M.E.(cvs)-wetenschap

maart 27, 2009

Spier-metaboreceptoren

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 3:06 pm
Tags: , , , , ,

“Spier-moeheid is te wijten aan een depletie van energie-voorraden in de spier en verminderde neurologische recrutering van de spier.” Lange tijd werd gedacht dat het brandend gevoel in vermoeide spieren het resultaat is van melkzuur (lactaat) afkomstig van het anaërobe metabolisme.

Eerder werd op deze pagina’s al gewag gemaakt dat deze klassieke stelling misschien wel in vraag moet gesteld worden: Dr. Andrew Marks rapporteerde [zie ‘Molekulair mechanisme voor verminderde inspanningscapaciteit’] dat het probleem de calcium-flow in de spier-cellen is. “Het frequent veranderen van calcium in de cellen controleert spier-samentrekking. Maar wanneer de spieren moe worden, lekt calcium via kleine kanaaltjes en dat verzwakken de contracties.”

Prof. Dr. Alan Light van de University of Utah, daarnaast, stelt ook dat het vermoeide gevoel niet direct gerelateerd is met lactaat. Melkzuur is eigenlijk zelfs een “energie-bron voor het hart”. Er wordt gedacht dat er een neurologisch mechanisme is dat de spieren in bedwang houdt zodat men niet te veel weefsel-schade toebrengt bij zware inspanning. Het eigenlijke mechanisme voor deze negatieve feedback was onbekend. Het blijkt dat de sensorische zenuwen in de spier zuur-detekterende receptoren dragen die worden geaktiveerd als melkzuur en zijn geassocieerde protonen [H+, waterstof-ionen] diffuseren uit de spier. De receptoren triggeren intracellulaire signalisering-mechansimen die spier-aktivatie zouden kunnen inhiberen en spierpijn zouden kunnen opwekken. Zijn team publiceerde daarover in een studie getiteld ‘Dorsal root ganglion neurons innervating skeletal muscle respond to physiological combinations of protons, ATP and lactate mediated by ASIC, P2X and TRPV1’. (Journal of Neurophysioly 100: 1184-1201, juni 2008).

Verbazingwekkend is dat deze receptoren blijken in over-expressie te zijn bij patiënten met CVS en fibromyalgie (FMS). “Deze ziekten zijn invaliderend maar on(be)grijpbaar. Deze diagnosen zijn gebaseerd op veralgemeende symptomen van vermoeidheid en spier-pijn. Omdat er geen fysiologische merker is, krijgen deze ziekten een groot sociaal stigma.” De research over deze zuur-detekterende receptoren is nieuw en dus zijn conclusies voorlopig maar het is een opwindende ontdekking.

De zuur-detekterende receptoren lijken én waterstof-protonen én melkzuur tesamen nodig te hebben om de receptor te co-aktiveren. Deze co-aktivatie zou kunnen betekenen dat vermoeidheid specifiek is voor de spier die wordt gebruikt; aangezien lactaat in variabele concentraties in de bloedstroom meegevoerd wordt terwijl protonen worden gebufferd. Het is niet de bedoeling dat één aktieve spier een andere, ongebruikte door diffusie van één enkele signalisering-molekule. Om een specifieke spier te vermoeien zijn én melkzuur én protonen nodig, die allebei op de zelfde plaats op hetzelfde tijdstip zijn.

Dr. Steven Liggett, researcher aan de ‘University of Maryland’ die hart-falen onderzoekt, vraagt zich echter af of het wel voorzichtig is om dit mechanisme (bij atleten bv.) te ontwijken: “Misschien is het een beschermend mechanisme. Misschien is vermoeidheid een manier om te zeggen dat men in de gevaren-zone komt…

Er zijn op het moment nog geen resultaten bij CVS gepubliceerd. We kunnen hier wel relevante informatie uit bovenvermeld artikel (bij muizen) meegeven…

Dorsal root ganglion neurons innervating skeletal muscle respond to physiological combinations of protons ATP and lactate mediated by ASIC, P2X and TRPV1

Alan R. Light1*, Ronald W. Hughen1, Jie Zhang2, Jon Rainier3, Zhuqing Liu3 and Jeewoo Lee4

1 Anesthesiology, University of Utah, Salt Lake City, Utah, United States

2 Physiology, University of Utah, Salt Lake City, Utah, United States

3 Chemistry, University of Utah, Salt Lake City, Utah, United States

4 College of Pharmacy, Seoul National University, Seoul, Korea, Republic of Korea

De gepaste stimuli en molekulaire receptoren voor spier-metaboreceptoren en nociceptors worden nog onderzocht. Wij gebruikten calcium-beeldvorming bij primaire culturen van ‘sensory dorsal root ganglion’ [DRG = een nodule in een dorsale ruggemerg-zenuwtak met cel-lichamen van neuronen die impulsen van receptoren of organen naar het CZS sturen.] neuronen van C57Bl/6 muizen om kandidaten te bepalen voor metabolieten die de adequate stimuli en receptoren zouden kunnen zijn die deze stimuli zouden kunnen detekteren. Labeling met DiI [Een fluorescente kleurstof die zich in het mebraan van bepaalde types cellen nestelt zodat hun positie nauwkeurig bepaald kan worden.] bepaalde dat sommige van deze neuronen skelet-spieren bezenuwden. We vonden dat combinaties van protonen, ATP [cellulaire brandstof] en lactaat veel effektiever waren dan individueel aangewende stoffen bij het aktiveren van snelle calcium-stijgingen in ‘dorsal root ganglion’ neuronen die spieren bezenuwen. Antagonisten voor P2X, ASIC en TRPV1 receptoren suggereerden dat deze drie receptoren samen werken om protonen, ATP en lactaat te detekteren wanneer ze samen worden gepresenteerd in fysiologisch relevante concentraties. Er werden twee populaties DRG-neuronen die spieren bezenuwen gevonden. Eén reageerde op lage concentraties metabolieten (waarschijnlijk onschadelijk) en gebruikte ASIC3, P2X5 en TRPV1 als molekulaire receptoren om deze metabolieten te detekteren. De andere reageerde op hoge concentraties metabolieten (waarschijnlijk schadelijk) en gebruikte ASIC3, P2X4 en TRPV1 als hun molekulaire receptoren. We besluiten dat een combinatie van ASIC, P2X5 en/of P2X4 en TRPV1 de molekulaire receptoren zijn die worden gebruikt om metabolieten te detekteren bij sensorische neuronen die spieren bezenuwen. Verder concluderen we dat de adequate stimuli voor spier-metaboreceptoren en nociceptors combinaties zijn van protonen, ATP en lactaat.

[Voor experten:

ASIC = ‘Acid-Sensing Ion-Channel’; ASICs maken deel uit van een super-familie natrium-kanalen en worden geaktiveerd door een toename van extracellulaire zuurte (weefsel-acidose). In weefsel wordt zuurte veroorzaakt door een daling van de pH (zuurtegraad) die voorkomt bij acute en chronische pijn-aandoeningen inclusief inflammatie, angina, beroerte, ischemische hart-ziekte, arthritis, kanker en traumatische verwondingen. Er werden zes isoformen geïdentificeerd: ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 en ASIC4. ASIC3 is bv. sterk vertegenwoordigd in de primaire sensorische neuronen die pijnlijke sensaties detekteren en signaleren aan de hersenen, dus een attractief doelwit voor de behandeling van pijn. ASIC3 detekteert melkzuur-acidose die ontstaat bij het anaërobe metabolisme en wordt gezien als een belangrijke component van de zuur-detekterende pijn-respons.

P2X = purinerge (P2) receptoren; zijn membraan ion-kanalen die openen in respons op binding met extracellulair ATP. Ze worden onderverdeeld in twee families en verder in verschillende subtypes: P2X(1-7) en P2Y(1-13). P2X-receptoren bestaan uit meerder homo- of hetero-multimere subunits die ionen-kanalen vormen. Alle P2X receptoren zijn doorlaatbaar voor kleine monovalente kationen, sommige hebben een significante doorlaatbaarheid voor calcium of anionen. Meerdere P2X subtypes komen tot expressie bij immuuncellen waar ze betrokken zijn bij chemotaxis, apoptosie en secretie van of inflammatoire mediatoren. De P2Y-receptoren zijn via G-eiwitten gekoppeld aan fosfolipase-C of aan adenylaat-cyclase (stimulatie/inhibitie). Zowel vasculaire endotheelcellen, gladde spiercellen, macrofagen en bloedplaatjes brengen een of meerdere subtypes tot expressie.

TRPV = ‘Transient Receptor Potential of the Vanilloid type’, de capsaicine-receptor; vier aan de vanilloïde receptor 1 (VR1) gerelateerde proteïnen vormen een sub-groep van de ‘transient receptor potential’ (TRP) familie van ion-kanalen. Leden van de vanilloïde receptor-familie (TRPV) worden geaktiveerd door een diversiteit aan stimuli, inclusief hitte, protonen, lipiden, forbols, fosforylatie, veranderingen in extracellulaire osmolariteit en/of druk, en depletie van intracellulaire Ca2+ voorraden. VR1 is het enige ion-kanaal dat wordt geaktiveerd door vanilloïden zoals capsaicine [een bestanddeel van rode chilli-pepers dat sensorische zenuw-vezels aktiveert via TRPV1 en zo neuropeptiden zoals calcitonine gen gerelateerd peptide (CRGP) en substantie-P afgeeft.]. Het zijn excellente molekulaire kandidaten om sensorische en/of cellulaire rollen te vervullen.]

Het onderzoekers-echtpaar Kathleen (psychiater; ‘University of Utah Pain Research Centre’) & Alan Light (bioloog, pijn-researcher) van de ‘National Institue of Neurological Disorder and Stroke’ aan de ‘University of Utah’ (V.S.) rapporteerden op een congres over adrenerge [Een klasse receptoren die specifiek binden met en geaktiveerd worden door de catecholaminen adrenaline (epinefrine) en noradrenaline (norepinefrine). Veel cellen dragen deze receptoren en binding met een agonist zal over het algemeen een sympathische respons (de ‘vecht-of-vlucht respons’) veroorzaken. De hartslag zal bv. verhogen en de pupillen verwijden, energie wordt gemobiliseerd en de bloedstroom wordt afgeleid van niet-essentiële organen naar de skelet-spieren. Er zijn drie soorten: alfa-, beta- en dopamine-receptoren.] en sensorische [Er zijn vijf types. Mechanoreceptoren merken vervorming van de receptor of het weefsel op. Thermoreceptoren merken veranderingen in de temperatuur op. Nocireceptoren merken weefselschade op. Fotorecpetoren merken licht op. Chemoreceptoren merken chemische veranderingen op.] receptoren na matige inspanning bij CVS.

Biomerkers in de maak??? Ze hebben er hoop op dat metingen van bloed-parameters na inspanning kunnen helpen biomerkers voor CVS en fibro te ontwikkelen. Waarschuwing: Er moet bevestiging komen dat de responsen specifiek zijn voor CVS en fibro, en ook niet voorkomen bij andere aandoeningen zoals MS of vermoeidheid na kanker.

Tesamen (en met hun team – Ron Hughen, B.S., Adrea White, PhD en Lucinda Bateman M.D.) onderzoeken ze de mechanismen die betrokken zijn bij de chronische pijn die 40%-70% van de CVS-patiënten treft. De studie wil bepalen of receptoren op bloed-cellen in verhoogde aantallen voorkomen en over-aktief zijn bij mensen met CVS en geassocieerd zijn met verhoogde pijn-gevoeligheid. Prof. Kathy Light theoretiseert dat stijgingen van specifieke receptoren na inspanning bloed-biomerkers voor CVS kunnen zijn en kunnen leiden tot een medische test om CVS-patiënten te identiceren.

Hun onderzoeksaanvraag bij het ‘Office of Research on Women’s Health’ (ORWH; orwh.od.nih.gov) getiteld ‘Stress and Neuro-immune Dysergulation in Chronic Fatigue Patients’ werd als volgt beschreven…

Het betreft research naar neuro-immune en sensorische ontregeling bij patiënten met CVS in parallel met onderzoek in een dier-model. […] De neurale, endocriene en cytokine-veranderingen onderliggend aan de buitenmatige vermoeidheid en pijn voor en na inspanning zijn niet goed gekend maar sommige biomerker-veranderingen lijken te verschillen bij subgroepen van CVS-patiënten, wat wijst op een heterogene aandoening. Research bij muizen door Dr. Alan Light [zie hierboven] bekrachtigt het potentieel belang van ATP en recent geïdentificeerde ion-kanalen die responderen op ATP en melkzuur bij post-exertionele vermoeidheid en spier-pijn. Samen met het voorafgaandelijk [(nog) niet gepubliceerd] klinisch onderzoek door Dr. Kathleen Light wijzend op ontregeling van adrenerge en cytokine-respons tijdens stressoren bij CVS vs. gezonde controles, en tussen patiënten met CVS vs. fibromyalgie (FMS), stelden ze 2 piloot-studies voor.

De eerste studie peilt naar gecoördineerde patronen van de mogelijks ontregelde biomerkers […]. De responsen worden gemeten voor, tijdens en direct en 24 h na mentale en fysiceke inspanning. De biomerkers omvatten indexen voor cardiovasculaire adrenergische aktiviteit (hartslag-variabilitiet, hartslag (HR) en bloeddruk (BP) reaktiviteit op stress en totale vasculaire resistentie), adrenomedullaire (epinefrine en norepinefrine), adrenocorticale (cortisol en ACTH) en tien pro- en anti-inflammatoire cytokinen/immuun-merkers […]. Ook verschillen en inspanning-gerelateerde veranderingen in expressie van alfa- en beta-adrenergische, ASIC, TRPV en P2X receptoren worden gemeten. […] In de tweede studie wordt de ‘Utah Population Database’ [stamboom van pioniers en hun afstammelingen] gebruikt om de familiale/genetische component van CVS (met en zonder co-morbide FMS) te exploreren. Biogeneticus Dr. Lisa Cannon-Albright gebruikt daarbij twee methoden: het testen van de verwantschap bij patiënten en schatting van het relatief risico bij naaste en verre verwanten. […]

Hier is wat Prof. Kathleen Light daarover rapporteerde op de OFFER Conferentie 13sep2008; http://www.offerutah.org)

Genen zijn hoogstwaarschijnlijk betrokken bij CVS en fibromyalgie, op twee manieren: overgeërfde genen betekenen een constitutionele kwetsbaarheid; en dan kan een blootstelling aan bv. een infektie, trauma/ongeluk of grote stress-factor de gen-expressie beïnvloeden die het begin of het verergeren van symptomen triggert. Inspanning kan ook gen-expressie veranderen…

Sensorische mechanismen betrokken bij spier-pijn en vermoeidheid worden nog steeds niet begrepen. Pijn bij werkende spieren die niet overduidelijk beschadigd zijn, is iets dat we allemaal hebben meegemaakt maar de betrokken mechanismen begint men nu nog maar te documenteren. Hetzelfde geldt voor spier-moeheid die, zoals pijn, een vitale beschermende sensorische gewaarwording is maar waarvan zelfs nog minder is geweten.

Er bestaat een paradox bij CVS en fibromyalgie wat betreft inspanning. Graduele toename van inspanning van het gehele lichaam is één van de meeste effektieve behandelingen om geleidelijk de symptomen te verminderen en de funktie te normaliseren. Toch veroorzaakt inspanning, zelfs op een matig niveau, een verergering van pijn en vermoeidheid bij deze patiënten 24 of 48 uur (en soms veel langer) nadien.

[…]

De vraag rijst: kunnen veranderingen na inspanning een manier zijn om biomerkers voor CVS te vinden? Kunnen in het bloed biomerkers worden gevonden die geassocieerd zijn met deze vertraagd opkomende spier-pijn en vermoeidheid bij CVS- & fibro-patiënten? Waarom merkers in het bloed? Omdat deze testen traditioneel zijn in de medische praktijk en worden beschouwd als zijnde objectief, hard bewijs. Een dergelijke benadering vermijdt wettelijke bezwaren over subjectiviteit, simulatie of ziekte-winst (verzekering of invaliditeit).

Dezelfde milde inspanningstaak om dezelfde hartslag en bloeddruk te bereiken; kan heel verschillende effekten geven bij patiënten met CVS & fibromyalgie tegenover gezonde, pijn-vrije individuen.

RESULTATEN [(nog) niet gepubliceerd]

30 minuten na inspanning [‘whole body exercise’ maar 70% van maximum], en tot 8, 24 en 48 uur na inspanning hadden CVS-patiënten met en zonder FMS een verhoging van één ion-kanaal receptor (type P) [op leukocyten] tot 4 maal het niveau van voor de inspanning. Dit was niet het geval bij gezonde indviduen. Volgens Alan Light’s research bij dieren lijkt dit type receptor bijzonder gevoelig voor vermoeidheid.

30 minuten na inspanning, en tot 8, 24 en 48 uur na inspanning hadden patiënten met FMS alsook CVS een verhoging van één ion-kanaal receptor (type A) tot 2 maal het niveau van voor de inspanning. Hier ook, was dit niet het geval bij gezonde indviduen. Dit type receptor lijkt gevoelig voor spier-pijn en vermoeidheid.

CVS- & FMS-patiënten hadden een verhoging in receptoren die aktiviteit van het sympathetisch zenuwestelsel detekteren (adrenerge receptoren) tot 2 à 6 maal het niveau van voor de inspanning. Kathleen Light en William Maixner vonden [ook (nog) niet gepubliceerd] ook dat zeer lage dosissen propranolol [niet-selectieve beta-blokker] leidden tot een vermindering van klinische pijn bij FMS- en TMD-patiënten. [TMD = ‘temporomandibular disorder’; aandoening van het scharniergewricht in de kaak gepaard gaan met pijn e.a. symtomen]

[…]

Met dank aan Prof. Alan Light voor artikels en duiding.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: