M.E.(cvs)-wetenschap

juli 20, 2017

Gebreken in de mediale pre-frontale hersenschors correleren met niet-verfrissende slaap bij M.E.(cvs)

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 6:31 am
Tags: , , , ,

Dit is een publicatie van het Australisch research-team dat eerder al rapporteerde dat de communicatie tussen bepaalde hersen-strukturen (met een rol bij regulering van bloeddruk en hartslag door het autonoom zenuwstelsel) verstoord is bij M.E.(cvs) en dat deze de signalisering van/naar perifere effectoren/sensoren beïnvloedt. Zie ‘Abnormaliteiten in het vasomotor-centrum van de hersenstam bijCVS’.

Onderstaande studie meldt voor de eerste keer dat verschillen in brein-strukturen gelinkt zijn met de niet-verfrissende slaap die gekend is bij M.E.(cvs). Dit betekent een weerlegging van de suggestie (vooral door psychiaters die het achteloos hebben over een verkeerd slaap-patroon) als zou niet-verfrissende slaap een verkeerde opvatting zijn van M.E.(cvs)-patiënten.

We leren ook dat polysomnografie (‘slaap-registratie’) wellicht niet de beste methode is om de slaap te beoordelen bij M.E.(cvs)…

————————-

NMR Biomed (2017) [pre- print]

Medial prefrontal cortex deficits correlate with unrefreshing sleep in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Shan ZY1, Kwiatek R2, Burnet R3, Del Fante P4, Staines DR1, Marshall-Gradisnik SM1, Barnden LR1

1 National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases, Menzies Health Institute Queensland, Griffith University, Gold Coast, Queensland, Australia

2 Division of Medical Subspecialities, Lyell McEwin Hospital, Elizabeth Vale, South Austalia, Australia

3 Endocrinology department, Royal Adelaide Hospital, Adelaide, South Austalia, Australia

4 Healthfirst Network, Woodville, South Austalia, Australia

Samenvatting

Niet-verfrissende slaap is een belangrijk kenmerk van Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS). Deze studie onderzocht de hersen-struktuur variaties geassocieerd met de slaap-kwaliteit bij patiënten met CVS. Er werden 38 CVS-patiënten (34,8 ± 10,1 jaar) en 14 normale controles (NCs) (34,7 ± 8,4 jaar) gerecruteerd. Alle individuen vulden de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’, ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI) & ‘Chalder Fatigue Scale’ (CFQ) vragenlijsten in. Brein-MRI metingen omvatten globale en regionale grijze- en witte-hersenstof volumes, magnetisatie-transfer T1 gewogen (MT-T1w) intensiteiten, en T1 gewogen (T1w) en T2 gewogen spin-echo signaal-intensiteiten [T1w en T2w spin-echo zijn parameters die worden verkregen via MRI; voor meer uitleg zie ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS]. We voerden groep-vergelijkingen uit van deze regionale hersen-MRI metingen en regressies van deze metingen met de PSQI- en CFQ-schalen aangepast voor leeftijd, angst en depressie, en de geschikte globale meting. Bij de CVS-patiënten werden negatieve correlaties gezien in de mediale pre-frontale cortex (mPFC) tussen PSQI en MT-T1w intensiteiten […], en tussen PSQI en T1w intensiteiten […]. In dezelfde mPFC lokatie waren MT en T1w intensiteiten lager bij de CVS-patiënten vergeleken met NCs […]. Deze studie is de eerste die rapporteert dat hersen-struktuur verschillen geassocieerd zijn met niet-verfrissende slaap bij CVS. Dit resultaat weerlegt de suggestie dat niet-verfrissende slaap een verkeerde perceptie bij de CVS-patiënten is en verder onderzoek aangaande dit symptoom is aangewezen.

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS)/ Myalgische Encefalomyelitis (ME) is een medisch onverklaarde uitputtende ziekte die wordt gekenmerkt door langdurige, post-exertionele vermoeidheid tesamen met een reeks andere kern-symptomen. Er is discussie over het feit of CVS de expressie is van somatische klachten vergezeld van een psychiatrisch syndroom, of een gevolg van een virale infektie, hormonale ontregeling of auto‐immune ziekte en hun interakties met het centraal en het autonoom zenuwstelsel.

Slaap speelt een belangrijke rol bij de menselijke gezondheid en welzijn, door z’n recuperatieve, herstellende en leer-consolidatie eigenschappen. Niet-verfrissende slaap is een belangrijk kenmerk van M.E./CVS met als gevolg dat patiënten moe wakker worden zelfs na lange periodes van slaap, excessieve slaperigheid tijdens de dag ervaren, en moeilijk in slaap vallen en in slaap blijven. Daarom resulteert niet-verfrissende slaap minstens in verslechtering van de vermoeidheid-symptomen en draagt bij aan de ‘ziekte-belasting’ bij CVS-patiënten. [Newton JL et al. The experience of sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A qualitative interview study with patients. Br J Health Psychol. (2016) 21: 7192] Ruw-weg 91% van de CVS-patiënten rapporteert niet-verfrissende slaap ongeacht het feit of de slaap-duur adequaat is of niet. Het effekt van niet-verfrissende slaap is van belang bij de CVS-etiologie omdat slaap-stoornissen vermoeidheid, spier-pijn en slechte concentratie kunnen veroorzaken. Een studie die de onderlinge verbanden van verschillende CVS-symptomen onderzocht, vond dat een slechte slaap-kwaliteit een directe impact heeft op zowel de mentale als de fysieke levenskwaliteit. Een andere studie vond ook dat subjectieve maar niet via actigrafie [monitoren van rust/aktiviteit] gedefinieerde slaap-kwaliteit de vermoeidheid op de volgende dag voorspelt bij patiënten met CVS.

Ondanks consistente klachten over niet-verfrissende slaap door CVS-patiënten, is er een beperkt aantal studies over de slaap-kwaliteit bij CVS-patiënten. Een overzicht van 24 artikels betreffende slaap bij CVS noteerde een discrepantie tussen objectief gemeten slaap-architectuur (via polysomnografie, PSG, en de multipele slaap-latentie test [EEG-registraties met een tussentijd van ongeveer 2 uur om het slaap-patroon overdag te onderzoeken]) en de subjectieve slaap-kwaliteit aangegeven door by CVS-patiënten. Verschillen qua PSG-metingen van de totale slaap-tijd tussen CVS-patiënten en gezonde controles waren beperkt. Een studie bij 22 paar monozygote tweelingen waar één CVS had en de ander niet, vond niet dat de tweelingen verschilden wat betreft objectieve PSG-metingen voor slaap-latentie, totale slaap-tijd, slaap-efficiëntie, aantal ontwakingen, ontwaak-index [gemiddelde per uur; een maat voor de fragmentatie van de slaap], hypnogram [grafiek die de slaap-stadia in funktie van de tijd weergeeft] -ontwakingen, ‘rapid eye movement’ (REM) slaap latentie of percentages qua stadia 1, 2 & 3-4 (delta) slaap. [Watson NF et al. Comparison of subjective and objective measures of insomnia in monozygotic twins discordant for Chronic Fatigue Syndrome. Sleep. (2003) 26: 324-328] Het percentage REM-slaap was echter verhoogd bij de CVS tweeling-helften vergeleken met de gezonde tweeling-helften. Andere studies suggereerden dat slaap-homeostase, weerspiegeld door het ‘slow-wave’ elektro-encefalogram [‘slow-wave’ slaap = diepe slaap met patroon van trage golven op het EEG; spieren zijn compleet ontspannen, hartritme (en dus ook bloeddruk) daalt, ademhaling is regelmatig en lichaamstemperatuur daalt], verstoord was bij CVS.

Er werden associaties tussen slaap-stoornissen en gewijzigde hersen-struktuur gezien bij andere ziekten en bij veroudering. Onderzoekers vonden dat verminderde ‘slow-wave’ aktiviteit naargelang het ouder-worden gemedieerd werd door een reductie qua mediale pre-frontale cortex (mPFC) grijze-stof (GM). Ook zijn slaap-stoornissen geassocieerd met duidelijke veranderingen qua ‘default mode network’ [DMN; een netwerk van hersen-gebieden die aktief zijn wanneer een individu wakker is en rust. Het is een intern verbonden en anatomisch gedefinieerd brein-systeem dat aktief is wanneer individuen zich focussen op interne taken (dagdromen, zich de toekomst voorstellen, herinneringen ophalen en perspectieven van anderen aftoetsen). Het is negatief gecorreleerd met hersen-systemen die focussen op externe visuele signalen.] funktionele connectiviteit […] en slaap-systemen. Meer specifiek: slaap-deprivatie veroorzaakte wijdverspreide veranderingen in de grijze-stof (WM) microstruktuur. Studies hebben dan ook aangetoond dat slaap-stoornissen geassocieerd waren met hersen-abnormaliteiten. Gezien het feit dat niet-verfrissende slaap een belangrijk kenmerk is van CVS, stelden we als hypothese dat hersen-verandeingen geassocieerd zouden zijn met niet-verfrissende slaap bij patiënten met CVS. Onderzoek naar associaties tussen hersen-struktuur en slaap-stoornissen kunnen direct in vivo bewijsmateriaal bieden over het feit of het brein al dan niet betrokken is bij niet-verfrissende slaap bij CVS.

Voor zover wij weten  bestaat er geen studie omtrent brein-struktuur correlaties met slaap-kwaliteit bij patiënten met CVS. Daarom onderzoekt deze studie of er strukturele wijzigingen in het brein geassocieerd zijn met niet-verfrissende slaap bij CVS d.m.v. MRI. Naast globale en regionale GM- en WM-volumes, voerden we een ‘voxel-based’ [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie] kwantitatieve analyse uit van MT‐T1w, T1w & T2w spin-echo signaal-intensiteiten. T1w hypo-intensiteiten bleken histopathologisch geassocieerd met ernstige weefsel-vernietiging, inclusief axonaal verlies. [M.S.] Er werd ook aangetoond dat MT‐T1w intensiteit gevoelig is wat betreft het voorstellen van weefsel-beschadiging. MT‐T1w & T1w spin-echo beeldvorming wordt beschouwd als een kwalitatieve methode omdat hun intensiteiten beïnvloed kunnen zijn door verschillende [technologische] factoren, en sterk kunnen variëren nar gelang de beeldvorming-sessies en individuen. Daarom gebruikten we de ‘voxel-based iterative sensitivity’ (VBIS) methode, een objectieve statistische methode voor het evalueren van de signaal-intensiteit van routinematig verkregen MT‐T1w, T1w & T2w spin-echo beelden. De VBIS-methode werd gevalideerd […] om efficient inter‐groep vergelijkingen van MR spin-echo intensiteiten te kunnen uitvoeren. Na signaal-normalisatie zijn T1w & T2w beelden ideaal voor ‘cross‐sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] omwille van de lage ‘ruis’, hoge resolutie en minimale vervorming door patient- en instrumentatie-geïnduceerde magnetisch veld in-homogeniteiten.

MATERIALEN & METHODES

[…]

Individuen

38 CVS-indviduen […] Canadese Consensus Criteria. […] 27 vrouwen & 11 mannen, met een leeftijd van 34,8 ± 10,1 (gemiddelde ± SD) jaar. De NC-groep omvatte 10 vrouwen & 4 mannen (34,7 ± 8,4 jaar). Er was geen significant qua leeftijd (P = 0.26) tussen de CVS- & NC-groepen. Geen enkel CVS- of NC-individu had een significante medische aandoening (o.a. hypertensie of psychiatrische ziekte). Niemand nam centraal werkende medicatie. […]

Symptoom-scores

CVS-ernst werd gemeten via de ‘Chalder Fatigue Scale’ (CFQ) […]. Hogere CFQ-scores geven ernstiger ziekte aan. Om de niveaus van depressie en angst te meten, vulden alle individuen de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS) vragenlijst in. De slaap-kwaliteit werd geëvalueerd d.m.v. de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI), die met een sensitiviteit van 89,6% en een specificiteit van 86,5% goede en slechte slapers kan onderscheiden. De PSQI is omgekeerd evenredig met de slaap-kwaliteit; t.t.z.. hogere scores betekenen een slechtere slaap-kwaliteit.

MRI-verwerving

[technische gegevens]

MRI-verwerking

[technische uitleg]

Er werd ‘voxel-based’ morfometrie gebruikt voor evaluatie van regionale volume-veranderingen in de hersenen. VBM is een gevestigd instrument om patronen van regionale anatomische brein-veranderingen bij neurologische ziekten en neuro-anatomische correlaten van het CZS ziekte-symptomen te bestuderen. VBM normaliseert ruimtelijk de GM- & WM-beelden voor elk individu […], en de lokale GM- & WM-volume veranderingen […].

[…]

Statistische analyse van symptoom-scores en globale volumes

[…]

‘Voxel-based’ statistische analyse van MRI

[…]

RESULTATEN

Symptoom-score en globale GM- & WM-volumes

[…] Er was geen significant verschil qua totale GM- & WM-volumes tussen CVS en NC. Alle symptoom-scores waren significant verschillend tussen CFS en NC. […] In de CVS-groep werden significante correlaties gedetekteerd tussen totale GM- & WM-volumes en tussen depressie en angst. Daarnaast waren CFQ en PSQI, CFQ en angst, CFQ en depressie, en PSQI en angst gecorreleerd (ongecorrigeerde P < 0.05). Met uitzondering van de correlatie tussen totale GM- & WM-volumes, waren deze correlaties sterker wanneer de CVS- en NC-groepen werden samengevoegd.

Inter‐groep verschillen

De regionale WM-volumes in de linker ‘inferior fronto‐occipital fasciculus’ (IFOF [vezel-bundel in het brein die de occipitale cortex met de frontale hersenen verbindt]) waren significant lager […] bij patiënten met CVS dan bij de NCs. […]. De secundaire statistische beoordeling toonde een negatieve correlatie tussen regionale WM-volumes en PSQI […] in de CVS-groep. Er waren geen significante verschillen […] qua regionaal GM-volume, MT‐T1w, T1w of T2w tussen de CVS- en NC-groepen.

PSQI regressies

De MT‐T1w & T1w intensiteiten waren significant en negatief gecorreleerd met PSQI […] voor meerdere gebieden, inclusief de mPFC, ‘internal capsule’ [de interne capsule is een WM-gebied; laat de transfer van informatie toe tussen cerebrale cortex & het ruggemerg, hersenstam & sub-corticale strukturen (thalamus, basale ganglia)] en rechter IFOF. De secundaire statistische beoordeling van de inter‐groep verschillen toonde lagere MT‐T1w & T1w intensiteiten […] in de mPFC bij CVS. […] Er was geen inter-groep verschil […] voor MT‐T1w of T1w intensiteit in de rechter interne capsule of rechter IFOF. We zagen geen significante PSQI correlaties […] voor regionale GM-volumes, WM-volumes of T2w intensiteiten.

CFQ regressies

De T1w intensiteiten in de rechter insula [deel van de hersenschors waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] waren significant en negatief gecorreleerd […] met CFQ bij CVS […]. […] Er was geen significante correlatie […] tussen T1w intensiteiten en CFQ in de rechter insula van NCs. Er werd geen significant inter‐groep verschil qua T1w intensiteiten tussen CVS- en NC-groepen […] in de rechter insula gezien en we zagen geen enkel significant CFQ-correlatie met regionale GM-volumes, WM-volumes, MT‐T1w intensiteiten of T2w intensiteiten in de CVS-groep.

BESPREKING

Dit is de eerste brein MRI studie bij CVS die kijkt naar associaties tussen hersen-struktuur en de frequente klacht over niet-verfrissende slaap (gemeten via de PSQI). Er waren 3 nieuwe bevindingen. (a) In de mPFC zijn MT‐T1w & T1w intensiteiten significant gecorreleerd met de slaap-kwaliteit meting PSQI. Bovendien waren de mPFC MT‐T1w & T1w intensiteiten lager bij patiënten met CVS t.o.v. NCs. (b) De regionale WM-volumes in de linker IFOF zijn significant lager bij patiënten met CVS dan bij NCs. Bij CVS-individuen correleerden WM-volumes in de linker IFOF met PSQI. (c) De MT‐T1w & T1w intensiteiten in de rechter interne capsule waren significant gecorreleerd met PSQI zowel voor de CVS-groep alleen als voor de gecombineerde CVS + NC groepen, maar niet in de NC-groep alleen. De T1w intensiteiten in de rechter insula waren significant gecorreleerd met de CVS-ernst meting CFQ zowel voor de CVS-groep als de gecombineerde groepen. MT‐T1w intensiteiten in de rechter IFOF waren ook significant gecorreleerd met PSQI voor de CVS-groep én de gecombineerde groepen. Er werd echter geen inter‐groep verschil qua MT‐T1w of T1w metingen geobserveerd in de corresponderende gebieden.

Deze studie vond dat MT‐T1w & T1w intensititeiten negatief waren gecorreleerd met PSQI in de mPFC, d.w.z. dat verstoorde slaap-kwaliteit geassocieerd is met lagere MT‐T1w & T1w intensiteiten. MT‐T1w hypo-intensiteiten duiden op een gedaald aantal macromolekulen in hersen-weefsel of een gereduceerde capaciteit daarvan om magnetisatie uit te wisselen met de omringende water-molekulen. In de WM betekent dit wellicht veranderingen in de myeline. De betrokken mPFC-lokaties waren hier echter in de GM, waar een MT‐T1w hypo-intensiteit werd geïnterpreteerd als schade aan de weefsel-matrix en axon-verlies. Een post‐mortem studie bij Multipele Sclerose bevestigde dat T1w hypo-intensiteiten histologische gecorreleerd waren met weefsel-matrix beschadiging en verlies aan axonen. Daarom suggereren onze bevindingen dat niet-verfrissende slaap geassocieerd is met mPFC matrix-schade en axon-verlies. Onze mPFC-bevinding is consistent met eerdere bevindingen dat mPFC atrofie de ‘slow-wave’ aktiviteit vermindert tijdens de non‐REM slaap [‘Non-rapid eye movement’ (NREM) = met weinig of geen oog-bewegingen; spieren niet verlamd]. De experimentele ondersteuning voor de rol van mPFC bij de slaap werd besproken. De correlaties tussen mPFC MT‐T1w intensiteiten en PSQI waren sterker na aanpassing voor A&D [angst en depressie]. Ook de correlaties tussen T1w intensiteiten en PSQI werden significanter na aanpassing voor A&D. Dus: hoewel A&D bijdraagt tot variantie van deze MRI-metingen in de mPFC, is deze variantie niet gecorreleerd met de variantie geassocieerd met PSQI. Verwijdering van de A&D variantie versterkt daarom de statistiek van het MRI versus PSQI signaal. Hoewel PSQI correleert met depressie en angst (op niveau van het individu), zijn hun correlaties met lokale MRI-metingen verschillend.

Niet-verfrissende slaap is een definiërend kenmerk van CVS. Het gebrek aan objectief bewijs heeft echter geleid tot het in vraag stellen van de subjectieve patiënten-meldingen. Deze studie stelde niet enkel negatieve correlaties vast van MT‐T1w met PSQI en T1w met PSQI in de mPFC, maar vond ook lagere mPFC MT‐T1w & T1w intensiteiten bij CVS-patiënten t.o.v. NCs. Deze 2 bevindingen samen bevestigen dat veranderingen qua MRI-karakteristieken in de mPFC geassocieerd zijn met niet-verfrissende slaap bij CVS-patiënten, hoewel causaliteit niet kon worden bepaald. Het is daarom niet nodig de toevlucht te nemen tot het beweren dat het misvattingen zijn van de individuen om hun niet-verfrissende slaap bij CVS te verklaren. Onze bevindingen suggereren dat traditionele slaap-metingen wellicht niet in staat zijn om slaap-abnormaliteiten bij CVS-patiënten te detekteren. De redenen voor de gewijzigde MRI-karakteristieken in de mPFC bij CVS konden niet worden bepaald via deze studie, hoewel het opmerkenswaardig is dat mPFC-reductie van serotonine-transporters en mPFC-hypoperfusie in eerdere CVS-studies werden geobserved. [Shungu D et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed. (2012) 25: 1073‐1087 /// Yamamoto S et al. Reduction of serotonin-transporters of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroreport. (2004) 17: 2571‐2574]

Regionale IFOF WM-volumes waren hier significant verminderd bij patiënten met CVS in vergelijking NCs. Deze bevinding ondersteunt onze eerdere observatie van progressieve WM-atrofie in de linker IFOF bij CVS [Shan ZY et al. Progressive brain changes in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A longitudinal MRI study. J Magn Reson Imaging. (2016) 44: 1301‐1311], hoewel 15 van de 40 CVS-patiënten en 10 van de 14 NCs in deze studie ook werden gebruikt in die longitudinale studie. WM-atrofie in de linker IFOF correleerde ook met PSQI. Voor zover wij weten, speelt de linker IFOF geen rol bij het mediëren van de slaap, hoewel een studie vond dat de sterkte van de frontoparietale connectie [verbinding tussen frontale en parietale hersen-kwabben] de individuele weerstand voorspelt bij slaap-deprivatie. Daarom kan de linker IFOF WM-atrofie de slechte slaap-kwaliteit bij patiënten met CVS verergeren.

We zagen significante en negatieve correlaties van MT‐T1w en PSQI, en van T1w en PSQI in de rechter interne capsule WM bij CVS-patiënten. De statistische beoordelingen suggereren dat dit verband niet voortvloeit uit angst & depressie, en ook bestaat bij NCs. De interne capsule bevat voornamelijk de corticospinale baan [van de motorische cortex naar het ruggenmerg], die sensorimotorische informatie overbrengt tussen de motor-cortex neuronen en motor-neuronen in het ruggemerg die de spieren van de ledematen controleren. Deze observatie kan het klinisch beeld van moeilijkheden qua ruimtelijke gewaarwording en coördinatie van de motor-funktie bij CVS verklaren; alhoewel we niet in staat zijn finale besluiten te trekken, gezien het feit dat geen significant groep-verschil werd geobserveerd. De interne capsule verbindt ook de thalamus met de insula-cortex, die het interoceptie [prikkels vanuit het eigen lichaam waarnemen] -mechanisme voor lichaam-bewustzijn en pijn-beleving omvat. Daarom consolideren deze verbanden de negatieve correlatie van T1w en CFQ in de rechter insula-cortex. Deze bevindingen zijn ook consistent met een rapport dat een afwijking van het ‘salience’ network een rol zou kunnen spelen in de pathofysiologie van CVS. [Wortinger LA et al. Aberrant resting‐state functional connectivity in the salience network of adolescent Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. (2016) 11: e0159351; zie ook ‘Abnormale funktionele connectiviteit (brein in rust) bij CVS] We zagen echter geen inter‐groep verschillen in deze gebieden. Dit zou te wijten kunnen zijn aan het beperkt aantal NCs of aangeven dat deze verbanden bij alle individuen bestaan en niet specifiek gerelateerd zijn met CVS. Zo waren we ook niet in staat een CVS‐gerelateerde conclusie te trekken aangaande correlaties tussen MT‐T1w en PSQI in de rechter IFOF omdat er geen inter-groep verschillen werden gezien.

Deze studie vertoonde beperkingen met betrekking tot meerdere aspecten omwille van de retrospectieve aard. De MT‐T1w, T1w & T2w spin-echo beeldvorming zijn kwalitatieve parameters omdat hun intensiteiten beïnvloed kunnen zijn door meerdere factoren, en aanzienlijk variëren naar gelang de beeldvorming-sessie of het individu. We gebruikten daarom de VBIS analyse methode, die gevalideerd is […]. Alhoewel VBIS niet kan corrigeren voor regionale intensiteit-verschillen veroorzaakt door heterogeniteit qua gevoeligheid van het MRI-toestel, argumenteren we dat deze verschillen misschien wel bijkomende variantie introduceren en de statistische sensitiviteit doen dalen, maar ze zullen geen bevooroordeling introduceren. De grootte van de NC-groep is klein in deze studie omwille van de retrospectieve aard van deze analyse. VBM kan ook gevoelig zijn voor artifacten (inclusief normalisatie-fouten en verkeerd klassificatie van weefsel-types. Al deze factoren kunnen de statistische analyse verstoren en de sensitiviteit verminderen, maar het is minder waarschijnlijk dat ze de kans op vals-positieven verhoogt, gezien het feit dat de MRI-gegevens van CVS en NCs werden verzameld en verwerkt op een niet te onderscheiden manier. Bovendien suggereren de overlappende clusters bij de MT‐T1w én T1w regressie en groep-verschil analyse een lage probabiliteit voor vals-positieve bevindingen. Dus: alhoewel we de mPFC kunnen bevestigen als een hersen-struktuur die ten grondslag ligt van de verstoorde slaap bij CVS, kunnen we niet uitsluiten dat andere strukturele wijzigingen ook betrokken kunnen zijn, bijzonderlijk in gebieden waar correlaties zijn met PSQI die hier geen inter‐groep verschil vertonen.

BESLUIT

Dit is de eerste studie die brein-struktuur associaties met niet-verfrissende slaap bij CVS onderzoekt. We vonden dat mPFC MRI-metingen correleren met slaap-kwaliteit en besluiten dat mPFC-integriteit kan aangetast zijn bij CVS-patiënten. De discrepantie tussen subjectieve meldingen aangaande slaap-kwaliteit bij CVS en de objectieve instrumentale metingen vloeien wellicht voort uit het feit dat traditionele slaap-monitoring methodes niet reageren op het mechanisme dat niet-verfrissende slaap bij CVS veroorzaakt. Deze studie rechtvaardigt de diepgaandere verkenning van niet-verfrissende slaap bij CVS-patiënten.

juli 7, 2017

Neuromusculaire belasting verhoogt symptoom-intensiteit bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 11:08 am
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie werd gefinancierd d.m.v. een beurs van het ‘Solve ME/CFS Initiative’. Het is een bevestiging van de hypothese (‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’) waar we het hier al eerder over hadden.

De deelnemers aan onderstaande studie werd gevraagd 15 min. in ruglig het gestrekt been te heffen (‘straight leg raise’, SLR) of (zonder dat ze het zelf wisten) een ‘nep’ beweging die de SLR nabootst maar geen lichamelijke belasting veroorzaakt. Daarbij werd hen gevraagd elke 5 min. het niveau aan te geven van hun vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid en andere symptomen. Na 24 uur werden dezelfde vragen gesteld. Het artikel spreekt voor zich. Het mag duidelijk zijn dat, gezien het feit dat een dergelijke belasting van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij CVS-patiënten te verergeren, er heel erg voorzichtig dient te worden omgesprongen met het voorschrijven van inspanning/training als therapie.

————————-

PlosOne (2016) 11: e0159386

Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue Syndrome

Peter C. Rowe (1,*), Kevin R. Fontaine (2), Megan Lauver (1), Samantha E. Jasion (1), Colleen L. Marden (1), Malini Moni (1), Carol B. Thompson (3), Richard L. Violand (4)

1 Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America

2 Department of Health Behavior, University of Alabama at Birmingham School of Public Health, Birmingham, Alabama, United States of America

3 Department of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, United States of America

4 Rick Violand, PT LLC, Ellicott City, Maryland, United States of America

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe, multi-systemische aandoening die invaliderend kan zijn. CVS-symptomen kunnen worden uitgelokt door verhoogde fysieke of cognitieve aktiviteit, en door orthostatische stress. In preliminair werk merkten we op dat bij aangetaste individuen CVS-symptomen ook kunnen worden opgewekt door toepassing van longitudinale neurale en ‘soft-tissue’ [weefsels die andere strukturen en organen verbinden, ondersteunen of omgeven; zoals bv. pezen, ligamenten, huid, vet, spieren, zenuwen en bloedvaten] belasting van de ledematen en de ruggegraat. In de studie hier maten we de responsen op een ‘straight leg raise’ [opheffen van een gestrekt been] neuromusculaire belasting bij individuen met CVS en gezonde controles. We lieten 60 individuen met CVS en 20 gezonde controles ofwel een passieve ‘straight leg raise’ (echte neuromusculaire belasting) in ruglig of een ‘sham’ [nep/valse/geveinsde] ‘straight leg raise’ van 15 minuten uitvoeren (willekeurige toewijzing). De primaire uitkomst-meting was het verschil in symptoom-intensiteit tussen de scores tijdens en 24 uur na het manoeuvre vergeleken met ‘baseline’. Scores voor vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen & hoofdpijn werden individueel gemeten op een 0-10 schaal, en opgeteld om te komen tot een samengestelde symptoom-score. Vergeleken met CVS-individuen in de groep die de ‘sham’ belasting kreeg, rapporteerden de CVS-individuen in de groep met de echte belasting significant meer lichamelijke pijn (P = 0.04) en concentratie-moeilijkheden (P = 0.02), alsook verhoogde samengestelde symptoom-scores (allemaal P = 0.03) tijdens de belasting. Na 24 uur waren de symptoom-intensiteit verschillen significant groter voor de CVS-individuen die de echte belasting ondergingen wat betreft het individueel symptoom duizeligheid (P = 0.001) en voor de samengestelde symptoom-score (P = 0.005). Tijdens en 24 uur na de echte belasting, hadden CVS-individuen significant hogere individuele en samengestelde symptoom-intensiteit veranderingen t.o.v. de gezonde controles. We besluiten dat een longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij mensen met CVS te verhogen gedurende 24 uur. Deze bevindingen ondersteunen onze preliminaire observaties omtrent verhoogde mechanische sensitiviteit als mogelijke bijdragende factor voor het uitlokken van symptomen van deze aandoening.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CFS), dikwijls ook Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) genoemd, is een complexe, multi-systemische aandoening die wordt geassocieerd met een substantiële aantasting van de niveaus van aktiviteit en levenskwaliteit van voor de ziekte. Individuen met CVS vertonen meer symptomen tijdens en na verscheidene fysiologische belastingen, zoals fysieke inspanning, orthostatische stress en cognitieve taken. We rapporteerden dat een andere fysiologische uitdaging – neuromusculaire belasting – ook het potentieel heeft symptomen te verzwaren bij mensen met CVS. In een verkennende studie die blootstelling aan een periode van 12 minuten van progressief toenemende passieve ‘straight leg raise’ (SLR) in ruglig omvatte, vertoonden 2 jonge volwassenen met CVS een uitgesproken stijging qua vermoeidheid, cognitieve dysfunktie, duizeligheid en zicht-vervaging [Rowe PC, Fontaine KR, Violand RL. Neuromuscular strain as a contributor to cognitive and other symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Front Physiol. (2013) 4: 115]. Deze bevindingen werden uitgebreid in een grotere studie, waar 48 adolescenten en jonge volwassenen met CVS significant meer een abnormaal beweging-bereik hadden dan gezonde controles gematcht voor geslacht en mate van gewricht-hypermobiliteit. Bovendien hadden CVS-patiënten – in respons op bewegingen bij een fysiek onderzoek die bijdroegen tot een uitrekkende belasting van het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’ – meer kans op het ontwikkelen van abnormale symptomatische responsen op deze individuele manoeuvres/bewegingen en op de globale lichamelijke evaluatie [Rowe PC, Marden CL, Flaherty M, Jasion SE, Cranston EM, Johns AS, et al. Impaired range of motion of limbs and spine in Chronic Fatigue Syndrome. J Pediatrics. 2014; 165: 360-366]. Samen genomen zijn deze observaties consistent met een verminderde werking van het zenuwstelsel en de geassocieerde bindweefsels bij individuen met CVS, en met de hypothese dat verhoogde mechanische gevoeligheid kan bijdragen tot de ontwikkeling en verergering van CVS-symptomen.

Deze studie werd ontworpen voor het verder onderzoek van deze interaktie tussen CVS-symptomen en neuromusculaire belasting. We randomiseerden individuen met CVS en gezonde controles voor een echte passieve ‘straight leg raise’ neuromusculaire belasting of een ‘sham’ neuromusculaire belasting. Onze hypothese was dat de mensen met CVS die werden blootgesteld aan de echte belasting een grotere mate van symptoom-verergering zouden vertonen dan gezonde controles die aan dezelfde belasting werden blootgesteld, en dat de CVS-patiënten blootgesteld aan de echte belasting verhoogde vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen en hoofdpijn zouden rapporteren, alsook een grotere toename qua globale CVS-symptomen tijdens 24 uur na het manoeuvre, in vergelijking met zij die de nep belasting ondergingen.

Methodes

Studie-deelnemers

1994 ‘International Chronic Fatigue Syndrome Study Group’ criteria voor CVS; 16-55 jaar. […] Exclusie-criteria […] breuken, verrekkingen, chirurgie, gekende neuropathie, artritis, […], zwangerschap of ernstige obesitas. Gezonde controles met zelf-gerapporteeerde CVS of fibromyalgie, POTS, NMH, terugkerende syncope of ander gezondheid-aandoeningen die pijn en vermoeidheid veroorzaken, werden uitgesloten.

[…]

Studie-ontwerp

Na het invullen van een aantal ‘baseline’ vragenlijsten en na onderstaande metingen te hebben ondergaan, werden de deelnemers ruglig gepositioneerd in rust gedurende 15 min om de hartslag (HR) en bloeddruk (BP) te stabiliseren. Daarna volgde 15 min echte neuromusculaire belasting of 15 min ‘sham’ test (gerandomiseerd). De HR, BP en symptoom-intensiteit werden elke 5 min beoordeeld tijdens en 5 min na de belasting (echt of nep). 24 uur na het studie-bezoek werden de deelnemers telefonisch gecontacteerd om de mate van hun symptomen aan te geven.

Vragenlijsten bij ‘baseline’

Voor de belasting (echt of nep) werden de deelnemers beoordeeld op hun gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit via:

  1. ‘Wellness score’, een deugdelijke en betrouwbare enkelvoudige meting die de respondenten vraagt een cijfer te geven aan hun algemeen gevoel van welzijn gedurende de voorbije maand (0 = dood; 100 = zo goed als een mens zich kan voelen as.
  2. ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI), een schaal met 20 items die vermoeidheid bevraagt. Hogere scores duiden op ergere vermoeidheid.
  3. Symptoom-intensiteit, een subjectief cijfer (0-10: 0 = geen symptomen; 10 = grootste intensiteit) dat de respondent geeft aan de symptomen vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-probelemen en hoofdpijn.
  4. ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ (WMFI), een subjectieve schaal voor 9 mentale vermoeidheid symptomen. Hogere scores duiden op slechtere cognitieve prestaties.
  5. ‘Centre for Epidemiologic Studies-Depression Scale’ (CES-D), een vragenlijst met 20 items die een depressieve stemming meet. Hogere scores geven een grotere last qua depressieve symptomen aan.
  6. ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een schaal met 21 items (elk item 0-3). Scores van 0-21, 22-36, >36 duiden op erg lage, matige en hoge angst, respectievelijk.

‘Baseline’ onderzoeken

Alle deelnemers ondergingen een ‘tender-point’ onderzoek (gevoeligheid op de 18 plaatsen gespecificeerd in de 1990 ‘American College of Rheumatology’ fibromyalgie klassificatie-criteria). Er werd ook getest voor gewricht-hypermobiliteit (Beighton score-methode).

Belastende en ‘sham’ manoeuvres

Er werd de deelnemers verteld dat het doel van de studie was om de manier te meten waarop een belasting van de zenuwen en spieren van de benen de gebruikelijke CVS-symptomen aantast. Ze (CVS en gezonde controles) werden 1:1 gerandomiseerd in 2 groepen: echte neuromusculaire belasting of een geveinsde belasting (allebei 15 min). Om te verzekeren dat het beweging-bereik voor de groepen gelijkaardig was en om dit beweging-bereik te vergelijken tussen CVS en gezonde controles, ondergingen alle deelnemers een meting van het beweging-bereik bij passieve SLR vóór de studie-procedure. Tijdens deze meting kregen de deelnemers de instructie te melden wanneer ze enige uitrekking van het been voelden, zelfs een lichte: en dit werd beoordeeld als de aanvang van uitrekking. De heup-hoek voor deze stretch-aanvang werd opgetekend, alsook de hoek van het uiterste bereik. Het uiterste bereik werd gedefinieerd als de heup-hoek waarbij de deelnemers aangaven dat ze niet wilden dat het been nog verder werd opgeheven.

Omdat het beweging-bereik varieert, specificeerden we geen vooraf-bepaalde SLR-hoek voor de neuromusculaire belasting, aangezien een bepaalde hoek een onvoldoende belasting zou geven voor mensen met een verhoogd beweging-bereik, en uitermate oncomfortabel zou zijn voor mensen met een beperkt beweging-bereik. Daarom kozen we de midden-weg tussen de ‘stretch’-aanvang en uiterste bereik als de hoek voor de passieve SLR bij de echte neuromusculaire belasting.

Voor de 15 min passieve SLR belasting, ondersteunde het research-personeel passief het niet-dominant been bij de hiel met de heup van de deelnemer in een hoek en de knie in het verlengde van de heup-hoek, halverwege tussen de aanvang van de uitrekking en het eind-bereik. Voor de 15 min ‘sham’ SLR, positioneerde het research-personeel het niet-dominant been in een hoek van 5 graden heup-flexie met opgerolde handdoeken achter de knie en enkel om de neurale belasting en de kans op de ontwikkeling van symptomen te minimaliseren. De deelnemers kregen de instructie niet aktief mee te helpen d.m.v. spier-contractie om de positie van het been te behouden. Irrelevante/onnodige lidmaat-bewegingen werden afgeraden, en conversatie tussen staf-leden en de deelnemer werd beperkt tot enkel de essentiële instructies.

Hartslag en bloeddruk werden gemeten bij ‘baseline’ en elke 5 min […]. Bij ‘baseline’, elke 5 min tijdens het manoeuvre en 5 min nadien, vroeg de research-assistent de deelnemers om hun symptoom-intensiteit (0-10) verbaal te rapporteren. We kozen een verbale respons omdat het opschrijven onpraktisch was (deelnemers in ruglig en dit zou een extra neuromusculaire belasting van de bovenste ledematen hebben betekend, die zou interfereren met het meten van de respons op SLR.

Er werd alle deelnemers gevraagd zich te onthouden van matig-inspannende fysieke aktiviteit in de periode tussen het einde van de test en het follow-up telefoontje 24 uur erna. Na 24 uur werd de deelnemers gevraagd om hun symptoom intensiteit (0-10) op dat moment op te geven, alsook 2 korte vragenlijsten (‘Wellness Score’ & WMFI) te beantwoorden.

Grootte van de studie-groep en randomisatie-procedures

De belangrijkste vergelijking was het verschil qua symptoom-scores tussen individuen met CVS blootgesteld aan de echte neuromusculaire belasting of het nep manoeuvre. We beschouwden een 10% hogere symptoom-score (voor de 5 CVS-symptomen […] tijdens het studie-manoeuvre en 24 uur later als klinisch significant. Een staal-grootte van 30 per groep voor mensen met CVS had 80% ‘power’ om een 10% hogere toename qua symptomen te detekteren bij zij die de echte neuromusculaire belasting ondergingen. We kozen een groep gezonde controles om na te gaan of de impact van de studie-manoeuvres bij de CVS-individuen verschilde van die bij gezonde individuen. Op basis van een ‘pilot’-studie die aantoonde dat er een minimale impact was bij gezonde individuen, schatten we dat 20 gezonde controles zou volstaan. Er werden 2 afzonderlijke randomisatie-sequenties aangehouden: één voor de mensen met CVS en één voor de gezonde controles. […]

Statistische analyse

[…] Om de veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores van ‘baseline’ naar respons op neuromusculaire belasting te evalueren, berekenden we 2 verandering-scores. Eén gebaseerd op de hoogste symptoom-intensiteit score (gerapporteerd tijdens de echte of ‘sham’ belasting), en de andere op de score 24 uur na de procedure. […]

Resultaten

Deelnemers

80 individuen (60 met CVS en 20 gezonde controles) registreerden voor de studie en ze vervolledigden allemaal het studie-protocol. Slechts 5 individuen in onze studie waren ingeschreven in de pediatrische CVS kliniek of had deelgenomen aan eerdere pediatrische CVS studies aan Johns Hopkins [University School of Medicine]. Er was geen verschil tussen CVS en gezonde controles wat betreft demografische variabelen.

Zoals verwacht rapporteerden individuen met CVS op alle metingen voor levenskwaliteit een significant slechtere funktie dan gezonde controles (P < 0.001). De gemiddelde (± SD) hoek van het middenpunt tussen de aanvang van uitrekking en het eind-bereik voor de SLR was 71 (± 14) graden voor de gezonde controles en 61 (± 17) voor de mensen met CVS (P = 0.02).  […]

De randomisering gaf gelijkaardige resultaten qua demografische, levenskwaliteit- en onderzoek-variabelen voor de belasting- en ‘sham’-groepen voor zowel gezonde controles als CVS-deelnemers.

Primaire uitkomsten

De individuele en samengestelde symptoom-intensiteit scores bij ‘baseline’, na 5, 10 & 15 min belasting, en 5 min & 24 uur nadien: 2 factoren beperkten het vermogen een echte verandering in symptomen te identificeren gebruikmakend van statistisch niet-aangepaste technieken. Ten eerste: vermoeidheid-intensiteit scores waren significant hoger bij ‘baseline’ voor de CVS’ sham’-groep dan de CVS belasting-groep (6,54 [± 1,67] vs. 5,38 [± 2,34]; P = 0.03). Ten tweede: bij de 60 CVS-deelnemers hadden 17% minstens één symptoom-score van 9 of 10 bij ‘baseline’, wat dus hun vermogen beperkte om een toename voor deze symptomen te rapporteren omwille van een plafond-effekt van de 0-10 schaal. Daarom gebruikten we regressie-analyse om de verschillen qua symptoom-intensiteit verandering na aanpassing voor ‘baseline’ waarden te onderzoeken.

Veranderingen qua individuele scores voor symptoom-intensiteit tijdens en 24 uur na het manoeuvre

CVS Belasting vs. Controle Belasting. We bekeken de voornaamste verschillen tussen groepen wat betreft symptoom-intensiteit (de hoogste symptoom-score tijdens de neuromusculaire belasting of na 24 uur minus de ‘baseline’ score). Vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan 15 min SLR, hadden CVS-deelnemers blootgesteld aan dezelfde neuromusculaire belasting een significant grotere gemiddelde verandering qua intensiteit van alle symptomen, aangepast voor ‘baseline’ waarden tijdens het manoeuvre. Bv.: de gemiddelde […] verandering in vermoeidheid-intensiteit was 2,78 punten hoger bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles, en de gemiddelde verandering qua lichamelijke pijn was bij hen 2,05 punten hoger bij. Ook 24 uur na het manoeuvre, had de CVS belasting groep een significant grotere verandering qua symptoom-intensiteit vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan de belasting voor alle symptomen uitgezonderd hoofdpijn.

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. Tijdens het manoeuvre, was het gemiddeld verschil tussen ‘baseline’ en piek symptoom-intensiteit 0,94 punten groter in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep voor lichamelijke pijn, en 1,13 punter hoger in de CVS belasting groep voor concentratie-problemen. Het gemiddelde verschil qua vermoeidheid-graad was 0,72 punten hoger in de belasting groep (lichtjes significant). Veranderingen qua duizeligheid-intensiteit of en hoofdpijn verschilden niet tussen de groepen tijdens de belasting.

Ondanks het feit dat er geen verschil was qua duizeligheid tijdens de belasting, hadden de mensen in de CVS belasting groep 24 uur na het manoeuvre gemiddelde scores die 1,75 punten hoger waren. Er waren geen andere veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores verschillend tussen de groepen 24 uur na het manoeuvre.

Veranderingen qua samengestelde symptoom-intensiteit scores tijdens en 24 uur na de belasting

CVS Belasting vs. Controle Belasting. Het gemiddeld verschil qua verandering van de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting was 9,46 punten hoger bij de CVS-deelnemers dan in gezonde controle groep (P < 0.001). Het gemiddeld verschil qua samengestelde symptoom-scores na 24 uur t.o.v. ‘baseline’ was ook hoger (P < 0.001).

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. CVS belasting deelnemers hadden een significant groter gemiddeld verschil van 3,52 punten voor de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting dan CVS-patiënten die werden blootgesteld aan het nep-manoeuvre. Het gemiddeld verschil voor de samengestelde symptoom-score lag 4,30 punten hoger in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep 24 uur na de belasting.

Aantal personen met veranderingen qua symptoom-intensiteit scores van ≥ 2 punten tijdens en 24 uur na de belasting

De hoge ‘baseline’ scores van 9 of 10 voor minstens één symptoom bij 17% dan de CVS-individuen betekende een potentieel tot het onderschatten van de grootte-orde van verandering qua symptomen in respons op het manoeuvre omwille van een plafond-effekt. Om dit aan te pakken voerden we ook een post-hoc analyse uit van het deel individuen dat een verhoging van minstens 2 punten voor minstens 1 symptoom, minstens 2 symptomen of minstens 3 symptomen tijdens en 24 uur na de belasting rapporteerde. Een significant hoger deel van de CVS belasting groep had een verhoging van minstens 2 punten qua symptoom-intensiteit voor minstens 1 symptoom (84% vs. 61%; P = 0.04), minstens 2 symptomen (63% vs. 36%; P = 0.04) of minstens 3 symptoms (47% vs. 14%; P = 0.01) t.o.v. de CVS ‘sham’ groep. Het verschil tussen CVS belasting en ‘sham’ was significant 24 uur na de test voor een verandering van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen (44% vs. 18%; P = 0.03).

De gemiddelde (± SD) ‘wellness’ score verschilde niet tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen 24 uur na de belasting [43 (± 18) vs. 48 (± 22); P = 0.40]; zo ook de ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ score [17 (± 9) vs. 15 (± 8); P = 0.25].

Secundaire uitkomsten

Verschillen qua hartslag en bloeddruk. De gemiddelde (± SD) systolisch BP was gelijkaardig voor de CVS belasting en sham groepen bij ‘baseline’ [121 (± 14) vs. 116 (± 17); P = 0.22], alsook de diastolische BP [71 (± 8) vs. 71 (± 10); P = 0.80) en de HR [72 (± 12) vs. 71 (± 12); P = 0.84]. Er waren geen verschillen tussen de groepen na 15 min belasting (alle P > 0.10).

Bespreking

De voornaamste bevinding van deze studie is dat een aangehouden longitudinale belasting toegepast op de neurale en zachte weefsels van het been geassocieerd waren met een verhoogde intensiteit van kardinale CVS-symptomen tijdens en tot 24 na het manoeuvre. De mensen met CVS blootgesteld aan een passieve SLR van 15 min hadden een significant grotere intensifiëring van alle symptomen vergeleken met gezonde controles blootgesteld aan dezelfde belasting, en een grotere verslechtering van symptomen dan CVS-individuen blootgesteld aan een geveinsde belasting. Bij de mensen met CVS was het verschil tussen de SLR- en ‘sham’-groepen evident als men de individuele symptomen lichamelijke pijn en verstoorde concentratie voor deze groepen vergeleek, en de gecombineerde symptoom-score. 24 uur na het studie-manoeuvre hadden de CVS-individuen in de belasting groep significant meer duizeligheid en een hogere gecombineerde symptoom-score dan degenen in de CVS ‘sham’ groep. Deze verschillen qua symptoom-intensiteit scores waren relatief bescheiden. De veranderingen qua symptoom-intensiteit waren duidelijker wanneer de toenames van de symptoom-scores van minstens 2 punten werden beoordeeld. Vergeleken met deze van de CVS ‘sham’ groep rapporteerde een significant hogere proportie van de CVS-individuen in de belasting-groep verhogingen van minstens 2 punten voor minstens 1, 2 of 3 symptomen tijdens het studie-manoeuvre (47% vs. 14% voor een verandering van minimum 2 punten voor ten minste 3 symptomen; P = 0.01), en een hoger aantal rapporteerde een toename van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen 24 uur er na (44% vs. 18%; P = 0.03).

Van belang: 24 uur na de test rapporteerden gezonde controles in de belasting-groep meer symptoom-veranderingen van minstens 2 punten voor eender wel symptoom (44% vs 9%), een lichtjes significant verschil. Hoewel de studie niet was ontworpen om statistische vergelijkingen tussen de 2 gezonde controle-groepen uit te voeren, suggereerden de geobserveerde symptoom-veranderingen dat de passieve SLR wellicht een brede fysiologische uitdaging is voor iedereen, maar inspanning, orthostatische stress en cognitieve stress worden veel intenser ervaren door mensen met CVS.

Deze bevindingen complementeren eerdere ‘pilot’-gegevens die een uitgesproken verandering qua vermoeidheid, mentale wazigheid en duizeligheid tijdens een progressieve toename bij 12 min SLR beschrijven [zie Rowe et al. (2013) hierboven]. Onze resultaten zijn ook een uitbreiding van een onderzoek omtrent het beweging-bereik van ledematen en ruggegraat bij 48 adolescenten & jong-volwassenen met CVS, en 48 gezonde controles gematcht voor geslacht en de graad van gewricht-hypermobiliteit. In dat onderzoek beoordeelden we het beweging-bereik in respons op courant-gebruikte technieken bij lichamelijk onderzoek die ook bijdragen tot de verlenging-belasting op het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’; met inbegrip van een passieve SLR van slechts enkele seconden lang. Van de 11 onderzochte lidmaat- en ruggegraat-gebieden hadden individuen met CVS een hoger mediaan aantal gebieden met abnormaal beweging-bereik (5 vs. 2, P < 0.001), en ze ontwikkelden meer abnormale symptomatische responsen op testen van het beweging-bereik dan gezonde controles [zie Rowe et al. (2014) hierboven].

Biomechanische en fysiologische overwegingen omtrent SLR

Hoewel de resultaten van deze studie bevestigen dat individuen met CVS een verhoogde gevoeligheid voor SLR hebben in vergelijking met gezonde individuen, zijn de mechanismen voor het omzetten van die neuromusculaire belasting naar verhoogde symptomen onbekend. De strukturele en biochemische responsen van het zenuwstelsel op fysieke stress en verlenging-belasting zijn relevant voor deze discussie. Gedurende de voorbije tientallen jaren hebben researchers de interaktie onderzocht tussen zenuw-mechanica en zenuw-funktie. De normale adaptatie van het zenuwstelsel aan het bereik van ledematen- en romp-beweging in het dagelijks leven omvatten accommoderende veranderingen in lengte en het glijden van de zenuwen in fasciale beddingen [fascia = bindweefsel-band onder de huid]. Bv.: de inhoud van het spinaal kanaal [wervelkanaal = kanaal binnenin de wervelkolom waarin zich ook het ruggenmerg bevindt] (inclusief hersenvliezen [meninges; lopen door tot aan het einde van het ruggemerg] en bloedvaten) moet verlengen om zich aan te passen aan een lengte-verandering van het spinaal kanaal van niet minder dan 5-9 cm, wanneer een persoon zich beweegt van een houding van volledige achterwaartse buiging van de ruggegraat naar volledige voorwaartse buiging. Het ruggemerg, de hersenvliezen en ondersteund vaatstelsel moeten veranderingen in lengte ondergaan om zich aan te passen voor deze verlenging van het kanaal zonder de conductiviteit of andere neurale funktie te wijzigen.

Het is goed bewezen in studies op lijken dat passieve SLR een caudale [naar de onderzijde toe] tractie uitoefent op de perifere zenuwen, ‘dorsal root’ ganglia, lumbosacrale zenuw-wortels, meninges en de sympathische keten van de benen. Er wordt verwacht dat de dicht bezenuwde thoracodorsale [aan de achterkant van de borstkas] fascia dezelfde krachten ondervindt. Bewijsmateriaal afkomstig van menselijke lijken en van experimenten bij dieren suggereren dat SLR ook een uitrekking-belasting over de ganse lengte van het ruggemerg geeft. De caudale verplaatsing van de lumbosacrale [overgang tussen lenden- (lumbale) wervels en bekken- (sacrale) wervels] zenuw-wortels en het ruggemerg bij levende wezens werd bevestigd. Via MRI-technieken identificeerde men een gemiddelde caudale verplaatsing van 3,5 mm van de conus medullaris [op een punt uitlopend onderste deel van het ruggemerg] bij 60° passieve SLR. Van belang: 60° passieve SLR is dezelfde gemiddelde verplaatsing die werd opgenomen voor de CVS-deelnemers in onze studie. Zodoende kon de neurale en ‘soft-tissue’ belasting een gelijkaardige caudale belasting hebben uitgeoefend op het ruggemerg en z’n omhulsels bij onze deelnemers.

Er kunnen 2 verdere fysiologische gevolgen van spanning op het ruggemerg tijdens SLR worden geconcludeerd. Ten eerste: verhoogde mechanische belasting binnen het ruggemerg – die kan worden veroorzaakt door verworven segmentale [van de rugwervels], positionele dysfunkties in de ruggegraat, of via ‘tethering’ [fixerende] of vervormende stressoren die de wervelkolom, dura [dura mater = het harde hersenvlies] en sympathische keten aantasten – zou een longitudinale opspanning van spinale bloedvaten kunnen veroorzaken; het resultaat daarvan is vernauwing van de diameter van het lumen [bloedvat-holte]. Bij dieren-experimenten werd aangetoond dat applicatie van een distractie-belasting op het ruggemerg [distractie speelt een rol bij veel ruggemerg-letsels; hier wordt bedoeld: een agitatie die leidt tot hyper-extensie (uitrekking)] resulteert in zuurstof-tekort in het ruggemerg, met als gevolg progressieve stoornissen van de bloeddoorstroming van het ruggemerg naar mate de belasting stijgt. Researchers hebben de beschikbaarheid van zuurstof voor neuronale mitochondrieën gemeten in een dieren-model voor ‘tethered cord syndrome’ [door uitrekking geïnduceerde funktionele aandoening geassocieerd met het fixatie (‘tethering’) -effekt van niet-elastisch weefsel op het caudaal ruggemerg, waardoor z’n beweging wordt beperkt]. Naar mate de belasting verhoogde was er bewijs voor […] mitochondriale dysfunktie. Japanese onderzoekers toonden aan dat de bloeddoorstroming in de zenuw-wortels gedaald was met gemiddeld 71% vergeleken met ‘baseline’ tijdens intra-operatieve SLR bij mensen met zenuw-wortel compressie te wijten aan uitgestulpte tussenwervel-schijven. Hoewel men zou verwachten dat SLR in onze studie niet ernstig genoeg is om te resulteren in de ischemische verandering die wordt gezien bij distractie of ‘tethered cord’, of bij de gedaalde bloeddoorstroming van de zenuw-wortels die wordt gezien bij ernstige degeneratie van tussenwervel-schijven, geven deze observaties het potentieel aan van passieve SLR belasting als bijdrage tot minstens voorbijgaande veranderingen qua endotheliale stress en voorbijgaande daling van de bloeddoorstroming naar de zenuw-wortels en mogelijks naar ruggmerg-neuronen.

Ten tweede: spanning van de SLR wordt doorgegeven van het epineurium [buitenste laag dicht onregelmatig bindweefsel rondom een perifere zenuw] van de nervus sciaticus [heupzenuw; ontspringt bij de lendenwervels] naar de durale omhulsels van de geassocieerde zenuw-wortels en naar de durale buis in het spinaal kanaal. Mest-cellen liggen verspreid over gans het zenuwstelsel, inclusief de dura. Mest-cellen staan er ook om bekend te degranuleren in respons op uitrekking. De afgifte van histamine, prostaglandinen en andere biologisch aktieve substanties in mest-cellen kan potentieel zowel acute als vertraagde symptomen veroorzaken in respons op SLR. Er werd gehypothiseerd dat mest-cel aktivatie een pathofysiologische factor is bij CVS [Theoharides TC et al. Chronic Fatigue Syndrome, mast cells and tricyclic antidepressants. J Clin Psychopharmacology. (2005) 25: 515-520; zoek ook ‘mest-cellen’ op deze paginas], alsook bij de pathogenese van symptomen in subsets patiënten met posturale tachycardie syndroom en gewricht-hypermobiliteit syndromen, 2 co-morbide aandoeningen met een verhoogde prevalentie bij CVS [Rowe PC et al. Orthostatic intolerance and Chronic Fatigue Syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Pediatr. (1999) 135: 494-499].

Speculaties aangaande de pathofysiologie van verhoogde symptomen in respons op SLR bij CVS

In de context van deze fysiologische correlaten van SLR: waarom zou dit manoeuvre geassocieerd zijn met slechts minimale verstoring bij gezonde individuen maar toch een significante verergering van de symptomen veroorzaken bij mensen met CVS? Theorieën over de pathogenese van CVS-symptomen impliceren verhoogde sensitiviteit van het zenuwstelsel voor fysieke, orthostatische en cognitieve stressoren [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest. (2012) 42: 203-212; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]. Onder de gehypothiseerde mechanismen voor zenuwstelsel-sensitiviteit: (a) een persistente en abnormale stress-respons op een waaier aan precipiterende en bestendigende omstandigheden, (b) reducties van de cerebrale bloeddoorstroming, een ‘downstream’ effekt dat leidt tot een verhoging van het anaëroob metabolisme, ondersteund door observaties omtrent verhoogd ventriculair lactaat bij CVS-patiënten t.o.v. gezonde of depressieve controles en (c) neuro-inflammatie in respons op infektie, auto-immune inflammatie of andere factoren. In een kleine gecontroleerde studie identificeerden Nakatomi et al. (gebruikmakend van PET-scanning) toegenomen binding van een ligand voor een 18 kDa translocator proteïne (TPSO) dat tot expressie komt op geaktiveerde microglia. Individuen met CVS vertoonden significant meer binding dan gezonde controles in het midden-brein, de pons en thalamus (allemaal P < 0.01); de binding was nauw gecorreleerd met vermoeidheid-graad, cognitieve stoornissen, pijn en metingen van depressie. Hoewel mechanismen voor microgliale aktivatie niet werden onderzocht in de studie van het team rond Nakatomi, zouden meerdere van de voorgestelde mechanismen voor CVS-symptomatologie consistent kunnen zijn met veranderingen in microgliale aktiviteit, inclusief gereduceerde cerebrale bloeddoorstroming, sympathische aktivatie, mest-cel aktivatie of volgehouden immunologische responsen op een initiërende infektie.

In het licht van deze observaties, speculeren we dat de toename qua CVS-symptomen na het opleggen van een normaal-gezien milde mechanische belasting zoals SLR consistent zou kunnen zijn met de aanwezigheid van een niet-meegaand of mechanisch gesensitiseerd zenuwstelsel. Dezelfde belasting wordt goed verdragen door personen met een niet-gesensitiseerd zenuwstelsel. De ontwikkeling van symptomen zoals concentratie-moeilijkheden en lichamelijke pijn binnen 15 min van de aanvang van de neuromusculaire belasting is consistent met SLR die een acute fysiologische respons opwekt, en die waarschijnlijk de autonome tonus of cerebrale bloeddoorstroming aantast. Het aanhouden of opkomen van verhoogde symptomen de 24 uur na de neuromusculaire belasting is analoog met de gen-expressie wijzigingen die werden gerapporteerd in de 24-48 uren na inspanning bij CVS [Light AR et al. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain. (2009) 10: 1099-1112].

Studie-beperkingen

Deze studie biedt een initiële beschrijving van de respons op SLR van mensen met CVS. Er waren meerdere beperkingen. We zijn er van overtuigd dat de CVS-deelnemers in de SLR en ‘sham’ belasting groepen gelijkaardige demografische karakteristieken, ziekte-duur en ernst, en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit hadden. Dit suggereert dat de randomisering succesvol was en dat de resultaten verschillen qua respons op het studie-manoeuvre weerspiegelen i.p.v. verschillen qua ziekte-ernst. Het dient nog te worden bezien of de resultaten die we rapporteren gelijkaardig zouden zijn in andere groepen met CVS, bij mensen met een andere ziekte-duur of individuen met een verschillend niveau qua fysiek funktioneren.

Fibromyalgie is een aandoening met een substantiële overlap met CVS: naar schatting 30-70% van de volwassen met CVS zijn aangetast. Sommigen van onze studie-populatie voldeden aan de criteria voor fibromyalgie maar we hebben niet geprobeerd om deze subset te differentiëren. Omdat de fibromyalgie ‘tender-point’ scores niet verschilden tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen bij ‘baseline’, is het onwaarschijnlijk dat er een onevenwichtige verdeling over de experimentele groepen zou zijn van mensen met fibromyalgie. In toekomstige studies kan de onafhankelijke impact van fibromyalgie worden geëvalueerd door het opnemen van groepen die enkel aan de CVS-criteria voldoen, fibromyalgie zonder CVS, of beide aandoeningen.

De studie was gerandomiseerd maar blindering van de deelnemers voor de graad van SLR was niet mogelijk. De mogelijkheid voor vooringenomen rapportering van symptoom-scores door individuen uit de belasting-groep kan niet worden uitgesloten.

We hebben geen metingen verricht die verder gaan dan de 24 uur dus kunnen we geen definitieve commentaar geven omtrent de duur van de symptoom-verergeringen na het manoeuvre. Niettemin suggereren onze resultaten dat neuromusculaire belasting een mechanisme is voor de generatie van post-exertionele verslechtering van symptomen, wat wordt beschouwd als een definiërend kenmerk van CVS. We hebben ook geen veranderingen van biomerkers gemeten op 24 of 48 uur, maar die zijn belangrijk genoeg om op te nemen in toekomstige studies.

De impact van de neuromusculaire belasting zou onderschat kunnen geweest zijn omdat sommige individuen symptoom-intensiteit scores hadden in het hoogste deel van het 0-10 meetbereik bij ‘baseline’. Zonder een objectieve maatstaf voor vermoeidheid en pijn, vertrouwden we op verbale zelf-rapportering van symptomen als primaire uitkomst. Voor degenen met een hoge ‘baseline’ score van 9 of 10, zou het onmogelijk zijn geweest te meten of symptomen substantieel erger werden na het SLR-manoeuvre. In toekomstige studies zouden mogelijke manieren om dit probleem aan te pakken kunnen zijn: individuen uitsluiten met de hoogste ‘baseline’ symptoom-scores, deelnemers vragen de graad van verbetering of verslechtering van symptomen op een Likert-schaal te rapporteren of het opnemen van een patient en klinicus globale score (die de symptoom-intensiteit scores kan aanvullen) voor klinische impressie van verandering op het einde van het manoeuvre. Gevalideerde metingen voor symptoom-verandering zoals de ‘Fatigue and Energy Scale’ hebben het potentieel een verbeterde methode te bieden voor het meten van verandering na provocatie-manoeuvres.

In een studie met gerandomiseerde toewijzing tot de fysiologische belasting, zijn elke gemeten verschillen tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen waarschijnlijk gerelateerd met het studie-manoeuvre. De randomisering zou de kans hebben verminderd van uitgesproken variabiliteit in de mate van orthostatische stress, lichamelijke inspanning of cognitieve stress in de 24 uur na het studie-bezoek. In afwezigheid van een aktiviteit-meting kunnen we echter een bepaalde invloed van deze factoren op de 24-uur symptoom-scores niet uitsluiten.

Individuen met CVS kunnen een verstoord beweging-bereik en mechano-sensitiviteit in gebieden buiten de onderste ledematen hebben, waardoor het SLR-manoeuvre misschien onvoldoende was om symptomen uit te lokken. Voor deze studie werd een eenvoudige neuromusculaire belasting geselekteerd die gemeenzaam is voor de meeste klinici, als een manier om het concept van mechanische belasting te introduceren. Toekomstige studies aangaande het fenomeen dat we hebben gezien kunnen verschillende plaatsen voor neuromusculaire belasting of strukturele differentiatie-manoeuvres toevoegen die de neurale van de myofasciale bronnen van de symptomen beter kunnen onderscheiden. Er kunnen methodes worden opgenomen om het manoeuvre te verfijnen en de weefsel-specificiteit te verhogen: de toevoeging van cervicale flexie [buiging halswervels] of enkel dorsiflexie [naar achter buigen van hand/voet] terwijl het been in de SLR-positie word gehouden. Een rapportering van symptoom-toename of -afname samen met gewricht-beweging op lokaties buiten de bevestiging-punten van de belaste spieren zou zenuw-betrokkenheid eerder dan spier-betrokkenheid impliceren.

Implicaties en toekomstige richtingen

Onze bevindingen hebben praktische implicaties voor het begrijpen van waarom inspanning en de aktiviteiten van het dagelijks leven in staat zijn of CVS-symptomen uit te lokken. Als een eenvoudige en relatief korte passieve SLR-belasting symptomen kan uitlokken, dan zou langdurige of overmatige belastingen buiten het gebruikelijk beweging-bereik in het dagelijks leven worden gevolgd door een gelijkaardige verslechtering. Een courante positie die de heup-hoek van een SLR-manoeuvre benadert, is lang zitten; zoals kan optreden bij het in bed liggen met kussens om de ruggegraat te ondersteunen of bij zitten met het rechter-been gestrekt en de armen uitgestoken tijdens het auto-rijden. Van elk van deze houdingen kan worden verwacht dat ze mechanische spanning toevoegen aan het zenuwstelsel. Dergelijke spanning zou kunnen worden verhoogd door dorsiflexie van de enkel of strekken van voet/tenen. Verder kunnen sommige slaap- of achterovergeleunde houdingen de CVS-symptomen doen toenemen, ondanks het feit dat ze lijken op rust- en herstel-houdingen. Net zoals bij een persoon met beperkte maar symptoom-vrije SLR die met grote passen wandelt of loopt, repetitieve uitrekking-belastingen van de ledematen of ruggegraat makkelijk CVS-symptomen kunnen induceren. Staan in kousen of platte schoenen verhoogt op dezelfde manier de mechanische spanning in zenuw-weefsels. De aanwezigheid van dergelijke genuanceerde maar grondige middelen voor het genereren van symptomen heeft praktische implicaties voor de zorg voor patiënten. Er kan worden verwacht dat de mensen met meer uitgesproken beperkingen van het beweging-bereik of sterkere symptomatische responsen op longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ het moeilijker hebben om inspanning te verdragen. Het is redelijk om te hypothiseren dat het behandelen van deze gebieden van beweging-beperking – vooraleer over te gaan tot meer inspannende aktiviteiten – de mogelijkheid van CVS-patiënten om graduele inspanning te verdragen zou kunnen verbeteren. Consistent met deze hypothese is dat bij volwassenen met een verwante aandoening, fibromyalgie, een gerandomiseerde proef betreffende neurale [neurodynamische] mobilisatie [manipulaties bedoeld om het dynamische evenwicht tussen de beweging van neurale weefsels en omliggende te herstellen] als behandeling verbeteringen qua pijn, vermoeidheid en nadelige neurale spanning heeft aangetoond. Er zijn verdere studies vereist om de prevalentie, risico-factoren en impact van neuromusculaire belasting bij CVS beter te begrijpen, en de optimale methodes voor het herstellen van de normale funktie van de patiënten.

juni 23, 2017

EBV in ectopische lymfoïde aggregaten als pathogenese voor M.E.(cvs)?

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 3:07 pm
Tags: , , , , , , , ,

Willy Bjarne Eriksen, een arts/onderzoeker van het ‘Norwegian Institute of Public Health’, heeft mensen met M.E.(cvs) in z’n familie, vandaar dat hij “duizenden” wetenschappelijke publicaties over de aandoening heeft gelezen. Dat heeft geleid tot de hypothese die hij in onderstaand artikel publiceerde. In een interview liet hij optekenen: “Dit zou de meerderheid van de gevallen die voldoen aan de Canadese criteria kunnen verklaren. Het cruciaal gegeven is dat lymfoïde aggregaten (zeg maar opéénhopingen van cellen uit de lymfocyten-famile) in zenuw-strukturen van de patiënten gekoloniseerd worden door lymfocyten die geïnfekteerd zijn met het Epstein-Barr virus.”.

De hypothese is consistent met de resultaten van metaboloom-studies (bv. Naviaux et al.) alsook met de (preliminaire) bevindingen van prof. Ron Davis (De vader van een M.E.(cvs)-patient en directeur van het ‘Stanford Genome Technology Centre’ die bezig is met de ontwikkeling van een diagnostische test, de zgn. “nano-naald biosensor”. De werk-hypothese van het team van Davis is dat er bij M.E.(cvs) een probleem is met de glycolyse en ze vermoeden dat er iets mis is met het enzyme pyruvaat-kinase. – Een Noors team denkt aan pyruvaat-dehydrogenase)…

De zenuw-strukturen waarvan sprake (voor de aggregatie van lymfoïde cellen) zijn de zgn. ‘dorsal root’ ganglia. Dr Abhijit Chaudhuri (een neuroloog gespecialiseerd in M.E.) vond ooit al ernstige inflammatie van de ‘dorsal root ganglia’ (de plaats waar zenuwen het ruggemerg binnenkomen) bij een overleden persoon met M.E.(cvs). Deze en andere veranderingen maakten het voor hem duidelijk dat er sprake is van een neurologische aandoening; ze komen niet voor bij psychiatrische aandoeningen.

Nancy Klimas en haar collega’s hebben gepubliceerd (Journal of Chronic Fatigue Syndrome in 2001) over een mogelijkheid om het probleem op te lossen (een “interessante maar ongecontroleerde test”) en ook deze bevindingen zijn consistent met de hypothese. Het betreft een methode waarbij de immuuncellen van de patient zelf (“autoloog”) in het lab worden voorbereid/getraind om tegen EBV te vechten en dan teruggegeven (EBV-specifieke T-lymfocyten). In het kort: er wordt bloed afgenomen, de cellen worden geïsoleerd en geaktiveerd met synthetische EBV-antigenen; de cellen gaan in cultuur om ze te laten prolifereren (vermenigvuldigen); de T-lymfocyten worden geïsoleerd (ev. bewaard) en dan intraveneus terug toegediend.

