M.E.(cvs)-wetenschap

november 10, 2008

Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS

Filed under: Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 2:15 pm
Tags: , , , ,

NMR in Biomedicine. 2008 Oct 21. [pre-print]

Ventricular cerebrospinal fluid lactate is increased in Chronic Fatigue Syndrome compared with generalized anxiety disorder: an in vivo 3.0 T (1)H MRS imaging study

Sanjay J. Mathew 1, Xiangling Mao 2, Kathryn A. Keegan 1, Susan M. Levine 3, Eric L. P. Smith 4, Linda A. Heier 2, Viktor Otcheretko 1, Jeremy D. Coplan 4, Dikoma C. Shungu 2 *

1Department of Psychiatry, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA

2Department of Radiology, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA

3Private Practice, Infectious Disease/Internal Medicine, New York, NY, USA

4Department of Psychiatry, Downstate Medical Centre, Brooklyn, NY, USA

Funded by:

CFIDS Association of America, Inc.

Weill Cornell Medical College New Faculty Development Funds

National Institutes of Health; Grant Number: K23-MH-069656, MO1-RR-00071

INLEIDING

Chronische Vermoeidheids Syndroom (CVS) is een ziekte die wordt gekenmerkt door uitputtende, medisch onverklaarde vemoeidheid, vaak vergezeld door reumatologische, infektueuze of neuropsychiatrische symptomen. De ‘1994 US Centres for Disease Control and Prevention (CDC)’ richtlijnen vereisen vermoeidheid van minstens 6 maand ‘nieuwe’ vermoeidheid met 4 of meer van de volgende symptomen: verminderd geheugen of concentratie, pijnlijke keel, gevoelige cervicale [hals] of axillaire [oksel] lymfeklieren, spierpijn, pijn in gewrichten, nieuwe hoofdpijn, niet-verfrissende slaap en post-exertionele malaise. De pathofysiologie van CVS is niet gekend; chronische immuunaktivatie, microbiële infekties, orthostatische intolerantie, cholinergische en neuro-endocriene abnormaliteiten, en single-nucleotide polymorfismen in stress-gerelateerde genen worden verondersteld belangrijke kenmerken van de ziekte te zijn. Recente rapporten hebben verminderde absolute doorbloeding van de hersenschors gevonden en hoge concentraties aan bloed-merkers voor oxidatieve stress, in het bijzonder isoprostanen, bleken geassocieerd met de gewrichtspijn en post-exertionele malaise die karakteristiek zijn voor CVS.

Hoewel de CDC-definitie de diagnostische betrouwbaarheid heeft verhoogd, blijft […] de aandoening controversieel door het gebrek aan bona fide biomerkers voor de ziekte. Door een tekort aan bevestiging van eerder rapporten over een afzonderlijke spier-pathologie en met substantieel bewijs voor neuropsychologische stoornissen en niet-specifieke abnormaliteiten in grijze hersenstof volumes, metabolisme, neurochemie en doorbloeding, werden onderliggende hersen-mechanismen meer en meer in detail onderzocht. Nochtans blijft het onbekend of de hersenfunktie bij CVS verschilt van die bij neuropsychiatrische aandoeningen die gepaard gaan met prominente vermoeidheid, zoals ‘generalized anxiety disorder’ (GAD) [veralgemeende angststoornis], waarbij de symptomen overlappen met CVS.

In tegenstelling tot CVS, die een relatief zeldzame aanoening is, met een prevalentie in de VS van <0.50%, heeft GAD een prevalentie van 4-5% en, alhoewel de diagnostische criteria voor GAD vermoeidheid als een kardinaal symptoom omvatten, is de pathofysiologie van vermoeidheid bij deze aandoening onbekend. Naast vermoeidheid, deelt GAD andere fenomenologische en demografische kenmerken met CVS, inclusief een lange duur (minimum 6 maand), vrouwelijk overwicht, gemiddelde leeftijd bij aanvang midden de 30 en gevarieerde somatische en cognitieve symptomen, inclusief spierspanning, slaap-moeilijkheden en gestoord geheugen en concentratie .Daarenboven hebben CVS- en GAD-patiënten substantiële co-morbide stemmingsstoornissen. Zodoende is GAD een bijzonder geschikte controle-groep voor biologische onderzoeken van CVS overeenkomstig met de CDC richtlijnen voor CVS-research.

In deze studie, richtten we ons specifiek op het meten van lactaat [melkzuur]-concentraties in het cerebrospinaal vocht (CSF) in de laterale ventrikels bij patiënten met CVS d.m.v. proton MRS beeldvorming (1H MRSI) voor het testen van de hypothese – gesuggesreerd door onze vroegere observaties in een ongecontroleerde studie – dat ventriculair lactaat significant is verhoogd bij CVS vergeleken met GAD en gezonde vrijwilligers. 1H MRSI voorziet in een veilige, niet-invasieve methode voor de in vivo beschrijving van de hersen-chemie gebruikmakend van een klinische MR scanner, door het kwantificeren van de concentraties van een aantal 1H-bevattende chemische stoffen, inclusief lactaat. We postuleren dat verschillen in ventriculaire lactaat-concentraties tussen CVS en een vergelijkingsgroep, GAD, die een symptomatische overlap met CVS heeft, de beoordeling kan mogelijk maken van de specificiteit van deze metabole abnormaliteit in CVS als potentiële diagnostische merker van de ziekte.

METHODE

[…]

Individuen

Voor alle deelnemers gold dat ze en leeftijd tussen 18 en 55 jaar moesten hebben, een negatieve urine-toxicologie bij de screening en op de dag van de scan en – voor vruchtbare vrouwen – gebruikmaken van een effektieve geboortecontrole-methode (inclusief onthouding). Exclusie-criteria omvatten een geschiedenis van een psychotische aandoening, neurologische ziekte, drug-gebruik of -afhankelijkheid in het voorbije jaar, of om ’t even welke persisterende medische aandoening die langdurige zorg vereistte. Daarenboven werden individuen die zwanger waren of in een toestand verkeerden die een klinisch MR onderzoek verhindert (bv. pacemaker, metalen prothese), uitgesloten.

Patiënten met CVS (n=16.) warden gerecruteerd uit een private praktijk in New York City en werden gediagnostiseerd door een gecertificeerd internist/infektie-specialist (Dr Levine), via de gemodificeerde CDC richtlijnen. Alle patiënten werden ten tijde van de initiële research-evaluatie reeds voor ten minste 6 maand gevolgd door de verwijzende arts. Individuen met een co-morbide diagnose van fibromyalgie kwamen in aanmerking voor deelname. Patiënten met CVS werden uitgesloten als ze ook voldeden aan de criteria voor GAD volgens de ‘Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (SCID)’.

Patiënten met GAD (n=18.), gerecruteerd via media-advertenties of klinische verwijzing, waren gediagnostiseerd met SCID door ervaren klinici. Niemand van hen had psychotrope drugs genomen voor ten minste 2 weken voorafgaand aan de MRSI-scan.

Medisch gezonde vrijwilligers (n=18.) werden gerecruteerd via media-advertenties. Zij hadden geen enkele huidige medische aandoening of axis I psychiatrische aandoeningen (SCID-NP interview). Gezonde vrijwilligers, patiënten met GAD en patiënten met CVS werden gematcht voor leeftijd, geslacht, minderheidsstatus, body-mass-index (BMI), rechts/links-handigheid en opleiding.

In alle drie de groepen, werden medicijnen en supplementen gestopt tenminste 48 h voor de scan. Gebruik van ‘over-the-counter’ voedingsupplementen werd gerapporteerd door 4/16 (25%) patiënten met CVS. Vier patiënten met GAD meldden dagelijks multivitaminen te nemen en één omega-3 vetzuren. Van de gezonde vrijwilligers, rapporteerden er zes multivitaminen te nemen. Alle deelnemers werd gevraagd zich te onthouden van alhohol voor tenminste 48 h voor de scan.

Klinische bepalingen

[…]

1H MRSI data-verzameling en -analyse

[…]

Bebaling van ventriculair volume

[…]

RESULTATEN

Klinische kenmerken

Van het initieel in aanmerking genomen staal (16 patiënten met CVS, 18 met GAD en 18 gezonde vrijwilligers), werden degelijke MRSI-scans verkregen voor 16 patiënten met CVS, 14 patiënten met GAD en 15 gezonde vrijwilligers. De scans van vier patiënten met GAD en drie gezonde vrijwilligers werden uitgesloten omwille van verminderde kwaliteit door beweging van het individu. […] De drie groepen verschilden niet qua demografische kenmerken en de twee patiënten-groepen verschilden niet significant qua stemming en co-morbide angststoornissen.

De drie groepen verschilden qua graad van vermoeidheid (P<0.001); patiënten met CVS hadden hogere vermoeidheid-scores […] dan de patiënten met with GAD (P<0.001) of gezonde controles (P<0.001), en patiënten met GAD scoorden hoger dan controles (P<0.001). Leeftijd correleerde niet met vermoeidheid […] en deze verschilde ook niet qua geslacht. Patiënten met GAD hadden een ernstiger angst-symptomatologie dan patiënten met CVS […].

Testen van de primaire hypothese: ventriculair lactaat

[…] Aangezien geen significante concentraties N-acetylaspartaat (NAA), totaal creatine/fosfocreatine en totaal choline-houdende componenten worden verwacht in cerebrospinaal vocht, wijst de detektie van deze metabolieten in het ventriculair spectrum er op dat onze voxel-grootte onvoldoende klein was om ‘partial-volume averaging’ van ventriculaire signalen en omliggende weefsels te vermijden. [Voor de technici; deze omschrijving geeft aan dat de nodige voorzorgen werden genomen om de metingen te controleren. Voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een driedimensionale ruimte. De waarde van een voxel kan diverse eigenschappen hebben naargelang gebruik van CT-scans of bij MRI en ultrasound opnamen.] Daarom contoleerde onze analyse van gegevens betreffende ventriculair lactaat specifiek voor potentiële verschillen in de verhouding van het ventriculair volume signaal bijdragend tot de opgenomen spectra. In het geheel was de gemiddelde concentratie aan ventriculair lactaat hoger bij patiënten met CVS (0.856 p/m 0.47) dan bij patiënten met GAD (0.289 p/m 0.337, P<0.001) en gezonde controles (0.246 p/m 0.206, P<0.001). Lactaat-concentraties van de patiënten met GAD en gezonde vrijwilligers verschilden niet (P<0.94). [De gemiddelde lactaat-concentraties in de laterale ventrikels in CVS zijn dus 297% (ca. 3x) verhoogd vergeleken met die bij GAD en 348% (ca. 3,5x) vergeleken met die bij gezonde vrijwilligers.]

Ventriculair lactaat en ventriculair volume

De gemiddelde ventriculaire volumes verschilden niet tussen de CVS- (14 296 p/m 4003 mm3), GAD- (15 881 p/m 5625 mm3) en gezonde controle- (14 283 p/m 4128 mm3) groepen, […]. Voor alle deelnmers gold: ventriculair lactaat correleerde niet met ventriculair volume. Ook binnen de CVS-groep was er geen correlatie tussen ventriculair lactaat en volume. Als een interne meting van de validiteit van volumetrische analyse vonden we bij alle deelnemers dat leeftijd sterk correleerde met ventriculair volume, wat consistent is met de welbekende associatie tussen corticale atrofie en leeftijd.

Associaties met demografische en klinische variabelen

Ventriculair lactaat correleerde niet met de onderzochte demografische variabelen, inclusief leeftijd, BMI, opleiding of IQ. Binnen elke diagnostische groep, waren er geen significante correlaties tussen lactaat en de ernst van vermoeidheid en er waren geen significante correlaties tussen ventriculair lactaat en metingen van depressie, angst of slaapkwaliteit.

Stapsgewijze multipele lineaire regressie-analyse van alle drie de groepen gebruikmakend van vier variabelen (diagnose, vermoeidheid, depressie, angst) legde bloot dat enkel diagnose een significante voorspeller van de ventriculaire lactaat-concentratie (P<0.001) was. Diagnose leverde meer dan 43% van de variantie in ventriculaire lactaat-concentraties.

Oriënterende analyses van ventriculair lactaat

[…] Een subgroep van de patiënten met CVS vertoonde geen abnormale ventriculaire lactaat-concentraties. [Bij een deel van de CVS-patiënten (6 van de 16) blijft de melkzuurkoncentratie in het hersenvocht dus binnen de normale grenzen.] In oriënterende post hoc analyses, werden deze ‘laag lactaat’ patiënten (n=6) vergeleken met ‘hoog lactaat’ patiënten (n=10), gedefinieerd als een lactaat-concentratie >2 SDs [standaard-deviaties] boven de gemiddelde lactaat-concentratie van gezonde vrijwilligers. De twee CVS-subgroepen verschilden niet significant in demografische variabelen (gemiddelde leeftijd, BMI, IQ, leeftijd bij aanvang van de ziekte, duur van de ziekte of geslacht), klinische metingen (angst, depressie, vermoeidheid, slaap-kwaliteit) of co-morbide fibromyalgie.

BESPREKING

Gebruimakend van 1H MRSI vonden wij dat patiënten met CVS significant hogere ventriculair lactaat-concentraties hadden dan gezonde vrijwilligers en patiënten met GAD. Behoren tot een diagnostische groep was de enige significante voorspeller voor lactaat-concentraties en het resultaat werd niet bepaald door stemmings- of angst-symptomen, ventriculair volume of demografische variabelen. Alhoewel we een zeer significant groepseffekt vonden voor ventriculair lactaat, had een subgroep van patiënten met CVS geen verhoogd ventriculair lactaat en lactaat correleerde niet significant met vermoeidheidsgraad of andere klinische variabelen. Deze bevindingen ondersteunen neurobiologisch onderscheid tussen CVS en een fenomenologische gelijkaardige aandoening, GAD, en suggereren significante heterogeniteit onder patiënten die voldoen aan de definitie voor CVS.

Alhoewel verdere studies nodig zijn om de oorzaak van de significante stijging in ventriculair lactaat in patiënten met CVS vast te stellen, is deze reproduceerbare observatie potentieel consistent met een opkomende theorie voor CVS, die oxidatieve stress en zijn effekten op doorbloedingvan de hersenschors en/of mitochondriale funktie impliceert als bijdragende factoren. Een recente, goed-ontworpen en zorgvuldig uitgevoerde studie [Kennedy G, Spence VA, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJF. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med 2005; 39: 584-589] rapporteerde significant verhoogde concentraties aan 8-iso-prostaglandine-F2a-isoprostanen te vinden in CVS; vergeleken met gematchte controles. Deze worden niet enkel verondersteld van de meest betrouwbare bloedmerkers voor oxidatieve stress te zijn maar staan ook bekend krachtige bloedvatvernauwende effekten op cerebrale arteriolen te hebben. De aanwezigheid van significante stijgingen in isoprostanen bij patiënten met CVS zouden zodoende de resultaten kunnen verklaren van een aantal studies, die gereduceerde absolute en relatieve corticale en sub-corticale doorbloeding bij CVS vonden. Voor zover dat cerebrale hypo-perfusie bekend staat voor verhoogd hersen-lactaat, is gestegen lactaat in het cerebrospinal vocht bij CVS mogelijks consistent met een pathofysiologisch model waarbij nevenprodukten van oxidatieve stress – isoprostanen met een krachtige bloedvatvernauwend effekt op de perifere vasculatuur – leiden tot verminderde regionale hersen-doorbloeding, met daaropvolgende stijgingen van de anaërobe glycolyse en hersen-lactaat, het eindprodukt van glycolyse.

De observatie van verhoogde concentraties aan ‘oxidatieve stress’-merkers in het bloed bij CVS opent ook de mogelijkheid dat verhoogd lactaat bij deze aandoening mogelijks het resultaat is van een secundaire mitochondriale dysfunktie. Mitochondriën, een rijke bron aan ‘reactive oxygen species’ [ROS], die betrokken zijn bij oxidatieve stress, kunnen zelf beschadigd zijn door opstapeling van ‘ROS’, wat leidt tot mitochondriale dysfunktie en sub-cellulaire voorwaarden die glycolytische aktiviteit stimuleren en de lactaat-produktie doen stijgen. De mogelijkheid van een door oxidatieve stress geïnduceerde mitochondriale dysfunktie bij CVS wordt gesuggereerd door de gelijke grootte-orde tussen de stijdingen in ventriculair lactaat in onze huidige CVS-groep en die die werden gezien in ons eerder onderzoek van dragers met weinig symptomen van de A3243G mitochondriale DNA punt-mutatie voor het mitochondriale encefalomyopathie syndroom met lactaat-acidose en beroerte-achtige episodes (MELAS). Nochtans zou een mitochondriale dysfunktie bij CVS, indien aanwezig, relatief mild zijn, aangezien – bij volledig symptomatische MELAS-patiënten, lactaat-verhogingen niet enkel worden gedetekteerd in de laterale ventrikels maar ook uitgebreid over het hersen-parenchym [medische benaming voor het werkzame deel van de hersenen]. We observeerden bij CVS ook een significante daling in NAA, een mitochondriale metaboliet, wat ook een argument lijkt tegen een significante primaire mitochondriale dysfunktie bij deze aandoening.

Een vraag die zou kunnen worden gesteld over de door ons gepostuleerde effekten van oxidatieve stress op lactaat-stijgingen bij CVS is waarom dergelijke verhogingen worden geobserveerd in de ventrikels en niet in hersen-parenchymen. Er zijn een aantal mogelijkheden. Ten eerste: [Technische uitleg over de beeldvorming bij 1H MRSI]. Een andere mogelijkheid is dat lactaat in het cerebrospinal vocht mogelijks makkelijker detekteerbaar is dan parenchymaal lactaat […] en, eventueel, hogere lactaat-concentratie in cerebrospinaal vocht dan in parenchym. Bovendien hebben eerdere 1H MRSI onderzoeken van MELAS, door onze groep en anderen, gesuggereerd dat lactaat, waarvan de intracerebrale concentratie ca. 0.5 mmol/g is onder normale fysiologische condities, niet detekteerbaar is binnen de grenzen van de in deze studie gebruikte 1H MRSI parameters. Daarom suggereren deze mogelijkheden sterk dat onze afgeleide lactaat-waarden, metingen weerspiegelen van lactaat geaccumuleerd en geconcentreerd in de laterale ventrikels. We moeten echter noteren dat dit de mogelijkheid niet uitsluit dat de het gemeten lactaat in cerebrospinaal vocht eigenlijk parenchymaal van oorsprong is dat werd vertransporteerd naar de ventrikels als onderdeel van het circulerend cerebrospinaal vocht, waar het zichtbaar wordt voor MRSI.

Alhoewel de patient-groepen goed gematcht waren qua demografie en stemmingssymptomen, waren ze dat niet voor vermoeidheidsgraad. Recrutering van een controle-groep met een vergelijkbare vermoeidheidsgraad zou de volgende stap moeten zijn om de diagnostische specificiteit van verhoogd lactaat te bepalen […]. De grootte van het staal bij deze studie was beperkt, wat adequate subgroep-analyses niet toeliet. Het zou, bijvoorbeeld, interessant zijn te weten of verhoogd lactaat evenveel voorkomt bij CVS-patiënten met voornamelijk infektueuze, reumatologische of neuropsychiatrische symptomen. Naast bedenkingen over de grootte van de groepen, kan het ontbreken van significante correlatie van lactaat met vermoeidheidsscores in de CVS-groep te wijten zijn aan een plafond-effekt voor vermoeidheidsgraad, wat waarschijnlijk eerdere pogingen heeft belemmerd om vermoeidheidsgraad met beeldvorming van de hersenen te relateren. Ten slotte zijn de effekten van eerder behandeling met anti-oxidanten en voedingssupplementen op ventriculair lactaat bij CVS onbekend, en 48 uur zou wel eens niet kunnen volstaan als medicatie-vrij interval. Belangrijk is dat geen enkele deelnemer rapporteerde methylsulfonylmethaan, een additief in veel voedingssupplementen waarvan werd aangetoond dat het heel erg zichtbaar is bij MRS, te nemen.

De huidige studie heeft een abnormale toename in ventriculair lactaat bij CVS aangetoond en suggereert duidelijke neurochemische verschillen tussen CVS en een fenomenologisch gelijkaardige aandoening, GAD. Er wordt gesteld dat verhoogde oxidatieve stress daartoe bijdraagt, alhoewel uitgebreide longitudinale studies nodig zijn die genetische, beeldvormings- en klinische kenmerken van CVS karakteriseren, alsook geschikte vergelijkingsgroepen om deze hypothese op gepaste wijze te testen.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: