M.E.(cvs)-wetenschap

juni 23, 2017

EBV in ectopische lymfoïde aggregaten als pathogenese voor M.E.(cvs)?

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 3:07 pm
Tags: , , , , , , , ,

Willy Bjarne Eriksen, een arts/onderzoeker van het ‘Norwegian Institute of Public Health’, heeft mensen met M.E.(cvs) in z’n familie, vandaar dat hij “duizenden” wetenschappelijke publicaties over de aandoening heeft gelezen. Dat heeft geleid tot de hypothese die hij in onderstaand artikel publiceerde. In een interview liet hij optekenen: “Dit zou de meerderheid van de gevallen die voldoen aan de Canadese criteria kunnen verklaren. Het cruciaal gegeven is dat lymfoïde aggregaten (zeg maar opéénhopingen van cellen uit de lymfocyten-famile) in zenuw-strukturen van de patiënten gekoloniseerd worden door lymfocyten die geïnfekteerd zijn met het Epstein-Barr virus.”.

De hypothese is consistent met de resultaten van metaboloom-studies (bv. Naviaux et al.) alsook met de (preliminaire) bevindingen van prof. Ron Davis (De vader van een M.E.(cvs)-patient en directeur van het ‘Stanford Genome Technology Centre’ die bezig is met de ontwikkeling van een diagnostische test, de zgn. “nano-naald biosensor”. De werk-hypothese van het team van Davis is dat er bij M.E.(cvs) een probleem is met de glycolyse en ze vermoeden dat er iets mis is met het enzyme pyruvaat-kinase. – Een Noors team denkt aan pyruvaat-dehydrogenase)…

De zenuw-strukturen waarvan sprake (voor de aggregatie van lymfoïde cellen) zijn de zgn. ‘dorsal root’ ganglia. Dr Abhijit Chaudhuri (een neuroloog gespecialiseerd in M.E.) vond ooit al ernstige inflammatie van de ‘dorsal root ganglia’ (de plaats waar zenuwen het ruggemerg binnenkomen) bij een overleden persoon met M.E.(cvs). Deze en andere veranderingen maakten het voor hem duidelijk dat er sprake is van een neurologische aandoening; ze komen niet voor bij psychiatrische aandoeningen.

Nancy Klimas en haar collega’s hebben gepubliceerd (Journal of Chronic Fatigue Syndrome in 2001) over een mogelijkheid om het probleem op te lossen (een “interessante maar ongecontroleerde test”) en ook deze bevindingen zijn consistent met de hypothese. Het betreft een methode waarbij de immuuncellen van de patient zelf (“autoloog”) in het lab worden voorbereid/getraind om tegen EBV te vechten en dan teruggegeven (EBV-specifieke T-lymfocyten). In het kort: er wordt bloed afgenomen, de cellen worden geïsoleerd en geaktiveerd met synthetische EBV-antigenen; de cellen gaan in cultuur om ze te laten prolifereren (vermenigvuldigen); de T-lymfocyten worden geïsoleerd (ev. bewaard) en dan intraveneus terug toegediend.

————————-

Med Hypotheses. (2017) 102: 8-15

The spread of EBV to ectopic lymphoid aggregates may be the final common pathway in the pathogenesis of ME/CFS

Eriksen W

Domain for Mental and Physical Health, Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway

Samenvatting

Volgens de hypothese die hier wordt gepresenteerd, beslaat de ontwikkeling van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) 3 stappen: Stap 1 wordt gekenmerkt door de aggregatie van lymfoïde cellen in ‘dorsal root ganglia’ [enk. ‘ganglion’; plaats waar sensorische zenuwen het ruggemerg binnenkomen; nodule in een dorsale ruggemerg-zenuwtak met cel-lichamen van neuronen die impulsen van receptoren of organen naar het CZS sturen] of andere zenuw-strukturen. Deze formatie van ectopische [op andere plaatsen dan normaal] lymfoïde aggregaten [groepjes lymfocyt-achtige cellen] kan worden veroorzaakt door een acute infektie, asymptomatische reaktivaties van courate neurotropische virussen, blootstelling aan een neurotoxine of fysiek letsel aan perifere zenuwen. Stap 2: met Epstein-Barr virus (EBV)-geïnfekteerde lymfocyten of monocyten brengen EBV van de circulatie naar één of meerdere van deze lymfoïde aggregaten, waarna cel-naar-cel transmissie van EBV en proliferatie van latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten leiden tot de aanwezigheid van veel EBV-geïnfekteerde cellen in de lymfoïde aggregaten. De EBV-geïnfekteerde cellen in de aggregaten doen een inflammatie ontbranden in het omringende zenuw-weefsel. Deze lokale inflammatie lokt, op zijn beurt een golf uitvan gliale cel aktivatie die zich verspreidt van het EBV-geïnfekteerd gebied naar delen van het zenuwstelsel die niet met EBV geïnfekteerd zijn, waardoor de neuron-glia interaktie in zowel het perifeer als het centraal wordt verstoord. Stap 3: immuun-cel uitputting draagt bij tot het consolideren van de pathologische processen. Er is wellicht een geneeswijze: infusie van autologe EBV-specifieke T-lymfocyten kan misschien de EBV-geïnfekteerde cellen uit het zenuwstelsel verwijderen.

Achtergrond

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een aandoening (of misschien 2 of meerdere aandoeningen) die wordt gekenmerkt door ernstige vermoeidheid en meerdere andere symptomen (pijn, concentratie-problemen, post-exertionele malaise, en een persistent of terugkerend ‘griep-achtig’ gevoel. Het begint gewoonlijk in de adolescentie of bij jong-volwassenen. De etiologie is onduidelijk maar er werden veel hypothesen naar voor gebracht. Meerdere auteurs hebben gesuggereerd dat M.E./CVS het finaal gemeenschappelijk pad kan zijn van processen die worden aangezet door verscheidene triggers [HPA-as dysfunktie, neuromuscuaire belasting, enz.].

Tijdens de jaren ‘80 en ’90 was er een sterke interesse voor de mogelijke rol van het Epstein-Barr virus (EBV) in de pathogenese van M.E./CVS. Studies toonden aan dat ongewone antilichaam-titers tegen EBV-antigenen frequenter voorkwamen bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles, suggestief voor verhoogde EBV-aktiviteit. Men was er zich ook bewust van geworden dat een significant deel van de patiënten met infektueuze mononucleose [I.M.; ‘klierkoorts’, ‘kissing-disease’, ziekte van Pfeiffer; infektie-ziekte die wordt veroorzaakt door het Epstein-Barr virus] een M.E./CVS-achtige aandoening ontwikkelden, hoewel de link tussen I.M. en M.E./CVS pas meerdere jaren later grondig werd gedocumenteerd.

De interesse voor de EBV-connectie taande, omwille van meerdere redenen: 1) Verschillen qua EBV-serologie tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles werden niet in alle studies vastgesteld. 2) Ongewone EBV-serologie werd ook gezien bij sommige gezonde personen en veel M.E./CVS-patiënten hadden een normale EBV-serologie. 3) Enkele studies suggereerden dat EBV in de keel en het bloed niet méér werden gedetekteerd bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles. 4) Sommige studies suggereerden dat M.E./CVS-patiënten verhoogde antilichaam-titers kunnen hebben, ook tegen meerdere andere courante virussen, wat de mogelijkheid oproept dat een “niet-specifieke polyclonale B-lymfocytische respons” aanwezig was. 5) Een placebo-gecontroleerde studie met 24 M.E./CVS-patiënten toonde geen effekten na 5 weken acyclovir. 6) Het kan moeilijk vallen te geloven dat een hoofdzakelijk lymfotroop virus zoals EBV alle M.E./CVS-symptomen zou veroorzaken. 7) Het werd steeds duidelijker dat M.E./CVS kan beginnen in connectie met veel soorten gebeurtenissen, inclusief acute infekties met meerdere verschillende microben en niet-infektueuze zaken zoals lichamelijke letsels en chirurgische ingrepen.

In delen van de medische gemeenschap bleef de interesse voor de EBV-connectie echter en meerdere research-bevindingen van de laatste 15 jaar hielden de interesse voor EBV-connectie gaande. Daarnaast werd de potentiële rol van ectopische lymfoïde strukturen bij chronische infekties en auto-immune ziekten onderzocht, en research betreffende gliale cellen bood nieuwe kennis over de cellulaire mechanismen achter neuro-inflammatie en chronische pijn.

Hypothese

Stap 1

De eerste stap wordt gekenmerkt door de aggregatie van lymfoïde cellen (B- & T-lymfocyten en dendritische cellen) in zenuw-strukturen. De ‘dorsal root’ ganglia zijn de meest courante plaats voor deze aggregatie van lymfoïde cellen maar autonome ganglia, de achterste zenuw-wortels, ruggemerg-zenuwen en het CZS kunnen ook aangetast zijn. De factor die aggregatie induceert, varieert van patient tot patient. In veel gevallen zitten er a-symptomatische reaktivaties van humaan herpesvirus-6 (HHV-6) in de gliale cellen achter. In andere gevallen zijn dat acute of sub-acute infekties met andere microben, blootstelling aan neurotoxinen uit het milieu, of lichamelijke letsels (uitrekken, samendrukken of scheuren van perifere zenuwen).

Stap 2

Ergens tijdens of na de vorming van lymfoïde aggregaten, brengen EBV-geïnfekteerde lymfocyten of monocyten EBV van de circulatie naar één of meerdere van deze ectopische lymfoïde aggregaten, waarna cel-naar-cel transmissie van EBV en proliferatie van latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten leiden tot de aanwezigheid van veel EBV-geïnfekteerde cellen in de aggregaten. De EBV-geïnfekteerde lymfocyten ontwijken apoptose en vomen lang-levende klonen omwille van overleving-signalen van het virus.

De EBV-geïnfekteerde lymfocyten in de ectopische lymfoïde aggregaten ontsteken een inflammatie in het omringende zenuw-weefsel. Deze lokale inflammatie ontbrandt via verscheidene mechanismen: a) via molekulen die worden gesekreteerd door latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten, zoals niet-coderende RNAs (EBERs [‘Epstein-Barr virus encoded small RNAs’, geproduceerd tijdens de latente cyclus van het virus, wanneer geen virus-partikels worden aangemaakt; ze zijn niet-coderend en interageren met proteïnen van de gastheer]); b) via immuun-reakties tegen lytische replicaties van EBV (replicatie van het volledig virus-partikel); c) via EBV-gecodeerde proteïnen die worden aangemaakt en gesekreteerd in connectie met abortief-lytische reaktivaties (onvolledige lytische replicaties); en d) via auto-immune processen met geen of zwakke elementen van cytotoxiciteit. Het relatief belang van elk van deze mechanismen varieert van patient tot patient en met verloop van tijd.

Deze lokale inflammatie lokt, op z’n beurt, een golf van gliale cel aktivatie uit die zich verspreidt van het EBV-geïnfekteerd gebied naar delen van het zenuwstelsel die niet EBV-geïnfekteerd zijn. Er kunnen meerdere types gliale cellen geaktiveerd zijn. Onder andere: satelliet-cellen [met een beschermende rol] in de perifere ganglia, microglia en astrocyten in het CZS, en Schwann-cellen in de perifere zenuwen, inclusief de niet-myeliniserende Schwann-cellen die de sensorische en de post-ganglionische sympathische zenuw-vezels omhullen [de zgn. myeline-schede]. Deze gliale aktivatie beïnvloedt de neuronen chemisch (verstoring van de neuron-glia communicatie, sekretie van inflammatoire cytokinen) of mechanisch (door zwelling binnenin de zenuw), en lokt de M.E./CVS-symptomen uit. De mechanische stress waar de perifere zenuwen aan blootgesteld worden tijdens fysieke aktiviteit verhoogt de gliale cel aktivatie en veroorzaakt post-exertionele malaise.

Stap 3

De lokale door EBV veroorzaakte inflammatie, de wijdverspreide gliale aktivatie en, indien aanwezig, reaktivaties van HHV-6 hebben de tendens om nieuwe lymfoïde aggregaten te induceren. De nieuwe lymfoïde aggregaten krijgen EBV uit de circulatie zowel als van de naburige lymfoïde aggregaten. Op die manier wordt het gebied dat geïnfiltreerd is door EBV-geïnfekteerde lymfoïde aggregaten groter en kan het, bijvoorbeeld, ‘dorsal root’ ganglia op meerdere ruggemerg-niveaus en delen van het ruggermerg of hersenstam omvatten. Tezelfdertijd verdwijnen sommige van de ‘oude’ lymfoïde aggregaten. De situatie is dus dynamisch. De antigen-specificiteit van de lymfoïde cellen kan variëren van aggregaat tot aggregaat, en kan specificiteit omvatten tegen virale antigenen en een brede waaier aan antigenen die door de inflammatie niet worden geproduceerd. Bijvoorbeeld: B-lymfocyten in één aggregaat kunnen in staat zijn antilichamen tegen HHV-6 te produceren, terwijl B-lymfocyten in een ander aggregaat antilichamen tegen een auto-antigen kunnen aanmaken. Als het immuunsysteem van de patient in staat is de EBV-geïnfekteerde cellen te verwijderen, kan een volledig verdwijnen van de aandoening optreden. Maar als de EBV-geïnfekteerde cellen niet worden verwijderd uit de zenuw-weefsels binnen enkele jaren, is de tendens dat de pathologische processen geconsolideerd worden omwille van uitputting van de immuun-cellen die betrokken zijn bij de immuun-respons tegen het virus.

Vergelijking met enkele andere hypothesen

Michael Pender [Niet over M.E./CVS maar over auto-immune aandoeningen: immuun-processen uitgelokt en georkestreerd door auto-reaktieve lymfocyten spelen een centrale rol. EBV geeft deze overleving-signalen zodat ze apoptose ontwijken en zich opstapelen in het doelwit-orgaan.] In de hypothese hier wordt verondersteld dat de effekten van EBV en de gevolgen van EBV-infektie veel meer gedifferentieerd en veelzijdiger zijn.

Bansal et al. [zie ‘Immuun-geheugen & virale infektie bij M.E.(cvs)] [Infekties of stress zouden kunnen leiden tot immuun-dysfunktie en deze zou reackivatie en “brede verspreiding” van EBV of een ander latent virus kunnen uitlokken.] Zij hebben het niet over een mogelijke rol van ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie.

Jose Montoya, Andreas Kogelnik et al. [Verhoogde antilichaam-titers tegen HHV-6 & EBV bij M.E./CVS.] Zij adresseren ook de mogelijke rol ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie niet.

Daugherty et al. [Een “synergistisch effekt tussen HHV-6 & EBV” op de lymfocyten-funktie bij M.E./CVS, resulterend in een verzwakte immuun-respons.]

Martin Lerner [Lerner AM, Beqaj S. A paradigm linking herpesvirus immediate-early gene expression apoptosis and Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome. Virus Adapt Treat (2011) 3: 19-24] [Meent dat “niet-permissieve replicaties” van EBV, HHV-6 en/of CMV een verklaring kunnen zijn voor M.E./CVS; virale componenten zouden de gastheer-cellen ontregelen en immunologische stoornissen in het omringend weefsel induceren.] Hij adresseert ook de mogelijke rol ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie niet.

Morris et al. [Erkennen het belang van gliale cel aktivatie bij M.E./CVS.] De mechanismen die volgens hen virale blootstelling linken aan gliale cel aktivatie, zijn niet dezelfde als hier beschreven. Ectopische lymfoïde aggregaten lijken geen rol te spelen in hun model.

Judith Shapiro [Stelt voor dat M.E./CVS start wanneer een neurotroop herpesvirus (bv. Varizella Zoster virus) reaktiveert in de perifere ganglia.] Zij zegt niks over de mogelijke rol van ectopische lymfoïde aggregaten en gliale aktivatie, en niets over auto-immuniteit.

VanElzakker [Nervus vagus infektie hypothese voor CVS; legt de focus op de gliale cellen die nervuw vagus en z’n ganglia omhullen.] Dit staat in contrast met de veel meer wijdverspreide gliale aktivatie die hier wordt beschreven.

Arnett et al. [Suggereren dat neuro-immunologische reakties in de hersenen opgewekt door “perifere inflammatoire voorvallen” aan de basis van M.E./CVS liggen. Volgens hen niet het resultaat van een bepaald pathogen maar van een abnormale respons op infektie.]

Evaluatie van de hypothese

Vorming van ectopische lymfoïde aggregaten

Ectopische lymfoïde aggregaten zijn aggregaten van lymfoïde cellen (B- & T-lymfocyten, dendritische cellen) in niet-lymfoïde weefsels. Sommige van deze aggregaten zijn slechts verzamelingen van lymfoïde cellen binnen een bepaald gebied, terwijl andere aggregaten georganiseerde strukturen met kiem-centra [plaatsen in lymfeknopen waar rijpe B-cellen prolifereren, differentiëren en van antilichaam-klasse (bv. IgM naar IgG) switchen] zijn. De ectopische lymfoïde aggregaten lijken zich te vormen in respons op antigene stimuli. Ze ontwikkelen zich dikwijls in weefsels met inflammatie door infektueuze, auto-reaktieve of neoplastische processen [neoplasie = vorming van goed- of kwaadaardige gezwellen door cel-vermeerdering], en kunnen worden gezien als “induceerbare kernen voor het genereren van antigen-specifieke immuun-responsen in weefsels”.

In veel gevallen van M.E./CVS lijken de symptomen uit het niets op te komen, zonder enige kennelijke triggerende gebeurtenis. In dergelijke gevallen zouden a-symptomatische reaktivaties van latente virussen in de ‘dorsal root’ ganglia een opbouw van ectopische lymfoïde aggregaten kunnen hebben geïnduceerd, weken en maanden voor de aanvang van M.E./CVS. Een mogelijke schuldige is HHV-6. Bijna 100% van alle kinderen is blootgesteld aan HHV-6 voor de leeftijd van 2 jaar en na de initiële infektie vestigt HHV-6 een levenslange latentie. HHV-6 kan gliale cellen infekteren en veel volwassenen dragen latent HHV-6 in hun hersenen en ‘dorsal root’ ganglia. Reaktivaties van HHV-6 lijken zeer courant, niet enkel bij immunologisch gecompromitteerde individuen [die geen immuun-respons kunnen opwekken] maar ook bij immunocompetente en gezonde personen. Deze reaktivaties zijn dikwijls a-symptomatisch maar kunnen gepaard gaan met ernstige complicaties in immuno-gecompromitteerde transplant-recipiënten. Eén van de door HHV-6 gecodeerde proteïnen beschikt over chemokine-achtige, leucocyten-aantrekkende eigenschappen.

In veel andere gevallen van M.E./CVS, is de aanvang geassocieerd met een acute infektie of een acuut infektie-achtig voorval. Sommige van die infekties worden veroorzaakt door neurotrope micro-organismen (bv. Coxsackie-B virus en Borrelia Burgdorferi), terwijl andere infekties het zenuwstelsel indirect kunnen hebben aangetast via neurotoxische cytokinen in het bloed. De infekties kunnen dus de vorming van ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels hebben geïnduceerd.

Wanneer M.E./CVS zich ontwikkelt in de nasleep van infektueuze mononucleose, zouden ectopische lymfoïde aggregaten geïnduceerd kunnen geweest zijn door a-symptomatische reaktivaties van latente neurotrope virussen, voor de infektueuze mononucleose begon. Een ander mogelijkheid is dat ectopische lymfoïde aggregaten geïnduceerd zouden kunnen geweest zijn door de EBV-infektie zelf, tijdens het verloop van de infektueuze mononucleose. Dit is omdat de primaire infektie met EBV zowel het centraal zenuwstelsel als het perifeer zenuwstelsel kan aantasten. Er werden veranderingen in het cerebrospinaal vocht gerapporteerd in 26,5% van de gevallen van infektueuze mononucleose, dus zou lage-intensiteit neuro-pathologie vrij courant kunnen zijn bij infektueuze mononucleose. Een studie toonden aan dat lytische replicatie van EBV plaats kan vinden in neuronen, ten minste in het laboratorium.

In sommige gevallen van M.E./CVS werden niet-infektueuze voorvallen zoals chirurgische ingrepen verkeersongelukken gerapporteerd als mogelijke precipiterende factoren. Dergelijke fysieke letsels kunnen ook inflammatie uitlokken. Dit zou misschien ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels kunnen induceren. Bijvoorbeeld: een letsel dat een distaal deel van een perifere zenuw aantast, kan inflammatie in de ‘dorsal root’ ganglia uitlokken. Dit kan misschien ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels induceren.

We weten eigenlijk niet of ectopische lymfoïde aggregaten aanwezig zijn bij M.E./CVS. In 4 van de 5 autopsies bij overleden M.E./CVS-patiënten die publiek werd beschreven, waren er echter tekenen van inflammatie en/of overmatige lymfocyten in de ‘dorsal root’ ganglia.

EBV in ectopische lymfoïde aggregaten

In ontwikkelingslanden zijn bijna 100% van de kinderen blootgesteld aan EBV voor hun 5 jaar. In ontwikkelde landen, waar de primaire infektie dikwijls pas in de adolescentie of bij jong-volwassenen plaatsvindt, is de sero-prevalentie 80%-90% op de leeftijd van 20 jaar en deze stijgt verder bij volwassenheid. Na de initiële infektie, blijft het EBV-genoom (latent EBV) in het lichaam voor de rest van het leven. Het voornaamste reservoir van latent virus zijn de ‘memory’ B-lymfocyten [subtype dat na primaire infektie wordt gevormd en van belang is om snel een ferme immuun-respons te genereren bij her-infektie], hoewel EBV ook epitheliale cellen, T-lymfocyten, monocyten en macrofagen in de amandelen kan infekteren en er misschien latent blijven. Lytische reaktivaties [Lytische replicatie resulteert in de vernietiging van de geïnfekteerde cel en z’n membraan.] van het virus treden occasioneel op, wellicht wanneer latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten worden geaktiveerd door blootstelling aan andere microben.

Bij sommige personen werden latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten geobserveerd in ectopische lymfoïde aggregaten. Bijvoorbeeld: EBV werd gezien in ectopische lymfoïde strukturen in de hersenen van patiënten met Multipele Sclerose (MS), in het synovium [slijmvlies van gewrichtsholte] van patiënten met Reumatoïde Artritis en in de speekselklieren van patiënten met Sjögren’s syndroom. In deze EBV-geïnfekteerde lymfoïde strukturen werden proteïnen geobserveerd die worden geproduceerd in de vroede fase van de lytische replicatie van EBV, samen met latentie-geassocieerde produkten zoals EBERs. Volgens 2 onderzoekers van de ‘The London School of Medicine’ lijken de ectopische lymfoïde strukturen in de doelwit-organen van orgaan-specifieke auto-immune ziekten te werken als “preferentiële niches voor EBV-latentie en reaktivatie”.

EBV-geïnfekteerde cellen zouden het micro-milieu in de omringende weefsels op meerdere manieren kunnen beïnvloeden: 1) Latent EBV-geïnfekteerde cellen kunnen een waaier aan molekulen (bv. EBERs) sekreteren die inflammatie kunnen veroorzaken. 2) “Abortief-lytische reaktivaties” [Abortieve infektie produceert geen infektueuze virussen; de virus-proteïnen die tot expressie komen, vormen geen compleet virus-partikel.] kunnen wellicht optreden, en proteïnen die via dit proces worden geproduceerd kunnen worden afgegeven en kunnen inflammatie veroorzaken. 3) Lytische replicaties van EBV kunnen immunologische reakties uitlokken. 4) EBV-infektie kan auto-immune processen versterken door het geven van overleving-signalen aan auto-reaktieve B- & T-lymfocyten.

Vele studies hebben ongewone titers van antilichamen tegen EBV-antigenen bij M.E./CVS-patiënten aangetoond, wat voortdurende EBV-aktiviteit van de één of andere aard suggereert. Bijvoorbeeld: er werd een verhoogde frequentie van detekteerbaar IgM tegen het [virus]kapsel-antigen gerapporteerd [Lerner AM et al. IgM serum antibodies to Epstein-Barr virus are uniquely present in a subset of patients with the Chronic Fatigue Syndrome. In Vivo (2004) 18: 101-6]. Ook ongewone waarden van IgG tegen een reeks EBV-antigenen [Lerner AM et al. Antibody to Epstein-Barr virus deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase and deoxyribonucleotide polymerase in a Chronic Fatigue Syndrome subset. PLoS One (2012) 7: e47891.]. Meerdere auteurs hebben correct aangegeven dat deze serologische bevindingen niet consistent waren over verschillende studies. Men zou echter verwachten dat – in een scenario beschreven zoals in de hier gepresenteerde hypothese – serologische responsen op EBV zouden variëren tussen patiënten en met verloop van tijd, afhankelijk van het overheersend type EBV-aktiviteit (t.t.z. latentie-gerelateerde aktiviteit, lytische replicatie of abortief-lytische replicatie) en van de mate van EBV-specifieke immuun-cel uitputting. Enkele auteurs hebben correct aangegeven dat ongewone EBV-serologie ook wordt gezien bij sommige gezonde personen. Men kan zich echter makkelijk inbeelden dat de gevolgen van EBV-aktiviteit kan variëren naar gelang de lokatie van de EBV-geïnfekteerde cellen in het lichaam. EBV-aktiviteit in de (keel-)amandelen kan bv. misschien a-symptomatisch verlopen of slechts nu en dan een pijnlijke keel geven, terwijl EBV-aktiviteit in lymfoïde strukturen in zenuw-weefsels ernstigere gevolgen kunnen hebben.

M.E./CVS bleek ook geassocieerd met een aktivatie van genen waarvan is geweten dat ze geaktiveerd zijn tijdens EBV-infektie en bij aktivatie van genen coderend voor cellulaire mechanismen die EBV exploiteert om z’n overleving te bevorderen in geïnfekteerde B-cellen [Vernon SD, Whistler T, Cameron B, Hickie IB, Reeves WC, Lloyd A. Preliminary evidence of mitochondrial dysfunction associated with post-infective fatigue after acute infection with Epstein Barr Virus. BMC Infect Dis (2006) 6: 15]. Dit verhoogt de argwaan omtrent het feit dat er een soort EBV-aktiviteit aan de gang kan zijn bij M.E./CVS-patiënten.

Bij gezonde dragers van EBV, bevat het bloed 1-50 copieën van het EBV-DNA per miljoen witte bloedcellen. Bij patiënten die niet in staat zijn het virus te beheersen, is de lading EBV-DNA in het bloed dikwijls aanzienlijk hoger. Een chronische en symptomatische EBV-aktiviteit gaat echter niet noodzakelijkerwijs gepaard met een verhoogde virale lading in het perifeer bloed. Bijvoorbeeld: bij 4 van de 5 patiënten met een chronisch aktieve EBV-infektie en met doeltreffende EBV-specifieke T-cel therapie, lag de hoeveelheid EBV-DNA in het perifeer bloed binnen normale waarden. Er werd gevonden dat 55% van de M.E./CVS-patiënten en 15% van de gezonde controles meer dan 35 EBV-copieën per mg DNA in perifere mononucleaire cellen hadden [Loebel M et al. Deficient EBV-specific B- and T-cell response in patients with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2014) 9: e85387], terwijl anderen geen dergelijk verschil hadden gevonden tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles [Wallace HL, Natelson B et al. Human herpesviruses in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (1999) 6: 216-23].

Er werden veel verschillende auto-antilichamen gerapporteerd als zijnde verhoogd bij M.E./CVS-patiënten [bv. Loebel M et al. Antibodies to β-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2016) 52: 32-9]. Dit heeft geleid tot speculaties omtrent het feit of M.E./CVS een auto-immune ziekte zou kunnen zijn. De auto-antilichamen bij M.E./CVS zouden echter ook het resultaat kunnen zijn van auto-reaktieve B-lymfocyt klonen die apoptose ontwijken omwille van overleving-signalen van latent EBV. De variatie qua antigen-specificiteit van de auto-antilichamen zou een weerspiegeling kunnen zijn van een variatie qua antigen-specificiteit van de B-lymfocyt klonen die behoren tot verschillende ectopische lymfoïde aggregaten. De auto-antilichamen bij M.E./CVS zouden ook fysiologische rol kunnen spelen bij het opruimen van het afval ontstaan door een inflammatoir proces.

Zowel EBV als HHV-6 kunnen selektieve immuun-suppressie veroorzaken en zouden de reaktivatie van elkaar kunnen stimuleren. Dit zou ten dele kunnen verklaren waarom reaktivaties van HHV-6 de neiging hebben meer voor te komen bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles [Buchwald D et al. A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus Type 6 infection. Ann Intern Med (1992) 116: 103-13 /// Patnaik M, Komaroff AL et al. Prevalence of IgM antibodies to human herpesvirus 6 early antigen (p41/38) in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Infect Dis (1995) 172: 1364-7 /// Ablashi DV et al. Frequent HHV-6 reactivation in Multiple Sclerosis (MS) and Chronic Fatigue Syndrome (CFS) patients. J Clin Virol (2000) 16: 179-91]. Het zou ook kunnen bijdragen tot het consolideren en verspreiden van EBV-geïnfekteerde ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsel.

Gliale aktivatie

Gliale cellen spelen een sleutelrol bij het behouden van de homeostase in het zenuwstelsel. Wanneer ze worden blootgesteld aan pathologische gebeurtenissen, zoals inflammatie en fysieke zenuw-letsels, reageren ze met een reeks cellulaire responsen, gezamenlijk bekend als ‘gliale aktivatie’ [zie ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn]. Deze gliale cel respons manifesteert zich op verscheidene manieren, inclusief sekretie van inflammatoire cytokinen en immuun-cel aantrekkende chemokinen. De gliale cellen beslaan een netwerk van anatomisch en funktioneel onderling verbonden cellen over gans het zenuwstelsel. De gliale cellen communiceren ook uitgebreid met aanpalende neuronen. Een pathologische gebeurtenis op een bepaalde plaats van het zenuwstelsel kan dus niet enkel aktivatie van gliale cellen veroorzaken op dezelfde plaats, maar kan ook gliale aktivatie induceren in verder weg gelegen gebieden van het zenuwstelsel. Bijvoorbeeld: een letsel aan een perifere zenuw kan gliale aktivatie uitlokken in ‘dorsal root’ ganglia, het ruggemerg en de hersenen. De gliale aktivatie kan gedurende weken en maanden na het letsel aanhouden. Er is steeds meer bewijsmateriaal voor het feit dat gliale aktivatie betrokken kan zijn bij chronische pijn aandoeningen. Omdat gliale aktivatie echter niet noodzakelijkerwijs geassocieerd is met myeline-degeneratie of ernstige pathologie in de axonen, kunnen onconventionele onderzoek-technieken nodig zijn om de diagnose te stellen van de aandoeningen.

De meeste M.E./CVS-patiënten rapporteren cognitieve symptomen, zoals moeilijkheden om de aandacht te blijven houden. Neuropsychologische testen onthullen dikwijls vertraagde informatie-verwerking en aandacht-gebreken bij M.E./CVS-patiënten. Een PET-scan studie toonde gliale aktivatie in wijdverspreide gebieden van het brein bij M.E./CVS-patiënten [zie ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie]. De meeste M.E./CVS-patiënten hebben ook symptomen die kunnen voortkomen uit het perifeer zenuwstelsel. Bijvoorbeeld: veel patiënten rapporteren abnormale sensaties in de ledematen, de romp of het hoofd, die ze dikwijls beschrijven als spelden-prikken, brandering gevoel, en een koud of dof gevoel. Een verhoogde frequentie van fasciculaties [kleine spiertrekkingen] wordt ook dikwijls vermeld. Net zoals uitstralende pijn. De meeste patiënten hebben symptomen van het autonoom zenuwstelsel en studies met orthostatische testen suggereren dat rechtop-staan gedurende meer dan 10 min frequenter ‘neuraal gemedieerde hypotensie’ uitlokt bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles. Zodoende suggereren symptomen en research-bevindingen dat alle belangrijke delen van het zenuwstelsel aangetast zijn bij M.E./CVS en dat het pathologisch proces van die aard is dat het de neiging heeft onder de ‘radar’ van de conventionele onderzoek-technieken te vallen – wat men zou verwachten bij een gliale aktivatie zonder myeline-degeneratie of ernstige neuron-pathologie.

De grote meerderheid van de M.E./CVS-patiënten ervaren meer symptomen na fysieke aktiviteit, de zgn. post-exertionele malaise. Herhaalde inspanning-testen (24h interval) hebben aangetoond dat bij M.E./CVS-patiënten het maximaal zuurstof-verbruik en/of de maximale arbeid gereduceerd zijn bij de tweede test t.o.v. de eerste. Deze effekten van fysieke aktiviteit bij M.E./CVS zou een gevolg kunnen zijn van gliale aktivatie: bij alle soorten fysieke aktiviteit worden de perifere zenuwen blootgesteld aan mechanische stress, zoals uitrekking en samendrukking [zie ‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’ (Rowe et al.)]. Zo lang de zenuwen gezond zijn, verzekert de strukturele organisatie van de zenuwen (beschermende lagen bindweefsel, enz.) dat deze zich kunnen aanpassen aan deze mechanische stressoren en normaal blijven funktioneren. Bijvoorbeeld: een perifere zenuw kan een substantiële verandering in de lengte ondergaan ten gevolgde de reikwijdte van de beweging van het lidmaat. Als het vermogen van de zenuw om ‘aanpassende wijzigingen’ te maken echter verminderd door een pathologisch proces (bv. door zwelling binnenin de zenuw), zou mechanische stress spanning en ischemie [zuurstof-tekort] in de zenuw kunnen veroorzaken. Het is wel-bekend dat perifere neuropathieën gevoelig zijn voor mechanische stress. Rowe et al. [Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue syndrome. PLoS One (2016) 11: e0159386.] toonden bij M.E./CVS-patiënten dat meerdere symptomen (bv. ‘hersen-mist’) kunnen worden uitgelokt door ze bloot te stellen aan ‘neuromusculaire spanning’, zoals ‘straight leg raise’ [opheffen gestrekt been]. Het is zodoende denkbaar bij M.E./CVS dat de mechanische stress op de perifere zenuwen tijdens fysieke aktiviteit de aktivatie van gliale cellen (die aanwezig zou kunnen zijn in deze zenuw-strukturen) accentueert, en een golf van verhoogde gliale aktivatie start over gans het zenuwstelsel. Dit zou zorgen voor een verslechtering van de symptomen die reeds aanwezig zijn (pijn, cognitieve stoornissen en het griep-achtig gevoel). Het zou ook resulteren in een verhoogde verstoring van de sympathische zenuw-vezels, die meerdere funktie reguleren in skelet-spieren (bloeddoorstroming, metabolisme, ionen-stromen door membranen en samentrekbaarheid). Er zijn enkele indicaties dat de verwijdering van de H+-ionen (zuur) uit de spiercellen verstoord is bij M.E./CVS-patiënten en dat deze verstoring geassocieerd kan zijn met die van de sympathische zenuwen [zie ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS & ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS]. Als dit correct is, zou het een diepgaande impact kunnen hebben op de fysieke capaciteiten van M.E./CVS-patiënten.

Immuun-cel uitputting

Frequente blootstelling aan virale antigenen gedurende een lange periode kan een ‘uitputting’ veroorzaken van de immuun-cellen die betrokken zijn bij de immuun-respons tegen het virus. Dit fenomeen is het best gedocumenteerd bij T-lymfocyten maar andere types immuun-cellen, zoals B-lymfocyten en ‘natural killer’ cellen (NK-cellen), kunnen er ook onder lijden.

Loebel et al. (2014) [zie hierboven] ontdekten dat de grote meerderheid van hun M.E./CVS-patiënten een ontoereikende EBV-specifieke B- en T-lymfocyten-respons hadden. Een gebrek in de immuun-respons op cytomegalovirus en herpes simplex virus-1 werd niet gezien, dus de onvolkomen immuun-respons tegen EBV maakte geen deel uit van een gebrekkige immuun-respons tegen herpes-virussen in het algemeen. Deze bevinding kan een indicatie zijn voor EBV-specifieke immuun-cel uitputting veroorzaakt door frequente EBV-reaktivatie.

Veel studies geven aan dat de cytotoxiciteit van T-lymfocyten en NK-cellen bij M.E./CVS-patiënten gereduceerd is [Brenu EW et al. Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med (2011) 9: 81 /// Maher KJ, Klimas NG, Fletcher MA. Chronic Fatigue Syndrome is associated with diminished intracellular perforin. Clin Exp Immunol (2005) 142: 505-11 /// zie o.a. ook: ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS]. Deze bevindingen kunnen een weerspiegeling zijn van immuun-cel uitputting veroorzaakt door frequente blootstelling aan virale antigenen (bv. EBV en HHV-6 antigenen), of een effekt van chemische substanties gesekreteerd door EBV-geïnfekteeerde B-lymfocyten en macrofagen. Het is ook denkbaar dat de dysfunktie van T-lymfocyten en NK-cellen zich zou ontwikkeld kunnen hebben voor de aanvang van M.E./CVS, en dat dit het vermogen van de patiënten om de verspreiding van EBV te beperken kan hebben gereduceerd.

Geaktiveerde immuun-cellen en geaktiveerde gliale cellen produceren en sekreteren cytokinen. De concentraties van verschillende cytokinen in het bloed van M.E./CVS-patiënten werd in veel studies onderzocht. De meeste van de studies zijn klein en de resultaten zijn gemengd. Bevindingen van een grote studie [Hornig M, Montoya JG, Klimas NG et al. Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv (2015) 1: e1400121] kunnen gedeeltelijk de inconsistenties van eerdere rapporten verklaren. Deze studie toonde dat M.E./CVS-patiënten die minder dan 3 jaar ziek waren een significant hogere waarde qua pro- én anti-inflammatoire cytokinen in het bloed hadden dan gezonde controles. Bij M.E./CVS-patiënten die langer dan 3 jaar ziek waren, lagen dezelfde cytokinen echter significant lager dan bij gezonde controles. De auteurs suggereren dat een sterke stimulatie van cytokine-producerende cellen in de eerste jaren van de aandoening kan hebben geleid tot een “uitputting van de cytokine-producerende cellen” daarna.

Getuigenissen van klinische testen

Meerdere types interventies werden getest in klinische proeven bij M.E./CVS-patiënten. Sommige waren gebaseerd op medicijnen met potentiële effekten op EBV of HHV-6 aktiviteit:

Rituximab is een monoclonaal antilichaam tegen het proteïne CD20. CD20 wordt voornamelijk gevonden op het oppervlak van B-lymfocyten en rituximab vernietigt deze cellen. Rituximab vernietigt dus het voornaamste reservoir van latent EBV. Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde studie [Fluge O et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A double-blind and placebo- controlled study. PloS one (2011) 6: e26358; zie o.a. ook ‘Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS], gevolgd door een ‘open-label’, één-armige studie [Fluge O et al. B-lymphocyte depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment. PLoS One (2015) 10: e0129898], toonde dat infusies met rituximab geassocieerd waren met een vermindering qua M.E./CVS-symptomen. Terwijl de auteurs de mogelijkheid open houden dat het ogenschijnlijk effekt van rituximab te wijten kan zijn aan de verwijdering van een virus dat de B-lymfocyten infekteert (bv. EBV), lijkt hun voornaamste uitleg dat het kan liggen aan de eliminatie van auto-antilichaam. Beide werking-mechanismen zijn echter consistent met de hypothese die ik hier heb gepresenteerd. Het feit dat de klinische respons begon meerdere weken nadat de B-lymfocyten werden uitgeput, kan worden verklaard door de tijd nodig voor geaktiveerde gliale cellen om terug te keren naar hun normale toestand.

Langdurige behandeling met valganciclovir bleek geassocieerd met verbetering bij subsets van M.E./CVS-patiënten [zie Montoya & Kogelnik hierboven]. Omdat valganciclovir lytische replicaties van EBV en HHV-6 kan inhiberen, is het klaarblijkelijk effekt van valganciclovir consistent met de hypothese die hier wordt gepresenteerd.

Hoge dosissen acyclovir of z’n orale ‘pro-drug’, valacyclovir, kunnen waarschijnlijk lytische replicaties van EBV inhiberen. Langdurig gebruik van valaciclovir kan misschien het aantal latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten reduceren. De effekten van acyclovir of valaciclovir bij M.E./CVS-patiënten werden in enkele studies onderzocht [Lerner et al.], maar de resultaten zijn tegenstrijdig en moeilijk te interpreteren omwille van methodologische problemen. Er zijn lange placebo-gecontroleerde studies nodig om een besluit te kunnen trekken.

Rintatolimod (Ampligen) stimuleert het aangeboren (niet-specifiek) immuunsysteem en kan worden beschouwd als een breed-spectrum antiviraal middel. Er werden 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies uitgevoerd om de effekten van rintatolimod te testen bij M.E./CVS-patiënten. De studies suggereren dat rintatolimod-infusies (2 maal per week gedurende 6 maanden of meer) kunnen gepaard gaan met een toename qua inspanning-tolerantie bij M.E./CVS. De antivirale effekten van rintatolimod zouden deze resultaten kunnen verklaren.

Finale bemerkingen

De hypothese die hier wordt gepresenteerd kan alle M.E./CVS-symptomen verklaren. Ze is ook consistent met belangrijke research-bevindingen. Dit betekent echter niet noodzakelijk dat de hypothese valide is. Toekomstige testen zijn vereist.

Eén manier om de hypothese te testen, zou kunnen zijn om de effekten te onderzoeken van het transfereren van ex-vivo [buiten het lichaam] aangepaste autologe EBV-specifieke T-lymfocyten naar de patiënten. Er is steeds meer bewijsmateriaal voor het feit dat EBV-specifieke T-cel infusies goede effekten zouden hebben op meerdere EBV-gerelateerde aandoeningen, inclusief deze waarbij EBV-latentie een cruciale rol speelt [Savoldo B, Huls MH, Liu Z et al. Autologous Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T cells for the treatment of persistent active EBV infection. Blood (2002) 100: 4059-66 /// Babel N, Hammer MH, Reinke P. Adoptive transfer of Epstein-Barr virusspecific T-lymphocytes in chronic active Epstein-Barr infection. Dtsch Med Wochenschr (2003) 128:548-50 /// Gottschalk S, Rooney C. Adoptive T-cell immunotherapy. Curr Top Microbiol Immunol (2015) 391:427-54]. Positieve effekten van een dergelijke behandeling bij M.E./CVS zouden niets zeggen over de lokatie van de EBV-geïnfekteerde cellen, maar het zou tonen dat EBV een belangrijke bestendigende factor is bij M.E./CVS. EBV-specifieke T-cel infusies bleken een laag risico op significante nevenwerkingen te dragen. Het zou echter niet zonder risico zijn. Het risico op infusie-gerelateerde reakties (bv. allergische reakties) is niet nul, hoewel het zeer laag is. En, theoretisch, zou de transfer van EBV-specifieke T-lymfocyten omstander-effekten kunnen uitlokken in het weefsel dat de EBV-geïnfekteerde cellen omringt, effekten van cytokinen die worden vrijgegeven wanneer EBV-geïnfekteerde cellen worden vernietigd en effekten van EBV-specifieke T-lymfocyten die kruis-reageren met ‘self’ [lichaamseigen; die normaal gezien die immunologisch worden aangevallen] -antigenen [studie bij M.S.].

Autopsie-studies kunnen EBV-geïnfekteerde lymfoïde aggregaten in ‘dorsal root’ ganglia of andere zenuw-strukturen aantonen. Volgens de hier gepresenteerde hypothese kunnen echter zelfs kleine plekken met lymfoïde aggregaten, her en der in één van de talrijke zenuw-strukturen in het lichaam, volstaan om wijdverspreide gliale aktivatie op te wekken. Het kan dus moeilijk zijn de lymfoïde aggregaten te vinden. Bovendien zal de detektie van EBV in het autopsie-materiaal sterk afhankelijk zijn van de kwaliteit van het materiaal dat wordt onderzocht en van de gebruikte onderzoek-techniek. Men zou ook in gedachten moeten houden dat het vinden van EBV-geïnfekteerde lymfocyten in ectopische lymfoïde aggregaten niet noodzakelijk betekent dat ze de oorzaak van de symptomen zijn.

De hier gepresenteerde hypothese is belangrijk omdat, als ze juist is, er reeds een geneeswijze voor M.E./CVS kan bestaan: de transfer van autologe EBV-specifieke T-lymfocyten kan misschien de EBV-geïnfekteerde cellen uit het zenuwstelsel verwijderen.

juni 9, 2017

Systemische inflammatie & neuro-inflammatie bij fibromyalgie

We hebben het op deze paginas al over centrale sensitisatie (CS; eenvoudig gezegd: het steeds gevoeliger (hypersensitief) worden voor pijn; het impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is.) gehad. Het komt voor bij M.E.(cvs) maar ook bij fibromyalgie (FM) – 2 overlappende syndromen waarbij chronische pijn voorkomt. CS zou kunnen worden veroorzaakt door een inflammatoir proces. Er is al bewijs geleverd voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) maar het is ook een mogelijkheid bij FM. Een team van Zweedse en Noorse onderzoekers bepaalde daartoe de aanwezigheid van een groot aantal (92) met inflammatie gerelateerde proteïnen in het ruggemerg-vocht (cerebrospinaal vocht; verkregen via lumbaal-punktie of ruggemerg-prik) en in het bloed.

Men zou verwachten dat, gezien de centrale sensitisatie, dat er meer inflammatie wordt gevonden in het cerebrospinaal vocht (CSV), maar men vond ook aanwijzingen in het bloed voor ‘systemische’ (over gans het lichaam verspreide) inflammatie. Men vond meerdere inflammatoire proteïnen die verhoogd waren bij FM: de lijst werd vooral gedomineerd door chemokinen (chemotactische – zeg maar leukocyten-aantrekkende – cytokinen; er zijn 4 sub-families: CXC, CC, CX3C & XC; klassificatie op basis van de plaats van hun 2 cysteine-molekulen). Ook het pro-inflammatoir cytokine IL-8 (eerder verhoogd gebleken in het CSV bij FM) was aanwezig. Eén van de chemokinen die nu ook gestegen waren, was fractalkine (CX3CL1). Deze molekule en z’n receptor CX3CR1 kwamen eerder naar voor als signaliserend paar bij neuropathische pijn (‘Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain’; Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121). Fractalkine verhindert aan de ene kant overmatige microgliale aktivatie (zie o.a. ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’) en bevordert anderzijds aktivatie van microglia en astrocyten (zie o.a. ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’) tijdens inflammatoire episodes; het lijkt dus neuroprotectief in bepaalde omstandigheden, terwijl het in andere bijdraagt tot neuronale schade (Neuron-glia crosstalk in health and disease: fractalkine and CX3CR1 take centre stage. Open Biol. (2013) 3: 130181).

Een lage inflammatie bleek dikwijls moeilijk te vinden; hopelijk komt daar nu verandering in en misschien is deze manier ook aan de orde om centrale en/of systemische inflammatie bij M.E.(cvs) te detekteren? Waarom er inflammatie aanwezig is, blijft dan ook nog een vraag. Schade aan de bloed-hersen-barrière, een pathogen, problemen met doorbloeding of een immuun-reaktie in het lichaam die een inflammatoire respons geeft in de hersenen?

Als verder bewezen wordt dat fractalkine een belangrijke rol speelt, dan zijn er alvast enkele medicijnen die nu al worden getest… Afwachten!

Nogmaals: deze studie betrof FM-patiënten en kan niet zomaar worden veralgemeend voor individuen met M.E.(cvs) maar kan hier wel aanwijzingen uit halen voor deze laatste groep. Prof. Lenny Jason publiceerde overigens dat een ‘co-morbide’ diagnose van FM meer frequenter en ernstiger post-exertionele malaise gaf. Een bijkomende diagnose van FM naast M.E. leidt tot een slechter fysiek funktioneren…

————————-

J Pain Res. (2017) 10: 515-525

Evidence of both systemic inflammation and neuroinflammation in fibromyalgia patients, as assessed by a multiplex protein panel applied to the cerebrospinal fluid and to plasma

Emmanuel Bäckryd1, Lars Tanum2, Anne-Li Lind3, Anders Larsson4 & Torsten Gordh3

1Pain and Rehabilitation Centre, Department of Medical and Health Sciences, Linköping University, Linköping, Sweden

2Department of R&D in Mental Health, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway

3Department of Surgical Sciences

4Department of Medical Sciences, Uppsala University, Uppsala, Sweden

Samenvatting

Naast centrale hyper-exciteerbaarheid en verstoorde ‘top-down’ [vanuit de hersenen] modulatie, speelt chronische inflammatie waarschijnlijk een rol in de pathofysiologie van fibromyalgie (FM). Inderdaad: op basis van zowel dieren-studie en experimenten bij mensen met betrekking tot de analyse van cytokinen en andere met inflammatie gerelateerde proteïnen in verschillende lichaam-vochten, worden neuro-inflammatoire mechanismen als centraal beschouwd voor de pathofysiologie van vele chronische pijn aandoeningen. Wat betreft FM hebben eerdere cytokinen-studies met menselijk plasma/serum en/of cerebrospinaal vocht (CSV) echter gekeken naar slechts enkele vooraf-bepaalde cytokine-kandidaten. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten wij een nieuw multiplex proteïnen-panel dat ons in staat stelde simultaan 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen te analyseren. We onderzochten dus de inflammatoire profielen in CSV en plasma van 40 FM-patiënten in vergelijking met CSV van gezonde controles (n = 10) en plasma van bloed-donor controles (n = 46). Gebruikmakend van multi-variate gegevens analyse vonden we bewijsmateriaal voor zowel neuro-inflammatie (bepaald in het CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaald in het plasma). Er worden 2 groepen proteïnen (één voor CSV en één voor plasma) voorgesteld die sterk het onderscheid maken tussen patiënten en controles. We vonden in het bijzonder hoge waarden van het chemokine CX3CL1 (ook gekend als fractalkine) in het CSV. Daarnaast werden eerdere bevindingen betreffende IL-8 bij FM gerepliceerd, in zowel CSV als plasma. Dit is de eerste keer dat een dergelijk uitgebreid inflammatoir profiel voor FM-patiënten werd beschreven. FM lijkt dus gekenmerkt te worden door objectieve biochemische veranderingen, en de talmende karakterisering – idiopathisch of zelfs psychogeen – van de mechanismen dienen definitief als achterhaald te worden beschouwd.

Inleiding

Fibromyalgie (FM) is een musculoskeletale pijn aandoening gekenmerkt door chronische wijdverspreide pijn en verhoogde pijn-sensitiviteit, en wordt dikwijls vergezeld door slaap-stoornissen, vermoeidheid, geheugen-problemen en psychologische co-morbiditeiten. De prevalentie van FM is ca. 2% wereldwijd en het komt couranter voor bij vrouwen. Hoewel pregabaline, duloxetine & milnacipran werden goedgekeurd door de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) voor gebruik bij FM, bieden ze slechts gedeeltelijke verlichting van de symptomen bij een minderheid van de patiënten en werden ze niet goedgekeurd voor deze indicatie door het ‘European Medicines Agency’ (EMA). ‘Off-label’ gebruik [toepassen van een geneesmiddel voor een indicatie of in een dosering waarvoor het geneesmiddel niet geregistreerd werd] van amitriptyline [antidepressivum] wordt als passend beschouwd maar de meeste patiënten die dergelijke medicatie proberen, stoppen met de therapie omwille van het gebrek aan doeltreffendheid of problemen met verdraagbaarheid. Medicijnen zijn niet verplicht bij de behandeling van FM en FM-patiënten worden dikwijls bekeken vanuit een revalidatie-perspectief, waarbij multi-disciplinaire pijn-programma’s ‘state of the art’ zijn voor het management van complexe, chronische, niet-kwaadaardige pijn. Betere en meer veilige farmacologische behandel-opties zouden echter natuurlijk een belangrijke stap voorwaarts zijn.

Er is een nood aan een beter begrip omtrent de pathofysiologische mechanismen van FM en die kennis zou ons wellicht in staat stellen betere therapeutische medicijnen te ontwikkelen. Centrale sensitisatie, dat wordt gedefinieerd als door nociceptie [pijn-waarneming] gestuurde amplificatie van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel (CZS) leidend tot hypergevoeligheid voor pijn, wordt beschouwd als zijnde een belangrijk pathofysiologisch mechanisme bij chronische pijn aandoeningen, vooral bij FM. De ‘top-down’ modulerende systemen zijn aangetast bij FM en dit draagt waarschijnlijk bij tot centrale hyper-exciteerbaarheid [verhoogde prikkelbaarheid]. Het lijkt daarom waarschijnlijk dat centrale processen en perifere nociceptieve input interageren. Inderdaad: een aanhoudende perifere bijdrage lijkt belangrijk voor het bestendigen van centrale hyper-exciteerbaarheid.

Cytokinen zijn kleine molekulen die worden afgegeven door immunocompetente cellen [immunologisch competente cellen; een antigeen heeft het antilichaam-vormend apparaat gestimuleerd en kan dus een immuun-respons opwekken] en ze worden geklassificeerd als pro- of anti-inflammatoir. Plasma- en/of serum-waarden van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 bleken verhoogd bij patiënten met FM, alsook de waarden van IL-8 in het cerebrospinaal vocht (CSV) in één studie. Inderdaad: het CSV is een relevant lichaam-vocht bij het onderzoeken van pijn-aandoeningen, aangezien het in direct contact staat met het CZS en er kan worden geponeerd dat het een afspiegeling is van CZS-pathologie. CSV-waarden van klassieke neuropeptiden zoals substantie-P, beta-endorfine en andere endogene opioïden werden daarom bestudeerd bij veel verschillende pijn-toestanden. Neuro-inflammatoire mechanismen worden heden ten dage beschouwd als een zeer belangrijk onderdeel van de pathofysiologie van chronische pijn.

Het doel van de huidige studie was om inflammatoire profielen te onderzoeken in het CSV en plasma van FM-patiënten vergeleken met gezonde controles. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten we een multiplex proteïnen-panel met een capaciteit van 92 inflammatoire biomerkers simultaan te analyseren. Deze bredere benadering verhoogt de kans op het valideren van eerdere bevindingen en op het ontdekken van nieuwe belangrijke biomerkers die niet eerder in overweging werden genomen bij FM. Bovendien werd, om gegevens te analyseren vanuit een systeem-biologisch perspectief – d.w.z. kijken naar alle variabelen simultaan en niet enkel één per één – multi-variate data-analyse gebruikt.

Methodes

Individuen en staalname-procedures voor CSV en bloed

Patiënten Vrouwen van 20-60 jaar oud met FM volgens de 1990 criteria van het ‘American College of Rheumatology’ (ACR). […] Exclusie: elke voorgeschiedenis van enige ernstige medische ziekte, of huidige of eerdere ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition’ (DSM-IV) diagnose van stemming-aandoeningen (laatste 12 maanden), angst-stoornissen, psychotische aandoeningen, dementie, epilepsie, alkohol- of medicijn-misbruik. […]

CSV van gezonde controles […]

Controle plasma-stalen van bloed-donoren […]

Analytische methode

[…]

Statistieken

[…]

Ethiek

[…]

Resultaten

CSV-analyses

Overzicht van de CSV-groepen. Alle 40 FM-patiënten waren vrouwen, zo ook 7 van de 11 gezonde controles (64%). De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van deze van de gezonde controles: 47 jaar (24-60) vs. 54 jaar (44-57), respectievelijk. We lieten proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens weg, bij zowel patiënten als gezonde controles. De CSV-resultaten van de huidige studie zijn daarom gebaseerd op 53 proteïnen.

De gegevens over CSV-proteïnen van de 51 individuen werden gecheckt op uitschieters. […] Er was één sterke uitschieter […] en dit individu werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 4 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 40 patiënten en 10 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende CSV-proteïnen. Het gebruikte model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen. In het geheel hadden 11 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de 4 mannen (dus 40 patiënten en 7 gezonde controles). De lijst met de 11 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Plasma-analyses

Overzicht van de plasma-groepen. Er waren plasma-gegevens beschikbaar van 35 FM-patiënten (allemaal vrouwen), terwijl 32 van de 47 (68%) bloed-donor controles vrouwen waren. De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van de bloed-donor controles: 47 jaar (24-60) vs. 48 jaar (27-67), respectievelijk. Proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens werden uitgesloten bij zowel patiënten als bloed-donoren. De plasma-resultaten in deze studie zijn dus gebaseerd op 75 proteïnen.

De plasma-proteïne gegevens van de 82 individuen werd gecheckt op uitschieters. Het model […] ontdekte één sterke uitschieter (een bloed-donor) en dit individu subject werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 6 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 35 patiënten en 46 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende plasma-proteïnen. Het model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen… In het geheel hadden 21 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de mannen (dus 35 patiënten en 32 gezonde controles). De lijst met de 21 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Van de 11 CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, kwamen er ook 4 voor in de lijst plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen en waren dus belangrijk voor groep-onderscheiding in zowel plasma als CSV; deze 4 proteïnen waren CXCL6 [granulocyten chemotactisch proteïne 2 (GCP-2); trekt neutrofiele granulocyten (type witte bloedcellen) aan], LAP-TGF-beta-1 [één van de 2 polypeptiden waaruit het cytokine ‘transforming growth factor’ beta bestaat], CXCL5 [chemokine dat de chemotaxis van neutrofielen stimuleert] & MCP-2 [monocyten chemotactisch proteïne 2; ook gekend als CCL8]. De overblijvende 7 proteïnen inflammatie-gerelateerde proteïnen werden zeer laag geklasseerd in het plasma-model. Deze 7 proteïnen waren dus zeer belangrijk voor groep-onderscheiding in CSV maar niet in plasma. Ten slotte: de top 5 plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen kwamen niet voor bij de CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, wat er op wijst dat deze 5 proteïnen (STAMBP [STAM (signaal-transducerend adaptor-molekule) -bindend proteïne], SIRT2 [Sirtuine-2; sirtuinen zijn NAD+-afhankelijke enzymen betrokken bij gen-regulering en het metabolisme], CD40 [proteïne op antigen-presenterende cellen, vereist voor hun aktivatie], AXIN1 [proteïne met meerdere funkties] & IL-7) sterk het onderscheid maakten tussen patiënten en controles in plasma maar niet in CSV.

Samenvatting van de voornaamste resultaten

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde proteïnen, hebben we 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen geanalyseerd in CSV en plasma van patiënten met FM, in vergelijking met controles. Voor beide lichaam-vochten werd onderscheiding van de groepen bekomen en de proteïnen verantwoordelijk voor dit onderscheid werden aangeduid. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (bepaling in CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaling in plasma).

Bespreking

We hebben inflammatoire profielen bepaald in het CSV en plasma van 40 FM-patiënten vergeleken met gezonde controles (CSV) en bloed-donoren (plasma).

CSV vs. systemische waarden

Het CSV is een belangrijke potentiële ‘spiegel’ voor pathofysiologische processen in het ruggemerg. Neuro-inflammatie en gliosis [of gliose; verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op beschadiging; zie ook ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière] zijn belangrijke concepten in de moderne pijn-geneeskunde. [Grace PM et al. Pathological pain and the neuroimmune interface. Nat Rev Immunol. (2014) 14: 217-231 /// Ellis A, Bennett DL. Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain. Br J Anaesth. (2013) 111: 26-37] Wellicht zijn enkele aspecten van centrale neuro-inflammatie te “zien” in onze proteïnen-lijst. Dit zou een belangrijke stap voorwaarts zijn voor de pijn-geneeskunde, aangezien bewijsmateriaal voor centrale neuro-inflammatie tot dusver meestal werd verkregen via dieren-experimenten.

Er werden voorheen hoge systemische waarden voor de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 gevonden bij FM. Hier onderzochten we een groot aantal plasma-cytokinen terzelfdertijd. Opmerkelijk: er bestaat enige overlapping tussen de lijsten onderscheidende plasma-proteïnen en de CSV-proteïnen; wat weerspiegelt dat hoewel plasma en CSV ten dele verschillende compartimenten weerspiegelen, ze ook onderling verbonden zijn. We bevestigden ook eerdere bevindingen, namelijk dat systemische IL-8 waarden verhoogd zijn bij deze patiënten. Hoewel IL-6 niet opduikt in de lijst inflammatie-gerelateerde plasma proteïnen – d.w.z. IL-6 behoort niet tot de groep voornaamste onderscheidende proteïnen als we de ganse correlatie-struktuur van het materiaal in acht nemen – vonden we (met klassieke statistiek) toch een significant verschil tussen de groepen: IL-6 bleek verhoogd bij de FM-patiënten (p < 0.001).

Neuro-immuniteit en chronische pijn

Een groot deel van de chemokinen behoort tot de CC of de CXL sub-families. Chemokinen komen tot expressie op neuronen, glia en neurale voorloper-cellen, en de synthese ervan is verhoogd in respons op een letsel. Deze chemokinen initiëren cytokine-aktivaties, die leiden tot neuro-inflammatie. [White FA et al. Chemokines: integrators of pain and inflammation. Nat Rev Drug Discov. (2005) 4: 834-844] Onze resultaten komen dan ook overéén met meer bewijsmateriaal omtrent de rol van neuro-immuniteit bij chronische pijn. In dieren-modellen voor pathologische pijn werd bv. aangetoond dat neuron-glia communicatie in het ruggemerg gemedieerd wordt (o.a.) door het chemokine CX3CL1 (fractalkine) dat wordt afgegeven door beschadigde of geaktiveerde ‘first-order’ neuronen [dragen de sensorische signalen van de sensorische receptor in de periferie naar het CZS]. Inderdaad: CX3CL1/fractalkine werd voorgesteld als één van de meest prominente signalisering-mechanismen in pre-klinische modellen voor neuropathische pijn. [Old EA, Clark AK, Malcangio M. The role of glia in the spinal cord in neuropathic and inflammatory pain. Handb Exp Pharmacol. (2015) 227: 145-170 /// Clark AK, Malcangio M. Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121 /// Clark AK, Yip PK, Malcangio M. The liberation of fractalkine in the dorsal horn requires microglial cathepsin S. J Neurosci. (2009) 29: 6945-6954] De aanwezigheid van CX3CL1/fractalkine bij onze voornaamste bevindingen is dus opmerkelijk [6e plaats in de lijst CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen]. Tesamen met z’n signalisering-partner cathepsine-S [cathepsinen zijn bepaalde eiwit-splistende enzymen], is fractalkine een nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van chronische pijn [Clark AK, Malcangio M. Microglial signalling mechanisms: cathepsin-S and Fractalkine. Exp Neurol. (2012) 234: 283-292], bv. via cathepsine-S inhibitie [bij ratten => Clark AK, Yip PK, Grist J et al. Inhibition of spinal microglial cathepsin-S for the reversal of neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104: 10655-10660]. We willen ook graag IL-18 vermelden. Dieren-modellen (voor neuropathische pijn) suggereren dat IL-18 een belangrijke mediator is voor de ontwikkeling van pathologische pijn.

Het proces van gliose wordt gekenmerkt door geaktiveerde microglia die belangrijke multi-funktionele cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) afgeven die de daaropvolgende aanmaak van pijn-veroorzakende mediatoren orkestreren. [Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The role of glia and the immune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract. (2010) 10: 167-184 /// Gosselin RD, Suter MR, Ji RR, Decosterd I. Glial cells and chronic pain. Neuroscientist. (2010) 16: 519-531] In deze context is het ook belangrijk de negatieve resultaten te rapporteren. Bijzonderlijk: in de huidige studie waren IL-6, MCP-1 [monocyten chemotactisch proteïne 1; een inflammatoire mediator gesecreteerd door geaktiveerde microglia] (ook gekend als CCL-2) en beta-NGF [onderdeel van ‘nerve growth factor’; belangrijk voor de ontwikkeling en het onderhoud van zenuwen] niet belangrijk voor het onderscheid in CSV. Het is mogelijk dat deze ‘klassieke’ mediatoren specifiek zijn voor een bepaald dieren-model […] of dat ze specifiek zijn voor neuropathische pijn en niet zo zeer FM. Tevens is het ook belangrijk te erkennen dat bijna alle waarden van TNF-α, BDNF [zie ‘BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie] & GDNF [‘glial cell line-derived neurotrophic factor’; klein eiwit dat krachtig de overleving van vele types neuronen bevordert] onder de detektie-grens lagen, en deze 3 proteïnen maakten dan ook geen onderdeel uit van het analyse-model. Gezien eerdere bevindingen [Lundborg C, Hahn-Zoric M, Biber B, Hansson E. Glial cell line-derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid but decreased in blood during long-term pain. J Neuroimmunol. (2010) 220: 108-113], is het ook merkwaardig dat IL-8 niet in onze top 11 lijst voorkomt [voor CSV; voor plasma: plaats 20]. Een terugblik naar dit cytokine toonde echter een ‘cut-off’ waarde die hoger was dan gewoonlijk voor ‘significantie’, wat aangeeft dat IL-8 bijdraagt tot het model, zij het niet erg sterk. Bovendien waren de waarden van IL-8 significant hoger bij de patiënten op basis van uni-variate [met slechts één variabele] statistiek (p = 0.001). Daarom bevestigde de huidige studie dat IL-8 waarden in het CSV hoog zijn bij FM.

Het is interessant om de huidige bevindingen [betreffende inflammatie-gerelateerde proteïnen in plasma] te vergelijken met de bevindingen van ‘zenuwwortel’-pijn [Moen A et al. Inflammatory serum protein profiling of patients with lumbar radicular pain one year after disc herniation. Int J Inflam. (2016) 2016: 3874964] die hetzelfde multiplex-panel gebruikte bij patiënten met chronische lumbale radiculaire pijn [“zenuw-wortel pijn”, pijn die ontstaat door prikkeling van een zenuw op de plaats waar deze uit het ruggemerg komt]. 16 van de 21 proteïnen (76%) werden door Moen et al. beschreven als zijnde significant ge-upreguleerd bij patiënten met veel pijn. De hoge overlapping-graad kan misschien wijzen op een gemeenschappelijk inflammatoir patroon bij chronische pijn, ongeacht welke chronische pijn aandoening wordt bestudeerd. Ondanks een significante overlap kunnen verschillende chronische pijn aandoeningen echter gedeeltelijk verschillende systemische inflammatoire profielen vertonen. In onze huidige studie werden de volgende 5 proteïnen niet beschreven door Moen et al.: IL-7, CD244 [NK-cel receptor 2B4], ADA [adenosine-deaminase; enzyme van het purine-metabolisme met een rol in T-cel gemedieerde immuniteit], MMP-1 [matrix metalloproteinase-1; enzyme dat collageen afbreekt] & EN-RAGE [inflammatoir ligand voor de ‘receptor for advanced glycation end products’ (RAGE)].

Hoewel veel FM-patiënten niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs) gebruiken, wordt het huidig wetenschappelijk bewijsmateriaal gewoonlijk niet sterk genoeg beschouwd voor een algemene aanbeveling voor het gebruik van NSAIDs. Vandaar dat, hoewel de resultaten van de huidige studie wijzen op het belang van chronische inflammatie bij FM, het belangrijk is geen overhaaste conclusies te trekken betreffende het gebruik van NSAIDs voor deze pijn-aandoening. Gezien het feit dat FM een chronische aandoening is, is het belangrijk de potentiële nevenwerkingen van langdurig NSAID-gebruik te overwegen. Gezien het feit dat de meeste FM-patiënten vrouwen zijn, is het mogelijk verband tussen inflammatie en concentraties eierstok-hormonen bij FM-patiënten ook een potentieel gebied voor toekomstig onderzoek.

Studie-beperkingen

Ten eerste: hoewel de CSV controle-groep redelijk goed gematcht was qua leeftijd, was die veel kleiner dan de patiënten-groep. Ten tweede: aangezien de plasma controle-groep uit bloed-donoren bestond, was er slechts beperkte informatie over hen beschikbaar, alhoewel word verwacht dat bloed-donoren behoorlijk gezond zijn. Inderdaad: bloed-donoren worden dikwijls aangewend om referentie-waarden voor nieuwe biomerkers te bepalen. Om deze 2 punten over de controle-groepen in deze studie samen te vatten: de plasma controle-groep had een meer voldoende grootte dan de CSV controle-groep maar aan de andere kant was die beter gekarakteriseerd. Het zou natuurlijk ideaal geweest zijn als best om dezelfde controle-groep te hebben voor beide lichaam-vochten maar dit was niet mogelijk omwille van praktische redenen.

Ten derde: de FM-patiënten waren allemaal vrouwen, terwijl de 2 controle-groepen gemengd waren. Hoewel noch de belangrijkste resultaten over CSV noch die over plasma lijken te zijn beïnvloed door geslacht, dienen onze bevindingen daarom niet zomaar te worden veralgemeend naar mannen toe. Ten vierde: body-mass-index (BMI), die in deze studie niet werd geregistreerd, kan het inflammatoir profiel beïnvloeden. Bijzonderlijk voor de interpretatie van de resultaten van de huidige studie, moet worden erkend dat dit [door andere onderzoekers] werd aangetoond voor [de chemokinen] CXCL10 [ook gekend als interferon-gamma geïnduceerd proteïne 10 (IP-10)], CXCL6 [zie eerder; hier belangrijk voor groep-onderscheid in zowel plasma als CSV], CX3CL1 [fractalkine; hier hoge waarden in CSV] & CCL19 [macrofaag inflammatoir proteïne-3-beta (MIP-3β)]. In een andere studie werd aangetoond dat 15 van 63 cytokinen in het plasma geassocieerd waren met de leeftijd; dus is het beschikken over voor leeftijd gematchte controles wellicht belangrijk.

Ten vijfde: de belangrijkste beperking van de huidige studie is misschien wel dat de controles van andere centra dan de patiënten kwamen. Dus kan de vraag worden gesteld of onze resultaten kunnen worden verklaard door verschillende pre-analyse behandeling van de CSV- en/of plasma-stalen. Gebruikmakend van hetzelfde multiplex inflammatoir panel bij patiënten met hoge en lage pijn-waarden vonden Moen et al. echter een duidelijk inflammatoir patroon bij patiënten met hoge waarden voor chronische radiculaire pijn. Daarom – zelfs al blijft het behandelen van de stalen door verschillende centra een belangrijke beperking blijft voor de huidige studie (en de resultaten ietwat onzeker maakt) – tonen de resultaten van Moen et al. dat het mogelijk is duidelijke inflammatoire verschillen tussen groepen patiënten met chronische pijn te vinden […]. Het afdoen van de resultaten als een meet-fout door de verschillende staal-behandeling lijkt ons ongefundeerd, hoewel het natuurlijk een mogelijkheid blijft. De bevindingen in de huidige studie dienen te worden bevestigd in andere groepen waar patiënten- en controle-stalen door hetzelfde studie-personeel werden behandeld voorafgaandelijk aan de analyse.

Causaliteit

Als onze resultaten geldig zijn: is de huidige inflammatoire ‘fingerprint’ direct gerelateerd met de pathofysiologie van FM (bv. centrale sensitisatie te wijten aan neuro-inflammatie?) of is het een inflammatoire risico-factor die aanwezig was present voorafgaandelijk aan de ontwikkeling van chronische pijn (bv. een genetische vatbaarheid? Een derde mogelijkheid zou kunnen zijn dat de ‘fingerprint’ een gevolg is van de chronische pijn aandoening (bv. een afspiegeling van pijn-gerelateerde stress, inaktiviteit, depressie of slechte slaap. Of onze bevindingen een risico-factor zijn voor, een directe afspiegeling of een gevolg van de betrokken pathofysiologische is dus een belangrijk verder te onderzoeken gebied. Natuurlijk kunnen alle 3 deze categorieën een rol spelen. Men zou bv. kunnen hypothiseren dat sommige individuen meer vatbaar zijn voor inflammatie van bij het begin (een risico-factor) en dat ze daarom een sterke neuro-immune en/of systemische reaktie ontwikkelen, leidend tot zowel het ervaren van pijn en andere symptomen [geen eetlust, zwakte, slaperigheid, koortsigheid,…]. Dit alles is natuurlijk zeer speculatief maar houdt fysiologisch goed steek. Het ontrafelen van de bijdrage van deze potentieel wederzijds interagerende factoren zal zeer moeilijk zijn. Waarden van perifeer IL-6 staan er bv. om bekend beïnvloed te worden door regelmatige inspanning; inaktieve individuen hebben hogere ‘baseline’ waarden voor dit cytokine.

Statistische overwegingen

[…] Er kunnen natuurlijk enkele vals-positieve bevindingen tussen geslopen zijn maar globaal genomen lijkt het niet verstandig al onze resultaten af te doen als een gigantische type-I fout. [In gewone taal: bij een type-I fout ziet men een verschil terwijl er eigenlijk geen is.] De multi-variate data-analyse methodologie die hier werd aangewend is dezelfde als in een aantal ‘peer-reviewed’ publicaties in verschillende tijdschriften […]. Ten slotte: om de kracht van onze statistische methodologie te verzekeren, werden de CSV-gegevens van de huidige studie her-berekend met de statistische methodologie beschreven door Moen et al. […]: de resultaten van deze her-berekening was exact dezelfde.

Besluit

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde cytokinen, hebben we een inflammatoir panel onderzocht bij patiënten met FM, waarbij we CSV en plasma analyseerden. We slaagden er in patiënten en controles te onderscheiden op basis van de resultaten voor beide lichaam-vochten en de huidige studie is de meest uitgebreide, “holistische” inflammatoire profilering studie bij FM-patiënten tot op heden. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (vastgesteld in CSV) als chronische systemische inflammatie (vastgesteld in plasma).

mei 14, 2016

Verband tussen leptine en pijn bij vrouwen

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 6:37 am
Tags: , , , , , , ,

Via ons stuk ‘Leptine – verband met cytokinen & vermoeidheid bij CVS’ gaven we al mee dat Jared Younger en zijn team een (kleine) groep vrouwen had geïdentificeerd die sterke correlaties vertonen tussen leptine-concentraties en vermoeidheid-graad. Ondertussen startte hij zijn eigen ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ aan de Universiteit van Alabama en zette hij dit onderzoek (naast andere research met betrekking tot vermoeidheid en pijn) verder…

Onderstaand verslag gaat meer over fibromyalgie i.p.v. over M.E.(cvs) maar gezien de overlap tussen de 2 aandoeningen, zijn hier ook aanwijzingen te vinden voor M.E.(cvs); te meer omdat leptine microglia cellen (immuun-cellen in de hersenen) sensitiseren – na voorbehandeling van deze cellen met leptine is er een sterke aktivatie na blootstelling aan een trigger (lees goed: leptine alleen volstaat niet voor de overdreven ‘inflammatie-respons’).

Leptine onderdrukt ook de eetlust: na een maaltijd stijgen de waarden. Aangezien veel M.E.(cvs)-patiënten een verergering van hun symptomen ervaren na een maaltijd, is het dus inderdaad mogelijk dat het een rol speelt.

 

————————-

J Womens Health (2016) [pre-print]

Association of Leptin with Body Pain in Women

Younger J1, Kapphahn K2, Brennan K3, Sullivan SD4, Stefanick ML5

1 University of Alabama at Birmingham , Birmingham, Alabama

2 Stanford University , Stanford, California

3 University of California , Los Angeles, California

4 Georgetown University , Washington, DC

5 Department of Medicine, Stanford Prevention Research Centre, Stanford University , Stanford, California

Samenvatting

Leptine, een eetlust-regulerend hormoon, staat ook bekend als een pro-inflammatoir adipokine [cytokine dat wordt afgegeven door vet-weefsel]. Eén van de effekten van verhoogde systemische leptine-concentraties kan een hogere sensitiviteit voor pijn zijn. We rapporteren de resultaten van 2 studies die het verband onderzochten tussen leptine en pijn: een kleine piloot-studie, gevolgd door een grote studie. In Studie 1 werd van 3 vrouwen met een diagnose van fibromyalgie dagelijks bloed afgenomen gedurende 25 opéénvolgende dagen, tevens werd de zelf-gerapporteerde musculoskeletale pijn geregistreerd. Dagelijkse schommelingen qua serum-leptine bleken positief geassocieerd met pijn bij alle 3 de deelnemers (p < 0.001); leptine voorspelde ca. 49% van de pijn-variantie. In Studie 2 werd de relatie tussen leptine en lichaam-pijn onderzocht in een retrospectieve ‘cross-sectionele’ analyse [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] van 5.676 over het algemeen gezonde post-menopausale vrouwen van het ‘Women’s Health Initiative’. Leptine-waarden verkregen via één enkele bloedafname, werden getest wat betreft een verband met zelf-gerapporteerde lichaam-pijn. Body-mass-index (BMI) werd ook opgenomen als voorspeller van pijn. Zowel leptine als BMI bleken onafhankelijk geassocieerd met zelf-gerapporteerde pijn (p = 0.001 & p < 0.001, respectivelijk), waarbij hogere leptine-waarden en hogere BMI elk geassocieerd waren met meer pijn. Leptine lijkt een voorspeller voor lichaam-pijn intra- en inter-individueel en zou een aandrijvende kracht kunnen zijn voor veralgemeende pijn zoals fibromyalgie.

Inleiding

In deze 2 studies verkenden we de relatie tussen leptine en gegeneraliseerde musculoskeletale pijn. Leptine is een proteïne dat voornamelijk door ‘wit’ vet-weefsel [Bruin vet-weefsel kan warmte produceren door de oxidatie van vet. De vet-cellen in dit weefsel hebben grote hoeveelheid (minder efficiënte) mitochondrieën die zorgen voor de bruine kleur. Dit in tegenstelling tot vet-cellen in het wit vet-weefsel, die minder mitochondrieën hebben.] wordt aangemaakt. Het wordt erkend als een eetlust-regulerend hormoon, maar er werd ook aangetoond dat leptine werkt als een pro-inflammatoir adipokine. Toediening van leptine aan mensen bleek meerdere klinische merkers voor systemische inflammatie, inclusief C-reaktief proteïne, te doen stijgen.

Door leptine gemedieerde inflammatie is geassocieerd met verhoogde pijn-sensitiviteit. Een klein aantal dieren-studies hebben getoond dat intrathecaal [binnen de hersen- of ruggemerg-vliezen] of perifeer geïnjekteerd leptine systemische hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] en allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] kunnen induceren. Hoewel er geen pijn-studies bij mensen werden uitgevoerd waarbij experimenteel leptine werd toegediend, zijn er meerdere meldingen dat leptine-waarden in synoviaal vocht [gewrichtsvocht] en in het perifeer bloed positief geassocieerd zijn met pijn-ernst bij individuen met osteoarthritis. Serum-leptine kan ook verhoogd zijn bij de pijn-aandoening fibromyalgie [Fietta P, Fietta P. Counterbalance between leptin and cortisol may be associated with fibromyalgia. Psychiatry Clin Neurosci (2006) 60: 529-529 /// Homann D et al. Acylated ghrelin: A potential marker for fibromyalgia? Eur J Pain (2013) 17: 1216-1224], hoewel niet alle studies een leptine-fibromyalgie link ondersteunden. [Ablin JN et al. Evaluation of leptin-levels among fibromyalgia patients before and after three months of treatment, in comparison with healthy controls. Pain Res Manag (2012) 17: 89-92]

We hebben eerder gerapporteerd dat dag-na-dag schommelingen qua serum-leptine dagelijkse vermoeidheid-ernst bij vrouwen met Chronische Vermoeidheid Syndroom voorspellen. [Stringer EA, Baker KS, Carroll IR et al. Daily cytokine fluctuations, driven by leptin, are associated with fatigue severity in Chronic Fatigue Syndrome: Evidence of inflammatory pathology. J Transl Med (2013) 11: 93; zie onze inleiding] Op dagen wanneer de leptine-concentraties hoger zijn, rapporteren vrouwen zelf een grotere vermoeidheid. Van de 50 in die studie onderzochte cytokinen en chemokinen, was leptine de molekule die meest consistent geassocieerd was met symptoom-ernst.

Veel vrouwen met Chronische Vermoeidheid Syndroom voldoen ook aan de diagnostische criteria voor fibromyalgie. Hoewel dit niet noodzakelijk overlappende etiologieën suggereert, zijn de kenmerkende symptomen voor de 2 aandoeningen gelijkaardig. Fibromyalgie is een chronische pijn aandoening met een onbekende etiologie die wordt gekarakteriseerd door wijdverspreide musculoskeletale pijn en gevoeligheid voor mechanische druk in zachte weefsels. Mensen die er aan lijden melden ook dikwijls diepgaande vermoeidheid, ontregeling van cognitieve processen, slaap-moeilijkheden en verergering van de symptomen na fysieke of mentale inspanning. Omwille van de mogelijke overlap tussen Chronische Vermoeidheid Syndroom en fibromyalgie, wilden we de rol onderzoeken die leptine ook zou kunnen spelen bij wijdverspreide musculoskeletale pijn.

In dit rapport onderzoeken we de resultaten van 2 studies die het verband nagingen tussen leptine en wijdverspreide lichamelijke pijn. Studie 1 was een kleine ‘proof-of-concept’ analyse [om de haalbaarheid of het principe/ de theorie aan te tonen] bij 3 vrouwen met fibromyalgie. De deelneemsters gaven bloed en scoorden hun pijn gedurende 25 opéénvolgende dagen. Onze hypothese was dat het serum-leptine dagelijks positief gecorreleerd zou zijn met zelf-gerapporteerde pijn. Terwijl leptine onze primaire voorspeller was, waren we ook geïnteresseerd in de rol van inflammatoire processen die chronische pijn aansturen. We onderzochten daarom 50 andere cytokinen en chemokinen in een verkennende analyse, om potentiële voorspellers van pijn te identificeren voor verdere studie.

In Studie 2 voerden we een ‘cross-sectionele’ analyse uit tussen leptine en algemene lichamelijke pijn bij meer dan 5.000 vrouwen van de ‘Women’s Health Initiative (WHI) Observational Study’ die eerder bloed hadden gegeven en scores kregen voor lichamelijke pijn. De body-mass-index (BMI) van de deelneemsters werd ook vastgesteld. Omdat BMI positief gecorreleerd is met leptine en geassocieerd is met zelf-gerapporteerde pijn en fibromyalgie [Okifuji A et al. Relationship between fibromyalgia and obesity in pain, Function, mood and sleep. J Pain (2010) 11:1329-1337 /// Ursini F et al. Fibromyalgia and obesity: The hidden link. Rheumatol Int (2011) 31:1403-1408], controleerden we in onze analyses voor BMI. De data-set bood daarom de kans om de eerste grootschalige ‘cross-sectionele’ analyse van de verbanden tussen leptine en lichamelijke pijn uit te voeren. Onze algemene hypothese was dat hogere serum leptine-concentraties en hogere BMI onafhankelijk geassocieerd zouden zijn met zelf-gerapporteerde algemene pijn. Onze specifieke hypotheses waren:

Hypothese 1: Gesecreteerd leptine is positief geassocieerd met meer zelf-gerapporteerde pijn.

Hypothese 2: BMI is positief geassocieerd met pijn.

Hypothese 3: Leptine is positief geassocieerd met pijn na controle voor BMI.

Hypothese 4: BMI is positief geassocieerd met pijn na controle voor leptine.

Omdat Studie 1 en Studie 2 substantieel verschillende studie-ontwerpen en analytische benaderingen hadden, worden ze apart weergegeven in dit artikel.

Studie 1: Pilootstudie Longitudinale Analyse van Dagelijks Leptine & Pijn in 3 Vrouwen met Fibromyalgie

Methodes

Deelnemers. De deelnemers in deze piloot-studie waren 3 Kaukasische vrouwen met een leeftijd van 31, 35 & 40 jaar, die voldeden aan de ‘American College of Rheumatology 1991’ én de 2010 diagnostische criteria voor fibromyalgie. […] Omwille van de kost van de dagelijkse immuniteit-monitoring, werden slechts 3 individuen gerecruteerd en opgenomen. Geen van de deelneemsters had een voorgeschiedenis van auto-immune of reumatologische aandoening. Alle deelneemsters hadden een normale erythrocyten-sedimentatie-snelheid, C-reaktief proteïne, schildklier-hormoon waarden, reumatoïde factor en antinucleaire antilichamen. Alle deelneemsters rapporteerden een gemiddelde waarde qua dagelijkse pijn van minstens 60 op 100 (visuele analoge schaal) en niemand nam geneesmiddelen op voorschrift.

Protocol. […] De pijn-ernst werd gerapporteerd gedurende de ganse duur van de studie (32 dagen). Tijdens de eerste week werd de pijn bij baseline en tijdens een gewenning-periode opgemeten. Er werd geen bloed afgenomen tijdens de eerste week. De baseline week liet het studie-team ook toe er voor te zorgen dat de deelneemsters hun symptomen op een betrouwbare manier zouden rapporteren.

Leptine- en cytokine-meting. […]

Statistische analyse. […]

Resultaten

[…] Voor alle 3 de deelneemsters waren er 72 bruikbare dagen (96%).

Het lichaamsgewicht voor de 3: 60,2, 82,1 en 101,2 kg. Leptine-concentraties: 0,7 ng/ml (0,2-2,0), 10,2 ng/ml (5,8-17,1) en 20,5 ng/ml (11,21-38,7). De gemiddelde leptine-waarden waren typisch voor gezonde vrouwen met het geobserveerde lichaamsgewicht.

De dagelijkse leptine-waarden waren significant geassocieerd met dagelijkse pijn-scores (p = 0.0007). Op dagen met meer zelf-gerapporteerde pijn lagen de leptine-waarden hoger. […] Geen enkel ander cytokine bereikte de statistische drempel. […]

Studie 2: Cross-Sectionele Analyse van Leptine en Lichaamspijn in 6.000 Post-menopausale Vrouwen

Methodes

Deelnemers. Dit betrof een subgroep post-menopausale vrouwen (50-79) die werden opgenomen in de ‘WHI Observational Study’ tussen 1993 en 1998. […] Van de 6.286 deelneemsters waarvan minstens één keer het serum-leptine werd gemeten, werden er 123 uitgesloten omwille van ontbrekende gegevens omtrent BMI of zelf-gerapporteerde pijn. Nog 472 vouwen extra werden uitgesloten omwille van een diagnose van auto-immune of reumatologische ziekte (Reumatoïde Artritis, Multipele Sclerose, lupus en Amyotrofe Laterale Sclerose) of omwille van zelf-gerapporteerd gebruik van opioïde pijnstillers. De uiteindelijke analyse-groep bestond uit 5.676 individuen.

Protocol. Bij de start van de studie werd lichamelijke pijn bepaald via één vraag: “Hoeveel lichamelijke pijn heeft u de voorbije 4 weken gehad?” De opties waren: geen, zeer licht, licht, matig en ernstig. […] De antwoorden kregen een cijfer tussen 1 en 5 – 1 corresponderend met ‘geen’ en 5 met ‘ernstig’. Pijn door andere oorzaken (bv. Ziekte of letsels) werd bepaald via andere vragen en werden in deze analyse niet onderzocht. […]

Leptine-meting. […]

Statistische analyse. De enige afhankelijke variabele was zelf-gerapporteerde lichamelijke pijn. Er werden 2 voorspellende variabelen gebruikt: serum-leptine en BMI. BMI werd als volgt gegroepeerd: onder-/normaal gewicht (BMI 0 – 25 kg/m2), overgewicht (BMI 25 – 29,925 kg/m2) en obees (BMI > 30 kg/m2). […] Er werden 3 modellen getest: In Model 1 (testen van Hypothese 1) was lichamelijke pijn de afhankelijke variabele; onafhankelijke variabelen waren: leptine, type, leeftijd en ras. In Model 2 (testen van Hypothese 2) was lichamelijke pijn de afhankelijke variabele; onafhankelijke variabelen waren: BMI, leeftijd en ras. In Model 3 (testen van Hypothese 3 & 4) was lichamelijke pijn de afhankelijke variabele; onafhankelijke variabelen waren: leptine, BMI, leptine-BMI interaktie, specimen, leeftijd en ras.

Resultaten

[…] De mediane waarden voor leptine (ng/ml) waren: 13,8 (geen pijn), 15,3 (zeer lichte pijn), 18,3 (lichte pijn), 20,3 (matige pijn) en 23,0 (ernstige pijn). De correlatie-coëfficiënt voor de 2 voorspellende factoren (leptine & BMI) was 0.64 [hoe dichter bij 1, hoe sterker de correlatie].

[…] In Model 1 werd serum-leptine getest als voorspeller voor zelf-gerapporteerde lichamelijke pijn. Het verband was significant ( p < 0.001). Hogere pijn-scores waren geassocieerd met hogere leptine-concentraties; een tweevoudige toename qua leptine was geassocieerd met een gemiddelde toename van 0,17 […] punten op de 0-4 pijn-schaal.

In Model 2 vonden we een significant positieve correlatie tussen BMI en zelf-gerapporteerde lichamelijke pijn (p < 0.001). Hogere pijn-scores waren geassocieerd met hogere BMI, waarbij individuen met overgewicht een gemiddelde pijn-score hadden van 0,30 […] punten hoger dan deze met onder-/normaal gewicht (p < 0.001). Obese individuen hadden een gemiddelde pijn-score van 0,69 […] punten hoger dan deze met onder-/normaal gewicht (p < 0.001).

In Model 3, was de leptine x BMI interaktie niet significant geassocieerd met zelf-gerapporteerde pijn (p = 0.38). Zowel leptine als BMI bleven significante voorspellers van pijn wanneer werd gecontroleerd voor de ene of andere factor (p = 0.001 & p < 0.001, respectievelijk). […] Bij het bekijken van de ruwe waarden zagen we dat elke ng/ml toename van leptine geassocieerd was met een 0,4% toename qua pijn (gemiddelde pijn-waarde 1.4). Dit zou een toename van 74% qua pijn betekenen tussen de minimum en maximum leptine-waarden geobserveerd in ons staal.

Als we leptine constant houden, hadden de individuen met overgewicht gemiddelde pijn-scores die 0,20 […] punten hogen lagen dan deze met onder-/normaal gewicht, obese individuen hadden gemiddelde pijn-scores die 0,51 […] punten hogen lagen dan deze met met onder-/normaal gewicht.

Algemene Bespreking

We zagen dat leptine geassocieerd is met zelf-gerapporteerde lichamelijke pijn zowel longitudinaal bij dezelfde persoon als tussen personen. In Studie 1 co-varieerde serum-leptine met de dagelijkse schommelingen qua pijn. In Studie 2 waren de leptine-waarden positief gecorreleerd met pijn, zelfs na controleren voor BMI. Onze resultaten komen overéén met eerdere dieren- en menselijke studies die suggereren dat leptine pijn-gevoeligheid kan verhogen, wellicht via pro-inflammatoire aktiviteit. Leptine bleek geassocieerd met een groot aantal inflammatoire ziekten zoals Reumatoïde Artritis, lupus en Multipele Sclerose.

Er werden meerdere mechanismen voor leptine-geïnduceerde inflammatie voorgesteld. Deze links omvatten STAT3 [‘signal transducer and activator of transcription 3’; een transcriptie-factor], IL-6 & IL-18. Leptine-provocatie van macrofagen kan leiden tot verhoogde output van factoren die pijn-verwerking verhogen. Leptine bleek ook microglia te ‘primen’ [voorbereiden], wat leidt tot overdreven IL-1beta produktie in respons op stimuli en microgliale produktie van IL-6 te triggeren. Abnormale microgliale aktiviteit wordt nauwkeurig onderzocht als een belangrijke factor bij chronische pijn [Ji RR et al. Glia and pain: Is chronic pain a gliopathy? Pain (2013) 154 Suppl 1: S10-S28] en signaalgevers zoals leptine die de microgliale aktiviteit moduleren kunnen belangrijke doelwitten voor toekomstige pijn-therapieën zijn. Leptine zou ook andere aspecten van de pijn-verwerking kunnen reguleren, zoals het verminderen van afdalende pijn-modulerende signalen […].

Steeds meer wordt obesitas gezien als een pro-inflammatoire toestand met verscheidene nadelige gevolgen. Leptine is één mechanisme dat obesitas zou kunnen linken met inflammatie en de geassocieerde lichamelijke en psychologische ziekten die meer frequent bij zwaarlijvige individuen worden gezien. Leptine-waarden worden echter ook gecontroleerd door factoren die niet geassocieerd zijn met BMI, zoals slaap en acute infektie.

Verdere informatie betreffende de link tussen leptine en pijn zou nieuwe behandelingen voor chronische pijn kunnen aansturen. Er zijn een aantal gedragmatige technieken voor het verlagen van leptine-waarden, zoals calorie-restrictie en gewicht-vermindering, alsook lichamelijke inspanning. Leptine-waarden kunnen ook farmacologisch worden gemoduleerd via nieuwe onderdrukkende en antagonistische middelen [bv. het fytohormoon genisteïne of de leptine-antagonist PEG-MLA] en modulatie van natuurlijk voorkomende hormonen zoals ghreline [‘growth hormone-releasing peptide’; hormoon dat honger opwekt en dus de voedsel-inname stimuleert]. Er is bewijsmateriaal dat suggereert dat toediening van leptine-antagonisten de door letsel geïnduceerde neuropathische pijn kan voorkomen en omkeren in dieren-modellen. Bij leptine-modulerende farmaceutica dient er echter voor gezorgd te worden dat bijwerkingen (wat betreft eetlust, calorie-inname en voortplanting) worden vermeden.

Geen van onze studies werd ontworpen om oorzakelijkheid te bepalen. Hoewel leptine beschikbaar is voor menselijk gebruik (injekteerbaar metreleptine [synthetisch analoog van leptine]), maken de significante nevenwerkingen het tot op heden onmogelijk het te gebruiken voor onderzoek-doeleinden. We merken op dat bij dieren-research de toediening van leptine een causaal verband van leptine met pijn ondersteunt. Verder suggereren beperkte gegevens van mensen dat leptine-waarden de toekomstige pijn-ernst kunnen voorspellen.

Hoewel leptine geassocieerd bleek met pijn-ernst (intra- en inter-individueel), was de effekt-grootte het meest significant bij de intra-individuele analyses […]. De link tussen leptine en pijn in de ‘cross-sectionele’ studie – niettegenstaande statistisch significant – was zwak en zou waarschijnlijk geen klinisch nut hebben als een merker voor pijn in de algemene bevolking. We hebben geen weet van andere bloed-merkers voor algemene pijn gerapporteerd in een zeer heterogene en grotendeels gezonde groep, en dergelijke merkers zijn typisch meer bruikbaar als indicatoren voor specifieke pijn-aandoeningen. Onze analyses werden uitgevoerd bij een [willekeurig] staal dat voor handen bleek. waarbij de pijn-metingen en bloedstalen werden verkregen op afzonderlijke dagen. Leptine kan significant variëren bij individuen, zelfs binnen dagen, dus was de timing in de studie niet optimaal om zeker te zijn dat het testen van de hypothese het meest sensitief was. […] Verdere studies die pijn en leptine onderzoeken, zouden de bedoeling moeten hebben de metingen zo dicht mogelijk bij elkaar uit te voeren.

De grote studie gebruikte ook een ruwe meting van de pijn-ernst met slechts 5 mogelijke pijn-gradaties. Meer geavanceerde benaderingen [netwerk-analyse] kunnen ook nuttig zijn bij het bepalen van de relatieve bijdrage van lichaamsgewicht en leptine aan de pijn-ernst, alsook bij het beschrijven van belangrijke […] effekten. Sterke correlaties tussen voorspellers kunnen de lineaire regressies nadelig beïnvloeden, hoewel zagen we dat de correlatie tussen BMI en leptine redelijk was (0.64). Niettemin dient te worden opgemerkt dat BMI een significante bepalende factor is van leptine zodat het moeilijk is de 2 conceptueel te scheiden. Verdere studies zouden ook meer accurate methodes voor lichaam-compositie moeten gebruiken, inclusief deze die vet-weefsel kunnen kwantificeren. Ondanks deze beperkingen vonden we dat pijn lineair daalde bij hogere leptine-waarden (zoals voorspeld).

Het dient ook te worden benadrukt dat Studie 1 individuen omvatte met een gediagnostiseerde pijn-aandoening, terwijl in Studie 2 individuen werden opgenomen met auto-immune aandoeningen zoals Reumatoïde Artritis (hoewel kan worden vermoed dat individuen die ‘ernstige’ pijn rapporteren een niet-gediagnostiseerde aandoening kunnen hebben). Jammer genoeg laat de WHI database niet toe op een betrouwbare manier de diagnose van fibromyalgie te stellen, dus waren we niet in staat te bepalen of leptine-waarden bij die individuen verhoogd zijn. Het is waarschijnlijk dat het staal enkele individuen met een diagnose van fibromyalgie bevatte. Toekomstige analyses zouden leptine-waarden moeten onderzoeken bij individuen met goed gekarakteriseerde diagnoses met chronische pijn. Omdat we ook een link identificeerden tussen leptine en vermoeidheid, zou het nuttig kunnen zijn dat toekomstige research ook meerdere klinische uitkomsten onderzoekt om alle implicaties van fluctuerende leptine-waarden te begrijpen.

We merken op dat, niettegenstaande het feit dat de meeste beschikbare literatuur wijst op een positief verband tussen leptine en pijn, er enkele studies zijn die rapporteren dat leptine eigenlijk de ervaring van pijn reduceert [neuropathische pijn bij ratten] en een neuroprotectieve funktie heeft [bij knaagdieren]. Ook is er minstens één studie die rapporteerde dat lagere leptine-waarden geassocieerd zijn met hogere pijn-ernst bij fibromyalgie-patiënten. [Egyptische vrouwen] Gezien de grote dag-na-dag veranderingen qua leptine-concentraties (zelfs al was het tijdstip van de dag constant) dient zorg te worden besteed aan de interpretatie van de resultaten van ‘cross-sectionele’ studies. Het is mogelijk dat één enkele leptine-bepaling niet volstaat voor het bepalen van de gemiddelde leptine-concentratie van een individu.

De gemiddelde leptine-waarden die we zagen in Studie 1 vielen alle binnen de waarden die worden verwacht voor een bepaald lichaamsgewicht maar er zijn geen klinische standaarden voor het bepalen van gestegen leptine-waarden voor een bepaald individu. Het is onwaarschijnlijk dat een leptine-bepaling klinisch nut heeft als enkelvoudige of onfrequente screening. Leptine werkt wellicht best als een longitudinale variabele, hoewel het niet is geweten of het een biomerker voor fibromyalgie is. De relatie tussen leptine en pijn zou gemoduleerd kunnen worden door andere factoren, (oestrogeen is een mogelijkheid). Ook: concepten zoals leptine-insensitiviteit [Ainslie DA et al. Estrogen deficiency causes central leptin insensitivity and increased hypothalamic neuropeptide Y. Int J Obes Relat Metab Disord (2001) 25: 1680-1688] dienen zorgvuldig te worden overwogen bij het onderzoeken van leptine en pijn. Toekomstige studies zouden factoren die bekend staan te interageren met leptine of zijn signalisering-mechanismen (ghreline, geslacht-hormonen, insuline & neuropeptide-Y) moeten onderzoeken.

Hoewel de statistische drempel niet werd bereikt, identificeerden we andere molekulen die mogelijks geassocieerd zijn met zelf-gerapporteerde pijn, inclusief IL-17F & eotaxine [een chemokine]. Hoewel het bespreken van de mogelijke rol hiervan bij pijn buiten de scope van dit artikel valt, merken we op dat IL-17 en eotaxine verhoogd bleken bij fibromyalgie-patiënten. [Pernambuco AP et al. Increased levels of IL-17A in patients with fibromyalgia. Clin Exp Rheumatol (2013) 31:S60-S63 /// Zhang Z et al. High plasma levels of MCP-1 and eotaxin provide evidence for an immunological basis of fibromyalgia. Exp Biol Med (2008) 233:1171-1180] Deze molekulen, en andere, zouden meer aandacht moeten krijgen in verdere studies. We waarschuwen echter dat deze bevindingen verkennend van aard zijn, dat er geen a priori hypothesen zijn en een zeer kleine groep individuen betreft.

Samengevat: we dragen bij aan de groeiende literatuur die een rol voor leptine bij acute en chronische pijn suggereert. Aangezien de waarden van gesecreteerd leptine substantieel hoger zijn bij vrouwen dan bij mannen, kan het helpen verklaren waarom vrouwen over het algemeen meer gevoelig zijn voor pijn dan mannen en meer de diagnose van een chronische pijn aandoening krijgen. Toekomstige research bij chronische pijn zou nieuwe doelwitten gebaseerd op leptine-mechanismen bij mensen kunnen verkennen. Leptine vertegenwoordigt één van vele fysiologische agentia die meerdere lichaam-systemen kunnen overbruggen en belangrijke aanwijzingen kunnen geven over hoe het best chronische pijn aan te pakken.

augustus 30, 2015

Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:43 pm
Tags: , , , , , , ,

In ‘Mest-cellen & Substantie-P’ hadden we het voor het eerst over het werk van Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’. Een ander research-team had ook al gerapporteerd over de rol van mest-cellen bij Posturaal Orthostatisch Tachycardie Syndroom (‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’).

Theoharides en zijn medewerkers beschrijven in onderstaand artikel zo’n beetje de stand van zaken aangaande het wetenschappelijk onderzoek over de rol van mest-cellen en histamine in de hersenen. Dit zou ook van belang kunnen zijn bij M.E.(cvs). Lees ook: ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’.

Theoharides is/was(?) verbonden met een bedrijfje dat een supplement (met de flavonoïden luteoline, quercetine & rutine) op de markt heeft dat inflammatie in het brein zou kunnen verminderen… In het ‘conflict of interest statement’ wordt vermeld dat de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die als een mogelijk belangen-conflict zouden kunnen worden opgevat.

Histamine afgegeven door mest-cellen stimuleren de aktivatie van microglia (al meermaals besproken op deze pagina’s) en kunnen hersen-inflammatie veroorzaken. Jarred Younger van het ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ aan de Universiteit van Alabama wist ons ook al te vertellen hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, enz.) zijn om microgliale aktivatie te verminderen (lees: ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’).

Laat dit een oproep zijn om dit verder te onderzoeken bij goed omschreven M.E.(cvs)-populaties!

————————-

Frontiers in Neuroscience (2015) 9: 225

Brain “fog”, inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin

Theoharides TC1, Stewart JM2, Hatziagelaki E3, Kolaitis G4

1Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA; Departments of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

2Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

3Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School Athens, Greece

4Department of Child Psychiatry, University of Athens Medical School, Aghia Sophia Children’s Hospital Athens, Greece

Samenvatting

Hersen-‘mist’ is een verzameling symptomen: verminderde cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ komt voor bij patiënten met autisme-spectrum aandoeningen (ASD), coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom, fibromyalgie, mastocytose [ongecontroleerde groei van mest-cellen] en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook ‘minimal cognitive impairment’, dat voorkomt in een vroeg klinisch stadium van Alzheimer; en andere neuropsychiatrische aandoeningen. Hersen-‘mist’ kan te wijten zijn aan inflammatoire molekulen, inclusief adipocytokinen en histamine afgegeven door mest-cellen (MCs), die op hun beurt microglia-aktivatie stimuleren, en focale brein-inflammatie veroorzaken. Er zijn overzichten die het gebruik van natuurlijke flavonoïden [organische verbindingen uit planten] voor de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten beschrijven. Het flavonoïde luteoline heeft talrijke nuttige werkingen: anti-oxidant, anti-inflammatoir, microglia-inhibitie, neuroprotectie en geheugen-verbetering. Een luteoline in liposoom-vorm in olijven-extract verbeterde de aandacht bij kinderen met ASD en hersen-‘mist’ bij mastocytose-patiënten. Gemethyleerde luteoline-analogen met een verhoogde aktiviteit en betere bio-beschikbaarheid bleken doeltreffend ter behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen en hersen-‘mist’.

Inleiding

Hersen-‘mist’ is een constellatie aan symptomen die verminderde mentale scherpheid en cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken omvatten, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ is karakteristiek bij vele neuro-immune ziekten, bij patiënten met coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Ocon AJ. Caught in the thickness of brain fog: exploring the cognitive symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Front. Physiol. (2013) 4: 63], fibromyalgie en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook mensen met autisme-spectrum aandoeningen (ASD) en ‘minimal cognitive impairment’ [MCI; geringe cognitieve stoornis, term die gebruikt wordt wanneer iemand klachten heeft over het geheugen of een andere cognitieve funktie; bij onderzoek wordt een gevonden maar er is (nog) geen sprake van dementie], dat tegenwoordig wordt beschouwd als de vroege klinische presentatie van Alzheimer. Ook patiënten die chemotherapie krijgen, ervaren dikwijls hersen-‘mist’.

Hersen-‘mist’ komt courant voor bij patiënten met systemische [meerdere organen aangetast] mastocytose (SM) of aandoeningen met mest-cel aktivatie. Een overzicht van de symptomen die worden ervaren door patiënten met MC-aandoeningen rapporteerde dat > 90% van hen bijna dagelijks last hadden van matige tot ernstige hersen-‘mist’, en cognitieve stoornissen werden bevestigd d.m.v. een gevalideerd instrument. Patiënten met MC-aandoeningen ervaren ook andere verwante neurologische en psychiatrische symptomen. Het is interessant dat kinderen met mastocytose een verhoogd risico op het ontwikkelen van ASD bleken te hebben, vergeleken met de algemene. Kinderen met ASD worden ook gekenmerkt door hersen-‘mist’ en focale hersen-inflammatie en MC-aktivatie bleek betrokken bij de pathogenese.

Hoewel Alzheimer typisch geassocieerd bleek met ouderdom-‘plaques’ in de hersenen en neurofibrillaire knopen waarbij amyloïd-β (Aβ) [amyloïden = onoplosbare fibreuze proteïne-aggregaten] en tau-proteïnen [diagnostisch voor Alzheimer] zijn betrokken, geeft bewijsmateriaal aan dat oxidatieve stress/ mitochondriale dysfunktie en inflammatie mogelijks betrokken zijn bij Alzheimer. In feite blijken het immuunsysteem en de inflammatie steeds meer betrokken bij neuropsychiatrische ziekten.

Pathogenese/ focale inflammatie

Inflammatoire molekulen die door de hersenen worden afgegeven kunnen bijdragen tot de pathogenese van dergelijke ziekten, en mogelijks ook hersen-‘mist’. De expressie of pro-inflammatoire genen in de hersenen was verhoogd in de hersenen van overleden patiënten met neuropsychiatrische ziekten.

Het is niet duidelijk wat hersen-inflammatie triggert. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert dat stress en blootstelling aan schimmel [o.a. Shoemaker RC, House DE. Sick building syndrome (SBS) and exposure to water-damaged buildings: time series study, clinical trial and mechanisms. Neurotoxicol. Teratol. (2006) 28: 573-88], in het bijzonder door de lucht verspreide mycotoxinen, betrokken kunnen zijn. Het is interessant dat schimmel de afgifte van histamine door MC kan versterken.

Wisselwerking tussen MCs en microglia wordt als kritiek beschouwd bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten [Skaper et al. Mast cells, glia and neuro-inflammation: partners in crime? Immunology. (2014) 141: 314-327]. Microglia-aktivatie is een courante bevinding in hersenen van kinderen met ASD, alsook bij andere psychiatrische ziekten. Aktivatie van microglia, direct of indirect via CRH [‘corticotropin-releasing’ hormoon], zou kunnen bijdragen tot de pathogenese van mentale aandoeningen.

Obesitas

Obesitas bleek geassocieerd met neuropsychiatrische aandoeningen. Adipocytokinen zijn betrokken bij neuro-inflammatie [leptine & adiponectine (proteïne betrokken bij de regulering van glucose-waarden en afbraak van vetzuren); zie Aguilar-Valles A et al. Obesity, adipokines and neuro-inflammation. Neuropharmacology (2015) 96: 124-134] en mogelijks bij dementie, inclusief AD.

MCs zijn verbonden met obesitas, aan obesitas gerelateerde astma en betrokken bij cardiovasculaire ziekte (CAD), waarbij lokale inflammatie betrokken is. Er werd gerapporteerd dat zowel MCs als histamine verhoogd zijn in atherosclerotische kranslagader-plaques. Histamine van MCs doet kranslagaders samentrekken. IL-6 en TNF van MCs zijn onafhankelijke risico-factoren voor CAD en kunnen door MCs worden afgegeven bij stress, wat een myocard-infarct kan veroorzaken. Obesitas leidt tot endotheliale dysfunktie en chronische inflammatie, ook geassocieerd met metabool syndroom [of insuline-resistentie-syndroom of syndroom-X; een chronisch stofwisselingsprobleem].

Rol van mest-cellen

MCs stammen af van voorlopers in het beenmerg, komen tot rijping in weefsels bepaald door de omstandigheden in hun omgeving en zijn kritiek voor de ontwikkeling van allergische reakties, maar ook immuniteit, neuro-inflammatie [Theoharides TC & Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol. (2004) 146: 1-12 /// Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim. Biophys. Acta (2010) 1822: 21-33] en mitochondriale gezondheid [Zhang B et al. Human mast cell degranulation and preformed TNF secretion require mitochondrial translocation to exocytosis sites: relevance to atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. (2011) 127: 1522-1531]. MCs kunnen pro- en anti-inflammatoire mediatoren produceren waardoor ze in staat worden gesteld immuun-modulerende funkties uit te oefenen.

MCs zijn in aanwezig in de hersenen waar ze de permeabiliteit van de bloed-hersen-barrière (BBB) en de hersen-funktie reguleren. MCs liggen naast CRH-positieve neuronen in bepaalde hersen-gebieden van ratten en reguleren de HPA-as [Theoharides TC et al. Mast cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci. (2004) 25: 563-568 /// Theoharides TC & Konstantinidou A. Corticotropin-releasing hormone and the blood-brain-barrier. Front. Biosci. (2007) 12: 1615-1628].

Naast IgE en antigen, worden MCs geaktiveerd door substantie-P (SP), neurotensine (NT) en ‘nerve growth factor’ (NGF). Eigenlijk leidt allergische MC-stimulatie tot secretie van hemokine-1 [substantie-P homoloog], wat […] IgE-gemedieerde allergische responsen verhoogt. MC-stimulatie door SP wordt verhoogd door IL-33, wat wordt beschouwd als een ‘alarmine’ [alarminen = endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren] dat via MCs het aangeboren immuunsysteem waarschuwt. IL-33 wordt gelinkt aan auto-immune en inflammatoire ziekten [Theoharides TC et al. Targeting IL-33 in auto-immunity and inflammation. JPET (2015) 354: 24-31], bijzonderlijk hersen-inflammatie en de pathogenese van Alzheimer. Antigen kan ook synergistisch werken met ‘toll-like’ receptoren (TLR-2 & TLR-4) om MC-cytokinen te produceren en responsen op pathogenen te reguleren [Abraham SN & St John AL. Mast cell orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol. (2010) 10: 440-452].

Eens geaktiveerd, secreteren MCs talrijke vaso-aktieve, neurosensitiserende en pro-inflammatoire mediatoren. Deze omvatten voor-gevormd histamine, serotonine, kininen, proteasen en tumor necrose factor (TNF), alsook nieuwe gesynthetiseerde leukotriënen, prostaglandinen, chemokinen (CCXL8, CCL2), cytokinen (IL-4, IL-6, IL-1, TNF) en ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF), die de BBB-permeabiliteit verhogen. MCs slaan voor-gevormd TNF op in secretorische granulen waarna een snelle release volgt en het geaktiveerde T-cellen stimuleert.

MCs kunnen sommige mediatoren, zoals IL-6, afgeven zonder degranulatie. Daarnaast kan CRH de release van VEGF stimuleren, en IL-1 de release van IL-6, wat een invloed op de hersen-funktie zou kunnen hebben en de HPA-as aktiveren. IL-6 van MCs stimuleert samen met TGF-β de ontwikkeling van Th-17 cellen en MCs secreteren zelf IL-17, wat betrokken is bij auto-immuniteit. De waarden van IL-6 waren verhoogd in het cerebrospinaal vocht (CSV) en plasma van patiënten met ASD. MCs kunnen daarom bijdragen aan neuro-inflammatie [Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PLoS One (2012) 7: e49767 /// Dong H et al. Mast cells and neuro-inflammation. Med. Sci. Monit. Basic Res. (2014) 20, 200-206] […].

[…]

MCs kunnen de inhoud van individuele granulen en biogene amines zoals serotonine secreteren zonder degranulatie. MCs kunnen communiceren met neuronen via transgranulatie [overdracht van cellulair materiaal]. […] MCs kunnen ook fosfolipiden nano-vesikels [minieme cellulaire ‘blaasjes’] (exosomen) secreteren, die een aantal biologische aktieve molekulen kunnen dragen, op een manier die wordt gedirigeerd door oppervlakte-antigenen. Dergelijke exosomen [van cellen afkomstige vesikels, aanwezig in veel biologische vloeistoffen] zouden kunnen bijdragen tot neuropsychiatrische ziekten. Individuele MCs veranderen ook mee met het circadiaans [dag-nacht] ritme.

Histamine

MCs zijn peri-vasculair gelokaliseerd dichtbij hersen-neuronen in het bijzonder in de leptomeninges [membranen die het brein omgeven] en de hypothalamus, waar ze het meeste van het brein-histamine bevatten. Steeds meer bewijsmateriaal geeft aan dat brein-histamine betrokken is bij de pathogenese van neuropsychiatrische ziekten en de verstoring van de BBB, via MC-aktivatie [o.a. Esposito P et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability induced by acute stress. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002) 303: 1061-1066]. Histamine kan belangrijk zijn voor alertheid en motivatie, alsook cognitie, leren en geheugen. […]

Het lijkt er op dat histamine noodzakelijk is voor alertheid, leren en motivatie, maar te veel histamine zet het systeem af, in MCs en histaminerge neuronen […], wat leidt tot hersen-‘mist’.

Brein-histamine kan worden verhoogd door triggers van hersen-MCs, door histamine-bevattende voedingsmiddelen [voedsel met veel histamine = vis, kaas, vlees en alkohol-houdende dranken; biogene amines zoals putrescine, tyramine en cadaverine kunnen histamine-toxiciteit versterken], histamine geproduceerd door bakterieën [Landete J et al. Updated molecular knowledge about histamine biosynthesis by bacteria. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. (2008) 48: 697-714] […].

Gunstig effekt van luteoline

Overzichten hebben het potentieel gebruik van flavonoïden bij de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten, inclusief Alzheilmer’s, besproken. [referenties beschikbaar]

Flavonoïden zijn natuurlijk voorkomende molekulen die vooral worden aangetroffen in groene planten en zaden. Helaas bevat ons modern dieet geleidelijk minder flavonoïden en onder deze omstandigheden kan de gemiddelde persoon niet genoeg consumeren voor een positieve impact op de gezondheid. Bovendien, worden minder dan 10% van de oraal ingenomen flavonoïden geabsorbeerd en worden ze uitgebreid gemetaboliseerd tot inaktieve stoffen in de lever.

Luteoline (5,7-3’5’-tetrahydroxyflavon) heeft krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en MC-inhiberende aktiviteiten, en inhibeert ook auto-immune T-cel aktivatie. Luteoline inhibeert ook microgliale IL-6 release, microgliale aktivatie en proliferatie, alsook door microglia geïnduceerde neuron-apoptose.

[…] Er werd aangetoond dat tetramethoxyluteoline een krachtiger inhibitor van menselijke gecultiveerde MCs is dan luteoline.

Luteoline werkt beschermend tegen mitochondriale schade geïnduceerd door methyl-kwik [bij muizen], alsook tegen het triggeren van MCs door kwik en mitochondriaal DNA [Asadi S et al. Luteolin and thiosalicylate inhibit HgCl2 and thimerosal-induced VEGF release from human mast cells. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2010) 23: 1015-1020].

Luteoline verbeterde het ruimtelijk geheugen […] bij ratten. Luteoline bleek ook de synthese en secretie van neurotrofe factoren in gecultiveerde rat-astrocyten te induceren. Het verwante flavonoïde 7,8-dihydroxyflavon bootste de aktiviteit na van ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF). Bovendien bleken de verwante flavonoïden 4’-methoxyflavon en 3’,4’-dimethoxyflavon neuroprotectief. Luteoline beschermde ook tegen cognitieve dysfunktie geïnduceerd door chronische cerebrale hypoperfusie bij ratten […]. Het struktureel met luteoline verwante flavonol quercetine beschermde tegen door amyloïd-β geïnduceerde neurotoxiciteit en verbeterde de cognitie in een muis-model voor Alzheimer. Een metaboliet van quercetine reduceerde het ontstaan van β-amyloïd in gecultiveerde neuronen.

Een preparaat dat luteoline bevat [NeuroProtek (LP) ®] verbeterde significant de aandacht en het gedrag van kinderen met autisme. Dit voeding-supplement bevat luteoline (100 mg per softgel capsule, > 98% zuiver) in olijven-extract […], wat de orale absorptie verhoogt.

Olijven-extract bevat hydroxytyrosol [anti-oxidant, anti-mikrobieel polyfenol], waarvan werd gerapporteerd dat het beschermt tegen hersen-hypoxie, en oleocanthal [anti-inflammatoire en anti-oxidante molekule], dat fibrilisatie van tau-proteïnen inhibeert en de aggregatie van Aβ-oligomeren (betrokken bij Alzheimer) reduceert. Bovendien vermindert olijf-olie en olijf-blad-extract de BBB-permeabiliteit. Gegevens van dieren-studies geven aan dat het gebruik van olijf-olie het geheugen verbetert.

Flavonoïden werden als mogelijk therapeutisch middel voor CAD voorgesteld. Een meta-analyse van epidemiologische studies toonde een omgekeerd verband tussen de inname van flavonol/flavon en CAD. Een review […] rapporteerde dat consumptie van flavonoïden sterk geassocieerd was met lagere mortaliteit door CAD. Een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie met het middel Pycnogenol [dennen-schors-extract met 65-75% pro-anthocyanidinen (groep flavonoïden)] toonde verbetering van de endotheliale funktie bij patiënten met CAD en een studie over de consumptie gedurende 2 weken van een polyfenol-rijke drank [speciaal ontworpen, met 40 flavonoïden en verwante fenol-molekulen] toonde verlaagde urinaire biomerkers voor CAD.

Luteoline onderdrukte de aktivatie van macrofagen door adipocyten [vet-cellen], inhibeerde endotheliale inflammatie, verhoogde de insuline-sensitiviteit van het endothelium en voorkwam het door niacine [vitamine-B3] geïnduceerde ‘flushing’ [blozen, rood worden van de huid; ‘blushing’ is milder, beperkt tot het gezicht]. Luteoline beschermde ook lage-densiteit lipoproteïnen [LDL] tegen oxidatie en verbeterde dieet-geïnduceerde obesitas en insuline-resistentie, plus het beschermde tegen cognitieve tekortkomingen geïnduceerd door een dieet met veel vet (bij muizen).

Mechanisme voor de werking van flavonoïden

Luteoline inhibeert meerdere signalisering-stappen (inclusief PI3K, NF-κB, PKCθ, STAT3 en intracellulaire calcium-ionen). Flavonoïden inhiberen ook MC-degranulatie […]. Er werd gerapporteerd dat bepaalde flavonoïden cytokine-expressie inhiberen in mest-cellen van muizen via interferentie met IL-33 signalisering.

Flavonoïden kunnen acetylcholinesterase inhiberen, wat acetylcholine zal verhogen en het geheugen verbeteren. Het is van belang dat luteoline de afgifte inhibeert van de excitatorische neurotransmitter glutamaat, terwijl het receptoren voor de inhiberende neurotransmitter γ-amino-boterzuur (GABA) aktiveert […], wat suggereert dat het ook een kalmerend effekt kan hebben. Benzodiazepines die werken via de de aktivatie van GABA-receptoren bleken trouwens te binden op MCs.

Besluit

[…]

Flavonoïden worden als veilig beschouwd. Helaas zijn enkele van de goedkopere bronnen voor flavonoïden die worden aangetroffen in voeding-supplementen (uit pindanoot-schalen en fava-bonen) en deze kunnen aanleiding geven tot anafylactische reakties of hemolytische anemie […]. Flavonoïden worden sterk gemetaboliseerd […] waardoor voorzichtigheid in acht dient te worden genomen wanneer ze worden toegediend met andere natuurlijk polyfenolische molekulen (bv. curcumine, resveratrol) of medicijnen die door de lever worden gemetaboliseerd […]. Tetramethoxyluteoline dat reeds gemethyleerd is en het lever-metabolisme minder zal beïnvloeden, is stabieler en heeft een betere bio-beschikbaarheid. Intranasaal toegediend tetramethoxyluteoline zou het bijkomend voordeel kunnen bieden dat het flavonoïde direct naar de hersenen wordt gebracht via de bloedvaten in de neus (ook aangetoond voor andere stoffen [bv. curcumine; bij muizen: Zhuang X et al. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain. (2011) Mol. Ther. 19: 1769-1779]).

februari 6, 2015

Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 12:26 pm
Tags: , , , , ,

In ons stuk ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’ maakten we melding over de bevindingen van een Japanse onderzoekgroep over neuro-inflammatie bij in M.E.(cvs)-patiënten. Neuro-inflammatie blijkt uit aktivatie van microglia of astrocyten, en geaktiveerde gliale cellen vertonen een verhoogde expressie van het 18-kDa translocator-proteïne (TSPO; een mitochondriaal proteïne). 11C-(R)-PK11195) is bij PET (de beeldvorming-techniek positron-emissie-tomografie) het ligand voor TSPO.

We gaven op deze paginas al heel wat informatie mee over microglia en hun mogelijke betrokkenheid bij M.E.(cvs). Deze cellen komen tussen bij de immuun-respons in het brein en het ruggemerg. Uit studies bij dieren bleek ook dat over-aktieve microglia een kritiek rol spelen bij chronische pijn. Zo vond een ander Japans team ook dat geaktiveerde microglia betrokken zijn bij de ontwikkeling van abnormale pijn in ratten met continue stress en stelden dat “de pijn die wordt gezien bij CVS & FMS gedeeltelijk kan worden veroorzaakt door een mechanisme waarbij microgliale aktivatie betrokken is”. (A Chronic Fatigue Syndrome model demonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesia via spinal microglial activation. Glia. (2014) 62: 1407-17).

Het bepalen van de rol van microglia bij chronische pijn bij mensen zonder een autopsie te moeten uitvoeren bleek moeilijk. Nu zijn er molekulen die binden met proteïnen die geassocieerd zijn met upregulering van microglia (en astrocyten – een type gliale cel). TSPO, een microgliale inhibitor, is verhoogd bij verschillende neurologische aandoeningen (bv. M.S.) en wordt verondersteld een weerspiegeling te zijn van de pogingen van de hersenen om microglia in toom te houden. De molekule die de eerste Japanse onderzoekers gebruikten was volgens sommigen niet perfect. Hier wordt 11C-PBR28 als ligand gebruikt – door Amerikaanse researchers (van het ‘Massachusetts General Hospital’) – om microgliale aktivatie in de hersenen te onderzoeken bij een kleine groep mensen met lage-rug pijn.

————————-

Brain. January 2015. [pre-print]

Evidence for brain glial activation in chronic pain patients

Loggia ML1, Chonde DB2, Akeju O3, Arabasz G2, Catana C2, Edwards RR4, Hill E5, Hsu S2, Izquierdo-Garcia D2, Ji RR6, Riley M2, Wasan AD7, Zürcher NR2, Albrecht DS2, Vangel MG2, Rosen BR8, Napadow V9, Hooker JM2

1 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA

2 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA

3 (3) Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine, MGH/HMS, Boston, MA 02114, USA

4 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (4) Department of Psychiatry, Brigham and Women’s Hospital, HMS, Boston, MA 02155, USA

5 (5) Tufts University School of Medicine, Boston, MA 02111, USA

6 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (6) Departments of Anesthesiology and Neurobiology, Duke University Medical Centre, Durham, NC 27705, USA

7 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (4) Department of Psychiatry, Brigham and Women’s Hospital, HMS, Boston, MA 02155, USA; (7) Departments of Anesthesiology and Psychiatry, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15206, USA

8 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (8) Division of Health Sciences and Technology, Harvard-Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA

9 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (9) Department of Biomedical Engineering, Kyung Hee University, Seoul 130-872, Republic of Korea

Samenvatting

Hoewel er substantieel bewijs is dat microglia en astrocyten een sleutel-rol spelen bij het tot stand tot komen en het doen aanhouden van persistente pijn in dier-modellen, blijft de rol van gliale cellen bij pijn-aandoeningen bij mensen onbekend. Hier tonen we, gebruikmakend van nieuwe technologie (geïntegreerde positron-emissie-tomografie – magnetische resonantie beeldvorming – radioligand 11C-PBR28) verhoogde waarden in de hersenen van het translocator-proteïne (TSPO), een merker voor gliale aktivatie, bij patiënten met chronische lage-rug pijn. Gezien het Ala147Thr polymorfisme in het TSPO-gen de binding-affiniteit voor 11C-PBR28 beïnvoedt, werden 9 patient-controle paren geïdentificeerd uit een grotere groep individuen die werden gescreend en gegenotypeerd, en vergeleken in een ontwerp met gematchte paren, waarbij elke patient ‘gepaard’ werd met een controle-individu dat was gematcht voor TSPO-polymorfisme, leeftijd- en geslacht (7 Ala/Ala en 2 Ala/Thr, 5 mannen en 4 vrouwen in elke groep; leeftijd: 29-63 voor de patiënten en 28-65 voor de controles). De gestandardiseerde waarden – genormaliseerd voor de totale hersenen – waren significant hoger bij patiënten dan controles in meerdere hersen-gebieden, inclusief de thalamus en de de vermeende somato-sensorische representaties van de lumbale wervelkolom en de benen. De waarden van TSPO in de thalamus waren negatief gecorreleerd met klinische pijn en waarden van circulerende pro-inflammatoire cytokinen, wat suggereert dat TSPO-expressie pijn-protectieve/anti-inflammatoire effekten uitoefent bij mensen, zoals beschreven in dier-proeven. Gezien de vermeende rol van geaktiveerde glia bij het ontstaan en bestendigen van langdurige pijn, kunnen deze bevindingen klinische implicaties bieden die van dienst kunnen voor toekomstige studies betreffende de pathofysiologie en het management van een waaier aandoeningen met blijvende pijn.

————————-

Hoofd-onderzoeker Marco Loggia rapporteert: “Het aantonen van gliale aktivatie bij chronische pijn suggereert dat deze cellen een therapeutisch doelwit kunnen zijn.”. De microgliale aktivatie bij chronische pijn bleek het meest prominent in de thalamus en somatos-ensorische hersenschors. De Japanse researchers die bovenvermelde PET-studie uitvoerden, vonden bewijs voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) in dezelfde hersen-gebieden (cingulate cortex, thalamus) en enkele andere (hippocampus, amygdala, midden-brein en pons). Gezien microgliale aktivatie in de thalamus geassocieerd is met verminderde cognitie en verhoogde pijn bij M.E.(cvs), zou inflammatie in dit ‘verbinding-station’ (o.a. regulering van sensorische en motor-signalen naar de hersenschors) een belangrijke rol kunnen spelen bij M.E.(cvs). Er zijn studies die rapporteren over een rol voor de thalamus bij M.E.(cvs) en fibromyalgie.

Uit een pers-bericht van het ‘Massachusetts General Hospital’: “Door het aantonen van verhoogde waarden van een met inflammatie gelinkt proteïne in gebieden die bekend staan als betrokken bij de transmissie van pijn […] wordt de exploratie van potentiële nieuwe behandel-strategieën mogelijk en kunnen manieren worden geïdentificeerd om één van de meest frustrerende beperkingen bij het bestuderen en behandelen van chronische pijn – het gebrek aan een objectieve manier om de aanwezigheid of intensiteit van pijn te meten – te omzeilen”.

De auteurs verklaren dat door deze gevonden associatie van microgliale aktivatie met chronische pijn bij mensen er onmiddellijk klinische proeven met microgliale inhibitoren zouden moeten starten. Er zijn reeds microgliale inhibitoren door de FDA goedgekeurd voor andere aandoeningen. Het eerste medicijn dat ze aanwijzen is ‘low dose naltrexone’ (Jarred Younger’s studie; zie ‘Gebruik van lage-dosis naltrexon (LDN) als anti-inflammatoire behandeling voor chronische pijn’). Ze merkten ook op dan 2 andere mogelijke microgliale inhibitoren – propentofylline (Propentofylline, a CNS glial modulator does not decrease pain in post-herpetic neuralgia patients; Exp Neurol. (2012) 234: 340-50) & minocycline (The efficacy of a glial inhibitor, minocycline, for preventing persistent pain after lumbar discectomy; Pain (2013) 154: 1197-203) – niet succesvol zijn gebleken in 2 proeven aangaande chronische pijn maar wezen er op dat het makkelijker is microgliale aktivatie te voorkomen dan deze weg te werken; deze proeven zouden ook wel eens van te korte duur (8 dagen tot 4 weken) kunnen zijn geweest om doeltreffend te blijken. Gezien het feit dat de patiënten met de hogere TSPO-waarden minder pijn hadden, zou kunnen betekenen dat TSPO-verhogende medicijnen nieuwe mogelijkheden kunnen bieden voor het reduceren van pijn. Younger’s ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ test hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, Boswellia, brandnetel, Reishi paddestoel, … ?) zijn om microgliale aktivatie te verminderen bij individuen met het Golf Oorlog Syndroom.

Ook palmitoylethanolamide (zie ‘Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn’) zou “anti-hyperalgetische effekten uit oefenen via downmodulering van microgliale aktiviteit”. Mogelijks zijn ook glatiramer-acetaat (Copaxone; medicijn voorgeschreven bij M.S.) en dimethyl-fumaraat (ook voorgesteld bij M.S.) kandidaten (Strategies to increase the activity of microglia as efficient protectors of the brain against infections. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 138), gezien hun inhibitie van gliale inflammatie. Klinische testen lijken ons aangewezen…

januari 10, 2015

BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 8:26 am
Tags: , , , , , , , ,

Uit een piloot-studie omtrent BDNF bij CVS-individuen bleek BDNF in een type witte bloedcellen in het perifeer bloed merkelijk lager te zijn in vergelijking met gezonde controles. De vondst is echter niet specifiek voor CVS (is ook zo bij M.S.). Zie link hieronder. Nijs et al. beweerden eerder al dat het verminderen van BDNF (dat al laag is bij CVS), een beloftevolle manier zou zijn om de hyper-exciteerbaarheid te verminderen van het centraal zenuwstelsel bij patiënten met centrale sensitisatie pijn. (‘Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update’. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2014). Lees over centrale sensitisatie in ons stuk ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ (Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: what options do we have?’. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2011)

Een Canadese onderzoekgroep publiceerde in 2005 het artikel ‘BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain’ in het wetenschappelijk tijdschrift Nature en meldde daarin dat de signalisering tussen microglia en neuronen een essentiële link is bij neuropathische pijn. Stimulatie van microglia met ATP lokt de release van BDNF door microglia uit. Het voorkomen van de afgifte van BDNF door microglia (hier via voorbehandelen met interfererend RNA – RNA dat de expressie van genen beïnvloedt – tegen BDNF vóór ATP-stimulatie) inhibeert de effekten van deze cellen (zie ook ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’). BDNF is dus een cruciale signalisering-molekule tussen microglia en neuronen en het blokkeren van dit signalisering-mechanisme is een therapeutische strategie voor het behandelen van neuropathische pijn.

Prof. Jo Nijs en collega’s onderzochten via een literatuur-studie wat de positieve en negatieve effekten van behandelingen die BDNF moduleren zouden kunnen zijn. Daar het volledig artikel niet beschikbaar is voor het publiek, proberen we zelf de aangehaalde mogelijke opties kort te overlopen. Zoals we al stelden in de inleiding van ons stuk ‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS’ is er geen éénduidig antwoord en dus nog veel (klinisch onderzoek)werk aan de winkel… Jammer genoeg blijft het credo van het team rond Nijs ‘inspanning-therapie’ en is er blijkbaar weinig aandacht voor andere mogelijkheden.

————————-

Expert Opinion on Therapeutic Targets (Pre-print december 2014)

Brain-derived neurotrophic factor as a driving force behind neuroplasticity in neuropathic and central sensitization pain: a new therapeutic target?

Jo Nijs, Mira Meeus, Jan Versijpt, Maarten Moens, Inge Bos, Kristel Knaepen & Romain Meeusen

1 Pain in Motion international research group

2 Vrije Universiteit Brussel, Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Medical Campus Jette, Brussels, Belgium

3 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Brussels, Belgium

4 Ghent University, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Gent, Belgium

5 University of Antwerp, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Antwerp, Belgium

6 Vrije Universiteit Brussel, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Brussel, Belgium

7 University Hospital Brussels, Department of Neurology and Centre for Neurosciences, Brussel, Belgium

8 University Hospital Brussels, Department of Neurosurgery and Centre for Neurosciences, Brussel, Belgium

9 Vrije Universiteit Brussel, Department of Manual Therapy, Faculty of Medicine and Pharmacology, Brussel, Belgium

Inleiding: Centrale sensitisatie is een vorm van onaangepaste neuroplasticiteit die aan de basis ligt van vele chronische pijn aandoeningen, waaronder neuropathische pijn, fibromyalgie, whiplash, hoofdpijn, chronische bekken-pijn syndroom en sommige vormen van artrose, lage rugpijn, epicondylitis [“tenniselleboog”], schouder-pijn en pijn bij kanker. [M.E.(cvs) wordt niet genoemd.] BDNF (neurotrofe factor uit de hersenen) is een drijvende kracht achter neuroplasticiteit, en is daarom van cruciaal belang voor het neurale onderhoud en herstel. BDNF draagt echter ook bij tot sensitisatie van pijn-mechanismen, waardoor het een interessant nieuw therapeutisch doelwit is.

Onderzochte gebieden: Er wordt een overzicht gepresenteerd van de sensitisatie-capaciteit van BDNF op elk niveau van de pijn-mechanismen, met inbegrip van de perifere nociceptoren, de ganglia, spinale dorsale hoorn neuronen, en de afdalende remmende en faciliterende mechanismen in de hersenen. Dit wordt gevolgd door het voorstellen van diverse potentiële therapeutische opties, variërend van indirecte beïnvloeding van BDNF-niveaus (met inspanning-therapie, anti-inflammatoire geneesmiddelen, melatonine, repetitieve transcraniale magnetische stimulatie) tot het meer specifiek targetten van BDNF’s receptoren en signalisatie-mechanismen (blokkeren van proteinase-geactiveerde receptoren 2 – NK-κβ signalering-route, toediening van fencyclidine voor het antagoniseren van NMDA-receptoren, of blokkade van de adenosine A2A receptor).

Experten-opinie: Dit gedeelte focust op het combineren van farmacotherapie met multimodale revalidatie voor het in evenwicht brengen van de schadelijke en therapeutische effecten van BNDF-behandeling bij patiënten met chronische pijn, evenals op het complexe en biopsychosociale karakter van chronische pijn.

————————-

BDNF heeft een sterke beschermende werking in de hersenen en het zenuwstelsel. Bij ratten bleek ook een anti-inflammatoir effekt van BDNF op het brein. Bij pijn door centrale sensitisatie blijkt BDNF anderzijds ook bij te dragen tot de ontwikkeling en het aanhouden van deze pijn (inductie van neuropathische pijn stage in een vroeg stadium na zenuwletsel bij ratten). De effekten van BDNF zijn dus niet ondubbelzinnig en het moduleren van zijn concentratie dient dus omzichtig te gebeuren. Bij CVS vond men – zie inleiding hierboven – lagere waarden dan bij controles. Nogmaals: het is duidelijk dat nog heel veel wetenschappelijk werk hieromtrent bij M.E.(cvs) nodig is.

Indirecte beïnvloeding van BDNF

* Inspanning-therapie: (Nijs et al. ‘Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update’ in Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2014) >>“Therapeutic pain neuroscience education” is een continu proces dat wordt opgestart tijdens “opvoeding”-sessies voorafgaand aan en verdergezet via aktieve behandeling met specifieke inspanning-therapie [Nijs volgt hiermee de Nijmegense school; een dergelijke aanpak neemt de oorzaak van de ziekte niet weg en onaangepaste inspanning is schadelijke gebleken voor M.E.(cvs)-patienten.]. Waarom een ‘time-contingent’ benadering (“Voer deze inspanning uit gedurende 5 min, ongeacht de pijn.”) verkiezen boven een ‘symptom-contingent’ benadering (“Stop de inspanning als het pijn doet.”)? Centrale sensitisatie impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is. Een ‘symptom-contingent’ benadering kan het makkelijker maken voor het brein om niet-specifieke waarschuwing-signalen/pijn te produceren, terwijl een ‘time-contingent’ benadering de door de hersenen georkestreerde pijn-faciliterende mechanismen kan deaktiveren. Inspanning-therapie heeft ook het vermogen om endogene analgesie te aktiveren bij patiënten met chronische pijn. Sommige patiënten met pijn door centrale sensitisatie (o.a. CVS en FM) zijn echter niet in staat tot deze aktivatie [zie ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn]. Het dient nog te worden bepaald of langdurige inspanning-therapie centrale sensitisatie kan behandelen’ [Nijs et al.: “sub-maximale inspanning en ‘zelf-gecontroleerde, fysiologisch beperkte inspanning triggert post-exertionele malaise”; Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. J Intern Med. (2010) 268: 265-78]. Een mogelijk mechanisme waarbij inspanning-therapie centrale sensitisatie zou kunnen counteren, is via het beïnvloeden van neurotrope factoren. Dag-dagelijkse en regelmatige inspanning bleek, in tegenstelling tot tijdelijke inspanning, BDNF in het bloed te doen dalen [bij RA-patiënten onder anti-TNF behandeling].<<

* Anti-inflammatoire geneesmiddelen:

Medicijnen zoals ibuprofen en indomethacine beïnvloeden de afgifte van BDNF in bloedplaatjes van ratten (Pharmacopsychiatry (2013) 46: 29-34).

Sigma-1 receptor chaperones (proteïnen die helpen bij het vouwen of ontvouwen en het op- of afbouwen van macro-molekulaire strukturen zoals proteïnen en DNA) reguleren de secretie van BDNF. Dehydroepiandrosteron (DHEA) is een agonist (aktivator) van de sigma-1 receptor. Ook het experimenteel middel cutamesine is een Sig-1R agonist dat de secretie van BDNF zou reguleren, zonder het mRNA-niveau ervan te beïnvloeden (Synapse (2012) 66: 630-9).

* Melatonine: Melatonine zou een analgesicum, anti-oxidant en anti-inflammatoir middel zijn. Het bleek de pijn te reduceren bij chronische bekken-pijn door endometriose (Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain (2013) 154: 874-81). Verder klinisch onderzoek is nodig. Melatonine moduleert de secretie van BDNF (reductie; onafhankelijk van melatonine’s effekt op pijn).

* Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie (rTMS): TMS is een neurofysiologische techniek waarbij d.m.v. van een korte magneetpuls een elektrisch stroompje wordt opgewekt (geïnduceerd) in het brein, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd. Bij rTMS worden meerdere TMS-pulsen kort na elkaar gegeven. Uit de literatuur – geen studies bij M.E.(cvs): “Perifere BDNF-waarden stijgen niet na niet-invasive hersen-stimulatie bij depressie.” (World J Biol Psychiatry (2014) 29: 1-9); “rTMS upreguleert BDNF en bevordert de reorganisatie van abnormale corticale circuits” (bij muizen) (J Neurosci. (2014) 34: 10780-10792); rTMS versterkte het corticospinaal inhiberend systeem” & “veroorzaakte een hoger serum BDNF (vrouwen met chronische myofasciale pijn syndroom) (J Pain. (2014) 15: 845-55); “BDNF-concentratie in het serum daalde significant na stimulatie van de motor-cortex en pre-frontale cortex” (rTMS bij gezonde vrijwilligers) (Neuropsychobiology (2014) 69: 112-9); “rTMS reduceerde significant de pijn-intensiteit” (bij fibromyalgie) (Pain. (2011) 152: 1478-85).

Specifiek targetten van BDNF’s receptoren en signalisatie-mechanismen

* Blokkeren van proteinase-geaktiveerde receptor (PAR2): PAR2 moduleert inflammatoire responsen en werkt als een sensor voor proteolytische enzymen die worden aangemaakt tijdens infektie. >>BDNF speelt een kritieke rol in de pathogenese van neuropathische pijn, maar de regulering van de BDNF-release wordt niet goed begrepen. Dit werd onderzocht d.m.v. gecultiveerde microglia. De protease-geaktiveerde receptor 2 (PAR2) werd geaktiveerd. Blootstelling aan corticotripine-releasend hormoon (CRH) induceerde BDNF-afgifte door de microglia. Apoptose was evident in microglia na aktivatie door CRH. PAR2-aktivatie reduceerde apoptose maar verhoogde BDNF-waarden. Dit kon gedeeltelijk worden geblokkeerd d.m.v. PAR2 antagonisten.<< (‘Proteinase-activated receptor 2 modulates corticotropin releasing hormone induced brain-derived neurotrophic factor release from microglial cells’. Cell Biol Int. (2014) 38: 92-6)

* NK-κβ signalering-route: Uit ‘Intranasal brain-derived neurotrophic factor protects brain from ischemic insult via modulating local inflammation in rats’ (Neuroscience (2011) 172: 398-405): “BDNF kan hersenweefsel beschermen tegen beschadiging door zuurstof-tekort (beroerte). Bij ratten die via de neus BDNF kregen toegediend na zuurstof-tekort in de hersenen bleek het aantal geaktiveerde microglia en fagocyterende microglia verhoogd. BDNF onderdrukte TNF-α en verhoogde IL-10. BDNF verhoogde ook DNA-bindende aktiviteit van NF-κB. Intranasaal BDNF moduleert dus de lokale inflammatie.”. De vraag is echter of het een goed idee is bij M.E.(cvs) de microglia aan te zwengelen? (Lees o.a. ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’ & ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’). Zie ook ‘Resveratrol induces the expression of interleukin-10 and brain-derived neurotrophic factor in BV2 microglia under hypoxia’ (Int J Mol Sci. (2014) 15: 15512-29): “Microglia zijn macrofagen van het CZS en spelen een belangrijke rol bij neuronaal herstel via het opruimen van beschadigde neuronen. Over-aktivatie van microglia leidt echter tot neuronale sterfte. De regulering van microgliale aktivatie is dus een doelwit bij aandoeningen van het CZS. Resveratrol, een natuurlijk flavonoïde met anti-oxidante effekten, onderdrukte in een microglia cel-lijn de expressie van het pro-inflammatoir TNF-α en verhoogde de expressie van het anti-inflammatoir IL-10. Resveratrol inhibeerde ook de aktivatie van NF-κB en het bevorderde de expressie van of BDNF in microglia bij zuurstof-tekort.”

* Toediening van fencyclidine voor het antagoniseren van NMDA-receptoren:

Fencyclidine (1-(1-fenylcyclohexyl)piperidine, afgekort PCP; ‘angel dust’) is een hallucinogeen dat aanleiding geeft tot schizophrenie-achtige symptomen. PCP zorgt in gecultiveerde corticale neuronen voor een snelle vermindering van de BDNF-transcriptie.

De selektieve NMDA-2B receptor antagonist (Ro 25-6981) blokkeerde bijna volledig de door BDNF-geïnduceerde mechanische (door aanraking) allodynia (allodynia = pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel) bij ratten.

* Blokkeren van de adenosine A2A receptor: A2A receptoren zouden een rol spelen bij het reguleren van de zuurstof-consumptie van de hartspier en de bloeddoorstroming van de kransslagaders. Daarnaast kunnen ze over-reaktieve immuun-cellen negatief reguleren, waardoor ze weefsels beschermen tegen inflammatoire schade. De A2A receptor is komt ook tot expressie in de hersenen, waar het een belangrijke rol heeft bij het reguleren van de afgifte van glutamaat en dopamine.

april 27, 2014

Gebruik van lage-dosis naltrexon (LDN) als anti-inflammatoire behandeling voor chronische pijn

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:02 am
Tags: , , , , , , ,

De hoofd-auteur van onderstaand artikel, Dr. Younger, liet in een interview optekenen: “Ik denk dat microglia aktivatie de beste verklaring is voor centrale sensitisatie als de symptomen wijdverspreid zijn.”. Wij gaven op onze paginas al eerder stukken mee over de rol van gliale cellen. Deze bieden strukturele ondersteuning voor neuronen in de hersenen, bevoorraden ze met zuurstof en nutriënten, en verdedigen ze tegen aanvallen door pathogenen. Na aktivatie geven gliale cellen inflammatoire en exciterende factoren (substantie-P, cytokinen, NO, enz.) af die symptomen als pijn, vermoeidheid, koorts, cognitieve & slaap-stoornissen – ook voorkomend bij fibromyalgie en and M.E.(cvs) – veroorzaken.

Jarred Younger publiceerde eerder (preliminaire) resultaten over de rol van leptine (een adipokine – cytokine dat wordt afgegeven door vet-weefsel – dat immuun-responsen moduleert) bij M.E.(cvs) (zie ‘Leptine – verband met cytokinen & vermoeidheid bij CVS’). Leptine (dat door de bloed-hersen-barrière gaat) induceert de afgifte door microglia in de hersenen van IL-1β maar ook van TNF-α en bepaalde chemokinen; het zou dus een belangrijke rol spelen bij microgliale werking bij inflammatie. Er werd reeds bewijs voor inflammatie in de hersenen bij M.E.(cvs) gevonden (zie ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’). Men concludeerde o.a. dat “medische behandel-strategieën die gebruik maken van anti-inflammatoire agentia bij M.E.(cvs)” nuttig zouden kunnen zijn.

Patiënten melden dat voor professor Nancy Klimas, gerenommeerd M.E.(cvs) klinicus en onderzoekster (werkend aan het ‘Institute for Neuro Immune Medicine’ van de ‘Nova Southeastern University’ in Florida), LDN (lage dosis naltrexon) een geprefereerde behandeling is voor het type pijn dat voorkomt bij fibromyalgie. In het artikel ‘β-Endorfine concentratie is gedaald bij CVS & Fibromyalgie’ vermelden we ook al de overweging van sommige klinici om de opioïd-receptor antagonist naltrexon – een lage dosis (LDN) lijkt in staat endorfinen te verhogen – bij M.E.(cvs)-patiënten te gebruiken. Niet dat we patiënten oproepen om nu allemaal met naltrexon (dat dus als een nieuw anti-inflammatoir middel zou kunnen werken) te gaan experimenteren maar deze review maakt in elk geval een genuanceerd oordeel beter mogelijk.

Financiering van deze publicatie gebeurde o.a. door de ‘American Fibromyalgia Syndrome Association’.

————————-

Clin Rheumatol (2014) 33(4): 451-9

The use of low-dose naltrexone (LDN) as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain

Younger J, Parkitny L, McLain D

Stanford University, Stanford, CA, USA

Samenvatting

Er werd aangetoond dat Lage Dosis Naltrexon (LDN) de symptoom-ernst vermindert bij aandoeningen zoals fibromyalgie, de ziekte van Crohn, Multipele Sclerose en complex regionale pijn syndroom. We bekijken het bewijsmateriaal omtrent het feit dat LDN kan werken als een nieuw anti-inflammatoir middel in het centraal zenuwstelsel, via een effekt op microgliale cellen. Deze effekten zouden uniek kunnen zijn voor lage doseringen van naltrexon en lijken volledig onafhankelijk van naltrexon’s beter bekende aktiviteit op opioïde receptoren. LDN als dagelijkse orale therapie is goedkoop en wordt goed verdragen. Ondanks de aanvankelijke belofte omtrent de doeltreffendheid, is het gebruik van LDN voor chronische aandoeningen nog zeer experimenteel. Gepubliceerde studies betreffen kleine groepen en er werden weinig herhalingen uitgevoerd. We bespreken het typisch gebruik van LDN in klinische studies, kanttekeningen bij het gebruik van de medicatie en aanbevelingen voor toekomstig onderzoek en klinisch werk. LDN kan één van de eerste gliale cel modulatoren vertegenwoordigen bij de behandeling van chronische pijn aandoeningen.

Inleiding

In deze review zullen we het concept van het gebruik bespreken van een lage dosis naltrexon (LDN) als een nieuwe anti-inflammatoire behandeling voor chronische pijn aandoeningen, waarvan wordt gedacht dat ze geassocieerd zijn met inflammatoire processen. Binnen een specifiek dosering-venster kunnen opioïde antagonisten zoals naltrexon een “paradoxaal” analgetisch effekt uitoefenen. We zullen verder de rationale voorstellen voor het overwegen van LDN als primair voorbeeld van een relatief nieuwe klasse van therapeutische middelen genaamd glia-cel modulatoren. Deze review is bedoeld voor klinici die op zoek zijn naar bijkomende informatie over de achtergrond, theorie, het werking-mechanisme en onderzoek betreffende LDN. We zullen deze discussie focussen op LDN als monotherapie voor chronische pijn. Het nauw verwante begrip ultra-lage dosis naltrexon omvat het gebruik van microgram, nanogram en picogram doseringen naltrexon toegediend samen met opioïde analgetica. De benadering wordt gebruikt om zowel de doeltreffendheid van behandeling met opioïde analgetica te verhogen en bepaalde ongunstige bijwerkingen te verminderen. […].

Achtergrond

Naltrexon werd gesynthetiseerd in 1963 als een oraal aktieve opioïde competitieve antagonist. Naltrexon is struktureel en funktioneel verwant met de opioïde antagonist naloxon maar het heeft een grotere orale biologische beschikbaarheid en een langere biologische halfwaarde-tijd. Naltrexon-HCl werd goedgekeurd door de FDA in 1984 voor de behandeling van opioïden-verslaving. De typische dagelijkse dosering voor opioïden-verslaving is 50,0-100,0 mg en 50,0 mg tabletten zijn commercieel verkrijgbaar. […].

LDN verwijst naar dagelijkse doseringen naltrexon die ongeveer 1/10e van deze typisch bij behandeling van opioïden-verslaving. In het meeste van het gepubliceerd onderzoek is de dagelijkse dosis 4,5 mg, hoewel de dosering enkele milligrammen onder of boven de courante waarde kan variëren. Bij lage dosering vertoont naltrexon paradoxale eigenschappen, zoals analgesie en anti-inflammatoire werking, die niet worden gerapporteerd bij grotere doseringen. Er werd in de jaren ’80 gemeld dat LDN interessante fysiologische eigenschappen (vooral verhoging van de aanmaak van endogene opioïden) bleek te hebben en er werd gerapporteerd dat de behandel-aanpak klinisch wordt gebruikt sinds het midden van de jaren ‘80. Fundamenteel-wetenschappelijk werk dat het gebruik van opioïde antagonisten voor de behandeling van de ziekte-toestanden onderzoekt, begon pas te verschijnen in de late jaren ‘80 en de eerste gepubliceerde LDN-trials bij mensen werd in 2007 voorgesteld. Sinds dan werd LDN in een klein aantal laboratoria onderzocht en kreeg het langzaam steeds meer aandacht als mogelijke behandeling voor een aantal chronische aandoeningen.

Gebruik van LDN bij chronische pijn

LDN werd experimenteel getest bij een klein aantal chronische aandoeningen. Een dergelijke aandoening is fibromyalgie (FM). FM is een chronische pijn aandoening die wordt gekenmerkt door diffuse musculoskeletale pijn en gevoeligheid voor mechanische stimulatie en een diepe vermoeidheid, cognitieve stoornissen en slaap-moeilijkheden. Hoewel FM niet reageert op courante anti-inflammatoire middelen en geen inflammatoire aandoening in klassieke zin lijkt te zijn, zouden inflammatoire processen toch betrokken kunnen zijn. We hebben in twee afzonderlijke, kleine klinische proeven aangetoond dat LDN mogelijks een effektieve behandeling voor FM is. In beide onderzoeken werd LDN toegediend aan 4,5 mg per dag: één maal ’s avonds voor het slapen gaan. In de eerste crossover studie [Younger J, Mackey S. Fibromyalgia symptoms are reduced by low-dose naltrexone: a pilot study. Pain Med (2009) 10: 663-672], verminderde LDN significant fibromyalgie-pijn (hoger dan placebo bij 6 van de 10 vrouwen). Hoewel de piloot-studie bemoedigend was, waren er ook beperkingen – zoals een enkelvoudige blindering. Om de bevindingen te helpen valideren, werd een tweede studie bij 30 vrouwen met fibromyalgie uitgevoerd [Younger J, Noor N, McCue R, Mackey S Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counter-balanced, cross-over trial assessing daily pain levels. Arthritis Rheum (2013) 65: 529-538]. In deze dubbel-blinde studie, bleken 57% van de deelnemers een significante (1/3) vermindering qua pijn tijdens LDN te vertonen. Aan het einde van de LDN-behandeling rapporteerde de helft van de deelnemers zich “veel verbeterd” of “zeer veel verbeterd” te voelen met LDN. Tesamen suggereren deze twee studies dat LDN beter is dan placebo wat betreft het verminderen van de pijn geassocieerd met fibromyalgie.

Bewijs voor een nieuwe centrale anti-inflammatoire werking van naltrexon

Hoewel voorlopig bewijs bestaat voor de doeltreffendheid van LDN, is het essentieel dat we het mechanisme van de klinische werking beter begrijpen. Deze informatie zou onderzoekers toelaten nog meer doeltreffende behandelingen te ontwikkelen voor fibromyalgie en andere pijn-aandoeningen. We presenteren drie stukken bewijs voor het ondersteunen van de stelling dat LDN een bruikbaar therapeutisch middel zouden kunnen zijn bij pijn-aandoeningen waar aanhoudende inflammatie bij betrokken is. Eerst zullen we in vivo en in vitro fundamenteel wetenschappelijk bewijs voor naltrexon’s anti-inflammatoire effekten bespreken. Ten tweede zullen we een relatie tussen LDN en baseline inflammatie identificeren. Ten derde zullen we andere inflammatoire aandoeningen noemen waarbij de klinische werkzaamheid van LDN is aangetoond.

Anti-inflammatoire effekten van LDN in vivo & in vitro

Bij het beschrijven van LDN’s klinisch nut is het belangrijk om de dubbele fysiologische mechanismen van naltrexon en andere opioïde antagonisten te begrijpen. De meeste klinici kennen naltrexon als een krachtige en niet-selektieve opioïde receptor antagonist en de behandeling van opioïde verslaving. Bij typische doseringen blokkeert naltrexon significant de aktiviteit van mu- en delta-opioïde receptoren alsook (in mindere mate) kappa-opioïde receptoren [mu-, delta- & kappa-opioïde receptoren binden opium-achtige molekulen in de hersenen]. Omdat beta-endorfine aktiviteit op mu-opioïde receptoren wordt geassocieerd met endogene analgetische processen, lijkt het contra-intuïtief om naltrexon toe te dienen aan mensen met chronische pijn, aangezien we kunnen verwachten dat de medicatie de analgesie – geproduceerd door heilzame endogene opioïde aktiviteit – vermindert.

Naltrexon oefent zijn effekten bij de mens echter uit via minstens twee verschillende receptor-mechanismen. Naast het antagonistisch effekt op de mu-opioïde en andere opioïde receptoren, heeft naltrexon tegelijkertijd een antagonistisch effekt op niet-opioïde receptoren (‘Toll-like’ receptor 4 of TLR4 [TLR = ‘Toll-like receptoren’ = op het oppervlak van leukocyten voorkomende receptoren]) die worden gevonden op macrofagen zoals microglia. Het is via het niet-opioïde antagonistisch mechanisme dat LDN vermoedelijk zijn anti-inflammatoire effekten uitoefent. Microglia zijn immuun-cellen van het centraal zenuwstelsel die worden geaktiveerd door een groot aantal triggers. Eénmaal geaktiveerd, produceren microglia inflammatoire en exciterende factoren die ziekte-gedrag zoals pijn-gevoeligheid, vermoeidheid, cognitieve verstoring, slaap-aandoeningen, stemming-stoornissen en algemene malaise kan veroorzaken. Bij chronische aktivatie kan de resulterende pro-inflammatoire cascade neurotoxisch worden, wat aanleiding geeft tot diverse schadelijke effekten. Gezien de grote verscheidenheid aan inflammatoire factoren geproduceerd door geaktiveerde microglia (bv. pro-inflammatoire cytokinen, substantie-P, stikstof-monoxide en exciterende aminozuren), zou een scala aan symptomen en medische uitkomsten onderdeel kunnen zijn van het pathofysiologisch mechanisme van centrale inflammatie. Bij aandoeningen zoals fibromyalgie zou chronische glia-cel aktivatie en de daaropvolgende aanmaak van pro-inflammatoire factoren kunnen betrokken zijn. De hypothese wordt indirect en gedeeltelijk ondersteund door de hoge mate van symptomatische overlap tussen fibromyalgie en door cytokine geïnduceerd ziekte-gedrag.

Er werd aangetoond dat zowel naloxon en naltrexon neuroprotectieve en analgetische effekten uitoefenen. De neuroprotectieve werking lijkt te ontstaan wanneer microglia aktivatie in de hersenen en het ruggenmerg wordt geïnhibeerd. Door het onderdrukken van microglia aktivatie vermindert naloxon de produktie van reaktieve zuurstof soorten en andere potentieel neuro-exciterende en neurotoxische stoffen. De anti-inflammatoire werking van opioïde antagonisten kan zich ook uitstrekken tot de periferie, zoals blijkt uit onderdrukt TNF-alfa, IL-6, MCP-1 [monocyten chemo-attractant proteïne; een inflammatoire mediator gesecreteerd door geaktiveerde microglia] en andere inflammatoire agentia in perifere macrofagen. Er dient te worden opgemerkt dat bij het meeste onderzoek bij dieren naloxon werd gebruikt, terwijl dat bij het meeste onderzoek bij mensen naltrexon was (omwille van zijn hogere orale beschikbaarheid). We kunnen de mogelijkheid dat de bevindingen van de ene verbinding onvolmaakt zouden vertalen naar de andere, niet uitsluiten.

De hypothese dat naltrexon en naloxon via glia-cellen opereren om hun heilzame werkingen uit te oefenen, wordt ondersteund door het werk met dextro-naltrexon. Dextro-naltrexon is een stereo-isomeer [met een andere ruimtelijke struktuur] van naltrexon dat aktief is op microglia-receptoren maar geen aktiviteit heeft op opioïde receptoren. Dextro-naltrexon heeft analgetische en neuroprotectieve eigenschappen. Daarom lijken de analgetische, anti-inflammatoire en neuroprotectieve effekten van naltrexon niet afhankelijk te zijn van opioïde receptoren.

Het merendeel van het werk tot nu toe heeft zich gericht op de werking van naloxon/naltrexon op microglia TLR4. Er moet echter worden gemeld dat de gegevens niet perfect passen in een TLR4-hypothese en dat andere doelwitten werden voorgesteld, met inbegrip van astrocyten en NADPH-oxidase 2 [enzyme dat ROS genereert; zie bv. Kim D, You B, Jo EK, Han SK, Simon MI & Lee SJ. NADPH-oxidase 2 derived reactive oxygen species in spinal cord microglia contribute to peripheral nerve injury-induced neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107: 14851-14856]. Andere werking-sites, inclusief de opioïde groeifactor receptor (OGFr) [een receptor voor Met(5)-encefaline, een natuurlijk voorkomend endogeen opioïd peptide met relatief kortdurende opioïde effekten], worden ontdekt; wat nog meer potentiële werking-mechanismen opwerpt. Gezien de vele en gevarieerde sites waar naltrexon significante farmacologische aktiviteit vertoont, zal het moeilijk worden om met zekerheid te bepalen welke mechanismen zijn voor de klinisch gunstige effekten. Dit onderzoek-gebied wordt in sterke mate door meerdere laboratoria ter hand genomen.

Associatie met algemene merkers voor inflammatie

Aangezien het klinisch onderzoek naar LDN nog in de kinderschoenen staat, beschikken we niet over studies bij mensen die parallel lopen met het werk uitgevoerd in dier-modellen. Er is echter wat indirect bewijs dat het concept van LDN als nieuw anti-inflammatoir middel ondersteunt. In onze eerste piloot-studie met LDN bij fibromyalgie was de baseline erytrocyten-sedimentatie-snelheid [ESR; de snelheid waarmee rode bloedcellen naar de bodem van een smalle tube zakken in één en/of twee uur] een significante voorspeller voor de klinische respons op LDN. ESR is een algemeen gebruikte klinische test die gevoelig is voor zowel chronische als acute ontsteking-processen. In onze studie ervaarden personen met grotere ESR bij aanvang een grotere daling van de pijn bij inname van LDN, ondanks het feit dat FM niet als een klassieke inflammatoire aandoening wordt beschouwd en ESR-waarden normaal tot hoog-normaal waren.

We hebben nu meer gegevens verzameld over de relatie tussen baseline ESR en LDN (38 personen met fibromyalgie in totaal). Bij het bijéénbrengen van studies zien we dat fibromyalgie-patiënten met grotere ESR-waarden bij aanvang meestal een grotere pijn-vermindering aangeven bij het nemen van LDN (p = 0,0001). In tegenstelling daarmee, is er geen verband tussen de baseline ESR en pijn-vermindering met placebo (p = 0.744). Elke deelnemer kreeg zowel LDN en placebo op een geblindeerde manier. Het verschil qua correlaties is significant (p = 0.012), wat suggereert dat het klinische effekt van LDN fysiologisch geassocieerd kan zijn met de vermindering van inflammatie. Aangezien we ESR enkel als een screening bloedonderzoek deden (om majeure inflammatoire aandoeningen uit te sluiten), hebben we helaas de ESR niet gemeten op het einde van de LDN-toediening en daarom kunnen we niet vaststellen of LDN-responders een sterke daling van hun ESR hadden.

We merken ook op dat de etiologie van FM controversieel is en er geen consensus bestaat over de pathofysiologische mechanismen. FM is waarschijnlijk geen inflammatoire aandoening in de traditionele zin, maar eerder een centrale immuun-aandoening geassocieerd met amplificatie van pijn waarbij minstens een laag niveau qua perifere cytokine-expressie betrokken is. De hier gepresenteerde resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd, totdat ze worden gerepliceerd bij een grotere groep. Indien dit wordt ondersteund door toekomstig onderzoek, roept de waargenomen relatie tussen ESR en LDN-respons de intrigerende mogelijkheid op dat andere chronische aandoeningen gekenmerkt door hoge ESR ook hun voordeel kunnen halen bij LDN-therapie.

LDN is werkzaam bij het behandelen van gekende inflammatoire aandoeningen

Een derde bewijs dat suggereert dat LDN anti-inflammatoire eigenschappen bij de mens zou kunnen hebben, wordt gevonden in de aard van de chronische aandoeningen die lijken te reageren op LDN-behandeling. De aandoening met de meeste wetenschappelijke ondersteuning voor werkzaamheid van LDN is de ziekte van Crohn (CD). CD is een inflammatoire darm-ziekte die effekten heeft op het maag-darm-kanaal en systemisch. Er werd gemeld dat LDN niet alleen zelf-gerapporteerde pijn reduceert bij die aandoening maar ook objectieve merkers van inflammatie en ziekte-ernst (inclusief de ernst vastgesteld bij endoscopische beoordeling). De respons-graad van LDN bij de ziekte van Crohn zou zelfs hoger kunnen zijn dan die bij fibromyalgie: meer dan 80% van de deelnemers vertoonden een significante verbetering.

Naltrexon bleek ook beloftevol bij het verbeteren van de ziekte-ernst bij Multipele Sclerose, een inflammatoire demyeliniserende aandoening van het centraal zenuwstelsel. Het bewijs voor de werkzaamheid van LDN is niet zo robuust als bij de eerder genoemde aandoeningen. Er is enig bewijs van verminderde spasticiteit en een betere geestelijke gezondheid, maar veel klinische eindpunten laten geen verschil zien vergeleken met placebo, en één studie vond geen verbetering bij de klinische eindpunten.

Beperkt bewijs bij een gevallen-studie suggereert dat LDN ook doeltreffend kan zijn bij het controleren van de symptomen van complex regionaal pijnsyndroom [CRPS; uitermate pijnlijke en vaak invaliderende aandoening die meestal ontstaat na een bot-breuk, een operatie of een ander lichamelijk trauma, ook Sudeck dystrofie, genaamd], een ziekte waar vaak lokale zowel als laag-gradige systemische inflammatie blijkt. Grotere studies zijn nodig om opvolging te geven aan deze ene beschikbare gevallen-studie. Kortom, terwijl de hoeveelheid literatuur vrij klein is, is er het consistent thema van de werkzaamheid van LDN bij de bestrijding van ziekten met inflammatoire componenten.

Een alternatieve verklaring van het LDN-mechanisme

Hoewel we geloven dat veel gegevens consistent zijn met de claim dat LDN werkt via nieuwe anti-inflammatoire kanalen, zijn er dwingende alternatieve verklaring-modellen voor het LDN-mechanisme. De meest voorkomende hypothese, naar voor gebracht door Dr. Ian Zagon en collegas, stelt dat het induceren van een kleine en voorbijgaande opioïde blokkade het lichaam ertoe zal aanzetten dit te compenseren door upregulering zowel endogene opioïden en opioïde receptoren. Het opioïde upregulering effekt van een tijdelijke naltrexon- of naloxon-blokkade werd eerder meerdere malen aangetoond. Dit “opioïde rebound” effekt zou meerdere gevolgen voor de gezondheid en leven-kwaliteit kunnen hebben, waaronder verbeterde endogene pijnstilling en onderdrukking van kritieke immuun-factoren.

Verder onderzoek met naltrexon en naloxon-stereo-isomeren is nodig om het ware mechanisme van de klinische werking te bepalen. Ondertussen merken we op dat zowel TLR4 en opioïde receptor mechanismen een rol kunnen spelen bij de werking van LDN, aangezien de hypothesen elkaar niet uitsluiten.

Waarom een lage dosering?

Voor de succesvolle behandeling van chronische pijn met naltrexon kunnen lage doseringen vereist zijn. Theoretisch is een volledige blokkade van endogene opioïde systemen niet wenselijk bij een patient met chronische pijn. Fundamenteel wetenschappelijk bewijs ondersteunt dit concept door te laten zien dat lage een hoge dosis opioïde antagonisten heel verschillende effekten hebben op het fysiologisch systeem.

Het kan in eerste instantie vreemd lijken dat een medicijn een tegengesteld effekt kan hebben wanneer het in een lage dosering wordt gegeven. Er is een sterk precedent voor dit concept – en bij opioïden-gerelateerde medicijnen in het bijzonder. Een paradoxaal hyperalgetisch effekt [verhoogde pijngevoeligheid] van een lage dosis morfine werd voor het eerst gerapporteerd in 1987. Morfine werd intraveneus toegediend aan ratten nadat artritis werd geïnduceerd met Freund’s adjuvans [stimuleert de cel-gemedieerde immuniteit]. Een dosis van 100 µg/kg gaf een duidelijke analgesie, 50 µg/kg gaf minder significante analgesie en 30 µg/kg gaf geen verschil vergeleken met toediening van een zout-oplossing. Bij ongeveer 10 µg/kg zagen de onderzoekers echter de ontwikkeling van morfine-hyperalgesie, die meest uitgesproken werd bij 6 µg/kg. Deze bevinding, die meerdere malen werd gerepliceerd, suggereert dat er een klein venster is waarbij opioïde analgetica het tegenovergestelde effekt dan gewoonlijk geeft. De dosering van morfine die paradoxale hyperalgesie lijk te veroorzaken is ongeveer 1/10e van de dosering die doorgaans wordt gebruikt om analgesie te geven. We merken op dat de dosis naltrexon die gebruikt wordt om pijn te verminderen ongeveer 1/10e is van de dosering die gebruikt wordt bij de behandeling van verslaving.

Gebruik van LDN bij research-studies

Het is belangrijk op te merken dat er momenteel geen richtlijnen zijn voor het klinisch gebruik van LDN. Er is geen FDA-goedgekeurd gebruik van naltrexon bij om het even welke dosering voor de behandeling van chronische pijn en inflammatoire ziekten. Er is ook geen FDA-goedgekeurd gebruik van LDN voor de behandeling van enige medische aandoening. Onderzoekers die LDN gebruiken, moeten dit doen als ‘FDA Investigational New Drug’ (IND). Terwijl artsen wisselende strategieën voor het gebruik van LDN hebben ontwikkeld, zijn er geen die empirisch werden gevalideerd. Daarom behandelen we in deze paragraaf het gebruik van LDN in gepubliceerde onderzoeken en deze discussie moet niet worden gezien als richtlijn voor het klinisch gebruik van LDN.

De typische dosering van LDN in gepubliceerd onderzoek is 4,5 mg. De medicatie wordt meestal gegeven ongeveer een uur voor het slapen gaan, hoewel sommige individuen die slapeloosheid als bijwerking melden een ochtend-dosis krijgen. Bij personen met bijwerkingen werd ook hun dosering verlaagd tot 3,0 mg. Op het moment van schrijven, is naltrexon enkel commercieel verkrijgbaar in de vorm van 50 mg tabletten, hoewel een Amerikaans bedrijf reglementaire goedkeuring lijkt te proberen krijgen voor het marketen van de 4,5 formulering. Omdat er geen commerciële formulering voor LDN is, bekomen researchers de medicatie via samenstelling-apotheken. Standaard gelatine-capsules en microkristallijne cellulose vulstof worden courant gebruikt.

In onze onderzoek-studies waren de eerste klinische voordelen specifiek voor LDN moeilijk te onderscheiden van voorbijgaande placebo-effecten. Het kan dat het onderscheid met placebo niet wordt waargenomen tot ten minste 1 maand na het starten van de behandeling, waarbij 2 maanden over het algemeen nodig zijn om een schatting van de werkzaamheid te verkrijgen.

Er zijn geen meldingen van LDN-interakties met andere medicijnen. De grootte van de groepen bij studies waren echter erg klein en er zijn ongetwijfeld een groot aantal interakties die niet getest werden. Farmacologisch gezien valt er weinig te verwachten wat betreft interakties, hoewel synergetische effekten met anti-inflammatoire en anti-reumatische geneesmiddelen moeten worden onderzocht. Een voor de hand liggende uitzondering is LDN samen toegediend met een opioïde pijnstiller. De meest voorkomende vraag die we krijgen over LDN is of het kan worden gegeven met opioïde analgetica. Het is mogelijk dat zelfs een lage dosis naltrexon een voldoende blokkade van opioïde receptoren kan veroorzaken om de doeltreffendheid van opioïde analgetica te verminderen. In onze studies sloten we alle personen uit die opioïde analgetica namen. Terwijl er gepubliceerde gegevens over de mens zijn met betrekking tot ultra-lage dosis naltrexon toegediend met opioïde analgetica, hebben we geen weet van het bestaan van studies over gelijktijdige toediening met LDN. Toekomstige studies zouden het gelijktijdig gebruik van LDN en opioïde analgetica kunnen onderzoeken – aangezien het waarschijnlijk een veel gevraagde combinatie zal zijn.

Voordelen van LDN

Omdat LDN nog steeds een experimentele therapie is voor chronische pijn, moet ze een significante belofte inhouden om de aanbeveling van het gebruik ervan te rechtvaardigen. LDN heeft verschillende voordelen die het tot een aantrekkelijke behandeling-optie maken; deze worden hieronder besproken.

Lage kostprijs

Als generisch geneesmiddel is naltrexon-HCI niet duur. Terwijl de prijs sterk kan verschillen per regio en apotheek, lijkt de maandelijkse kost van LDN gemiddeld 35 US$ per maand te bedragen. Die kostprijs omvat het samenstellen en veronderstelt dat er geen dekking door een verzekering is. De prijs is lager dan wat zou worden betaald voor de huidige gepatenteerde medicijnen voor fibromyalgie, die kunnen oplopen tot meer dan 100 US$ per maand.

Weinig bijwerkingen

Eén van de meest opwindende aspecten van LDN is het feit dat weinig ongunstige bijwerkingen worden gemeld. We hebben geen gevallen van maagzweren, nier-insufficiëntie, interferentie met warfarine [antistollingsmiddel] en andere courante geneesmiddelen, hoger aantal hartaanvallen of meer stolling-risico, of andere problemen die worden gezien bij niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen. We hebben geen gevallen van ernstige bijwerkingen in ons onderzoek waargenomen en er werden er geen gemeld door andere laboratoria. We hebben geen stopzetting-symptomen waargenomen wanneer LDN-behandeling wordt beëindigd en afkick-verschijnselen zijn geen gekend effekt van de beëindiging van de behandeling. De volledige groep van alle gecombineerde LDN-studies is echter nog vrij klein en dus zijn de klinisch bruikbare gegevens en ervaringen nog beperkt.

De bijwerkingen van LDN-behandeling zijn mild. In ons onderzoek hebben de deelnemers LDN beoordeeld als ietsje meer verdraagbaar dan placebo (91,0 versus 89,5%; niet significant). De meest courante bijwerking die we hebben waargenomen is de rapportering van levendiger dromen; dit wordt gezien bij ongeveer 37% van de deelnemers. Bij een minderheid van de gevallen melden patiënten nachtmerries. Als neven-effekt ontwikkelen levendige dromen zich snel (van bij de eerste dosis) en nemen met de tijd af. Het is onduidelijk welk mechanisme de levendiger dromen zou kunnen aansturen. Individuen rapporteren over ‘t algemeen zelf een betere slaap, dus is het onwaarschijnlijk dat de levendige dromen een negatieve verstoring van normale slaap-patronen betekenen. Het is belangrijk op te merken dat de toegenomen levendigheid van dromen ook de meest gemelde bijwerking is tijdens toediening van placebo, zodat sommige gevallen zouden kunnen worden aangestuurd door verwachting.

De frequentie van hoofdpijn bij het nemen van LDN was iets hoger dan tijdens toediening van placebo, maar er meer deelnemers moeten worden beoordeeld om de statistische significantie van het verschil bepalen. Spontane hoofdpijn is courant bij mensen met fibromyalgie en komt frequent voor in alle fasen van de klinische proeven.

Hoewel niet waargenomen in research-studies, hebben sommige artsen anecdotisch angst en tachycardie gemeld als bijwerkingen van LDN. Aangezien angst een bekend symptoom is van ontwenning van opioïden, is het mogelijk dat sommige individuen bezorgdheid/angst kunnen ervaren door blokkade van endogene opioïden. Nadere analyse zal moeten worden uitgevoerd om te bepalen hoe vaak deze bijwerking voorkomt en hoe ze ‘t beste te beheersen.

Voor personen zonder ernstige lever-aandoening, lijkt er geen behoefte aan het regelmatig monitoren van de lever-funktie. Zelfs bij veel grotere doseringen, verandert naltrexon de aktiviteit van lever-enzymen niet significant. We hebben geen toxiciteit-problemen waargenomen bij chronisch gebruik.

Geen gekend misbruik-potentieel

Als opioïde antagonist wordt naltrexon gebruikt als behandeling voor verslaving/misbruik. LDN heeft geen euforische of versterkende effekten en we hebben geen gevallen van verkeerd gebruik of misbruik van LDN waargenomen. Verder hebben we geen ontwikkeling van afhankelijkheid en tolerantie gezien bij de medicatie. In onze studies werd de beëindiging van de LDN algemeen gevolgd door een langzame terugkeer van de symptomen naar basale waarden.

Nadelen van LDN

Als ‘off-label’ [niet-geregistreerd gebruik; van een geneesmiddel voor een indicatie of in een dosering waarvoor het geneesmiddel niet geregistreerd werd] en experimentele medicatie voor pijn, heeft LDN enkele nadelen. Deze worden hier besproken.

Patiënten die hun eigen dosis creëeren

Op het moment van dit schrijven, is LDN in de 4,5 mg dosering – die typisch is voor de behandeling van chronische pijn – niet beschikbaar. Zodoende zouden veel mensen kunnen proberen hun eigen dosering te creëren door het splitsen van 50 mg tabletten. Er zijn internet-bronnen te vinden die het splitsen van 50 mg tabletten of van het maken van een oplossing en verdeling in vloeibare dosissen uitleggen. Dergelijke benaderingen zullen wellicht leiden tot onbedoelde variabiliteit in de dag-op-dag dosering. De schade van een dergelijke inconsistentie wordt beperkt door het feit dat het zeer onwaarschijnlijk is dat iemand een gevaarlijke overdosis naltrexon neemt. Toch is het verre van optimaal dat patiënten de verantwoordelijkheid nemen voor het creëeren van dosissen.

Gebrek aan experimenten betreffende geschikte dosering

Het is zeer waarschijnlijk dat 4,5 mg niet de optimale dosering voor alle personen met fibromyalgie is, want het is zeldzaam dat een farmaceutisch middel een ‘one-size-fits-all’ dosering zou hebben. Naast de voor de hand liggende variabelen zoals ‘body-mass-index’, kunnen individuen verschillen qua metabolisme, opioïde receptor gevoeligheid of microglia gevoeligheid voor LDN. Het is aannemelijk dat personen die niet reageren op 4,5 mg/dag zouden kunnen reageren op lagere of hogere doseringen. Andere dosering-schemas zoals tweemaal per dag werden niet onderzocht in klinische studies. Tot nu toe lijkt het er op dat een dosering-schema van éénmaal 4,5 mg daags zonder veel kritische analyse zal worden gebruikt, omdat er geen gepubliceerde rapporten zijn van zelfs maar elementaire dosis-bepaling bij mensen. Geschikte dosering-studies moeten worden uitgevoerd om het therapeutische bereik van het geneesmiddel te bepalen en een werkwijze te identificeren voor het bepalen van de optimale dosering voor een een individu. Het belang van het bepalen van een gepaste dosering-strategie wordt benadrukt door dieren-onderzoek dat suggereert, bv., dat terwijl LDN tumoren zou kunnen onderdrukken bij gebruik op de typische manier, het eigenlijk tumor-groei zou kunnen versterken als het vaker wordt toegediend.

Geen harde gegevens over lange-termijn veiligheid

Hoewel naltrexon een lange geschiedenis van veilig gebruik bij een breed scala aan hoge doseringen heeft, weten we heel weinig over de veiligheid op lange termijn van het geneesmiddel bij chronisch gebruik in lage doseringen. De lage dosering wordt vaak aangehaald als een reden voor artsen en patiënten om niet bezorgd te zijn over de veiligheid. We moeten echter openstaan voor de mogelijkheid dat de unieke klinische effekten die mogelijk zijn bij lage dosering ook nieuwe gezondheid-risicos kunnen stellen. Er werden tot op heden geen gevallen van ernstige bezorgdheid gerapporteerd. Terwijl inhibitie van immuunsysteem-parameters theoretisch het risico op infekties of kanker zou kunnen verhogen als gevolg van verminderde immunosurveillance, zijn er geen meldingen van een dergelijke bijwerking bij om eender welke dosis naltrexon.

Niet erkend door verzekering-maatschappijen

Als een ‘off-label’, niet-‘mainstream’ behandeling, kan het gebeuren dat LDN niet worden gedekt door de verzekering. Zoals eerder opgemerkt, kan de lage totale kost van LDN het zelfs toegankelijk maken voor patiënten die niet gedekt zijn door een verzekering. Toch zullen er ongetwijfeld een groot aantal individuen zijn die zelfs een maandelijkse kost van ongeveer 35 US$ niet betaalbaar vinden. Daarom is het mogelijk gebrek aan verzekering-dekking een nadeel van LDN.

Verder dan LDN

Als glia-cel modulator wordt LDN als geschikt medicijn beschouwd. Naltrexon werd niet gecreëerd als microglia-modulator. Het is daarom onwaarschijnlijk dat LDN de belofte van glia-cel modulatie in de behandeling van chronische pijn en ontstekingen helemaal kan waarmaken. We bespreken nu een aantal van de meest veelbelovende molekulen die in de nabije toekomst zouden kunnen worden getest.

Dextro-naltrexon

Hoewel er naar commercieel beschikbaar naltrexon gewoonlijk kortweg wordt gerefereerd als naltrexon-HCl, is het eigenlijk de levo (ook bekend als ‘links’ en ‘-’) enantiomeer van naltrexon [2 enantiomere molekulen van een verbinding zijn elkaars spiegelbeeld]. De levo-vorm van naltrexon heeft grotendeels opioïde antagonistische effekten. De dextro (‘rechts’ of ‘+’) vorm van naltrexon werd waarschijnlijk overboord gegooid tijdens de ontwikkeling want er waren geen bekende anti-verslaving eigenschappen voor het enantiomeer.

Dextro-naltrexon zou echter veel interessanter kunnen zijn wat betreft de anti-inflammatoire en microglia-modulerende eigenschappen. Preliminaire gegevens van dier-modellen hebben al gesuggereerd dat dextro-naltrexon een rol zou kunnen spelen bij het verminderen van pijn en inflammatie kan hebben. Het lijkt niet alleen krachtig microglia te onderdrukken maar het oefent ook weinig aktiviteit uit op opioïde receptoren, wat zich zou kunnen vertalen in een verminderd risico op bijwerkingen gerelateerd aan systemische opioïde blokkade. Daarom zou dextro-naltrexon aan in hogere dosissen kunnen worden toegediend, wat hogere microglia-onderdrukkende aktiviteiten oplevert terwijl bijwerkingen worden geminimaliseerd. Het is ook mogelijk dat dextro-naltrexon, gelijktijdig toegediend met opioïde analgetica, er voor kan zorgen dat patiënten alle voordelen van opioïde analgetica krijgen en tegelijkertijd vele van de negatieve effekten worden geblokkeerd.

Momenteel is dextro-naltrexon niet beschikbaar voor menselijk gebruik en we zijn niet op de hoogte van studies die de molekule testen bij mensen. Er is geen bron voor het verkrijgen van dextro-naltrexon voor menselijke consumptie. Dextro-naltrexon verkrijgen voor klinische proeven zou veel tijd en geld vereisen om de nodige FDA en om andere regelgeving zo te sturen dat de veiligheid van de patient wordt gegarandeerd. Het is onduidelijk of er groepen zijn die op dit front vooruitgang boeken (hoewel er naar de medicatie wordt gerefereerd in een Amerikaanse octrooi-aanvraag van 2013 – US 13/799, 287). Wij stellen voor dat deze onderzoek-lijn worden goedgekeurd en dextro-naltrexon wordt getest op ten minste een kleine groep patiënten met chronische pijn, om te kijken naar mogelijke toepassingen.

Andere molekulen

LDN is niet uniek wat betreft het krijgen van een goedkeuring door de FDA voor een bepaald doel en dan vervolgens ook blijkt te fungeren als een glia-cel modulator. Dergelijke molekulen die worden getest in klinische proeven omvatten minocycline [synthetisch tetracycline-derivaat waarvan werd aangetoond dat het microgliale aktivatie vermindert] en dextromethorfan [een NMDA-receptor antagonist; ook werkzaam op opiaat-receptoren in het centraal zenuwstelsel als agonist – in tegenstelling tot andere opiaten geen pijnstillende werking, noch acuut gevaar voor verslaving]. Verder onderzoek zal waarschijnlijk andere verbindingen met glia-cel modulerende eigenschappen opleveren, en opioïde antagonisten die vergelijkbaar zijn met naltrexon – zoals nalmefeen [opioïde receptor antagonist ontwikkeld voor het behandelen van alkohol-verslaving] – kunnen goede doelwitten voor verdere studie zijn.

Veel andere middelen worden momenteel getest in dier-modellen, zoals fluorocitraat [preferentieel opgenomen door gliale cellen waardoor ze worden geïnhibeerd] en 3hydroxymorfinan [aktief metaboliet van dextromethorfan], en het is waarschijnlijk dat nu verbindingen worden ontwikkeld specifiek voor hun TLR4-modulerende eigenschappen. Andere ‘Toll-like’ doelwitten zijn ook van belang, zoals TLR-7 en TLR-9 blokkade door hydroxychloroquine [middel tegen malaria; door zijn ontsteking-remmende eigenschappen ook gebruikt bij auto-immuunziekten], dat met succes werd gebruikt bij inflammatoire aandoeningen zoals Systemische Lupus Erythematosus en post-Lyme arthritis. We verwachten dat glia-cel modulatoren een centraal thema zullen zijn bij toekomstige medicijn-ontwikkeling.

Het potentieel van agentia om microglia te onderdrukken, gaat verder dan de bestaande geneesmiddelen en omvat botanica. Meerdere plantaardige middelen, zoals brandnetel, Reishi paddestoel en curcumine, bezitten veel belangrijke kenmerken van krachtige glia-cel modulatoren. De meeste van deze verbindingen en extracten zijn als supplementen beschikbaar voor menselijk gebruik. Onderzoek op dit gebied bleef echter beperkt tot in vitro en in vivo dier-studies. Toekomstige klinische proeven zouden verschillende van deze plantaardige middelen kunnen testen voor de behandeling van fibromyalgie en andere aandoeningen.

Publieke opinie

LDN heeft een publieke reputatie vergaard die niet vaak wordt gezien bij farmaceutische behandelingen. Er is een aanzienlijke ‘grassroots’ inspanning in het Verenigd Koninkrijk om de medicatie erkend te krijgen door de ‘National Health Service’ (NHS). In de Verenigde Staten werd een boek specifiek over LDN gepubliceerd. Er is een aanzienlijke hoeveelheid informatie en mis-informatie op het internet te vinden. Sommige bronnen adviseren LDN voor een breed scala aan medische aandoeningen – de meerderheid daarvan komt niet uit wetenschappelijke studies. Tot op heden weten we enkel over initieel klinisch bewijs van de werkzaamheid bij fibromyalgie, de ziekte van Crohn, Multiple Sclerose en complex regionaal pijnsyndroom. Welk gebruik van LDN er uiteindelijk ook wordt gevonden: het is het duidelijk dat er momenteel een grote kloof is tussen de claims en het wetenschappelijke bewijs.

Personen die normaal terughoudend zijn wat betreft het consumeren van reguliere geneesmiddelen zijn toch vaak bereid om LDN uit te proberen. De patiënten-affiniteit voor LDN kan enigszins worden aangedreven door het voorvoegsel “lage dosis”, wat mensen die negatieve bijwerkingen van andere medicijnen hebben ervaren kan welgevallen. Klinici die LDN voorschrijven, moeten zich ervan bewust dat veel patiënten grote verwachtingen koesteren, die placebo-effekten kunnen oproepen. Patiënten kunnen een dokter zelfs benaderen met een specifiek verzoek om LDN voor te schrijven.

Verdere stappen

In deze review hebben we een aantal suggesties gedaan voor toekomstig onderzoek-projecten, waaronder dosering-studies voor LDN, ontwikkeling en klinische testen van dextro-naltrexon, klinische testen van andere beschikbare microglia modulatoren, en klinische proeven van LDN gelijktijdig toegediend met opioïde analgetica. We zullen nu enkele bijkomende onderzoek-richtingen belichten:

LDN testen bij andere inflammatoire aandoeningen

Onze bevinding dat basale ESR geassocieerd zou kunnen zijn met LDN-respons suggereert dat andere inflammatoire aandoeningen, zoals Reumatoïde Arthritis, polymyalgia rheumatica [spier-reuma; syndroom met ontstekingen aan bepaalde groepen spieren – nek, schouders of bekken] en lupus, voordeel kunnen halen van LDN. LDN kan dienen als een gelijktijdige medicatie wanneer immunomodulerende therapieën niet doeltreffend zijn of niet goed worden verdragen door de patient. Wij stellen voor dat de piloot-proeven worden opgezet bij inflammatoire en auto-immune aandoeningen kunnen om LDN te testen.

Betere opvolging van inflammatoire merkers tijdens LDN-behandeling

Toekomstige studies die LDN onderzoeken, moeten bepalen of de positieve respons geassocieerd is met een daling van de ESR of andere paramaters van inflammatie (hoge gevoeligheid C-reaktief proteïne, gesecreteerde cytokinen in het bloed-plasma, groei-factoren, matrix-metalloproteïnasen [MMPs; enzymen die in staat zijn de extracellulaire matrix (bindweefsel) af te breken], enz.). Dergelijke informatie zou helpen bij het vinden van mechanistische informatie over de behandeling. Onderzoek van intracellulaire immuun-processen kunnen verder een licht werpen op het mechanisme van LDN-behandeling. Metingen van immuun-aktiviteit zou moeten worden verzameld ten minste onmiddellijk vóór en na de behandeling of wanneer de primaire uitkomsten worden beoordeeld.

Besluiten

De totaliteit van het fundamenteel en klinisch onderzoek tot nu toe suggereert dat LDN een veelbelovende aanpak voor de behandeling van chronische pijn aandoeningen is, waarbij wordt gedacht dat inflammatoire processen betrokken zijn. De klinische gegevens ter ondersteuning van het gebruik ervan zijn zeer preliminair en er is meer onderzoek nodig vooraleer de behandeling op grote schaal kan worden aanbevolen. Kritieke parameters zoals de dosering moeten nog worden verfijnd. LDN kan te voorschijn komen als de eerste van vele glia-cel modulatoren die kunnen worden gebruikt om chronische aandoeningen te behandelen; meer specifiek gerichte geneesmiddelen zullen wellicht in de toekomst worden ontwikkeld. Aangezien conventionele anti-inflammatoire middelen slecht door de bloed-hersen-barrière dringen, verwachten we dat centraal aktieve immuun-modulatoren een gebied van belang zullen zijn in de toekomst.

april 11, 2014

Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:27 pm
Tags: , , , , , , , ,

Als de resultaten van onderstaand onderzoek worden gerepliceerd, zal blijken dat de naam Myalgische Encefalomyelitis (inflammatie van hersenen en ruggenmerg – reeds bij enkele autopsies vastgesteld (zie ‘Encefalomyelitis bij M.E.?’) – die gepaard gaat met spierpijn) zeker niet verkeerd is gekozen! Onderstaande (kleine) studie toonde aan dat inflammatie van (cellen van) het zenuwstelsel hoger is bij patiënten met M.E.(cvs). Deze correleerde ook met de symptomen.

Professor Anthony Komaroff zei hierover (op de Internationale IACFSME Conferentie, maart 2014): “Er is een theorie dat CVS een weerspiegeling kan zijn van aanhoudende aktivatie van immuun-cellen in de hersenen.” En verder: “Indien dit wordt bevestigd door andere onderzoekers, betekent dit dat er sprake is van een chronische encefalitis. Het beeld dat klinici daarover tot nu toe hebben, nl. een acute en dikwijls dramatische toestand die fataal kan zijn, heeft de mogelijkheid verblind dat er wel es zoiets als een langdurige, cyclische chronische neuro-inflammatie zou kunnen bestaan. De gegevens zijn daar zeker consistent mee.”.

Inflammatie wordt dikwijls vertaald als ontsteking; dit is niet hetzelfde als ‘infektie’. Niet alle infekties gaan gepaard met ontsteking en lang niet alle ontstekingen worden veroorzaakt door infektie. Het is de reaktie op een schadelijke prikkel (van chemische of fysische aard; door trauma, micro-organismen, auto-immuun reaktie, enz.). Door een ontsteking (die in feite nuttig is) probeert het lichaam op een bepaalde plaats het evenwicht te herstellen en dit leidt voornamelijk tot cel-beschadiging, vaatverwijding, vochtophoping, bestrijding met witte bloedcellen. Waarneembare symptomen zijn roodheid, warmte, zwelling, pijn en gestoorde funktie – afhankelijk van de plaats in het lichaam. Lichaam-cellen proberen de schade op de plek van de ontsteking te repareren. Dat kan betekenen dat het weefsel van bv. een orgaan weer de oude wordt maar het kan ook zijn dat dit niet (meer) mogelijk is en minder volmaakt littekenweefsel de plaats inneemt.

Er werd een PET-scan uitgevoerd na inspuiting van een radio-aktieve stof, een proteïne dat tot expressie komt bij microglia en astrocyten, die geaktiveerd zijn bij neuro-inflammatie. De PET beeldvorming-techniek zou een adequaat hulmiddel kunnen blijken bij het stellen van de diagnose en het opvolgen van behandelingen. Bij PET (positron-emissie-tomografie) wordt een stof met affiniteit voor een bepaalde receptor/cel/weefsel geïnjekteerd die een radio-aktief isotoop draagt. Dit verzamelt zich dan op bepaalde plaatsen in het lichaam. Bij het verval van het radio-aktief atoom produceren de atoom-kernen bepaalde elementaire deeltjes die kunnen worden gedetekteerd. Dit kan worden vastgelegd en de plaats bepaald; waardoor een beeld kan worden gevormd. De PET-scan wordt vaak gecombineerd met een CT (Computer Tomografie) -scan. De PET-scan geeft de absolute plaats aan van bv. een tumor of verhoogde hersen-aktiviteit en de CT-scan maakt het mogelijk deze plaats te relateren aan de structuren in het lichaam.

————————-

J Nucl Med. (2014) [pre-print]

Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: An 11C-(R)-PK11195 PET Study

Yasuhito Nakatomi (1,2), Kei Mizuno (2-4), Akira Ishii (2,3), Yasuhiro Wada (2,3), Masaaki Tanaka (2,3), Shusaku Tazawa (2,3), Kayo Onoe (2), Sanae Fukuda (2,3), Joji Kawabe (5), Kazuhiro Takahashi (2,3), Yosky Kataoka (2,3), Susumu Shiomi (5), Kouzi Yamaguti (3), Masaaki Inaba (1), Hirohiko Kuratsune (3,6,7) and Yasuyoshi Watanabe (2,3)

1 Department of Metabolism, Endocrinology and Molecular Medicine, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

2 RIKEN Centre for Life Science Technologies, Hyogo, Japan

3 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

4 Department of Medical Science on Fatigue, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

5 Department of Nuclear Medicine, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

6 Department of Health Science, Kansai University of Welfare Sciences, Osaka, Japan

7 Graduate School of Agricultural and Life Sciences, University of Tokyo, Tokyo, Japan

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een chronische, diepgaande, invaliderende en onverklaarde vermoeidheid. Hoewel er wordt gehypothiseerd dat hersen-inflammatie betrokken is bij de pathofysiologie van CVS/ME, is er geen direct bewijs voor neuro-inflammatie bij patiënten met CVS/ME.

Aktivatie van microglia of astrocyten is gerelateerd met neuro-inflammatie. 11C-(R)-(2-chlorofenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinoline-carboxamide (11C-(R)-PK11195) is een ligand bij PET voor het translocator-proteïne [proteïne dat het transport van andere proteïnen doorheen het membraan van een cel-organel medieert] dat tot expressie komt bij geaktiveerde microglia of astrocyten. We gebruikten 11C-(R)-PK11195 en PET om het bestaan van of neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten te onderzoeken.

METHODES: Negen CVS/ME-patiënten en 10 gezonde controles ondergingen 11C-(R)-PK11195 PET en vulden vragenlijsten in betreffende vermoeidheid, vermoeidheid-sensatie, cognitieve stoornissen, pijn en depressie. Om de dichtheid te meten van het translocator-proteïne, werden BPND (‘non-displaceable binding potential’) [het ‘niet-verplaatsbare bindend potentieel’; een gecombineerde parameter die de densiteit aangeeft van “beschikbare” neuroreceptoren en de affiniteit van een ligand voor die neuroreceptor] waarden bepaald gebruikmakend van lineaire grafische analyse met het cerebellum [kleine hersenen] als referentie-gebied.

RESULTATEN: De BPND-waarden van 11C-(R)-PK11195 in de cingulate cortex, hippocampus, amygdala, thalamus, midden-brein en pons waren 45%-199% hoger bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles. Bij CVS/ME-patiënten waren de BPND-waarden van 11C-(R)-PK11195 in de amygdala, thalamus en midden-brein positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen, de BPND-waarden in de cingulate cortex en thalamus positief gecorreleerd met de pijn-score en de BPND-waarde in de hippocampus positief gecorreleerd met de depressie-score.

BESLUIT: Er is neuro-inflammatie aanwezig in wijdverspreide hersen-gebieden bij CVS/ME-patiënten en die is geassocieerd met de ernst van de neuropsychologische symptomen. Evaluatie van neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten kan essentieel zijn voor het begrijpen van de kern-pathofysiologie, en voor het ontwikkelen van objectieve diagnostische criteria en doeltreffende medische behandelingen.

INLEIDING

[…]

De neuropsychologische symptomen bij ME/CVS suggereren dat het centraal zenuwstelsel betrokken is bij de pathofysiologie en meerdere studies – waaronder de onze – hebben afwijkingen van het centraal zenuwstelsel aangetoond bij CVS/ME-patiënten. Onze vorige studie [Kuratsune H, Yamaguti K, Lindh G et al. Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine-uptake into the brain. Neuroimage (2002) 17: 1256-1265], gebruikmakend van PET, vertoonde hypo-perfusie en verminderde biosynthese van neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat en γ-aminoboterzuur door acetylcarnitine in de frontale, cingulate, temporale en occipitale cortex; basale ganglia en hippocampus bij CVS/ME-patiënten. ME/CVS-patiënten vertoonden ook een daling qua serotonine-transporter dichtheden in de rostrale sector [belangrijk hersen-centrum voor het regelen van de balans tussen nociceptieve remming en nociceptieve vergemakkelijking] van de anterieure cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; o.a. betrokken bij acute pijn-ervaring, chronische pijn, anticipatie op pijn, …], en de serotonine-transporter dichtheid in de midden-sector van de cingulate cortex was negatief gecorreleerd met pijn-score [Yamamoto S, Ouchi Y, Onoe H et al. Reduction of serotonin-transporters of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroreport (2004) 15: 2571-2574]. Bovendien toonden onze morfometrie-studies een volume-afname van de bilaterale pre-frontale cortex aan bij CVS/ME-patiënten en de mate van volume-reductie in de rechter pre-frontale cortex was geassocieerd met de ernst van vermoeidheid [Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol (2004) 4: 14].

Van andere met vermoeidheid gerelateerde neurologische ziekten zoals Multipele Sclerose, Parkinson’s en post-polio vermoeidheid syndroom wordt ook gedacht dat ze ontstaan door een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel, en er werd gesuggereerd dat neuro-inflammatie betrokken is bij de pathogenese of progressie van deze ziekten. Er zijn ook verwante rapporten die de waarden van pro-inflammatoire cytokinen in het perifeer bloed en het cerebrospinaal vocht, die indicatief kunnen zijn voor neuro-inflammatie, hoger zijn bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles, wat suggereert dat neuro-inflammatie verband kan houden met de pathophysiologie van CVS/ME. Om echter het bestaan van neuro-inflammatie te bewijzen en de mogelijke bijdrage er van tot de pathofysiologie van CVS/ME, is het nodig neuro-inflammatie direct te evalueren, gebruikmakend van neurologische beeldvorming-technieken zoals PET, en de verbanden te onderzoeken tussen neuro-inflammatie en symptoom-ernst.

Neuro-inflammatie blijkt uit aktivatie van microglia of astrocyten, en geaktiveerde gliale cellen vertonen een verhoogde expressie van het 18-kDa translocator-proteïne (TSPO) [mitochondriaal proteïne]. 11C-(R)-(2-chlorofenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinoline-carboxamide (11C-(R)-PK11195) is een ligand bij PET voor het TSPO dat tot expressie komt bij geaktiveerde microglia of astrocyten, en op velerlei manieren gebruikt wordt om neuro-inflammatie te bepalen bij neurologische ziekten. Er werd gerapporteerd dat hoewel TSPO-polymorfismen [natuurlijk voorkomende genetische variaties] de affiniteiten van tweede-generatie TSPO radio-liganden beïnvloeden, 11C-(R)-PK11195 op een verschillende plaats op TSPO bindt, zonder klaarblijkelijk verschil in affiniteit. Daarom gebruikten we in de huidige studie 11C-(R)-PK11195 en PET om neuro-inflammatie bij patiënten met CVSME te bepalen. Voor zover we weten is dit de eerste studie die neuro-inflammatie bij in CVS/ME-patiënten onderzoekt. Bewijs voor neuro-inflammatie in deze populatie zou bijdragen tot het verduidelijken van de CVS/ME-pathofysiologie en het ontwikkelen van objectieve diagnostische criteria, criteria voor de evaluatie van de ziekte-ernst en doeltreffende medische behandelingen.

MATERIALEN & METHODES

Deelnemers

9 patiënten – internationale diagnostische criteria voor CVS [Fukuda et al. 1994] & ME [Carruthers et al. 2011] – medicatie die het autonoom (β-blockers, benzodiazepinen, corticosteroïden) en het centraal (e.g. methylfenidaat [Rilatine], dexamfetamine, antidepressiva en antipsychotica) zenuwstelsel beïnvloedt, uitgesloten. 10 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles […].

De ernst van neuropsychologische symptomen werd gemeten d.m.v. de volgende vragenlijsten: een visuele analoge schaal (VAS) voor vermoeidheid-gevoel, de Chalder vermoeidheid-schaal [Er werd echter reeds meermaals aangetoond dat dit niet zo’n goed instrument is.], de depressie-schaal van het ‘Centre for Epidemiological Studies’ (CES-D), scores voor cognitieve stoornissen en pijn, en ziekte-duur. De VAS voor vermoeidheid-gevoel gaat van 0 (geen vermoeidheid) tot 100 (volledige uitputting). De Chalder vermoeidheid-schaal bestaat uit 11 vragen (telkens 4 punten). De totale score gaat van 0 tot 33 (hoe hoger, hoe meer vermoeid). De CES-D bestaat uit 20 vragen (telkens 4 punten); totale score tussen 0 & 60 (hoe hoger, hoe meer depressief). De score voor cognitieve stoornissen werd bepaald d.m.v. 4 vragen betreffende moeilijkheden bij het denken, concentratie-stoornissen, geheugen-stoornissen en afwezigheid van alertheid. De pijn-score werd bepaald op basis van 4 vragen (over hoofdpijn, pijnlijke keel, spier- en gewricht-pijn – telkens 4 punten en met een totale score tussen 0 & 16; hogere geven cognitieve stoornissen en pijn aan).

[…]

Cytokine-bepaling

[…] tumor necrosis factor-α, interferon-γ, interleukine-1β & interleukine-6 in serum […]

MR-beeldvorming

Strukturele hersen-beelden […] werden gebruikt om de hersen-gebieden van belang te identificeren. […]

Verzamelen van PET-gegevens

[…] 11C-(R)-PK11195 werd ingespoten 30 s na de start van de PET-scan. […] Er werden gegevens verzameld gedurende 60 min […].

Verwerking van Beeldvorming-gegevens

[…] De PET- en MR-beelden van elke deelnemer werden anatomisch gestandardiseerd […].

Analyse van Beeldvorming-gegevens

De gebieden van belang – cingulate cortex, hippocampus, amygdala, thalamus, midden-brein en pons – werden gedefinieerd volgens de ‘Wake Forest University Pick Atlas’ […].

Statistische Analyse

[…]

RESULTATEN

Klinische Scores en Cytokine-gegevens

[…] De concentratie van interferon-γ neigde naar hogere waarden bij CVS/ME-patiënten t.o.v. gezonde controles […]. De concentratie van tumor necrosis factor-α[…], interleukine-1β […] en interleukine-6 […] was gelijkaardig in beide groepen.

11C-(R)-PK11195 BPND & Klinische Correlaties

[…] De 11C-(R)-PK11195 BPND-waarden voor CVS/ME-patiënten waren hoger dan deze van de gezonde controles in wijdverspreide hersen-gebieden. Analyse van de gebieden-van-belang onthulde dat de 11C-(R)-PK11195 BPND-waarden bij CVS/ME-patiënten significant hoger waren dan die bij gezonde controles in de cingulate cortex, hippocampus, thalamus, midden-hersenen en pons, en naar hogere waarden neigden in de amygdala.

De SPM-analyse [Statistical Parametric Mapping’; software die wordt gebruikt om hypothesen over funktionele beeldvorming-gegevens te testen] onthulde ook significant hogere 11C-(R)-PK11195 BPND bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles in de linker thalamus, midden-hersenen en pons. De ‘Montréal Neurologic Institute’ coördinaten van de piek 11C-(R)-PK11195 BPND […] in de CVS/ME-groep correspondeerde met de intra-laminaire nucleus [kern van neuronen in de thalamus die worden geaktiveerd bij pijn] van de linker thalamus en midden-hersenen. In de CVS/ME-groep was de piek BPND-waarde voor 11C-(R)-PK11195 in de linker thalamische intralaminaire nucleus positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen (P = 0.0028) en neigde naar een positieve correlatie met de VAS-score voor vermoeidheid-sensatie (P = 0.0683), en de piek BPND-waarde voor 11C-(R)-PK11195 in het midden-brein was positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen (P = 0.0293).

In de CVS/ME-groep onthulde de SPM correlatie-analyse dat 11C-(R)-PK11195 BPND in de amygdala positief gecorreleerd was met de score voor cognitieve stoornissen, in de hippocampus positief gecorreleerd met CES-D score en in de thalamus was er neiging tot positieve correlatie met pijn score […]. Er waren geen andere correlaties tussen 11C-(R)-PK11195 BPND in om het even welk hersen-gebied en andere parameters (leeftijd, ziekte-duur, VAS-score voor vermoeidheid-gevoel, score op de Chalder vermoeidheid-schaal of cytokine-concentratie).

BESPREKING

Deze PET-studie toonde een hogere 11C-(R)-PK11195 BPND bij patiënten met CVS/ME dan bij gezonde controles in wijdverspreide hersen-gebieden. 11C-(R)-PK11195 BPND in de ME/CVS-groep was nauw gerelateerd met de ernst van de neuropsychologische symptomen, waaronder vermoeidheid-gevoel, cognitieve stoornissen, pijn en depressie. Voor zover wij weten, was dit de eerste studie die bewijs leverde voor neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten en de mogelijke relatie met de pathofysiologie van ME/CVS aantoonde.

Hoewel de mechanismen die aan de basis liggen van neuro-inflammatie bij CVS/ME onduidelijk zijn, is een plausibel mechanisme over-aktiviteit van neuronen. Om het funktie-verlies geassocieerd met ME/CVS te compenseren, moeten patiënten een grotere inspanning leveren om dagelijkse aktiviteiten uit te voeren uit te oefenen, wat resulteert in versterkte neurale aktivatie [de Lange FP, Kalkman JS, Bleijenberg G et al. Neural correlates of the Chronic Fatigue Syndrome: an fMRI study. Brain (2004) 127: 1948-1957]. Over-aktivatie van N-methyl-D-aspartaat receptoren door verhoogde neurale aktivatie leidt tot produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof-soorten [ROS] en stikstof-soorten die inflammatie veroorzaken. Een ander plausibel mechanisme is de immunologische respons op het initieel infektueus proces [Pall ML. Elevated, sustained peroxynitrite-levels as the cause of Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses (2000) 54: 115-125], dat ook de produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof- en stikstof-soorten die neuro-inflammatie veroorzaken, kunnen induceren.

Inflammatie van de thalamus, met name van de linker intra-laminaire nucleus, was hoger bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles. […] Daarnaast bleek het niveau van inflammatie in deze hersen-gebieden positief geassocieerd met de score voor cognitieve stoornissen en vermoeidheid-gevoel bij CVS/ME-patiënten. De intra-laminaire nucleus van de thalamus en de midden-hersenen zijn betrokken bij het reticulair aktivatie systeem [hersengebied (met de reticulaire formatie en zijn verbindingen) dat verantwoordelijk is voor het regelen van het wakker-zijn en slaap/waak-overgangen], waarvan wordt gedacht dat het een rol speelt bij opwinding- en bewustzijn-toestanden. In een eerdere farmacologische studie bij ME/CVS, verbeterde de behandeling met clonidine [een agonist (chemische stof die op een receptor bindt en een respons triggert; bootst dikwijls de werking na van een natuurlijke substantie) voor de inhiberende α2-adrenoceptor, vermindert de outflow van het sympathisch systeem in de hersenen door een effekt op centra in de hersenstam. In een kleine studie bij CVS bleek clonidine ook de afgifte van groei-hormoon en cortisol te versterken…]- dat het opwinding-niveau regelt via α2-adrenoreceptoren [catecholaminen zoals norepinefrine & epinefrine signaliseren via de α2-adrenerge receptor in het centraal en perifeer zenuwstelsel] – de cognitieve stoornissen [Morriss RK, Robson MJ, Deakin JF. Neuropsychological performance and noradrenaline-function in Chronic Fatigue Syndrome under conditions of high arousal. Psychopharmacology (2002) 163: 166-173]. Inflammatie van de thalamus en de midden-hersenen kan cognitieve stoornissen en ernstige vermoeidheid induceren door het verstoren van de opwinding- en bewustzijn-toestanden.

Inflammatie van de amygdala bleek gerelateerd met de score voor cognitieve stoornissen bij CVS/ME-patiënten. De amygdala ontvangt directe projectie van de thalamus, die de sensorische informatie monitort en het faciliteren van de aandacht medieert. Neuro-inflammatie in dit hersenen-gebied kan cognitieve aktiviteit verminderen door de verslechtering van de aandacht. Hoewel onze morfometrie-studies volume-reductie van bilaterale pre-frontale cortexen bij CVS/ME-patiënten aantoonde, hebben we ons niet gefocust op neuro-inflammatie in de pre-frontale cortex […].

In de huidige studie waren – hoewel ze niet voldeden aan de diagnostische criteria voor majeure depressie of andere psychiatrische aandoeningen – de depressie-scores van CVS/ME-patiënten hoger dan die van de gezonde controles. Deze bevinding ondersteunt een eerder rapport dat depressie-symptomen aanwezig zijn bij CVS/ME [Een neerslachtige stemming bij sommige M.E.(cvs)-individuen lijkt ons eerder een gevolg van de stigmatisatie en ontbering van correcte ondersteuning.]. Interessant is dat we een verband observeerden tussen de ernst van de depressieve symptomen en het inflammatie-niveau in de hippocampus bij CVS/ME-patiënten. Er werd neuro-inflammatie in meerdere hersen-gebieden, inclusief de hippocampus, geobserveerd in een dier-model [Unpredictable Chronic Mild Stress’ (UCMS) bij muizen] voor depressie [microglia aktivatie significant verhoogd terwijl pro-inflammatoire cytokinen niet verschilden] en er wordt gedacht dat abnormale neurogenese in de hippocampus gerelateerd is met de pathofysiologie van stemming-aandoeningen [niet hetzelfde als M.E.(cvs)]. Deze resultaten suggereren dat neuro-inflammatie van de hippocampus geassocieerd is met de ernst van de depressieve symptomen bij CVS/ME-patiënten.

Het lijkt er op dat een verband tussen inflammatie van de thalamus en pijn kan worden geobserveerd bij CVS/ME-patiënten d.m.v. een op SPM gebaseerde correlatie-analyse. Daarnaast onthulde een correlatie-analyse van de gebieden-van-belang dat pijn-score positief was gecorreleerd met gemiddelde BPND-waarden voor de cingulate cortex (P = 0.0254) en de thalamus (P = 0.0126). Er zijn rapporten dat funktionele interaktie tussen het anterieur deel van de cingulate cortex en de thalamus pijn onderdrukt; daarom zou inflammatie in de cingulate cortex en de thalamus pijn-onderdrukking bij CVS/ME-patiënten kunnen verminderen. Onze eerdere PET-studie toonde dat een verstoorde serotonine-dynamiek in de anterieure cingulate cortex geassocieerd was met pijn-ernst bij CVS/ME-patiënten, wat suggereert dat serotonerge dysfunktie ook gerelateerd is met pijn bij deze patiënten. Een combinatie van PET-studies met 11C-(R)-PK11195 en een PET-ligand voor serotonine-transporters zou inflammatoire en serotonerge mechanismen, en hun interakties geassocieerd met pijn bij CVS/ME-patiënten in de toekomst kunnen verduidelijken. […]

Verdere studies zijn nodig om deze bevinding van het bestaan van neuro-inflammatie en het in zekere mate correleren ervan met de achteruitgang van CVS/ME-patiënten te bevestigen. De relatie tussen neuro-inflammatie en perifere pro-inflammatoire cytokinen blijft ook onduidelijk. Het is moeilijk om de niveaus van serum-cytokinen accuraat te meten omwille van hun korte halfwaarde-tijd en de degradatie die kan optreden tijdens bewaring van bloedstalen. Dit suggereert dat neuro-inflammatie zou moeten worden bepaald via PET eerder dan via het meten van perifere pro-inflammatoire cytokinen.

Analyse van de BPND voor 11C-(R)-PK11195 had echter meerdere beperkingen. [technische uitleg] We hopen dat specifiekere radio-liganden voor TSPO of gliale cellen, zoals 11C-(S)-ketoprofenmethyl-ester – een goede radio-tracer voor beeldvorming op basis van cyclo-oxygenase-1 [enzyme dat tussenkomt bij de aanmaak van prostaglandinen, die zorgen voor vaat-verwijding, koorts en pijn; het speelt een grote rol bij inflammatie] bij microglia aktivatie in de hersenen – meer informatie zal verstrekken over neuro-inflammatie bij CVS-patiënten.

BESLUIT

Onze resultaten leveren bewijs voor neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten, alsook voor de mogelijke bijdrage van neuro-inflammatie tot de pathofysiologie van CVS/ME. Bovendien tonen onze resultaten het nut van PET-beeldvorming aan bij de ontwikkeling van objectieve diagnostische criteria, de evaluatie van ziekte-ernst en doeltreffende medische behandel-strategieën die gebruik maken van anti-inflammatoire agentia bij CVS/ME.

januari 19, 2014

Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 2:28 pm
Tags: , , , ,

Op zoek naar een hulpmiddelen tegen de pijn die ons weerhoudt van lichamelijke inspanning, botsten we op het artikel ‘Palmitoylethanolamide and stearoylethanolamide levels in the interstitium of the trapezius muscle of women with chronic widespread pain and chronic neck-shoulder pain correlate with pain intensity and sensitivity’ (Pain 154 (2013): 1649-58) van een Zweedse onderzoek-groep.

“Chronische wijdverspreide pijn (CWP) is een complexe aandoening gekenmerkt door centrale hyper-exiteerbaarheid en veranderde dalende nociceptie-controle. Er wordt echter gesuggereerd dat nociceptieve input van diepe weefsels een belangrijke drive is. N-Acylethanolaminen (NAE) zijn endogene lipide mediatoren betrokken bij de regulering van ontsteking en pijn. Eerder hebben we verhoogde niveaus van de 2 NAE – het peroxisoom-proliferator geaktiveerde receptor type-α ligand N-palmitoylethanolamine (PEA) en N-stearoylethanolamine (SEA) – bij chronische nek-/schouder-pijn (CNSP) gemeld. In de huidige studie werden de niveaus van PEA en SEA bij vrouwen met CWP (n = 18), CNSP (n = 34) en gezonde controles (n = 24 ) onderzocht. […] Er werd microdialyse-dialysaat van de trapezius afgenomen voor en na een repetitieve lage-kracht oefening en via massa-spectrometrie geanalyseerd. De waarden van PEA en SEA waren significant hoger na de inspanning bij CNSP ten opzichte van CWP, en zowel pre – en post-inspanning in vergelijking met controles. Niveaus van zowel NAE daalde aanzienlijk pre – tot post- oefening in CWP. Er waren inter-correlaties tussen aspecten van pijn-intensiteit en gevoeligheid op het niveau van de 2 NAE bij CWP en CNSP . Dit is de eerste studie waaruit blijkt dat CNSP en CWP verschillen wat betreft NAE na lage-kracht inspanning die pijn veroorzaakt. Verhogingen van de pijn-intensiteit ten gevolge lage-kracht inspanning bleken geassocieerd met lage niveaus van PEA en SEA bij CNSP en CWP. Deze resultaten geven aan dat PEA en SEA anti-nociceptieve rollen spelen bij mensen.”

Zoals geweten vertonen patiënten met M.E.(cvs) en fibromyalgie (vooral na inspanning) langer en meer spierpijn. PEA wordt door het lichaam zelf aangemaakt: het heeft fysiologische funkties bij de homeostase en bindt op een aantal receptoren, zoals de TRPV1 receptor (geaktiveerd door een diversiteit aan stimuli, inclusief hitte, zuur, lipiden, enz.) en de peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren (PPAR; groep van receptor-eiwitten in de kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren) en werkt daardoor waarschijnlijk pijnstillend en anti-inflammatoir.

Er zijn dan wel anecdotische meldingen van pijn-verlichting door toediening van palmitoylethanolamide-supplement (PeaPure tabletten of Normast sublinguaal) bij chronische idiopatische axonale polyneuropathie (CIAP): “Het neemt in het algemeen de pijn voor een groot deel weg, zonder bijwerkingen.”. Dit is echter niet wetenschappelijk onderzocht; zeker niet bij M.E.(cvs).

Wat wel gepubliceerd werd:

PEA oefent anti-nociceptieve effekten uit in meerdere dier-modellen (LoVerme J et al. Rapid broad-spectrum analgesia through activation of peroxisome proliferator activated receptor-α. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2006) 319: 1051-1061), voorkomt neurotoxiciteit en neurodegeneratie, en inhibeert perifere inflammatie en mest-cel degranulatie. Endogeen en exogeen PEA kan de macrofaag-respons moduleren (Solorzano C et al. Selective N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase inhibition reveals a key role for endogenous palmitoylethanolamide in inflammation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2009) 106: 20966-971).

De anti-infammatoire effekten van PEA bleken geassocieerd met peroxisoom proliferator geaktiveerde receptor (PPAR) -α aktivatie (LoVerme J et al. The nuclear receptor peroxisome proliferator activated receptor-α mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide. Molecular Pharmacology (2005) 67: 15-19), een nucleaire receptor die fundamenteel is bij de controle van inflammatoire responsen en tot expressie komt in verscheidene cellen van het immuunsysteem.

Wij raden niemand aan PEA onoordeelkundig, zonder toezicht van eer arts in te nemen maar gezien onderstaand artikel, willen wij onderzoekers toch aanmanen te bekijken in hoeverre palmitoylethanolamide een hulpmiddel tegen de (chronische) pijn (en inflammatie) kan zijn bij M.E.(cvs).

————————-

Inflammopharmacology [November 2013; pre-print]

Palmitoylethanolamide, a naturally occurring disease-modifying agent in neuropathic pain

Skaper SD, Facci L, Fusco M, Della Valle MF, Zusso M, Costa B, Giusti P

Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, University of Padua, Italy

[…] Van alle types chronische pijn, steekt neuropathische pijn boven alle ander uit: dit is pijn voortkomend uit schade of ziekte van het somato-sensorisch zenuwstelsel [dat de zintuigelijke informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt], en deze blijft grotendeels onbehandelbaar. Met weinig beschikbare behandel-opties, vertegenwoordigt neuropathische pijn een domein met significante en steeds meer onvervulde medische noden. De behandeling voor perifere neuropathische pijn tot nu toe omvat meerdere klassen van medicijnen: opioïden, gabapentinoïden [gabapentine = anti-epileptisch medicijn dat veel gebruikt wordt voor de behandeling van neuropathische pijn], antidepressiva, anti-epileptische medicijnen, lokale anaesthetica en capsaicine [aktiveert sensorische zenuw-vezels die dan neuropeptiden zoals bv. substantie-P afgeven]. Niettemin heeft dit slechts bij de helft van de patiënten gedeeltelijke verlichting. Dit overzicht bespreekt een nieuwe benadering van de beheersing van neuropathische pijn, gebaseerd op kennis over de rol van glia- en mest-cellen bij pijn en neuro-inflammatie; de aangeboren mechanismen van het lichaam om cellulaire homeostase te behouden bij confrontatie met externe stressoren die bv. inflammatie uitlokken. De ontdekking dat palmitoylethanolamide, een lid van de N-acylethanolamine familie – dat op aanvraag wordt aangemaakt door de lipiden-‘bilayer’ [dubbele laag lipide-molekulen die het celmembraan vormen] – is in staat anti-allodynische [allodynia = pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] en anti-hyperalgetische effekten uit te oefenen via downmodulering van microgliale en mest-cel aktiviteit; en heeft geleid tot de toepassing van dit vetzuur-amide in meerdere klinische studies over neuropathische pijn, met voordelige uitkomsten en zonder indicatie van nadelige effekten bij farmacologische dosissen. Te samen genomen geven de bevindingen aan dat palmitoylethanolamide verdient verder te worden onderzocht als een ziekte-modificerend agens voor het controleren van inflammatoire responsen en gerelateerde chronische en neuropathische pijn.

juli 21, 2013

Nervus vagus infektie hypothese voor CVS

Michael B VanElzakker van het Departement Psychologie van de Tufts Universitieit publiceerde hiervoor slechts enkele artikels (o.a. over post-traumatische stress). Het is lovenswaardig dat hij als psycholoog mee helpt zoeken naar fysieke oorzaken voor de symptomen van M.E.(cvs). De hier geponeerde hypothese sluit ook nauw aan bij wat wij al meermaals suggereerden over de rol van glia bij deze aandoening. Ook de nervus vagus kwam hier al eerder aan bod…

Hoewel hij aangeeft dat hij vertrekt vanuit een duidelijke niet-psychologische etiologie, blijft hij wel psychologische en gedragmatige behandelingen (weliswaar naast andere) aanbevelen. Hoewel dit voor sommige patiënten (met chronische vermoeidheid, niet M.E.(cvs)…) behulpzaam zal kunnen zijn, blijven wij de mening toegedaan dat een psychologische benadering/behandeling (die vooral politiek en economisch gestuurd wordt) en het van in het begin beklemtonen van inspanning- en gedrag-therapie voor M.E.(cvs) een snellere correcte diagnose (en dus behandeling) in de weg staat, en veel financiële middelen en research-tijd/energie wegleidt van broodnodig biomedisch onderzoek…

De nervus vagus (10e craniale zenuw) is een zeer lange zenuw die ‘zwerft’ van de hersenstam naar de ingewanden, en is voornamelijk verantwoordelijk voor het ontvangen van sensorische input via ganglia (zenuw-bundels) en de verwerking er van. De sensorische (afferente) nervus vagus is gevoelig voor pro-inflammatoire cytokinen (neuro-excitatorische proteïnen van het aangeboren immuunsysteem zoals IL-1beta, IL-6 & TNF-alfa) en contact hiermee signaliseert het brein om ziekte-gedrag te initiëren. Een infektie van de nervus vagus zou elk orgaan in het lichaam aantasten… Het lijkt mogelijk dat (subgroepen met) M.E.(cvs) schade zouden ondervinden door infekties in ganglia van het zenuwstelsel.

Ondersteuning voor dit artikel kwam van een ‘National Defense Science and Engineering Graduate fellowship’, een middel (van het ‘Department of Defense’) om wetenschappers en ingenieurs onderzoek te laten verrichten dat van militair belang is…

————————-

Medical Hypotheses (in press)

Chronic Fatigue Syndrome from vagus nerve infection: A psychoneuro-immunological hypothesis

Michael B. VanElzakker

Tufts University Psychology, Massachusetts General Hospital Psychiatric Neuroscience, 490 Boston Avenue, Medford, MA 02155, USA

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een invaliderende aandoening met onbekende oorzaak. Er is een algemene consensus onder CVS-researchers dat de symptomen een aanhoudende immuun-respons, wellicht te wijten aan virale infektie, weerspiegelen. Het meeste CVS-onderzoek richt zich dus op het proberen blootleggen van een vermoedelijke dysfunktie van het immuunsysteem of specifiek pathogen. Er werd echter niet één enkel oorzakelijk agens gevonden. In dit speculatief artikel, beschrijf ik een nieuwe hypothese voor de etiologie van CVS: infektie van de nervus vagus. Wanneer immuun-cellen van anderzijds gezonde individuen perifere infektie detekteren, geven ze pro-inflammatoire cytokinen af. Chemoreceptoren van de sensorische nervus vagus detekteert deze gelokaliseerde pro-inflammatoire cytokinen en zendt een signaal naar de hersenen om ziekte-gedrag te initiëren. Dit is een onvrijwillige respons die vermoeidheid, koorts, spierpijn, neerslachtigheid en andere symptomen (die overlappen met CVS) omvat. De nervus vagus infektie hypothese voor CVS stelt dat CVS-symptomen een pathologische versie van normaal ziekte-gedrag zijn die kan voorkomen wanneer sensorische vagale ganglia of para-ganglia [ganglia van de sensorische nervus die in of nabij de meeste organen in de romp liggen; dit zijn immuun-gepriviligeerde en glia-riijke plaatsen waar virale infektie potentieel gliale signalisering van de nervus vagus kan veroorzaken] zelf geïnfekteerd zijn met een virus of bakterie. Steunend op relevante bevindingen uit de literatuur over neuropathische pijn, verklaar ik hoe pathogen-geaktiveerde gliale cellen de sensorische nervus vagus kunnen bombarderen met pro-inflammatoire cytokinen en andere neuro-excitatorische substanties (waardoor een overdreven en onbeheersbaar ziekte-gedrag signaal wordt geïnitieerd). Volgens deze hypothese kan elke pathogene infektie van de nervus vagus CVS veroorzaken. Dit lost de controverse op omtrent het vinden van één enkel pathogen. De nervus vagus infektie hypothese biedt testbare stellingen voor researchers, dier-modellen en specifieke behandel-strategieën.

Inleiding

[…] Studies bij CVS-patiënten hebben melding gemaakt van een verscheidenheid aan virale en bakteriële agentia, alsook van vele immuunsysteem abnormaliteiten. Deze bevindingen hebben de meeste researchers er toe aangezet te veronderstellen dat pathogen-geïnduceerde aktivatie van het immuunsysteem een rol speelt bij CVS. Inconsistente en tegenstrijdige resultaten tussen (en zelfs binnen) studies hebben echter geen verklaring kunnen bieden over de oorzakelijke mechanismen. Er is niet één enkel pathogen opgedoken als het gemeenschappelijke etiologisch agens.

In dit artikel beschrijf ik een hypothese die veel van de algemene observaties bij CVS integreert en een aantal van de tegenstrijdige waarnemingen verklaart. In plaats van het verderzetten van de zoektocht naar één specifiek virus of bakterie als de oorzaak van CVS, focust deze hypothese zich op de plaats van een infektie: de sensorische (afferente) nervus vagus. De Nervus Vagus Infektie Hypothese (VNIH) voor CVS luidt als volgt: Hoewel de sensorische nervus vagus normaal gezien het lichaam signaliseert te rusten wanneer het een perifere infektie detekteert, is dat vermoeidheid-signaal pathologisch overdreven als een infektie op de nervus vagus zelf optreedt. Meer specifiek: immuun-cellen, met inbegrip van neuro-immune cellen – glia-cellen genaamd – ‘voelen’ infektie en lanceren dezelfde fundamentele neuro-excitatorische respons, onafhankelijk van het type infektie. Wanneer de glia-cellen, die de sensorishe nervus vagus omgeven, worden geaktiveerd door een virale of bakteriële infektie, doen hun neuro-excitatorische sekreties afferente nervus vagus signalisering escaleren; deze wordt door de hersenen verkeerdelijk geïnterpreteerd als bewijs van een ernstige perifere infektie. Het brein initieert vervolgens ziekte-gedrag, wat vermoeidheid en vele andere CVS-symptomen omvat. Door de manier waarop dat gliale cel aktivatie kan worden bestendigd in een pathologische positieve feedback-lus (zoals bij neuropathische pijn aandoeningen), kunnen deze CVS-symptomen voor vele jaren aanhouden.

De studie van fenomenen – zoals ziekte-gedrag – die op de kruising van gedrag, hersen-biologie en immunologie liggen, is een relatief nieuw vakgebied dat bekend staat als psychoneuro-immunologie. Omdat psychoneuro-immunologie verschillende wetenschappelijke domeinen overspant en lezers misschien niet bekend zijn met alle, zal ik een ruime achtergrond voor elk van hen verstrekken. Om de VNIH te begrijpen, moet men elk deel van de verbinding tussen gedrag (‘psycho’-), het zenuwstelsel (‘neuro’-) en het aangeboren immuunsysteem (‘immunologie’) begrijpen. In dit speculatief artikel zal ik beginnen met een bespreking van neurotrope virussen als model-pathogeen voor CVS en uitleggen hoe een aktief virus een gelokaliseerde immuun-respons kan triggeren. Vervolgens zal ik beschrijven hoe een klasse van molekulen, pro-inflammatoire cytokinen, deze lokale immuun-respons kan omzetten in een immuun-respons over gans het organisme, die onvrijwillige gedragingen zoals vermoeidheid omvat. Ik zal de vitale rol van de nervus vagus bij dit proces, die de crux van de VNIH is, verklaren. Ik zal dan gebruik maken van de bestaande literatuur over neuropathische pijn, als een sjabloon om uit te leggen hoe een infektie van de nervus vagus kan leiden tot aanhoudende CVS-symptomen. Tot slot zal ik aangeven hoe de VNIH voor CVS empirisch zou kunnen worden geëvalueerd via patiënten-studies en dier-modellen, en zal ik ook potentiële behandel-strategieën beschrijven.

Een waarschuwing: Omdat vermoeidheid en vele andere symptomen die geassocieerd zijn met CVS deel uitmaken van de algemene aangeboren immuun-respons op infektie, en omdat er nog geen definitieve diagnostische testen voor CVS zijn, is het onwaarschijnlijk dat alle CVS-gevallen dezelfde etiologie hebben. Zodoende is de VNIH niet bedoeld als een allesomvattende verklaring voor elk geval van hardnekkige vermoeidheid. Ik heb enkel de bedoeling om een mechanisme voor te stellen waarmee veel – en wellicht de meeste – gevallen van CVS kunnen ontstaan.

Neurotrope virussen

De relatie van veel verschillende types infekties bij CVS blijkt tot op heden inconsistent. Deze schijnbaar tegenstrijdige bevindingen zouden in plaats daarvan bewijs kunnen leveren voor een chronische neuro-immune aktivatie die kan worden veroorzaakt door eender welk pathogen, inclusief virussen of bakterieën. De suggestie dat de plaats van de infektie er meer toe doet dan het specifiek infektie-type is de kern van de VNIH voor CVS. Neurotrope virussen zijn echter het type pathogen dat meest courant geassocieerd is met CVS. Omdat de VNIH voor CFS gebaseerd is op infektie van zenuw-weefsel, is dit waarschijnlijk geen toeval: neurotrope virussen worden gekenmerkt door hun affiniteit voor neuraal weefsel, bijzonderlijk afferente sensorische zenuwen. […] De afferente nervus vagus en zijn gliale cellen zijn een prominent doelwit […]. […]

Er zijn acht herpes-virus types bij de mens. HHV-6, HHV-5 (cytomegalovirus) en HHV-4 (Epstein-Barr virus) zijn dikwijls met CVS geassocieerd. Herpes-virussen worden gekenmerkt door hun vermogen om latent te worden, in het bijzonder in de ganglia van zenuw- en lymfoïde weefsels. […]. Deze virussen hebben de neiging latent te blijven tot dat ze gereaktiveerd worden tijdens stress of ziekte; CVS-patiënten rapporteren dan ook gewoonlijk dat de symptomen begonnen tijdens een periode van stress of met een verkoudheid of griep.

Hoewel latentie de neiging heeft op te treden in zenuw-weefsel, verspreidt de virale infektie zich na re-aktivatie naar de extracellulaire ruimte. Daar omgeven gliale cellen de virus-deeltjes. Deze satelliet gliale cellen prolifereren en aktiveren, en sekreteren neuro-excitatorische mediatoren zoals immuun-proteïnen, genaamd pro-inflammatoire cytokinen, en andere. […] Deze lokaal afgegeven cytokinen worden gedetekteerd door de dichtstbij gelegen chemoreceptoren op de sensorische nervus vagus en veroorzaken een afferent signaal naar de hersenen. Het brein initieert dan vermoeidheid en meerdere andere symptomen die met CVS overlappen. […]

Pro-inflammatoire cytokinen, het aangeboren immuunsysteem en ziekte-gedrag

Meer dan 100 jaar geleden deed Kuniomi Ishimori, een Japanse fysioloog, een belangrijke ontdekking betreffende de biologische oorzaak van vermoeidheid. Hij nam cerebrospinaal vocht van honden met slaap-onthouding en injekteerde het in goed uitgeruste honden, die prompt in diepe slaap vielen. Wat Ishimori beschreef als “een krachtige slaap-inducerende substantie”, staat nu bekend als pro-inflammatoire cytokinen. Naast hun expressie op een circadiaanse manier om normale slaap te reguleren, maken pro-inflammatoire cytokinen ook deel uit van de niet-specifieke immuun-respons op infektie. Pro-inflammatoire cytokinen zijn een klasse immuun-signaliserende molekulen die interleukinen (IL), zoals IL-1beta en IL-6 alsook tumor necrose factor alfa (TNF-alfa), omvatten. Het woord ‘interleukine’ betekent ‘tussen witte bloedcellen’, wat hun normale paracriene [de uitgescheiden stoffen werken in op een buur-cel] funktie impliceert: pro-inflammatoire cytokinen uit de periferie kunnen en zullen soms accumuleren in het bloed (detekteerbare waarden) en werken op het brein op een endocriene manier; maar het zijn voornamelijk paracriene en autocriene signalisatie-molekulen. Dit is een belangrijk punt: in respons op een gelokaliseede infektie, blijven cytokinen betrekkelijk gelokaliseerd en komen dikwijls niet in de algemene circulatie. De welbekende inconsistente cytokine-studies uit de CVS-literatuur bepaalden dikwijls circulerende cytokinen in perifeer bloed-plasma, en detekteren wellicht niet de cytokinen die reageren op een gelokaliseerde infektie, bv. op nervus vagus para-ganglia.

De immuunsystemen bij gewervelden bestaan uit 2 delen: de verworven (of specifiek) en de aangeboren (of niet-specifiek) immuunsystemen. Het verworven immuunsysteem is de ‘antilichaam-divisie’ die een pathogen-specifieke verdediging opzet. […] Het aangeboren immuunsysteem is de meer evolutionair oudere divisie die dezelfde algemene respons, de acute fase respons, opzet – ongeacht het specifiek binnendringend pathogen.

Wanneer anderzijds gezonde individuen ziek worden door bijna om het even welke vorm van ziekte of infektie, zullen ze zich waarschijnlijk op een voorspelbare manier gedragen: ze zullen in bed blijven en, ondanks het feit dat ze meer dan gewoonlijk rusten, zullen ze zich nog steeds uitgeput voelen. Ze zullen wellicht overal pijn voelen (myalgie), koorts hebben, en waarschijnlijk niet dezelfde gezonde eetlust hebben of zich niet zo mentaal scherp voelen als wanneer ze niet ziek zijn. De gedrag- en motivatie-component van de acute fase respons wordt bij mensen en andere hogere organismen ziekte-gedrag genoemd. Ziekte-gedrag omvat vermoeidheid en is een in de hersenen gebaseerde, onvrijwillige funktie van de immuun-respons. Pro-inflammatorire cytokine signalisering via de nervus vagus is cruciaal voor de initiatie van de acute fase respons en ziekte-gedrag, wat aanvoelt als een minder ernstige versie van CVS maar een belangrijke funktie vervult.

Dergelijke gedrag-matige aspecten van de immuun-respons treden op omdat ze adaptief zijn: ze leiden energie-bronnen van een organisme weg van motorische aktiviteit, spijsvertering, voortplanting en cognitie, en naar de immuun-respons, om beter in staat te zijn pathogenen te bestrijden. Deze adaptieve veranderingen kunnen echter pathologisch worden. Er is een opvallende overlapping tussen de gedrag-veranderingen die ziekte-gedrag worden genoemd en de symptomen van CVS. De VNIH voor CVS is gebaseerd op het idee dat CVS-symptomen een onredelijk sterke en langdurige expressie van normaal adaptief ziekte-gedrag zijn. Inzicht in de wijze waarop cytokinen dit gedrag veroorzaken, is de focus van de volgende sektie.

De nervus vagus is een gevoelige detektor van pro-inflammatoire cytokinen

Gezien het feit dat cytokinen lokaal op de plaats van een infektie worden geproduceerd, is de vraag: hoe komen ze er toe ziekte-gedrag te induceren; dat – net als alle gedrag – wordt gestuurd door de hersenen? Als grote hydrofiele polypeptide-molekulen, gaan pro-inflammatoire cytokinen niet makkelijk door de bloed-hersen-barrière om een direct effekt op de hersenen uit te oefenen. In plaats daarvan moet het immuunsysteem zich als een diffuus sensorisch orgaan gedragen, dat de aanwezigheid van perifere infektie ‘voelt’ en vervolgens naar de hersenen communiceert. Eén van de belangrijkste manieren waarop dit wordt bereikt, is wanneer pro-inflammatoire cytokinen die op de plaats van een perifere infektie worden afgegeven, een signaal naar de hersenen triggeren via de 10e hersen-zenuw, de nervus vagus.

Er werd nervus vagus dysfunktie bij CVS-patiënten gevonden. De nervus vagus is een belangrijk communicatie-middel voor het parasympathisch zenuwstelsel. Het controle-niveau dat het parasympathisch zenuwstelsel uitoefent over het sympathisch zenuwstelsel staat bekend als vagale tonus. Vagale tonus wordt vaak geoperationaliseerd als de verandering van hartslag met de ademhaling (aangeduid als respiratoire sinus aritmie). CVS-patiënten hebben abnormale vagale tonus in rust [zie ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS], tijdens kantel-testen, zeer gematigde inspanning en iets krachtiger inspanning (loopband). De VNIH stelt dat deze bevindingen te wijten zijn aan de rol van de nervus vagus bij cytokine-signalisering.

Het woord ‘vagus’ betekent ‘’zwervend’ in het Latijn: het is een lange, sterk vertakte zenuw die zich over de ingewanden uitstrekt. Door deze anatomie is het waarschijnlijk dat de nervus vagus zelfs lokale pro-inflammatoire cytokine-responsen tegenkomt. De sensorische nervus vagus bevat chemoreceptoren die gevoelig zijn voor de aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen. Ze bezenuwt weefsels die vaak de eerste contact-punten voor vreemde pathogenen zijn, zoals het slijmvlies van de slokdarm, gastro-intestinale binnenwand, longen en lymfe-klieren. De nervus vagus bezenuwt ook de meeste andere belangrijke romp-organen zoals de milt, lever, hart, blaas en alvleesklier. In de nabijheid van of vaak ingebed in deze doel-organen bevinden zich nervus vagus para-ganglia, waar zich veel pro-inflammatoire cytokine chemoreceptoren bevinden. In feite worden para-ganglia gevonden in de meeste grote takken van deze sterk vertakte zenuw. Al deze factoren maximaliseren de kansen dat de nervus vagus met een lokale cytokine-reaktie in contact komt. Er is meer anatomische bewijsmateriaal dat de nervus vagus zich heeft ontwikkeld om gevoelig te zijn voor kleine hoeveelheden cytokine: als een belangrijke neuro-immune link vormen sommige vagale uiteinden directe, synaps-achtige verbindingen met pro-inflammatoire cytokine-producerende lymfocyten. Een bijkomende factor is de nabijheid van de nervus vagus met een ander type cytokine-producerende cel: glia-cellen.

Van gliale cellen (bv. astrocyten en oligodendrocyten in het centraal zenuwstelsel of satelliet gliale cellen, Schwann-cellen en gliale cellen van de ingewanden in het perifeer zenuwstelsel) werd ooit gedacht dat ze voor niets anders dienden dan voor het bijéénhouden van neuronen en zenuwen (glia is Grieks voor ‘lijm’). Research heet aangetoond dat dit verre van het geval is en dat glia een vitaal onderdeel zijn van de meeste, zo niet alle, zenuwstelsel-signalisering. Hieruit volgt dat gliale dysfunktie een belangrijke factor kan zijn bij aandoeningen van het zenuwstelsel en de VNIH postuleert dat pathogen-geaktiveerde gliale cellen pathologisch sterke nervus vagus signalisering naar het brein veroorzaken. Deze pathologische signalisering komt voor wanneer pathogen-geaktiveerde gliale cellen neuro-excitatorische substanties zoals pro-inflammatoire cytokinen, excitatorische aminozuren (bv. glutamaat), stikstof-oxide, ‘nerve growth factor’, reaktieve zuurstof-soorten en prostaglandinen [Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Glial activation: a driving force for pathological pain. Trends Neurosci (2001) 24: 4505] afgeven aan de sensorische uiteinden van de nervus vagus. De VNIH voor CVS brengt het nieuw idee naar voor dat, terwijl normale immuun-cel cytokine-signalisering leidt tot gepast ziekte-gedrag, ongepsate gliale cel signalisering kan leiden tot CVS. Hier wordt het bewijsmateriaal voor de betrokkenheid van de nervus vagus bij ziekte-gedrag besproken.

Cytokine naar nervus vagus naar brein-communicatie induceert ziekte-gedrag

Wanneer immuun-cellen zoals gliale cellen of monocyten een pathogeen detekteren, geven ze pro-inflammatoire cytokinen af. De sensorische uiteinden van de afferente nervus vagus die deze cytokinen detekteren, verzenden een signaal naar de hersenen, ze vormen synapsen in prominente ganglia zoals de bovenste (hals) en de onderste (romp) ganglia, en komen dan het centraal zenuwstelsel binnen in de nucleus tractus solitarius [NTS; reeks kernen (clusters van zenuwel-lichamen) die een vertikale zuil grijze stof vormen] in de medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. Er is bewijsmateriaal van dier-onderzoek dat dit signalisering-pad (pro-inflammatoire cytokinen naar nervus vagus naar de hersenen) de oorzaak is van elk aspekt van ziekte-gedrag. Dit is belangrijk voor de VNIH voor CVS omdat een infektie overal langs dit pad het overdreven ziekte-gedrag, zoals gezien bij CVS, kan veroorzaken.

Zieke dieren waarbij de nervus vagus werd doorgesneden, gedragen zich niet ziek: studies bij knaagdieren hebben aangetoond dat de nervus vagus van cruciaal belang is voor de expressie van de ziekte-gedrag in respons op perifere infektie. Bij ratten veroorzaakt injektie van perifere cytokinen elektrische aktiviteit in de nervus vagus en verhoogt de aktiviteit in het onderste ganglion. Bovendien vertonen anderzijds gezonde knaagdieren die worden geïnjekteerd met pro-inflammatoire cytokinen, pathogenen of lipopolysaccharide (LPS, een molekule die het immuunsysteem aktiveert door het nabootsen van pathogenen), het type ziekte-gedrag dat wordt gezien bij CVS. Deze responsen worden echter geblokkeerd of verzwakt door het doorsnijden van de abdominale nervus vagus. Dit omvat aanzienlijk verminderde sociale interaktie en verkenning [bedoelt wordt: van de leef-omgeving], en veranderingen qua slaap-fase-architectuur alsmede andere responsen die relevant zijn voor CVS; zoals hyperalgesie (bij ratten) en koorts (bij cavias).

Onder de hierboven besproken experimentele omstandigheden, komen pro-inflammatoire cytokinen in relatief hoge concentraties in de circulatie, om een respons te vormen op een ernstige systemische infektie. Zelfs bij de relatief lage concentraties van endogene pro-inflammatoire cytokinen die worden gezien bij een normale, meer gelokaliseerde perifere infektie, stuurt de nervus vagus echter de boodschap naar de hersenen om onvrijwillig niet-essentieel energie-gebruik te staken; wat leidt tot ziekte-gedrag. Dus: wat zou er gebeuren als, in plaats van pro-inflammatoire cytokinen in lage concentraties in de periferie te detekteren, de nervus vagus receptoren direct en onophoudelijk werden gebombardeerd met deze cytokinen? De symptomen van ziekte-gedrag zouden ernstig en hardnekkig zijn, en zouden zelfs in de afwezigheid van bewijs voor perifere infektie, net als bij CVS, kunnen optreden. Een dergelijke toestand vereist dat aan twee voorwaarden wordt voldaan: (1) cytokine-producerende cellen in de nabijheid van de nervus vagus en (2) pathologische over-produktie van cytokinen door deze cellen. In de volgende paragrafen bespreek ik bewijsmateriaal voor het feit dat (1) nervus vagus chemoreceptoren op een unieke manier worden blootgesteld aan gliale cel cytokine-signalisering en dat (2) er sterke aanwijzingen zijn in de literatuur over neuropatische pijn dat cytokine-produktie door gliale cellen pathologisch kan worden.

De nervus vagus is omgeven door glia

De nervus vagus anatomie maximaliseert de kansen op contact van gevoelige chemoreceptoren met cytokinen afgegeven in respons op perifere infektie. De cellulaire anatomie van de nervus vagus ganglia en para-ganglia maakt de nervus vagus ook bijzonder gevoelig voor cytokine-signalisering door geaktiveerde glia. De nervus vagus wordt sterk omgeven door satelliet glia-cellen, die pro-inflammatoire cytokinen en andere neuro-excitatorische mediatoren aanmaken waneer ze worden geaktiveerd, en in elk van de vele vagale para-ganglia bevinden zich chemoreceptoren voor cytokinen. Terwijl vagale parasympathische para-ganglia nog steeds niet goed gekarakteriseerd zijn, worden ze verondersteld een vrij gelijkaardige struktuur te hebben als sympathische para-ganglia, met een zeer kleine (ca. 20 nm) ruimte tussen de satelliet glia-cellen en neuronen; waardoor glia een strikte controle krijgen over de para-neuronale ruimte, waardoor zelfs kleine hoeveelheden pro-inflammatoire cytokinen (die in deze ruimte worden afgegeven) de relatieve concentraties beschikbaar voor vagale chemoreceptoren sterk kunnen verhogen. Gezien het feit dat deze gevoelige chemoreceptoren ziekte-gedrag kunnen initiëren na het detekteren van relatief schaarse pro-inflammatoire cytokinen afgegeven door circulerende witte bloedcellen, is het zeer waarschijnlijk dat de geconcentreerde cytokine-respons van geaktiveerde glia in een para-ganglion, ziekte-gedrag kan veroorzaken. De neuropathische pijn literatuur biedt een specifiek mechanisme waarmee deze normale signalisering pathologisch kan worden, wat er toe leidt dat een normale ziekte-gedrag CVS wordt.

Neuropathische pijn als een model voor dysfunktionele gliale cel signalisering

Er werd veel vooruitgang geboekt wat betreft het verhelderen van de cruciale rol van cytokine-signalisering door gliale cellen bij neuropathische pijn [Milligan ED, Watkins LR. Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nat Rev Neurosci (2009) 10: 23-36]. De VNIH stelt eenvoudigweg dat hetzelfde proces dat pathologische overdreven pijn in pijn-overdragende zenuwen (zoals virus-infektie in craniale zenuw 5, de trigeminus-zenuw [verantwoordelijk voor zintuigelijke waarneming en motoriek in het gezicht], bij gordelroos [de ‘zona’, veroorzaakt door herpes zoster]) veroorzaakt, pathologisch overdreven ziekte-gedrag zou veroorzaken in de zenuw die het signaal voor ziekte-gedrag overbrengt (craniale zenuw 10, de nervus vagus).

Types neuropathische pijn omvatten hyperalgesie (overdreven pijn [verhoogde pijn-gevoeligheid]) of allodynia (het als pijnlijk interpreteren van niet-pijnlijke stimuli), die normale adaptieve mechanismen zijn om een infektie-site of letsel te beschermen. Infektie kan gliale cellen – die rond synapsen in de dorsale hoorn van het ruggemerg liggen – aktiveren, waardoor post-synaptische sensitiviteit voor binnenkomende nociceptieve informatie uit de periferie verhoogt. Bij neuropathische pijn leidt de afgifte van neuro-excitatorische substanties (zoals pro-inflammatoire cytokinen, glutamaat, stikstof-oxide, ‘nerve growth factor’, reaktieve zuurstof-soorten en prostaglandinen) door geaktiveerde glia, tot een versterkte pijn-respons en subjectieve hyperalgesie of allodynia. Release van deze substanties direct op de afferente nervus vagus zou kunnen leiden tot versterkt ziekte-gedrag. Bij pijn-overdragende zenuwen is er een punt waarop de beschermende en adaptieve pijn funktie pathologisch wordt: dit resulteert in onhandelbare hyperalgesie of allodynia wanneer pro-inflammatoire cytokine afgifte als een ‘feed-forward’ lus opereert. Bijvoorbeeld: de afgifte van IL-1 stimuleert meer IL-1 en geaktiveerde gliale cellen hebben de neiging andere gliale cellen te aktiveren. Dit is een algemene eigenschap van glia en er is geen reden om te vermoeden dat nervus vagus geassocieerde glia anders zouden werken dan pijn-zenuw geassocieerde glia. Inderdaad: de neuropathische pijn bij fibromyalgie en CVS wordt dikwijls verward of is co-morbide, en co-morbiditeit zou een algemene aanleg voor dysfunktionele glia-signalisering kunnen weerspiegelen. Bij hyperalgesie en allodynia bij neuropathische pijn, zoals bij ziekte-gedrag bij CVS, doet gliale aktivatie dus een normaal-gezien adaptieve en beschermende respons, een persistente en invaliderende toestand worden. Een normaal signaal in een pijn-overdragende zenuw leidt tot subjectieve pijn. Als dat signaal wordt versterkt door geaktiveerde glia, kan het leiden tot neuropatische pijn. De VNIH zegt dan dat een normaal signaal in de sensorische nervus vagus leidt tot ziekte-gedrag en als dat signaal wordt versterkt door geaktiveerde glia , kan het leiden tot CVS.

In een elegante serie experimenten die de mechanismen karakteriseerde waardoor in het centraal zenuwstelsel virale infektie kan leiden tot neuropathische pijn, rapporteerde de groep van Milligan, Maier & Watkins meerdere bevindingen die direct kunnen worden toegepast op de VNIH voor CVS, en ons helpen meerdere ogenschijnlijke inconsistenties in de CVS-literatuur te verklaren. In een rat-model werd recombinant gp120, het glycoproteïne van de HIV-1 virale enveloppe geïnjekteerd (in het ruggemerg). Gp120 is de component van HIV-1 die gliale cellen aktiveert. Via deze studies leren we 3 lessen die relevant zijn voor de VNIH voor CVS:

1. Niet alle cytokine-responsen die het centraal zenuwstesel aantasten zijn meetbaar in het bloed. Virale infektie van het centraal zenuwstelsel leidt tot een pro-inflammatoire cytokine respons, veroorzaakt door gliale aktivatie, die meetbaar is in het geïnfekteerd weefsel en in cerebrospinaal vocht afgenomen in de nabijheid van de plaats van infektie. De pro-inflammatoire cytokine respons is echter niét detekteerbaar in cerebrospinaal vocht afgenomen op een afstand van de plaats van infektie of in perifeer bloed. Deze algemene eigenschap wordt ook elders in de cytokine-literatuur gevonden: virus-infektie geïnduceerd in muizen-longen bv. leidde tot acute fase responsen, en er werden stijgingen qua pro-inflammatoir cytokine gevonden in longspoeling-vloeistof maar niet in perifeer bloed. Dit principe is essentieel om te begrijpen waarom er inconsistenties zijn in cytokine-studies bij CVS-patiënten: cytokinen die reageren op lokale infektie blijven lokaal. Het cytokine-profiel van een bepaalde CVS-patient hangt af van waar langs de nervus vagus de infektie zich bevindt, en of bloed of cerebrospinaal vocht werd onderzocht. Bijvoorbeeld: als CVS veroorzaakt werd door een virale infektie in één van de vele abdominale vagale para-ganglia in de nabijheid van of ingebed in hun doelwit-orgaan, of door een infektie in de bovenste of onderste ganglia in de cervicale carotis-schede [bindweefsel dat de vasculatuur van de nek omgeeft], zou de cytokine-respons waarschijnlijk niet detekteerbaar zijn in het cerebrospinaal vocht en zou al dan niet detekteerbaar kunnen zijn in perifeer bloed. Als CVS veroorzaakt werd door een virale infektie in de NTS [zie hierboven], waar de nervus vagus binnenkomt in de hersenstam, zouden pro-inflammatoire cytokinen al dan niet detekteerbaar kunnen zijn in cerebrospinaal vocht, maar waarschijnlijk niet in perifeer bloed.

2. Cytokine-profielen zijn dynamisch. Milligan et al. tonen aan waarom het niet nuttig zou kunnen zijn te focussen op één bepaald cytokine of te proberen een ‘cytokine-profiel’ voor de diagnose van CVS te vinden. De initiële glia-gemedieerde pro-inflammatoire cytokine respons op virale infektie gebeurt in een interagerende en dynamisch getimede cascade die van uur tot uur verandert […]. Bovendien hebben andere studies getoond dat zelfs deze gecompliceerde cascade van uur-tot-uur veranderingen fluctueert. Bijvoorbeeld: bij fibromyalgie-patiënten alsook bij gezonde controles, worden cytokine-profielen gekenmerkt door ultradiane uitbarstingen  [ultradiane ritmes zijn terugkerende periodes of cycli die worden herhaald over een 24h circadiaanse dag]. Voeg daar aan toe dat zelfs bij gezonde individuen cytokinen een circadiaans ritme hebben en het wordt duidelijk dat cytokine-studies waarbij op één tijdstip perifeer bloed wordt genomen, hoogst-waarschijnlijk inadequate informatie zullen geven. Veel studies bij CVS-patiënten hebben deze 2 basis-eigenschappen van cytokinen genegeerd: ze worden lokaal afgegeven en hun niveaus veranderen met ultradiane uitbarstingen binnen circadiane ritmes.

3. Inhibitie van gliale cellen kan symptomen verbeteren. In het model van Milligan et al. voor peri-spinale infektie, verzwakte injektie (in het ruggemerg) van gliale inhibitoren de viraal geïnduceerd gliale aktivatie, pro-inflammatoire cytokine respons en daaropvolgende allodynia. Dit is de sleutel tot een mogelijke behandel-optie voor CVS-patiënten, die moeten worden besproken in de sektie over behandel-strategieën hieronder.

Implicaties van de hypothese: research

De VNIH voor CVS leent zich tot het opzetten van een model, testbare hypothesen en behandel-strategieën. Drie belangrijke doelstellingen van gerelateerde research zouden moeten zijn: experimentele ondersteuning voor de VNIH, de ontwikkeling van diagnostische instrumenten en de ontwikkeling van behandelingen. Basis-research ter ondersteuning van deze doelstellingen omvat dier-modellen alsook patiënten-studies. Researchers die dier-modellen gebruiken, hebben het voordeel type, locatie en ernst van experimentele nervus vagus infektie te kunnen controleren. Bijvoorbeeld: onderzoekers toonden aan dat het mogelijk is ingrepen bij ratten uit te voeren waarbij vagale ganglia opzettelijk, op een doelgerichte manier, viraal worden geïnfekteerd. Bij een studie werden geen gedrag-metingen gedaan omdat de infekties zeer ernstig waren, en significante zwelling van de medulla en mortaliteit binnen 3 dagen veroorzaakten (persoonlijke communicatie met W.W. Blessing). Toekomstige studies zouden een minder aantastende virale belasting moeten gebruiken en gedrag-metingen opnemen voor de ziekte-respons. Initiële studies zouden zich bv. lunnen richten op prominente afferente nervus vagus para-ganglia en ganglia voor experimentele infektie met aktief virus. Na herstel zou een ‘forced-swim’ paradigma [bij proefdieren vermoeidheid induceren door gedwongen zwemmen] gevolgd door ‘voluntary wheel running’ [aktiviteit-meting bij proefdieren] kunnen dienen als een model voor post-exertionele malaise. Van knaagdieren die post-exertionele malaise ondervinden na gedwongen zwemmen, zou worden verwacht dat ze minder overgaan tot vrijwillige beweging in een loop-rad. Als dit model werkt, zou het kunnen worden gebruikt om specifieke vragen over de complicaties van CVS te beantwoorden. De VNIH zou bv. overdreven post-exertionele malaise kunnen verklaren als zijnde het resultaat van een normale verhoging qua pro-inflammatoire cytokinen na inspanning [zie bv. ‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS] de leidt tot een versterkte ‘feed-forward’ lus bij nervus vagus cytokine-signalisering. Daarom zou verhoogde elektrische aktiviteit van de nervus vagus of verhoogde NTS-aktiviteit, bij ratten met geïnfekteerde vagale ganglia na gedwongen zwemmen, een testbare hypothese kunnen zijn.

Om de hierboven besproken redenen zouden systemische metingen bij menselijke CVS-patiënten, zoals cytokine-waarden in het perifeer bloed, niet bijzonder diagnostisch of informatief kunnen zijn. Zonder bloed-test voor CVS in het vooruitzicht, zijn studies bij levende mensen moeilijk. De huidige gouden standaard voor ‘direct evidence’ ter ondersteuning van de VNIH, zouden CVS-patient kadaver-studies kunnen zijn, bestaande uit immuun-histochemische kleuring voor geaktiveerde glia, inflammatie en aktieve virus-infektie in de nervus vagus, z’n para-ganglia en ganglia of NTS. De meest courante merker voor gliale aktivatie, ‘glial fibrillary acidic protein’ (GFAP), zou echter wel eens afwezig kunnen zijn in satelliet gliale cellen van de para-ganglia. Voorts moeten, gezien de waarschijnlijk moeilijke beschikbaarheid van geschikte kadavers, het feit dat CVS-infektie kan worden veroorzaakt door een aantal neurotrope virussen (die bij de meeste mensen reeds aanwezig zijn) en de moeilijkheid om alle mogelijke infektie-lokaties te ontleden in de lang en sterk-vertakte nervus vagus, andere modellen en benaderingen ook worden overwogen.

Bij patiënten kan magnetische resonantie beeldvorming (MRI) na injektie met gadolinium worden gebruikt om virale letsels in het weefsel van het centraal zenuwstelsel te detekteren. Dit kan slechts worden uitgevoerd in het centraal zenuwstelsel omdat gadolinium-contrast een verstoring van de bloed-hersen-barrière schetst en geen viraal letsel per se. Live beeldvorming van een infektie in perifere nervus vagus para-ganglia zou moeilijker zijn. In vivo elektrofysiologische opnamen van de nervus vagus zijn mogelijk maar invasief. Een nieuwe lijn qua onderzoek moet streven naar het ontwikkelen van nieuwe protocollen voor beeldvorming (in rust en werkend) van de nervus vagus en de hersenstam NTS bij CVS-patiënten. Daarnaast is het gebruik van translocator-proteïne [proteïne dat het transport van andere proteïnen doorheen het membraan van een cel-organel medieert] radio-aktief gelabelde liganden bij beeldvorming via positron-emissie-tomografie (PET) veelbelovend gebleken als een methode voor het in beeld brengen van microgliale aktivatie bij door neurodegeneratieve stoornissen geïnduceerde neuro-inflammatie, en zou dit waardevol kunnen zijn bij CVS-onderzoek. Dergelijke methoden kunnen zowel ondersteuning bieden voor de algemene hypothese en belangrijke informatie naar een individuele behandel-strategieën toe.

Een belangrijke permanente barrière voor onderzoek naar CVS bij mensen is de moeilijkheid om de meest ernstig-symptomatische patiënten te recuteren, deze zijn vaak niet in staat om op hun eigen uit bed te komen en zelfs de geringste lichamelijke aktiviteit (bv. reizen naar een onderzoek-instelling) zou waarschijnlijk leiden tot een ernstige en aanhoudende post-extertionele malaise. Gezien de normale individuele verschillen qua metingen van de vagale tonus en immuun-fysiologie, zijn studies die proberen de nervus vagus funktie bij matig-symptomatische patiënten te vergelijken met controles statistisch niet sterk genoeg. Het is belangrijk voor elke CVS-studie patiënten op te nemen met de meest ernstige symptomen, en als dus dienen budgettering en goedkeuring voor huisbezoeken te worden opgenomen in de subsidie-aanvragen.

Implicaties van de hypothese: behandel-strategieën

Farmacologische, neurotherapeutische & chirugische behandel-strategieën

Volgens de VNIH voor CVS omvatten mogelijke behandel-strategieën gliale inhibitoren, specifieke antivirale middelen, nervus vagus stimulatie (NVS) en vagotomie. Als infektie-geïnduceerde gliale aktivatie in de nervus vagus de centrale onderliggende oorzaak is van de meeste CVS-symptomen, dan zouden gliale inhibitoren een bijzonder doeltreffende behandel-strategie kunnen zijn. Gliale inhibitoren bleken beloftevol als bijkomende medicatie bij de behandeling van neuropathische pijn en aangezien sommige types relatief geringe bijwerkingen hebben, zou het gebruik van gliale inhibitoren de standaard-behandeling kunnen worden voor CVS veroorzaakt door nervus vagus infektie.

Ibudilast (ook gekend als AV411 of MN166) bv. inhibeert de gliale produktie van pro-inflammatoire cytokinen via inhibitie van een pro-inflammatoir cytokine genaamd macrofaag-migratie inhiberende factor (MIF). In een reeks experimenten toonden onderzoekers de cruciale rol aan voor MIF bij de totstandkoming, ernst en duur van neuropathische signalisering in pijn-overdragende zenuwen. Gezien de overlapping tussen neuropathische pijn en de VNIH voor CVS, tonen hun gegevens aan dat een MIF-inhibitor zoals ibudilast een doeltreffende methode voor de reductie van pathologische nervus vagus signalisering zou kunnen zijn. Ze vonden dat MIF-transcriptie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1beta, IL-6 en TNF-alfa in rat microglia verhoogde, en behandeling met MIF-inhibitor leidde tot vermindering van pro-inflammatoire cytokine transcriptie in rat microglia. Bovendien leidde MIF tot gelokaliseerde strukturele plasticiteit en neuro-exciteerbaarheid in afferente pijn-overdragende spinale ganglia, en verhoogde aanmaak van het neuro-excitatorisch gas stikstof-oxide. Naast zijn werking als MIF-inhibitor, is ibudilast ook een fosfodiesterase-inhibitor [zie o.a. ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?] die de aanmaak van het pro-inflammatoir cytokine TNF-alfa door gliale cellen inhibeert. TNF-alfa is een belangrijk pro-inflammatoir cytokine in de initiële cytokine-cascade en werkt synergistisch met andere pro-inflammatoire cytokinen, wat betekent dat zijn inhibitie ook de produktie en werkzaamheid van andere pro-inflammatoire cytokinen zal inhiberen. Verder verhoogt het blokkeren van gliale TNF-alfa de opname en het metabolisme van glutamaat door gliale cellen, wat een direct mechanisme van nervus vagus excitatie zou verzwakken, aangezien de uiteinden en ganglia van vagale afferenten glutamaat-receptoren bevatten. Ibudilast kan ook virale aktivatie van microglia voorkomen en het is veilig voor gebruik door mensen. Ibudilast wordt in Japan reeds frequent voorgeschreven als een anti-asthmatisch middel en in Australia zijn er klinische testen voor het gebruik bij neuropathische pijn. Er zijn ook meerdere andere algemene gliale inhibitor medicijnen, zoals minocycline [synthetisch tetracycline-derivaat waarvan werd aangetoond dat het microgliale aktivatie vermindert], pentoxifylline [TNF-α synthese blokker] en propentofylline [inhibeert o.a. overmatige aktivatie van microglia]; die allemaal lichtjes verschillende mechanismen hebben maar dikwijls met ongewenste bijwerkingen. Het is waarschijnlijk dat, net zoals gliale inhibitoren worden gecombineerd met traditionele opioïden voor de behandeling van neuropathische pijn, gliale inhibitoren dienen te worden gecombineerd met geschikte antivirale middelen voor doeltreffende behandeling van CVS.

Zelfs op hun eigen bleken antivirale middelen beloftevol wat betreft het behandelen van bepaalde groepen CVS-patiënten. Bijvoorbeeld: bij patiënten met verhoogde HHV-6 en HHV-4 (Epstein-Barr) antilichaam-titers, verbeterde valganciclovir aanzienlijk vermoeidheid-symptomen bij een meerderheid van patiënten. Het gebrek aan werkzaamheid bij sommige patiënten kan het feit weerspiegelen dat nadat neurotrope virussen werden opgenomen in sensorische ganglia, ze beschermd zijn tegen antivirale middelen en antilichamen. Het kan ook het feit weerspiegelen dat de nervus vagus niet was geïnfekteerd met het soort virus dat best wordt behandeld met valganciclovir maar door een ander pathogeen. Volgens de VNIH voor CVS kunnen veel verschillende pathogenen CVS veroorzaken, waardoor geïndividualiseerde geneeskunde cruciaal is voor een goede patiënten-zorg. Het identificeren van de specifieke ziekteverwekker bij elke patiënt zal cruciaal zijn: het geven van anti-retrovirale medicijnen aan iemand bij wie de symptomen worden veroorzaakt door een niet-retrovirus, zoals HHV-6, zal meer kwaad doen dan goed. Indien de VNIH voor CVS accuraat blijkt te zijn, zou een geïndividualiseerde behandeling voor elke patient testen moeten omvatten ter identificatie van de specifieke virus(sen) die haar/hem infekteren. Dit zou natuurlijk een ganse opgave kunnen blijken omdat de meeste mensen geïnfekteerd zijn met bepaalde virale stammen, zodat bloed-testen voor deze virale antilichamen wellicht positief zullen zijn. De specifieke lokatie van de infektie, in plaats van de loutere aanwezigheid van een infektie, zou echter de oorzakelijke factor voor CVS kunnen zijn. Toekomstig CVS-onderzoek kan steunen op tumor-beeldvorming-onderzoek en gebruik maken van radio-gelabelde antilichamen ter lokalisatie van clusters specifieke virus-types in vivo.

Als meer fundamenteel onderzoek de nervus vagus infektie hypothese voor CVS ondersteunt, is VNS [nervus vagus stimulatie] een andere potentiële CVS-behandeling die exploratie verdient. Traditionele VNS is invasief en omvat de stimulatie van de cervicale tak van de nervus vagus in de carotis-schede [zie hierboven]. VNS bleek beloftevol bij aandoeningen die overlappen met CVS, zoals depressie en chronische hoofdpijn. Er is ook wat indirect bewijsmateriaal dat VNS symptomen zou kunnen behandelen die gerelateerd zijn met een lopende acute fase respons. Researchers. rapporteerden dat VNS met acetylcholine de systemische inflammatoire respons op LPS reduceerde bij ratten, inclusief verminderingen qua circulerende pro-inflammatoire cytokinen. In diezelfde studie inhibeerde directe elektrische stimulatie van de perifere nervus vagus tijdens exotoxemie [in het bloed voorkomen van toxinen afgegeven door bakterieën], de synthese en piek plasma-waarden van TNF-alfa. Het werking-mechanisme voor het effekt van VNS wordt echter niet volledig begrepen en als excitatie van de afferente nervus vagus de oorzaak is van CVS, zou VNS de symptomen kunnen verergeren. In rat pijn-modellen verandert de ernst van hyperalgesie met de pro-inflammatoire cytokine waarden; en afhankelijk van de sterkte van de stimulatie kan VNS de basale nociceptieve drempels ofwel doen stijgen of doen dalen. Zorgvuldige calibratie van nervus vagus stimulatie zou een belangrijke factor kunnen zijn en het is waarschijnlijk dat individuele verschillen een substantiële rol spelen bij de effekten van een bepaald VNS-niveau op de CVS-symptomen. Een nieuwere en minder invasieve vorm van VNS omvat trans-cutane stimulatie van de afferente auriculaire tak van de nervus vagus [zorgt voor sensorische bezenuwing van de huid van het oor-kanaal]. Hoewel deze methode nog niet werd bestudeerd zoals traditionele cervicale VNS, lijken de effekten ervan gelijkaardig en kunnen als dusdanig een aantrekkelijke, minder invasieve behandel-optie zijn.

Het meest radicaal is vagotomie [doorsnijden van de nervus vagus]; dit wordt in dier-modellen aangewend om de verschillende aspekten van ziekte-gedrag na perifere infektie (hierboven besproken) experimenteel te blokkeren en kan een optie zijn voor de meest ernstige gevallen van CVS. Bij ratten is bilaterale cervicale vagotomie echter dodelijk, wat wijst op de noodzaak van een gerichte vagotomie. Dergelijk doelgericht werken is afhankelijk van de detektie van een geïsoleerd acuut letsel binnen het afferente nervus vagus systeem, en dat is op dit moment niet haalbaar. Nogmaals: het is potentieel een groot probleem om dit op te lossen via fundamenteel biomedisch onderzoek.

Psychologische en gedragmatige behandel-strategieën en de valse dichotomie

Het debat over de etiologie van CVS is overspoeld door een twijfelachtige dichotomie tussen geest en lichaam. Er werd geargumenteerd dat CVS een psychologische aandoening is, veroorzaakt door psychologische mechanismen zoals klassieke conditionering of aangeleerde hulpeloosheid. [De psychologische school probeert nog sterker zijn belangen te verdedigen, nu ze meer en meer kritiek krijgen.] Sterk bewijsmateriaal ten voordele van de nervus vagus hypothese voor CVS zou deze veronderstelling van een louter psychologische etiologie voor CVS tegenspreken. Aan de andere kant van de dichotomie ligt de gedachte dat CVS zoals een gebroken arm is, veroorzaakt door een louter fysieke gebeurtenis en met nood aan een louter lichamelijke genezing. In sommige kringen van patiënten-verdedigers zijn psychologische theorieën voor CVS zo beledigend dat de klinische aanbeveling van enige niet-farmacologische interventie voor CVS wordt gezien als de implicatie dat CVS een puur psychologische aandoening is [De positie van de psychologische school is desastreus voor patiënten, gezien ook de rapporteringen over de nefaste gevolgen van inspanning-therapie en de zeer beperkte effekten van cognitieve gedrag-therapie – zie o.a. het standpunt van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) in België: “behandel-resultaten van de CVS-referentiecentra waren eerder teleurstellend”, “op gebied van leven-kwaliteit, werk-hervatting en inspanning-capaciteit is er geen duidelijke verbetering” en dus “dringt een strikt wetenschappelijke evaluatie zich op”. Zie o.m. ook ‘Gevaarlijke inspanning’, Bezorgdheid over Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) en Graduele Oefen Therapie (GOT) en ‘Schade door CGT + GOT’.], of slechter: een zwakte van de geest of het karakter [Het is een feit dat de psychologische school M.E.(cvs)-patiënten blijft stigmatiseren en culpabiliseren. Regelmatig worden mensen met M.E(cvs) opgesloten in psychiatrische instellingen en tot zelfmoord gedreven…]. Patiënten zouden moeten worden geholpen te begrijpen dat dit niet het geval is en dat verzet tegen psychologische en gedrag-matige interventies misplaatst is. [Buitenstaanders zouden moeten begrijpen dat een dergelijk verzet is ingegeven door zelf-behoud! Mensen met M.E(cvs) worden tot de bedelstaf veroordeeld, gedwongen opgenomen en ‘vermoord’.] Via een gerandomiseerde proef werd aangetoond dat cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie nuttig is voor ca. 30% van de individuen met CVS. [Het blijft een feit dat met dergelijke therapieën geen genezing wordt bekomen, dat de effekten minimaal zijn en de risicos op verslechtering substantieel.] Hoewel deze effekten matig waren, zou het feit dat 30% van de patiënten significant verbeterden – zonder medicijnen of chirurgie – niet mogen worden genegeerd. [Gezien de te brede criteria en gebrekkige meet-instrumenten veralgemeent men al te dikwijls tot ‘chronische vermoeidheid’; de eind-uitkomsten bij dergelijke studies zijn ook veel te vaag.]

Er zijn 2 redenen om psychologische en gedragmatige interventies sterk aan te bevelen [De auteur meent, als psycholoog, zijn psychologische school – die zich  nu door de stellingname van het Amerikaanse ‘National Institute of Mental Health’, om geen steun meer te verlenen aan de DMS 5 (het handboek dat M.E.(cvs) verder psychologiseert), nog meer bekritiseerd weet – ten allen prijze te moeten blijven verdedigen; doof voor de kritieken.], samen met de hierboven besproken behandel-opties, aan individuen met CVS.

1. Hoewel de VNIH voor CVS een duidelijk niet-psychologische etiologie poneert, ondervinden patiënten met andere duidelijk niet-psychologische aandoeningen ook lichamelijke voordelen van psychologische en gedrag-matige interventies. Bijvoorbeeld: Fekete et al. bespraken bewijsmateriaal dat dergelijke interventies biomerkers voor de niet-psychologische aandoeningen type 2 diabetes, AIDS en kanker konden verbeteren. Meditatie verbeterde bloeddruk en insuline-gevoeligheid bij individuen met type 2 diabetes. Bij individuen met HIV resulteerde cognitief gedragmatig stress-management-training in een lagere virale belasting en hogere aantallen naïeve T-cellen. Individuen die aanvullende therapie voor borst-kanker ondergingen en ook cognitieve gedrag therapie kregen, vertoonden verbeteringen voor een indicator van de immuun-funktie (lymfocyten proliferatieve respons) t.o.v. degenen die er geen kregen. Niemand zou argumenteren dat borst-kanker een karakter-zwakte weerspiegelt en toch helpen psychologische interventies bok lichamelijke symptomen.

2. Cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie kunnen begrijpelijkerwijs moedeloze individuen die lijden aan CVS aangeven dat herstel mogelijk is. Bovendien kan graduele oefen therapie helpen de atrofie door langdurige spier-deconditionering [Meerdere onderzoekers hebben aangetoond dat er geen significante correlatie tussen deconditionering en de symptomatologie is. Zelfs de psychologen van Nijmegen concludeerden: “Fysieke deconditionering lijkt geen bestendigende factor bij CVS.” (Psychological Medicine (2001) 31: 107-14).] te boven te komen, mits post-exertionele malaise de symptomen niet langdurig verergert [PEM (zie ‘Post-exertionele malaise – een overzicht’) is een wezenlijk onderdeel van M.E.(cvs). Inspanning-therapie heeft hierbij dus steeds een verslechtering van de toestand.]. Deze 2 voordelen zijn niet direct gerelateerd met nervus vagus infektie maar beide zijn cruciaal voor herstel. De hardnekkige weigering van sommige patiënten om zich te engageren voor psychologische of gedragmatige behandel-strategieën moeten – met empathie, logica en informatie – als medisch niet te adviseren worden aangeduid. [Wat wij hier dus betwisten!]

Research geeft aan dat de beste benadering om de strijd aan te gaan met CVS-symptomen veroorzaakt door nervus vagus infektie een combinatie van bovenstaande strategieën zou kunnen zijn; bv. een cocktail van gliale inhibitoren met een geschikt specifiek anti-viraal middel, te samen met cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie. Er zou zorgvuldig klinisch onderzoek moeten worden ondernomen vooraleer een dergelijk regime wordt uitgeprobeerd.

Besluit

De VNIH biedt CVS-researchers en -patiënten een specifiek mechanisme voor de verklaring van symptomen, en testbare hypothesen en behandel-strategieën. Volgens deze hypothese vertegenwoordigen de belangrijkste symptomen ervaren door CVS-patiënten pathologisch overdreven ziekte-gedrag veroorzaakt door infektie-geaktiveerde gliale signalisering ergens in het afferent nervus vagus systeem. Meerdere researchers hebben theorieën naar voor gebracht die in de lijn van de VNIH voor CVS liggen. Vele groepen hebben er op gewezen dat CVS-symptomen consistent zijn met virale infektie een aanhoudende immuun-aktivatie. Shapiro theoritiseerde dat CVS zou kunnen worden veroorzaakt door het neurotropisch herpes-virus varicella-zoster die het perifeer zenuwtelsel infekteert [Shapiro JS. Does varicella-zoster virus infection of the peripheral ganglia cause Chronic Fatigue Syndrome? Med Hypotheses (2009) 73: 728-34]. Anderen wezen op de overlap tussen inflammatie en CVS. De nervus vagus hypothese biedt een exact mechanisme voor deze hypothesen, alsook een verklaring voor veel van de inconsistenties in de literatuur.

Volgends de VNIH kunnen kwalitatieve en kwantitatieve variantie van CVS-symptomen tussen patiënten worden verklaard door de volgende verwante en interagerende factoren:

1. Infektie-plaats langs de nervus vagus.

2. Ernst en duur van de ziekte-gedrag respons.

3. Ernst en duur van inaktiviteit.

4. Infektie-type, lokatie van een infektie buiten de nervus vagus, en ernst van de infektie.

Opheldering van deze 4 factoren is waarschijnlijk cruciaal voor het begrijpen van de symptomen van de individuele patient en het bepalen van geïndividualiseerde behandel-strategieën.

Onderzoek naar de VNIH voor CVS zou verschillende zaken moeten omvatten: dier-modelen die opzettelijke nervus vagus infektie aanwenden, en studies op menselijke lijken waarbij men kleuringen voor virale infektie en geaktiveerde glia in vagale ganglia & para-ganglia uitvoert. Het gebruik van biomedische beeldvorming om een succesvolle methode voor het lokaliseren van aktieve virale infektie langs de nervus vagus van perifeer tot centraal zenuwstelsel te ontdekken, zou van grote betekenis zijn voor het testen van de hypothese en het bepalen van doeltreffende klinische behandeling. Funktionele studies van de nervus vagus zouden sterk symptomatische patiënten moeten vergelijken met gezonde controles. Bij patiënten kan de doeltreffendheid van gliale inhibitoren worden getest, maar deze zouden wel eens niet efficiënt kunnen blijken in afwezigheid van een antivirale behandeling. Antivirale middelen zouden slechts mogen worden gegeven als het specifiek type virus die de infektie veroorzaakt, werd bepaald. VNS en vagotomie zijn theoretische behandel-opties die moeten worden gevalideerd in dier-modellen vooraleer studies bij mensen worden gepland.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.