————————-

Med Hypotheses. (2017) 102: 8-15

The spread of EBV to ectopic lymphoid aggregates may be the final common pathway in the pathogenesis of ME/CFS

Eriksen W

Domain for Mental and Physical Health, Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway

Samenvatting

Volgens de hypothese die hier wordt gepresenteerd, beslaat de ontwikkeling van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) 3 stappen: Stap 1 wordt gekenmerkt door de aggregatie van lymfoïde cellen in ‘dorsal root ganglia’ [enk. ‘ganglion’; plaats waar sensorische zenuwen het ruggemerg binnenkomen; nodule in een dorsale ruggemerg-zenuwtak met cel-lichamen van neuronen die impulsen van receptoren of organen naar het CZS sturen] of andere zenuw-strukturen. Deze formatie van ectopische [op andere plaatsen dan normaal] lymfoïde aggregaten [groepjes lymfocyt-achtige cellen] kan worden veroorzaakt door een acute infektie, asymptomatische reaktivaties van courate neurotropische virussen, blootstelling aan een neurotoxine of fysiek letsel aan perifere zenuwen. Stap 2: met Epstein-Barr virus (EBV)-geïnfekteerde lymfocyten of monocyten brengen EBV van de circulatie naar één of meerdere van deze lymfoïde aggregaten, waarna cel-naar-cel transmissie van EBV en proliferatie van latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten leiden tot de aanwezigheid van veel EBV-geïnfekteerde cellen in de lymfoïde aggregaten. De EBV-geïnfekteerde cellen in de aggregaten doen een inflammatie ontbranden in het omringende zenuw-weefsel. Deze lokale inflammatie lokt, op zijn beurt een golf uitvan gliale cel aktivatie die zich verspreidt van het EBV-geïnfekteerd gebied naar delen van het zenuwstelsel die niet met EBV geïnfekteerd zijn, waardoor de neuron-glia interaktie in zowel het perifeer als het centraal wordt verstoord. Stap 3: immuun-cel uitputting draagt bij tot het consolideren van de pathologische processen. Er is wellicht een geneeswijze: infusie van autologe EBV-specifieke T-lymfocyten kan misschien de EBV-geïnfekteerde cellen uit het zenuwstelsel verwijderen.

Achtergrond

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een aandoening (of misschien 2 of meerdere aandoeningen) die wordt gekenmerkt door ernstige vermoeidheid en meerdere andere symptomen (pijn, concentratie-problemen, post-exertionele malaise, en een persistent of terugkerend ‘griep-achtig’ gevoel. Het begint gewoonlijk in de adolescentie of bij jong-volwassenen. De etiologie is onduidelijk maar er werden veel hypothesen naar voor gebracht. Meerdere auteurs hebben gesuggereerd dat M.E./CVS het finaal gemeenschappelijk pad kan zijn van processen die worden aangezet door verscheidene triggers [HPA-as dysfunktie, neuromuscuaire belasting, enz.].

Tijdens de jaren ‘80 en ’90 was er een sterke interesse voor de mogelijke rol van het Epstein-Barr virus (EBV) in de pathogenese van M.E./CVS. Studies toonden aan dat ongewone antilichaam-titers tegen EBV-antigenen frequenter voorkwamen bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles, suggestief voor verhoogde EBV-aktiviteit. Men was er zich ook bewust van geworden dat een significant deel van de patiënten met infektueuze mononucleose [I.M.; ‘klierkoorts’, ‘kissing-disease’, ziekte van Pfeiffer; infektie-ziekte die wordt veroorzaakt door het Epstein-Barr virus] een M.E./CVS-achtige aandoening ontwikkelden, hoewel de link tussen I.M. en M.E./CVS pas meerdere jaren later grondig werd gedocumenteerd.

De interesse voor de EBV-connectie taande, omwille van meerdere redenen: 1) Verschillen qua EBV-serologie tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles werden niet in alle studies vastgesteld. 2) Ongewone EBV-serologie werd ook gezien bij sommige gezonde personen en veel M.E./CVS-patiënten hadden een normale EBV-serologie. 3) Enkele studies suggereerden dat EBV in de keel en het bloed niet méér werden gedetekteerd bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles. 4) Sommige studies suggereerden dat M.E./CVS-patiënten verhoogde antilichaam-titers kunnen hebben, ook tegen meerdere andere courante virussen, wat de mogelijkheid oproept dat een “niet-specifieke polyclonale B-lymfocytische respons” aanwezig was. 5) Een placebo-gecontroleerde studie met 24 M.E./CVS-patiënten toonde geen effekten na 5 weken acyclovir. 6) Het kan moeilijk vallen te geloven dat een hoofdzakelijk lymfotroop virus zoals EBV alle M.E./CVS-symptomen zou veroorzaken. 7) Het werd steeds duidelijker dat M.E./CVS kan beginnen in connectie met veel soorten gebeurtenissen, inclusief acute infekties met meerdere verschillende microben en niet-infektueuze zaken zoals lichamelijke letsels en chirurgische ingrepen.

In delen van de medische gemeenschap bleef de interesse voor de EBV-connectie echter en meerdere research-bevindingen van de laatste 15 jaar hielden de interesse voor EBV-connectie gaande. Daarnaast werd de potentiële rol van ectopische lymfoïde strukturen bij chronische infekties en auto-immune ziekten onderzocht, en research betreffende gliale cellen bood nieuwe kennis over de cellulaire mechanismen achter neuro-inflammatie en chronische pijn.

Hypothese

Stap 1

De eerste stap wordt gekenmerkt door de aggregatie van lymfoïde cellen (B- & T-lymfocyten en dendritische cellen) in zenuw-strukturen. De ‘dorsal root’ ganglia zijn de meest courante plaats voor deze aggregatie van lymfoïde cellen maar autonome ganglia, de achterste zenuw-wortels, ruggemerg-zenuwen en het CZS kunnen ook aangetast zijn. De factor die aggregatie induceert, varieert van patient tot patient. In veel gevallen zitten er a-symptomatische reaktivaties van humaan herpesvirus-6 (HHV-6) in de gliale cellen achter. In andere gevallen zijn dat acute of sub-acute infekties met andere microben, blootstelling aan neurotoxinen uit het milieu, of lichamelijke letsels (uitrekken, samendrukken of scheuren van perifere zenuwen).

Stap 2

Ergens tijdens of na de vorming van lymfoïde aggregaten, brengen EBV-geïnfekteerde lymfocyten of monocyten EBV van de circulatie naar één of meerdere van deze ectopische lymfoïde aggregaten, waarna cel-naar-cel transmissie van EBV en proliferatie van latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten leiden tot de aanwezigheid van veel EBV-geïnfekteerde cellen in de aggregaten. De EBV-geïnfekteerde lymfocyten ontwijken apoptose en vomen lang-levende klonen omwille van overleving-signalen van het virus.

De EBV-geïnfekteerde lymfocyten in de ectopische lymfoïde aggregaten ontsteken een inflammatie in het omringende zenuw-weefsel. Deze lokale inflammatie ontbrandt via verscheidene mechanismen: a) via molekulen die worden gesekreteerd door latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten, zoals niet-coderende RNAs (EBERs [‘Epstein-Barr virus encoded small RNAs’, geproduceerd tijdens de latente cyclus van het virus, wanneer geen virus-partikels worden aangemaakt; ze zijn niet-coderend en interageren met proteïnen van de gastheer]); b) via immuun-reakties tegen lytische replicaties van EBV (replicatie van het volledig virus-partikel); c) via EBV-gecodeerde proteïnen die worden aangemaakt en gesekreteerd in connectie met abortief-lytische reaktivaties (onvolledige lytische replicaties); en d) via auto-immune processen met geen of zwakke elementen van cytotoxiciteit. Het relatief belang van elk van deze mechanismen varieert van patient tot patient en met verloop van tijd.

Deze lokale inflammatie lokt, op z’n beurt, een golf van gliale cel aktivatie uit die zich verspreidt van het EBV-geïnfekteerd gebied naar delen van het zenuwstelsel die niet EBV-geïnfekteerd zijn. Er kunnen meerdere types gliale cellen geaktiveerd zijn. Onder andere: satelliet-cellen [met een beschermende rol] in de perifere ganglia, microglia en astrocyten in het CZS, en Schwann-cellen in de perifere zenuwen, inclusief de niet-myeliniserende Schwann-cellen die de sensorische en de post-ganglionische sympathische zenuw-vezels omhullen [de zgn. myeline-schede]. Deze gliale aktivatie beïnvloedt de neuronen chemisch (verstoring van de neuron-glia communicatie, sekretie van inflammatoire cytokinen) of mechanisch (door zwelling binnenin de zenuw), en lokt de M.E./CVS-symptomen uit. De mechanische stress waar de perifere zenuwen aan blootgesteld worden tijdens fysieke aktiviteit verhoogt de gliale cel aktivatie en veroorzaakt post-exertionele malaise.

Stap 3

De lokale door EBV veroorzaakte inflammatie, de wijdverspreide gliale aktivatie en, indien aanwezig, reaktivaties van HHV-6 hebben de tendens om nieuwe lymfoïde aggregaten te induceren. De nieuwe lymfoïde aggregaten krijgen EBV uit de circulatie zowel als van de naburige lymfoïde aggregaten. Op die manier wordt het gebied dat geïnfiltreerd is door EBV-geïnfekteerde lymfoïde aggregaten groter en kan het, bijvoorbeeld, ‘dorsal root’ ganglia op meerdere ruggemerg-niveaus en delen van het ruggermerg of hersenstam omvatten. Tezelfdertijd verdwijnen sommige van de ‘oude’ lymfoïde aggregaten. De situatie is dus dynamisch. De antigen-specificiteit van de lymfoïde cellen kan variëren van aggregaat tot aggregaat, en kan specificiteit omvatten tegen virale antigenen en een brede waaier aan antigenen die door de inflammatie niet worden geproduceerd. Bijvoorbeeld: B-lymfocyten in één aggregaat kunnen in staat zijn antilichamen tegen HHV-6 te produceren, terwijl B-lymfocyten in een ander aggregaat antilichamen tegen een auto-antigen kunnen aanmaken. Als het immuunsysteem van de patient in staat is de EBV-geïnfekteerde cellen te verwijderen, kan een volledig verdwijnen van de aandoening optreden. Maar als de EBV-geïnfekteerde cellen niet worden verwijderd uit de zenuw-weefsels binnen enkele jaren, is de tendens dat de pathologische processen geconsolideerd worden omwille van uitputting van de immuun-cellen die betrokken zijn bij de immuun-respons tegen het virus.

Vergelijking met enkele andere hypothesen

Michael Pender [Niet over M.E./CVS maar over auto-immune aandoeningen: immuun-processen uitgelokt en georkestreerd door auto-reaktieve lymfocyten spelen een centrale rol. EBV geeft deze overleving-signalen zodat ze apoptose ontwijken en zich opstapelen in het doelwit-orgaan.] In de hypothese hier wordt verondersteld dat de effekten van EBV en de gevolgen van EBV-infektie veel meer gedifferentieerd en veelzijdiger zijn.

Bansal et al. [zie ‘Immuun-geheugen & virale infektie bij M.E.(cvs)] [Infekties of stress zouden kunnen leiden tot immuun-dysfunktie en deze zou reackivatie en “brede verspreiding” van EBV of een ander latent virus kunnen uitlokken.] Zij hebben het niet over een mogelijke rol van ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie.

Jose Montoya, Andreas Kogelnik et al. [Verhoogde antilichaam-titers tegen HHV-6 & EBV bij M.E./CVS.] Zij adresseren ook de mogelijke rol ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie niet.

Daugherty et al. [Een “synergistisch effekt tussen HHV-6 & EBV” op de lymfocyten-funktie bij M.E./CVS, resulterend in een verzwakte immuun-respons.]

Martin Lerner [Lerner AM, Beqaj S. A paradigm linking herpesvirus immediate-early gene expression apoptosis and Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome. Virus Adapt Treat (2011) 3: 19-24] [Meent dat “niet-permissieve replicaties” van EBV, HHV-6 en/of CMV een verklaring kunnen zijn voor M.E./CVS; virale componenten zouden de gastheer-cellen ontregelen en immunologische stoornissen in het omringend weefsel induceren.] Hij adresseert ook de mogelijke rol ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie niet.

Morris et al. [Erkennen het belang van gliale cel aktivatie bij M.E./CVS.] De mechanismen die volgens hen virale blootstelling linken aan gliale cel aktivatie, zijn niet dezelfde als hier beschreven. Ectopische lymfoïde aggregaten lijken geen rol te spelen in hun model.

Judith Shapiro [Stelt voor dat M.E./CVS start wanneer een neurotroop herpesvirus (bv. Varizella Zoster virus) reaktiveert in de perifere ganglia.] Zij zegt niks over de mogelijke rol van ectopische lymfoïde aggregaten en gliale aktivatie, en niets over auto-immuniteit.

VanElzakker [Nervus vagus infektie hypothese voor CVS; legt de focus op de gliale cellen die nervuw vagus en z’n ganglia omhullen.] Dit staat in contrast met de veel meer wijdverspreide gliale aktivatie die hier wordt beschreven.

Arnett et al. [Suggereren dat neuro-immunologische reakties in de hersenen opgewekt door “perifere inflammatoire voorvallen” aan de basis van M.E./CVS liggen. Volgens hen niet het resultaat van een bepaald pathogen maar van een abnormale respons op infektie.]

Evaluatie van de hypothese

Vorming van ectopische lymfoïde aggregaten

Ectopische lymfoïde aggregaten zijn aggregaten van lymfoïde cellen (B- & T-lymfocyten, dendritische cellen) in niet-lymfoïde weefsels. Sommige van deze aggregaten zijn slechts verzamelingen van lymfoïde cellen binnen een bepaald gebied, terwijl andere aggregaten georganiseerde strukturen met kiem-centra [plaatsen in lymfeknopen waar rijpe B-cellen prolifereren, differentiëren en van antilichaam-klasse (bv. IgM naar IgG) switchen] zijn. De ectopische lymfoïde aggregaten lijken zich te vormen in respons op antigene stimuli. Ze ontwikkelen zich dikwijls in weefsels met inflammatie door infektueuze, auto-reaktieve of neoplastische processen [neoplasie = vorming van goed- of kwaadaardige gezwellen door cel-vermeerdering], en kunnen worden gezien als “induceerbare kernen voor het genereren van antigen-specifieke immuun-responsen in weefsels”.

In veel gevallen van M.E./CVS lijken de symptomen uit het niets op te komen, zonder enige kennelijke triggerende gebeurtenis. In dergelijke gevallen zouden a-symptomatische reaktivaties van latente virussen in de ‘dorsal root’ ganglia een opbouw van ectopische lymfoïde aggregaten kunnen hebben geïnduceerd, weken en maanden voor de aanvang van M.E./CVS. Een mogelijke schuldige is HHV-6. Bijna 100% van alle kinderen is blootgesteld aan HHV-6 voor de leeftijd van 2 jaar en na de initiële infektie vestigt HHV-6 een levenslange latentie. HHV-6 kan gliale cellen infekteren en veel volwassenen dragen latent HHV-6 in hun hersenen en ‘dorsal root’ ganglia. Reaktivaties van HHV-6 lijken zeer courant, niet enkel bij immunologisch gecompromitteerde individuen [die geen immuun-respons kunnen opwekken] maar ook bij immunocompetente en gezonde personen. Deze reaktivaties zijn dikwijls a-symptomatisch maar kunnen gepaard gaan met ernstige complicaties in immuno-gecompromitteerde transplant-recipiënten. Eén van de door HHV-6 gecodeerde proteïnen beschikt over chemokine-achtige, leucocyten-aantrekkende eigenschappen.

In veel andere gevallen van M.E./CVS, is de aanvang geassocieerd met een acute infektie of een acuut infektie-achtig voorval. Sommige van die infekties worden veroorzaakt door neurotrope micro-organismen (bv. Coxsackie-B virus en Borrelia Burgdorferi), terwijl andere infekties het zenuwstelsel indirect kunnen hebben aangetast via neurotoxische cytokinen in het bloed. De infekties kunnen dus de vorming van ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels hebben geïnduceerd.

Wanneer M.E./CVS zich ontwikkelt in de nasleep van infektueuze mononucleose, zouden ectopische lymfoïde aggregaten geïnduceerd kunnen geweest zijn door a-symptomatische reaktivaties van latente neurotrope virussen, voor de infektueuze mononucleose begon. Een ander mogelijkheid is dat ectopische lymfoïde aggregaten geïnduceerd zouden kunnen geweest zijn door de EBV-infektie zelf, tijdens het verloop van de infektueuze mononucleose. Dit is omdat de primaire infektie met EBV zowel het centraal zenuwstelsel als het perifeer zenuwstelsel kan aantasten. Er werden veranderingen in het cerebrospinaal vocht gerapporteerd in 26,5% van de gevallen van infektueuze mononucleose, dus zou lage-intensiteit neuro-pathologie vrij courant kunnen zijn bij infektueuze mononucleose. Een studie toonden aan dat lytische replicatie van EBV plaats kan vinden in neuronen, ten minste in het laboratorium.

In sommige gevallen van M.E./CVS werden niet-infektueuze voorvallen zoals chirurgische ingrepen verkeersongelukken gerapporteerd als mogelijke precipiterende factoren. Dergelijke fysieke letsels kunnen ook inflammatie uitlokken. Dit zou misschien ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels kunnen induceren. Bijvoorbeeld: een letsel dat een distaal deel van een perifere zenuw aantast, kan inflammatie in de ‘dorsal root’ ganglia uitlokken. Dit kan misschien ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels induceren.

We weten eigenlijk niet of ectopische lymfoïde aggregaten aanwezig zijn bij M.E./CVS. In 4 van de 5 autopsies bij overleden M.E./CVS-patiënten die publiek werd beschreven, waren er echter tekenen van inflammatie en/of overmatige lymfocyten in de ‘dorsal root’ ganglia.

EBV in ectopische lymfoïde aggregaten

In ontwikkelingslanden zijn bijna 100% van de kinderen blootgesteld aan EBV voor hun 5 jaar. In ontwikkelde landen, waar de primaire infektie dikwijls pas in de adolescentie of bij jong-volwassenen plaatsvindt, is de sero-prevalentie 80%-90% op de leeftijd van 20 jaar en deze stijgt verder bij volwassenheid. Na de initiële infektie, blijft het EBV-genoom (latent EBV) in het lichaam voor de rest van het leven. Het voornaamste reservoir van latent virus zijn de ‘memory’ B-lymfocyten [subtype dat na primaire infektie wordt gevormd en van belang is om snel een ferme immuun-respons te genereren bij her-infektie], hoewel EBV ook epitheliale cellen, T-lymfocyten, monocyten en macrofagen in de amandelen kan infekteren en er misschien latent blijven. Lytische reaktivaties [Lytische replicatie resulteert in de vernietiging van de geïnfekteerde cel en z’n membraan.] van het virus treden occasioneel op, wellicht wanneer latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten worden geaktiveerd door blootstelling aan andere microben.

Bij sommige personen werden latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten geobserveerd in ectopische lymfoïde aggregaten. Bijvoorbeeld: EBV werd gezien in ectopische lymfoïde strukturen in de hersenen van patiënten met Multipele Sclerose (MS), in het synovium [slijmvlies van gewrichtsholte] van patiënten met Reumatoïde Artritis en in de speekselklieren van patiënten met Sjögren’s syndroom. In deze EBV-geïnfekteerde lymfoïde strukturen werden proteïnen geobserveerd die worden geproduceerd in de vroede fase van de lytische replicatie van EBV, samen met latentie-geassocieerde produkten zoals EBERs. Volgens 2 onderzoekers van de ‘The London School of Medicine’ lijken de ectopische lymfoïde strukturen in de doelwit-organen van orgaan-specifieke auto-immune ziekten te werken als “preferentiële niches voor EBV-latentie en reaktivatie”.

EBV-geïnfekteerde cellen zouden het micro-milieu in de omringende weefsels op meerdere manieren kunnen beïnvloeden: 1) Latent EBV-geïnfekteerde cellen kunnen een waaier aan molekulen (bv. EBERs) sekreteren die inflammatie kunnen veroorzaken. 2) “Abortief-lytische reaktivaties” [Abortieve infektie produceert geen infektueuze virussen; de virus-proteïnen die tot expressie komen, vormen geen compleet virus-partikel.] kunnen wellicht optreden, en proteïnen die via dit proces worden geproduceerd kunnen worden afgegeven en kunnen inflammatie veroorzaken. 3) Lytische replicaties van EBV kunnen immunologische reakties uitlokken. 4) EBV-infektie kan auto-immune processen versterken door het geven van overleving-signalen aan auto-reaktieve B- & T-lymfocyten.

Vele studies hebben ongewone titers van antilichamen tegen EBV-antigenen bij M.E./CVS-patiënten aangetoond, wat voortdurende EBV-aktiviteit van de één of andere aard suggereert. Bijvoorbeeld: er werd een verhoogde frequentie van detekteerbaar IgM tegen het [virus]kapsel-antigen gerapporteerd [Lerner AM et al. IgM serum antibodies to Epstein-Barr virus are uniquely present in a subset of patients with the Chronic Fatigue Syndrome. In Vivo (2004) 18: 101-6]. Ook ongewone waarden van IgG tegen een reeks EBV-antigenen [Lerner AM et al. Antibody to Epstein-Barr virus deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase and deoxyribonucleotide polymerase in a Chronic Fatigue Syndrome subset. PLoS One (2012) 7: e47891.]. Meerdere auteurs hebben correct aangegeven dat deze serologische bevindingen niet consistent waren over verschillende studies. Men zou echter verwachten dat – in een scenario beschreven zoals in de hier gepresenteerde hypothese – serologische responsen op EBV zouden variëren tussen patiënten en met verloop van tijd, afhankelijk van het overheersend type EBV-aktiviteit (t.t.z. latentie-gerelateerde aktiviteit, lytische replicatie of abortief-lytische replicatie) en van de mate van EBV-specifieke immuun-cel uitputting. Enkele auteurs hebben correct aangegeven dat ongewone EBV-serologie ook wordt gezien bij sommige gezonde personen. Men kan zich echter makkelijk inbeelden dat de gevolgen van EBV-aktiviteit kan variëren naar gelang de lokatie van de EBV-geïnfekteerde cellen in het lichaam. EBV-aktiviteit in de (keel-)amandelen kan bv. misschien a-symptomatisch verlopen of slechts nu en dan een pijnlijke keel geven, terwijl EBV-aktiviteit in lymfoïde strukturen in zenuw-weefsels ernstigere gevolgen kunnen hebben.

M.E./CVS bleek ook geassocieerd met een aktivatie van genen waarvan is geweten dat ze geaktiveerd zijn tijdens EBV-infektie en bij aktivatie van genen coderend voor cellulaire mechanismen die EBV exploiteert om z’n overleving te bevorderen in geïnfekteerde B-cellen [Vernon SD, Whistler T, Cameron B, Hickie IB, Reeves WC, Lloyd A. Preliminary evidence of mitochondrial dysfunction associated with post-infective fatigue after acute infection with Epstein Barr Virus. BMC Infect Dis (2006) 6: 15]. Dit verhoogt de argwaan omtrent het feit dat er een soort EBV-aktiviteit aan de gang kan zijn bij M.E./CVS-patiënten.

Bij gezonde dragers van EBV, bevat het bloed 1-50 copieën van het EBV-DNA per miljoen witte bloedcellen. Bij patiënten die niet in staat zijn het virus te beheersen, is de lading EBV-DNA in het bloed dikwijls aanzienlijk hoger. Een chronische en symptomatische EBV-aktiviteit gaat echter niet noodzakelijkerwijs gepaard met een verhoogde virale lading in het perifeer bloed. Bijvoorbeeld: bij 4 van de 5 patiënten met een chronisch aktieve EBV-infektie en met doeltreffende EBV-specifieke T-cel therapie, lag de hoeveelheid EBV-DNA in het perifeer bloed binnen normale waarden. Er werd gevonden dat 55% van de M.E./CVS-patiënten en 15% van de gezonde controles meer dan 35 EBV-copieën per mg DNA in perifere mononucleaire cellen hadden [Loebel M et al. Deficient EBV-specific B- and T-cell response in patients with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2014) 9: e85387], terwijl anderen geen dergelijk verschil hadden gevonden tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles [Wallace HL, Natelson B et al. Human herpesviruses in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (1999) 6: 216-23].

Er werden veel verschillende auto-antilichamen gerapporteerd als zijnde verhoogd bij M.E./CVS-patiënten [bv. Loebel M et al. Antibodies to β-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2016) 52: 32-9]. Dit heeft geleid tot speculaties omtrent het feit of M.E./CVS een auto-immune ziekte zou kunnen zijn. De auto-antilichamen bij M.E./CVS zouden echter ook het resultaat kunnen zijn van auto-reaktieve B-lymfocyt klonen die apoptose ontwijken omwille van overleving-signalen van latent EBV. De variatie qua antigen-specificiteit van de auto-antilichamen zou een weerspiegeling kunnen zijn van een variatie qua antigen-specificiteit van de B-lymfocyt klonen die behoren tot verschillende ectopische lymfoïde aggregaten. De auto-antilichamen bij M.E./CVS zouden ook fysiologische rol kunnen spelen bij het opruimen van het afval ontstaan door een inflammatoir proces.

Zowel EBV als HHV-6 kunnen selektieve immuun-suppressie veroorzaken en zouden de reaktivatie van elkaar kunnen stimuleren. Dit zou ten dele kunnen verklaren waarom reaktivaties van HHV-6 de neiging hebben meer voor te komen bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles [Buchwald D et al. A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus Type 6 infection. Ann Intern Med (1992) 116: 103-13 /// Patnaik M, Komaroff AL et al. Prevalence of IgM antibodies to human herpesvirus 6 early antigen (p41/38) in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Infect Dis (1995) 172: 1364-7 /// Ablashi DV et al. Frequent HHV-6 reactivation in Multiple Sclerosis (MS) and Chronic Fatigue Syndrome (CFS) patients. J Clin Virol (2000) 16: 179-91]. Het zou ook kunnen bijdragen tot het consolideren en verspreiden van EBV-geïnfekteerde ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsel.

Gliale aktivatie

Gliale cellen spelen een sleutelrol bij het behouden van de homeostase in het zenuwstelsel. Wanneer ze worden blootgesteld aan pathologische gebeurtenissen, zoals inflammatie en fysieke zenuw-letsels, reageren ze met een reeks cellulaire responsen, gezamenlijk bekend als ‘gliale aktivatie’ [zie ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn]. Deze gliale cel respons manifesteert zich op verscheidene manieren, inclusief sekretie van inflammatoire cytokinen en immuun-cel aantrekkende chemokinen. De gliale cellen beslaan een netwerk van anatomisch en funktioneel onderling verbonden cellen over gans het zenuwstelsel. De gliale cellen communiceren ook uitgebreid met aanpalende neuronen. Een pathologische gebeurtenis op een bepaalde plaats van het zenuwstelsel kan dus niet enkel aktivatie van gliale cellen veroorzaken op dezelfde plaats, maar kan ook gliale aktivatie induceren in verder weg gelegen gebieden van het zenuwstelsel. Bijvoorbeeld: een letsel aan een perifere zenuw kan gliale aktivatie uitlokken in ‘dorsal root’ ganglia, het ruggemerg en de hersenen. De gliale aktivatie kan gedurende weken en maanden na het letsel aanhouden. Er is steeds meer bewijsmateriaal voor het feit dat gliale aktivatie betrokken kan zijn bij chronische pijn aandoeningen. Omdat gliale aktivatie echter niet noodzakelijkerwijs geassocieerd is met myeline-degeneratie of ernstige pathologie in de axonen, kunnen onconventionele onderzoek-technieken nodig zijn om de diagnose te stellen van de aandoeningen.

De meeste M.E./CVS-patiënten rapporteren cognitieve symptomen, zoals moeilijkheden om de aandacht te blijven houden. Neuropsychologische testen onthullen dikwijls vertraagde informatie-verwerking en aandacht-gebreken bij M.E./CVS-patiënten. Een PET-scan studie toonde gliale aktivatie in wijdverspreide gebieden van het brein bij M.E./CVS-patiënten [zie ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie]. De meeste M.E./CVS-patiënten hebben ook symptomen die kunnen voortkomen uit het perifeer zenuwstelsel. Bijvoorbeeld: veel patiënten rapporteren abnormale sensaties in de ledematen, de romp of het hoofd, die ze dikwijls beschrijven als spelden-prikken, brandering gevoel, en een koud of dof gevoel. Een verhoogde frequentie van fasciculaties [kleine spiertrekkingen] wordt ook dikwijls vermeld. Net zoals uitstralende pijn. De meeste patiënten hebben symptomen van het autonoom zenuwstelsel en studies met orthostatische testen suggereren dat rechtop-staan gedurende meer dan 10 min frequenter ‘neuraal gemedieerde hypotensie’ uitlokt bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles. Zodoende suggereren symptomen en research-bevindingen dat alle belangrijke delen van het zenuwstelsel aangetast zijn bij M.E./CVS en dat het pathologisch proces van die aard is dat het de neiging heeft onder de ‘radar’ van de conventionele onderzoek-technieken te vallen – wat men zou verwachten bij een gliale aktivatie zonder myeline-degeneratie of ernstige neuron-pathologie.

De grote meerderheid van de M.E./CVS-patiënten ervaren meer symptomen na fysieke aktiviteit, de zgn. post-exertionele malaise. Herhaalde inspanning-testen (24h interval) hebben aangetoond dat bij M.E./CVS-patiënten het maximaal zuurstof-verbruik en/of de maximale arbeid gereduceerd zijn bij de tweede test t.o.v. de eerste. Deze effekten van fysieke aktiviteit bij M.E./CVS zou een gevolg kunnen zijn van gliale aktivatie: bij alle soorten fysieke aktiviteit worden de perifere zenuwen blootgesteld aan mechanische stress, zoals uitrekking en samendrukking [zie ‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’ (Rowe et al.)]. Zo lang de zenuwen gezond zijn, verzekert de strukturele organisatie van de zenuwen (beschermende lagen bindweefsel, enz.) dat deze zich kunnen aanpassen aan deze mechanische stressoren en normaal blijven funktioneren. Bijvoorbeeld: een perifere zenuw kan een substantiële verandering in de lengte ondergaan ten gevolgde de reikwijdte van de beweging van het lidmaat. Als het vermogen van de zenuw om ‘aanpassende wijzigingen’ te maken echter verminderd door een pathologisch proces (bv. door zwelling binnenin de zenuw), zou mechanische stress spanning en ischemie [zuurstof-tekort] in de zenuw kunnen veroorzaken. Het is wel-bekend dat perifere neuropathieën gevoelig zijn voor mechanische stress. Rowe et al. [Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue syndrome. PLoS One (2016) 11: e0159386.] toonden bij M.E./CVS-patiënten dat meerdere symptomen (bv. ‘hersen-mist’) kunnen worden uitgelokt door ze bloot te stellen aan ‘neuromusculaire spanning’, zoals ‘straight leg raise’ [opheffen gestrekt been]. Het is zodoende denkbaar bij M.E./CVS dat de mechanische stress op de perifere zenuwen tijdens fysieke aktiviteit de aktivatie van gliale cellen (die aanwezig zou kunnen zijn in deze zenuw-strukturen) accentueert, en een golf van verhoogde gliale aktivatie start over gans het zenuwstelsel. Dit zou zorgen voor een verslechtering van de symptomen die reeds aanwezig zijn (pijn, cognitieve stoornissen en het griep-achtig gevoel). Het zou ook resulteren in een verhoogde verstoring van de sympathische zenuw-vezels, die meerdere funktie reguleren in skelet-spieren (bloeddoorstroming, metabolisme, ionen-stromen door membranen en samentrekbaarheid). Er zijn enkele indicaties dat de verwijdering van de H+-ionen (zuur) uit de spiercellen verstoord is bij M.E./CVS-patiënten en dat deze verstoring geassocieerd kan zijn met die van de sympathische zenuwen [zie ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS & ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS]. Als dit correct is, zou het een diepgaande impact kunnen hebben op de fysieke capaciteiten van M.E./CVS-patiënten.

Immuun-cel uitputting

Frequente blootstelling aan virale antigenen gedurende een lange periode kan een ‘uitputting’ veroorzaken van de immuun-cellen die betrokken zijn bij de immuun-respons tegen het virus. Dit fenomeen is het best gedocumenteerd bij T-lymfocyten maar andere types immuun-cellen, zoals B-lymfocyten en ‘natural killer’ cellen (NK-cellen), kunnen er ook onder lijden.

Loebel et al. (2014) [zie hierboven] ontdekten dat de grote meerderheid van hun M.E./CVS-patiënten een ontoereikende EBV-specifieke B- en T-lymfocyten-respons hadden. Een gebrek in de immuun-respons op cytomegalovirus en herpes simplex virus-1 werd niet gezien, dus de onvolkomen immuun-respons tegen EBV maakte geen deel uit van een gebrekkige immuun-respons tegen herpes-virussen in het algemeen. Deze bevinding kan een indicatie zijn voor EBV-specifieke immuun-cel uitputting veroorzaakt door frequente EBV-reaktivatie.

Veel studies geven aan dat de cytotoxiciteit van T-lymfocyten en NK-cellen bij M.E./CVS-patiënten gereduceerd is [Brenu EW et al. Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med (2011) 9: 81 /// Maher KJ, Klimas NG, Fletcher MA. Chronic Fatigue Syndrome is associated with diminished intracellular perforin. Clin Exp Immunol (2005) 142: 505-11 /// zie o.a. ook: ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS]. Deze bevindingen kunnen een weerspiegeling zijn van immuun-cel uitputting veroorzaakt door frequente blootstelling aan virale antigenen (bv. EBV en HHV-6 antigenen), of een effekt van chemische substanties gesekreteerd door EBV-geïnfekteeerde B-lymfocyten en macrofagen. Het is ook denkbaar dat de dysfunktie van T-lymfocyten en NK-cellen zich zou ontwikkeld kunnen hebben voor de aanvang van M.E./CVS, en dat dit het vermogen van de patiënten om de verspreiding van EBV te beperken kan hebben gereduceerd.

Geaktiveerde immuun-cellen en geaktiveerde gliale cellen produceren en sekreteren cytokinen. De concentraties van verschillende cytokinen in het bloed van M.E./CVS-patiënten werd in veel studies onderzocht. De meeste van de studies zijn klein en de resultaten zijn gemengd. Bevindingen van een grote studie [Hornig M, Montoya JG, Klimas NG et al. Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv (2015) 1: e1400121] kunnen gedeeltelijk de inconsistenties van eerdere rapporten verklaren. Deze studie toonde dat M.E./CVS-patiënten die minder dan 3 jaar ziek waren een significant hogere waarde qua pro- én anti-inflammatoire cytokinen in het bloed hadden dan gezonde controles. Bij M.E./CVS-patiënten die langer dan 3 jaar ziek waren, lagen dezelfde cytokinen echter significant lager dan bij gezonde controles. De auteurs suggereren dat een sterke stimulatie van cytokine-producerende cellen in de eerste jaren van de aandoening kan hebben geleid tot een “uitputting van de cytokine-producerende cellen” daarna.

Getuigenissen van klinische testen

Meerdere types interventies werden getest in klinische proeven bij M.E./CVS-patiënten. Sommige waren gebaseerd op medicijnen met potentiële effekten op EBV of HHV-6 aktiviteit:

Rituximab is een monoclonaal antilichaam tegen het proteïne CD20. CD20 wordt voornamelijk gevonden op het oppervlak van B-lymfocyten en rituximab vernietigt deze cellen. Rituximab vernietigt dus het voornaamste reservoir van latent EBV. Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde studie [Fluge O et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A double-blind and placebo- controlled study. PloS one (2011) 6: e26358; zie o.a. ook ‘Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS], gevolgd door een ‘open-label’, één-armige studie [Fluge O et al. B-lymphocyte depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment. PLoS One (2015) 10: e0129898], toonde dat infusies met rituximab geassocieerd waren met een vermindering qua M.E./CVS-symptomen. Terwijl de auteurs de mogelijkheid open houden dat het ogenschijnlijk effekt van rituximab te wijten kan zijn aan de verwijdering van een virus dat de B-lymfocyten infekteert (bv. EBV), lijkt hun voornaamste uitleg dat het kan liggen aan de eliminatie van auto-antilichaam. Beide werking-mechanismen zijn echter consistent met de hypothese die ik hier heb gepresenteerd. Het feit dat de klinische respons begon meerdere weken nadat de B-lymfocyten werden uitgeput, kan worden verklaard door de tijd nodig voor geaktiveerde gliale cellen om terug te keren naar hun normale toestand.

Langdurige behandeling met valganciclovir bleek geassocieerd met verbetering bij subsets van M.E./CVS-patiënten [zie Montoya & Kogelnik hierboven]. Omdat valganciclovir lytische replicaties van EBV en HHV-6 kan inhiberen, is het klaarblijkelijk effekt van valganciclovir consistent met de hypothese die hier wordt gepresenteerd.

Hoge dosissen acyclovir of z’n orale ‘pro-drug’, valacyclovir, kunnen waarschijnlijk lytische replicaties van EBV inhiberen. Langdurig gebruik van valaciclovir kan misschien het aantal latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten reduceren. De effekten van acyclovir of valaciclovir bij M.E./CVS-patiënten werden in enkele studies onderzocht [Lerner et al.], maar de resultaten zijn tegenstrijdig en moeilijk te interpreteren omwille van methodologische problemen. Er zijn lange placebo-gecontroleerde studies nodig om een besluit te kunnen trekken.

Rintatolimod (Ampligen) stimuleert het aangeboren (niet-specifiek) immuunsysteem en kan worden beschouwd als een breed-spectrum antiviraal middel. Er werden 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies uitgevoerd om de effekten van rintatolimod te testen bij M.E./CVS-patiënten. De studies suggereren dat rintatolimod-infusies (2 maal per week gedurende 6 maanden of meer) kunnen gepaard gaan met een toename qua inspanning-tolerantie bij M.E./CVS. De antivirale effekten van rintatolimod zouden deze resultaten kunnen verklaren.

Finale bemerkingen

De hypothese die hier wordt gepresenteerd kan alle M.E./CVS-symptomen verklaren. Ze is ook consistent met belangrijke research-bevindingen. Dit betekent echter niet noodzakelijk dat de hypothese valide is. Toekomstige testen zijn vereist.

Eén manier om de hypothese te testen, zou kunnen zijn om de effekten te onderzoeken van het transfereren van ex-vivo [buiten het lichaam] aangepaste autologe EBV-specifieke T-lymfocyten naar de patiënten. Er is steeds meer bewijsmateriaal voor het feit dat EBV-specifieke T-cel infusies goede effekten zouden hebben op meerdere EBV-gerelateerde aandoeningen, inclusief deze waarbij EBV-latentie een cruciale rol speelt [Savoldo B, Huls MH, Liu Z et al. Autologous Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T cells for the treatment of persistent active EBV infection. Blood (2002) 100: 4059-66 /// Babel N, Hammer MH, Reinke P. Adoptive transfer of Epstein-Barr virusspecific T-lymphocytes in chronic active Epstein-Barr infection. Dtsch Med Wochenschr (2003) 128:548-50 /// Gottschalk S, Rooney C. Adoptive T-cell immunotherapy. Curr Top Microbiol Immunol (2015) 391:427-54]. Positieve effekten van een dergelijke behandeling bij M.E./CVS zouden niets zeggen over de lokatie van de EBV-geïnfekteerde cellen, maar het zou tonen dat EBV een belangrijke bestendigende factor is bij M.E./CVS. EBV-specifieke T-cel infusies bleken een laag risico op significante nevenwerkingen te dragen. Het zou echter niet zonder risico zijn. Het risico op infusie-gerelateerde reakties (bv. allergische reakties) is niet nul, hoewel het zeer laag is. En, theoretisch, zou de transfer van EBV-specifieke T-lymfocyten omstander-effekten kunnen uitlokken in het weefsel dat de EBV-geïnfekteerde cellen omringt, effekten van cytokinen die worden vrijgegeven wanneer EBV-geïnfekteerde cellen worden vernietigd en effekten van EBV-specifieke T-lymfocyten die kruis-reageren met ‘self’ [lichaamseigen; die normaal gezien die immunologisch worden aangevallen] -antigenen [studie bij M.S.].

Autopsie-studies kunnen EBV-geïnfekteerde lymfoïde aggregaten in ‘dorsal root’ ganglia of andere zenuw-strukturen aantonen. Volgens de hier gepresenteerde hypothese kunnen echter zelfs kleine plekken met lymfoïde aggregaten, her en der in één van de talrijke zenuw-strukturen in het lichaam, volstaan om wijdverspreide gliale aktivatie op te wekken. Het kan dus moeilijk zijn de lymfoïde aggregaten te vinden. Bovendien zal de detektie van EBV in het autopsie-materiaal sterk afhankelijk zijn van de kwaliteit van het materiaal dat wordt onderzocht en van de gebruikte onderzoek-techniek. Men zou ook in gedachten moeten houden dat het vinden van EBV-geïnfekteerde lymfocyten in ectopische lymfoïde aggregaten niet noodzakelijk betekent dat ze de oorzaak van de symptomen zijn.

De hier gepresenteerde hypothese is belangrijk omdat, als ze juist is, er reeds een geneeswijze voor M.E./CVS kan bestaan: de transfer van autologe EBV-specifieke T-lymfocyten kan misschien de EBV-geïnfekteerde cellen uit het zenuwstelsel verwijderen.

juni 9, 2017

Systemische inflammatie & neuro-inflammatie bij fibromyalgie

We hebben het op deze paginas al over centrale sensitisatie (CS; eenvoudig gezegd: het steeds gevoeliger (hypersensitief) worden voor pijn; het impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is.) gehad. Het komt voor bij M.E.(cvs) maar ook bij fibromyalgie (FM) – 2 overlappende syndromen waarbij chronische pijn voorkomt. CS zou kunnen worden veroorzaakt door een inflammatoir proces. Er is al bewijs geleverd voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) maar het is ook een mogelijkheid bij FM. Een team van Zweedse en Noorse onderzoekers bepaalde daartoe de aanwezigheid van een groot aantal (92) met inflammatie gerelateerde proteïnen in het ruggemerg-vocht (cerebrospinaal vocht; verkregen via lumbaal-punktie of ruggemerg-prik) en in het bloed.

Men zou verwachten dat, gezien de centrale sensitisatie, dat er meer inflammatie wordt gevonden in het cerebrospinaal vocht (CSV), maar men vond ook aanwijzingen in het bloed voor ‘systemische’ (over gans het lichaam verspreide) inflammatie. Men vond meerdere inflammatoire proteïnen die verhoogd waren bij FM: de lijst werd vooral gedomineerd door chemokinen (chemotactische – zeg maar leukocyten-aantrekkende – cytokinen; er zijn 4 sub-families: CXC, CC, CX3C & XC; klassificatie op basis van de plaats van hun 2 cysteine-molekulen). Ook het pro-inflammatoir cytokine IL-8 (eerder verhoogd gebleken in het CSV bij FM) was aanwezig. Eén van de chemokinen die nu ook gestegen waren, was fractalkine (CX3CL1). Deze molekule en z’n receptor CX3CR1 kwamen eerder naar voor als signaliserend paar bij neuropathische pijn (‘Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain’; Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121). Fractalkine verhindert aan de ene kant overmatige microgliale aktivatie (zie o.a. ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’) en bevordert anderzijds aktivatie van microglia en astrocyten (zie o.a. ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’) tijdens inflammatoire episodes; het lijkt dus neuroprotectief in bepaalde omstandigheden, terwijl het in andere bijdraagt tot neuronale schade (Neuron-glia crosstalk in health and disease: fractalkine and CX3CR1 take centre stage. Open Biol. (2013) 3: 130181).

Een lage inflammatie bleek dikwijls moeilijk te vinden; hopelijk komt daar nu verandering in en misschien is deze manier ook aan de orde om centrale en/of systemische inflammatie bij M.E.(cvs) te detekteren? Waarom er inflammatie aanwezig is, blijft dan ook nog een vraag. Schade aan de bloed-hersen-barrière, een pathogen, problemen met doorbloeding of een immuun-reaktie in het lichaam die een inflammatoire respons geeft in de hersenen?

Als verder bewezen wordt dat fractalkine een belangrijke rol speelt, dan zijn er alvast enkele medicijnen die nu al worden getest… Afwachten!

Nogmaals: deze studie betrof FM-patiënten en kan niet zomaar worden veralgemeend voor individuen met M.E.(cvs) maar kan hier wel aanwijzingen uit halen voor deze laatste groep. Prof. Lenny Jason publiceerde overigens dat een ‘co-morbide’ diagnose van FM meer frequenter en ernstiger post-exertionele malaise gaf. Een bijkomende diagnose van FM naast M.E. leidt tot een slechter fysiek funktioneren…

————————-

J Pain Res. (2017) 10: 515-525

Evidence of both systemic inflammation and neuroinflammation in fibromyalgia patients, as assessed by a multiplex protein panel applied to the cerebrospinal fluid and to plasma

Emmanuel Bäckryd1, Lars Tanum2, Anne-Li Lind3, Anders Larsson4 & Torsten Gordh3

1Pain and Rehabilitation Centre, Department of Medical and Health Sciences, Linköping University, Linköping, Sweden

2Department of R&D in Mental Health, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway

3Department of Surgical Sciences

4Department of Medical Sciences, Uppsala University, Uppsala, Sweden

Samenvatting

Naast centrale hyper-exciteerbaarheid en verstoorde ‘top-down’ [vanuit de hersenen] modulatie, speelt chronische inflammatie waarschijnlijk een rol in de pathofysiologie van fibromyalgie (FM). Inderdaad: op basis van zowel dieren-studie en experimenten bij mensen met betrekking tot de analyse van cytokinen en andere met inflammatie gerelateerde proteïnen in verschillende lichaam-vochten, worden neuro-inflammatoire mechanismen als centraal beschouwd voor de pathofysiologie van vele chronische pijn aandoeningen. Wat betreft FM hebben eerdere cytokinen-studies met menselijk plasma/serum en/of cerebrospinaal vocht (CSV) echter gekeken naar slechts enkele vooraf-bepaalde cytokine-kandidaten. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten wij een nieuw multiplex proteïnen-panel dat ons in staat stelde simultaan 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen te analyseren. We onderzochten dus de inflammatoire profielen in CSV en plasma van 40 FM-patiënten in vergelijking met CSV van gezonde controles (n = 10) en plasma van bloed-donor controles (n = 46). Gebruikmakend van multi-variate gegevens analyse vonden we bewijsmateriaal voor zowel neuro-inflammatie (bepaald in het CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaald in het plasma). Er worden 2 groepen proteïnen (één voor CSV en één voor plasma) voorgesteld die sterk het onderscheid maken tussen patiënten en controles. We vonden in het bijzonder hoge waarden van het chemokine CX3CL1 (ook gekend als fractalkine) in het CSV. Daarnaast werden eerdere bevindingen betreffende IL-8 bij FM gerepliceerd, in zowel CSV als plasma. Dit is de eerste keer dat een dergelijk uitgebreid inflammatoir profiel voor FM-patiënten werd beschreven. FM lijkt dus gekenmerkt te worden door objectieve biochemische veranderingen, en de talmende karakterisering – idiopathisch of zelfs psychogeen – van de mechanismen dienen definitief als achterhaald te worden beschouwd.

Inleiding

Fibromyalgie (FM) is een musculoskeletale pijn aandoening gekenmerkt door chronische wijdverspreide pijn en verhoogde pijn-sensitiviteit, en wordt dikwijls vergezeld door slaap-stoornissen, vermoeidheid, geheugen-problemen en psychologische co-morbiditeiten. De prevalentie van FM is ca. 2% wereldwijd en het komt couranter voor bij vrouwen. Hoewel pregabaline, duloxetine & milnacipran werden goedgekeurd door de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) voor gebruik bij FM, bieden ze slechts gedeeltelijke verlichting van de symptomen bij een minderheid van de patiënten en werden ze niet goedgekeurd voor deze indicatie door het ‘European Medicines Agency’ (EMA). ‘Off-label’ gebruik [toepassen van een geneesmiddel voor een indicatie of in een dosering waarvoor het geneesmiddel niet geregistreerd werd] van amitriptyline [antidepressivum] wordt als passend beschouwd maar de meeste patiënten die dergelijke medicatie proberen, stoppen met de therapie omwille van het gebrek aan doeltreffendheid of problemen met verdraagbaarheid. Medicijnen zijn niet verplicht bij de behandeling van FM en FM-patiënten worden dikwijls bekeken vanuit een revalidatie-perspectief, waarbij multi-disciplinaire pijn-programma’s ‘state of the art’ zijn voor het management van complexe, chronische, niet-kwaadaardige pijn. Betere en meer veilige farmacologische behandel-opties zouden echter natuurlijk een belangrijke stap voorwaarts zijn.

Er is een nood aan een beter begrip omtrent de pathofysiologische mechanismen van FM en die kennis zou ons wellicht in staat stellen betere therapeutische medicijnen te ontwikkelen. Centrale sensitisatie, dat wordt gedefinieerd als door nociceptie [pijn-waarneming] gestuurde amplificatie van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel (CZS) leidend tot hypergevoeligheid voor pijn, wordt beschouwd als zijnde een belangrijk pathofysiologisch mechanisme bij chronische pijn aandoeningen, vooral bij FM. De ‘top-down’ modulerende systemen zijn aangetast bij FM en dit draagt waarschijnlijk bij tot centrale hyper-exciteerbaarheid [verhoogde prikkelbaarheid]. Het lijkt daarom waarschijnlijk dat centrale processen en perifere nociceptieve input interageren. Inderdaad: een aanhoudende perifere bijdrage lijkt belangrijk voor het bestendigen van centrale hyper-exciteerbaarheid.

Cytokinen zijn kleine molekulen die worden afgegeven door immunocompetente cellen [immunologisch competente cellen; een antigeen heeft het antilichaam-vormend apparaat gestimuleerd en kan dus een immuun-respons opwekken] en ze worden geklassificeerd als pro- of anti-inflammatoir. Plasma- en/of serum-waarden van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 bleken verhoogd bij patiënten met FM, alsook de waarden van IL-8 in het cerebrospinaal vocht (CSV) in één studie. Inderdaad: het CSV is een relevant lichaam-vocht bij het onderzoeken van pijn-aandoeningen, aangezien het in direct contact staat met het CZS en er kan worden geponeerd dat het een afspiegeling is van CZS-pathologie. CSV-waarden van klassieke neuropeptiden zoals substantie-P, beta-endorfine en andere endogene opioïden werden daarom bestudeerd bij veel verschillende pijn-toestanden. Neuro-inflammatoire mechanismen worden heden ten dage beschouwd als een zeer belangrijk onderdeel van de pathofysiologie van chronische pijn.

Het doel van de huidige studie was om inflammatoire profielen te onderzoeken in het CSV en plasma van FM-patiënten vergeleken met gezonde controles. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten we een multiplex proteïnen-panel met een capaciteit van 92 inflammatoire biomerkers simultaan te analyseren. Deze bredere benadering verhoogt de kans op het valideren van eerdere bevindingen en op het ontdekken van nieuwe belangrijke biomerkers die niet eerder in overweging werden genomen bij FM. Bovendien werd, om gegevens te analyseren vanuit een systeem-biologisch perspectief – d.w.z. kijken naar alle variabelen simultaan en niet enkel één per één – multi-variate data-analyse gebruikt.

Methodes

Individuen en staalname-procedures voor CSV en bloed

Patiënten Vrouwen van 20-60 jaar oud met FM volgens de 1990 criteria van het ‘American College of Rheumatology’ (ACR). […] Exclusie: elke voorgeschiedenis van enige ernstige medische ziekte, of huidige of eerdere ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition’ (DSM-IV) diagnose van stemming-aandoeningen (laatste 12 maanden), angst-stoornissen, psychotische aandoeningen, dementie, epilepsie, alkohol- of medicijn-misbruik. […]

CSV van gezonde controles […]

Controle plasma-stalen van bloed-donoren […]

Analytische methode

[…]

Statistieken

[…]

Ethiek

[…]

Resultaten

CSV-analyses

Overzicht van de CSV-groepen. Alle 40 FM-patiënten waren vrouwen, zo ook 7 van de 11 gezonde controles (64%). De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van deze van de gezonde controles: 47 jaar (24-60) vs. 54 jaar (44-57), respectievelijk. We lieten proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens weg, bij zowel patiënten als gezonde controles. De CSV-resultaten van de huidige studie zijn daarom gebaseerd op 53 proteïnen.

De gegevens over CSV-proteïnen van de 51 individuen werden gecheckt op uitschieters. […] Er was één sterke uitschieter […] en dit individu werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 4 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 40 patiënten en 10 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende CSV-proteïnen. Het gebruikte model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen. In het geheel hadden 11 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de 4 mannen (dus 40 patiënten en 7 gezonde controles). De lijst met de 11 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Plasma-analyses

Overzicht van de plasma-groepen. Er waren plasma-gegevens beschikbaar van 35 FM-patiënten (allemaal vrouwen), terwijl 32 van de 47 (68%) bloed-donor controles vrouwen waren. De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van de bloed-donor controles: 47 jaar (24-60) vs. 48 jaar (27-67), respectievelijk. Proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens werden uitgesloten bij zowel patiënten als bloed-donoren. De plasma-resultaten in deze studie zijn dus gebaseerd op 75 proteïnen.

De plasma-proteïne gegevens van de 82 individuen werd gecheckt op uitschieters. Het model […] ontdekte één sterke uitschieter (een bloed-donor) en dit individu subject werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 6 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 35 patiënten en 46 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende plasma-proteïnen. Het model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen… In het geheel hadden 21 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de mannen (dus 35 patiënten en 32 gezonde controles). De lijst met de 21 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Van de 11 CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, kwamen er ook 4 voor in de lijst plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen en waren dus belangrijk voor groep-onderscheiding in zowel plasma als CSV; deze 4 proteïnen waren CXCL6 [granulocyten chemotactisch proteïne 2 (GCP-2); trekt neutrofiele granulocyten (type witte bloedcellen) aan], LAP-TGF-beta-1 [één van de 2 polypeptiden waaruit het cytokine ‘transforming growth factor’ beta bestaat], CXCL5 [chemokine dat de chemotaxis van neutrofielen stimuleert] & MCP-2 [monocyten chemotactisch proteïne 2; ook gekend als CCL8]. De overblijvende 7 proteïnen inflammatie-gerelateerde proteïnen werden zeer laag geklasseerd in het plasma-model. Deze 7 proteïnen waren dus zeer belangrijk voor groep-onderscheiding in CSV maar niet in plasma. Ten slotte: de top 5 plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen kwamen niet voor bij de CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, wat er op wijst dat deze 5 proteïnen (STAMBP [STAM (signaal-transducerend adaptor-molekule) -bindend proteïne], SIRT2 [Sirtuine-2; sirtuinen zijn NAD+-afhankelijke enzymen betrokken bij gen-regulering en het metabolisme], CD40 [proteïne op antigen-presenterende cellen, vereist voor hun aktivatie], AXIN1 [proteïne met meerdere funkties] & IL-7) sterk het onderscheid maakten tussen patiënten en controles in plasma maar niet in CSV.

Samenvatting van de voornaamste resultaten

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde proteïnen, hebben we 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen geanalyseerd in CSV en plasma van patiënten met FM, in vergelijking met controles. Voor beide lichaam-vochten werd onderscheiding van de groepen bekomen en de proteïnen verantwoordelijk voor dit onderscheid werden aangeduid. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (bepaling in CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaling in plasma).

Bespreking

We hebben inflammatoire profielen bepaald in het CSV en plasma van 40 FM-patiënten vergeleken met gezonde controles (CSV) en bloed-donoren (plasma).

CSV vs. systemische waarden

Het CSV is een belangrijke potentiële ‘spiegel’ voor pathofysiologische processen in het ruggemerg. Neuro-inflammatie en gliosis [of gliose; verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op beschadiging; zie ook ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière] zijn belangrijke concepten in de moderne pijn-geneeskunde. [Grace PM et al. Pathological pain and the neuroimmune interface. Nat Rev Immunol. (2014) 14: 217-231 /// Ellis A, Bennett DL. Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain. Br J Anaesth. (2013) 111: 26-37] Wellicht zijn enkele aspecten van centrale neuro-inflammatie te “zien” in onze proteïnen-lijst. Dit zou een belangrijke stap voorwaarts zijn voor de pijn-geneeskunde, aangezien bewijsmateriaal voor centrale neuro-inflammatie tot dusver meestal werd verkregen via dieren-experimenten.

Er werden voorheen hoge systemische waarden voor de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 gevonden bij FM. Hier onderzochten we een groot aantal plasma-cytokinen terzelfdertijd. Opmerkelijk: er bestaat enige overlapping tussen de lijsten onderscheidende plasma-proteïnen en de CSV-proteïnen; wat weerspiegelt dat hoewel plasma en CSV ten dele verschillende compartimenten weerspiegelen, ze ook onderling verbonden zijn. We bevestigden ook eerdere bevindingen, namelijk dat systemische IL-8 waarden verhoogd zijn bij deze patiënten. Hoewel IL-6 niet opduikt in de lijst inflammatie-gerelateerde plasma proteïnen – d.w.z. IL-6 behoort niet tot de groep voornaamste onderscheidende proteïnen als we de ganse correlatie-struktuur van het materiaal in acht nemen – vonden we (met klassieke statistiek) toch een significant verschil tussen de groepen: IL-6 bleek verhoogd bij de FM-patiënten (p < 0.001).

Neuro-immuniteit en chronische pijn

Een groot deel van de chemokinen behoort tot de CC of de CXL sub-families. Chemokinen komen tot expressie op neuronen, glia en neurale voorloper-cellen, en de synthese ervan is verhoogd in respons op een letsel. Deze chemokinen initiëren cytokine-aktivaties, die leiden tot neuro-inflammatie. [White FA et al. Chemokines: integrators of pain and inflammation. Nat Rev Drug Discov. (2005) 4: 834-844] Onze resultaten komen dan ook overéén met meer bewijsmateriaal omtrent de rol van neuro-immuniteit bij chronische pijn. In dieren-modellen voor pathologische pijn werd bv. aangetoond dat neuron-glia communicatie in het ruggemerg gemedieerd wordt (o.a.) door het chemokine CX3CL1 (fractalkine) dat wordt afgegeven door beschadigde of geaktiveerde ‘first-order’ neuronen [dragen de sensorische signalen van de sensorische receptor in de periferie naar het CZS]. Inderdaad: CX3CL1/fractalkine werd voorgesteld als één van de meest prominente signalisering-mechanismen in pre-klinische modellen voor neuropathische pijn. [Old EA, Clark AK, Malcangio M. The role of glia in the spinal cord in neuropathic and inflammatory pain. Handb Exp Pharmacol. (2015) 227: 145-170 /// Clark AK, Malcangio M. Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121 /// Clark AK, Yip PK, Malcangio M. The liberation of fractalkine in the dorsal horn requires microglial cathepsin S. J Neurosci. (2009) 29: 6945-6954] De aanwezigheid van CX3CL1/fractalkine bij onze voornaamste bevindingen is dus opmerkelijk [6e plaats in de lijst CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen]. Tesamen met z’n signalisering-partner cathepsine-S [cathepsinen zijn bepaalde eiwit-splistende enzymen], is fractalkine een nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van chronische pijn [Clark AK, Malcangio M. Microglial signalling mechanisms: cathepsin-S and Fractalkine. Exp Neurol. (2012) 234: 283-292], bv. via cathepsine-S inhibitie [bij ratten => Clark AK, Yip PK, Grist J et al. Inhibition of spinal microglial cathepsin-S for the reversal of neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104: 10655-10660]. We willen ook graag IL-18 vermelden. Dieren-modellen (voor neuropathische pijn) suggereren dat IL-18 een belangrijke mediator is voor de ontwikkeling van pathologische pijn.

Het proces van gliose wordt gekenmerkt door geaktiveerde microglia die belangrijke multi-funktionele cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) afgeven die de daaropvolgende aanmaak van pijn-veroorzakende mediatoren orkestreren. [Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The role of glia and the immune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract. (2010) 10: 167-184 /// Gosselin RD, Suter MR, Ji RR, Decosterd I. Glial cells and chronic pain. Neuroscientist. (2010) 16: 519-531] In deze context is het ook belangrijk de negatieve resultaten te rapporteren. Bijzonderlijk: in de huidige studie waren IL-6, MCP-1 [monocyten chemotactisch proteïne 1; een inflammatoire mediator gesecreteerd door geaktiveerde microglia] (ook gekend als CCL-2) en beta-NGF [onderdeel van ‘nerve growth factor’; belangrijk voor de ontwikkeling en het onderhoud van zenuwen] niet belangrijk voor het onderscheid in CSV. Het is mogelijk dat deze ‘klassieke’ mediatoren specifiek zijn voor een bepaald dieren-model […] of dat ze specifiek zijn voor neuropathische pijn en niet zo zeer FM. Tevens is het ook belangrijk te erkennen dat bijna alle waarden van TNF-α, BDNF [zie ‘BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie] & GDNF [‘glial cell line-derived neurotrophic factor’; klein eiwit dat krachtig de overleving van vele types neuronen bevordert] onder de detektie-grens lagen, en deze 3 proteïnen maakten dan ook geen onderdeel uit van het analyse-model. Gezien eerdere bevindingen [Lundborg C, Hahn-Zoric M, Biber B, Hansson E. Glial cell line-derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid but decreased in blood during long-term pain. J Neuroimmunol. (2010) 220: 108-113], is het ook merkwaardig dat IL-8 niet in onze top 11 lijst voorkomt [voor CSV; voor plasma: plaats 20]. Een terugblik naar dit cytokine toonde echter een ‘cut-off’ waarde die hoger was dan gewoonlijk voor ‘significantie’, wat aangeeft dat IL-8 bijdraagt tot het model, zij het niet erg sterk. Bovendien waren de waarden van IL-8 significant hoger bij de patiënten op basis van uni-variate [met slechts één variabele] statistiek (p = 0.001). Daarom bevestigde de huidige studie dat IL-8 waarden in het CSV hoog zijn bij FM.

Het is interessant om de huidige bevindingen [betreffende inflammatie-gerelateerde proteïnen in plasma] te vergelijken met de bevindingen van ‘zenuwwortel’-pijn [Moen A et al. Inflammatory serum protein profiling of patients with lumbar radicular pain one year after disc herniation. Int J Inflam. (2016) 2016: 3874964] die hetzelfde multiplex-panel gebruikte bij patiënten met chronische lumbale radiculaire pijn [“zenuw-wortel pijn”, pijn die ontstaat door prikkeling van een zenuw op de plaats waar deze uit het ruggemerg komt]. 16 van de 21 proteïnen (76%) werden door Moen et al. beschreven als zijnde significant ge-upreguleerd bij patiënten met veel pijn. De hoge overlapping-graad kan misschien wijzen op een gemeenschappelijk inflammatoir patroon bij chronische pijn, ongeacht welke chronische pijn aandoening wordt bestudeerd. Ondanks een significante overlap kunnen verschillende chronische pijn aandoeningen echter gedeeltelijk verschillende systemische inflammatoire profielen vertonen. In onze huidige studie werden de volgende 5 proteïnen niet beschreven door Moen et al.: IL-7, CD244 [NK-cel receptor 2B4], ADA [adenosine-deaminase; enzyme van het purine-metabolisme met een rol in T-cel gemedieerde immuniteit], MMP-1 [matrix metalloproteinase-1; enzyme dat collageen afbreekt] & EN-RAGE [inflammatoir ligand voor de ‘receptor for advanced glycation end products’ (RAGE)].

Hoewel veel FM-patiënten niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs) gebruiken, wordt het huidig wetenschappelijk bewijsmateriaal gewoonlijk niet sterk genoeg beschouwd voor een algemene aanbeveling voor het gebruik van NSAIDs. Vandaar dat, hoewel de resultaten van de huidige studie wijzen op het belang van chronische inflammatie bij FM, het belangrijk is geen overhaaste conclusies te trekken betreffende het gebruik van NSAIDs voor deze pijn-aandoening. Gezien het feit dat FM een chronische aandoening is, is het belangrijk de potentiële nevenwerkingen van langdurig NSAID-gebruik te overwegen. Gezien het feit dat de meeste FM-patiënten vrouwen zijn, is het mogelijk verband tussen inflammatie en concentraties eierstok-hormonen bij FM-patiënten ook een potentieel gebied voor toekomstig onderzoek.

Studie-beperkingen

Ten eerste: hoewel de CSV controle-groep redelijk goed gematcht was qua leeftijd, was die veel kleiner dan de patiënten-groep. Ten tweede: aangezien de plasma controle-groep uit bloed-donoren bestond, was er slechts beperkte informatie over hen beschikbaar, alhoewel word verwacht dat bloed-donoren behoorlijk gezond zijn. Inderdaad: bloed-donoren worden dikwijls aangewend om referentie-waarden voor nieuwe biomerkers te bepalen. Om deze 2 punten over de controle-groepen in deze studie samen te vatten: de plasma controle-groep had een meer voldoende grootte dan de CSV controle-groep maar aan de andere kant was die beter gekarakteriseerd. Het zou natuurlijk ideaal geweest zijn als best om dezelfde controle-groep te hebben voor beide lichaam-vochten maar dit was niet mogelijk omwille van praktische redenen.

Ten derde: de FM-patiënten waren allemaal vrouwen, terwijl de 2 controle-groepen gemengd waren. Hoewel noch de belangrijkste resultaten over CSV noch die over plasma lijken te zijn beïnvloed door geslacht, dienen onze bevindingen daarom niet zomaar te worden veralgemeend naar mannen toe. Ten vierde: body-mass-index (BMI), die in deze studie niet werd geregistreerd, kan het inflammatoir profiel beïnvloeden. Bijzonderlijk voor de interpretatie van de resultaten van de huidige studie, moet worden erkend dat dit [door andere onderzoekers] werd aangetoond voor [de chemokinen] CXCL10 [ook gekend als interferon-gamma geïnduceerd proteïne 10 (IP-10)], CXCL6 [zie eerder; hier belangrijk voor groep-onderscheid in zowel plasma als CSV], CX3CL1 [fractalkine; hier hoge waarden in CSV] & CCL19 [macrofaag inflammatoir proteïne-3-beta (MIP-3β)]. In een andere studie werd aangetoond dat 15 van 63 cytokinen in het plasma geassocieerd waren met de leeftijd; dus is het beschikken over voor leeftijd gematchte controles wellicht belangrijk.

Ten vijfde: de belangrijkste beperking van de huidige studie is misschien wel dat de controles van andere centra dan de patiënten kwamen. Dus kan de vraag worden gesteld of onze resultaten kunnen worden verklaard door verschillende pre-analyse behandeling van de CSV- en/of plasma-stalen. Gebruikmakend van hetzelfde multiplex inflammatoir panel bij patiënten met hoge en lage pijn-waarden vonden Moen et al. echter een duidelijk inflammatoir patroon bij patiënten met hoge waarden voor chronische radiculaire pijn. Daarom – zelfs al blijft het behandelen van de stalen door verschillende centra een belangrijke beperking blijft voor de huidige studie (en de resultaten ietwat onzeker maakt) – tonen de resultaten van Moen et al. dat het mogelijk is duidelijke inflammatoire verschillen tussen groepen patiënten met chronische pijn te vinden […]. Het afdoen van de resultaten als een meet-fout door de verschillende staal-behandeling lijkt ons ongefundeerd, hoewel het natuurlijk een mogelijkheid blijft. De bevindingen in de huidige studie dienen te worden bevestigd in andere groepen waar patiënten- en controle-stalen door hetzelfde studie-personeel werden behandeld voorafgaandelijk aan de analyse.

Causaliteit

Als onze resultaten geldig zijn: is de huidige inflammatoire ‘fingerprint’ direct gerelateerd met de pathofysiologie van FM (bv. centrale sensitisatie te wijten aan neuro-inflammatie?) of is het een inflammatoire risico-factor die aanwezig was present voorafgaandelijk aan de ontwikkeling van chronische pijn (bv. een genetische vatbaarheid? Een derde mogelijkheid zou kunnen zijn dat de ‘fingerprint’ een gevolg is van de chronische pijn aandoening (bv. een afspiegeling van pijn-gerelateerde stress, inaktiviteit, depressie of slechte slaap. Of onze bevindingen een risico-factor zijn voor, een directe afspiegeling of een gevolg van de betrokken pathofysiologische is dus een belangrijk verder te onderzoeken gebied. Natuurlijk kunnen alle 3 deze categorieën een rol spelen. Men zou bv. kunnen hypothiseren dat sommige individuen meer vatbaar zijn voor inflammatie van bij het begin (een risico-factor) en dat ze daarom een sterke neuro-immune en/of systemische reaktie ontwikkelen, leidend tot zowel het ervaren van pijn en andere symptomen [geen eetlust, zwakte, slaperigheid, koortsigheid,…]. Dit alles is natuurlijk zeer speculatief maar houdt fysiologisch goed steek. Het ontrafelen van de bijdrage van deze potentieel wederzijds interagerende factoren zal zeer moeilijk zijn. Waarden van perifeer IL-6 staan er bv. om bekend beïnvloed te worden door regelmatige inspanning; inaktieve individuen hebben hogere ‘baseline’ waarden voor dit cytokine.

Statistische overwegingen

[…] Er kunnen natuurlijk enkele vals-positieve bevindingen tussen geslopen zijn maar globaal genomen lijkt het niet verstandig al onze resultaten af te doen als een gigantische type-I fout. [In gewone taal: bij een type-I fout ziet men een verschil terwijl er eigenlijk geen is.] De multi-variate data-analyse methodologie die hier werd aangewend is dezelfde als in een aantal ‘peer-reviewed’ publicaties in verschillende tijdschriften […]. Ten slotte: om de kracht van onze statistische methodologie te verzekeren, werden de CSV-gegevens van de huidige studie her-berekend met de statistische methodologie beschreven door Moen et al. […]: de resultaten van deze her-berekening was exact dezelfde.

Besluit

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde cytokinen, hebben we een inflammatoir panel onderzocht bij patiënten met FM, waarbij we CSV en plasma analyseerden. We slaagden er in patiënten en controles te onderscheiden op basis van de resultaten voor beide lichaam-vochten en de huidige studie is de meest uitgebreide, “holistische” inflammatoire profilering studie bij FM-patiënten tot op heden. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (vastgesteld in CSV) als chronische systemische inflammatie (vastgesteld in plasma).

mei 12, 2017

Neurale gevolgen van Post-Exertionele Malaise bij M.E.(cvs)

Een team rond professor Dane Cook (bewegingsleer; ‘Univeristy of Wisconsin’) heeft de effekten van inspanning op de cognitieve prestaties onderzocht bij vrouwelijke M.E.(cvs)-patiënten (die voldeden aan de diagnose-criteria voor cvs én M.E.) vergeleken met controles (met gelijkaardig niveau qua aktiviteit) tijdens testen een week vóór en een dag na een fysieke inspanning.

Zoals verwacht bleek bij ‘baseline’ dat de M.E.(cvs)-groep meer symptomen had en 13 van de 15 patiënten gaven aan dat inspanning die verergerde. De M.E.(cvs)-patiënten meldden meer uitputting en spierpijn door de inspanning-test. Wat betreft de symptoom-veranderingen (van vóór naar 24h na de inspanning) waren er grote verschillen.

Beide groepen rapporteerden meer mentale vermoeidheid bij de vermoeiende cognitieve taak maar bij de M.E.(cvs)-patiënten waren de veranderingen groter. Mensen met M.E.(cvs) bleken ook significant meer mentaal vermoeid door de niet-vermoeiende motorische en cognitieve taken. Waar de prestaties wat betreft de vermoeiende cognitieve taak voor controles verbeterden, gebeurde het tegenovergestelde voor de M.E.(cvs)-patiënten (meer fouten).

Er waren geen significante verschillen tussen hersen-responsen vóór en na inspanning (patiënten versus controles) voor de niet-vermoeiende motorische taak. Wat betreft de niet-vermoeiende cognitieve taak vertoonden de M.E.(cvs)-patiënten minder aktiviteit in een bepaald gebied van de hersenschors na de test. Bij de controles was dat in andere delen. De patiënten meldden ook meer moeite te hebben zich te kunnen concentreren na de test.

De ‘baseline’ hersen-responsen voor de vermoeiende cognitieve taak vertoonden significante aktiviteit in meerdere gebieden die relevant zijn voor cognitie (patiënten en controles). Bij vergelijking tussen vóór en na inspanning bleek voor de M.E.(cvs)-patiënten een hogere aktiviteit in bepaalde hersen-gebieden en bij de controles dalingen qua aktiviteit in deze en andere gebieden.

De resultaten komen in het artikel uitgebreid aan bod en geïnteresseerde lezers kunnen die altijd opvragen. De relevantie wordt hieronder besproken…

————————-

Brain, Behavior and Immunity (Pre-print februari 2017)

Neural Consequences of Post-Exertion Malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Dane B. Cook (a,b), Alan R. Light (c), Kathleen C. Light (c), Gordon Broderick (d), Morgan R. Shields (b), Ryan J. Dougherty (b), Jacob D. Meyer (b), Stephanie VanRiper (b), Aaron J. Stegner (b), Laura D. Ellingson (e), Suzanne D. Vernon (f)

a William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison WI

b University of Wisconsin – Madison, Madison WI

c University of Utah, Salt Lake City, UT

d Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL

e Iowa State University, Ames IA

f Bateman Horne Centre, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Post-exertionele malaise is één van de meest invaliderende aspecten van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom, toch werden de neurobiologische gevolgen grotendeels nog niet onderzocht. De doelstelling van de studie was het bepalen van de neurale gevolgen van acute inspanning via funktionele hersen-beeldvorming. 15 vrouwelijke patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom en 15 gezonde vrouwelijke controles deden een sub-maximale inspanning (70% van die piek hartslag) van 30 minuten op een fiets-ergometer. Er werden gegevens verzameld over de symptomen (bv. vermoeidheid, pijn, stemming) en via hersen-beeldvorming één week vóór en 24 uur na de inspanning. Er werden funktionele hersen-beelden verkregen tijdens het uitvoeren van: 1) een vermoeiende cognitieve taak (de ‘Paced Auditory Serial Addition Task’), 2) een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en 3) een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). De gegevens betreffende symptomen en inspanning, en deze over de cognitieve prestaties werden geanalyseerd d.m.v. verschillende statistische testen. Ook de hersen-responsen op de vermoeiende en niet-vermoeiende taken werden geanalyseerd. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom rapporteerden grote symptoom-veranderingen vergeleken met controles (effekt-grootte ≥ 0.8, p < 0.05). De patiënten en controles hadden gelijkaardige fysiologische responsen op inspanning (p > 0.05). De patiënten leverden echter een significant minder Wattage en rapporteerden een grotere uitputting en spier-pijn in de benen (p < 0.05). Voor de cognitieve prestaties bleek een significante interaktie (p < 0.05): pre- en post-inspanning verbeteringen voor controles en verslechtering voor patiënten. De hersen-responsen op vingertikken verschilden niet tussen de groepen op geen enkel tijdstip. Tijdens de cijfer-herkenning vertoonden de controles een grotere hersen-aktiviteit (p < 0.05) in de posterieure [achterste] cingulate cortex [PCC; belangrijke kern van het ‘default mode network’ (DMN) die aktief is tijdens rust/slaap], maar dit enkel voor de scan vóór de inspanning. Voor de ‘Paced Serial Auditory Addition Task’, was er een significante interaktie (p < 0.05) bij patiënten die verhoogde hersen-aktiviteit vertoonden van pre- naar post-inspanning t.o.v. controles bilateraal voor de inferieure [onderste] en superieure [bovenste] parietale en cingulate cortexen [delen van de hersenschors]. De veranderingen qua hersen-aktiviteit waren significant gerelateerd met de symptomen bij patiënten (p < 0.05). Acute inspanning verergerde de symptomen, verstoorde de cognitieve prestaties en had een invloed op de hersen-funktie bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Deze samenlopende resultaten, die symptoom-verergering verbinden met hersen-funktie, leveren objectief bewijs voor de schadelijke of neurofysiologische effekten van post-exertionele malaise.

Inleiding

Post-exertionele malaise (PEM) is een invaliderende aandoening en een hoofd-kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Gekenmerkt door symptomen-verergering over een waaier aan domeinen (bv. vermoeidheid, pijn, cognitie), is PEM wellicht het meest invaliderende aspect van deze vervelende ziekte. Jammer genoeg worden de biologische mechanismen die aan de basis liggen van dit fenomeen niet goed begrepen.

Onder gecontroleerde laboratorium-omstandigheden bleek acute inspanning een nuttig model om PEM te bestuderen. Zowel maximale als sub-maximale inspanning werden aangewend om de met inspanning geassocieerde veranderingen te bepalen voor meerdere perceptuele en fysiologische uitkomsten. Deze studies hebben aangetoond dat acute inspanning de symptomen van M.E./CVS verergert, cardiorespiratoire responsen op inspanning wijzigt, pijn-regulering verstoort, een impact heeft op immunietit-merkers (bv. cytokinen, compliment-c4, ‘natural killer’ cellen, receptoren) en de darm-microbioom interakties kan veranderen. [referenties beschikbaar] Het blijkt duidelijk uit deze studies dat PEM meerdere fysiologische systemen beïnvloedt. Een systeem dat slechts beperkte aandacht met betrekking tot PEM, is het centraal zenuwstelsel [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2012) 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], in het bijzonder de hersen-funktie. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat aantoont dat M.E./CVS zowel strukturele als funktionele hersen-consequenties heeft. ‘Cross-sectionele’ gegevens hebben aangetoond dat M.E./CVS-patiënten verminderde bloeddoorstroming in de hersenen in rust, differentiële connectiviteit tussen hersen-gebieden, wijzigingen qua hersen-metabolisme en voor metabolieten zoals lactaat & n-acetyl aspartaat, verminderd grijze- & witte-hersenstof volume, verhoogde aanwezigheid van witte-hersenstof letsels, gestegen neuro-inflammatie en gewijzigde brein-funktie tijdens cognitie vertonen. [referenties beschikbaar] De invloed van PEM op vele van deze hersen-gerelateerde uitkomsten blijft echter ononderzocht.

Het doel van dit onderzoek hier was het bepalen van de invloed van acute inspanning op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie tijdens vermoeiende en niet-vermoeiende taken bij patiënten met M.E./CVS en gezonde controles. Deze studie is een uitbreiding van eerder werk dat een grotere hersen-aktiviteit tijdens een mentaal-vermoeiende cognitieve taak aantoonde bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles [Cook DB et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22]. We hypothiseerden dat M.E./CVS-patiënten versterkte hersen-responsen op een vermoeiende cognitieve taak [‘Paced Auditory Serial Addition Test’ (PASAT); neuropsychologisch test om de capaciteit en snelheid van informatie-verwerking, en aanhoudende en verdeelde aandacht te beoordelen: luisteren naar een reeks getallen en het huidige optellen met het voorgaande] zouden vertonen, maar niet zouden verschillen van controles tijdens niet-vermoeiende motorische (vingertikken [openen en sluiten van de rechterhand, 4 vingers tegen duim, op het ritme aangegeven op een scherm]) of eenvoudige cognitieve (auditieve monitoring [luisteren naar een reeks getallen (0-10) en op de muis klikken as men bv. ‘7’ hoort]) taken (een replicatie van eerder werk). Verder hypothiseerden we dat inspanning zou resulteren in een verergering van de symptomen, verminderde cognitieve prestaties en verdere toenames qua hersen-aktiviteit tijdens vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten maar niet bij controles.

Materialen & Methodes

Deelnemers

15 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten & vrouwelijke gezonde controles gematcht voor leeftijd, lengte, gewicht en fysieke aktiviteit […].

Inclusie- & exclusie-criteria

‘Centres for Disease Control’ (Fukuda) & ‘Canadian Consensus Criteria’ (CCC) criteria. […]

Experimentele procedures

[…] Dag 1: registratie ‘baseline’ symptomen; funktionele hersen-beeldvorming (vermoeiende en niet-vermoeiende taken). Dag 2 (ca. 1 week na dag 1): meting symptomen; inspanning-test. Dag 3 (24h na inspanning): meting symptomen; herhaling funktionele hersen-beeldvorming. […]

‘Baseline’ gegevens en beoordeling symptomen

‘DePaul Symptom Questionnaire’ (DSQ), ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ (SF-36), 3) ‘Profile of Mood States’ (POMS) en gegevens over klinische symptomen (PEM, niet-verfrissende slaap, spier- en gewricht-pijn, geheugen-/concentratie-problemen, hoofdpijn, spierzwakte en opgezwollen of pijnlijke lymfeklieren). […]

Inspanning-test

30 min; intensiteit 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. […]

Funktionele hersen-beelvorming

[…] (fMRI) tijdens een vermoeiende cognitieve (‘Paced Auditory Serial Addition Task’, PASAT), een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). […]

Gegevens-verwerking & -analyse

[…]

Resultaten

[Uitgebreide gegevens beschikbaar voor geïnteresseerden]

Bespreking

We wilden de neurale gevolgen van acute inspanning bij M.E./CVS onderzoeken d.m.v. funktionele neuro-beeldvorming methodes – voor het bepalen van hersen-responsen op zowel vermoeiende als niet-vermoeiende cognitieve en motorische taken. Onze resultaten tonen dat bij M.E./CVS-patiënten acute inspanning talrijke symptomen verslechteren, de cognitieve prestaties verstoren en de hersen-funktie aantasten. Deze resultaten, die gedragingen geassocieerd met PEM linken aan hersen-funktie, illustreren sommige van de potentieel schadelijke effekten van PEM en bieden bijkomende ondersteuning voor ontregeling van het centraal zenuwstelsel bij de pathofysiologie van M.E./CVS.

Ons eerder werk toonde aan dat mentale vermoeidheid significant geassocieerd was met hersen-responsen op vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Hersen-responsen op niet-vermoeiende taken (vingertikken & eenvoudige auditieve monitoring) waren echter niet significant gerelateerd met mentale vermoeidheid voor beide groepen. Bovendien vertoonden M.E./CVS-patiënten grotere brein-responsen tijdens de vermoeiende cognitieve taken maar niet de niet-vermoeiende taken. Deze resultaten suggereren dat het ervaren van vermoeidheid de neurale verwerking aantast tijdens cognitie voor zowel patiënten als controles, waarbij M.E./CVS-patiënten verhoogde neurale responsen vertonen. In het algemeen waren deze bevindingen consistent met resultaten van andere groepen die M.E./CVS, Multipele Sclerose en traumatisch hersen-letsel bestuderen: allen toonden ze schadelijke effekten van vermoeidheid op neurale verwerking tijdens cognitie aan. Het huidig onderzoek breidt dit werk uit d.m.v. het stresseren van de cardiopulmonaire en neurale systemen via acute inspanning en het bepalen van de effekten op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie.

Hersen-gebieden geassocieerd met PEM

De voornaamste hersen-gebieden met verschillende brein-responsen tussen M.E./CVS en controles, en die gevoelig zijn voor acute inspanning en PEM-symptomen, zijn de inferieure frontale, parietale en cingulate cortexen. Deze gebieden zijn cruciaal voor efficiënte cognitieve verwerking waarbij processen betrokken zijn die geassocieerd zijn met aandacht, fouten-detektie en cognitieve controle/centrale uitvoerende funkties. Globaal vertoonden M.E./CVS-patiënten versterkte neurale responsen in deze gebieden na acute inspanning en deze hersen-responsen waren significant geassocieerd met PEM-symptomen.

De frontale cortexen worden gekenmerkt als de centrale uitvoerders/bestuurders die ‘top-down’ controle van de cognitieve funktie uitoefenen. Specifiek: de inferieure frontale cortex bleek betrokken bij inhiberende controle en taak-omschakeling funkties, waarbij schade in deze gebieden interfereert met de efficiëntie van deze processen. Onze resultaten suggereren dat PEM de uitvoerende funktie negatief beïnvloedt bij M.E./CVS met als gevolg meer fouten tijdens de PASAT. Het significant en positief verband met zelf-gerapporteerde spierpijn suggereert dat die M.E./CVS-patiënten met de meeste pijn-symptomen sterkere recrutering van uitvoerende controle processen vereisen om de PASAT uit te voeren of dat de spierpijn interfereerde met de ‘top-down’ controle tijdens een veeleisende cognitieve taak.

De cingulate cortex is cruciaal voor cognitie, pijn en emotie; wat z’n funktionele overlap bij deze afzonderlijke maar niettemin gerelateerde gedragingen aanduidt. Wat betreft cognitieve prestaties zijn de cingulate cortexen funktioneel betrokken bij het filteren van informatie, interferentie, verhoogde geheugen-belasting en het monitoren van taken. We zagen verhoogde aktiviteit in de anterieure [voorste] cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; cruciale rol in de controle van het sympathico-vagaal evenwicht; ook betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…] van M.E./CVS-patiënten tijdens de PASAT van pre- naar post-inspanning en vergeleken met gezonde controles. De aktiviteit binnen de cingulate cortex was echter niet significant geassocieerd met symptomen of prestaties. Het is mogelijk dat PEM het vermogen van de patient om informatie te filteren tijdens de PASAT uitdaagt, waardoor meer dient te worden betrouwd op de cingulate cortex. Verhoogde cingulate cortex aktiviteit kan ook een weerspiegeling zijn van verhoogde monitoring van symptomen tijdens cognitieve prestaties. Eerdere neuro-beeldvorming studies aangaande vermoeidheid hebben melding gemaakt van significante relaties tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en cingulate cortex aktiviteit [M.E.(cvs), M.S. & hersen-trauma]. Onderzoekers rapporteerden dat MS-patiënten verhoogde brein-responsen op een “mentaal vermoeiende” PASAT-taak vertoonden in meerdere hersen-gebieden, inclusief de anterieure cingulate cortex, in vergelijking met controles. Belangrijk: ze testten de invloed van de PASAT-taak op daaropvolgende hersen-responsen op een motorische taak (vingertikken) en vonden verhoogde aktiviteit in de bilaterale cingulate cortex (en andere gebieden) vergeleken met de pre-PASAT motor-responsen.

Een gemeenschappelijk iets bij cognitie-studies van vermoeiende ziekte is de betrokkenheid van de inferieure en superieure parietale cortexen en de verbanden met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. De parietale gebieden integreren sensorische informatie die binnenkomt vanuit meerdere systemen (bv. auditieve, visuele, taktiele) en hebben gevestigde funktionele connecties met de frontale kwab. Er werd naar gerefereerd als het “achterste aandacht systeem” en ze zijn integraal betrokken bij cognitieve taken die volgehouden aandacht (zoals de PASAT) vereisen. We toonden eerder aan dat aktiviteit in deze gebieden negatief geassocieerd was met de perceptie van mentale vermoeidheid en hypothiseerden dat naargelang taken vermoeiender worden, het vermogen om aandacht voor de taken te blijven in het gedrang komt. Die analyses omvatten enkel ‘baseline’ testen en combineerden M.E./CVS-patiënten en controles. Zodoende werden de verergering van symptomen en differentiële verbanden tussen M.E./CVS-patiënten en controles niet onderzocht. De resultaten van de huidige studie ondersteunen deze bevindingen en breiden ze uit door negatieve verbanden aan te tonen tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en aktiviteit in de inferieure parietale cortex voor controles, consistent met ons eerder werk, en geen effekt van acute inspanning. Voor M.E./CVS-patiënten was aktiviteit in de parietale gebieden positief gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid en moeilijkheden bij de concentratie, maar enkel na inspanning wanneer de symptomen waren verergerd. Bovendien waren de algemene patronen qua parietale aktiviteit tijdens cognitieve taken in rust en 24h na inspanning verschillend bij M.E./CVS in vergelijking met controles, wat suggereert dat aktiviteit in deze gebieden kan helpen de hersen-responsen bij M.E./CVS te onderscheiden.

Taak-moeilijkheid en inspanning-interakties

Consistent met ons eerder werk, lijken groep-verschillen en veranderingen van pre- naar post-inspanning een patroon of taak-moeilijkheid te volgen. Bij het vingertikken werden geen significante groep-verschillen gezien en traden geen veranderingen (pre- naar post-inspanning) op voor beide groepen. Wat betreft de auditieve monitoring taak, waren er kleine groep-verschillen bij ‘baseline’ waarbij de controles een hogere aktiviteit in de posterieure cingulate en inferieure parietale gebieden te vertonen, maar er werden geen groep-verschillen gezien na inspanning. De meest robuste groep-verschillen kwamen voor tijdens de meer belastende PASAT-taak – van pre- naar post-inspanning. Bij deze taak vertoonden M.E./CVS-patiënten hogere aktiviteit in meerdere hersen-gebieden (inclusief de inferieure en superieure parietale cortexen, de supra-marginale gyrus [sterk gevouwen deel/’winding’ in de hersenschors], cingulate cortex en de inferieure frontale en superieure temporale cortexen.

Een belangrijk aspect van deze studie is dat hersen-responsen bij in M.E./CVS-patiënten significant gerelateerd waren met PEM-symptomen – inclusief vermoeidheid, pijn en concentratie-problemen. Voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid werden significante verbanden in temporale en parietale gebieden geobserveerd, met significante verschillen tussen M.E./CVS en controles in de rechter inferieure parietale cortex – wat verder de betrokkenheid aantoont van dit hersen-gebied als belangrijke factor voor het integreren van sensorische en cognitieve processen tijdens symptoom-verergering. De aanwezigheid van hersen- en gedragsmatige verbanden is cruciaal voor accurate interpretatie van funktionele hersen-gegevens. Indien aanwezig, bieden deze verbanden objectief bewijsmateriaal (hersen-aktiviteit) ter ondersteuning van de subjectieve ervaring (zelf-rapportering). Onze gegevens suggereren dat PEM meerdere neurale processen beïnvloedt, in het bijzonder deze die betrokken zijn bij het uitvoeren van meer belastende cognitieve taken.

Eén van de meer opvallende bevindingen was de grootte-orde van de reductie qua hersen-responsen (pre- naar post-inspanning) tijdens de PASAT voor de controles. Dalingen qua hersen-responsen traden op in meerdere gebieden (inclusief parietale, temporale en frontale cortexen) en suggereerden dat de controles minder neurale hulpmiddelen nodig hadden om de PASAT snel en accuraat uit te voeren. M.E./CVS-patiënten vertoonden geen enkele significante daling qua hersen-responsen tijdens de PASAT vertoonden in de plaats daarvan significante stijgingen in zowel de inferieure als superieure parietale cortexen na inspanning. Deze resultaten leveren objectief bewijsmateriaal dat bij M.E./CVS, PEM de cognitie aantast, met wijdverspreide effekten in hersen-gebieden geassocieerd met aandacht, werk-geheugen en uitvoerende funktie. De pre- naar post-inspanning reducties qua hersen-aktiviteit voor controles waren ook geassocieerd met verbeterde cognitieve prestaties (d.i. minder fouten), wat verdere oefen-effekten of groter gemak in de neuro-beeldvorming omgeving kan weerspiegelen. Omdat de M.E./CVS-patiënten tegengesteld reageerden dan de controles, met een hogere hersen-aktiviteit, verminderde cognitieve prestaties en meer symptomen na inspanning, beklemtonen deze resultaten de sterke negatieve impact die PEM kan hebben op het centraal zenuwstelsel.

Inspanning en cognitie

Over het algemeen zijn inspanning-training en lichamelijke aktiviteit geassocieerd met verbeteringen qua brein-gezondheid en cognitieve prestaties bij gezonde volwassen en ouderen. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties is minder duidelijk, maar over het algemeen is er een neiging naar gedaalde reaktie-tijden en betere prestaties na acute inspanning. Bij M.E./CVS worden cognitieve problemen het meest consistent gerapporteerd voor de snelheid van informatie-verwerking en taken die de uitvoerende funktie uitdagen [Cockshell SJ, Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychological medicine (2010) 40: 1253-67 /// Jason LA et al. Cognitive impairments associated with CFS and POTS. Frontiers in physiology (2013); 4: 113]. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties bij M.E./CVS is tot op heden dubbelzinnig. Bovendien toonde veel van de literatuur aangaande neuro-beeldvorming (die de relatie onderzocht tussen cognitieve prestaties en vermoeidheid) geen consistente veranderingen qua gedragmatige prestaties. In de huidige studie waren de groep-verschillen qua patroon van de cognitieve prestaties duidelijk. De M.E./CVS-patiënten maakten meer fouten: naar gelang ze langer aan de taak werkten alsook door de acute inspanning (d.w.z. meer fouten 24h na inspanning). De controles vertoonden significant verschillende en kenmerkend tegenovergestelde responsen die de neuro-beeldvorming gegevens weerspiegelden. Over het algemeen verbeterden de controles naar gelang ze langer aan de taak werkten en bleven ze verbeteren 24h na inspanning. Fysiologisch bleek dit uit verminderde hersen-aktiviteit in meerdere cognitief-relevante hersen-gebieden na inspanning.

Inspanning, PEM en neuro-‘imaging’

Twee studies zijn in het bijzonder verwant met ons project en beklemtonen het potentieel van hersen-beeldvorming-methodes bij het bestuderen van PEM. Bij het testen van veteranen met ‘Gulf War Illness’ (GWI) vóór en één uur na 2 maximale inspanning testen, rapporteerden deze onderzoekers [Rayhan RU, Stevens BW et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903] neurale versterking tijdens een werkgeheugen-taak in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Occurring Phantom Perception’ (STOPP) fenotype [geen inspanning-geïduceerde posturale tachycardie]; en het onvermogen om het werkgeheugen systeem te aktiveren in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Associated Reversible Tachycardia’ (START) fenotype [voldeden aan de criteria voor posturale orthostatische tachycardie]. Dezelfde research-groep rapporteerde ook differentiële hersen-lactaat responsen in de pre-frontale kwab vóór inspanning in subgroepen GWI-veteranen. [Rayhan RU, Baraniuk JN et al. Prefrontal lactate predicts exercise-induced cognitive dysfunction in Gulf War Illness. Am J Transl Res (2013) 5: 212-23] Eén subgroep (de “decreasers”, met verslechterde werkgeheugen prestaties na inspanning) vertoonde hogere pre-frontale lactaat-waarden bij ‘baseline’ vergeleken met de subgroep met verbeterde prestaties qua werkgeheugen na inspanning (de “increasers”). Onze studie, hoewel methodologisch verschillend […], vult deze research aan. Toekomstig onderzoek bij M.E./CVS-subgroepen (op basis van symptomen, ziekte-aanvang of pathofysiologie) zullen van belang zijn bij het bepalen voor wie PEM het meest invaliderend is en misschien helpen leiden tot behandelingen. Het is ook belangrijk te benadrukken dat deze studie geen inspanning-training proces is en elke extrapolatie van één enkele inspanning naar de literatuur omzichtig dient te gebeuren. De resultaten suggereren ook dat voorzichtigheid dient in acht te worden genomen voor patiënten die proberen hun fysieke aktiviteit te verhogen of een training-programma opstarten. Het geschikt gebruik van inspanning-training in deze populatie vereist het rekening houden met de beperkingen van de patiënten, het vermijden van schade en het aanbieden van geïndividualiseerde en op maat gemaakte inspanning. Als we de variabiliteit qua ziekte-symptomen in acht nemen, is meer research nodig omtrent het bepalen voor wie inspanning-training doeltreffend is en voor wie een contra-indicatie.

De resultaten van deze studie dienen te worden beschouwd in het licht van mogelijke interakties tussen het centraal zenuwstelsel en andere systemen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van M.E./CVS. De voornaamste hierbij zijn de immune, neuro-endocriene en autonome systemen. Vanuit het standpunt van een centraal zenuwstelsel letsel kunnen neurale inflammatie of de aktivatie van inflammasomen en andere inflammatorire processen leiden tot een vicieuze cirkel of wat werd beschreven als een “self-sustaining [zelf-onderhoudend] feed forward mechanism” van ziekte-bestendiging [de Rivero Vaccari JP, Dietrich WD, Keane RW. Activation and regulation of cellular inflammasomes: gaps in our knowledge for central nervous system injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014) 34: 369-75]. Er werd lang gehypothiseerd dat het neuro-endocrien systeem betrokken is bij het ontstaan en het onderhouden van M.E./CVS, en anderen zagen gewijzigde neuro-endocriene responsen op inspanning, maar nog anderen dan weer niet. Net zoals het neuro-endocrien systeem, werd het autonoom zenuwstelsel uitgebreid onderzocht bij M.E./CVS en een meta-analyse rapporteerde “good evidence” voor hogere hartslag en gedaalde bloeddruk responsen tijdens ‘head-up tilt’ [Cauwenbergh D, Nijs J, Kos D, Weijnen L, Struyf F, Meeus M. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with chronic fatigue syndrome: a systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-26; zie ook ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)]. Er werd ook gesuggereerd dat autonome reaktiviteit een bruikbaar diagnostisch instrument kan zijn. Tot op heden werden de interakties tussen deze verbonden systemen niet systematisch geëvalueerd bij M.E./CVS in het algemeen, noch specifiek bij PEM. Toekomstig onderzoek dat onderzoekt hoe deze biologische systemen reageren op inspanning, interageren en PEM-symptomen voorspellen, zal nodig zijn om de mechanismen omtrent het ontwikkelen en aanhouden van symptomen bij M.E./CVS verder te begrijpen, en zullen cruciale stappen betekenen naar het begrijpen van de heterogeniteit en pathofysiologie van de ziekte.

Beperkingen

Er dienen meerdere beperkingen bij de huidige studie in acht te worden genomen. De studie omvatte enkel vrouwen en er moet dus nog worden bepaald of de resultaten kunnen worden veralgemeend voor mannelijke M.E./CVS-patiënten. We testten ook enkel gezonde controles: de specificiteit van de neurale responsen t.o.v. andere vermoeiende ziekten kan daarom niet worden bepaald. Toekomstige studies die M.E./CVS-patiënten vergelijken met geschikte patient-controles zijn daarom nodig. Omwille van ons pre-test/post-test ontwerp kon de specifieke impact van inspanning op cognitie niet volledig worden bepaald (leer/oefen-effekten). Toekomstig onderzoek gebruikmakend van een meer evenwichtig ontwerp dat groepen omvat die niet enkel worden getest pre- en post-inspanning zal beter kunnen bepalen hoe inspanning de cognitieve funktie bij M.E./CVS beïnvloedt. We testten één inspanning-intensiteit en één inspanning-manier voor deze initiële studie. Dosis-respons studies zullen nodig zijn om verder de neurale responsen op verschillende inspanning-intensiteiten en -manieren te bepalen.

Besluiten

Deze studie draagt bij tot de groeiende hoeveelheid research waar de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, in het bijzonder abnormaliteiten van hersen-struktuur en -funktie, bij de pathofysiologie van M.E./CVS blijkt. Hoewel het ontstaan van de ziekte niet kan worden bepaald omwille van de ‘cross-sectionele’ aard van het huidig onderzoek, beschrijven studies resultaten over gewijzigde rust-toestand funktie [Boissoneault et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin-labeling fMRI study. Magnetic resonance imaging (2016) 34: 603-8 /// Gay CW et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: results of seed and data-driven analyses Brain connectivity (2016) 6: 48-56], verminderde responsiviteit van de basale ganglia [Miller et al. Decreased basal ganglia activation in subjects with Chronic Fatigue Syndrome: association with symptoms of fatigue. PloS one (2014) 9: e98156], verhoogde neurale verwerking tijdens cognitie [Lange et al. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24], veranderde waarden qua lactaat & n-acetyl-aspartaat in de hersenen [Murrough et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder. NMR Biomed. (2010) 23: 643-50], versterkte neuro-inflammatie [Nakatomi et al. Neuroinflammation in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: an 11C-(R)-PK11195 PET study. J Nucl Med. (2014) 55: 945-50] en gewijzigd metabolisme [Naviaux et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences (2016) 113: E5472-E80], gecombineerd met eerdere research die gedaalde hersen-bloeddoorstroming, meer witte-hersenstof letsels en gedaalde grijze- en witte-hersenstof volumes tonen, een complex beeld van potentiële hersen-mechanismen voor het bestendigen van de ziekte. Onze studie breidt dit eerder werk uit door het incorporeren van acute inspanning als een stressor en het onderzoeken van de neurale consequenties van PEM – een definiërend kenmerk van de ziekte. Globaal genomen benadrukken de bevindingen van deze studie het belang van symptoom-provocatie bij het bestuderen van M.E./CVS [het induceren en beoordelen van post-exertionele mailaise kan o.i. beter met de ‘dubbele fietstest] door het aantonen van significante en karakteristiek tegengestelde hersen- en gedrag-responsen bij patiënten in vergelijking met controles – wat bewijsmateriaal biedt over het feit dat acute inspanning een negatieve impact kan hebben op neurofysiologische processen bij M.E./CVS. Deze bevindingen leveren ook objectief bewijs voor de subjectieve ervaring van cognitieve symptomen (hersen-mist) die wordt gemeld door M.E./CVS-patiënten wanneer ze lichamelijk aktief proberen te zijn. Toekomstige studies die bijkomende fysiologische systemen (bv. autonome, immune, genetische) opnemen en alternatieve ontwerpen qua vermoeidheid-manipulatie zullen nodig zijn om de veelzijdige pathofysiologie van PEM verder te begrijpen.

maart 8, 2017

Hersen- en ruggemerg-abnormaliteiten bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:35 pm
Tags: , , , , , ,

Eerder posten we hier al artikels over hersen-letsels op MRI (zie bv. ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS’), problemen met de ‘hersendoorbloeding’/cerebrale bloeddoorstroming (zie bv. ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’), abnormaliteiten in het ‘ruggemergvocht’/cerebrospinaal vocht (zie o.a. ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht’ & ‘Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS’), cognitieve moeilijkheden (bv. ‘Multi-tasking: een uitdaging voor patiënten met M.E.(cvs)’) en andere neurologische problemen

Een aantal daarvan worden in onderstaand artikel nog eens bevestigd. Bij ca. één derde van de patiënten (met of zonder een psychiatrische problematiek) werden afwijkingen in het ruggemerg gevonden na lumbaal-punktie (die helemaal afwezig waren bij controles). De groep CVS-patiënten vertoonden significant verhoogd lactaat en significant verlaagd glutathion bij hersen-beeldvorming, en de doorbloeding van de hersenen was significant lager.

Bij een deel van de CVS-patiënten kan men dus spreken van een encefalopathie (een ‘hersen-ziekte’). En daardoor kan worden gesteld dat M.E. een juiste term is voor de subgroep patiënten met meerdere hersen-abnormaliteiten. CVS (chronische vermoeidheid) is niet noodzakelijk M.E.!

De auteurs vonden geen verschillen tussen 2 groepen CVS-patiënten met en zonder een psychiatrische ziekte en de studie bevestigt dus dat een psychiatrische ziekte geen verband houdt met de ziekte-ernst, cognitieve of lichamelijke funkte. Dit bewijst dat CVS de niet bepaald wordt door een psychiatrische stoornis.

————————-

Journal of the Neurological Sciences (Pre-print Feb 2017)

Multimodal and simultaneous assessments of brain and spinal fluid abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome and the effects of psychiatric co-morbidity

Benjamin H Natelson (a), Xiangling Mao (b), Aaron J Stegner (a), Gudrun Lange (a), Diana Vu (a), Michelle Blate (a), Guoxin Kang (b), Eli Soto (c,d), Tolga Kapusuz (c), Dikoma C Shungu (b)

a Department of Neurology, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, United States

b Department of Radiology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, United States

c Department of Pain Management, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, United States

d Millennium Pain Centres, Bloomington, IL, United States

Samenvatting

Het doel van dit onderzoek was om na te gaan of CVS-patiënten zonder co-morbide psychiatrische diagnoses verschillen van CVS-patiënten met co-morbide psychiatrische diagnoses en gezonde controle-individuen, wat betreft neuropsychologische prestaties, de proportie met verhoogd proteïne of aantal witte bloedcellen in het ruggemergvocht, cerebrale bloeddoorstroming (CBF), lactaat en glutathion (GSH) in de hersen-ventrikels. De resultaten van de studie toonden geen verschillen qua meet-resultaten tussen CVS-patiënten met en zonder psychiatrische co-morbiditeit, waarmee wordt aangegeven dat de psychiatrische toestand wellicht geen verergerende factor voor CVS is. Belangrijk: er werden significante verschillen gevonden tussen de gepoolde CVS-stalen vergeleken met controles. Deze omvatten lager GSH & CBF, en hogere ventriculair lactaat en meer ruggemergvocht-afwijkingen bij CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. 13 van de 26 patiënten hadden abnormale waarden voor 2 of meer van deze 4 hersen-variabelen. Deze bevindingen, die de resultaten van een aantal van onze eerdere studies repliceren, ondersteunen de aanwezigheid van een aantal neurobiologische en ruggemergvocht-afwijkingen bij CVS. Deze resultaten zullen leiden tot nader onderzoek naar objectieve biomerkers van de aandoening om CVS beter te begrijpen.

Inleiding

[…] Door het ontbreken van gevalideerde ziekte-biomerkers, wordt de diagnose CVS momenteel gesteld op basis van een relatief brede klinische definitie. Bijgevolg is de ‘pool’ van patiënten opgenomen in klinische studies over het algemeen heterogeen, wat zeer waarschijnlijk de vooruitgang van de research belemmert.

In een reeks onderzoeken waarbij CVS-patiënten werden gegroepeerd volgens het al dan niet hebben van een co-morbide As-I [alle psychologische diagnostische categorieën uitgezonderd mentale retardatie en persoonlijkheid-stoornissen] psychiatrische diagnose, hebben we meer hersen-gerelateerde afwijkingen gerapporteerd in de groep patiënten zonder psychiatrische co-morbiditeit; deze omvatten slechtere prestaties op neuropsychologische tests [DeLuca J, Johnson SK, Ellis SP, Natelson BH. Cognitive functioning is impaired in Chronic Fatigue Syndrome patients devoid of psychiatric disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry (1997) 62: 151-155; zie ook ‘Neuropsychologische prestaties van personen met CVS], meer hersen-letsels op strukturele MRI [Lange G, DeLuca J, Maldjian JA, Lee HJ, Tiersky LA, Natelson BH. Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci (1999) 171 :3-7], een grotere afname qua cerebrale bloeddoorstroming [Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood flow. Clin Physiol Funct Imaging (2006) 26: 83-86], een hoger percentage van ofwel verhoogd proteïne of aantal witte bloedcellen in het ruggemergvocht [Natelson BH, Tseng C-L, Ottenweller JE. Spinal fluid abnormalities in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (2005) 12: 53-55] en een tendens tot hoger ventriculair lactaat (niet-gepubliceerde resultaten). In de huidige studie hadden we als doel het bevestigen van de aanwezigheid van deze klinische, biochemische, fysiologische en beeldvorming verschillen, prospectief en op hetzelfde tijdstip, om te bepalen of groepering van CVS-patiënten op basis van psychiatrische co-morbiditeit een nuttige strategie zou kunnen zijn om heterogeniteit bij toekomstige studies te minimaliseren.

Methodes

Individuen: […] 44 patiënten die voldeden aan de 1994 definitie voor CVS [Fukuda] en 17 gezonde controles die niet meer dan eens per week trainden – d.w.z. sedentair; om 2 redenen: om het verschil qua inaktiviteit te minimaliseren en omdat ‘fitte’ controles fysiologisch verschillen van ‘niet-fitte’ controles […]. Niemand had psychiatrische problemen die worden uitgesloten bij de CVS-definitie […] (‘Structured Clinical Interview for DSM-IV6’, SCID). […]

Criteria voor CVS-diagnose: Gezondheid-screening (www.painandfatigue.com). Mate van aktiviteiten-vermindering […]. Informatie aangaande de 8 symptomen van de 1994 definitie: deze moesten minstens 6 maand bestaan. Aangeven hoeveel last de 8 CVS-symptomen hen hadden bezorgd de maand voor de opname in de studie […].

Procedure: […] Een ‘face-to-face’ interview => 36 patiënten […]. Centraal-werkende medicatie (psychotropica, slaap- of pijn-geneesmiddelen – met uitzondering van NSIADs) die de hersen-chemie kunnen beïnvloeden, dienden te worden stopgezet of minimum 10 dagen vóór de beeldvorming. Bloed-testen […]. Na toestemming van het individu: lumbale punktie […].

Psychiatrische beoordeling en neuropsychologische testen: SCID => 2 groepen: CVS met huidge psychiatrische diagnose (CFS-P) & CVS zonder huidge psychiatrische diagnose (CFS-NP). Neuropsychologische testen (de ‘North American Adult Reading Test’ – meting van de intellektuele capaciteiten voor de aanvang van de ziekte; de ‘Gordon Vigilance and Distractibility Test’ – computer-test voor volgehouden en gefocuste aandacht, en verwerking-snelheid; de ‘WAIS [‘Wechsler Adult Intelligence Scale’] IV Digit Span forward and backward’ – beoordeling van aandacht en werk-geheugen; de ‘Rey-Osterrieth complex figure test’ – meting van de visueel-constructieve capaciteiten [organiseren en manueel manipuleren van ruimtelijke informatie] en het visueel geheugen. […]

Neurologische beeldvorming: […] Proton magnetische resonantie spectroscopie (1H MRS): meting van ventriculair lactaat en glutathion, en MRI om de cerebrale bloeddoorstroming vast te stellen.

Statistische analysis: […]

Resultaten

Klinische kenmerken

[…] Het totaal staal omvatte 60 individuen (CVS: 43, controles: 17). Voor de beeldvorming was dat CVS: 35, controles: 17; en voor de ruggemergvocht-analyses CVS: 35, controles: 13). Er waren geen significante verschillen qua leeftijd, geslacht of body-mass-index tussen patiënten en controles. De individuen die niet werden opgenomen voor de beeldvorming of voor de ruggemergvocht-analyses (omwille van ontbrekende gegevens) verschilden ook niet significant van de rest qua demografische, symptoom- of stemming-variabelen.

16 van de 43 CVS-patiënten (37,2%) bleken huidige psychiatrische diagnoses te hebben (majeure depressie, andere depressie, algemene angst stoornis, post-traumatische stress, ander angst of fobie). […] Geen enkele gezonde controle had een huidige psychiatrische diagnose.

[…] De patiënten rapporteerden meer vermoeidheid, minder energie en een slechtere gezondheid en stemming; CFS-P patiënten hadden significant slechtere scores dan CFS-NP wat betreft emotionele gezondheid, emotioneel welzijn, depressie en stemming. Er waren geen verschillen tussen controles en patiënten of tussen CFS-P en CFS-NP voor de neuropsychologische variabelen. […]

Ruggemergvocht

Bij 9 op 35 patiënten werden ruggemerg-abnormaliteiten gevonden (4 met verhoogde aantallen witte bloedcellen, 4 met gestegen proteïne-concentraties en 1 met beide) t.o.v. geen enkele bij de 13 gezonde controles. Aan- of afwezigheid van een psychiatrische diagnose beïnvloedde de resultaten niet. Er waren geen significante verschillen qua ruggemergvocht-lactaat en deze parameter correleerde niet met ventriculair lactaat.

Neurologische beeldvorming

De verzamelde CVS-patiënten (maar niet de CFS-P of CFS-NP afzonderlijk) vertoonden significant hoger ventriculair lactaat en significant lager glutathion (occipitale kwab) dan de gezonde controles. De cerebrale bloeddoorstroming (beoordeeld in 39 gebieden bilateraal) bleek significant lager bij CVS dan bij controles in 3 gebieden (de frontale mediale orbitale cortex, frontale superieure mediale cortex & rectus gyri [hersenschors-gebieden]) […].

Analyse van uitschieters [‘outliers’]

[In de statistiek is een ‘Outlier’ een observatie/waarde die ver-verwijderd is van de andere.] […] Enkel de deelnemers met gegevens voor alle 4 criteria-variabelen werd opgenomen. Zodoende was het staal gereduceerd tot 39 deelnemers (26 CVS-patiënten en 13 controles). Van de 26 patiënten waren er 1, 3 en 9 individuen met, respectievelijk, abnormaliteiten voor 4, 3 of 2 hersen-gerelateerde variabelen (de ‘brain-affected’ groep) in tegenstelling tot geen enkele van de 13 controles. […]

Lactaat in het ruggemergvocht was een variabele die de ‘brain-affected’ groep en de patiënten met < 2 van de 4 hersen-gerelateerde uitkomsten (15,94 ± 2,34 vs. 13,48 ± 1,46, respectievelijk) onderscheidde; de lactaat-waarden in de ‘brain-affected’ groep waren ook significant hoger dan bij gezonde controles (15,94 ± 2,34 vs. 13,05 ± 4,27, respectievelijk). […] Degenen in de ‘brain-affected’ groep hadden een significant lagere rCBF in 33 van 36 bilaterale gebieden vergeleken met patiënten met < 2 criteria. Slechts de thalamus, hippocampus en parahippocampus waren niet significant verschillend. […]

Bespreking

[…] Het groeperen van patiënten op basis van aanwezigheid of afwezigheid van psychiatrische co-morbiditeit onthulde geen significante subgroep-verschillen qua ruggemergvocht-abnormaliteiten, neuropsychologische test-resultaten, ventriculair lactaat, corticaal glutathion of cerebrale bloeddoorstroming. Dus: deze studie bevestigt meerdere voorgaande die vonden dat de aanwezigheid van een psychiatrische ziekte geen verband houdt met de ziekte-ernst zoals weerspiegeld via ziekte-verloop, cognitieve verwerking of lichamelijk funktioneren. Dit resultaat is zeer belangrijk omdat het aangeeft dat noch de fenomenologie van CVS noch de biologie ervan wordt bepaald door een psychiatrische diagnose. Een andere belangrijke uitkomst van deze studie is dat er significante verschillen werden gevonden tussen verzamelde CVS-patiënten en gezonde controles die de resultaten van eerdere studies repliceren wat betreft frequentere abnormale ruggemergvocht-uitkomsten [zie hierboven: Natelson BH et al. (2005)], abnormaal hoger ventriculair lactaat [Shungu DC, Weiduschat N, Murrough JW et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed (2012) 25: 1073-1087 /// Mathew SJ, Mao X, Keegan KA et al. Ventricular cerebrospinal fluid lactate is increased in Chronic Fatigue Syndrome compared with generalized anxiety disorder: an in vivo 3.0 T 1H MRS imaging study. NMR Biomed (2009) 22: 251-258 /// Murrough JW, Mao X, Collins K et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3T: Comparison with major depressive disorder. NMR Biomed (2010) 23: 643-650], lager corticaal glutathion [zie: Shungu DC et al. (2012)] en lagere regionale cerebrale bloeddoorstroming [zie hierboven: Yoshiuchi K et al. (2006) /// Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood flow is reduced in patients with Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. J Neurol Sci (2011) 301: 9-11] bij CVS. Deze gegevens ondersteunen onze werk-hypothese dat sommige CVS-patiënten een encefalopathisch proces vertonen dat verantwoordelijk is voor hun ziekte.

Hoewel deze gegevens consistente abnormaliteiten tonen voor de groep van alle CVS-patiënten voor de hersen-gerelateerde variabelen, blijft de vraag, over hoe dikwijls deze abnormaliteiten gewonden zouden worden bij individuele patiënten, onbeantwoord. De helft van de patiënten had meer dan één abnormaliteit. Deze groep patiënten met meerdere hersen-gerelateerde abnormaliteiten zou nader bekeken dienen te worden bij toekomstige studies met als doel het identificeren van de patiënten met een brein-dysfunktie. Deze strategie zou de patiënten-heterogeniteit reduceren en de kansen verbeteren op een beter begrip van de onderliggende pathofysiologie van CVS bij deze subgroep. Het zal belangrijk zijn te bepalen of specifieke ziekte-kenmerken deze ‘brain-affected’ groep zouden helpen identificeren. Onze post-hoc analyse gaf aan dat ruggemergvocht-lactaat en cerebrale bloeddoorstroming in gebieden buiten deze die worden gebruikt om deze subgroep te definiëren, deze patiënten onderscheiden van deze zonder hersen-abnormaliteiten of gezonde controles. Maar replicatie van deze bevindingen plus bijkomende inspanningen om andere voorspellers van de ‘brain-affected’ groep te identificeren, zijn nodig bij toekomstige studies.

Hoewel de resultaten van deze studie de aanwezigheid van meer hersen- en ruggemergvocht-abnormaliteiten bij CVS zonder eerder dan met psychiatrische co-morbiditeit (zoals gepostuleerd) niet ondersteunde, waren ze een replicatie van en ondersteuning voor de resultaten van onze eerdere studie [zie: Shungu DC et al. (2012)], die hypothiseerde dat de geobserveerde abnormaliteiten wijzen op een pathofysiologisch model voor CVS waarbij oxidatieve stress aan de basis kan liggen van de klinische manifestaties van de aandoening. Ventriculair lactaat en corticaal glutathion waren in dezelfde mate veranderd bij CVS en patiënten met majeure depressie [zie: Shungu DC et al. (2012)]; bovendien waren de waarden van ventriculair lactaat in dezelfde mate verhoogd bij CVS als bij fibromyalgie [Natelson BH, Vu D, Coplan JD et al. Elevations of ventricular lactate levels occur in both Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia. Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior (2017; in press)] […]. Hoewel dit betekent dat geen van beide chemische stoffen kan worden gebruikt als een specifieke biomerker voor CVS, impliceert dit dat beide ziekten wellicht een pathofysiologische link delen die verband houdt met oxidatieve stress. Het is echter belangrijk te weten dat ventriculair lactaat kan dienen als een merker voor therapeutische doeltreffendheid. […] Verdere studies zijn daarom aangewezen om te bepalen of een bepaalde combinatie van deze hersen-gerelateerde variabelen kan dienen als potentiële biomerkers en zo een meer betrouwbare diagnose kan bieden en een meer doeltreffende behandeling kan aanduiden.

Sterktes en zwakheden: Het voornaamste sterke punt van deze studie is dat meerdere en diverse beoordelingen van de hersen-funktie werden uitgevoerd bij hetzelfde individu. Dit liet ons toe de hypothese te testen dat sommige patiënten brein-dysfunktie hebben die een waarschijnlijke oorzaak van hun ziekte is. Die hypothese werd ondersteund d.m.v. een oplijsting van hoe dikwijls patiënten uitschietende waarden hadden voor de 4 hersen-gerelateerde variabelen die CVS differentieerden van controles. Myalgische Encefalomyelitis, een term die dikwijls wordt gebruikt in het V.K., werd oorspronkelijk gebruikt in een vroeg rapport over medisch onverklaarde vermoeidheid vergezeld van neurologische tekenen. Deze term kan ‘t best worden toegepast op de subgroep patiënten met meerdere abnormale hersen-gerelateerde variabelen – t.t.z. de ‘brain-affected’ groep.

Een beperking van de stude is het feit dat de deelnemers dienden te stoppen met hersen-aktieve medicijnen aangezien die de hersen-gerelateerde variabelen zouden hebben kunnen beïnvloed; zodoende werd de participatie in de studie beperkt tot patiënten die geen medicijnen namen of in staat waren hun medicatie te stoppen. Een andere zwakte houdt verband met de grootte van het staal: niet alle deelnemers verstrekten gegevens voor alle bestudeerde hersen-gerelateerde variabelen. Daarnaast: gezien de heterogene aard van CVS, is het mogelijk dat de grootte van onze patiënten-groepen niet genoeg statistische ‘power’ gaf die nodig is om verschillen te detekteren in deze populaties. Niettemin waren er voldoende aantallen patiënten en controles om ons toe te laten de analyse te genereren.

oktober 31, 2015

Abnormale funktionele connectiviteit (brein in rust) bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:01 pm
Tags: , , , ,

Rust-toestand fMRI is een funktionele hersen beeldvorming methode voor het evalueren van regionale interakties die voorkomen wanneer een individu geen bepaalde taak uitvoert. Deze brein-aktiviteit in rust wordt geobserveerd via veranderingen in bloeddoorstroming in de hersenen die een zgn. ‘blood-oxygen-level dependent’ (BOLD) signaal geven; dat kan worden gemeten d.m.v. fMRI. Omdat de hersenen ook aktief zijn in afwezigheid van een opgedragen taak, zal om het even welk hersen-gebied spontaan fluctueren qua BOLD-signalen. De benadering in rust is nuttig om de funktionele organisatie van het brein te verkennen en te onderzoeken of er veranderingen zijn bij bepaalde ziekten. Research naar de funktionele connectiviteit toonde een aantal netwerken aan die systematisch worden gevonden bij gezonde individuen, in verschillende stadia van bewustzijn, en specifieke patronen van synchrone aktiviteit vertegenwoordigen.

Funktionele connectiviteit in rust tussen verschillende hersen-gebieden weerspiegelt de herhaalde co-aktivatie patronen tussen deze gebieden, waarbij ze kunnen dienen als een maat voor de plasticiteit (wijzigingen in neurale mechanismen en synapsen door veranderingen in gedrag, omgeving, neurale processen, denken en emoties – alsook na lichamelijk letsel). Funktionele connectiviteit (iets anders dan anatomische connectiviteit) is de connectiviteit tussen hersen-gebieden die dezelfde funktionele eigenschappen delen. Er werd gesuggereerd dat het een expressie is van het netwerk-gedrag dat aan de basis ligt van cognitieve funkties van hoog niveau.

Het ‘default mode network’ (DMN) is een netwerk van hersen-gebieden die aktief zijn wanneer een individu wakker is en rust. Het is een intern verbonden en anatomisch gedefinieerd brein-systeem dat aktief is wanneer individuen zich focussen op interne taken (dagdromen, zich de toekomst voorstellen, herinneringen ophalen en perspectieven van anderen aftoetsen). Het is negatief gecorreleerd met hersen-systemen die focussen op externe visuele signalen.

Studies hebben gerapporteerd over andere neurale netwerken die sterk funktionele connectiviteit vertonen tijdens rust. Deze, zogenaamde ‘componenten’, omvatten: de sensorisch/motorische component, de uitvoerende controle component (management van cognitieve processen zoals werk-geheugen, redeneren, taak-flexibiliteit en problemen oplossen, en planning en uitvoering), 3 verschillende visuele componenten, 2 frontaal (vooraan gelegen)/ pariëtale (achter de frontale hersen-kwab gelegen) componenten, de gehoor-component en de temporaal (aan de slaap gelegen)/ pariëtale component.

————————-

Brain Connectivity (Pre-print 9 oktober 2015)

Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: Results of seed and data-driven analyses

Charles Gay (1), Michael E Robinson (1), Song Lai (1), Andrew O’Shea (1), Jason Craggs (2), Donald D Price (1), Roland Staud (1)

1 University of Florida, Gainesville, Florida, United States

2 University of Missouri, Columbia, Missouri, United States

Samenvatting

Hoewel gewijzigde funktionele connectiviteit in rust-toestand een kenmerk is van veel chronische pijn aandoeningen, werd dit nog niet geëvalueerd bij patiënten met chronische vermoeidheid. Het was onze doelstelling om het verband tussen vermoeidheid en gewijzigde funktionele connectiviteit in rust-toestand te onderzoeken bij Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS). 36 vrouwen – 19 met ME/CVS en 17 gezonde controles – vulden een vermoeidheid-vragenlijst in vooraleer ze funktionele magnetische-resonantie beeldvorming ondergingen. Er werden 2 methodes – 1) ‘data-driven’ [door gegevens bepaald] & 2) ‘model-based’ – gebruikt om de intra-regionale funktionele connectiviteit te bepalen en vergelijken tussen beide groepen tijdens de rust-toestand (RS). De eerste benadering werd toegepast om 5 RS [‘resting state’, rust-toestand] -netwerken te onderzoeken: het ‘default mode’ [standaard-modus] netwerk (DMN), het ‘salience’ netwerk (SN) [De ‘salience’ (of ‘saliency’) van iets/iemand is de toestand waarbij het opvalt t.o.v. zijn buren. De detektie ervan wordt beschouwd als een belangrijk aandacht-mechanisme dat het leren en overleven faciliteert, door organismen in staat te stellen hun beperkte waarneming en cognitie te focussen op de meest pertinente beschikbare gegevens.], linker en rechter fronto-pariëtale netwerken (LFPN, RFPN), en sensorisch-motorisch netwerk (SMN). De tweede benadering gebruikte a-priori geselekteerde ‘seed’ gebieden [seed = lijst van elementen waarvan wordt vermoed dat ze een rol zullen spelen] die abnormale regionale cerebrale bloeddoorstroming (rCBF) vertonen bij ME/CVS-patiënten in rust. Bij ME/CVS-patiënten identificeerde de eerste methode verminderde intrinsieke connectiviteit tussen gebieden binnen de LFPN. Bovendien waren de funktionele connectiviteit van de linker anterieure (voorste) midden-cingulate cortex in de SMN en de connectiviteit van de posterieure (achterste) cingulate cortex in het SN significant verminderd. Bij de tweede methode werden 5 afzonderlijke clusters binnen de rechter para-hippocampus [hersenschors-gebied rond de hippocampus] en occipitale lobben [achteraan in de hersenen], die significante dalingen qua rCBF bij ME/CVS-patiënten vertoonden, gebruikt als ‘seeds’. De ‘seed’ in de para-hippocampus en deze in de 3 occipitale lobben vertoonden gewijzigde funktionele connectiviteit met andere hersen-gebieden. De graad van abnormale connectiviteit correleerde met het niveau van de zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Onze resultaten bevestigen veranderde funktionele connectiviteit in rust-toestand bij patiënten met ME/CVS die significant was gecorreleerd met de ernst van hun chronische vermoeidheid.

1. Inleiding

Myalgische Encefalitis [sic]/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) treft meer dan 1,3 miljoen individuen in de V.S. en vermindert de levenskwaliteit naar niveaus vergelijkbaar met deze van mensen met hart-falen. Behandelingen voor ME/CVS blijven grotendeels inefficiënt wat betreft het verminderen van de symptomen. Om de zorg voor deze individuen te verbeteren, is een groter begrip van de pathofysiologie van ME/CVS nodig. De rol van abnormale immuniteit als mechanisme dat tot ME/CVS leidt, werd onderzocht maar er was minder aandacht voor de centrale mechanismen van aanhoudende vermoeidheid. Vermoeidheid is een courant symptoom in de algemene bevolking maar gewoonlijk lost zich dat op door slaap. ME/CVS is echter een aandoening die wordt gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid en cognitieve abnormaliteiten die niet-responsief lijkt voor rust. Er werd gelijkaardige maar dikwijls minder ernstige vermoeidheid gerapporteerd bij andere chronische aandoeningen zoals depressie, artritis en chronische pijn waar de symptomen gedurende lange periodes persisteren.

Door de vooruitgang op het gebied van neuro-beeldvorming is de rol van de hersenen bij aanhoudende aandoeningen, zoals ME/CVS, een belangrijk aandacht-punt in de research geworden. Vroegere onderzoeken van brein-abnormaliteiten bij ME/CVS waren meestal niet overtuigend. Er is tegenstrijdig bewijsmateriaal voor een gewijzigde hersen-struktuur bij deze ziekte: enkele studies meldden globaal verminderde grijze-stof of lokale abnormaliteiten in meerdere hersen-gebieden [Puri BK et al. Regional grey and white matter volumetric changes in Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome): a voxel-based morphometry 3T MRI study. Br. J. Radiol. (2012) 85: E270-E273 /// Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. (2004) 4: 14], terwijl anderen rapporteren niets te vinden [1 referentie].

Er werden globale of regionale verminderingen qua cerebrale bloeddoorstroming (CBF) in rust gemeld bij ME/CVS [Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood-flow is reduced in Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. J. Neurol. Sci. (2011) 301: 9-11 /// Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood-flow. Clin. Physiol. Funct. Imaging. (2006) 26: 83-86 /// e.a.] maar sommige onderzoekers vonden geen groep-verschillen qua CBF in vergelijking met normale controles. [1 referentie] Funktionele MRI (fMRI) heeft echter veranderde corticale aktivatie tijdens cognitieve belastingen aangetoond bij ME/CVS.

Funktionele connectiviteit (FC) in rust is dikwijls verstoord bij chronische aandoeningen zoals fibromyalgie, rug-pijn en temporo-mandibular gewricht aandoening [pijn in en dysfunktie van kaakgewricht], en kan bijdragen tot langdurige symptomen. FC werd echter nog niet onderzocht bij patiënten met ME/CVS. Het onderzoeken van FC tussen hersen-gebieden in afwezigheid van belasting (d.w.z. in rust-toestand) kan inzichten verschaffen over waarom dergelijke patiënten aanzienlijke moeilijkheden ondervinden bij het uitvoeren van belastende taken, zoals de ‘Psychomotor Vigilance Test’ [reaktie-tijd taak waarbij individuen zo snel mogelijk moeten reageren op een enkelvoudige stimulus die kort en met willekeurige intervallen wordt aangeboden].

Er kunnen 2 algemene benaderingen worden aangewend om de funktionele connectiviteit tussen hersen-gebieden te evalueren. Eén ervan vereist voorafgaande kennis van ‘seed’-gebieden (d.w.z. gebaseerd op een model), terwijl de andere wordt gestuurd door de verkregen gegevens (d.w.z. data-gestuurd). De resultaten van deze benaderingen zijn complementair en als ze worden gecombineerd, kunnen ze sterke inzichten bieden over de neurale basis van klinische aandoeningen, zoals ME/CVS.

Hier gebruikten we beide benaderingen om FC bij patiënten met ME/CVS te beoordelen. Onze data-gestuurde benadering was gelijkaardig met deze die werd gebruikt bij patiënten met fibromyalgie [Napadow V et al. Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity. Arthritis Rheumatol. (2010) 62: 2545-2555]. We onderzochten FC tussen hersen-gebieden bij ME/CVS-patiënten en normale, niet-vermoeide controles (HC) in rust-toestand in 5 netwerken, de ‘default’ modus (DMN), ‘salience’ (SN), sensorisch-motorisch (SMN), en de linker & rechter fronto-pariëtale (LFPN, RFPN) netwerken. We hypothiseerden dat zelf-gerapporteerde vermoeidheid geassocieerd zou zijn met gewijzigde FC binnen deze netwerken. Bovendien verwachten we, in vergelijking met HC, dat bij de ME/CVS-patiënten in rust-toestand er bijkomende hersen-gebieden (zoals de insula [deel van de hersenschors betrokken bij veel verschillende funkties], pariëtale en frontale lobben) zouden connecteren.

Voor de tweede set analyses gebruikten we de ‘model-based’ benadering om de FC tussen hersen-gebieden te testen, gebruikmakend van ‘seed’-regionen die bleken een gedaalde regionale cerebrale bloeddoorstroming (rCBF) te vertonen bij ME/CVS-patiënten […]. Deze gebieden lagen in de para-hippocampale en occipitale kwabben. Gezien de gedaalde rCBF in deze brein-clusters, verwachtten we dat de FC met andere hersen-gebieden verstoord zou zijn en geassocieerd met meldingen van vermoeidheid bij patiënten met ME/CVS.

2. Methodes & Procedures

[…]

3. Resultaten

[…]

4. Bespreking

Om de neurale correlaten van zelf-gerapporteerde vermoeidheid te identificeren, vergeleken we patronen van funktionele connectiviteit in rust bij ME/CVS-patiënten met voor leeftijd en geslacht gematchte normale controle-individuen. Om complementaire informatie te verkrijgen over funktionele connectiviteit van meerdere brein-netwerken bij ME/CVS, werden 2 verschillende analyse-methodes gebruikt: 1) ICA (‘Independent Component Analysis’ [methode om multi-variate signalen onder te verdelen in sub-componenten]) vertrouwt op statistische associaties van neurale aktiviteit tussen hersen-gebieden en 2) een ‘seed-based’ benadering die de associaties van brein-aktiviteit onderzoekt met a-priori vastgelegde hersen-gebieden. Onze resultaten tonen dat ME/CVS geassocieerd is met gewijzigde funktionele connectiviteit in rust van meerdere brein-netwerken en de graad van gewijzigde connectiviteit is significant gerelateerd met zelf-gerapporteeerde vermoeidheid. Beide benaderingen toonden dat ME/CVS geassocieerd is met verminderde intrinsieke connectiviteit in de LFPN en met verminderde connectiviteit tussen gebieden in de cingulate cortex en de SMN & SN.

Neurale netwerken die meerdere hersen-gebieden omvatten, vertonen gesynchroniseerde aktiviteit in rust. De FPN is één van deze netwerken die is samengesteld uit laterale pre-frontale gebieden en onderste pariëtale cortex, en dikwijls lateralisatie [sommige funkties of cognitieve processen hebben de neiging meer dominant te zijn in één hemisfeer t.o.v. de andere] vertoont in rechter en linker componenten. Dit rust-toestand netwerk is betrokken bij in cognitieve controle, aandacht, taal-verwerking en werk-geheugen, en verbindt de bilaterale insula-gebieden en anterieure cingulate cortex. Er werd gesuggereerd dat coherente aktivatie tussen het FPN en het ‘default mode network’ (DMN) een belangrijke rol speelt bij ‘salience’-processen [zie hierboven] van cognitie bij mensen, inclusief ‘mind-wandering’ [afdwalen van de gedachten, in het bijzonder wanneer men geen aandacht-vragende taak uitvoert], doel-gericht gedrag en zichzelf in verband met de buitenwereld zien. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat suggereert dat het FPN, in het bijzonder het linker FPN, een pivotale controlerende rol speelt bij doel-gerichte cognitie, het mediëren van het dynamisch evenwicht tussen DMN en dorsale aandacht-netwerken. Minder funktionele connectiviteit binnen het linker FPN, wat werd gezien bij ME/CVS-patiënten, zou een belangrijk kenmerk kunnen zijn van de aandoening dat meer onderzoek vereist om zijn rol volledig te begrijpen.

Het SN bestaat hoofdzakelijk uit de insula-cortex en de anterieure cingulate cortex. Dit rust-toestand netwerk is betrokken bij een brede waaier aan funkties zoals: detektie van ‘salient’ stimuli [die sneller aandacht trekken], interoceptie, gehoor, pijn, misleiding, muziek en klassieke conditionering. Omwille van de heterogene waaier aan funkties, werd het SN beschouwd als een overgangsnetwerk [kenmerkend voor een bepaald proces of periode] dat cognitie en emotie/interoceptie verbindt. Het SN beïnvloedt oorzakelijk het DMN en het FPN. Het medieert ook het ‘switchen’ tussen aktivatie van het DMN & het FPN en uitvoerende controle-netwerken om geschikte responsen op ‘salient’ stimuli te begeleiden. In onze studie was er verminderde funktionele connectiviteit bij ME/CVS-patiënten tussen het SN en de posterieure cingulate cortex (PCC), wat een sleutel-kern van het DMN is. Minder efficiënte connectiviteit tussen deze gebieden was sterk geassocieerd met meer vermoeidheid. Daarom lijkt het dat verminderde funktionele connectiviteit tussen deze gebieden indicatief kan zijn voor verminderde ‘drive’ [aandrift, daadkracht] om gedachten weg te leiden van de zelf-referentiële ervaring [zelf-referentie suggereert dat mensen binnenkomende informatie interpreteren in relatie met zichzelf, op basis van hun zelf-concept (hoe men zich zelf ziet; omvat academische prestaties gender-rol & sexualiteit, en raciale identiteit)] van vermoeidheid naar extern gerichte cognitie.

Het SMN omvat primaire sensorisch-motorische cortexen en is geassocieerd met aktie en somesthesie [Alle verscheidene sensorische systemen in de huid en andere lichaamsweefsels die verantwoordelijk zijn voor tast, warmte & koude, pijn, jeuk; samen met positionering en beweging.]. De ME/CVS-deelnemers vertoonden verminderde connectiviteit tussen dit rust-toestand netwerk en de anterieure midden-cingulate cortex (aMCC). De aMCC speelt een belangrijke rol bij de cognitieve aspecten van beweging-ontwikkeling, d.i. intentionele motor-controle. We vonden dat vermoeidheid sterk voorspellend was voor een omgekeerde relatie van functionele connectiviteit tussen dit rust-toestand netwerk en de aMCC. Er is verdere research vereist om het gewijzigd verband van SMN en aMCC bij ME/CVS beter te begrijpen. De verstoorde lichamelijke, affectieve en cognitieve funkties van ME/CVS-patiënten en de verminderde connectiviteit tussen de ruimtelijke kaarten van deze rust-toestand netwerken in acht nemend, kan worden geargumenteerd dat patronen van funktionele connectiviteit binnen of tussen deze netwerken verstoord kunnen zijn bij ME/CVS. We denken dat onze bevindingen een nieuw licht werpen op het begrijpen van chronische vermoeidheid en hoe de intrinsieke connectiviteit van de hersenen wordt beïnvloed door de symptomen van ME/CVS-patiënten.

Onze ‘seed-based’ benadering was gebaseerd op hersen-gebieden waarvan een veranderde werking tijdens beeldvorming werd aangetoond, blijkens gereduceerde rCBF. Het toonde aan dat de para-hippocampus en occipitale kwabben van ME/CVS-patiënten gewijzigde funktionele connectiviteit vertonen. Hoewel we de eersten zijn die abnormale funktionele connectiviteit in rust-toestand bij ME/CVS-patiënten rapporteren, hebben anderen gewijzigde strukturen en taak-gerelateerde dysfunktie binnen enkele van dezelfde gebieden (gebruikmakend van andere beeldvorming-methodes) beschreven. [o.a. Cook et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-122 /// De Lange et al. Gray matter volume reduction in the Chronic Fatigue Syndrome. Neuroimage (2005) 26: 777-781] Daarnaast vonden researchers […] ontregelde witte-stof connectiviteit in de rechter onderste fronto-occipitale fasciculus [lange bundel die verscheidene delen van de hersenen verbindt; de exacte funktie ervan is onderwerp van debat] bij veteranen met Golf Oorlog Syndroom die worden gekenmerkt door ernstige vermoeidheid en malaise. De rechter onderste fronto-occipitale fasciculus verbindt posterieure hersen-strukturen zoals de para-hippocampus en occipitale lob met anterieure hersen-strukturen. Onze resultaten kunnen dergelijke ontregelde kanalen ondersteunen omdat het verband van hersen-aktiviteit tussen achterste en intermediaire hersen-strukturen is verminderd bij ME/CVS-patiënten. Zo rapporteerde een studie ook dat patiënten met Multipele Sclerose die significante vermoeidheid meldden, verminderde corticale aktiviteit hadden binnen de pre-cuneus, cuneus [deel van de occipitale kwab] en middenste frontale gyrus [deel van de frontale kwab] vergeleken met MS-patiënten zonder vermoeidheid.

Het ‘default mode network’ (DMN), het meest courant bestudeerde rust-toestand netwerk omvat de pre-cuneus/ posterieure cingulate cortex, de mediale frontale cortex en bilaterale inferieure pariëtale gebieden. De aktiviteit en connectiviteit van het DMN werden gelinkt aan centrale processen van menselijke cognitie, inclusief integratie van cognitieve en emotionele hersen-aktiviteit, monitoring van de omgeving en ‘mind-wandering’. Er werden abnormaliteiten qua DMN-connectiviteit gerapporteerd bij ‘attention deficit disorder’, Multipele Sclerose en Alzheimer’s, die allemaal overlappende klinische kenmerken met ME/CVS, inclusief aandacht- en geheugen-problemen, vertonen. Verrassen genoeg vonden we geen vermoeidheid-gerelateerde DMN-abnormaliteiten. Het DMN kan worden voorgesteld als één enkele onafhankelijke component of het kan in 2 of 3 componenten worden opgesplitst. Een dergelijke decompositie wordt frequent gezien bij scheiding in anterieure en posterieure netwerken. In onze studie kozen we de componenten die ‘best passen’ bij het ruimtelijk patroon van een ‘typisch’ DMN. Onderzoek met terugwerkende kracht van alle componenten toonde echter 3 die aspecten van het DMN vertoonden. De capaciteit van netwerken om zich te splitsen in meer dan één component is een beperking van de door ons toegepaste methodes en kan verklaren waarom het DMN geen gewijzigde connectiviteit vertoonde tussen de ME/CVS- en HC-groepen.

4.1 Beperkingen

Er dient enige omzichtigheid in acht te worden genomen bij het interpreteren van onze resultaten, gezien ons staal enkel vrouwelijke deelnemers omvatte. Hoewel ME/CVS meer vrouwen dan mannen treft, zou het kunnen dat onze resultaten niet van toepassing zijn op mannen. Ten tweede: onze ‘model-based’ resultaten zijn afhankelijk van onze ‘seed’-selektie methode. Terwijl andere researchers alternatieve ‘seed’-gebieden kunnen gebruiken voor connectiviteit-analyses, kozen we onze ‘seeds’ empirisch volgens a-priori gedetekteerde rCBF-abnormaliteiten bij ME/CVS. Deze benadering van ‘seed’-selektie liet ons toe te focussen op hersen-gebieden die duidelijk geassocieerd zijn met ME/CVS. Groep-afhankelijke rCBF-bevindingen bieden een rationale om funktionele connectiviteit te verkennen tussen die gebieden en de rest van de hersenen.

4.2 Besluiten

ME/CVS blijkt een chronische ziekte die meerdere verschillende hersen-gebieden aantast en geassocieerd is met abnormale neuronale connectiviteit. Gebruikmakend van 2 verschillende analyse-methodes werden significante verschillen qua funktionele connectiviteit in rust-toestand gedetekteerd tussen ME/CVS en HC. Bovendien waren deze veranderingen significant gecorreleerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Bijkomende beeldvorming-studies zullen nodig zijn om de bijdrage van deze hersengebieden tot ME/CVS beter te begrijpen.

————————-

In dit artikel wordt geen gewag gemaakt van de studie ‘Right Arcuate Fasciculus Abnormality in Chronic Fatigue Syndrome’ door een team rond dr. Jose Montoya van de ‘Stanford University School of Medicine’ (Radiology (2015) 274: 517-26). Daarin wordt gemeld dat bij een groep van 15 CVS-patiënten MRI een verminderd volume (“bilaterale atrofie”) witte hersenstof (zenuwcellen) toonde. Met een andere beeldvorming-techniek werd een abnormaliteit aangetoond in het deel van de rechter hemisfeer dat 2 delen (frontale en temporale lob) van de hersenen verbindt: de rechter boogvormige fasciculus: de ‘fractionele anisotropie’ (een waarde die de mate van diffusie van water aangeeft; het is een index van anatomische eigenschappen van de witte-stof, zoals myelinisatie, doorsnede en dichtheid van zenuwvezels) was gedaald en dit in relatie met de ziekte-ernst. Deze waarnemingen werd nog versterkt door een derde bevinding: een verdikking van de grijze materie van de twee gebieden van de hersenen die door de rechter boogvormige fasciculus (‘boog-bundel’) worden verbonden. Resultaten die o.i. nauw aansluiten met het bovenstaande artikel.

februari 6, 2015

Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 12:26 pm
Tags: , , , , ,

In ons stuk ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’ maakten we melding over de bevindingen van een Japanse onderzoekgroep over neuro-inflammatie bij in M.E.(cvs)-patiënten. Neuro-inflammatie blijkt uit aktivatie van microglia of astrocyten, en geaktiveerde gliale cellen vertonen een verhoogde expressie van het 18-kDa translocator-proteïne (TSPO; een mitochondriaal proteïne). 11C-(R)-PK11195) is bij PET (de beeldvorming-techniek positron-emissie-tomografie) het ligand voor TSPO.

We gaven op deze paginas al heel wat informatie mee over microglia en hun mogelijke betrokkenheid bij M.E.(cvs). Deze cellen komen tussen bij de immuun-respons in het brein en het ruggemerg. Uit studies bij dieren bleek ook dat over-aktieve microglia een kritiek rol spelen bij chronische pijn. Zo vond een ander Japans team ook dat geaktiveerde microglia betrokken zijn bij de ontwikkeling van abnormale pijn in ratten met continue stress en stelden dat “de pijn die wordt gezien bij CVS & FMS gedeeltelijk kan worden veroorzaakt door een mechanisme waarbij microgliale aktivatie betrokken is”. (A Chronic Fatigue Syndrome model demonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesia via spinal microglial activation. Glia. (2014) 62: 1407-17).

Het bepalen van de rol van microglia bij chronische pijn bij mensen zonder een autopsie te moeten uitvoeren bleek moeilijk. Nu zijn er molekulen die binden met proteïnen die geassocieerd zijn met upregulering van microglia (en astrocyten – een type gliale cel). TSPO, een microgliale inhibitor, is verhoogd bij verschillende neurologische aandoeningen (bv. M.S.) en wordt verondersteld een weerspiegeling te zijn van de pogingen van de hersenen om microglia in toom te houden. De molekule die de eerste Japanse onderzoekers gebruikten was volgens sommigen niet perfect. Hier wordt 11C-PBR28 als ligand gebruikt – door Amerikaanse researchers (van het ‘Massachusetts General Hospital’) – om microgliale aktivatie in de hersenen te onderzoeken bij een kleine groep mensen met lage-rug pijn.

————————-

Brain. January 2015. [pre-print]

Evidence for brain glial activation in chronic pain patients

Loggia ML1, Chonde DB2, Akeju O3, Arabasz G2, Catana C2, Edwards RR4, Hill E5, Hsu S2, Izquierdo-Garcia D2, Ji RR6, Riley M2, Wasan AD7, Zürcher NR2, Albrecht DS2, Vangel MG2, Rosen BR8, Napadow V9, Hooker JM2

1 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA

2 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA

3 (3) Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine, MGH/HMS, Boston, MA 02114, USA

4 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (4) Department of Psychiatry, Brigham and Women’s Hospital, HMS, Boston, MA 02155, USA

5 (5) Tufts University School of Medicine, Boston, MA 02111, USA

6 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (6) Departments of Anesthesiology and Neurobiology, Duke University Medical Centre, Durham, NC 27705, USA

7 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (4) Department of Psychiatry, Brigham and Women’s Hospital, HMS, Boston, MA 02155, USA; (7) Departments of Anesthesiology and Psychiatry, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15206, USA

8 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (8) Division of Health Sciences and Technology, Harvard-Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA

9 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (9) Department of Biomedical Engineering, Kyung Hee University, Seoul 130-872, Republic of Korea

Samenvatting

Hoewel er substantieel bewijs is dat microglia en astrocyten een sleutel-rol spelen bij het tot stand tot komen en het doen aanhouden van persistente pijn in dier-modellen, blijft de rol van gliale cellen bij pijn-aandoeningen bij mensen onbekend. Hier tonen we, gebruikmakend van nieuwe technologie (geïntegreerde positron-emissie-tomografie – magnetische resonantie beeldvorming – radioligand 11C-PBR28) verhoogde waarden in de hersenen van het translocator-proteïne (TSPO), een merker voor gliale aktivatie, bij patiënten met chronische lage-rug pijn. Gezien het Ala147Thr polymorfisme in het TSPO-gen de binding-affiniteit voor 11C-PBR28 beïnvoedt, werden 9 patient-controle paren geïdentificeerd uit een grotere groep individuen die werden gescreend en gegenotypeerd, en vergeleken in een ontwerp met gematchte paren, waarbij elke patient ‘gepaard’ werd met een controle-individu dat was gematcht voor TSPO-polymorfisme, leeftijd- en geslacht (7 Ala/Ala en 2 Ala/Thr, 5 mannen en 4 vrouwen in elke groep; leeftijd: 29-63 voor de patiënten en 28-65 voor de controles). De gestandardiseerde waarden – genormaliseerd voor de totale hersenen – waren significant hoger bij patiënten dan controles in meerdere hersen-gebieden, inclusief de thalamus en de de vermeende somato-sensorische representaties van de lumbale wervelkolom en de benen. De waarden van TSPO in de thalamus waren negatief gecorreleerd met klinische pijn en waarden van circulerende pro-inflammatoire cytokinen, wat suggereert dat TSPO-expressie pijn-protectieve/anti-inflammatoire effekten uitoefent bij mensen, zoals beschreven in dier-proeven. Gezien de vermeende rol van geaktiveerde glia bij het ontstaan en bestendigen van langdurige pijn, kunnen deze bevindingen klinische implicaties bieden die van dienst kunnen voor toekomstige studies betreffende de pathofysiologie en het management van een waaier aandoeningen met blijvende pijn.

————————-

Hoofd-onderzoeker Marco Loggia rapporteert: “Het aantonen van gliale aktivatie bij chronische pijn suggereert dat deze cellen een therapeutisch doelwit kunnen zijn.”. De microgliale aktivatie bij chronische pijn bleek het meest prominent in de thalamus en somatos-ensorische hersenschors. De Japanse researchers die bovenvermelde PET-studie uitvoerden, vonden bewijs voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) in dezelfde hersen-gebieden (cingulate cortex, thalamus) en enkele andere (hippocampus, amygdala, midden-brein en pons). Gezien microgliale aktivatie in de thalamus geassocieerd is met verminderde cognitie en verhoogde pijn bij M.E.(cvs), zou inflammatie in dit ‘verbinding-station’ (o.a. regulering van sensorische en motor-signalen naar de hersenschors) een belangrijke rol kunnen spelen bij M.E.(cvs). Er zijn studies die rapporteren over een rol voor de thalamus bij M.E.(cvs) en fibromyalgie.

Uit een pers-bericht van het ‘Massachusetts General Hospital’: “Door het aantonen van verhoogde waarden van een met inflammatie gelinkt proteïne in gebieden die bekend staan als betrokken bij de transmissie van pijn […] wordt de exploratie van potentiële nieuwe behandel-strategieën mogelijk en kunnen manieren worden geïdentificeerd om één van de meest frustrerende beperkingen bij het bestuderen en behandelen van chronische pijn – het gebrek aan een objectieve manier om de aanwezigheid of intensiteit van pijn te meten – te omzeilen”.

De auteurs verklaren dat door deze gevonden associatie van microgliale aktivatie met chronische pijn bij mensen er onmiddellijk klinische proeven met microgliale inhibitoren zouden moeten starten. Er zijn reeds microgliale inhibitoren door de FDA goedgekeurd voor andere aandoeningen. Het eerste medicijn dat ze aanwijzen is ‘low dose naltrexone’ (Jarred Younger’s studie; zie ‘Gebruik van lage-dosis naltrexon (LDN) als anti-inflammatoire behandeling voor chronische pijn’). Ze merkten ook op dan 2 andere mogelijke microgliale inhibitoren – propentofylline (Propentofylline, a CNS glial modulator does not decrease pain in post-herpetic neuralgia patients; Exp Neurol. (2012) 234: 340-50) & minocycline (The efficacy of a glial inhibitor, minocycline, for preventing persistent pain after lumbar discectomy; Pain (2013) 154: 1197-203) – niet succesvol zijn gebleken in 2 proeven aangaande chronische pijn maar wezen er op dat het makkelijker is microgliale aktivatie te voorkomen dan deze weg te werken; deze proeven zouden ook wel eens van te korte duur (8 dagen tot 4 weken) kunnen zijn geweest om doeltreffend te blijken. Gezien het feit dat de patiënten met de hogere TSPO-waarden minder pijn hadden, zou kunnen betekenen dat TSPO-verhogende medicijnen nieuwe mogelijkheden kunnen bieden voor het reduceren van pijn. Younger’s ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ test hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, Boswellia, brandnetel, Reishi paddestoel, … ?) zijn om microgliale aktivatie te verminderen bij individuen met het Golf Oorlog Syndroom.

Ook palmitoylethanolamide (zie ‘Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn’) zou “anti-hyperalgetische effekten uit oefenen via downmodulering van microgliale aktiviteit”. Mogelijks zijn ook glatiramer-acetaat (Copaxone; medicijn voorgeschreven bij M.S.) en dimethyl-fumaraat (ook voorgesteld bij M.S.) kandidaten (Strategies to increase the activity of microglia as efficient protectors of the brain against infections. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 138), gezien hun inhibitie van gliale inflammatie. Klinische testen lijken ons aangewezen…

januari 24, 2015

Neurobiologische rationale voor nerus vagus aktivatie bij pijn-management

De Amerikaanse wetenschapper Michael B. VanElzakker lanceerde in 2013 de hypothese die stelt dat CVS-symptomen een pathologische versie van normaal ziekte-gedrag is dat kan voorkomen wanneer sensorische knooppunten (die in of nabij de meeste organen liggen) van de nervus vagus (de zwervende zenuw) zelf geïnfekteerd zijn met een virus of bakterie (zie ‘Nervus Vagus Infektie Hypothese voor CVS’).

We hadden op deze pagina’s al geattenteerd op ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’ – acetylcholine, de belangrijkste neurotransmitter van de nervus vagus, zou inflammatie moduleren – dat een aantal aanknopingspunten biedt waar onderzoekers eventueel kunnen op verder bouwen.

Het ziet er naar uit dat Prof. Nijs en zijn ‘Pain In Motion’ onderzoeksgroep dit hebben opgepikt. Verder bordurend op zijn bedenkingen over de pijn bij M.E.(cvs) (& FM) – zie o.a. Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ & ‘Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM’ – zoekt hij verder naar manieren om deze te behandelen.

Voor wat meer duiding betreffende HRV zie o.a. ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS

————————-

Clin J Pain (2014) 30: 1099-1105

You May Need a Nerve to Treat Pain

The Neurobiological Rationale for Vagal Nerve Activation in Pain Management

Marijke De Couck, MSc* Jo Nijs, PhD+ & Yori Gidron, PhD*

*Centre for Neuroscience, Faculty of Pharmacy and Medicine, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

+Pain in Motion Research Group, Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

Doelstellingen: Pijn is een complex courant gezondheid-probleem met belangrijke implicaties voor de levenskwaliteit en met enorme economische gevolgen. Pijn kan worden opgewekt n.a.v. weefsel-schade, alsook meerdere andere factoren zoals inflammatie en oxidatieve stress. Bestaat er 1 therapeutisch mechanisme gericht op de verscheidene etiologische factoren bij pijn?

Methodes: In dit artikel, bekijken we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en tussen nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch of beschermend zijn bij pijn.

Resultaten: Nervus vagus aktiviteit inhibeert inflammatie, oxidatieve stress en sympatheische aktiviteit, aktiveert hersen-gebieden die de brein “pijn-matrix” kunnen tegenwerken en ten slotte zou het de analgetische effekten van opioïden kunnen beïnvloeden. Dit alles kan de anti-nociceptieve effekten van nervus vagus aktivatie of van acetylcholine, de voornaamste nervus vagus neurotransmitter kunnen verklaren. Deze bevindingen vormen een ‘evidence-based’ neurobiologische rationale voor het testen en mogelijks implementeren van verschillende nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn-aandoeningen.

Bespreking: In dit artikel, tonen we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch zijn voor pijn. Gezien het bewijsmateriaal en de effekten van nervus vagus aktivatie bij pijn, zouden mensen die betrokken zijn bij pijn-therapie, de aktivatie van deze zenuw ernstig moeten overwegen.

INLEIDING

Pijn is het resultaat van meerdere lokale en systemische processen, en heeft uitgesproken effekten op de levenskwaliteit van patiënten. Het ervaren van pijn komt voort uit de werking van stijgende en dalende nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] en analgetische [analgesie = pijnstilling] signalen, en neuronale plasticiteit op verschillende neurale niveaus. Bij verschillende types pijn hebben sommige behandelingen een bedenkelijke doeltreffendheid. Dit kan komen doordat behandelingen niet gericht zijn op alle onderliggende mechanismen die etiologisch zijn voor pijn en omdat pijn niet homogeen is bij de verschillende subtypes. Dus is het belangrijk nieuwe en doeltreffende behandelingen te identificeren die kunnen worden gerechtvaardigd op basis van wetenschappelijk bewijs dat aantoont dat ze gericht zijn tegen meerdere sleutel-mechanismen van pijn. Gezien zijn kardinale rol bij de communicatie tussen het brein en de periferie, stress-respons en immune regulering, zou de nervus vagus een dergelijk nieuw doelwit kunnen zijn. Dit artikel beschrijft de rol van de nervus vagus bij acute en chronische pijn, en biedt een ‘evidence-based’ omvattende neurobiologische rationale ter ondersteuning van nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn.

NEURO-ANATOMIE VAN DE NERVUS VAGUS IN RELATIE TOT PIJN

De nervus vagus is de 10e craniale zenuw, ‘zwervend’ tussen de hersenstam en het abdomen. Ongeveer 80% van zijn vezels zijn afferent [brengen signalen naar de hersenen] en brengen informatie over van het hoofd, de nek, de thorax en het abdomen naar het brein. De centrale uiteinden van vagale afferenten liggen in de ‘nucleus of the solitary tract’ [NTS; reeks clusters van zenuwel-lichamen die een vertikale kolom grijze-stof vormen in de medulla oblongata (‘verlengde merg’), de onderste helft van de hersenstam, overgaand in het ruggemerg] in de hersenstam, met projectie naar de para-brachiale nucleus [bepaald gebied in grijze hersenstof dat deel uitmaakt van het pijn-systeem] en daaropvolgende de amygdala, de hypothalamus en het limbisch systeem [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…], met een invloed op de autonome en emotionele reakties op schadelijke viscerale [van de ingewanden] stimuli. De pre-ganglionische [verbinden het CZS met zenuwknopen] vagale motor-neuronen van de maag-darm kanaal liggen in de aanliggende dorsale motor-nucleus van de nervus vagus en ontvangen krachtige glutamaterge, catecholaminerge en, voornamelijk, cholinerge en GABA (gama-aminoboterzuur) -erge input van de NTS. De nervus vagus ligt goed gepositioneerd tussen de ingewanden en het brein, en beïnvloedt meerdere lichaam-systemen, inclusief cardiale, immunologische, endocriene, en de aktiviteit van vele organen. Omwille hiervan kan de nervus vagus worden gezien als een mediator- (overbrenger) en modulator-zenuw van pijn-signalen; wat we nu zullen verklaren.

DE ALGEMENE ROL VAN DE NERVUS VAGUS BIJ PIJN

De nervus vagus bezenuwt meerdere ingewand-organen, waarvan het informatie en signalen kan overdragen naar het brein. Daar waar het ruggemerg nociceptieve informatie overbrengt, draagt de nervus vagus andere types van pijn-gerelateerde informatie over, zoals hieronder wordt getoond.

Efferente cardiale nervus vagus aktiviteit [efferente neuronen brengen prikkels van het CZS naar de spieren/organen] wordt niet-invasief gemeten via hartslag-variabiliteit (HRV). De klassieke fysiologie zegt dat verhoogde efferente nervus vagus aktiviteit leidt tot een vertraging van de hartslag, door inhibitie van de sino-atriale knoop [belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren]. Het meten van de tijd tussen afzonderlijke hartslagen, m.b.v. software die de afstand tussen golven op het elektrocardiogram bepaalt, geeft informatie over de ogenblikkelijke hartslag. HRV vertegenwoordigt de tijd-verschillen tussen achteréénvolgende hartslagen (ook bekend als de ‘beat-to-beat’ intervallen). Het is een index die sterk correleert met nervus vagal aktiviteit. Bij vissen reduceerde een bilaterale vagotomie [doorsnijden van de nervus vagus] drastisch de ‘short-term’ HRV [gezien over korte periodes, gewoonlijk 5 min]. Blokkeren van de nervus vagus aktiviteit d.m.v. atropine [competitieve antagonist van het muscarinische acetylcholine (belangrijkste neurotransmitter van de parasympathicus) receptoren] is verantwoordelijk voor een sterke daling van totale HRV bij alle species die werden getest, van vissen tot mensen. Ten slotte: er werd een lineair verband aangetoond tussen de ‘high-frequency’ component van HRV en de farmacologisch verkregen cardiale vagale tonus.

Van groot belang voor dit overzicht is het feit dat in een studie bij 28 Amerikaanse oorlog-veteranen met verscheidene klinische problemen, bleek dat de HRV omgekeerd gecorreleerd was met het pijn-niveau. Dat resultaat ondersteunt de associatie tussen pijn-ervaring en nervus vagus aktivieit. Experimenteel bleek het anti-nociceptieve effekt van morfine significant was verzwakt na sub-diafragmatische [onder het middenrif] vagotomie, wat suggereert dat de nervus vagus ook nodig is voor een doeltreffende analgesie. Meerdere studies hebben aangetoond dat, na sub-diafragmatische vagotomie, zowel de ernst en de duur van pijn toeneemt terwijl de pijn-drempel daalt. Bovendien werd een toename qua drempels voor mechanische en druk-pijn, en een afname qua gevoeligheid voor mechanische pijn gevonden als gevolg van transcutane nervus vagus stimulatie (t-VNS) bij 48 pijn-vrije vrijwilligers. VNS leek ook de pijn-perceptie bij patiënten met behandeling-resistente depressie te doen afnemen. Tesamen genomen, tonen deze studies causale verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-niveaus. Pijn wordt echter uitgelokt door lokale molekulaire factoren, alsook via systemische en ‘higher order’ [kritisch denken, redeneren, beslissingen maken] processen, die allemaal mogelijk gelinkt zijn met nervus vagus aktiviteit. We zullen nu verder werken op 5 pathofysiologische mechanismen die werden voorgesteld als link tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-modulatie.

DE PATHOFYSIOLOGISCHE MECHANISMEN DIE DE NERVUS VAGUS VERBINDEN MET PIJN

Elk van de volgende sekties of zullen de rol bespreken van een mechanisme dat etiologisch is voor pijn, gevolgd door de nervus vagus modulatie van het mechanisme.

Vagale Modulatie van Inflammatie

Inflammatie speelt een belangrijke rol bij pijn en kan zelf pijn induceren zonder dat er sprake is van weefsel-schade. De immuun-cellen worden gevonden in gebieden met pijn in het algemeen en chronische pijn in het bijzonder, inclusief de huid, het ruggemerg, perifere zenuwen en de dorsale hoorn. De immuun- en gliale cellen nemen deel in chronische pijn, en specifieke inflammatoire signalen zoals interleukine-1β (IL-1β) en TNF-α triggeren hyperalgesie. IL-1β leidt tot uitgebreide transcriptie van cyclo-oxygenase-2 (COX-2) in neuronen, wat resulteert in prostaglandine-produktie [prostaglandinen zijn mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties; het enzyme COX-2 katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen], wat op zijn beurt neuronale prikkelbaarheid in somato-sensorische [dat de zintuigelijke informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt] mechanismen verhoogt. Deze processen zouden dit cytokine in staat kunnen stellen pijn-sensitiviteit te verhogen.

Belangrijk: de nervus vagus informeert het brein over perifere inflammatie door het tot expressie brengen van receptoren voor IL-1β op zijn para-ganglia [ganglia van de sensorische nervus vagus die in of nabij de meeste organen in de romp liggen; dit zijn immuun-gepriviligeerde en glia-rijke plaatsen]. In respons daarop zet de dalende nervus vagus aan T-cellen uit de milt om acetylcholine (Ach) te produceren, wat anti-inflammatoire effekten heeft op monocyten. Veel studies hebben zich gefocust op dit “cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme” dat beschermt tegen systemische inflammatie via een α7 nicotine Ach receptor afhankelijk mechanisme [zie onze inleiding] dat tot expressie komt op monocyten [zie ook: Tracey KJ. Reflex control of immunity. Nat Rev Immunol. (2009) 9: 418-428]. Daarnaast aktiveert de nervus vagus een systemisch mechanisme – de hypothalamus-hypofyse-bijnier as, waarbij cortisol pro-inflammatoire cel-proliferatie inhibeert. Inderdaad: nervus vagus aktiviteit correleert omgekeerd met inflammatie. Verder reduceert VNS sterk perifere inflammatoire cytokinen bij dieren en mensen, in het algemeen alsook specifiek (in een model voor inflammatoire darm ziekte). VNS en Ach verzwakten de afgifte van cytokinen significant en verbeterden de overleving in dodelijke endotoxemie [voorkomen van toxinen in het bloed] of sepsis [ontsteking-reaktie van het hele lichaam als respons op een infektie] -modellen. Daarnaast beschermt de aktivatie van dit neuro-immuun modulerend mechanisme ook dieren tegen verscheidene omstandigheden waarbij inflammatie een centrale rol speelt [o.a. hartfalen en myocardiale ischemie/reperfusie]. Dus: de nervus vagus kan inflammatie in het algemeen en specifiek bij een pijn-aandoening inhiberen; dit zou kunnen dienen als een belangrijk anti-nociceptief mechanisme voor deze zenuw.

Vagale Modulatie van Aktiviteit van het Sympathisch Zenuwstelsel

Verhoogde sympathische en verminderde parasympathische aktiviteiten komen voor bij pijn. Gestegen sympathische aktiviteit verhoogt de spier-spanning en verstoort de lokale micro-circulatie, wat een pijnlijke zuurtstof-tekort kan veroorzaken. Door nociceptie geïnduceerde en sympathische bestendigde vasoconstrictie leidt tot onvoldoende bloeddoorstroming voor de werkende spieren, wat spier-hypoxie en verhoogde oxidatieve stress oplevert, wat op z’n beurt spier-nociceptie kan triggeren. Een experimentele studie bij ratten toonde aan dat chronisch verhoogde epinefrine-waarden, voorkomend na vagotomie, perifere β2-adrenerge receptoren desensitiseren, en leiden tot de versterking van hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] door bradykinine [peptide dat zorgt voor verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid, contractie van gladde spieren, verwijding van bloedvaten en pijn wanneer het geïnjecteerd wordt in de huid] en bijdragen tot chronische veralgemeende pijn syndromen. In een studie bij mensen met chronische pancreatitis, bleken de tolerantie-drempels voor druk-pijn lager bij patiënten met hogere norepinefrine (NE) -waarden vergeleken met patiënten met normale NE. Bovendien is noradrenaline, via de werking op α1- en α2-adrenoceptoren, betrokken bij de intrinsieke controle van pijn. Perifeer noradrenaline, dat voornamelijk wordt afgegeven door het sympathisch zenuwstelsel, heeft weinig invloed op gezonde weefsels, terwijl bij beschadigde of ontstoken weefsels het variërende effekten geeft, zoals verergering van de pijn bij neuropathie.

Hoewel niet altijd het geval, werken de 2 takken van het autonoom zenuwstelsel – de sympathicus en de parasympathicus – op een complementaire manier, waarbij stijgingen in één tak geassocieerd zijn met dalingen in de andere. Een experimentele studie bij ratten wees uit dat vagotomie een chronische verhoging qua plasma epinefrine induceerde. Bij patiënten met hartfalen bleken verscheidene indicatoren voor HRV omgekeerd gecorreleerd met NE-waarden. Experimentele vagotomie leidt tot verhogingen qua epinefrine in het bijnier-merg, terwijl Ach – de primaire vagale neurotransmitter – NE-waarden reduceert. Verder daalde, bij muizen met chronisch hartfalen, de NE-concentratie in het hart significant tijdens VNS vergeleken met ervoor VNS en keerde deze terug naar baseline na beëindiging van VNS. Ten laatste: medetomidine [anaestheticum], een α2-adrenerge agonist en analgeticum, aktiveert cardiale nervus vagus aktiviteit via de modulatie van de baroreflex-controle. [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] Te samen genomen ondersteunen deze bevindingen de notie dat de nervus vagus over het algemeen sympathische aktiviteit inhibeert.

Een factor die relevant is voor de sympathische dominantie in het autonoom zenuwstelsel is psychologische stress. Een opéénstapeling van traumatische levensgebeurtenissen bleek één van de voorspellers voor de transitie van acute naar chronische pijn. Uit ‘cross-sectionele’ research bleek dat stress-niveaus omgekeerd gerelateerd zijn met nervus vagus aktiviteit, terwijl experimenteel onderzoek [studie bij schaak-kampioenschappen] toonde dat acute oncontroleerbare stress de nervus vagus aktiviteit reduceert. In tegenstelling daarmee: baseline nervus vagus aktiviteit bedaart fysiologische responsen op acute stress. Mensen met lage HRV hadden meer langdurige cardiale, inflammatoire en stress-hormoon responsen op stress dan degenen met een hoge HRV. [Low vagal tone is associated with impaired post-stress recovery of cardiovascular, endocrine and immune markers. Eur J Appl Physiol. (2010) 109: 201-211] Dus: vermits zowel sympathische aktiviteit en stress kunnen bijdragen tot pijn, kan nervus vagus aktiviteit sympathische en stress-responsen moduleren naar een meer gebalanceerde en adaptieve stress-respons. Dit werd aangetoond in experimentele studies die suggereren dat afferente VNS dalende serotonerge en noradrenerge neuronen kan moduleren tot pijn-reductie. De modulatie van sympathische aktiviteit d.m.v. vagale stimulatie kan dus analgetische effekten hebben.

Vagale Modulatie van Oxidatieve Stress

Oxidatieve stress komt voor wanneer er een onevenwicht is tussen pro-oxidanten en anti-oxidanten, in het voordeel van de eerste, en dit bleek geassocieerd met bepaalde pijn-aandoeningen. Reaktieve zuurstof-soorten dragen bij tot en/of bestendigen chronische pijn. […] Inspuiting van anti-oxidanten oefent een analgetisch effekt uit. Het anti-oxidant vitamine-E bleek spier-krampen, die dikwijls voorkomen bij hemodialyse-patienten, te reduceren. Cordero et al. zagen een significante negatieve correlatie tussen coenzyme-Q10, een anti-oxidant, en parameters voor hoofdpijn [Oxidative stress correlates with headache symptoms in fibromyalgia: coenzyme-Q10 effect on clinical improvement. PLoS One. (2012) 7: 35677; zie ook elders op deze pagina’s]. Hierbij herstelde de toediening van oraal coenzyme-Q10 de biochemische parameters en induceerde het een significante verbetering qua klinische en hoofdpijn-symptomen. Verder toonden andere onderzoekers aan dat oxidatieve stress een sleutel-rol speelt bij de pathogenese van het complexe regionale pijn syndroom. In tegenstelling daarmee bleek de Nrf2 [transcriptie-]factor, die beschermt tegen oxidatieve stress en inflammatie via de inductie van anti-oxidante en detoxificerende genen door binding met een anti-oxidant respons-element, anti-nociceptieve effekten te hebben tegen inflammatoire pijn in een dier-model.

In ‘cross-sectionele’ research was nerus vagus aktiviteit significant omgekeerd gecorreleerd met malondialdehyde, een biologische merker voor oxidatieve stress. Bij experimenteel onderzoek werd het anti-oxidatieve effekt van Ach aangetoond bij NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte. ACh verzwakte gedeeltelijk maar significant de NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte, die ook werd tenietgedaan door de toevoeging van atropine-sulfaat. Dus: oxidatieve stress draagt bij tot pijn-aandoeningen en nervus vagus aktiviteit.

Vagale Modulatie van Hersen-activiteit

Het ‘pijn-matrix’ model van hersen-gebieden die gewoonlijk aktief zijn tijdens pijn, omvat de peri-aqueductale grijze-stof (PAG) [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht] en de rostrale ventromediale medulla [deel van ‘verlengde merg’] in de hersenstam, alsook de hippocampus, amygdala, thalamus, het putamen en insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] in het limbisch systeem, en [bepaalde delen van] de hersenschors.

Een overzicht van studies bij mensen toonde dat VNS de aktiviteit in de thalamus, het cerebellum, de orbito-frontale cortex, het limbisch systeem (amygdala, hippocampus), de hypothalamus en de medulla verandert. [A review of functional neuro-imaging studies of vagus nerve stimulation (VNS). J Psychiatr Res. (2003) 37: 443-455] Er is echter weinig consistentie betreffende de richting van de veranderingen in deze gebieden; dit kan zijn omdat de studies verschillende patiënten-stalen, verschillende VNS-aktivatie parameters en neuro-imaging technieken gebruikten. Later bleek transcutane VNS de hippocampus- en amygdala-aktiviteiten te reduceren, en de aktiviteit in de insula en linker pre-frontale cortex te verhogen. [BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transm. (2007) 114:1485-1493] Aangezien sommige types pijn gepaard gaan met verhoogde aktiviteit in de hippocampus en amygdala, en met verminderde aktiviteit in de insula en pre-frontale cortex, zouden de analgetische effekten van VNS gedeeltelijk kunnen optreden door het omkeren van dergelijke pijn-gerelateerde hersen-aktiviteit patronen. Bovendien bleek stimulatie van de linker pre-frontale cortex (wat VNS doet) via repetitieve transcraniale magnetische stimulatie [opwekken van een elektrisch stroompje in het brein d.m.v. van een korte magneetpuls, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd] post-operatieve pijn te reduceren. Ten slotte: na stimulatie van het pijn-inhiberend gebied PAG d.m.v. diepe hersen stimulatie [DBS; neurochirurgische behandeling waarbij een zgn. hersen-pacemaker wordt geïmplanteerd die elektrische impulsen via elektroden naar specifieke delen van de hersenen stuurt, voor de behandeling van beweging- en affectieve stoornissen], verhoogde de ‘high-frequency’ (parasympathische) component van HRV, samen met de analgetische effekten van de hersen-stimulatie bij patiënten met chronische pijn [Ventral peri-aqueductal grey stimulation alters heart rate variability in humans with chronic pain. Exp Neurol. (2010) 223:574-581]. Te samen genomen tonen deze bevindingen een overéénkomst tussen delen van de pijn-matrix in de hersenen en lage vagale aktiviteit; deze wordt gedeeltelijk omgekeerd door nervus vagus aktivatie. Deze bevindingen suggereren dat nervus vagus aktiviteit geassocieerd kan zijn met aktiviteit in de ‘higher order’ hersen-gebieden die in staat zijn pijn te moduleren, inclusief de linker pre-frontale cortex en de PAG, alsook inhibitie van de limbische gebieden.

Vagale Modulatie van Opioïden

Een vijfde mechanisme waarmee de nervus vagus het ervaren van pijn kan beïnvloeden is door de aanwezigheid van opioïde en cannabinoïde receptoren op de vagale sensorische zenuwen. De opioïde receptor familie bestaat uit 3 leden – de μ, δ en κ opioïde receptoren – die reageren op klassieke opioïde alkaloïden zoals morfine en heroïne, en endogene peptide-liganden zoals endorfinen. Deze receptoren behoren tot de G-proteïne-gekoppelde receptor super-familie en zijn uitstekende therapeutische doelwitten voor de controle van pijn. Mineure opioïden zoals codeïne, dextropropoxyfeen of tramadol werden frequent gebruikt voor de behandeling het beheersen van musculoskeletale problemen. Het gebruik van majeure opioïden [bv. morfine, fentanyl] werd ook uitgebreid tot de behandeling van reumatologische patiënten met hardnekkige pijn.

Zoals reeds eerder vermeld hebben dier-studies aangetoond dat het anti-nociceptieve effekt van morfine significant werd verzwakt na sub-diafragmatische vagotomie, wat aantoont dat de nervus vagus een deel van de analgetische effekten van morfine medieert. Een andere studie bij ratten suggereert dat aktivatie van sub-diafragmatische vagale afferenten een rol kan spelen bij opioïden-afhankelijke anti-nociceptieve mechanismen die worden geaktiveerd door een schadelijke viscerale stimulus. Op dezelfde manier vonden onderzoekers dat vagotomie zorgde voor een reductie van de analgetische versterking […] bij ratten. Pijn kan ook de nervus vagus aktiviteit verminderen. In een studie bij mensen die een operatie ondergingen, verminderde de ‘high-frequency’ (vagale) HRV tijdens ontoereikende verdoving en nociceptie, wat suggereert dat HRV kan worden aangewend als een indicator voor de diepte en de toereikendheid van anesthesie. Een intacte nervus vagus kan dus nodig zijn voor anti-nociceptive effekten van opioïden en hun afgeleiden, en HRV kan de toereikendheid van analgesie aangeven.

DE MEDIËRENDE ROL VAN CENTRALE SENSITISATIE

Er is de hypothese dat elk van de 5 hierboven uitgelegde mechanismen een belangrijke finale mediërende factor, namelijk hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel, beïnvloeden en de neuronen voor schadelijke stimuli sensitiseren (centrale sensitisatie). Centrale sensitisatie wordt “operationeel gedefinieerd als een versterking van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel die pijn-hypersensitivieit uitlokt”.

Centrale sensitisatie weerspiegelt versterkte nociceptieve ‘bottom-up’ aktivatie (bv. temporale sommatie [aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels moeten niet eens de drempelwaarde bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel] van pijn), verhoogde aktiviteit van pijn-facilitering mechanismen en het slecht funktioneren van dalende pijn-inhiberende mechanismen, die resulteren in dysfunktionele endogene analgetische controle [Nijs J et al. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. Pain. (2008) 139: 439-448: “pijn-inhibitie start trager voor CVS-patiënten in vergelijking met gezonde indivduen”]. Dit laatste zou kunnen zijn omwille van een dysfunktionele opioïden-gebaseerde anti-nociceptie, die etiologisch gelinkt is met lage nervus vagus aktiviteit. Bovendien is de pijn-neuromatrix over-aktief bij patiënten met centrale sensitisatie. Lange-termijn potentiatie [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] van neuronale synapsen in de anterieure cingulate hersenschors en verminderde GABA neurotransmissie vertegenwoordigen 2 mechanismen die bijdragen tot de over-aktieve pijn-neuromatrix. Zoals hierboven werd uitgelegd, is verhoogde aktiviteit in de pijn-matrix van de hersenen gerelateerd met lage nervus vagus aktiviteit, wat suggereert dat de nervus vagus gedeeltelijk de onderliggende mechanismen van centrale sensitisatie verklaart.

Tenslotte impliceert lage nervus vagus aktiviteit een verminderde anti-inflammatoire werking. Het pro-inflammatoir cytokine IL-1β staat er om bekend een belangrijke rol te spelen bij het induceren van COX-2 en prostaglandine-E2 expressie in het centraal zenuwstelsel, waarvan een upregulering leidt tot neuronale hyper-exciteerbaarheid (in perifere zenuw-uiteinden, het ruggemerg en supra-spinale centra [van het ruggemerg en zenuwweefsel boven de ruggegraat]).

VAGALE MODULATIE VAN OF PIJN: EEN INTEGRATIEF MODEL

De sekties hierboven toonden aan dat de nervus vagus meerdere factoren moduleert die sleutel-processen of modulatoren in de etiologie van acute en chronische pijn zijn. Dit is ons integratief model van nervus vagus modulatie van of pijn. Triggers voor pijn omvatten weefsel-schade, inflammatie en potentiële versterking door psychologische stress of inschattingen. Er wordt gedacht dat deze triggers de nervus vagus aktiviteit veranderen, wat op zijn beurt 5 mechanismen moduleert die etiologisch zijn voor pijn: inflammatie, het SZS, oxidatieve stress, brein-aktiviteit en opioïden.

De 5 mechanismen zijn met elkaar verbonden en elk van hen kan potentieel de prkkelbaarheid van het centraal zenuwstelsel verhogen. Oxidatieve stress kan bv. inflammatie induceren en vice versa, terwijl sympathische aktiviteit ook oxidative stress induceert. De studies die hierboven werden besproken beklemtonen het belang van nervus vagus aktivatie bij pijn-reductie, door de inhibitie van de 5 mechanismen en mogelijks door het reduceren van neuronale hyper-exciteerbaarheid.

NERVUS VAGUS AKTIVERENDE INTERVENTIES BIJ PIJN: 1 GEZAMELIJK BESCHERMEND MECHANISME, GERICHT TEGEN MEERDERE MECHANISMEN TERGELIJKERTIJD

Er werden en worden veel analgetische modaliteiten bij pijn aangewend; die richten zich op één van de mechanismen die werden besproken. Er bleken echter dikwijls bijwerkingen op te treden. Een overzicht naar de analgetische mogelijkheden zoals COX-2 inhibitoren [bv. celocoxib], niet-selektieve niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs), opioïden en andere farmaceutische klassen leerde dat COX-2 inhibitoren en opioïden een significante doeltreffendheid met minimale bijwerkingen hebben. De meeste NSAIDs waren doeltreffende analgetica maar hadden ernstiger bijwerkingen. Uit een bespreking van de klinische evidentie en de aanbevelingen omtrent farmacotherapie voor chronische lage rug pijn bij atleten, bleek dat het eerstelijns middel paracetamol goed te worden getolereerd maar hoge doseringen en langdurig gebruik geassocieerd zijn met lever-toxiciteit. NSAIDs, daarentegen, zouden een doeltreffende tweedelijn optie zijn maar ze hebben bekende risico’s op gastro-intestinale, cardiovasculaire en andere systemische nadelige effekten. De serotonine-NE reuptake-inhibitor duloxetine, een medicijn dat courant wordt gebruikt bij depressie of angst-stoornissen, bleek slechts een matige doeltreffendheid te vertonen en is geassocieerd met systematische nadelige bijwerkingen, zoals o.a. het serotonine-syndroom [vergiftiging met serotonine door gebruik van medicijnen die de serotonine-spiegel verhogen]. Verdere induceerde een inspuiting met anti-oxidanten een significante verbetering qua klinische en symptomen en hoofdpijn, minder spier-krampen en had het een analgetisch effekt. Onderzoekers toonden dat de inductie van anti-oxidanten anti-nociceptieve effekten had tegen inflammatoire pijn in een dier-model. Tenslotte kunnen opioïden een doeltreffende keuze zijn voor matige tot ernstige pijn maar ze gaan gepaard met significante risico’s op nadelige bijwerkingen en een substantieel gevaar voor verslaving en misbruik. De bijwerkingen zijn dikwijls dosis-gerelateerd. Aangezien patiënten met chronische pijn echter zeer dikwijls een behandeling van vele jaren kunnen nodig hebben, is het kritiek dat het risico/voordeel-profiel van de farmacotherapieën strikt wordt geëvalueerd om te verzekeren dat korte en langdurende behandeling voor elke patient geoptimaliseerd worden.

In tegenstelling daarmee zou de nervus vagus alle 5 besproken mechanismen in één keer kunnen aanpakken, met minimale bijwerkingen. Dit kan leiden tot optimaal doeltreffende analgetische effekten. Stimulatie van de nervus vagus kan op verschillende manieren: d.m.v. ‘deep, paced breathing’ [traag, diep, ademhalen vanuit het middenrif; Heart rate variability biofeedback increases baroreflex gain and peak expiratory flow. Psychosom Med. (2003) 65: 796-805], door elektrische VNS met een implanteerbaar apparaat, via een transcutane nervus vagus stimulator, stimulatie van de auriculaire tak van de nervus vagus [die de huid rond het oor bezenuwt] of door het toedienen van Ach of zijn afgeleiden. De effekten van verscheidene nervus vagus aktiverende interventies bij pijn werden getest bij mens en dier. Relaxatie door ‘deep, paced breathing’ bleek de nervus vagus aktiviteit te verhogen. Eén vorm van deze interventie is hartslag-variabiliteit biofeedback (HRV-B), waarbij patiënten visuele gecomputeriseerde feedback betreffende hun HRV krijgen. Dit bleek analgetische effekten te geven bij kinderen met funktionele abdominale pijn [FAP; buikpijn waarvoor geen gekende medische verklaring is]. Na 6 sessies verhoogde de autonome balans significant – deze toestand werd gekarakteriseerd als het harmonieus evenwicht tussen sympathische en parasympathische funkties, i.p.v. de dominatie van de sympathische aktiviteit. Verder werd een positieve correlatie gevonden tussen een daling qua LF/HF-ratio (indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit), en een vermindering van de pijn-frequentie en -intensiteit.

Wat betreft elektrische VNS: een studie bij ratten vond een duidelijk anti-nociceptief effekt van VNS in modellen van acute en inflammatoire pijn. Bij epileptische patiënten gaf VNS een significante vermindering van de pijn na druk. t-VNS resulteerde in een verhoogde pijn-drempels (mechanisch en druk) en een reductie qua mechanische pijn-gevoeligheid bij pijn-vrije vrijwilligers. Bovendien reduceerde aktieve t-VNS significant de pijn-waarden tijdens aanhoudende (5 min) pijnlijke warmte vergeleken met controle. […] Voor zo ver we weten zijn er geen gepubliceerde studies over het testen van de effekten van VNS op pijn bij mensen. Dit is nodig om het causaal verband dat wordt vermoed tussen vagale aktivatie en pijn-reductie te bekrachtigen, en om de klinische waarde van een dergelijke behandeling te substantiëren.

Toediening van de vagale neurotransmitter Ach of zijn derivaten reduceert de gedragmatige en fysiologische manifestaties van pijn bij ratten. Oraal donepezil, een acetylcholine-esterase inhibitor (AchEI), reduceerde hyper-sensitiviteit van ratten in een model voor neuropathische pijn. Ten slotte zijn er enkele studies die tonen dat AchEI de analgetische effekten van opioïden versterkt. Bij mensen controleren AchEI ook post-chirurgische en kanker-pijn. Al deze bevindingen samen tonen aan dat nervus vagus aktivatie pijn kan reduceren bij mensen, en het hierboven gepresenteerde model verklaart mogelijks de mechanismen die aan de basis van deze effekten liggen.

BESLUITEN

De nervus vagus kan een belangrijke rol spelen bij pijn-modulatie via het inhiberen van inflammatie, oxidatieve stress en sympathische aktiviteit, en mogelijks via het induceren van een hersen-aktivatie patroon dat incongruent kan zijn met de hersen-matrix voor pijn. Tenslotte kan vagale aktivatie de effekten van het opioïd-systeem bij pijn-modulatie mediëren of er mee in synergie werken. Er wordt gedacht dat al deze mechanismen neuronale hyper-exciteerbaarheid beïnvloeden, wat culmineert in de perceptie van minder pijn. Om alle vermelde neurobiologische redenen, lijkt het gerechtvaardigd de nervus vagus aktiviteit te verhogen om pijn te verminderen, aangezien men met 1 interventie zich alle 5 mechanismen kan aanpakken. Deze hypothese wordt ondersteund door experimentele studies bij dieren en preliminaire interventie-proeven bij mensen.

Toekomstige studies moeten met een grotere methodologische strengheid de effekten testen van nervus vagus aktiverende interventies op pijn bij patiënten met acute en chronische pijn aandoeningen. De identificatie van patiënten-subgroepen (pijn-types, geslacht, enz.) die het meest voordeel halen uit elke methode van nervus vagus aktivatie (HRV-B, VNS, AchEI) vereisen ook verder onderzoek. Daarnaast moeten de voordelen qua kosten van elke type nervus vagus versterkende interventie, in relatie tot pijn-reductie en nevenwerkingen, worden bekeken.

Ten slotte: aangezien nervus vagus aktiverende interventies de analgetische effekten van opioïden zouden kunnen versterken, zijn studies nodig die testen of het combineren van opioïden met nervus vagus aktiverende therapieën kunnen leiden tot gelijkaardige pijn-reductie met lagere dosissen narcotica, en daardoor minder verslavende bijwerkingen en beter herstel. Gezien het bewijsmateriaal en de potentiële effekten van de nervus vagus met betrekking tot het moduleren van belangrijke etiologische factoren bij pijn, dient pijn-therapie de aktivatie van deze belangrijke zenuw ernstig te worden overwogen.

september 12, 2014

Vermoeidheid correleert met daling van de parasympathicus na cognitieve belasting

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 12:46 pm
Tags: , , , , ,

Hoe kan vermoeidheid objectief gemeten worden? Mensen met M.E.(cvs) krijgen van kennissen en zelfs van klinici dikwijls als antwoord “Ik ben ook moe.”. Een objectieve maatstaf zou normale vermoeidheid kunnen onderscheiden van de uitputting die M.E.(cvs)-patiënten ervaren. Japanese researchers denken dit te hebben gevonden.

In studies bij gezonde mensen bleek een korte vermoeidheid-inducerende mentale oefening te resulteren in een verminderde aktivatie van het parasympathisch zenuwstelsel en een verhoogde aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel (PZS & SZS, onderdelen van het autonoom zenuwstelsel). Dit was ook zo voor langere testen. Bij M.E.(cvs) is een dergelijke verstoring van het autonoom zenuwstelsel ook dikwijls aanwezig.

Bij de ‘Kana pick-out test’ (KPT; een cognitieve test ontwikkeld in Japan voor het evalueren van de werking van de frontale hersen-kwab en het screenen op dementie) dient men een verhaal te lezen en terzelfdertijd de ‘kana-karakters’ (fonetische symbolen of ‘klinkers’) te tellen; daarna worden vragen gesteld over het verhaal. Dit duurt 4 minuten. Hier werden de deelnemers (gezonde vrouwen) gevraagd voor- en achteraf 3 min te rusten met open ogen en 3 min met gesloten ogen. Al die tijd werd hun elektrocardiogram (ECG) geregistreerd om na analyse de werking van het autonoom zenuwstelsel te kunnen beoordelen. De ‘very-low-frequency’ (VLF; 0-0,05 Hz), ‘low-frequency’ (LF: 0,04-0,15 Hz) en ‘high-frequency’ (HF; 0,15-0,4 Hz) componenten worden geanalyseerd. De LF/HF-verhouding is een merker voor afname van de parasympathetische sinus modulatie. (Zie ook ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’) De deelnemers beoordeelden voor elke periode ook zelf hun vermoeidheid op een schaal van 0 tot 100. De zelf-gerapporteerde vermoeidheid bleek, zoals voorheen, positief gecorreleerd met gedaalde parasympathische (‘rest and digest’) aktiviteit (wanneer het lichaam in rust is: sexuele opwinding, speeksel-/traan-/urine-produktie, vertering en ontlasting) en gestegen sympathische (‘fight or flight’; fysiologische reaktie op een aanval of bedreiding) aktiviteit.

De Japanese onderzoekers richten zich op de pre-frontale hersenschors vooraan in het brein. Dit deel is verantwoordelijk voor het temperen van de sympathische bedreiging-circuits; m.a.w. het hersen-deel dat de respons op bedreiging “af zet”. Er zijn studies die suggereren dat de pre-frontale cortex inderdaad een ‘slag’ heeft gekregen bij M.E.(cvs). Ook de Japanese groep vond eerder dat verminderde grijze-stof in de pre-frontale cortex sterk geassocieerd was met vermoeidheid bij M.E.(cvs): Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. (2004) 4: 14. Verminderde acetylcarnitine-uptake in de pre-frontale kwab (en andere hersen-delen) was een andere bevinding: Neuroimage (2002) 17: 1256-65. Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine-uptake into the brain. Kuratsune H et al. Het zou kunnen dat de pre-frontale cortex niet goed kan communiceren met de rest van de hersenen. De zuurstof-bevoorrading zou gereduceerd kunnen zijn bij inspanning of lactaat-waarden (zoals bij het Golf Oorlog Syndroom die cognitief minder presteren na inspanning) zouden verhoogd kunnen zijn.

Vermoeidheid blijkt gecorreleerd te zijn met de mate waarmee het parasympathisch zenuwstelsel niet in staat is zich te laten gelden bij het rusten. Als deze researchers gelijk hebben zou het feit dat mensen met M.E.(cvs) niet in staat zijn doeltreffend te rusten en te herstellen van ‘stress’ (door schade in -een deel van- de hersenen) een weerspiegeling kunnen zijn van het feit dat het sympathisch zenuwstelsel niet in staat is ‘bedreigingen’ te overwinnen en de ‘parasympatische rust’ te herstellen. Mensen met M.E.(cvs) gaan dikwijls in het donker rusten als ze vermoeid zijn, of ze sluiten de ogen. Bij gezonde mensen blijkt hier dat de sympathische aktiviteit hoger is met ogen open. Het ECG laat geen verschillen zien in het sympathisch zenuwstelsel bij rusten met gesloten of open ogen vóór de cognitieve test. Erna is (met de ogen open) de sympathische aktiviteit echter verhoogd en de parasympathische verlaagd. Met de ogen gesloten is de sympathische aktiviteit echter verlaagd en de parasympathische verhoogd; de zelf-gerapporteerde vermoeidheid gereduceerd. Het lijkt er op dat de belasting door de cognitieve test tijdelijk het vermogen van de hersenen van gezonde mensen om hun sympathicus in toom te houden, weg is als ze de ogen open houden. M.E.(cvs)-patiënten zullen dit zeker herkennen: in het donker of met gesloten ogen liggen, helpt. Er zijn echter ook studies die aangeven dat het sympathisch zenuwstelsel bij M.E.(cvs) de neiging heeft om te blijven ‘aan staan tijdens…

De auteurs laten weten dat de mate waarop de parasympathische aktiviteit geïnhibeerd is in de rust-fase met gesloten ogen, afhankelijk zou kunnen zijn van het vermoeidheid-niveau. Studies bij mensen met ernstig vermoeiende aandoeningen (M.E.(cvs), Multipele Sclerose en primaire biliaire cirrhose) geven aan dat vermoeidheid geassocieerd is met een gewijzigde werking van het autonoom zenuwstelsel (verhoogde sympathische en gedaalde parasympathische aktiviteit.

Het hier beschreven test-protocol zou de mate van door inspanning gïnduceerde vermoeidheid snel en makkelijk kunnen bepalen. De mate waarop de parasympathicus faalt om naar een normale rust-toestand terug te keren na een korte cognitieve test zal de vermoeidheid-graad bepalen. Het zou een belangrijke stap zijn om het verschil tussen de vermoeidheid bij M.E.(cvs) en gezonde mensen objectief te kunnen beoordelen. Een pathologische toestand van vermoeidheid geassocieerd met een pathofysiologische bevinding – een beschadigd parasympathisch zenuwstelsel – zou de ernst van M.E.(cvs) valideren.

Merk ook op dat de auteurs ook deel uitmaakten van de groep die rapporteerde over neuro-inflammatie in de hersenen bij M.E.(cvs). Zie: Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie.

————————-

Behav Brain Funct. 2014; 10(1): 25

Fatigue correlates with the decrease in parasympathetic sinus modulation induced by a cognitive challenge

Kei Mizuno (1, 2, 3) Kanako Tajima (1), Yasuyoshi Watanabe (1, 3, 4) & Hirohiko Kuratsune (5, 6, 7)

1 Pathophysiological and Health Science Team, RIKEN Centre for Life Science Technologies, 6-7-3 Minatojima-minamimachi, Chuo-ku, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

2 Department of Medical Science on Fatigue, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8585, Japan

3 Osaka City University, Centre for Health Science Innovation, 3-1 Ofuka-cho, Kita-ku, Osaka City, Osaka 530-0011, Japan

4 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8585, Japan

5 Department of Health Science, Faculty of Health Science for Welfare, Kansai University of Welfare Sciences, 3-11-1 Asahigaoka, Kashihara, Osaka 582-0026, Japan

6 Clinical Centre for Fatigue Science, Osaka City University Hospital, 1-5-7 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8586, Japan

7 Department of Comparative Pathophysiology, Veterinary Medical Sciences, Graduate School of Agricultural and Life Science, The University of Tokyo, 1-1-1 Yayoi, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8657, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Het is geweten dat verbetering van de sympathische aktiviteit gebaseerd op een daling qua parasympathische aktiviteit, geassocieerd is met vermoeidheid die wordt geïnduceerd door mentale taken die meer dan 30min duren. Om de funktie van autonome zenuwen te meten en vermoeidheid-niveaus te beoordelen in klinische en industriële settings, zijn echter kortere experimenten en meer gevoelige meet-methodes nodig. Het doel van de huidige studie was: het vastleggen van een verbeterde methode voor het induceren van vermoeidheid en het evalueren van het verband met aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel.

METHODES: 28 gezonde vrouwelijke studenten namen aan de studie deel. We gebruikten een ‘kana pick-out test’ (KPT) als korte verbale cognitieve taak en registreerden het elektrocardiogram (ECG) om autonome aktiviteit te meten. Het experimenteel ontwerp bestond uit 16min ECG: een periode vóór de taak met open ogen (3 min) en gesloten ogen (3min), KPT (4min) een een rust-fase na de taak met open ogen (3min) en gesloten ogen (3min).

RESULTATEN: Het basale vermoeidheid-gevoel, gemeten d.m.v. een visuele analoge schaal vóór het experiment, was geassocieerd met daling qua parasympathische sinus modulatie, aangegeven door de verhouding lage-frequentie (LF) op hoge-frequentie (HF), tijdens de KPT. De LF/HF-ratio tijdens de rust na KPT met open ogen had de neiging groter te zijn die tijdens de KPT en correleerde met vermoeidheid-gevoel. Het vermoeidheid-gevoel was negatief gecorreleerd met logaritmisch getransformeerde HF, wat een index is voor parasympathische sinus modulatie, tijdens de post-KPT rust met open ogen.

BESLUITEN: De hier beschreven methode is bruikbaar voor het bepalen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en autonome aktiviteit.

Achtergrond

Vermoeidheid, gedefinieerd als de moeilijkheid om vrijwillige aktiviteiten te initiëren of volhouden, wordt door veel mensen ervaren tijdens of na een langdurige periode van aktiviteit. Grote gemeenschap-bevragingen hebben gemeld dat tot de helft van de volwassen bevolking vermoeidheid rapporteren. Dit is ook zo in Japan, waar meer dan een derde van de bevolking chronische vermoeidheid rapporteert. Epidemiologische studies hebben gewag gemaakt van het feit dat de vrouw/man verhouding van mensen met chronische vermoeidheid in de bevolking ongeveer 2:1 is en er werd gerapporteerd dat het vermoeidheid-niveau hoger was bij vrouwelijke universiteit-studenten dan bij mannelijke. Acute vermoeidheid is een normaal fenomeen dat verdwijnt na een periode van rust. Chronische vermoeidheid, daarentegen, is soms onomkeerbaar en compenserende mechanismen die nuttig zijn bij het reduceren van acute vermoeidheid blijken niet doeltreffend. Chronische vermoeidheid wordt veroorzaakt door de aanhoudende accumulatie van acute vermoeidheid. Om chronische vermoeidheid te vermijden, is het dus belangrijk om objectieve metingen voor vermoeidheid, en doeltreffende strategieën voor het herstel van en het vermijden van de accumulatie van acute vermoeidheid, te ontwikkelen.

Er werden reeds wijzigingen van de autonome funkties veroorzaakt door vermoeidheid bij gezonde mensen gemeten d.m.v. een elektrocardiogram (ECG) en ‘accelerated plethysmography’ [APG; versnelde plethysmografie, techniek voor het meten van de hartslag-variabiliteit (HRV)], en deze kunnen objectieve biomerkers voor vermoeidheid opleveren. Verminderde parasympathische sinus modulatie en verhoogde sympathische sinus modulatie werden bij gezonde vrijwilligers opgewekt na 30min durende vermoeidheid-inducerende mentale taken [Tanaka M, Mizuno K, Tajima S, Sasabe T, Watanabe Y. Central nervous system fatigue alters autonomic nerve activity. Life Sci (2009) 84: 235-239 /// Tanaka M, Mizuno K, Yamaguti K, Kuratsune H, Fujii A, Baba H, Matsuda K, Nishimae A, Takesaka T, Watanabe Y. Autonomic nervous alterations associated with daily level of fatigue. Behav Brain Funct (2011) 7: 46]. Na een langdurige cognitieve belasting gedurend 8h, corresponderend met een normale werkdag, vonden we dat sympathische hyperaktiviteit, gebaseerd op verminderde parasympathische sinus modulatie, positief was gecorreleerd met de subjectieve vermoeidheid [Mizuno K, Tanaka M, Yamaguti K, Kajimoto O, Kuratsune H, Watanabe Y. Mental fatigue caused by prolonged cognitive load associated with sympathetic hyperactivity. Behav Brain Funct (2011) 7:17]. Dit suggereert dat verbetering van sympathische sinus modulatie nauw verband houdt met vermoeidheid geïnduceerd door lange mentale taken (30min tot 8h). Om de autonome funktie en vermoeidheid-niveaus te meten in klinische en industriële settings, zijn echter betere experimentele ontwerpen, inclusief kortere mentale taken en meer gevoelige metingen voor het detekteren van veranderingen in het sympathico-vagaal evenwicht [tussen het sympathische en parasympathische (vagale) systeem; weerspiegeld door de LF/HF-ratio], vereist.

In [hierboven vermelde] eerdere studies hebben we, als vermoeidheid-inducerende en vermoeidheid-evaluerende testen, 30min of meer van de ‘2-back test’ [meerdere gegevens – beelden – in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag 2 beelden voor het huidige] en een geavanceerde ‘trail-making test’ [opeenvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad en dan de opeenvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters te ordenen] gebruikt; die allebei werk-geheugen of selektieve aandacht vereisen, om het verband te onderzoeken tussen vermoeidheid en funktie van het autonoom zenuwstelsel. De ‘kana pick-out’ test (KPT) is een test voor verdeelde aandacht (tweeledige taak) die ook werd aangewend als een vermoeidheid-inducerende en -evaluerende mentale taak. De KPT vergt parallele verwerking tijdens een taak van 4min. De deelnemers moeten een subset van letters die vervat zit in een verhaal selekteren, terwijl ze dit verhaal gedurende 2min begrijpend lezen, waarna ze 10 vragen moeten beantwoorden over de inhoud van het verhaal gedurende 2min. In de huidige studie gebruikten we de KPT als een korte maar moeilijke mentale taak.

De autonome funktie tijdens mentale vermoeidheid werd beoordeeld tijdens de KPT en tijdens een rust-periode waar de deelnemers rustig men hun ogen gesloten of open zaten gedurende enkele minuten vóór en na de KPT. We hebben eerder ECG en ‘accelerated plethysmography’ geregistreerd bij mensen met hun ogen open [Tanaka M, Shigihara Y, Funakura M, Kanai E, Watanabe Y. Fatigue-associated alterations of cognitive function and electroencephalographic power densities. PLoS One (2012) 7: e34774] of gesloten tijdens rust, maar bij een vermoeidheid-inducerende taak enkel met open ogen. De aandacht-niveaus zijn verschillend met ogen open of gesloten, daarom wordt het sympathico-vagaal evenwicht als verschillend beschouwd, wat suggereert dat de controle van het sympathico-vagaal evenwicht geëvalueerd kan worden via vergelijking van deze condities [Hori K, Yamakawa M, Tanaka N, Murakami H, Kaya M, Hori S. Influence of sound and light on heart-rate-variability. J Hum Ergol (2005) 34: 25-34]. Daarom hebben we in de huidige studie ECGs geregistreerd met zowel gesloten als open ogen, om de gevoeligheid te onderzoeken van onze meet-methode voor het detekteren van veranderingen qua autonomie aktiviteit geïnduceerd door vermoeidheid. Het doel van de huidige studie was om een verbeterde methode vast te leggen van een methode voor het meten van vermoeidheid voor het bepalen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en autonome aktiviteit bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers. We registreerden het ECG gedurende een periode van 16min: een pre-KPT rust-toestand met ogen open (3min) en ogen gesloten (3min), 4min KPT uitgevoerd met ogen open, en een post-KPT rust-toestand met ogen open (3min) en ogen gesloten (3min); en onderzochten de correlatie tussen baseline vermoeidheid-gevoel en veranderingen qua autonome aktiviteit geïnduceerd door de KPT.

[…]

Bespreking

Gedurende de KPT tweeledige taak, was er een daling qua parasympathische sinus modulatie vergeleken met de pre-KPT rust met ogen open, en het vermoeidheid-gevoel was geassocieerd met de daling qua parasympathische sinus modulatie en toename qua sympathische sinus modulatie. Dit verband tussen de verandering van de autonome aktiviteit en vermoeidheid-gevoel tijdens de tweeledige taak zou gerelateerd kunnen zijn met interakties in de neurale substraten van de KPT, vermoeidheid en autonome funktie. Wij en andere studie-groepen hebben funktionele magnetische resonantie beeldvorming aangewend om aan te tonen dat de dorsolaterale pre-frontale cortex en cingulate cortex geaktiveerd zijn tijdens de KPT. We hebben ook positron-emissie-tomografie gebruikt om regionale cerebrale bloeddoorstroming te evalueren en toonden aan dat de orbito-frontale cortex geassocieerd is met het vermoeidheid-gevoel (beoordeeld via VAS). Een centraal autonoom netwerk dat het sympathico-vagaal evenwicht controleert, omvat de orbito-frontale cortex, de mediale pre-frontale cortex, de anterieure cingulate cortex, de insula, de amygdala, bed nucleus van de stria terminalis [kleine hersenstruktuur die van belang is bij van sexueel gedrag], de hypothalamus, de peri-aqueductale grijze-stof, de pons en de medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. De anterieure cingulate cortex speelt een cruciale rol in de centrale controle van het sympathico-vagaal evenwicht. Er zijn anatomische en funktionele verbindingen tussen de dorso-laterale pre-frontale cortex en mediale pre-frontale cortex, inclusief de anterieure cingulate cortex en de orbito-frontale cortex. Dit geeft aan dat er interakties zijn tussen de aktiviteiten van taak-afhankelijke gebieden, met vermoeidheid-gevoel gerelateerde gebieden en met autonome funktie geassocieerde gebieden. Sympatho-exciterende sub-corticale bedreiging-circuits vallen normalerwijs onder de inhiberende controle van de mediale pre-frontale cortex. Tijdens de KPT waren bredere pre-frontale gebieden, inclusief de dorso-laterale pre-frontale cortex en een deel van de mediale pre-frontale cortex, meer aktief bij de enkelvoudige taak dan bij de tweeledige taak. Meer aktivatie van pre-frontale gebieden, wat mentale inspanning weerspiegelt, is ook gerelateerd met vermoeidheid tijdens een verbale werk-geheugen taak [Lange G, Steffener J, Cook DB, Bly BM, Christodoulou C, Liu WC, Deluca J, Natelson BH. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-524]. Deze resultaten suggereren dat vermoeidheid die grotere pre-frontale aktiviteit induceert, correspondeert met de mentale inspanning om vragen accurater te beantwoorden, en resulteert in verminderingen qua parasympathische aktiviteit en inhiberende capaciteit voor sympatho-excitatorische respons.

In de huidige studie, richtten we ons op het verschil qua autonome aktiviteit tussen open en gesloten ogen. Eerder werd sympathische hyperaktiviteit geobserveerd in de conditie met gesloten ogen na het uitvoeren van een vermoeidheid-inducerende taak van 30min en 8h. Hoewel sympathische en parasympathische sinus modulatie gelijkaardig waren tijdens pre-KPT rust met open ogen en pre-KPT rust met gesloten ogen, was de sympathische aktiviteit hoger en parasympathische aktiviteit lager tijdens post-KPT rust met ogen open dan tijdens post-KPT rust met ogen gesloten. Omdat het aandacht-niveau verschilt tussen condities met open en gesloten ogen, wordt gedacht dat de sympathische aktiviteit hoger is bij open ogen dan bij gesloten ogen. Vóór het uitvoeren van de KPT werd de mate van het verschil qua sympathische sinus modulatie tussen open en gesloten ogen echter niet gezien omdat het hersen-netwerk inclusief de pre-frontale en anterieure cingulate hersenschors – die een belangrijke rol spelen bij de regulering van de autonome aktiviteit – niet was aangestuurd; zodoende was de controle-capaciteit van de hersen-gebieden voldoende om de toename qua sympathische sinus modulatie en de daling qua parasympathische sinus modulatie bij open ogen te inhiberen. Omdat deze hersen-gebieden geaktiveerd zijn tijdens de KPT, kon de toename qua sympathische sinus modulatie en afname qua parasympathische sinus modulatie sinus bij open ogen niet voldoende worden geïnhibeerd na de KPT. Inhibitie van parasympathische sinus modulatie en de correlatie tussen deze aktiviteit en vermoeidheid-gevoel was vooral aanwezig bij deze conditie, wat suggereert dat een korte mentale taak kan worden aangewend om de verandering qua autonome aktiviteit bij vermoeidheid te evalueren als de conditie met open ogen wordt gebruikt. Vermoeidheid-gevoel was echter ook geassocieerd met een daling qua parasympathische sinus modulatie in de post-KPT rust met gesloten ogen. Daarom zou de mate waarin parasympathische aktiviteit wordt geïnhibeerd in de herstel-fase van de rust-toestand met gesloten ogen afhankelijk kunnen zijn van het vermoeidheid-niveau.

Sommige researchers vonden een verschil qua vermoeibaarheid tussen vrouwen en mannen met betrekking tot lichamelijke en spier-vermoeidheid. In het geval van cognitieve vermoeidheid, waren de prestaties voor de Stroop-test [cognitieve test voor selektieve aandacht: verschillende woorden verschijnen in verschillende kleuren op een witte achtergrond in het midden van een scherm…] bij vermoeidheid lager bij vrouwen dan bij mannen. Voor de huidige studie recruteerden we enkel gezonde vrouwen. Dit om was de analyse te vereenvoudigen en te versterken, en omdat epidemiologische studies hebben aangetoond dat het aantal vrouwen met chronische vermoeidheid in de algemene bevolking tweemaal hoger is dan het aantal mannen, en het vermoeidheid-niveau bij vrouwelijke universiteit-studenten ligt hoger dan dat bij mannelijke. Ter ondersteuning van onze bevindingen: het sympathico-vagaal evenwicht was geassocieerd met vermoeidheid bij vrouwelijke vrijwilligers tussen 19 & 24 jaar, maar niet bij mannelijke vrijwilligers van dezelfde leeftijd.

Met vermoeidheid gerelateerde veranderingen van de autonome aktiviteit werden gerapporteerd bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DE. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-526; ; zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS], Multipele Sclerose en primaire biliaire cirrhose. Hier hebben we aangetoond dat ECG-registratie gedurende een periode van 16min voldoende is voor het evalueren van het verband tussen basaal vermoeidheid-gevoel en veranderde autonome aktiviteit tijdens en na een korte cognitieve belasting. Het is mogelijk dat deze methode voor vermoeidheid-meting bruikbaar is om de ernst van symptomen en behandeling-effekten te beoordelen bij deze patiënten, en de meting veroorzaakt voor hen geen buitensporige belasting.

Beperkingen

Er zijn beperkingen bij deze studie. Om onze resultaten te kunnen veralgemenen, is verdere studie bij een groter aantal deelnemers essentieel. We hielden in de huidige studie geen rekening met de menstruatie-cycli van de deelnemers. Eerdere rapporten maakten gewag van een verband tussen vermoeidheid en menstruatie, en toekomstige studies zouden dat moeten in overweging nemen.

Besluiten

Vermoeidheid-gevoel was gecorreleerd met een daling qua parasympathische sinus modulatie tijdens en na een cognitieve test van 4 minuten; dit suggereert dat we een praktische methode vastlegden die kan worden gebruikt voor het beoordelen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en veranderingen qua autonome aktiviteit die worden geïnduceerd door een korte cognitieve test. Deze nieuwe methode kan bijdragen tot het evalueren van de mate van fysiologische vermoeidheid en dit niet enkel bij gezonde mensen, maar ook bij personen met vermoeiheid-gerelateerde aandoeningen. Daarnaast kunnen deze methodes ook bijdragen aan onderzoeken naar het effekt van interventies op het herstel van vermoeidheid via normalisatie van parasympathische veranderingen [Tajima K, Tanaka M, Mizuno K, Okada N, Rokushima K, Watanabe Y. Effects of bathing in micro-bubbles on recovery from moderate mental fatigue. Ergon IJE HF (2008) 30: 134-145 /// Tanaka M, Yamada H, Nakamura T, Watanabe Y. Effects of pellet-stove on recovery from mental fatigue. Med Sci Monit (2012) 18: CR148-153 — Volgens de auteurs zou “warmte (het verhogen van de kern-temperatuur, een soort ‘ver infrarood effekt’) vermoeidheid verlichten, door het bevorderen van de circulatie (cerebrale bloeddoorstroming) en het verwijderen van zuurstof-radikalen”…].

Volgende pagina »

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.