Onderstaande studie door een onderzoeksgroep met o.a. mensen verbonden aan de Universiteit van Oxford (ondersteund door het ‘NIHR (National Institute for Health Research) Oxford Health Biomedical Research Centre’ en mede gefinancierd door het ‘Medical Research Council’ programma) geeft wijzigingen aan wat betreft neurochemische molekulen in een bepaald deel van de hersenen, die duiden op oxidatieve stress en problemen bij de cellulaire energieproduktie. De resultaten dienen nog te worden herhaald bij grotere groepen.
De auteurs stellen dat de veranderingen mogelijks te corrigeren vallen met aangepaste voeding(supplementen) zoals creatine (van belang bij anti-oxidante verdediging en, na omzetting naar fosfocreatine, als energie-reserve, ATP) en N-acetylcysteïne (NAC; vult de glutathion-voorraad aan, ruimt vrije radikalen op en stabiliseert proteïne-strukturen, anti-oxidante & anti-inflammatoire eigenschappen).
————————-
Psychopharmacology (2021; pre-print)
Neurochemical abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome: a pilot magnetic resonance spectroscopy study at 7 Tesla
Beata R Godlewska (1), Stephen Williams (2), Uzay E Emir (3,4), Chi Che (1), Ann L Sharpley (1), Ana Jorge Goncalves (5), Monique I Andersson (6), William Clarke (3), Brian Angus (6), Philip J Cowen (7,8)
1 Psychopharmacology Research Unit, Department of Psychiatry, University of Oxford, Oxford, UK
2 Division of Informatics, Imaging and Data Science, Faculty of Medicine, Biology and Health, University of Manchester, Manchester, UK
3 Wellcome Centre for Integrative Neuroimaging, University of Oxford, Oxford, UK
4 School of Health Sciences, Purdue University, West Lafayette, IN, USA
5 Wolfson Molecular Imaging Centre, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester, UK
6 Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK
7 Psychopharmacology Research Unit, Department of Psychiatry, University of Oxford, Oxford, UK
8 Neurosciences Building, Warneford Hospital, Oxford, OX3 7JX, UK
Samenvatting
Rationale: Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een courante en belastende ziekte waarvan de pathofysiologie nog slecht begrepen wordt, hoewel veel van de kenmerkende symptomen waarschijnlijk hun oorsprong vinden in de hersenen. Het aanwenden van proton magnetische resonantie spectroscopie (MRS) in hoge veldsterkte laat de detektie toe van een waaier aan neurochemische molekulen in het brein die relevant zijn voor etiologische processen die met CVS werden gelinkt, bv. oxidatieve stress en mitochondriale dysfunktie.
Methodes: We bestudeerden 22 CVS-patiënten en 13 gezonde controles die een MRS scan – 7 T, voxel in de anterieure cingulate cortex – ondergingen. De neurometabolieten-concentraties werden berekend gebruikmakend van het water-signaal als referentie.
Resultaten: Vergeleken met controles hadden de CVS-patiënten verlaagde waarden glutathion, totaal creatine en myo-inositol in de anterieure cingulate cortex. Gebruikmakend van N-acetylaspartaat als referentie-metaboliet bleven echter enkel de myo-inositol waarden significant lager bij CVS.
Besluiten: De veranderingen qua glutathion en creatine zijn consistent met de aanwezigheid van oxidatieve en energetische stress bij CVS-patiënten en deze zijn potentieel corrigeerbaar via nutritionele interventie. Een vermindering qua myo-inositol zou consistent zijn met gliale dysfunktie. Het verband van de neurochemische abnormaliteiten met de oorzaak van CVS dient echter nog te worden vastgelegd, en de huidige bevindingen vereisen prospectieve replicatie bij een groter staal.
Inleiding
Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een uitputtende en aanhoudende aandoening met een prevalentie in het V.K. van 2,5%. De diagnose van CVS berust nog op een specifiek patroon van klinische symptomen i.p.v. objectieve fysiologische merkers, die nog dienen te worden vastgelegd. Een beter begrip en behandeling van CVS kan enkel voortvloeien uit betere kennis omtrent de ziekte-mechanismen, maar er is weinig met zekerheid geweten over de pathofysiologische basis van de aandoening. Veel symptomen van CVS – zoals het centraal patroon van vermoeidheid, cognitieve stoornissen, ontregelde slaap en veranderde pijn-sensitiviteit – suggereren betrokkenheid van het brein; bijgevolg hebben een aantal studies de hersen-neurochemie bij CVS onderzocht d.m.v. magnetische resonantie spectroscopie (MRS) [reviews: Van Elzakker MB et al. Neuroinflammation and cytokines in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): a critical review of research methods. Front Neurol. (2019) 9: 1033 /// Shan ZY et al. (2020) Neuroimaging characteristics of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): a systematic review. J Transl Med. (2020) 18: 335].
Studies die proton-MRS met lage magnetische veldsterkten aanwenden bij kleine groepen CVS-patiënten maakten melding van gedaalde waarden qua N-acetylaspartaat (NAA) [Brooks JC et al. Proton magnetic resonance spectroscopy and morphometry of the hippocampus in Chronic Fatigue Syndrome. Br J Radiol. (2000) 73: 1206-1208], een merker voor neuronale integriteit/funktie, en gestegen waarden qua choline-bevattende molekulen [Chaudhuri A & Behan PO. In vivo magnetic resonance spectroscopy in Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot Essen Fatty Acids (2004) 71: 181-183], suggestief voor wijzigingen in cel-membraan turn-over van de cellulaire samenstelling. MRS-werk in een magnetisch veld van 3 Tesla (3 T) van één research-groep toonde verhoogde waarden van ventriculair lactaat in het cerebrospinaal vocht (CSV) [Mathew SJ, Shungu DC et al. Ventricular cerebrospinal fluid lactate is increased in Chronic Fatigue Syndrome compared with generalized anxiety disorder: an in vivo 3.0 T 1H MRS imaging study. NMR Biomed. (2009) 22: 251-258 /// Murrough JW, Shungu DC et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder. NMR Biomed. (2010) 23: 643-650 /// Shungu DC, Natelson BH et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed. (2012) 25: 1073-1087 /// Natelson BH, Shungu DC, et al. Elevations of ventricular lactate levels occur in both Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia. Fatigue (2017) 5: 15-20], alsook een daling van de belangrijkste endogene opruimer van vrije radikalen: glutathion [zie Shungu DC et al. hierboven]. Deze bevindingen zijn consistent met de aanwezigheid van verhoogde oxidatieve stress bij CVS met als mogelijke secundaire component mitochondriale dysfunktie en verstoord oxidatief energie-metabolisme. MRS kan ook een bruikbaar instrument zijn bij het aantonen van neuro-inflammatie bij CVS [zie Van Elzakker MB et al. hierboven]. Tot op heden is een interpretatie van MRS-bevindingen echter beperkt, voornamelijk omwille van de schaarse studies en het gebrek aan replicatie-pogingen, waarbij veel onderzoeken verschillende hersen-gebieden beoordelen [zie reviews hierboven].
Voor zover we weten zijn er geen gepubliceerde MRS-studies bij CVS-patiënten gebruikmakend van ‘ultra-high field’ [zeer sterk magnetisch veld] (7 Tesla [eenheid van magnetische velsterkte]) benaderingen; nochtans heeft MRS bij 7 T een grotere signaal/ruis-verhouding (SNR) en hogere spectroscopische resolutie t.o.v. 3 T, wat meer precieze kwantificatie van een reeks neurometabolieten toelaat. Omwille van de gehypothiseerde abnormaliteiten qua oxidatieve stress en energie-metabolisme bij CVS, lag onze voornaamste interesse bij glutathion en creatine als respectievelijke biomerkers van deze processen. We onderzochten echter ook andere metabolieten die betrokken bleken bij neuropsychiatrische aandoeningen (zoals de aminozuur-neurotransmitters glutamaat en γ-aminoboterzuur (GABA), alsook de neuronale en gliale merker N-acetylaspartaat (NAA [een verlaging van de concentratie van deze molekule in een bepaald hersengebied duidt mogelijk op de verminderde aanwezigheid van bepaalde zenuwcellen]) en myo-inositol [medieert signaal-transductie in respons op hormonen, neurotransmitters en groeifactoren; ook van belang bij de regulering van de osmotische druk]. We maten ook de concentraties van glutamine, het metaboliet en voorloper van glutamaat & GABA.
Methodes
Deelnemers en klinische beoordelingen
[…] Er werden 22 patiënten met CVS (13 vrouwen, 9 mannen, gemiddelde leeftijd 34,8 jaar, tussen 18-60) en 13 gezonde vrijwilligers (5 vrouwen, 8 mannen, gemiddelde leeftijd 32,4 jaar, tussen 23-54) in de studie opgenomen […] die een MRS-scan hadden ondergaan […]. Alle patiënten kregen de diagnose CVS […], ze voldeden aan de (Fukuda) CVS-criteria de ‘Centres for Disease Control and Prevention” (CDC) [merk op: men gebruikt niet de term M.E./CVS of de specifiekere Canadese criteria] […]. De exclusie-criteria voor de patiënten omvatten drug-gebruik (bepaald op basis van het ‘Structured Clinical Interview for DSM-5’); voor de gezonde vrijwilligers huidige of vroegere geschiedenis van mentale gezondheid; en voor beide groepen contra-indicaties voor magnetische resonantie beeldvorming (problematische claustrofobie, zwangerschap of borstvoeding). […]
Beoordeling van de stemming gebeurde op basis van de ‘Hamilton Rating Scale for Depression’ (HAM-D) en de ‘Beck Depression Inventory II’ (BDI-II); angst werd gemeten via de ‘Spielberger State Anxiety Inventory’ (STAI). We maten ook vermoeidheid d.m.v. de ‘Chalder Fatigue Scale’ (ChFS).
Magnetische resonantie spectroscopie
De deelnemers ondergingen proton (1H) MRS scanning bij 7 Tesla […]. De spectra werden gemeten in de anterieure [frontaal deel van] cingulate cortex (ACC, 20×20×20 mm) [de cingulate hersenschors is cruciaal voor cognitie, pijn en emotie]. De voxel [volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij Magnetische Resonantie] werd manueel gepositioneerd a.d.h.v. een referentie-beeld. [technische specificaties] Water-suppressie [Door het water aanwezig in weefsels (concentratie 10.000 maal hoger dan metabolieten) zouden MR-spectra gedomineerd worden door een enorme water-piek en kleine organische molekulen zouden bijna ondetekteerbaar zijn boven de achtergrond-ruis. Om deze te visualiseren moet de water-piek worden onderdrukt.] […]
De metabolieten werden gekwantificeerd […]: creatine (Crn; vertegenwoordigt creatine + fosfocreatine), GABA, glutamaat, glutamine, glutathion, glycerofosforylcholine (vertegenwoordigt totale choline-bevattende molekulen), myo-inositol & NAA. […] Voor de verzekering van kwaliteit werden de spectra onderzocht op evidente artefacten […] en de Crn lijnbreedte werd onafhankelijk beoordeeld door vergelijking met een referentie. […] Crn werd gebruikt omdat het een goed geïsoleerde resonantie is […]. […]
De beelden werden gesegmenteerd […] ter bepaling van de cerebrospinaal vocht (CSV), grijze-stof (GM) & witte-stof (WM) fracties (fGM, fWM, fCSF) in de voxels. […]
De metabolieten-concentraties werden berekend met water als referentie. CSV bevat echter zeer lage metabolieten-concentraties maar draagt vanzelfsprekend bij aan het water-signaal van het gebied, dus is het nodig te corrigeren voor dit ogenschijnlijk verdunning-effekt.
Statistiek
[…] Verschillen in metabolieten-concentraties tussen CVS-patiënten en gezonde controles in de ACC werden beoordeeld gebruikmakend van univariate analyse van de variantie met geslacht als covariabele. Aangezien deze studie exploratief was, werd geen correctie voor ‘multiple testing’ gedaan. […] Correlaties tussen vermoeidheid, ziekteduur en waarden van de neurochemische molekulen in de ACC werden onderzocht […].
Resultaten
De groep patiënten en gezonde controles verschilden niet significant wat betreft leeftijd, geslacht en BMI. De patiënten hadden bescheiden verhoogde scores voor depressie en angst; zoals verwacht was hun mate van vermoeidheid substantieel hoger dan bij de controles. Gezien de items van somatische klachten in depressie-schalen hogere scores bij lichamelijk zieke individuen kan opleveren, namen we de subscores van de BDI-II (affectief, cognitief & somatisch) om een betere karakterisatie van de groepen te bekomen. Alle deelnemers waren niet-rokers. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 34,8 jaar en van de gezonde controles 32,4 jaar. Bij 17 patiënten was er een virale infektie voorafgaand aan de aanvang van de CVS-symptomen. 10 CVS-patiënten namen antidepressiva […]. […]
Eén spectrum werd uitgesloten voor de analyse omwille […]. Alle andere spectra van de 34 individuen waren van hoge kwaliteit met constante kwaliteitsmaatstaven […] en er waren geen significante verschillen […] tussen de twee groepen. De routine voor het passend maken omvatte niet altijd alle componenten in alle spectra […]. Er werden geen waarden ingebracht voor de statistische analyse voor de betreffende metabolieten in deze spectra. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen qua GM-, WM- & CSV-inhoud.
De MRS-gegevens onthulden meerdere neurochemische abnormaliteiten in de ACC van CVS-patiënten, met name wat betreft concentraties van creatine, glutathion en myo-inositol, die allemaal significant lager lagen bij de patiënten. Bij de CVS-patiënten was er geen significante correlatie tussen vermoeidheid-score en de neurochemische molekulen in de ACC. Er was echter een matig significante correlatie tussen NAA en de duur van de vermoeidheid-symptomen (p = 0.04).
In onze studie gebruikten we water als referentie, net zoals bij andere studies [zie Shungu DC et al. & Murrough JW et al. hierboven]. Hoewel eerdere research niet altijd duidelijkheid biedt, pasten de meeste studies blijkbaar water toe als referentie […]. Er was een algemene tendens naar lagere concentraties van de meeste in de ACC gemeten neurometabolieten bij de CVS-patienten t.o.v. controles. [GABA verhoogd bij CVS] Dit kan worden verklaard door een hogere water-inhoud per gewicht-eenheid hersen-weefsel bij de patiënten maar kan niet te wijten zijn aan veranderingen qua weefsel-samenstelling, gezien de relatieve aandelen GM & WM niet significant verschilden tussen de groepen en de metabolieten-concentraties waren gecorrigeerd voor CSV-inhoud in het voxel. Om dit verder te onderzoeken, werden de analyses opnieuw uitgevoerd met de verhouding van elk metaboliet op de NAA-concentratie, om de water-inhoud uit de vergelijking te houden. NAA werd als referentie gekozen aangezien er een significant verschil was voor de waarden van creatine (het meest courant gebruikte referentie-metaboliet) tussen de CVS-patiënten en controles. Met NAA als referentie waren de GABA/NAA-verhoudingen significant hoger bij de CVS-patiënten t.o.v. de controles, terwijl enkel myo-inositol significant lager bleef.
Om het gebruik van antidepressiva in rekening te brengen, voegden we dit als covariabele toe en voerden de analyses op nieuw uit. De bevindingen veranderden weinig.
Bespreking
Voor zover we weten is dit het eerste onderoek op basis van MRS bij 7 T die de hersen-neurochemie bestudeert bij patiënten met CVS. We vonden meerdere abnormaliteiten aangaande neurochemische molekulen in de ACC van CVS-patiënten, in het bijzonder verlaagde concentraties van creatine, myo-inositol & glutathion. Interessant is dat een afname qua glutathion-concentratie in het brein van CVS-patiënten werd gerapporteerd in een eerder MRS-onderzoek door Shungu DC et al. [zie hierboven]: wat consistent is met de aanwezigheid van oxidatieve stress. Een gelijkaardige reductie qua glutathion kan echter ook aanwezig zijn bij depressieve patiënten, suggestief voor een gebrek aan diagnostische specificiteit voor deze abnormaliteit.
Oxidatieve stress wordt al lang betrokken bij de pathofysiologie van CVS en meerdere studies hebben relevante biomerkers in perifeer bloed, bv. gestegen waarden van isoprostanen [Richards RS et al. Blood parameters indicative of oxidative stress are associated with symptom expression in Chronic Fatigue Syndrome. Redox Rep. (2000) 5: 35-41 /// Kennedy G, Spence VA et al. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med. (2005) 39: 584-589]. Theorieën suggereren dat verhoogde afgifte van cytokinen volgend op verscheidene stressoren, inclusief virale infekties, kunnen leiden tot de inductie van stikstof-oxide en de aanmaak van overmatige hoeveelheden reaktieve zuurstof- en stkstof-soorten. Verlaagde waarden qua glutathion zouden dan een daaruit voortvloeiende depletie van deze belangrijke cellulaire anti-oxidante verdediging kunnen vertegenwoordigen, waardoor verdere cellulaire schade door vrije radikalen wordt toegelaten.
Chronische oxidatieve stress kan resulteren in mitochondriale dysfunktie leidend tot tekorten van de oxidatieve fosforylatie en energie-produktie. Het is daarom van belang dat onze studie een significante afname van creatine bij CVS-patiënten onthulde. In cellen wordt creatine gefosforyleerd ter vorming van fosfocreatine dat fungeert als een energie-reserve voor adenosine-trifosfaat (ATP). Creatine-deficiëntie syndromen werden in MRS-studies verbonden met lage waarden van creatine en fosfocreatine in het brein. Shungu DC et al. [zie hierboven] vonden, gebruikmakend van fosfor-MRS, geen verschil qua waarden van hoog-energetische fosfaten (inclusief fosfocreatine), in de hersenen bij CVS-patiënten t.o.v. controles. Aangezien creatine-kinase een reaktie dicht bij het evenwicht katalyseert, zou de enige manier waarop fosfocreatine en ATP ongewijzigd blijft, terwijl totaal creatine verminderd is, kunnen zijn dat er een toename is van vrij ADP of een afname qua pH […].
Zoals hierboven aangegeven, is het mogelijk dat een gewijzigde creatine-concentratie gerelateerd kan zijn met secundaire mitochondriale dysfunctie (waarvan de betrokkenheid bij de pathofysiologie van CVS werd gepostuleerd). Het MRS-bewijsmateriaal voor mitochondriale dysfunktie in de hersenen bij CVS is verwarrend. Bijvoorbeeld: terwijl Shungu DC et al. [zie hierboven] verhoogd ventriculair lactaat vonden bij CVS, was er geen reductie qua waarden van de belangrijke energie-molekule adenosine-trifosfaat (ATP). Naast z’n plaats in het energie-metabolisme heeft creatine echter een anti-oxidante rol. Eén mogelijkheid is daarom dat verlaagde waarden van creatine in de pregenuale ACC [pgACC; zie verder] bij CVS-patiënten een verhoogd gebruik van anti-oxidante verdedigingsystemen in dit specifiek hersen-gebied kan weerspiegelen.
We vonden ook verlaagde waarden van myo-inositol in de ACC bij CVS-patiënten. Veel van het myo-inositol in het brein is aanwezig in glia [niet-neuronale cellen in het zenuwstelsel], waar het als een osmolyt [molekule bijdragend tot de (regulering van) osmotische druk in cellen en weefsels)] zou kunnen funktioneren. Hoewel gliale dysfunktie, vooral neuro-inflammatie en gliose [verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op beschadiging], courant geassocieerd bleek met gestegen myo-inositol waarden, zijn er ook meldingen van gedaalde myo-inositol concentraties bij aandoeningen waarbij gliale pathologie wordt gehypothiseerd (zoals schizofrenie). Vandaar dat onze observatie consistent kan zijn met gliale dysfunktie in dit hersen-gebied.
Onze studie suggereert dat CVS-patiënten een waaier aan neurochemische abnormaliteiten in de ACC kunnen vertonen. De lokatie van de voxel in de huidige studie is in het vooraan gelegen deel van de ACC, ook gekend als de pregenuale ACC (pgACC). We kozen dit voxel omdat we eerder MRS-werk in dit hersen-gebied hebben uitgevoerd bij patiënten met depressie en we dachten dat dit een bruikbare vergelijking-groep voor CVS-patiënten (waarvan velen depressie-symptomen vertonen) kan vormen. Ook heeft de pgACC potentiële relevantie voor de pathofysiologie van CVS. Het is betrokken bij emotionele en cognitieve verwerking, en z’n funktie is cruciaal voor associatieve verwerking die integratie van verscheidene informatie-niveaus vereist. Het is een cruciaal gebied voor veel van de mentale funkties die verstoord bleken bij CVS, zoals het vermogen om lichamelijke sensaties te evalueren en er op te reageren, de gewaarwording van de lichamelijke toestand, pijn-inhibitie en cognitieve processen, zoals aangehouden en selektieve aandacht. Bij een formulering van de neurale circuits aangaande het mediëren van vermoeidheid werd de ACC als onderdeel van een kern-systeem dat de kosten en baten afweegt van aanhoudende inspanning bij cognitieve en fysieke taken betrokken. Hoewel deze theorie focust op de dorsale ACC, heeft een aantal studies veranderingen qua pgACC funktie gerelateerd met de mate van inspanning bij het nemen van beslissingen getoond.
Het is belangrijk om op te merken dat bijna de helft van de CVS-deelnemers in onze studie antidepressiva innamen. Eerdere studies suggereerden dat antidepressiva het metabolisme beïnvloeden en een glia-inhiberend en anti-inflammatoir effekt vertonen. Hoewel enkele MRS-studies geen veranderingen qua neurometabolieten met verloop van een SSRI-behandeling vaststelden, hebben enkele andere studies wel een dergelijk effekt getoond; het is daarom zorgvuldig om antidepressiva-gebruik te behandelen als een potentiële verstorende factor. Het opnemen van antidepressie-behandeling als een covariabele veranderde echter weinig aan onze bevindingen.
Niettegenstaande onze bevindingen omtrent meerdere neurochemische abnormaliteiten in de ACC bij CVS-patiënten intrigerend zijn, dienen ze omzichtig te worden bekeken omwille van de beperkingen van onze studie. Het gebruik van antidepressiva door CVS-patiënten werd reeds vermeld. Het klein aantal deelnemers, bijzonderlijk in de controle-groep, leidt tot de mogelijkheid van vals-positieve type-1 fouten, in het bijzonder gezien we geen correctie voor multipele vergelijkingen uitvoerden. Ook, zoals bij veel klinische research studies, vertoonde de gezonde controle-groep een excellente algemene gezondheid, waardoor het moeilijk valt neurochemische verschillen bij de patiënten-groep specifiek toe te schrijven aan de aanwezigheid van CVS. Het kan echter relevant zijn dat, hoewel vele van de CVS-patiënten enige depressieve symptomatologie vertoonden, in een gelijkaardige 7 T MRS-studie bij patiënten met majeure depressie we geen veranderingen qua neurochemische molekulen in de ACC vonden.
Daarnaast vereist de interpretatie van neurobiologische veranderingen bij CVS het erkennen van de mogelijkheid dat abnormaliteiten het gevolg kunnen zijn van langdurige inaktiviteit i.p.v. onderdeel van een causale pathofysiologie. In de huidige studie was er echter geen correlatie tussen de abnormale neurochemische bevindingen huidige vermoeidheid-scores of ziekte-duur (er was daarnaast een bescheiden – positieve i.p.v. negatieve – correlatie tussen ziekte-duur en NAA-waarde […]). Een studie omtrent witte-stof myo-inositol vond lagere waarden bij atleten die non-contact sporten beoefenden dan bij sedentaire controles.
We noteerden ook dat, met uitzondering van GABA en glutamine, de concentraties van alle gemeten metabolieten lager waren bij CVS-patiënten t.o.v. controles. Dit leidt tot een bezorgdheid dat onze bevindingen een algemeen verschil tussen de twee deelnemers-groepen kan weerspiegelen, bv. in voxel-samenstelling of specifieke water-inhoud. Onze gegevens werden gecorrigeerd voor CSV-inhoud en we zagen tussen de groepen geen significant verschil qua water-inhoud tussen CVS-patiënten en controles. Zoals hierboven opgemerkt, was er echter geen verschil qua aandelen GM & WM in de voxels, en de gegevens zijn gecorrigeerd voor CSV-inhoud. CSV-correctie is belangrijk aangezien de water-concentratie in weefsel als een interne referentie dient bij het berekenen van metabolieten-concentraties; waardoor het in rekening brengen van individuele verschillen qua weefsel-samenstelling meer precieze resultaten toelaat. Niettemin: zonder onafhankelijke metingen van de water-inhoud in het hersen-weefsel van de patiënten kunnen we een water-dilutie effekt niet uitsluiten. Gemeten t.o.v. NAA waren er echter nog steeds dalingen qua creatine, glutamaat, glutathion & myo-inositol, zij het allemaal uitgezonderd myo-inositol niet-significant. We vergeleken ook het absoluut water-signaal van de ACC tussen de twee groepen (erkennende dat instrumentele en operationele factoren ook verschillen tussen scans kunnen veroorzaken) en detekteerden geen significant verschil.
Bij meting t.o.v. NAA bleef echter enkel myo-inositol lager bij CVS-patiënten. Interessant is dat bij meting t.o.v. NAA, de GABA-waarden significant hoger lagen bij CVS. GABA is met name geassocieerd met inhiberende interneuronen; het wordt ook gevonden in astrocyten [type gliale cellen; lees ook ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’] en kan in verhoogde waarden aanwezig bij ziektetoestanden met zogenaamde reaktieve astrocyten die worden gekenmerkt door gestegen gliaal fibrillair zuur proteïne [GFAP; strukturele component van het cytoskeleton]. Daarom is één tentatieve verklaring voor onze bevindingen dat de neurochemische abnormaliteiten bij CVS in het bijzonder geassocieerd kunnen zijn met gliale cel dysfunktie.
Het is duidelijk belangrijk dat de huidige piloot-bevindingen prospectief worden gerepliceerd met grotere groepen deelnemers. Succesvolle replicatie kan interessante implicaties hebben voor behandeling, in die zin dat sommige van de neurochemische abnormaliteiten die in de huidige studie werden aangetoond, t.t.z. wat betreft glutathion, creatine & myo-inositol, potentieel behandelbaar zijn d.m.v. nutritionele interventie [Roschel H et al. Creatine supplementation and brain health. Nutrients (2021) 13: 586 /// Schwalfenberg GK. N-Acetylcysteine: a review of clinical usefulness (an old drug with new tricks). J Nutr Metab. (2021) 9949453].
M.E.(cvs)-wetenschap 
Plaats een reactie