M.E.(cvs)-wetenschap

september 8, 2013

NLRP3 Inflammasoom geaktiveerd bij Fibromyalgie: effekt van Coenzyme Q10

Hieronder weerom een studie bij FM-patiënten die (gezien de overlap met CVS) zeker relevant kan zijn…

Dit is een vervolg op ‘CoQ10 & inflammatie – mitochondriale dysfunktie (FM – inspanning)’.

Lees ook ‘Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?’.

Inflammasomen zijn multi-proteïne molekulaire complexen die een brede waaier aan pathogenen ‘voelen’ en een rol spelen bij de inflammatoire respons. Hoewel ze deel uitmaken van de immuun-respons, kan de inflammatoire respons – wanneer er overweldigende schade of infektie is – chronisch worden en schadelijk voor het lichaam.

Jaklien C. Leemans et al. (Immunol Rev. (2011) 243: 152-162. Sensing damage by the NLRP3 inflammasome) hebben aangetoond dat mitochondriale dysfunktie de aktivatie triggert via het NLRP3 inflammasoom. Onderstaande studie vond dat behandeling van fibromyalgie-patiënten met CoQ10 (dat de mitochondriale funktie ondersteunt), ook NLRP3 inflammasoom aktivatie reduceert.

Voor de ‘specialisten’:

Het inflammasoom bestaat uit caspase-1, PYCARD (gen dat codeert voor een adaptor-proteïne dat is samengesteld uit 2 proteïne-proteïne interaktie-gebieden: (PYD) een PYRIN-PAAD-DAPIN domein en (CARD) een caspase-recrutering domein), NLRP, ook NALP genaamd (type NOD-‘like’ receptor (NLR, nucleotide-bindende oligomerisatie-domein receptoren – intracellulaire sensoren voor PAMPs (‘pathogen-associated molecular pattern’) – die de cel binnenkomen via fagocytose of poriën – en DAMPs (‘danger-associated molecular patterns’) die geassocieerd zijn met cel-stress. Ze maken deel uit van patroon-herkenning receptoren en spelen belangrijke rollen bij de regulering van de aangeboren immuun-respons.). NALP-proteïnen zijn een onderdeel van de aangeboren immuniteit en detekteren geconserveerde pathogeen-kenmerken. Er wordt gedacht dat NALP-proteïnen inherent gevaar ‘voelen’ en linken dit aan mikrobiële produkten, wat een respons creëert onder het concept van het inflammasoom waarbij K+ efflux en caspase-1 aktivatie zijn betrokken. NALP werden bleek ook geassocieerd met auto-immuun-ziekten….

Het inflammasoom komt tot expressie in myeloïde cellen en is een component van het aangeboren immuun-systeem. De exacte samenstelling van een inflammasoom hangt af van de aktivator die inflammasoom-opbouw initieert, bv. dubbelstrengig RNA zal een bepaalde inflammasoom-opbouw triggeren terwijl asbest zorgt voor een andere variant. Het inflammasoom bevordert de ontwikkeling van de inflammatoire cytokinen interleukine-1β (IL-1β) en interleukine-18 (IL-18). Het inflammasoom is verantwoordelijk voor aktivatie van inflammatoire processen en bleek cel-pyroptose, een proces van geprogrammeerde cel-dood dat verschilt van apoptose en geassocieerd is met anti-mikrobiële responsen, te induceren.

Tijdens een infektie is één van de eerste vormen van verdediging die gebruikt wordt bij de aangeboren immuun-respons, een groep of patroon-herkeninning receptoren (PRRs) die molekulaire patronen herkennen die tot expressie zijn gekomen bij binnendringende pathogenen. Deze kunnen zich op het membraan-oppervlak (bv. ‘Toll-like’ receptoren, TLRs, en C-type Lectine Receptoren, CLRs), of in het cytoplasma (bv. ‘Nod-like’ receptoren, NLRs, en ‘RIG-I-like’ receptoren, RLRs) bevinden. Een subset NLRs genaamd NLRP1 is in staat te oligomeriseren tot een struktuur die de caspase-1 cascade aktivateert, wat leidt tot de produktie van pro-inflammatoire cytokinen (vooral IL-1B & IL-18). Dit NLRP1 multi-molekulair complex werd het ‘inflammasoom’ genoemd. Later werden nog andere inflammasomen ontdekt, waarvan er 2 ook NLR-subsets – NLRP3 & NLRC4 zijn. NLRP1, NLRP3 & NLRC4 zijn subsets van de NLR-familie en hebben dus 2 gemeenschappelijk kenmerken: (1) een nucleotide-bindend domein (NBD; gebonden via ribonucleotide-fosfaten (rNTP) en belangrijk voor zelf-oligomerisatie); (2) een leucine-rijke ‘repeat’ (LRR) aan het C-uiteinde, die dient als een ligand-herkenning-domein voor andere receptoren (bv. TLR) of mikrobiële liganden.

Analoog met het apoptosoom, dat apoptotische cascades aktiveert, aktiveert het inflammasoom een inflammatoire cascade. Eens aktief bindt het inflammasoom met pro-caspase-1 (de voorloper van caspase-1). Daarna wordt dit omgevormd tot caspase-1, wat een waaier aan processen in respons op het initieel inflammatoir signaal in gang kan zetten: de splisting van pro-IL-1β tot IL-1β, splitsing van pro-IL-18 tot IL-18 (wat IFN-γ secretie en NK-cel aktivatie induceert), splitsing en inaktivatie van IL-33, DNA-fragmentatie en vorming van cel-poriën, inhibitie van glycolytische enzymen, aktivatie van lipiden-biosynthese en secretie van weefsel-herstel mediatoren zoals pro-IL-1α. Interferon-induceerbaar proteïne AIM2 (deel van het inflammasoom) bevat ook een domein dat vreemd cytoplasmisch dsDNA ‘voelt’ en bindt, en NF-κB aktiveert; een rol die cruciaal is bij bakteriële en virale infektie.

Wij roepen hierbij op tot deskundig onderzoek omtrent de rol van NOD-‘like’ receptoren en inflammasomen bij M.E.(cvs). Mutaties in NLR-genen bleken reeds geassocieerd met auto-inflammatoire en -immune aandoeningen zoals Crohn’s, arthritis, diabetes, , astma, atopische eczema, enz. Zoals gezegd reguleren NLRs NF-κB signalisering (zie o.a. ‘NF-κB en Inspanning’, ‘Vitamine-D, VDR, NF-kB, chronische inflammatie & vermoeidheid’, enz.) en interferon-responsen. Een subset van de NLR-proteïnen is ook verantwoordelijk voor de aanmaak van of interleukine-1ß & -18 via aktivatie van caspase-1 & -11 (zie o.m. ‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS’, ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’, enz.). Dit alles werd al gesuggereerd betrokken te zijn bij M.E.(cvs)…

————————-

Antioxid Redox Signal. 2013 Jul 25. [pre-print]

NLRP3 Inflammasome is activated in Fibromyalgia: the effect of Coenzyme Q10

Mario D. Cordero (1), Elísabet Alcocer-Gómez (1), Ognjen Culic (2), Angel M. Carrión (3), Manuel de Miguel (1), Eduardo Díaz-Parrado (1), Eva M. Pérez-Villegas (3), Pedro Bullón (4), Maurizio Battino (5), José Antonio Sánchez-Alcazar (6)

1 Dpto. Citología e Histología Normal y Patológica, Facultad de Medicina. Universidad de Sevilla, 41009 Sevilla-Spain

2 Faculty of Pharmacy and Biochemistry, University of Zagreb, A. Kovacica 1, 10000 Zagreb, Croatia

3 División de Neurociencias, Universidad Pablo de Olavide de Sevilla, Carretera de Utrera Km. 1, Sevilla, Spain

4 Dept. de Periodontología, Facultad de Odontología, Universidad de Sevilla, Spain

5 Dipartimento di Scienze Cliniche Specialistiche ed Odontostomatologiche – Sez. Biochimica, Università Politecnica delle Marche, 60100, Ancona, Italy

6 Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), Universidad Pablo de Olavide-CSIC-Junta de Andalucía and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), ISCIII, Sevilla, Spain

Samenvatting

Doelstellingen: Fibromyalgie (FM) is een chronisch pijn syndroom gekenmerkt door veralgemeende hyperalgesie geassocieerd met een breed spectrum aan symptomen, zoals vermoeidheid en gewricht-stijfheid. De diagnose van FM is moeilijk door het gebrek aan betrouwbare diagnostische biomerkers; de behandeling is grotendeels ontoereikend. We hebben de rol van coenzyme-Q10 (CoQ10) deficiëntie en mitochondriale dysfunktie bij inflammasoom-aktivatie onderzocht in bloedcellen van FM-patiënten, en in vitro en in vivo CoQ10-deficiëntie modellen.

Resultaten: Mitochondriale dysfunktie ging gepaard met verhoogde expressie van IL-1β, NLRP3 en caspase-1 aktivatie, en verhoogde serum-waarden van pro-inflammatoire cytokinen (IL-1β & IL-18). CoQ10-deficiëntie geïnduceerd via behandeling met p-aminobenzoaat in BMCs en muizen vertoonde NLRP3-inflammasoom aktivatie met uitgesproken algesie [pijn-gevoeligheid]. Een placebo-gecontroleerde test met CoQ10 in FM-patiënten toonde een gereduceerde NLRP3-inflammasoom aktivatie en IL-1β & IL-18 serum-waarden.

Nieuwigheden: Deze resultaten tonen een belangrijke rol van het NLRP3-inflammasoom in de pathogenese van FM en het vermogen van CoQ10 om het inflammasoom onder controle te houden.

Besluiten: Deze bevindingen bieden nieuwe inzichten in de pathogenese van FM en suggereren dat inhibitie van NLRP3-inflammasoom een nieuwe therapeutische interventie voor de ziekte vertegenwoordigt.

INLEIDING

[…] Er zijn nieuwe diagnostische merkers voor FM nodig. Meerdere pathologische veranderingen werden gedocumenteerd bij FM-patiënten. Bijvoorbeeld: studies hebben oxidatieve stress geïmpliceerd bij de pathogenese van FM, wat er op wijst dat mitochondriale dysfunktie geassocieerd kan zijn met dit syndroom. [Zo ook voor M.E.(cvs)] Bovendien zijn er enkele hypothesen die suggereren dat cytokinen een rol kunnen spelen bij FM. Inderdaad: een daling qua mitochondriale massa en coenzyme-Q10 (CoQ10) -waarden, alsook verminderde produktie van mitochondriale reaktieve zuurstof-soorten (ROS), werden gedetekteerd in bloed mononucleaire cellen (BMCs) van FM-patiënten [Cordero MD et al. Coenzyme Q10 distribution in blood is altered in patients with fibromyalgia. Clin Biochem (2009) 42: 732-735 /// Cordero MD et al. Mitochondrial dysfunction and mitophagy activation in blood mononuclear cells of fibromialgia patients: implications in the pathogenesis of the disease. Arthritis Res Ther (2011) 12: R17 * zie onze inleiding]. Aan de andere kanten bleken ROS ook een belangrijke aktivator van inflammasoom-gemedieerde inflammatie [Zhou R et al. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature (2011) 469: 221-5]. Het NLRP3 (‘NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3’ [zie onze inleiding]) -inflammasoom is een molekulair platform dat wordt geaktiveerd na tekenen van cellulair ‘gevaar’, om aangeboren immune verdediging te triggeren via de ontwikkeling van pro-inflammatoire cytokinen (interleukinen IL-1β & IL-18). Om een mogelijke implicatie van mitochondriale dysfunktie bij inflammasoom-aktivatie in FM te onderzoeken, bestudeerden we pathologische mechanismen in BMCs van FM-patiënten en bij 2 modellen, in vitro en in vivo, voor CoQ10-deficiëntie.

EXPERIMENTELE PROCEDURES

[…]

Patiënten

[…] ‘American College of Rheumatology’ diagnostische criteria […] Exclusie-criteria: acute infektueuze ziekten 3 weken voorafgaand aan de studie; neurologicsche, psychiatrische, metabole, auto-immune, met allergie verwante, huid- of chronische inflammatoire ziekte; ongewenste gewoonten (bv. roken, alkohol, enz.); medische aandoeningen die glucocorticoïden-behandeling, analgetica of antidepressiva vereisen; drug-gebruik; zwangerschap of borstvoeding. […] Alle patiënten en controles volgden een standaard evenwichtig dieet (dieet-programma). […]

Interventie

[…] CoQ10 (aangekocht bij Pharma Nord, Vejle, Denemarken) soft-gel capsulen, 40 dagen (300 mg/dag in 3 dosissen) […].

RESULTATEN

Mitochondriale karakteristieken in BMCs van FM-patiënten

BMCs van FM-patiënten vertoonden een significante downregulering van meerdere genen die gerelateerd zijn met mitochondriale biogenese (PGC-1α, TFAM, NRF1). Parallel hiermee: BMCs vertoonden een reductie van expressie-waarden van mitochondriale complexen (complex-I, complex-III & cytochroom-c) [De aktiviteiten van NADH:coenzyme Q1 oxido-reductase (complex-I), succinaat-dehydrogenase (complex-II), cytochroom-c oxidase (complex-IV), ubiquinol:cytochroom-c oxido-reductase (complex-III), succinaat:cytochroom-c reductase (complex-II + complex-III) werden gemeten.] gepaard met verminderde aktiviteiten van complexen van de mitochondriale keten bij 50-60% patiënten, vergeleken met controles. CoQ10 is een belangrijke component van de mitochondriale ademhaling die reducerende equivalenten van complex-I & -II naar complex-III transfereert, en deficiënties van deze elektron- en proton-drager zijn geassocieerd met mitochondriale dysfunktie bij verscheidene aandoeningen bij mensen. Hierbij aansluitend bleken CoQ10-waarden gereduceerd tot 46% van de gemiddelde controle waarde in BMCs van FM-patiënten. Daarnaast: om het effekt van mitochondriale dysfunktie op cellulaire bio-energetica te bepalen, maten we intracellulair ATP [drager van chemische energie, ‘cellulaire brandstof’] in BMCs van controles en FM-patiënten. ATP-waarden waren gereduceerd tot 76% met betrekking tot controles (P < 0.001).

Oxidative stress in BMCs van FM-patiënten

Het is goed bekend dat mitochondriale dysfunktie geassocieerd is met de inductie van ROS-produktie in mitochondrieën. Bovendien werd oxidatieve stress voorgesteld als een relevante gebeurtenis in de pathogenese van FM en een significante positieve correlatie met de klinische symptomen vertoont. Om oxidatieve stress bij FM te kunnen beoordelen, bepaalden we mitochondriale ROS-produktie in BMCs van controles en FM-patiënten d.m.v. MitoSOX, een mitochondriale superoxide indicator [MitoSOX™ rood is een een fluorogene kleurstof ontwikkeld en gevalideerd voor zeer selektive detektie van superoxide in de mitochondrieën van levende cellen.]. De aanmaak van mitochondriaal superoxide was significant verhoogd in BMCs van FM-patiënten in vergelijking met controles (P < 0.001). daarnaast bepaalden we, als merker voor oxidatieve stress, de expressie van 8-oxoguanine glycosylase (OGG1) [enzyme 8-oxoguanine DNA glycolase-1 is een DNA-herstel enzyme], een DNA-glycosylase enzyme [DNA-herstel enzyme dat de beschadigde DNA-base verwijdert maar de suiker-ruggegraat intact houdt.] verantwoordelijk voor de afsplitsing van 7,8-dihydro-8-oxoguanine (8-oxoG), een mutageen base-nevenprodukt dat voorkomt ten gevolge blootstelling van DNA aan ROS, en 8-oxoG waarden in BMCs van patiënten. Gemiddeld vertoonden FM-patiënten significant hogere waarden OGG1 en 8-oxoG in hun BMCs.

Inflammasoom-aktivatie via oxidatieve stress betrokken bij FM-pijn

De post-inflammatoire inductie van mitochondriale biogenese ondersteunt de metabole werking en cel-leefbaarheid, en helpt inflammatie te controleren. Omdat genen betrokken bij mitochondriale biogenese gedownreguleerd bleken in BMCs van FM-patiënten, analyseerden we de aktivatie van inflammasoom-gerelateerde proteïnen. We vonden verhoogde NLRP3 en caspase-1 gen-expressie [caspasen = eiwit-afbrekende enzymen, die een essentiële rol vervullen bij apoptose (geprogrammeerde cel-dood); caspase-1 bleek al ge-upreguleerd bij CVS (zie o.a. ‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS’)], verhoogd NLRP3 proteïne expressie en caspase-1 splitsing, suggestief voor inflammosoom-aktivatie. […] BMCs behandeld met lipopolysaccharide (LPS [molekule die het immuunsysteem aktiveert door het nabootsen van pathogenen]) van Escherichia coli [bakterie] werd gebruikt als positieve controle voor of caspase-1 splitsing. Interessant is dat werd beschreven dat geoxidieerd mtDNA een krachtige aktivator van het NLRP3-inflammasoom is [Shimada K et al. Oxidized Mitochondrial DNA Activates the NLRP3 Inflammasome during Apoptosis. Immunity (2012) 36: 401-14]. Bovendien bleken andere proteïnen betrokken bij inflammasoom- en inflammatie-aktivatie (IL-1β & IL-18) verhoogd in het serum van FM-patiënten. Bij FM-patiënten geïsoleerde en gecultiveerde BMCs vertoonden verhoogde waarden qua IL-1β eiwit; wat aantoont dat deze cellen de cytokinen aktief produceren. Interessant is ook dat BMCs gecultiveerd met 30μM CoQ10 na 24 h een belangrijke reductie van IL-1β en caspase-1 proteïne vertoonden. IL-1β serum-waarden bij FM-patiënten vertoonden een significante negatieve correlatie (P < 0.05) met CoQ10-waarden en een significante positieve correlatie (P < 0.001) met mitochondriale ROS-waarden. De incubatie met CoQ10 van BMCs geïsoleerd bij patiënten induceerde een reductie van IL-1β proteïne. Verder vertoonden IL-1β serum-waarden hoge positieve correlatie met scores op de pijn-schaal voor FM-patiënten. Deze gegevens suggereren dat hoge IL-1β en IL-18 waarden een rol zouden kunnen spelen in de pathofysiologie van FM. Interessant: er werd beschreven dat IL-1β en IL-18 betrokken zijn bij de verhoogde gevoeligheid van de sensorische receptoren, wat betekent dat ze direct pijn veroorzaken of ten minste moduleren [bv. Li WW et al. The NALP1 inflammasome controls cytokine production and nociception in a rat fracture model of complex regional pain syndrome. Pain (2009) 147: 277-86]

Coenzyme-Q10 deficiëntie induceert inflammasoom-aktivatie bij FM

Om de rol van CoQ10 bij het inflammatoir proces bij FM te verifiëren, induceerden we CoQ10-deficiëntie in BMCs van 5 gezonde controles door inhibitie van de endogene CoQ10-biosynthese met 1 mM p-aminobenzoaat (PABA [inhibitor van polyprenyl-4-hydroxybenzoaat transferase, een essentieel enzyme bij de CoQ10-biosynthese]) gedurende 24 h. CoQ10-deficiëntie werd ook geïnduceerd bij muizen d.m.v. sub-chronische behandeling met PABA (2x/daags à 20 mg/kg/dag). De inhibitie van CoQ10 in BMCs had een opmerkelijk effekt op cellulaire bio-energetica: inductie van een daling van 57% van het intracellulair ATP, wat kon worden hersteld na behandeling met 10μM CoQ10. CoQ10-deficiëntie in BMCs induceerde ook verhoogde DNA-oxidatie (OGG1) en inflammasoom-aktivatie (aangetoond door verhoogde expressie van NLRP3 en caspase-1 splitsing), geassocieerd met een significante stijging van IL-1β & IL-18 in het cultuur-medium. Interessant: supplementering met 10 μM CoQ10 induceerde een significante reductie qua DNA-oxidatie, inflammosoom-aktivatie en IL-1β & IL-18 in het cultuur-medium van CoQ10-deficiënte BMCs.

Bij muizen reduceerde PABA-behandeling de waarden van CoQ9 & CoQ10 in BMCs met 30% & 49%, respectievelijk (P < 0.001), vergeleken met onbehandelde controles. Dit effekt ging gepaard met verhoogde expressie van NLRP3, inductie van caspase-1 splitsting in BMCs en verhoogd IL-1β & IL-18 in serum. Eénmalige injecties met PABA in muizen gaf geen verschil tussen onbehandelde en met PABA geïnjekteerde muizen met betrekking tot hitte-pijn (gegevens niet getoond). Toediening van PABA gedurende 5 opéénvolgende dagen gaven echter een uitgesproken algesie bij de warmte-plaat test [‘hot-plate test: muizen worden in een glazen cilinder gehouden om dan te worden losgelaten op een verwarm oppervlak (45-52,5 ± 0,5ºC), de tijd tot ze aan hun pootjes likken wordt gemeten] wanneer de warmte-stimuli 45ºC bereikten (Warmte-plaat test: bij 50ºC waren de latenties 12,06 ± 1,64 & 6.,67 ± 0,61 sec voor onbehandelde en met PABA geïnjekteerde muizen, respectievelijk (P = 0.013); bij 52,5ºC 5,2 ± 0,88 & 3,03 ± 0,23 sec (P = 0.041).), en voor de ‘tail-flick’ (latenties 5,95 ± 0,13 & 3,64 ± 0,26 sec; P < 0.001). [‘tail-flick’ test: staart wordt ondergedompeld in een bad met een temperatuur van 48 ± 0,5ºC en de tijd tot een start-reflex optreedt wordt gemeten] Interessant is dat de IL-1β serum-waarden een sterke positieve correlatie vertoonden met scores op de pijn-schaal bij muizen, gelijkaardig met wat wordt geobserveerd bij FM-patiënten. Routine serum biochemische parameters werden niet beïnvloed door de sub-chronische toediening van PABA bij muizen (data niet getoond).

Orale toediening van CoQ10 bij FM-patiënten reduceert inflammasoom-aktivatie

Een belangrijk obstakel voor de succesvolle behandeling van FM is de beperkte doeltreffendheid van de beschikbare farmacologische behandelingen. Zowat de helft van alle behandelde patiënten ervaarden slechts een matige reductie van hun symptomen, wat er op wijst dat veel FM-patiënten nood hebben aan alternatieve behandelingen. In veel gevallen bleek CoQ10 doeltreffend bij de behandeling van FM [Cordero MD et al. Coenzyme Q10: a novel therapeutic approach for Fibromyalgia? Case series with 5 patients. Mitochondrion (2011) 11: 623-5]. Identificatie van pathofysiologische mechanismen die worden aangepakt met CoQ10-behandeling bij FM is een belangrijk research-doelwit. In dit opzicht voerden we een placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde proef uit bij 20 FM-patiënten, om het effekt van CoQ10 op inflammasoom gen-expressie en inflammasoom serum-merkers te evalueren. Na CoQ10-supplementering bleken NLRP3 en IL-1β genen gedownreguleerd. CoQ10-waarden in BMCs werden hersteld na CoQ10-behandeling (gegevens niet getoond). IL-1β & IL-18 serum-waarden werden significant verminderd in vergelijking met placebo.

BESPREKING

Er werd aangetoond dat inhibitie van complex-I of -III van de mitochondriale respiratoire keten leidt tot de inductie van ROS-produktie en NLRP3-inflammasoom aktivatie. In BMCs van FM-patiënten detekteerden we dysfunktie van de mitochondriale respiratoire keten, CoQ10-deficiëntie, en verhoogde mitochondriale ROS-produktie en OGG-1 expressie (een merker voor geoxideerd DNA), allebei aktivatoren van het inflammasoom en inflammatie. Het inflammasoom kwam naar voor als een onverwachte sensor voor metabool gevaar en stress. Inderdaad: het bleek betrokken bij de ontwikkeling van belangrijke ziekten zoals jicht, type-2 diabetes en obesitas-geïnduceerde insuline-resistentie. Bovendien werd het NLRP3-inflammasoom steeds meer verdacht een belangrijke rol te spelen bij andere menselijke pathologieën zoals kanker, asbestose [stof-long] en Alzheimer’s. FM-patiënten vertoonden verhoogde aktivatie van het inflammasoom in BMCs en verhoogde serum-waarden van pro-inflammatoire cytokinen, zoals IL-1β en IL-18. Interessant: de compenserende aktivatie van mitochondriale biogenese genen was verstoord in BMCs van FM-patiënten. In respons op mitochondriale dysfunktie en inflammatie, verwijderen cellen beschadigde mitochondrieën via autofagie [strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de zogenaamde lysomen; maakt deel uit van normale cel-groei, ontwikkeling en homeostase, en helpt het evenwicht behouden tussen synthese, afbraak en recyclage van cellulaire produkten] en, als een compenserend mechanisme, induceren ze mitochondriale biogenese en upregulering van anti-oxidante en anti-inflammatoire verdediging genen. Er werd mitofagie [Autofagie van (niet-funktionerende) mitochondrieën wordt ook mitofagie genoemd.] bij FM-patiënten gerapporteerd. Er werd echter beschreven dat compenserende mechanismen verstoord zijn in BMCs van FM-patiënten, leidend tot verminderde mitochondriale massa, gereduceerde anti-oxidante waarden en een voorbestemdheid voor inflammatoire schade. Inflammatie bleek geassocieerd met FM-symptomen: sterke positieve correlaties tussen IL-1β & IL-18 serum-waarden en pijn-scores; wat een inflammatoire component bij de inductie van pijn suggereert. Desondanks zijn er discrepanties met betrekking tot de pathologische rol van IL-1β serum-waarden bij FM. Onderzoekers hebben de betrokkenheid getoond van MEFV (gen dat codeert voor pyrine [eiwit geproduceerd door neutrofielen, eosinofielen en monocyten, dat een rol speelt bij inflammatie en de strijd tegen infekties], een belangrijke regulator van het inflammasoom-platform dat caspase-1 aktivatie en IL-1β controleert), dus hun preliminaire data komen overéén met onze resultaten. Wat betreft de betrokkenheid van inflammatoire cytokinen bij FM-pathogenese, hebben we een mitochondriale dysfunktie-afhankelijke toename van TNF-alfa serum-waarden bij FM-patiënten aangetoond, die werd gereduceerd door CoQ10-behandeling.

Overéénkomstig onze resultaten is de negatieve correlatie tussen IL-1β & IL-18 levels en CoQ10-waarden, en de positieve correlatie met mitochondriale ROS-waarden en pijn-schaal scores, ondersteunend voor de hypothese dat inflammatie bij FM afhankelijk is van mitochondriale dysfunktie. Naar ons weten is dit de eerste melding die inflammasoom-aktivatie en zijn associatie met verhoogde waarden qua pro-inflammatoire cytokinen bij FM-patiënten beschrijft. Bovendien droeg deze studie meerdere nieuwe parameters voor die zouden kunnen worden gebruikt als diagnostische biomerkers voor FM. De verdere validatie hiervan (alleen of in combinatie) zou kunnen helpen bij de creatie van objectieve diagnostische testen voor FM [Zo ook voor M.E.(cvs) wellicht]. Toch denken we, niettegenstaande onze resultaten aangaande het inflammasoom bij FM, dat het inflammasoom tot de pathofysiologie van deze ziekte bijdraagt samen met andere inflammasoom-onafhankelijke inflammatoire gebeurtenissen, zoals IL-6, IL-8 of TNF-alfa. Deze inflammatoire parameters zijn geassocieerd met NF-kappaB. Immunohistochemische studies van FM-weefsels onthulden een sterkere expressie van NF-kappaB in spieren, en IL-6, IL-8 & TNF-alfa zijn NF-kappaB-afhankelijke pro-inflammatoire cytokinen.

Samengevat: we hebben (in vitro en in vivo) de betrokkenheid van CoQ10-deficiëntie getoond bij het pathologisch proces van inflammasoom-aktivatie en afgifte van pro-inflammatoire cytokinen. Aangezien pathologische processen kunnen worden omgekeerd door CoQ10-supplementering, stellen we voor dat CoQ10 een geschikte behandeling  zou kunnen zijn voor FM-patiënten. Meer uitgebreide, gecontroleerde klinische proeven zijn nodig om gegevens te verstrekken aangaande de doeltreffendheid van CoQ10 bij FM.

Innovatie

Het inflammasoom krijgt steeds meer aandacht van fundamentele en klinische researchers. Zijn betrokkenheid bij de pathofysiologie van meerdere ziekten genereert nieuwe therapeutische strategieën. Onze studie onthult dat het inflammasoom-complex betrokken is bij de pathofysiologie van FM gemedieerd door CoQ10-deficiëntie. Behandeling met oraal CoQ10 reduceert inflammasoom-aktivatie. Deze bevindingen bieden nieuwe inzichten in de pathogenese van FM en geven nieuwe mogelijke molekulaire doelwitten aan voor de behandeling van deze ziekte.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: