. De LF/HF-ratio tijdens de rust na KPT met open ogen had de neiging groter te zijn die tijdens de KPT en correleerde met vermoeidheid-gevoel. Het vermoeidheid-gevoel was negatief gecorreleerd met logaritmisch getransformeerde HF, wat een index is voor parasympathische sinus modulatie, tijdens de post-KPT rust met open ogen.

BESLUITEN: De hier beschreven methode is bruikbaar voor het bepalen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en autonome aktiviteit.

Achtergrond

Vermoeidheid, gedefinieerd als de moeilijkheid om vrijwillige aktiviteiten te initiëren of volhouden, wordt door veel mensen ervaren tijdens of na een langdurige periode van aktiviteit. Grote gemeenschap-bevragingen hebben gemeld dat tot de helft van de volwassen bevolking vermoeidheid rapporteren. Dit is ook zo in Japan, waar meer dan een derde van de bevolking chronische vermoeidheid rapporteert. Epidemiologische studies hebben gewag gemaakt van het feit dat de vrouw/man verhouding van mensen met chronische vermoeidheid in de bevolking ongeveer 2:1 is en er werd gerapporteerd dat het vermoeidheid-niveau hoger was bij vrouwelijke universiteit-studenten dan bij mannelijke. Acute vermoeidheid is een normaal fenomeen dat verdwijnt na een periode van rust. Chronische vermoeidheid, daarentegen, is soms onomkeerbaar en compenserende mechanismen die nuttig zijn bij het reduceren van acute vermoeidheid blijken niet doeltreffend. Chronische vermoeidheid wordt veroorzaakt door de aanhoudende accumulatie van acute vermoeidheid. Om chronische vermoeidheid te vermijden, is het dus belangrijk om objectieve metingen voor vermoeidheid, en doeltreffende strategieën voor het herstel van en het vermijden van de accumulatie van acute vermoeidheid, te ontwikkelen.

Er werden reeds wijzigingen van de autonome funkties veroorzaakt door vermoeidheid bij gezonde mensen gemeten d.m.v. een elektrocardiogram (ECG) en ‘accelerated plethysmography’ [APG; versnelde plethysmografie, techniek voor het meten van de hartslag-variabiliteit (HRV)], en deze kunnen objectieve biomerkers voor vermoeidheid opleveren. Verminderde parasympathische sinus modulatie en verhoogde sympathische sinus modulatie werden bij gezonde vrijwilligers opgewekt na 30min durende vermoeidheid-inducerende mentale taken [Tanaka M, Mizuno K, Tajima S, Sasabe T, Watanabe Y. Central nervous system fatigue alters autonomic nerve activity. Life Sci (2009) 84: 235-239 /// Tanaka M, Mizuno K, Yamaguti K, Kuratsune H, Fujii A, Baba H, Matsuda K, Nishimae A, Takesaka T, Watanabe Y. Autonomic nervous alterations associated with daily level of fatigue. Behav Brain Funct (2011) 7: 46]. Na een langdurige cognitieve belasting gedurend 8h, corresponderend met een normale werkdag, vonden we dat sympathische hyperaktiviteit, gebaseerd op verminderde parasympathische sinus modulatie, positief was gecorreleerd met de subjectieve vermoeidheid [Mizuno K, Tanaka M, Yamaguti K, Kajimoto O, Kuratsune H, Watanabe Y. Mental fatigue caused by prolonged cognitive load associated with sympathetic hyperactivity. Behav Brain Funct (2011) 7:17]. Dit suggereert dat verbetering van sympathische sinus modulatie nauw verband houdt met vermoeidheid geïnduceerd door lange mentale taken (30min tot 8h). Om de autonome funktie en vermoeidheid-niveaus te meten in klinische en industriële settings, zijn echter betere experimentele ontwerpen, inclusief kortere mentale taken en meer gevoelige metingen voor het detekteren van veranderingen in het sympathico-vagaal evenwicht [tussen het sympathische en parasympathische (vagale) systeem; weerspiegeld door de LF/HF-ratio], vereist.

In [hierboven vermelde] eerdere studies hebben we, als vermoeidheid-inducerende en vermoeidheid-evaluerende testen, 30min of meer van de ‘2-back test’ [meerdere gegevens – beelden – in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag 2 beelden voor het huidige] en een geavanceerde ‘trail-making test’ [opeenvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad en dan de opeenvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters te ordenen] gebruikt; die allebei werk-geheugen of selektieve aandacht vereisen, om het verband te onderzoeken tussen vermoeidheid en funktie van het autonoom zenuwstelsel. De ‘kana pick-out’ test (KPT) is een test voor verdeelde aandacht (tweeledige taak) die ook werd aangewend als een vermoeidheid-inducerende en -evaluerende mentale taak. De KPT vergt parallele verwerking tijdens een taak van 4min. De deelnemers moeten een subset van letters die vervat zit in een verhaal selekteren, terwijl ze dit verhaal gedurende 2min begrijpend lezen, waarna ze 10 vragen moeten beantwoorden over de inhoud van het verhaal gedurende 2min. In de huidige studie gebruikten we de KPT als een korte maar moeilijke mentale taak.

De autonome funktie tijdens mentale vermoeidheid werd beoordeeld tijdens de KPT en tijdens een rust-periode waar de deelnemers rustig men hun ogen gesloten of open zaten gedurende enkele minuten vóór en na de KPT. We hebben eerder ECG en ‘accelerated plethysmography’ geregistreerd bij mensen met hun ogen open [Tanaka M, Shigihara Y, Funakura M, Kanai E, Watanabe Y. Fatigue-associated alterations of cognitive function and electroencephalographic power densities. PLoS One (2012) 7: e34774] of gesloten tijdens rust, maar bij een vermoeidheid-inducerende taak enkel met open ogen. De aandacht-niveaus zijn verschillend met ogen open of gesloten, daarom wordt het sympathico-vagaal evenwicht als verschillend beschouwd, wat suggereert dat de controle van het sympathico-vagaal evenwicht geëvalueerd kan worden via vergelijking van deze condities [Hori K, Yamakawa M, Tanaka N, Murakami H, Kaya M, Hori S. Influence of sound and light on heart-rate-variability. J Hum Ergol (2005) 34: 25-34]. Daarom hebben we in de huidige studie ECGs geregistreerd met zowel gesloten als open ogen, om de gevoeligheid te onderzoeken van onze meet-methode voor het detekteren van veranderingen qua autonomie aktiviteit geïnduceerd door vermoeidheid. Het doel van de huidige studie was om een verbeterde methode vast te leggen van een methode voor het meten van vermoeidheid voor het bepalen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en autonome aktiviteit bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers. We registreerden het ECG gedurende een periode van 16min: een pre-KPT rust-toestand met ogen open (3min) en ogen gesloten (3min), 4min KPT uitgevoerd met ogen open, en een post-KPT rust-toestand met ogen open (3min) en ogen gesloten (3min); en onderzochten de correlatie tussen baseline vermoeidheid-gevoel en veranderingen qua autonome aktiviteit geïnduceerd door de KPT.

[…]

Bespreking

Gedurende de KPT tweeledige taak, was er een daling qua parasympathische sinus modulatie vergeleken met de pre-KPT rust met ogen open, en het vermoeidheid-gevoel was geassocieerd met de daling qua parasympathische sinus modulatie en toename qua sympathische sinus modulatie. Dit verband tussen de verandering van de autonome aktiviteit en vermoeidheid-gevoel tijdens de tweeledige taak zou gerelateerd kunnen zijn met interakties in de neurale substraten van de KPT, vermoeidheid en autonome funktie. Wij en andere studie-groepen hebben funktionele magnetische resonantie beeldvorming aangewend om aan te tonen dat de dorsolaterale pre-frontale cortex en cingulate cortex geaktiveerd zijn tijdens de KPT. We hebben ook positron-emissie-tomografie gebruikt om regionale cerebrale bloeddoorstroming te evalueren en toonden aan dat de orbito-frontale cortex geassocieerd is met het vermoeidheid-gevoel (beoordeeld via VAS). Een centraal autonoom netwerk dat het sympathico-vagaal evenwicht controleert, omvat de orbito-frontale cortex, de mediale pre-frontale cortex, de anterieure cingulate cortex, de insula, de amygdala, bed nucleus van de stria terminalis [kleine hersenstruktuur die van belang is bij van sexueel gedrag], de hypothalamus, de peri-aqueductale grijze-stof, de pons en de medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. De anterieure cingulate cortex speelt een cruciale rol in de centrale controle van het sympathico-vagaal evenwicht. Er zijn anatomische en funktionele verbindingen tussen de dorso-laterale pre-frontale cortex en mediale pre-frontale cortex, inclusief de anterieure cingulate cortex en de orbito-frontale cortex. Dit geeft aan dat er interakties zijn tussen de aktiviteiten van taak-afhankelijke gebieden, met vermoeidheid-gevoel gerelateerde gebieden en met autonome funktie geassocieerde gebieden. Sympatho-exciterende sub-corticale bedreiging-circuits vallen normalerwijs onder de inhiberende controle van de mediale pre-frontale cortex. Tijdens de KPT waren bredere pre-frontale gebieden, inclusief de dorso-laterale pre-frontale cortex en een deel van de mediale pre-frontale cortex, meer aktief bij de enkelvoudige taak dan bij de tweeledige taak. Meer aktivatie van pre-frontale gebieden, wat mentale inspanning weerspiegelt, is ook gerelateerd met vermoeidheid tijdens een verbale werk-geheugen taak [Lange G, Steffener J, Cook DB, Bly BM, Christodoulou C, Liu WC, Deluca J, Natelson BH. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-524]. Deze resultaten suggereren dat vermoeidheid die grotere pre-frontale aktiviteit induceert, correspondeert met de mentale inspanning om vragen accurater te beantwoorden, en resulteert in verminderingen qua parasympathische aktiviteit en inhiberende capaciteit voor sympatho-excitatorische respons.

In de huidige studie, richtten we ons op het verschil qua autonome aktiviteit tussen open en gesloten ogen. Eerder werd sympathische hyperaktiviteit geobserveerd in de conditie met gesloten ogen na het uitvoeren van een vermoeidheid-inducerende taak van 30min en 8h. Hoewel sympathische en parasympathische sinus modulatie gelijkaardig waren tijdens pre-KPT rust met open ogen en pre-KPT rust met gesloten ogen, was de sympathische aktiviteit hoger en parasympathische aktiviteit lager tijdens post-KPT rust met ogen open dan tijdens post-KPT rust met ogen gesloten. Omdat het aandacht-niveau verschilt tussen condities met open en gesloten ogen, wordt gedacht dat de sympathische aktiviteit hoger is bij open ogen dan bij gesloten ogen. Vóór het uitvoeren van de KPT werd de mate van het verschil qua sympathische sinus modulatie tussen open en gesloten ogen echter niet gezien omdat het hersen-netwerk inclusief de pre-frontale en anterieure cingulate hersenschors – die een belangrijke rol spelen bij de regulering van de autonome aktiviteit – niet was aangestuurd; zodoende was de controle-capaciteit van de hersen-gebieden voldoende om de toename qua sympathische sinus modulatie en de daling qua parasympathische sinus modulatie bij open ogen te inhiberen. Omdat deze hersen-gebieden geaktiveerd zijn tijdens de KPT, kon de toename qua sympathische sinus modulatie en afname qua parasympathische sinus modulatie sinus bij open ogen niet voldoende worden geïnhibeerd na de KPT. Inhibitie van parasympathische sinus modulatie en de correlatie tussen deze aktiviteit en vermoeidheid-gevoel was vooral aanwezig bij deze conditie, wat suggereert dat een korte mentale taak kan worden aangewend om de verandering qua autonome aktiviteit bij vermoeidheid te evalueren als de conditie met open ogen wordt gebruikt. Vermoeidheid-gevoel was echter ook geassocieerd met een daling qua parasympathische sinus modulatie in de post-KPT rust met gesloten ogen. Daarom zou de mate waarin parasympathische aktiviteit wordt geïnhibeerd in de herstel-fase van de rust-toestand met gesloten ogen afhankelijk kunnen zijn van het vermoeidheid-niveau.

Sommige researchers vonden een verschil qua vermoeibaarheid tussen vrouwen en mannen met betrekking tot lichamelijke en spier-vermoeidheid. In het geval van cognitieve vermoeidheid, waren de prestaties voor de Stroop-test [cognitieve test voor selektieve aandacht: verschillende woorden verschijnen in verschillende kleuren op een witte achtergrond in het midden van een scherm…] bij vermoeidheid lager bij vrouwen dan bij mannen. Voor de huidige studie recruteerden we enkel gezonde vrouwen. Dit om was de analyse te vereenvoudigen en te versterken, en omdat epidemiologische studies hebben aangetoond dat het aantal vrouwen met chronische vermoeidheid in de algemene bevolking tweemaal hoger is dan het aantal mannen, en het vermoeidheid-niveau bij vrouwelijke universiteit-studenten ligt hoger dan dat bij mannelijke. Ter ondersteuning van onze bevindingen: het sympathico-vagaal evenwicht was geassocieerd met vermoeidheid bij vrouwelijke vrijwilligers tussen 19 & 24 jaar, maar niet bij mannelijke vrijwilligers van dezelfde leeftijd.

Met vermoeidheid gerelateerde veranderingen van de autonome aktiviteit werden gerapporteerd bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DE. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-526; ; zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS], Multipele Sclerose en primaire biliaire cirrhose. Hier hebben we aangetoond dat ECG-registratie gedurende een periode van 16min voldoende is voor het evalueren van het verband tussen basaal vermoeidheid-gevoel en veranderde autonome aktiviteit tijdens en na een korte cognitieve belasting. Het is mogelijk dat deze methode voor vermoeidheid-meting bruikbaar is om de ernst van symptomen en behandeling-effekten te beoordelen bij deze patiënten, en de meting veroorzaakt voor hen geen buitensporige belasting.

Beperkingen

Er zijn beperkingen bij deze studie. Om onze resultaten te kunnen veralgemenen, is verdere studie bij een groter aantal deelnemers essentieel. We hielden in de huidige studie geen rekening met de menstruatie-cycli van de deelnemers. Eerdere rapporten maakten gewag van een verband tussen vermoeidheid en menstruatie, en toekomstige studies zouden dat moeten in overweging nemen.

Besluiten

Vermoeidheid-gevoel was gecorreleerd met een daling qua parasympathische sinus modulatie tijdens en na een cognitieve test van 4 minuten; dit suggereert dat we een praktische methode vastlegden die kan worden gebruikt voor het beoordelen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en veranderingen qua autonome aktiviteit die worden geïnduceerd door een korte cognitieve test. Deze nieuwe methode kan bijdragen tot het evalueren van de mate van fysiologische vermoeidheid en dit niet enkel bij gezonde mensen, maar ook bij personen met vermoeiheid-gerelateerde aandoeningen. Daarnaast kunnen deze methodes ook bijdragen aan onderzoeken naar het effekt van interventies op het herstel van vermoeidheid via normalisatie van parasympathische veranderingen [Tajima K, Tanaka M, Mizuno K, Okada N, Rokushima K, Watanabe Y. Effects of bathing in micro-bubbles on recovery from moderate mental fatigue. Ergon IJE HF (2008) 30: 134-145 /// Tanaka M, Yamada H, Nakamura T, Watanabe Y. Effects of pellet-stove on recovery from mental fatigue. Med Sci Monit (2012) 18: CR148-153 — Volgens de auteurs zou “warmte (het verhogen van de kern-temperatuur, een soort ‘ver infrarood effekt’) vermoeidheid verlichten, door het bevorderen van de circulatie (cerebrale bloeddoorstroming) en het verwijderen van zuurstof-radikalen”…].

juni 21, 2014

‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 7:08 am
Tags: , , , , ,

Eerder gaven we op deze paginas (‘CVS en het Centraal Zenuwstelsel’) een overzicht mee van bewijs dat aantoont waarom M.E.(cvs) research zou moeten focussen op het centraal zenuwstelsel. Daarin postuleerden de Japanese en Chinese onderzoekers o.a. dat de zenuwcel-stimulerende ‘Brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF) mogelijks een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van CVS. Ze gingen daar (vnl. met dier-proeven) mee aan de slag (referentie in de tekst hieronder).

BDNF is de meest voorkomende neurotrofische factor in het centraal zenuwstelsel. Het reguleert de groei van zenuw-axonen, neuron-differentiate, -proliferatie en overleving. Het speelt een hoofdrol bij neuroplasticiteit (de capaciteit van de hersenen om zich aan te passen aan nieuwe omstandigheden) en neurale regeneratie over gans het lichaam. BDNF beschermt ook tegen schade die ontstaat bij zuurstof-tekort.

Hier volgt een rapport van een piloot-studie naar BDNF bij CVS-individuen, in vergelijking met M.S.-patiënten en gezonde controles. De resultaten geven aan dat bij CVS, net zoals bij MS de concentraties BDNF in een type witte bloedcellen in het perifeer bloed merkelijk lager zijn. Deze vondst is dus niet specifiek voor CVS (geen unieke merker) maar ondersteunt wel andere bevindingen over een centrale problematiek (slechtere neuroplasticiteit) bij CVS – M.E.(cvs) ? – en beklemtoont de ernst van de aandoening.

Er zijn ook studies (bij dieren én mensen) die aangeven dat BDNF gevoelig blijkt voor inspanning, dat BDNF toeneemt na een door inspanning geïnduceerde toestand van vermoeidheid en dat inspanning het niveau van BDNF in het centraal zenuwstelsel doet stijgen. Bij MS verhoogden basale niveaus na een “inspanning-interventie” (oefen-therapie?) maar keerden na een tijd terug naar de begin-waarde. BDNF-waarden verminderden (ook bij controles) kort na acute inspanning (tegenstrijdig…?) “verminderde dagelijkse aktiviteit zou geassocieerd kunnen zijn met gedaalde BDNF-expressie, en apoptose in de hippocamus en hersen-atrofie”. De vraag kan dan o.i. gesteld worden of vermoeidheid het gevolg is van een lage BDNF-concentratie, of omgekeerd: een laag BDNF van te weinig inspanning?). En ook: wat gebeurt er bij M.E.(cvs)-patiënten bij inspanning?

Nijs et al. beweren dan weer dat het aanpakken van (o.a.) neurotrofische factoren,“bv. het verminderen van BDNF” (dat zoals hier blijkt al laag is), een beloftevolle manier zou zijn om de hyperexciteerbaarheid te verminderen van het centraal zenuwstelsel bij patiënten met centrale sensitisatie pijn. (Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2014) De afgifte van BDNF doen stijgen (bv. via inspanning) zou dus wel eens niet altijd heilzaam kunnen zijn…

Er zijn dus nog veel vragen te beantwoorden!

Mogelijke therapeutica? Naast het in de bespreking vernoemde resveratrol (een natuurlijk flavonoïde), zouden ook curcumine (specerij met anti-oxidante werking) en epigallocatechine-gallaat (stof uit groene thee met sterke anti-oxidante eigenschappen) krachtige stimulators voor de aanmaak van zijn. Omega-3 vrije vetzuren (EPA & DHA) zouden tevens BDNF-expressie bevorderen. En dan is er nog het supplement Noopept – een molekule met vermeende nootropische (waarvan wordt beweerd dat ze de mentale funkties – cognitie, geheugen, intelligentie, motivatie, aandacht en concentratie – verbeteren) en neuroprotectieve eigenschappen – dat de expressie van BDNF én NGF (‘nerve growth factor’) zou doen stijgen in de hippocampus van ratten…

————————-

J Neurol Neurophysiol. (2014) S12: S2-013

Brain derived neurotrophic factor is decreased in Chronic Fatigue Syndrome and Multiple Sclerosis

Matthew Sorenson (1), Leonard Jason (2), Jonna Peterson (3), Joshua Herrington (4) & Herbert Mathews (5)

1 School of Nursing, De Paul University, Chicago, USA

2 Department of Psychology, De Paul University, Chicago, USA

3 Rush University, Chicago, USA

4 Florida International University, Florida, USA

5 Loyola University Chicago, Chicago, USA

Samenvatting

Doelstelling: Deze studie onderzocht de waarden van een belangrijke regulator van neuronale overleving, ‘brain derived neurotrophic factor’ (BDNF), in 2 populaties: individuen met Multipele Sclerose en Chronische Vermoeidheid Syndroom. BDNF is een proteïne dat betrokken is bij het handhaven en de rijping van perifere en centrale neuronen. Bij patiënten met Multipele Sclerose is de expressie van BDNF dikwijls gedaald en er wordt gedacht dat dit de gebrekkige herstel-mechanismen weerspiegelt. Als een eerste exploratie, onderzochten we de produktie van BDNF door perifeer bloed mononucleaire cellen in 3 groepen: patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS; n = 15), patiënten met Multipele Sclerose (MS; n = 57) en een aantal vermoedelijk gezonde controles (n = 37).

Methodes: Mononucleaire cellen werden uit perifeer bloed geïsoleerd en voor 48 h in cultuur gebracht. De aanmaak van BDNF werd geëvalueerd in cellen gestimuleerd met fytohaemagglutinine [PHA; een mitogeen, induceert cel-deling] en forbol-12-myristaat-13-acetaat [PMA; een krachtige promotor van de cel-deling] en in ongestimuleerde cellen. De BDNF-waarden werden bepaald d.m.v. een commercieel beschikbare ELISA-test [‘enzyme-linked immunosorbent assay’, courante immunologische techniek om antilichamen of antigenen te meten] (gevoeligheid: 62,5-4.000 pg/ml).

Resultaten: De CVS- en MS-groepen vertoonden bijna identieke BDNF-concentraties, waarden die 25 percent waren van die van de groep gezonde controles. Voor de ongestimuleerde cellen waren de BDNF-waarden 404,71 pg/ml voor de CVS-groep, 573,33 pg/ml voor de MS-groep en 1.114,15 pg/ml voor de controle-groep. Voor de gestimuleerde cellen waren de BDNF-waarden 442,55 pg/ml voor de CVS-groep, 367,33 pg/ml voor de MS-groep en 1.432,24 pg/ml voor de controle-groep.

Besluit: De verminderde aanmaak van BDNF bij de MS-patiënten is consistent met de literatuur. De gedaalde produktie bij CVS was echter onverwacht en een nieuwe bevinding. Dit zou een weerspiegeling kunnen zijn van een gereduceerde capaciteit om neuronale struktuur en funkie te handhaven bij mensen met CVS. Er zijn studies zijn vereist om te beoordelen of er neuronale schaden is bij CVS.

Inleiding

[…]. Hoewel veel studies hebben geprobeerd de rol van het immuunsysteem bij CVS op te helderen, is er nog weinig consensus over de precieze aard van de immunologische dysfunktie. Er werden immuniteit-abnormaliteiten zoals een laag aantal of dysfunktie van de ‘Natural Killer’ (NK) cellen, samen met een onevenwicht qua type-I en type-II immuun-responsen, gesuggereerd maar er is echter nog flink wat heterogeniteit. Voor verdere research zou het werk dat werd gedaan bij Multipele Sclerose, een neurologische aandoening waarbij vermoeidheid het meest courante symptoom is en die enige etiologische gelijkenis met CVS zou kunnen vertonen, aanwijzingen kunnen bieden. [Merk op: post-exertionele malaise, voorkomend bij M.E.(cvs), is iets anders dan ‘vermoeidheid’…]

Multipele Sclerose is een chronische, degeneratieve neurologische aandoening die voortkomt uit de progressieve vernietiging van de myeline-schede [myeline = substantie die de opbouw vergemakkelijkt van aktie-potentialen (prikkels), betrokken bij transmissie van zenuw-impulsen], wat resulteert in een verlies van zenuw-verspreiding. De vernietiging van myeline gebeurt ten gevolge een auto-immuun proces waarbij immunieteit-componenten de myeline in het centraal zenuwstelsel aanvallen. Er wordt gedacht dat de initiatie en de bestendiging van dit ziekteverwekkend proces wordt gemedieerd door verstoringen in de aanmaak van bepaalde cytokinen. Belangrijk om op te merken is dat het meest courante symptoom voorkomend bij MS, vermoeidheid is: een uitgesproken gevoel van moeheid die alles-overheersende effekten heeft op de leven-kwaliteit en funktionele capaciteiten. […]. De oorzakelijke mechanismen die aan de basis liggen van vermoeidheid bij MS blijven onduidelijk.

[…]

Er zijn bewijzen gevonden waaruit nauwe verbanden tussen MS en CVS blijken in termen van potentiële immunologische mechanismen en symptoom-clusters. Andere bevindingen hebben de aanwezigheid van kleine witte-stof hyper-intensiteiten aangetoond in de frontale kwabben van een subgroep van patiënten met CVS [Lange G, DeLuca J, Maldjian JA, Lee H, Tiersky LA et al. Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci (1999) 171: 3-7]. De aanwezigheid van dergelijke letsels impliceert de mogelijke aanwezigheid van immunologische afwijkingen in het centraal zenuwstelsel van patiënten met CVS, misschien vergelijkbaar met die bij MS. Om de mogelijkheid van gedeelde pathogene merkers te onderzoeken onderzocht deze studie ‘Brain Derived Neurotrophic Factor’ bij mensen met MS en CVS.

BDNF is een veelzijdig proteïne dat wordt geklassificeerd als een lid van de neurotrofine-familie van groei-factoren en overal in het centraal zenuwstelsel (CZS) wordt gevonden. Het speelt een belangrijke rol bij de vorming van het zich ontwikkelende zenuwstelsel en draagt bij aan neurale plasticiteit. Expressie van het BDNF-proteïne bleek geassocieerd met neurale regeneratie in het lichaam; het wordt inderdaad meestal gevonden waar bezenuwingen aanwezig zijn. Een studie bij ratten vond bewijsmateriaal voor wijdverspreide immuun-aktivatie van BDNF mRNA transcriptie in het CZS […].

BDNF wordt ook geproduceerd door cellen van het immuunsysteem. Het wordt gesecreteerd door Th1- en Th2-lymfocyten en macrofagen en helpt bij de groei van cellen die kunnen zijn beschadigd zijn door lichamelijk letsel of neurotrope pathogenen. Het is geweten dat hoge niveaus aan circulerende cytokinen in het bloed, zoals bij sommige patiënten met MS, de circulerende niveaus van BNDF beïnvloeden. […]

Onderzoekers hebben hun aandacht gericht op de potentieel therapeutische en diagnostische toepassingen van BDNF; soms met tegenstrijdige resultaten. In een studie gericht op neurale plasticiteit in een model met volwassen muizen bleken de lage niveaus van BDNF geassocieerd met ontwikkeling van depressie. Een cohort-studie naar de genetische component van BDNF rapporteerde bevindingen die aangaven dat er geen belangrijke invloed op de ontwikkeling van depressie was [bij mensen]. Gegevens van een studie die neurale letsels bij patiënten met MS onderzocht, melde dat de concentratie van BDNF immuno-positieve cellen positief gecorreleerd was met de demyeliniserende aktiviteit in de beschadigde plaatsen in het centraal zenuwstelsel. BDNF bleek gevoelig voor inspanning, zowel bij dieren [muizen] als bij mensen [MS-patiënten]. Tot dusver werd er weinig onderzoek gedaan naar de rol van BDNF bij CVS. Een literatuur-onderzoek leverde slechts één studie [Chen R, Moriya J, Yamakawa J, Takahashi T, Li Q et al. Brain atrophy in a murine model of Chronic Fatigue Syndrome and beneficial effect of Hochu-ekki-to (TJ-41). Neurochem Res (2008) 33: 1759-1767: (bij muizen) “verminderde dagelijkse aktiviteit zou geassocieerd kunnen zijn met gedaalde BDNF-expressie en apoptose in de hippocamus, en hersen-atrofie”; zie ook onze inleiding] op die een toename van BDNF vaststelde na een door inspanning geïnduceerde toestand van vermoeidheid bij muizen. Tot dusver is er geen enkele klinische standaard of diagnostisch hulpmiddel beschikbaar voor deze slopende ziekte. Gezien de mogelijke gedeelde immunologische mechanismen tussen MS en CVS, werd in de studie getracht BDNF-waarden bij deze ziekten te bepalen in vergelijking met controles.

Methode

[…] De deelnemers met CVS werden gerecruteerd uit een lijst met individuen die voordien hadden deelgenomen aan een epidemiologische studie over CVS. Ze voldeden aan de criteria voor CVS [de ref. lijkt vergeten dus is niet duidelijk welke; maar gezien het feit dat Prof. Jason mede-auteur is, gaat ’t wellicht om die van Fukuda of de Canadese] en kregen de diagnose via een arts. […]

De medische onderzoeken omvatten algemene neurologische en lichamelijke beoordelingen, alsook een meer diepgaande evaluatie van hun medische en neurologische voorgeschiedenis. […] Dit ter uitsluiting van samen-voorkomende medische aandoeningen. […] Informatie over het gebruik van voorgeschreven medicatie en onwettige drugs werd opgetekend alsook een geschiedenis van de CVS-symptomen. Laboratorium-testen […].

[MS]

[controle-groep] geen voorgeschiedenis van significante ziekte of letsel. […]

Afname van perifeer bloed

[…]

Analyse van de gegevens

[…]

Resultaten

Analyse van de effekten

[…]. Er waren significante aandoening- […] en interaktie- […] effekten. Voor de gestimuleerde conditie was de controle-groep significant hoger dan de CVS- (p < .001) en MS- (p < .001) groepen; er was echter geen significant verschil tussen de CVS- en MS-groep [p = .69].

BDNF-produktie door ongestimuleerde PBMCs

De gemiddelde waarde BDNF geproduceerd door PBMCs in cel-cultuur (48 h, ongestimuleerd) van individuen met CVS was 404,71 pg/ml (SD = 313,02). De waarde voor individuen met MS was lichtjes hoger met een gemiddelde van 573,33 pg/ml (SD = 405,81). Deze gemiddelde waarden waren 25 percent van de BDNF aangemaakt door controle-individuen (1114,15 pg/ml, SD = 808,66). De waarden van de controle-groep waren significant hoger dan die bij de CVS- (p < .001) en MS- (p < .001) grepen; er was echter geen significant verschil tussen de CVS- en de MS-groep (p = .31).

BDNF-produktie door gestimuleerde PBMCs

De gemiddelde BDNF-waarde geproduceerd door PBMCs in cel-cultuur (48 h) en gestimuleerd met PMA/PHA was bij CVS 442,55 pg/ml (SD = 323,39), wat lichtjes meer was wat constitutief werd aangemaakt. Bij MS was de gemiddelde waarde aan BDNF 367,33 pg/ml (SD = 241,87), wat significant minder was dan wat constitutief werd aangemaakt (p < .001). Gestimuleerde PBMCs van de controle-groep produceerde een significant hogere gemiddelde waarde BDNF (1432,24 pg/ml, SD = 1054,99) dan de ongestimuleerde (p < .001). In de CVS-groep waren er geen significante verschillen tussen de gestimuleerde en constitutieve condities (p = .62).

Bespreking

De resultaten tonen aan dat PBMCs van patiënten met CVS of MS gelijkaardige waarden qua BDNF produceren en dat deze significant lager ligger dan die van gezonde controle-individuen. Er werden lagere BDNF-waarden gevonden bij andere groepen MS-patiënten. Deze studie is echter de eerste waar vergelijkbare lagere waarden werden gevonden bij patiënten met CVS.

Bij mensen met MS bleek vermoeidheid geassocieerd met hersen-letsel. Metingen van hersen-letsels (‘lading’) zijn gecorreleerd zijn met vermoeidheid-scores, vooral bij letsels gevonden in de frontale en pariëtale gebieden van de hersenen. Interessant is dat deze gebieden ook letsels bleken te vertonen in bepaalde individuen met CVS [zie Lange et al. hierboven] en dat die hersen-gebieden geassocieerd zijn met cognitieve funktie. Patiënten met MS en CVS delen niet enkel vermoeidheid als toonaangevend symptoom, er zijn vaak cognitieve stoornissen geassocieerd met beide aandoeningen.

[…]

In een muizen-model voor CVS werd gevonden dat verminderde expressie van BDNF in het centraal zenuwstelsel geassocieerd was met apoptose in de hippocampus en hersen-atrofie. Deze dalingen waren gelijktijdig met de afname van de dagelijkse aktiviteit en gewicht-verlies. Een intrigerende bevinding dook op een uit een onderzoek gebruikmakend van een muizen-model voor MS (experimentele auto-immune encefalomyelitis; EAE), waar inspanning het niveau van BDNF in het centraal zenuwstelsel bleek te doen stijgen samen met een vermindering van de ziekte-graad. Het is dan duidelijk dat er verbanden zijn tussen de expressie van BDNF en inspanning. In een menselijke populatie werden verlaagde basale niveaus van BDNF gevonden bij MS in vergelijking met controles. In week vier na een inspanning-interventie verhoogden deze niveaus maar keerden terug naar de begin-waarde 4 weken later. Een acute inspanning-interventie verminderde BDNF-waarden bij controles én MS-patiënten tijdens een periode van 3 uur na inspanning.

Het vinden van verminderd BDNF bij personen met MS is niet onverwacht […]. De daling van het perifeer BDNF zou omkeerbaar kunnen zijn via toediening van therapeutische middelen bij personen met MS [glatiramer-acetaat (Copaxone; synthetische polymeren van 4 aminozuren aanwezig in myeline), interferon-beta]. De directe toediening van cellen met over-expressie qua BDNF in het centraal zenuwstelsel bij EAE-muizen bleek te leiden tot een minder ernstige vorm van EAE. De verhoogde niveaus van BDNF zouden dan een neuroprotectief effekt kunnen hebben en cellulaire apoptose kunnen voorkomen. Op zijn beurt zou BDNF de afgifte van andere immuun-proteïnen in de periferie kunnen mediëren. Werk bij muizen toonde aan dat de aanwezigheid van CZS-letsels kan resulteren in een afname van de expressie van BDNF, wat leidt tot een vermindering van herstellende mechanismen. Een gelijkaardige bevinding werd aangetoond bij mensen met MS, waar verminderde BDNF-secretie in de hersenen geassocieerd bleek met een toename van de ziekte-duur.

Ander werk vond een relatieve toename van BDNF-concentraties bij MS-patiënten vergeleken met controles en patiënten met andere neurologische ziekten gevonden. Het is ook mogelijk dat de specifieke isoform [verschillende vorm van een proteïne] van BDNF kan variëren, waarbij met MS-patiënten lagere waarden aan ‘matuur’ BDNF in serum zouden vertonen.

Gezien de toenemende hoeveelheid literatuur die verstoring van immunologische mechanismen aantoont bij individuen met CVS, is het belangrijk om andere potentiële ziekte-correlaten te onderzoeken. In een muizen-model [inspuiting met Brucella antigen] voor CVS werd gevonden dat een polyfenolische aktivator (resveratrol [een natuurlijk flavonoïde met vermeende anti-oxidante, anti-kanker, anti-inflammatoire, bloedsuiker-verlagende effekten; versterkt ook mitochondriale biogenese via verhoging van de transcriptionele co-aktivator sirtuine-1 – zie ook ‘Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie]) de grootte van de hippocampus deed toenemen en het dagelijks lopen verbeterde. De bevindingen van deze en van de huidige studie leveren bewijsmateriaal voor een rol van BDNF bij de pathogenese van CVS.

Beperkingen

Als een eerste piloot-studie was de grootte van de CVS-groep relatief klein. Het zal nuttig blijken voor toekomstige studies de aanwezigheid van neurotrofinen in een groter staal te onderzoeken. Ook omwille van het feit dat dit een piloot-studie was, lag de focus op BDNF en andere neurotrofinen werden niet geëvalueerd. Het onderzoeken van de aanwezigheid van andere dergelijke proteïnen zou bijkomend bewijsmateriaal met betrekking tot het ziekte-proces kunnen verstrekken.

Besluit

De verminderde produktie van BDNF bij MS-patiënten stemt overéén met de literatuur. De verminderde aanmaak bij mensen met CVS was onverwacht en een nieuwe bevinding. Deze bevinding zou een verminderde capaciteit om de neuronale struktuur en funktie bij patiënten met CVS te handhaven kunnen weerspiegelen. Toekomstige studies zijn nodig om neuronale schade bij mensen met CVS te evalueren.

juni 6, 2014

Verminderde basale ganglia aktivatie bij CVS: verband met vermoeidheid

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 5:57 am
Tags: , , , , , , ,

Reeds in 2000 stelden 2 gerenommeerde M.E.-onderzoekers (neurologen Prof. Peter Behan en Dr Abhijit Chaudhuri van de Universiteit van Glasgow) voor dat centrale vermoeidheid kan optreden door een “falen van de integratie van de limbische input (emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…) en de motorische funkties in de basale ganglia”. In hun artikel (referentie hieronder) schreven ze: “Ontregeling van de normale processen in de basale ganglia vertraagt niet enkel de initiatie maar verhindert ook het vlot uitvoeren van een uitgebreide taak, een kenmerk dat typisch is voor centrale vermoeidheid.” en verder: “De basale ganglia zijn bijzonderlijk kwetsbaar voor meerdere neuro-degeneratieve processen, letstel door zuurstof-tekort, directe invasie van virussen en pro-inflammatoire cytokinen.”. Ze postuleerden de hypothese dat “een falen van de niet-motorische funkties van de basale ganglia relevant” zou kunnen zijn “bij de genese van symptomen van centrale vermoeidheid”.

De basale ganglia (kernen of knooppunten) zijn hersen-strukturen die betrokken zijn bij de controle van bewegingen. Ze helpen de beweging-opdrachten van de hersenschors versterken, afremmen of bijsturen; bepaalde bewegingen gaan makkelijker verlopen terwijl andere (soms ongewenste) onderdrukt worden. De basale ganglia zijn ook betrokken bij verstandelijke/cognitieve en emotionele funkties. De basale ganglia bestaan uit de nucleus caudatus (staart-kern), het putamen (schil) en de globus pallidus (bleke kern). De nucleus subthalamicus (kern van Luys) en de substantia nigra (zwarte kern) worden ook soms tot de basale kernen gerekend (dit is echter niet algemeen aanvaard).

Dr Andrew Miller, professor psychiatrie aan de ‘Emory University School of Medicine’ onderzocht de basale ganglia (strukturen diep in het brein die dus verantwoordelijk zijn voor de controle van de bewegingen maar ook van de responsen op beloningen alsook cognitieve funkties) bij CVS-patiënten omdat ze een belangrijk doelwit zijn voor inflammatie in de hersenen. Onderstaande studie (gefinancierd door het CDC) laat zien dat er bij CVS een verband is met veranderingen in de hersenen waarbij circuits betrokken zijn die de motor(beweging)-aktiviteit en motivatie reguleren. Er is minder aktivatie van de basale ganglia bij CVS en dit is gelinkt met de ernst van de vermoeidheid. Dit lijkt de hypothese van Behan & Chaudhuri te ondersteunen…

————————-

PLoS ONE 9(5): e98156 (2014)

Decreased Basal Ganglia Activation in Subjects with Chronic Fatigue Syndrome: Association with Symptoms of Fatigue

Andrew H. Miller (1), James F. Jones (2), Daniel F. Drake (1), Hao Tian (2), Elizabeth R. Unger (2), Giuseppe Pagnoni (3)

1 Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia, USA

2 Chronic Viral Diseases Branch, Centres for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA

3 Department of Neuroscience, Biomedical, Metabolic Sciences, Universita` Degli Studi Di Modena E Reggio Emilia, Modena, Italy

Samenvatting

Een gereduceerde funktie van de basale ganglia bleek geassocieerd met vermoeidheid bij neurologische aandoeningen, alsook bij patiënten blootgesteld aan chronische immune stimulatie. Patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) vertonen symptomen die suggestief zijn voor een verminderde werking van de basale ganglia, inclusief psychomotorische vertraging, die op z’n beurt gecorreleerd was met vermoeidheid. Daarnaast bleken CVS-patiënten verhoogde merkers voor immuun-aktivatie te vertonen.

Om op een directe manier de hypothese van een verminderde werking van de basale ganglia bij CVS te testen, gebruikten we funktionele magnetische resonantie beeldvorming om neurale aktivatie te onderzoeken in de basale ganglia na een taak waarbij een beloning wordt verwerkt (gokken voor geld) in een gemeenschap-staal bestaande uit 59 mannelijke en vrouwelijke indivduen, inclusief 18 patiënten met de diagnose van CVS volgens de 1994 CDC criteria en 41 niet-vermoeide gezonde controles. Voor elke individu werd het gemiddelde effekt bij winst t.o.v. verlies tijdens de gok-taak bekeken in de gebieden die van belang zijn voor de nucleus caudatus, putamen en globus pallidus via groep-vergelijkingen en correlationele analyses.

Vergeleken met niet-vermoeide controles, vertoonden patiënten met CVS significant verminderde aktivatie in de rechter caudatus (p = 0.01) en rechter globus pallidus (p = 0.02). Gedaalde aktivatie in de rechter globus pallidus was significant gecorreleerd met verhoogde mentale vermoeidheid (p = 0.001), algemene vermoeidheid (p = 0.01) en verminderde aktiviteit (p = 0.02) gemeten via de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’. Dergelijke verbanden werden niet gevonden bij controle-individuen.

Deze gegevens suggereren dat vermoeidheid-symptomen bij CVS-individuen geassocieerd zijn met gereduceerde responsiviteit van de basale ganglia, waarbij mogelijks de disruptie van projecties van de globus pallidus naar thalamische en corticale netwerken betrokken zijn.

Inleiding

Er is steeds meer interesse voor de neurale factoren verantwoordelijk voor vermoeidheid en andere symptomen die individuen met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) ondervinden. CVS heeft verwoestende effekten op het sociaal & professioneel funktioneren en gedrag, wat leidt tot significante persoonlijke en publieke gezondheid-kosten. Een mogelijke focus voor de neurocircuits voor vermoeidheid bij CVS zijn de basale ganglia. Deze spelen een fundamentele rol in de regulering van motor-aktiviteit en motivatie, en bleken geïmpliceerd als een belangrijk hersen-systeem dat geassocieerd is met vermoeidheid [Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci (2000) 179: 34-42; zie onze inleiding]. Vermoeidheid komt bv. courant voor bij patiënten met neurologische aandoeningen waarbij de basale ganglia betrokken zijn (Parkinson’s & Multipele Sclerose) alsook bij humaan immunodeficiëntie virus (HIV), waar geïnfekteerde patiënten vroege cognitieve/motor stoornissen vertonen [bv. Chaudhuri A, Behan PO Fatigue in neurological disorders. Lancet (2004) 363: 978-988]. Daarnaast bleken letsels van de basale ganglia geassocieerd met uitgesproken vermoeidheid en psychomotorische vertraging. Neurocognitieve testen bij CVS-patiënten hebben ook specifieke stoornissen onthuld die compatibel zijn met dysfunktie van de basale ganglia, inclusief motorische vertraging die correleerde met vermoeidheid-graad. Daarnaast bleken CVS-patiënten verhoogde choline-concentraties in de basale ganglia (aangetoond via magnetische resonantie spectroscopie) te vertonen, wat mogelijk bewijs is voor verhoogde inflammatie (gliale aktivatie) en/of ischemie [Chaudhuri A, Behan PO. In vivo magnetic resonance spectroscopy in Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids (2004) 71: 181-183; zie ‘Metabole veranderingen in spieren en hersenen bij CVS]. Op te merken valt: er werden gestegen inflammatie-merkers in het perifeer bloed gerapporteerd bij CVS-individuen en chronische vermoeidheid is dikwijls het gevolg van virale infekties. Interessant is dat de toediening van inflammatoire stimuli de funktie van de basale ganglia bleken te veranderen in associatie met vermoeidheid. Inderdaad: gebruikmakend van funktionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) bleek dat chronische toediening van het anti-viraal en inflammatoir cytokine interferon-alfa de neurale respons van de basale ganglia op een hedonistische [genotzuchtige] beloning taak te reduceren, en de gewijzigde neurale aktiviteit was sterk gecorreleerd met vermoeidheid [Capuron L, Pagnoni G, Drake DF, Woolwine BJ, Spivey JR et al. Dopaminergic mechanisms of reduced basal ganglia responses to hedonic reward during interferon-alpha administration. Arch Gen Psychiatry (2012) 69: 1044-1053]. Er werden gelijkaardige resultaten gevonden na acute toediening van endotoxine aan gezonde vrijwilligers, waar de basale ganglia respons op hedonistische beloning verminderd bleek. Samen suggereren deze gegevens dat inflammatoire stimuli zoals virussen, cytokinen en cytokine-inductoren vermoeidheid kunnen veroorzaken via veranderingen qua funktie van de basale ganglia.

Om de funktie van de basale ganglia en zijn relatie met CVS-gerelateerde symptomen verder te onderzoeken bij CVS-patiënten, voerden we een fMRI studie uit bij om de respons van de basale ganglia op hedonistische beloning te onderzoeken tijdens een gok-taak waarvan eerder werd aangetoond dat die relevante basale ganglia kernen aktiveert. De correlatie van de vastgestelde graad van neurale aktivatie in relevante basale ganglia kernen met vermoeidheid werd ook bepaald.

Materialen & Methodes

Ethische Verklaring

[…]

Individuen

De deelnemers vertegenwoordigen een subgroep van mensen met CVS uit de ‘Georgia enquête’ (2004-2005) [zie elders op deze paginas – de vraag kan gesteld worden of dit wel over M.E.(cvs) gaat en niet enkel ‘chronisch vermoeiden’… De gehanteerde criteria waren deze (vage, empirische en fel gecontesteerde) van Reeves WC et al. BMC Med (2005) 3: 19] waarbij mensen willekeurig werden opgebeld om ze dan gedetailleerd te interviewen om te zien of ze voldeden aan de criteria voor CVS. […] [Anderzijds was er de klinische evaluatie, lab-testen, klassificatie volgens Fukuda et al. ’94 en een uitgebreide exclusie-procedure.]

Exclusie-criteria voor fMRI

Linkshandigen werden niet opgenomen om de variatie geassocieerd met hersen-struktuur en funktie te minimaliseren. […] Individuen met milde depressieve symptomen werden ook uitgesloten. Alle deelnemers mochten geen psychotrope medicijnen (antidepressiva, antipsychotica, stemming-stabilisatoren of anti-anxiolytica) nemen minstens 4 weken voor de beeldvorming. […]

fMRI Beeldvorming Taak

Een eerder gepubliceerde gok-taak, die als doeltreffend werd bewezen voor het opwekken van specifieke aktivatie van basale ganglia strukturen, werd aangepast voor de studie. De deelnemers moesten raden (via een druk op 1 van de 2 knoppen van de MRI ‘respons-box’) welke van 2 kaarten die met het beeld naar beneden werden aangeboden op een scherm ‘rood’ zou zijn. Na 2 sec werd de kaart omgedraaid en won de deelnemer al dan niet een dollar. Buiten het medeweten van het individu, liet de procedure langzaam aan toe meer te gaan winnen. Dit liet experimentele controle van de taak toe, terwijl de deelnemer toch een realistisch gevoel van gokken kreeg tijdens het spel. […]

fMRI Verwerking & Analyses

[technische uitleg over de fMRI]

Ziekte-beoordeling

Vragenlijsten de avond voor de scan. Vermoeidheid d.m.v. de 20-item ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI). Gezondheid en funktie d.m.v. de ‘Short Form Health Survey’ (SF-36). CVS-symptomen via de ‘CFS Symptom Inventory’. Depression via de ‘Zung Self-rating Depression Scale’ (SDS). [uitleg zie elders op deze paginas]

Statistische Analyse

[…]

Resultaten

Sociodemografische Kenmerken en Klinische Variabelen

18 CVS-patiënten en 41 gezonde controles konden aan de studie deelnemen en voerden de fMRI procedure uit. De individuen waren goed gematcht voor leeftijd, geslacht, ras, opleiding, BMI en medicatie. […]

Neurale Aktiviteit in Respons op de Gok Taak

In het staal als geheel, was er een uitgesproken toename qua neurale aktiviteit bij de winst/verlies-conditie (toegenomen signaal in de basale ganglia strukturen – caudatus, putamen en globus pallidus. Vergelijking van de neurale aktiviteit in de basale ganglia kernen tussen CVS en controles, toonde een significant effekt […]. Dit bleef wanneer er werd gecontroleerd voor aan-/afwezigheid van angst-stoornissen of voor medicatie (samen met leeftijd, ras, geslacht en BMI). Daarnaast was de neurale aktiviteit in de basale ganglia kernen van CVS-individuen alleen niet significant gerelateerd met aan-/afwezigheid van een angst-stoornis of met medicatie (pijnstillers, slaap-middelen, supplementen of anti-inflammatoire, hormonale, gastro-intestinale, anti-allergische en cardiovasculaire middelen) […]. Statistische analyses toonden dat CVS-individuen significant gereduceerde aktivatie voor winst/verlies-proeven vertoonden (vergeleken met controles) in de rechter caudatus […] en rechter globus pallidus […]. Zo ook voor de bilaterale nucleus caudatus […] en bilaterale globus pallidus, maar deze verschillen bereikten geen significantie wanneer enkel de linker kant werd beschouwd (gegevens niet getoond).

Correlationele Analyses tussen Symptomen en Basale Ganglia Aktivatie

Bij CVS-individuen werden sterke correlaties gevonden tussen verminderde uitgelokte aktiviteit in de rechter globus pallidus en vermoeidheid-symptomen (de hoogste correlaties voor mentale vermoeidheid, algemene vermoeidheid en verminderde aktiviteit. Er werden gelijkaardige significante verbanden gezien voor lichamelijke vermoeidheid maar niet voor verminderde motivatie. [(!) Het “gebrek-aan-motivatie” stereotype dat door de aanhangers van de psychologische school dikwijls wordt gebruikt, blijkt dus NIET op te gaan. M.a.w.: een gedragmatige oorzaak werd door de bevindingen dus niet ondersteund.]Er werden geen significante correlaties gevonden tussen vermoeidheid-symptomen en de rechter nucleus caudatus bij CVS-indivduen. Daarnaast waren er geen significante correlaties bij controle-individuen tussen basale ganglia aktivatie en vermoeidheid-symptomen. […]

Bespreking

CVS-individuen vertoonden verminderde neurale aktivatie bij een beloning-taak in de caudatus en globus pallidus, die op zijn beurt gecorreleerd was met symptomen van vermoeidheid. Deze gegevens suggereren dat basale ganglia circuits, met name die waarbij de globus pallidus betrokken is, geassocieerd zijn met de expressie van vermoeidheid bij CVS-individuen. Daarnaast suggereren de gegevens dat vermoeidheid-neurocircuits bij CVS-patiënten een gelijkaardige basis zouden kunnen delen in de basale ganglia zoals deze waargenomen bij andere neurologische stoornissen en gevallen van basale ganglia letstels, alsook in het kader van immuun-aktivatie.

De geobserveerde vermindering qua respons van de globus pallidus op de gok-taak die correleerde met de vermoeidheid-symptomen bij CVS-patiënten is consistent met eerdere studies over dit gebied van de basale ganglia. Het binnenste deel (‘pars interna’) van de globus pallidus (GPi), samen met het ‘pars reticulata’ [bevat minder neuronen dan het ‘pars compacta’] van de substantia nigra, zijn de belangrijkste basale ganglia uitgangen naar de thalamus en ontvangen significante dopaminerge projecties van de substantia nigra, alsook inhiberende GABA-input van het striatum [subcorticale brein-struktuur; geeft de belangrijkste input aan de basale ganglia]. Een verlies van de dopaminerge input van het striatum (wat Parkinson’s karakteriseert), leidt tot hyper-aktiviteit van de GPi en de sub-thalamische kern (STN), een observatie die er toe heeft geleid dat beide kernen (nuclei) een doelwit werden voor ‘deep-brain’ stimulatie [DBS; neurochirurgische behandeling, waarbij een elektrode in bepaalde hersengedeelten wordt ingebracht die, d.m.v. het doorgeven van impulsen van een stimulator (hersen-pacemaker), dat hersengedeelte stillegt] voor de behandeling van Parkinson’s. DBS bij Parkinson’s werkt voornamelijk via het doen dalen van de abnormaal hoge neurale transmissie in de GPi of STN. Een mogelijke bijwerking van DBS bij Parkinson’s is echter het intreden van apathie, waarvan wordt gedacht dat dit het gevolg is van gedaalde responsiviteit van de globus pallidus, een bevinding die overéénomt met onze observatie van verhoogde vermoeidheid in de context van gereduceerde pallidale responsen op beloning-stimuli. Er is ook een consistente hoeveelheid klinische gegevens betreffende cerebrovasculaire beschadigingen waar apathie geassocieerd was met een verstoring van de normale aktiviteit van de GPi en zijn verwante thalamo-frontale en pre-frontale circuits, gekenmerkt door het onvermogen om gedachten of gedrag te initiëren. Ten slotte: studies bij dieren geven een sterke betrokkenheid aan van de globus pallidus bij beloning, motivatie en inspanning [-moeite] gerelateerd keuze-gedrag – allemaal processen die kritiek aangetast bleken bij CVS-patiënten. Wijzigingen in de aktivatie van de globus pallidus zouden zodoende – mogelijks secundair aan verstoringen van de neurotransmitter inputs waar GABA en dopamine bij betrokken zijn – kunnen bijdragen tot de symptomen van vermoeidheid bij patiënten met CVS. Op te merken: we observeerden een significante afname van taak-gerelateerde aktivatie bij CVS-patiënten, vergeleken met controle-individuen, in de rechter nucleus caudatus en de rechter globus pallidus, waar de amplitude van het effekt in de laatste gecorreleerd was met vermoeidheid. De mogelijke oorzaak voor het overwegen van de rechter hersen-hemisfeer bij de bevindingen is een kwestie van speculatie. Er werden eerder kleine hemisferische asymmetrieën bij morfometrische metingen van de basale ganglia gemeld bij gezonde individuen, alsook bij patiënten met ADHD, waar een dysfunktie van het circuit in het rechter pre-frontale striatium werd voorgesteld aan te basis te liggen van de aandacht-tekorten. Misschien relevanter voor onze huidige bevindingen was een gelijkaardig rechter-hemisfeer bias-effekt dat werd gezien bij een PET-studie met een radio-isotoop van de dopamine-voorloper L-DOPA bij patiënten met Parkinson’s: daar was een verstoorde dopamine-uptake in de rechter nucleus caudatus significant gecorreleerd met de graad van de cognitieve stoornis. Ten slotte: een studie van de verdeling van neurotransmitters in menselijke hersenen post-mortem vond dat bij individuen met lagere hoeveelheden totaal dopamine, de dopamine neigde zich te concentreren in het linker putamen en globus pallidus, vergeleken met hun rechts-handige tegenhangers. Hoewel de precieze rol en betekenis van hemisferische verschillen wat betreft de werking van de basale ganglia nog dient te worden verduidelijkt d.m.v. van grotere en meer gerichte studies, ondersteunt deze laatste bevinding de hypothese van een algemeen minder goed werkend dopaminerg systeem bij CVS dat de rechter basale ganglia strukturen blootstelt aan een grotere kwetsbaarheid.

Eén mechanisme dat zou kunnen bijdragen tot de veranderde werking en neurotransmissie in de basale ganglia bij CVS is inflammatie [Felger JC, Miller AH. Cytokine effects on the basal ganglia and dopamine function: the subcortical source of inflammatory malaise. Front Neuroendocrinol (2012) 33: 315-327]. CVS-patiënten bleken een aantal immune veranderingen te vertonen, inclusief de aanwezigheid van verhoogde inflammatoire merkers in het perifeer bloed en verhoogde aanmaal van inflammatoire cytokinen perifeer bloed mononucleaire cellen. Zoals hierboven aangegeven bleken een aantal inflammatoire stimuli – inclusief het inflammatoir cytokine interferon-alfa, en cytokine-inductoren zoals endotoxine en tyfus-vaccinatie – de funktie van de basale ganglia te veranderen en ook te leiden tot symptomen van vermoeidheid met inbegrip van psychomotorische vertraging en verminderde motivatie, allebei fundamentele gedrag-processen die worden gereguleerd door basale ganglia strukturen. Werk bij mensen en primaten suggereert dat enkele van de effekten van inflammatoire stimuli, in het bijzonder interferon-alfa, worden gemedieerd door effekten op dopamine in de basale ganglia. Inderdaad: PET-studies bij mensen hebben verhoogde opname en gedaalde turn-over/afgifte van de dopamine-precursor L-DOPA aangetoond. Er werden gelijkaardige resultaten gevonden bij rhesus-aapjes die interferon-alfa kregen toegediend. Via in vivo microdialyse (sondes ingeplant in de caudatus), bleek de dopamine-afgifte gedaald na 4 weken interferon-alfa, consistent met de gereduceerde neurale aktivatie in basale ganglia kernen die wordt gezien via fMRI bij mensen behandeld met interferon-alfa en CVS-patiënten. Merk op: interferon-alfa is een cytokine waarvan goed geweten is dat het wordt afgegeven tijdens virale infekties, en verhoogde waarden van interferon-alfa in het centraal zenuwstelsel werden geassocieerd met gedragmatige problemen in dier-modellen voor HIV en HIV-patiënten. De aktivatie van inflammatoire mechanismen door virussen of andere pathogenen – alsook bij meerdere aandoeningen met verhoogde inflammatie, inclusief obesitas en psychosociale stress – zouden dus een mechanisme voor de gewijzigde werking van basale ganglia, leidend tot symptomen van vermoeidheid bij patiënten met CVS kunnen vertegenwoordigen. Gezien gegevens die suggereren dat veranderde dopamine-beschikbaarheid een gevolg kan zijn van inflammatoire effekten op de hersenen, suggereren onze bevindingen dat een goede weg voor toekomstige studies kan zijn: onderzoeken of medicijnen die de dopamine-beschikbaarheid in de hersenen verhogen, de symptoom-expressie bij sommige CVS-patiënten (die veranderingen in de basale ganglia en/of verhoogde inflammatie vertonen) kunnen reduceren. [Merk op dat voorgestelde behandeling fysiologisch is, i.p.v. CGT/GOT.]

Deze studie vertoont verscheidene sterke en zwakke punten die moeten worden overwogen bij de interpretatie van de gegevens. Ten eerste: de grootte van de groep CVS-individuen was betrekkelijk klein. Hoewel er veel meer CVS-individuen werden geïdentificeerd via onze initiële strategie, bleven we vasthouden aan de strikte inclusie- en exclusie-criteria om de potentiële invloed van factoren zoals psychotrope medicatie en psychiatrische aandoeningen (zoals depressie) – die allebei diepgaande effekten op beeldvorming-gegevens kunnen hebben – te beperken. Bovendien gebruikten we gevalideerde beoordeling-instrumenten om de mate van pathologie in elk van de domeinen die relevant zijn voor de diagnose van CVS te kwantificeren. Deze poging om een relatief homogeen staal CVS-patiënten te verkrijgen, loopt ook het risico om resultaten op te leveren die niet te veralgemenen zijn naar de ‘typische’ CVS-patient. Daarnaast vertegenwoordigen deze gegevens gemiddelde resultaten van elk van de stalen en het bekijken van de gegevens geeft aan dat er een significante overlap tussen de groepen was. Niet alle personen in onze studie vertoonden dus verminderde neurale aktivatie in de basale ganglia, hoewel alle CVS-indivdien significante vermoeidheid vertoonden. Daarom: hoewel wijzigingen van de werking van de basale ganglia een subgroep CVS-patiënten zouden kenmerken, zijn dergelijke veranderingen niet typisch voor alle CVS-individuen en zijn ze niet verantwoordelijk voor alle gevallen van vermoeidheid [CVS versus M.E.?]. In deze studie werden niet-vermoeide controles gebruikt als de vergelijking-groep, als start-punt voor het onderzoeken van de biologische verbanden met CVS. Deze niet-vermoeide controles vertoonden enkele minder belangrijke medische problemen zoals allergieën, (spier-)pijn, gastro-intestinaal lijden, hoge boeddruk en hypercholesterolemie waar ze medicatie voor kregen, maar zonder verschillen met ons CVS-staal. Niettemin zouden, om na te gaan of de bevindingen specifiek zijn voor CVS, bijkomende studies die personen met CVS vergelijken met personen met meer significante ziekten of chronische vermoeidheid nuttig zijn om te bepalen of onze bevindingen typisch zijn voor CVS-patiënten, of patiënten met vermoeidheid of ziekte in het algemeen. Ten slotte dient te worden opgemerkt dat CVS-patiënten in deze studie niet afkomstig waren uit een staal individuen die hulp zochten in een academische of private kliniek. De hier bestudeerde individuen waren een gemeenschap-staal en ondanks de rigoureuze inclusie- en exclusie-criteria, weerspiegelen ze wellicht bevindingen bij de gemiddelde patient.

Besluiten

CVS-individuen die geen psychotrope medicatie kregen en zonder betekenisvolle psychiatrische ziekte, bleken verminderde aktivatie van basale ganglia strukturen te vertonen die correleerden met vermoeidheid-symptomen. De bevindingen zijn consistent met ziekten waar een aantasting van de basale ganglia gekend is, of consistent met basale ganglia veranderingen die worden gezien na toediening van stimuli die een inflammatoire respons induceren.

april 11, 2014

Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:27 pm
Tags: , , , , , , , ,

Als de resultaten van onderstaand onderzoek worden gerepliceerd, zal blijken dat de naam Myalgische Encefalomyelitis (inflammatie van hersenen en ruggenmerg – reeds bij enkele autopsies vastgesteld (zie ‘Encefalomyelitis bij M.E.?’) – die gepaard gaat met spierpijn) zeker niet verkeerd is gekozen! Onderstaande (kleine) studie toonde aan dat inflammatie van (cellen van) het zenuwstelsel hoger is bij patiënten met M.E.(cvs). Deze correleerde ook met de symptomen.

Professor Anthony Komaroff zei hierover (op de Internationale IACFSME Conferentie, maart 2014): “Er is een theorie dat CVS een weerspiegeling kan zijn van aanhoudende aktivatie van immuun-cellen in de hersenen.” En verder: “Indien dit wordt bevestigd door andere onderzoekers, betekent dit dat er sprake is van een chronische encefalitis. Het beeld dat klinici daarover tot nu toe hebben, nl. een acute en dikwijls dramatische toestand die fataal kan zijn, heeft de mogelijkheid verblind dat er wel es zoiets als een langdurige, cyclische chronische neuro-inflammatie zou kunnen bestaan. De gegevens zijn daar zeker consistent mee.”.

Inflammatie wordt dikwijls vertaald als ontsteking; dit is niet hetzelfde als ‘infektie’. Niet alle infekties gaan gepaard met ontsteking en lang niet alle ontstekingen worden veroorzaakt door infektie. Het is de reaktie op een schadelijke prikkel (van chemische of fysische aard; door trauma, micro-organismen, auto-immuun reaktie, enz.). Door een ontsteking (die in feite nuttig is) probeert het lichaam op een bepaalde plaats het evenwicht te herstellen en dit leidt voornamelijk tot cel-beschadiging, vaatverwijding, vochtophoping, bestrijding met witte bloedcellen. Waarneembare symptomen zijn roodheid, warmte, zwelling, pijn en gestoorde funktie – afhankelijk van de plaats in het lichaam. Lichaam-cellen proberen de schade op de plek van de ontsteking te repareren. Dat kan betekenen dat het weefsel van bv. een orgaan weer de oude wordt maar het kan ook zijn dat dit niet (meer) mogelijk is en minder volmaakt littekenweefsel de plaats inneemt.

Er werd een PET-scan uitgevoerd na inspuiting van een radio-aktieve stof, een proteïne dat tot expressie komt bij microglia en astrocyten, die geaktiveerd zijn bij neuro-inflammatie. De PET beeldvorming-techniek zou een adequaat hulmiddel kunnen blijken bij het stellen van de diagnose en het opvolgen van behandelingen. Bij PET (positron-emissie-tomografie) wordt een stof met affiniteit voor een bepaalde receptor/cel/weefsel geïnjekteerd die een radio-aktief isotoop draagt. Dit verzamelt zich dan op bepaalde plaatsen in het lichaam. Bij het verval van het radio-aktief atoom produceren de atoom-kernen bepaalde elementaire deeltjes die kunnen worden gedetekteerd. Dit kan worden vastgelegd en de plaats bepaald; waardoor een beeld kan worden gevormd. De PET-scan wordt vaak gecombineerd met een CT (Computer Tomografie) -scan. De PET-scan geeft de absolute plaats aan van bv. een tumor of verhoogde hersen-aktiviteit en de CT-scan maakt het mogelijk deze plaats te relateren aan de structuren in het lichaam.

————————-

J Nucl Med. (2014) [pre-print]

Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: An 11C-(R)-PK11195 PET Study

Yasuhito Nakatomi (1,2), Kei Mizuno (2-4), Akira Ishii (2,3), Yasuhiro Wada (2,3), Masaaki Tanaka (2,3), Shusaku Tazawa (2,3), Kayo Onoe (2), Sanae Fukuda (2,3), Joji Kawabe (5), Kazuhiro Takahashi (2,3), Yosky Kataoka (2,3), Susumu Shiomi (5), Kouzi Yamaguti (3), Masaaki Inaba (1), Hirohiko Kuratsune (3,6,7) and Yasuyoshi Watanabe (2,3)

1 Department of Metabolism, Endocrinology and Molecular Medicine, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

2 RIKEN Centre for Life Science Technologies, Hyogo, Japan

3 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

4 Department of Medical Science on Fatigue, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

5 Department of Nuclear Medicine, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

6 Department of Health Science, Kansai University of Welfare Sciences, Osaka, Japan

7 Graduate School of Agricultural and Life Sciences, University of Tokyo, Tokyo, Japan

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een chronische, diepgaande, invaliderende en onverklaarde vermoeidheid. Hoewel er wordt gehypothiseerd dat hersen-inflammatie betrokken is bij de pathofysiologie van CVS/ME, is er geen direct bewijs voor neuro-inflammatie bij patiënten met CVS/ME.

Aktivatie van microglia of astrocyten is gerelateerd met neuro-inflammatie. 11C-(R)-(2-chlorofenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinoline-carboxamide (11C-(R)-PK11195) is een ligand bij PET voor het translocator-proteïne [proteïne dat het transport van andere proteïnen doorheen het membraan van een cel-organel medieert] dat tot expressie komt bij geaktiveerde microglia of astrocyten. We gebruikten 11C-(R)-PK11195 en PET om het bestaan van of neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten te onderzoeken.

METHODES: Negen CVS/ME-patiënten en 10 gezonde controles ondergingen 11C-(R)-PK11195 PET en vulden vragenlijsten in betreffende vermoeidheid, vermoeidheid-sensatie, cognitieve stoornissen, pijn en depressie. Om de dichtheid te meten van het translocator-proteïne, werden BPND (‘non-displaceable binding potential’) [het ‘niet-verplaatsbare bindend potentieel’; een gecombineerde parameter die de densiteit aangeeft van “beschikbare” neuroreceptoren en de affiniteit van een ligand voor die neuroreceptor] waarden bepaald gebruikmakend van lineaire grafische analyse met het cerebellum [kleine hersenen] als referentie-gebied.

RESULTATEN: De BPND-waarden van 11C-(R)-PK11195 in de cingulate cortex, hippocampus, amygdala, thalamus, midden-brein en pons waren 45%-199% hoger bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles. Bij CVS/ME-patiënten waren de BPND-waarden van 11C-(R)-PK11195 in de amygdala, thalamus en midden-brein positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen, de BPND-waarden in de cingulate cortex en thalamus positief gecorreleerd met de pijn-score en de BPND-waarde in de hippocampus positief gecorreleerd met de depressie-score.

BESLUIT: Er is neuro-inflammatie aanwezig in wijdverspreide hersen-gebieden bij CVS/ME-patiënten en die is geassocieerd met de ernst van de neuropsychologische symptomen. Evaluatie van neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten kan essentieel zijn voor het begrijpen van de kern-pathofysiologie, en voor het ontwikkelen van objectieve diagnostische criteria en doeltreffende medische behandelingen.

INLEIDING

[…]

De neuropsychologische symptomen bij ME/CVS suggereren dat het centraal zenuwstelsel betrokken is bij de pathofysiologie en meerdere studies – waaronder de onze – hebben afwijkingen van het centraal zenuwstelsel aangetoond bij CVS/ME-patiënten. Onze vorige studie [Kuratsune H, Yamaguti K, Lindh G et al. Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine-uptake into the brain. Neuroimage (2002) 17: 1256-1265], gebruikmakend van PET, vertoonde hypo-perfusie en verminderde biosynthese van neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat en γ-aminoboterzuur door acetylcarnitine in de frontale, cingulate, temporale en occipitale cortex; basale ganglia en hippocampus bij CVS/ME-patiënten. ME/CVS-patiënten vertoonden ook een daling qua serotonine-transporter dichtheden in de rostrale sector [belangrijk hersen-centrum voor het regelen van de balans tussen nociceptieve remming en nociceptieve vergemakkelijking] van de anterieure cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; o.a. betrokken bij acute pijn-ervaring, chronische pijn, anticipatie op pijn, …], en de serotonine-transporter dichtheid in de midden-sector van de cingulate cortex was negatief gecorreleerd met pijn-score [Yamamoto S, Ouchi Y, Onoe H et al. Reduction of serotonin-transporters of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroreport (2004) 15: 2571-2574]. Bovendien toonden onze morfometrie-studies een volume-afname van de bilaterale pre-frontale cortex aan bij CVS/ME-patiënten en de mate van volume-reductie in de rechter pre-frontale cortex was geassocieerd met de ernst van vermoeidheid [Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol (2004) 4: 14].

Van andere met vermoeidheid gerelateerde neurologische ziekten zoals Multipele Sclerose, Parkinson’s en post-polio vermoeidheid syndroom wordt ook gedacht dat ze ontstaan door een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel, en er werd gesuggereerd dat neuro-inflammatie betrokken is bij de pathogenese of progressie van deze ziekten. Er zijn ook verwante rapporten die de waarden van pro-inflammatoire cytokinen in het perifeer bloed en het cerebrospinaal vocht, die indicatief kunnen zijn voor neuro-inflammatie, hoger zijn bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles, wat suggereert dat neuro-inflammatie verband kan houden met de pathophysiologie van CVS/ME. Om echter het bestaan van neuro-inflammatie te bewijzen en de mogelijke bijdrage er van tot de pathofysiologie van CVS/ME, is het nodig neuro-inflammatie direct te evalueren, gebruikmakend van neurologische beeldvorming-technieken zoals PET, en de verbanden te onderzoeken tussen neuro-inflammatie en symptoom-ernst.

Neuro-inflammatie blijkt uit aktivatie van microglia of astrocyten, en geaktiveerde gliale cellen vertonen een verhoogde expressie van het 18-kDa translocator-proteïne (TSPO) [mitochondriaal proteïne]. 11C-(R)-(2-chlorofenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinoline-carboxamide (11C-(R)-PK11195) is een ligand bij PET voor het TSPO dat tot expressie komt bij geaktiveerde microglia of astrocyten, en op velerlei manieren gebruikt wordt om neuro-inflammatie te bepalen bij neurologische ziekten. Er werd gerapporteerd dat hoewel TSPO-polymorfismen [natuurlijk voorkomende genetische variaties] de affiniteiten van tweede-generatie TSPO radio-liganden beïnvloeden, 11C-(R)-PK11195 op een verschillende plaats op TSPO bindt, zonder klaarblijkelijk verschil in affiniteit. Daarom gebruikten we in de huidige studie 11C-(R)-PK11195 en PET om neuro-inflammatie bij patiënten met CVSME te bepalen. Voor zover we weten is dit de eerste studie die neuro-inflammatie bij in CVS/ME-patiënten onderzoekt. Bewijs voor neuro-inflammatie in deze populatie zou bijdragen tot het verduidelijken van de CVS/ME-pathofysiologie en het ontwikkelen van objectieve diagnostische criteria, criteria voor de evaluatie van de ziekte-ernst en doeltreffende medische behandelingen.

MATERIALEN & METHODES

Deelnemers

9 patiënten – internationale diagnostische criteria voor CVS [Fukuda et al. 1994] & ME [Carruthers et al. 2011] – medicatie die het autonoom (β-blockers, benzodiazepinen, corticosteroïden) en het centraal (e.g. methylfenidaat [Rilatine], dexamfetamine, antidepressiva en antipsychotica) zenuwstelsel beïnvloedt, uitgesloten. 10 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles […].

De ernst van neuropsychologische symptomen werd gemeten d.m.v. de volgende vragenlijsten: een visuele analoge schaal (VAS) voor vermoeidheid-gevoel, de Chalder vermoeidheid-schaal [Er werd echter reeds meermaals aangetoond dat dit niet zo’n goed instrument is.], de depressie-schaal van het ‘Centre for Epidemiological Studies’ (CES-D), scores voor cognitieve stoornissen en pijn, en ziekte-duur. De VAS voor vermoeidheid-gevoel gaat van 0 (geen vermoeidheid) tot 100 (volledige uitputting). De Chalder vermoeidheid-schaal bestaat uit 11 vragen (telkens 4 punten). De totale score gaat van 0 tot 33 (hoe hoger, hoe meer vermoeid). De CES-D bestaat uit 20 vragen (telkens 4 punten); totale score tussen 0 & 60 (hoe hoger, hoe meer depressief). De score voor cognitieve stoornissen werd bepaald d.m.v. 4 vragen betreffende moeilijkheden bij het denken, concentratie-stoornissen, geheugen-stoornissen en afwezigheid van alertheid. De pijn-score werd bepaald op basis van 4 vragen (over hoofdpijn, pijnlijke keel, spier- en gewricht-pijn – telkens 4 punten en met een totale score tussen 0 & 16; hogere geven cognitieve stoornissen en pijn aan).

[…]

Cytokine-bepaling

[…] tumor necrosis factor-α, interferon-γ, interleukine-1β & interleukine-6 in serum […]

MR-beeldvorming

Strukturele hersen-beelden […] werden gebruikt om de hersen-gebieden van belang te identificeren. […]

Verzamelen van PET-gegevens

[…] 11C-(R)-PK11195 werd ingespoten 30 s na de start van de PET-scan. […] Er werden gegevens verzameld gedurende 60 min […].

Verwerking van Beeldvorming-gegevens

[…] De PET- en MR-beelden van elke deelnemer werden anatomisch gestandardiseerd […].

Analyse van Beeldvorming-gegevens

De gebieden van belang – cingulate cortex, hippocampus, amygdala, thalamus, midden-brein en pons – werden gedefinieerd volgens de ‘Wake Forest University Pick Atlas’ […].

Statistische Analyse

[…]

RESULTATEN

Klinische Scores en Cytokine-gegevens

[…] De concentratie van interferon-γ neigde naar hogere waarden bij CVS/ME-patiënten t.o.v. gezonde controles […]. De concentratie van tumor necrosis factor-α[…], interleukine-1β […] en interleukine-6 […] was gelijkaardig in beide groepen.

11C-(R)-PK11195 BPND & Klinische Correlaties

[…] De 11C-(R)-PK11195 BPND-waarden voor CVS/ME-patiënten waren hoger dan deze van de gezonde controles in wijdverspreide hersen-gebieden. Analyse van de gebieden-van-belang onthulde dat de 11C-(R)-PK11195 BPND-waarden bij CVS/ME-patiënten significant hoger waren dan die bij gezonde controles in de cingulate cortex, hippocampus, thalamus, midden-hersenen en pons, en naar hogere waarden neigden in de amygdala.

De SPM-analyse [Statistical Parametric Mapping’; software die wordt gebruikt om hypothesen over funktionele beeldvorming-gegevens te testen] onthulde ook significant hogere 11C-(R)-PK11195 BPND bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles in de linker thalamus, midden-hersenen en pons. De ‘Montréal Neurologic Institute’ coördinaten van de piek 11C-(R)-PK11195 BPND […] in de CVS/ME-groep correspondeerde met de intra-laminaire nucleus [kern van neuronen in de thalamus die worden geaktiveerd bij pijn] van de linker thalamus en midden-hersenen. In de CVS/ME-groep was de piek BPND-waarde voor 11C-(R)-PK11195 in de linker thalamische intralaminaire nucleus positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen (P = 0.0028) en neigde naar een positieve correlatie met de VAS-score voor vermoeidheid-sensatie (P = 0.0683), en de piek BPND-waarde voor 11C-(R)-PK11195 in het midden-brein was positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen (P = 0.0293).

In de CVS/ME-groep onthulde de SPM correlatie-analyse dat 11C-(R)-PK11195 BPND in de amygdala positief gecorreleerd was met de score voor cognitieve stoornissen, in de hippocampus positief gecorreleerd met CES-D score en in de thalamus was er neiging tot positieve correlatie met pijn score […]. Er waren geen andere correlaties tussen 11C-(R)-PK11195 BPND in om het even welk hersen-gebied en andere parameters (leeftijd, ziekte-duur, VAS-score voor vermoeidheid-gevoel, score op de Chalder vermoeidheid-schaal of cytokine-concentratie).

BESPREKING

Deze PET-studie toonde een hogere 11C-(R)-PK11195 BPND bij patiënten met CVS/ME dan bij gezonde controles in wijdverspreide hersen-gebieden. 11C-(R)-PK11195 BPND in de ME/CVS-groep was nauw gerelateerd met de ernst van de neuropsychologische symptomen, waaronder vermoeidheid-gevoel, cognitieve stoornissen, pijn en depressie. Voor zover wij weten, was dit de eerste studie die bewijs leverde voor neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten en de mogelijke relatie met de pathofysiologie van ME/CVS aantoonde.

Hoewel de mechanismen die aan de basis liggen van neuro-inflammatie bij CVS/ME onduidelijk zijn, is een plausibel mechanisme over-aktiviteit van neuronen. Om het funktie-verlies geassocieerd met ME/CVS te compenseren, moeten patiënten een grotere inspanning leveren om dagelijkse aktiviteiten uit te voeren uit te oefenen, wat resulteert in versterkte neurale aktivatie [de Lange FP, Kalkman JS, Bleijenberg G et al. Neural correlates of the Chronic Fatigue Syndrome: an fMRI study. Brain (2004) 127: 1948-1957]. Over-aktivatie van N-methyl-D-aspartaat receptoren door verhoogde neurale aktivatie leidt tot produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof-soorten [ROS] en stikstof-soorten die inflammatie veroorzaken. Een ander plausibel mechanisme is de immunologische respons op het initieel infektueus proces [Pall ML. Elevated, sustained peroxynitrite-levels as the cause of Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses (2000) 54: 115-125], dat ook de produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof- en stikstof-soorten die neuro-inflammatie veroorzaken, kunnen induceren.

Inflammatie van de thalamus, met name van de linker intra-laminaire nucleus, was hoger bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles. […] Daarnaast bleek het niveau van inflammatie in deze hersen-gebieden positief geassocieerd met de score voor cognitieve stoornissen en vermoeidheid-gevoel bij CVS/ME-patiënten. De intra-laminaire nucleus van de thalamus en de midden-hersenen zijn betrokken bij het reticulair aktivatie systeem [hersengebied (met de reticulaire formatie en zijn verbindingen) dat verantwoordelijk is voor het regelen van het wakker-zijn en slaap/waak-overgangen], waarvan wordt gedacht dat het een rol speelt bij opwinding- en bewustzijn-toestanden. In een eerdere farmacologische studie bij ME/CVS, verbeterde de behandeling met clonidine [een agonist (chemische stof die op een receptor bindt en een respons triggert; bootst dikwijls de werking na van een natuurlijke substantie) voor de inhiberende α2-adrenoceptor, vermindert de outflow van het sympathisch systeem in de hersenen door een effekt op centra in de hersenstam. In een kleine studie bij CVS bleek clonidine ook de afgifte van groei-hormoon en cortisol te versterken…]- dat het opwinding-niveau regelt via α2-adrenoreceptoren [catecholaminen zoals norepinefrine & epinefrine signaliseren via de α2-adrenerge receptor in het centraal en perifeer zenuwstelsel] – de cognitieve stoornissen [Morriss RK, Robson MJ, Deakin JF. Neuropsychological performance and noradrenaline-function in Chronic Fatigue Syndrome under conditions of high arousal. Psychopharmacology (2002) 163: 166-173]. Inflammatie van de thalamus en de midden-hersenen kan cognitieve stoornissen en ernstige vermoeidheid induceren door het verstoren van de opwinding- en bewustzijn-toestanden.

Inflammatie van de amygdala bleek gerelateerd met de score voor cognitieve stoornissen bij CVS/ME-patiënten. De amygdala ontvangt directe projectie van de thalamus, die de sensorische informatie monitort en het faciliteren van de aandacht medieert. Neuro-inflammatie in dit hersenen-gebied kan cognitieve aktiviteit verminderen door de verslechtering van de aandacht. Hoewel onze morfometrie-studies volume-reductie van bilaterale pre-frontale cortexen bij CVS/ME-patiënten aantoonde, hebben we ons niet gefocust op neuro-inflammatie in de pre-frontale cortex […].

In de huidige studie waren – hoewel ze niet voldeden aan de diagnostische criteria voor majeure depressie of andere psychiatrische aandoeningen – de depressie-scores van CVS/ME-patiënten hoger dan die van de gezonde controles. Deze bevinding ondersteunt een eerder rapport dat depressie-symptomen aanwezig zijn bij CVS/ME [Een neerslachtige stemming bij sommige M.E.(cvs)-individuen lijkt ons eerder een gevolg van de stigmatisatie en ontbering van correcte ondersteuning.]. Interessant is dat we een verband observeerden tussen de ernst van de depressieve symptomen en het inflammatie-niveau in de hippocampus bij CVS/ME-patiënten. Er werd neuro-inflammatie in meerdere hersen-gebieden, inclusief de hippocampus, geobserveerd in een dier-model [Unpredictable Chronic Mild Stress’ (UCMS) bij muizen] voor depressie [microglia aktivatie significant verhoogd terwijl pro-inflammatoire cytokinen niet verschilden] en er wordt gedacht dat abnormale neurogenese in de hippocampus gerelateerd is met de pathofysiologie van stemming-aandoeningen [niet hetzelfde als M.E.(cvs)]. Deze resultaten suggereren dat neuro-inflammatie van de hippocampus geassocieerd is met de ernst van de depressieve symptomen bij CVS/ME-patiënten.

Het lijkt er op dat een verband tussen inflammatie van de thalamus en pijn kan worden geobserveerd bij CVS/ME-patiënten d.m.v. een op SPM gebaseerde correlatie-analyse. Daarnaast onthulde een correlatie-analyse van de gebieden-van-belang dat pijn-score positief was gecorreleerd met gemiddelde BPND-waarden voor de cingulate cortex (P = 0.0254) en de thalamus (P = 0.0126). Er zijn rapporten dat funktionele interaktie tussen het anterieur deel van de cingulate cortex en de thalamus pijn onderdrukt; daarom zou inflammatie in de cingulate cortex en de thalamus pijn-onderdrukking bij CVS/ME-patiënten kunnen verminderen. Onze eerdere PET-studie toonde dat een verstoorde serotonine-dynamiek in de anterieure cingulate cortex geassocieerd was met pijn-ernst bij CVS/ME-patiënten, wat suggereert dat serotonerge dysfunktie ook gerelateerd is met pijn bij deze patiënten. Een combinatie van PET-studies met 11C-(R)-PK11195 en een PET-ligand voor serotonine-transporters zou inflammatoire en serotonerge mechanismen, en hun interakties geassocieerd met pijn bij CVS/ME-patiënten in de toekomst kunnen verduidelijken. […]

Verdere studies zijn nodig om deze bevinding van het bestaan van neuro-inflammatie en het in zekere mate correleren ervan met de achteruitgang van CVS/ME-patiënten te bevestigen. De relatie tussen neuro-inflammatie en perifere pro-inflammatoire cytokinen blijft ook onduidelijk. Het is moeilijk om de niveaus van serum-cytokinen accuraat te meten omwille van hun korte halfwaarde-tijd en de degradatie die kan optreden tijdens bewaring van bloedstalen. Dit suggereert dat neuro-inflammatie zou moeten worden bepaald via PET eerder dan via het meten van perifere pro-inflammatoire cytokinen.

Analyse van de BPND voor 11C-(R)-PK11195 had echter meerdere beperkingen. [technische uitleg] We hopen dat specifiekere radio-liganden voor TSPO of gliale cellen, zoals 11C-(S)-ketoprofenmethyl-ester – een goede radio-tracer voor beeldvorming op basis van cyclo-oxygenase-1 [enzyme dat tussenkomt bij de aanmaak van prostaglandinen, die zorgen voor vaat-verwijding, koorts en pijn; het speelt een grote rol bij inflammatie] bij microglia aktivatie in de hersenen – meer informatie zal verstrekken over neuro-inflammatie bij CVS-patiënten.

BESLUIT

Onze resultaten leveren bewijs voor neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten, alsook voor de mogelijke bijdrage van neuro-inflammatie tot de pathofysiologie van CVS/ME. Bovendien tonen onze resultaten het nut van PET-beeldvorming aan bij de ontwikkeling van objectieve diagnostische criteria, de evaluatie van ziekte-ernst en doeltreffende medische behandel-strategieën die gebruik maken van anti-inflammatoire agentia bij CVS/ME.

Volgende pagina »

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.