M.E.(cvs)-wetenschap

november 24, 2017

miRNA veranderingen na inspanning in het ruggemergvocht bij CVS & GWI

Op deze pagina’s hadden we ’t reeds over ‘MicroRNAs in plasma bij CVS/M.E.’, ‘MicroRNAs: Potentiële diagnostische biomerkers in NK-cellen bij M.E.(cvs)’ & ‘Cytotoxische lymfocyten microRNAs – merkers voor M.E.(cvs)?’. miRNAs beïnvloeden de expressie van genen en dus de aanmaak van proteïnen (aan- of afzetten).

Professor James Baraniuk (‘Georgetown University’) rapporteerde ook al over studies bij veteranen met Golf Oorlog Ziekte (‘Gulf War Illness,’ GWI) (zie ‘Verband hersen-dysfunktie & post-exertionele malaise bij Golf Oorlog Ziekte’) en M.E.(cvs) ‘zie ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht’.

In onderstaande studie vergeleken de auteurs miRNA-patronen in ruggemerg-vocht (cerobrespinaal vocht; CSV) bij deze ziekten, voor en na inspanning. Vóór een fiets-inspanning waren de miRNA-waarden bij alle deelnemers hetzelfde; erna waren er significante verschillen. Controles, GWI-veteranen en M.E.(cvs)-patiënten vertoonden afzonderlijke verandering-patronen. Bij M.E.(cvs) waren er bv. 12 miRNAs verlaagd na inspanning. De auteurs lieten noteren dat “deze door inspanning geïnduceerde miRNA-patronen wijzen op andere mechanismen voor post-exertionele malaise, niettegenstaande de overlappende symptomen”.

Opmerking: Baraniuk & Shivapurkar hebben enkele patenten omtrent deze materie op hun naam…

————————-

Scientific Reports 7, Article: 15338 (november 2017)

Exercise-induced changes in cerebrospinal fluid miRNAs in Gulf War Illness, Chronic Fatigue Syndrome and sedentary control subjects

James N. Baraniuk, Narayan Shivapurkar

Division of Rheumatology, Immunology and Allergy, Department of Medicine, Georgetown University, Washington, District of Columbia, United States of America

Samenvatting

Golf Oorlog Ziekte (GWI) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) hebben gelijkaardige profielen met pijn, vermoeidheid, cognitieve dysfunktie en exertionele uitputting. Post-exertionele malaise suggereert dat inspanning het funktioneren van het centraal zenuwstelsel verandert. Er werden lumbaal-punkties uitgevoerd bij GWI-, CVS- en controle-individuen na (i) overnacht rust (‘non-exercise’) of (ii) submaximale fiets-inspanning. Inspanning induceerde posturale tachycardie bij een derde van de GWI-individuen (‘Stress Test Activated Reversible Tachycardia’, START). De rest waren ‘Stress Test Originated Phantom Perception’ (STOPP) individuen. MicroRNAs (miRNA) in het cerebrospinaal vocht werden vermenigvuldigd d.m.v. kwantitatieve PCR. De concentratie waren gelijkwaardig voor de ‘non-exercise’ GWI (n = 22), CVS (n = 43) en controle (n = 22) -groepen. Na inspanning vertoonden de START (n = 22) significant lager miR-22-3p dan de controles (n = 15) en STOPP (n = 42), maar hoger miR-9-3p dan STOPP. Alle groepen hadden significant gedaald miR-328 en miR-608 na inspanning vergeleken met de ‘non-exercise’ groepen; dit zouden merkers kunnen worden voor inspanning-effekten op de hersenen. Er waren 6 miRNAs significant verhoogd en 12 verminderd bij START, STOPP en controles na inspanning t.o.v. de ‘non-exercise’ groepen. Bij CVS waren 12 miRNAs verlaagd na inspanning. Ondanks de overlappende symptomen bij CVS, GWI en andere ziekten, duiden door inspanning geïnduceerde miRNA-patronen in het cerebrospinaal vocht op onderscheidende mechanismen voor post-exertionele malaise bij CVS, en de START- en STOPP-fenotypes van GWI.

Inleiding

[intro over CVS en GWI – we focussen ons hier echter zo veel mogelijk op CVS (1994 Center for Disease Control criteria)]

We rapporteerden eerder dat GWI-veteranen kunnen worden onderverdeeld in 2 fenotypes op basis van responsen op de fysiologische stressor van een submaximale inspanning test [Rayhan RU et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903 – lees dit stuk voor meer uitleg over de STAT- & STOPP-fenotypes van GWI].

Cerebrospinaal vocht [ruggemergvocht, verkregen via lumbaal- of ruggemerg-punktie] werd uitgebreid getest wat micro-RNAs (miRNA), proteomica [Baraniuk JN et al. A Chronic Fatigue Syndrome related proteome in human cerebrospinal fluid. BMC Neurol (2005) 5: 22], metabolomica en andere molekulen om de centrale neurotoxische pathologieën te onderzoeken die werden voorgesteld voor GWI en CVS [Barnden LR et al. Autonomic correlations with MRI are abnormal in the brainstem vasomotor centre in Chronic Fatigue Syndrome. Neuroimage Clin. (2016) 11: 530-7]. miRNAs zijn ca. 22 nucleotide lange, enkel-strengige RNAs overgeschreven van genomisch DNA. Ze vormen het ‘RNA-induced silencing complex’(RISC [een multi-proteïne complex met één streng van een klein interfererend RNA (‘small interfering’ siRNA) of microRNA (miRNA). Het gebruikt het siRNA of miRNA als een patroon voor het herkennen van complementair mRNA. Wanneer het een complementaire streng vindt, aktiveert het RNase.]) en binden op complementaire sequenties in het 3’-onvertaald gebied [‘untranslated region, UTR; RNA-gebied gelegen na de start van de ‘translatie’ dat instaat voor de regulering ervan): beïnvloeden dikwijls de gen-expressie] van mRNAs om translatie te onderdrukken of mRNA-afbraak te bevorderen [Door binding op specifieke plaatsen in het 3’ onvertaald gebied, kunnen miRNAs gen-expressie van meerdere boodschapper-RNAs doen dalen door het inhiberen van de translatie of het direct veroorzaken van degradatie van het transcript.]. miRNAs zorgen op een dynamische manier voor de afstelling van de expressie van de meeste cellulaire proteïnen. Er werd gebruik gemaakt van kwantitative polymerase-ketting-reaktie (QPCR) om miRNAs in het cerebrospinaal vocht te meten.

Onze eerste hypothese was dat CVS, GWI en sedentaire controle -individuen in rust (cvs0, gwi0 & sc0) onderling significante verschillen zouden vertonen qua cerebrospinaal vocht biomerkers. De ‘non-exercise’ groepen rustten overnacht en deden geen inspanningen vóór hun lumbaal-punktie. Er werd voorspeld dat de miRNA-patronen van de ‘non-exercise’ groepen verschillend zouden zijn van andere aandoeningen zoals depressie en fibromyalgie. Ten tweede: de verschillen zouden uitvergroot zijn bij SC, CVS en de via inspanning gedefinieerde START- en STOPP-fenotypes van GWI na inspanning wanneer ze onderling werden vergeleken. Ten derde: verschillen tussen de groepen na inspanning en hun overéénkomstige ‘non-exercise’ vergelijking-groep (SC vs. sc0, CVS vs. cvs0, START vs. gwi0, STOPP vs. gwi0) zouden de effekten van inspanning op het centraal zenuwstelsel en de pathologie van exertionele uitputting vormgeven.

Methodes

Klinische informatie

[…]

GWI en gezonde veteranen, en gezonde, niet-militaire, sedentaire controle (SC) individuen vulden vragenlijsten in aangaande de criteria voor GWI en CVS [‘Chronic Fatigue Syndrome Symptom Severity Questionnaire’], gemeenschappelijke symptomen bij CVS en GWI, levenskwaliteit [SF-36], ‘Generalized Anxiety Disorder’ [veralgemeende angst] screening en ‘Centre for Epidemiologic Studies’ Depressie Schaal scores. Fibromyalgie werd bepaald via pijn plus [‘tenderpoint’-]gevoeligheid (1990 [American College of Rheumatology] criteria). Voor klinische en methodologische details zie Rayhan RU et al. [hierboven]. Alle individuen voerden submaximale fiets-inspanning stress-testen uit op 2 opéénvolgende dagen met ervoor en erna magnetische resonantie beeldvorming, gevolgd door een lumbaal-punktie. De individuen fietsten aan 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag gedurende 25 min gevolgd door stapsgewijze toenames van de fiets-weerstand tot 85% van de leeftijd-voorspelde hartslag. De inspanning was vereist om de posturale tachycardie te induceren dat het START-fenotype definieert. […]

Kwantitatieve PCR

[…]

miRNA-selektie

Het eerste niveau van beperking vereistte dat miRNAs detekteerbaar zouden zijn via een PCR-cyclus-drempel (Ct [‘cycle-treshold’; aantal PCR-cycli waarbij het gegenereerd significant boven de ‘background’ komt: op dat punt wordt een detekteerbare hoveelheid van het te amplificeren stuk DNA/RNA gegenereerd. De Ct is omgekeerd evenredig met de oorspronkelijke expressie van het gen: hoe meer van het miRNA aanwezig, hoe minder PCR-cycli nodig om het detekteerbaar te maken]) ≤ 35. miRNAs met Ct > 35 werden bestempeld als “niet-detekteerbaar” en hun Ct werd als 35 ingebracht. Ten tweede: om te worden beschouwd als een bruikbare biomerker, moest een miRNA detekteerbaar zijn met een Ct ≤ 35 bij minstens twee derden van de individuen van een groep.

miRNA-normalisatie en ΔΔCt

[De 2 meest gebruikte methodes om gegevens van kwantitatieve PCR te analyseren zijn absolute en relatieve kwantificatie. De eerste bepaalt het ‘copy-number’ waarbij het PCR-signaal wordt uitgezet op een standaard-curve; de tweede bekijkt het PCR-signaal van het transcript in een groep t.o.v. dat van een ander staal (een controle). De 2(-Delta Delta C(T)) – 2−ΔΔCT – methode is een geschikte manier om de relatieve veranderingen in expressie te analyseren. ΔCt = Ct(een doelwit-gen) minus Ct(een referentie-gen); ΔΔCt = ΔCt(een doelwit-gen) minus ΔCt(een referentie-gen) – Δ staat voor verandering/verschil.]

Er werden 4 normalisatie-strategieën en ΔΔCt-berekeningen vergeleken.

N0-analyse (geen ‘normaliser’ [referentie]) gebruikte de volledige set gegevens (alle Ct > 35 ingebracht als 35). De gemiddelde ΔCt werd berekend voor elke groep, daarna werd ΔΔCt bepaald voor elk groepen-paar. […] Voor de andere ‘normalisers’ gebruikten 2 (N2), 3 (N3) en 6 (N6) miRNAs. Voor elk individu werd de ΔCt berekend: het verschil van de N2, N3 of N6 referenties minus de Ct voor elk van de andere miRNAs. […].

De uitkomsten waren: (i) verschillen tussen ‘non-exercise’ groepen (sc0, cvs0 en gwi0), (ii) verschillen tussen groepen na inspanning (SC, START, STOPP, CVS) en (iii) inspanning-geïnduceerde verschillen tussen elke ‘post-exercise’ groep en z’n overéénkomstige ‘non-exercise’ controle-groep. […].

Resultaten

Demografiek

In de CVS-groepen (cvs0, CVS) zaten meer vrouwen en in de GWI-groepen (gwi0, START, STOPP) meer mannen. De levenskwaliteit, vermoeidheid, cognitie, slaap en pijn waren significant verstoord bij de GWI- en CVS-groepen t.o.v. de sedentaire controles. [Baraniuk JN et al. A Chronic Fatigue Syndrome (CFS) severity score based on case designation criteria. Am. J. Transl. Res (2013) 5: 53-68] Fibromyalgie bleek meer prevalent bij CVS en GWI dan controles. De criteria voor GWI, CVS, veralgemeende angst en depressie hebben vermoeidheid, slaap, cognitie en het sympathisch zenuwstelsel als gemeenschappelijke symptomen. […]

‘Normalisers’

[…]

Voor N2 werd miR-489 & miR-490-3p als referentie gebruikt omdat ze (i) werden gedetekteerd in alle individuen met Ct ≤ 35, (ii) overvloedig aanwezig waren in het cerebrospinaal vocht, (iii) kleine varianties (25.2 ± 0.8 & 25.5 ± 0.9, respectievelijk) hadden met een enge reikwijdte voor Ct (minimum 22.8 – maximum 27.8, en minimum 22.3 – maximum 28.1, respectievelijk) en (iv) niet significant verschilden tussen de groepen […].

De N3 was het gemiddelde van miR-489, miR-490-3p & miR-127-3p (29.3 ± 1.2, minimum 24.2, maximum 35). […]

De N6 werd bekomen door toevoeging van miR-124-3p (30.6 ± 1.7), miR-183-3p (31.8 ± 1.0) & miR-433 (29.9 ± 1.5). […].

Alle miRNA-referenties hadden ΔΔCt < 1.0.

N0 selekteerde 31 miRNAs die voldeden aan de de significantie-criteria […]. N2 identificeerde er 21, N3 24 en N6 vond 23 significante miRNAs. De doorsnede van de 4 ‘normalisers’ identificeerde 18 miRNAs met minimum 1 significant verschil tussen de groepen. […] Er was een uitstekende overéénkomst qua grootte-ordes van ΔΔCt tussen de 4 ‘normalisers’. N0 selekteerde 9 bijkomende miRNAs die niet werden gevonden met N2, N3 & N6. Deze werden als vals-positieven beschouwd.

‘Non-exercise’ groepen

Op basis van onze strikte criteria waren geen enkele van de miRNAs significant verschillend bij de ‘non-exercise’ groepen. De ΔCt-waarden voor miR-22-3p waren hoger bij cvs0 dan bij sc0 maar de verschillen bleken niet significant […].

‘Post-exercise’ groepen

miR-22-3p & miR-9-3p waren de enige miRNAs die significant verschilden tussen de ‘post-exercise’ groepen. miR-22-3p bleek een anomalie omwille van het breed Ct-bereik in alle groepen. miR-22-3p was praktisch niet detekteerbaar bij START en dus waren die niveaus bij START significant verminderd in vergelijking met SC en STOPP. De daling bij START maar relatieve toename bij STOPP ondersteunde de aanwezigheid van 2 GWI-fenotypes. Specificiteit en sensitiviteit was 0.76 voor START versus SC (Ct-drempel 29) en START versus STOPP (Ct-drempel 33).

miR-9-3p vertoonde een andere trend. Enkel de START-groep had detekteerbare niveaus (Ct ≤ 35) bij meer dan twee derden van de individuen. Het verschil tussen START en STOPP was klein maar significant. De lage specificiteit en sensitiviteit van 65% bij een Ct-drempel van 33 weerspiegelt de lage niveaus van miR-9-3p in het cerebrospinaal vocht.

miRNAs verhoogd na inspanning vergeleken met ‘non-exercise’ groepen

Inspanning verhoogde de niveaus van meerdere miRNAs in vergelijking met de overéénkomstige ‘non-exercise’ groepen. SC hadden hogere waarden dan sc0 voor miR-22-3p, miR-30d-5p, miR-204-5p, miR-425-3p & miR-99b-5p. De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-204-5p & miR-22-3p waren 0.80 bij drempels van 31 en 32, respectievelijk.

START hadden verhoogde waarden van miR-425-3p & miR-99b-5p in vergelijking met gwi0. miR-370 werd in bijna alle cerebrospinaal vocht stalen gedetekteerd maar enkel START vertoonden een significante stijging t.o.v. ‘non-exercise’ (ΔΔCt = 1.7 ± 2.1 versus gwi0). STOPP vertoonden ook de inspanning-geïnduceerde stijging van miR-99-5p zoals bij SC en START. De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-99b-5p waren ca. 0.75 bij Ct-drempels van 33 voor SC, START en STOPP t.o.v. hun ‘non-exercise’ controls.

Bij CVS waren er geen stijgingingen van miRNA-waarden in vergelijking met cfs0.

miRNAs verlaagd na inspanning vergeleken met ‘non-exercise’ groepen

miR-328 & miR-608 waren significant gedaald door inspanning bij SC, CVS, START en STOPP t.o.v. de ‘non-exercise’ sc0, cfs0- en gwi0-groepen. Deze miRNAs waren detekteerbaar in bijna alle cerebrospinaal vocht stalen in deze studie. De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-328 varieerden van 0.74 bij Ct = 23 voor SC, 0.84 voor CVS, 0.86 voor STOPP en 0.91 voor START (Ct-drempels van 23 tot 25). De specificiteiten en sensitiviteiten voor miR-608 varieerden van 0.78 tot 0.83 (drempels = 28). Verlaagd miR-328 & miR-608 kan een gevolg zijn van inspanning die alle individuen beïnvloedt ongeacht hun ziekte-status.

miR-let-7i-5p, miR-200a-5p & miR-93-3p waren significant gedaald bij START, STOPP en CVS in vergelijking met hun gwi0 en cvs0 ‘non-exercise’ controles. Ze bleben onveranderd tussen SC en sc0.

CVS onderscheidde zich van de andere groepen op basis van significante dalingen van miR-126-5p, miR-186-3p, miR-19b-3p, miR-92a-3p & miR-505-3p t.o.v. de ‘non-exercise’ cvs0groep. De specificiteiten en sensitiviteiten waren ca. 0.82 voor miR-328, miR-608 & miR-92a-3p. Het groot aantal door inspanning geïnduceerde dalingen qua miRNAs differentieerde CVS van SC en de GWI-fenotypes.

Geslacht

miRNA-waarden in het cerebrospinaal vocht was voor vrouwen en mannen in de ‘non-exercise’ en de ‘post-exercise’ groepen gelijkwaardig, uitgezonderd voor een significant hogere waarde van miR-9-3p bij START t.o.v. STOPP-mannen (ΔΔCt = 1.7 ± 1.4).

De enige door inspanning geïnduceerde verandering bij vrouwen was een daling qua miR-328 in de STOPPgroep vergeleken met gwi0 (5.7 ± 0.8). De groepen ‘post-exercise’ SC- en STARTvrouwen (n = 3 elk) waren te klein om betekenisvolle verschillen te betekenen.

De ‘post-exercise’ mannelijke controles hadden significant verhoogde miR-204-3p (4.4 ± 2.8), miR-30d-5p (3.4 ± 2.3) & miR-30a-5p (2.9 ± 2.0) t.o.v. ‘non-exercise’ mannen.

miR-328 was gedaald na inspanning bij mannelijke START (7.2 ± 5.4), STOPP (6.9 ± 4.8) en CVS (5.7 ± 3.7) in vergelijking met ‘non-exercise’ mannen. Mannelijke controles hadden een gelijkaardige magnitude-verandering die niet significant was. STOPP-mannen hadden significant verminderd miR-608 (4.6 ± 3.2) & miR-200a-5p (3.7 ± 2.1).

Deze verschillen waren consistent met de algemene groep-effekten.

Bespreking

Dit is de eerste beschrijving van de effekten van inspanning op miRNA-expressie in het cerebrospinaal vocht bij gezonde individuen. Inspanning verminderde miR-328 & miR-608 bij alle individuen, wat een algemeen effekt op het brein suggereert. Inspanning veroorzaakte afzonderlijke patronen van miRNA-veranderingen bij CVS en de START- & STOPP-fenotypes van GWI, wat wijst op significante pathofysiologische verschillen tussen de aandoeningen.

Anders dan onze start-hypothese waren er geen verschillen qua miRNA-waarden tussen de ‘non-exercise’ groepen controle-, CVS- en GWI-individuen. Daarom zijn ‘baseline’ waarden van cerebrospinaal vocht miRNAs wellicht niet bruikbaar voor diagnose van CVS of GWI.

De enige significante verschillen tussen groepen na inspanning waren verminderd miR-22-3p bij START vergeleken met SC en STOPP, en gestegen miR-9-3p bij START vergeleken met STOPP. Deze verschillen tussen START en STOPP ondersteunen onze 2 GWI-fenotypes [zie Rayhan RU et al. hierboven].

De meest opvallende bevindingen waren de veranderingen tussen ‘post-exercise’ groepen en hun overéénkomstige ‘non-exercise’ vergelijking-groepen. SC hadden 5 verhoogde miRNAs na inspanning, vergeleken met 3 voor START, 1 voor STOPP, en geen bij CVS.

[…]

miR-let-7i-5p, miR-93-3p & miR-200a-5p waren significant verminderd na inspanning bij START, STOPP en CVS, maar niet bij SC. Dit was consistent met een kardinale bevinding bij CVS en GWI: het funktioneren mag normaal lijken in rust maar zal verslechteren na een fysiologische stressor. miR-let-7i was gereduceerd in het plasma na inspanning bij atleten [Nielsen S. et al. The miRNA plasma signature in response to acute aerobic exercise and endurance training. PLoS One (2014) 9: e87308]. De expressie van miR-let-7i is gedaald in de pre-frontale cortex van ratten-model voor depressie. IL6 is een doelwit van miR-let-7i en, zoals voorspeld, was dit cytokine significant gestegen in de hersenen van deze ratten. Wanneer deze ratten toegang tot een loop-rad kregen, verhoogde hun miR-let-7i expressie en daalde hun IL6. Modulatie van miR-let-7i en IL-6 kan bijdragen tot inspanning-geïnduceerde voordelen bij ‘inflammatoire’ depressie. miR-let-7i draagt ook bij tot de regulering van acetylcholine’s muscarine en α4β2 nicotine receptoren [mediëren de fysiologische funkties van de neurotransmitter acetylcholine (ACh)], en de epigenetische regulering van acetylcholinesterase [enzyme dat de afbraak van ACh in choline en acetaat katalyseert]. Deze dieren-modellen zijn wellicht niet geschikt voor CVS of GWI omdat menselijke individuen exertionele inspaning na inspanning ontwikkelen en het is onwaarschijnlijk dat ze spontaan hun inspanning-niveau significant zouden verhogen als ze een loop-band kregen [Keller BA, Pryor JL & Giloteaux L. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment. J. Transl. Med. (2014) 12: 104].

In de CVS-groep waren 12 miRNAs gereduceerd na inspanning. miR-186-3p was gedaald bij ouder-wordende muizen waar het zich richt op ‘β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1’ (BACE1 [beta-secretase-1; enzyme dat van belang is bij de vorming van de myeline-schede van perifere zenuwen]) mRNA. Verminderd miR-186-3p laat verhoogde BACE1 mRNA translatie en splitsing van amyloïde peptiden (dat het risico op hersen-ziekte verhoogt) toe. miR-19b-3p bleek gereduceerd in het serum van patiënten met Alzheimer’s, en had ‘signal transduction and activator of transcription 3’ (STAT3 [een transcriptie-factor]) mRNA als doelwit in een muizen-model. miR-92a-3p bleek verhoogd bij glioblastoma [type hersen-kanker] en richtte zich op BCL2L11 [het proteïne gecodeerd door dit hen behoort tot de BCL-2 familie, die werken als anti- of pro-apoptotische regulatoren] om tumor-apoptose te verminderen. De daling ervan na inspanning kan apoptose bij CVS bevorderen. In endotheliale cellen kwam miR-126-5p sterk tot expressie; waar het vasculair (VCAM), intercellulair (ICAM) en geaktiveerd leukocyten (ALCAM) cel-adhesie molekule boodschapper-RNAs als doelwit heeft en dus trans-endotheliale migratie reduceert. Dit is relevant voor immuun-cel influx in de hersenen en hypothesen van neuro-inflammatie bij CVS-pathogenese.

Neuronen kunnen de bron zijn van miR-124-3p, miR-127-3p, miR-433 & miR-323b-5p. Er was weinig overlap met de miRNAs gesynthetiseerd in astrocyten, oligodendrocyten en microglia.

Het epithelium [‘dekweefsel’] van de plexus chorioideus [gebieden aan de rand van hersen-ventrikels waar hersenvocht wordt aangemaakt] kan een primaire bron zijn van miRNAs in het cerebrospinaal vocht. Epitheel-cellen vormen een ééncellige laag verbonden met ‘tight-junctions’ [membranen van cellen komen samen en vormen een soort barrière zodat substanties verplicht worden de cel binnen te dringen om door het weefsel te raken, zodat er controle is over welke toegelaten worden en welke niet] die de strakke cellulaire barrière rond gefenestreerde capillairen [met fenestraties; kleine openingen, poriën] creëeren. Interferon-gamma en andere mediatoren die opgewekt worden door inspanning, inflammatie en andere stressoren, werken op een directe manier op de plexus chorioideus om barrière-permeabiliteit, plasma proteïnen-transport, proteïne-synthesis en sekretie van nutrienten in het cerebrospinaal vocht te moduleren. miR-328, dat bij alle individuen aanwezig was en daalde na inspanning, bindt op de 3’-onvertaalde gebieden [zie hierboven] van bepaalde boodschapper-RNAs om extracellulaire barrière funkties te moduleren. Plexus chorioideus miRNAs worden verpakt in extracellulaire vesikels en afgegeven in het cerebrospinaal vocht. Doelwitten omvatten subventriculaire neurale stamcellen, rijpe neuronen, astrocyten, oligodendrocyten, microglia, meningeale en centrale immuun-cellen. Blokkage van extracellulaire vesikel sekretie door [epitheel]cellen van de plexus chorioideus verminderden hersen-inflammatie in een muizen-model met lipopolysaccharide-geïnduceerde inflammatie. Plexus chorioideus miRNAs kunnen nieuwe doelwitten zijn om acuut ziekte-gedrag, koorts en chronische pijn bij systemische ziekten te moduleren.

De plexus chorioideus is dysfunktioneel bij de ziekte van Alzheimer. Dit levert de rationale om de rol van de barrière bloed/cerebrospinaal vocht te overwegen bij de cognitieve dysfunktie van CVS en GWI. Er zijn talrijke rapporten over gestegen en gedaalde miRNAs in het cerebrospinaal vocht bij Alzheimer’s maar geen enkele kwam overéén met de patronen van onze groepen hier. miR-let-7i-5p was verhoogd bij de ziekte van Alzheimer maar de waarden waren gelijkwaardig met de de ‘non-exercise’ groepen.

Depressie behoort bij de differentiële diagnose omwille van de gemeenschappelijke diagnostische criteria. Majeure depressie wordt gedefinieerd als “affectieve dysfunktie met droevigheid, afgevlakte emoties en anhedonie als essentiële kenmerken”, gevolgd door secundaire criteria zoals vermoeidheid, cognitieve problemen, slaap-stoornissen en somatische dysfunktie. De vraaglijsten naar depressie beklemtonen echter de somatische symptomen. Klachten omtrent vermoeidheid, slaap en cognitieve dysfunktie zullen de totale scores opdrijven en kunnen leiden tot vals-positieve conclusies van majeure depressie zelfs als anhedonie of affectieve klachten afwezig zijn. Dit is bijzonderlijk problematisch bij CVS en GWI waar deze kenmerken behoren tot de diagnostische criteria. Ten gevolge daarvan waren de ‘Centre for Epidemiology-Depression’ (CESD) scores significant verhoogd voor GWI (78,3%), CVS (64,0%) en controles (25,0%).

Kwantitatieve PCR van miRNAs biedt een objectievere oplossing. miR-16 in het cerebrospinaal vocht was significant lager bij patiënten met majeure depressie dan bij controle-individuen. Dit werd echter niet bevestigd bij een onafhankelijke groep die een verschillende patroon (11 significant verhoogde en 5 gedaalde miRNAs) had. Onze gegevens bevestigden geen enkele van deze bevindingen omdat slechts 3 van de miRNAs gedetekteerd werden met Ct ≤ 35 bij meer dan twee derden van onze ‘non-exercise’ groep. miR-425-3p was significant gereduceerd bij depressie-patiënten en werd gedetekteerd bij ongeveer de helft van alle ‘non-exercise’ individuen. Het was verhoogd na inspanning bij SC, START en STOPP maar niet bij CVS. Het gebrek aan reproduceerbaarheid [bij depressie] benadrukt de noodzaak miRNA-bevindingen onafhanhelijk te verifiëren en ondersteunt onze rationale voor strikte statistische criteria om potentiële miRNA-biomerkers te definiëren.

De pijn en gevoeligheid van GWI-individuen gaf systemische hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] aan en suggereerde parallellen met fibromyalgie. Er waren 9 miRNAs virtueel ondetekteerbaar bij 10 vrouwen met fibromyalgie vergeleken met 8 gezonde vrouwelijke controles. miR-99b-5p & miR-29a-3p waren afwezig bij fibromyalgie maar werden gedetekteerd bij meer dan twee derden van onze deelnemers. miR-99b-5p was significant verhoogd na inspanning bij SC, START en STOPP. De andere 7 miRNAs werden gedetekteerd bij minder dan de helft van onze specimen. Dit suggereert dat GWI en CVS verschillen van fibromyalgie.

Beperkingen voor het diagnostisch gebruik van kwantitatieve miRNA-analyse in cerebrospinaal vocht omvatten het opmerkelijk gebrek aan consensus omtrent miRNA-waarden bij controle-individuen. Dit kan worden verholpen d.m.v. standardisatie van reagentia en protocollen, ‘open-source’ delen van studie-uitkomsten en meta-analyse van ruwe gegevens. De opbrengst van geëxtraheerd miRNA en detekteerbaarheid werden verbeterd door het gebruik van 0,5 ml i.p.v. 0,2 ml cerebrospinaal vocht. QPCR zonder Ct ‘cut-offs’ ≤ 35 cycli deed het aantal amplificatie-artefacten [sequenties die niet natuurlijk aanwezig zijn maar het kunstmatig gevolg zijn van de methodologie] dalen. De brede ‘range’ van miR-22-3p Ct-waarden kan te wijten zijn aan commerciële wijzigingen aan de reagentia ontworpen voor het verbeteren van miRNA-detektie. Zeer overvloedige miRNAs die werden gedetekteerd met Ct < 35 bij alle individuen werden gebruikt als ‘normalisers’ […]. Er werd gefocust op miRNAs die werden gedetekteerd bij meer dan twee derden van de individuen per groep die succesvolle biomerker-kandidaten voor gebruik in de algemene populatie kunnen zijn. De leeftijden waren vergelijkbaar tussen de groepen en er waren geen verschillen qua expressie tussen vrouwen en mannen. ‘Next-generation’ sequentie-bepaling is een uitstekend instrument maar heeft zorgvuldige interne standardisatie nodig om net zo gevoelig te zijn als QPCR. Voldoende grote stalen waren essentieel omdat onze initiële bevindingen met ca. een dozijn individuen per groep verschillen tussen START en STOPP na inspanning toonden [Baraniuk JN & Shivapurkar N. Cerebrospinal fluid MicroRNA (miRNA) in CFS and Gulf War Illness (GWI). International Association for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (IACFSME). Fort Lauderdale, 2016] maar deze verschillen kwamen tenslotte terug naar het gemiddelde naar gelang meer individuen werden geanalyseerd. Dit is bijzonder pertinent voor kleinere studies die de differentiële diagnose van CVS en GWI onderzoeken [bv. Bjersing JL et al. Profile of cerebrospinal microRNAs in fibromyalgia. PLoS One (2013) 8: e78762 /// Brenu EW et al. High-throughput sequencing of plasma microRNA in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. PloS One (2014) 9: e102783].

Beperkingen van het test-paradigma omvatten de intensieve aard van de inspanning en MRI-karakterisatie van GWI-individuen om hun fenotypes te bepalen. Er was een lumbaal-punktie vereist voor het verkrijgen van de cerebrospinaal vocht miRNA-biomerkers maar deze procedure is geen contra-indicatie voor het stellen van een objectieve diagnose van. Integendeel: magnetische resonantie beeldvorming met cerebrospinaal vocht QPCR miRNA-profiliering kunnen complementaire instrumenten zijn voor de diagnose van of CVS, GWI en hun subtypes.

Besluiten

De waarden van miRNA in het cerebrospinaal vocht waren gelijkwaardig tussen SC-, CVS- en GWI-individuen die hadden gerust voor inspanning (‘non-exercise’ groepen). De miRNA-waarden waren verschillend van deze die gewijzigd bleken bij depressie, fibromyalgie en Alzheimer’s, wat suggereert dat dit allemaal afzonderlijke ziekten zijn, of dat de gegevens van deze kleinere studies niet konden worden gerepliceerd in deze grotere studie. De miRNA-waarden waren gelijkwaardig tussen de ‘post-exercise’ SC, CVS en GWI-fenotypes (START & STOPP) met uitzondering van miR-22-3p & miR-9-3p die START en STOPP significant onderscheidden. Dit voegt een andere vorm van bewijs toe ter ondersteuning van een neurotoxische pathologie voor GWI en deze 2 GWI-fenotypes. De ‘post-exercise’ waren significant verhoogd (n = 6) of verlaagd (n = 12) t.o.v. de ‘non-exercise’ vergelijking-groepen. miR-328 en miR-608 waren gestegen bij SC, CVS, START en STOPP, en kunnen een globale merker zijn voor de inspanning-stressor op de plexus chorioideus en de hersenen.

CVS had 12 verminderde en 0 vermeerderde miRNAs na inspanning, wat er op wijst dat z’n pathofysiologie en responsen op inspanning uniek zijn in vergelijking met GWI en controless. Ondanks de overlap van symptomen van CVS, GWI en andere ziekten bij de differentiële diagnose, impliceren de afzonderlijke inspanning-geïnduceerde miRNA-patronen in het cerebrospinaal vocht afzonderlijke mechanismen voor post-exertionele malaise bij deze ziekten.

Advertenties

oktober 27, 2017

Fibromyalgie en microgliaal TNF-α

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 7:05 am
Tags: , , , , , , , ,

Microglia – we hebben het op deze pagina’s al veelvuldig over dit specifiek type of brein-immuuncellen (de “macrofagen van het CZS”) gehad. Een Japanese groep researchers ontwikkelde een techniek om deze aan te maken uit witte bloedcellen uit het bloed zodat ze hun cellulaire eigenschappen bij ziekte kunnen onderzoeken. Ze rapporteren hier over initieel werk dat ze deden bij fibromylagie (niet hetzelfde als M.E.(cvs) maar zoals men weet overlappend).

Wellicht kunnen deze resultaten aanwijzingen geven voor verder onderzoek bij M.E(cvs)…

De met deze technologie gecreëerde microglia van fibromyalgie-patiënten blijken hyper-responsief voor ATP (‘energie-molekule’ maar ook neurotransmitter met een effekt op o.a. microglia) te zijn en meer van het pro-inflammatoir cytokine TNF-α tot expressie te brengen en af te geven (d.w.z. dat ze naburige cellen beïnvloeden). Dit cytokine was ook gelinkt met (subjectieve) pijn en er was een negatief verband met levenskwaliteit. De vraag blijft of de respons op ATP specifiek is voor deze aandoening… Anderzijds werd al gerapporteerd dat een ontoereikende adenosine-trifosfaat (ATP) produktie verband kan houden met de pathofysiologie van M.E.(cvs) door een inadequate ATP-generatie via oxidatieve fosforylatie (zie bv. ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ en ‘Verstoorde werking van pyruvaat-dehydrogenase bij M.E.(cvs)’)

Lees (o.a.) ook ‘Gliale aktivatoren: doelwit voor de behandeling van centrale sensitisatie (chronische pijn)?’.

————————-

Sci Rep. (2017) 7: 11882

Fibromyalgia and microglial TNF-α: Translational research using human blood induced microglia-like cells

Ohgidani M1, Kato TA2, Hosoi M3, Tsuda M4, Hayakawa K1, Hayaki C5, Iwaki R3, Sagata N1, Hashimoto R6, Inoue K4, Sudo N3,5, Kanba S1

1 Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Maidashi 3-1-1, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan

2 Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Maidashi 3-1-1, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan

3 Department of Psychosomatic Medicine, Kyushu University Hospital, Maidashi 3-1-1, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan

4 Department of Life Innovation, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Maidashi 3-1-1, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan

5 Department of Psychosomatic Medicine, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Maidashi 3-1-1, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan

6 Research Centre for Children’s Mental Development, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Yamadaoka 1-1, Suita, Osaka, 565-0871, Japan

Samenvatting

Fibromyalgie is een hardnekkige ziekte die wordt gekenmerkt door chronische oncontroleerbare pijn en psychologisch lijden, en waarvan de oorzaak nog niet werd opgehelderd omwille van de complexe pathologie. Aktivatie van immuun-cellen in de hersenen – microglia genaamd – heeft de aandacht getrokken als een potentieel onderliggend pathologisch mechanisme bij chronische pijn. Technologische en ethische bezwaren hebben echter het vermogen om research met menselijke microglia uit te voeren beperkt. Om deze beperking te overwinnen, hebben we een techniek ontwikkeld om menselijke ‘induced microglia-like’ (iMG) [geïnduceerde mircroglia-achtige] cellen te creëren vertrekkende van menselijke perifeer bloed monocyten. In deze studie creëerden we iMG-cellen van 14 patiënten met fibromyalgie en 10 gezonde individuen, en vergeleken de aktivatie van iMG-cellen tussen de 2 groepen op cellulair niveau. De expressie van tumor necrose factor (TNF)-α was qua mRNA- en proteïne-waarden significant verhoogd in ATP-gestimuleerde iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie in vergelijking met cellen van gezonde individuen. Interessant: er was een matige correlatie tussen ATP-geïnduceerde upregulering van de TNF-α expressie en klinische parameters van subjectieve pijn en andere mentale manifestaties van fibromyalgie. Deze bevindingen suggereren dat microglia van patiënten met fibromyalgie hypersensitief zijn voor ATP. TNF-α van microglia kunnen een sleutel-factor zijn die aan de basis ligt van de complexe pathologie van fibromyalgie.

Rapport

Fibromyalgie, een vorm van niet-organische pijn, is een chronische ziekte die ernstige systemische pijn met psychologisch lijden veroorzaakt, resulterend in funktie-beperkingen en een verminderde levenskwaliteit. Het klinisch beeld werd sinds lang gedocumenteerd; toch blijft fibromyalgie tot op heden een hardnekkige ziekte met ongekende etiologie. In een klinische studie die gebruik maakte van fMRI vertoonden patiënten met fibromyalgie hyper-responsiviteit op stimuli t.o.v. gezonde deelnemers. Daarnaast suggereren rapporten dat neuro-inflammatie veroorzaakt door immuun-cellen en inflammatoire cytokinen gerelateerd is met de pathofysiologie van fibromyalgie. Er werd gesuggereerd dat fibromyalgie wordt veroorzaakt door ingewikkelde bio-psycho-sociale factoren met het centraal zenuwstelsel (CZS) als de pathologische basis.

Microglia zijn immuun-cellen in het CZS en zijn gekend voor hun inflammatoire funkties via de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen zoals as tumor necrose factor (TNF)-α en interleukine (IL)-1β. Op basis van studies bij knaagdieren rapporteerden we over de abnormaliteiten van microglia als pathologicshe basis van chronische pijn [Tsuda M et al. P2X(4) receptors induced in spinal microglia gate tactile allodynia after nerve injury. Nature. (2003) 424: 778-783 /// Masuda T. et al. Transcription factor IRF5 drives P2X4R(+)-reactive microglia gating neuropathic pain. Nat Commun. (2014) 5: 3771]. Deze knaagdieren-studies wezen op de over-aktivatie van microgliale cellen bij patiënten met chronische pijn, klinische molekulaire gegevens ontbreken echter omwille van ethische en technische kwesties. Zodoende zijn technieken ter ontwikkeling van menselijke microglia-achtige cellen uit niet-hersen weefsels gerechtvaardigd. Er werd gerapporteerd over een techniek om microglia-achtige cellen te induceren uit menselijke pluripotente [die kunnen uitgroeien tot bijna alle celtypes] stamcellen (iPS). De iPS-technologie maakt cel-gebaseerde testen mogelijk in gebieden zoals de embryologie, de farmacologie en de regeneratieve geneeskunde; de iPS-technologie heeft echter enkele beperkingen wat betreft het modelleren van niet-genetische ziekten en vereist veel tijd en uitgaven. Anderzijds hebben we een nieuwe techniek ontwikkeld om microglia-achtige (iMG) cellen te induceren direct uit menselijk perifeer bloed (monocyten) door gebruik te maken van de 2 cytokinen IL-34 en ‘granulocyte macrophage colony stimulating factor’ (GM-CSF) [fungeert als een groeifactor voor witte bloed-cellen, stimuleert stamcellen tot vorming van granulocyten/monocyten], binnen de 2 weken en zonder enige gen-modificiaties. Vergeleken met de iPS-cellen is onze iMG-techniek eenvoudiger en heeft de voordelen van tijd- en kosten-beheersing. Een andere verdienste is dat we iMG-cellen kunnen produceren zonder enige gen-modificatie. Er is vers bloed vereist om iMG-cells te produceren en we kunnen de iMG-cellen nu nog niet stockeren, wat een belangrijke beperking is. We hebben reeds abnormaliteiten bevestigd qua cellulaire responsen van iMG-cellen van patiënten met ziekte van Nasu-Hakola [zeldzame erfelijke aandoening met neurodegeneratie die leidt tot dementie en vroegtijdige dood], wat een gekende primaire microglia ziekte is. Verder hebben we de gen-expressie patronen geanalyseerd van iMG-cellen in de manische en depressieve fase van patiënten met bipolaire aandoeningen, en onthulden fase-afhankelijke microgliale experessie-patronen. Gen-expressie analyse door een andere research-groep legde bloot dat iMG-cellen de meeste gelijkaardige kenmerken vertonen met primaire menselijke microglia in vergelijking met andere cel-types zoals onsterfelijk gemaakte menselijke microglia en menselijke macrofagen. Onze eerdere studies en dit rapport suggereren sterk dat de iMG-techniek een krachtig instrument is voor het analyseren van dynamische molekulaire pathofysiologieën van microglia, niet enkel bij genetische ziekten maar ook niet-organische ziekten (inclusief fibromyalgie en meerdere psychiatrische aandoeningen).

Hier creëerden we iMG-cellen van gezonde vrijwilligers als controle-groep (HC) en patiënten met fibromyalgie [1990 ‘American College of Rheumatology’ klassificatie-criteria; duur van de pijn = 87 (59-146) maand] om de hypothese te testen dat microglia hyperaktief zijn in patiënten met fibromyalgie.

Het is geweten dat extracellulair ATP als een neurotransmitter en/of neuromodulator funktioneert in het CZS en verscheidene fysiologische funkties van microglia moduleert [Illes P, Ribeiro JA. Molecular physiology of P2 receptors in the central nervous system. Eur J Pharmacol. (2004) 483: 5-17]. We rapporteerden eerder een verband tussen chronische pijn en ATP in dieren-modellen [zie Tsuda M et al. hierboven] en ATP bleek geïmpliceerd in het chronische pijn mechanisme [Milligan ED, Watkins LR. Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nat Rev Neurosci. (2009) 10: 23-36]. We vergeleken door ATP uitgelokte responsen in iMG-cellen van gezonde vrijwilligers en patiënten met fibromyalgie. De gen-expressie van TNF-α was significant hoger in iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie. Daarnaast bleken de TNF-α proteïne-waarden ook significant hoger in het cultuur-supernatant van iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie. In tegenstelling daarmee waren er geen statistisch significante verschillen qua gen-expressie van IL-1β. De proteïne-waarden van IL-1β waren echter significant hoger in het cultuur-supernatant van iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie. Daarnaast waren er geen significante verschillen tussen de 2 groepen qua secretie van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8, en van het anti-inflammatoir cytokine IL-10. Op basaal niveau lag de TNF-α gen-expressie significant lager in iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie. Anderzijds waren er geen significante verschillen qua fagocytische aktiviteit, en gen-expressie van TNF-α en IL-1β tijdens fagocytose [in de hier gebruikte test nemen de cellen latex-parels (als ‘vreemd’ lichaam) op] tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met fibromyalgie. Deze resultaten suggereren dat microglia van patiënten met fibromyalgie hyper-responsief zijn voor ATP-stimulatie, wat kan resulteren in verhoogde afgifte van TNF-α in het CZS.

We voerden verder correlationele analyses uit tussen TNF-α gen-expressie in ATP-gestimuleerde iMG-cellen en verscheidene klinische parameters, inclusief de pijn-graad. We vonden een matig positieve correlatie tussen TNF-α expressie en subjectieve pijn-intensiteit [Visuele Analoge Schaal; FM: 79,1 ± 18,2 vs. controle: 5,6 ± 8,8]. De pijn-intensiteit [FM: 7,2 ± 1,7 vs. controle: 0,5 ± 0,8] en pijn-interferentie [‘BPI Interference Scale’; bepaalt de mate waarop pijn interfereert met aktiviteiten, stemming en slaap; FM: 7,1 ± 2,3 vs. controle: 0,3 ± 0,8] waren ook matig positief gecorreleerd met de TNF-α expressie. Fibromyalgie is een ziekte die dikwijls co-morbide is met psychiatrische aandoeningen. In het bijzonder werd een verband tussen fibromyalgie en psychiatrische symptomen zoals depressie en angst gerapporteerd. Hier tonen we een matig positieve correlatie tussen TNF-α expressie en ernst van angst en depressie. In tegenstelling daarmee was IL-1β niet significant gecorreleerd met eender welke klinische score. Anderzijds werd een matig negatieve correlatie geobserveerd tussen TNF-α expressie en levenskwaliteit. Deze bevindingen suggereren de mogelijkheid dat de ernst van de subjectieve pijn, psychiatrische symptomen (depressie en angst) en levenskwaliteit bij patiënten met fibromyalgie gecontroleerd wordt door de waarden van microglia TNF-α. Inderdaad: studies met knaagdieren hebben getoond dat TNF-α een belangrijke factor bij neuropathische pijn is en we toonden eerder aan dat TNF-α pijn-gerelateerd gedrag opwekt wanneer het wordt toegediend in de hersenen van ratten. TNF-α wordt ook beschouwd als een belangrijke factor in psychiatrische aandoeningen zoals depressie. Daarnaast wordt gesuggereerd dat modulatie van microgliaal TNF-α één van de therapeutische doelwitten is bij psychiatrische aandoeningen [Kato TA et al. Neurotransmitters, psychotropic drugs and microglia: clinical implications for psychiatry. Current medicinal chemistry. (2013) 20: 331-344 /// Sato-Kasai M et al. Aripiprazole inhibits polyI: C-induced microglial activation possibly via TRPM7. Schizophr Res. (2016) 178: 35-43]. Fibromyalgie is dikwijls co-morbide met psychiatrische aandoeningen (in het bijzonder depressie) omwille van de gedeelde pathologische karakteristieken.

Dit is de eerste studie die abnormale aktivatie van microglia bij fibromyalgie op cellulair niveau bij mensen suggereert. De huidige gegevens geven een positief verband aan tussen microgliale abnormaliteiten en klinische symptomen van fibromyalgie. Interessant is dat iMG-cellen van fibromyalgie-patiënten hyper-responsiviteit voor extracellulair ATP en verhogingen qua pro-inflammatoir cytokine TNF-α vertonen. IL-1β is een belangrijk pro-inflammatoir cytokine in het proces van microgliale aktivatie via inflammasoom-signalisering [inflammasomen = multi-proteïne molekulaire complexen die een brede waaier aan pathogenen ‘voelen’ en een rol spelen bij de inflammatoire respons]. In de huidige studie is de gen-expressie van IL-1β (mRNA) onveranderd, terwijl de proteïne-concentratie van IL-1β in het supernatant gestegen is. Deze gegevens suggereren dat microgliaal IL-1β geaktiveerd wordt in eerdere stadia vergeleken met TNF-α. Gelijkaardig met iMG-cellen was de TNF-α expressie versterkt door ATP-stimulatie in uit PBMC afgeleide macrofagen. Daarom zou ‘t kunnen dat de versterkte TNF-α expressie door iMG-cellen van patiënten door ATP misschien niet specifiek is voor iMG-cellen. Er dient verder onderzoek te worden uitgevoerd om de responsen op ATP tussen iMG-cellen en uit PBMC afgeleide macrofagen te vergelijken. Anderzijds werd gerapporteerd dat fractalkine ([chemokine] CX3CL1) betrokken is bij chronische pijn [zie ‘Systemische inflammatie & neuro-inflammatie bij fibromyalgie] alsook ATP. Het zou dus kunnen dat niet enkel ATP maar ook fractalkine iMG-cellen moduleren. Er zijn verdere studies nodig om op te helderen hoe fractalkine iMG-cellen moduleert bij patiënten met fibromyalgie. Daarnaast dient verdere research op te helderen of inflammasoom-gerelateerde molekulen zoals IL-18 en oppervlakte-expressie van HLA-DR, CD80 en CD86 worden gemoduleerd in iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie. Van bijzonder belang is dat statistisch matige correlaties worden gezien tussen ATP-geïnduceerde TNF-α expressie en meerdere subjectieve parameters van pijn, depressie, angst en levenskwaliteit. Tot besluit: microgliaal TNF-α kan een mogelijke belangrijke modulerende factor zijn bij fibromyalgie en er is research nodig om een nieuw diagnostisch systeem en therapeutische strategieën aangaande fibromyalgie vast te stellen. We konden het oorzaak/effekt via het huidig studie-ontwerp niet bekrachtigen, dus zijn er prospectieve studies nodig. Bijvoorbeeld: het met verloop van tijd testen, bij verschillende pijn-gradaties in dezelfde patient, kan onthullen of iMG-analyse kan worden gebruikt als een instrument voor de beoordeling van de ernst van de pijn. We geloven dat de iMG-technolgie een nieuw licht werpt op de dynamische molekulaire pathologieën van microglia en op het ontwikkelen van objectieve meet-instrumenten bij een waaier van niet-organische [“zonder lichamelijke oorzaak”] hersen-ziekten [Jammer dat de auteurs deze gedateerde term gebruiken. Het verwijst naar “funktionele” of “psychogene” neurologische aandoeningen waarbij de neurologische symptomen te wijten zouden zijn aan een psychologische dysfunktie i.p.v. een onderliggend neurologisch probleem. Dit is voorbijgestreefd: de consensus is/zou moeten zijn dat non-organische aandoeningen niet onafhankelijk zijn van hersen-processen of brein-funktie.], en verdere studies zijn gerechtvaardigd.

september 29, 2017

Gliale aktivatoren: doelwit voor de behandeling van centrale sensitisatie (chronische pijn)?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 11:32 am
Tags: , , , , , , ,

We gaven hier al informatie mee die wees op de mogelijke betrokkenheid van gliale cellen bij chronische pijn (zie ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’ & ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’) maar ook bij neuro-inflammatie (zie ‘Microglia en geheugen’ & ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’), vermoeidheid (zie ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’) en M.E.(cvs) (zie ‘Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek’ & ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’).

Fysio-/kinesitherapeut Jo Nijs en z’n team hebben nu blijkbaar ook deze piste ontdekt. Wellicht in afwachting van de resultaten van hun studie aangaande de epigenetica van het BDNF gen en z’n relevantie voor pijn (zie ook literatuurstudie ‘BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie’) geven ze hier een overzicht over de research aangaande “afwijkende aktiviteit van glia als mogelijk onderliggend, zelfs etiologisch (oorzakelijk) mechanisme voor centrale sensitisatie (ook voorkomend bij M.E.(cvs); zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’).

Er volgt ook een opsomming van mogelijke farmacologische behandelingen om deze problematiek aan te pakken maar hun ‘Pain in Motion International Research Group’ blijft dus ook focussen op beweging en inspanningtherapie. Het artikel gaat inderdaad niet per se over M.E.(cvs) maar er wordt niet aangegeven dat een dergelijke (op training gebaseerde) behandeling hiervoor nefast kan zijn (zoals veelvuldig door patiënten wordt aangegeven en door onderzoek wordt benadrukt).

————————-

Expert Opin Ther Targets (2017) 12: 1-10

Sleep disturbances and severe stress as glial activators: key targets for treating central sensitization in chronic pain patients?

Nijs J1,2,3, Loggia ML4, Polli A1,2, Moens M5,6, Huysmans E1,2, Goudman L1,2,5, Meeus M1,7,8, Vanderweeën L1,2,9, Ickmans K1,3, Clauw D10

1 Department of physiotherapy, human physiology and anatomy, Pain in Motion International Research Group, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

2 Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium.

3 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

4 MGH/HST A. A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Department of Radiology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA, USA

5 Department of Neurosurgery and Radiology, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

6 Department of Manual Therapy, Faculty of Medicine and Pharmacy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

7 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Ghent University, Ghent, Belgium

8 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

9 Private Practice for Spinal Manual Therapy, Schepdaal-Dilbeek, Belgium

10 Chronic Pain and Fatigue Research Centre, University of Michigan, Ann Arbor, USA

Samenvatting

Inleiding: Het mechanisme voor sensitisatie van het centraal zenuwstelsel verklaart gedeeltelijk de chronische pijn die door veel patiënten wordt ervaren maar de etiologische mechanismen van deze dysfunktie van het centraal zenuwstelsel worden niet goed begrepen. Een stijgend aantal studies suggereert dat afwijkende gliale aktivatie deel uitmaakt van het tot stand komen en/of onderhouden van centrale sensitisatie.

Domeinen: Dit overzicht focust op pre-klinisch werk en voornamelijk op de neurobiochemie bestudeerd bij dieren, met beperkte beschikbaarheid van studies bij mensen. Gliale over-aktivatie resuleert in een laag-gradige neuro-inflammatoire toestand, gekenmerkt door hoge waarden BDNF [Jason et al. rapporteerden in ‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS’ over een onverwacht verminderde aanmaak], IL-1β, TNF-α, die op hun beurt de prikkelbaarheid van neuronen van het centraal zenuwstelsel verhogen door mechanismen zoals ‘long-term potentiation’ [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie; draagt in belangrijke mate bij aan chronische pijn] en verhoogde synaptische efficiëntie. Afwijkende gliale aktiviteit bij chronische pijn kan getriggerd zijn geweest door blootstelling aan ernstige stress, en/of slaap-stoornissen, die elk vastgestelde initiërende factoren zijn voor de ontwikkeling van chronische pijn.

Expert-opinie: Mogelijke behandel-paden omvatten meerdere farmacologische opties voor het verminderen van gliale aktiviteit, alsook conservatieve interventies zoals slaap-management, stress-management en inspanning-therapie. De farmacologische opties omvatten propentofylline, minocycline, β-adrenerge receptor antagonisten en cannabidiol. Vooraleer deze bevindingen te vertalen van basis-wetenschap naar klinische settings, zijn studies bij mensen nodig die de geschetste mechanismen verkennen bij patiënten met chronische pijn.

1. Inleiding

Moderne pijn-neurowetenschap heeft het begrijpen van pijn doe vooruitgaan, inclusief de rol van centrale sensitisatie (CS, of centrale hyper-exciteerbaarheid) bij aanwezigheid en amplificatie van (persistente) pijn-ervaringen. CS wordt gedefinieerd als een ‘amplificatie van neurale signalisering binnen het centraal zenuwstelsel die pijn hyper-sensitiviteit opwekt’ en ‘verhoogde responsiviteit van nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] neuronen in het centraal zenuwstelsel voor normale of laag-drempelige afferente [signalen naar de hersenen] input’. Bij veel patiënten met chronische pijn ontbreekt een duidelijke oorzaak voor de nociceptieve input of ze is niet ernstig genoeg om de ernstige pijn en andere symptomen die door de patient worden ervaren, te verklaren. Bij dergelijke patiënten is CS dikwijls aanwezig en kan het klinisch beeld verklaren. Het is goed vastgesteld dat het mechanisme voor sensitisatie van het centraal zenuwstelsel gedeeltelijk de chronische pijn verklaart, inclusief bij mensen met neuropathische pijn, ‘whiplash’, chronische lage-rug pijn, osteoartritis, hoofdpijn, pijn na kanker-behandeling, fibromyalgie [Price DD, Staud R et al. Enhanced temporal summation of second pain and its central modulation in fibromyalgia patients. Pain. (2002) 99: 49-59], chronische schouder-pijn, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Nijs J, Meeus M et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest. (2012) 42: 203-212; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], Reumatoïde Artritis, enz.

CS beslaat verscheidene gerelateerde dysfunkties binnen het centraal zenuwstelsel, die allemaal bijdragen tot gewijzigde, dikwijls verhoogde responsiviteit voor een waaier aan stimuli zoals mechanische druk, chemische substanties, licht, geluid, koude, warmte, stress en elektriciteit. Dergelijke dysfunkties van het centraal zenuwstelsel omvatten sensitisatie van ruggemerg-neuronen, veranderde sensorische verwerking in het brein met verhoogde hersen-aktiviteit in gebieden die bekend staan om hun betrokkenheid bij het voelen van acute pijn […]), betrokkenheid van meerdere hersenstam-kernen […], gewijzigde brein-neurochemie, slecht funktioneren van dalende anti-nociceptieve mechanismen en verhoogde aktiviteit van door de hersenen georkestreerde nociceptieve faciliterende mechanismen. Deze faciliterende mechanismen houden waarschijnlijk verband met de verhoogde hersen-aktiviteit zoals hierboven beschreven en ze kunnen (verder) worden geaktiveerd door cognitief-emotionele factoren zoals pijn-katastrofering, stress, hypervigilantie, gebrek aan aanvaarding, depressieve gedachten en maladaptieve ziekte-percepties (bv. ervaren onrechtvaardigheid, lage zelf-doeltreffendheid).

CS gaat ook gepaard met een overdreven respons van het centraal zenuwstelsel op nociceptieve of zelfs niet-nociceptieve input, resulterend in pijn die disproportioneel is met de stimulus. CS is dikwijls geassocieerd, niet enkel met ernstige pijn, maar ook met verscheidene andere symptomen zoals slaap-stoornissen en stress-intolerantie. Ondanks ons beter begrijpen van de mechanismen die (hyper-sensitiviteit) symptomen verklaren bij patiënten met chronische pijn, valt er veel te leren over de ontwikkeling van chronische pijn, inclusief de etiologische mechanisme die aan de basis van CS liggen. Waarom ontwikkelen sommige patiënten CS-pijn terwijl dat bij andere niet zo is?

Glia zijn niet-neuronale cellen in het zenuwstelsel. Een subgroep gliale cellen, in het bijzonder microglia en astrocyten, lijken fysiologisch op immuuncellen en kunnen daarom worden gezien als immuun-achtige of immuun-competente cellen. Al te lang hebben neurowetenschappers gefocust op neuronen en de glia verwaarloosd, waarschijnlijk omwille van het feit dat de basis-neurowetenschap historisch ontwikkelde uit methodes om de elektrische signalisering in (tussen) neuronen te monitoren. Toch zijn er veel meer glia dan neuronen en hebben ze een veel hogere cellulaire diversiteit en meer funkties dan neuronen.

Steeds meer pre-klinische studies suggereren dat afwijkende glia-aktivatie het bewerkstelligen en/of onderhouden van CS en persistente pijn kan verklaren [bv. Loggia ML et al. Evidence for brain glial activation in chronic pain patients. Brain: J Neural. (2015) 138: 604-615], en dat slechte slaap en ernstige stress [bv. Wohleb ES et al. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: a novel axis of immune-to­ brain communication that influences mood and behavior. Front Neurosci. (2014) 8: 447] elk kunnen resulteren in dergelijke gliale aktivatie. Hier geven we een update over het huidig begrip van de potentiële rol van afwijkende gliale aktiviteit bij het verklaren van (de aanvang van) CS bij patiënten met chronische pijn, samen met ernstige of langdurige stress en slaap-stoornissen als triggers voor afwijkende gliale aktivatie.

Ten slotte worden mogelijke farmacologische en niet-farmacologische behandel-paden voor deze neuro-immune interakties besproken. Deze ‘review’ focust op pre-klinisch werk en voornamelijk op de neurobiochemie bestudeerd bij dieren, waarbij menselijke studies beperkt beschikbaar zijn.

2. Gliale aktivatie, neuro-inflammatie en de etiologie van CS pijn

De 3 voornaamste gliale cel-types zijn microglia, astrocyten en oligodendrocyten. Hoewel oligodendrocyten ook geïmpliceerd bleken bij de ontwikkeling van centrale pijn, zullen we ons hier voornamelijk focussen op de eerste twee glia-klassen, aangezien hun rol bij pijn is meer gevestigd is. Er wordt soms naar microglia gerefereerd als de residente macrofagen in het brein: bij een letsel of infektie worden ze geaktiveerd en werken ze samen om de schade te herstellen en de brein-homeostase te herstellen. Om microglia toe te laten deze belangrijke fysiologische funktie uit te voeren, is het cruciaal dat het geen statische cellen zijn maar eerder een hoge graad van mobiliteit binnen het centraal zenuwstelsel hebben. Hoewel in het verleden auteurs microglia kenmerkten als in ‘rust-toestand’ of ‘geaktiveerde toestand’ vertoevend, accepteren de meeste nu dat microgliale cellen, wanneer ze niet geaktiveerd zijn, in een ‘surveillance’ eerder dan ‘rust’ toestand verkeren. Microglia zijn in feite continu hun processen aan het uitbreiden en terugtrekken om het molekulair en cellulair micro-milieu, inclusief synapsen, in hun nabijheid te scannen.

Daarnaast spelen microglia een cruciale rol bij synaps-vorming, synaps-eliminatie (bv. microglia kunnen hippocampus-synapsen fagocyteren) en verfijning van neuronale circuits met complement [onderdeel van de aangeboren immuun-respons dat antilichamen en fagocyterende cellen ‘complementeert’ (aanvult) in de strijd tegen pathogenen] -proteïnen (C1q en C3) als cruciale mediatoren. Synaps-vorming/-eliminatie is een belangrijk mechanisme voor veel funkties, inclusief leren (‘long-term potentiation’ en langdurige depressie) en bescherming tegen letsels. De REM-slaap is belangrijk bij het selektief elimineren en onderhouden van nieuw gevormde synapsen, wat op z’n beurt bijdraagt tot het leren en consolidatie van het geheugen. De mobiliteit van microglia wordt ook gereguleerd via verschillende manieren van neurotransmissie: verhoogd door glutamaterge neurotransmissie en verlaagd door GABAerge neurotransmissie. Vandaar dat microglia en neuronen bidirectioneel interageren en elkaar constant ‘fine-tunen’.

Na aktivatie transformeren microglia morfologisch van een vertakt (rustend) naar een amoeboïd (fagocyterend) fenotype. Niet elke geaktiveerde microglia vertoont een pro-inflammatoir patroon. Inflammatoire akties van microglia hangen af van het aktivatie-subtype. Het pro-inflammatoire subtype (M1) sekreteert pro-inflammatoire cytokinen (bv. tumor necrose factor α (TNF­α), interleukine-1β (IL-β), IL-6), neurotrofe factoren (bv. ‘brain­derived neurothrophic factor’, BDNF) en vrije radicalen toxisch die zijn voor de omringende cellen. Het anti-inflammatoire subtype (M2) sekreteert anti-inflammatoire cytokinen (bv. IL-10) voor het oplossen van inflammatie en trofe factoren voor het bevorderen van weefsel-genezing. Een dergelijk genereren van inflammatoire responsen wordt gemedieerd via de aktivatie van p38 mitogen-aktiverend kinase (MAPK [‘mitogen activated protein’ (MAP) kinasen reageren op extracellulaire stimuli (mitogenen) en reguleren verscheidene cellulaire aktiviteiten, zoals gen-expressie, celdeling, differentiatie en cel-overleving/apoptose]) in ruggemerg-microglia, ten minste bij mannelijke (maar niet bij vrouwelijke) dieren; dit speelt een centrale rol bij een brede dynamische waaier van neuronale hyper-exciteerbaarheid. M1-M2 polarisatie van microglia heeft ook verschillende effekten op de synaptogenese [ontstaan van synapsen]: M2-microglia stimuleren synaptogenese, terwijl M1-microglia in inflammatoire toestand resulteert in synaps-eliminatie (synaptische ‘stripping’, een mechanisme gelinkt met leer-processen). Er is discussie over het concept M1 versus M2 polarisatie van microglia, aangezien het een continu proces kan betekenen eerder dan verschillende subtypes. Ook het feit dat gliale cellen verschillende dynamieken vertonen en een verschillende mate van aktivatie na een stimulus kan verschillen bij patiënten verklaren, mogelijks zelfs gedeeltelijk waarom sommige mensen chronische pijn ontwikkelen na een gebeurtenis (bv. lichamelijk trauma), terwijl dat bij anderen niet het geval is.

In de acute of sub-acute fasen van een letsel of pijn, speelt gliale aktivatie waarschijnlijk een adaptieve rol, aangezien het weefsel-genezing en herstel begunstigt. Wanneer gliale aktivatie niet verdwijnt, en chronisch wordt, kan het pathogeen worden en leiden tot collaterale schade van nabijgelegen neuronen en andere glia. De resulterende laag-gradige chronische neuro-inflammatie is een onderliggend kenmerk van veel neurologische aandoeningen (zoals majeure depressie, Alzheimer’s, Parkinson’s, schizophrenie, traumatisch hersen-letsel, enz.). Gelijkaardige chronische neuro-inflammatie zou ook betrokken kunnen zijn bij de pathogenese van chronische pijn.

Afwijkende gliale aktiviteit heeft het potentieel CS te initiëren via meerdere mechanismen. Geaktiveerde microglia werden geïdentificeerd als een belangrijke bron voor de synthese en afgifte van BDNF dat verantwoordelijk is voor verhoogde neuronale prikkelbaarheid via het veroorzaken van ontremming in dorsale hoorn neuronen van het ruggemerg. Deze microglia-naar-neuron communicatie omvat niet enkel verzwakking van de pijn-inhiberende werking van gamma­aminoboterzuur (GABA) maar ook van glycine-receptor [één van de meest voorkomende neurotransmissie-inhiberende receptoren in het centraal zenuwstelsel] gemedieerde inhibitie. Verhoogde gliale synthese van BDNF in de nociceptieve mechanismen bij patiënten met CS pijn kan worden beschouwd als een pathofysiologische respons [Nijs J, Meeus M, Versijpt J et al. Brain-derived neurotrophic factor as a driving force behind neuroplasticity in neuropathic and central sensitization pain: a new therapeutic target? Expert Opin Ther Targets. (2015) 19: 565-576].

Gestegen IL-1 gen-expressie in microglia werd gelinkt aan de inductie en het onderhouden van ‘long-term potentiation’ (en bijgevolg met leren, angst en geheugen-processen). Zo ook gaat gliose [verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; de non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op verschillende neurologische ziekten] vergezeld van TNF-α beschikbaarheid, die op z’n beurt ‘long-term potentiation’ induceert en daardoor versterkte synaptische werkzaamheid en pijn-sensitisatie. ‘Long-term potentiation’ en versterkte synaptische werkzaamheid zijn (deels overlappende) sleutel-mechanismen die aan de basis liggen van verhoogde exciteerbaarheid van centraal zenuwstelsel pijn en de vorming van (maladaptief) pijn-geheugen bij patiënten met chronische pijn en CS, mogelijks gecoördineerd door gliose. Zo aktiveren ook pro-inflammatoire mediatoren, aangemaakt door geaktiveerde microglia tijdens neuro-inflammatie, op directe wijze nabijgelegen neuronen (die receptoren voor deze pro-inflammatoire cytokinen tot expressie brengen) die op hun beurt hyper-exciteerbaar worden.

Hoewel struktureel en funktioneel heel verschillend van microglia werd van astrocyten overtuigend aangetoond dat ze een sleutel-rol spelen in de pathogenese van aanhoudende pijn in dieren-modellen. Astrocyten zijn in staat de aanwezigheid van een aanval, zoals een inflammatoire belasting of zenuw-letsel, te detekteren, waarop ze reageren met hypertrofie en verhoogde expressie van een reeks molekulen die bijdragen tot hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] en allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel], zoals het enzyme stikstof-oxide synthase, het pro-inflammatoir cytokine IL-1 en het chemokine CXCL1.

Naast de hierboven uitgelegde mechanismen, zouden andere mechanismen afwijkende gliale aktivatie en CS pijn kunnen linken. Dit omvat de expressie en funktie van de adenosine A1 receptor (A1AR) op microglia [Luongo L et al. The A1 adenosine receptor as a new player in microglia physiology. Glia. (2014) 62: 122-132]. Ca2+-influx geïnduceerd door ATP-behandeling en microgliale cellen voorbehandeld met een A1AR agonist [agonist = molekule die bindt op een receptor, deze aktiveert en een biologische respons opwekt], vertonen een lagere capaciteit om spinale [van het ruggemerg] nociceptieve neuronen te faciliteren. Daarnaast zijn er proteinase-geaktiveerde receptoren, een familie van G-proteïne-gekoppelde receptoren [na aktivatie van G-proteïne gebonden receptoren ontstaan er intracellulair zogenaamde ‘second messengers’ die, na een aantal biochemische tussenstappen, zorgen voor de uiteindelijke signaal-overdracht] in neuronen, microglia en astrocyten. Ze worden geaktiveerd door proteasen [eiwit-splitsende enzymen] en initiëren een reeks intracellulaire signalisatie mechanismen die resulteren, niet enkel in sensitisatie van pijn-mechanismen maar ook in de aktivatie van de nucleaire factor NF-κB [transcriptie-factor; regelt genen voor apoptose, viral replicatie, inflammatie en auto-immune ziekten], die belangrijk is voor neurale plasticiteit in het zenuwstelsel, inclusief synaptogenese. Geaktiveerd NF-κB heeft het vermogen de expressie van BDNF in centrale neuronen te verhogen.

Belangrijk: farmacologische ontwrichting van de astrogliale en microgliale funktie, of van de werking van hun produkten, kan nocifencief [gerelateerd met pijn en ongemak] gedrag in dieren reduceren, omkeren of voorkomen. Alles te samen tonen deze studies aan dat astrocyten, net zoals microglia, een belangrijke rol spelen in de pathogenese van persistente pijn bij dieren.

In feite werd bijna al het bewijsmateriaal aangaande het feit dat microglia een belangrijke rol kunnen spelen bij het onderhouden van chronische pijn afgeleid van dieren-modellen. De eerste menselijke studie aangaande gliale aktiviteit gebruikte een gevoelige in vivo merker voor gliale cel aktivatie, gemonitord d.m.v. positron-emissie-tomografie (PET), om aan te tonen dat denervatie van ledematen (n = 7) gliale aktivatie induceert […]. Enkel die ene patient met bilaterale zenuw-beschadiging vertoonde bilaterale microglia-aktivatie in de thalamus, terwijl de andere 6 patiënten slechts contra-laterale [aan de andere kant] aktivatie vertoonden. Een andere studie bij mensen (gebruikmakend van PET magnetische resonantie beeldvorming) identificeerde een patroon consistent met gliale aktivatie in de hersenen bij patiënten met chronische lage-rug pijn, een aandoening waarvan is geweten dat ze gerelateerd is met CS. Andere studies bij mensen (gebruikmakend van cerebrospinaal vocht) ondersteunen ook een mogelijke rol voor wijzigingen qua centrale cytokinen en neurotrofe factoren, consistent met afwijkende gliale aktivatie en gerelateerde neuro-inflammatie, bij een aantal toestanden met chronische pijn, ondanks variërende etiologieën. Vandaar: het beschikbare bewijsmateriaal ondersteunt een associatie tussen afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie bij mensen met chronische pijn, maar direct bewijs dat aantoont dat afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie leiden tot de ontwikkeling van CS bij mensen is nog niet beschikbaar en vereist verder onderzoek.

Als afwijkende gliale aktivatie of gliose de aanvang van CS verklaart, zal de volgende vraag zijn: wat triggert afwijkende gliale aktivatie? Neurowetenschap heeft ons voorzien van een aantal mogelijke antwoorden, inclusief ernstige stress en slaap-stoornissen die voornamelijk het brein als doelwit hebben. In het ruggemerg wordt gliale aktivatie voornamelijk getriggerd door inflammatie van perifeer weefsel of zenuw-beschadiging. In sommige gevallen is afwijkende gliale aktivatie wellicht niet voldoende voor pijn hyper-sensitiviteit, waardoor het nodig is verder te kijken dan door glia getriggerde neuro-inflammatie, naar de gevolgen van dergelijke afwijkende gliale aktivatie en gerelateerde neuro-inflammatie op de morfologie en de funktie van de hersenen.

3. Stress als een trigger voor gliale aktivatie en daaropvolgende morfologische hersen-veranderingen

Stress kan worden gedefinieerd als de continue strijd van levende organismen om te een interne dynamische toestand van evenwicht (homeostase) te behouden. Elke factor, fysiek, psycho­sociaal of emotioneel, die een uitdaging betekent voor de homeostase, wordt gelabeld als een stressor. Hoge waarden voor angst in de periode rond een traumatisch musculoskeletaal letsel voorspelt de ontwikkeling en het onderhouden van matig-tot-ernstige chronische pijn. Ook mishandeling tijdens de kindertijd (inclusief emotioneel misbruik) is niet alleen geassocieerd met een verhoogd risico op chronische (lage-rug) pijn, het houdt ook verband met langdurige CS voor nociceptieve stimuli – zoals wordt gezien in een subgroep van (zeer verzwakte) mensen met chronische lage-rug pijn.

In respons op langdurige stress wordt het lichaam blootgesteld aan hoge concentraties glucocorticoïden. Glucocorticoïden coördineren de expressie van subsets genen die betrokken zijn bij signaal-transductie, neuronale struktuur, dynamiek van vesikels [kleine membraan-blaasjes die kunnen versmelten met het cel-membraan zodat de stof die ze bevatten kan vrijkomen], neurotransmitter-katabolisme, codering van neurotrofe factoren en hun receptoren. Dit samen genomen resulteert stress in een zeer gecoördineerde set wijzigingen qua gen-expressie die aan de basis ligt van neuronale plasticiteit, gliale aktivatie en daaropvolgende neuro-inflammatie met verhoogde IL-1β en IL-6 mRNA expressie. Inderdaad: stress en de resulterende noradrenaline plus glucocorticoïden aktiveren microglia (die α1, α2, β1 en β2-adrenerge en glucocorticoid-receptoren tot expressie brengen), resulterend in neuro-inflammatie (met verhoogde beschikbaarheid van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1, TNF-α en IL-6) /gliose. Stress aktiveert glia op zo’n manier dat ze transformeren naar het pro-inflammatoir subtype, wat dan CS kan induceren. Lang vooraleer ze geaktiveerd werden, zouden microglia kunnen zijn ‘voorbereid’ door een traumatische gebeurtenis zodat een tweede ‘hit’ (bv. een ander trauma of stress) een overdreven gliale respons induceert (de ‘double-hit’ hypothese zoals beschreven bij andere neuro-inflammatoire aandoeningen).

Het is niet verrassend dat, in respons op stress, microglia in meerdere hersen-gebieden geaktiveerd blijken te worden, inclusief de pre-frontale cortex, de laterale, baso-laterale, centrale en baso-mediale kernen van de amygdala, en in de [delen van de] hippocampus. Deze hersen-gebieden ondergaan morfologische wijzigingen in respons op stress en spelen ook een kardinale rol bij chronische pijn. Microglia zouden, via meerdere mechanismen, inclusief de aanmaak van BDNF [McEwen BS et al. Stress and anxiety: structural plasticity and epigenetic regulation as a consequence of stress. Neuropharmacology. (2012) 62:3-12], dergelijke stress-geïnduceerde morfologische veranderingen in de hersenen en zelfs CS kunnen verklaren. De pro-inflammatoire mediatoren geproduceerd door geaktiveerde microglia tijdens neuro-inflammatie aktiveren op directe wijze receptoren op nabijgelegen neuronen, en induceren hun hyper-exciteerbaarheid.

Verrassend is dat de morfologische brein-veranderingen in respons op chronische stress ietwat plaats-specifiek zijn i.p.v. diffuus, en voornamelijk hypertrofie in de amygdala, en atrofie in de pre-frontale cortex en hippocampus betrokken zijn. Dit kan ten dele gerelateerd zijn met de verdeling van glucocorticoid-receptoren, die wijdverspreid tot expressie komen in de hersenen maar hoge densiteiten hebben in de mediale pre-frontale cortex, en specialiteit hebben in de hippocampus en amygdala. Initiële experimenten betreffende de morfologische wijzigingen in belangrijke hersen-gebieden in respons op chronische stress werden uitgevoerd bij dieren, later bij mensen […]. Deze morfologische veranderingen kunnen worden geïnduceerd door herhaalde blootstelling aan milde stressoren of kortstondige maar intense stress. Het is belangrijk om te benadrukken dat deze stress-geïnduceerde morfologische wijzigingen omkeerbaar kunnen zijn en dus geen weerspiegeling zijn van echte hersen-schade maar eerder van een vorm van plasticiteit. Deze morfologicsche veranderingen zouden hersen-gebieden kunnen beschermen tegen permanente excitotoxische beschadiging [excitotoxicitet = pathologisch proces waarbij zenuwcellen worden beschadigd of gedood door overmatige stimulatie door neurotransmitters] en daarom adaptief kunnen zijn.

4. Slaap als een trigger van gliale aktivatie en neuro-inflammatie

In afwezigheid van andere intrinsieke slaap-aandoeningen en ploegen-arbeid, wordt insomnia [slapeloosheid] gedefinieerd als > 30 min slaap-latentie en/of minuten wakker na aanvang van de slaap > 3 dagen/week gedurende > 6 maanden. Stress, slaap en pijn zijn nauw met elkaar verbonden. Slapeloosheid is zeer prevalent bij patiënten met chronische pijn, waarbij 53-90% van de patiënten met chronische pijn lijden aan een klinische significante mate van slapeloosheid. Dit kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan de rol van stress. Ten eerste: dagelijkse levens-stress (bv. piekeren over naar het werk gaan de volgende morgen) kan de slaap verstoren. Ook belangrijke stressvolle levens- en/of traumatische gebeurtenissen zoals natuurrampen, oorlogvoering of een verkeersongeval resulteren in wijzigingen qua slaap-architectuur die slechte slaap weerspiegelen. Meer ontwakingen en verminderde slaap-efficiëntie zijn de meest gevoelige slaap-architectuur variabelen in respons op stress. Ten tweede: slechte slaap (bv. ‘s nachts wakker liggen of de slaap niet kunnen vatten) kan een stressor zijn. Ten derde: de gevolgen van slechte slaap (bv. zich prikkelbaar en vermoeid voelen) resulteren in een uitgesproken verminderd vermogen om om te gaan met de dagdagelijkse stressoren. Om al deze redenen lijkt het logisch dat slaap-management dikwijls wordt opgenomen als onderdeel van stress-management programma’s.

Bij het aanpakken van slaap-problemen in de context van pijn-neurowetenschap, is het belangrijk om te benadrukken dat één enkele nacht van totale slaap-deprivatie bij gezonde mensen veralgemeende hyperalgesie kan induceren en angst verhogen. Deze bevindingen suggereren dat slaap-problemen niet enkel de hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel kunnen bestendigen bij patiënten met chronische musculoskeletale maar ook dienen als een initiërende factor. Ons huidig begrip van slaap neuro-immunologie biedt potentiële links tussen slaap-problemen en (de aanvang van) pijn.

Melatonine is een neurohormoon dat cruciaal is voor (diepe) slaap en analgesie. Pre-klinische studies onthulden dat selektieve […] agonisten [binden en aktiveren een receptor] voor de MT2 melatonine-receptor [komt tot expressie in het netvlies; bindt melatonine] analgetische eigenschappen hebben via modulatie van […] dalende anti-nociceptieve systemen, in modellen voor neuropathische pijn.

Andere neurale mechanismen zouden kunnen bijdragen tot de nauwe interaktie tussen chronische pijn en slechte slaap. Terwijl een behoorlijke slaap de immune gezondheid faciliteert, resulteert slaap-deprivatie in laag-gradige inflammatoire responsen. Deze laag-gradige inflammatoire respons als een gevolg van slaap-deprivatie omvat verhoogde waarden van IL-6, prostaglandine-E2 en stikstof-oxide, mogelijks gemedieerd door cerebrale microglia. Zelfs lage waarden inflammatoire cytokinen staan er om bekend de hersen-funktie aan te tasten, wat correleert met observaties van verhoogde sensitiviteit voor pijnlijke stimuli na slaap-beperking. Slaap-apneu, soms gediagnostiseerd bij patiënten met chronische pijn, wordt gekenmerkt door periodieke hypoxie [zuurstof-tekort], wat op z’n beurt hersen-microglia aktiveert in de richting van een geaktiveerde, pro-inflammatoire toestand. Samengevoegd: slaap-ontbering geeft een glia-gemedieerde laag­gradige inflammatoire respons die leidt naar verhoogde gevoeligheid voor pijn, zoals typisch wordt gezien bij mensen die lijden onder chronische pijn.

Het begrijpen dat afwijkende gliale aktivatie of gliose mogelijks de aanvang van CS verklaart, doet de vraag rijzen hoe deze bevindingen te vertalen naar therapeutische doelwitten? Zo ook roept het begrijpen dat afwijkende gliale aktivatie te wijten kan zijn aan chronische stress en/of slaap-stoornissen de vraag op hoe er rekening mee te houden in de klinische praktijk? De studie van de rol van glia bij mensen met chronische pijn en het mechanisme van CS in het bijzonder, staat nog in de kinderschoenen, wat maakt dat het te vroeg is om deze bevindingen naar de klinische praktijk te vertalen. Nadenken over mogelijke therapeutische doelwitten biedt echter nieuwe innovatieve padden voor het experimenteel testen van deze ideeën bij mensen met CS en chronische pijn binnen een research-setting.

5. Behandeling die het potentieel hebben gliale aktiviteit te normaliseren

Farmacologische behandelingen zoals minocycline, een antibioticum, hebben theoretisch het vermogen om afwijkende gliale aktiviteit aan te pakken bij patiënten met CS en chronische pijn. Werk bij dieren heeft aangetoond dat (post-operatieve) minocycline microglia en astrocyten onderdukt, en TNF-α en IL-1β mRNA waarden in de hippocampus reduceert. Ook inhibeert minocycline spinale microgliale aktivatie en verzacht pijn in ratten met experimenteel geïnduceerde diabetes. Een kleine gerandomiseerde klinische proef heeft getoond dat een korte behandeling met minocycline geassocieerd was met een kleine maar statistisch significante vermindering van de pijn bij patiënten met lumbale radiculopathie [pijn veroorzaakt in de lage-rug en heup die uitstraalt naar de dij en het been]. Aangezien dergelijke patiënten verhoogde gliale aktiviteit vertonen, is het mogelijk dat minocycline bij mensen de pijn reduceert via inhibitie van microglia, aangezien het dit doet bij dieren.

Een ander therapeutisch pad omvat voorbehandeling met β­adrenerge receptor antagonisten (bv. propranolol [bloeddruk-verlager]), waarvan werd getoonde dat het microgliale aktivatie reduceert in een dieren-model. In vitro werk toonde dat ketamine [verdovingsmiddel en recreatieve drug] sommige van de inflammatoire responsen van zowel astrocyten en microgliale cellen inhibeerde. Daarnaast remt cannabidiol, een belangrijk niet-psychotomimetisch [zonder de symptomen van psychose, inclusief waanbeelden en/of delirium] bestanddeel van Cannabis sativa [hennep], microgliale aktivatie en daaropvolgende neuro-inflammatie [Gomes FV et al. Decreased glial reactivity could be involved in the antipsychotic-like effect of cannabidiol. Schizophr Res. (2015) 164: 155-163]. Toch dient voor al deze behandeling nog te worden vastgesteld of ze in staat zijn gliale aktiviteit bij mensen te normaliseren en indien dit het geval is: of dergelijke gliale effekten gepaard gaan met analgetische effekten.

Daarnaast werden inhibitoren van cytokine-synthese (die nauw verwant zijn met gliale aktiviteit), inclusief propentofylline [xanthine-derivaat, onderdrukt de produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof molekulen en stikstof-oxide], onderzocht op het gebruik als therapeutische agentia voor de behandeling van neuropathische pijn. Menselijke microglia waren minder responsief voor propentofylline-behandeling, wat twijfel deed rijzen omtrent het feit of directe microgliale inhibitie een relevant therapeutisch doelwit is voor patiënten met chronische pijn. Bezorgdheden omtrent de methodologie bij deze studies (duur van de proef, gebruikte dosering, specifieke doelwit-populatie en mogelijke interakties met andere medicijnen en voedsel-inname) beperkten de significantie van deze negatieve studie-uitkomsten.

Ook: bij de hierboven geschetste redenering aangaande de mogelijke rol van afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie met betrekking tot CS werd primair gefocust op de aanvang van CS. Als CS geïnitieerd is en de afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie gedurende enkele maanden of langer aanwezig is, heeft dit waarschijnlijk geresulteerd in neuroplastische veranderingen, inclusief enkele van de eerder besproken wijzigingen qua brein-morfologie of connectiviteit. Wanneer neuroplastische veranderingen reeds gevestigd zijn, kan het aanpakken van afwijkende gliale aktiviteit te laat zijn of op z’n best kan het verdere versnelling van CS bij patiënten met chronische pijn voorkomen, i.p.v. dienst te doen als een nieuwe potentiële behandeling voor chronische pijn. Deze redenering wordt ondersteund door werk bij dieren, dat toont dat – na afbinding van een ruggemerg-zenuw – dorsale hoorn microglia eerst worden geaktiveerd, gevolgd door aktivatie van astrocyten, vergezeld van een daling van microgliale aktiviteit. Vandaar dat het aanpakken van afwijkende gliale aktiviteit een nieuw therapeutisch pad kan zijn voor de preventie van de ontwikkeling, eerder dan de behandeling, van CS en chronische pijn. Een pre-klinische studie gaf positieve uitkomsten wanneer glia-onderdrukkende medicijnen worden toegediend in de vroege post-operatieve fase maar dit idee vereist experimentele testen bij mensen. De mogelijkheid van gliale aktivatie beeldvorming in vivo kan helpen patiënten te identificeren die het meest waarschijnlijk voordeel kunnen halen uit deze therapeutische benadering, en om optimaal behandel-venster, -duur of -dosering te identificeren.

6. Besluit

Een steeds groter wordende hoeveelheid gegevens van research bij dieren ondersteunt het idee van afwijkende gliale aktiviteit als een potentieel onderliggend, zelfs etiologisch, mechanisme voor CS. Dergelijke gliale over-aktivatie resulteert in een laag-gradige neuro-inflammatoire toestand, gekenmerkt door hoge waarden BDNF, IL-1β en TNF-α, wat op z’n beurt de exciteerbaarheid van neuronen van het centraal zenuwstelsel verhoogt via mechanismen zoals ‘long-term potentiation’ en verhoogde synaptische efficiëntie. Andere mechanismen die afwijkende gliale aktiviteit linken met de ontwikkeling van CS omvatten verzwakking van de nociceptieve inhiberende werking van GABA en glycine-receptor gemedieerde inhibitie. Daarnaast zou afwijkende gliale aktiviteit bij chronische pijn worden getriggerd door ernstige stress en/of slaap-stoornissen, die elk initiërende factoren bleken voor de ontwikkeling van chronische pijn. Mogelijke behandel-paden omvatten meerdere farmacologische opties voor het verminderen van gliale aktiviteit, alsook conservatieve interventies zoals slaap-management, stress-management en inspanning-therapie. Vooraleer deze bevindingen te vertalen van basis-wetenschap naar klinische settings, zijn meer studies bij mensen nodig die de geschetste mechanismen bij patiënten met chronische pijn onderzoeken.

Dit werk hier focust op de rol van de glia. Er bestaan nog andere neuro-immune mechanismen. Bijvoorbeeld: naast stress en slaap-problemen, suggereert research bij dieren dat neuro­trauma resulteert in afwijkende gliale aktiviteit. Ook: neuro-inflammatie geobserveerd bij dieren in respons op stress zou niet enkel aan gliale aktivitie kunnen worden toegeschreven: stress induceert ook monocyten-‘trafficking’ [het zich verplaatsen van immuun-cellen] naar de hersenen (bv. van het beenmerg naar de amygdala), resulterend in inflammatie (d.i. IL-1β gemedieerd angstig gedrag). Deze verhoogde monocyten-recrutering naar het brein is een uniek mechanisme waarbij het immuunsysteem communiceert met de hersenen. Daarnaast onthulde onderzoek bij dieren geslacht-verschillen, inclusief een microglia-onafhankelijk mechanisme dat pijn hyper-sensitiviteit medieert. Volgens deze studies zijn microglia niet vereist voor de ontwikkeling van mechanische pijn hyper-sensitiviteit bij vrouwelijke muizen, aangezien ze gelijkaardige niveaus bereiken qua pijn hyper-sensitiviteit via adaptieve immuun-cellen, waarschijnlijk T-lymfocyten. Monocyten-‘trafficking’ zou het gepreferreerd mechanisme kunnen zijn voor het medieren van pijn hyper-sensitiviteit bij vrouwen.

Deze ‘review’ focuste op het verklaren van onderliggende mechanismen voor CS, een mechanisme waarvan is vastgesteld dat het bedraagt aan een brede waaier aan pathologieën. Het is moeilijk bevindingen van veel verschillende of pathologieën, studies op verschillende molekulaire niveaus en van verscheidene types experimenten in één artikel te combineren. Het artikel heeft echter als doel een brug te creëeren tussen pre-klinische en klinische gegevens, om bij te dragen tot translationele inspanningen in dit onderzoekgebied (of ten minste translationeel werk [vertaling wetenschap naar kliniek] in dit gebied te stimuleren).

7. Expert opinie: niet-farmacologische behandel-opties om gliale aktiviteit te normaliseren

We benadrukten de rol van ernstige stress en slaap-stoornissen bij het triggeren van afwijkende gliale aktiviteit, implicerend dat afwijkende gliale aktiviteit niet de oorzaak is maar in plaats daarvan een onderdeel van een lange keten van gebeurtenissen die CS initiëren. Vandaar dat conservatieve interventies zoals stress- en slaap-management gerechtvaardigd lijken.

Binnen het onderzoekgebied van de conservatieve interventies, is inspanning ook een interventie die nuttig is bij veel chronische pijn toestanden en ook zou kunnen werken (ten dele) via gliale mechanismen. Inspanning verhoogt de expressie van ‘glial fibrillary acidic protein’ [GFAP; cytoskeletale component van o.a. astrocyten] in hippocampus-astrocyten, meer specifiek in het ‘stratum radiatum’, een gebied dat talrijke astrocyten bevat en belangrijk is voor leren en geheugen. De verhoogde expressie van de astrocyten-merker ‘glial fibrillary acidic protein’ impliceert dat inspanning resulteert in een substantiële toename qua astrogliaal metabolisme en proteïnen-synthese, consistent met een gezonde cellulaire hypertrofie in respons op verhoogde fysiologische vereisten. Deze notie wordt ondersteund door de geobserveerde wijziging qua morfologie van de astrocyten in respons op inspanning. Deze astrocyten-aktivatie in respons op inspanning kan worden verklaard door de toegenomen aanmaak van groeifactoren zoals ‘nerve growth-factor’, ‘fibroblast growth-factor’, ‘glial cell line-derived neurotrophic factor’ & BDNF in respons op inspanning [bv. Spielman U, Little JP, Klegeris A. Physical activity and exercise attenuate neuro-inflammation in neurological diseases. Brain Res Bull. (2016) 125:19-29] – bv. ‘nerve growth-factor’ en ‘fibroblast growth-factor’ zijn in staat astrocyt-proliferatie te induceren. Astrocyten-aktivatie in respons op inspanning impliceerde versterkte ‘tripartite’ synapsen [funktionele integratie van pre- & post-synaptisch membraan met glia], aangezien astrocyten nodig zijn (en hun morfologie wijzigen) rond gepotentieerde synapsen om neuronale plasticiteit te begeleiden, zoals wordt gezien tijdens ‘long-term potentiation’.

De immuun-modificerende, meer specifiek ‘whole-body’ anti­inflammatoire, effekten van milde fysieke aktiviteit/inspanning zijn goed gekend. Inspanning staat er om bekend de inflammatoire toestand te veranderen en anti-inflammatoir of neuroprotectief te worden bij meerdere neuro-inflammatoire ziekten zoals Multipele Sclerose en Systemische Lupus Erythematosus. Belangrijk: nieuwe research-bevindingen suggereren dat inspanning ook anti-inflammatoire effekten kan hebben op het centraal zenuwstelsel. Meer specifiek: het lijkt plausibel dat inspanning(therapie) de nadelige en niet-specifieke aktivatie van of gliale cellen (gliose) – zoals typisch wordt gezien bij chronische neuro-inflammatie kan verminderen. Op het niveau van de gliale cellen reduceert fysieke aktiviteit/inspanning microgliale proliferatie en triggert het een switch naar een anti-inflammatoir fenotype. Een dergelijke fenotype-verschuiving gaat gepaard met een dramatische verandering qua produktie van cytokinen (d.i. van pro- naar anti-inflammatoir). Dit biedt een plausibele verklaring voor hoe regelmatige en milde inspanning de gliale aktiveit binnen de gezonde perken houdt, wat op z’n beurt zou kunnen bijdragen tot de gedaalde incidentie van hersen-ziekte (gekenmerkt door chronische neuro-inflammatie) bij mensen die regelmatig trainen. Toch is er nog geen bewijsmateriaal beschikbaar dat fysieke aktiviteit/inspanning de gliale aktiviteit in menselijke hersen-gebieden (betrokken bij pijn-integratie en -perceptie) wijzigt en dit impliceert een belangrijke focus voor toekomstige research.

Het blijft onzeker of we deze redenering betreffende anti-neuro-inflammatoire effekten van inspanning-therapie kunnen toepassen op de behandeling van CS bij patiënten met chronische pijn. Eén studie bij muizen ondersteunt dit idee: fysieke training (zwemmen) na zenuw-letsel zorgde voor een omkering van mechanische hyper-sensitiviteit, normaliseerde door zenuw-letsel geïnduceerde ‘nerve growth factor’ en BDNF-expressie in de dorsale wortel ganglia, en zorgde voor een omkering van astrocyten en microglia hyper-aktiviteit in de dorsale hoornen; welke genormaliseerd bleven na het stoppen van de training [Almeida C et al. Exercise therapy normalizes BDNF upregulation and glial hyperactivity in a mouse model of neuropathic pain. Pain. (2015) 156: 504-513]. En andere pre-klinische studie toonde dat langdurige inspanning de vroege, door microglia- en astrocyten gemedieerde hersen-inflammatie na een myocard-infarct normaliseert. Ook de mogelijke anti-neuro-inflammatoire effekten van inspanning-therapie op de behandeling van CS bij patiënten met chronische pijn worden ondersteund door studies die gedaalde pijn-sensitiviteit na inspanning-therapie tonen bij patiënten met chronische pijn. Ten slotte nog een mechanisme waarbij inspanning voordelig kan zijn voor de gliale gezondheid: de stimulatie van gliale ‘heat-shock’ proteïne 72 [Hsp72, zou cellen beschermen tegen cellulaire stress; de ‘heat-shock’ respons is een universeel en essentieel adaptief mechanisme dat cellen toelaat te reageren op een brede waaier van schadelijke condities] expressie. Inspanning induceerde verhoogde neuronale en astrogliale waarden qua ‘heat-shock’ proteïne 72 in normaal ruggemerg-weefsel, wat het funktioneel herstel na experimenteel ruggemerg-letsel faciliteerde. Onderzoek bij dieren informeerde ons dat verhoogde gliale expressie van ‘heat-shock’ proteïne 72 anti-inflammatoire effekten heeft en beschermt tegen astrogliale apoptose.

————————-

De eerste auteur (Prof. Jo Nijs) drukt in het artikel zijn dankbaarheid uit ten aanzien van psychiater Boudewijn Van Houdenhove (gekend als adept van de psychiatrische school m.b.t. chronische vermoeidheid en als voorstander van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie als behandeling voor ‘cvs’) “om hem te motiveren en te inspireren om de rol van stress met betrekking tot chronische pijn te verkennen”. Zeer onthullend!

Jo Nijs geeft ook aan houder te zijn van de ‘Chair exercise immunology and chronic fatigue in health and disease’ opgericht door de Nederlandse ‘Berekuyl Academy/European College for Decongestive Lymphatic Therapy’ (doel: “stimuleren van het wetenschappelijk onderzoek naar de inspanning-immunologie van chronische vermoeidheid”). Een neuroloog die meeschreef aan dit artikel (Maarten Moens; neurochirurg en pijnspecialist, UZ Brussel) geeft aan de ‘Lyrica Independent Investigator Research Award (LIIRA)’ te hebben ontvangen als ook ooit te zijn betaald door Medtronic (bedrijf dat medische technologieaanbiedt, o.a. voor het verlichten van pijn) & Pfizer (farmaceutisch bedrijf dat Lyrica produceert).

juli 20, 2017

Gebreken in de mediale pre-frontale hersenschors correleren met niet-verfrissende slaap bij M.E.(cvs)

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 6:31 am
Tags: , , , ,

Dit is een publicatie van het Australisch research-team dat eerder al rapporteerde dat de communicatie tussen bepaalde hersen-strukturen (met een rol bij regulering van bloeddruk en hartslag door het autonoom zenuwstelsel) verstoord is bij M.E.(cvs) en dat deze de signalisering van/naar perifere effectoren/sensoren beïnvloedt. Zie ‘Abnormaliteiten in het vasomotor-centrum van de hersenstam bijCVS’.

Onderstaande studie meldt voor de eerste keer dat verschillen in brein-strukturen gelinkt zijn met de niet-verfrissende slaap die gekend is bij M.E.(cvs). Dit betekent een weerlegging van de suggestie (vooral door psychiaters die het achteloos hebben over een verkeerd slaap-patroon) als zou niet-verfrissende slaap een verkeerde opvatting zijn van M.E.(cvs)-patiënten.

We leren ook dat polysomnografie (‘slaap-registratie’) wellicht niet de beste methode is om de slaap te beoordelen bij M.E.(cvs)…

————————-

NMR Biomed (2017) [pre- print]

Medial prefrontal cortex deficits correlate with unrefreshing sleep in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Shan ZY1, Kwiatek R2, Burnet R3, Del Fante P4, Staines DR1, Marshall-Gradisnik SM1, Barnden LR1

1 National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases, Menzies Health Institute Queensland, Griffith University, Gold Coast, Queensland, Australia

2 Division of Medical Subspecialities, Lyell McEwin Hospital, Elizabeth Vale, South Austalia, Australia

3 Endocrinology department, Royal Adelaide Hospital, Adelaide, South Austalia, Australia

4 Healthfirst Network, Woodville, South Austalia, Australia

Samenvatting

Niet-verfrissende slaap is een belangrijk kenmerk van Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS). Deze studie onderzocht de hersen-struktuur variaties geassocieerd met de slaap-kwaliteit bij patiënten met CVS. Er werden 38 CVS-patiënten (34,8 ± 10,1 jaar) en 14 normale controles (NCs) (34,7 ± 8,4 jaar) gerecruteerd. Alle individuen vulden de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’, ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI) & ‘Chalder Fatigue Scale’ (CFQ) vragenlijsten in. Brein-MRI metingen omvatten globale en regionale grijze- en witte-hersenstof volumes, magnetisatie-transfer T1 gewogen (MT-T1w) intensiteiten, en T1 gewogen (T1w) en T2 gewogen spin-echo signaal-intensiteiten [T1w en T2w spin-echo zijn parameters die worden verkregen via MRI; voor meer uitleg zie ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS]. We voerden groep-vergelijkingen uit van deze regionale hersen-MRI metingen en regressies van deze metingen met de PSQI- en CFQ-schalen aangepast voor leeftijd, angst en depressie, en de geschikte globale meting. Bij de CVS-patiënten werden negatieve correlaties gezien in de mediale pre-frontale cortex (mPFC) tussen PSQI en MT-T1w intensiteiten […], en tussen PSQI en T1w intensiteiten […]. In dezelfde mPFC lokatie waren MT en T1w intensiteiten lager bij de CVS-patiënten vergeleken met NCs […]. Deze studie is de eerste die rapporteert dat hersen-struktuur verschillen geassocieerd zijn met niet-verfrissende slaap bij CVS. Dit resultaat weerlegt de suggestie dat niet-verfrissende slaap een verkeerde perceptie bij de CVS-patiënten is en verder onderzoek aangaande dit symptoom is aangewezen.

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS)/ Myalgische Encefalomyelitis (ME) is een medisch onverklaarde uitputtende ziekte die wordt gekenmerkt door langdurige, post-exertionele vermoeidheid tesamen met een reeks andere kern-symptomen. Er is discussie over het feit of CVS de expressie is van somatische klachten vergezeld van een psychiatrisch syndroom, of een gevolg van een virale infektie, hormonale ontregeling of auto‐immune ziekte en hun interakties met het centraal en het autonoom zenuwstelsel.

Slaap speelt een belangrijke rol bij de menselijke gezondheid en welzijn, door z’n recuperatieve, herstellende en leer-consolidatie eigenschappen. Niet-verfrissende slaap is een belangrijk kenmerk van M.E./CVS met als gevolg dat patiënten moe wakker worden zelfs na lange periodes van slaap, excessieve slaperigheid tijdens de dag ervaren, en moeilijk in slaap vallen en in slaap blijven. Daarom resulteert niet-verfrissende slaap minstens in verslechtering van de vermoeidheid-symptomen en draagt bij aan de ‘ziekte-belasting’ bij CVS-patiënten. [Newton JL et al. The experience of sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A qualitative interview study with patients. Br J Health Psychol. (2016) 21: 7192] Ruw-weg 91% van de CVS-patiënten rapporteert niet-verfrissende slaap ongeacht het feit of de slaap-duur adequaat is of niet. Het effekt van niet-verfrissende slaap is van belang bij de CVS-etiologie omdat slaap-stoornissen vermoeidheid, spier-pijn en slechte concentratie kunnen veroorzaken. Een studie die de onderlinge verbanden van verschillende CVS-symptomen onderzocht, vond dat een slechte slaap-kwaliteit een directe impact heeft op zowel de mentale als de fysieke levenskwaliteit. Een andere studie vond ook dat subjectieve maar niet via actigrafie [monitoren van rust/aktiviteit] gedefinieerde slaap-kwaliteit de vermoeidheid op de volgende dag voorspelt bij patiënten met CVS.

Ondanks consistente klachten over niet-verfrissende slaap door CVS-patiënten, is er een beperkt aantal studies over de slaap-kwaliteit bij CVS-patiënten. Een overzicht van 24 artikels betreffende slaap bij CVS noteerde een discrepantie tussen objectief gemeten slaap-architectuur (via polysomnografie, PSG, en de multipele slaap-latentie test [EEG-registraties met een tussentijd van ongeveer 2 uur om het slaap-patroon overdag te onderzoeken]) en de subjectieve slaap-kwaliteit aangegeven door by CVS-patiënten. Verschillen qua PSG-metingen van de totale slaap-tijd tussen CVS-patiënten en gezonde controles waren beperkt. Een studie bij 22 paar monozygote tweelingen waar één CVS had en de ander niet, vond niet dat de tweelingen verschilden wat betreft objectieve PSG-metingen voor slaap-latentie, totale slaap-tijd, slaap-efficiëntie, aantal ontwakingen, ontwaak-index [gemiddelde per uur; een maat voor de fragmentatie van de slaap], hypnogram [grafiek die de slaap-stadia in funktie van de tijd weergeeft] -ontwakingen, ‘rapid eye movement’ (REM) slaap latentie of percentages qua stadia 1, 2 & 3-4 (delta) slaap. [Watson NF et al. Comparison of subjective and objective measures of insomnia in monozygotic twins discordant for Chronic Fatigue Syndrome. Sleep. (2003) 26: 324-328] Het percentage REM-slaap was echter verhoogd bij de CVS tweeling-helften vergeleken met de gezonde tweeling-helften. Andere studies suggereerden dat slaap-homeostase, weerspiegeld door het ‘slow-wave’ elektro-encefalogram [‘slow-wave’ slaap = diepe slaap met patroon van trage golven op het EEG; spieren zijn compleet ontspannen, hartritme (en dus ook bloeddruk) daalt, ademhaling is regelmatig en lichaamstemperatuur daalt], verstoord was bij CVS.

Er werden associaties tussen slaap-stoornissen en gewijzigde hersen-struktuur gezien bij andere ziekten en bij veroudering. Onderzoekers vonden dat verminderde ‘slow-wave’ aktiviteit naargelang het ouder-worden gemedieerd werd door een reductie qua mediale pre-frontale cortex (mPFC) grijze-stof (GM). Ook zijn slaap-stoornissen geassocieerd met duidelijke veranderingen qua ‘default mode network’ [DMN; een netwerk van hersen-gebieden die aktief zijn wanneer een individu wakker is en rust. Het is een intern verbonden en anatomisch gedefinieerd brein-systeem dat aktief is wanneer individuen zich focussen op interne taken (dagdromen, zich de toekomst voorstellen, herinneringen ophalen en perspectieven van anderen aftoetsen). Het is negatief gecorreleerd met hersen-systemen die focussen op externe visuele signalen.] funktionele connectiviteit […] en slaap-systemen. Meer specifiek: slaap-deprivatie veroorzaakte wijdverspreide veranderingen in de grijze-stof (WM) microstruktuur. Studies hebben dan ook aangetoond dat slaap-stoornissen geassocieerd waren met hersen-abnormaliteiten. Gezien het feit dat niet-verfrissende slaap een belangrijk kenmerk is van CVS, stelden we als hypothese dat hersen-verandeingen geassocieerd zouden zijn met niet-verfrissende slaap bij patiënten met CVS. Onderzoek naar associaties tussen hersen-struktuur en slaap-stoornissen kunnen direct in vivo bewijsmateriaal bieden over het feit of het brein al dan niet betrokken is bij niet-verfrissende slaap bij CVS.

Voor zover wij weten  bestaat er geen studie omtrent brein-struktuur correlaties met slaap-kwaliteit bij patiënten met CVS. Daarom onderzoekt deze studie of er strukturele wijzigingen in het brein geassocieerd zijn met niet-verfrissende slaap bij CVS d.m.v. MRI. Naast globale en regionale GM- en WM-volumes, voerden we een ‘voxel-based’ [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie] kwantitatieve analyse uit van MT‐T1w, T1w & T2w spin-echo signaal-intensiteiten. T1w hypo-intensiteiten bleken histopathologisch geassocieerd met ernstige weefsel-vernietiging, inclusief axonaal verlies. [M.S.] Er werd ook aangetoond dat MT‐T1w intensiteit gevoelig is wat betreft het voorstellen van weefsel-beschadiging. MT‐T1w & T1w spin-echo beeldvorming wordt beschouwd als een kwalitatieve methode omdat hun intensiteiten beïnvloed kunnen zijn door verschillende [technologische] factoren, en sterk kunnen variëren nar gelang de beeldvorming-sessies en individuen. Daarom gebruikten we de ‘voxel-based iterative sensitivity’ (VBIS) methode, een objectieve statistische methode voor het evalueren van de signaal-intensiteit van routinematig verkregen MT‐T1w, T1w & T2w spin-echo beelden. De VBIS-methode werd gevalideerd […] om efficient inter‐groep vergelijkingen van MR spin-echo intensiteiten te kunnen uitvoeren. Na signaal-normalisatie zijn T1w & T2w beelden ideaal voor ‘cross‐sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] omwille van de lage ‘ruis’, hoge resolutie en minimale vervorming door patient- en instrumentatie-geïnduceerde magnetisch veld in-homogeniteiten.

MATERIALEN & METHODES

[…]

Individuen

38 CVS-indviduen […] Canadese Consensus Criteria. […] 27 vrouwen & 11 mannen, met een leeftijd van 34,8 ± 10,1 (gemiddelde ± SD) jaar. De NC-groep omvatte 10 vrouwen & 4 mannen (34,7 ± 8,4 jaar). Er was geen significant qua leeftijd (P = 0.26) tussen de CVS- & NC-groepen. Geen enkel CVS- of NC-individu had een significante medische aandoening (o.a. hypertensie of psychiatrische ziekte). Niemand nam centraal werkende medicatie. […]

Symptoom-scores

CVS-ernst werd gemeten via de ‘Chalder Fatigue Scale’ (CFQ) […]. Hogere CFQ-scores geven ernstiger ziekte aan. Om de niveaus van depressie en angst te meten, vulden alle individuen de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS) vragenlijst in. De slaap-kwaliteit werd geëvalueerd d.m.v. de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI), die met een sensitiviteit van 89,6% en een specificiteit van 86,5% goede en slechte slapers kan onderscheiden. De PSQI is omgekeerd evenredig met de slaap-kwaliteit; t.t.z.. hogere scores betekenen een slechtere slaap-kwaliteit.

MRI-verwerving

[technische gegevens]

MRI-verwerking

[technische uitleg]

Er werd ‘voxel-based’ morfometrie gebruikt voor evaluatie van regionale volume-veranderingen in de hersenen. VBM is een gevestigd instrument om patronen van regionale anatomische brein-veranderingen bij neurologische ziekten en neuro-anatomische correlaten van het CZS ziekte-symptomen te bestuderen. VBM normaliseert ruimtelijk de GM- & WM-beelden voor elk individu […], en de lokale GM- & WM-volume veranderingen […].

[…]

Statistische analyse van symptoom-scores en globale volumes

[…]

‘Voxel-based’ statistische analyse van MRI

[…]

RESULTATEN

Symptoom-score en globale GM- & WM-volumes

[…] Er was geen significant verschil qua totale GM- & WM-volumes tussen CVS en NC. Alle symptoom-scores waren significant verschillend tussen CFS en NC. […] In de CVS-groep werden significante correlaties gedetekteerd tussen totale GM- & WM-volumes en tussen depressie en angst. Daarnaast waren CFQ en PSQI, CFQ en angst, CFQ en depressie, en PSQI en angst gecorreleerd (ongecorrigeerde P < 0.05). Met uitzondering van de correlatie tussen totale GM- & WM-volumes, waren deze correlaties sterker wanneer de CVS- en NC-groepen werden samengevoegd.

Inter‐groep verschillen

De regionale WM-volumes in de linker ‘inferior fronto‐occipital fasciculus’ (IFOF [vezel-bundel in het brein die de occipitale cortex met de frontale hersenen verbindt]) waren significant lager […] bij patiënten met CVS dan bij de NCs. […]. De secundaire statistische beoordeling toonde een negatieve correlatie tussen regionale WM-volumes en PSQI […] in de CVS-groep. Er waren geen significante verschillen […] qua regionaal GM-volume, MT‐T1w, T1w of T2w tussen de CVS- en NC-groepen.

PSQI regressies

De MT‐T1w & T1w intensiteiten waren significant en negatief gecorreleerd met PSQI […] voor meerdere gebieden, inclusief de mPFC, ‘internal capsule’ [de interne capsule is een WM-gebied; laat de transfer van informatie toe tussen cerebrale cortex & het ruggemerg, hersenstam & sub-corticale strukturen (thalamus, basale ganglia)] en rechter IFOF. De secundaire statistische beoordeling van de inter‐groep verschillen toonde lagere MT‐T1w & T1w intensiteiten […] in de mPFC bij CVS. […] Er was geen inter-groep verschil […] voor MT‐T1w of T1w intensiteit in de rechter interne capsule of rechter IFOF. We zagen geen significante PSQI correlaties […] voor regionale GM-volumes, WM-volumes of T2w intensiteiten.

CFQ regressies

De T1w intensiteiten in de rechter insula [deel van de hersenschors waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] waren significant en negatief gecorreleerd […] met CFQ bij CVS […]. […] Er was geen significante correlatie […] tussen T1w intensiteiten en CFQ in de rechter insula van NCs. Er werd geen significant inter‐groep verschil qua T1w intensiteiten tussen CVS- en NC-groepen […] in de rechter insula gezien en we zagen geen enkel significant CFQ-correlatie met regionale GM-volumes, WM-volumes, MT‐T1w intensiteiten of T2w intensiteiten in de CVS-groep.

BESPREKING

Dit is de eerste brein MRI studie bij CVS die kijkt naar associaties tussen hersen-struktuur en de frequente klacht over niet-verfrissende slaap (gemeten via de PSQI). Er waren 3 nieuwe bevindingen. (a) In de mPFC zijn MT‐T1w & T1w intensiteiten significant gecorreleerd met de slaap-kwaliteit meting PSQI. Bovendien waren de mPFC MT‐T1w & T1w intensiteiten lager bij patiënten met CVS t.o.v. NCs. (b) De regionale WM-volumes in de linker IFOF zijn significant lager bij patiënten met CVS dan bij NCs. Bij CVS-individuen correleerden WM-volumes in de linker IFOF met PSQI. (c) De MT‐T1w & T1w intensiteiten in de rechter interne capsule waren significant gecorreleerd met PSQI zowel voor de CVS-groep alleen als voor de gecombineerde CVS + NC groepen, maar niet in de NC-groep alleen. De T1w intensiteiten in de rechter insula waren significant gecorreleerd met de CVS-ernst meting CFQ zowel voor de CVS-groep als de gecombineerde groepen. MT‐T1w intensiteiten in de rechter IFOF waren ook significant gecorreleerd met PSQI voor de CVS-groep én de gecombineerde groepen. Er werd echter geen inter‐groep verschil qua MT‐T1w of T1w metingen geobserveerd in de corresponderende gebieden.

Deze studie vond dat MT‐T1w & T1w intensititeiten negatief waren gecorreleerd met PSQI in de mPFC, d.w.z. dat verstoorde slaap-kwaliteit geassocieerd is met lagere MT‐T1w & T1w intensiteiten. MT‐T1w hypo-intensiteiten duiden op een gedaald aantal macromolekulen in hersen-weefsel of een gereduceerde capaciteit daarvan om magnetisatie uit te wisselen met de omringende water-molekulen. In de WM betekent dit wellicht veranderingen in de myeline. De betrokken mPFC-lokaties waren hier echter in de GM, waar een MT‐T1w hypo-intensiteit werd geïnterpreteerd als schade aan de weefsel-matrix en axon-verlies. Een post‐mortem studie bij Multipele Sclerose bevestigde dat T1w hypo-intensiteiten histologische gecorreleerd waren met weefsel-matrix beschadiging en verlies aan axonen. Daarom suggereren onze bevindingen dat niet-verfrissende slaap geassocieerd is met mPFC matrix-schade en axon-verlies. Onze mPFC-bevinding is consistent met eerdere bevindingen dat mPFC atrofie de ‘slow-wave’ aktiviteit vermindert tijdens de non‐REM slaap [‘Non-rapid eye movement’ (NREM) = met weinig of geen oog-bewegingen; spieren niet verlamd]. De experimentele ondersteuning voor de rol van mPFC bij de slaap werd besproken. De correlaties tussen mPFC MT‐T1w intensiteiten en PSQI waren sterker na aanpassing voor A&D [angst en depressie]. Ook de correlaties tussen T1w intensiteiten en PSQI werden significanter na aanpassing voor A&D. Dus: hoewel A&D bijdraagt tot variantie van deze MRI-metingen in de mPFC, is deze variantie niet gecorreleerd met de variantie geassocieerd met PSQI. Verwijdering van de A&D variantie versterkt daarom de statistiek van het MRI versus PSQI signaal. Hoewel PSQI correleert met depressie en angst (op niveau van het individu), zijn hun correlaties met lokale MRI-metingen verschillend.

Niet-verfrissende slaap is een definiërend kenmerk van CVS. Het gebrek aan objectief bewijs heeft echter geleid tot het in vraag stellen van de subjectieve patiënten-meldingen. Deze studie stelde niet enkel negatieve correlaties vast van MT‐T1w met PSQI en T1w met PSQI in de mPFC, maar vond ook lagere mPFC MT‐T1w & T1w intensiteiten bij CVS-patiënten t.o.v. NCs. Deze 2 bevindingen samen bevestigen dat veranderingen qua MRI-karakteristieken in de mPFC geassocieerd zijn met niet-verfrissende slaap bij CVS-patiënten, hoewel causaliteit niet kon worden bepaald. Het is daarom niet nodig de toevlucht te nemen tot het beweren dat het misvattingen zijn van de individuen om hun niet-verfrissende slaap bij CVS te verklaren. Onze bevindingen suggereren dat traditionele slaap-metingen wellicht niet in staat zijn om slaap-abnormaliteiten bij CVS-patiënten te detekteren. De redenen voor de gewijzigde MRI-karakteristieken in de mPFC bij CVS konden niet worden bepaald via deze studie, hoewel het opmerkenswaardig is dat mPFC-reductie van serotonine-transporters en mPFC-hypoperfusie in eerdere CVS-studies werden geobserved. [Shungu D et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed. (2012) 25: 1073‐1087 /// Yamamoto S et al. Reduction of serotonin-transporters of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroreport. (2004) 17: 2571‐2574]

Regionale IFOF WM-volumes waren hier significant verminderd bij patiënten met CVS in vergelijking NCs. Deze bevinding ondersteunt onze eerdere observatie van progressieve WM-atrofie in de linker IFOF bij CVS [Shan ZY et al. Progressive brain changes in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A longitudinal MRI study. J Magn Reson Imaging. (2016) 44: 1301‐1311], hoewel 15 van de 40 CVS-patiënten en 10 van de 14 NCs in deze studie ook werden gebruikt in die longitudinale studie. WM-atrofie in de linker IFOF correleerde ook met PSQI. Voor zover wij weten, speelt de linker IFOF geen rol bij het mediëren van de slaap, hoewel een studie vond dat de sterkte van de frontoparietale connectie [verbinding tussen frontale en parietale hersen-kwabben] de individuele weerstand voorspelt bij slaap-deprivatie. Daarom kan de linker IFOF WM-atrofie de slechte slaap-kwaliteit bij patiënten met CVS verergeren.

We zagen significante en negatieve correlaties van MT‐T1w en PSQI, en van T1w en PSQI in de rechter interne capsule WM bij CVS-patiënten. De statistische beoordelingen suggereren dat dit verband niet voortvloeit uit angst & depressie, en ook bestaat bij NCs. De interne capsule bevat voornamelijk de corticospinale baan [van de motorische cortex naar het ruggenmerg], die sensorimotorische informatie overbrengt tussen de motor-cortex neuronen en motor-neuronen in het ruggemerg die de spieren van de ledematen controleren. Deze observatie kan het klinisch beeld van moeilijkheden qua ruimtelijke gewaarwording en coördinatie van de motor-funktie bij CVS verklaren; alhoewel we niet in staat zijn finale besluiten te trekken, gezien het feit dat geen significant groep-verschil werd geobserveerd. De interne capsule verbindt ook de thalamus met de insula-cortex, die het interoceptie [prikkels vanuit het eigen lichaam waarnemen] -mechanisme voor lichaam-bewustzijn en pijn-beleving omvat. Daarom consolideren deze verbanden de negatieve correlatie van T1w en CFQ in de rechter insula-cortex. Deze bevindingen zijn ook consistent met een rapport dat een afwijking van het ‘salience’ network een rol zou kunnen spelen in de pathofysiologie van CVS. [Wortinger LA et al. Aberrant resting‐state functional connectivity in the salience network of adolescent Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. (2016) 11: e0159351; zie ook ‘Abnormale funktionele connectiviteit (brein in rust) bij CVS] We zagen echter geen inter‐groep verschillen in deze gebieden. Dit zou te wijten kunnen zijn aan het beperkt aantal NCs of aangeven dat deze verbanden bij alle individuen bestaan en niet specifiek gerelateerd zijn met CVS. Zo waren we ook niet in staat een CVS‐gerelateerde conclusie te trekken aangaande correlaties tussen MT‐T1w en PSQI in de rechter IFOF omdat er geen inter-groep verschillen werden gezien.

Deze studie vertoonde beperkingen met betrekking tot meerdere aspecten omwille van de retrospectieve aard. De MT‐T1w, T1w & T2w spin-echo beeldvorming zijn kwalitatieve parameters omdat hun intensiteiten beïnvloed kunnen zijn door meerdere factoren, en aanzienlijk variëren naar gelang de beeldvorming-sessie of het individu. We gebruikten daarom de VBIS analyse methode, die gevalideerd is […]. Alhoewel VBIS niet kan corrigeren voor regionale intensiteit-verschillen veroorzaakt door heterogeniteit qua gevoeligheid van het MRI-toestel, argumenteren we dat deze verschillen misschien wel bijkomende variantie introduceren en de statistische sensitiviteit doen dalen, maar ze zullen geen bevooroordeling introduceren. De grootte van de NC-groep is klein in deze studie omwille van de retrospectieve aard van deze analyse. VBM kan ook gevoelig zijn voor artifacten (inclusief normalisatie-fouten en verkeerd klassificatie van weefsel-types. Al deze factoren kunnen de statistische analyse verstoren en de sensitiviteit verminderen, maar het is minder waarschijnlijk dat ze de kans op vals-positieven verhoogt, gezien het feit dat de MRI-gegevens van CVS en NCs werden verzameld en verwerkt op een niet te onderscheiden manier. Bovendien suggereren de overlappende clusters bij de MT‐T1w én T1w regressie en groep-verschil analyse een lage probabiliteit voor vals-positieve bevindingen. Dus: alhoewel we de mPFC kunnen bevestigen als een hersen-struktuur die ten grondslag ligt van de verstoorde slaap bij CVS, kunnen we niet uitsluiten dat andere strukturele wijzigingen ook betrokken kunnen zijn, bijzonderlijk in gebieden waar correlaties zijn met PSQI die hier geen inter‐groep verschil vertonen.

BESLUIT

Dit is de eerste studie die brein-struktuur associaties met niet-verfrissende slaap bij CVS onderzoekt. We vonden dat mPFC MRI-metingen correleren met slaap-kwaliteit en besluiten dat mPFC-integriteit kan aangetast zijn bij CVS-patiënten. De discrepantie tussen subjectieve meldingen aangaande slaap-kwaliteit bij CVS en de objectieve instrumentale metingen vloeien wellicht voort uit het feit dat traditionele slaap-monitoring methodes niet reageren op het mechanisme dat niet-verfrissende slaap bij CVS veroorzaakt. Deze studie rechtvaardigt de diepgaandere verkenning van niet-verfrissende slaap bij CVS-patiënten.

juni 9, 2017

Systemische inflammatie & neuro-inflammatie bij fibromyalgie

We hebben het op deze paginas al over centrale sensitisatie (CS; eenvoudig gezegd: het steeds gevoeliger (hypersensitief) worden voor pijn; het impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is.) gehad. Het komt voor bij M.E.(cvs) maar ook bij fibromyalgie (FM) – 2 overlappende syndromen waarbij chronische pijn voorkomt. CS zou kunnen worden veroorzaakt door een inflammatoir proces. Er is al bewijs geleverd voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) maar het is ook een mogelijkheid bij FM. Een team van Zweedse en Noorse onderzoekers bepaalde daartoe de aanwezigheid van een groot aantal (92) met inflammatie gerelateerde proteïnen in het ruggemerg-vocht (cerebrospinaal vocht; verkregen via lumbaal-punktie of ruggemerg-prik) en in het bloed.

Men zou verwachten dat, gezien de centrale sensitisatie, dat er meer inflammatie wordt gevonden in het cerebrospinaal vocht (CSV), maar men vond ook aanwijzingen in het bloed voor ‘systemische’ (over gans het lichaam verspreide) inflammatie. Men vond meerdere inflammatoire proteïnen die verhoogd waren bij FM: de lijst werd vooral gedomineerd door chemokinen (chemotactische – zeg maar leukocyten-aantrekkende – cytokinen; er zijn 4 sub-families: CXC, CC, CX3C & XC; klassificatie op basis van de plaats van hun 2 cysteine-molekulen). Ook het pro-inflammatoir cytokine IL-8 (eerder verhoogd gebleken in het CSV bij FM) was aanwezig. Eén van de chemokinen die nu ook gestegen waren, was fractalkine (CX3CL1). Deze molekule en z’n receptor CX3CR1 kwamen eerder naar voor als signaliserend paar bij neuropathische pijn (‘Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain’; Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121). Fractalkine verhindert aan de ene kant overmatige microgliale aktivatie (zie o.a. ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’) en bevordert anderzijds aktivatie van microglia en astrocyten (zie o.a. ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’) tijdens inflammatoire episodes; het lijkt dus neuroprotectief in bepaalde omstandigheden, terwijl het in andere bijdraagt tot neuronale schade (Neuron-glia crosstalk in health and disease: fractalkine and CX3CR1 take centre stage. Open Biol. (2013) 3: 130181).

Een lage inflammatie bleek dikwijls moeilijk te vinden; hopelijk komt daar nu verandering in en misschien is deze manier ook aan de orde om centrale en/of systemische inflammatie bij M.E.(cvs) te detekteren? Waarom er inflammatie aanwezig is, blijft dan ook nog een vraag. Schade aan de bloed-hersen-barrière, een pathogen, problemen met doorbloeding of een immuun-reaktie in het lichaam die een inflammatoire respons geeft in de hersenen?

Als verder bewezen wordt dat fractalkine een belangrijke rol speelt, dan zijn er alvast enkele medicijnen die nu al worden getest… Afwachten!

Nogmaals: deze studie betrof FM-patiënten en kan niet zomaar worden veralgemeend voor individuen met M.E.(cvs) maar kan hier wel aanwijzingen uit halen voor deze laatste groep. Prof. Lenny Jason publiceerde overigens dat een ‘co-morbide’ diagnose van FM meer frequenter en ernstiger post-exertionele malaise gaf. Een bijkomende diagnose van FM naast M.E. leidt tot een slechter fysiek funktioneren…

————————-

J Pain Res. (2017) 10: 515-525

Evidence of both systemic inflammation and neuroinflammation in fibromyalgia patients, as assessed by a multiplex protein panel applied to the cerebrospinal fluid and to plasma

Emmanuel Bäckryd1, Lars Tanum2, Anne-Li Lind3, Anders Larsson4 & Torsten Gordh3

1Pain and Rehabilitation Centre, Department of Medical and Health Sciences, Linköping University, Linköping, Sweden

2Department of R&D in Mental Health, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway

3Department of Surgical Sciences

4Department of Medical Sciences, Uppsala University, Uppsala, Sweden

Samenvatting

Naast centrale hyper-exciteerbaarheid en verstoorde ‘top-down’ [vanuit de hersenen] modulatie, speelt chronische inflammatie waarschijnlijk een rol in de pathofysiologie van fibromyalgie (FM). Inderdaad: op basis van zowel dieren-studie en experimenten bij mensen met betrekking tot de analyse van cytokinen en andere met inflammatie gerelateerde proteïnen in verschillende lichaam-vochten, worden neuro-inflammatoire mechanismen als centraal beschouwd voor de pathofysiologie van vele chronische pijn aandoeningen. Wat betreft FM hebben eerdere cytokinen-studies met menselijk plasma/serum en/of cerebrospinaal vocht (CSV) echter gekeken naar slechts enkele vooraf-bepaalde cytokine-kandidaten. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten wij een nieuw multiplex proteïnen-panel dat ons in staat stelde simultaan 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen te analyseren. We onderzochten dus de inflammatoire profielen in CSV en plasma van 40 FM-patiënten in vergelijking met CSV van gezonde controles (n = 10) en plasma van bloed-donor controles (n = 46). Gebruikmakend van multi-variate gegevens analyse vonden we bewijsmateriaal voor zowel neuro-inflammatie (bepaald in het CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaald in het plasma). Er worden 2 groepen proteïnen (één voor CSV en één voor plasma) voorgesteld die sterk het onderscheid maken tussen patiënten en controles. We vonden in het bijzonder hoge waarden van het chemokine CX3CL1 (ook gekend als fractalkine) in het CSV. Daarnaast werden eerdere bevindingen betreffende IL-8 bij FM gerepliceerd, in zowel CSV als plasma. Dit is de eerste keer dat een dergelijk uitgebreid inflammatoir profiel voor FM-patiënten werd beschreven. FM lijkt dus gekenmerkt te worden door objectieve biochemische veranderingen, en de talmende karakterisering – idiopathisch of zelfs psychogeen – van de mechanismen dienen definitief als achterhaald te worden beschouwd.

Inleiding

Fibromyalgie (FM) is een musculoskeletale pijn aandoening gekenmerkt door chronische wijdverspreide pijn en verhoogde pijn-sensitiviteit, en wordt dikwijls vergezeld door slaap-stoornissen, vermoeidheid, geheugen-problemen en psychologische co-morbiditeiten. De prevalentie van FM is ca. 2% wereldwijd en het komt couranter voor bij vrouwen. Hoewel pregabaline, duloxetine & milnacipran werden goedgekeurd door de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) voor gebruik bij FM, bieden ze slechts gedeeltelijke verlichting van de symptomen bij een minderheid van de patiënten en werden ze niet goedgekeurd voor deze indicatie door het ‘European Medicines Agency’ (EMA). ‘Off-label’ gebruik [toepassen van een geneesmiddel voor een indicatie of in een dosering waarvoor het geneesmiddel niet geregistreerd werd] van amitriptyline [antidepressivum] wordt als passend beschouwd maar de meeste patiënten die dergelijke medicatie proberen, stoppen met de therapie omwille van het gebrek aan doeltreffendheid of problemen met verdraagbaarheid. Medicijnen zijn niet verplicht bij de behandeling van FM en FM-patiënten worden dikwijls bekeken vanuit een revalidatie-perspectief, waarbij multi-disciplinaire pijn-programma’s ‘state of the art’ zijn voor het management van complexe, chronische, niet-kwaadaardige pijn. Betere en meer veilige farmacologische behandel-opties zouden echter natuurlijk een belangrijke stap voorwaarts zijn.

Er is een nood aan een beter begrip omtrent de pathofysiologische mechanismen van FM en die kennis zou ons wellicht in staat stellen betere therapeutische medicijnen te ontwikkelen. Centrale sensitisatie, dat wordt gedefinieerd als door nociceptie [pijn-waarneming] gestuurde amplificatie van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel (CZS) leidend tot hypergevoeligheid voor pijn, wordt beschouwd als zijnde een belangrijk pathofysiologisch mechanisme bij chronische pijn aandoeningen, vooral bij FM. De ‘top-down’ modulerende systemen zijn aangetast bij FM en dit draagt waarschijnlijk bij tot centrale hyper-exciteerbaarheid [verhoogde prikkelbaarheid]. Het lijkt daarom waarschijnlijk dat centrale processen en perifere nociceptieve input interageren. Inderdaad: een aanhoudende perifere bijdrage lijkt belangrijk voor het bestendigen van centrale hyper-exciteerbaarheid.

Cytokinen zijn kleine molekulen die worden afgegeven door immunocompetente cellen [immunologisch competente cellen; een antigeen heeft het antilichaam-vormend apparaat gestimuleerd en kan dus een immuun-respons opwekken] en ze worden geklassificeerd als pro- of anti-inflammatoir. Plasma- en/of serum-waarden van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 bleken verhoogd bij patiënten met FM, alsook de waarden van IL-8 in het cerebrospinaal vocht (CSV) in één studie. Inderdaad: het CSV is een relevant lichaam-vocht bij het onderzoeken van pijn-aandoeningen, aangezien het in direct contact staat met het CZS en er kan worden geponeerd dat het een afspiegeling is van CZS-pathologie. CSV-waarden van klassieke neuropeptiden zoals substantie-P, beta-endorfine en andere endogene opioïden werden daarom bestudeerd bij veel verschillende pijn-toestanden. Neuro-inflammatoire mechanismen worden heden ten dage beschouwd als een zeer belangrijk onderdeel van de pathofysiologie van chronische pijn.

Het doel van de huidige studie was om inflammatoire profielen te onderzoeken in het CSV en plasma van FM-patiënten vergeleken met gezonde controles. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten we een multiplex proteïnen-panel met een capaciteit van 92 inflammatoire biomerkers simultaan te analyseren. Deze bredere benadering verhoogt de kans op het valideren van eerdere bevindingen en op het ontdekken van nieuwe belangrijke biomerkers die niet eerder in overweging werden genomen bij FM. Bovendien werd, om gegevens te analyseren vanuit een systeem-biologisch perspectief – d.w.z. kijken naar alle variabelen simultaan en niet enkel één per één – multi-variate data-analyse gebruikt.

Methodes

Individuen en staalname-procedures voor CSV en bloed

Patiënten Vrouwen van 20-60 jaar oud met FM volgens de 1990 criteria van het ‘American College of Rheumatology’ (ACR). […] Exclusie: elke voorgeschiedenis van enige ernstige medische ziekte, of huidige of eerdere ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition’ (DSM-IV) diagnose van stemming-aandoeningen (laatste 12 maanden), angst-stoornissen, psychotische aandoeningen, dementie, epilepsie, alkohol- of medicijn-misbruik. […]

CSV van gezonde controles […]

Controle plasma-stalen van bloed-donoren […]

Analytische methode

[…]

Statistieken

[…]

Ethiek

[…]

Resultaten

CSV-analyses

Overzicht van de CSV-groepen. Alle 40 FM-patiënten waren vrouwen, zo ook 7 van de 11 gezonde controles (64%). De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van deze van de gezonde controles: 47 jaar (24-60) vs. 54 jaar (44-57), respectievelijk. We lieten proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens weg, bij zowel patiënten als gezonde controles. De CSV-resultaten van de huidige studie zijn daarom gebaseerd op 53 proteïnen.

De gegevens over CSV-proteïnen van de 51 individuen werden gecheckt op uitschieters. […] Er was één sterke uitschieter […] en dit individu werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 4 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 40 patiënten en 10 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende CSV-proteïnen. Het gebruikte model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen. In het geheel hadden 11 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de 4 mannen (dus 40 patiënten en 7 gezonde controles). De lijst met de 11 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Plasma-analyses

Overzicht van de plasma-groepen. Er waren plasma-gegevens beschikbaar van 35 FM-patiënten (allemaal vrouwen), terwijl 32 van de 47 (68%) bloed-donor controles vrouwen waren. De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van de bloed-donor controles: 47 jaar (24-60) vs. 48 jaar (27-67), respectievelijk. Proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens werden uitgesloten bij zowel patiënten als bloed-donoren. De plasma-resultaten in deze studie zijn dus gebaseerd op 75 proteïnen.

De plasma-proteïne gegevens van de 82 individuen werd gecheckt op uitschieters. Het model […] ontdekte één sterke uitschieter (een bloed-donor) en dit individu subject werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 6 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 35 patiënten en 46 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende plasma-proteïnen. Het model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen… In het geheel hadden 21 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de mannen (dus 35 patiënten en 32 gezonde controles). De lijst met de 21 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Van de 11 CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, kwamen er ook 4 voor in de lijst plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen en waren dus belangrijk voor groep-onderscheiding in zowel plasma als CSV; deze 4 proteïnen waren CXCL6 [granulocyten chemotactisch proteïne 2 (GCP-2); trekt neutrofiele granulocyten (type witte bloedcellen) aan], LAP-TGF-beta-1 [één van de 2 polypeptiden waaruit het cytokine ‘transforming growth factor’ beta bestaat], CXCL5 [chemokine dat de chemotaxis van neutrofielen stimuleert] & MCP-2 [monocyten chemotactisch proteïne 2; ook gekend als CCL8]. De overblijvende 7 proteïnen inflammatie-gerelateerde proteïnen werden zeer laag geklasseerd in het plasma-model. Deze 7 proteïnen waren dus zeer belangrijk voor groep-onderscheiding in CSV maar niet in plasma. Ten slotte: de top 5 plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen kwamen niet voor bij de CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, wat er op wijst dat deze 5 proteïnen (STAMBP [STAM (signaal-transducerend adaptor-molekule) -bindend proteïne], SIRT2 [Sirtuine-2; sirtuinen zijn NAD+-afhankelijke enzymen betrokken bij gen-regulering en het metabolisme], CD40 [proteïne op antigen-presenterende cellen, vereist voor hun aktivatie], AXIN1 [proteïne met meerdere funkties] & IL-7) sterk het onderscheid maakten tussen patiënten en controles in plasma maar niet in CSV.

Samenvatting van de voornaamste resultaten

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde proteïnen, hebben we 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen geanalyseerd in CSV en plasma van patiënten met FM, in vergelijking met controles. Voor beide lichaam-vochten werd onderscheiding van de groepen bekomen en de proteïnen verantwoordelijk voor dit onderscheid werden aangeduid. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (bepaling in CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaling in plasma).

Bespreking

We hebben inflammatoire profielen bepaald in het CSV en plasma van 40 FM-patiënten vergeleken met gezonde controles (CSV) en bloed-donoren (plasma).

CSV vs. systemische waarden

Het CSV is een belangrijke potentiële ‘spiegel’ voor pathofysiologische processen in het ruggemerg. Neuro-inflammatie en gliosis [of gliose; verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op beschadiging; zie ook ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière] zijn belangrijke concepten in de moderne pijn-geneeskunde. [Grace PM et al. Pathological pain and the neuroimmune interface. Nat Rev Immunol. (2014) 14: 217-231 /// Ellis A, Bennett DL. Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain. Br J Anaesth. (2013) 111: 26-37] Wellicht zijn enkele aspecten van centrale neuro-inflammatie te “zien” in onze proteïnen-lijst. Dit zou een belangrijke stap voorwaarts zijn voor de pijn-geneeskunde, aangezien bewijsmateriaal voor centrale neuro-inflammatie tot dusver meestal werd verkregen via dieren-experimenten.

Er werden voorheen hoge systemische waarden voor de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 gevonden bij FM. Hier onderzochten we een groot aantal plasma-cytokinen terzelfdertijd. Opmerkelijk: er bestaat enige overlapping tussen de lijsten onderscheidende plasma-proteïnen en de CSV-proteïnen; wat weerspiegelt dat hoewel plasma en CSV ten dele verschillende compartimenten weerspiegelen, ze ook onderling verbonden zijn. We bevestigden ook eerdere bevindingen, namelijk dat systemische IL-8 waarden verhoogd zijn bij deze patiënten. Hoewel IL-6 niet opduikt in de lijst inflammatie-gerelateerde plasma proteïnen – d.w.z. IL-6 behoort niet tot de groep voornaamste onderscheidende proteïnen als we de ganse correlatie-struktuur van het materiaal in acht nemen – vonden we (met klassieke statistiek) toch een significant verschil tussen de groepen: IL-6 bleek verhoogd bij de FM-patiënten (p < 0.001).

Neuro-immuniteit en chronische pijn

Een groot deel van de chemokinen behoort tot de CC of de CXL sub-families. Chemokinen komen tot expressie op neuronen, glia en neurale voorloper-cellen, en de synthese ervan is verhoogd in respons op een letsel. Deze chemokinen initiëren cytokine-aktivaties, die leiden tot neuro-inflammatie. [White FA et al. Chemokines: integrators of pain and inflammation. Nat Rev Drug Discov. (2005) 4: 834-844] Onze resultaten komen dan ook overéén met meer bewijsmateriaal omtrent de rol van neuro-immuniteit bij chronische pijn. In dieren-modellen voor pathologische pijn werd bv. aangetoond dat neuron-glia communicatie in het ruggemerg gemedieerd wordt (o.a.) door het chemokine CX3CL1 (fractalkine) dat wordt afgegeven door beschadigde of geaktiveerde ‘first-order’ neuronen [dragen de sensorische signalen van de sensorische receptor in de periferie naar het CZS]. Inderdaad: CX3CL1/fractalkine werd voorgesteld als één van de meest prominente signalisering-mechanismen in pre-klinische modellen voor neuropathische pijn. [Old EA, Clark AK, Malcangio M. The role of glia in the spinal cord in neuropathic and inflammatory pain. Handb Exp Pharmacol. (2015) 227: 145-170 /// Clark AK, Malcangio M. Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121 /// Clark AK, Yip PK, Malcangio M. The liberation of fractalkine in the dorsal horn requires microglial cathepsin S. J Neurosci. (2009) 29: 6945-6954] De aanwezigheid van CX3CL1/fractalkine bij onze voornaamste bevindingen is dus opmerkelijk [6e plaats in de lijst CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen]. Tesamen met z’n signalisering-partner cathepsine-S [cathepsinen zijn bepaalde eiwit-splistende enzymen], is fractalkine een nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van chronische pijn [Clark AK, Malcangio M. Microglial signalling mechanisms: cathepsin-S and Fractalkine. Exp Neurol. (2012) 234: 283-292], bv. via cathepsine-S inhibitie [bij ratten => Clark AK, Yip PK, Grist J et al. Inhibition of spinal microglial cathepsin-S for the reversal of neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104: 10655-10660]. We willen ook graag IL-18 vermelden. Dieren-modellen (voor neuropathische pijn) suggereren dat IL-18 een belangrijke mediator is voor de ontwikkeling van pathologische pijn.

Het proces van gliose wordt gekenmerkt door geaktiveerde microglia die belangrijke multi-funktionele cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) afgeven die de daaropvolgende aanmaak van pijn-veroorzakende mediatoren orkestreren. [Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The role of glia and the immune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract. (2010) 10: 167-184 /// Gosselin RD, Suter MR, Ji RR, Decosterd I. Glial cells and chronic pain. Neuroscientist. (2010) 16: 519-531] In deze context is het ook belangrijk de negatieve resultaten te rapporteren. Bijzonderlijk: in de huidige studie waren IL-6, MCP-1 [monocyten chemotactisch proteïne 1; een inflammatoire mediator gesecreteerd door geaktiveerde microglia] (ook gekend als CCL-2) en beta-NGF [onderdeel van ‘nerve growth factor’; belangrijk voor de ontwikkeling en het onderhoud van zenuwen] niet belangrijk voor het onderscheid in CSV. Het is mogelijk dat deze ‘klassieke’ mediatoren specifiek zijn voor een bepaald dieren-model […] of dat ze specifiek zijn voor neuropathische pijn en niet zo zeer FM. Tevens is het ook belangrijk te erkennen dat bijna alle waarden van TNF-α, BDNF [zie ‘BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie] & GDNF [‘glial cell line-derived neurotrophic factor’; klein eiwit dat krachtig de overleving van vele types neuronen bevordert] onder de detektie-grens lagen, en deze 3 proteïnen maakten dan ook geen onderdeel uit van het analyse-model. Gezien eerdere bevindingen [Lundborg C, Hahn-Zoric M, Biber B, Hansson E. Glial cell line-derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid but decreased in blood during long-term pain. J Neuroimmunol. (2010) 220: 108-113], is het ook merkwaardig dat IL-8 niet in onze top 11 lijst voorkomt [voor CSV; voor plasma: plaats 20]. Een terugblik naar dit cytokine toonde echter een ‘cut-off’ waarde die hoger was dan gewoonlijk voor ‘significantie’, wat aangeeft dat IL-8 bijdraagt tot het model, zij het niet erg sterk. Bovendien waren de waarden van IL-8 significant hoger bij de patiënten op basis van uni-variate [met slechts één variabele] statistiek (p = 0.001). Daarom bevestigde de huidige studie dat IL-8 waarden in het CSV hoog zijn bij FM.

Het is interessant om de huidige bevindingen [betreffende inflammatie-gerelateerde proteïnen in plasma] te vergelijken met de bevindingen van ‘zenuwwortel’-pijn [Moen A et al. Inflammatory serum protein profiling of patients with lumbar radicular pain one year after disc herniation. Int J Inflam. (2016) 2016: 3874964] die hetzelfde multiplex-panel gebruikte bij patiënten met chronische lumbale radiculaire pijn [“zenuw-wortel pijn”, pijn die ontstaat door prikkeling van een zenuw op de plaats waar deze uit het ruggemerg komt]. 16 van de 21 proteïnen (76%) werden door Moen et al. beschreven als zijnde significant ge-upreguleerd bij patiënten met veel pijn. De hoge overlapping-graad kan misschien wijzen op een gemeenschappelijk inflammatoir patroon bij chronische pijn, ongeacht welke chronische pijn aandoening wordt bestudeerd. Ondanks een significante overlap kunnen verschillende chronische pijn aandoeningen echter gedeeltelijk verschillende systemische inflammatoire profielen vertonen. In onze huidige studie werden de volgende 5 proteïnen niet beschreven door Moen et al.: IL-7, CD244 [NK-cel receptor 2B4], ADA [adenosine-deaminase; enzyme van het purine-metabolisme met een rol in T-cel gemedieerde immuniteit], MMP-1 [matrix metalloproteinase-1; enzyme dat collageen afbreekt] & EN-RAGE [inflammatoir ligand voor de ‘receptor for advanced glycation end products’ (RAGE)].

Hoewel veel FM-patiënten niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs) gebruiken, wordt het huidig wetenschappelijk bewijsmateriaal gewoonlijk niet sterk genoeg beschouwd voor een algemene aanbeveling voor het gebruik van NSAIDs. Vandaar dat, hoewel de resultaten van de huidige studie wijzen op het belang van chronische inflammatie bij FM, het belangrijk is geen overhaaste conclusies te trekken betreffende het gebruik van NSAIDs voor deze pijn-aandoening. Gezien het feit dat FM een chronische aandoening is, is het belangrijk de potentiële nevenwerkingen van langdurig NSAID-gebruik te overwegen. Gezien het feit dat de meeste FM-patiënten vrouwen zijn, is het mogelijk verband tussen inflammatie en concentraties eierstok-hormonen bij FM-patiënten ook een potentieel gebied voor toekomstig onderzoek.

Studie-beperkingen

Ten eerste: hoewel de CSV controle-groep redelijk goed gematcht was qua leeftijd, was die veel kleiner dan de patiënten-groep. Ten tweede: aangezien de plasma controle-groep uit bloed-donoren bestond, was er slechts beperkte informatie over hen beschikbaar, alhoewel word verwacht dat bloed-donoren behoorlijk gezond zijn. Inderdaad: bloed-donoren worden dikwijls aangewend om referentie-waarden voor nieuwe biomerkers te bepalen. Om deze 2 punten over de controle-groepen in deze studie samen te vatten: de plasma controle-groep had een meer voldoende grootte dan de CSV controle-groep maar aan de andere kant was die beter gekarakteriseerd. Het zou natuurlijk ideaal geweest zijn als best om dezelfde controle-groep te hebben voor beide lichaam-vochten maar dit was niet mogelijk omwille van praktische redenen.

Ten derde: de FM-patiënten waren allemaal vrouwen, terwijl de 2 controle-groepen gemengd waren. Hoewel noch de belangrijkste resultaten over CSV noch die over plasma lijken te zijn beïnvloed door geslacht, dienen onze bevindingen daarom niet zomaar te worden veralgemeend naar mannen toe. Ten vierde: body-mass-index (BMI), die in deze studie niet werd geregistreerd, kan het inflammatoir profiel beïnvloeden. Bijzonderlijk voor de interpretatie van de resultaten van de huidige studie, moet worden erkend dat dit [door andere onderzoekers] werd aangetoond voor [de chemokinen] CXCL10 [ook gekend als interferon-gamma geïnduceerd proteïne 10 (IP-10)], CXCL6 [zie eerder; hier belangrijk voor groep-onderscheid in zowel plasma als CSV], CX3CL1 [fractalkine; hier hoge waarden in CSV] & CCL19 [macrofaag inflammatoir proteïne-3-beta (MIP-3β)]. In een andere studie werd aangetoond dat 15 van 63 cytokinen in het plasma geassocieerd waren met de leeftijd; dus is het beschikken over voor leeftijd gematchte controles wellicht belangrijk.

Ten vijfde: de belangrijkste beperking van de huidige studie is misschien wel dat de controles van andere centra dan de patiënten kwamen. Dus kan de vraag worden gesteld of onze resultaten kunnen worden verklaard door verschillende pre-analyse behandeling van de CSV- en/of plasma-stalen. Gebruikmakend van hetzelfde multiplex inflammatoir panel bij patiënten met hoge en lage pijn-waarden vonden Moen et al. echter een duidelijk inflammatoir patroon bij patiënten met hoge waarden voor chronische radiculaire pijn. Daarom – zelfs al blijft het behandelen van de stalen door verschillende centra een belangrijke beperking blijft voor de huidige studie (en de resultaten ietwat onzeker maakt) – tonen de resultaten van Moen et al. dat het mogelijk is duidelijke inflammatoire verschillen tussen groepen patiënten met chronische pijn te vinden […]. Het afdoen van de resultaten als een meet-fout door de verschillende staal-behandeling lijkt ons ongefundeerd, hoewel het natuurlijk een mogelijkheid blijft. De bevindingen in de huidige studie dienen te worden bevestigd in andere groepen waar patiënten- en controle-stalen door hetzelfde studie-personeel werden behandeld voorafgaandelijk aan de analyse.

Causaliteit

Als onze resultaten geldig zijn: is de huidige inflammatoire ‘fingerprint’ direct gerelateerd met de pathofysiologie van FM (bv. centrale sensitisatie te wijten aan neuro-inflammatie?) of is het een inflammatoire risico-factor die aanwezig was present voorafgaandelijk aan de ontwikkeling van chronische pijn (bv. een genetische vatbaarheid? Een derde mogelijkheid zou kunnen zijn dat de ‘fingerprint’ een gevolg is van de chronische pijn aandoening (bv. een afspiegeling van pijn-gerelateerde stress, inaktiviteit, depressie of slechte slaap. Of onze bevindingen een risico-factor zijn voor, een directe afspiegeling of een gevolg van de betrokken pathofysiologische is dus een belangrijk verder te onderzoeken gebied. Natuurlijk kunnen alle 3 deze categorieën een rol spelen. Men zou bv. kunnen hypothiseren dat sommige individuen meer vatbaar zijn voor inflammatie van bij het begin (een risico-factor) en dat ze daarom een sterke neuro-immune en/of systemische reaktie ontwikkelen, leidend tot zowel het ervaren van pijn en andere symptomen [geen eetlust, zwakte, slaperigheid, koortsigheid,…]. Dit alles is natuurlijk zeer speculatief maar houdt fysiologisch goed steek. Het ontrafelen van de bijdrage van deze potentieel wederzijds interagerende factoren zal zeer moeilijk zijn. Waarden van perifeer IL-6 staan er bv. om bekend beïnvloed te worden door regelmatige inspanning; inaktieve individuen hebben hogere ‘baseline’ waarden voor dit cytokine.

Statistische overwegingen

[…] Er kunnen natuurlijk enkele vals-positieve bevindingen tussen geslopen zijn maar globaal genomen lijkt het niet verstandig al onze resultaten af te doen als een gigantische type-I fout. [In gewone taal: bij een type-I fout ziet men een verschil terwijl er eigenlijk geen is.] De multi-variate data-analyse methodologie die hier werd aangewend is dezelfde als in een aantal ‘peer-reviewed’ publicaties in verschillende tijdschriften […]. Ten slotte: om de kracht van onze statistische methodologie te verzekeren, werden de CSV-gegevens van de huidige studie her-berekend met de statistische methodologie beschreven door Moen et al. […]: de resultaten van deze her-berekening was exact dezelfde.

Besluit

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde cytokinen, hebben we een inflammatoir panel onderzocht bij patiënten met FM, waarbij we CSV en plasma analyseerden. We slaagden er in patiënten en controles te onderscheiden op basis van de resultaten voor beide lichaam-vochten en de huidige studie is de meest uitgebreide, “holistische” inflammatoire profilering studie bij FM-patiënten tot op heden. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (vastgesteld in CSV) als chronische systemische inflammatie (vastgesteld in plasma).

mei 12, 2017

Neurale gevolgen van Post-Exertionele Malaise bij M.E.(cvs)

Een team rond professor Dane Cook (bewegingsleer; ‘Univeristy of Wisconsin’) heeft de effekten van inspanning op de cognitieve prestaties onderzocht bij vrouwelijke M.E.(cvs)-patiënten (die voldeden aan de diagnose-criteria voor cvs én M.E.) vergeleken met controles (met gelijkaardig niveau qua aktiviteit) tijdens testen een week vóór en een dag na een fysieke inspanning.

Zoals verwacht bleek bij ‘baseline’ dat de M.E.(cvs)-groep meer symptomen had en 13 van de 15 patiënten gaven aan dat inspanning die verergerde. De M.E.(cvs)-patiënten meldden meer uitputting en spierpijn door de inspanning-test. Wat betreft de symptoom-veranderingen (van vóór naar 24h na de inspanning) waren er grote verschillen.

Beide groepen rapporteerden meer mentale vermoeidheid bij de vermoeiende cognitieve taak maar bij de M.E.(cvs)-patiënten waren de veranderingen groter. Mensen met M.E.(cvs) bleken ook significant meer mentaal vermoeid door de niet-vermoeiende motorische en cognitieve taken. Waar de prestaties wat betreft de vermoeiende cognitieve taak voor controles verbeterden, gebeurde het tegenovergestelde voor de M.E.(cvs)-patiënten (meer fouten).

Er waren geen significante verschillen tussen hersen-responsen vóór en na inspanning (patiënten versus controles) voor de niet-vermoeiende motorische taak. Wat betreft de niet-vermoeiende cognitieve taak vertoonden de M.E.(cvs)-patiënten minder aktiviteit in een bepaald gebied van de hersenschors na de test. Bij de controles was dat in andere delen. De patiënten meldden ook meer moeite te hebben zich te kunnen concentreren na de test.

De ‘baseline’ hersen-responsen voor de vermoeiende cognitieve taak vertoonden significante aktiviteit in meerdere gebieden die relevant zijn voor cognitie (patiënten en controles). Bij vergelijking tussen vóór en na inspanning bleek voor de M.E.(cvs)-patiënten een hogere aktiviteit in bepaalde hersen-gebieden en bij de controles dalingen qua aktiviteit in deze en andere gebieden.

De resultaten komen in het artikel uitgebreid aan bod en geïnteresseerde lezers kunnen die altijd opvragen. De relevantie wordt hieronder besproken…

————————-

Brain, Behavior and Immunity (Pre-print februari 2017)

Neural Consequences of Post-Exertion Malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Dane B. Cook (a,b), Alan R. Light (c), Kathleen C. Light (c), Gordon Broderick (d), Morgan R. Shields (b), Ryan J. Dougherty (b), Jacob D. Meyer (b), Stephanie VanRiper (b), Aaron J. Stegner (b), Laura D. Ellingson (e), Suzanne D. Vernon (f)

a William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison WI

b University of Wisconsin – Madison, Madison WI

c University of Utah, Salt Lake City, UT

d Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL

e Iowa State University, Ames IA

f Bateman Horne Centre, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Post-exertionele malaise is één van de meest invaliderende aspecten van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom, toch werden de neurobiologische gevolgen grotendeels nog niet onderzocht. De doelstelling van de studie was het bepalen van de neurale gevolgen van acute inspanning via funktionele hersen-beeldvorming. 15 vrouwelijke patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom en 15 gezonde vrouwelijke controles deden een sub-maximale inspanning (70% van die piek hartslag) van 30 minuten op een fiets-ergometer. Er werden gegevens verzameld over de symptomen (bv. vermoeidheid, pijn, stemming) en via hersen-beeldvorming één week vóór en 24 uur na de inspanning. Er werden funktionele hersen-beelden verkregen tijdens het uitvoeren van: 1) een vermoeiende cognitieve taak (de ‘Paced Auditory Serial Addition Task’), 2) een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en 3) een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). De gegevens betreffende symptomen en inspanning, en deze over de cognitieve prestaties werden geanalyseerd d.m.v. verschillende statistische testen. Ook de hersen-responsen op de vermoeiende en niet-vermoeiende taken werden geanalyseerd. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom rapporteerden grote symptoom-veranderingen vergeleken met controles (effekt-grootte ≥ 0.8, p < 0.05). De patiënten en controles hadden gelijkaardige fysiologische responsen op inspanning (p > 0.05). De patiënten leverden echter een significant minder Wattage en rapporteerden een grotere uitputting en spier-pijn in de benen (p < 0.05). Voor de cognitieve prestaties bleek een significante interaktie (p < 0.05): pre- en post-inspanning verbeteringen voor controles en verslechtering voor patiënten. De hersen-responsen op vingertikken verschilden niet tussen de groepen op geen enkel tijdstip. Tijdens de cijfer-herkenning vertoonden de controles een grotere hersen-aktiviteit (p < 0.05) in de posterieure [achterste] cingulate cortex [PCC; belangrijke kern van het ‘default mode network’ (DMN) die aktief is tijdens rust/slaap], maar dit enkel voor de scan vóór de inspanning. Voor de ‘Paced Serial Auditory Addition Task’, was er een significante interaktie (p < 0.05) bij patiënten die verhoogde hersen-aktiviteit vertoonden van pre- naar post-inspanning t.o.v. controles bilateraal voor de inferieure [onderste] en superieure [bovenste] parietale en cingulate cortexen [delen van de hersenschors]. De veranderingen qua hersen-aktiviteit waren significant gerelateerd met de symptomen bij patiënten (p < 0.05). Acute inspanning verergerde de symptomen, verstoorde de cognitieve prestaties en had een invloed op de hersen-funktie bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Deze samenlopende resultaten, die symptoom-verergering verbinden met hersen-funktie, leveren objectief bewijs voor de schadelijke of neurofysiologische effekten van post-exertionele malaise.

Inleiding

Post-exertionele malaise (PEM) is een invaliderende aandoening en een hoofd-kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Gekenmerkt door symptomen-verergering over een waaier aan domeinen (bv. vermoeidheid, pijn, cognitie), is PEM wellicht het meest invaliderende aspect van deze vervelende ziekte. Jammer genoeg worden de biologische mechanismen die aan de basis liggen van dit fenomeen niet goed begrepen.

Onder gecontroleerde laboratorium-omstandigheden bleek acute inspanning een nuttig model om PEM te bestuderen. Zowel maximale als sub-maximale inspanning werden aangewend om de met inspanning geassocieerde veranderingen te bepalen voor meerdere perceptuele en fysiologische uitkomsten. Deze studies hebben aangetoond dat acute inspanning de symptomen van M.E./CVS verergert, cardiorespiratoire responsen op inspanning wijzigt, pijn-regulering verstoort, een impact heeft op immunietit-merkers (bv. cytokinen, compliment-c4, ‘natural killer’ cellen, receptoren) en de darm-microbioom interakties kan veranderen. [referenties beschikbaar] Het blijkt duidelijk uit deze studies dat PEM meerdere fysiologische systemen beïnvloedt. Een systeem dat slechts beperkte aandacht met betrekking tot PEM, is het centraal zenuwstelsel [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2012) 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], in het bijzonder de hersen-funktie. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat aantoont dat M.E./CVS zowel strukturele als funktionele hersen-consequenties heeft. ‘Cross-sectionele’ gegevens hebben aangetoond dat M.E./CVS-patiënten verminderde bloeddoorstroming in de hersenen in rust, differentiële connectiviteit tussen hersen-gebieden, wijzigingen qua hersen-metabolisme en voor metabolieten zoals lactaat & n-acetyl aspartaat, verminderd grijze- & witte-hersenstof volume, verhoogde aanwezigheid van witte-hersenstof letsels, gestegen neuro-inflammatie en gewijzigde brein-funktie tijdens cognitie vertonen. [referenties beschikbaar] De invloed van PEM op vele van deze hersen-gerelateerde uitkomsten blijft echter ononderzocht.

Het doel van dit onderzoek hier was het bepalen van de invloed van acute inspanning op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie tijdens vermoeiende en niet-vermoeiende taken bij patiënten met M.E./CVS en gezonde controles. Deze studie is een uitbreiding van eerder werk dat een grotere hersen-aktiviteit tijdens een mentaal-vermoeiende cognitieve taak aantoonde bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles [Cook DB et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22]. We hypothiseerden dat M.E./CVS-patiënten versterkte hersen-responsen op een vermoeiende cognitieve taak [‘Paced Auditory Serial Addition Test’ (PASAT); neuropsychologisch test om de capaciteit en snelheid van informatie-verwerking, en aanhoudende en verdeelde aandacht te beoordelen: luisteren naar een reeks getallen en het huidige optellen met het voorgaande] zouden vertonen, maar niet zouden verschillen van controles tijdens niet-vermoeiende motorische (vingertikken [openen en sluiten van de rechterhand, 4 vingers tegen duim, op het ritme aangegeven op een scherm]) of eenvoudige cognitieve (auditieve monitoring [luisteren naar een reeks getallen (0-10) en op de muis klikken as men bv. ‘7’ hoort]) taken (een replicatie van eerder werk). Verder hypothiseerden we dat inspanning zou resulteren in een verergering van de symptomen, verminderde cognitieve prestaties en verdere toenames qua hersen-aktiviteit tijdens vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten maar niet bij controles.

Materialen & Methodes

Deelnemers

15 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten & vrouwelijke gezonde controles gematcht voor leeftijd, lengte, gewicht en fysieke aktiviteit […].

Inclusie- & exclusie-criteria

‘Centres for Disease Control’ (Fukuda) & ‘Canadian Consensus Criteria’ (CCC) criteria. […]

Experimentele procedures

[…] Dag 1: registratie ‘baseline’ symptomen; funktionele hersen-beeldvorming (vermoeiende en niet-vermoeiende taken). Dag 2 (ca. 1 week na dag 1): meting symptomen; inspanning-test. Dag 3 (24h na inspanning): meting symptomen; herhaling funktionele hersen-beeldvorming. […]

‘Baseline’ gegevens en beoordeling symptomen

‘DePaul Symptom Questionnaire’ (DSQ), ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ (SF-36), 3) ‘Profile of Mood States’ (POMS) en gegevens over klinische symptomen (PEM, niet-verfrissende slaap, spier- en gewricht-pijn, geheugen-/concentratie-problemen, hoofdpijn, spierzwakte en opgezwollen of pijnlijke lymfeklieren). […]

Inspanning-test

30 min; intensiteit 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. […]

Funktionele hersen-beelvorming

[…] (fMRI) tijdens een vermoeiende cognitieve (‘Paced Auditory Serial Addition Task’, PASAT), een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). […]

Gegevens-verwerking & -analyse

[…]

Resultaten

[Uitgebreide gegevens beschikbaar voor geïnteresseerden]

Bespreking

We wilden de neurale gevolgen van acute inspanning bij M.E./CVS onderzoeken d.m.v. funktionele neuro-beeldvorming methodes – voor het bepalen van hersen-responsen op zowel vermoeiende als niet-vermoeiende cognitieve en motorische taken. Onze resultaten tonen dat bij M.E./CVS-patiënten acute inspanning talrijke symptomen verslechteren, de cognitieve prestaties verstoren en de hersen-funktie aantasten. Deze resultaten, die gedragingen geassocieerd met PEM linken aan hersen-funktie, illustreren sommige van de potentieel schadelijke effekten van PEM en bieden bijkomende ondersteuning voor ontregeling van het centraal zenuwstelsel bij de pathofysiologie van M.E./CVS.

Ons eerder werk toonde aan dat mentale vermoeidheid significant geassocieerd was met hersen-responsen op vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Hersen-responsen op niet-vermoeiende taken (vingertikken & eenvoudige auditieve monitoring) waren echter niet significant gerelateerd met mentale vermoeidheid voor beide groepen. Bovendien vertoonden M.E./CVS-patiënten grotere brein-responsen tijdens de vermoeiende cognitieve taken maar niet de niet-vermoeiende taken. Deze resultaten suggereren dat het ervaren van vermoeidheid de neurale verwerking aantast tijdens cognitie voor zowel patiënten als controles, waarbij M.E./CVS-patiënten verhoogde neurale responsen vertonen. In het algemeen waren deze bevindingen consistent met resultaten van andere groepen die M.E./CVS, Multipele Sclerose en traumatisch hersen-letsel bestuderen: allen toonden ze schadelijke effekten van vermoeidheid op neurale verwerking tijdens cognitie aan. Het huidig onderzoek breidt dit werk uit d.m.v. het stresseren van de cardiopulmonaire en neurale systemen via acute inspanning en het bepalen van de effekten op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie.

Hersen-gebieden geassocieerd met PEM

De voornaamste hersen-gebieden met verschillende brein-responsen tussen M.E./CVS en controles, en die gevoelig zijn voor acute inspanning en PEM-symptomen, zijn de inferieure frontale, parietale en cingulate cortexen. Deze gebieden zijn cruciaal voor efficiënte cognitieve verwerking waarbij processen betrokken zijn die geassocieerd zijn met aandacht, fouten-detektie en cognitieve controle/centrale uitvoerende funkties. Globaal vertoonden M.E./CVS-patiënten versterkte neurale responsen in deze gebieden na acute inspanning en deze hersen-responsen waren significant geassocieerd met PEM-symptomen.

De frontale cortexen worden gekenmerkt als de centrale uitvoerders/bestuurders die ‘top-down’ controle van de cognitieve funktie uitoefenen. Specifiek: de inferieure frontale cortex bleek betrokken bij inhiberende controle en taak-omschakeling funkties, waarbij schade in deze gebieden interfereert met de efficiëntie van deze processen. Onze resultaten suggereren dat PEM de uitvoerende funktie negatief beïnvloedt bij M.E./CVS met als gevolg meer fouten tijdens de PASAT. Het significant en positief verband met zelf-gerapporteerde spierpijn suggereert dat die M.E./CVS-patiënten met de meeste pijn-symptomen sterkere recrutering van uitvoerende controle processen vereisen om de PASAT uit te voeren of dat de spierpijn interfereerde met de ‘top-down’ controle tijdens een veeleisende cognitieve taak.

De cingulate cortex is cruciaal voor cognitie, pijn en emotie; wat z’n funktionele overlap bij deze afzonderlijke maar niettemin gerelateerde gedragingen aanduidt. Wat betreft cognitieve prestaties zijn de cingulate cortexen funktioneel betrokken bij het filteren van informatie, interferentie, verhoogde geheugen-belasting en het monitoren van taken. We zagen verhoogde aktiviteit in de anterieure [voorste] cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; cruciale rol in de controle van het sympathico-vagaal evenwicht; ook betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…] van M.E./CVS-patiënten tijdens de PASAT van pre- naar post-inspanning en vergeleken met gezonde controles. De aktiviteit binnen de cingulate cortex was echter niet significant geassocieerd met symptomen of prestaties. Het is mogelijk dat PEM het vermogen van de patient om informatie te filteren tijdens de PASAT uitdaagt, waardoor meer dient te worden betrouwd op de cingulate cortex. Verhoogde cingulate cortex aktiviteit kan ook een weerspiegeling zijn van verhoogde monitoring van symptomen tijdens cognitieve prestaties. Eerdere neuro-beeldvorming studies aangaande vermoeidheid hebben melding gemaakt van significante relaties tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en cingulate cortex aktiviteit [M.E.(cvs), M.S. & hersen-trauma]. Onderzoekers rapporteerden dat MS-patiënten verhoogde brein-responsen op een “mentaal vermoeiende” PASAT-taak vertoonden in meerdere hersen-gebieden, inclusief de anterieure cingulate cortex, in vergelijking met controles. Belangrijk: ze testten de invloed van de PASAT-taak op daaropvolgende hersen-responsen op een motorische taak (vingertikken) en vonden verhoogde aktiviteit in de bilaterale cingulate cortex (en andere gebieden) vergeleken met de pre-PASAT motor-responsen.

Een gemeenschappelijk iets bij cognitie-studies van vermoeiende ziekte is de betrokkenheid van de inferieure en superieure parietale cortexen en de verbanden met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. De parietale gebieden integreren sensorische informatie die binnenkomt vanuit meerdere systemen (bv. auditieve, visuele, taktiele) en hebben gevestigde funktionele connecties met de frontale kwab. Er werd naar gerefereerd als het “achterste aandacht systeem” en ze zijn integraal betrokken bij cognitieve taken die volgehouden aandacht (zoals de PASAT) vereisen. We toonden eerder aan dat aktiviteit in deze gebieden negatief geassocieerd was met de perceptie van mentale vermoeidheid en hypothiseerden dat naargelang taken vermoeiender worden, het vermogen om aandacht voor de taken te blijven in het gedrang komt. Die analyses omvatten enkel ‘baseline’ testen en combineerden M.E./CVS-patiënten en controles. Zodoende werden de verergering van symptomen en differentiële verbanden tussen M.E./CVS-patiënten en controles niet onderzocht. De resultaten van de huidige studie ondersteunen deze bevindingen en breiden ze uit door negatieve verbanden aan te tonen tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en aktiviteit in de inferieure parietale cortex voor controles, consistent met ons eerder werk, en geen effekt van acute inspanning. Voor M.E./CVS-patiënten was aktiviteit in de parietale gebieden positief gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid en moeilijkheden bij de concentratie, maar enkel na inspanning wanneer de symptomen waren verergerd. Bovendien waren de algemene patronen qua parietale aktiviteit tijdens cognitieve taken in rust en 24h na inspanning verschillend bij M.E./CVS in vergelijking met controles, wat suggereert dat aktiviteit in deze gebieden kan helpen de hersen-responsen bij M.E./CVS te onderscheiden.

Taak-moeilijkheid en inspanning-interakties

Consistent met ons eerder werk, lijken groep-verschillen en veranderingen van pre- naar post-inspanning een patroon of taak-moeilijkheid te volgen. Bij het vingertikken werden geen significante groep-verschillen gezien en traden geen veranderingen (pre- naar post-inspanning) op voor beide groepen. Wat betreft de auditieve monitoring taak, waren er kleine groep-verschillen bij ‘baseline’ waarbij de controles een hogere aktiviteit in de posterieure cingulate en inferieure parietale gebieden te vertonen, maar er werden geen groep-verschillen gezien na inspanning. De meest robuste groep-verschillen kwamen voor tijdens de meer belastende PASAT-taak – van pre- naar post-inspanning. Bij deze taak vertoonden M.E./CVS-patiënten hogere aktiviteit in meerdere hersen-gebieden (inclusief de inferieure en superieure parietale cortexen, de supra-marginale gyrus [sterk gevouwen deel/’winding’ in de hersenschors], cingulate cortex en de inferieure frontale en superieure temporale cortexen.

Een belangrijk aspect van deze studie is dat hersen-responsen bij in M.E./CVS-patiënten significant gerelateerd waren met PEM-symptomen – inclusief vermoeidheid, pijn en concentratie-problemen. Voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid werden significante verbanden in temporale en parietale gebieden geobserveerd, met significante verschillen tussen M.E./CVS en controles in de rechter inferieure parietale cortex – wat verder de betrokkenheid aantoont van dit hersen-gebied als belangrijke factor voor het integreren van sensorische en cognitieve processen tijdens symptoom-verergering. De aanwezigheid van hersen- en gedragsmatige verbanden is cruciaal voor accurate interpretatie van funktionele hersen-gegevens. Indien aanwezig, bieden deze verbanden objectief bewijsmateriaal (hersen-aktiviteit) ter ondersteuning van de subjectieve ervaring (zelf-rapportering). Onze gegevens suggereren dat PEM meerdere neurale processen beïnvloedt, in het bijzonder deze die betrokken zijn bij het uitvoeren van meer belastende cognitieve taken.

Eén van de meer opvallende bevindingen was de grootte-orde van de reductie qua hersen-responsen (pre- naar post-inspanning) tijdens de PASAT voor de controles. Dalingen qua hersen-responsen traden op in meerdere gebieden (inclusief parietale, temporale en frontale cortexen) en suggereerden dat de controles minder neurale hulpmiddelen nodig hadden om de PASAT snel en accuraat uit te voeren. M.E./CVS-patiënten vertoonden geen enkele significante daling qua hersen-responsen tijdens de PASAT vertoonden in de plaats daarvan significante stijgingen in zowel de inferieure als superieure parietale cortexen na inspanning. Deze resultaten leveren objectief bewijsmateriaal dat bij M.E./CVS, PEM de cognitie aantast, met wijdverspreide effekten in hersen-gebieden geassocieerd met aandacht, werk-geheugen en uitvoerende funktie. De pre- naar post-inspanning reducties qua hersen-aktiviteit voor controles waren ook geassocieerd met verbeterde cognitieve prestaties (d.i. minder fouten), wat verdere oefen-effekten of groter gemak in de neuro-beeldvorming omgeving kan weerspiegelen. Omdat de M.E./CVS-patiënten tegengesteld reageerden dan de controles, met een hogere hersen-aktiviteit, verminderde cognitieve prestaties en meer symptomen na inspanning, beklemtonen deze resultaten de sterke negatieve impact die PEM kan hebben op het centraal zenuwstelsel.

Inspanning en cognitie

Over het algemeen zijn inspanning-training en lichamelijke aktiviteit geassocieerd met verbeteringen qua brein-gezondheid en cognitieve prestaties bij gezonde volwassen en ouderen. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties is minder duidelijk, maar over het algemeen is er een neiging naar gedaalde reaktie-tijden en betere prestaties na acute inspanning. Bij M.E./CVS worden cognitieve problemen het meest consistent gerapporteerd voor de snelheid van informatie-verwerking en taken die de uitvoerende funktie uitdagen [Cockshell SJ, Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychological medicine (2010) 40: 1253-67 /// Jason LA et al. Cognitive impairments associated with CFS and POTS. Frontiers in physiology (2013); 4: 113]. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties bij M.E./CVS is tot op heden dubbelzinnig. Bovendien toonde veel van de literatuur aangaande neuro-beeldvorming (die de relatie onderzocht tussen cognitieve prestaties en vermoeidheid) geen consistente veranderingen qua gedragmatige prestaties. In de huidige studie waren de groep-verschillen qua patroon van de cognitieve prestaties duidelijk. De M.E./CVS-patiënten maakten meer fouten: naar gelang ze langer aan de taak werkten alsook door de acute inspanning (d.w.z. meer fouten 24h na inspanning). De controles vertoonden significant verschillende en kenmerkend tegenovergestelde responsen die de neuro-beeldvorming gegevens weerspiegelden. Over het algemeen verbeterden de controles naar gelang ze langer aan de taak werkten en bleven ze verbeteren 24h na inspanning. Fysiologisch bleek dit uit verminderde hersen-aktiviteit in meerdere cognitief-relevante hersen-gebieden na inspanning.

Inspanning, PEM en neuro-‘imaging’

Twee studies zijn in het bijzonder verwant met ons project en beklemtonen het potentieel van hersen-beeldvorming-methodes bij het bestuderen van PEM. Bij het testen van veteranen met ‘Gulf War Illness’ (GWI) vóór en één uur na 2 maximale inspanning testen, rapporteerden deze onderzoekers [Rayhan RU, Stevens BW et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903] neurale versterking tijdens een werkgeheugen-taak in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Occurring Phantom Perception’ (STOPP) fenotype [geen inspanning-geïduceerde posturale tachycardie]; en het onvermogen om het werkgeheugen systeem te aktiveren in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Associated Reversible Tachycardia’ (START) fenotype [voldeden aan de criteria voor posturale orthostatische tachycardie]. Dezelfde research-groep rapporteerde ook differentiële hersen-lactaat responsen in de pre-frontale kwab vóór inspanning in subgroepen GWI-veteranen. [Rayhan RU, Baraniuk JN et al. Prefrontal lactate predicts exercise-induced cognitive dysfunction in Gulf War Illness. Am J Transl Res (2013) 5: 212-23] Eén subgroep (de “decreasers”, met verslechterde werkgeheugen prestaties na inspanning) vertoonde hogere pre-frontale lactaat-waarden bij ‘baseline’ vergeleken met de subgroep met verbeterde prestaties qua werkgeheugen na inspanning (de “increasers”). Onze studie, hoewel methodologisch verschillend […], vult deze research aan. Toekomstig onderzoek bij M.E./CVS-subgroepen (op basis van symptomen, ziekte-aanvang of pathofysiologie) zullen van belang zijn bij het bepalen voor wie PEM het meest invaliderend is en misschien helpen leiden tot behandelingen. Het is ook belangrijk te benadrukken dat deze studie geen inspanning-training proces is en elke extrapolatie van één enkele inspanning naar de literatuur omzichtig dient te gebeuren. De resultaten suggereren ook dat voorzichtigheid dient in acht te worden genomen voor patiënten die proberen hun fysieke aktiviteit te verhogen of een training-programma opstarten. Het geschikt gebruik van inspanning-training in deze populatie vereist het rekening houden met de beperkingen van de patiënten, het vermijden van schade en het aanbieden van geïndividualiseerde en op maat gemaakte inspanning. Als we de variabiliteit qua ziekte-symptomen in acht nemen, is meer research nodig omtrent het bepalen voor wie inspanning-training doeltreffend is en voor wie een contra-indicatie.

De resultaten van deze studie dienen te worden beschouwd in het licht van mogelijke interakties tussen het centraal zenuwstelsel en andere systemen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van M.E./CVS. De voornaamste hierbij zijn de immune, neuro-endocriene en autonome systemen. Vanuit het standpunt van een centraal zenuwstelsel letsel kunnen neurale inflammatie of de aktivatie van inflammasomen en andere inflammatorire processen leiden tot een vicieuze cirkel of wat werd beschreven als een “self-sustaining [zelf-onderhoudend] feed forward mechanism” van ziekte-bestendiging [de Rivero Vaccari JP, Dietrich WD, Keane RW. Activation and regulation of cellular inflammasomes: gaps in our knowledge for central nervous system injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014) 34: 369-75]. Er werd lang gehypothiseerd dat het neuro-endocrien systeem betrokken is bij het ontstaan en het onderhouden van M.E./CVS, en anderen zagen gewijzigde neuro-endocriene responsen op inspanning, maar nog anderen dan weer niet. Net zoals het neuro-endocrien systeem, werd het autonoom zenuwstelsel uitgebreid onderzocht bij M.E./CVS en een meta-analyse rapporteerde “good evidence” voor hogere hartslag en gedaalde bloeddruk responsen tijdens ‘head-up tilt’ [Cauwenbergh D, Nijs J, Kos D, Weijnen L, Struyf F, Meeus M. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with chronic fatigue syndrome: a systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-26; zie ook ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)]. Er werd ook gesuggereerd dat autonome reaktiviteit een bruikbaar diagnostisch instrument kan zijn. Tot op heden werden de interakties tussen deze verbonden systemen niet systematisch geëvalueerd bij M.E./CVS in het algemeen, noch specifiek bij PEM. Toekomstig onderzoek dat onderzoekt hoe deze biologische systemen reageren op inspanning, interageren en PEM-symptomen voorspellen, zal nodig zijn om de mechanismen omtrent het ontwikkelen en aanhouden van symptomen bij M.E./CVS verder te begrijpen, en zullen cruciale stappen betekenen naar het begrijpen van de heterogeniteit en pathofysiologie van de ziekte.

Beperkingen

Er dienen meerdere beperkingen bij de huidige studie in acht te worden genomen. De studie omvatte enkel vrouwen en er moet dus nog worden bepaald of de resultaten kunnen worden veralgemeend voor mannelijke M.E./CVS-patiënten. We testten ook enkel gezonde controles: de specificiteit van de neurale responsen t.o.v. andere vermoeiende ziekten kan daarom niet worden bepaald. Toekomstige studies die M.E./CVS-patiënten vergelijken met geschikte patient-controles zijn daarom nodig. Omwille van ons pre-test/post-test ontwerp kon de specifieke impact van inspanning op cognitie niet volledig worden bepaald (leer/oefen-effekten). Toekomstig onderzoek gebruikmakend van een meer evenwichtig ontwerp dat groepen omvat die niet enkel worden getest pre- en post-inspanning zal beter kunnen bepalen hoe inspanning de cognitieve funktie bij M.E./CVS beïnvloedt. We testten één inspanning-intensiteit en één inspanning-manier voor deze initiële studie. Dosis-respons studies zullen nodig zijn om verder de neurale responsen op verschillende inspanning-intensiteiten en -manieren te bepalen.

Besluiten

Deze studie draagt bij tot de groeiende hoeveelheid research waar de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, in het bijzonder abnormaliteiten van hersen-struktuur en -funktie, bij de pathofysiologie van M.E./CVS blijkt. Hoewel het ontstaan van de ziekte niet kan worden bepaald omwille van de ‘cross-sectionele’ aard van het huidig onderzoek, beschrijven studies resultaten over gewijzigde rust-toestand funktie [Boissoneault et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin-labeling fMRI study. Magnetic resonance imaging (2016) 34: 603-8 /// Gay CW et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: results of seed and data-driven analyses Brain connectivity (2016) 6: 48-56], verminderde responsiviteit van de basale ganglia [Miller et al. Decreased basal ganglia activation in subjects with Chronic Fatigue Syndrome: association with symptoms of fatigue. PloS one (2014) 9: e98156], verhoogde neurale verwerking tijdens cognitie [Lange et al. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24], veranderde waarden qua lactaat & n-acetyl-aspartaat in de hersenen [Murrough et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder. NMR Biomed. (2010) 23: 643-50], versterkte neuro-inflammatie [Nakatomi et al. Neuroinflammation in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: an 11C-(R)-PK11195 PET study. J Nucl Med. (2014) 55: 945-50] en gewijzigd metabolisme [Naviaux et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences (2016) 113: E5472-E80], gecombineerd met eerdere research die gedaalde hersen-bloeddoorstroming, meer witte-hersenstof letsels en gedaalde grijze- en witte-hersenstof volumes tonen, een complex beeld van potentiële hersen-mechanismen voor het bestendigen van de ziekte. Onze studie breidt dit eerder werk uit door het incorporeren van acute inspanning als een stressor en het onderzoeken van de neurale consequenties van PEM – een definiërend kenmerk van de ziekte. Globaal genomen benadrukken de bevindingen van deze studie het belang van symptoom-provocatie bij het bestuderen van M.E./CVS [het induceren en beoordelen van post-exertionele mailaise kan o.i. beter met de ‘dubbele fietstest] door het aantonen van significante en karakteristiek tegengestelde hersen- en gedrag-responsen bij patiënten in vergelijking met controles – wat bewijsmateriaal biedt over het feit dat acute inspanning een negatieve impact kan hebben op neurofysiologische processen bij M.E./CVS. Deze bevindingen leveren ook objectief bewijs voor de subjectieve ervaring van cognitieve symptomen (hersen-mist) die wordt gemeld door M.E./CVS-patiënten wanneer ze lichamelijk aktief proberen te zijn. Toekomstige studies die bijkomende fysiologische systemen (bv. autonome, immune, genetische) opnemen en alternatieve ontwerpen qua vermoeidheid-manipulatie zullen nodig zijn om de veelzijdige pathofysiologie van PEM verder te begrijpen.

maart 8, 2017

Hersen- en ruggemerg-abnormaliteiten bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:35 pm
Tags: , , , , , ,

Eerder posten we hier al artikels over hersen-letsels op MRI (zie bv. ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS’), problemen met de ‘hersendoorbloeding’/cerebrale bloeddoorstroming (zie bv. ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’), abnormaliteiten in het ‘ruggemergvocht’/cerebrospinaal vocht (zie o.a. ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht’ & ‘Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS’), cognitieve moeilijkheden (bv. ‘Multi-tasking: een uitdaging voor patiënten met M.E.(cvs)’) en andere neurologische problemen

Een aantal daarvan worden in onderstaand artikel nog eens bevestigd. Bij ca. één derde van de patiënten (met of zonder een psychiatrische problematiek) werden afwijkingen in het ruggemerg gevonden na lumbaal-punktie (die helemaal afwezig waren bij controles). De groep CVS-patiënten vertoonden significant verhoogd lactaat en significant verlaagd glutathion bij hersen-beeldvorming, en de doorbloeding van de hersenen was significant lager.

Bij een deel van de CVS-patiënten kan men dus spreken van een encefalopathie (een ‘hersen-ziekte’). En daardoor kan worden gesteld dat M.E. een juiste term is voor de subgroep patiënten met meerdere hersen-abnormaliteiten. CVS (chronische vermoeidheid) is niet noodzakelijk M.E.!

De auteurs vonden geen verschillen tussen 2 groepen CVS-patiënten met en zonder een psychiatrische ziekte en de studie bevestigt dus dat een psychiatrische ziekte geen verband houdt met de ziekte-ernst, cognitieve of lichamelijke funkte. Dit bewijst dat CVS de niet bepaald wordt door een psychiatrische stoornis.

————————-

Journal of the Neurological Sciences (Pre-print Feb 2017)

Multimodal and simultaneous assessments of brain and spinal fluid abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome and the effects of psychiatric co-morbidity

Benjamin H Natelson (a), Xiangling Mao (b), Aaron J Stegner (a), Gudrun Lange (a), Diana Vu (a), Michelle Blate (a), Guoxin Kang (b), Eli Soto (c,d), Tolga Kapusuz (c), Dikoma C Shungu (b)

a Department of Neurology, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, United States

b Department of Radiology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, United States

c Department of Pain Management, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, United States

d Millennium Pain Centres, Bloomington, IL, United States

Samenvatting

Het doel van dit onderzoek was om na te gaan of CVS-patiënten zonder co-morbide psychiatrische diagnoses verschillen van CVS-patiënten met co-morbide psychiatrische diagnoses en gezonde controle-individuen, wat betreft neuropsychologische prestaties, de proportie met verhoogd proteïne of aantal witte bloedcellen in het ruggemergvocht, cerebrale bloeddoorstroming (CBF), lactaat en glutathion (GSH) in de hersen-ventrikels. De resultaten van de studie toonden geen verschillen qua meet-resultaten tussen CVS-patiënten met en zonder psychiatrische co-morbiditeit, waarmee wordt aangegeven dat de psychiatrische toestand wellicht geen verergerende factor voor CVS is. Belangrijk: er werden significante verschillen gevonden tussen de gepoolde CVS-stalen vergeleken met controles. Deze omvatten lager GSH & CBF, en hogere ventriculair lactaat en meer ruggemergvocht-afwijkingen bij CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. 13 van de 26 patiënten hadden abnormale waarden voor 2 of meer van deze 4 hersen-variabelen. Deze bevindingen, die de resultaten van een aantal van onze eerdere studies repliceren, ondersteunen de aanwezigheid van een aantal neurobiologische en ruggemergvocht-afwijkingen bij CVS. Deze resultaten zullen leiden tot nader onderzoek naar objectieve biomerkers van de aandoening om CVS beter te begrijpen.

Inleiding

[…] Door het ontbreken van gevalideerde ziekte-biomerkers, wordt de diagnose CVS momenteel gesteld op basis van een relatief brede klinische definitie. Bijgevolg is de ‘pool’ van patiënten opgenomen in klinische studies over het algemeen heterogeen, wat zeer waarschijnlijk de vooruitgang van de research belemmert.

In een reeks onderzoeken waarbij CVS-patiënten werden gegroepeerd volgens het al dan niet hebben van een co-morbide As-I [alle psychologische diagnostische categorieën uitgezonderd mentale retardatie en persoonlijkheid-stoornissen] psychiatrische diagnose, hebben we meer hersen-gerelateerde afwijkingen gerapporteerd in de groep patiënten zonder psychiatrische co-morbiditeit; deze omvatten slechtere prestaties op neuropsychologische tests [DeLuca J, Johnson SK, Ellis SP, Natelson BH. Cognitive functioning is impaired in Chronic Fatigue Syndrome patients devoid of psychiatric disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry (1997) 62: 151-155; zie ook ‘Neuropsychologische prestaties van personen met CVS], meer hersen-letsels op strukturele MRI [Lange G, DeLuca J, Maldjian JA, Lee HJ, Tiersky LA, Natelson BH. Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci (1999) 171 :3-7], een grotere afname qua cerebrale bloeddoorstroming [Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood flow. Clin Physiol Funct Imaging (2006) 26: 83-86], een hoger percentage van ofwel verhoogd proteïne of aantal witte bloedcellen in het ruggemergvocht [Natelson BH, Tseng C-L, Ottenweller JE. Spinal fluid abnormalities in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (2005) 12: 53-55] en een tendens tot hoger ventriculair lactaat (niet-gepubliceerde resultaten). In de huidige studie hadden we als doel het bevestigen van de aanwezigheid van deze klinische, biochemische, fysiologische en beeldvorming verschillen, prospectief en op hetzelfde tijdstip, om te bepalen of groepering van CVS-patiënten op basis van psychiatrische co-morbiditeit een nuttige strategie zou kunnen zijn om heterogeniteit bij toekomstige studies te minimaliseren.

Methodes

Individuen: […] 44 patiënten die voldeden aan de 1994 definitie voor CVS [Fukuda] en 17 gezonde controles die niet meer dan eens per week trainden – d.w.z. sedentair; om 2 redenen: om het verschil qua inaktiviteit te minimaliseren en omdat ‘fitte’ controles fysiologisch verschillen van ‘niet-fitte’ controles […]. Niemand had psychiatrische problemen die worden uitgesloten bij de CVS-definitie […] (‘Structured Clinical Interview for DSM-IV6’, SCID). […]

Criteria voor CVS-diagnose: Gezondheid-screening (www.painandfatigue.com). Mate van aktiviteiten-vermindering […]. Informatie aangaande de 8 symptomen van de 1994 definitie: deze moesten minstens 6 maand bestaan. Aangeven hoeveel last de 8 CVS-symptomen hen hadden bezorgd de maand voor de opname in de studie […].

Procedure: […] Een ‘face-to-face’ interview => 36 patiënten […]. Centraal-werkende medicatie (psychotropica, slaap- of pijn-geneesmiddelen – met uitzondering van NSIADs) die de hersen-chemie kunnen beïnvloeden, dienden te worden stopgezet of minimum 10 dagen vóór de beeldvorming. Bloed-testen […]. Na toestemming van het individu: lumbale punktie […].

Psychiatrische beoordeling en neuropsychologische testen: SCID => 2 groepen: CVS met huidge psychiatrische diagnose (CFS-P) & CVS zonder huidge psychiatrische diagnose (CFS-NP). Neuropsychologische testen (de ‘North American Adult Reading Test’ – meting van de intellektuele capaciteiten voor de aanvang van de ziekte; de ‘Gordon Vigilance and Distractibility Test’ – computer-test voor volgehouden en gefocuste aandacht, en verwerking-snelheid; de ‘WAIS [‘Wechsler Adult Intelligence Scale’] IV Digit Span forward and backward’ – beoordeling van aandacht en werk-geheugen; de ‘Rey-Osterrieth complex figure test’ – meting van de visueel-constructieve capaciteiten [organiseren en manueel manipuleren van ruimtelijke informatie] en het visueel geheugen. […]

Neurologische beeldvorming: […] Proton magnetische resonantie spectroscopie (1H MRS): meting van ventriculair lactaat en glutathion, en MRI om de cerebrale bloeddoorstroming vast te stellen.

Statistische analysis: […]

Resultaten

Klinische kenmerken

[…] Het totaal staal omvatte 60 individuen (CVS: 43, controles: 17). Voor de beeldvorming was dat CVS: 35, controles: 17; en voor de ruggemergvocht-analyses CVS: 35, controles: 13). Er waren geen significante verschillen qua leeftijd, geslacht of body-mass-index tussen patiënten en controles. De individuen die niet werden opgenomen voor de beeldvorming of voor de ruggemergvocht-analyses (omwille van ontbrekende gegevens) verschilden ook niet significant van de rest qua demografische, symptoom- of stemming-variabelen.

16 van de 43 CVS-patiënten (37,2%) bleken huidige psychiatrische diagnoses te hebben (majeure depressie, andere depressie, algemene angst stoornis, post-traumatische stress, ander angst of fobie). […] Geen enkele gezonde controle had een huidige psychiatrische diagnose.

[…] De patiënten rapporteerden meer vermoeidheid, minder energie en een slechtere gezondheid en stemming; CFS-P patiënten hadden significant slechtere scores dan CFS-NP wat betreft emotionele gezondheid, emotioneel welzijn, depressie en stemming. Er waren geen verschillen tussen controles en patiënten of tussen CFS-P en CFS-NP voor de neuropsychologische variabelen. […]

Ruggemergvocht

Bij 9 op 35 patiënten werden ruggemerg-abnormaliteiten gevonden (4 met verhoogde aantallen witte bloedcellen, 4 met gestegen proteïne-concentraties en 1 met beide) t.o.v. geen enkele bij de 13 gezonde controles. Aan- of afwezigheid van een psychiatrische diagnose beïnvloedde de resultaten niet. Er waren geen significante verschillen qua ruggemergvocht-lactaat en deze parameter correleerde niet met ventriculair lactaat.

Neurologische beeldvorming

De verzamelde CVS-patiënten (maar niet de CFS-P of CFS-NP afzonderlijk) vertoonden significant hoger ventriculair lactaat en significant lager glutathion (occipitale kwab) dan de gezonde controles. De cerebrale bloeddoorstroming (beoordeeld in 39 gebieden bilateraal) bleek significant lager bij CVS dan bij controles in 3 gebieden (de frontale mediale orbitale cortex, frontale superieure mediale cortex & rectus gyri [hersenschors-gebieden]) […].

Analyse van uitschieters [‘outliers’]

[In de statistiek is een ‘Outlier’ een observatie/waarde die ver-verwijderd is van de andere.] […] Enkel de deelnemers met gegevens voor alle 4 criteria-variabelen werd opgenomen. Zodoende was het staal gereduceerd tot 39 deelnemers (26 CVS-patiënten en 13 controles). Van de 26 patiënten waren er 1, 3 en 9 individuen met, respectievelijk, abnormaliteiten voor 4, 3 of 2 hersen-gerelateerde variabelen (de ‘brain-affected’ groep) in tegenstelling tot geen enkele van de 13 controles. […]

Lactaat in het ruggemergvocht was een variabele die de ‘brain-affected’ groep en de patiënten met < 2 van de 4 hersen-gerelateerde uitkomsten (15,94 ± 2,34 vs. 13,48 ± 1,46, respectievelijk) onderscheidde; de lactaat-waarden in de ‘brain-affected’ groep waren ook significant hoger dan bij gezonde controles (15,94 ± 2,34 vs. 13,05 ± 4,27, respectievelijk). […] Degenen in de ‘brain-affected’ groep hadden een significant lagere rCBF in 33 van 36 bilaterale gebieden vergeleken met patiënten met < 2 criteria. Slechts de thalamus, hippocampus en parahippocampus waren niet significant verschillend. […]

Bespreking

[…] Het groeperen van patiënten op basis van aanwezigheid of afwezigheid van psychiatrische co-morbiditeit onthulde geen significante subgroep-verschillen qua ruggemergvocht-abnormaliteiten, neuropsychologische test-resultaten, ventriculair lactaat, corticaal glutathion of cerebrale bloeddoorstroming. Dus: deze studie bevestigt meerdere voorgaande die vonden dat de aanwezigheid van een psychiatrische ziekte geen verband houdt met de ziekte-ernst zoals weerspiegeld via ziekte-verloop, cognitieve verwerking of lichamelijk funktioneren. Dit resultaat is zeer belangrijk omdat het aangeeft dat noch de fenomenologie van CVS noch de biologie ervan wordt bepaald door een psychiatrische diagnose. Een andere belangrijke uitkomst van deze studie is dat er significante verschillen werden gevonden tussen verzamelde CVS-patiënten en gezonde controles die de resultaten van eerdere studies repliceren wat betreft frequentere abnormale ruggemergvocht-uitkomsten [zie hierboven: Natelson BH et al. (2005)], abnormaal hoger ventriculair lactaat [Shungu DC, Weiduschat N, Murrough JW et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed (2012) 25: 1073-1087 /// Mathew SJ, Mao X, Keegan KA et al. Ventricular cerebrospinal fluid lactate is increased in Chronic Fatigue Syndrome compared with generalized anxiety disorder: an in vivo 3.0 T 1H MRS imaging study. NMR Biomed (2009) 22: 251-258 /// Murrough JW, Mao X, Collins K et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3T: Comparison with major depressive disorder. NMR Biomed (2010) 23: 643-650], lager corticaal glutathion [zie: Shungu DC et al. (2012)] en lagere regionale cerebrale bloeddoorstroming [zie hierboven: Yoshiuchi K et al. (2006) /// Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood flow is reduced in patients with Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. J Neurol Sci (2011) 301: 9-11] bij CVS. Deze gegevens ondersteunen onze werk-hypothese dat sommige CVS-patiënten een encefalopathisch proces vertonen dat verantwoordelijk is voor hun ziekte.

Hoewel deze gegevens consistente abnormaliteiten tonen voor de groep van alle CVS-patiënten voor de hersen-gerelateerde variabelen, blijft de vraag, over hoe dikwijls deze abnormaliteiten gewonden zouden worden bij individuele patiënten, onbeantwoord. De helft van de patiënten had meer dan één abnormaliteit. Deze groep patiënten met meerdere hersen-gerelateerde abnormaliteiten zou nader bekeken dienen te worden bij toekomstige studies met als doel het identificeren van de patiënten met een brein-dysfunktie. Deze strategie zou de patiënten-heterogeniteit reduceren en de kansen verbeteren op een beter begrip van de onderliggende pathofysiologie van CVS bij deze subgroep. Het zal belangrijk zijn te bepalen of specifieke ziekte-kenmerken deze ‘brain-affected’ groep zouden helpen identificeren. Onze post-hoc analyse gaf aan dat ruggemergvocht-lactaat en cerebrale bloeddoorstroming in gebieden buiten deze die worden gebruikt om deze subgroep te definiëren, deze patiënten onderscheiden van deze zonder hersen-abnormaliteiten of gezonde controles. Maar replicatie van deze bevindingen plus bijkomende inspanningen om andere voorspellers van de ‘brain-affected’ groep te identificeren, zijn nodig bij toekomstige studies.

Hoewel de resultaten van deze studie de aanwezigheid van meer hersen- en ruggemergvocht-abnormaliteiten bij CVS zonder eerder dan met psychiatrische co-morbiditeit (zoals gepostuleerd) niet ondersteunde, waren ze een replicatie van en ondersteuning voor de resultaten van onze eerdere studie [zie: Shungu DC et al. (2012)], die hypothiseerde dat de geobserveerde abnormaliteiten wijzen op een pathofysiologisch model voor CVS waarbij oxidatieve stress aan de basis kan liggen van de klinische manifestaties van de aandoening. Ventriculair lactaat en corticaal glutathion waren in dezelfde mate veranderd bij CVS en patiënten met majeure depressie [zie: Shungu DC et al. (2012)]; bovendien waren de waarden van ventriculair lactaat in dezelfde mate verhoogd bij CVS als bij fibromyalgie [Natelson BH, Vu D, Coplan JD et al. Elevations of ventricular lactate levels occur in both Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia. Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior (2017; in press)] […]. Hoewel dit betekent dat geen van beide chemische stoffen kan worden gebruikt als een specifieke biomerker voor CVS, impliceert dit dat beide ziekten wellicht een pathofysiologische link delen die verband houdt met oxidatieve stress. Het is echter belangrijk te weten dat ventriculair lactaat kan dienen als een merker voor therapeutische doeltreffendheid. […] Verdere studies zijn daarom aangewezen om te bepalen of een bepaalde combinatie van deze hersen-gerelateerde variabelen kan dienen als potentiële biomerkers en zo een meer betrouwbare diagnose kan bieden en een meer doeltreffende behandeling kan aanduiden.

Sterktes en zwakheden: Het voornaamste sterke punt van deze studie is dat meerdere en diverse beoordelingen van de hersen-funktie werden uitgevoerd bij hetzelfde individu. Dit liet ons toe de hypothese te testen dat sommige patiënten brein-dysfunktie hebben die een waarschijnlijke oorzaak van hun ziekte is. Die hypothese werd ondersteund d.m.v. een oplijsting van hoe dikwijls patiënten uitschietende waarden hadden voor de 4 hersen-gerelateerde variabelen die CVS differentieerden van controles. Myalgische Encefalomyelitis, een term die dikwijls wordt gebruikt in het V.K., werd oorspronkelijk gebruikt in een vroeg rapport over medisch onverklaarde vermoeidheid vergezeld van neurologische tekenen. Deze term kan ‘t best worden toegepast op de subgroep patiënten met meerdere abnormale hersen-gerelateerde variabelen – t.t.z. de ‘brain-affected’ groep.

Een beperking van de stude is het feit dat de deelnemers dienden te stoppen met hersen-aktieve medicijnen aangezien die de hersen-gerelateerde variabelen zouden hebben kunnen beïnvloed; zodoende werd de participatie in de studie beperkt tot patiënten die geen medicijnen namen of in staat waren hun medicatie te stoppen. Een andere zwakte houdt verband met de grootte van het staal: niet alle deelnemers verstrekten gegevens voor alle bestudeerde hersen-gerelateerde variabelen. Daarnaast: gezien de heterogene aard van CVS, is het mogelijk dat de grootte van onze patiënten-groepen niet genoeg statistische ‘power’ gaf die nodig is om verschillen te detekteren in deze populaties. Niettemin waren er voldoende aantallen patiënten en controles om ons toe te laten de analyse te genereren.

maart 19, 2016

Elektroencefalogram kenmerken bij M.E.(cvs)-patiënten

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 8:32 am
Tags: , , ,

Bij en EEG meet men de hersen-aktiviteit, de elektrische aktiviteit van de hersencellen (aktie-potentialen, zwakke elektrische stroompjes, hooguit 100 µV) – die ze gebruiken om met elkaar te communiceren – via elektroden op de hoofdhuid. Een aktie-potentiaal is een elektrische verandering in de cel die veroorzaakt wordt door het opbouwen van een spanning-verschil tussen de intra- en extra-cellulaire ruimte. Als dit verschil een bepaalde kritieke grens bereikt, vindt een elektrische ontlading plaats en daarna weer een herstel tot rust. De snelheid waarmee deze veranderingen plaatsvinden wordt gemeten in aantal keren per seconde (frequentie in Hz). Men meet een breed spectrum aan hersengolven, van 0 tot 80 Hz. Dit spectrum wordt opgedeeld in een aantal ‘hersen-golven’: Delta (δ), Theta (θ), Alfa (α), SMR, Beta (β) en Gamma (γ).

Delta (0-4 Hz) golven zijn het sterkst aanwezig in diepe slaap en zijn verbonden met de herstel-stadia van de slaap. Theta (4-8 Hz) golven komen voor bij doezelen/dagdromen en vlak voor het wakker worden of in slaap vallen. Alfa (8-12 Hz) golven komen voor in een ontspannen maar bewuste toestand (tv-kijken, muziek beluisteren, meditatie). Ze worden opgedeeld in alfa1 en alfa2. SMR (Senso Motorisch Ritme; 12-16 Hz) golven zijn een indicatie voor fysieke rust en sensomotorisch bewustzijn. Beta (16-30 Hz) golven komen voor in de aktieve, volledig bewuste toestand (concentratie; bij stress en spanning zijn er ook veel beta-golven; inslapen duurt langer bij heel aktieve beta-golven). De beta-golven worden dikwijls onderverdeeld in beta1 (12-16 Hz; dus eigenlijk SMR); beta2 (16-20 Hz) & beta3 (20-30 Hz). Gamma (30-80 Hz) golven komen voor in een verhoogde staat van bewustzijn (sterke mentale aktiviteit, zoals angst).

————————-

Neuropsychiatric Disease and Treatment (Pre-print Januari 2016)

Electroencephalogram characteristics in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Tong Wu (1), Xianghua Qi (1), Yuan Su (2), Jing Teng (1), Xiangqing Xu (1)

1 Internal Medicine-Neurology, Shandong Provincial Traditional Chinese Medical Hospital

2 School of Mathematic and Quantitative Economics, Shandong University of Finance and Economics, Jinan, People’s Republic of China

Samenvatting

Doelstelling Het onderzoeken van de elektro-encefalogram (EEG) kenmerken bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) gebruikmakend van ‘brain electrical activity mapping’ (BEAM) en EEG niet-lineaire dynamische analyse.

Methodes Er werden 47 patiënten geselekteerd en onderverdeeld in een observatie-groep (n = 24 [voldeden aan de diagnostische criteria voor CVS (CDC 1994); geen depressie of angst-aandoening]) en een controle-groep (n = 23) op basis van beschikbaarheid. Alle patiënten ondergingen een routine EEG [5 min registratie in ontspannen toestand maar wakker (uitgeslapen) en geconcentreerd]. De BEAM en de correlatie-dimensie veranderingen werden geanalyseerd op zoek naar EEG-karakteristieken.

Resultaten 1) De BEAM-resultaten gaven aan dat de energie-waarden van de delta, theta en alfa1 golven significant verhoogd waren in de observatie-groep, vergeleken met de controle-groep (P < 0.05, P < 0.01, respectievelijk); wat suggereert dat de elektrische hersen-aktivitieiten bij CVS-patiënten significant gereduceerd waren en in een inhibitorische toestand bleven; 2) de toename van de delta, theta en alfa1 energie-waarden in de rechter frontale en linker occipitale gebieden was meer significant dan in andere hersen-gebieden bij CVS-patiënten, wat wijst op een hersenregio-specifieke verdeling; 3) de correlatie-dimensie in de observatie-groep was significant lager dan de controle-groep, wat verminderde EEG-complexiteit bij CVS-patiënten suggereert.

Besluit De spontane elektrische hersen-aktivitieiten bij CVS-patiënten waren significant gereduceerd. De abnormale veranderingen qua cerebrale funkties waren gelokaliseerd in de rechter frontale en linker occipitale gebieden bij CVS-patiënten.

Inleiding

[…] Het aantal CVS-patiënten stijgt maar gedetailleerde elektro-encefalogram (EEG) kenmerken bij CVS-patiënten blijven onduidelijk.

‘Brain electrical activity mapping’ (BEAM), ook kwantitatieve EEG of EEG-beeldvorming genoemd, is een diagnostische techniek die wordt gebruikt om de veranderingen in hersen-aktiviteiten te analyseren. Deze techniek gebruikt elektronische berekeningen om gemiddelde energie-waarden of wattage-waarden van elk geregistreerd punt voor te stellen. De wattage-waarden van de geregistreerde punten worden berekend. BEAM geeft de verdeling weer en heeft het voordeel kwantificeerbaar, zichtbaar en herhaalbaar te zijn; het is daarom een ideale methode voor de evaluatie van de hersen-funktie en de diagnose van hersen-ziekten. Het wordt dan ook veel aangewend in de klinische en wetenschappelijke research van neurologische aandoeningen.

[…] Moderne wetenschap postuleert dat EEG-signalen niet-rechtlijnige koppelingen van talrijke neuronale aktiviteiten zijn; daarom hebben EEG-signalen de kenmerken van deterministische chaos [de schijnbare wanorde is toch exact bepaald en komt geordend tot stand volgens bepaalde regels]. De hersenen vormen een complex en zelf-organiserend, niet-rechtlijnig dynamisch systeem; daarom zou een niet-lineaire dynamische analyse (en dus niet een lineaire analyse), moeten worden aangewend om de funktie van het neuraal netwerk te analyseren. De toepassing van niet-lineaire dynamische analyse geeft informatie over de wijzigingen in de funktionele aktiviteit van de hersenen en verbetert de gevoeligheid van het EEG wat het betreft het detekteren van subtiele brein-abnormaliteiten; het betekent dus een doorbraak op het gebied van EEG.

In deze studie analyseerden we de oorspronkelijke EEG-data gebruikmakend van correlatie-dimensie (D2) als een index. D2 geeft dimensionele informatie over univariate gegevens [met slechts één variabele], geeft de systeem-densiteit weer in een multi-dimensionele ruimte en weerspiegelt de correlatie-graad van de punten van het systeem. […] Hoe hoger de D2, hoe meer complex de gedetekteerde EEG-signalen.

Eerdere studies verzamelden EEG-gegevens tijdens de het slapen of wakker zijn bij CVS-patiënten. [zie onder meer: Manu P et al.. Alpha-delta sleep in patients with a chief complaint of chronic fatigue. South Med J. (1994) 87: 465-470 /// Reeves WC et al. Sleep characteristics of persons with Chronic Fatigue Syndrome and non-fatigued controls: results from a population-based study. BMC Neurol. (2006) 16: 41 /// Gotts ZM et al. Are there sleep-specific phenotypes in patients with Chronic Fatigue Syndrome? A cross-sectional polysomnography analysis. BMJ Open. (2013) 3: e002999] Bewijsmateriaal toont dat de EEG theta ‘power’ hoger was bij CVS-patiënten in wakkere toestand. [Siemionow V et al. Altered central nervous system signal during motor performance in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Neurophysiol. (2004) 115: 2372-2381 /// Neu D et al. Cognitive impairment in fatigue and sleepiness associated conditions. Psychiatry Res. (2011) 189: 128-134] Tot op heden is er geen studie op basis van BEAM en EEG niet-lineaire dynamische analyse bij CVS-patiënten in wakkere toestand. In deze studie focussen we op de patronen van elektrische aktiviteit in het brein en de funktionele sub-gebieden van de hersenen bij CVS-patiënten door het toepassen van de meest geavanceerde EEG-analyse om de funktionele toestand van de hersenen te onderzoeken en objectief bewijsmateriaal te leveren voor de diagnose en de behandeling van CVS.

[…]

Resultaten

Patiënten-karakteristieken

[…] Patiënten (25-40 jaar) […].

103 mensen vielen weg uit de studie. De observatie-groep bestond uit 24 CVS-patiënten en de controle-groep uit 23 gezonde mensen. In de observatie-groep was de gemiddelde HAMD-score [‘Hamilton Depression Rating Scale’] 15 en de gemiddelde HAMA-score was 9 [‘Hamilton Anxiety Scale’] [=> geen depressie of angst-aandoening]. […] Er was geen statistisch significant verschil qua leeftijd en geslacht tussen de 2 groepen.

De BEAM-karakteristieken

Het BEAM-patroon

[…] Bij gezonde controles was de maximum ‘power’ α, in de occipitale kwab en bilateraal symmetrisch. Bij CVS-patiënten, was de maximum ‘power’ θ (≥ α & ≤ 2α) in de frontale kwab zonder bilaterale symmetrie. De ‘power’ in de rechter kwab was groter dan die van de linker kwab. De BEAM-resultaten geven aan dat de energie-waarde van de θ-golven bij CVS-patiënten groter waren dan bij de gezonde controles, wat suggereert dat de elektrische hersen-aktiviteiten bij in CVS-patiënten gereduceerd waren en in een inhibitorische toestand bleven.

De vergelijking van energie-waarden in verschillende hersen-gebieden

Energie-waarden van 84 hersen-gebieden werden vergeleken. De resultaten geven aan dat er verschillen qua energie-waarden van de δ, θ en α1 golven waren. De energie-waarden van de observatie-groep waren groter dan die van de controle-groep, wat er op wijst dat de elektrische hersen-aktiviteiten bij de CVS-patiënten significant gereduceerd waren. Er was geen verschil qua β1 en β2 […]. De golf-patronen van verschillende frequenties was als volgt:

1) Analyse van de δ golf energie-waarde – de hoogste en de tweede hoogste energie-waarden van de δ golf in de observatie-groep waren in de rechter post-frontale en rechter pre-frontal hersen-gebieden, respectievelijk. De hoogste en de tweede hoogste energie-waarden van de δ golf in de controle-groep waren in de rechter pre-frontale en de rechter post-frontale hersen-gebieden, respectievelijk. De energie-waarden van de observatie-groep waren groter dan die van de controle-groep. Er was een significant verschil tussen deze 2 groepen, wat suggereert dat de CVS-patiënten de hoogste δ golf energie-waarde hadden in het rechter frontaal gebied. Deze resultaten geven aan dat er een significante toename was van de trage elektrische hersen-aktiviteiten in het rechter frontaal gebied bij CVS-patiënten.

2) Analyse van de θ golf energie-waarde – de hoogste θ golf energie-waarde van de observatie-groep was in het rechter post-frontaal hersen-gebied, terwijl de hoogste energie-waarde van de θ golf van de controle-groep in de linker ‘area centralis’ [visueel gebied] was. De energie-waarden van de observatie-groep waren groter dan die van de controle-groep, wat aangeeft dat de trage elektrische hersen-aktiviteiten verhoogd waren in het rechter post-frontale hersen-gebied bij CVS-patiënten.

3) Analyse van de α golf energie-waarde – de hoogste α1 golf energie-waarde van de observatie-groep was in het linker occipitale gebied, terwijl de hoogste α1 golf energie-waarde van de controle-groep ook in het linker occipitale gebied was. The α1 golf energie-waarde van de observatie-groep was significant hoger dan die van de controle-groep, wat aangeeft dat de trage elektrische hersen-aktiviteiten verhoogd waren in het linker occipitale gebied bij CVS-patiënten. De hoogste en tweede hoogste energie-waarden van α2 golven in de observatie-groep waren in het linker occipitale gebied en de het rechter occipitale gebied, respectievelijk. De hoogste en tweede hoogste energie-waarden van α2 golven in de controle-groep waren in het rechter occipitale gebied en het linker occipitale gebied, respectievelijk. Er was geen significant verschil tussen deze 2 groepen. Er waren echter significante verschillen tussen deze 2 groepen qua α2 golf energie-waarden in het pre-frontale gebied (linker en rechter pre-frontaal gebied) en anterieure temporale gebied (linker en rechter anterieur temporaal gebied). De energie-waarde van de observatie-groep was significant hoger dan die van de controle-groep, wat suggereert dat de trage elektrische hersen-aktiviteiten verhoogd waren in het frontale gebied en temporale gebieden bij CVS-patiënten.

4) Analyse van de β golf energie-waarde – de hoogste β1 golf energie-waarden van deze 2 groepen waren in het rechter occipitale gebied en er was geen significant verschil tussen deze 2 groepen. De energie-waarde in het linker anterieur temporaal gebied van de observatie-groep was hoger dan dat van de controle-groep, wat aangeeft dat de elektrische hersen-aktiviteiten verhoogd waren in het linker anterieur temporaal gebied bij CVS-patiënten. De hoogste β2 golf energie-waarden van deze 2 groepen waren in het rechter occipitaal gebied, en er was geen significant verschil tussen deze 2 groepen. De β1 en β2 golf energie-waarden waren lager, vergeleken met de α1 en α2 golf energie-waarden, wat aangeeft dat α golven dominant waren in het occipitaal gebied.

De eerder vermelde resultaten geven aan dat er was geen significant verschil was qua verdeling van elektrische energie-waarden in de hersenen bij CVS-patiënten, wat consistent is met eerdere studies. De energie-waarden bij CVS-patiënten waren echter verschillend in het rechter frontaal gebied en het linker occipitaal gebied, vergeleken met gezonde controles.

De niet-lineaire dynamische analyse

Vergelijking van de correlatie-dimensie [zie inleiding] tussen de observatie-groep en de controle-groep. [technische uitleg] De D2-waarde van de observatie-groep was significant lager dan die van de controle-groep, wat aantoont dat de intensiteit en complexiteit van de elektrische hersen-signalen significant lager was in de observatie-groep.

Bespreking

In onze studie toonde een vergelijking van de EEG-resultaten dat de energie-waarden van δ, θ en α1 golven bij CVS-patiënten verhoogd waren, wat wijst op gedaalde elektrische hersen-aktiviteiten bij CVS-patiënten. Daarnaast veranderden de elektrische energie-waarden in het rechter frontaal en linker occipitaal gebied significant in vergelijking met andere hersen-gebieden, wat suggereert dat wijzigingen qua elektrische hersen-aktiviteiten bij CVS-patiënten gebied-specifiek zijn. De correlatie-dimensie resultaten duiden ook op algemene afname van de intensiteit en complexiteit van de elektrische hersen-signalen bij CVS-patiënten. Deze resultaten kunnen impliceren dat de afname qua neuronale ontladingen bij CVS-patiënten kunnen leiden tot abnormale veranderingen, zoals een betrekkelijk inhibitorische toestand, qua hersen-funktie. Deze studie is de eerste die rapporteert over het verschil qua energie-waarden in het rechter frontaal en linker occipitaal gebied bij CVS-patiënten, wat een referentie is voor de relevantie van klinisch EEG onderzoek bij CVS-patiënten. […] De lage opname ([2-11C]-acetyl-l-carnitine) [in een deel van de hersenen verantwoordelijk voor de uitvoerende funktie (motivatie en planning van nieuwe dingen); zie Acetylcarnitine – verminderde opname in de hersenen’] zou verantwoordelijk kunnen zijn voor de abnormaliteiten qua geheugen en beoordeling bij CVS-patiënten. […] De gedaalde opname van acetylcarnitine in de frontale gyrus [deel van de frontale kwab] en verminderde neurotransmitter-synthese in lokale hersen-gebieden bij CVS-patiënten zijn sleutel-mechanismen voor chronische vermoeidheid. Een PET-studie toonde ook een verminderde acetylcarnitine-opname in de frontale, cingulate, temporale en occipitale cortexen, basale ganglia en hippocampus bij CVS/ Myalgische Encefalomyelitis (ME) patiënten, wat gedaalde hersen-aktiviteit bij CVS/ME-patiënten suggereert. Onderzoekers toonden aan dat gegevens betreffende EEG spectrale coherentie [zie ‘EEG Spectrale Coherentie kan CVS onderscheiden] kunnen worden gebruikt om CVS-patiënten te onderscheiden van gezonde controles en depressieve patiënten, en dat neurologische abnormaliteiten (temporale kwab) betrokken is bij CVS-pathofysiologie. In onze studie vonden we de abnormaliteiten in het linker occipitale gebied (d.m.v. BEAM). De discrepantie kan te wijten zijn aan de verschillende experimentele methodes. Bewijsmateriaal geeft aan dat neuro-inflammatie aanwezig in verscheidene hersen-gebieden bij CVS-patiënten en geassocieerd is met de ernst van de neuropsychologische symptomen. [zie ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie] Omdat EEG enkel de elektrische potentialen aan het brein-oppervlak meet, is dit misschien niet gevoelig genoeg voor het meten van neuro-inflammatie.

Beperkingen en toekomstige research

Het meten van elektrische potentialen bij EEG gebeurt aan het schedel-oppervlak; daarom weerspiegelt het wellicht slechts de aktiviteit van hersen-gebieden die dicht bij het oppervlak liggen. De fysiologische veranderingen in sommige belangrijke gebieden dieper in het brein gelegen, zoals hippocampus-neurogenese [proces waarbij neuronen worden aangemaakt uit neurale stam-cellen en voorloper-cellen; gebeurt in meerder hersen-strukturen, o.a. de hippocampus], werden nog niet onthuld. In deze studie voerden we geen respectieve analyse van de frontale cortex, parietale cortex, occipitale kwab en temporale kwabben, uit. Een meer diepgaande analyse van gedetailleerde wijzigingen in alle hersen-gebieden bij CVS-patiënten zal in onze toekomstige studies gebeuren. We vonden geen verschillen tussen vrouwen en mannen in deze studie. We zullen in de toekomst meer individuen onderzoeken om de geslacht-verschillen bij CVS-patiënten te bekijken.

Besluit

Onze resultaten geven aan dat de spontane elektrische hersen-aktiviteiten bij CVS-patiënten in een inhibitorische toestand bleven. De abnormale veranderingen in de cerebrale funktie bij de CVS-patiënten waren gelokaliseerd in het rechter frontale en linker occipitale gebied.

oktober 31, 2015

Abnormale funktionele connectiviteit (brein in rust) bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:01 pm
Tags: , , , ,

Rust-toestand fMRI is een funktionele hersen beeldvorming methode voor het evalueren van regionale interakties die voorkomen wanneer een individu geen bepaalde taak uitvoert. Deze brein-aktiviteit in rust wordt geobserveerd via veranderingen in bloeddoorstroming in de hersenen die een zgn. ‘blood-oxygen-level dependent’ (BOLD) signaal geven; dat kan worden gemeten d.m.v. fMRI. Omdat de hersenen ook aktief zijn in afwezigheid van een opgedragen taak, zal om het even welk hersen-gebied spontaan fluctueren qua BOLD-signalen. De benadering in rust is nuttig om de funktionele organisatie van het brein te verkennen en te onderzoeken of er veranderingen zijn bij bepaalde ziekten. Research naar de funktionele connectiviteit toonde een aantal netwerken aan die systematisch worden gevonden bij gezonde individuen, in verschillende stadia van bewustzijn, en specifieke patronen van synchrone aktiviteit vertegenwoordigen.

Funktionele connectiviteit in rust tussen verschillende hersen-gebieden weerspiegelt de herhaalde co-aktivatie patronen tussen deze gebieden, waarbij ze kunnen dienen als een maat voor de plasticiteit (wijzigingen in neurale mechanismen en synapsen door veranderingen in gedrag, omgeving, neurale processen, denken en emoties – alsook na lichamelijk letsel). Funktionele connectiviteit (iets anders dan anatomische connectiviteit) is de connectiviteit tussen hersen-gebieden die dezelfde funktionele eigenschappen delen. Er werd gesuggereerd dat het een expressie is van het netwerk-gedrag dat aan de basis ligt van cognitieve funkties van hoog niveau.

Het ‘default mode network’ (DMN) is een netwerk van hersen-gebieden die aktief zijn wanneer een individu wakker is en rust. Het is een intern verbonden en anatomisch gedefinieerd brein-systeem dat aktief is wanneer individuen zich focussen op interne taken (dagdromen, zich de toekomst voorstellen, herinneringen ophalen en perspectieven van anderen aftoetsen). Het is negatief gecorreleerd met hersen-systemen die focussen op externe visuele signalen.

Studies hebben gerapporteerd over andere neurale netwerken die sterk funktionele connectiviteit vertonen tijdens rust. Deze, zogenaamde ‘componenten’, omvatten: de sensorisch/motorische component, de uitvoerende controle component (management van cognitieve processen zoals werk-geheugen, redeneren, taak-flexibiliteit en problemen oplossen, en planning en uitvoering), 3 verschillende visuele componenten, 2 frontaal (vooraan gelegen)/ pariëtale (achter de frontale hersen-kwab gelegen) componenten, de gehoor-component en de temporaal (aan de slaap gelegen)/ pariëtale component.

————————-

Brain Connectivity (Pre-print 9 oktober 2015)

Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: Results of seed and data-driven analyses

Charles Gay (1), Michael E Robinson (1), Song Lai (1), Andrew O’Shea (1), Jason Craggs (2), Donald D Price (1), Roland Staud (1)

1 University of Florida, Gainesville, Florida, United States

2 University of Missouri, Columbia, Missouri, United States

Samenvatting

Hoewel gewijzigde funktionele connectiviteit in rust-toestand een kenmerk is van veel chronische pijn aandoeningen, werd dit nog niet geëvalueerd bij patiënten met chronische vermoeidheid. Het was onze doelstelling om het verband tussen vermoeidheid en gewijzigde funktionele connectiviteit in rust-toestand te onderzoeken bij Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS). 36 vrouwen – 19 met ME/CVS en 17 gezonde controles – vulden een vermoeidheid-vragenlijst in vooraleer ze funktionele magnetische-resonantie beeldvorming ondergingen. Er werden 2 methodes – 1) ‘data-driven’ [door gegevens bepaald] & 2) ‘model-based’ – gebruikt om de intra-regionale funktionele connectiviteit te bepalen en vergelijken tussen beide groepen tijdens de rust-toestand (RS). De eerste benadering werd toegepast om 5 RS [‘resting state’, rust-toestand] -netwerken te onderzoeken: het ‘default mode’ [standaard-modus] netwerk (DMN), het ‘salience’ netwerk (SN) [De ‘salience’ (of ‘saliency’) van iets/iemand is de toestand waarbij het opvalt t.o.v. zijn buren. De detektie ervan wordt beschouwd als een belangrijk aandacht-mechanisme dat het leren en overleven faciliteert, door organismen in staat te stellen hun beperkte waarneming en cognitie te focussen op de meest pertinente beschikbare gegevens.], linker en rechter fronto-pariëtale netwerken (LFPN, RFPN), en sensorisch-motorisch netwerk (SMN). De tweede benadering gebruikte a-priori geselekteerde ‘seed’ gebieden [seed = lijst van elementen waarvan wordt vermoed dat ze een rol zullen spelen] die abnormale regionale cerebrale bloeddoorstroming (rCBF) vertonen bij ME/CVS-patiënten in rust. Bij ME/CVS-patiënten identificeerde de eerste methode verminderde intrinsieke connectiviteit tussen gebieden binnen de LFPN. Bovendien waren de funktionele connectiviteit van de linker anterieure (voorste) midden-cingulate cortex in de SMN en de connectiviteit van de posterieure (achterste) cingulate cortex in het SN significant verminderd. Bij de tweede methode werden 5 afzonderlijke clusters binnen de rechter para-hippocampus [hersenschors-gebied rond de hippocampus] en occipitale lobben [achteraan in de hersenen], die significante dalingen qua rCBF bij ME/CVS-patiënten vertoonden, gebruikt als ‘seeds’. De ‘seed’ in de para-hippocampus en deze in de 3 occipitale lobben vertoonden gewijzigde funktionele connectiviteit met andere hersen-gebieden. De graad van abnormale connectiviteit correleerde met het niveau van de zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Onze resultaten bevestigen veranderde funktionele connectiviteit in rust-toestand bij patiënten met ME/CVS die significant was gecorreleerd met de ernst van hun chronische vermoeidheid.

1. Inleiding

Myalgische Encefalitis [sic]/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) treft meer dan 1,3 miljoen individuen in de V.S. en vermindert de levenskwaliteit naar niveaus vergelijkbaar met deze van mensen met hart-falen. Behandelingen voor ME/CVS blijven grotendeels inefficiënt wat betreft het verminderen van de symptomen. Om de zorg voor deze individuen te verbeteren, is een groter begrip van de pathofysiologie van ME/CVS nodig. De rol van abnormale immuniteit als mechanisme dat tot ME/CVS leidt, werd onderzocht maar er was minder aandacht voor de centrale mechanismen van aanhoudende vermoeidheid. Vermoeidheid is een courant symptoom in de algemene bevolking maar gewoonlijk lost zich dat op door slaap. ME/CVS is echter een aandoening die wordt gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid en cognitieve abnormaliteiten die niet-responsief lijkt voor rust. Er werd gelijkaardige maar dikwijls minder ernstige vermoeidheid gerapporteerd bij andere chronische aandoeningen zoals depressie, artritis en chronische pijn waar de symptomen gedurende lange periodes persisteren.

Door de vooruitgang op het gebied van neuro-beeldvorming is de rol van de hersenen bij aanhoudende aandoeningen, zoals ME/CVS, een belangrijk aandacht-punt in de research geworden. Vroegere onderzoeken van brein-abnormaliteiten bij ME/CVS waren meestal niet overtuigend. Er is tegenstrijdig bewijsmateriaal voor een gewijzigde hersen-struktuur bij deze ziekte: enkele studies meldden globaal verminderde grijze-stof of lokale abnormaliteiten in meerdere hersen-gebieden [Puri BK et al. Regional grey and white matter volumetric changes in Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome): a voxel-based morphometry 3T MRI study. Br. J. Radiol. (2012) 85: E270-E273 /// Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. (2004) 4: 14], terwijl anderen rapporteren niets te vinden [1 referentie].

Er werden globale of regionale verminderingen qua cerebrale bloeddoorstroming (CBF) in rust gemeld bij ME/CVS [Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood-flow is reduced in Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. J. Neurol. Sci. (2011) 301: 9-11 /// Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood-flow. Clin. Physiol. Funct. Imaging. (2006) 26: 83-86 /// e.a.] maar sommige onderzoekers vonden geen groep-verschillen qua CBF in vergelijking met normale controles. [1 referentie] Funktionele MRI (fMRI) heeft echter veranderde corticale aktivatie tijdens cognitieve belastingen aangetoond bij ME/CVS.

Funktionele connectiviteit (FC) in rust is dikwijls verstoord bij chronische aandoeningen zoals fibromyalgie, rug-pijn en temporo-mandibular gewricht aandoening [pijn in en dysfunktie van kaakgewricht], en kan bijdragen tot langdurige symptomen. FC werd echter nog niet onderzocht bij patiënten met ME/CVS. Het onderzoeken van FC tussen hersen-gebieden in afwezigheid van belasting (d.w.z. in rust-toestand) kan inzichten verschaffen over waarom dergelijke patiënten aanzienlijke moeilijkheden ondervinden bij het uitvoeren van belastende taken, zoals de ‘Psychomotor Vigilance Test’ [reaktie-tijd taak waarbij individuen zo snel mogelijk moeten reageren op een enkelvoudige stimulus die kort en met willekeurige intervallen wordt aangeboden].

Er kunnen 2 algemene benaderingen worden aangewend om de funktionele connectiviteit tussen hersen-gebieden te evalueren. Eén ervan vereist voorafgaande kennis van ‘seed’-gebieden (d.w.z. gebaseerd op een model), terwijl de andere wordt gestuurd door de verkregen gegevens (d.w.z. data-gestuurd). De resultaten van deze benaderingen zijn complementair en als ze worden gecombineerd, kunnen ze sterke inzichten bieden over de neurale basis van klinische aandoeningen, zoals ME/CVS.

Hier gebruikten we beide benaderingen om FC bij patiënten met ME/CVS te beoordelen. Onze data-gestuurde benadering was gelijkaardig met deze die werd gebruikt bij patiënten met fibromyalgie [Napadow V et al. Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity. Arthritis Rheumatol. (2010) 62: 2545-2555]. We onderzochten FC tussen hersen-gebieden bij ME/CVS-patiënten en normale, niet-vermoeide controles (HC) in rust-toestand in 5 netwerken, de ‘default’ modus (DMN), ‘salience’ (SN), sensorisch-motorisch (SMN), en de linker & rechter fronto-pariëtale (LFPN, RFPN) netwerken. We hypothiseerden dat zelf-gerapporteerde vermoeidheid geassocieerd zou zijn met gewijzigde FC binnen deze netwerken. Bovendien verwachten we, in vergelijking met HC, dat bij de ME/CVS-patiënten in rust-toestand er bijkomende hersen-gebieden (zoals de insula [deel van de hersenschors betrokken bij veel verschillende funkties], pariëtale en frontale lobben) zouden connecteren.

Voor de tweede set analyses gebruikten we de ‘model-based’ benadering om de FC tussen hersen-gebieden te testen, gebruikmakend van ‘seed’-regionen die bleken een gedaalde regionale cerebrale bloeddoorstroming (rCBF) te vertonen bij ME/CVS-patiënten […]. Deze gebieden lagen in de para-hippocampale en occipitale kwabben. Gezien de gedaalde rCBF in deze brein-clusters, verwachtten we dat de FC met andere hersen-gebieden verstoord zou zijn en geassocieerd met meldingen van vermoeidheid bij patiënten met ME/CVS.

2. Methodes & Procedures

[…]

3. Resultaten

[…]

4. Bespreking

Om de neurale correlaten van zelf-gerapporteerde vermoeidheid te identificeren, vergeleken we patronen van funktionele connectiviteit in rust bij ME/CVS-patiënten met voor leeftijd en geslacht gematchte normale controle-individuen. Om complementaire informatie te verkrijgen over funktionele connectiviteit van meerdere brein-netwerken bij ME/CVS, werden 2 verschillende analyse-methodes gebruikt: 1) ICA (‘Independent Component Analysis’ [methode om multi-variate signalen onder te verdelen in sub-componenten]) vertrouwt op statistische associaties van neurale aktiviteit tussen hersen-gebieden en 2) een ‘seed-based’ benadering die de associaties van brein-aktiviteit onderzoekt met a-priori vastgelegde hersen-gebieden. Onze resultaten tonen dat ME/CVS geassocieerd is met gewijzigde funktionele connectiviteit in rust van meerdere brein-netwerken en de graad van gewijzigde connectiviteit is significant gerelateerd met zelf-gerapporteeerde vermoeidheid. Beide benaderingen toonden dat ME/CVS geassocieerd is met verminderde intrinsieke connectiviteit in de LFPN en met verminderde connectiviteit tussen gebieden in de cingulate cortex en de SMN & SN.

Neurale netwerken die meerdere hersen-gebieden omvatten, vertonen gesynchroniseerde aktiviteit in rust. De FPN is één van deze netwerken die is samengesteld uit laterale pre-frontale gebieden en onderste pariëtale cortex, en dikwijls lateralisatie [sommige funkties of cognitieve processen hebben de neiging meer dominant te zijn in één hemisfeer t.o.v. de andere] vertoont in rechter en linker componenten. Dit rust-toestand netwerk is betrokken bij in cognitieve controle, aandacht, taal-verwerking en werk-geheugen, en verbindt de bilaterale insula-gebieden en anterieure cingulate cortex. Er werd gesuggereerd dat coherente aktivatie tussen het FPN en het ‘default mode network’ (DMN) een belangrijke rol speelt bij ‘salience’-processen [zie hierboven] van cognitie bij mensen, inclusief ‘mind-wandering’ [afdwalen van de gedachten, in het bijzonder wanneer men geen aandacht-vragende taak uitvoert], doel-gericht gedrag en zichzelf in verband met de buitenwereld zien. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat suggereert dat het FPN, in het bijzonder het linker FPN, een pivotale controlerende rol speelt bij doel-gerichte cognitie, het mediëren van het dynamisch evenwicht tussen DMN en dorsale aandacht-netwerken. Minder funktionele connectiviteit binnen het linker FPN, wat werd gezien bij ME/CVS-patiënten, zou een belangrijk kenmerk kunnen zijn van de aandoening dat meer onderzoek vereist om zijn rol volledig te begrijpen.

Het SN bestaat hoofdzakelijk uit de insula-cortex en de anterieure cingulate cortex. Dit rust-toestand netwerk is betrokken bij een brede waaier aan funkties zoals: detektie van ‘salient’ stimuli [die sneller aandacht trekken], interoceptie, gehoor, pijn, misleiding, muziek en klassieke conditionering. Omwille van de heterogene waaier aan funkties, werd het SN beschouwd als een overgangsnetwerk [kenmerkend voor een bepaald proces of periode] dat cognitie en emotie/interoceptie verbindt. Het SN beïnvloedt oorzakelijk het DMN en het FPN. Het medieert ook het ‘switchen’ tussen aktivatie van het DMN & het FPN en uitvoerende controle-netwerken om geschikte responsen op ‘salient’ stimuli te begeleiden. In onze studie was er verminderde funktionele connectiviteit bij ME/CVS-patiënten tussen het SN en de posterieure cingulate cortex (PCC), wat een sleutel-kern van het DMN is. Minder efficiënte connectiviteit tussen deze gebieden was sterk geassocieerd met meer vermoeidheid. Daarom lijkt het dat verminderde funktionele connectiviteit tussen deze gebieden indicatief kan zijn voor verminderde ‘drive’ [aandrift, daadkracht] om gedachten weg te leiden van de zelf-referentiële ervaring [zelf-referentie suggereert dat mensen binnenkomende informatie interpreteren in relatie met zichzelf, op basis van hun zelf-concept (hoe men zich zelf ziet; omvat academische prestaties gender-rol & sexualiteit, en raciale identiteit)] van vermoeidheid naar extern gerichte cognitie.

Het SMN omvat primaire sensorisch-motorische cortexen en is geassocieerd met aktie en somesthesie [Alle verscheidene sensorische systemen in de huid en andere lichaamsweefsels die verantwoordelijk zijn voor tast, warmte & koude, pijn, jeuk; samen met positionering en beweging.]. De ME/CVS-deelnemers vertoonden verminderde connectiviteit tussen dit rust-toestand netwerk en de anterieure midden-cingulate cortex (aMCC). De aMCC speelt een belangrijke rol bij de cognitieve aspecten van beweging-ontwikkeling, d.i. intentionele motor-controle. We vonden dat vermoeidheid sterk voorspellend was voor een omgekeerde relatie van functionele connectiviteit tussen dit rust-toestand netwerk en de aMCC. Er is verdere research vereist om het gewijzigd verband van SMN en aMCC bij ME/CVS beter te begrijpen. De verstoorde lichamelijke, affectieve en cognitieve funkties van ME/CVS-patiënten en de verminderde connectiviteit tussen de ruimtelijke kaarten van deze rust-toestand netwerken in acht nemend, kan worden geargumenteerd dat patronen van funktionele connectiviteit binnen of tussen deze netwerken verstoord kunnen zijn bij ME/CVS. We denken dat onze bevindingen een nieuw licht werpen op het begrijpen van chronische vermoeidheid en hoe de intrinsieke connectiviteit van de hersenen wordt beïnvloed door de symptomen van ME/CVS-patiënten.

Onze ‘seed-based’ benadering was gebaseerd op hersen-gebieden waarvan een veranderde werking tijdens beeldvorming werd aangetoond, blijkens gereduceerde rCBF. Het toonde aan dat de para-hippocampus en occipitale kwabben van ME/CVS-patiënten gewijzigde funktionele connectiviteit vertonen. Hoewel we de eersten zijn die abnormale funktionele connectiviteit in rust-toestand bij ME/CVS-patiënten rapporteren, hebben anderen gewijzigde strukturen en taak-gerelateerde dysfunktie binnen enkele van dezelfde gebieden (gebruikmakend van andere beeldvorming-methodes) beschreven. [o.a. Cook et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-122 /// De Lange et al. Gray matter volume reduction in the Chronic Fatigue Syndrome. Neuroimage (2005) 26: 777-781] Daarnaast vonden researchers […] ontregelde witte-stof connectiviteit in de rechter onderste fronto-occipitale fasciculus [lange bundel die verscheidene delen van de hersenen verbindt; de exacte funktie ervan is onderwerp van debat] bij veteranen met Golf Oorlog Syndroom die worden gekenmerkt door ernstige vermoeidheid en malaise. De rechter onderste fronto-occipitale fasciculus verbindt posterieure hersen-strukturen zoals de para-hippocampus en occipitale lob met anterieure hersen-strukturen. Onze resultaten kunnen dergelijke ontregelde kanalen ondersteunen omdat het verband van hersen-aktiviteit tussen achterste en intermediaire hersen-strukturen is verminderd bij ME/CVS-patiënten. Zo rapporteerde een studie ook dat patiënten met Multipele Sclerose die significante vermoeidheid meldden, verminderde corticale aktiviteit hadden binnen de pre-cuneus, cuneus [deel van de occipitale kwab] en middenste frontale gyrus [deel van de frontale kwab] vergeleken met MS-patiënten zonder vermoeidheid.

Het ‘default mode network’ (DMN), het meest courant bestudeerde rust-toestand netwerk omvat de pre-cuneus/ posterieure cingulate cortex, de mediale frontale cortex en bilaterale inferieure pariëtale gebieden. De aktiviteit en connectiviteit van het DMN werden gelinkt aan centrale processen van menselijke cognitie, inclusief integratie van cognitieve en emotionele hersen-aktiviteit, monitoring van de omgeving en ‘mind-wandering’. Er werden abnormaliteiten qua DMN-connectiviteit gerapporteerd bij ‘attention deficit disorder’, Multipele Sclerose en Alzheimer’s, die allemaal overlappende klinische kenmerken met ME/CVS, inclusief aandacht- en geheugen-problemen, vertonen. Verrassen genoeg vonden we geen vermoeidheid-gerelateerde DMN-abnormaliteiten. Het DMN kan worden voorgesteld als één enkele onafhankelijke component of het kan in 2 of 3 componenten worden opgesplitst. Een dergelijke decompositie wordt frequent gezien bij scheiding in anterieure en posterieure netwerken. In onze studie kozen we de componenten die ‘best passen’ bij het ruimtelijk patroon van een ‘typisch’ DMN. Onderzoek met terugwerkende kracht van alle componenten toonde echter 3 die aspecten van het DMN vertoonden. De capaciteit van netwerken om zich te splitsen in meer dan één component is een beperking van de door ons toegepaste methodes en kan verklaren waarom het DMN geen gewijzigde connectiviteit vertoonde tussen de ME/CVS- en HC-groepen.

4.1 Beperkingen

Er dient enige omzichtigheid in acht te worden genomen bij het interpreteren van onze resultaten, gezien ons staal enkel vrouwelijke deelnemers omvatte. Hoewel ME/CVS meer vrouwen dan mannen treft, zou het kunnen dat onze resultaten niet van toepassing zijn op mannen. Ten tweede: onze ‘model-based’ resultaten zijn afhankelijk van onze ‘seed’-selektie methode. Terwijl andere researchers alternatieve ‘seed’-gebieden kunnen gebruiken voor connectiviteit-analyses, kozen we onze ‘seeds’ empirisch volgens a-priori gedetekteerde rCBF-abnormaliteiten bij ME/CVS. Deze benadering van ‘seed’-selektie liet ons toe te focussen op hersen-gebieden die duidelijk geassocieerd zijn met ME/CVS. Groep-afhankelijke rCBF-bevindingen bieden een rationale om funktionele connectiviteit te verkennen tussen die gebieden en de rest van de hersenen.

4.2 Besluiten

ME/CVS blijkt een chronische ziekte die meerdere verschillende hersen-gebieden aantast en geassocieerd is met abnormale neuronale connectiviteit. Gebruikmakend van 2 verschillende analyse-methodes werden significante verschillen qua funktionele connectiviteit in rust-toestand gedetekteerd tussen ME/CVS en HC. Bovendien waren deze veranderingen significant gecorreleerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Bijkomende beeldvorming-studies zullen nodig zijn om de bijdrage van deze hersengebieden tot ME/CVS beter te begrijpen.

————————-

In dit artikel wordt geen gewag gemaakt van de studie ‘Right Arcuate Fasciculus Abnormality in Chronic Fatigue Syndrome’ door een team rond dr. Jose Montoya van de ‘Stanford University School of Medicine’ (Radiology (2015) 274: 517-26). Daarin wordt gemeld dat bij een groep van 15 CVS-patiënten MRI een verminderd volume (“bilaterale atrofie”) witte hersenstof (zenuwcellen) toonde. Met een andere beeldvorming-techniek werd een abnormaliteit aangetoond in het deel van de rechter hemisfeer dat 2 delen (frontale en temporale lob) van de hersenen verbindt: de rechter boogvormige fasciculus: de ‘fractionele anisotropie’ (een waarde die de mate van diffusie van water aangeeft; het is een index van anatomische eigenschappen van de witte-stof, zoals myelinisatie, doorsnede en dichtheid van zenuwvezels) was gedaald en dit in relatie met de ziekte-ernst. Deze waarnemingen werd nog versterkt door een derde bevinding: een verdikking van de grijze materie van de twee gebieden van de hersenen die door de rechter boogvormige fasciculus (‘boog-bundel’) worden verbonden. Resultaten die o.i. nauw aansluiten met het bovenstaande artikel.

juni 21, 2014

‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 7:08 am
Tags: , , , , ,

Eerder gaven we op deze paginas (‘CVS en het Centraal Zenuwstelsel’) een overzicht mee van bewijs dat aantoont waarom M.E.(cvs) research zou moeten focussen op het centraal zenuwstelsel. Daarin postuleerden de Japanese en Chinese onderzoekers o.a. dat de zenuwcel-stimulerende ‘Brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF) mogelijks een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van CVS. Ze gingen daar (vnl. met dier-proeven) mee aan de slag (referentie in de tekst hieronder).

BDNF is de meest voorkomende neurotrofische factor in het centraal zenuwstelsel. Het reguleert de groei van zenuw-axonen, neuron-differentiate, -proliferatie en overleving. Het speelt een hoofdrol bij neuroplasticiteit (de capaciteit van de hersenen om zich aan te passen aan nieuwe omstandigheden) en neurale regeneratie over gans het lichaam. BDNF beschermt ook tegen schade die ontstaat bij zuurstof-tekort.

Hier volgt een rapport van een piloot-studie naar BDNF bij CVS-individuen, in vergelijking met M.S.-patiënten en gezonde controles. De resultaten geven aan dat bij CVS, net zoals bij MS de concentraties BDNF in een type witte bloedcellen in het perifeer bloed merkelijk lager zijn. Deze vondst is dus niet specifiek voor CVS (geen unieke merker) maar ondersteunt wel andere bevindingen over een centrale problematiek (slechtere neuroplasticiteit) bij CVS – M.E.(cvs) ? – en beklemtoont de ernst van de aandoening.

Er zijn ook studies (bij dieren én mensen) die aangeven dat BDNF gevoelig blijkt voor inspanning, dat BDNF toeneemt na een door inspanning geïnduceerde toestand van vermoeidheid en dat inspanning het niveau van BDNF in het centraal zenuwstelsel doet stijgen. Bij MS verhoogden basale niveaus na een “inspanning-interventie” (oefen-therapie?) maar keerden na een tijd terug naar de begin-waarde. BDNF-waarden verminderden (ook bij controles) kort na acute inspanning (tegenstrijdig…?) “verminderde dagelijkse aktiviteit zou geassocieerd kunnen zijn met gedaalde BDNF-expressie, en apoptose in de hippocamus en hersen-atrofie”. De vraag kan dan o.i. gesteld worden of vermoeidheid het gevolg is van een lage BDNF-concentratie, of omgekeerd: een laag BDNF van te weinig inspanning?). En ook: wat gebeurt er bij M.E.(cvs)-patiënten bij inspanning?

Nijs et al. beweren dan weer dat het aanpakken van (o.a.) neurotrofische factoren,“bv. het verminderen van BDNF” (dat zoals hier blijkt al laag is), een beloftevolle manier zou zijn om de hyperexciteerbaarheid te verminderen van het centraal zenuwstelsel bij patiënten met centrale sensitisatie pijn. (Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2014) De afgifte van BDNF doen stijgen (bv. via inspanning) zou dus wel eens niet altijd heilzaam kunnen zijn…

Er zijn dus nog veel vragen te beantwoorden!

Mogelijke therapeutica? Naast het in de bespreking vernoemde resveratrol (een natuurlijk flavonoïde), zouden ook curcumine (specerij met anti-oxidante werking) en epigallocatechine-gallaat (stof uit groene thee met sterke anti-oxidante eigenschappen) krachtige stimulators voor de aanmaak van zijn. Omega-3 vrije vetzuren (EPA & DHA) zouden tevens BDNF-expressie bevorderen. En dan is er nog het supplement Noopept – een molekule met vermeende nootropische (waarvan wordt beweerd dat ze de mentale funkties – cognitie, geheugen, intelligentie, motivatie, aandacht en concentratie – verbeteren) en neuroprotectieve eigenschappen – dat de expressie van BDNF én NGF (‘nerve growth factor’) zou doen stijgen in de hippocampus van ratten…

————————-

J Neurol Neurophysiol. (2014) S12: S2-013

Brain derived neurotrophic factor is decreased in Chronic Fatigue Syndrome and Multiple Sclerosis

Matthew Sorenson (1), Leonard Jason (2), Jonna Peterson (3), Joshua Herrington (4) & Herbert Mathews (5)

1 School of Nursing, De Paul University, Chicago, USA

2 Department of Psychology, De Paul University, Chicago, USA

3 Rush University, Chicago, USA

4 Florida International University, Florida, USA

5 Loyola University Chicago, Chicago, USA

Samenvatting

Doelstelling: Deze studie onderzocht de waarden van een belangrijke regulator van neuronale overleving, ‘brain derived neurotrophic factor’ (BDNF), in 2 populaties: individuen met Multipele Sclerose en Chronische Vermoeidheid Syndroom. BDNF is een proteïne dat betrokken is bij het handhaven en de rijping van perifere en centrale neuronen. Bij patiënten met Multipele Sclerose is de expressie van BDNF dikwijls gedaald en er wordt gedacht dat dit de gebrekkige herstel-mechanismen weerspiegelt. Als een eerste exploratie, onderzochten we de produktie van BDNF door perifeer bloed mononucleaire cellen in 3 groepen: patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS; n = 15), patiënten met Multipele Sclerose (MS; n = 57) en een aantal vermoedelijk gezonde controles (n = 37).

Methodes: Mononucleaire cellen werden uit perifeer bloed geïsoleerd en voor 48 h in cultuur gebracht. De aanmaak van BDNF werd geëvalueerd in cellen gestimuleerd met fytohaemagglutinine [PHA; een mitogeen, induceert cel-deling] en forbol-12-myristaat-13-acetaat [PMA; een krachtige promotor van de cel-deling] en in ongestimuleerde cellen. De BDNF-waarden werden bepaald d.m.v. een commercieel beschikbare ELISA-test [‘enzyme-linked immunosorbent assay’, courante immunologische techniek om antilichamen of antigenen te meten] (gevoeligheid: 62,5-4.000 pg/ml).

Resultaten: De CVS- en MS-groepen vertoonden bijna identieke BDNF-concentraties, waarden die 25 percent waren van die van de groep gezonde controles. Voor de ongestimuleerde cellen waren de BDNF-waarden 404,71 pg/ml voor de CVS-groep, 573,33 pg/ml voor de MS-groep en 1.114,15 pg/ml voor de controle-groep. Voor de gestimuleerde cellen waren de BDNF-waarden 442,55 pg/ml voor de CVS-groep, 367,33 pg/ml voor de MS-groep en 1.432,24 pg/ml voor de controle-groep.

Besluit: De verminderde aanmaak van BDNF bij de MS-patiënten is consistent met de literatuur. De gedaalde produktie bij CVS was echter onverwacht en een nieuwe bevinding. Dit zou een weerspiegeling kunnen zijn van een gereduceerde capaciteit om neuronale struktuur en funkie te handhaven bij mensen met CVS. Er zijn studies zijn vereist om te beoordelen of er neuronale schaden is bij CVS.

Inleiding

[…]. Hoewel veel studies hebben geprobeerd de rol van het immuunsysteem bij CVS op te helderen, is er nog weinig consensus over de precieze aard van de immunologische dysfunktie. Er werden immuniteit-abnormaliteiten zoals een laag aantal of dysfunktie van de ‘Natural Killer’ (NK) cellen, samen met een onevenwicht qua type-I en type-II immuun-responsen, gesuggereerd maar er is echter nog flink wat heterogeniteit. Voor verdere research zou het werk dat werd gedaan bij Multipele Sclerose, een neurologische aandoening waarbij vermoeidheid het meest courante symptoom is en die enige etiologische gelijkenis met CVS zou kunnen vertonen, aanwijzingen kunnen bieden. [Merk op: post-exertionele malaise, voorkomend bij M.E.(cvs), is iets anders dan ‘vermoeidheid’…]

Multipele Sclerose is een chronische, degeneratieve neurologische aandoening die voortkomt uit de progressieve vernietiging van de myeline-schede [myeline = substantie die de opbouw vergemakkelijkt van aktie-potentialen (prikkels), betrokken bij transmissie van zenuw-impulsen], wat resulteert in een verlies van zenuw-verspreiding. De vernietiging van myeline gebeurt ten gevolge een auto-immuun proces waarbij immunieteit-componenten de myeline in het centraal zenuwstelsel aanvallen. Er wordt gedacht dat de initiatie en de bestendiging van dit ziekteverwekkend proces wordt gemedieerd door verstoringen in de aanmaak van bepaalde cytokinen. Belangrijk om op te merken is dat het meest courante symptoom voorkomend bij MS, vermoeidheid is: een uitgesproken gevoel van moeheid die alles-overheersende effekten heeft op de leven-kwaliteit en funktionele capaciteiten. […]. De oorzakelijke mechanismen die aan de basis liggen van vermoeidheid bij MS blijven onduidelijk.

[…]

Er zijn bewijzen gevonden waaruit nauwe verbanden tussen MS en CVS blijken in termen van potentiële immunologische mechanismen en symptoom-clusters. Andere bevindingen hebben de aanwezigheid van kleine witte-stof hyper-intensiteiten aangetoond in de frontale kwabben van een subgroep van patiënten met CVS [Lange G, DeLuca J, Maldjian JA, Lee H, Tiersky LA et al. Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci (1999) 171: 3-7]. De aanwezigheid van dergelijke letsels impliceert de mogelijke aanwezigheid van immunologische afwijkingen in het centraal zenuwstelsel van patiënten met CVS, misschien vergelijkbaar met die bij MS. Om de mogelijkheid van gedeelde pathogene merkers te onderzoeken onderzocht deze studie ‘Brain Derived Neurotrophic Factor’ bij mensen met MS en CVS.

BDNF is een veelzijdig proteïne dat wordt geklassificeerd als een lid van de neurotrofine-familie van groei-factoren en overal in het centraal zenuwstelsel (CZS) wordt gevonden. Het speelt een belangrijke rol bij de vorming van het zich ontwikkelende zenuwstelsel en draagt bij aan neurale plasticiteit. Expressie van het BDNF-proteïne bleek geassocieerd met neurale regeneratie in het lichaam; het wordt inderdaad meestal gevonden waar bezenuwingen aanwezig zijn. Een studie bij ratten vond bewijsmateriaal voor wijdverspreide immuun-aktivatie van BDNF mRNA transcriptie in het CZS […].

BDNF wordt ook geproduceerd door cellen van het immuunsysteem. Het wordt gesecreteerd door Th1- en Th2-lymfocyten en macrofagen en helpt bij de groei van cellen die kunnen zijn beschadigd zijn door lichamelijk letsel of neurotrope pathogenen. Het is geweten dat hoge niveaus aan circulerende cytokinen in het bloed, zoals bij sommige patiënten met MS, de circulerende niveaus van BNDF beïnvloeden. […]

Onderzoekers hebben hun aandacht gericht op de potentieel therapeutische en diagnostische toepassingen van BDNF; soms met tegenstrijdige resultaten. In een studie gericht op neurale plasticiteit in een model met volwassen muizen bleken de lage niveaus van BDNF geassocieerd met ontwikkeling van depressie. Een cohort-studie naar de genetische component van BDNF rapporteerde bevindingen die aangaven dat er geen belangrijke invloed op de ontwikkeling van depressie was [bij mensen]. Gegevens van een studie die neurale letsels bij patiënten met MS onderzocht, melde dat de concentratie van BDNF immuno-positieve cellen positief gecorreleerd was met de demyeliniserende aktiviteit in de beschadigde plaatsen in het centraal zenuwstelsel. BDNF bleek gevoelig voor inspanning, zowel bij dieren [muizen] als bij mensen [MS-patiënten]. Tot dusver werd er weinig onderzoek gedaan naar de rol van BDNF bij CVS. Een literatuur-onderzoek leverde slechts één studie [Chen R, Moriya J, Yamakawa J, Takahashi T, Li Q et al. Brain atrophy in a murine model of Chronic Fatigue Syndrome and beneficial effect of Hochu-ekki-to (TJ-41). Neurochem Res (2008) 33: 1759-1767: (bij muizen) “verminderde dagelijkse aktiviteit zou geassocieerd kunnen zijn met gedaalde BDNF-expressie en apoptose in de hippocamus, en hersen-atrofie”; zie ook onze inleiding] op die een toename van BDNF vaststelde na een door inspanning geïnduceerde toestand van vermoeidheid bij muizen. Tot dusver is er geen enkele klinische standaard of diagnostisch hulpmiddel beschikbaar voor deze slopende ziekte. Gezien de mogelijke gedeelde immunologische mechanismen tussen MS en CVS, werd in de studie getracht BDNF-waarden bij deze ziekten te bepalen in vergelijking met controles.

Methode

[…] De deelnemers met CVS werden gerecruteerd uit een lijst met individuen die voordien hadden deelgenomen aan een epidemiologische studie over CVS. Ze voldeden aan de criteria voor CVS [de ref. lijkt vergeten dus is niet duidelijk welke; maar gezien het feit dat Prof. Jason mede-auteur is, gaat ’t wellicht om die van Fukuda of de Canadese] en kregen de diagnose via een arts. […]

De medische onderzoeken omvatten algemene neurologische en lichamelijke beoordelingen, alsook een meer diepgaande evaluatie van hun medische en neurologische voorgeschiedenis. […] Dit ter uitsluiting van samen-voorkomende medische aandoeningen. […] Informatie over het gebruik van voorgeschreven medicatie en onwettige drugs werd opgetekend alsook een geschiedenis van de CVS-symptomen. Laboratorium-testen […].

[MS]

[controle-groep] geen voorgeschiedenis van significante ziekte of letsel. […]

Afname van perifeer bloed

[…]

Analyse van de gegevens

[…]

Resultaten

Analyse van de effekten

[…]. Er waren significante aandoening- […] en interaktie- […] effekten. Voor de gestimuleerde conditie was de controle-groep significant hoger dan de CVS- (p < .001) en MS- (p < .001) groepen; er was echter geen significant verschil tussen de CVS- en MS-groep [p = .69].

BDNF-produktie door ongestimuleerde PBMCs

De gemiddelde waarde BDNF geproduceerd door PBMCs in cel-cultuur (48 h, ongestimuleerd) van individuen met CVS was 404,71 pg/ml (SD = 313,02). De waarde voor individuen met MS was lichtjes hoger met een gemiddelde van 573,33 pg/ml (SD = 405,81). Deze gemiddelde waarden waren 25 percent van de BDNF aangemaakt door controle-individuen (1114,15 pg/ml, SD = 808,66). De waarden van de controle-groep waren significant hoger dan die bij de CVS- (p < .001) en MS- (p < .001) grepen; er was echter geen significant verschil tussen de CVS- en de MS-groep (p = .31).

BDNF-produktie door gestimuleerde PBMCs

De gemiddelde BDNF-waarde geproduceerd door PBMCs in cel-cultuur (48 h) en gestimuleerd met PMA/PHA was bij CVS 442,55 pg/ml (SD = 323,39), wat lichtjes meer was wat constitutief werd aangemaakt. Bij MS was de gemiddelde waarde aan BDNF 367,33 pg/ml (SD = 241,87), wat significant minder was dan wat constitutief werd aangemaakt (p < .001). Gestimuleerde PBMCs van de controle-groep produceerde een significant hogere gemiddelde waarde BDNF (1432,24 pg/ml, SD = 1054,99) dan de ongestimuleerde (p < .001). In de CVS-groep waren er geen significante verschillen tussen de gestimuleerde en constitutieve condities (p = .62).

Bespreking

De resultaten tonen aan dat PBMCs van patiënten met CVS of MS gelijkaardige waarden qua BDNF produceren en dat deze significant lager ligger dan die van gezonde controle-individuen. Er werden lagere BDNF-waarden gevonden bij andere groepen MS-patiënten. Deze studie is echter de eerste waar vergelijkbare lagere waarden werden gevonden bij patiënten met CVS.

Bij mensen met MS bleek vermoeidheid geassocieerd met hersen-letsel. Metingen van hersen-letsels (‘lading’) zijn gecorreleerd zijn met vermoeidheid-scores, vooral bij letsels gevonden in de frontale en pariëtale gebieden van de hersenen. Interessant is dat deze gebieden ook letsels bleken te vertonen in bepaalde individuen met CVS [zie Lange et al. hierboven] en dat die hersen-gebieden geassocieerd zijn met cognitieve funktie. Patiënten met MS en CVS delen niet enkel vermoeidheid als toonaangevend symptoom, er zijn vaak cognitieve stoornissen geassocieerd met beide aandoeningen.

[…]

In een muizen-model voor CVS werd gevonden dat verminderde expressie van BDNF in het centraal zenuwstelsel geassocieerd was met apoptose in de hippocampus en hersen-atrofie. Deze dalingen waren gelijktijdig met de afname van de dagelijkse aktiviteit en gewicht-verlies. Een intrigerende bevinding dook op een uit een onderzoek gebruikmakend van een muizen-model voor MS (experimentele auto-immune encefalomyelitis; EAE), waar inspanning het niveau van BDNF in het centraal zenuwstelsel bleek te doen stijgen samen met een vermindering van de ziekte-graad. Het is dan duidelijk dat er verbanden zijn tussen de expressie van BDNF en inspanning. In een menselijke populatie werden verlaagde basale niveaus van BDNF gevonden bij MS in vergelijking met controles. In week vier na een inspanning-interventie verhoogden deze niveaus maar keerden terug naar de begin-waarde 4 weken later. Een acute inspanning-interventie verminderde BDNF-waarden bij controles én MS-patiënten tijdens een periode van 3 uur na inspanning.

Het vinden van verminderd BDNF bij personen met MS is niet onverwacht […]. De daling van het perifeer BDNF zou omkeerbaar kunnen zijn via toediening van therapeutische middelen bij personen met MS [glatiramer-acetaat (Copaxone; synthetische polymeren van 4 aminozuren aanwezig in myeline), interferon-beta]. De directe toediening van cellen met over-expressie qua BDNF in het centraal zenuwstelsel bij EAE-muizen bleek te leiden tot een minder ernstige vorm van EAE. De verhoogde niveaus van BDNF zouden dan een neuroprotectief effekt kunnen hebben en cellulaire apoptose kunnen voorkomen. Op zijn beurt zou BDNF de afgifte van andere immuun-proteïnen in de periferie kunnen mediëren. Werk bij muizen toonde aan dat de aanwezigheid van CZS-letsels kan resulteren in een afname van de expressie van BDNF, wat leidt tot een vermindering van herstellende mechanismen. Een gelijkaardige bevinding werd aangetoond bij mensen met MS, waar verminderde BDNF-secretie in de hersenen geassocieerd bleek met een toename van de ziekte-duur.

Ander werk vond een relatieve toename van BDNF-concentraties bij MS-patiënten vergeleken met controles en patiënten met andere neurologische ziekten gevonden. Het is ook mogelijk dat de specifieke isoform [verschillende vorm van een proteïne] van BDNF kan variëren, waarbij met MS-patiënten lagere waarden aan ‘matuur’ BDNF in serum zouden vertonen.

Gezien de toenemende hoeveelheid literatuur die verstoring van immunologische mechanismen aantoont bij individuen met CVS, is het belangrijk om andere potentiële ziekte-correlaten te onderzoeken. In een muizen-model [inspuiting met Brucella antigen] voor CVS werd gevonden dat een polyfenolische aktivator (resveratrol [een natuurlijk flavonoïde met vermeende anti-oxidante, anti-kanker, anti-inflammatoire, bloedsuiker-verlagende effekten; versterkt ook mitochondriale biogenese via verhoging van de transcriptionele co-aktivator sirtuine-1 – zie ook ‘Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie]) de grootte van de hippocampus deed toenemen en het dagelijks lopen verbeterde. De bevindingen van deze en van de huidige studie leveren bewijsmateriaal voor een rol van BDNF bij de pathogenese van CVS.

Beperkingen

Als een eerste piloot-studie was de grootte van de CVS-groep relatief klein. Het zal nuttig blijken voor toekomstige studies de aanwezigheid van neurotrofinen in een groter staal te onderzoeken. Ook omwille van het feit dat dit een piloot-studie was, lag de focus op BDNF en andere neurotrofinen werden niet geëvalueerd. Het onderzoeken van de aanwezigheid van andere dergelijke proteïnen zou bijkomend bewijsmateriaal met betrekking tot het ziekte-proces kunnen verstrekken.

Besluit

De verminderde produktie van BDNF bij MS-patiënten stemt overéén met de literatuur. De verminderde aanmaak bij mensen met CVS was onverwacht en een nieuwe bevinding. Deze bevinding zou een verminderde capaciteit om de neuronale struktuur en funktie bij patiënten met CVS te handhaven kunnen weerspiegelen. Toekomstige studies zijn nodig om neuronale schade bij mensen met CVS te evalueren.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.