M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 9, 2010

Verhoogd ventriculair lactaat & mentale vermoeidheid bij CVS

Filed under: Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 5:40 am
Tags: , , , , ,

Verder bouwen op eerdere bevindingen en traag maar doelgericht een hypothese proberen te onderbouwen…dat is wetenschap….

Over het werk van de groep rond dr Shungu werd hier reeds gerapporteerd (zie: ‘Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS’) en de belangrijkste vondst wordt nu bevestigd: Lactaat in het ruggemerg-vocht bij CVS verschilt significant van gezonden. Nu wordt ook een verband met mentale vermoeidheid aangetoond (enkel bij CVS aanwezig). In de eerste studie kon dit niet omdat het meet-instrument voor vermoeidheid wellicht minder geschikt was. Dit toont aan dat het hanteren van gepaste methodes van uiterst belang zijn!

Ook welke CVS definitie men gebruikt is natuurlijk van belang! En minder onderscheidend vermogen tussen CVS en aandoeningen met overlappende symptomen (zoals depressie) zou de reden voor het ontbreken van een significant verschil voor deze parameter tussen CVS en depressie in deze studie kunnen zijn (zie bespreking). Deze bedenkingen zullen moeten worden in acht genomen bij verdere studies…

NMR Biomed. 2010 Jul;23(6):643-50

Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder

James W. Murrougha, Xiangling Maob, Katherine A. Collinsa, Chris Kellya, Gizely Andradea, Paul Nestadta,c, Susan M. Levined, Sanjay J. Mathewa & Dikoma C. Shungub*

a Department of Psychiatry, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY,USA

b Department of Radiology, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA

c New York Medical College, Valhalla, NY, USA

d Private Practice in Internal Medicine, New York, NY, USA

Sponsors: CFIDS Association of America, Inc. & National Institutes of Health

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), een complexe ziekte gekenmerkt door vermoeidheid, verstoorde concentratie en musculoskeletale pijn, wordt dikwijls verkeerd gediagnostiseerd als een psychiatrische ziekte door de overlap van zijn symptomen met stemming- en angst-stoornissen. Gebruikmakend van proton magnetische resonantie spectroscopisch beeldvorming [1H MRSI], hebben we eerder de niveaus gemeten van de belangrijke hersen-metabolieten bij CVS, veralgemeende angst-stoornis (GAD) en gezonde controle-individuen, en vonden significant hogere waarden qua ventriculair cerebrospinaal vocht lactaat bij CVS vergeleken met de andere twee groepen. In de huidige studie probeerden we de specificiteit van deze observatie voor CVS [CDC richtlijnen] te bepalen door ventriculair lactaat waarden in een nieuwe groep van 17 CVS-individuen te vergelijken met die van 19 gezonde vrijwilligers en van 21 individuen met majeure depressie, die zoals GAD een neuropsychiatrische aandoening is met een significante symptoom-overlap met CVS. Ventriculair lactaat in ruggemerg-vocht was significant verhoogd bij CVS vergeleken met gezonde vrijwilligers; een replicatie van het belangrijkste resultaat van onze eerdere studie. Metingen van ventriculair lactaat bij MDD verschilden niet van die CVS of gezonde vrijwilligers. We vonden een significante correlatie tussen ventriculair cerebrospinaal vocht lactaat en de ernst van de mentale vermoeidheid die was specifiek was voor de CVS-groep. Bij een explorerende analyse vonden we geen bewijs voor gewijzigde concentraties aminozuur neurotransmitters, gamma-aminoboterzuur (GABA) en glutamaat + glutamine ‘Glx’), bij CVS vergeleken met MDD of gezonde controles. Toekomstige 1H MRSI studies bij grotere groepen en goed gekarakteriseerde populaties zullen nodig zijn om de sensitiviteit en specificiteit van neurometabole abnormaliteiten bij in CVS en MDD verder te verduidelijken.

[…] De diagnose van CVS wordt pas gesteld nadat alternatieve medische en psychiatrische oorzaken voor de symptomen werden uitgesloten, aangezien er geen gevalideerde testen voor de ziekte bestaan.

Gezien de moeilijkheden bij het differentiëren tussen CVS en symptomatisch overlappende neuropsychiatrische aandoeningen, is er een nood aan specifieke biomerkers die CVS als een afzonderlijke medische entiteit aanduiden. Daartoe hebben we eerder een piloot-studie uitgevoerd due de neurometabole profielen van CVS vergeleek met die van angst-stoornis (‘generalized anxiety disorder’, GAD) – een relatief courante neuropsychiatrische aandoening die symptoom-overlapping vertoont met CVS – en van gezonde controle-individuen. In die studie werd CVS gekarakteriseerd door significant verhoogd lactaat in het ventriculair cerebrospinaal vocht in verhouding tot de twee vergelijking-groepen. Hoewel onze observatie van abnormaal verhoogd ventriculair lactaat bij CVS bijzondere neurochemische abnormaliteiten tussen CFS en GAD suggereerde, waren de twee groepen niet goed gematcht qua vermoeidheid-graad, wat de mogelijkheid deed rijzen dat de gestegen lactaat-waarden een algemene aanwijzing zouden kunnen zijn voor de vermoeidheid-graad en geen pathologische merker specifiek voor CVS.

In de huidige studie, probeerden we onze eerdere bevinding verhoogd ventriculair lactaat bij CVS uit te breiden en te verduidelijken door lactaat-waarden en vermoeidheid te vergelijken bij een nieuwe groep CVS-individuen met die van een groep individuen met majeure depressie (‘major depressive disorder, MDD). […] MDD is waarschijnlijk een meer geschikte ziekte controle-groep voor CVS dan GAD, in het bijzonder qua vermoeidheid-graad. Er is significante symptoom-overlapping tussen MDD en CVS, die frequent co-morbide […].

Een secundair objectief van deze studie was mogelijke aminozuur neurotransmitter verschillen tussen CVS, MDD en gezonde vrijwilligers te onderzoeken. Abnormaliteiten qua γ-aminoboterzuur (GABA) én de combinatie van glutamaat en glutamine (‘Glx’) werder eerder gerapporteerd bij patiënten met MDD, wat de vraag doet rijzen of gelijkaardige abnormaliteiten ook aanwezig zijn bij CVS, gezien de symptoom-overlap. Voor zover we weten, zijn er nog geen studies die corticale aminozuur neurotransmitter funktie bij CVS onderzocht.

Voortbouwend op onze eerdere studie was onze primaire hypothese nu dat de CVS-groep significant verhoogd ventriculair cerebrospinaal vocht lactaat zou vertonen vergeleken met MDD en gezonde controles. Daarnaast bekeken we mogelijke aminozuur  neurotransmitter verschillen tussen de groepen.

RESULTATEN

Klinische kenmerken

[…]. Er werden betrouwbare data verkregen van 17 patiënten met CVS, 21 patiënten met MDD en 19 gezonde controles. […]

Er werd een sterk effect vastgesteld voor vermoeidheid-graad (gemeten voor elke dimensie van de MFI [‘multidimensional fatigue inventory’; een meet-instrument op basis van 20 zelf-gerapporteerde items over 5 gebieden – algemene vermoeidheid, lichamelijke vermoeidheid, mentale vermoeidheid, verminderde motivatie en verminderde aktiviteit. Een hogere score geeft een hogere vermoeidheid-graad aan]. […] De CVS- en MDD-groepen vertoonden, zoals verwacht, significant meer vermoeidheid dan de gezonde vrijwilligers. Belangrijk: de twee ziekte-groepen (CVS, MDD) verschilden niet qua mentale vermoeidheid of verminderde aktiviteit. De CVS-groep had significant hogere algemene vermoeidheid en lichamelijke vermoeidheid (p < 0.0001) dan de MDD-groep, terwijl de MDD-groep meer verminderde motivatie vertoonde dan CVS (p = 0.001).

Testen van primaire hypothese: ventriculair lactaat

Het gemiddelde ventriculair lactaat verschilde tussen de drie groepen: CVS-individuen hadden een significant hoger gemiddeld lactaat (0,92 ± 1,33 i.u.) vergeleken met gezonde vrijwilligers (0,044 ± 0,44 i.u.). De MDD-groep vertoonde intermediaire lactaat-waarden (0,40 ± 0,67 i.u.), die niet statistisch verschilden van CVS (p = 0.17) of gezonde vrijwilligers (p = 0.40). […]

Het gemiddeld ventriculair volume verschilde niet tussen CVS (18.721 ± 7.655mm3), MDD (18.277 ± 4.018mm3) of gezonde vijwilligers (15.882 ± 4.108mm3). […] Er was geen correlatie tussen ventriculair lactaat en volume in de CVS-groep [noch bij alle deelnemers van de studie].

Associaties van ventriculair lactaat met demografishe en klinische variabelen

Er was een associatie tussen ventriculair lactaat en leeftijd voor het volledige staal, maar niet tussen ventriculair lactaat en geslacht. Binnen de CVS-groep was er geen associatie tussen lactaat en leeftijd of geslacht.

Binnen de CVS-groep, was er een specifieke positieve correlatie tussen ventriculair lactaat en mentale vermoeidheid (p = 0.02). […] Binnen de MDD-groep en gezonde vrijwilligers waren er geen significante associaties tussen ventriculair lactaat en om éénder welke demografische of klinische variabele.

Exploratorische analyse: aminozuur neurotransmitters

[…]

Over het volledig staal waren er geen correlaties tussen GABA of Glx en éénder welke demografische variabele. GABA in de ‘anterior cingulate’ cortex (ACC [een zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors]) was negatief gecorreleerd met verminderde aktiviteit in de CVS-group. In de MDD-groep waren ACC GABA en OCC [occipitale cortex] Glx negatief gecorreleerd met lichamelijke vermoeidheid. Er was echter geen correlatie tussen ACC GABA en verminderde aktiviteit, zoals in de CVS-groep.

[…] Er waren geen verschillen qua GABA of Glx tussen behandeling-resistente MDD en CVS.

BESPREKING

We rapporteren een significante verhoging van cerbrospinaal vocht ventriculair lactaat bij CVS vergeleken met gezonde vrijwilligers, wat onze eerdere bevinding in een onafhankelijk staal repliceert. Daarenboven vonden we een significant positieve correlatie tussen mentale vermoeidheid en ventriculair lactaat die specifiek was voor de CVS-groep. Hoewel de CVS- en MDD-groepen waren gematcht voor de graad aan mentale vermoeidheid, vonden we geen corresponderende correlatie tussen lactaat en mentale vermoeidheid in de MDD-groep, wat een unieke rol voor verhoogd lactaat in de pathofysiologie voor mentale vermoeidheid bij CVS vergeleken met MDD suggereert.

In ons eerder rapport konden we geen significante correlatie tussen ventriculair lactaat en vermoeidheid-graad (gebruikmakend van de ‘Fatigue Severity Scale’ [FSS; schaal met 9 items, gevoelig voor verschillende aspekten en gradaties van vermoeidheid De meeste items van de FSS houden verband met gedragsmatige consequenties van vermoeidheid.] bij de CVS-groep detekteren. In de huidige studie bepaalden we echter vermoeidheid d.m.v. de MFI, een empirisch afgeleide multi-dimensionele schaal, die een meer onderscheidende karakterisering van vermoeidheid dan de FSS kan bieden. De specificiteit van de correlatie tussen hersen-lactaat en de mentale vermoeidheid vastgesteld via de MFI geeft aan dat dit [de MFI] meet wat het zou moeten meten in het licht van de klinische fenomenologie van CVS, waarbij vermoeidheid aanwezig is in afwezigheid van duidelijke fysieke inspanning (d.w.z. accuraat gekarakteriseerd als ‘mentale vermoeidheid’). Op te merken: deze correlatie werd enkel uitgevoerd op de subset van CVS-patiënten met beschikbare gegevens over mentale vermoeidheid (n = 13) en vier patiënten met identieke scores voor mentale vermoeidheid hadden lactaat-waarden die deze van de hele groep overspannen. Om die redden moeten de conclusies met betrekking tot een pathophysiologische associatie tussen lactaat en mentale vermoeidheid als preliminair worden beschouwd.

Recente bevindingen van verhoogde merkers voor oxidatieve stress bij CVS [Kennedy G, Spence VA, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJ. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic. Biol. Med. (2005) 39: 584-589; zie: ‘Oxidatieve stress /// Robinson M, Gray SR, Watson MS, Kennedy G, Hill A, Belch JJ, Nimmo MA. Plasma IL-6, its soluble receptors and F-isoprostanes at rest and during exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Scand. J. Med. Sci. Sports (2010) 20(2): 282-290; zie: ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning] ondersteunen de oxidatieve stress theorie voor CVS die aanhoudende oxidatieve schade aan enzymatische systemen, membraan-fosfolipiden en mitochondria in de pathofysiologie van de aandoening impliceert. Specifiek: significant gestegen bloed-waarden van 8-iso-prostaglandine-F2a-isoprostanen – die worden beschouwd als van de meest betrouwbare bloed-merkers die er zijn voor oxidatieve stress – werden gemeld en bevestigd bij CVS. Naast hun rol als betrouwbare merkers voor oxidatieve stress, hebben isoprostanen krachtige vernauwende effekten op de perifere vasculatuur, inclusief cerebrale arteriolen, die de resultaten zouden kunnen verklaren van een aantal studies die gereduceerde absolute [Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood-flow. Clin. Physiol. Funct. Imaging. (2006) 26: 83-86] en relatieve corticale en sub-corticale bloed-doorstroming hebben gevonden bij CVS. Voorzover dat cerebrale hypo-perfusie bekend staat hersen-lactaat te verhogen, is onze observatie van verhoogd cerebrospinal vocht lactaat consistent met een pathofysiologisch model voor CVS waarbij verhoogde bloed-waarden van isoprostanen samentrekking van cerebrale arteriolen veroorzaken die leiden tot verminderde cerebrale bloed-doorstroming en begeleidend anaëroob metabolisme en melkzuur. Anderzijds, of daarnaast, kan verhoogde oxidatieve stress leiden tot mitochondriale dysfunktie met daaruitvolgende stijgingen van anaërobe glycolyse en lactaat. Een virale infektie induceert cytokinen, zoals bv. IL-1b, IL-6, TNF-α en IFN-γ. Die induceren stikstof-oxide synthase (iNOS), wat leidt tot verhoogd stikstrof-oxide (NO); dit kan reageren met het alomtegenwoordige super-oxide anion en peroxynitriet – een krachtige pro-inflammatoire en pro-apoptotische reaktieve zuurstof soort en mediator van oxidatieve stress – vormen, dat willekeurig kan reageren met mitochondriale proteïnen, membranen of nucleïne-zuren en kan leiden tot mitochondriale dysfunktie en, aannemelijk, tot de gestegen lactaat-waarden die we zien bij CVS.

In de huidige studie vonden we geen significante verschillen qua ventriculair lactaat tussen CVS en MDD, of tussen MDD en gezonde vrijwilligers. De MDD-groep leek lactaat-waarden te vertonen die qua magnitude intermediair lagen tussen de CVS-groep en de gezonde groep. Op te merken: de gemiddelde lactaat-waarde voor de CVS-groep was meer dan twee maal die van de MDD-groep (0,92 vs 0,40) en 12 van de 17 CVS-individuen (71%) hadden een lactaat-waarde boven het gemiddelde van de MDD-groep. Het feit dat het verschil tussen de CVS en MDD lactaat-waarden geen statistische significantie bereikte, zou dus een type II statistische fout kunnen zijn te wijten aan de beperkte groote van ons staal en de relatief grote variantie binnen de groep. Anderzijds zou er een aanzienlijke overlap kunnen zijn tussen onze CVS- en MDD-stalen te wijten aan een beperking in het vermogen van bestaande meet-instrumenten – bv. de gemodificeerde CDC CVS definitie – om tot een volledig onderscheid tussen de twee aandoeningen te komen [Jason LA, Najar N, Porter N, Reh C. Evaluating the Centres for Disease Control’s empirical Chronic Fatigue Syndrome case definition. J. Disability Policy Studies (2009) 20: 93-100; zie: ‘Evaluatie van de CDC Empirische Definitie]. Ten slotte zouden de resultaten ook een waarachtige stijging van lactaat in ons MDD-staal kunnen weerspiegelen. […] Toekomstige MRS-studies met grotere groepen en goed gekarakteriseerde klinische populaties zullen nodig zijn om verder te verduidelijken of verhoogd lactaat een gemeenschappelijk neurometabool kenmerk van CVS en MDD is; die misschien  uitéénlopende onderliggende pathologische mechanismen weespiegelen.

In de huidige studie vonden we geen bewijs voor gewijzigde GABA- of Glx-waarden bij CVS. We vonden ook geen verschillen in GABA of Glx tussen MDD en CVS. […]

Samengevat: deze studie heeft onze eerdere bevindingen over een verhoging van ventriculair lactaat bij CVS vergeleken met gezonde controle-indivduen gerepliceerd, wat een rol voor verhoogd anaëroob metabolisme bij de pathofysiologie van CVS suggereert We vonden verder een sterke associatie tussen ventriculair lactaat en mentale vermoeidheid die specifiek was voor CVS en afwezig bij MDD. We vonden geen verschillen qua ventriculair lactaat tussen CVS en MDD, wat de mogelijkheid openlaat voor pathologisch verhoogde lactaat-waarden bij MDD zowel als bij CVS. Bovendien vonden we geen bewijs voor een significante aminozuur neurotransmitter dysfunktie bij CVS. Verdere 1H MRS studies bij grotere en goed gekarakteriseerde groepen zullen nodig zijn om de gevoeligheid en specificiteit van neurometabole abnormaliteiten bij in CVS en MDD verder te verduidelijken.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: