M.E.(cvs)-wetenschap

april 26, 2009

Metabole veranderingen in spieren en hersenen bij CVS

Filed under: Celbiologie,Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 3:51 pm
Tags: , , ,

Verminderde oxidatieve capaciteit in de spieren en verhoogd choline in hersen-gebieden…

Een ietwat ouder maar goed overzicht-artikel door twee gerenommeerde M.E.-specialisten (de neurlogen Prof. Peter Behan & Dr Abhijit Chaudhuri) over metabole veranderingen in spieren en hersenen.

N.B.

Spieren * aanwijzingen een verminderde beschikbaarheid van ATP en gestoord energie-metabolisme

Brein * de link met gliale cellen waar we het elders reeds over hadden en nog zullen hebben…

Speculatie:

hersenbeschadiging => aktivatie gliale cellen => cytokinen => communicatie perifere – hersen- immuniteit ?????

————————-

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. (2004) 71: 181-3

In vivo magnetic resonance spectroscopy in Chronic Fatigue Syndrome

Chaudhuri A, Behan PO

Division of Clinical Neurosciences, Institute of Neurological Sciences, Southern General Hospital, University of Glasgow

1. Inleiding

[…]

Magnetische resonantie spectroscopie (MRS) is een niet-invasieve beeldvormingstechniek die kan worden toegepast om metabole veranderingen in spieren en in het brein in vivo te bestuderen. 31P MRS wordt aangewend om spieren bij inspanning van CVS-patiënten te bestuderen. 1H MRS van hersen-gebieden die van belang zijn werden zorgvuldig onderzocht bij goed gedefinieerde CVS-patiënten. Dit artikel heft een kort overzicht van MR spectroscopische gegevens bij CVS en de implicaties van deze waarnemingen of met betrekking tot het ziekte-mechanisme en mogelijke behandeling.

[Conventionele magnetische resonantie beeldvorming verstrekt hoofdzakelijk anatomische informatie, terwijl in magnetische resonantie spectroscopie (MRS) metabolieten die slechts in een lage concentratie in weefsel voorkomen worden gemeten. Het unieke voordeel van MRS is dat het niet-invasief en onschadelijk is voor de proef-persoon. Er werd aangetoond dat er tijdens diverse ziekten zoals kanker, hersen-infarct, epilepsie, multipele sclerose biochemische, enz. veranderingen plaatsvinden die zich manifesteren als variaties in de concentraties van bepaalde metabolieten. 31P en 1H zijn enkele van de mogelijke radioaktieve isotopen die kunnen worden gedetekteerd.]

2. MRS van skelet-spieren bij CVS

Eerdere MRS-studies bij patiënten met CVS concentreerden zich op de skelet-spieren omwille van de opinie van de researchers dat pijn en vermoeidheid bij CVS grotendeels een myopathie weerspiegelden. 31P MRS is een excellente methode voor het continu, in vivo, monitoren van het intracellulair energie-metabolisme in skelet-spieren. MRS-studies van skelet-spieren hebben een significante vermindering qua inspanningscapaciteit bij CVS aangetoond, vergezeld door bovenmatig vroege intracellulaire verzuring. Het eerste positieve rapport [D.L. Arnold, P.J. Bore, G.K. Radda, P. Styles, D.J. Taylor, Excessive intracellular acidosis of skeletal muscles in exercise in a patient with a post-viral exhaustion fatigue syndrome, Lancet (1984) 1367-1369] van een geval van CVS werd gevolgd door werk van dezelfde groep die gelijkaardige kenmerken aantoonde in vijf van de zes gevallen [D.L. Arnold, P.J. Bore, G.K. Radda, P. Styles, D.J. Taylor, Excessive intracellular acidosis of skeletal muscle on exercise in the post-viral exhaustion/fatigue syndrome: a 31P NMR study, Proceedings of the Third Annual Meeting of the Society for Magnetic Resonance in Medicine, New York, 1984, pp. 12-13] en dan, later, hadden 12 van 46 patiënten abnormaal gereduceerde fosfocreatine (PCr): adenosine-trifosfaat (ATP) verhoudingen en hoger adenosine-difosfaat (ADP) na inspanning bij 31P MRS van hun skelet-spieren [P.R.J. Barnes, D.J. Taylor, G.J. Kemp, G.K. Radda, Skeletal muscle bio-energetics in the Chronic Fatigue Syndrome, J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 56 (1993) 679-683]. [Fosfocreatine of creatine-fosfaat is een gefosforyleerde creatine-molekule die een belangrijke energie-voorraad in skelet-spieren en in de hersenen vertegenwoordigt. Het wordt aangewend om anaëroob ATP te regenereren uit ADP.] Andere onderzoekers hebben ook bevestigd dat patiënten met CVS relatief gedaalde ATP-concentraties in hun werkende spieren hebben. Een significante daling van het aëorob metabolisme werd genoteerd bij PCr recovery in de spieren tijdens inspanning [R. Wong, G. Lopsachuk, G. Zhu et al., Skeletal muscle metabolism in Chronic Fatigue Syndrome. In vivo assessment by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy, Chest 102 (1992) 1716-1722]. Een andere studie vergeleek 22 CVS-patiënten met normale sedentaire individuen vóór en 2 dagen na een maximale loopband test [K.K. McCully, B.H. Natelson, S. Iotti, S. Sisto, J.S. Leigh Jr., Reduced oxidative muscle-metabolism in Chronic Fatigue Syndrome, Muscle Nerve 19 (1996) 621-625]. De oxidatieve capaciteit van de spieren werd met 31P MRS gemeten als de maximale hoeveelheid PCr her-synthese na inspanning in kuit-spieren. De oxidatieve capaciteit (maximale hoeveelheid ATP-synthese) was significant verminderd bij CVS-patiënten, in tegenstelling tot controles. Er werden echter geen verdere veranderingen gezien tijdens de periode na inspanning. De metabole abnormaliteiten gebruikelijk bij dergelijke observaties zijn een verminderde beschikbaarheid aan ATP in de spieren, waarschijnlijk door een versnelde afbraak naar ADP.

Een sub-groep CVS-patiënten bleek consistent een overmaat aan lactaat te produceren na sub-anaërobe inspanning [R.J.M. Lane, D. Woodrow, L.C. Archard, Lactate-responses to exercise in Chronic Fatigue Syndrome, J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 57 (1994) 375-376]. Gegevens van MRS van spieren wijzen er op dat bij CVS-patiënten die een abnormale lactaat-respons hebben na sub-anaërobe inspanning, er mogelijks een metabole component bij hun spier-vermoeidheid is [R.J.M. Lane, M.C. Barnett, D.J. Taylor, G.J. Kemp, R. Lodi, Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle, Neuromuscular Disord. 8 (1998) 204-209].

3. MRS in syndrome X and CFS

[…]

4. MRS van hersen-gebieden bij CVS

Er werd gerapporteerd dat 1H MRS bij zeven CVS-patiënten toonde dat de waarden van of N-acetyl aspartaat (NAA) [zie ook ‘CVS en het Centraal Zenuwstelsel’] in de rechter hippocampus waren gedaald [J.C.W. Brooks, N. Roberts, G. Whitehouse, T. Majeed, Proton magnetic resonance spectroscopy and morphometry of hippocampus in Chronic Fatigue Syndrome, Br. J. Radiol. 73 (2000) 1206-1208]. In een studie met 1H MRS bij acht CVS-patiënten zonder psychiatrische symptomen werd een relatieve stijging van de choline (Cho): creatine (Cr) verhouding geobserveerd in de occipitale cortex en dit met hoge statistische significantie [B.K. Puri, S.J. Counsell, R. Zaman et al., Relative increase in choline in the occipital cortex in Chronic Fatigue Syndrome, Acta. Psychiatr. Scand. 106 (2002) 224-226]. Gelijkaardig was de observatie dat de choline-resonantie verhoogd was bij 1H MRS van de linker basale ganglia bij acht volwassen CVS-patiënten zonder psychiatrische co-morbiditeit. Of er water of andere metabolieten als referentie werd gebruikt: de piek van de choline-bevattende stoffen in de basale ganglia vertoonde significante stijgingen in de CVS-groep vergeleken met de gezonde controles. De statistische kracht van deze associatie was extreem hoog (P<0.001) [A. Chaudhuri, B.R. Condon, J.W. Gow, D. Brennan, D.M. Hadley, Proton magnetic resonance spectroscopy of basal ganglia in Chronic Fatigue Syndrome, Neuroreport 14 (2003) 225-228]. In de enige 1H MRS studie bij pediatrische CVS (11-13 jaar) werd ook een beduidende verhoging van de Cho:Cr ratio geobserveerd in de basale ganglia [A. Tomoda, T. Miike, E. Yamada et al., Chronic Fatigue Syndrome in childhood, Brain Dev. 22 (2000) 60-64]. Geen enkele van de bestudeerde gevallen vertoonde focale strukturele abnormaliteiten in de hersenen via MRI.

1H MRS is een relatief nieuw instrument voor de beeldvorming van metabole hersen-funktie. NAA-waarden correleren met de regionale neuronale funktie, terwijl Cr over het algemeen wordt beschouwd als een constante metabole merker, wat de reden is voor zijn gebruik als referentie bij 1H MRS. De Cho piek is grotendeels afgeleid van de cel-membraan fosfolipiden (fosfatidylcholine en fosfoglycerylcholine) door fosfolipasen in een door ATP aangestuurde enzymatische reaktie. In afwezigheid van inflammatie en weefsel-necrose, wordt gestegen Cho resonantie beschouwd als een merker voor verhoogde cel-membraan turn-over verbonden met gliosis [A. Brand, C. Reichter-Landsberg, D. Leibfritz, Multinuclear NMR studies on the energy-metabolism of glial and neuronal cells, Dev. Neurosci. 15 (1993) 289-298] of veranderde intra-membraan signalisering [C.M. Moore, J.L. Breeze, S.A. Gruber et al., Choline, myoinositol and mood in bipolar disorder: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study of the anterior cingulated cortex, Bipolar Disord. 2 (2000) 207-216].

[Gliosis is een proliferatie van astrocyten – ze ondergaan hypertrofie en hyperplasie – in beschadigde gebieden van het CZS (CNS). Dit leidt gewoonlijk tot de vorming van een gliaal litteken. Dit is het meest belangrijke histopathologisch teken van CZS-letsel. Het gliaal litteken is het mechanisme ter bescherming en voor het starten van het herstel-/genezingsproces van het zenuwstelsel. Er is groeiend bewijs voor een nuttige rol voor dit litteken-weefsel als onderdeel van de endogene lokale immuun-regulatie. Het onderdrukt verdere fysieke schade maar er worden door de cellen binnen het litteken echter veel inhibitor-molekulen gesecreteerd die de axonale groei, en een compleet fysiek en funktioneel herstel verhinderen.

Willis CL, Davis TP. ‘Chronic inflammatory pain and the neurovascular unit: a central role for glia in maintaining BBB integrity?’ Curr Pharm Des. 2008;14(16):1625-43:

Pijn is een complex fenomeen waarbij een perifere aangeboren immuun-respons én een CZS-respons is betrokken, alsook aktivatie van de HPA-as. De perifere aangeboren immuun-respons op beschadiging omvat de snelle produktie en plaatselijke afgifte van pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-alfa, interleukine-1 en IL-6. Recente studies aangaande de CZS-respons op perifere chronische inflammatoire pijn impliceren sterk een rol voor glia en lokale synthese van pro-inflammatoire cytokinen en groei-factoren. Een karakteristiek kenmerk van CZS-inflammatie is gliosis, waarbij inflammatoire mediatoren glia-cellen aktiveren (bv. astrocyten en microglia, macrofagen en leukocyten) waarvan werd aangetoond dat ze hyperalgesie induceren en in stand houden. Daarenboven induceert inflammatoire pijn veranderingen in de doorlaatbaarheid van de bloed-hersen-barrière (BBB) en verandert het transport naar de hersenen van klinisch relevante medicijnen die gebruikt worden om pijn te behandelen. Ondanks de groter wordende hoeveelheid bewijsmateriaal voor de betrokkenheid van glia bij chronische pijn en hun rol bij het instandhouden van de BBB, zijn er weinig studies naar gliale/endotheliale interakties en de mechanismen waarmee glia de BBB mogelijks reguleren bij inflammatoire pijn.]

5. Bespreking en besluiten

MRS studies in spieren bij CVS lijken mogelijks te wijzen op een verminderde beschikbaarheid van ATP in de weefsels; door een verhoogde ATP-afbraak of een beperkte ATP re-synthese. Verminderde benutting van ATP kan voorkomen door geaktiveerde fosfolipasen en gestegen Cho resonantie bij cerebrale 1H MRS kan dit proces weerspiegelen. Alle neurotransmitters en groei-factoren aktiveren één of meerdere fosfolipasen. Cytokinen aktiveren ook membraan fosfolipasen en het is geen verrassing dat symptomen van vermoeidheid vergelijkbar met CVS worden ervaren door patiënten met een brede waaier aan infektueuze en inflammatoire aandoeningen. Er is verder bewijs dat een aantal virussen op een direkte manier fosfolipase-funkties kunnen beïnvloeden. Viraal membraan-glycoproteïne en viroporine [Viroporines of virale ion-kanalen zijn een groep eiwitten die participeren in verscheidene virale functies, inclusief de promotie van het afscheiden van virale deeltjes van de cel. Verhoogde membraan-permeabiliteit veroorzaakt door viroporines, glycoproteïnen en proteasen is een typisch kenmerk van bepaalde virus-infekties.] induceren veranderingen in de membraan-doorlaatbaarheid van de gastheer, wat leidt tot de aktivatie van fosfolipasen met daaropvolgende afgifte van een aantal fosfolipide-onderdelen, waaronder choline.

Fosfolipase signaal-transductie mechanismen zijn ingewikkeld en kunnen een hele reeks membraan-funkties en receptor-gevoeligheid van de cellen aantasten. Tijdens het proces van fosfolipiden signaal-transductie waabij de fosfolipasen tussenkomen, worden veel belangrijke molekulen met diverse effekten op de cel-funktie vrijgegeven. Het werd reeds voorgesteld dat CVS-symptomen gerelateerd kunnen zijn met veranderde ion-kanaal funktie [A. Chaudhuri, W.S. Watson, J. Pearn, P.O. Behan, Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome are due to abnormal ion-channel function, Med. Hypotheses 54 (2000) 59-63] en 1H MRS studies suggereren dat het neuronaal fosfolipiden-metabolisme een belanrijke rol kan spelen bij CVS. Op het niveau van de spieren zal de verminderde beschikbaarheid van ATP waarschijnlijk het aëroob metabolisme schaden en de inspanningstolerantie beperken. Dit wordt ondersteund door een abnormale lactaat-respons op inspanning wat een gestoord energie-metabolisme in de spieren reflekteert in een deel van de CVS-patiënten. […].

Verhoogde choline-resonantie bij 1H MRS van basale ganglia en de occipitale cortex kan een klinische diagnose van CVS en differentiatie met andere aandoeningen met chronische vermoeidheid ondersteunen. Er wordt echter niet enkel bepleit dat het nodig is om grotere studies te ondernemen maar ook om resultaten te vergelijken met patiënten met depressie vooraleer 1H MRS kan worden aanbevolen voor klinisch gebruik bij CVS-patiënten. 31P MRS van spieren en 1H MRS hersen-gebieden van kan ook potentieel hebben om te worden gebruikt als waarnemer-onafhankelijke uitkomst-metingen bij interventionele studies van CVS. Als oxidatieve stress wordt beschouwd als het uiteindelijk gemeenschappelijke mechanisme voor verhoogde fosfolipase-aktiviteit en gedaald ATP leidend tot vermoeidheid, dan zou het redelijk zijn therapeutische strategieën aan te wenden om dit proces te beheersen. Anti-oxidantia, inclusief ‘highly unsaturated fatty acids’ (HUFA) [hoog-onverzadigde vetzuren], zijn opties die met goede reden kunnen worden gebruikt bij CVS totdat meer specifieke kennis omtrent de neurobiologie en het cellulair mechanisme van deze complexe aandoening aan het licht komt. De bruikbaarheid van eender welk biologisch model hangt van het feit of het leidt tot een effektieve behandeling of niet. Het is noodzakelijk degelijk ontworpen therapeutische testen bij CVS te overwegen met objectieve merkers zoals 1H MRS van bepaalde hersen-gebieden.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: