De ‘cell danger response’

Prof. dr Robert K. Naviaux van de ‘University of California’ in San Diego is de stichter en co-directeur van het ‘Mitochondrial and Metabolic Disease Centre’ aldaar en voormalig voorzitter van de ‘Mitochondrial Medicine Society’; een pioneer op het gebied van mitochondriale research met een interesse voor immunologie.

Naviaux is lid van de ‘ME/CFS Scientific Advisory Board’ van de ‘Open Medicine Foundation’ (die research omtrent neuro-immune ziekten ondersteunt) geworden en er is een veelbelovend artikel (door sommigen aangekondigd als “truly spectacular … that will change the face of CFS-treatment”) van hem aangekondigd dat zou verschijnen in een belangrijk tijdschrift. Een reden om zijn hypothese van de ‘cell danger response’ (een model voor het begrijpen van chronische ziekte met als centraal kenmerk mitochondriale dysfunktie) alvast es onder de loep te nemen…

Het purinerge signalisering-mechanisme maakt gebruik van purinen en pyrimidinen (stikstof-basen waaruit nucleïnezuren zijn opgebouwd) als chemische ‘boodschappers’ en purinoceptoren (receptoren op het cel-oppervlak die ATP of ADP binden) als effectoren. Het is diep geworteld in evolutie en ontwikkeling, en is een centrale factor bij cel-communicatie. ATP en zijn afgeleiden funktioneren als een ‘gevaar-signaal’ bij de meest primitieve vormen van leven. Purinoceptoren zijn buitengewoon breed verspreid in alle cel-types en weefsels en ze zijn betrokken bij de regulering van een nog buitengewoner aantal biologische processen. Naast de snelle purinerge signalisering bij neurotransmissie, neuromodulatie en secretie, is er lange-termijn (trofische) purinerge signalisering met betrekking tot cel-proliferatie, differentiatie, beweeglijkheid en dood in de ontwikkeling en regeneratie van de meeste lichaam-systemen. Release van ATP door synapsen, axonen en glia aktiveren purinerge membraan-receptoren bekend als P2, die veelvuldig voorkomen in het centraal en perifeer zenuwstelsel (zie o.a. ‘Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’).

————————-

Mitochondrion 16 (2014) 7-17

Metabolic features of the cell danger response

Robert K. Naviaux

The Mitochondrial and Metabolic Disease Centre, Departments of Medicine, Pediatrics & Pathology, University of California, San Diego School of Medicine, San Diego, CA, USA

Samenvatting

De ‘cell danger response’ (CDR) is de evolutionair bewaarde metabole respons die cellen beschermt en de gastheer van schade vrijwaart. Ze wordt getriggerd door chemische, fysieke of biologische bedreigingen die de cellulaire capaciteit voor homeostase overstijgen. De resulterende metabole wanverhouding tussen beschikbare redmiddelen en funktionele capaciteit veroorzaakt een waterval van veranderingen qua cellulaire elektronen-flow, zuurstof-verbruik, redox, membraan-fluïditeit, lipiden-dynamica, bio-energetica, toewijzing van koolstof- en zwavel-bronnen, proteïnen-opvouwing en -aggregatie, vitaminen-beschikbaarheid, metaal-homeostase, metabolisme van verscheidene bouwstenen en polymeer-vorming. De eerste golf gevaar-signalen omvat de afgifte van metabole tussen-produkten zoals ATP & ADP, intermediairen van de Krebs-cyclus, zuurstof en reaktieve zuurstof-soorten (ROS), en deze wordt ondersteund door purinerge signalisering. Nadat het gevaar werd geëlimineerd of geneutraliseerd, wordt een gechoreografeerde sequentie van anti-inflammatoire en regeneratieve mechanismen geaktiveerd om de CDR om te keren en te genezen. Wanneer de CDR abnormaal lang aanhoudt, wordt het lichamelijk metabolisme en het darm-microbioom verstoord, de gezamenlijke prestaties van meerdere orgaan-systemen beknot, het gedrag veranderd en het resultaat is chronische ziekte. De metabole herinnering van eerdere stresserende gebeurtenissen wordt opgeslagen onder de vorm van een gewijzigde inhoud qua mitochondriale en cellulaire macro-molekulen, wat resulteert in een toename qua funktionele reserve-capaciteit via een proces dat bekend staat als mitocellulaire hormese. [Mitochondrieën helpen cellen adapteren aan metabole stress uit het verleden via wijzigingen van de cellulaire reaktiviteit. Wanneer zowel mitochondriale als cellulaire mechanismen zich aanpassen, spreekt men van mitocellulaire hormese.] De systemische vorm van de CDR, en zijn uitvergrote vorm, de ‘purinergic life-threat response’ (PLTR), staan onder directe controle van aloude mechanismen in het brein die worden gecoördineerd in centra van de hersenstam. De chemo-sensorische integratie van het lichamelijk metabolisme gebeurt in de hersenstam en is een allereerste vereiste voor de normale cerebrale, motorische, vestibulaire, sensorische, sociale en spraak-ontwikkeling. Het begrijpen van de CDR laat ons toe oude concepten van pathogenese voor een brede waaier chronische, ontwikkelings-, auto-immune en degeneratieve aandoeningen in een ander kader te zien. Deze aandoeningen omvatten autisme-spectrum aandoeningen (ASD), ‘attention-deficit hyper-activity disorder’ (ADHD), astma, atopie, voedsel- (gluten) en chemische sensitiviteit syndromen, emfyseem, syndroom van Tourette, bipolaire stoornis, schizofrenie, post-traumatische stress aandoening (PTSD), chronische traumatische encefalopathie (CTE), traumatisch hersen-letsel (TBI), epilepsie, suïcidale gedachten, orgaan-transplant biologie, diabetes, nier-, lever- en hart-ziekte, kanker, Alzheimer’s en Parkinson’s, en auto-immune aandoeningen zoals lupus, Reumatoïde Artritis, Multipele Sclerose en primaire scleroserende cholangitis [chronische ontsteking van de galwegen].

1. Inleiding

Cellen beschikken over een beperkt aantal manieren om te reageren op een bedreiging. Een belangrijk gevolg daarvan is dat evolutionaire selektie gelijkaardige cellulaire responsen behoudt voor diverse bedreigingsvormen. De ‘cell danger response’ (CDR) is een evolutionair bewaarde cellulaire metabole respons die wordt geaktiveerd wanneer een cel een chemische, fysieke of microbiële bedreiging tegenkomt die de cel kan beschadigen of doden. Courante microbiële bedreigingen zijn virussen, bakterieën, schimmels en parasieten. Fysieke bedreigingen omvatten hitte, zout- of pH-shock, of UV of ioniserende straling. Chemische vormen van gevaar omvatten zware en spoor-metalen zoals lood, kwik, cadmium, arseen en nikkel, bepaalde elektrofiele aromatische chemicaliën zoals de weekmaker bisfenol-A, de chemische brand-vertragers zoals gebromeerde difenyl-ethers (BDEs), en bepaalde gehalogeneerde pesticiden zoals chlorpyrifos en DDT. Psychologisch trauma, bijzonderlijk tijdens de kindertijd, kunnen ook de ‘cell danger response’ aktiveren, chronische inflammatie veroorzaken en het risico op vele aandoeningen verhogen. Combinaties van deze factoren en vatbare genotypes [“genetische aanleg”] hebben synergistische effekten. De totale belasting van triggers wordt geïntegreerd door het metabolisme en reguleert de CDR. Mitochondrieën zijn geëvolueerd zodat ze al deze bedreigingen voelen naar gelang de geïnduceerde veranderingen qua elektronen-flow die beschikbaar is voor een normaal metabolisme. Dit overzicht zal focussen op de communicatie tussen mitochondrieën en de cel-kern, en tonen hoe vele mechanismen van extracellulaire, cel-cel communicatie uiteindelijk terug te brengen zijn tot het mitochondriaal metabolisme. De ‘cell danger response’ wordt gecoördineerd in de hersenen via chemosensorische integratie van het metabolisme van het ganse lichaam en het microbioom. Abnormale persistentie van de CDR leidt uiteindelijk tot wijzigingen qua orgaan-funktie en gedrag, en resulteert in chronische ziekte.

Kleine nutritionele molekulen en metabolieten zijn de eerste aanstokers van de CDR. Proteïnen, glycanen [glycatie = binding met suiker-molekulen], RNA, epigenetische en genetische veranderingen zijn essentieel maar secundair, en kunnen slechts worden begrepen met betrekking tot de eerste aanstokers in het metabolisme. Lezers die geïnteresseerd zijn in de met mitochondrieën geassocieerde proteïnen [Arnoult et al. Mitochondria in innate immunity. EMBO Rep. (2011) 12: 901-910], glycanen [Angata et al. Integrated approach toward the discovery of glyco-biomarkers of inflammation-related diseases. Ann. N. Y. Acad. Sci. (2012) 1253: 159-169], microRNAs, genetica en epigenetica [Knight JC. Genomic modulators of the immune response. Trends Genet. (2013) 29: 74-83] van de aangeboren immuniteit en inflammatie die betrokken zijn bij de CDR, worden verwezen naar overzichten aangaande deze onderwerpen.

2. Historische fundamenten

Het concept van de ‘cell danger response’ zoals beschreven in dit overzicht, is geëvolueerd vanuit een samenvloeiing van 6 stromingen die zich in relatieve isolatie van elkaar hebben ontwikkeld gedurende de voorbije 60 jaar. In het kort: 1) de erkenning dat overgeërfde aandoeningen in het purine- en pyrimidine-metabolisme afzonderlijke gedrag- en immunologische fenotypes opleveren die niet door hedendaagse concepten in de neurofarmacologie en immunologie kunnen worden verklaard, 2) de erkenning dat extracellulaire purinen en pyrimidines zoals ATP, ADP, UTP & UDP binden op alomtegenwoordige ion-kanalen en G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs) om alles van neurotransmissie tot cortisol-produktie, inflammatie, chronische pijn signalisering en het autonoom zenuwstelsel te controleren, 3) de erkenning dat immunologische systemen zijn geëvolueerd niet om ‘zelf’ van ‘niet-zelf’ te onderscheiden, maar eerder te reageren op bedreigingen die resulteren in cellulaire beschadiging, 4) de erkenning uit het gebied van de virologie dat de meest adaptieve strategie een co-evolutionaire onderhandeling tussen virus en gastheer is, dat de voorafgaande blootstelling van de gastheer een groot deel van de pathologie van infektie bepaalt en dat bij bijna alle bestudeerde klassen dieren-virussen, er aanzienlijke genetische reserves besteed worden aan het targetten van het mitochondriaal “danger alarm system” van de gastheer, 5) de erkenning binnen het gebied van de mitochondriale geneeskunde dat extracellulaire nucleotiden uiteindelijk zijn terug te brengen tot mitochondrieën en dat één van de oudste funkties van mitochondrieën de cellulaire verdediging is – de detektie en de respons op cellulair gevaar als een fundamentele component van aangeboren immuniteit, en 6) het concept dat mensen en alle andere dieren ecosystemen van samenwerkende cellen zijn, en dat zelfs de meest complexe ecosystemen op aarde kunnen worden begrepen en weerbaarder worden gemaakt met aandacht voor de relevante drijvende krachten zoals habitat, beschikbaarheid van hulpbronnen, complementaire biodiversiteit, eliminatie van invasieve soorten en het recycleren en verwijderen van metabole eindprodukten.

2.1. Biochemische genetica

Biochemische genetica is een medische sub-specialiteit […] gewijd aan de zorg voor kinderen en volwassen met aangeboren metabole stoornissen sinds de jaren ‘60. [Een stukje geschiedenis…] Lesch-Nyhan Disease [X-chromosoom gebonden aandoening met jicht, enz.] en fosforibosyl-pyrofosfaat-synthase (PRPPS) super-aktiviteit syndroom [op autisme lijkend gedrag ten gevolgde een overgeërfde toename qua purine-synthese] resulteren in een sterke toename van de purine-biosynthese. De complexe gedrag- en immunologische syndromen ontstaan door overgeërfde defekten in het purine- en pyrimidine-metabolisme werden besproken [Micheli V. et al. Neurological disorders of purine and pyrimidine metabolism. Curr. Top Med. Chem. (2011) 11: 923-947 /// Nyhan WL. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. Mol. Genet. Metab. (2005) 86: 25-33]. Hoewel het vastgesteld is dat purine- en pyrimidine-verstoringen tot deze syndromen leiden, bestaat er geen verenigende theorie om de ontwikkeling van deze complexe neuro-immuno-ontwikkeling aandoeningen te verklaren.

2.2. Purinerge signalisering

Purinerge signalisering kwam in de jaren ‘70 aan bod bij de beschrijving van non-adrenerge, non-cholinerge (NANC) signalisering [niet via adrenaline of acetylcholine] gemedieerd door de gestimuleerde release van ATP. Het skepticisme betreffende het feit dat extracellulair ATP een neurotransmitter kon zijn, was toen groot. Men vond uiteindelijk 19 verschillende purinerge receptoren die wijdverspreid zijn in elk neuraal en niet-neuraal weefsel in het lichaam. De rol van purinerge signalisering blijft uitbreiden naar zowat elk fundamentele cel-communicatie, stress-respons, autonoom, vestibulair [m.b.t. het evenwicht-systeem] en sensorisch mechanisme.

2.3. Immunologisch cel gevaar

In de vroege jaren ‘90 ontwikkelden onderzoekers het ‘cell danger’ model van tolerantie en immuun-reaktiviteit om te verklaren waarom doeltreffende adaptieve immuun-responsen het best worden opgezet bij ‘cell-danger’ en beschadiging. Deze gevaar-theorie voor immunologie heeft veel inzichten opgeleverd: van bijdragen tot tumor-immunologie, ‘graft-versus-host disease’ [complicaties van orgaan-transplantaties; de donor-cellen reageren tegen het lichaam van de patient], allergie, astma en adjuvanten.

2.4. Virologie

Sinds de polio-epidemieën van de jaren ‘50, hebben we geleerd dat de grote meerderheid van infekties de gastheer niet doden of permanent buiten gevecht stellen. In het geval van polio, ontwikkelt slechts 1 op 150 tot 1 op 1800 geïnfekteerde mensen verlamming-verschijnselen. Meer dan 99% van de poliovirus-infekties verlopen onopgemerkt of leiden tot beperkte infekties van de bovenste luchtwegen (‘verkoudheden’) of griep-achtige abdominale symptomen. Ondervoeding en de aangeboren immuniteit zijn belangrijke factoren die de waarschijnlijkheid bepalen dat blootstelling zal resulteren in verlamming. Darwin ging verder. Hij erkende dat velen van de inheemse bevolking werden geteisterd door ziekte die werd overgebracht door Europese ontdekkingsreizigers zonder klaarblijkelijke ziekte. De inheemsen hadden een aangeboren vatbaarheid voor ziekte die de Europeanen niet trof. […]

Het uitgebreid bestuderen van virale gen-strukturen sinds de jaren ‘90 heeft onthuld dat bijna elke klasse van dieren-virussen de machinerie in z’n genoom ingebouwd heeft om het mitochondriaal ‘danger alarm system’ te verijdelen, onderdrukken, neutraliseren of omzeilen. Dit genetisch inzicht heeft duidelijkheid gebracht omtrent de rol van mitochondrieën bij antivirale signalisering en cellulaire verdediging. In dit overzicht wordt de rol van mitochondrieën bij de initiatie en het bestendigen van de ‘cell danger response’ in de context geplaatst van gecoördineerde wijzigingen in het metabolisme van de cel en het lichaam, die samen leiden tot veranderingen in neurale ontwikkeling & gedrag, en chronische ziekte.

Gedurende vele jaren was de behandeling van aangeboren fouten in de mitochondriale oxidatieve fosforylatie gericht op het proberen herstellen van de cellulaire ATP-produktie, met beperkt succes. De gist-geneticus, biochemist en mitochondriaal bioloog Dr. Anthony Linnane zei ooit: “Als we intellectueel eerlijk zijn, moeten we de oude ideëen achterwege laten en zoeken naar nieuwe paradigma’s om de oorzaak van symptomen van een ziekte te verklaren als we een rationeel ontworpen therapie testen bij de patiënten met de ziekte, wanneer dit herhaaldelijk mislukt.” Mitochondrieën bevinden zich in de naaf van het wiel van het metabolisme, met 1.500 proteïnen die op maat gemaakt zijn om te voldoen aan de noden van elk verschillend cel-type en meer dan 500 verschillende chemische reakties van het metabolisme katalyseren. De connectie tussen neurodegeneratieve episoden en infektie bij mitochondriale ziekte werd erkend. Met de ontdekking dat mitochondrieën de frontlinie van de cellulaire verdediging en aangeboren immuniteit vertegenwoordigen, begint men deze connectie tussen neurologische achteruitgang en infektie te begrijpen. Uiteindelijk zijn alle gefosforyleerde nucleotiden van de cel terug te brengen naar reakties in de mitochondrieën. Dit maakt dat mitochondrieën fundamentele bronnen van nucleotiden voor purinerge signalisering zijn.

2.6. Ecologie en geneeskunde

Zelfs de meest complexe ecosysteem-dynamiek kan worden begrepen als een funktie van een set van aandrijvende variabelen die de fysieke habitat, hulpbronnen, complementaire biodiversiteit, verstorende biodiversiteit (invasieve soorten), en de recyclage en verwijdering van metabole eindprodukten omvatten. Metabolisme, en het funktioneren en de ontwikkeling van het lichaam, kunnen worden beschouwd als een complex web van onderling verbonden en van elkaar afhankelijke mechanismen die veranderen volgens een geordend patroon vanaf de bevruchting tot op oudere leeftijd. Ecologen focussen op de identificatie van aandrijvende factoren, variabelen die de toestand van een ecosysteem kunnen veranderen, de veerkracht ervan kunnen bewaren of de opvolging kunnen sturen. Aandrijvende factoren zijn bepaalde fysieke, chemische of biologische entiteiten die wanneer ze een kleine beetje veranderen, grote veranderingen geven in de interaktie en de prestaties van het ecosysteem als geheel. Bijvoorbeeld: factoren zoals zonlicht, temperatuur van de oceaan, pH, CO₂ en concentratie opgelost zuurstof leiden tot dramatische veranderingen in de gezondheid van koraal-rif ecosystemen.

Als we de analyse-schaal reduceren tot het niveau van de cel, worden de chemische details belangrijker en de tijd-constanten van de respons korter (jaren voor ecosystemen op aarde, seconden tot maanden voor het metabolisme). Fysieke habitats zijn vervat in complementaire micro-habitats in elk orgaan, zoals van elkaar afhankelijke strukturen in het brein. Soorten worden gedifferentieerde cel-types in weefsels die complementaire en onderling afhankelijke metabolismen ontwikkelen. Binnen een cel zijn gespecialiseerde proteïnen en enzymen georganiseerd in complementaire en onderling afhankelijke compartimenten en micro-habitats – organellen genaamd – en ‘trofische lagen’ in een netwerk. Deze intracellulaire trofische lagen maken het onderscheid tussen proteïnen nodig voor het recycleren van voedingstoffen en proteïnen vereist voor de synthese van secundaire metabolieten en polymeren – grotere strukturen opgebouwd uit kleinere bouwstenen. De hulpbronnen in de cel zijn de chemische bouwstenen van proteïnen, vetten, koolhydraten en nucleïnezuren. Algemener: de verkeer-stromen van de hulpbronnen en elektronen binnen een cel bepalen de gezondheid-toestand, alarm of ziekte.

Wat zijn de toestand-variabelen in het metabolisme? In het metabolisme zijn pH, CO₂ en zuurstof ook belangrijke variabelen. Metabole tussenprodukten zoals alfa-ketoglutaraat (AKG), en co-factoren en vitaminen zijn echter ook variabelen. Tekorten aan vitamine-C veroorzaken defekten in het collageen- en neurotransmitter-metabolisme (scheurbuik). Tekorten aan thiamine veroorzaken defekten in het glucose-, pyruvaat- en aminozuur-metabolisme (Beriberi & Wernicke-Korsakoff syndroom). Andere aandrijvende factoren en variabelen in het metabolisme zullen worden ontdekt via systematische toepassing van gevorderde massa-spectrometrie en metaboloom-methoden bij elke complexe ziekte-toestand, voor en na succesvolle behandeling.

In de ecologie kan een ecosysteem om vele redenen falen of ongezond worden. Het gebied van de restoratie-ecologie houdt zich bezig met het identificeren van de heersende dynamieken van het complex systeem en met de identificatie van de afzonderlijke factoren die kunnen worden gemodificeerd om gezondheid en veerkracht van het systeem te herstellen. Hetzelfde is waar voor de geneeskunde. Een belangrijke aansturende variabele bij de controle van chronische inflammatie en de ‘ cell danger response’ is purinerge signalisering.

3. De ‘cell danger response’

Wanneer ATP-synthese, nucleotide-metabolisme en purinerge signalisering worden verstoord, wordt een gecoördineerde set cellulaire respons getriggerd die evolueerde tot het helpen van cellen zich te verdedigen tegen een microbiële aanval of fysieke beschadiging. Er werden veel namen gegeven aan de elementen van deze ‘cell danger response’ (CDR) […]. De CDR omvat de endoplasmatisch reticulum (ER) stress-respons [Het endoplasmatisch reticulum is het cel-organel waar de lipiden-synthese, proteïnen-vouwing en -maturatie gebeurt.], de ongevouwen proteïne respons [een signaal-transductie systeem dat wordt geaktiveerd door ER-stress, wanneer proteïnen-vouwing in het ER wordt verstoord], de mitochondriaal ongevouwen proteïne respons [Tijdens ontwikkeling en cel-differentiatie wordt er voor gezorgd dat mitochondriale biogenese voldoet aan de fysiologische behoeften. Bij verstoring van mitochondriale aktiviteiten treden signalisering-mechanismen in werking. De ‘mitochondrial unfolded-protein response’ (UPR^mt) monitort de import van mitochondriale proteïnen om de cel toe te laten de mitochondriale werking te evalueren, de proteïnen-synthese aan te passen en mitochondriale autofagie te bevorderen.], de ‘heat-shock’ proteïnen respons, de geïntegreerde cel-stress respons [ISR, een signalisering-mechanisme dat reageert op verscheidene stressoren door het aktiveren van een gemeenschappelijke set genen], de oxidatieve stres respons [Lushchak VI. Adaptive response to oxidative stress: bacteria, fungi, plants and animals. Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. (2010) 153: 175-190.], de oxidatieve beschermende respons [Naviaux RK. Oxidative shielding or oxidative stress? J. Pharmacol. Exp. Ther. (2012) 342: 608-618], aangeboren immuniteit [West AP et al. Mitochondria in innate immune responses. Nat. Rev. Immunol. (2011) 11, 389-402] en inflammatie [Zhou R et al. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature (2011) 469, 221-225]. Deze kunnen worden gezien als een geünificeerde en funktioneel gecoördineerde respons door de CDR te beschouwen op basis van z’n meest fundamentele en oudste rol; het verbeteren van cel- en gastheer-overleving na een virale aanval. De acute CDR geeft minstens 8 funktionele veranderingen: 1) het verschuift het cellulair metabolisme van de netto polymeren-synthese naar monomeren-synthese om het kapen en gebruiken van cellulaire bronnen door intracellulaire pathogenen te voorkomen, 2) het doet de celmembranen stijver worden en begrenst een schade-gebied om verspreiding van pathogenen te beperken, 3) het geeft antivirale en antimicrobiële chemische stoffen af in het milieu rond de cel, 4) het verhoogt autofagie en mitochondriale splitsing om intracellulaire pathogenen te verwijderen, 5) het verandert DNA-methylatie en histonen-modificatie om gen-expressie te wijzigen, 6) het mobiliseert endogene retrovirussen en andere beweeglijke genetische elementen zoals de ‘long interspersed nuclear elements’ (LINEs) om genetische variatie te bevorderen, 7) het waarschuwt naburige cellen en afgelegen effector-cellen voor het gevaar, en 8) het wijzigt het gedrag van de gastheer om de verspreiding van de infektie naar verwanten te vermijden en slaap-patronen om de genezing te vergemakkelijken.

3.1. Oude en and triggers voor de CDR

In voorhistorische tijden waren de enige cellen die hun DNA konden overdragen naar de volgende generatie, de cellen die succesvol infektie door virussen en andere microbiële pathogenen, en blootstelling aan een brede waaier aan chemische en fysieke krachten die toen vaste waarden waren, konden overleven. Cellen van toen synthetiseerden ATP en andere nucleotiden voor velerlei metabole funkties naast RNA- & DNA-synthese. De concentratie van ATP binnenin een cel is gewoonlijk ca. 1-5 mM – bijna een miljoen keer meer dan in het extracellulair milieu (< 5-10 nM).Wanneer een cel beschadigd of gelyseerd werd door een virus, werden ATP en andere nucleotiden en metabolieten afgegeven in de omgeving, wat een heldere chemische “vuurpijl” waarschuwing voor het gevaar en de aanwezigheid van een pathogeen voor andere cellen gaf.

Vooraleer een cel kapot gaat of gelyseerd wordt, ‘voelen’ mitochondrieën in een geïnfekteerde (eukaryote) cel de aanwezigheid van een binnendringende microbe via de detektie van het wegleiden van elektronen (o.v.v. NADH & NADPH) en koolstof naar de virale biogenese (aanmaken van viraal RNA, proteïnen en DNA uit de bouwstenen aanwezig in de gastheer-cel). Deze “elektronen-diefstal” wordt gedetekteerd als een daling van het voltage of afname qua elektronen-flow beschikbaar in de cel voor oxidatieve fosforylatie in mitochondrieën. De metabole consequenties zijn bijna onmiddellijk. Mitochondrieën verminderen snel hun zuurstof-verbruik, wat gekoppeld is met de elektronen-flow. De concentratie opgeloste zuurstof in de cel begint te stijgen omdat mitochondrieën de zuurstof-‘gootsteen’ in elke eukaryote cel zijn. Dit maakt de cellulaire redox-chemie meer oxiderend. Sterk oxiderende omgevingen inhiberen sterk de assemblage van monomere bouwstenen naar polymeren, en doen de efficiënte van de RNA-, proteïnen- & DNA-synthese door het infekterend virus snel verminderen. Oxiderende omstandigheden resulteren ook in de oxidatie van zwavel naar methionine, en thiolen [verbindingen met een SH–groep] zoals cysteïne, homocysteïne en glutathion, en het demonteren van ijzer-zwavel clusters in menig enzyme-systeem, en verminderen de beschikbaarheid van het thiol van coenzyme-A dat essentieel is voor het intermediair metabolisme [speelt een rol bij de synthese en oxidatie van vetzuren, en de oxidatie van pyruvaat in de Krebs-cyclus].

Het vermogen van mitochondrieën om de elektronen-flow en de zwavel-oxidatie te monitoren, maakt ze bij uitstek geschikt als veralgemeende ‘cell danger alarms’. Hun snel metabolisme maakt van mitochondrieën de “kanaries in de koolmijn” voor de cel. Elk spore- of zwaar metaal dat werkt als een elektrofiel of sulfurofiel in de cel, zal een mitochondriale respons triggeren die gelijkaardig is met die van een virale infektie, omdat metal-elektrofielen en replicerende pathogenen elektronen wegleiden en verbruiken. Zo werden er sinds 1850 ook een groot aantal molekulen gesynthetiseerd (kleurstoffen, pesticiden, medicijnen en industriële chemicaliën). […] Deze moderne chemische stoffen […] zijn zeer elektrofiel en zullen aanleiding geven tot elektronen-‘diefstal’ in de cel, die ook de CDR kan aktiveren. De CDR is een algemene maar sterk geëvolueerde respons die dikwijls meer specifieke molekulaire effekten – die voorkomen wanneer een synthetische molekule bindt op een receptor of in competitie treedt met en de normale metabole of hormoon-signalisering verstoort – compliceert. Mengelingen van chemische en biologische bedreigingen kunnen synergistische effekten hebben, en de totale belasting van de gevaar-triggers kan de grootte-orde en de vorm van de CDR beïnvloeden. Wanneer een gevaar wordt gedetekteerd, gaan mitochondrieën het cellulair metabolisme veranderen om de cel tegen verder letsel te helpen beschermen. Dit wordt bewerkstelligd door verstijving van de celmembranen, aktivatie van de produktie van reaktieve zuurstof-soorten (ROS), en veranderingen in veel verschillende mechanismen in het intermediair metabolisme die het effekt hebben pathogeen-replicatie en de verspreiding van het gevaar te beperken. Deze mechanismen zijn immatuur bij pasgeborenen en opgroeiende kinderen, wat leidt tot effekten die niet beperkt blijven tot inflammatie en aangeboren immuniteit in perifere weefsels, maar ook de neuronale ontwikkeling kunnen wijzigen en het risico op andere chronische kinderziekten kunnen vergroten.

3.2. Zomer- en winter-metabolisme

De seizoen-variatie van het metabolisme kan in context geplaatst worden door de evolutionaire krachten die op onze voorouders hebben ingewerkt, in overweging te nemen. Seizoensveranderingen in calorieën-beschikbaarheid waren de regel. De zomer was een tijd van overvloed, door een omgeving die calorieën in overvloed bood, en die werden geoogst via lichamelijke inspanning. Dat was een natuurlijke periode voor cel-groei, waar bouwstenen werden gepolymeriseerd om nieuwe cellen aan te maken en de biomassa te vergroten. Lichamelijke inspanning verzekerde dat de bijgekomen biomassa funktioneel doeltreffend was. De belangrijkste brandstof-sensor in de cel tijdens de zomer is mTOR (‘mammalian target of rapamycin’). mTOR faciliteert de proteïne-synthese en de groei via nieuwe materialen opgenomen uit de omgeving. mTOR inhibeert de interne recyclage van gebruikte of beschadigde cellulaire hulpbronnen via autofagie [strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de zogenaamde lysomen; maakt deel uit van normale cel-groei, ontwikkeling en homeostase, en helpt het evenwicht behouden tussen synthese, afbraak en recyclage van cellulaire produkten]. De mechanismen die worden ondersteund door mTOR hebben 2 gezichten. In cellen die kunnen delen, bevordert mTOR snelle groei (polymeren-synthese), zonder inflammatie. Gebruikte of beschadigde proteïnen, lipiden, glycanen, RNA en DNA worden verdund door nieuwe synthese uit verse bouwstenen verkregen uit de rijke zomer-ecosystemen. In gedifferentieerde cellen die de overtollige calorieën niet kunnen kwijtraken zonder hypertrofie, resulteert de mTOR-overmaat in de accumulatie van oude en beschadigde macro-molekulen zoals geoxideerde of geaggregeerde proteïnen, en geeft chronische inflammatie – oxiderende omstandigheden die werken als een rem op de onverbiddelijke accumulatie van intracellulaire polymeren zoals lipiden, proteïnen, glycogeen en nucleïnezuren.

De winter was een tijd van calorie-beperking en een tijd waar de gedurende de zomer en herfst opgeslagen hulpbronnen met grote efficiënte dienden te worden aangewend als men overleving wilde verzekeren. De belangrijkste brandstof-sensor in de winter is AMPK (‘AMP-activated protein-kinase’). AMPK optimaliseert de energie-efficiëntie en stimuleert de recyclage van cellulaire materialen bij autofagie. Deze cyclus verloopt in mindere mate ‘s nachts en bij vasten. De mechanismen die geaktiveerd worden door AMPK ondersteunen regeneratie en zijn anti-inflammatoir omdat ze beschadigde proteïnen, lipiden, glycanen, RNA en DNA afbreken. AMPK faciliteert de her-synthese van deze macro-molekulen via nieuw gesynthetiseerde monomeren en ververste bouwstenen. Monomeren- en polymeren-synthese zijn in evenwicht tijdens de winter. Voor 1980 was het meeste voeding-onderzoek bij mensen gefocust op aandoeningen door deficiëntie. Na 1980 werd veel van de voeding-research bij mensen gericht op aandoeningen met calorie-overmaat. Veel van de genen die bleken te beschermen tegen leeftijd-gerelateerde ziekten zoals diabetes, kanker en hart-ziekte zijn “winter-genen” gecoördineerd door AMPK, terwijl de “zomer-genen” gecoördineerd door mTOR leiden tot chronische ziekte en inflammatie – indien gecombineerd met een overmaat aan calorieën en fysieke inaktiviteit. Technologische vooruitgang en landbouw op industriële schaal zijn een tweesnijdend zwaard voor de gezondheid voor de wereldbevolking. Veel ontwikkelde landen ervaren tegenwoordig een “eindeloze zomer” met beschikbaarheid van calorieën, verminderde lichamelijke inspanning en een afwezigheid van de historische norm van winterse calorie-restrictie. Dit heeft geleid tot moderne epidemieën van obesitas bij zowel volwassen als kinderen, en tot een aangroeiende stroom van chronische ziekten die te herleiden zijn tot cellulaire inflammatie.

4. Metabole kenmerken van de CDR

Hier illustreren we 21 vertakking-punten in het metabolisme die normaliter overhellen in de richting van “gezonde ontwikkeling”, reducerende condities, polymeren-synthese en vernieuwing. Wanneer een cel echter geïnfekteerd is door een virus of ander microbieel pathogeen, verschuift het metabolisme naar aangeboren immuniteit, inflammatie, oxiderende condities en monomeren-synthese om het pathogeen te verhinderen om te parasiteren en zichzelf te vermenigvuldigen door polymeren te assembleren. Wanneer de veranderingen optreden in de context van cel-deling en de distributie van geaccumuleerde biomassa naar dochter-cellen tijdens groei, dan wordt inflammatie vermeden tenzij gepaard gaand met significante cel-schade. Problemen ontstaan wanneer deze omstandigheden worden geaktiveerd in post-mitotische weefsels [bestaande uit cellen die niet meer delen] die over een beperkte groei-capaciteit beschikken. […]

4.1. Mitochondrieën

Mitochondrieën fragmenteren onder de omstandigheden van CDR […].Wanneer cellen beschadigd raken en mitochondriale proteïnen vrijkomen in de extracellulaire ruimte, kunnen bepaalde mitochondriale proteïnen inflammatie stimuleren […]. Extracellulair mitochondriaal DNA aktiveert de aangeboren immuniteit via de TLR9-receptor en wordt afgegeven tijdens infektie door eosinofielen, als een antimicrobieel net [Yousefi S et al. Catapult-like release of mitochondrial DNA by eosinophils contributes to antibacterial defense. Nat. Med. (2008) 14: 949-953].

4.2. Zuurstof

Wanneer het mitochondriaal zuurstof-verbruikt daalt, stijgt het opgelost cytoplasmisch zuurstof en aktiveert de aanmaak van ROS […]. Verhoogd opgelost zuurstof, super-oxide en waterstof-peroxide aktiveert meerdere proteïnen, o.a. de centrale inflammatoire regulator NF-κB […]. […]

4.3. ATP

Purinerge signalisering nucleotiden zoals ATP, ADP, UTP & UDP worden in verhoogde hoeveelheden afgegeven door cellen onder stress en aktiveren inflammatie. Cellen moeten kapot of gelyseerd zijn om de afgifte van ATP, andere nucleotiden en metabolieten te verhogen. ATP is een activator van NLRP3-inflammasoom assemblage [Riteau N et al. ATP release and purinergic signaling: a common pathway for particle-mediated inflammasome activation. Cell Death Dis. (2012) 3: e403.]. Purinerge signalisering via ATP stimuleert cortisol-synthese en -afgifte door de bijnierschors […].

4.4. Cysteïne & zwavel

Het zwavel-metabolisme verbruikt glutathion bij ontgifting-reakties in de lever en cysteïne wordt omgezet naar H₂S, taurine en sulfaat. Ter compensatie zorgt de verhoogde plasma oxidatie-toestand van de CDR voor de oxidatie van cysteïne naar cystine […]

4.5. Vitamine-D

[…] Het vitamine-D metabolisme wordt significant gewijzigd door de CDR. 1α-hydroxylase (een mitochondriaal enzyme) is nodig om 25-hydroxyvitamine-D om te zetten in hormonaal aktief 1,25-dihydroxyvitamine-D. Een ander mitochondriaal enzyme, 24α-hydroxylase (verhoogd bij ‘cell-danger’) inaktiveert vitamine-D; daling van aktief vitamine-D verhoogt inflammatie maar ook het risico op het ontwikkelen van auto-antilichamen […].

4.6. Folaat & B12-metabolisme

Het metabolisme van foliumzuur en vitamine-B12 is nauwe verbonden met mitochondriale funktie, zwavel-metabolisme, nucleotide-synthese, en DNA- en histoon-methylatie. [histoon-proteïnen = kleine eiwitten met een hoog aantal positief geladen aminozuren die aan negatief geladen DNA binden; een nucleosoom is een complex van DNA en histoon-eiwitten dat de gen-expressie regelt] […] Eén van de B12-afhankelijke enzymen, methionine-synthase (MS) […] synthetiseert methionine uit homocysteïne. Methionine kan worden gebruikt om proteïne-synthese te initiëren of als voorloper voor S-adenosyl-methionine (SAM). […] Bij CDR wordt SAM preferentieel aangewend ter ondersteuning van de afgifte van ROS en antivirale/antimicrobiële stoffen. Dit verlaagt de beschikbaarheid van SAM voor DNA-methylatie. […]

4.7. SAM

SAM is een universele methyl-donor voor de methylatie van DNA, histonen en neurotransmitters. […] Binnendringende pathogenen kunnen zich SAM toe-eigenen als methyl-donor voor de maturatie van pathogene mRNAs. S-adenosyl-homocysteïne (SAH) is een krachtige inhibitor van door SAM gemedieerde methylatie-reakties. Door de daling van de SAM/SAH-ratio, zorgt de CDR verder voor een intracellulair milieu dat ongunstig is voor replicatie van pathogenen. […]

4.8. Ornithine

[…] Bij aktivatie van de CDR, wordt ornithine gedecarboxyleerd door het enzyme ornithine-decarboxylase (ODC) […]. Aanhoudende aktivatie van ODC kan bijdragen tot verhoogde inflammatie en de ontwikkeling van auto-antilichamen […].

4.9. Histidine

Acute aktivatie van de CDR stimuleert het enzyme histidine-decarboxylase dat histamine oplevert. Histamine is een krachtige vasodilator […] en is ook cruciaal voor de werking van mest-cellen en eosinofielen […].

4.10. Arginine

Arginine is een substraat van stikstof-oxide-synthase voor de vorming van stikstof-oxide (NO; een krachtige inhibitor van mitochondriaal cytochrome-c-coxidase (complex-IV). […]

4.11. Haem

Haem is een onderdeel van hemoglobine in rode bloedcellen maar ook een belangrijke groep in mitochondriale cytochromen van complex-II, -III & -IV. Bij aktivatie van de CDR wordt haem vrijgegeven voor beschadigde cellen. In de extracellulaire ruimte wordt haem gemetaboliseerd tot koolstof-monoxide (CO) […]. CO is ook een krachtige inhibitor van het mitochondriaal complex-IV. […]

4.12. Fosfolipiden

De membranen van alle eukaryote cellen zijn grotendeels samengesteld uit fosfolipiden. […] Bij CDR, wordt het cel-membraan stijver door de vervanging van poly-onverzadigde lipiden door langere, meer verzadigde lipiden. […] Dit geeft een effekt op purinerge signalisering bij de opstart van de CDR.

4.13. Tryptofaan

[…] Tryptofaan kan worden omgezet naar serotonine en melatonine door tryptofaan-hydroxylase, of naar kynureninezuur, quinolinezuur, niacine en pyridine-nucleotiden (NAD⁺, NADP⁺) via indolamine-2,3-dioxygenase (IDO). […] Omzetting van tryptofaan door darm-microben kan ook resulteren in kynureninezuur [zie ‘Kynurenine mechanisme hypothese’] dat bepaalde funkties van de aangeboren immuniteit stimuleert […].

4.14. Lysine

De antivirale CDR wordt sterk gereguleerd door de post-translationele toestand van lysine op histonen en immune effector-proteïnen zoals het dubbel-strengig RNA-bindend proteïne ‘retinoic acid inducible gene 1’ RIG1 en de mitochondriale antivirale sensor (MAVS). […]

4.15. Cholesterol

[…] Het plasma-membraan van vele eukaryote cellen bestaat uit bijna 50 mol% on-veresterd cholesterol, dat de ruimte tussen de membranen vult […] om fosfolipiden te helpen oplosbaar maken. […]

4.16. Vitamine-B6

Lage plasma-concentraties van het aktief metaboliet van vitamine-B6, pyridoxal 5’-fosfaat (PLP) zijn een courant kenmerk van inflammatie en de CDR . […] Lage systemische waarden PLP […] onderhouden een aktieve CDR.

4.17. Arachidonaten

Cellen die bijzonder veel mitochondrieën hebben (brein, zenuwen en epitheliale cellen) zijn ook rijk aan plasmalogenen [type fosfolipiden], die arachidonzuur […] bevatten. Dit is een geprefereerd substraat zijn […] voor de afgifte van arachidonaten [poly-onverzadigde vetzuren] (voorlopers voor prostaglandine, leukotrieen) en synthese van andere inflammatoire lipiden tijdens een aktieve CDR.

4.18. Sfingosine

[onderdeel van sfingomyeline, één van de belangrijkste lipiden in de dubbele fosfolipiden-laag] Meerdere intracellulaire pathogenen hebben mechanismen ontwikkeld om de synthese en translocatie van sfingosine-1-fosfaat (S1P [signalisering-sfingolipide]) te inhiberen of zijn afbraak te stimuleren in mitochondrieën. […] S1P werkt de immunomodulerende effekten van kynurenine tegen […].

4.19. Ceramide

Ceramide [lipide-molekule in het celmembraan] is de voorloper van GM1 ganglioside [van belang bij neuronale plasticiteit en herstel-mechanismen], sfingosine & S1P. Het vereist mitochondrieën voor de synthese en richt zich op mitochondrieën onder omstandigheden die leiden tot cel-dood. […]

4.20. Metalen

Een normaal metabolisme is afhankelijk van Mg²⁺, Ca²⁺, Fe²⁺, Cu⁺, Zn²⁺, Mn²⁺, Mo⁴⁺, Se²⁺ & Co²⁺ die interageren met nucleotiden en andere metabolieten, en met proteïnen […]. Andere metalen zoals Pb, Hg, As, V, Ni, Al, Cd, Ce & Cr zijn toxisch. […] Wanneer de CDR wordt geaktiveerd, […] kunnen toxische hoeveelheden spore- en zware metalen zich opstapelen […]. […] Er kan een toestand ontstaan die bekend staat on der de naam pseudohypoxie waarbij […] de 3-dimensionele struktuur van de gereduceerde vorm van een proteïne de voorkeur krijgt bij normale zuurstof-concentraties […]. Daarnaast zijn er de specifieke neurotoxische effekten […]. Wanneer het funktioneel vitamine-D gedaald is door een chronisch aktieve CDR, kan sub-klinisch verlies van magnesium via de nieren optreden.

4.21. Darm-microbioom

Een gezond metabolisme werkt als een overleving-machine die de optimale chemische condities berekent […]. Wanneer men bloed of urine collecteert, verzamelt men eigenlijk het collectief metabolisme van het microbioom van de gastheer. Dit metabolisme controleert ook de epigenetische modificatie van DNA in somatische cellen die langdurige veranderingen qua gen-expressie creëeren [Naviaux RK. Mitochondrial control of epigenetics. Cancer Biol. Ther. (2008) 7: 1191-1193]. […] Het volwassen menselijk lichaam bestaat uit ca. 10¹⁴ menselijke cellen en 10¹⁵ bakteriële cellen die als levend schild werken om ons te helpen beschermen tegen pathogenen en ons gezond houden. Ongeveer 99% van ons microbioom bevindt zich in de darmen. […] Er zijn 3.000 tot 30.000 soorten bakterieën en andere organismen in ons darm-microbioom met een genetische complexiteit van ca. 4,5 × 10¹¹ Gb – ongeveer 150 keer meer genetische informatie dan het menselijk genoom. Dit bewijst dat de metabole diversiteit in het darm-microbioom dat van de mens ver overstijgt.

De samenstelling en werking van het microbioom wordt best gezien als een ecosysteem dat continu wordt gevormd door ontwikkeling-geschiedenis, dieet, gezondheid en aktiviteit van de gastheer. […] Wanneer de gastheer ziek is, is het microbioom ook ziek. De chronische aktivatie van de CDR wijzigt de fysieke omgeving van de darm en de beschikbaarheid van hulpbronnen onder de vorm van voedingstoffen. […] Het herstellen van een ziek microbioom is niet zo eenvoudig als het terug toevoegen van ontbrekende of ondervertegenwoordigde soorten. Zowel de fysieke leef-omgeving in de darm als de toegeleverde hulpbronnen uit de voeding moeten op een duurzame manier worden gewijzigd om een blijvende verandering in het complex microbieel ecosysteem te bewerkstelligen.

5. Oplossen van de CDR

Eens het gevaar is uitgeschakeld of geneutraliseerd, gebeuren er natuurlijkerwijs 2 zaken. Ten eerste: er wordt een gechoreografeerde sequentie van anti-inflammatoire en regeneratieve mechanismen geaktiveerd die de verloren cellen helpt vervangen en de normale werking van organen help herstellen. Daarna wordt een metabool geheugen van de blootstelling die leidde tot de CDR opgeslagen (op een gelijkaardige manier als de manier waarop de hersenen herinneringen opslaan), onder de vorm van duurzame veranderingen qua mitochondriale biomassa, en cellulaire proteïnen, lipiden en andere macromolekulen, cel-struktuur, en gen-expressie via somatische epigenetische modificaties. Dit metabool geheugen wordt ook mitocellulaire hormese genoemd. Onder omstandigheden bepaald door een mix van gastheer-genotype, en de aard, ontwikkeling-stadium, grootte-orde en frequentie van blootstelling, kan er een dysfunktionele vorm van de CDR blijven bestaan die leidt tot chronische ziekte. Omdat de CDR initieel adaptief en gecoördineerd wordt door de nauwe samenwerking van mitochondrieën en de cel, maar onaangepast wordt eens het gevaar is geweken, kan hiernaar worden verwezen als “anarcho-adaptive mitocellular dysfunction”.

6. Implicaties voor ziekte en samenvatting

Wanneer de CDR niet opgelost geraakt, resulteert dit in chronische ziekte. In het eerste trimester is de hersenstam verantwoordelijk voor de chemo-sensorische integratie van of lichamelijk metabolisme en de neuronale ontwikkeling. Na de geboorte kan het traject van normale ontwikkeling gewijzigd worden als de CDR en z’n begeleidende metabole veranderingen aanhouden. Enkele ziekten die het resultaat kunnen zijn van een pathologische persistentie van de CDR omvatten: autisme-spectrum aandoeningen (ASD), ‘attention-deficit hyper-activity disorder’ (ADHD), voedsel-allergieën, astma, atopie, emfyseem, syndroom van Tourette, bipolaire aandoening, schizofrenie, post-traumatische stress aandoening (PTSD), traumatisch hersen-letsel (TBI), chronische traumatische encefalopathie (CTE), zelfmoord-gedachten, ischemisch hersen-letsel, ruggemerg-letsel, diabetes, nier-, lever- & hart-ziekte, kanker, Alzheimer’s & Parkinson’s, en auto-immune aandoeningen zoals lupus, Reumatoïde Artritis, Multipele Sclerose en primaire scleroserende cholangitis. Pathologische persistentie van de CDR kan voorkomen nadat het veroorzakend agens weg is. Dit kan het resultaat zijn van hormese en metabool geheugen, somatische epigenetische veranderingen of beide. Purinerge signalisering lijkt een belangrijke rol te spelen bij het bestendigen van de veelzijdige metabole kenmerken van de CDR. Deze observatie leidde tot de succesvolle correctie van alle 16 multi-systeem, autisme-achtige kenmerken in een klassiek dieren-model voor ASD d.m.v. anti-purinerge therapie (APT) [de niet-selektieve purinerge antagonist suramine (competitieve inhibitor van de purinerge signalisering); lees: Naviaux RK et al. Antipurinergic therapy corrects the autism-like features in the poly(IC) mouse model. PLoS One (2013) 8: e57380].

De hierboven vermelde chronische CDR aandoeningen leidden tot abnormaliteiten in een brede waaier aan weefsels en cel-types. Het genotype en gezondheid van de gastheer, en het ontwikkeling-stadium en de aard van de blootstelling bepalen het risico op het wikkelen van een bepaalde ziekte. In veel gevallen lijkt een mix van ‘cell danger’ blootstellingen noodzakelijk. Wanneer de abnormaliteiten later de kindertijd of in de adolescentie ontstaan, en niet lang genoeg blijven aanhouden om strukturele abnormaliteiten te geven, bestaat de kans dat veel aandoeningen waarvan nu wordt gedacht dat ze statisch, onomkeerbaar of zelfs degeneratief zijn en slecht op behandeling reageren, eigenlijk dynamische toestanden zijn die goed reageren op anti-CDR behandelingen. Veel van de hierboven vernoemde aandoeningen bleken reeds te reageren op APT in dieren-modellen [bv. suramine voor M.S., R.A., enz.; A438079 voor epilepsie; P2X3-15h voor chronische pijn]. Een belangrijke waarschuwing bij APT is: als de fysieke, chemische of biologische trigger van de CDR niet werd geëlimineerd of geneutraliseerd, hebben behandelingen ontworpen om een persistente CDR te inhiberen, gemengde effekten. Bijvoorbeeld: als de CDR een respons is op perinatale blootstelling aan brand-vertragers maar die werden niet uit de leef-ruimte van het aangetast kind verwijderd, dan kan APT schade veroorzaken.

Elk van de metabole kenmerken van de CDR kan individueel worden aangepakt met specifieke behandelingen, of meer algemeen met een combinatie van supplementen, dieet- en aktiviteit-wijzigingen, of met adaptogeen-therapieën [Panossian A, Wikman G. Evidence-based efficacy of adaptogens in fatigue and molecular mechanisms related to their stress-protective activity. Curr. Clin. Pharmacol. (2009) 4: 198-219]. Aangezien de CDR echter een funktionele respons lijkt te zijn die wordt gecoördineerd via purinerge signalisering, kan men zich een nieuw hoofdstuk betreffende complexe ziekte-therapeutica indenken waarbij de farmacologie van purinerge antagonisten wordt uitgebreid, natuurlijke produkten worden gezocht en nieuwe anti-inflammatoire medicijnen worden ontwikkeld die op een selektieve manier één of meerdere van de 19 bekende klassen van purinerge receptoren aanpakken.

————————-

In ‘Gen-expressie factor analyse differentieert FM, CVS & depressie’ hadden Prof. Alan Light en z’n collega’s het al over de betrokkenheid van purinerge ion-kanaal genen bij M.E.(cvs). Lees ook: ‘Differences in metabolite-detecting, adrenergic and immune gene expression after moderate exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome, patients with Multiple Sclerosis and healthy controls.’ in Psychosom Med. (2012) 74: 46-54. Er werd ook gesuggereerd dat purinerge receptoren bij M.E.(cvs)-patiënten reageren op ATP-molekulen afkomstig van gestresseerde cellen…

Ook dr Donald Staines en medewerkers (Bond University, Queensland, Australië) opperden reeds (Bulletin of the IACFS/ME (2010) 18: 7-30) de mogelijkheid dat verstoringen van de purinerge signalisering een pathomechanisme voor M.E.(cvs) kunnen zijn (met betrokkenheid van dysfunktie van gliale cellen, ontregeling van of neuronale transmissie en neuro-inflammatie).

De zoektocht naar nieuwe stoffen die de purinerge respons blokkeren lijkt aan de orde. Er zijn een aantal natuurlijke en farmacologische middelen beschikbaar maar of die op hun eentje voor ‘genezing’ kunnen zorgen is nog maar de vraag. Sommige kunnen slechts voor een paar maanden of met tussenpozen worden ingenomen. Nieuwere anti-purinerge geneesmiddelen zouden dus welkom zijn…