Onderstaand onderzoek werd gefinancierd door de (Britse) ‘Medical Research Council’ & ME Research UK. Het is een vervolg op ‘Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging’ van Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA, Blamire AM, Newton JL; in Journal of Internal Medicine (2012) 271: 264-70 (‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)’).
Prof. Julia Newton en haar team (Universiteit van Newcastle) bevestigden de eerdere bevindingen bij M.E.(cvs)-patiënten. Ze maten verschillende parameters qua hart-volume, grootte van het hart en bloed-volumes. Er bleek 25% minder bloed in hun hart binnen te komen (eind-diastolisch volume). Dit betekent dat het hart minder goed dan normaal wordt gevuld. Het volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt is verminderd. De hart-massa was ook bijna een kwart lager. De lage cardiale ‘output’ (hoeveelheid bloed dat het hart per minuut wegpompt; slag-volume x hart-frequentie) van de patiënten blijkt gerelateerd met het verminderde bloed-volume, dat sterk gecorrleerd is met hart-wand-massa. De afname van het plasma-volume bleek gerelateerd met de vermoeidheid-graad (vermoeidheid-ipact schaal). Enzoverder.
Eerder hebben andere teams een ‘klein hart’, een laag bloed-volume en een verminderde ‘cardiale output’ geconstateerd (referenties in het artikel). Daarnaast is het ook belangrijk te onderonderstrepen dat de afwijkingen niet gerelateerd zijn aan de duur van de ziekte (deconditionering als oorzaak is dus heel erg ónwaarschijnlijk). Iets waar de ‘biopsychociale school’ altijd afkomt als hun (non-)argument voor cognitieve gedragtherapie/ graduele oefentherapie. Dit mist dus elke wetenschappelijke grond!
Het Newcastle team stelt voor te bekijken wat het verhogen van het bloed-volume (intraveneus toedienen van zout-oplossing) zou doen en of het hart dan zijn normale grootte terugkrijgt. Dr. David S. Bell (Amerikaans M.E.(cvs) expert) vertelde in één van z’n nieuwsbrieven (2006) – geen wetenschappelijke publicatie! – over M.E.(cvs)-patiënten die daardoor verbeteren maar er zijn nadelen en risico’s (infektie) aan verbonden. Prof. Marvin Medow (New York Medical College) onderzoekt het aanwenden van een specifieke isotone orale rehydratie-oplossing (‘ORS W.H.O. formula’; die naast natrium ook glucose bevat) bij M.E.(cvs) maar het is nog wachten op een publicatie…
————————-
Open Heart Vol 3, #1 (juni 2016)
Reduced cardiac volumes in Chronic Fatigue Syndrome associate with plasma volume but not length of disease: a cohort study
Julia L Newton (1,2,*), Andreas Finkelmeyer (1,3), George Petrides (2), James Frith (1,2), Tim Hodgson (3), Laura Maclachlan (1), Guy MacGowan (1,2), Andrew M Blamire (1,3)
1 Institute of Cellular Medicine, Newcastle upon Tyne, UK
2 Newcastle University, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK
3 Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle upon Tyne, UK
Samenvatting
Doelstellingen Om de potentiële mechanismen te onderzoeken die aan de basis liggen van de hart-abnormaliteiten die worden gezien bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) werd gebruik gemaakt van niet-invasieve cardiale impedantie meting [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume], en bepalingen van de rode bloedcel massa en het plasma-volume.
Methodes Er werden cardiale MR [magnetische resonantie] onderzoeken uitgevoerd bij deelnemers met CVS (Fukuda; n = 47) en geval-per-geval gematchte controles. Ook totaal volume (TV), rode bloedcellen volume (RCV) en plasma-volume (PV) werd gemeten (41 CVS & 10 controles) d.m.v. simultane 51-chroom labeling van de rode bloedcellen en 125-jodium labeling van serum-albumine.
Resultaten De duur van de ziekte in de CVS-groep was gemiddeld 14 ± 10 jaar. De CVS-patiënten hadden significant verminderde eind-systolische en eind-diastolische volumes [systole = fase waarin de kamers van het hart samentrekken] samen met gereduceerde end-diastolische hartwand-massas (allemaal p < 0.0001). Het gemiddelde RCV was 1.565 ± 443 ml waarbij 26/41 (63%) waarden vertoonden onder 95% van wat wordt verwacht. Het PV was 2.659 ± 529 ml met 13/41 (32%) < 95% van de verwachte waarde. Er waren sterke positieve correlaties tussen TV, RCV & PV en cardiale eind-diastolische hartwand-massa (allemaal p < 0.0001). Toenemende vermoeidheid-graad correlereerde negatief met lager PV (p = 0.04). Er waren geen verbanden tussen om het even welke MR of volume-metingen en ziekte-duur, wat suggereert dat deconditionering onwaarschijnlijk de oorzaak van deze abnormaliteiten.
Besluiten Deze studie bevestigt een associatie tussen gereduceerde hart-volumes en bloed-volume bij CVS. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur, cardiale en plasma-volumes suggereert dat de bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. De relatie tussen plasma-volume en ernst van de vermoeidheid-symptomen suggereert een mogelijk therapeutisch doelwit bij CVS.
INLEIDING
Studies uitgevoerd op basis van een waaier aan modaliteiten hebben aangetoond dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geassocieerd is met abnormaliteiten van de hart-funktie. Echocardiografische en impedantie-studies hebben verstoorde cardiale contractiliteit [Peckerman A, La Manca JJ, Krishna KA. Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2003) 326: 55-60 /// LaManca JJ, Peckerman A, Walker J et al. Cardiovascular response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol (1999) 19: 111-20] en verminderde funktie van het linker ventrikel (LV) bevestigd. Strukturele cardiale MR toonde gereduceerde eind-diastolische afmetingen en hart-‘output’ [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd], en detekteerde een verstoorde cardiale bio-energetische werking. [Hollingsworth KG, Jones DEJ, Taylor R et al. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2010) 40: 608-15 /// Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome. J Intern Med (2012) 271: 264-70 (zie link in onze inleiding)] De ernst van deze hart-abnormaliteiten lijkt ook verband te houden met de ernst van de symptomen. Dit leidde tot de suggestie dat mensen met CVS een primaire cardiale abnormaliteit hebben die verantwoordelijk is voor minstens een aantal van hun symptomen. Deze symptomen omvatten orthostatische intolerantie die de funktionele capaciteit van de patiënten beperkt en hun levenskwaliteit voorspelt. [Costigan A, Elliott C, McDonald C et al. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. QJM (2010) 103: 589-95] Inderdaad: het kleine hart aangetoond in eerdere studies bleek zich meer uitgesproken te manifesteren bij CVS-patiënten met orthostatische intolerantie. [Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34: 782-6; zie ook ‘Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie’] Studies deden de hypothese ontstaan dat de talrijke, bij CVS-patiënten geïdentificeerde hart-abnormaliteiten kunnen voorkomen ten gevolgde hypovolemie [laag bloed-volume] en/of deconditionering. [Hurwitz BE, Coryell VT, Parker M et al. Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci (2010) 118: 125-35 /// Farquhar WB, Hunt BE, Taylor JA et al. Blood volume and its relation to peak O2 consumption and physical activity in patients with chronic fatigue. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2002) 282: H66-71] Hart-studies hebben er toe geleid dat de beschrijving van CVS als een ‘klein hart syndroom’ [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and “small heart”. J Cardiol (2009) 54: 29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33] toe te schrijven zou zijn aan deconditionering in de context van hypovolemie, eerder dan aan een primaire cardiale abnormaliteit, waarbij de initiator een verminderde ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] secundair zou zijn aan verstoorde hydratatie [water/vocht-opname].
In deze studie hier, breiden we onze eerdere MR-studies van het hart uit naar een tweede groep om onze oorspronkelijke bevindingen van een verminderd hart-volume te bevestigen en we gaan verder met het verkennen van de potentiële mechanismen die aan de basis liggen van de cardiale abnormaliteiten, inclusief niet-invasieve hart-impedantie-metingen, en bepaling van de rode bloedcel massa en het plasma-volume (PV), bij dezelfde individuen.
METHODES
Deelnemers
De deelnemers werden gerecruteerd als onderdeel van een studie gericht op het begrijpen van de pathogenese van autonome dysfunktie bij CVS-patiënten. Ze voldeden aan de diagnostische criteria voor CVS [Fukuda 1994] hoewel ze werden uitgesloten als ze positief waren voor een episode van majeure depressie […] of vaso-aktieve medicijnen namen of diabetes hadden. De vermoeidheid-impact werd bepaald d.m.v. de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS). Controles […] dezelfde inclusie- en exclusie-criteria […]
Procedure
[…] Alle metingen gebeurden op hetzelfde tijdstip van de dag en na een licht ontbijt. Na 10 min rust zonder metingen, werd de hartslag en bloeddruk gedurende 10 min opgenomen in liggende rust.
Hart-MR
[…] Deelnemers in ruglig. ECG-‘gating’ [Een elektrocardiogram begeleidt de opname zodat de resulterende beelden het hart toont terwijl het samentrekt.]. Hart-MR cine[matografische] beeldvorming [MRI-sequenties worden gesynchroniseerd en zo worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] werd aangewend ter bepaling van de cardiale morfologie, en systolische en diastolische funktie. […] Een ervaren radioloog berekende LV-massa, systolische en diastolische parameters (allemaal gecontroleerd voor lichaamsoppervlakte).
Rode bloedcel volume & PV
Metingen van het rode RCV en PV […] werden berekend op basis van een techniek waarbij simultaan rode bloedcellen werd gelabeld met 51Cr en serum-albumine met 125I. De concentraties radio-aktiviteit werden gemeten in bloedstalen afgenomen 15, 30 & 45 min na injektie en vergeleken met standaarden […]. Totaal bloed-volume werd berekend door de 2 op te tellen. […]
Statistische analyse
[…]
RESULTATEN
Hart MR
Er werd cardiale MR uitgevoerd bij 47 deelnemers met CVS die geval-per-geval waren gematcht voor leeftijd en geslacht met 47 controles. […] De gemiddelde (± SD) ziekte-duur voor de CVS-groep was 14 (± 10) jaar.
Vergeleken met de controle-groep, hadden de CVS-patiënten een significant gereduceerd eind-systolisch volume (ESV) en eind-diastolisch volume (EDV) samen met gedaalde eind-diastolische hartwand-massas. Interessant: zowel slag-volume (gecontroleerd voor lichaamsoppervlakte), systolische bloeddruk (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP) waren significant lager bij CVS-patiënten t.o.v. controles.
PV & RCV
Bij 41 CVS-patiënten en 10 controles werd verder PV en RCV bepaald. Het gemiddelde (± SD) RCV was 1.565 (± 443) ml waarbij 26/41 (68%) van de patiënten waarden hadden onder 95% van de normaal verwachte waarde. Het gemiddelde (± SD) PV was 2.659 (± 529) ml waarbij 13/41 (32%) van de patiënten waarden hadden onder 95% van de normaal verwachte waarde. Het totaal volume was lager in de CVS-groep t.o.v. de controles (4.236 (139) vs 4.396 (180)) hoewel dit niet statistisch significant was.
Relatie met hart-struktuur en funktionele parameters
Er waren sterke positieve correlaties tussen totaal volume en eind-diastolische hartwand-massa […]. Interessant: wanneer we impedantie-cardiografie beschouwen, waren er positieve verbanden tussen de variabiliteit van de gemiddelde bloeddruk (MAP) en DBP […] maar niet met SBP en totaal volume. Totaal volume was ook negatief geassocieerd met cardiale index [cardiale ‘output’ gedeeld door lichaam-oppervlakte] en linker-ventrikel arbeid-index (LVWI) [hoeveelheid arbeid die het linker hart-ventrikel moet uitvoeren om elke minuut bloed te pompen – maat voor myocardiale samentrekbaarheid] […].
Relaties met vermoeidheid-graad en ziekte-duur
Wanneer we de verbanden bekeken met de ernst van de vermoeidheid en de duur van de zieke, was er geen relatie tussen toenemende vermoeidheid en totaal volume of RCV; er was echter een significant negatieve relatie tussen toenemende vermoeidheid-graad (gemeten via FIS) en lager PV. Er waren geen verbanden tussen de MR- of volume-metingen en ziekte-duur; wat suggereert dat deconditionering ónwaarschijnlijk als oorzaak voor deze abnormaliteiten kan worden aangeduid.
Multivariate analyse
Om de hypothese te verkennen dat mensen met CVS kleine harten hebben omdat ze fysiek gedeconditioneerd zouden zijn, voerden we een lineaire regressie uit. In het model namen we de ziekte-duur en de vermoeidheid-ernst op. Eind-diastolische hartwand-massa was niet geassocieerd met ziekte-duur (waarbij werd gecontroleerd voor factoren waarvan wordt verwacht dat ze de grootte van het hart bepalen).
BESPREKING
Deze studie bevestigt- in een tweede, grotere groep – de gedaalde EDVs die werden gezien in onze eerdere studies. Onze oorspronkelijke studie werd ook uitgebreid naar de bevestiging dat, bij hetzelfde individu, de associatie tussen verminderde cardiale volumes en RCV & PV. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur, en de MR-abnormaliteiten en PV suggereert dat onze bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. In de plaats daarvan kan een gereduceerd hart-volume een (vooraf-bestaande) kwetsbaarheid vormen voor het ontwikkelen van CVS; hoewel grotere, bij voorkeur longitudinale studies nodig zullen zijn om deze hypothese te ondersteunen. Belangrijk is dat er ook een verband is tussen PV en de ernst van de vermoeidheid-symptomen bij CVS-patiënten, wat suggereert dat dit een mogelijk therapeutisch doelwit is.
Anders dan bij de eerste hart MR-studie, was de huidige groep zeer specifiek gedefinieerd en werden individuen met een formele diagnose van depressie uitgesloten. Dit laat ons daarom toe definitief te zijn in ons besluit dat de gedetekteerde abnormaliteiten niét secundair zijn aan depressie.
De CVS-groep had een significant lagere ‘stroke-index’ [SI (‘stroke’ of slag-index) = SV (‘stroke’ of slag-volume) gedeeld door lichaamsoppervlakte], en SBP & DBP in vergelijking met de gematchte controles. Dit werd eerder al gerapporteerd bij CVS op basis van 24h ambulante bloeddruk-meting. [Newton JL, Sheth A, Shin J et al. Lower ambulatory blood pressure in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosom Med (2009) 71: 361-5] Deze bevinding kan een funktionele consequentie van de verminderde hart-funktie betekenen die de hoge prevalentie van orthostatische intolerantie die wordt gezien bij mensen met CVS kan verklaren. Een alternatieve hypothese is dat de daling qua bloeddruk een primair probleem is met een impact op de hart-funktie als secundair fenomeen. Beide mechanismen zouden kunnen wijzen op met behandeling-doelwit dat mogelijks de levenskwaliteit kan verbeteren bij mensen met vermoeidheid geassocieerd met autonome symptomen.
In de CVS-groep, had de helft RCV-metingen onder 95% van wat wordt verwacht en bijna een derde zat onder deze drempel voor PV. Slechts 10 controles ondergingen bepalingen van RCV & PV, en hoewel er geen statistische verschillen waren tussen de CVS- en de controle-populatie, is dit waarschijnlijk gerelateerd aan het beperkt aantal controles. Er zijn normen beschikbaar voor RCV- en PV-metingen, en het is interessant het aandeel te bepalen met een waarde onder de 95% van de verwachte; dit leidt tot onze speculatie – ook het verband tussen PV en vermoeidheid-ernst in overweging nemend – dat het volume [bloed] in het vasculair systeem minstens een rol speelt bij de symptomen die worden ervaren door mensen met CVS en een mogelijk therapeutisch doelwit is.
De richting van het verband tussen gereduceerde PV en hart-volumes is nog niet bewezen en er zijn verdere studies nodig waarbij het PV wordt verhoogd, om het effekt te bepalen van deze interventie op de hart-funktie en de symptomen ervaren door CVS-patiënten. Er zijn anekdotische gegevens waar patiënten symptomatische verbeteringen beschrijven na toediening van intraveneus vocht. [Dr Bell; zie onze inleiding] Onze bevindingen zouden wijzen naar een mogelijke verklaring van deze subjectieve verbetering en toekomstig werk zal interventies omvatten waarbij het vocht-volume wordt hersteld bij CVS-patiënten en de potentiële verbetering van de funktionele stoornissen van het hart verkennen die worden gezien in de huidige studie, inclusief de progressieve normalisatie van LV-massa. Een dergelijke studie zou de belangrijkheid van de bloed-volume reductie vaststellen en bepalen of er geen primaire myocardiale gebreken zijn, buiten deze die worden veroorzaakt door een laag bloed-volume.
Onze bevindingen zouden verder bewijs kunnen leveren ter ondersteuning van de rol van een cardiovasculair-fysiologisch probleem aan de basis van CVS. EDV is het volume bloed in het rechter en/of linker ventrikel op het einde van het ‘laden’ of vullen (diastole), of de hoeveelheid bloed in de ventrikels net vóór de systole. Aangezien hogere EDVs grotere uitzetting van het ventrikel veroorzaken, wordt EDV dikwijls als synoniem gebruikt voor ‘pre-load’, wat refereert naar de lengte van de sarcomeren [eenvoudig gezegd: de samentrekkende eenheden in de spiervezels] in de hart-spier vóór de contractie (systole). Een toename qua EDV verhoogt de ‘pre-load’ van het hart en via Frank-Starling mechanismen [intern regel-mechanisme dat ervoor zorgt dat bij toenemende aanvoer van bloed het hart krachtiger samentrekt] van het hart, verhoogt de hoeveelheid van het bloed dat uit het ventrikel wordt geperst tijdens systole (slag-volume). Aangezien twee-derde van het bloed in de systemische circulatie zich in het veneus systeem bevindt, is EDV nauw verwant met ‘venous compliance’. [Het vermogen van een hol orgaan/bloedvat om uit te zetten en in volume te vergroten bij toenemende druk, of de neiging om de terugslag te weerstaan en naar zijn oorspronkelijke afmetingen terug te keren.] Toename van de ‘venous compliance’ doet de capaciteit/inhoud van de aders stijgen, wat de ‘venous return’ [VR; veneuze terugkeer: het naar het hart terugkerende bloed] en daardoor het EDV reduceert. Het is daarom mogelijk dat de in deze studie gedetekteerde abnormaliteiten problemen vertegenwoordigen die voortkomen uit stoornissen van de ‘venous compliance’, wat dan weer mogelijks therapeutische opportuniteiten biedt die verder onderzoek vereisen.
Deze studie heeft een aantal beperkingen. Het is belangrijk te erkennen dat, hoewel de bevindingen statistisch significant zijn, er verder dient verder te worden onderzocht of deze klinisch significant of oorzakelijk zijn, idealiter in een goed ontworpen interventie-studie.
Deze studie bevestigt een verband tussen verminderde hart-volumes en bloed-bij CVS. Het ontbreken van een relatie tussen ziekte-duur en om ‘t even welke hart- of bloed-volume parameter suggereert dat onze bevindingen niét secundair zijn aan deconditionering. Het verband tussen PV en ernst van vermoeidheid-symptomen suggereert echter een potentieel therapeutisch doelwit bij CVS.
————————-
Deze bevindingen wijzen op hart-abnormaliteiten. Oorzaak of gevolg? Dit blijft onduidelijk. Naast het hart kan ook de bloedsomloop dus een rol spelen…
De researchers alluderen ook op het feit dat de abnormaliteiten (vooral de vermindering qua eind-diastolisch bloed-volume) te wijten kan zijn aan ‘venous compliance’ (het vermogen van de aders om ‘tegen te duwen’ eens ze met bloed gevuld zijn) – de bloedsomloop dus. Hoe voller de venen, hoe meer ‘tegendruk’ ze zouden moet geven om het bloed te doen bewegen. Het zou kunnen dat de aders bij M.E.(cvs) te ‘slap’ zijn in respons op het vullen met bloed. Er zijn een aantal factoren die deze ‘venous compliance’ kunnen beïnvloeden (o.a. het renine-angiotensine systeem – RAS; soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd; medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie.). De Japanese onderzoeker Kunihisa Miwa rapporteerde in het artikel ‘Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’ trouwens dat de “renine-aldosterone & anti-diuretisch hormoon systemen ge-downreguleerd” zijn bij CVS. (Zie ook referentie hierboven.)
In een artikel (Unexplained exertional dyspnea caused by low ventricular filling pressures: results from clinical invasive cardiopulmonary exercise testing. Pulmonary Circulation (2016) 6: 55-62) o.l.v. David M. Systrom (‘Brigham and Women’s hospital’ in Boston) – niet zo zeer over M.E.(cvs) maar over onverklaarde inspanning-intolerantie – wordt besloten: “Ontoereikende ventrikulaire vulling die verband houdt met lage veneuze druk is klinisch relevant voor inspanning-intolerantie. Deze onderzoekers gaven deze individuen ook een IV zout-oplossing. Velen verbeterden en dit suggereert dat lage bloed-volumes een deel van het probleem zijn. Maar sommige problemen bleven en dat zette de researchers aan te zeggen dat ‘venous capacitance’ (“ontoereikende veneuze terugkeer een gevolg kan zijn van verstoorde venoconstrictie van uitzetbare bloedvaten”) belangrijker is dan het totaal intravasculair volume. Andere studies hadden het over een mogelijke bijdrage van ontoereikende perifere vasoconstrictie, cardiale sympathische dysautonomie of auto-immune autonome neuropathie. Ook hier werd duidelijk gemaakt dat deconditionering niét de oorzaak van inspanning-intolerantie is.
In een commentaar (‘Chronic Fatigue Syndrome: comments on deconditioning, blood-volume and resulting cardiac function’ in Clin Sci (2009) 118: 121-3) door Julian M Stewart (‘New York Medical College’) werd er al op gewezen dat verlaagde hart-output en bloed-volume niet impliceren dat er sprake is van hart-ziekte maar dat er eerder een aanwijzing voor “circulatoire gevolgen van de verminderde cardiale output” (circulatoire stoornis)…
M.E.(cvs)-wetenschap 
Plaats een reactie