M.E.(cvs)-wetenschap

oktober 14, 2017

PEA verhoogt de aktiviteit van microglia als doeltreffende beschermers van het brein

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 6:52 am
Tags: , , , ,

We hadden ‘t op deze paginas reeds over PEA (palmitoylethanolamide) – ziePalmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn– als mogelijk analgeticum tegen neuropathische (zenuw-) pijn. Veel onderzoek daaromtrent is er nog niet op het gebied van M.E.(cvs). Voor fibromyalgie lijkt  het blijkbaar wel ingeburgerd in sommige landen (Nederland, Italië). Een mede-patient signaleert ons dat het ook in de pijnkliniek van het UZ Gent soms wordt aanbevolen. We bekeken de relevante literatuur en geven hier enkele stukken mee uit een artikel waar melding wordt gemaakt van z’n aktiviteit als immunomodulator met effekt op microglia. Het artikel gaat eigenlijk over de bescherming van de hersenen tegen infekties. We benadrukken hier de stukken betreffende PEA en laten de referenties naar onderzoekwerk aangaande de research naar brein-infekties (vooral dieren-modellen) voor wat het is… Deze lichaam-eigen stof zou bij M.E.(cvs) ook wel es van nut kunnen zijn naar pijn en inflammatie toe (via z’n effekt op microgliale cellen). Research!!??

Voor meer info over ‘glia’: geef de term in op onze zoek-robot.

————————-

Front Cell Neurosci (2014) 22: 138

Strategies to increase the activity of microglia as efficient protectors of the brain against infections

Nau R1, Ribes S2, Djukic M1, Eiffert H3

1 Department of Neuropathology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany; Department of Geriatrics, Evangelisches Krankenhaus Göttingen-Weende Göttingen, Germany

2 Department of Neuropathology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany

3 Department of Clinical Microbiology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany

Samenvatting

Bij gezonde individuen zijn infekties van het centraal zenuwstelsel (CZS) betrekkelijk zeldzaam. Op basis van het vermogen microgliale cellen om pathogenen te fagocyteren en te doden, en op klinische bevindingen in immuun-gecomprommiteerde patiënten met CZS-infekties, hypothiseren we dat een intacte microgliale funktie cruciaal is om het brein te beschermen tegen infekties. Fagocytose van pathogenen door microgliale cellen kan worden gestimuleerd door agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem. Versterking van dit mechanisme om de weerstand van de hersenen tegen infekties te verhogen, houdt het risico in van de inductie van collaterale schade van het zenuw-weefsel. De diversiteit van microgliale cellen opent wegen om sub-populaties verantwoordelijk voor de verdediging tegen pathogenen selektief te stimuleren, zonder de stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor collaterale beschadiging van het zenuw-weefsel. Palmitoylethanolamide (PEA), een endogeen lipide, verhoogt fagocytose van bakterieën door microgliale cellen in vitro zonder een meetbaar pro-inflammatoir effekt. Het werd klinisch getest klaarblijkelijk zonder ernstige bijwerkingen. Glatiramer-acetaat verhoogde fagocytose van latex-parels door microglia en monocyten, en dimethyl-fumaraat versterkte de eliminatie van HIV uit geïnfekteerde macrofagen zonder een inductie van de afgifte van pro-inflammatoire stoffen. Daarom lijkt de ontdekking van molekulen die de eliminatie van pathogenen stimuleren zonder collaterale schade aan neuronale strukturen een haalbaar doel. PEA en, zonder beperkingen, glatiramer-acetaat en dimethyl-fumaraat lijken veelbelovende kandidaten.

INLEIDING

[…]

We hypothiseren dat het binnendringen van een pathogeen in het CZS waarschijnlijk niet ongewoon is. Toch worden, in een immunocompetente gastheer, de grote meerderheid aan pathogenen (die mogelijkerwijs het hersen-weefsel bereiken) ofwel geëlimineerd of gecontroleerd in een latente vorm door de immuuncellen van de het hersen-parenchym [funktioneel orgaan-weefsel], m.n. de microgliale cellen.

De immune verdediging van het CZS wordt vergeleken met een middeleeuws kasteel. De bloed/hersenen- en bloed/CSV- [cerebrospinaal vocht] barrières dienen als de buitenmuren. De slotgracht wordt vertegenwoordigd door de CSV-ruimte. De tweede muur wordt vertegenwoordigd door de glia limitans [membraan op de hersenschors dat de migratie van cellen en grote molekulen uit het bloed naar het CZS voorkomt] en residente macrofagen. Binnenin het kasteel (het CZS parenchym) verblijft de ‘koninlijke familie’ van sensitieve neuronen beschermd door (micro)gliale cellen. Er werd bewijs gevonden voor beschermende en herstellende funkties van microgliale cellen in het CZS bij verscheidene neurologische ziekten (Alzheimer’s, beroerte, excitotoxisch hersen-letsel). Men begint de gunstige aspecten van de immuun-respons in het zenuwstelsel te appreciëren en hun potentieel als farmacologische doelwitten wordt verkend. […].

[…] Microglia zijn de meest overvloedige immuun-cellen van het CZS. In hun ‘rust’-toestand, overzien ze continu hun omgeving via zeer mobiele processen. Microglia zijn geen “beruchte schurken die op de loer liggen” in het CZS die er op uit zijn neuronen bij elke gelegenheid te schaden. […] Ze spelen een belangrijke rol bij het elimineren (of minstens controleren van de replicatie) van pathogenen die de hersenen en het ruggemerg zijn binnengedrongen ondanks de ‘vestingwerken’ rondom het zenuw-weefsel.

Bij gezonde individuen vertrouwt de bescherming van het CZS tegen infekties op de integriteit van de bloed/CSV- en bloed/hersenen-barrières, en op de resident fagocyten, in het bijzonder microgliale cellen, en perivasculaire [rond de bloedvaten gelegen] en meningeale [meninges = hersenvliezen] macrofagen.

PATHOFYSIOLOGISCHE ASPECTEN VAN ACUTE OF CHRONISCHE CZS INFEKTIES

[…]

WEERSTAND VAN HET GEZONDE BREIN TEGEN INFEKTIES

[…] Aangezien circulerende leukocyten over het algemeen meerdere uren nodig hebben om naar de centrale zenuw-compartimenten te migreren, is het vermogen van de gastheer om binnengedrongen pathogenen te elimineren in de eerste uren afhankelijk van de plaatselijke immuun-defensie, t.t.z. de aktiviteit van microgliale cellen.

[…]

Microglia maken bij zoogdieren deel uit van het aangeboren immuunsysteem en brengen ‘pattern-recognition receptors’ (PRRs) [patroon-herkeninning receptoren; herkennen molekulaire patronen die tot expressie zijn gekomen bij binnendringende pathogenen] tot expressie die cruciaal zijn voor de herkenning van pathogenen. [bv. ‘Toll-like receptoren’ (TLRs; receptoren op het oppervlak van leukocyten), dienen als PRRs die verschillende microbe-strukturen, de zgn. ‘pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)’ herkennen]. […]

De weerstand van het CZS van gezonde individuen tegen infektie […] berust op het vermogen van microgliale cellen en residente macrofagen om pathogenen te fagocyteren en te doden, wat wordt versterkt door de communicatie met circulerende immuun-cellen.

MICROGLIA KUNNEN WORDEN GESTIMULEERD OM BAKTERIEËN EN SCHIMMELS TE FAGOCYTEREN EN TE DODEN

[…] De toename van fagocytose door stimulatie van microgliale cellen via agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem gaat gepaard met een afgifte van NO en pro-inflammatoire cytokinen.

[…]

Microglia kunnen worden gestimuleerd door verschillende stoffen om pathogenen in vitro te fagocyteren en te doden. Preliminaire gegevens suggereren dat de toediening van deze molekulen ook de weerstand van het brein tegen infekties kan verhogen. Deze benadering kan echter het risico op de inductie van collaterale schade aan het zenuw-weefsel betekenen.

MICROGLIALE CYTO- EN CHEMOKINE RELEASE HANGT AF VAN DE PRO-INFLAMMATOIRE STIMULUS EN DE SUBGROEP VAN GEAKTIVEERDE MICROGLIALE CELLEN

De microgliale respons na contact met produkten van infektueuze agentia of hun synthetische analogen is niet uniform. […] In vitro en in vivo is de synthese van TNFα geen gemeenschappelijk kenmerk van alle microglia, maar beperkt tot een specifieke subgroep. […]

[…] De verdeling van de subgroepen cellen die cyto- en chemokinen afgeven dient nog te worden bepaald. Onze gegevens tonen echter aan dat data microgliale cellen niet uniform reageren op infektueuze stimuli, maar in staat zijn een genuanceerde reaktie op te zetten.

[…] Voor de immuun-respons van microgliale cellen lijkt het ook van belang welke TLR en welke co-receptor(en) worden gestimuleerd.

Anders dan eerst werd gedacht, toont steeds meer bewijsmateriaal de diversiteit van microgliale cellen. Dit opent de weg naar selektieve stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor de verdediging tegen pathogenen zonder stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor collaterale beschadiging van het zenuw-weefsel.

DE EFFICIËNTIE VAN MICROGLIA OM CZS-INFEKTIES TE VOORKOMEN HANGT AF VAN SAMENWERKING MET CIRCULERENDE IMMUUN-CELLEN

Microglia en CZS-macrofagen communiceren via meerdere mechanismen met circulerende bloed-cellen: (a) de bi-directionele passage van circulerende cytokinen of pro-inflammatoire pathogeen-molekulen door lekken in de bloed-hersen-barrière […], (b) de aktivatie van endotheliale cellen en perivasculaire macrofagen […], (c) via de nervus vagus. […]

De beschermende werking van microglia tegen infekties hangt sterk af van de communicatie met circulerende granulocyten en monocyten in de eerste uren, vooraleer circulerende leukocyten de hersenen en het CSV binnenkomen. Daarom dragen immunosuppressieve maatregelen die alle of specifieke subgroepen circulerende leukocyten beïnvloeden, waarschijnlijk het risico om ook de microgliale funktie aan te tasten door het verstoren van deze communicatie.

FAGOCYTOSE EN HET DODEN VAN PATHOGENEN DOOR MICROGLIA VEREIST NIET NOODZAKELIJK DE AFGIFTE VAN STIKSTOF-OXIDE OF CYTOKINEN

[…]

Momenteel is het onduidelijk of alle microgliale cellen of slechts een fraktie betrokken bij de fagocytose en inaktivatie van pathogenen. […] Het is aannemelijk dat een subgroep microgliale cellen fagocytische aktiviteit heeft tegen pathogenen. Selektieve stimulatie van de aktiviteit van de subgroep(en) microgliale cellen die pathonenen fagocyteren, lijkt een haalbaar doel voor toekomstige research.

Aangezien de afgifte van NO waarschijnlijk de hoofd-oorzaak is van collaterale schade aan zenuw-weefsel na microgliale aktivatie, is de bevinding dat de eliminatie van pathogenen niet noodzakelijk afhankelijk is van de afgifte van NO bemoedigend voor de zoektocht naar stimulanten die de pathogenen helpen opruimen zonder schade aan het zenuw-weefsel te induceren.

BEHANDELING MET ANTIBIOTICA: REDUCEREN VAN DE AFGIFTE VAN PRO-INFLAMMATOIRE MOLEKULEN OM OVERMATIGE MICROGLIALE AKTIVATIE TE VOORKOMEN

[…] Microgliale cellen gestimuleerd door bakteriële stoffen kunnen neuronen doden in vitro. Reductie van de hoeveelheid pro-inflammatoire/toxische pathogenen-produkten voorkomt over-stimulatie van residente en migrerende immuun-cellen, inclusief microglia, en beschermt het zenuw-weefsel. Daarom blijkt het wenselijk tijdens infektie en behandeling de concentraties pro-inflammatoure produkten van pathogenen laag te houden in het CZS. […]

In de klinische praktijk, hangt een gunstige uitkomst af van het snel opstarten van antibiotica-behandeling. Hoewel veel antibiotica die gewoonlijk worden gebruikt […] lyse van de bakterieën veroorzaken en daaropvolgend release van pro-inflammatorire of cytotoxische molekulen, stopt een snelle antibiotica-behandeling de bakteriële replicatie en de aanmaak van deze stoffen in het CZS. […]

[…]

De reductie van potentieel schadelijke pathogenen-molekulen door een snelle initiatie van een doeltreffende antibiotia-therapie of het kiezen van stoffen die geen grote hoeveelheden pathogenen-produkten afgeven is een beloftevolle strategie ter bescherming tegen over-stimulatie van microgliale cellen en het verminderen van neuronaal letsel.

PLEIOTROPE MOLEKULEN DIE DE MICROGLIALE FUNKTIE INHIBEREN

[pleiotroop = met meerdere effekten op verschillende cel-soorten of verschillende biologische funkties beïnvloedend]

De rol van corticosteroïden bij infekties van het CZS is al tientallen jaren het onderwerp van discussie.

Dexamethason inhibeert de afgifte van TNFα en IL-1β door microglia na blootstelling aan LPS [lipopolysacchariden; aktiveren het immuunsysteem] in vitro. Na toediening van dexamethason werden uitgesproken effekten op de transcriptie gezien in microglia […]. De meerderheid van de genen is gerelateerd met de immuun-funktie. […] Dexamethason reduceerde de densiteit van de cellen dramatisch en vele kregen een rond uitzicht. Microglia behandeld met corticosteroïden vertonen een verminderde migratie-capaciteit […]. Of corticosteroïden ook fagocytose en intracellulaire inaktivatie van pathogenen door microglia inhiberen, dient te worden onderzocht.

[…]

Cytostatica [geneesmiddelen die deling van cellen stoppen] (bv. cyclofosfamide) werken op een waaier aan prolifererende cellen en als immunosuppressiva remmen ze waarschijnlijk ook de proliferatie en werking van microgliale cellen. […]

Het langdurig gebruik van pleiotrope stoffen die de microgliale funktie beïnvloeden, verhoogt het risico op CZS-infekties. […] Corticosteroïden en andere pleiotrope immunosuppressiva zijn wellicht geen ideale agentia voor dit doel omdat ze het vermogen van microglia aantasten om pathogenen op te ruimen. […]

MOLEKULEN DIE FAGOCYTOSE DOOR MICROGLIALE CELLEN STIMULEREN ZONDER EEN INFLAMMATOIRE REAKTIE TE INDUCEREN

Palmitoylethanolamide (PEA) is klein endogeen lipide dat wijdverspreid aanwezig is in cellen, waaronder microglia, weefsels en lichaamsvochten. Het heeft analgetische, anticonvulsieve, neuroprotectieve, antipyretische en anti-inflammatoire eigenschappen. De werking ervan hangt voornamelijk af van de ‘peroxisome proliferator-activated’ receptor (PPAR)α [PPARs, peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren, zijn een groep receptor-eiwitten in de cel-kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren] maar het is ook een ligand van de ‘transient receptor potential vanilloid’ (TRPV1 [ionkanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen]) en de ‘orphan G-protein coupled receptor GPR55’ [vermeende cannabinoïd receptor] [Esposito E, Cuzzocrea S. Palmitoylethanolamide in homeostatic and traumatic central nervous system injuries. CNS Neurol. Disord. Drug Targets (2013) 12: 55-61]. […].

[…] PEA bleek niet toxisch voor microgliale cellen tot zelfs een concentratie van 1000 nM. Door PEA gemedieerde toename van bakteriële opname door microglia ging niet gepaard met een afgifte van pro-inflammatoire cyto-/chemokinen (TNFα, IL-6, CXCL1), waardoor het risico op vergezellend neuronaal letsel wordt vermeden. […] Meer dan 3.600 patiënten kregen dagelijkse dosissen PEA van 600 tot 1.800 mg en er werden geen nadelige effekten gerapporteerd [Keppel Hesselink JM, de Boer T, Witkamp RF. Palmitoylethanolamide: a natural body-own anti-inflammatory agent, effective and safe against influenza and common cold. Int. J. Inflam. (2013) 151028] Deze eigenschappen illustreren dat PEA een echte immunomodulator is en geen immunosuppressor, en maken het een beloftevol agens om de weerstand van de hersenen tegen infektie te verhogen zonder het risico op het induceren van neuronaal letsel.

Glatiramer-acetaat [immunomodulerend middel] verhoogde ook de fagocytose in vitro: […] het is een willekeurig polymeer van vier aminozuren […] een relatief molekule […] die in tegenstelling to PEA waarschijnlijk moeilijk door bloed/hersen- en bloed/CSV-barrière gaat. Het dient te worden bestudeerd of de glatiramer-acetaat concentraties in het CZS hoog genoeg zijn om de fagocytische aktiviteit van microglia te beïnvloeden.

Dimethyl-fumaraat [immunomodulator en inducer van de anti-oxidante respons] is een kleine lipofiele molekule. […] Lymfocytopenie [gering aantal lymfocyten in het bloed] en eosinofilie [verhoogd aantal eosinofiele granulocyten] zijn frequent voorkomende nevenwerkingen […].

De gegevens omtrent PEA […] onderstrepen dat de zoektocht naar modulators i.p.v. inhibitors van de microgliale aktiviteit beloftevol blijkt.

BESLUIT

Fagocytose van pathogenen door microgliale cellen kan worden gestimuleerd door agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem. Het gebruik van dit signalisering-mechanisme om de weerstand van het brein tegen infekties te verhogen, houdt het risico in op de inductie van collaterale schade aan het zenuw-weefsel. Tengevolge de microgliale diversiteit, blijkt het mogelijk molekulen te identificeren die de opname en elimintatie van pathogenen verhoogt, en die kunnen bijdragen tot de bescherming van de hersenen zonder een vergezellend meetbaar pro-inflammatoir effekt. In deze context blijkt PEA, een endogeen lipide dat klinisch werd getest in de jaren 70 en blijkbaar […] zonder ernstige nevenwerkingen, blijkt het meest beloftevol. […]

————————-

Lees ook ‘Palmitoylethanolamide Is a Disease-Modifying Agent in Peripheral Neuropathy: Pain Relief and Neuroprotection Share a PPAR-Alpha-Mediated Mechanism’ door Di Cesare Mannelli L (University of Florence) et al., in Mediators of Inlammation (2013):

Neuropathische syndromen die ontstaan door letsels in het perifeer of centraal zenuwstelsel zijn ontzettend moeilijk te behandelen en de beschikbare medicijnen hebben meestal niet samen anti-hyperalgetische én neuro-restoratieve effekten. N-Palmitoylethanolamine (PEA) heeft anti-nociceptieve effekten in meerdere dieren-modellen en inhibeert perifere inflammatie bij knaagdieren. […] De resultaten [muizen-model met schade aan de heup-zenuw (sciaticus)] suggereren sterk dat PEA direct kan tussenkomen bij veranderingen in het zenuw-weefsel die verantwoordelijk zijn voor pijn. [anti-neuropathische eigenschappen]

Advertenties

september 15, 2017

Blijvende vereiste voor een accurate M.E.(cvs)-diagnose & -definitie

Filed under: Gezondheidszorg,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 7:04 am
Tags: , , , ,

In het stuk ‘Selektie-bias & mis-klassificatie ondermijnen M.E.(cvs)’ stelden de auteurs van onderstaand redactioneel artikel zich reeds de vraag of conflicten over vooroordelen bij de selektie van patiënten met M.E.(cvs) en de misleiding omtrent de ziekte, de vooruitgang van het onderzoek niet tegenhouden.

Hier belichten ze de nood aan correcte diagnose-stelling en de rol van (strikte) definities/criteria hierbij. We geven het mee opdat patiënten hun behandelaars mee kunnen helpen wegwijs te maken in deze kwestie. Patiënten die wensen deel te nemen aan wetenschappelijk onderzoek kunnen ook best eerst bekijken welke definities de onderzoekers (zullen) hanteren. Ook pleitbezorgers en steungroepen kunnen hier gebruik van maken om beleidsmakers en patiënten zelf te overtuigen dat een correcte ‘indeling’, met een gepaste naam voor hun aandoening in éénieders belang is. Nogmaals: M.E. is NIET hetzelfde als cvs!

————————-

Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior (Pre-print 2017) [Editoriaal]

Differing case-definitions point to the need for an accurate diagnosis of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Luis Nacul, Caroline C. Kingdon, Erinna W. Bowman, Hayley Curran, Eliana M. Lacerda

Staf van de Britse ‘ME/CFS Biobank’ – based at the Department of Clinical Research, Faculty of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, International Centre for Evidence in Disability, London UK

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) wordt gekenmerkt door onverklaarde en persistente of terugkerende incapaciterende vermoeidheid vergezeld van een waaier aan symptomen, en substantiële dalingen van de vroegere niveaus qua beroeps-, onderwijs-, sociale en/of persoonlijke aktiviteit. Gezien het ontbreken van biomerkers voor de diagnose, wordt M.E./CVS gedefinieerd door een combinatie van symptomen, waarvan de meeste niet-specifiek en courant zijn bij een aantal ziekten en aandoeningen.

Er werden 20 reeds definities voorgesteld, wat aanleiding gaf tot grote variaties in sensitiviteit en specificiteit van de diagnose. Deze diverse sets van diagnostische criteria en de verschillende manieren waarop ze werden toegepast, stellen significante problemen, aangezien research-resultaten aanzienlijk kunnen variëren naar gelang welke definitie wordt gebruikt. Een bijzonder probleem treedt op wanneer al te inclusieve criteria worden aangewend, aangezien hun gebrek aan specificiteit kan leiden tot aanzienlijke selektie-bias [vooringenomenheid/bevooroordeling]. Jammer genoeg maakten veel studies, klinische testen vooral, gebruik van brede definities zoals de Oxford criteria [Sharpe MC et al. A report – Chronic Fatigue Syndrome: guidelines for research. J R Soc Med. (1991) 84: 118-121], die niet veel eisen stellen buiten de aanwezigheid van persistente significante vermoeidheid gedurende 6 maanden en de uitsluiting van aandoeningen die de symptomen zouden kunnen verklaren, voor het stellen van een diagnose.

Dit probleem werd benadrukt in het overzicht door het ‘Agency for Healthcare Research and Quality’ [dienst van het Amerikaans ministerie voor gezondheid] over het bewijsmateriaal voor de ‘NIH Pathways to Prevention Workshop’ [Beth Smith ME et al. Diagnosis and treatment of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Evidence Report/Technology Assessment 219. Rockville (MD): AHRQ (2014; addendun 2016)], die significante veranderingen wat betreft de interpretatie van bewijs voor behandeling aantoonde, wanneer studies die brede definities, zoals de Oxford criteria, gebruiken, niet in de analyse werden opgenomen. De implicaties voor de klinische praktijk suggereren dat ‘fit-for-all’ management-benaderingen voor M.E./CVS, niet kunnen volstaan voor patiënten die voldoen aan beter gerichte definities.

Voor patiënten die worden geselekteerd via restrictievere definities zijn cognitieve gedrag therapie (CGT), graduele oefen therapie (GOT) en andere vormen van niet-medicinale management-benaderingen voor M.E./CVS louter gepast als toegevoegde therapieën eerder dan herstellende behandelingen, wanneer ze worden aangeboden door therapeuten die M.E./CVS goed begrijpen. Deze vormen van gedragmatige interventie bleken het welzijn en het herstel van mensen die lijden aan veel chronische en invaliderende aandoeningen te ondersteunen [Het mag nu wel duidelijk zijn – na her-analyse van de resultaten van de PACE-studie – dat er geen spraken kan zijn van genezing (‘cure’, zoals de auteurs beweerden).]. Het is echter uiterst belangrijk dat het gebruik van gedragmatige management-strategieën researchers, artsen en andere gezondheid-professionals niet afhouden van het overkoepelende doel, nl. het onderzoeken van de oorzaken en pathofysiologie van M.E./CVS in verscheidene subgroepen en de ontwikkeling van specifieke behandelingen.

Ziekte mis-klassificatie

De impact van ziekte mis-klassificatie is goed gekend in het onderzoek-gebied van de epidemiologie. In observationele studies en klinische testen, kan dergelijke mis-klassificatie leiden tot significante onder- of over-schatting van verbanden of effekten. Bijvoorbeeld: bij therapieën kan mis-klassificatie leiden tot gemiste kansen wanneer het resulteert in een onderschatting van een effekt in een klinische proef. Overschatting van een effekt voortvloeiend uit mis-klassificatie kan leiden tot de implementatie van kostelijke en minder doeltreffende praktijken en mogelijke schade voor patiënten.

De beste epidemiologische praktijk gebiedt dat specificiteit, niet sensitiviteit, van diagnostische criteria belangrijker is voor het verzekeren van de validiteit van research-studies. Dit zou het gebruik moeten aanmoedigen van meer restrictieve definities, die meer waarschijnlijk authentieke gevallen vatten, met minder ‘vals-positieven’ en een lager risico op significante mis-klassificatie. Er werd op gewezen dat “vooringenomenheid bij metingen van associaties het minst zou moeten zijn bij het gebruikmaken van de meest strikte, beperkende definities en het grootst voor de meer onzekere, inclusieve categorieën”. Dit veronderstelt dat de meest restrictieve definities in verband staan met hogere diagnostische zekerheid en heeft het bijkomend voordeel dat het gewoonlijk de research-kosten drukt. Het daaropvolgend testen van hypotheses in groepen met mindere restrictieve definities is echter ook wenselijk, als onderdeel van een stapsgewijze rationele strategie ter verbetering van definities en het verfijnen van het testen van een hypothese [Nacul L. Epidemiology of ME/CFS: making sense of what we know (oral presentation). NIH office for disease prevention pathways to prevention workshop: advancing research on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Bethesda (MD): National Institutes of Health (2014)].

Restrictieve definities en bias

De relatie tussen restrictieve definites en een lager niveau qua vooringenomenheid werd bestudeerd bij andere aandoeningen zoals febriele convulsies [koortsstuipen] in verband met vaccinaties en bij fertiliteit en roken. Meer aktuele M.E./CVS-definities zoals de de Canadese Consensus Criteria [Carruthers B et al. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. J Chronic Fatigue Syndr. (2003) 11: 7-115] (herzien als Internationale Consensus Criteria [Carruthers BM et al. Myalgic Encephalomyelitis: international consensus criteria. J Intern Med. (2011) 270: 327-338]) en de ‘Institute of Medicine’ (IOM) [Institute of Medicine (IOM). Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: redefining an illness. Washington (DC): The National Academies Press (2015)] criteria pakken enkele van de problemen van eerdere minder strikte criteria aan. Deze nieuwe definities vereisen een combinatie van specifieke symptomen voor de diagnose, naast de aanwezigheid van incapaciterende chronische vermoeidheid. Bijvoorbeeld: de IOM criteria vereisen post-exertionele malaise en niet-verfrissende slaap, en cognitieve stoornissen of orthostatische intolerantie voor de bevestiging van de diagnose, terwijl de Canadese en Internationale Consensus Criteria de combinatie van een groter aantal symptomen vereisen die stoornissen in een aantal van de voorgestelde lichamelijke systemen, bv. neurologische en immuniteit-systemen, aanduiden.

Het gebruiken van specifiekere definities is enkel een begin bij het aanpakken van de complexiteiten bij het bestuderen van M.E./CVS. Zoals de meeste ziekten in klinische geneeskunde, is M.E./CVS heterogeen qua presentatie en geïdentificeerde pathofysiologie. Multi-causaliteit en variaties qua ziekte-mechanismen kan verschillende benaderingen vereisen naar diagnose en behandeling van subgroepen toe. In afwezigheid van een stevig gevalideerde definitie, kan het gebruik van deugdelijke, gecombineerde criteria helpen significante selektie-bias te voorkomen en de ontdekking van biomerkers voor diagnose, subgroepering en gepersonaliseerde behandelingen te doen vooruitgaan.

Symptomen versus diagnose

Hoewel symptomen zoals vermoeidheid, pijn en cognitieve dysfunktie als representatief voor een continuüm [ononderbroken reeks] van de ernst kunnen worden beschreven (in tegenstelling tot een beschrijving van symptomen); om de discussie over ziekte-entiteiten zoals M.E./CVS te doen vooruitgaan, is het goede klinische en research praktijk om individuen te dichotomiseren (ziek/niet-ziek) [dichotomie = twee-deling]. Twee eenvoudige voorbeelden: hypertensie en diabetes zouden moeilijk als ziekten te identificeren zijn zonder dichotomisering van de continue variabelen bloeddruk en glycemie. Het bepalen van de juiste ‘cut-off’ waarden voor ziekte-status is meer haalbaar eens we een klein aantal sleutel-variabelen hebben geïdentificeerd. We argumenteren dat een redelijk startpunt voor dit type research omtrent M.E./CVS het voldoen aan meerdere criteria (zoals hierboven aangegeven) zou moeten zijn.

Ten slotte: het is moeilijk voor zowel onderzoekers als voor de M.E./CVS-patiënten niet achter te blijven met een gevoel van frustratie en verlies bij het nadenken over de tijd en de middelen geïnvesteerd in studies die gebruik maken van veralgemeende, en zoals we argumenteren, minder produktieve criteria zoals de Oxford definitie. Als M.E./CVS-deelnemers die meer waarschijnlijk ‘echte gevallen’ zijn, worden gerecruteerd op basis van gestandardiseerde procedures en robuste verzameling van gegevens voor klinische fenotypering, zal wellicht significante vooruitgang geboekt worden omtrent het begrijpen van M.E./CVS.

augustus 31, 2017

Contestatie tegen de psychiatrische kadering van M.E.(cvs)

Filed under: Gezondheidszorg — mewetenschap @ 2:19 pm
Tags: , , , , , ,

Onderstaand artikel spreekt o.i. voor zich. Pleitbezorgers, steungroepen en patiënten zelf kunnen er naar verwijzen bij ontmoedigende ontmoetingen met artsen, psychiaters, psychologen e.a. hulpverleners.

In de tekst wordt regelmatig verwezen naar Blease et al. 2016. Het betreft een artikel in het tijdschrift ‘Journal of Medical Ethics’ (‘Epistemic injustice in healthcare encounters: evidence from Chronic Fatigue Syndrome’) door Charlotte Blease, Havi Carel & Keith Geraghty – zie ‘Bewijs voor epistemisch onrecht bij M.E.(cvs)’ – waar wordt uitgelegd wat epistemisch onrecht is en hoe M.E.(cvs)-patiënten en hoe zij daar nadeel door ondervinden…

————————-

Social Theory & Health (augustus 2017)

Contesting the psychiatric framing of ME/CFS

Helen Spandler (1), Meg Allen (2)

(1) School of Social Work, Care and Community, University of Central Lancashire, Preston, England, UK

(2) Onafhankelijk researcher, Mytholmroyd, UK

Abstract

M.E./CVS is een gecontesteerde ziekte en het begrijpen, de kadering en de behandeling ervan is onderwerp van verhitte debatten. Dit artikel onderzoekt waarom de kadering van de aandoening als een psychiatrische kwestie – waarnaar we refereren als ‘psychiatrisering’ – zo zwaar wordt bestreden door patiënten en aktivisten. We argumenteren dat deze betwisting niet simpel-weg over stigmatisering van mentale aandoeningen gaat, zoals door sommigen wordt gesuggereerd, maar verband houdt met hoe mensen met de diagnose van een mentale ziekte behandeld worden in onze maatschappij, door de psychiatrie en de wet. We beklemtonen de potentieel schadelijke consequenties van psychiatrisering die er toe kunnen leiden dat de ervaringsdeskundige kennis van de mensen in het discrediet worden gebracht. Dit komt, ten dele, voort uit een psychiatrie-specifieke vorm van ‘epistemisch onrecht’ die kan resulteren in onnuttige, ongewenste en gedwongen behandelingen. Dit begrip helpt verklaren waarom de psychiatrisering van M.E./CVS het brandpunt is geworden van een dergelijk bitter debat en waarom de psychiatrie zelf een significant gebied van betwisting is geworden, voor zowel M.E./CVS-patiënten als gebruikers/overlevers van de mentale gezondheidszorg. Ondanks belangrijke verschillen, verwerpen beide de manier waarop de psychiatrie patiënten-verklaringen en -begrip ontkent, en daarom delen ze een gemeenschappelijke strijd voor rechtvaardigheid en legitimatie. Redenen waarom deze gedeelde strijd niet resulteerde in allianties tussen M.E.- en mentale gezondheid aktivisten worden weergegeven.

M.E./CVS: een strijd voor erkenning

M.E./CVS is een paraplu-term voor een ziekte die wordt gekenmerkt door diepgaande, invaliderende vermoeidheid inclusief uitgestelde post-exertionele vermoeidheid en verscheidene neurologische symptomen, resulterend in een substantiële vermindering qua aktiviteit en funktie. De definitie van de ziekte is onderwerp van menig debat en contestatie. Veel mensen die er aan lijden en aktivisten verkiezen de term ‘M.E.’ (Myalgische Encefalomyelitis) om de ernst van de ziekte te benadrukken en het onderscheid te maken met ‘vermoeidheid’ die bij veel andere aandoeningen kan voorkomen.

Critici houden vol dat de alles-omvattende benaming ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’ vaag/uitgebreid is en niet specifiek de symptomen van M.E. aflijnt; ondanks de voortdurende strijd omtrent definitie, en in afwezigheid van een algemeen aanvaard alternatief, wordt de term M.E./CVS hier gebruikt, uitgezonderd wanneer wordt verwezen naar M.E.-aktivisten, aangezien dit hun geprefereerde benaming is.

M.E./CVS kan mensen aan huis gebonden, bedlegerig en geïsoleerd doen raken, niet enkel van de maatschappij, maar ook in termen van toegang tot medische ondersteuning. Een studie in ‘The Lancet Psychiatry’ rapporteerde dat de zelfmoord-ratio bij individuen met M.E./CVS in het V.K. 6 maal hoger ligt dan in de algemene bevolking. Mensen die er aan lijden wekken heel weinig sympathie op – van het publiek, de media of het medisch ‘establishment’:

Er bestaan hierarchieën van ziekten onder patiënten en gezondheidszorg-professionals…en wanneer het gaat over hierarchieën van ziekten, toont bewijsmateriaal dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS)/ Myalgische Encefalomyelitis (ME), voorkomt aan het uiterste eind van de medische ‘voorkeur’-lijst (Blease et al. 2016)

M.E./CVS heeft opmerkelijk weinig research-financiering gekregen. Bijvoorbeeld: de Amerikaanse ‘National Institute for Health’ rapporteerden dat M.E./CVS bij de minst gefinancierde ziekten hoort. In 2014 kreeg het minder research-fondsen dan hooikoorts en significant minder dan ziekten met een gelijkaardige of mindere ziekte-last. Daarnaast werd getoond dat patiënten met M.E./CVS zich routinematig ongeloofd voelen en diep ontevreden over de hen verstrekte medische zorg, bijzonderlijk wanneer artsen de legitimiteit van hun ziekte-beleving ontkennen of in vraag stellen [Blease et al. 2016 /// Geraghty KJ & Esmail A. Chronic Fatigue Syndrome: Is the biopsychosocial model responsible for patient dissatisfaction and harm? British Journal of General Practice (2016) 66: 437-438]. Het is duidelijk dat de respons van gezondheidszorg-verstrekkers op de aandoening een impact kan hebben op het welzijn van patiënten en sociologisch onderzoek heeft de gevolgen onderzocht van het leven met een ziekte waarvoor medische legitimiteit ontbreekt, op het zelf-gevoel en identiteit van individuele patiënten.

M.E./CVS is een ‘medisch gecontesteerde ziekte’. Terwijl de meeste medische authoriteiten nu formeel erkennen dat de aandoening bestaat, zijn er geen specifieke en gevoelige diagnostische testen, en er is een gebrek aan duidelijk gedefinieerde diagnostische criteria. De etiologie en pathogenese blijven onbekend, en er zijn vastgestelde geneeswijzen. Het gebrek aan medische legitimatie maakt het moeilijk voor patiënten om ondersteuning, diensten of uitkeringen te krijgen. Bovendien heeft het ontbreken van duidelijke ‘biomerkers’ die een evidente medische oorzaak voor de aandoening aangeven, geleid tot een context voor het ontstaan van psychologische en psychiatrische verklaringen. Als, of wanneer, een duidelijke organische oorzaak wordt gevonden, kan dit resulteren in behandelingen om de uitputtende symptomen te verlichten en zelfs te genezen. In tussentijd heeft echter, omdat kennis omtrent de aandoening zo onzeker en gecontesteerd is, de manier waarop het wordt gekaderd bijzondere gevolgen voor de patiënten-zorg. Er wordt echter weinig kritische of geleerde aandacht geschonken aan de gevolgen van de kadering van M.E./CVS als een psychologische of psychiatrische kwestie.

Daarom poogt dit artikel te begrijpen waarom de psychiatrische kadering van M.E./CVS zo sterk betwist wordt door M.E.-patiënten en -aktivisten. We argumenteren dat weerstand tegen de psychiatrisering van M.E. voornamelijk gaat over wat epistemisch onrecht kan worden genoemd, iets dat inherent is aan legaal afgedwongen psychiatrische systemen. Met andere woorden: eens een individu de diagnose van een mentale ziekte krijgt, verliezen ze legitimiteit, status en rechten. Zodoende is het misschien niet verrassend dat aktief weerstand wordt geboden door M.E.-aktivisten en patiënten. In deze context kan patiënten-weerstand worden begrepen als het betwisten van het proces van psychiatrisering zelf en het begeleidend verlies aan macht, kennis en rechten impliciet verbonden met psychiatrische kadering.

Zo zijn er potentieel gedeelde belangen tussen M.E.-aktivisten en psychiatrische overlevers/mentale gezondheid aktivisten. Dit is omdat beide reageren tegen een gemeenschappelijke context waar ze zichzelf onderworpen voelen aan gelijkaardige processen van de-legitimatie en machteloosheid. Inderdaad: ze kunnen worden beschreven met een gemeenschappelijke ‘resistentie-habitus’ [zie verder], gevormd in de specifieke context van het gebied van psychiatrische betwisting [Crossley N. Contesting psychiatry: Social movements in mental health. (2006)]. Hoewel psychiatrie en M.E.-aktivisten heterogeen zijn en opinies binnen deze categorieën verschillen, beschrijven we ze als brede tendenzen die de sleutel-kwesties illustreren die in deze debatten op het spel staan.

De psychiatrisering van M.E./CVS

Psychiatrisering verwijst naar de processen waarbij de moeilijkheid die een persoon ondervindt wordt gekaderd als een psychiatrisch probleem en zodoende wordt behandeld binnen de psychiatrie en gerelateerde ‘psy’ disciplines (zoals psychologie, mentale gezondheid sociaal werk en psychiatrische verpleegkunde). Hoewel er belangrijke verschillen bestaan tussen de psychiatrisering en psychologisering van gezondheid-aandoeningen, worden de termen in deze context uitwisselbaar gebruikt omdat, in relatie met M.E./CVS, bij psychiatrisering voornamelijk psychologisering is betrokken. Het is te zeggen: de psychiatrische zienswijze op M.E./CVS heeft de neiging te focussen op de foutieve gedachten en overtuigingen van de patiënten, i.p.v. op de defekte biologie of biochemie.

Sinds de jaren ‘80 kwam de behandeling van M.E./CVS onder de auspicieën van de psychiatrie en de mentale gezondheidszorg, en de meeste research werd ondernomen binnen een psychiatrisch paradigma, uitgevoerd door psychiaters en psychologen. Gedurende deze tijd, was er een onderliggend geloof bij psychiaters, het algemeen publiek en zelfs sociologen dat M.E./CVS ‘psychologisch’ is en zelfs gerelateerd kan zijn met ‘massa-hysterie’. Deze veronderstelling werd bekritiseerd omwille van het feit dat er meer vrouwelijke M.E./CVS-patiënten zijn en de bewogen geschiedenis van de psychiatrische en medische mishandeling van vrouwen.

Er dook een dominante psychiatrische benadering van M.E./CVS op die accepteert dat hoewel het kan worden ‘getriggerd’ door een ziekte, zoals een virale infektie, het wordt verlengd door onbehulpzame en onjuiste gedachten, gevoelens en gedragingen of ‘abnormale ziekte-overtuigingen’ die leiden tot zelf-bestendigende vicieuze cirkels van vermoeidheid, ziekte-gedrag, overtuigingen en invaliditeit. Medici nemen dikwijls aan dat M.E./CVS hoofdzakelijk een psychologisch of psychiatrisch probleem is en dat de symptomen kunnen worden verlicht door het modificeren van de ‘perceptie’ van de patiënten over hun ziekte, gebruikmakend van methodes zoals Cognitieve Gedrag Therapie en ‘Graduele Inspanning’. Ondanks een sterk betwiste ‘evidence-base’ [ME Association. ME/CFS/ME illness management survey results: No decisions about me without me. Patient Survey. May 2015 /// Tuller D. Trial by error the troubling case of the Pace Chronic Fatigue Syndrome study. (2015)] werden deze onderschreven in richtlijnen voor het gezondheid-beleid. Daarnaast wordt dikwijls een mate van zekerheid over de de psychologische basis voor M.E./CVS aan deze debatten gegeven, die niet gerechtvaardigd lijkt te kunnen worden door het bestaande bewijsmateriaal. Bijvoorbeeld: in een editoriaal schrijven over M.E./CVS, adviseerden artsen op ironische wijze te “luisteren naar het verhaal van hun patiënten”; de auteur beweert:

Zeker, het veranderen van haar/zijn dysfunktionele ziekte-overtuigingen, attributies en gedragingen naar meer adaptieve, en het progressief opbouwen van haar/zijn fysieke conditie, zijn noodzakelijk stappen naar het verwerven van zelf-doeltreffendheid. [uitspraak van Boudewijn Van Houdenhove; Belgische psychiater van de K.U.L.]

Dit citaat benadrukt een impliciet geloof dat M.E./CVS-patiënten negatief gedrag en overtuigingen vertonen dat hun symptomen ofwel veroorzaakt of versterkt. Het is bediscussieerbaar dat men met een dergelijke kadering zich uitdrukkelijk verzet tegen ‘luisteren’ naar patiënten aangezien ze, per definitie, als onbetrouwbaar worden bestempeld. Dit plaatst patiënten tussen twee vuren want om gehoord te worden moeten ze luidruchtig campagne voeren, maar die ‘schelheid’ van hun campagne kan worden gezien als bewijs van hun mentale instabiliteit. Ten gevolge daarvan heeft zich een expliciet schisma ontwikkeld tussen patiënten steun-groepen en medische authoriteiten over hoe M.E./CVS dient e worden gekaderd.

De gecontesteerde kadering van M.E./CVS

Aan de ene kant argumenteren M.E.-aktivisten dat een enge focus op de psychologische elementen van hun ziekte een blokkering is van biomedische research en behandeling [Jason LA. Small wins matter in advocacy movements: Giving voice to patients. American Journal of Community Psychology (2012) 49: 307-316]. Bijvoorbeeld: in het V.K. is er de controversiële investering van 5 miljoen pond door het ‘Department of Health’ in het onderzoeken van het nut van psychologische therapieën (‘de PACE proef’), terwijl een instituut dat werd opgericht aan de ‘University of East Anglia’ als referentie-centrum voor biomedische research naar M.E./CVS diende te worden gefinancierd via ‘crowdfunding’ door de patiënten. Dit benadrukt de moeilijkheden die medische researchers ervaren bij het verzekeren van beurzen voor M.E./CVS-research. Sommige commentatoren hebben opgemerkt dat minder research-fondsen worden besteed aan aandoeningen waar patiënten worden gezien als zijnde verantwoordelijk voor, of bijdragen tot, hun ziekte, zoals kan worden gezien bij de onder-financiering van research naar longziekten en leverkanker. Wanneer een ziekte als psychologisch wordt gekaderd, zijn het de reakties, emoties en gedrag van de mensen, i.p.v. de onderliggende ziekte, die aan kritiek worden onderworpen, en is het maar een kleine stap naar de veronderstelling dat mensen ‘verantwoordelijk’ zijn voor hun ziekte en herstel.

Daarnaast argumenteren critici dat veronderstellen dat M.E./CVS een psychologisch probleem is, heeft geresulteerd in slecht opgezette research-studies waarbij mensen kunnen zijn opgenomen die de aandoening niet hebben en anderen worden uitgesloten die ernstig zijn aangetast. M.E.-aktivisten argumenteren over deze situatie:

Het zorgt voor een vermindering van de legitimiteit en overtuiging over de ernst van de ziekte bij artsen en laat psychiaters toe om de aandoening te gebruiken om hun eigen invloed-sfeer te vergroten…en heeft druk gezet op regeringen om psychiatrische labels te gebruiken met de bedoeling ziekte-uitkeringen te verminderen.

Aan de andere kant heeft de psychiatrische klasse M.E.-aktivisten afgeschilderd als personen die vooruitgang willen blokkeren door campagne te voeren tegen psychologische of psychiatrische research en behandelingen. Sommige psychiaters en medici hebben M.E.-aktivisten bekritiseerd om hun ‘felle’ ontkenning van elke psychologische component verbonden aan hun ziekte als zijnde “ronduit beledigend” door het “stigmatiseren van patiënten met mentale problemen en het belasteren van de psychiatrie” [Britse psychiater Simon Wessely].

Toch vonden beide partijen in dit verdelend debat het moeilijk bewijsmateriaal aan te dragen. Hoewel ‘psychologie’ wordt gezien als een belangrijke factor bij het herstel van vele types ziekten, betekent de psychiatrisering van M.E./CVS dat psychologie dikwijls wordt gezien als de onderliggende bepalende factor van de ziekte, niet enkel een bijkomend element in het herstel. Deze veronderstelling bleek moeilijk te bewijzen of te ontkrachten. Ook: hoewel M.E.-aktivisten fysiologische abnormaliteiten bij patiënten kunnen aanwijzen, bleken ze tot op heden ook niet in staat deze bevindingen te veralgemenen. Hoewel meer research en betere diagnostische testen wel een fysiologische basis voor de aandoening kunnen uitwijzen, is het bewijsmateriaal momenteel nog zwak. Bovendien is het moeilijk een scherp omlijnde opdeling tussen ‘mentaal’ en ‘fysisch’ in de praktijk aan te houden. Het is belangrijk om op te merken dat de discipline van de psychiatrie aanzienlijk meer macht en invloed heeft dan de patiënten-organisaties en individuele patiënten, zodat deze debatten niet op een evenwichtig speelveld verlopen. In tussentijd staan mensen die lijden aan gecontesteerde ziekten, zoals M.E./CVS, voor een bijzondere strijd voor legitimatie of, wat wordt naar verwezen als, ‘epistemisch onrecht’.

M.E./CVS en epistemische onrechtvaardigheid

Een aantal geleerden hebben Miranda Fricker’s concept [zie link in onze inleiding] van ‘epistemisch onrecht’ [Fricker M. Epistemic justice: Power and the ethics of knowing. Oxford University Press (2007)] toegepast op ziekte-ervaring [Kidd IJ & Carel H. Epistemic injustice and illness. Journal of Applied Philosophy (2016) 3: 1-19], inclusief M.E./CVS [Blease et al. 2016] en ook ‘mentale ziekte’. Epistemische onrechtvaardigheid verwijst naar het systematisch in discrediet brengen van de kennis-claims van verdrukte mensen over hun eigen ervaring. Het omvat zowel testimoniaal [vooringenomenheid waarbij minder geloofwaardigheid aan iemand’s woorden wordt gegeven] en hermeneutisch [ervaren door mensen die niet beschikken over de sociale bronnen die betekenis geven aan hun ervaringen] onrecht. Bij het toepassen van dit begrip op M.E./CVS, hebben Blease et al. geargumenteerd dat testimoniaal onrecht gebeurt wanneer de eigen inzichten van de patiënten over hun ziekte worden genegeerd, afgewezen of belachelijk gemaakt en hermeneutisch onrecht geschiedt wanneer mensen met M.E./CVS worden uitgesloten van deelname aan gedeelde betekenis-geving, of het geven van input aan het medisch begrijpen van hun aandoening.

Bijvoorbeeld: de praktijk van het ‘pacen’ [zie ‘Richtlijnen voor ‘Pacing’], wat door veel M.E./CVS-patiënten wordt verkozen, werd aktief gediscrediteerd door het medisch ‘establishment’ en gecontesteerd omwille van een controversiële ‘evidence-base’ [Pacing ter verbetering van energie-management bij M.E./CVS]. In een context waar er weinig medische hulp beschikbaar is voor patiënten, wordt de afwijzing – van een benadering waarvan veel patiënten claimen dat het hen helpt hun aandoening te beheersen – door veel patiënten-groepen bekritiseerd. Dit voorbeeld illustreert de manier waarop de credibiliteit van de eigen kennis van patiënten niet wordt geloofd of “op een onfaire manier ontkracht” [Blease et al. 2016]. Individuen die epistemisch onrecht ondervinden worden tenslotte ontmenselijkt, en dit heeft significante negatieve consequenties voor de patiëntenzorg [zie Kidd IJ & Carel H. hierboven]. Het is opmerkelijk dat mensen met M.E./CVS het feit dat ze niet te worden geloofd, rapporteren als één van de meest schrijnende aspecten van hun ziekte-ervaring.

Daarnaast werden M.E./CVS steungroepen bekritiseerd door het psychiatrish ‘establishment’ omdat ze ‘valse ziekte-overtuigingen’ zouden hebben: ‘stimuleren van chroniciteit’; over-representatie door chronische patiënten; patiënten doeltreffende behandelingen ontzeggen; niet willen dat mensen herstellen; en zelfs het creëeren van een ‘massale psychogene ziekte’ door het doorgeven van ongesubstantieerde gezondheid-bezorgdheden via het internet [Britse psychiater Simon Wessely]. Toch vinden veel patiënten dat gespecialiseerde M.E./CVS steungroepen en diensten waardevolle informatie en ondersteuning bieden, bijzonderlijk wanneer ze weinig steun krijgen van ‘mainstream’ diensten [zie o.a. Geraghty KJ & Esmail A hierboven]. Inderdaad: één consistente bevinding is dat patiënten naar waarde schatten dat hun ziekte-ervaring wordt geaccepteerd en geldig verklaard. Toch wordt frequent de eigen ervaring van M.E./CVS-patiënten gedevalueerd, zelfs wanneer deze kennis is gebaseerd op de collectieve wijsheid van de patiënten.

Blease et al. argumenteren dat de epistemische onrechtvaardigheid die mensen met M.E./CVS ondervinden, voortvloeit uit onzekerheid omtrent de aandoening, wat zich vertaalt naar onzekerheid over de mensen die er aan lijden. Met andere woorden: zonder een diagnostische test die ‘hard bewijs’ over de ziekte levert, kunnen de subjectieve ervaringen van patiënten makkelijker worden gediscrediteerd en professionals houden zich bezig met psychologische ‘opvulling van leemtes’ om te theoretiseren over de aard van de aandoening. Toch argumenteren ze dat met een dergelijke onzekere basis “medici niet het recht hebben om een claim van oncontesteerbaar epistemisch privilege in te zetten” en de alternatieve opinies van patiënten zijn “plausibel…gezien de toestand van de huidige research” [Blease et al. 2016]. Inderdaad: waar duidelijke hiaten in de medische kennis bestaan, zoals in het geval van M.E./CVS, claimen ze dat het patiënten-perspectief zelfs nog een grotere status zou moeten hebben.

Het epistemisch onrecht dat mensen met M.E./CVS ondergaan, gaat echter over meer dan een gebrek aan kennis over de aandoening. Het wordt verslechterd door de kadering van M.E./CVS als een psychiatrisch probleem. Het is meer dan enkel een ‘toegevoegd’ proces waar mensen met M.E./CVS meerdere vormen van epistemisch nadeel het hoofd moeten bieden – ziekte; medisch onverklaarde symptomen en ‘mentale ziekte’. Het kan dat psychiatrisch-specifieke onrechtvaardigheid als een ‘troef-kaart’ werkt. Dit te waarderen, helpt verder het patiënten-verzet tegen psychiatrisering te begrijpen.

Psychiatrisch-specifieke onrechtvaardigheden

In de [Britse] ‘Mental Health Law’ en in het courant begrip door leken, worden mentale (in)capaciteit en mentale aandoeningen gewoonlijk samengevoegd. Dit relateert dikwijls met de notie van een ‘ongezonde geest’. Met andere woorden: wanneer mensen als mentaal ziek worden beoordeeld, worden ze reeds geacht gebrek aan mentale capaciteit te hebben. Dit houdt dikwijls verband, en is verweven, met begrippen van irrationaliteit en onbetrouwbaarheid. Deze kwestie is zo belangrijk voor ons argument dat het verdere uitwerking vereist.

Bijvoorbeeld: wanneer iemand de diagnose ‘psychotisch’ krijgt, wordt hen in werkelijkheid gezegd dat ze dingen zien die er niet zijn, dingen geloven die niet echt zijn of dingen horen die andere niet kunnen horen. Met andere woorden: ze worden gezien als ‘hallucinerend’ of ‘zinsbegoocheld’. Ook: als iemand een diagnose van klinische depressie heeft gekregen, wordt hun depressie gezien als een onredelijke reaktie op hun sociale omstandigheden, anders dan bij verdriet dat kan worden gezien als een redelijke respons op een significant verlies. Als we deze logica overbrengen naar M.E./CVS, betekent psychiatrisering dat patiënten effektief wordt gezegd dat ze niet ‘echt’ lijden aan een fysieke aandoening, dat ze ‘misleid’ zijn en dingen geloven die niet waar zijn. Het is te begrijpen dat dit een kwelling is voor veel M.E./CVS-patiënten, zelfs als medici het goed bedoelen. Dit kan de reden zijn waarom M.E.-aktivisten dikwijls beweren dat de psychiatrie hen afschildert als ‘hysterisch’ en ‘simulanten’, zelfs wanneer dit zelden expliciet wordt uitgesproken door de psychiatrische school. Anderzijds wordt een luidruchtige respons van de kant van de M.E.-aktivisten als ‘fel en vijandig’ afgeschilderd door het medisch ‘establishment’. Toch argumenteren Blease et al. dat deze ‘expressie-stijl’ vorm heeft gekregen door de strijd van de M.E.-aktivisten voor epistemische rechtvaardigheid:

De systematische ondermijning van de getuigenissen van patiënten kan leiden tot een vicieuze cirkel van sterker wordende frustratie, leidend tot een meer extreme expressie-stijl, die op z’n beurt kan leiden tot het verder ontnemen van rechten op epistemisch vlak.

Met andere woorden: de steeds wanhopiger inspanningen van patiënten om hun ervaringen erkend te zien wordt geïnterpreteerd als verder bewijs van een onderliggende psychopathologie. Anders gezegd: de strategieën die een gemarginaliseerden groep poogt aan te wenden om epistemische rechtvaardigheid of herkenning te krijgen, worden bestempeld als “bewijs voor het gebrek aan rationaliteit” van die groep [Blease et al. 2016]. Dit is een specifieke vorm van onrecht die voortvloeit uit psychiatrisering. Martin J Walker, die heeft geschreven over andere ziekten zoals Golf Oorlog Syndroom, die ook claimt dat het ongepast wordt gepsychiatriseerd, beschrijft dit proces:

Je wordt ziek, je wordt beschuldigd mentaal ziek te zijn, doeltreffende behandeling ontzegd, en wanneer je dan campagne voert voor ‘echte wetenschap’, wordt je beschuldigd van het terroriseren van degenen die niet geloven in je ziekte… Ten slotte, als je boodschap is dat mensen die zeggen dat ze lijden aan M.E. of CVS mentaal ziek zijn, dan is het hen beschuldigen van irrationele aanvallen een versterking van je zaak. (Walker MJ. Skewed: Psychiatric hegemony and the manufacture of mental illness in Multiple Chemical Sensitivity, Gulf War Syndrome, Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome. London: Slingshot Publications)

Als mensen die als mentaal ziek worden aanzien, als de facto ‘irrationeel’ worden beschouwd, dan kunnen we duidelijk de twee vuren zien waartussen M.E./CVS-patiënten gevangen zitten. Ze kunnen worden beschouwd als slachtoffers van de klassieke psychiatrische tautologie: [twee keer hetzelfde zeggen in andere bewoordingen; een redenering waarvan de logische struktuur dusdanig is dat deze niet onwaar kan zijn]: je bent mentaal ziek en daarom wordt alles wat je doet geïnterpreteerd als bewijs voor je ziek-zijn. Hoe meer patiënten weerstand bieden aan deze kadering, hoe meer die weerstand als bewijs voor mentale ziekte kan worden gezien. Dit is een klassieke kritiek op psychiatrie. Het is wellicht niet verrassend dat M.E./CVS-patiënten ‘boos en bitter’ worden. Er wordt [door de psychiatrische school] dikwijls geargumenteerd dat de contestatie van psychiatrisering door M.E.-aktivisten voortkomt uit hun vooroordeel over mensen met mentale aandoeningen en dit versterkt het stigma over mentale ziekte. Een betere verklaring voor de sterkte van het gevoel bij patiënten en hun pleitbezorgers is wellicht is dat het een “gevoel van, misschien minder goed geformuleerd maar niettemin ferm, epistemisch onrecht” uitdrukt [Blease et al. 2016].

Er wordt erkend dat een diagnose van mentale ziekte pathologiserend en stigmatiserend is. Dit stigma heeft echter diepere oorzaken dan enkel slechte publieke attitudes. Het volgende hoofdstuk onderzoekt de specifieke legale implicaties van een diagnose van mentale ziekte.

Discriminatie door de mentale gezondheid wetgeving

Het bestaan van een afzonderlijke ‘Mental Health Law’ kan worden gezien als een wettelijk afgedwongen vorm van epistemisch onrecht. Dit omdat de keuze van patiënten over hun zorg en behandeling wettelijk kan worden verworpen. Bijvoorbeeld: in het V.K., heeft de ‘Mental Health Act’ voorrang op (‘overtroeft’) de ‘Mental Capacity Act’ en de ‘Human Rights Act’, die beiden expliciet mensen uitsluiten – waarvan wordt geacht dat ze ‘mentaal ziek’ zijn – van rechten die andere menselijke wezens wel worden toegekend. Sommigen hebben geargumenteerd dat dit mensen met een diagnose van mentale ziekte als de ‘uitzondering’ op de wetgeving rond universele menselijke rechten bestempelt.

Bijvoorbeeld: hoewel de wetgeving toelaat dat mensen met lichamelijke ziekten om wettelijk tegen hun wil te behandelen, kan dit slechts gebeuren als werd geoordeeld dat ze de capaciteit ontberen om specifieke beslissingen te nemen betreffende hun behandeling. Als een persoon echter wordt geacht ‘mentaal ziek’ te zijn en wordt onderworpen aan de ‘Mental Health Law’, kan deze tegen haar/zijn wil worden behandeld, zelfs als zij/hij een met behandeling gerelateerde capaciteit blijft behouden. Dit blijft het geval zelfs al suggereren studies dat tot de helft van de mensen in acute psychiatrische nood enige behandeling-specifieke beslissing-capaciteit blijven behouden. De capaciteit van M.E./CVS-patiënten om beslissingen te nemen is wellicht veel groter dan aangezien de voorwaarde geen betrekking heeft op ‘geest-gewijzigde’ toestanden, zoals psychose, die meer waarschijnlijk een effekt hebben op de capaciteit om een beslissing te nemen. Zodoende: ondanks bewijsmateriaal van potentiële capaciteit, veronderstelt de wetgeving werkelijk dat een persoon de capaciteit niet heeft om behandeling-gerelateerde beslissingen te nemen als ze onderworpen worden aan de wetgeving rond mentale gezondheid. Daarom hebben critici geargumenteerd dat een afzonderlijke ‘Mental Health’ wetgeving inherent discriminerend is omdat het mensen met mentale ziekten behandelt als zijnde essentieel verschillend van de rest van de mensheid en hen kadert als inherent irrationeel, zonder dat het wat uitmaakt welke capaciteit ze eigenlijk nog hebben op een gegeven moment. Daarom: psychiatrische kadering kan ernstige gevolgen hebben aangezien het kan resulteren in gedwongen behandeling of verplichte opsluiting. Dit heeft er toe geleid dat de ‘UN Convention on the Rights of People with Disabilities’ stelt dat gedwongen opsluiting of behandeling op basis van psychosociaal onvermogen (d.i. mentale ziekte) een schending van de mensenrechten is.

Inderdaad: er bestaan voorbeelden van ernstig zieke M.E./CVS-patiënten, inclusief kinderen en jonge mensen, die werden vastgehouden en tegen hun wil behandeld in psychiatrische ziekenhuizen, en in weerwil van de wensen van de ouders. In deze gevallen lijkt het dat patiënten psychiatrische behandeling weigerden – niet omdat ze elke medische bijstand verwierpen maar – omwille van eerdere negatieve ervaringen met psychiatrisering, waarbij ze vonden dat het aandoening deed verslechteren. Sommige critici wijzen ook naar voorbeelden waar ouders werden gepathologiseerd omdat ze hun kinderen ondersteunden bij het bezwaarmaken tegen hun psychiatrisering; ze kregen de diagnose ‘Munchausen’s by Proxy’ Syndroom of ‘Pervasive Refusal Syndrome’ [stoornis gekenmerkt door een vasthoudende weigering van en aktieve/weerstand tegen hulp, en sociale terugtrekking, leidend tot een gevaarlijke/bedreigende toestand]. Hoewel er wellicht voorbeelden zijn waar ouders hun kinderen overtuigen dat ze ziek zijn, in het bijzonder waar andere vormen van misbruik en verwaarlozing in de familie voorkomen, Martin J Walker [zie hierboven] argumenteert dat het ‘gebruiken van deze diagnose in het geval van een betwiste lichamelijke ziekte kan worden geklasseerd als het ontzeggen van menselijke rechten’:

Er kan zich een cyclus ontwikkelen van nadelige responsen t.o.v. patiënten die weigeren te aanvaarden dat hun ziekte een psychiatrische oorsprong heeft. Psychiaters, sommige artsen en een aantal rechters hebben – in gevallen waar kinderen gesteund door hun ouders beweren dat ze M.E. of CVS hebben – de ouders schuldig bevonden aan het opdringen van irrationele ziekte-percepties aan hun of kinderen. Er zijn een aantal gevallen opgedoken waar kinderen werden opgenomen en gedwongen tot psychiatrische therapie.

Sommige ernstig zieke M.E./CVS-patiënten die werden gehospitaliseerd rapporteren dat ze werden verleid of gedwongen tot inspanning die hun aandoening verslechterde, of geen voedsel meer kregen. Bij het kaderen van de ziekte als ‘psychologisch’, veronderstelde de medische staf dat patiënten gewoonweg weigerden te trainen of te eten, of ten minste aannamen dat er daartoe geen legitieme medische reden voor hen was. Het is waardevol op te merken dat in minstens 2 gevallen waar patiënten gedwongen werden opgenomen, en vervolgens stierven, post-mortem analyses abnormalitieiten van het ruggemerg/zenuw-wortels aantoonden die consistent leken met een lichamelijke basis voor hun aandoening. Deze voorbeelden illustreren de manieren waarop M.E./CVS-patiënten epistemisch onrecht wordt aangedaan omwille van de bestaande wettelijke kaders, een ervaring die ze delen met patiënten met een mentale ziekte.

Gedeelde belangen van M.E./CVS- en mentale gezondheid aktivisten

Wat potentieel M.E./CVS- en mentale patiënten verenigt, is hun frequente negatieve ervaringen met psychiatrische ‘kadering’ die hen vertegenwoordiging en rechten ontkent. Beide groepen kunnen worden beschouwd als gedwongen tot een terrein dat wordt gedomineerd door begrippen en interpretaties waarbij hun stemmen worden gemarginaliseerd en buiten beschouwing gelaten. Zoals M.E./CVS-patiënten, contesteren veel gebruikers van mentale gezondheid diensten de psychiatrische kadering van hun problemen en dit heeft hun perspectieven geïnvalideerd, hun ervaringen gepathologiseerd en geleid tot potentieel schadelijke en ongewilde interventies. Bijvoorbeeld: psychiatrische patiënten maken courant melding van negatieve ervaringen met diensten, bijzonderlijk hospitalisatie, gedwongen behandeling en detentie, en dit is één van de voornaamste redenen waarom ze zich als ‘overlevers’ van het mentale gezondheid systeem benoemen.

Hoewel M.E.- en mentale gezondheid aktivisten verschillende oplossingen zouden kunnen voorstellen, hebben ze beide een probleem met de tendens van de psychiatrie om hun respons op onderliggend leiden verkeerd te begrijpen en te pathologiseren – ongeacht of dit lijden wordt gezien als zijnde veroorzaakt door sociale factoren zoals trauma, onderdrukking, racisme enerzijds, of fysiologisch, chemisch of neurologische factoren anderzijds. Zodoende: hoewel M.E.-aktivisten contesteren wat ze beschouwen als psychologisch reductionisme, contesteren mentale gezondheid aktivisten een biologisch reductionisme. Daarnaast zijn beide kritisch over de opgang van de ‘quick fix’ interventies die voor beide groepen worden geadverteerd, zoals Cognitieve Gedrag Therapieën die – argumenteren ze – de onderliggende oorzaken van het lijden, of dat nu wordt bestempeld als biologisch of sociaal, niet aanpakken.

In de context van hun negatieve ervaring met diensten, hebben zowel M.E./CVS-patiënten als gebruikers van mentale gezondheidszorg alternatieve niet-psychiatrische vormen van kennis en zelf-hulp strategieën ontwikkeld. Bijvoorbeeld: ‘pacing’ wordt dikwijls aanbevolen en gesteund door M.E./CVS steun-groepen, en steeds meer door specialistische ondersteuningdiensten. Ook strategieën voor het beperken van zelf-kwetsing ontwikkeld door zelf-kwetsing zelf-help groepen en organisaties die initieel werden afgewezen als zijnde ‘aanmoedigend’ tot zelf-kwetsing, werden steeds meer aanvaard als goede praktijk. […] Deze voorbeelden ondersteunen de suggestie dat, bijzonderlijk in een context van gecontesteerde ziekten, waarbij medisch bewijsmateriaal ontbreekt of onzeker is, er een goede reden is om visies en ervaringen van patiënten aanzienlijk meer gewicht te geven. Daarnaast – waar kennis zo onzeker en gecontesteerd, en er geen erkende ‘geneeswijzen’ zijn – bevorderen zelfhulp-groepen voor M.E./CVS en mentale gezondheid dikwijls een veelvoud aan alternatieve benaderingen, in de hoop dat individuen iets zouden kunnen vinden dar voor hen behulpzaam is.

Een andere gelijkaardigheid is de manier waarop diagnostische praktijken worden betwist. Bijvoorbeeld: de CVS-diagnose wordt bekritiseerd als zijnde stigmatiserend, vaag en allesomvattend, wat niet verschilt van de kritieken op andere psychiatrische diagnoses of ‘syndromen’. Belangrijker: beide diagnoses worden bekritiseerd als manier waarop onderliggende oorzaken worden verzwegen en alternatieve begrippen over lijden worden vermeden; of dat nu organische abnormaliteiten zijn bij de diagnose van ‘CVS’ of onderliggend misbruik bij wat wordt gediagnostiseerd als ‘schizofrenie’ of ‘borderline personality disorder’. Daarom hebben zowel patiënten met M.E./CVS als met mentale problemen aangevoerd dat de psychiatrisering van hun ervaring verdere navorsing naar alternatieve betekenissen en oorsprongen verhindert, en geargumenteerd voor een breder onderzoek omtrent hun aandoening.

Daarnaast werden – wanneer de groepen het opleggen van een psychiatrische kadering betwisten – hun kwellingen dikwijls gediscrediteerd en gepathologiseerd. Gevolg: beide hebben het uibreidend bereik van de psychiatrie – naar psychiatrisering van meningsverschillen en pathologisering van weerstand tegen psychiatrisering zelf – bekritiseerd. Met andere woorden: beide zijn potentiële slachtoffers van een psychiatrische tautologie waarbij psychiatrisering kan worden gezien als een totaliserend systeem. Daarnaast worden dissidente medische professionals die de dominante psychiatrische praktijk contesteren, gepathologiseerd en gemarginaliseerd. Bijvoorbeeld: medici die de biomedische basis voor M.E./CVS steunen, worden gedisciplineerd door regulerende medische instanties, op een gelijkaardige manier als kritische psychiaters die zich verzetten tegen de biologisering en medicalisering van mentaal lijden.

Dit psychiatrisch twist-gebied kan bepaalde weerstand-culturen genereren. Gevolg: M.E.- en menatle gezondheid aktivisten kunnen een gemeenschappelijke weerstand-‘habitus’ delen, gevormd in de specifieke psychiatrische context. ‘Habitus’ verwijst naar een gedeelde set culturele schikkingen die worden gevormd in de context van bepaalde gebieden zoals geneeskunde, psychiatrie en de wet. Die gebieden faciliteren, vormen en beperken aktie, en verschillende gebieden vereisen verschillende behendigheden, maatregelen en bronnen van hun deelnemers, die in deze context zowel medische professionals als patiënten kunnen omvatten. Het idee van ‘habitus’ kan hier specifiek nuttig zijn omdat het ons uit de mentale/fysieke impasse haalt en focust op de sociale context waarin culturen van medisch professionalisme en patiënten-weerstand worden gevormd. Deze context is de de-legitimisering die inherent is bij psychiatrische kadering, en de ‘double-bind’ [comunicatie-dilemma] van pathologisering. Dus: de habitus van psy professionals en de ‘resistentie-habitus’ van M.E./CVS-patiënten wordt gevormd door de de pathologisering die het gebied van de mentale gezondheid kenmerkt. Het zou interessant zijn te bekijken of M.E.-aktivisten de radikale aanleg van andere patiënten-aktivisten hebben geërfd. Bijvoorbeeld de manieren waarop mentale gezondheid gebruikers/overlevers het discours en de praktijken van de psychiatrie hebben gedeconstrueerd en uitgedaagd.

Ondanks hun gedeelde interesse in het contesteren van psychaitrisering hebben zich echter intrigerend weinig feitelijke allianties ontwikkeld tussen degenen die zichzelf zien als overlevers van het mentale gezondheid systeem en M.E./CVS-patiënten; of tussen mentale gezondheid behandelaars die kritisch staan tegenover de psychiatrie en dissidente medici die de psychiatrisering van M.E./CVS contesteren. Daarnaast is er weing geschreven over de gemeenschappelijke connecties tussen M.E./CVS en de mentale gezondheid gebruikers/overlevers beweging. Hoewel enkele commentatoren hebben gesuggereerd dat kritieken geuit door degenen die traditioneel geassocieerd zijn met de anti-psychiatrie beweging – zoals Thomas Szasz, R.D. Laing & Thomas Scheff – kunnen worden toegepast op M.E./CVS [zie Walker MJ hierboven], zijn dit zeldzame voorbeelden. We hebben reeds gealludeerd op een aantal mogelijke redenen voor dit gebrek aan aktieve kruisbestuiving, die het waard zijn expliciet te noemen.

Ten eerste: in hun bezorgdheid om te verzekeren dat M.E./CVS wordt beschouwd als een lichamelijke aandoening, hebben aktivisten zichzelf bewust gedistantieerd van associaties met mentale gezondheid en dit maakt allianties moeilijk. Ten tweede: de kern-eisen van M.E./CVS-groepen lijken in contradictie te staan met die van mentale gezondheid aktivisten en kunnen een probleem zijn voor allianties. Bijvoorbeeld: hoewel mentale gezondheid aktivisten gewoonlijk argumenteren voor minder investering in biomedische research en interventies, en meer investeringen in psycho-sociale benaderingen, argumenteren M.E.-aktivisten voor meer biomedische en minder psycho-sociale research en interventies. Ten derde: M.E./CVS wordt door patiënten éénstemmig gezien als een negatieve ervaring. Er is niet opgekomen voor ‘trots’ of enige vordering van een positieve M.E./CVS-identiteit, zoals het geval is bij mentale gezondheid waar we de vorming van organisaties zoals ‘Mad Pride’ hebben gezien. In tegenstelling daarmee zien M.E.-patiënten hun aandoening als een chronische ziekte, die het verdient medische erkend te worden, niet als een politieke identiteit.

Dit gezegd zijnde, zien beide groepen zichzelf als een onderdrukte en het zwijgen opgelegde minderheid, en beide voelen zich over het algemeen comfortabel bij het aangaan van allianties met de bredere beweging van mindervalide mensen. Terwijl ‘Mad Pride’ geïnspireerd werd door ‘Gay Pride’, zien M.E.-aktivisten zichzelf dikwijls als zijnde geïnspireerd door HIV/AIDS-aktivisme dat een strijd voerde tegen gangbare vooroordelen om adequate research-financiering, behandelingen en ondersteuning te verzekeren. Hoewel er verschillen zijn qua klemtonen, delen ze belangrijke overéénkomsten wat betreft het contesteren van de processen en consequenties van psychiatrisering.

Besluit

Niettegenstaande de belangrijke verschillen wat betreft de manier waarom ze hun respectievelijke aandoeningen begrijpen, strijden M.E.- en mentale gezondheid aktivisten voor een vollediger erkenning van hun lijden en een groter bewustzijn van de negatieve consequenties van psychiatrische kadering van hun levens. Terwijl M.E.-aktivisten medische legitimatie van hun ziekte vragen en mentale gezondheid aktivisten lijken te argumenteren tegen medische legitimatie, verlangen beide dat hun ervaring, kennis en perspectieven ernstiger worden genomen. Met andere woorden: beide eisen epistemische legitimatie, erkenning en rechtvaardigheid. Dit is waarom de notie van epistemisch onrecht belangrijk is voor het begrijpen van de continue onderdrukking en discriminatie van zowel mensen met M.E./CVS als met ‘mentale ziekte’. Het is ook de reden waarom sommige commentatoren hebben geargumenteerd voor een waarheid en verzoening-proces in de psychiatrie om herstellende rechtvaaridgheid te bieden [bv. Shepherd C. It’s time for doctors to apologise to their ME patients. ME-patients.html (December 2015)]. Dit soort proces kan een begin zijn van bevestiging en verontschuldigen voor de schade berokkend aan mensen met M.E./CVS en zij met een diagnose van ‘mentale ziekte’.

augustus 17, 2017

Halswervel-stenose als mogelijke oorzaak van ernstige M.E.(cvs) & orthostatische intolerantie

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 12:35 pm
Tags: , , ,

Dr Peter C. Rowe is professor pediatrie en directeur van de ‘Chronic Fatigue Clinic’ aan het ‘Johns Hopkins Children’s Centre’ in Baltimore (V.S.). Samen zijn collega’s beschreef hij waarom bepaalde bewegingen en houdingen (beweging-beperkingen die verband houden met de abnormale spanning of beklemming in de zenuwen en zachte weefsels) een verhoogde belasting kunnen uitoefenen op zenuwen en spieren, waardoor M.E.(cvs)-symptomen verslechteren. Zie ‘Neuromusculaire belasting verhoogt symptoom-intensiteit bij CVS’ & ‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’.

Onderstaande presentatie – ondersteund door het ‘Sunshine Natural Wellbeing Foundation Professorship in Chronic Fatigue and Related Disorders’ – bespreekt enkele gevallen van M.E.(cvs) waarbij hun orthostatische intolerantie wordt verklaard. Het is evident dat dit niet voor alle patiënten zal gelden maar voor sommigen kan dit een aanwijzing betekenen…

Halswervel-stenose (‘cervical spine stenosis’) is de vernauwing van het wervel- of ruggemerg-kanaal in de nek. Deze versmalling kan de zenuw-wortels knellen en samendrukken op de plaats waar ze het ruggemerg verlaten, of het kan het ruggemerg zelf comprimeren of beschadigen. Dit kan optreden bij elk van de 7 (cervicale of hals-) wervels (C1-7) tussen het hoofd en de borst. De knelling van zenuwen en ruggemerg kan de werking van het ruggemerg veranderen en pijn, stijfheid, een dof gevoel of zwakte in de nek, handen, armen en benen veroorzaken. Het kan ook de controle over de darmen en blaas beïnvloeden (incontinentie). En er kunnen evenwicht- en coördinatie-problemen (sloffen of struikelen tijdens het stappen) optreden. Gewoonlijk komt het door leeftijd-gerelateerde wijzigingen van de vorm en de grootte van het wervel-kanaal. Dit proces kan uitstulping van tussenwervelschijven – de sponsachtige schijven tussen het bot van de wervels – veroorzaken of een verdikking van de ligamenten die de wervels verbinden. Het kan ook leiden tot de vernietiging van het kraakbeen op de wervels. In zeldzame gevallen is het ruggemerg-kanaal vernauwd van bij de geboorte (congenitaal).

————————-

Poster-presentatie, IACFS/ME 2016 conferentie

Cervical spine stenosis as a cause of severe ME/CFS and orthostatic intolerance symptoms

Peter C. Rowe, MD, Colleen L. Marden, Scott Heinlein, PT, Charles Edwards II, MD

Achtergrond: Er is betrekkelijk weinig gepubliceerd over de klinische kenmerken en het management van ernstige vormen van M.E./CVS.

Doelstellingen: Het beschrijven van de symptomen en de bevindingen van het neurologisch onderzoek bij 3 jong-volwassenen wiens invaliderende M.E./CVS-symptomen en orthostatische intolerantie beter werden na de herkenning en chirurgische behandeling van halswervel-stenose (CSS).

Methodes: Deze retrospectieve gevallen betroffen individuen die (1) voldeden aan de Fukuda criteria voor CVS, (2) een bewezen hardnekkige orthostatische intolerantie hadden, (3) niet in staat waren te werken of naar school te gaan en (4) minimaal reageerden op medische en psychiatrische behandeling. Om de pathologische reflexen te onderzoeken, ondergingen ze MRI-evaluaties. CSS werd als aanwezig beschouwd indien de AP [‘anteroposterior’ = van voor naar achter] diameter van het cervicaal spinaal kanaal (SCD) minder 10 mm (op eender welk niveau) was. De globale funktie werd beoordeeld vóór en na chirurgische vervanging van cervicale tussenwervel-schijven via (1) de Karnofsky-score (0-100) en (2) de SF-36 fysieke funktie (PF) score (10-30). Hogere scores betekenden voor beide metingen een beter funktioneren.

Resultaten: De leeftijd bij de aanvang van de symptomen was 12, 29 & 29 jaar. Het begin van M.E./CVS was telkens acuut. De bevindingen van het neurologisch onderzoek omvatten > 3+ pees-reflexen [stevige tik op een spier-pees waardoor de spier onmiddellijk samentrekt; test om de integriteit van het ruggemerg en centraal zenuwstelsel na te gaan] bij 2/3, een positief Hoffman-teken [reflex van Hoffmann-Trömner of vingerflexie-reflex: het reflex-matig buigen van het bepaalde vinger-kootjes wanneer een onderzoeker op de vingernagel van de gestrekte middelvinger knijpt; bij de meeste gezonde mensen is dit niet op te wekken] bij 2/3, tremor [schudbeweging van één of meer lichaamsdelen veroorzaakt door een onwillekeurige contractie van spieren] bij 2/3 een afwezige kokhals-reflex bij 1/3. De diagnose werd pas gesteld 6-9 jaar na de aanvang van de symptomen. Hersen-MRIs waren normaal. De jongste patient had congenitale CSS met uitstulping van één tussenwervelschijf (t.h.v. C5-6) die verder gelegen compressie van het ruggemerg en een SCD van 7 mm veroorzaakte. Haar moeder had ook cervicale stenose. Een tweede patient had 2 tussenwervelschijf-uitstulpingen (C5-6 & C6-7) met SCD van 7 & 9 mm, en myelomalacie [verzachting/verweking van het ruggemerg] (deze patient heeft een nakomeling met Chiari type-I misvorming [struktureel defekt in het cerebellum: een deel van de kleine hersenen is door het gat achter in de schedel in het ruggemerg-kanaal gezakt]). De derde had CSS opgelopen door een uitstulping van één tussenwervelschijf (C5-6; SCD = 8,5 mm).

De verbeteringen waren duidelijk binnen 2 maand na de chirurgische vervanging van één tussenwervelschijf (één patient vertoonde ook een fusie). Bij follow-up na 16-40 maand, rapporteerden ze verminderde vermoeidheid, cognitieve dysfunktie, PEM, duizeligheid en angst. De pre- naar post-operative SF-36 PF-scores verbeterden van 13 naar 30, 18 naar 30 &16 naar 26; de Karnofsky-scores van 40 naar 90, 40 naar 90 & 50 naar 100. Stand-testen uitgevoerd met verschillende intervallen pre- naar post-operatief vertoonden een daling van de maximale hartslag (HR) verandering (5 min staan) van 64 naar 22 bpm, 42 naar 29 bpm & 34 naar 27 bpm.

Besluit: Deze gevallen vestigen de aandacht op de mogelijkheid dat CSS bijdraagt tot M.E./CVS en orthostatische symptomen; wat een uitbreiding is van eerder werk bij fibromyalgie [Heffez et al. Clinical evidence for cervical myelopathy due to Chiari malformation and spinal stenosis in a non-randomized group of patients with the diagnosis of fibromyalgia. Eur Spine J (2004) 13: 516-523]. Er is meer onderzoek vereist om indicaties voor chirurgie te definiëren. [Operaties voor Chiari-misvorming bij fibromyalgie of M.E.(cvs) zijn erg controversieel! Als dit al bewezen aanwezig zou zijn (MRI): zonder andere ernstige neurologische symptomen van Chiari-misvorming is er zeker geen reden voor operatie.] De verbeteringen qua HR en funktie na chirurgie benadrukken echter het belang van de detektie en behandeling van CSS, in het bijzonder bij de subgroep M.E./CVS-patiënten wiens ernstige symptomen hardnekkig andere interventies weerstaan.

————————-

Dr Rowe publeerde (2014) een ‘Algemene informatie brochure over Orthostatische Intolerantie en de behandeling’. Patiënten kunnen ook hier aanwijzingen vinden. Bespreek met uw arts!

augustus 5, 2017

Evenwicht-stoornis als oorzaak van orthostatische intolerantie bij M.E.

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 6:21 am
Tags: , , , , ,

Een aantal M.E.(cvs)-onderzoekers (blijven) zoeken naar de oorzaken van de frequent vermelde klacht van orthostatische intolerantie (niet of niet lang kunnen rechtstaan). Zie bv. ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’, ‘CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase’, ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’, ‘CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase’, ‘Belast rechtopstaan bij vrouwelijke CVS-patiënten’, enz.

Ook Kunihisa Miwa, de Japanese cardioloog en researcher die een ‘klein hart’ bij M.E.(cvs) beschreef, blijft dit fenomeen onder de aandacht brengen. Zie ook ‘Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie’ & ‘Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)’.

————————-

Int J Clin Pract. 71 (2017) – Brief

Truncal ataxia or disequilibrium is an unrecognised cause of orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis

Kunihisa Miwa (1), Yukichi Inoue (2)

1 Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

2 Department of Neurology, Toyama Prefectural Rehabilitation Hospital & Support Centre for Children with Disabilities, Toyama, Japan

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) veroorzaakt een uitgesproken daling qua aktiviteiten van het dagelijks leven en beperkt de levenskwaliteit. Er werd een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel gepostuleerd als de hoofd-oorzaak van Myalgische Encefalomyelitis (M.E.)/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). De meeste patiënten met M.E./CVS hebben orthostatische intolerantie (OI) wat de voornaamste factor is die de funktionele capaciteit en zo de levenskwaliteit beknot. [Costigan A et al. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med. (2010) 103: 589‐595 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol. (2011) 34: 782‐786 /// Miwa K. Cardiac dysfunction and orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis and a small left ventricle. Heart Vessels. (2015) 30: 484‐489] OI wordt gekenmerkt door het onvermogen om te blijven rechtstaan zonder ernstige tekenen en symptomen, zoals hypotensie, tachycardie, lichthoofdigheid, bleekheid, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, verminderde concentratie, trillen en misselijkheid. De meeste symptomen van OI worden verondersteld verwant te zijn met gedaalde cerebrale bloeddoorstroming met of zonder cerebrale auto-regulering van de circulatie [de bloedvaten in de hersenen handhaven bij verschillende bloeddrukken een constante bloeddoorstroming door de weerstand te verminderen]en de compenserende aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel. [Tanaka H et al. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr. (2001) 140: 412‐417 /// Peckerman A et al. Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci. (2003) 326: 55‐60] Inderdaad: veel patiënten hebben posturale orthostatische tachycardie, vertraagde orthostatische hypotensie en neuraal gemedieerde hypotensie. [Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci. (1999) 317: 117‐123 /// Rowe PC et al. Is neurally mediated hypotension an unrecognised cause of chronic fatigue? Lancet. (1995) 345: 623‐624 /// Miwa K. Variability of postural orthostatic tachycardia in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Heart Vessels. (2016) 31: 1522‐1528] Veel patiënten hebben ook een lage cardiale output tesamen met een klein linker ventrikel. [Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol. (2008) 31: 328‐333 /// Fu Q et al. Cardiac origins of the postural orthostatic tachycardia syndrome. J Am Coll Cardiol. (2010) 55: 2858‐2868 /// Hurwitz BE et al. Chronic Fatigue Syndrome: illness severity, sedentary lifestyle, blood volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci. (2010) 118: 125-135] Wanneer de ziekte verder voortschrijdt kunnen patiënten zelfs een zit-intolerantie ontwikkelen en tenslotte bedlegerig worden.

Hoewel het statische evenwicht een essentieel element is voor het uitvoeren van dagelijkse aktiviteiten alsook posturale stabiliteit, werd de mogelijke relatie tussen wankelbaarheid [onevenwicht/labiliteit] en OI nooit onderzocht. De mogelijke rol van statische of romp-ataxie [ataxie = evenwicht-stoornissen] bij het ontstaan van zowel orthostatische als zit-intolerantie werd onderzocht bij patiënten met M.E.

The studie-individuen waren 35 patiënten met M.E. (Myalgische Encefalomyelitis volgens de Internationale Consensus Criteria; 8 mannen en 27 vrouwen, gemiddelde leeftijd: 36 ± 10 jaar), ondergingen de conventionele 10-min stand- en zit-testen, en ook neurologische onderzoeken. Er werden symptomen van OI opgemerkt bij 33 (94%) patiënten tijdens de stand-test en zit-intolerantie bij 25 (71%) tijdens de zit-test. [stijging van de hartslag met ≥ 30 bpm en/of een hartslag van ≥ 120 bpm bij staan / stijging van de hartslag met ≥ 20 bpm en/of een hartslag van ≥ 90 bpm bij zit] De Romberg-test werd door de patient uitgevoerd staand met haar/zijn voeten samen en de ogen gesloten. Wanneer dit er voor zorgde dat de instabiliteit sterk verergerde, sterke schommelingen optraden en de patient mogelijks viel, was de Romberg-test positief. De patiënten werden onderverdeeld in 10 (29%) met een positieve Romberg test (P) en 25 (71%) met een negatieve (N). Bij de patiënten met een positieve Romberg test, vertoonden er 5 (50%) instabiliteit bij staan (voeten tesamen) en zelfs open ogen, die uitgesproken verergerde bij het sluiten van de ogen. De gegevens van de patiënten met een positieve en negatieve Romberg-test werden vergeleken. De duur van de ziekte was niet significant verschillend tussen de groepen. Geen enkele P kon op één been staan of had normale tred [‘tandem gait’ = manier van wandelen of lopen waarbij bij elke stap de tenen van de achterste voet de hiel van de voorste voet raken]. Bijna alle P rapporteerden symptomen tijdens zowel de stand- als de zit-testen, waarbij velen (40%) niet in staat waren 10 min te blijven staan, en enkele (20%) zelfs geen 10 min konden zitten. In tegenstelling daarmee waren alle N in staat op één been te staan, vertoonden een vlotte tred en voerden beide testen volledig uit. Er werd posturaal slingeren [waggelen] vastgesteld tijdens de stand-test bij alle P, in tegenstelling tot 5 (20%) van de N. P hadden hogere prestatie-scores [zelf-gerapporteerde ernst van symptomen] dan N, wat suggestief is voor ernstige beperkingen qua aktiviteiten van het dagelijks leven.

Hoewel tegenstrijdige resultaten werden gerapporteerd betreffende wankelbaarheid bij patiënten met CVS, toonde de huidige studie via standaard neurologisch onderzoek abnormale resultaten zoals een positieve Romberg-test, onvermogen om op één been te staan en onstabiele tandem-gang, wat wankelbaarheid of romp-ataxie suggereert bij een aanzienlijk aantal M.E.-patiënten.

Tot besluit: patiënten met M.E. en een positieve Romberg-test klagen hoofdzakelijk niet enkel van OI maar ook zit-intolerantie. Posturale reflex dysfunktie geassocieerd met wankelbaarheid lijkt een belangrijke rol te spelen in het ontstaan van de posturale intolerantie. Romp-ataxie of wankelbaarheid is een niet-erkende maar belangrijke oorzaak van OI bij de patiënten. Een positieve Romberg-test is een nuttig teken voor gevorderde ziekte.

juli 20, 2017

Gebreken in de mediale pre-frontale hersenschors correleren met niet-verfrissende slaap bij M.E.(cvs)

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 6:31 am
Tags: , , , ,

Dit is een publicatie van het Australisch research-team dat eerder al rapporteerde dat de communicatie tussen bepaalde hersen-strukturen (met een rol bij regulering van bloeddruk en hartslag door het autonoom zenuwstelsel) verstoord is bij M.E.(cvs) en dat deze de signalisering van/naar perifere effectoren/sensoren beïnvloedt. Zie ‘Abnormaliteiten in het vasomotor-centrum van de hersenstam bijCVS’.

Onderstaande studie meldt voor de eerste keer dat verschillen in brein-strukturen gelinkt zijn met de niet-verfrissende slaap die gekend is bij M.E.(cvs). Dit betekent een weerlegging van de suggestie (vooral door psychiaters die het achteloos hebben over een verkeerd slaap-patroon) als zou niet-verfrissende slaap een verkeerde opvatting zijn van M.E.(cvs)-patiënten.

We leren ook dat polysomnografie (‘slaap-registratie’) wellicht niet de beste methode is om de slaap te beoordelen bij M.E.(cvs)…

————————-

NMR Biomed (2017) [pre- print]

Medial prefrontal cortex deficits correlate with unrefreshing sleep in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Shan ZY1, Kwiatek R2, Burnet R3, Del Fante P4, Staines DR1, Marshall-Gradisnik SM1, Barnden LR1

1 National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases, Menzies Health Institute Queensland, Griffith University, Gold Coast, Queensland, Australia

2 Division of Medical Subspecialities, Lyell McEwin Hospital, Elizabeth Vale, South Austalia, Australia

3 Endocrinology department, Royal Adelaide Hospital, Adelaide, South Austalia, Australia

4 Healthfirst Network, Woodville, South Austalia, Australia

Samenvatting

Niet-verfrissende slaap is een belangrijk kenmerk van Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS). Deze studie onderzocht de hersen-struktuur variaties geassocieerd met de slaap-kwaliteit bij patiënten met CVS. Er werden 38 CVS-patiënten (34,8 ± 10,1 jaar) en 14 normale controles (NCs) (34,7 ± 8,4 jaar) gerecruteerd. Alle individuen vulden de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’, ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI) & ‘Chalder Fatigue Scale’ (CFQ) vragenlijsten in. Brein-MRI metingen omvatten globale en regionale grijze- en witte-hersenstof volumes, magnetisatie-transfer T1 gewogen (MT-T1w) intensiteiten, en T1 gewogen (T1w) en T2 gewogen spin-echo signaal-intensiteiten [T1w en T2w spin-echo zijn parameters die worden verkregen via MRI; voor meer uitleg zie ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS]. We voerden groep-vergelijkingen uit van deze regionale hersen-MRI metingen en regressies van deze metingen met de PSQI- en CFQ-schalen aangepast voor leeftijd, angst en depressie, en de geschikte globale meting. Bij de CVS-patiënten werden negatieve correlaties gezien in de mediale pre-frontale cortex (mPFC) tussen PSQI en MT-T1w intensiteiten […], en tussen PSQI en T1w intensiteiten […]. In dezelfde mPFC lokatie waren MT en T1w intensiteiten lager bij de CVS-patiënten vergeleken met NCs […]. Deze studie is de eerste die rapporteert dat hersen-struktuur verschillen geassocieerd zijn met niet-verfrissende slaap bij CVS. Dit resultaat weerlegt de suggestie dat niet-verfrissende slaap een verkeerde perceptie bij de CVS-patiënten is en verder onderzoek aangaande dit symptoom is aangewezen.

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS)/ Myalgische Encefalomyelitis (ME) is een medisch onverklaarde uitputtende ziekte die wordt gekenmerkt door langdurige, post-exertionele vermoeidheid tesamen met een reeks andere kern-symptomen. Er is discussie over het feit of CVS de expressie is van somatische klachten vergezeld van een psychiatrisch syndroom, of een gevolg van een virale infektie, hormonale ontregeling of auto‐immune ziekte en hun interakties met het centraal en het autonoom zenuwstelsel.

Slaap speelt een belangrijke rol bij de menselijke gezondheid en welzijn, door z’n recuperatieve, herstellende en leer-consolidatie eigenschappen. Niet-verfrissende slaap is een belangrijk kenmerk van M.E./CVS met als gevolg dat patiënten moe wakker worden zelfs na lange periodes van slaap, excessieve slaperigheid tijdens de dag ervaren, en moeilijk in slaap vallen en in slaap blijven. Daarom resulteert niet-verfrissende slaap minstens in verslechtering van de vermoeidheid-symptomen en draagt bij aan de ‘ziekte-belasting’ bij CVS-patiënten. [Newton JL et al. The experience of sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A qualitative interview study with patients. Br J Health Psychol. (2016) 21: 7192] Ruw-weg 91% van de CVS-patiënten rapporteert niet-verfrissende slaap ongeacht het feit of de slaap-duur adequaat is of niet. Het effekt van niet-verfrissende slaap is van belang bij de CVS-etiologie omdat slaap-stoornissen vermoeidheid, spier-pijn en slechte concentratie kunnen veroorzaken. Een studie die de onderlinge verbanden van verschillende CVS-symptomen onderzocht, vond dat een slechte slaap-kwaliteit een directe impact heeft op zowel de mentale als de fysieke levenskwaliteit. Een andere studie vond ook dat subjectieve maar niet via actigrafie [monitoren van rust/aktiviteit] gedefinieerde slaap-kwaliteit de vermoeidheid op de volgende dag voorspelt bij patiënten met CVS.

Ondanks consistente klachten over niet-verfrissende slaap door CVS-patiënten, is er een beperkt aantal studies over de slaap-kwaliteit bij CVS-patiënten. Een overzicht van 24 artikels betreffende slaap bij CVS noteerde een discrepantie tussen objectief gemeten slaap-architectuur (via polysomnografie, PSG, en de multipele slaap-latentie test [EEG-registraties met een tussentijd van ongeveer 2 uur om het slaap-patroon overdag te onderzoeken]) en de subjectieve slaap-kwaliteit aangegeven door by CVS-patiënten. Verschillen qua PSG-metingen van de totale slaap-tijd tussen CVS-patiënten en gezonde controles waren beperkt. Een studie bij 22 paar monozygote tweelingen waar één CVS had en de ander niet, vond niet dat de tweelingen verschilden wat betreft objectieve PSG-metingen voor slaap-latentie, totale slaap-tijd, slaap-efficiëntie, aantal ontwakingen, ontwaak-index [gemiddelde per uur; een maat voor de fragmentatie van de slaap], hypnogram [grafiek die de slaap-stadia in funktie van de tijd weergeeft] -ontwakingen, ‘rapid eye movement’ (REM) slaap latentie of percentages qua stadia 1, 2 & 3-4 (delta) slaap. [Watson NF et al. Comparison of subjective and objective measures of insomnia in monozygotic twins discordant for Chronic Fatigue Syndrome. Sleep. (2003) 26: 324-328] Het percentage REM-slaap was echter verhoogd bij de CVS tweeling-helften vergeleken met de gezonde tweeling-helften. Andere studies suggereerden dat slaap-homeostase, weerspiegeld door het ‘slow-wave’ elektro-encefalogram [‘slow-wave’ slaap = diepe slaap met patroon van trage golven op het EEG; spieren zijn compleet ontspannen, hartritme (en dus ook bloeddruk) daalt, ademhaling is regelmatig en lichaamstemperatuur daalt], verstoord was bij CVS.

Er werden associaties tussen slaap-stoornissen en gewijzigde hersen-struktuur gezien bij andere ziekten en bij veroudering. Onderzoekers vonden dat verminderde ‘slow-wave’ aktiviteit naargelang het ouder-worden gemedieerd werd door een reductie qua mediale pre-frontale cortex (mPFC) grijze-stof (GM). Ook zijn slaap-stoornissen geassocieerd met duidelijke veranderingen qua ‘default mode network’ [DMN; een netwerk van hersen-gebieden die aktief zijn wanneer een individu wakker is en rust. Het is een intern verbonden en anatomisch gedefinieerd brein-systeem dat aktief is wanneer individuen zich focussen op interne taken (dagdromen, zich de toekomst voorstellen, herinneringen ophalen en perspectieven van anderen aftoetsen). Het is negatief gecorreleerd met hersen-systemen die focussen op externe visuele signalen.] funktionele connectiviteit […] en slaap-systemen. Meer specifiek: slaap-deprivatie veroorzaakte wijdverspreide veranderingen in de grijze-stof (WM) microstruktuur. Studies hebben dan ook aangetoond dat slaap-stoornissen geassocieerd waren met hersen-abnormaliteiten. Gezien het feit dat niet-verfrissende slaap een belangrijk kenmerk is van CVS, stelden we als hypothese dat hersen-verandeingen geassocieerd zouden zijn met niet-verfrissende slaap bij patiënten met CVS. Onderzoek naar associaties tussen hersen-struktuur en slaap-stoornissen kunnen direct in vivo bewijsmateriaal bieden over het feit of het brein al dan niet betrokken is bij niet-verfrissende slaap bij CVS.

Voor zover wij weten  bestaat er geen studie omtrent brein-struktuur correlaties met slaap-kwaliteit bij patiënten met CVS. Daarom onderzoekt deze studie of er strukturele wijzigingen in het brein geassocieerd zijn met niet-verfrissende slaap bij CVS d.m.v. MRI. Naast globale en regionale GM- en WM-volumes, voerden we een ‘voxel-based’ [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie] kwantitatieve analyse uit van MT‐T1w, T1w & T2w spin-echo signaal-intensiteiten. T1w hypo-intensiteiten bleken histopathologisch geassocieerd met ernstige weefsel-vernietiging, inclusief axonaal verlies. [M.S.] Er werd ook aangetoond dat MT‐T1w intensiteit gevoelig is wat betreft het voorstellen van weefsel-beschadiging. MT‐T1w & T1w spin-echo beeldvorming wordt beschouwd als een kwalitatieve methode omdat hun intensiteiten beïnvloed kunnen zijn door verschillende [technologische] factoren, en sterk kunnen variëren nar gelang de beeldvorming-sessies en individuen. Daarom gebruikten we de ‘voxel-based iterative sensitivity’ (VBIS) methode, een objectieve statistische methode voor het evalueren van de signaal-intensiteit van routinematig verkregen MT‐T1w, T1w & T2w spin-echo beelden. De VBIS-methode werd gevalideerd […] om efficient inter‐groep vergelijkingen van MR spin-echo intensiteiten te kunnen uitvoeren. Na signaal-normalisatie zijn T1w & T2w beelden ideaal voor ‘cross‐sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] omwille van de lage ‘ruis’, hoge resolutie en minimale vervorming door patient- en instrumentatie-geïnduceerde magnetisch veld in-homogeniteiten.

MATERIALEN & METHODES

[…]

Individuen

38 CVS-indviduen […] Canadese Consensus Criteria. […] 27 vrouwen & 11 mannen, met een leeftijd van 34,8 ± 10,1 (gemiddelde ± SD) jaar. De NC-groep omvatte 10 vrouwen & 4 mannen (34,7 ± 8,4 jaar). Er was geen significant qua leeftijd (P = 0.26) tussen de CVS- & NC-groepen. Geen enkel CVS- of NC-individu had een significante medische aandoening (o.a. hypertensie of psychiatrische ziekte). Niemand nam centraal werkende medicatie. […]

Symptoom-scores

CVS-ernst werd gemeten via de ‘Chalder Fatigue Scale’ (CFQ) […]. Hogere CFQ-scores geven ernstiger ziekte aan. Om de niveaus van depressie en angst te meten, vulden alle individuen de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS) vragenlijst in. De slaap-kwaliteit werd geëvalueerd d.m.v. de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI), die met een sensitiviteit van 89,6% en een specificiteit van 86,5% goede en slechte slapers kan onderscheiden. De PSQI is omgekeerd evenredig met de slaap-kwaliteit; t.t.z.. hogere scores betekenen een slechtere slaap-kwaliteit.

MRI-verwerving

[technische gegevens]

MRI-verwerking

[technische uitleg]

Er werd ‘voxel-based’ morfometrie gebruikt voor evaluatie van regionale volume-veranderingen in de hersenen. VBM is een gevestigd instrument om patronen van regionale anatomische brein-veranderingen bij neurologische ziekten en neuro-anatomische correlaten van het CZS ziekte-symptomen te bestuderen. VBM normaliseert ruimtelijk de GM- & WM-beelden voor elk individu […], en de lokale GM- & WM-volume veranderingen […].

[…]

Statistische analyse van symptoom-scores en globale volumes

[…]

‘Voxel-based’ statistische analyse van MRI

[…]

RESULTATEN

Symptoom-score en globale GM- & WM-volumes

[…] Er was geen significant verschil qua totale GM- & WM-volumes tussen CVS en NC. Alle symptoom-scores waren significant verschillend tussen CFS en NC. […] In de CVS-groep werden significante correlaties gedetekteerd tussen totale GM- & WM-volumes en tussen depressie en angst. Daarnaast waren CFQ en PSQI, CFQ en angst, CFQ en depressie, en PSQI en angst gecorreleerd (ongecorrigeerde P < 0.05). Met uitzondering van de correlatie tussen totale GM- & WM-volumes, waren deze correlaties sterker wanneer de CVS- en NC-groepen werden samengevoegd.

Inter‐groep verschillen

De regionale WM-volumes in de linker ‘inferior fronto‐occipital fasciculus’ (IFOF [vezel-bundel in het brein die de occipitale cortex met de frontale hersenen verbindt]) waren significant lager […] bij patiënten met CVS dan bij de NCs. […]. De secundaire statistische beoordeling toonde een negatieve correlatie tussen regionale WM-volumes en PSQI […] in de CVS-groep. Er waren geen significante verschillen […] qua regionaal GM-volume, MT‐T1w, T1w of T2w tussen de CVS- en NC-groepen.

PSQI regressies

De MT‐T1w & T1w intensiteiten waren significant en negatief gecorreleerd met PSQI […] voor meerdere gebieden, inclusief de mPFC, ‘internal capsule’ [de interne capsule is een WM-gebied; laat de transfer van informatie toe tussen cerebrale cortex & het ruggemerg, hersenstam & sub-corticale strukturen (thalamus, basale ganglia)] en rechter IFOF. De secundaire statistische beoordeling van de inter‐groep verschillen toonde lagere MT‐T1w & T1w intensiteiten […] in de mPFC bij CVS. […] Er was geen inter-groep verschil […] voor MT‐T1w of T1w intensiteit in de rechter interne capsule of rechter IFOF. We zagen geen significante PSQI correlaties […] voor regionale GM-volumes, WM-volumes of T2w intensiteiten.

CFQ regressies

De T1w intensiteiten in de rechter insula [deel van de hersenschors waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] waren significant en negatief gecorreleerd […] met CFQ bij CVS […]. […] Er was geen significante correlatie […] tussen T1w intensiteiten en CFQ in de rechter insula van NCs. Er werd geen significant inter‐groep verschil qua T1w intensiteiten tussen CVS- en NC-groepen […] in de rechter insula gezien en we zagen geen enkel significant CFQ-correlatie met regionale GM-volumes, WM-volumes, MT‐T1w intensiteiten of T2w intensiteiten in de CVS-groep.

BESPREKING

Dit is de eerste brein MRI studie bij CVS die kijkt naar associaties tussen hersen-struktuur en de frequente klacht over niet-verfrissende slaap (gemeten via de PSQI). Er waren 3 nieuwe bevindingen. (a) In de mPFC zijn MT‐T1w & T1w intensiteiten significant gecorreleerd met de slaap-kwaliteit meting PSQI. Bovendien waren de mPFC MT‐T1w & T1w intensiteiten lager bij patiënten met CVS t.o.v. NCs. (b) De regionale WM-volumes in de linker IFOF zijn significant lager bij patiënten met CVS dan bij NCs. Bij CVS-individuen correleerden WM-volumes in de linker IFOF met PSQI. (c) De MT‐T1w & T1w intensiteiten in de rechter interne capsule waren significant gecorreleerd met PSQI zowel voor de CVS-groep alleen als voor de gecombineerde CVS + NC groepen, maar niet in de NC-groep alleen. De T1w intensiteiten in de rechter insula waren significant gecorreleerd met de CVS-ernst meting CFQ zowel voor de CVS-groep als de gecombineerde groepen. MT‐T1w intensiteiten in de rechter IFOF waren ook significant gecorreleerd met PSQI voor de CVS-groep én de gecombineerde groepen. Er werd echter geen inter‐groep verschil qua MT‐T1w of T1w metingen geobserveerd in de corresponderende gebieden.

Deze studie vond dat MT‐T1w & T1w intensititeiten negatief waren gecorreleerd met PSQI in de mPFC, d.w.z. dat verstoorde slaap-kwaliteit geassocieerd is met lagere MT‐T1w & T1w intensiteiten. MT‐T1w hypo-intensiteiten duiden op een gedaald aantal macromolekulen in hersen-weefsel of een gereduceerde capaciteit daarvan om magnetisatie uit te wisselen met de omringende water-molekulen. In de WM betekent dit wellicht veranderingen in de myeline. De betrokken mPFC-lokaties waren hier echter in de GM, waar een MT‐T1w hypo-intensiteit werd geïnterpreteerd als schade aan de weefsel-matrix en axon-verlies. Een post‐mortem studie bij Multipele Sclerose bevestigde dat T1w hypo-intensiteiten histologische gecorreleerd waren met weefsel-matrix beschadiging en verlies aan axonen. Daarom suggereren onze bevindingen dat niet-verfrissende slaap geassocieerd is met mPFC matrix-schade en axon-verlies. Onze mPFC-bevinding is consistent met eerdere bevindingen dat mPFC atrofie de ‘slow-wave’ aktiviteit vermindert tijdens de non‐REM slaap [‘Non-rapid eye movement’ (NREM) = met weinig of geen oog-bewegingen; spieren niet verlamd]. De experimentele ondersteuning voor de rol van mPFC bij de slaap werd besproken. De correlaties tussen mPFC MT‐T1w intensiteiten en PSQI waren sterker na aanpassing voor A&D [angst en depressie]. Ook de correlaties tussen T1w intensiteiten en PSQI werden significanter na aanpassing voor A&D. Dus: hoewel A&D bijdraagt tot variantie van deze MRI-metingen in de mPFC, is deze variantie niet gecorreleerd met de variantie geassocieerd met PSQI. Verwijdering van de A&D variantie versterkt daarom de statistiek van het MRI versus PSQI signaal. Hoewel PSQI correleert met depressie en angst (op niveau van het individu), zijn hun correlaties met lokale MRI-metingen verschillend.

Niet-verfrissende slaap is een definiërend kenmerk van CVS. Het gebrek aan objectief bewijs heeft echter geleid tot het in vraag stellen van de subjectieve patiënten-meldingen. Deze studie stelde niet enkel negatieve correlaties vast van MT‐T1w met PSQI en T1w met PSQI in de mPFC, maar vond ook lagere mPFC MT‐T1w & T1w intensiteiten bij CVS-patiënten t.o.v. NCs. Deze 2 bevindingen samen bevestigen dat veranderingen qua MRI-karakteristieken in de mPFC geassocieerd zijn met niet-verfrissende slaap bij CVS-patiënten, hoewel causaliteit niet kon worden bepaald. Het is daarom niet nodig de toevlucht te nemen tot het beweren dat het misvattingen zijn van de individuen om hun niet-verfrissende slaap bij CVS te verklaren. Onze bevindingen suggereren dat traditionele slaap-metingen wellicht niet in staat zijn om slaap-abnormaliteiten bij CVS-patiënten te detekteren. De redenen voor de gewijzigde MRI-karakteristieken in de mPFC bij CVS konden niet worden bepaald via deze studie, hoewel het opmerkenswaardig is dat mPFC-reductie van serotonine-transporters en mPFC-hypoperfusie in eerdere CVS-studies werden geobserved. [Shungu D et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed. (2012) 25: 1073‐1087 /// Yamamoto S et al. Reduction of serotonin-transporters of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroreport. (2004) 17: 2571‐2574]

Regionale IFOF WM-volumes waren hier significant verminderd bij patiënten met CVS in vergelijking NCs. Deze bevinding ondersteunt onze eerdere observatie van progressieve WM-atrofie in de linker IFOF bij CVS [Shan ZY et al. Progressive brain changes in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A longitudinal MRI study. J Magn Reson Imaging. (2016) 44: 1301‐1311], hoewel 15 van de 40 CVS-patiënten en 10 van de 14 NCs in deze studie ook werden gebruikt in die longitudinale studie. WM-atrofie in de linker IFOF correleerde ook met PSQI. Voor zover wij weten, speelt de linker IFOF geen rol bij het mediëren van de slaap, hoewel een studie vond dat de sterkte van de frontoparietale connectie [verbinding tussen frontale en parietale hersen-kwabben] de individuele weerstand voorspelt bij slaap-deprivatie. Daarom kan de linker IFOF WM-atrofie de slechte slaap-kwaliteit bij patiënten met CVS verergeren.

We zagen significante en negatieve correlaties van MT‐T1w en PSQI, en van T1w en PSQI in de rechter interne capsule WM bij CVS-patiënten. De statistische beoordelingen suggereren dat dit verband niet voortvloeit uit angst & depressie, en ook bestaat bij NCs. De interne capsule bevat voornamelijk de corticospinale baan [van de motorische cortex naar het ruggenmerg], die sensorimotorische informatie overbrengt tussen de motor-cortex neuronen en motor-neuronen in het ruggemerg die de spieren van de ledematen controleren. Deze observatie kan het klinisch beeld van moeilijkheden qua ruimtelijke gewaarwording en coördinatie van de motor-funktie bij CVS verklaren; alhoewel we niet in staat zijn finale besluiten te trekken, gezien het feit dat geen significant groep-verschil werd geobserveerd. De interne capsule verbindt ook de thalamus met de insula-cortex, die het interoceptie [prikkels vanuit het eigen lichaam waarnemen] -mechanisme voor lichaam-bewustzijn en pijn-beleving omvat. Daarom consolideren deze verbanden de negatieve correlatie van T1w en CFQ in de rechter insula-cortex. Deze bevindingen zijn ook consistent met een rapport dat een afwijking van het ‘salience’ network een rol zou kunnen spelen in de pathofysiologie van CVS. [Wortinger LA et al. Aberrant resting‐state functional connectivity in the salience network of adolescent Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. (2016) 11: e0159351; zie ook ‘Abnormale funktionele connectiviteit (brein in rust) bij CVS] We zagen echter geen inter‐groep verschillen in deze gebieden. Dit zou te wijten kunnen zijn aan het beperkt aantal NCs of aangeven dat deze verbanden bij alle individuen bestaan en niet specifiek gerelateerd zijn met CVS. Zo waren we ook niet in staat een CVS‐gerelateerde conclusie te trekken aangaande correlaties tussen MT‐T1w en PSQI in de rechter IFOF omdat er geen inter-groep verschillen werden gezien.

Deze studie vertoonde beperkingen met betrekking tot meerdere aspecten omwille van de retrospectieve aard. De MT‐T1w, T1w & T2w spin-echo beeldvorming zijn kwalitatieve parameters omdat hun intensiteiten beïnvloed kunnen zijn door meerdere factoren, en aanzienlijk variëren naar gelang de beeldvorming-sessie of het individu. We gebruikten daarom de VBIS analyse methode, die gevalideerd is […]. Alhoewel VBIS niet kan corrigeren voor regionale intensiteit-verschillen veroorzaakt door heterogeniteit qua gevoeligheid van het MRI-toestel, argumenteren we dat deze verschillen misschien wel bijkomende variantie introduceren en de statistische sensitiviteit doen dalen, maar ze zullen geen bevooroordeling introduceren. De grootte van de NC-groep is klein in deze studie omwille van de retrospectieve aard van deze analyse. VBM kan ook gevoelig zijn voor artifacten (inclusief normalisatie-fouten en verkeerd klassificatie van weefsel-types. Al deze factoren kunnen de statistische analyse verstoren en de sensitiviteit verminderen, maar het is minder waarschijnlijk dat ze de kans op vals-positieven verhoogt, gezien het feit dat de MRI-gegevens van CVS en NCs werden verzameld en verwerkt op een niet te onderscheiden manier. Bovendien suggereren de overlappende clusters bij de MT‐T1w én T1w regressie en groep-verschil analyse een lage probabiliteit voor vals-positieve bevindingen. Dus: alhoewel we de mPFC kunnen bevestigen als een hersen-struktuur die ten grondslag ligt van de verstoorde slaap bij CVS, kunnen we niet uitsluiten dat andere strukturele wijzigingen ook betrokken kunnen zijn, bijzonderlijk in gebieden waar correlaties zijn met PSQI die hier geen inter‐groep verschil vertonen.

BESLUIT

Dit is de eerste studie die brein-struktuur associaties met niet-verfrissende slaap bij CVS onderzoekt. We vonden dat mPFC MRI-metingen correleren met slaap-kwaliteit en besluiten dat mPFC-integriteit kan aangetast zijn bij CVS-patiënten. De discrepantie tussen subjectieve meldingen aangaande slaap-kwaliteit bij CVS en de objectieve instrumentale metingen vloeien wellicht voort uit het feit dat traditionele slaap-monitoring methodes niet reageren op het mechanisme dat niet-verfrissende slaap bij CVS veroorzaakt. Deze studie rechtvaardigt de diepgaandere verkenning van niet-verfrissende slaap bij CVS-patiënten.

juli 7, 2017

Neuromusculaire belasting verhoogt symptoom-intensiteit bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 11:08 am
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie werd gefinancierd d.m.v. een beurs van het ‘Solve ME/CFS Initiative’. Het is een bevestiging van de hypothese (‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’) waar we het hier al eerder over hadden.

De deelnemers aan onderstaande studie werd gevraagd 15 min. in ruglig het gestrekt been te heffen (‘straight leg raise’, SLR) of (zonder dat ze het zelf wisten) een ‘nep’ beweging die de SLR nabootst maar geen lichamelijke belasting veroorzaakt. Daarbij werd hen gevraagd elke 5 min. het niveau aan te geven van hun vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid en andere symptomen. Na 24 uur werden dezelfde vragen gesteld. Het artikel spreekt voor zich. Het mag duidelijk zijn dat, gezien het feit dat een dergelijke belasting van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij CVS-patiënten te verergeren, er heel erg voorzichtig dient te worden omgesprongen met het voorschrijven van inspanning/training als therapie.

————————-

PlosOne (2016) 11: e0159386

Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue Syndrome

Peter C. Rowe (1,*), Kevin R. Fontaine (2), Megan Lauver (1), Samantha E. Jasion (1), Colleen L. Marden (1), Malini Moni (1), Carol B. Thompson (3), Richard L. Violand (4)

1 Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America

2 Department of Health Behavior, University of Alabama at Birmingham School of Public Health, Birmingham, Alabama, United States of America

3 Department of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, United States of America

4 Rick Violand, PT LLC, Ellicott City, Maryland, United States of America

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe, multi-systemische aandoening die invaliderend kan zijn. CVS-symptomen kunnen worden uitgelokt door verhoogde fysieke of cognitieve aktiviteit, en door orthostatische stress. In preliminair werk merkten we op dat bij aangetaste individuen CVS-symptomen ook kunnen worden opgewekt door toepassing van longitudinale neurale en ‘soft-tissue’ [weefsels die andere strukturen en organen verbinden, ondersteunen of omgeven; zoals bv. pezen, ligamenten, huid, vet, spieren, zenuwen en bloedvaten] belasting van de ledematen en de ruggegraat. In de studie hier maten we de responsen op een ‘straight leg raise’ [opheffen van een gestrekt been] neuromusculaire belasting bij individuen met CVS en gezonde controles. We lieten 60 individuen met CVS en 20 gezonde controles ofwel een passieve ‘straight leg raise’ (echte neuromusculaire belasting) in ruglig of een ‘sham’ [nep/valse/geveinsde] ‘straight leg raise’ van 15 minuten uitvoeren (willekeurige toewijzing). De primaire uitkomst-meting was het verschil in symptoom-intensiteit tussen de scores tijdens en 24 uur na het manoeuvre vergeleken met ‘baseline’. Scores voor vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen & hoofdpijn werden individueel gemeten op een 0-10 schaal, en opgeteld om te komen tot een samengestelde symptoom-score. Vergeleken met CVS-individuen in de groep die de ‘sham’ belasting kreeg, rapporteerden de CVS-individuen in de groep met de echte belasting significant meer lichamelijke pijn (P = 0.04) en concentratie-moeilijkheden (P = 0.02), alsook verhoogde samengestelde symptoom-scores (allemaal P = 0.03) tijdens de belasting. Na 24 uur waren de symptoom-intensiteit verschillen significant groter voor de CVS-individuen die de echte belasting ondergingen wat betreft het individueel symptoom duizeligheid (P = 0.001) en voor de samengestelde symptoom-score (P = 0.005). Tijdens en 24 uur na de echte belasting, hadden CVS-individuen significant hogere individuele en samengestelde symptoom-intensiteit veranderingen t.o.v. de gezonde controles. We besluiten dat een longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij mensen met CVS te verhogen gedurende 24 uur. Deze bevindingen ondersteunen onze preliminaire observaties omtrent verhoogde mechanische sensitiviteit als mogelijke bijdragende factor voor het uitlokken van symptomen van deze aandoening.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CFS), dikwijls ook Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) genoemd, is een complexe, multi-systemische aandoening die wordt geassocieerd met een substantiële aantasting van de niveaus van aktiviteit en levenskwaliteit van voor de ziekte. Individuen met CVS vertonen meer symptomen tijdens en na verscheidene fysiologische belastingen, zoals fysieke inspanning, orthostatische stress en cognitieve taken. We rapporteerden dat een andere fysiologische uitdaging – neuromusculaire belasting – ook het potentieel heeft symptomen te verzwaren bij mensen met CVS. In een verkennende studie die blootstelling aan een periode van 12 minuten van progressief toenemende passieve ‘straight leg raise’ (SLR) in ruglig omvatte, vertoonden 2 jonge volwassenen met CVS een uitgesproken stijging qua vermoeidheid, cognitieve dysfunktie, duizeligheid en zicht-vervaging [Rowe PC, Fontaine KR, Violand RL. Neuromuscular strain as a contributor to cognitive and other symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Front Physiol. (2013) 4: 115]. Deze bevindingen werden uitgebreid in een grotere studie, waar 48 adolescenten en jonge volwassenen met CVS significant meer een abnormaal beweging-bereik hadden dan gezonde controles gematcht voor geslacht en mate van gewricht-hypermobiliteit. Bovendien hadden CVS-patiënten – in respons op bewegingen bij een fysiek onderzoek die bijdroegen tot een uitrekkende belasting van het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’ – meer kans op het ontwikkelen van abnormale symptomatische responsen op deze individuele manoeuvres/bewegingen en op de globale lichamelijke evaluatie [Rowe PC, Marden CL, Flaherty M, Jasion SE, Cranston EM, Johns AS, et al. Impaired range of motion of limbs and spine in Chronic Fatigue Syndrome. J Pediatrics. 2014; 165: 360-366]. Samen genomen zijn deze observaties consistent met een verminderde werking van het zenuwstelsel en de geassocieerde bindweefsels bij individuen met CVS, en met de hypothese dat verhoogde mechanische gevoeligheid kan bijdragen tot de ontwikkeling en verergering van CVS-symptomen.

Deze studie werd ontworpen voor het verder onderzoek van deze interaktie tussen CVS-symptomen en neuromusculaire belasting. We randomiseerden individuen met CVS en gezonde controles voor een echte passieve ‘straight leg raise’ neuromusculaire belasting of een ‘sham’ neuromusculaire belasting. Onze hypothese was dat de mensen met CVS die werden blootgesteld aan de echte belasting een grotere mate van symptoom-verergering zouden vertonen dan gezonde controles die aan dezelfde belasting werden blootgesteld, en dat de CVS-patiënten blootgesteld aan de echte belasting verhoogde vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen en hoofdpijn zouden rapporteren, alsook een grotere toename qua globale CVS-symptomen tijdens 24 uur na het manoeuvre, in vergelijking met zij die de nep belasting ondergingen.

Methodes

Studie-deelnemers

1994 ‘International Chronic Fatigue Syndrome Study Group’ criteria voor CVS; 16-55 jaar. […] Exclusie-criteria […] breuken, verrekkingen, chirurgie, gekende neuropathie, artritis, […], zwangerschap of ernstige obesitas. Gezonde controles met zelf-gerapporteeerde CVS of fibromyalgie, POTS, NMH, terugkerende syncope of ander gezondheid-aandoeningen die pijn en vermoeidheid veroorzaken, werden uitgesloten.

[…]

Studie-ontwerp

Na het invullen van een aantal ‘baseline’ vragenlijsten en na onderstaande metingen te hebben ondergaan, werden de deelnemers ruglig gepositioneerd in rust gedurende 15 min om de hartslag (HR) en bloeddruk (BP) te stabiliseren. Daarna volgde 15 min echte neuromusculaire belasting of 15 min ‘sham’ test (gerandomiseerd). De HR, BP en symptoom-intensiteit werden elke 5 min beoordeeld tijdens en 5 min na de belasting (echt of nep). 24 uur na het studie-bezoek werden de deelnemers telefonisch gecontacteerd om de mate van hun symptomen aan te geven.

Vragenlijsten bij ‘baseline’

Voor de belasting (echt of nep) werden de deelnemers beoordeeld op hun gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit via:

  1. ‘Wellness score’, een deugdelijke en betrouwbare enkelvoudige meting die de respondenten vraagt een cijfer te geven aan hun algemeen gevoel van welzijn gedurende de voorbije maand (0 = dood; 100 = zo goed als een mens zich kan voelen as.
  2. ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI), een schaal met 20 items die vermoeidheid bevraagt. Hogere scores duiden op ergere vermoeidheid.
  3. Symptoom-intensiteit, een subjectief cijfer (0-10: 0 = geen symptomen; 10 = grootste intensiteit) dat de respondent geeft aan de symptomen vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-probelemen en hoofdpijn.
  4. ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ (WMFI), een subjectieve schaal voor 9 mentale vermoeidheid symptomen. Hogere scores duiden op slechtere cognitieve prestaties.
  5. ‘Centre for Epidemiologic Studies-Depression Scale’ (CES-D), een vragenlijst met 20 items die een depressieve stemming meet. Hogere scores geven een grotere last qua depressieve symptomen aan.
  6. ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een schaal met 21 items (elk item 0-3). Scores van 0-21, 22-36, >36 duiden op erg lage, matige en hoge angst, respectievelijk.

‘Baseline’ onderzoeken

Alle deelnemers ondergingen een ‘tender-point’ onderzoek (gevoeligheid op de 18 plaatsen gespecificeerd in de 1990 ‘American College of Rheumatology’ fibromyalgie klassificatie-criteria). Er werd ook getest voor gewricht-hypermobiliteit (Beighton score-methode).

Belastende en ‘sham’ manoeuvres

Er werd de deelnemers verteld dat het doel van de studie was om de manier te meten waarop een belasting van de zenuwen en spieren van de benen de gebruikelijke CVS-symptomen aantast. Ze (CVS en gezonde controles) werden 1:1 gerandomiseerd in 2 groepen: echte neuromusculaire belasting of een geveinsde belasting (allebei 15 min). Om te verzekeren dat het beweging-bereik voor de groepen gelijkaardig was en om dit beweging-bereik te vergelijken tussen CVS en gezonde controles, ondergingen alle deelnemers een meting van het beweging-bereik bij passieve SLR vóór de studie-procedure. Tijdens deze meting kregen de deelnemers de instructie te melden wanneer ze enige uitrekking van het been voelden, zelfs een lichte: en dit werd beoordeeld als de aanvang van uitrekking. De heup-hoek voor deze stretch-aanvang werd opgetekend, alsook de hoek van het uiterste bereik. Het uiterste bereik werd gedefinieerd als de heup-hoek waarbij de deelnemers aangaven dat ze niet wilden dat het been nog verder werd opgeheven.

Omdat het beweging-bereik varieert, specificeerden we geen vooraf-bepaalde SLR-hoek voor de neuromusculaire belasting, aangezien een bepaalde hoek een onvoldoende belasting zou geven voor mensen met een verhoogd beweging-bereik, en uitermate oncomfortabel zou zijn voor mensen met een beperkt beweging-bereik. Daarom kozen we de midden-weg tussen de ‘stretch’-aanvang en uiterste bereik als de hoek voor de passieve SLR bij de echte neuromusculaire belasting.

Voor de 15 min passieve SLR belasting, ondersteunde het research-personeel passief het niet-dominant been bij de hiel met de heup van de deelnemer in een hoek en de knie in het verlengde van de heup-hoek, halverwege tussen de aanvang van de uitrekking en het eind-bereik. Voor de 15 min ‘sham’ SLR, positioneerde het research-personeel het niet-dominant been in een hoek van 5 graden heup-flexie met opgerolde handdoeken achter de knie en enkel om de neurale belasting en de kans op de ontwikkeling van symptomen te minimaliseren. De deelnemers kregen de instructie niet aktief mee te helpen d.m.v. spier-contractie om de positie van het been te behouden. Irrelevante/onnodige lidmaat-bewegingen werden afgeraden, en conversatie tussen staf-leden en de deelnemer werd beperkt tot enkel de essentiële instructies.

Hartslag en bloeddruk werden gemeten bij ‘baseline’ en elke 5 min […]. Bij ‘baseline’, elke 5 min tijdens het manoeuvre en 5 min nadien, vroeg de research-assistent de deelnemers om hun symptoom-intensiteit (0-10) verbaal te rapporteren. We kozen een verbale respons omdat het opschrijven onpraktisch was (deelnemers in ruglig en dit zou een extra neuromusculaire belasting van de bovenste ledematen hebben betekend, die zou interfereren met het meten van de respons op SLR.

Er werd alle deelnemers gevraagd zich te onthouden van matig-inspannende fysieke aktiviteit in de periode tussen het einde van de test en het follow-up telefoontje 24 uur erna. Na 24 uur werd de deelnemers gevraagd om hun symptoom intensiteit (0-10) op dat moment op te geven, alsook 2 korte vragenlijsten (‘Wellness Score’ & WMFI) te beantwoorden.

Grootte van de studie-groep en randomisatie-procedures

De belangrijkste vergelijking was het verschil qua symptoom-scores tussen individuen met CVS blootgesteld aan de echte neuromusculaire belasting of het nep manoeuvre. We beschouwden een 10% hogere symptoom-score (voor de 5 CVS-symptomen […] tijdens het studie-manoeuvre en 24 uur later als klinisch significant. Een staal-grootte van 30 per groep voor mensen met CVS had 80% ‘power’ om een 10% hogere toename qua symptomen te detekteren bij zij die de echte neuromusculaire belasting ondergingen. We kozen een groep gezonde controles om na te gaan of de impact van de studie-manoeuvres bij de CVS-individuen verschilde van die bij gezonde individuen. Op basis van een ‘pilot’-studie die aantoonde dat er een minimale impact was bij gezonde individuen, schatten we dat 20 gezonde controles zou volstaan. Er werden 2 afzonderlijke randomisatie-sequenties aangehouden: één voor de mensen met CVS en één voor de gezonde controles. […]

Statistische analyse

[…] Om de veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores van ‘baseline’ naar respons op neuromusculaire belasting te evalueren, berekenden we 2 verandering-scores. Eén gebaseerd op de hoogste symptoom-intensiteit score (gerapporteerd tijdens de echte of ‘sham’ belasting), en de andere op de score 24 uur na de procedure. […]

Resultaten

Deelnemers

80 individuen (60 met CVS en 20 gezonde controles) registreerden voor de studie en ze vervolledigden allemaal het studie-protocol. Slechts 5 individuen in onze studie waren ingeschreven in de pediatrische CVS kliniek of had deelgenomen aan eerdere pediatrische CVS studies aan Johns Hopkins [University School of Medicine]. Er was geen verschil tussen CVS en gezonde controles wat betreft demografische variabelen.

Zoals verwacht rapporteerden individuen met CVS op alle metingen voor levenskwaliteit een significant slechtere funktie dan gezonde controles (P < 0.001). De gemiddelde (± SD) hoek van het middenpunt tussen de aanvang van uitrekking en het eind-bereik voor de SLR was 71 (± 14) graden voor de gezonde controles en 61 (± 17) voor de mensen met CVS (P = 0.02).  […]

De randomisering gaf gelijkaardige resultaten qua demografische, levenskwaliteit- en onderzoek-variabelen voor de belasting- en ‘sham’-groepen voor zowel gezonde controles als CVS-deelnemers.

Primaire uitkomsten

De individuele en samengestelde symptoom-intensiteit scores bij ‘baseline’, na 5, 10 & 15 min belasting, en 5 min & 24 uur nadien: 2 factoren beperkten het vermogen een echte verandering in symptomen te identificeren gebruikmakend van statistisch niet-aangepaste technieken. Ten eerste: vermoeidheid-intensiteit scores waren significant hoger bij ‘baseline’ voor de CVS’ sham’-groep dan de CVS belasting-groep (6,54 [± 1,67] vs. 5,38 [± 2,34]; P = 0.03). Ten tweede: bij de 60 CVS-deelnemers hadden 17% minstens één symptoom-score van 9 of 10 bij ‘baseline’, wat dus hun vermogen beperkte om een toename voor deze symptomen te rapporteren omwille van een plafond-effekt van de 0-10 schaal. Daarom gebruikten we regressie-analyse om de verschillen qua symptoom-intensiteit verandering na aanpassing voor ‘baseline’ waarden te onderzoeken.

Veranderingen qua individuele scores voor symptoom-intensiteit tijdens en 24 uur na het manoeuvre

CVS Belasting vs. Controle Belasting. We bekeken de voornaamste verschillen tussen groepen wat betreft symptoom-intensiteit (de hoogste symptoom-score tijdens de neuromusculaire belasting of na 24 uur minus de ‘baseline’ score). Vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan 15 min SLR, hadden CVS-deelnemers blootgesteld aan dezelfde neuromusculaire belasting een significant grotere gemiddelde verandering qua intensiteit van alle symptomen, aangepast voor ‘baseline’ waarden tijdens het manoeuvre. Bv.: de gemiddelde […] verandering in vermoeidheid-intensiteit was 2,78 punten hoger bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles, en de gemiddelde verandering qua lichamelijke pijn was bij hen 2,05 punten hoger bij. Ook 24 uur na het manoeuvre, had de CVS belasting groep een significant grotere verandering qua symptoom-intensiteit vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan de belasting voor alle symptomen uitgezonderd hoofdpijn.

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. Tijdens het manoeuvre, was het gemiddeld verschil tussen ‘baseline’ en piek symptoom-intensiteit 0,94 punten groter in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep voor lichamelijke pijn, en 1,13 punter hoger in de CVS belasting groep voor concentratie-problemen. Het gemiddelde verschil qua vermoeidheid-graad was 0,72 punten hoger in de belasting groep (lichtjes significant). Veranderingen qua duizeligheid-intensiteit of en hoofdpijn verschilden niet tussen de groepen tijdens de belasting.

Ondanks het feit dat er geen verschil was qua duizeligheid tijdens de belasting, hadden de mensen in de CVS belasting groep 24 uur na het manoeuvre gemiddelde scores die 1,75 punten hoger waren. Er waren geen andere veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores verschillend tussen de groepen 24 uur na het manoeuvre.

Veranderingen qua samengestelde symptoom-intensiteit scores tijdens en 24 uur na de belasting

CVS Belasting vs. Controle Belasting. Het gemiddeld verschil qua verandering van de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting was 9,46 punten hoger bij de CVS-deelnemers dan in gezonde controle groep (P < 0.001). Het gemiddeld verschil qua samengestelde symptoom-scores na 24 uur t.o.v. ‘baseline’ was ook hoger (P < 0.001).

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. CVS belasting deelnemers hadden een significant groter gemiddeld verschil van 3,52 punten voor de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting dan CVS-patiënten die werden blootgesteld aan het nep-manoeuvre. Het gemiddeld verschil voor de samengestelde symptoom-score lag 4,30 punten hoger in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep 24 uur na de belasting.

Aantal personen met veranderingen qua symptoom-intensiteit scores van ≥ 2 punten tijdens en 24 uur na de belasting

De hoge ‘baseline’ scores van 9 of 10 voor minstens één symptoom bij 17% dan de CVS-individuen betekende een potentieel tot het onderschatten van de grootte-orde van verandering qua symptomen in respons op het manoeuvre omwille van een plafond-effekt. Om dit aan te pakken voerden we ook een post-hoc analyse uit van het deel individuen dat een verhoging van minstens 2 punten voor minstens 1 symptoom, minstens 2 symptomen of minstens 3 symptomen tijdens en 24 uur na de belasting rapporteerde. Een significant hoger deel van de CVS belasting groep had een verhoging van minstens 2 punten qua symptoom-intensiteit voor minstens 1 symptoom (84% vs. 61%; P = 0.04), minstens 2 symptomen (63% vs. 36%; P = 0.04) of minstens 3 symptoms (47% vs. 14%; P = 0.01) t.o.v. de CVS ‘sham’ groep. Het verschil tussen CVS belasting en ‘sham’ was significant 24 uur na de test voor een verandering van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen (44% vs. 18%; P = 0.03).

De gemiddelde (± SD) ‘wellness’ score verschilde niet tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen 24 uur na de belasting [43 (± 18) vs. 48 (± 22); P = 0.40]; zo ook de ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ score [17 (± 9) vs. 15 (± 8); P = 0.25].

Secundaire uitkomsten

Verschillen qua hartslag en bloeddruk. De gemiddelde (± SD) systolisch BP was gelijkaardig voor de CVS belasting en sham groepen bij ‘baseline’ [121 (± 14) vs. 116 (± 17); P = 0.22], alsook de diastolische BP [71 (± 8) vs. 71 (± 10); P = 0.80) en de HR [72 (± 12) vs. 71 (± 12); P = 0.84]. Er waren geen verschillen tussen de groepen na 15 min belasting (alle P > 0.10).

Bespreking

De voornaamste bevinding van deze studie is dat een aangehouden longitudinale belasting toegepast op de neurale en zachte weefsels van het been geassocieerd waren met een verhoogde intensiteit van kardinale CVS-symptomen tijdens en tot 24 na het manoeuvre. De mensen met CVS blootgesteld aan een passieve SLR van 15 min hadden een significant grotere intensifiëring van alle symptomen vergeleken met gezonde controles blootgesteld aan dezelfde belasting, en een grotere verslechtering van symptomen dan CVS-individuen blootgesteld aan een geveinsde belasting. Bij de mensen met CVS was het verschil tussen de SLR- en ‘sham’-groepen evident als men de individuele symptomen lichamelijke pijn en verstoorde concentratie voor deze groepen vergeleek, en de gecombineerde symptoom-score. 24 uur na het studie-manoeuvre hadden de CVS-individuen in de belasting groep significant meer duizeligheid en een hogere gecombineerde symptoom-score dan degenen in de CVS ‘sham’ groep. Deze verschillen qua symptoom-intensiteit scores waren relatief bescheiden. De veranderingen qua symptoom-intensiteit waren duidelijker wanneer de toenames van de symptoom-scores van minstens 2 punten werden beoordeeld. Vergeleken met deze van de CVS ‘sham’ groep rapporteerde een significant hogere proportie van de CVS-individuen in de belasting-groep verhogingen van minstens 2 punten voor minstens 1, 2 of 3 symptomen tijdens het studie-manoeuvre (47% vs. 14% voor een verandering van minimum 2 punten voor ten minste 3 symptomen; P = 0.01), en een hoger aantal rapporteerde een toename van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen 24 uur er na (44% vs. 18%; P = 0.03).

Van belang: 24 uur na de test rapporteerden gezonde controles in de belasting-groep meer symptoom-veranderingen van minstens 2 punten voor eender wel symptoom (44% vs 9%), een lichtjes significant verschil. Hoewel de studie niet was ontworpen om statistische vergelijkingen tussen de 2 gezonde controle-groepen uit te voeren, suggereerden de geobserveerde symptoom-veranderingen dat de passieve SLR wellicht een brede fysiologische uitdaging is voor iedereen, maar inspanning, orthostatische stress en cognitieve stress worden veel intenser ervaren door mensen met CVS.

Deze bevindingen complementeren eerdere ‘pilot’-gegevens die een uitgesproken verandering qua vermoeidheid, mentale wazigheid en duizeligheid tijdens een progressieve toename bij 12 min SLR beschrijven [zie Rowe et al. (2013) hierboven]. Onze resultaten zijn ook een uitbreiding van een onderzoek omtrent het beweging-bereik van ledematen en ruggegraat bij 48 adolescenten & jong-volwassenen met CVS, en 48 gezonde controles gematcht voor geslacht en de graad van gewricht-hypermobiliteit. In dat onderzoek beoordeelden we het beweging-bereik in respons op courant-gebruikte technieken bij lichamelijk onderzoek die ook bijdragen tot de verlenging-belasting op het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’; met inbegrip van een passieve SLR van slechts enkele seconden lang. Van de 11 onderzochte lidmaat- en ruggegraat-gebieden hadden individuen met CVS een hoger mediaan aantal gebieden met abnormaal beweging-bereik (5 vs. 2, P < 0.001), en ze ontwikkelden meer abnormale symptomatische responsen op testen van het beweging-bereik dan gezonde controles [zie Rowe et al. (2014) hierboven].

Biomechanische en fysiologische overwegingen omtrent SLR

Hoewel de resultaten van deze studie bevestigen dat individuen met CVS een verhoogde gevoeligheid voor SLR hebben in vergelijking met gezonde individuen, zijn de mechanismen voor het omzetten van die neuromusculaire belasting naar verhoogde symptomen onbekend. De strukturele en biochemische responsen van het zenuwstelsel op fysieke stress en verlenging-belasting zijn relevant voor deze discussie. Gedurende de voorbije tientallen jaren hebben researchers de interaktie onderzocht tussen zenuw-mechanica en zenuw-funktie. De normale adaptatie van het zenuwstelsel aan het bereik van ledematen- en romp-beweging in het dagelijks leven omvatten accommoderende veranderingen in lengte en het glijden van de zenuwen in fasciale beddingen [fascia = bindweefsel-band onder de huid]. Bv.: de inhoud van het spinaal kanaal [wervelkanaal = kanaal binnenin de wervelkolom waarin zich ook het ruggenmerg bevindt] (inclusief hersenvliezen [meninges; lopen door tot aan het einde van het ruggemerg] en bloedvaten) moet verlengen om zich aan te passen aan een lengte-verandering van het spinaal kanaal van niet minder dan 5-9 cm, wanneer een persoon zich beweegt van een houding van volledige achterwaartse buiging van de ruggegraat naar volledige voorwaartse buiging. Het ruggemerg, de hersenvliezen en ondersteund vaatstelsel moeten veranderingen in lengte ondergaan om zich aan te passen voor deze verlenging van het kanaal zonder de conductiviteit of andere neurale funktie te wijzigen.

Het is goed bewezen in studies op lijken dat passieve SLR een caudale [naar de onderzijde toe] tractie uitoefent op de perifere zenuwen, ‘dorsal root’ ganglia, lumbosacrale zenuw-wortels, meninges en de sympathische keten van de benen. Er wordt verwacht dat de dicht bezenuwde thoracodorsale [aan de achterkant van de borstkas] fascia dezelfde krachten ondervindt. Bewijsmateriaal afkomstig van menselijke lijken en van experimenten bij dieren suggereren dat SLR ook een uitrekking-belasting over de ganse lengte van het ruggemerg geeft. De caudale verplaatsing van de lumbosacrale [overgang tussen lenden- (lumbale) wervels en bekken- (sacrale) wervels] zenuw-wortels en het ruggemerg bij levende wezens werd bevestigd. Via MRI-technieken identificeerde men een gemiddelde caudale verplaatsing van 3,5 mm van de conus medullaris [op een punt uitlopend onderste deel van het ruggemerg] bij 60° passieve SLR. Van belang: 60° passieve SLR is dezelfde gemiddelde verplaatsing die werd opgenomen voor de CVS-deelnemers in onze studie. Zodoende kon de neurale en ‘soft-tissue’ belasting een gelijkaardige caudale belasting hebben uitgeoefend op het ruggemerg en z’n omhulsels bij onze deelnemers.

Er kunnen 2 verdere fysiologische gevolgen van spanning op het ruggemerg tijdens SLR worden geconcludeerd. Ten eerste: verhoogde mechanische belasting binnen het ruggemerg – die kan worden veroorzaakt door verworven segmentale [van de rugwervels], positionele dysfunkties in de ruggegraat, of via ‘tethering’ [fixerende] of vervormende stressoren die de wervelkolom, dura [dura mater = het harde hersenvlies] en sympathische keten aantasten – zou een longitudinale opspanning van spinale bloedvaten kunnen veroorzaken; het resultaat daarvan is vernauwing van de diameter van het lumen [bloedvat-holte]. Bij dieren-experimenten werd aangetoond dat applicatie van een distractie-belasting op het ruggemerg [distractie speelt een rol bij veel ruggemerg-letsels; hier wordt bedoeld: een agitatie die leidt tot hyper-extensie (uitrekking)] resulteert in zuurstof-tekort in het ruggemerg, met als gevolg progressieve stoornissen van de bloeddoorstroming van het ruggemerg naar mate de belasting stijgt. Researchers hebben de beschikbaarheid van zuurstof voor neuronale mitochondrieën gemeten in een dieren-model voor ‘tethered cord syndrome’ [door uitrekking geïnduceerde funktionele aandoening geassocieerd met het fixatie (‘tethering’) -effekt van niet-elastisch weefsel op het caudaal ruggemerg, waardoor z’n beweging wordt beperkt]. Naar mate de belasting verhoogde was er bewijs voor […] mitochondriale dysfunktie. Japanese onderzoekers toonden aan dat de bloeddoorstroming in de zenuw-wortels gedaald was met gemiddeld 71% vergeleken met ‘baseline’ tijdens intra-operatieve SLR bij mensen met zenuw-wortel compressie te wijten aan uitgestulpte tussenwervel-schijven. Hoewel men zou verwachten dat SLR in onze studie niet ernstig genoeg is om te resulteren in de ischemische verandering die wordt gezien bij distractie of ‘tethered cord’, of bij de gedaalde bloeddoorstroming van de zenuw-wortels die wordt gezien bij ernstige degeneratie van tussenwervel-schijven, geven deze observaties het potentieel aan van passieve SLR belasting als bijdrage tot minstens voorbijgaande veranderingen qua endotheliale stress en voorbijgaande daling van de bloeddoorstroming naar de zenuw-wortels en mogelijks naar ruggmerg-neuronen.

Ten tweede: spanning van de SLR wordt doorgegeven van het epineurium [buitenste laag dicht onregelmatig bindweefsel rondom een perifere zenuw] van de nervus sciaticus [heupzenuw; ontspringt bij de lendenwervels] naar de durale omhulsels van de geassocieerde zenuw-wortels en naar de durale buis in het spinaal kanaal. Mest-cellen liggen verspreid over gans het zenuwstelsel, inclusief de dura. Mest-cellen staan er ook om bekend te degranuleren in respons op uitrekking. De afgifte van histamine, prostaglandinen en andere biologisch aktieve substanties in mest-cellen kan potentieel zowel acute als vertraagde symptomen veroorzaken in respons op SLR. Er werd gehypothiseerd dat mest-cel aktivatie een pathofysiologische factor is bij CVS [Theoharides TC et al. Chronic Fatigue Syndrome, mast cells and tricyclic antidepressants. J Clin Psychopharmacology. (2005) 25: 515-520; zoek ook ‘mest-cellen’ op deze paginas], alsook bij de pathogenese van symptomen in subsets patiënten met posturale tachycardie syndroom en gewricht-hypermobiliteit syndromen, 2 co-morbide aandoeningen met een verhoogde prevalentie bij CVS [Rowe PC et al. Orthostatic intolerance and Chronic Fatigue Syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Pediatr. (1999) 135: 494-499].

Speculaties aangaande de pathofysiologie van verhoogde symptomen in respons op SLR bij CVS

In de context van deze fysiologische correlaten van SLR: waarom zou dit manoeuvre geassocieerd zijn met slechts minimale verstoring bij gezonde individuen maar toch een significante verergering van de symptomen veroorzaken bij mensen met CVS? Theorieën over de pathogenese van CVS-symptomen impliceren verhoogde sensitiviteit van het zenuwstelsel voor fysieke, orthostatische en cognitieve stressoren [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest. (2012) 42: 203-212; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]. Onder de gehypothiseerde mechanismen voor zenuwstelsel-sensitiviteit: (a) een persistente en abnormale stress-respons op een waaier aan precipiterende en bestendigende omstandigheden, (b) reducties van de cerebrale bloeddoorstroming, een ‘downstream’ effekt dat leidt tot een verhoging van het anaëroob metabolisme, ondersteund door observaties omtrent verhoogd ventriculair lactaat bij CVS-patiënten t.o.v. gezonde of depressieve controles en (c) neuro-inflammatie in respons op infektie, auto-immune inflammatie of andere factoren. In een kleine gecontroleerde studie identificeerden Nakatomi et al. (gebruikmakend van PET-scanning) toegenomen binding van een ligand voor een 18 kDa translocator proteïne (TPSO) dat tot expressie komt op geaktiveerde microglia. Individuen met CVS vertoonden significant meer binding dan gezonde controles in het midden-brein, de pons en thalamus (allemaal P < 0.01); de binding was nauw gecorreleerd met vermoeidheid-graad, cognitieve stoornissen, pijn en metingen van depressie. Hoewel mechanismen voor microgliale aktivatie niet werden onderzocht in de studie van het team rond Nakatomi, zouden meerdere van de voorgestelde mechanismen voor CVS-symptomatologie consistent kunnen zijn met veranderingen in microgliale aktiviteit, inclusief gereduceerde cerebrale bloeddoorstroming, sympathische aktivatie, mest-cel aktivatie of volgehouden immunologische responsen op een initiërende infektie.

In het licht van deze observaties, speculeren we dat de toename qua CVS-symptomen na het opleggen van een normaal-gezien milde mechanische belasting zoals SLR consistent zou kunnen zijn met de aanwezigheid van een niet-meegaand of mechanisch gesensitiseerd zenuwstelsel. Dezelfde belasting wordt goed verdragen door personen met een niet-gesensitiseerd zenuwstelsel. De ontwikkeling van symptomen zoals concentratie-moeilijkheden en lichamelijke pijn binnen 15 min van de aanvang van de neuromusculaire belasting is consistent met SLR die een acute fysiologische respons opwekt, en die waarschijnlijk de autonome tonus of cerebrale bloeddoorstroming aantast. Het aanhouden of opkomen van verhoogde symptomen de 24 uur na de neuromusculaire belasting is analoog met de gen-expressie wijzigingen die werden gerapporteerd in de 24-48 uren na inspanning bij CVS [Light AR et al. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain. (2009) 10: 1099-1112].

Studie-beperkingen

Deze studie biedt een initiële beschrijving van de respons op SLR van mensen met CVS. Er waren meerdere beperkingen. We zijn er van overtuigd dat de CVS-deelnemers in de SLR en ‘sham’ belasting groepen gelijkaardige demografische karakteristieken, ziekte-duur en ernst, en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit hadden. Dit suggereert dat de randomisering succesvol was en dat de resultaten verschillen qua respons op het studie-manoeuvre weerspiegelen i.p.v. verschillen qua ziekte-ernst. Het dient nog te worden bezien of de resultaten die we rapporteren gelijkaardig zouden zijn in andere groepen met CVS, bij mensen met een andere ziekte-duur of individuen met een verschillend niveau qua fysiek funktioneren.

Fibromyalgie is een aandoening met een substantiële overlap met CVS: naar schatting 30-70% van de volwassen met CVS zijn aangetast. Sommigen van onze studie-populatie voldeden aan de criteria voor fibromyalgie maar we hebben niet geprobeerd om deze subset te differentiëren. Omdat de fibromyalgie ‘tender-point’ scores niet verschilden tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen bij ‘baseline’, is het onwaarschijnlijk dat er een onevenwichtige verdeling over de experimentele groepen zou zijn van mensen met fibromyalgie. In toekomstige studies kan de onafhankelijke impact van fibromyalgie worden geëvalueerd door het opnemen van groepen die enkel aan de CVS-criteria voldoen, fibromyalgie zonder CVS, of beide aandoeningen.

De studie was gerandomiseerd maar blindering van de deelnemers voor de graad van SLR was niet mogelijk. De mogelijkheid voor vooringenomen rapportering van symptoom-scores door individuen uit de belasting-groep kan niet worden uitgesloten.

We hebben geen metingen verricht die verder gaan dan de 24 uur dus kunnen we geen definitieve commentaar geven omtrent de duur van de symptoom-verergeringen na het manoeuvre. Niettemin suggereren onze resultaten dat neuromusculaire belasting een mechanisme is voor de generatie van post-exertionele verslechtering van symptomen, wat wordt beschouwd als een definiërend kenmerk van CVS. We hebben ook geen veranderingen van biomerkers gemeten op 24 of 48 uur, maar die zijn belangrijk genoeg om op te nemen in toekomstige studies.

De impact van de neuromusculaire belasting zou onderschat kunnen geweest zijn omdat sommige individuen symptoom-intensiteit scores hadden in het hoogste deel van het 0-10 meetbereik bij ‘baseline’. Zonder een objectieve maatstaf voor vermoeidheid en pijn, vertrouwden we op verbale zelf-rapportering van symptomen als primaire uitkomst. Voor degenen met een hoge ‘baseline’ score van 9 of 10, zou het onmogelijk zijn geweest te meten of symptomen substantieel erger werden na het SLR-manoeuvre. In toekomstige studies zouden mogelijke manieren om dit probleem aan te pakken kunnen zijn: individuen uitsluiten met de hoogste ‘baseline’ symptoom-scores, deelnemers vragen de graad van verbetering of verslechtering van symptomen op een Likert-schaal te rapporteren of het opnemen van een patient en klinicus globale score (die de symptoom-intensiteit scores kan aanvullen) voor klinische impressie van verandering op het einde van het manoeuvre. Gevalideerde metingen voor symptoom-verandering zoals de ‘Fatigue and Energy Scale’ hebben het potentieel een verbeterde methode te bieden voor het meten van verandering na provocatie-manoeuvres.

In een studie met gerandomiseerde toewijzing tot de fysiologische belasting, zijn elke gemeten verschillen tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen waarschijnlijk gerelateerd met het studie-manoeuvre. De randomisering zou de kans hebben verminderd van uitgesproken variabiliteit in de mate van orthostatische stress, lichamelijke inspanning of cognitieve stress in de 24 uur na het studie-bezoek. In afwezigheid van een aktiviteit-meting kunnen we echter een bepaalde invloed van deze factoren op de 24-uur symptoom-scores niet uitsluiten.

Individuen met CVS kunnen een verstoord beweging-bereik en mechano-sensitiviteit in gebieden buiten de onderste ledematen hebben, waardoor het SLR-manoeuvre misschien onvoldoende was om symptomen uit te lokken. Voor deze studie werd een eenvoudige neuromusculaire belasting geselekteerd die gemeenzaam is voor de meeste klinici, als een manier om het concept van mechanische belasting te introduceren. Toekomstige studies aangaande het fenomeen dat we hebben gezien kunnen verschillende plaatsen voor neuromusculaire belasting of strukturele differentiatie-manoeuvres toevoegen die de neurale van de myofasciale bronnen van de symptomen beter kunnen onderscheiden. Er kunnen methodes worden opgenomen om het manoeuvre te verfijnen en de weefsel-specificiteit te verhogen: de toevoeging van cervicale flexie [buiging halswervels] of enkel dorsiflexie [naar achter buigen van hand/voet] terwijl het been in de SLR-positie word gehouden. Een rapportering van symptoom-toename of -afname samen met gewricht-beweging op lokaties buiten de bevestiging-punten van de belaste spieren zou zenuw-betrokkenheid eerder dan spier-betrokkenheid impliceren.

Implicaties en toekomstige richtingen

Onze bevindingen hebben praktische implicaties voor het begrijpen van waarom inspanning en de aktiviteiten van het dagelijks leven in staat zijn of CVS-symptomen uit te lokken. Als een eenvoudige en relatief korte passieve SLR-belasting symptomen kan uitlokken, dan zou langdurige of overmatige belastingen buiten het gebruikelijk beweging-bereik in het dagelijks leven worden gevolgd door een gelijkaardige verslechtering. Een courante positie die de heup-hoek van een SLR-manoeuvre benadert, is lang zitten; zoals kan optreden bij het in bed liggen met kussens om de ruggegraat te ondersteunen of bij zitten met het rechter-been gestrekt en de armen uitgestoken tijdens het auto-rijden. Van elk van deze houdingen kan worden verwacht dat ze mechanische spanning toevoegen aan het zenuwstelsel. Dergelijke spanning zou kunnen worden verhoogd door dorsiflexie van de enkel of strekken van voet/tenen. Verder kunnen sommige slaap- of achterovergeleunde houdingen de CVS-symptomen doen toenemen, ondanks het feit dat ze lijken op rust- en herstel-houdingen. Net zoals bij een persoon met beperkte maar symptoom-vrije SLR die met grote passen wandelt of loopt, repetitieve uitrekking-belastingen van de ledematen of ruggegraat makkelijk CVS-symptomen kunnen induceren. Staan in kousen of platte schoenen verhoogt op dezelfde manier de mechanische spanning in zenuw-weefsels. De aanwezigheid van dergelijke genuanceerde maar grondige middelen voor het genereren van symptomen heeft praktische implicaties voor de zorg voor patiënten. Er kan worden verwacht dat de mensen met meer uitgesproken beperkingen van het beweging-bereik of sterkere symptomatische responsen op longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ het moeilijker hebben om inspanning te verdragen. Het is redelijk om te hypothiseren dat het behandelen van deze gebieden van beweging-beperking – vooraleer over te gaan tot meer inspannende aktiviteiten – de mogelijkheid van CVS-patiënten om graduele inspanning te verdragen zou kunnen verbeteren. Consistent met deze hypothese is dat bij volwassenen met een verwante aandoening, fibromyalgie, een gerandomiseerde proef betreffende neurale [neurodynamische] mobilisatie [manipulaties bedoeld om het dynamische evenwicht tussen de beweging van neurale weefsels en omliggende te herstellen] als behandeling verbeteringen qua pijn, vermoeidheid en nadelige neurale spanning heeft aangetoond. Er zijn verdere studies vereist om de prevalentie, risico-factoren en impact van neuromusculaire belasting bij CVS beter te begrijpen, en de optimale methodes voor het herstellen van de normale funktie van de patiënten.

juni 23, 2017

EBV in ectopische lymfoïde aggregaten als pathogenese voor M.E.(cvs)?

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 3:07 pm
Tags: , , , , , , , ,

Willy Bjarne Eriksen, een arts/onderzoeker van het ‘Norwegian Institute of Public Health’, heeft mensen met M.E.(cvs) in z’n familie, vandaar dat hij “duizenden” wetenschappelijke publicaties over de aandoening heeft gelezen. Dat heeft geleid tot de hypothese die hij in onderstaand artikel publiceerde. In een interview liet hij optekenen: “Dit zou de meerderheid van de gevallen die voldoen aan de Canadese criteria kunnen verklaren. Het cruciaal gegeven is dat lymfoïde aggregaten (zeg maar opéénhopingen van cellen uit de lymfocyten-famile) in zenuw-strukturen van de patiënten gekoloniseerd worden door lymfocyten die geïnfekteerd zijn met het Epstein-Barr virus.”.

De hypothese is consistent met de resultaten van metaboloom-studies (bv. Naviaux et al.) alsook met de (preliminaire) bevindingen van prof. Ron Davis (De vader van een M.E.(cvs)-patient en directeur van het ‘Stanford Genome Technology Centre’ die bezig is met de ontwikkeling van een diagnostische test, de zgn. “nano-naald biosensor”. De werk-hypothese van het team van Davis is dat er bij M.E.(cvs) een probleem is met de glycolyse en ze vermoeden dat er iets mis is met het enzyme pyruvaat-kinase. – Een Noors team denkt aan pyruvaat-dehydrogenase)…

De zenuw-strukturen waarvan sprake (voor de aggregatie van lymfoïde cellen) zijn de zgn. ‘dorsal root’ ganglia. Dr Abhijit Chaudhuri (een neuroloog gespecialiseerd in M.E.) vond ooit al ernstige inflammatie van de ‘dorsal root ganglia’ (de plaats waar zenuwen het ruggemerg binnenkomen) bij een overleden persoon met M.E.(cvs). Deze en andere veranderingen maakten het voor hem duidelijk dat er sprake is van een neurologische aandoening; ze komen niet voor bij psychiatrische aandoeningen.

Nancy Klimas en haar collega’s hebben gepubliceerd (Journal of Chronic Fatigue Syndrome in 2001) over een mogelijkheid om het probleem op te lossen (een “interessante maar ongecontroleerde test”) en ook deze bevindingen zijn consistent met de hypothese. Het betreft een methode waarbij de immuuncellen van de patient zelf (“autoloog”) in het lab worden voorbereid/getraind om tegen EBV te vechten en dan teruggegeven (EBV-specifieke T-lymfocyten). In het kort: er wordt bloed afgenomen, de cellen worden geïsoleerd en geaktiveerd met synthetische EBV-antigenen; de cellen gaan in cultuur om ze te laten prolifereren (vermenigvuldigen); de T-lymfocyten worden geïsoleerd (ev. bewaard) en dan intraveneus terug toegediend.

————————-

Med Hypotheses. (2017) 102: 8-15

The spread of EBV to ectopic lymphoid aggregates may be the final common pathway in the pathogenesis of ME/CFS

Eriksen W

Domain for Mental and Physical Health, Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway

Samenvatting

Volgens de hypothese die hier wordt gepresenteerd, beslaat de ontwikkeling van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) 3 stappen: Stap 1 wordt gekenmerkt door de aggregatie van lymfoïde cellen in ‘dorsal root ganglia’ [enk. ‘ganglion’; plaats waar sensorische zenuwen het ruggemerg binnenkomen; nodule in een dorsale ruggemerg-zenuwtak met cel-lichamen van neuronen die impulsen van receptoren of organen naar het CZS sturen] of andere zenuw-strukturen. Deze formatie van ectopische [op andere plaatsen dan normaal] lymfoïde aggregaten [groepjes lymfocyt-achtige cellen] kan worden veroorzaakt door een acute infektie, asymptomatische reaktivaties van courate neurotropische virussen, blootstelling aan een neurotoxine of fysiek letsel aan perifere zenuwen. Stap 2: met Epstein-Barr virus (EBV)-geïnfekteerde lymfocyten of monocyten brengen EBV van de circulatie naar één of meerdere van deze lymfoïde aggregaten, waarna cel-naar-cel transmissie van EBV en proliferatie van latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten leiden tot de aanwezigheid van veel EBV-geïnfekteerde cellen in de lymfoïde aggregaten. De EBV-geïnfekteerde cellen in de aggregaten doen een inflammatie ontbranden in het omringende zenuw-weefsel. Deze lokale inflammatie lokt, op zijn beurt een golf uitvan gliale cel aktivatie die zich verspreidt van het EBV-geïnfekteerd gebied naar delen van het zenuwstelsel die niet met EBV geïnfekteerd zijn, waardoor de neuron-glia interaktie in zowel het perifeer als het centraal wordt verstoord. Stap 3: immuun-cel uitputting draagt bij tot het consolideren van de pathologische processen. Er is wellicht een geneeswijze: infusie van autologe EBV-specifieke T-lymfocyten kan misschien de EBV-geïnfekteerde cellen uit het zenuwstelsel verwijderen.

Achtergrond

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een aandoening (of misschien 2 of meerdere aandoeningen) die wordt gekenmerkt door ernstige vermoeidheid en meerdere andere symptomen (pijn, concentratie-problemen, post-exertionele malaise, en een persistent of terugkerend ‘griep-achtig’ gevoel. Het begint gewoonlijk in de adolescentie of bij jong-volwassenen. De etiologie is onduidelijk maar er werden veel hypothesen naar voor gebracht. Meerdere auteurs hebben gesuggereerd dat M.E./CVS het finaal gemeenschappelijk pad kan zijn van processen die worden aangezet door verscheidene triggers [HPA-as dysfunktie, neuromuscuaire belasting, enz.].

Tijdens de jaren ‘80 en ’90 was er een sterke interesse voor de mogelijke rol van het Epstein-Barr virus (EBV) in de pathogenese van M.E./CVS. Studies toonden aan dat ongewone antilichaam-titers tegen EBV-antigenen frequenter voorkwamen bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles, suggestief voor verhoogde EBV-aktiviteit. Men was er zich ook bewust van geworden dat een significant deel van de patiënten met infektueuze mononucleose [I.M.; ‘klierkoorts’, ‘kissing-disease’, ziekte van Pfeiffer; infektie-ziekte die wordt veroorzaakt door het Epstein-Barr virus] een M.E./CVS-achtige aandoening ontwikkelden, hoewel de link tussen I.M. en M.E./CVS pas meerdere jaren later grondig werd gedocumenteerd.

De interesse voor de EBV-connectie taande, omwille van meerdere redenen: 1) Verschillen qua EBV-serologie tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles werden niet in alle studies vastgesteld. 2) Ongewone EBV-serologie werd ook gezien bij sommige gezonde personen en veel M.E./CVS-patiënten hadden een normale EBV-serologie. 3) Enkele studies suggereerden dat EBV in de keel en het bloed niet méér werden gedetekteerd bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles. 4) Sommige studies suggereerden dat M.E./CVS-patiënten verhoogde antilichaam-titers kunnen hebben, ook tegen meerdere andere courante virussen, wat de mogelijkheid oproept dat een “niet-specifieke polyclonale B-lymfocytische respons” aanwezig was. 5) Een placebo-gecontroleerde studie met 24 M.E./CVS-patiënten toonde geen effekten na 5 weken acyclovir. 6) Het kan moeilijk vallen te geloven dat een hoofdzakelijk lymfotroop virus zoals EBV alle M.E./CVS-symptomen zou veroorzaken. 7) Het werd steeds duidelijker dat M.E./CVS kan beginnen in connectie met veel soorten gebeurtenissen, inclusief acute infekties met meerdere verschillende microben en niet-infektueuze zaken zoals lichamelijke letsels en chirurgische ingrepen.

In delen van de medische gemeenschap bleef de interesse voor de EBV-connectie echter en meerdere research-bevindingen van de laatste 15 jaar hielden de interesse voor EBV-connectie gaande. Daarnaast werd de potentiële rol van ectopische lymfoïde strukturen bij chronische infekties en auto-immune ziekten onderzocht, en research betreffende gliale cellen bood nieuwe kennis over de cellulaire mechanismen achter neuro-inflammatie en chronische pijn.

Hypothese

Stap 1

De eerste stap wordt gekenmerkt door de aggregatie van lymfoïde cellen (B- & T-lymfocyten en dendritische cellen) in zenuw-strukturen. De ‘dorsal root’ ganglia zijn de meest courante plaats voor deze aggregatie van lymfoïde cellen maar autonome ganglia, de achterste zenuw-wortels, ruggemerg-zenuwen en het CZS kunnen ook aangetast zijn. De factor die aggregatie induceert, varieert van patient tot patient. In veel gevallen zitten er a-symptomatische reaktivaties van humaan herpesvirus-6 (HHV-6) in de gliale cellen achter. In andere gevallen zijn dat acute of sub-acute infekties met andere microben, blootstelling aan neurotoxinen uit het milieu, of lichamelijke letsels (uitrekken, samendrukken of scheuren van perifere zenuwen).

Stap 2

Ergens tijdens of na de vorming van lymfoïde aggregaten, brengen EBV-geïnfekteerde lymfocyten of monocyten EBV van de circulatie naar één of meerdere van deze ectopische lymfoïde aggregaten, waarna cel-naar-cel transmissie van EBV en proliferatie van latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten leiden tot de aanwezigheid van veel EBV-geïnfekteerde cellen in de aggregaten. De EBV-geïnfekteerde lymfocyten ontwijken apoptose en vomen lang-levende klonen omwille van overleving-signalen van het virus.

De EBV-geïnfekteerde lymfocyten in de ectopische lymfoïde aggregaten ontsteken een inflammatie in het omringende zenuw-weefsel. Deze lokale inflammatie ontbrandt via verscheidene mechanismen: a) via molekulen die worden gesekreteerd door latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten, zoals niet-coderende RNAs (EBERs [‘Epstein-Barr virus encoded small RNAs’, geproduceerd tijdens de latente cyclus van het virus, wanneer geen virus-partikels worden aangemaakt; ze zijn niet-coderend en interageren met proteïnen van de gastheer]); b) via immuun-reakties tegen lytische replicaties van EBV (replicatie van het volledig virus-partikel); c) via EBV-gecodeerde proteïnen die worden aangemaakt en gesekreteerd in connectie met abortief-lytische reaktivaties (onvolledige lytische replicaties); en d) via auto-immune processen met geen of zwakke elementen van cytotoxiciteit. Het relatief belang van elk van deze mechanismen varieert van patient tot patient en met verloop van tijd.

Deze lokale inflammatie lokt, op z’n beurt, een golf van gliale cel aktivatie uit die zich verspreidt van het EBV-geïnfekteerd gebied naar delen van het zenuwstelsel die niet EBV-geïnfekteerd zijn. Er kunnen meerdere types gliale cellen geaktiveerd zijn. Onder andere: satelliet-cellen [met een beschermende rol] in de perifere ganglia, microglia en astrocyten in het CZS, en Schwann-cellen in de perifere zenuwen, inclusief de niet-myeliniserende Schwann-cellen die de sensorische en de post-ganglionische sympathische zenuw-vezels omhullen [de zgn. myeline-schede]. Deze gliale aktivatie beïnvloedt de neuronen chemisch (verstoring van de neuron-glia communicatie, sekretie van inflammatoire cytokinen) of mechanisch (door zwelling binnenin de zenuw), en lokt de M.E./CVS-symptomen uit. De mechanische stress waar de perifere zenuwen aan blootgesteld worden tijdens fysieke aktiviteit verhoogt de gliale cel aktivatie en veroorzaakt post-exertionele malaise.

Stap 3

De lokale door EBV veroorzaakte inflammatie, de wijdverspreide gliale aktivatie en, indien aanwezig, reaktivaties van HHV-6 hebben de tendens om nieuwe lymfoïde aggregaten te induceren. De nieuwe lymfoïde aggregaten krijgen EBV uit de circulatie zowel als van de naburige lymfoïde aggregaten. Op die manier wordt het gebied dat geïnfiltreerd is door EBV-geïnfekteerde lymfoïde aggregaten groter en kan het, bijvoorbeeld, ‘dorsal root’ ganglia op meerdere ruggemerg-niveaus en delen van het ruggermerg of hersenstam omvatten. Tezelfdertijd verdwijnen sommige van de ‘oude’ lymfoïde aggregaten. De situatie is dus dynamisch. De antigen-specificiteit van de lymfoïde cellen kan variëren van aggregaat tot aggregaat, en kan specificiteit omvatten tegen virale antigenen en een brede waaier aan antigenen die door de inflammatie niet worden geproduceerd. Bijvoorbeeld: B-lymfocyten in één aggregaat kunnen in staat zijn antilichamen tegen HHV-6 te produceren, terwijl B-lymfocyten in een ander aggregaat antilichamen tegen een auto-antigen kunnen aanmaken. Als het immuunsysteem van de patient in staat is de EBV-geïnfekteerde cellen te verwijderen, kan een volledig verdwijnen van de aandoening optreden. Maar als de EBV-geïnfekteerde cellen niet worden verwijderd uit de zenuw-weefsels binnen enkele jaren, is de tendens dat de pathologische processen geconsolideerd worden omwille van uitputting van de immuun-cellen die betrokken zijn bij de immuun-respons tegen het virus.

Vergelijking met enkele andere hypothesen

Michael Pender [Niet over M.E./CVS maar over auto-immune aandoeningen: immuun-processen uitgelokt en georkestreerd door auto-reaktieve lymfocyten spelen een centrale rol. EBV geeft deze overleving-signalen zodat ze apoptose ontwijken en zich opstapelen in het doelwit-orgaan.] In de hypothese hier wordt verondersteld dat de effekten van EBV en de gevolgen van EBV-infektie veel meer gedifferentieerd en veelzijdiger zijn.

Bansal et al. [zie ‘Immuun-geheugen & virale infektie bij M.E.(cvs)] [Infekties of stress zouden kunnen leiden tot immuun-dysfunktie en deze zou reackivatie en “brede verspreiding” van EBV of een ander latent virus kunnen uitlokken.] Zij hebben het niet over een mogelijke rol van ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie.

Jose Montoya, Andreas Kogelnik et al. [Verhoogde antilichaam-titers tegen HHV-6 & EBV bij M.E./CVS.] Zij adresseren ook de mogelijke rol ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie niet.

Daugherty et al. [Een “synergistisch effekt tussen HHV-6 & EBV” op de lymfocyten-funktie bij M.E./CVS, resulterend in een verzwakte immuun-respons.]

Martin Lerner [Lerner AM, Beqaj S. A paradigm linking herpesvirus immediate-early gene expression apoptosis and Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome. Virus Adapt Treat (2011) 3: 19-24] [Meent dat “niet-permissieve replicaties” van EBV, HHV-6 en/of CMV een verklaring kunnen zijn voor M.E./CVS; virale componenten zouden de gastheer-cellen ontregelen en immunologische stoornissen in het omringend weefsel induceren.] Hij adresseert ook de mogelijke rol ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie niet.

Morris et al. [Erkennen het belang van gliale cel aktivatie bij M.E./CVS.] De mechanismen die volgens hen virale blootstelling linken aan gliale cel aktivatie, zijn niet dezelfde als hier beschreven. Ectopische lymfoïde aggregaten lijken geen rol te spelen in hun model.

Judith Shapiro [Stelt voor dat M.E./CVS start wanneer een neurotroop herpesvirus (bv. Varizella Zoster virus) reaktiveert in de perifere ganglia.] Zij zegt niks over de mogelijke rol van ectopische lymfoïde aggregaten en gliale aktivatie, en niets over auto-immuniteit.

VanElzakker [Nervus vagus infektie hypothese voor CVS; legt de focus op de gliale cellen die nervuw vagus en z’n ganglia omhullen.] Dit staat in contrast met de veel meer wijdverspreide gliale aktivatie die hier wordt beschreven.

Arnett et al. [Suggereren dat neuro-immunologische reakties in de hersenen opgewekt door “perifere inflammatoire voorvallen” aan de basis van M.E./CVS liggen. Volgens hen niet het resultaat van een bepaald pathogen maar van een abnormale respons op infektie.]

Evaluatie van de hypothese

Vorming van ectopische lymfoïde aggregaten

Ectopische lymfoïde aggregaten zijn aggregaten van lymfoïde cellen (B- & T-lymfocyten, dendritische cellen) in niet-lymfoïde weefsels. Sommige van deze aggregaten zijn slechts verzamelingen van lymfoïde cellen binnen een bepaald gebied, terwijl andere aggregaten georganiseerde strukturen met kiem-centra [plaatsen in lymfeknopen waar rijpe B-cellen prolifereren, differentiëren en van antilichaam-klasse (bv. IgM naar IgG) switchen] zijn. De ectopische lymfoïde aggregaten lijken zich te vormen in respons op antigene stimuli. Ze ontwikkelen zich dikwijls in weefsels met inflammatie door infektueuze, auto-reaktieve of neoplastische processen [neoplasie = vorming van goed- of kwaadaardige gezwellen door cel-vermeerdering], en kunnen worden gezien als “induceerbare kernen voor het genereren van antigen-specifieke immuun-responsen in weefsels”.

In veel gevallen van M.E./CVS lijken de symptomen uit het niets op te komen, zonder enige kennelijke triggerende gebeurtenis. In dergelijke gevallen zouden a-symptomatische reaktivaties van latente virussen in de ‘dorsal root’ ganglia een opbouw van ectopische lymfoïde aggregaten kunnen hebben geïnduceerd, weken en maanden voor de aanvang van M.E./CVS. Een mogelijke schuldige is HHV-6. Bijna 100% van alle kinderen is blootgesteld aan HHV-6 voor de leeftijd van 2 jaar en na de initiële infektie vestigt HHV-6 een levenslange latentie. HHV-6 kan gliale cellen infekteren en veel volwassenen dragen latent HHV-6 in hun hersenen en ‘dorsal root’ ganglia. Reaktivaties van HHV-6 lijken zeer courant, niet enkel bij immunologisch gecompromitteerde individuen [die geen immuun-respons kunnen opwekken] maar ook bij immunocompetente en gezonde personen. Deze reaktivaties zijn dikwijls a-symptomatisch maar kunnen gepaard gaan met ernstige complicaties in immuno-gecompromitteerde transplant-recipiënten. Eén van de door HHV-6 gecodeerde proteïnen beschikt over chemokine-achtige, leucocyten-aantrekkende eigenschappen.

In veel andere gevallen van M.E./CVS, is de aanvang geassocieerd met een acute infektie of een acuut infektie-achtig voorval. Sommige van die infekties worden veroorzaakt door neurotrope micro-organismen (bv. Coxsackie-B virus en Borrelia Burgdorferi), terwijl andere infekties het zenuwstelsel indirect kunnen hebben aangetast via neurotoxische cytokinen in het bloed. De infekties kunnen dus de vorming van ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels hebben geïnduceerd.

Wanneer M.E./CVS zich ontwikkelt in de nasleep van infektueuze mononucleose, zouden ectopische lymfoïde aggregaten geïnduceerd kunnen geweest zijn door a-symptomatische reaktivaties van latente neurotrope virussen, voor de infektueuze mononucleose begon. Een ander mogelijkheid is dat ectopische lymfoïde aggregaten geïnduceerd zouden kunnen geweest zijn door de EBV-infektie zelf, tijdens het verloop van de infektueuze mononucleose. Dit is omdat de primaire infektie met EBV zowel het centraal zenuwstelsel als het perifeer zenuwstelsel kan aantasten. Er werden veranderingen in het cerebrospinaal vocht gerapporteerd in 26,5% van de gevallen van infektueuze mononucleose, dus zou lage-intensiteit neuro-pathologie vrij courant kunnen zijn bij infektueuze mononucleose. Een studie toonden aan dat lytische replicatie van EBV plaats kan vinden in neuronen, ten minste in het laboratorium.

In sommige gevallen van M.E./CVS werden niet-infektueuze voorvallen zoals chirurgische ingrepen verkeersongelukken gerapporteerd als mogelijke precipiterende factoren. Dergelijke fysieke letsels kunnen ook inflammatie uitlokken. Dit zou misschien ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels kunnen induceren. Bijvoorbeeld: een letsel dat een distaal deel van een perifere zenuw aantast, kan inflammatie in de ‘dorsal root’ ganglia uitlokken. Dit kan misschien ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels induceren.

We weten eigenlijk niet of ectopische lymfoïde aggregaten aanwezig zijn bij M.E./CVS. In 4 van de 5 autopsies bij overleden M.E./CVS-patiënten die publiek werd beschreven, waren er echter tekenen van inflammatie en/of overmatige lymfocyten in de ‘dorsal root’ ganglia.

EBV in ectopische lymfoïde aggregaten

In ontwikkelingslanden zijn bijna 100% van de kinderen blootgesteld aan EBV voor hun 5 jaar. In ontwikkelde landen, waar de primaire infektie dikwijls pas in de adolescentie of bij jong-volwassenen plaatsvindt, is de sero-prevalentie 80%-90% op de leeftijd van 20 jaar en deze stijgt verder bij volwassenheid. Na de initiële infektie, blijft het EBV-genoom (latent EBV) in het lichaam voor de rest van het leven. Het voornaamste reservoir van latent virus zijn de ‘memory’ B-lymfocyten [subtype dat na primaire infektie wordt gevormd en van belang is om snel een ferme immuun-respons te genereren bij her-infektie], hoewel EBV ook epitheliale cellen, T-lymfocyten, monocyten en macrofagen in de amandelen kan infekteren en er misschien latent blijven. Lytische reaktivaties [Lytische replicatie resulteert in de vernietiging van de geïnfekteerde cel en z’n membraan.] van het virus treden occasioneel op, wellicht wanneer latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten worden geaktiveerd door blootstelling aan andere microben.

Bij sommige personen werden latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten geobserveerd in ectopische lymfoïde aggregaten. Bijvoorbeeld: EBV werd gezien in ectopische lymfoïde strukturen in de hersenen van patiënten met Multipele Sclerose (MS), in het synovium [slijmvlies van gewrichtsholte] van patiënten met Reumatoïde Artritis en in de speekselklieren van patiënten met Sjögren’s syndroom. In deze EBV-geïnfekteerde lymfoïde strukturen werden proteïnen geobserveerd die worden geproduceerd in de vroede fase van de lytische replicatie van EBV, samen met latentie-geassocieerde produkten zoals EBERs. Volgens 2 onderzoekers van de ‘The London School of Medicine’ lijken de ectopische lymfoïde strukturen in de doelwit-organen van orgaan-specifieke auto-immune ziekten te werken als “preferentiële niches voor EBV-latentie en reaktivatie”.

EBV-geïnfekteerde cellen zouden het micro-milieu in de omringende weefsels op meerdere manieren kunnen beïnvloeden: 1) Latent EBV-geïnfekteerde cellen kunnen een waaier aan molekulen (bv. EBERs) sekreteren die inflammatie kunnen veroorzaken. 2) “Abortief-lytische reaktivaties” [Abortieve infektie produceert geen infektueuze virussen; de virus-proteïnen die tot expressie komen, vormen geen compleet virus-partikel.] kunnen wellicht optreden, en proteïnen die via dit proces worden geproduceerd kunnen worden afgegeven en kunnen inflammatie veroorzaken. 3) Lytische replicaties van EBV kunnen immunologische reakties uitlokken. 4) EBV-infektie kan auto-immune processen versterken door het geven van overleving-signalen aan auto-reaktieve B- & T-lymfocyten.

Vele studies hebben ongewone titers van antilichamen tegen EBV-antigenen bij M.E./CVS-patiënten aangetoond, wat voortdurende EBV-aktiviteit van de één of andere aard suggereert. Bijvoorbeeld: er werd een verhoogde frequentie van detekteerbaar IgM tegen het [virus]kapsel-antigen gerapporteerd [Lerner AM et al. IgM serum antibodies to Epstein-Barr virus are uniquely present in a subset of patients with the Chronic Fatigue Syndrome. In Vivo (2004) 18: 101-6]. Ook ongewone waarden van IgG tegen een reeks EBV-antigenen [Lerner AM et al. Antibody to Epstein-Barr virus deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase and deoxyribonucleotide polymerase in a Chronic Fatigue Syndrome subset. PLoS One (2012) 7: e47891.]. Meerdere auteurs hebben correct aangegeven dat deze serologische bevindingen niet consistent waren over verschillende studies. Men zou echter verwachten dat – in een scenario beschreven zoals in de hier gepresenteerde hypothese – serologische responsen op EBV zouden variëren tussen patiënten en met verloop van tijd, afhankelijk van het overheersend type EBV-aktiviteit (t.t.z. latentie-gerelateerde aktiviteit, lytische replicatie of abortief-lytische replicatie) en van de mate van EBV-specifieke immuun-cel uitputting. Enkele auteurs hebben correct aangegeven dat ongewone EBV-serologie ook wordt gezien bij sommige gezonde personen. Men kan zich echter makkelijk inbeelden dat de gevolgen van EBV-aktiviteit kan variëren naar gelang de lokatie van de EBV-geïnfekteerde cellen in het lichaam. EBV-aktiviteit in de (keel-)amandelen kan bv. misschien a-symptomatisch verlopen of slechts nu en dan een pijnlijke keel geven, terwijl EBV-aktiviteit in lymfoïde strukturen in zenuw-weefsels ernstigere gevolgen kunnen hebben.

M.E./CVS bleek ook geassocieerd met een aktivatie van genen waarvan is geweten dat ze geaktiveerd zijn tijdens EBV-infektie en bij aktivatie van genen coderend voor cellulaire mechanismen die EBV exploiteert om z’n overleving te bevorderen in geïnfekteerde B-cellen [Vernon SD, Whistler T, Cameron B, Hickie IB, Reeves WC, Lloyd A. Preliminary evidence of mitochondrial dysfunction associated with post-infective fatigue after acute infection with Epstein Barr Virus. BMC Infect Dis (2006) 6: 15]. Dit verhoogt de argwaan omtrent het feit dat er een soort EBV-aktiviteit aan de gang kan zijn bij M.E./CVS-patiënten.

Bij gezonde dragers van EBV, bevat het bloed 1-50 copieën van het EBV-DNA per miljoen witte bloedcellen. Bij patiënten die niet in staat zijn het virus te beheersen, is de lading EBV-DNA in het bloed dikwijls aanzienlijk hoger. Een chronische en symptomatische EBV-aktiviteit gaat echter niet noodzakelijkerwijs gepaard met een verhoogde virale lading in het perifeer bloed. Bijvoorbeeld: bij 4 van de 5 patiënten met een chronisch aktieve EBV-infektie en met doeltreffende EBV-specifieke T-cel therapie, lag de hoeveelheid EBV-DNA in het perifeer bloed binnen normale waarden. Er werd gevonden dat 55% van de M.E./CVS-patiënten en 15% van de gezonde controles meer dan 35 EBV-copieën per mg DNA in perifere mononucleaire cellen hadden [Loebel M et al. Deficient EBV-specific B- and T-cell response in patients with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2014) 9: e85387], terwijl anderen geen dergelijk verschil hadden gevonden tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles [Wallace HL, Natelson B et al. Human herpesviruses in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (1999) 6: 216-23].

Er werden veel verschillende auto-antilichamen gerapporteerd als zijnde verhoogd bij M.E./CVS-patiënten [bv. Loebel M et al. Antibodies to β-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2016) 52: 32-9]. Dit heeft geleid tot speculaties omtrent het feit of M.E./CVS een auto-immune ziekte zou kunnen zijn. De auto-antilichamen bij M.E./CVS zouden echter ook het resultaat kunnen zijn van auto-reaktieve B-lymfocyt klonen die apoptose ontwijken omwille van overleving-signalen van latent EBV. De variatie qua antigen-specificiteit van de auto-antilichamen zou een weerspiegeling kunnen zijn van een variatie qua antigen-specificiteit van de B-lymfocyt klonen die behoren tot verschillende ectopische lymfoïde aggregaten. De auto-antilichamen bij M.E./CVS zouden ook fysiologische rol kunnen spelen bij het opruimen van het afval ontstaan door een inflammatoir proces.

Zowel EBV als HHV-6 kunnen selektieve immuun-suppressie veroorzaken en zouden de reaktivatie van elkaar kunnen stimuleren. Dit zou ten dele kunnen verklaren waarom reaktivaties van HHV-6 de neiging hebben meer voor te komen bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles [Buchwald D et al. A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus Type 6 infection. Ann Intern Med (1992) 116: 103-13 /// Patnaik M, Komaroff AL et al. Prevalence of IgM antibodies to human herpesvirus 6 early antigen (p41/38) in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Infect Dis (1995) 172: 1364-7 /// Ablashi DV et al. Frequent HHV-6 reactivation in Multiple Sclerosis (MS) and Chronic Fatigue Syndrome (CFS) patients. J Clin Virol (2000) 16: 179-91]. Het zou ook kunnen bijdragen tot het consolideren en verspreiden van EBV-geïnfekteerde ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsel.

Gliale aktivatie

Gliale cellen spelen een sleutelrol bij het behouden van de homeostase in het zenuwstelsel. Wanneer ze worden blootgesteld aan pathologische gebeurtenissen, zoals inflammatie en fysieke zenuw-letsels, reageren ze met een reeks cellulaire responsen, gezamenlijk bekend als ‘gliale aktivatie’ [zie ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn]. Deze gliale cel respons manifesteert zich op verscheidene manieren, inclusief sekretie van inflammatoire cytokinen en immuun-cel aantrekkende chemokinen. De gliale cellen beslaan een netwerk van anatomisch en funktioneel onderling verbonden cellen over gans het zenuwstelsel. De gliale cellen communiceren ook uitgebreid met aanpalende neuronen. Een pathologische gebeurtenis op een bepaalde plaats van het zenuwstelsel kan dus niet enkel aktivatie van gliale cellen veroorzaken op dezelfde plaats, maar kan ook gliale aktivatie induceren in verder weg gelegen gebieden van het zenuwstelsel. Bijvoorbeeld: een letsel aan een perifere zenuw kan gliale aktivatie uitlokken in ‘dorsal root’ ganglia, het ruggemerg en de hersenen. De gliale aktivatie kan gedurende weken en maanden na het letsel aanhouden. Er is steeds meer bewijsmateriaal voor het feit dat gliale aktivatie betrokken kan zijn bij chronische pijn aandoeningen. Omdat gliale aktivatie echter niet noodzakelijkerwijs geassocieerd is met myeline-degeneratie of ernstige pathologie in de axonen, kunnen onconventionele onderzoek-technieken nodig zijn om de diagnose te stellen van de aandoeningen.

De meeste M.E./CVS-patiënten rapporteren cognitieve symptomen, zoals moeilijkheden om de aandacht te blijven houden. Neuropsychologische testen onthullen dikwijls vertraagde informatie-verwerking en aandacht-gebreken bij M.E./CVS-patiënten. Een PET-scan studie toonde gliale aktivatie in wijdverspreide gebieden van het brein bij M.E./CVS-patiënten [zie ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie]. De meeste M.E./CVS-patiënten hebben ook symptomen die kunnen voortkomen uit het perifeer zenuwstelsel. Bijvoorbeeld: veel patiënten rapporteren abnormale sensaties in de ledematen, de romp of het hoofd, die ze dikwijls beschrijven als spelden-prikken, brandering gevoel, en een koud of dof gevoel. Een verhoogde frequentie van fasciculaties [kleine spiertrekkingen] wordt ook dikwijls vermeld. Net zoals uitstralende pijn. De meeste patiënten hebben symptomen van het autonoom zenuwstelsel en studies met orthostatische testen suggereren dat rechtop-staan gedurende meer dan 10 min frequenter ‘neuraal gemedieerde hypotensie’ uitlokt bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles. Zodoende suggereren symptomen en research-bevindingen dat alle belangrijke delen van het zenuwstelsel aangetast zijn bij M.E./CVS en dat het pathologisch proces van die aard is dat het de neiging heeft onder de ‘radar’ van de conventionele onderzoek-technieken te vallen – wat men zou verwachten bij een gliale aktivatie zonder myeline-degeneratie of ernstige neuron-pathologie.

De grote meerderheid van de M.E./CVS-patiënten ervaren meer symptomen na fysieke aktiviteit, de zgn. post-exertionele malaise. Herhaalde inspanning-testen (24h interval) hebben aangetoond dat bij M.E./CVS-patiënten het maximaal zuurstof-verbruik en/of de maximale arbeid gereduceerd zijn bij de tweede test t.o.v. de eerste. Deze effekten van fysieke aktiviteit bij M.E./CVS zou een gevolg kunnen zijn van gliale aktivatie: bij alle soorten fysieke aktiviteit worden de perifere zenuwen blootgesteld aan mechanische stress, zoals uitrekking en samendrukking [zie ‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’ (Rowe et al.)]. Zo lang de zenuwen gezond zijn, verzekert de strukturele organisatie van de zenuwen (beschermende lagen bindweefsel, enz.) dat deze zich kunnen aanpassen aan deze mechanische stressoren en normaal blijven funktioneren. Bijvoorbeeld: een perifere zenuw kan een substantiële verandering in de lengte ondergaan ten gevolgde de reikwijdte van de beweging van het lidmaat. Als het vermogen van de zenuw om ‘aanpassende wijzigingen’ te maken echter verminderd door een pathologisch proces (bv. door zwelling binnenin de zenuw), zou mechanische stress spanning en ischemie [zuurstof-tekort] in de zenuw kunnen veroorzaken. Het is wel-bekend dat perifere neuropathieën gevoelig zijn voor mechanische stress. Rowe et al. [Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue syndrome. PLoS One (2016) 11: e0159386.] toonden bij M.E./CVS-patiënten dat meerdere symptomen (bv. ‘hersen-mist’) kunnen worden uitgelokt door ze bloot te stellen aan ‘neuromusculaire spanning’, zoals ‘straight leg raise’ [opheffen gestrekt been]. Het is zodoende denkbaar bij M.E./CVS dat de mechanische stress op de perifere zenuwen tijdens fysieke aktiviteit de aktivatie van gliale cellen (die aanwezig zou kunnen zijn in deze zenuw-strukturen) accentueert, en een golf van verhoogde gliale aktivatie start over gans het zenuwstelsel. Dit zou zorgen voor een verslechtering van de symptomen die reeds aanwezig zijn (pijn, cognitieve stoornissen en het griep-achtig gevoel). Het zou ook resulteren in een verhoogde verstoring van de sympathische zenuw-vezels, die meerdere funktie reguleren in skelet-spieren (bloeddoorstroming, metabolisme, ionen-stromen door membranen en samentrekbaarheid). Er zijn enkele indicaties dat de verwijdering van de H+-ionen (zuur) uit de spiercellen verstoord is bij M.E./CVS-patiënten en dat deze verstoring geassocieerd kan zijn met die van de sympathische zenuwen [zie ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS & ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS]. Als dit correct is, zou het een diepgaande impact kunnen hebben op de fysieke capaciteiten van M.E./CVS-patiënten.

Immuun-cel uitputting

Frequente blootstelling aan virale antigenen gedurende een lange periode kan een ‘uitputting’ veroorzaken van de immuun-cellen die betrokken zijn bij de immuun-respons tegen het virus. Dit fenomeen is het best gedocumenteerd bij T-lymfocyten maar andere types immuun-cellen, zoals B-lymfocyten en ‘natural killer’ cellen (NK-cellen), kunnen er ook onder lijden.

Loebel et al. (2014) [zie hierboven] ontdekten dat de grote meerderheid van hun M.E./CVS-patiënten een ontoereikende EBV-specifieke B- en T-lymfocyten-respons hadden. Een gebrek in de immuun-respons op cytomegalovirus en herpes simplex virus-1 werd niet gezien, dus de onvolkomen immuun-respons tegen EBV maakte geen deel uit van een gebrekkige immuun-respons tegen herpes-virussen in het algemeen. Deze bevinding kan een indicatie zijn voor EBV-specifieke immuun-cel uitputting veroorzaakt door frequente EBV-reaktivatie.

Veel studies geven aan dat de cytotoxiciteit van T-lymfocyten en NK-cellen bij M.E./CVS-patiënten gereduceerd is [Brenu EW et al. Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med (2011) 9: 81 /// Maher KJ, Klimas NG, Fletcher MA. Chronic Fatigue Syndrome is associated with diminished intracellular perforin. Clin Exp Immunol (2005) 142: 505-11 /// zie o.a. ook: ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS]. Deze bevindingen kunnen een weerspiegeling zijn van immuun-cel uitputting veroorzaakt door frequente blootstelling aan virale antigenen (bv. EBV en HHV-6 antigenen), of een effekt van chemische substanties gesekreteerd door EBV-geïnfekteeerde B-lymfocyten en macrofagen. Het is ook denkbaar dat de dysfunktie van T-lymfocyten en NK-cellen zich zou ontwikkeld kunnen hebben voor de aanvang van M.E./CVS, en dat dit het vermogen van de patiënten om de verspreiding van EBV te beperken kan hebben gereduceerd.

Geaktiveerde immuun-cellen en geaktiveerde gliale cellen produceren en sekreteren cytokinen. De concentraties van verschillende cytokinen in het bloed van M.E./CVS-patiënten werd in veel studies onderzocht. De meeste van de studies zijn klein en de resultaten zijn gemengd. Bevindingen van een grote studie [Hornig M, Montoya JG, Klimas NG et al. Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv (2015) 1: e1400121] kunnen gedeeltelijk de inconsistenties van eerdere rapporten verklaren. Deze studie toonde dat M.E./CVS-patiënten die minder dan 3 jaar ziek waren een significant hogere waarde qua pro- én anti-inflammatoire cytokinen in het bloed hadden dan gezonde controles. Bij M.E./CVS-patiënten die langer dan 3 jaar ziek waren, lagen dezelfde cytokinen echter significant lager dan bij gezonde controles. De auteurs suggereren dat een sterke stimulatie van cytokine-producerende cellen in de eerste jaren van de aandoening kan hebben geleid tot een “uitputting van de cytokine-producerende cellen” daarna.

Getuigenissen van klinische testen

Meerdere types interventies werden getest in klinische proeven bij M.E./CVS-patiënten. Sommige waren gebaseerd op medicijnen met potentiële effekten op EBV of HHV-6 aktiviteit:

Rituximab is een monoclonaal antilichaam tegen het proteïne CD20. CD20 wordt voornamelijk gevonden op het oppervlak van B-lymfocyten en rituximab vernietigt deze cellen. Rituximab vernietigt dus het voornaamste reservoir van latent EBV. Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde studie [Fluge O et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A double-blind and placebo- controlled study. PloS one (2011) 6: e26358; zie o.a. ook ‘Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS], gevolgd door een ‘open-label’, één-armige studie [Fluge O et al. B-lymphocyte depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment. PLoS One (2015) 10: e0129898], toonde dat infusies met rituximab geassocieerd waren met een vermindering qua M.E./CVS-symptomen. Terwijl de auteurs de mogelijkheid open houden dat het ogenschijnlijk effekt van rituximab te wijten kan zijn aan de verwijdering van een virus dat de B-lymfocyten infekteert (bv. EBV), lijkt hun voornaamste uitleg dat het kan liggen aan de eliminatie van auto-antilichaam. Beide werking-mechanismen zijn echter consistent met de hypothese die ik hier heb gepresenteerd. Het feit dat de klinische respons begon meerdere weken nadat de B-lymfocyten werden uitgeput, kan worden verklaard door de tijd nodig voor geaktiveerde gliale cellen om terug te keren naar hun normale toestand.

Langdurige behandeling met valganciclovir bleek geassocieerd met verbetering bij subsets van M.E./CVS-patiënten [zie Montoya & Kogelnik hierboven]. Omdat valganciclovir lytische replicaties van EBV en HHV-6 kan inhiberen, is het klaarblijkelijk effekt van valganciclovir consistent met de hypothese die hier wordt gepresenteerd.

Hoge dosissen acyclovir of z’n orale ‘pro-drug’, valacyclovir, kunnen waarschijnlijk lytische replicaties van EBV inhiberen. Langdurig gebruik van valaciclovir kan misschien het aantal latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten reduceren. De effekten van acyclovir of valaciclovir bij M.E./CVS-patiënten werden in enkele studies onderzocht [Lerner et al.], maar de resultaten zijn tegenstrijdig en moeilijk te interpreteren omwille van methodologische problemen. Er zijn lange placebo-gecontroleerde studies nodig om een besluit te kunnen trekken.

Rintatolimod (Ampligen) stimuleert het aangeboren (niet-specifiek) immuunsysteem en kan worden beschouwd als een breed-spectrum antiviraal middel. Er werden 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies uitgevoerd om de effekten van rintatolimod te testen bij M.E./CVS-patiënten. De studies suggereren dat rintatolimod-infusies (2 maal per week gedurende 6 maanden of meer) kunnen gepaard gaan met een toename qua inspanning-tolerantie bij M.E./CVS. De antivirale effekten van rintatolimod zouden deze resultaten kunnen verklaren.

Finale bemerkingen

De hypothese die hier wordt gepresenteerd kan alle M.E./CVS-symptomen verklaren. Ze is ook consistent met belangrijke research-bevindingen. Dit betekent echter niet noodzakelijk dat de hypothese valide is. Toekomstige testen zijn vereist.

Eén manier om de hypothese te testen, zou kunnen zijn om de effekten te onderzoeken van het transfereren van ex-vivo [buiten het lichaam] aangepaste autologe EBV-specifieke T-lymfocyten naar de patiënten. Er is steeds meer bewijsmateriaal voor het feit dat EBV-specifieke T-cel infusies goede effekten zouden hebben op meerdere EBV-gerelateerde aandoeningen, inclusief deze waarbij EBV-latentie een cruciale rol speelt [Savoldo B, Huls MH, Liu Z et al. Autologous Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T cells for the treatment of persistent active EBV infection. Blood (2002) 100: 4059-66 /// Babel N, Hammer MH, Reinke P. Adoptive transfer of Epstein-Barr virusspecific T-lymphocytes in chronic active Epstein-Barr infection. Dtsch Med Wochenschr (2003) 128:548-50 /// Gottschalk S, Rooney C. Adoptive T-cell immunotherapy. Curr Top Microbiol Immunol (2015) 391:427-54]. Positieve effekten van een dergelijke behandeling bij M.E./CVS zouden niets zeggen over de lokatie van de EBV-geïnfekteerde cellen, maar het zou tonen dat EBV een belangrijke bestendigende factor is bij M.E./CVS. EBV-specifieke T-cel infusies bleken een laag risico op significante nevenwerkingen te dragen. Het zou echter niet zonder risico zijn. Het risico op infusie-gerelateerde reakties (bv. allergische reakties) is niet nul, hoewel het zeer laag is. En, theoretisch, zou de transfer van EBV-specifieke T-lymfocyten omstander-effekten kunnen uitlokken in het weefsel dat de EBV-geïnfekteerde cellen omringt, effekten van cytokinen die worden vrijgegeven wanneer EBV-geïnfekteerde cellen worden vernietigd en effekten van EBV-specifieke T-lymfocyten die kruis-reageren met ‘self’ [lichaamseigen; die normaal gezien die immunologisch worden aangevallen] -antigenen [studie bij M.S.].

Autopsie-studies kunnen EBV-geïnfekteerde lymfoïde aggregaten in ‘dorsal root’ ganglia of andere zenuw-strukturen aantonen. Volgens de hier gepresenteerde hypothese kunnen echter zelfs kleine plekken met lymfoïde aggregaten, her en der in één van de talrijke zenuw-strukturen in het lichaam, volstaan om wijdverspreide gliale aktivatie op te wekken. Het kan dus moeilijk zijn de lymfoïde aggregaten te vinden. Bovendien zal de detektie van EBV in het autopsie-materiaal sterk afhankelijk zijn van de kwaliteit van het materiaal dat wordt onderzocht en van de gebruikte onderzoek-techniek. Men zou ook in gedachten moeten houden dat het vinden van EBV-geïnfekteerde lymfocyten in ectopische lymfoïde aggregaten niet noodzakelijk betekent dat ze de oorzaak van de symptomen zijn.

De hier gepresenteerde hypothese is belangrijk omdat, als ze juist is, er reeds een geneeswijze voor M.E./CVS kan bestaan: de transfer van autologe EBV-specifieke T-lymfocyten kan misschien de EBV-geïnfekteerde cellen uit het zenuwstelsel verwijderen.

juni 9, 2017

Systemische inflammatie & neuro-inflammatie bij fibromyalgie

We hebben het op deze paginas al over centrale sensitisatie (CS; eenvoudig gezegd: het steeds gevoeliger (hypersensitief) worden voor pijn; het impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is.) gehad. Het komt voor bij M.E.(cvs) maar ook bij fibromyalgie (FM) – 2 overlappende syndromen waarbij chronische pijn voorkomt. CS zou kunnen worden veroorzaakt door een inflammatoir proces. Er is al bewijs geleverd voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) maar het is ook een mogelijkheid bij FM. Een team van Zweedse en Noorse onderzoekers bepaalde daartoe de aanwezigheid van een groot aantal (92) met inflammatie gerelateerde proteïnen in het ruggemerg-vocht (cerebrospinaal vocht; verkregen via lumbaal-punktie of ruggemerg-prik) en in het bloed.

Men zou verwachten dat, gezien de centrale sensitisatie, dat er meer inflammatie wordt gevonden in het cerebrospinaal vocht (CSV), maar men vond ook aanwijzingen in het bloed voor ‘systemische’ (over gans het lichaam verspreide) inflammatie. Men vond meerdere inflammatoire proteïnen die verhoogd waren bij FM: de lijst werd vooral gedomineerd door chemokinen (chemotactische – zeg maar leukocyten-aantrekkende – cytokinen; er zijn 4 sub-families: CXC, CC, CX3C & XC; klassificatie op basis van de plaats van hun 2 cysteine-molekulen). Ook het pro-inflammatoir cytokine IL-8 (eerder verhoogd gebleken in het CSV bij FM) was aanwezig. Eén van de chemokinen die nu ook gestegen waren, was fractalkine (CX3CL1). Deze molekule en z’n receptor CX3CR1 kwamen eerder naar voor als signaliserend paar bij neuropathische pijn (‘Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain’; Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121). Fractalkine verhindert aan de ene kant overmatige microgliale aktivatie (zie o.a. ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’) en bevordert anderzijds aktivatie van microglia en astrocyten (zie o.a. ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’) tijdens inflammatoire episodes; het lijkt dus neuroprotectief in bepaalde omstandigheden, terwijl het in andere bijdraagt tot neuronale schade (Neuron-glia crosstalk in health and disease: fractalkine and CX3CR1 take centre stage. Open Biol. (2013) 3: 130181).

Een lage inflammatie bleek dikwijls moeilijk te vinden; hopelijk komt daar nu verandering in en misschien is deze manier ook aan de orde om centrale en/of systemische inflammatie bij M.E.(cvs) te detekteren? Waarom er inflammatie aanwezig is, blijft dan ook nog een vraag. Schade aan de bloed-hersen-barrière, een pathogen, problemen met doorbloeding of een immuun-reaktie in het lichaam die een inflammatoire respons geeft in de hersenen?

Als verder bewezen wordt dat fractalkine een belangrijke rol speelt, dan zijn er alvast enkele medicijnen die nu al worden getest… Afwachten!

Nogmaals: deze studie betrof FM-patiënten en kan niet zomaar worden veralgemeend voor individuen met M.E.(cvs) maar kan hier wel aanwijzingen uit halen voor deze laatste groep. Prof. Lenny Jason publiceerde overigens dat een ‘co-morbide’ diagnose van FM meer frequenter en ernstiger post-exertionele malaise gaf. Een bijkomende diagnose van FM naast M.E. leidt tot een slechter fysiek funktioneren…

————————-

J Pain Res. (2017) 10: 515-525

Evidence of both systemic inflammation and neuroinflammation in fibromyalgia patients, as assessed by a multiplex protein panel applied to the cerebrospinal fluid and to plasma

Emmanuel Bäckryd1, Lars Tanum2, Anne-Li Lind3, Anders Larsson4 & Torsten Gordh3

1Pain and Rehabilitation Centre, Department of Medical and Health Sciences, Linköping University, Linköping, Sweden

2Department of R&D in Mental Health, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway

3Department of Surgical Sciences

4Department of Medical Sciences, Uppsala University, Uppsala, Sweden

Samenvatting

Naast centrale hyper-exciteerbaarheid en verstoorde ‘top-down’ [vanuit de hersenen] modulatie, speelt chronische inflammatie waarschijnlijk een rol in de pathofysiologie van fibromyalgie (FM). Inderdaad: op basis van zowel dieren-studie en experimenten bij mensen met betrekking tot de analyse van cytokinen en andere met inflammatie gerelateerde proteïnen in verschillende lichaam-vochten, worden neuro-inflammatoire mechanismen als centraal beschouwd voor de pathofysiologie van vele chronische pijn aandoeningen. Wat betreft FM hebben eerdere cytokinen-studies met menselijk plasma/serum en/of cerebrospinaal vocht (CSV) echter gekeken naar slechts enkele vooraf-bepaalde cytokine-kandidaten. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten wij een nieuw multiplex proteïnen-panel dat ons in staat stelde simultaan 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen te analyseren. We onderzochten dus de inflammatoire profielen in CSV en plasma van 40 FM-patiënten in vergelijking met CSV van gezonde controles (n = 10) en plasma van bloed-donor controles (n = 46). Gebruikmakend van multi-variate gegevens analyse vonden we bewijsmateriaal voor zowel neuro-inflammatie (bepaald in het CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaald in het plasma). Er worden 2 groepen proteïnen (één voor CSV en één voor plasma) voorgesteld die sterk het onderscheid maken tussen patiënten en controles. We vonden in het bijzonder hoge waarden van het chemokine CX3CL1 (ook gekend als fractalkine) in het CSV. Daarnaast werden eerdere bevindingen betreffende IL-8 bij FM gerepliceerd, in zowel CSV als plasma. Dit is de eerste keer dat een dergelijk uitgebreid inflammatoir profiel voor FM-patiënten werd beschreven. FM lijkt dus gekenmerkt te worden door objectieve biochemische veranderingen, en de talmende karakterisering – idiopathisch of zelfs psychogeen – van de mechanismen dienen definitief als achterhaald te worden beschouwd.

Inleiding

Fibromyalgie (FM) is een musculoskeletale pijn aandoening gekenmerkt door chronische wijdverspreide pijn en verhoogde pijn-sensitiviteit, en wordt dikwijls vergezeld door slaap-stoornissen, vermoeidheid, geheugen-problemen en psychologische co-morbiditeiten. De prevalentie van FM is ca. 2% wereldwijd en het komt couranter voor bij vrouwen. Hoewel pregabaline, duloxetine & milnacipran werden goedgekeurd door de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) voor gebruik bij FM, bieden ze slechts gedeeltelijke verlichting van de symptomen bij een minderheid van de patiënten en werden ze niet goedgekeurd voor deze indicatie door het ‘European Medicines Agency’ (EMA). ‘Off-label’ gebruik [toepassen van een geneesmiddel voor een indicatie of in een dosering waarvoor het geneesmiddel niet geregistreerd werd] van amitriptyline [antidepressivum] wordt als passend beschouwd maar de meeste patiënten die dergelijke medicatie proberen, stoppen met de therapie omwille van het gebrek aan doeltreffendheid of problemen met verdraagbaarheid. Medicijnen zijn niet verplicht bij de behandeling van FM en FM-patiënten worden dikwijls bekeken vanuit een revalidatie-perspectief, waarbij multi-disciplinaire pijn-programma’s ‘state of the art’ zijn voor het management van complexe, chronische, niet-kwaadaardige pijn. Betere en meer veilige farmacologische behandel-opties zouden echter natuurlijk een belangrijke stap voorwaarts zijn.

Er is een nood aan een beter begrip omtrent de pathofysiologische mechanismen van FM en die kennis zou ons wellicht in staat stellen betere therapeutische medicijnen te ontwikkelen. Centrale sensitisatie, dat wordt gedefinieerd als door nociceptie [pijn-waarneming] gestuurde amplificatie van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel (CZS) leidend tot hypergevoeligheid voor pijn, wordt beschouwd als zijnde een belangrijk pathofysiologisch mechanisme bij chronische pijn aandoeningen, vooral bij FM. De ‘top-down’ modulerende systemen zijn aangetast bij FM en dit draagt waarschijnlijk bij tot centrale hyper-exciteerbaarheid [verhoogde prikkelbaarheid]. Het lijkt daarom waarschijnlijk dat centrale processen en perifere nociceptieve input interageren. Inderdaad: een aanhoudende perifere bijdrage lijkt belangrijk voor het bestendigen van centrale hyper-exciteerbaarheid.

Cytokinen zijn kleine molekulen die worden afgegeven door immunocompetente cellen [immunologisch competente cellen; een antigeen heeft het antilichaam-vormend apparaat gestimuleerd en kan dus een immuun-respons opwekken] en ze worden geklassificeerd als pro- of anti-inflammatoir. Plasma- en/of serum-waarden van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 bleken verhoogd bij patiënten met FM, alsook de waarden van IL-8 in het cerebrospinaal vocht (CSV) in één studie. Inderdaad: het CSV is een relevant lichaam-vocht bij het onderzoeken van pijn-aandoeningen, aangezien het in direct contact staat met het CZS en er kan worden geponeerd dat het een afspiegeling is van CZS-pathologie. CSV-waarden van klassieke neuropeptiden zoals substantie-P, beta-endorfine en andere endogene opioïden werden daarom bestudeerd bij veel verschillende pijn-toestanden. Neuro-inflammatoire mechanismen worden heden ten dage beschouwd als een zeer belangrijk onderdeel van de pathofysiologie van chronische pijn.

Het doel van de huidige studie was om inflammatoire profielen te onderzoeken in het CSV en plasma van FM-patiënten vergeleken met gezonde controles. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten we een multiplex proteïnen-panel met een capaciteit van 92 inflammatoire biomerkers simultaan te analyseren. Deze bredere benadering verhoogt de kans op het valideren van eerdere bevindingen en op het ontdekken van nieuwe belangrijke biomerkers die niet eerder in overweging werden genomen bij FM. Bovendien werd, om gegevens te analyseren vanuit een systeem-biologisch perspectief – d.w.z. kijken naar alle variabelen simultaan en niet enkel één per één – multi-variate data-analyse gebruikt.

Methodes

Individuen en staalname-procedures voor CSV en bloed

Patiënten Vrouwen van 20-60 jaar oud met FM volgens de 1990 criteria van het ‘American College of Rheumatology’ (ACR). […] Exclusie: elke voorgeschiedenis van enige ernstige medische ziekte, of huidige of eerdere ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition’ (DSM-IV) diagnose van stemming-aandoeningen (laatste 12 maanden), angst-stoornissen, psychotische aandoeningen, dementie, epilepsie, alkohol- of medicijn-misbruik. […]

CSV van gezonde controles […]

Controle plasma-stalen van bloed-donoren […]

Analytische methode

[…]

Statistieken

[…]

Ethiek

[…]

Resultaten

CSV-analyses

Overzicht van de CSV-groepen. Alle 40 FM-patiënten waren vrouwen, zo ook 7 van de 11 gezonde controles (64%). De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van deze van de gezonde controles: 47 jaar (24-60) vs. 54 jaar (44-57), respectievelijk. We lieten proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens weg, bij zowel patiënten als gezonde controles. De CSV-resultaten van de huidige studie zijn daarom gebaseerd op 53 proteïnen.

De gegevens over CSV-proteïnen van de 51 individuen werden gecheckt op uitschieters. […] Er was één sterke uitschieter […] en dit individu werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 4 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 40 patiënten en 10 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende CSV-proteïnen. Het gebruikte model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen. In het geheel hadden 11 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de 4 mannen (dus 40 patiënten en 7 gezonde controles). De lijst met de 11 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Plasma-analyses

Overzicht van de plasma-groepen. Er waren plasma-gegevens beschikbaar van 35 FM-patiënten (allemaal vrouwen), terwijl 32 van de 47 (68%) bloed-donor controles vrouwen waren. De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van de bloed-donor controles: 47 jaar (24-60) vs. 48 jaar (27-67), respectievelijk. Proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens werden uitgesloten bij zowel patiënten als bloed-donoren. De plasma-resultaten in deze studie zijn dus gebaseerd op 75 proteïnen.

De plasma-proteïne gegevens van de 82 individuen werd gecheckt op uitschieters. Het model […] ontdekte één sterke uitschieter (een bloed-donor) en dit individu subject werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 6 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 35 patiënten en 46 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende plasma-proteïnen. Het model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen… In het geheel hadden 21 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de mannen (dus 35 patiënten en 32 gezonde controles). De lijst met de 21 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Van de 11 CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, kwamen er ook 4 voor in de lijst plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen en waren dus belangrijk voor groep-onderscheiding in zowel plasma als CSV; deze 4 proteïnen waren CXCL6 [granulocyten chemotactisch proteïne 2 (GCP-2); trekt neutrofiele granulocyten (type witte bloedcellen) aan], LAP-TGF-beta-1 [één van de 2 polypeptiden waaruit het cytokine ‘transforming growth factor’ beta bestaat], CXCL5 [chemokine dat de chemotaxis van neutrofielen stimuleert] & MCP-2 [monocyten chemotactisch proteïne 2; ook gekend als CCL8]. De overblijvende 7 proteïnen inflammatie-gerelateerde proteïnen werden zeer laag geklasseerd in het plasma-model. Deze 7 proteïnen waren dus zeer belangrijk voor groep-onderscheiding in CSV maar niet in plasma. Ten slotte: de top 5 plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen kwamen niet voor bij de CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, wat er op wijst dat deze 5 proteïnen (STAMBP [STAM (signaal-transducerend adaptor-molekule) -bindend proteïne], SIRT2 [Sirtuine-2; sirtuinen zijn NAD+-afhankelijke enzymen betrokken bij gen-regulering en het metabolisme], CD40 [proteïne op antigen-presenterende cellen, vereist voor hun aktivatie], AXIN1 [proteïne met meerdere funkties] & IL-7) sterk het onderscheid maakten tussen patiënten en controles in plasma maar niet in CSV.

Samenvatting van de voornaamste resultaten

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde proteïnen, hebben we 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen geanalyseerd in CSV en plasma van patiënten met FM, in vergelijking met controles. Voor beide lichaam-vochten werd onderscheiding van de groepen bekomen en de proteïnen verantwoordelijk voor dit onderscheid werden aangeduid. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (bepaling in CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaling in plasma).

Bespreking

We hebben inflammatoire profielen bepaald in het CSV en plasma van 40 FM-patiënten vergeleken met gezonde controles (CSV) en bloed-donoren (plasma).

CSV vs. systemische waarden

Het CSV is een belangrijke potentiële ‘spiegel’ voor pathofysiologische processen in het ruggemerg. Neuro-inflammatie en gliosis [of gliose; verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op beschadiging; zie ook ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière] zijn belangrijke concepten in de moderne pijn-geneeskunde. [Grace PM et al. Pathological pain and the neuroimmune interface. Nat Rev Immunol. (2014) 14: 217-231 /// Ellis A, Bennett DL. Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain. Br J Anaesth. (2013) 111: 26-37] Wellicht zijn enkele aspecten van centrale neuro-inflammatie te “zien” in onze proteïnen-lijst. Dit zou een belangrijke stap voorwaarts zijn voor de pijn-geneeskunde, aangezien bewijsmateriaal voor centrale neuro-inflammatie tot dusver meestal werd verkregen via dieren-experimenten.

Er werden voorheen hoge systemische waarden voor de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 gevonden bij FM. Hier onderzochten we een groot aantal plasma-cytokinen terzelfdertijd. Opmerkelijk: er bestaat enige overlapping tussen de lijsten onderscheidende plasma-proteïnen en de CSV-proteïnen; wat weerspiegelt dat hoewel plasma en CSV ten dele verschillende compartimenten weerspiegelen, ze ook onderling verbonden zijn. We bevestigden ook eerdere bevindingen, namelijk dat systemische IL-8 waarden verhoogd zijn bij deze patiënten. Hoewel IL-6 niet opduikt in de lijst inflammatie-gerelateerde plasma proteïnen – d.w.z. IL-6 behoort niet tot de groep voornaamste onderscheidende proteïnen als we de ganse correlatie-struktuur van het materiaal in acht nemen – vonden we (met klassieke statistiek) toch een significant verschil tussen de groepen: IL-6 bleek verhoogd bij de FM-patiënten (p < 0.001).

Neuro-immuniteit en chronische pijn

Een groot deel van de chemokinen behoort tot de CC of de CXL sub-families. Chemokinen komen tot expressie op neuronen, glia en neurale voorloper-cellen, en de synthese ervan is verhoogd in respons op een letsel. Deze chemokinen initiëren cytokine-aktivaties, die leiden tot neuro-inflammatie. [White FA et al. Chemokines: integrators of pain and inflammation. Nat Rev Drug Discov. (2005) 4: 834-844] Onze resultaten komen dan ook overéén met meer bewijsmateriaal omtrent de rol van neuro-immuniteit bij chronische pijn. In dieren-modellen voor pathologische pijn werd bv. aangetoond dat neuron-glia communicatie in het ruggemerg gemedieerd wordt (o.a.) door het chemokine CX3CL1 (fractalkine) dat wordt afgegeven door beschadigde of geaktiveerde ‘first-order’ neuronen [dragen de sensorische signalen van de sensorische receptor in de periferie naar het CZS]. Inderdaad: CX3CL1/fractalkine werd voorgesteld als één van de meest prominente signalisering-mechanismen in pre-klinische modellen voor neuropathische pijn. [Old EA, Clark AK, Malcangio M. The role of glia in the spinal cord in neuropathic and inflammatory pain. Handb Exp Pharmacol. (2015) 227: 145-170 /// Clark AK, Malcangio M. Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121 /// Clark AK, Yip PK, Malcangio M. The liberation of fractalkine in the dorsal horn requires microglial cathepsin S. J Neurosci. (2009) 29: 6945-6954] De aanwezigheid van CX3CL1/fractalkine bij onze voornaamste bevindingen is dus opmerkelijk [6e plaats in de lijst CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen]. Tesamen met z’n signalisering-partner cathepsine-S [cathepsinen zijn bepaalde eiwit-splistende enzymen], is fractalkine een nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van chronische pijn [Clark AK, Malcangio M. Microglial signalling mechanisms: cathepsin-S and Fractalkine. Exp Neurol. (2012) 234: 283-292], bv. via cathepsine-S inhibitie [bij ratten => Clark AK, Yip PK, Grist J et al. Inhibition of spinal microglial cathepsin-S for the reversal of neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104: 10655-10660]. We willen ook graag IL-18 vermelden. Dieren-modellen (voor neuropathische pijn) suggereren dat IL-18 een belangrijke mediator is voor de ontwikkeling van pathologische pijn.

Het proces van gliose wordt gekenmerkt door geaktiveerde microglia die belangrijke multi-funktionele cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) afgeven die de daaropvolgende aanmaak van pijn-veroorzakende mediatoren orkestreren. [Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The role of glia and the immune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract. (2010) 10: 167-184 /// Gosselin RD, Suter MR, Ji RR, Decosterd I. Glial cells and chronic pain. Neuroscientist. (2010) 16: 519-531] In deze context is het ook belangrijk de negatieve resultaten te rapporteren. Bijzonderlijk: in de huidige studie waren IL-6, MCP-1 [monocyten chemotactisch proteïne 1; een inflammatoire mediator gesecreteerd door geaktiveerde microglia] (ook gekend als CCL-2) en beta-NGF [onderdeel van ‘nerve growth factor’; belangrijk voor de ontwikkeling en het onderhoud van zenuwen] niet belangrijk voor het onderscheid in CSV. Het is mogelijk dat deze ‘klassieke’ mediatoren specifiek zijn voor een bepaald dieren-model […] of dat ze specifiek zijn voor neuropathische pijn en niet zo zeer FM. Tevens is het ook belangrijk te erkennen dat bijna alle waarden van TNF-α, BDNF [zie ‘BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie] & GDNF [‘glial cell line-derived neurotrophic factor’; klein eiwit dat krachtig de overleving van vele types neuronen bevordert] onder de detektie-grens lagen, en deze 3 proteïnen maakten dan ook geen onderdeel uit van het analyse-model. Gezien eerdere bevindingen [Lundborg C, Hahn-Zoric M, Biber B, Hansson E. Glial cell line-derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid but decreased in blood during long-term pain. J Neuroimmunol. (2010) 220: 108-113], is het ook merkwaardig dat IL-8 niet in onze top 11 lijst voorkomt [voor CSV; voor plasma: plaats 20]. Een terugblik naar dit cytokine toonde echter een ‘cut-off’ waarde die hoger was dan gewoonlijk voor ‘significantie’, wat aangeeft dat IL-8 bijdraagt tot het model, zij het niet erg sterk. Bovendien waren de waarden van IL-8 significant hoger bij de patiënten op basis van uni-variate [met slechts één variabele] statistiek (p = 0.001). Daarom bevestigde de huidige studie dat IL-8 waarden in het CSV hoog zijn bij FM.

Het is interessant om de huidige bevindingen [betreffende inflammatie-gerelateerde proteïnen in plasma] te vergelijken met de bevindingen van ‘zenuwwortel’-pijn [Moen A et al. Inflammatory serum protein profiling of patients with lumbar radicular pain one year after disc herniation. Int J Inflam. (2016) 2016: 3874964] die hetzelfde multiplex-panel gebruikte bij patiënten met chronische lumbale radiculaire pijn [“zenuw-wortel pijn”, pijn die ontstaat door prikkeling van een zenuw op de plaats waar deze uit het ruggemerg komt]. 16 van de 21 proteïnen (76%) werden door Moen et al. beschreven als zijnde significant ge-upreguleerd bij patiënten met veel pijn. De hoge overlapping-graad kan misschien wijzen op een gemeenschappelijk inflammatoir patroon bij chronische pijn, ongeacht welke chronische pijn aandoening wordt bestudeerd. Ondanks een significante overlap kunnen verschillende chronische pijn aandoeningen echter gedeeltelijk verschillende systemische inflammatoire profielen vertonen. In onze huidige studie werden de volgende 5 proteïnen niet beschreven door Moen et al.: IL-7, CD244 [NK-cel receptor 2B4], ADA [adenosine-deaminase; enzyme van het purine-metabolisme met een rol in T-cel gemedieerde immuniteit], MMP-1 [matrix metalloproteinase-1; enzyme dat collageen afbreekt] & EN-RAGE [inflammatoir ligand voor de ‘receptor for advanced glycation end products’ (RAGE)].

Hoewel veel FM-patiënten niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs) gebruiken, wordt het huidig wetenschappelijk bewijsmateriaal gewoonlijk niet sterk genoeg beschouwd voor een algemene aanbeveling voor het gebruik van NSAIDs. Vandaar dat, hoewel de resultaten van de huidige studie wijzen op het belang van chronische inflammatie bij FM, het belangrijk is geen overhaaste conclusies te trekken betreffende het gebruik van NSAIDs voor deze pijn-aandoening. Gezien het feit dat FM een chronische aandoening is, is het belangrijk de potentiële nevenwerkingen van langdurig NSAID-gebruik te overwegen. Gezien het feit dat de meeste FM-patiënten vrouwen zijn, is het mogelijk verband tussen inflammatie en concentraties eierstok-hormonen bij FM-patiënten ook een potentieel gebied voor toekomstig onderzoek.

Studie-beperkingen

Ten eerste: hoewel de CSV controle-groep redelijk goed gematcht was qua leeftijd, was die veel kleiner dan de patiënten-groep. Ten tweede: aangezien de plasma controle-groep uit bloed-donoren bestond, was er slechts beperkte informatie over hen beschikbaar, alhoewel word verwacht dat bloed-donoren behoorlijk gezond zijn. Inderdaad: bloed-donoren worden dikwijls aangewend om referentie-waarden voor nieuwe biomerkers te bepalen. Om deze 2 punten over de controle-groepen in deze studie samen te vatten: de plasma controle-groep had een meer voldoende grootte dan de CSV controle-groep maar aan de andere kant was die beter gekarakteriseerd. Het zou natuurlijk ideaal geweest zijn als best om dezelfde controle-groep te hebben voor beide lichaam-vochten maar dit was niet mogelijk omwille van praktische redenen.

Ten derde: de FM-patiënten waren allemaal vrouwen, terwijl de 2 controle-groepen gemengd waren. Hoewel noch de belangrijkste resultaten over CSV noch die over plasma lijken te zijn beïnvloed door geslacht, dienen onze bevindingen daarom niet zomaar te worden veralgemeend naar mannen toe. Ten vierde: body-mass-index (BMI), die in deze studie niet werd geregistreerd, kan het inflammatoir profiel beïnvloeden. Bijzonderlijk voor de interpretatie van de resultaten van de huidige studie, moet worden erkend dat dit [door andere onderzoekers] werd aangetoond voor [de chemokinen] CXCL10 [ook gekend als interferon-gamma geïnduceerd proteïne 10 (IP-10)], CXCL6 [zie eerder; hier belangrijk voor groep-onderscheid in zowel plasma als CSV], CX3CL1 [fractalkine; hier hoge waarden in CSV] & CCL19 [macrofaag inflammatoir proteïne-3-beta (MIP-3β)]. In een andere studie werd aangetoond dat 15 van 63 cytokinen in het plasma geassocieerd waren met de leeftijd; dus is het beschikken over voor leeftijd gematchte controles wellicht belangrijk.

Ten vijfde: de belangrijkste beperking van de huidige studie is misschien wel dat de controles van andere centra dan de patiënten kwamen. Dus kan de vraag worden gesteld of onze resultaten kunnen worden verklaard door verschillende pre-analyse behandeling van de CSV- en/of plasma-stalen. Gebruikmakend van hetzelfde multiplex inflammatoir panel bij patiënten met hoge en lage pijn-waarden vonden Moen et al. echter een duidelijk inflammatoir patroon bij patiënten met hoge waarden voor chronische radiculaire pijn. Daarom – zelfs al blijft het behandelen van de stalen door verschillende centra een belangrijke beperking blijft voor de huidige studie (en de resultaten ietwat onzeker maakt) – tonen de resultaten van Moen et al. dat het mogelijk is duidelijke inflammatoire verschillen tussen groepen patiënten met chronische pijn te vinden […]. Het afdoen van de resultaten als een meet-fout door de verschillende staal-behandeling lijkt ons ongefundeerd, hoewel het natuurlijk een mogelijkheid blijft. De bevindingen in de huidige studie dienen te worden bevestigd in andere groepen waar patiënten- en controle-stalen door hetzelfde studie-personeel werden behandeld voorafgaandelijk aan de analyse.

Causaliteit

Als onze resultaten geldig zijn: is de huidige inflammatoire ‘fingerprint’ direct gerelateerd met de pathofysiologie van FM (bv. centrale sensitisatie te wijten aan neuro-inflammatie?) of is het een inflammatoire risico-factor die aanwezig was present voorafgaandelijk aan de ontwikkeling van chronische pijn (bv. een genetische vatbaarheid? Een derde mogelijkheid zou kunnen zijn dat de ‘fingerprint’ een gevolg is van de chronische pijn aandoening (bv. een afspiegeling van pijn-gerelateerde stress, inaktiviteit, depressie of slechte slaap. Of onze bevindingen een risico-factor zijn voor, een directe afspiegeling of een gevolg van de betrokken pathofysiologische is dus een belangrijk verder te onderzoeken gebied. Natuurlijk kunnen alle 3 deze categorieën een rol spelen. Men zou bv. kunnen hypothiseren dat sommige individuen meer vatbaar zijn voor inflammatie van bij het begin (een risico-factor) en dat ze daarom een sterke neuro-immune en/of systemische reaktie ontwikkelen, leidend tot zowel het ervaren van pijn en andere symptomen [geen eetlust, zwakte, slaperigheid, koortsigheid,…]. Dit alles is natuurlijk zeer speculatief maar houdt fysiologisch goed steek. Het ontrafelen van de bijdrage van deze potentieel wederzijds interagerende factoren zal zeer moeilijk zijn. Waarden van perifeer IL-6 staan er bv. om bekend beïnvloed te worden door regelmatige inspanning; inaktieve individuen hebben hogere ‘baseline’ waarden voor dit cytokine.

Statistische overwegingen

[…] Er kunnen natuurlijk enkele vals-positieve bevindingen tussen geslopen zijn maar globaal genomen lijkt het niet verstandig al onze resultaten af te doen als een gigantische type-I fout. [In gewone taal: bij een type-I fout ziet men een verschil terwijl er eigenlijk geen is.] De multi-variate data-analyse methodologie die hier werd aangewend is dezelfde als in een aantal ‘peer-reviewed’ publicaties in verschillende tijdschriften […]. Ten slotte: om de kracht van onze statistische methodologie te verzekeren, werden de CSV-gegevens van de huidige studie her-berekend met de statistische methodologie beschreven door Moen et al. […]: de resultaten van deze her-berekening was exact dezelfde.

Besluit

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde cytokinen, hebben we een inflammatoir panel onderzocht bij patiënten met FM, waarbij we CSV en plasma analyseerden. We slaagden er in patiënten en controles te onderscheiden op basis van de resultaten voor beide lichaam-vochten en de huidige studie is de meest uitgebreide, “holistische” inflammatoire profilering studie bij FM-patiënten tot op heden. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (vastgesteld in CSV) als chronische systemische inflammatie (vastgesteld in plasma).

mei 25, 2017

Metagenomische profielen in stoelgang bij subgroepen M.E.(cvs)-patiënten

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 6:05 am
Tags: , , , , , , ,

In een persbericht beklemtoonden de eerste auteur van onderstaande studie: “Individuen met M.E./CVS hebben een aparte mix van darm-bakterieën en gerelateerde metabole stoornissen die de ernst van hun ziekte kunnen beïnvloeden.” en “De analyse suggereert dat we in staat zouden moet zijn patiënten met M.E./CVS te subtyperen via het analyseren van het microbioom in hun stoelgang.”. Dr Ian Lipkin (autoriteit omtrent het gebruik van molekulaire methodes voor pathogeen-ontdekking) voegde er aan toe: “Wellicht zoals bij IBS (irritable bowel syndrome’, prikkelbare darm syndroom), kan bij M.E./CVS een verstoring in de communicatie tussen de hersenen en de darmen (gemedieerd door bakterieën, hun metabolieten en de molekulen die ze beïnvloeden) betrokken zijn. Door de specifieke bakterieën te identificeren, komen we een stap dichter bij meer accurate diagnose en doelgerichte therapieën.”.

Alle darm-studies bij M.E.(cvs) gebruikten tot nu toe zgn. 16S rRNA sequentie-bepaling om het microbioom te analyseren. Deze methode focust op een deeltje van het bakterieel genoom (het 16S ribosomaal RNA) en omdat 97% gelijkaardig zijn, zullen er bij zowat 40% van de bakterie-geslachten sequenties zijn die niet goed te onderscheiden zijn; ‘Characterization of the Gut Microbiome Using 16S or Shotgun Metagenomics’ in Front Microbiol. (2016) 20: 459). De 16S rRNA methodiek geeft ook tegenstrijdige resultaten, waardoor de resultaten kunnen variëren. De studies zijn daarom niet waardeloos (ze geven een idee over de betrokken bakterie-soorten) maar ze kunnen niet differentiëren tussen sommige nuttige en schadelijke soorten in een geslacht; ze zijn niet specifiek genoeg. Dr Lipkin gebruikte de (duurdere maar veel preciezere) methode genaamd ‘shotgun’ metagenomische sequentie-bepaling (analyse van het totale metagenoom d.m.v. onbeperkte sequentie-bepaling van het genoom van alle micro-organismen aanwezig in een staal en bio-informatische aanpak van de gegevens) dat het ganse genoom analyseert. In een interview zei hij dat hij overtuigd was dat de in de studie geïdentificeerde soorten correct zijn.

De resultaten komen omstandig aan bod in onderstaand stuk. De aanwezigheid van prikkelbare darm syndroom bij de M.E.(cvs)-patiënten zorgde voor verschillen. De resultaten lijken te suggereren dat M.E.(cvs)-patiënten mét IBS minder ‘goede bakterieën’ in hun darm hebben. Dit zou kunnen leiden tot inflammatie en zgn. ‘lekkende darm’ waardoor bakterieën in het bloed komen en een immuun-respons triggeren. Of IBS leidt tot M.E.(cvs) of er een gevolg van is, is nog onduidelijk.

Dat darm-bakterieën ons metabolisme beïnvloeden is geweten. Daarom bepaalden de researchers ook welke effekten de verschillen zouden kunnen hebben om de werking van het metabolisme. Analyse gaf aan dat verschillende metabole mechanismen naar voor kwamen in de verschillende groepen. Er zijn belangrijke overéénkomsten qua (door bakterieën geaktiveerde) metabole mechanismen bij M.E.(cvs)-patiënten mét en zonder IBS, maar ook belangrijke verschillen. Problemen met de aanmaak van ATP en de ureum-cyclus blijken meer geassocieerd met M.E.(cvs) mét IBS; problemen met het vetzuren-metabolisme zijn gemeenschappelijk voor alle M.E.(cvs)-patiënten.

Verrassend was dat de gevonden bakteriële verschillen niet gelinkt bleken te zijn met veranderingen qua cytokinen. Lipkin zei dat dit wellicht was omdat er weinig patiënten in de studie zaten die nog maar kort M.E.(cvs) hadden (deze met een ge-upreguleerd immuunsysteem) om verschillen qua immuniteit op te pikken. Een groter patiënten-staal had er misschien voor gezorgd dat dit wel werd gedetekteerd.

De verschillen qua bakterie-soorten leken ook een effekt te hebben op de symptomen.

Het onderzoek-team omvatte top-klinici wat betreft M.E.(cvs) die ervoor zorgden dat de diagnose rigoureus werd gesteld: Nancy Klimas, Dan Peterson, Jose Montoya, Lucinda Bateman & Susan Levine. Professor Anthony Komaroff (Harvard Medical School) maakte er ook deel van uit. Ondersteuning van het onderzoek kwam van het ‘Chronic Fatigue Initiative’ van de ‘Hutchins Family Foundation’, de ‘National Institutes of Health Centre for Research in Diagnostics and Discovery’ en via crowdfunding van het ‘Microbe Discovery Project’.

Naar behandeling toe zou men kunnen denken in de richting van pre- & pro-biotica, immuno-modulerende medicijnen en/of stoelgang-transplantatie; maar één unieke behandeling voor alle patiënten lijkt ons geen optie. Zowiezo zullen er (gerepliceerde) klinische testen moeten aan voorafgaan…

Lees ook nog: ‘Microbioom sekse-verschillen bij M.E.(cvs)’.

————————-

Microbiome (2017) 5: 44

Fecal metagenomic profiles in subgroups of patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Nagy-Szakal D (1), Williams BL (1), Mishra N (1), Che X (1), Lee B (1), Bateman L (2), Klimas NG (3,4), Komaroff AL (5), Levine S (6), Montoya JG (7), Peterson DL (8), Ramanan D (9), Jain K (1), Eddy ML (1), Hornig M (1), Lipkin WI (10)

1 Centre for Infection and Immunity, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, 10032, USA

2 Fatigue Consultation Clinic, Salt Lake City, UT, 84102, USA

3 Institute for Neuro-Immune Medicine, College of Osteopathic Medicine, Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL, 33314, USA

4 Miami VA Medical Centre, Miami, FL, 33125, USA

5 Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA

6 Levine Clinic, New York, NY, 10021, USA

7 Stanford University, Palo Alto, CA, 94305, USA

8 Sierra Internal Medicine at Incline Village, Incline Village, NV, 89451, USA

9 Ayasdi, Inc., Menlo Park, CA, 94025, USA

10 Centre for Infection and Immunity, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, USA

Samenvatting

ACHTERGROND: Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) wordt gekenmerkt door onverklaarde persistente vermoeidheid, die gewoonlijk vergezeld wordt door cognitieve dysfunktie, slaap-stoornissen, orthostatische intolerantie, koorts, lymfadenopathie en prikkelbare darm syndroom (IBS). De mate waarop het gastro-intestinaal microbioom en perifere inflammatie geassocieerd zijn M.E./CVS blijft onduidelijk. We betrachten een rigoureuze klinische karakerisatie, faecale bakteriële metagenomica en analyse van immuun-molekulen in het plasma bij 50 M.E./CVS-patiënten en 50 gezonde controles gematcht voor leeftijd, geslacht, ras/ethniciteit, geografische lokatie en seizoen waarin de staalname gebeurde.

RESULTATEN: Topologische analyse onthulde associaties tussen IBS co-morbiditeit, body-mass-index, faecale bakteriële samenstelling en bakteriële metabole mechanismen maar niet met plasma immuun-molekulen. IBS co-morbiditeit was de sterkste bepalende factor voor het afzonderen van topologische netwerken gebaseerd op bakteriële profielen en metabole mechanismen. Voorspellende selektie-modellen gebaseerd op bakteriële profielen ondersteunden de bevindingen van topologische analyses die er op wijzen dat M.E./CVS-subgroepen, gedefinieerd op basis van IBS-status, kunnen worden onderscheiden van controle-individuen met een hoge voorspellende accuraatheid. Bakteriële taxa [taxonomische groepen; organismen die samen een éénheid vormen] die M.E./CVS-patiënten met IBS voorspellen, waren verschillend van taxa geassocieerd met M.E./CVS-patiënten zonder IBS. Verhoogde aantallen ongeklassificeerde Alistipes en verlaagde Faecalibacterium doken op als de top biomerkers van M.E./CVS met IBS; terwijl verhoogde aantallen ongeklassificeerde Bacteroides en verlaagde Bacteroides vulgatus de top biomerkers van M.E./CVS zonder IBS waren. Ondanks het vinden van verschillen qua bakteriële taxa en metabole mechanismen die M.E./CVS-subgroepen definiëren, bleken metabole mechanismen geassocieerd met biosynthese van onverzadigde vetzuren en verhoogde atrazine [onkruid-verdelgingsmiddel] -afbraak mechanismen onafhankelijk van IBS co-morbiditeit. Verhoogde vitamine-B6 biosynthese/hergebruik en pyrimidine-ribonucleoside afbraak waren de top metabole mechanismen bij M.E./CVS zonder IBS alsook bij de totale M.E./CVS-groep. Bij de M.E./CVS-subgroepen waren symptoom-ernst metingen (pijn, vermoeidheid en verminderde motivatie) gecorreleerd met de hoeveelheden verschillende bakteriële taxa en metabole mechanismen.

BESLUITEN: Onafhankelijk van IBS is M.E./CVS geassocieerd met dysbiose [dysbakteriose; microbieel onevenwicht] en verschillende bakteriële metabole stoornissen die de ziekte-ernst kunnen beïnvloeden. Onze bevindingen geven echter aan dat dysbiotische kenmerken die uniek met M.E./CVS geassocieerd zijn, kunnen gemaskeerd zijn door stoornissen die voortvloeien uit de hoge prevalentie van IBS co-morbiditeit bij M.E./CVS. Deze inzichten kunnen een meer accurate diagnose mogelijk maken en leiden tot inzichten die informeren met betrekking tot de ontwikkeling van specifieke therapeutische strategieën voor M.E./CVS-subgroepen.

Achtergrond

[…]. 35 tot 90% van de M.E./CVS-individuen melden abdominaal ongemak dat consistent is met prikkelbare darm syndroom (IBS).

Bakterieën, hun metabolieten en de gastheer-molekulen die ze beïnvloeden nemen deel aan bidirectionele communicatie-mechanismen die de darm en het centraal zenuwstelsel (CZS) verbinden. Intestinale dysbiose kan de plaatselijke fysiologie (zoals bij IBS) en immunologische circuits, alsook cognitie en stemming ontregelen.

Studies gebaseerd op culturen en sequentie-bepaling van 16S ribosomaal RNA (rRNA) van stoelgang-bakterieën hebben bewijs voor dysbiose (een onevenwicht van intestinale bakteriële populaties) onthuld bij M.E./CVS [bv. Giloteaux L et al. Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individuals with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Microbiome (2016) 4: 30]. Er werden veranderingen qua plasma-metabolieten geïdentificeerd die M.E./CVS-patiënten onderscheiden van gezonde controles. Minstens enkele van deze metabolieten zijn produkten van het intestinaal microbioom [Yamano E et al. Index markers of Chronic Fatigue Syndrome with dysfunction of TCA and urea cycles. Sci Rep. (2016) 6: 34990 /// Naviaux RK et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. (2016) 113: E5472-5480]. Hier bieden we een aanvulling en uitbreiding van dit werk bij een groep van M.E./CVS-patiënten en 50 gezonde controles d.m.v. ‘shotgun’ metagenomische sequentie-bepaling [zie onze inleiding], analyse van metabole mechanismen, en verbinding met klinische gegevens en plasma immuun-profielen. We gebruiken ook een nieuw topologische data analyse (TDA) platform [Topologie is een wiskundige discipline die vorm bestudeert. Hier betekent dit multi-dimensionele subgroepen/netwerken. Topologische Data Analyse verwijst naar het analyseren van grote hoeveelheden complexe gegevens.] dat verbanden onthult die over het hoofd kunnen worden gezien bij gebruik van lineaire analytische modellen.

Methodes

[…]

Resultaten

Kenmerken van de studie-populatie

Patiënten voldeden aan de 1994 CDC Fukuda en de 2003 Canadese consensus criteria. […] 41 vrouwelijke en 9 mannelijke M.E./CVS-patiënten (gemiddelde leeftijd 51,1 jaar); 41 vrouwelijke en 9 mannelijke controle (gemiddelde leeftijd 51,3 jaar). […] IBS-diagnose bij 21 van de 50 M.E./CVS-patiënten (42%) en geen enkele van de controles. 9 van de 21 M.E./CVS mét IBS patiënten (43%) rapporteerden een IBS-diagnose te hebben gekregen vóór M.E./CVS. 28 M.E./CVS-patiënten en 22 controles hadden hoge BMI (>25 kg/m2).

Topologische data analyse (TDA) van faecale microbiomen, voorspelde bakteriële metabole mechanismen, plasma immuun-molekule profielen en klinische kenmerken

Er werd ‘shotgun’ metagenomische sequentie-bepaling van stoelgang-stalen aangewend om de microbiële samenstelling te bepalen (relatieve hoeveelheden van taxa) en de bakteriële metabole mechanismen bij de M.E./CVS-patiënten en de controle-individuen af te leiden. […] We construeerden een TDA-netwerk opgebouwd uit de 100 stalen […] en 1.358 variabelen (574 m.b.t. de relatieve hoeveelheden bakteriële taxa; 586 m.b.t. de metabole mechanismen – 131 ‘super-pathways’ [combinaties van biochemische mechanismen die de biosynthese of het metabolisme van een groep verwante molekulen beschrijven] en 455 individuele metabole mechanismen; 61 die de waarden weerspiegelen van elke plasma immuun-molekule; 80 m.b.t. symptomen (items van gezondheid-vragenlijsten) en 57 m.b.t. co-morbiditeiten en demografische variabelen). De verbanden tussen deze datasets werden geanalyseerd […] om multi-dimensionele netwerken en de individuele factoren (microbiële, metabole mechanismen, immuun-molekulen en klinische variabelen) die deze netwerken onderscheiden, te identificeren

De M.E./CVS-patiënten vormden topologische netwerken afgezonderd van de controle-individuen. IBS co-morbiditeit was de sterkste bepalende factor in de afscheiding van de metagenomen bij M.E./CVS. TDA onthulde verschillen qua bakteriële taxa en metabole mechanismen tussen M.E./CVS, M.E./CVS mét IBS en M.E./CVS zonder IBS vs. controles. Op het niveau van bakteriële families, waren de relatieve hoeveelheden Lachnospiraceae & Porphyromonadaceae lager bij M.E./CVS (mét én zonder IBS) vergeleken met controles, terwijl de relatieve hoeveelheden van Clostridiaceae hoger. Op het niveau van de geslachten, waren de Dorea, Faecalibacterium, Coprococcus, Roseburia & Odoribacter lager bij M.E./CVS t.o.v. de controles, terwijl de Clostridium & Coprobacillus hoger waren. De 12 bakterie-soorten die de verschillen bepalen tussen de M.E./CVS- en controle-groepen waren Faecalibacterium prausnitzii, Faecalibacterium cf., Roseburia inulinivorans, Dorea longicatena, Dorea formicigenerans, Coprococcus catus, Odoribacter splanchnicus, Ruminococcus obeum & Parabacteroides merdae (gedaald bij M.E./CVS), en Clostridium asparagiforme, Clostridium symbiosum & Coprobacillus bacterium (gestegen bij M.E./CVS).

De variabiliteit binnen de controle-groep was kleiner dan in de M.E./CVS-groep. […] Bij M.E./CVS mét IBS waren er minder van de Proteobacteria fylum [bakteriële stam], C. Catus & F. prausnitzii soorten, en minder van de Clostridiaceae familie vergeleken met controles. Analyse van de ‘super-pathways’ toonde wijzigingen qua haem [onderdeel van hemoglobine in rode bloedcellen maar ook een belangrijke groep in mitochondriale cytochromen] -biosynthese, en carboxylaten [lactaat, pyruvaat en keton-lichamen], aminozuren en polyaminen [organische verbindingen die meer dan één amine-groep bevatten] -metabolisme. Bij de M.E./CVS zonder IBS werd het verschil bepaald door de verhoogde hoeveelheden van leden van de Clostridiaceae familie, de Clostridium & Pseudoflavonifractor geslachten, en de verminderde hoeveelheden van leden van de Porphyromonadaceae familie, en Odoribacter & Parabacteroides geslachten. De bakteriële soorten bepalend voor de verschillen tussen M.E./CVS zonder IBS en controles waren D. formicigenerans, C. catus, Blautia hansenii & Parabacteroides distasonis (allen gedaald bij M.E./CVS zonder IBS) en ongeklassificeerde Bacteroides, D. longicatena, Ruminococcus gnavus, C. symbiosum, Eggerthella lenta, Pseudoflavonifractor capillosus, C. bacterium, Clostridium cf. & scindens (allen verhoogd bij M.E./CVS zonder IBS). […] Er werden hogere KS (Kolmogorov-Smirnov) scores [identificeert significante verschillen tussen netwerken] gevonden voor bakteriële taxa en metabole mechanismen die de M.E./CVS mét IBS groep onderscheidden van controles. Vergelijkingen aangaande de M.E./CVS mét IBS subgroep (vs. controles & vs. M.E./CVS zonder IBS) toonden sterke verbanden met bakteriële taxa en metabole mechanismen dan om ’t even welke andere vergelijkingen.

4 netwerken gedefinieerd door IBS co-morbiditeit en BMI waren geassocieerd met een duidelijk metagenomisch en immuun-profiel.

M.E./CVS en M.E./CVS -subgroepen zijn geassocieerd met een gewijzigde microbiële samenstelling

Taxonomische analyse van de samenstelling gebaseerd op metagenomische sequentie-bepaling gaf aan dat de 2 overwegende stammen bij M.E./CVS- en controle-individuen Bacteroidetes (64,9 & 63,4% respectievelijk) en Firmicutes (26,6 & 29,7% respectievelijk) waren. In combinatie waren Bacteroidetes & Firmicutes verantwoordelijk voor een gemiddelde relatieve hoeveelheid van 91,5% bij M.E./CVS en 93,1% bij controles. De andere stammen (Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Euryarchaeota, Lentisphaerae & Fusobacteria) kwamen in kleinere relatieve hoeveelheden (< 5%) voor in de stalen.

[…] Gegevens bekomen via andere statistische methodes bieden bewijs voor een grotere variabiliteit in de microbiomen van M.E./CVS-patiënten.

Er werden ook 22 bakteriële taxa geïdentificeerd die aangerijkt waren bij M.E./CVS en 27 aangerijkt bij controles. […] 41 bakteriële soorten, geslachten, families of orden verschilden tussen de M.E./CVS- en controle-groepen. 37 bakteriële taxa differentieerden M.E./CVS van controles volgens 2 statistische methodes. Op het niveau van bakteriële orden en families waren de relatieve hoeveelheden van leden van de orde Pasteurellales en van de families Lachnospiraceae, ongeklassificeerde Bacillales & Pasteurellaceae lager bij de M.E./CVS-patiënten dan bij de controles, terwijl de relatieve hoeveelheden van leden van de familie Clostridiaceae hoger lagen bij M.E./CVS. Op het niveau van geslachten waren de hoeveelheden van leden van de geslachten Faecalibacterium, Roseburia, Coprococcus, Gemella, Dorea & Haemophilus lager bij M.E./CVS, terwijl de hoeveelheden van de geslachten Clostridium, Pseudoflavonifractor, Anaerostipes & Coprobacillus hoger lagen bij M.E./CVS. De bakteriële soorten die de verschillen de M.E./CVS- en controle-groepen bepaalden, waren F. prausnitzii, Alistipes putredinis, Faecalibacterium cf., R. inulinivorans, D. longicatena, D. formicigenerans, Eubacterium ventriosum, Eubacterium hallii, Haemophilus parainfluenzae, P. distasonis, R. obeum & C. catus (allemaal gedaald bij M.E./CVS) en ongeklassificeerde Bacteroides, ongeklassificeerde Alistipes, P. capillosus, Clostridium bolteae, R. gnavus, C. asparagiforme, Anaerostipes caccae, C. bacterium, C. symbiosum & C. scindens (allemaal verhoogd bij M.E./CVS). Faecalibacterium, Roseburia, Dorea, Coprococcus, Clostridium, Ruminococcus & Coprobacillus soorten waren significant verschillend (M.E./CVS-patiënten vs. controles […]).

Bewijsmateriaal verkregen via TDA dat IBS gelinkt was met verschillen qua ziekte-ernst, microbiomen en immuun-profielen leidde er ons toe de patiënten-groep onder te verdelen in M.E./CVS mét IBS en M.E./CVS zonder IBS, en te testen op groep-specifieke verschillen in de microbiomen […].

Bij vergelijkingen van de M.E./CVS mét IBS en controles, identificeerden we 12 bakteriële soorten, geslachten of families die waren aangerijkt bij M.E./CVS mét IBS en 26 bakteriële taxa aangerijkt bij de controles. […] 21 bakteriële taxa verschilden tussen M.E./CVS mét IBS en controles. […] De verschillen werden bepaald door toenames qua vertegenwoordigers van de Clostridiaceae familie, Clostridium & Anaerostipes geslachten, en afnames qua vertegenwoordigers van de Lachnospiraceae familie, Faecalibacterium, Roseburia, Coprococcus & Dorea geslachten. De 13 bakteriële soorten die de verschillen bepaalden tussen M.E./CVS mét IBS en controles waren F. prausnitzii, F. cf., ongeklassificeerde Faecalibacterium, R. inulinivorans, C. comes, D. longicatena, E. hallii, D. formicigenerans, R. obeum & C. catus (telkens gedaald bij de M.E./CVS mét IBS), en ongeklassificeerde Alistipes, C. bolteae & A. caccae (telkens gestegen bij de M.E./CVS mét IBS).

Bij de M.E./CVS zonder IBS, identificeerden we 29 bakteriële soorten, geslachten of families die waren aangerijkt en 16 bakteriële taxa aangerijkt bij de controles. […] 22 bakteriële taxa verschilden tussen de M.E./CVS zonder IBS en controles. […] De verschillen bij M.E./CVS zonder IBS werden bepaald door de verhoogde hoeveelheden van leden van de Pseudomonadales orde, de Clostridiaceae & Pseudomonadaceae familie, en de Clostridium, Pseudomonas, Pseudoflavonifractor, Eggerthella & Coprobacillus geslachten, en door de verlaagde hoeveelheden van leden van het Dorea geslacht. De 13 bakteriële soorten die de verschillen bepaalden tussen M.E./CVS zonder IBS en controles waren D. formicigenerans, C. catus & P. distasonis, (allen gedaald bij M.E./CVS zonder IBS), en ongeklassificeerde Bacteroides, R. gnavus, D. longicatena, P. capillosus, E. lenta, C. symbiosum & scindens, C. bacterium en Clostridium cf. (allen gestegen bij M.E./CVS zonder IBS).

[…] Hoewel controles een significante lagere intra-groep ongelijkheid vertoonden t.o.v. zowel M.E./CVS zonder IBS en M.E./CVS mét IBS, hadden M.E./CVS mét IBS de hoogste intra-groep ongelijkheid. Vergelijkingen tussen de groepen toonden aan dat er lagere ongelijkheid was tussen controles en M.E./CVS zonder IBS dan het geval was tussen controles en M.E./CVS mét IBS. Vergelijkingen tussen M.E./CVS zonder IBS vs. M.E./CVS mét IBS toonden hogere ongelijkheid dan controles vs. M.E./CVS zonder IBS maar gelijkaardige ongelijkheid als tussen controles vs. M.E./CVS mét IBS. Er was dus evenveel ongelijkheid tussen de 2 M.E./CVS-subgroepen (gedefinieerd door IBS co-morbiditeit) als tussen controles en M.E./CVS mét IBS; en zelfs grotere ongelijkheid tussen de subgroepen van IBS. Gecombineerd suggereren deze resultaten dat de M.E./CVS-individuen een grotere variatie qua microbiomen hebben dan de controle-individuen en dat M.E./CVS-individuen mét IBS de grootste intra-groep variatie vertonen.

[…] De relatieve hoeveelheden van 11 bakteriële soorten onderscheidden zowel M.E./CVS mét IBS als M.E./CVS zonder IBS van de controles. De relatieve hoeveelheden van 19 bakteriële soorten onderscheidden M.E./CVS zonder IBS van controles, maar hielpen niet bij de differentiatie van de totale M.E./CVS-groep van de controle-groep. […]

We vergeleken het aantal bakteriële soorten bij de M.E./CVS-groepen en de controles. Er werd een totaal van 363 bakterie-soorten geïdentificeerd in de totale studie-groep. Het aantal geïdentificeerde soorten was gelijkaardig bij M.E./CVS-patiënten en controles (gemiddeld: 74,24 ± 1,67 bij M.E./CVS; 77,5 ± 2,07 bij controles). We vonden ook geen verschillen qua aantal bakterie-soorten als we de subroepen vergeleken op basis van IBS-status (gemiddeld: 71,62 ± 2,26 voor M.E./CVS mét IBS; 76,14 ± 2,34 voor M.E./CVS zonder IBS; 77,5 ± 2,07 voor controles).

Bakteriële soorten onderscheiden M.E./CVS en M.E./CVS mét IBS van gezonde controle-individuen

[…] Soorten uit de Firmicutes fylum waren de hoofd-determinanten voor M.E./CVS-groep status. De relatieve hoeveelheden van 4 bakteriële soorten (C. catus, P. capillosus, D. Formicigenerans & F. prausnitzii) onderscheidden de M.E./CVS-patiënten van de controles […]. De toevoeging van 4 extra bakteriële soorten (C. asparigiforme, Sutterella wadsworthensis, A. putredinis & Anaerotruncus colihominis) verbeterden de voorspelling. […]

De relatieve hoeveelheden van bepaalde bakteriële taxa definieerden M.E./CVS-patiënten mét IBS. De relatieve hoeveelheden van slechts 2 bakteriële soorten (Faecalibacterium cf. & Bacteroides vulgatus) onderscheidden M.E./CVS mét IBS van de controles met een matige accuraatheid […]. De accuraatheid van de voorspelling verbeterde wanneer 9 bijkomende bakteriële soorten (F. cf., F. prausnitzii, B. vulgatus, A. putredinis, C. catus, A. caccae, D. formicigenerans, A. Colihominis & C. asparagiforme) werden toegevoegd aan het model […].

Lidmaatschap van de M.E./CVS zonder IBS subgroep (t.o.v. de controle-groep) werd voorspeld door de relatieve hoeveelheden Bacteroides caccae, P. capillosus, P. distasonis, Bacteroides fragilis, Prevotella buccalis, Bacteroides xylanisolvens & D. formicigenerans […]. De bakteriële soorten Bacteroides, Clostridium, Pseudoflavonifractor & Parabacteroides werden in alle statistische testen gevonden in de M.E./CVS zonder IBS groep (vergeleken met controles). De gedaalde relatieve hoeveelheid van Bacteroides vulgatus onderscheidde de M.E./CVS zonder IBS groep van de M.E./CVS mét IBS groep (alle statistische testen).

M.E./CVS-patiënten mét IBS werden onderscheiden van de M.E./CVS zonder IBS door de relatieve hoeveelheden van 11 bakteriële soorten […].

Bakteriële metabole mechanismen bij M.E./CVS

Er werden bakteriële metagenomische gegevens gebruikt om de verschillen te voorspellen qua funktionele metabole mechanismen in de M.E./CVS-subgroepen. Alles te samen werden 455 individuele bakteriële metabole mechansimen geïdentificeerd en geanalyseerd. Bij analyse van (in het totaal 131) super-mechanismen bleken bakteriële vitamine-B6 biosynthese en hergebruik, pyrimidine-ribonucleoside [bouwstenen van DNA/RNA] afbraak en atrazine-afbraak significant aangerijkt, terwijl bakteriële mechanismen voor de biosynthese van arginine, polyaminen, onverzadigde vetzuren & mycolaten [mycolzuren zijn een groep organische zuren met zeer lange koolwaterstof-ketens, deze zuren aangetroffen in de celwand van bakterieën die behoren tot de Mycolata (waartoe o.a. de TBC-bakterie behoort)] significant gereduceerd waren bij M.E./CVS t.o.v. controles. De M.E./CVS mét IBS groep vertoonde voorspelde aanrijking qua bakteriële mechanismen voor fucose-, rhamnose- [suikers], atrazine-afbraak en L-threonine biosynthese, gedaalde haem-, aminozuren- en polyamine-biosynthese, en een verminderd metabolisme qua purine-, pyrimidine- en onverzadigde vetzuren vergeleken met controles. In de M.E./CVS zonder IBS groep, waren de voorspelde bakteriële mechanismen voor vitamine-B6 biosynthese en hergebruik, pyrimidine-ribonucleosiden, atrazine-, glycerol- en sulfolactaat [wordt omgezet tot pyruvaat] -afbraak gestegen, terwijl de biosynthese van onverzadigde vetzuren en mycolaten verlaagd waren vergeleken met de controles. […] Statistische analyse toonde aanrijking van het mechanisme voor atrazine-afbraak bij zowel in de M.E./CVS als de M.E./CVS mét IBS groepen vergeleken met de controles; voorspelde bakteriële mechanismen voor arginine-, polyamine-biosynthese en pyrimidine-ribonucleoside afbraak bleken gereduceerd bij M.E./CVS mét IBS. […] M.E./CVS vertoonde wijzigingen qua individuele bakteriële metabole mechanismen gelinkt met TCA-cyclus [citroenzuur- of Krebs-cyclus; pyruvaat + acetyl-CoA => citraat, enz.; levert energie], afbraak van alkohol en aromatische molekulen, en vetzuren/lipiden-metabolisme. De M.E./CVS mét IBS groep was geassocieerd met gewijzigde bakteriële mechanismen voor vetzuren/lipiden-metabolisme, biosynthese van aromatische molekulen en afbraak van koolhydraten (CHO)/carboxylaten.

Plasma cytokine-concentraties onderscheidden de M.E./CVS-groepen niet

Er werd immuun-profilering uitgevoerd om te testen op veranderingen in de M.E./CVS-subgroepen. Er werden geen significante bevindingen vastgesteld […] voor alle 61 cytokinen. Vóór statistische aanpassing was TNF-α verhoogd bij de M.E./CVS-patiënten, vergeleken met de controles en de plasma-waarden van leptine, CSF-2, CXCL-8 & TNF-α waren hoger bij de M.E./CVS mét IBS patiënten dan bij de controles. De M.E./CVS-patiënten zonder IBS vertoonden (vóór de aanpassing) een trend tot verhoogd TNF-α vergeleken met controles. […] Er werd geen duidelijke clustering gezien tussen de ziekte-groepen.

Een voorspellend model gebaseerd enkel op de immuun-gegevens was weinig accuraat voor het onderscheiden van de M.E./CVS diagnostische groepen en controles […].

Correlaties van symptoom-ernst scores met hoeveelheden van bakteriële soorten en voorspelde bakteriële metabole mechanismen bij M.E./CVS en M.E./CVS-subgroepen

We onderzochten of de relatieve hoeveelheden van individuele bakteriële soorten, gedefinieerd door hun associatie met M.E./CVS en subgroepen, correleerden met de ‘Short Form 36 Health Survey’ en de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’. De correlaties tussen de bakterie-soorten en de ziekte-ernst waren significant voor alle gevallen (M.E./CVS, M.E./CVS mét IBS of M.E./CVS zonder IBS).

Bij alle M.E./CVS-gevallen waren de verhoogde relatieve hoeveelheden van R. gnavus, C. bacterium, C. bolteae & C. asparagiforme geassocieerd met betere vitaliteit-, gezondheidverandering- en motivatie-scores. Verlaagde relatieve hoeveelheden F. prausnitzii & C. catus waren geassocieerd met slechtere scores qua emotioneel welzijn, terwijl verhoogde hoeveelheden R. inulinivorans & D. formicigenerans geassocieerd waren met verbeterde motivatie-scores.

Bij de M.E./CVS mét IBS gevallen waren gedaalde relatieve hoeveelheden ongeklassificeerde Alistipes, D. longicatena & R. inulinivorans geassocieerd met verbeterde vitaliteit-, gezondheidverandering- en vermoeidheid-scores. Verlaagde relatieve hoeveelheden van C. Comes & Faecalibacterium soorten waren geassocieerd met slechtere scores voor vermoeidheid en pijn, respectievelijk.

Bij de M.E./CVS zonder IBS, was de gestegen relatieve hoeveelheid van P. capillosus geassocieerd met slechtere scores voor vitaliteit, emotioneel welzijn, gezondheidveranderingen en motivatie. De relatieve hoeveelheden van D. formicigenerans & C. scindens waren geassocieerd met verbeterde motivatie-scores, gelijkaardig met patronen gezien bij totale M.E./CVS.

Metabole mechanismen voorspeld via bakteriële metagenomische gen-content onthulde correlaties tussen aktiviteit in specifieke mechanismen en klinische kenmerken. Verlaagde polyaminen-biosynthese bij zowel in M.E./CVS en M.E./CVS mét IBS was geassocieerd met slechter scores qua lichamelijke funktie scores en verhoogde vermoeidheid. Bij M.E./CVS mét IBS waren verhoogde fucose- en rhamnose-afbraak, en verhoogde threonine-biosynthese geassocieerd met slechtere scores voor algemeen welzijn en pijn, verlaagde fenylalanine- en tyrosine [aminozuren] -biosynthese, en verlaagde pyrimidine-deoxyribonucleoside afbraak waren geassocieerd met slechtere scores qua algemeen welzijn, mentale vermoeidheid en pijn. Verhoogde sulfolactaat-afbraak bij M.E./CVS zonder IBS was geassocieerd met betere pijn-scores.

Bespreking

M.E./CVS gaat gepaard met systemische inflammatie en zowel gastro-intestinale als neurologische stoornissen. Zodoende onderzochten we verbanden tussen microbiomen, metabole mechanismen en plasma cytokine-profielen bij individuen met M.E./CVS en gematchte controles. Metagenomische analyse en voorspellende selektie onthulde bakterie-soorten waarvan de relatieve hoeveelheden geassocieerd waren met M.E./CVS. Op basis van bevindingen uit verschillende modellen, bleken Faecalibacterium, Roseburia, Dorea, Coprococcus, Clostridium, Ruminococcus & Coprobacillus sterk geassocieerd met M.E./CVS; een combinatie van hun relatieve hoeveelheden leek de diagnose te kunnen voorspellen.

We kunnen geen directe vergelijking maken tussen de hier verkregen metagenomische resultaten en andere die gebaseerd waren op 16S rRNA analyses. Niettemin repliceren onze bevindingen deze van andere onderzoek-groepen wat betreft het aantonen van intestinale dysbiose bij M.E./CVS [bv. Shukla SK et al. Changes in gut and plasma microbiome following exercise challenge in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). PLoS One. (2015) 10: e0145453]. Er werden verminderde hoeveelheden van meerdere Firmicutes-populaties (zoals Roseburia, Synthrophococcus, Holdemania & Dialister) gevonden en een verhoogde hoeveelheid van Lactonifactor & Alistipes. Anderen rapporteerden een daling qua hoeveelheden Firmicutes en verschillen met controles qua aanwezigheid van 40 bakteriële soorten (inclusief F. prausnitzii, Ruminococcus spp, Coprococcus spp, E. lenta & C. aerofaciens). Onze bevindingen tonen ook verminderde Faecalibacterium soorten en verhoogde Alistipes bij M.E./CVS aan als de sterkste voorspellers van de ziekte.

De prevalentie van IBS co-morbiditeit is hoog bij individuen met M.E./CVS (35-90%). De onderliggende link tussen deze aandoeningen en de richting van het verband dienen nog te worden onderzocht. M.E./CVS en z’n onderliggende pathofysiologie of de emotionele responsen op het ziek-zijn bij deze individuen zou mensen die lijden aan M.E./CVS tot IBS kunnen voorbestemmen. Angst (bijzonderlijk bezorgdheid om gezondheid) en depressie komen courant voor bij M.E./CVS, en angst en depressie verdubbelen het risico op IBS. Een andere optie is de associatie tussen M.E./CVS en IBS ontstaan ten gevolge overlappende pathofysiologische mechanismen die bijdragen tot de ontwikkeling van beide syndromen. Bv: infektueuze gastro-enteritis veroorzaakt door bakteriële (Campylobacter jejuni, Salmonella enterica, Shigella sonnei, Escherichia coli 0157:H7), virale (norovirus) of protozoale (Giardia lamblia) pathogenen verhogen het risico op post-infektueuze IBS. Er wordt dikwijls gemeld dat M.E./CVS zich ontwikkelt na een acute infektueuze ziekte, en er werden post-infektueuze vermoeidheid toestanden gerapporteerd na bakteriële, virale en protozoale infekties [Hickie et al. Post-infective and Chronic Fatigue Syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ (2006) 333: 575]. Acute giardiasis [darm-infektie veroorzaakt door de parasiet Giardia lamblia] bv. is geassocieerd met een verhoogd risico op post-infektueuze IBS […] én verhoogd risico op post-infektueuze chronische vermoeidheid […]). Ten slotte: de associatie tussen deze syndromen zou kunnen voortkomen uit symptoom-overlapping. Inderdaad: er is symptoom-overlapping tussen IBS en andere funktionele somatische syndromen, inclusief M.E./CVS en fibromyalgie. IBS-patiënten hebben ook hogere scores op de ‘Fatigue Impact Scale’ dan gezonde individuen.

TDA onthulde dat IBS co-morbiditeit een belangrijke bepalende factor was van de topologische netwerken in onze M.E./CVS-groep. Gedaalde relatieve hoeveelheden qua Faecalibacterium soorten, R. obeum, E. hallii en C. comes waren geassocieerd met IBS co-morbiditeit. Het geslacht Anaerostipes was verhoogd bij M.E./CVS mét IBS, maar niet bij M.E./CVS zonder IBS. In tegenstelling daarmee werden de relatieve hoeveelheden van ongeklassificeerde Bacteroides, P. capillosus, E. lenta (telkens verhoogd) en P. distasonis (verlaagd) geïdentificeerd als specifieke merkers voor M.E./CVS zonder IBS. De relatieve hoeveelheid van D. longicatena was verhoogd bij M.E./CVS zonder IBS maar verlaagd bij M.E./CVS mét IBS. Dus: hoewel sommige verschillen qua bakteriële taxa in de totale M.E./CVS-groep worden bepaald door de hoge prevalentie van IBS co-morbiditeit, zijn andere specifiek voor M.E./CVS.

De verminderde hoeveelheden Faecalibacterium & Coprococcus soorten zijn geassocieerd met IBS-achtige symptomen, inclusief hyper-sensitiviteit van het colon, opgeblazen gevoel en gastro-intestinaal ongemak bij mensen en in dieren-modellen. Er werd gepostuleerd dat een gewijzigd microbioom leidt tot verhoogde darm-permeabiliteit (“leaky gut” [lekkende darm]) en intestinale inflammatie met gastro-intestinale symptomen. Verhoogde translocatie van lipopolysacchariden (LPS) van Gram-negatieve bakterieën leidt tot aanmaak van auto-antilichamen, disruptie van ‘tight-junctions’ [membranen van cellen komen samen en vormen een soort barrière zodat substanties verplicht worden de cel binnen te dringen om door het weefsel te raken, zodat er controle is over welke toegelaten worden en welke niet], en zowel lokale gastro-intestinale als systemische inflammatie. Eerdere bevindingen die veranderingen in de microbiomen van IBS-patiënten aantonen, werden hier bevestigd door de sterke associatie van deze bakterieën bij M.E./CVS-individuen mét IBS. Gezien de hoge mate van of IBS co-morbiditeit bij M.E./CVS, benadrukken dergelijke bevindingen het belang van het nagaan van IBS co-morbiditeit in studies die de rol van het microbioom bij M.E./CVS evalueren.

Het voorspellen van metabole mechanismen via bakteriële metagenomische genen-inhoud onthulde bijkomende veranderingen bij M.E./CVS en M.E./CVS-subgroepen. Gelijkaardig met onze bevindingen betreffende verschillen qua bakteriële samenstelling, waren verschillen qua voorspelde bakteriële metabole mechanismen die werden gevonden bij de totale M.E./CVS-groep representatief voor de verzamelde bevindingen geassocieerd met IBS-subgroepen. Deze resultaten suggereren dat, zoals bij bakteriële taxa, enkele bakteriële metabole mechanismen uniek gewijzigd kunnen zijn bij M.E./CVS terwijl andere gelinkt kunnen zijn met IBS co-morbiditeit.

Aanrijking van het mechanisme voor vitamine-B6 biosynthese en hergebruik was de sterkste voorspeller voor M.E./CVS alsook M.E./CVS zonder IBS, wat suggereert dat dit verband onafhankelijk is van IBS. Er werd een daling van de funktionele B-vitamine status gerapporteerd bij M.E./CVS-patiënten; het is echter onduidelijk of dergelijke verschillen kunnen worden toegeschreven aan afwijkende gastheer of bakteriële metabole mechanismen. Pyrimidine-deoxyribonucleoside afbraak en individuele mechanismen verbonden met de TCA-cyclus zijn energie-regulerende mechanismen in het gastheer-metabolisme. Wat verder de verschillen tussen M.E./CVS mét en zonder IBS benadrukt, is het feit dat het voorspelde bakterieel mechanisme van de pyrimidine-ribonucleoside afbraak was aangerijkt bij M.E./CVS zonder IBS (en in de totale M.E./CVS-groep) maar was verminderd bij in M.E./CVS mét IBS; vergeleken met controles. TCA- en energie-metabolisme kunnen de pathofysiologie van of M.E./CVS beïnvloeden door ontoereikende adenosine-trifosfaat (ATP) produktie [Vermeulen RCW et al. Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med. (2010) 8: 93]. Er werden intermediaire metabolieten gelinkt met de TCA-cyclus geïdentificeerd als specifieke merkers voor M.E./CVS in metaboloom-analyses; het is echter onduidelijk of bakteriële dysbiose bijdraagt tot deze metabole veranderingen bij de gastheer. De metabolieten en componenten van de ureum-cyclus (aminozuren en ammoniak) bleken ook gewijzigd bij M.E./CVS. Onze resultaten geven echter aan dat de meerderheid van de bakteriële aminozuren metabole mechanismen die geassocieerd waren met M.E./CVS enkel geassocieerd waren met de M.E./CVS mét IBS subgroep. Dus: als bakteriële metabole mechanismen bijdragen tot deze geobserveerde metaboliet-wijzigingen bij de gastheer, zouden dergelijke veranderingen beperkt kunnen zijn tot de IBS-subgroep.

Er werd ook een aanrijking qua mechanismen m.b.t. de afbraak van atrazine bij M.E./CVS gevonden in onze analyses en dit zou onafhankelijk van IBS kunnen zijn, aangezien het voorspelde mechanisme van atrazine-afbraak een biomerker was voor zowel M.E./CVS zonder IBS en M.E./CVS mét IBS. Bijkomende studies zullen nodig zijn om te bepalen of atrazine, een chemische stof die wordt gevonden in pesticiden, aanwezig is het gastro-intestinaal kanaal van deze individuen en onderhevig is aan afbraak via deze mechanismen.

Het onverzadigde vetzuren biosynthese mechanisme, dat was voorspeld gereduceerd te zijn in alle 3 de M.E./CVS-groepen, is verbonden met energie-homeostase en basis-componenten van meerdere katabole processen. De verhouding van ω3/ω6 [omega-3/-6] vrije vetzuren en eicosapenteen-zuur/arachidonzuur [zie ‘Onverzadigde vetzuren en pijn] zijn gedaald bij M.E./CVS-patiënten. De verlaagde ω3 vrije vetzuren en gewijzigde verhouding van mono- en poly-onverzadigde vetzuren zijn gelinkt met pro-inflammatoire responsen en immuun-aktivatie [Puri BK. Long-chain poly-unsaturated fatty acids and the pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome). J Clin Pathol. (2007) 60: 122-4]. De genen betrokken bij mycolaat-biosynthese, een bakterieel mechanisme wat voorspeld was gereduceerd te zijn bij M.E./CVS zonder IBS in deze studie, zijn verder verbonden met initiatie van het vrije vetzuren metabool mechanisme en metabole processen. Het verminderd voorkomen van haem-biosynthese mechanismen, alsook arginine- en polyaminen-biosynthese mechanismen zijn specifiek voor M.E./CVS mét IBS co-morbiditeit. Arginine is een voorloper van de produktie van stikstof-oxide (oxidatieve stress responsen) en ammoniak-metabolisme (ureum-cyclus). Arginine is verbonden met verhoogde energie en uithouding, beter geheugen en minder intestinale inflammatie via zenuwstelsel-signalisering. Hoewel werd aangetoond dat bakterieën in het darm-microbioom een belangrijke rol spelen bij het voorzien van vitaminen aan de gastheer en het darm-microbioom een diepgaande invloed heeft op zoogdier-metabolieten, zullen bijkomende studies nodig zijn om het verband te beoordelen tussen de hier geïdentificeerde bakteriële metabole mechanismen op basis van genetische inhoud, bakteriële meta-transcriptomen en het metaboloom bij M.E./CVS.

Specifieke bakteriële soorten en gerelateerde metabole mechanismen werden gecorreleerd met de score voor M.E./CVS ziekte-graad (vitaliteit, mentale vermoeidheid en pijn). Eerdere studies aangaande veranderingen in het darm-microbioom na inspanning bij M.E./CVS toonden wijzigingen binnen 72 h in vergelijking met ‘baseline’ en met controles [zie Shukla SK et al. hierboven]. Onze studie vond geen associatie tussen metagenoom-gegevens en gerapporteerde post-exertionele malaise/fysieke vermoeidheid. Onze studie was echter niet ontworpen om microbioom-veranderingen na inspanning bij in M.E./CVS-patiënten te beoordelen.

Plasma-cytokinen definieerden de M.E./CVS-groepen niet in onze studie. Eerdere studies toonden verhoogde waarden qua pro- en anti-inflammatoire cytokinen (zoals TNFα) aan in het plasma en cerebrospinaal vocht bij of M.E./CVS-patiënten met ziekte van korte duur [Hornig M et al. Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv. (2015) 1: e1400121 /// Hornig M et al. Cytokine network analysis of cerebrospinal fluid in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Mol Pyschiatry (2016) 21: 261-9]. De minder robuste bevindingen aangaande veranderingen qua plasma immuun-molekulen in de huidige studie-groep kan worden verklaard door een gebrek aan M.E./CVS-patiënten die nog niet lang ziek waren.

Besluiten

Onze resultaten zijn een bevestiging en uitbreiding van eerder werk dat intestinale dysbiose bij M.E./CVS aangeeft. We tonen verder aan dat patronen van dysbiose variëren met IBS co-morbiditeit. Toekomstige studies zouden meer gedetailleerd onderzoek van IBS-subtypes, geassocieerde GI-symptomen en hun relatie met M.E./CVS-dysbiose moeten overwegen. De identificatie van M.E./CVS-netwerken – gekenmerkt door specifieke profielen die microbiomen, metabole mechanismen en plasma immuun-molekulen integreren – kunnen accuratere diagnose mogelijk maken en leiden tot inzichten die informatie verschaffen naar de ontwikkeling van specifieke therapeutische strategieën toe.

 

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.