M.E.(cvs)-wetenschap

december 10, 2011

Kynurenine mechanisme hypothese

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 8:55 am
Tags: , , , , , , ,

In artikels en op congressen wordt meer en meer gesproken over IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase; een enzyme bij het tryptofaan-metabolisme). Dr. Keith Kelley (University of Illinois) stelt bv. voor dat dit enzyme immunomodulerend zou kunnen werken, dat het de ‘hoofschakelaar’ zou kunnen zijn die een infektie kan doen omslaan naar langdurige inflammatie. Hij toonde, bij muizen, dat systemische infektie leidt tot cerebrale inflammatie (en dus slaap, gemoed, pijn-gevoeligheid en moeheid zou kunnen beïnvloeden). Dit wordt verder onderzocht…

In ‘Experimental evaluation of an altered tryptophan-metabolism in fibromyalgia’ (Adv Exp Med Biol. 2003;527:265-75) bestudeerden MJ Schwarz M et al. de hypothese dat een verstoring van het tryptofaan-metabolisme aan de grondslag van fibromyalgie zou kunnen liggen. Ze voerden een tryptofaan-depletie test uit bij 17 FM-patiënten en 17 controles, en maten (o.a.) tryptofaan Er werd een gewijzigd tryptofaan-metabolisme gevonden in een subgroep van de FM-patiënten (6/17)…

In afwachting van verdere rapportering hieromtrent gingen we alvast op zoek naar wat meer achtergrond-informatie…

————————-

Int J Tryptophan Res. 2011;4:47-8 (brief aan de uitgever)

Kynurenine Pathway Hypothesis: The Nature of the Chronic Fatigue Syndrome Revisited

Dr Adele Blankfield B.Sc. M.B., B.Ch., 29 Wills Street, KEW VIC 3101, Australia

[…]

Tryptofaan bleek het enige voeding-supplement met enige therapeutische belofte bij CVS. [Werbach MR. Nutritional strategies for treating Chronic Fatigue Syndrome. Altern Med Rev. (2000) 5: 93-108] het komt tussen in neuro-geleiding en immuun-funkties. Het tryptofaan/kynurenine mechanisme met een gebrekkig IDO enzyme en IFN-gamma [zie hieronder], zouden een belangrijke sleutel kunnen bieden tot de immunologie van chronisch smeulende CVS-infekties en algemene morbiditeit.

————————-

Int J Tryptophan Res. 2009;2:1-19

REVIEW

Kynurenine Pathway Metabolites in Humans: Disease and Healthy States

Yiquan Chen1 & Gilles J. Guillemin1,2

1 School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney 2052, Australia

2 St. Vincent’s Centre for Applied Medical Research, Darlinghurst 2010, Australia

Samenvatting

Tryptofaan is een essentieel aminozuur dat kan worden gemetaboliseerd via verschillende mechanismen, waarvan het kynurenine mechanisme het belangrijkste is. Het eerste enzyme van dit mechanisme, indoleamine-2,3-dioxygenase, wordt sterk gestimuleerd door inflammatoire molekulen, in het bijzonder interferon-gamma. Zodoende wordt het kynurenine mechanisme dikwijls systematisch ge-upreguleerd wanneer de immuun-respons wordt geaktiveerd. De biologische betekenis is dat 1) de depletie van tryptofaan en de produktie van kynurenines een belangrijke modulerende rol speelt bij de immuun-respons; en 2) enkele van de kynurenines, zoals quinolinezuur, 3-hydroxykynurenine en kynureninezuur neuro-aktief zijn. Er werd aangetoond dat het kynurenine mechanisme betrokken is bij veel ziekten en aandoeningen, inclusief Alzheimer’s, Amyotrofe Laterale Sclerose, Huntington’s, AIDS dementia complex, malaria, kanker, depressie en schizofrene, waar onevenwichten qua tryptofaan en kynurenines werden gevonden. Deze bespreking compileert de meeste van deze studies en biedt een overzicht van hoe het kynurenine mechanisme zou kunnen bijdragen tot ziekte-ontwikkeling, en van de concentraties van tryptofaan en kynurenines in het serum, cerebrospinaal vocht en hersen-weefsels bij controles en patiënten.

Inleiding

Tryptofaan is één van de 9 essentiële aminozuren dat het menselijk lichaam niet in staat is te synthetiseren en dat dus moet worden verkregen via externe bronnen. Eénmaal door het lichaam geabsorbeerd, reist tryptofaan rond via de perifere circulatie gebonden aan albumine of in vrije vorm, de twee toestanden houden elkaar in evenwicht, waarbij het eerste maximaal 90% voor zijn rekening neemt. (1) Tryptofaan kan echter alleen door de bloed-hersen-barrière worden getransporteerd in zijn vrije vorm, via de competitieve en niet-specifieke L-type aminozuur transporter. Eens in het centraal zenuwstelsel (CZS), fungeert tryptofaan als een voorloper voor de verschillende metabole mechanismen. Deze veelzijdigheid leidt tot verschillende eind-produkten, zoals eiwitten, serotonine en kynurenines. In zowel de perifere als de centrale systemen, vertegenwoordigt het kynurenine mechanisme een belangrijke route voor de metabolisering van tryptofaan.

Tijdens de kynurenine route, wordt tryptofaan geoxideerd door splitsing van de indol-ring [bepaalde chemische struktuur], geïnitieerd door tryptofaan 2,3-dioxygenase (TDO), indolamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO-1) of IDO-2, een nieuw ontdekt IDO-gerelateerde enzym. TDO is voornamelijk in de lever te vinden en wordt geïnduceerd door tryptofaan of corticosteroïden. IDO-1, aan de andere kant, is het belangrijkste extra-hepatisch [buiten de lever] enzyme en kan worden gevonden in tal van cellen, o.a. macrofagen, microglia, neuronen en astrocyten. [Guillemin GJ, Smythe G, Takikawa O. Brew BJ. Expression of indoleamine 2,3-dioxygenase and production of quinolinic acid by human microglia, astrocytes and neurons. Glia. (2005) 49: 15-23; zie ook de eerdere artikels over glia] Het wordt ge-upreguleerd door bepaalde cytokinen en inflammatoire molekulen, zoals lipopolysacchariden, amyloïd-peptiden [amyloïden = onoplosbare fibreuze proteïne-aggregaten] en humaan immunodeficiëntie virus (HIV) eiwitten, maar zijn meest krachtige stimulator is interferon-gamma (IFN-γ). IFN-γ is in staat om zowel gen-expressie als enzymatische aktiviteit van IDO-1 te induceren. Er werd een IDO-gerelateerd enzyme, IDO-2, geïdentificeerd. De genen coderend voor IDO-1 en IDO-2 zijn naast elkaar gelegen en IDO-2 beschikt over vergelijkbare strukturele en enzymatische aktiviteiten als IDO-1. IDO-2 verschilt echter qua expressie-patroon en signalisering-mechanisme, en wordt preferentieel geïnhibeerd door D-1-methyl-tryptofaan.

Tryptofaan doorloopt de kynurenine route totdat het uiteindelijke produkt, nicotinamide-adenosine-dinucleotide (NAD) wordt gevormd; kynurenine is het eerste stabiele tussen-produkt dat wordt gevormd. Vervolgens worden verschillende andere neuro-aktieve tussen-produkten gegenereerd. Deze omvatten het vrije radikalen genererende 3-hydroxyanthranilzuur, quinolinezuur (excito-toxine en N-methyl-D-asparaginezuur (NMDA) receptor agonist), de NMDA-antagonist kynureninezuur en het neuro-protektief picolinezuur.

Tijdens een immuun-respons leidt de afgifte van IFN-γ door geaktiveerde T-cellen en leukocyten tot een versnelde en aanhoudende afbraak van tryptofaan. Er werd eerst gespeculeerd dat dit een verdediging-mechanisme zou zijn dat tumor-cellen, ziekteverwekkers en parasieten uithongert wat betreft tryptofaan. […] Nader in-vitro onderzoek vond echter dat tryptofaan-depletie een anti-proliferatief en apoptotisch effekt op T-cellen had. Met name werd het algemeen controlerend, niet-onderdrukbaar-2 (‘general control non-derepressible-2’, GCN2) kinase [enzyme dat aminozuur-deficiëntie ‘voelt’] geïdentificeerd als een belangrijke mediator in IDO-1 geïnduceerde tryptofaan-depletie immunosuppressie. De aktivatie van GCN2 triggert een stress-respons programma dat kan leiden tot cel-cyclus stilstand, differentiatie, aanpassing of apoptose. Bovendien kunnen enkele van de kynurenines, zoals quinolinezuur en 3-hydroxyanthranilzuur, ook effektief de T-cel proliferatie onderdrukken. Deze inhibitie lijkt zich selektief te richten op immuun-cellen die aktivering ondergaan en deze kynurenines kunnen samen werken om een additief effekt op te leveren. Ten slotte is de produktie van het excito-toxine quinolinezuur vaak aanzienlijk toegenomen na inflammatie en de daaruit voortvloeiende immuun-aktivatie.

Tot op heden is het kynurenine mechanisme betrokken gebleken bij verscheidene ziekten en aandoeningen, waaronder AIDS dementie complex, de ziekte van Alzheimer, schizofrenie, de ziekte van Huntington, Amyotrofe Laterale Sclerose (ALS) en neoplasie [vorming van goed- of kwaadaardige gezwellen door celvermeerdering], en talrijke studies hebben de waarden gemeten van tryptofaan en kynurenines bij deze aandoeningen. Aanzienlijke onevenwichten qua tryptofaan en zijn metabolieten werden vaak waargenomen, die wanneer ze binnen de normale grenzen werden teruggebracht, dikwijls hebben geleid tot verlichting van de symptomen. Dit overzicht brengt de meeste van deze studies samen om een beter idee te geven van de te verwachten verschillen qua tryptofaan- en kynurenine-waarden in het serum, cerebrospinaal vocht (CSV) en de hersenen bij de zieken en gezonden.

De kynurenines

Kynureninezuur * 3-hydroxyanthranilinezuur * Picolinezuur * Quinolinezuur

[gedetailleerd overzicht van de literatuur]

Het kynurenine mechanisme bij ziekte-toestanden

Onder verscheidene pathologische omstandigheden werd een versnelde afbraak van tryptofaan, met een begeleidende toename in kynurenines vaak waargenomen in het serum, CSV en/of hersen-weefsel, vaak waargenomen. Bovendien wordt de afbraak van tryptofaan via de kynurenine route vaak bij voorkeur naar de produktie van quinolinezuur gestuurd.

De pathologieën geassocieerd met de upregulering van het kynurenine mechanisme omvatten infektie-ziekten (bv. HIV), neurologische aandoeningen (bv. Alzheimer, Huntington en ALS), stemming-stoornissen (bv. schizofrenie, depressie en angst), auto-immuunziekten (bv. M.S. en Reumatoïde Artritis), perifere aandoeningen (bv. cardiovasculaire aandoeningen) en maligniteit (bv. haematologische neoplasie en colorectale kanker). Er werden echter ook significante verhogingen van tryptofaan-concentraties gemeld bij long- en borst-kanker.

We hebben ook een toename qua tryptofaan-waarden vastgesteld in stalen van ALS-patiënten (niet gepubliceerd). We speculeren dat dit fenomeen zou kunnen worden geassocieerd met ofwel een verstoring qua albumine-binding van tryptofaan, een over-compensatie naar aanleiding van verminderde tryptofaan-concentraties in de hersenen en/of een slecht funktioneren van het L-type aminozuur-transporter aan de bloed-hersen-barrière bij ALS. Niettegenstaande de verhoging van tryptofaan, vertoonden ALS-patiënten nog steeds een hogere kynurenine/tryptofaan (K/T) -ratio – een index voor IDO-aktiviteit – dan controle-individuen, ten gevolge een significante gelijktijdige stijging van kynurenine.

De versterkte afbraak van tryptofaan en een hogere K/T-ratio wordt ook vaak geassocieerd met gevorderde ziekte-stadia, meer ernstige symptomen of een fatale afloop. Het is echter belangrijk op te merken dat een progressieve toename qua tryptofaan-afbraak deel uitmaakt van het ‘normaal’ veroudering-proces. Niettemin is de mate van tryptofaan-depletie nog veel substantiëler bij neurodegeneratieve aandoeningen, in vergelijking met normale veroudering en de meeste studies aangaande pathologische aandoeningen werden uitgevoerd met behulp voor leeftijd gematchte controle-individuen.

In sommige studies werden ook neopterine-concentraties gemeten. Neopterine is een merker voor immuun-aktivatie en toont een correlatie met de K/T-verhouding en kynurenine, en is omgekeerd evenredig met tryptofaan. Dit wijst op een toename van de endogene IFN-γ produktie en een upregulering van het kynurenine mechanisme. Inderdaad: HIV-patiënten vertonen een 10-voudige toename van IFN-γ.

Als HIV-patiënten worden behandeld met hoog aktieve anti-retrovirale therapie (HAART) of anti-retrovirale behandelingen (ARV), die significant de immuun-aktivatie doen afnemen door de daling van virale belasting, volgt dikwijls een her-aanvulling qua tryptofaan, en vermindering van kynurenine en quinolinezuur. Het is interessant op te merken dat de wijziging qua tryptofaan-waarden zich voordeden in afwezigheid van enige dieet-wijzigingen en dat veranderingen in de K/T-ratio sterk correleerden met HIV mRNA en aantal CD4+ T-cellen.

De belangrijkste gevolgen van de dramatische daling qua tryptofaan zijn dus waarschijnlijk immunosuppressie en immunodeficiëntie, wat vooral duidelijk is bij HIV-infektie maar ook bij auto-immuunziekten en kanker. Andere effekten zijn gewicht-verlies, stemming-stoornissen en cognitieve stoornissen.

Bij anorexia nervosa hadden patiënten met ondergewicht lagere tryptofaan-waarden, die stegen bij normalisering van het gewicht. De associatie tussen tryptofaan-waarden en de ontwikkeling van cachexie [veralgemeende zwakte-toestand] en gewicht-verlies zijn ook zichtbaar in neoplasie. Dit zou kunnen geassocieerd zijn met de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α bv.), met een prominente plaats bij spier-pathofysiologie.  Het verhoogde katabolisme van tryptofaan via de kynurenine route kan dit essentiel aminozuur ook afleiden weg van eiwit-synthese en zodoende bijdragen tot gewicht-verlies en spier-uitputting.

Tryptofaan fungeert ook als een voorloper voor de synthese van serotonine, dat een brede werking heeft, waarvan twee in verband staan met stemming en cognitief funktioneren. Onevenwichten qua kynurenines en een significante daling van 5-hydroxyindol-azijnzuur (5-HIAA), een serotonine-metaboliet, werden gemeld bij o.a. majeure depressie, M.S. en cardiovasculaire ziekten. De aktivatie van de immuun-respons werd echter ook gepostuleerd als een oorzaak voor depressie en er bestaat een sterke associatie tussen inflammatoire ziekten en depressie.

Bij normale individuen verminderde de doelbewuste afbraak van tryptofaan selektief het lange-termijn geheugen, in tegenstelling met de resultaten waargenomen na toediening van selektieve serotonine-heropname remmers. Bij Alzheimer- en Huntington-patiënten was de K/T-ratio ook omgekeerd gecorreleerd met de cognitieve prestaties, en bij HIV-1 patiënten verbeterde een behandeling met HAART, wat tryptofaan-niveaus verhoogt, sterk de cognitieve funktie.

Mogelijke behandelingen met betrekking tot het kynurenine mechanisme

De betrokkenheid van de kynurenine route bij een brede waaier aan aandoeningen suggereert dat onderzoek naar de behandel-strategieën gericht op dit mechanisme een alternatieve behandelingwijze kunnen bieden of als aanvulling kunnen dienen op wat al beschikbaar is.

Niacine-supplementering

Eén van de gevolgen van versnelde degradatie en uitputting van tryptofaan in het lichaam is de onderdrukking van T-cel proliferatie, die de immuniteit van het lichaam in het gedrang brengt. Aanvulling van tryptofaan kan leiden tot een verbeterde immuun-respons maar kan ook onbedoeld leiden tot een toename van neurotoxinen. Niacine-supplementering biedt echter een indirecte manier om tryptofaan te verhogen en werkt als feedback-mechanisme om IDO-1 aktiviteit te onderdrukken. In klinische studies, werd voeding-supplementering met nicacine bij HIV-1 patiënten in verband gebracht met hogere CD4-waarden en verbeterde overleving. [Niacine wordt ook nicotinezuur, vitamine-B3 of vitamine PP genoemd.]

IDO-inhibitoren

De onderdrukking van IDO-1 aktiviteit werd rechtsreeks aangepakt bij kanker-onderzoek. Met behulp van transgene muizen met borst-kanker, bleken IDO-1-remmers, 1-methyl-DL-tryptofaan en methyl-thiohydantoïne-tryptofaan, in staat om de doeltreffendheid van chemotherapie-medicijnen te versterken en tumor-regressie te bevorderen zonder de bijwerkingen te verhogen. De ontdekking van de preferentiële inhibitie van D-l-methyl-tryptofaan op IDO-2 zou ook de sleutel tot het begrijpen van het mechanisme achter de anti-tumorale werking van 1-methyl-tryptofaan kunnen bieden en bij het ontwerpen van toekomstige IDO-remmers.

Kynurenine-analogen

Een andere benadering om het kynurenine-mechanisme te modificeren is het doen overhellen van het evenwicht van kynurenines naar neuroprotektie toe en weg van neurotoxiciteit. Er zijn verschillende therapeutische middelen, op de markt of in klinische studies, die óf analogen zijn van neuroprotektieve kynurenines, óf de produktie van quinolinezuur remmen. Zij omvatten: 4-chlorokynurenine, laquinimod, leflunomide, tranilast, nicotinylalanine, meta-nitrobenzoylalanine en Ro61-8048.

7-chlorokynurenate, een synthetisch derivaat van kynureninezuur, vermindert het neurotoxisch effect van quinolinezuur door het blokkeren van de glycine-modulerende site van de NMDA-receptor. 7-chlorokynurenate passeert echter met grote moeite de bloed-hersen-barrière. 4-chlorokynurenine, een voorloper van 7-chlorokynurenaat, is anderzijds in staat om dit obstakel te overwinnen. Toegediend samen met quinolinezuur in vivo, wordt 4-chlorokynurenine met succes omgezet in het aktieve 7-chlorokynurenaat, wat neuroprotektie biedt.

Laquinimod (ABR-215.062), een nieuw synthetisch quinoline, bleek in pre-klinische studies immunomodulerende eigenschappen te hebben zonder immunosuppressie. In een dier-model voor M.S., experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE), vertraagde laquinimod ziekte-progressie, remde de infiltratie van CD4+ T-cellen en macrofagen in het centraal zenuwstelsel, en moduleerde de immuun-respons ten voordele van de Th2/Th3 cytokines IL-4, IL-10 en ‘transforming growth factor ‘(TGF-P). Bovendien reduceerde behandeling met laquinimod bij patiënten met hervallende M.S., met succes de ontwikkeling van aktieve laesies.

Leflunomide (Avara ®), een immunosuppressief en anti-inflammatoir pro-medicijn, wordt in vivo omgezet in terflunomide (A771126). Terflunomide is een inhibitor van mitochondriaal dihydro-orotaat-dehydrogenase, een essentieel enzyme voor pyrimidine-synthese [stikstof-basen waaruit nucleïnezuren zijn opgebouwd]. In 1998 heeft de ‘Food and Drug Administration’ (FDA, USA) leflunomide goedgekeurd voor de behandeling van Reumatoïde Artritis. Bovendien bleek, in een fase-II onderzoek bij M.S.-patiënten, terflunomide goed te worden verdragen en doeltreffend te zijn qua vermindering van aktieve laesies.

Tranilast (Rizaben ®), een synthetisch medicijn […], is in staat de afgifte van chemische mediatoren, TGF-β te remmen en angiogenese [vorming van bloedvaten] te onderdrukken. Tranilast is doeltreffend tegen veel ziekten, zoals allergische rhinitis, atopische dermatitis en bronchiale astma. Wanneer het werd getest bij EAE, inhibeerde tranilast de werking van Thl-cellen en verbeterde die van Th2-cellen, vergelijkbaar met die van natuurlijke tryptofaan-katabolieten 3-hydroxyanthranilzuur en 3-hydroxykynureninezuur.

Ten slotte zijn kynurenine-hydroxylase-remmers ook effektief bij het omleiden van het kynurenine-mechanisme weg van de synthese van quinolinezuur naar die van kynureninezuur. Deze verbindingen omvatten nicotinylalanine, meta-nitrobenzoylalanine en Ro61-8048. Nicotinylalanine, een analoog van kynurenine, beschermt de hersenen tegen geïnduceerde epileptische aanvallen […]. Met meta-nitrobenzoylalanine werden sedatie en anti-convulsieve effekten bereikt bij ratten […]. In muizen waarbij het immuunsysteem was geaktiveerd, verlaagde meta-nitronemzoylalanine ook significant de aanmaak van quinolinezuur in het bloed en de hersenen. Met Ro61-8048 is er een extra voordeel qua vermindering van glutamaat-waarden in de extracellulaire ruimten van de basale ganglia bij ratten, met behoud van het leer- en geheugen-proces. In ratten met EAE verminderde de toediening van Ro61-8048 aanzienlijk de neurotoxische niveaus van 3-hydroxykynurenine en quinolinezuur in het centraal zenuwstelsel, en in een muis-model voor cerebrale malaria verhoogde het aanzienlijk de neuroprotektieve niveaus van picolinezuur, voorkwam de ontwikkeling van neurologische symptomen en verlengde de overleving maal drie. Net zoals meta-nitrobenzoylalanine deed ook Ro61-8048 het neuronaal verlies te wijten aan de hersen-ischemie dalen.

Besluit

De kynurenine route is een doeltreffend mechanisme wat betreft het moduleren van de immuun-respons en in het induceren van immuun-tolerantie. Dit wordt bereikt door het versnellen van de afbraak van tryptofaan en het genereren van kynurenines. De metabolieten van het mechanisme, met hun verschillende inherente eigenschappen, kunnen ook elkaars effekten versterken of tegenwerken. Door het meten van de waarden van tryptofaan, kynurenines en de K/T-verhouding onder verschillende pathologische omstandigheden, kan de mate van immuun-aktivatie en de relatie tussen het kynurenine mechanisme en ziektebeelden worden afgeleid. Er is echter nog veel onderzoek nodig om de complexe interaktie tussen tryptofaan, IDO en kynurenines onderling, en in het CZS en in de periferie volledig te begrijpen. Met de schijnbaar overwegende betrokkenheid van het kynurenine mechanisme bij een breed scala van verschillende ziekten en aandoeningen, kan de kennis verkregen uit onderzoek gericht op het kynurenine mechanisme worden vertaald in het ontwerpen van nieuwe en meer doeltreffende behandel-strategieën.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: