M.E.(cvs)-wetenschap

juni 2, 2018

Sympathische bezenuwing van het hart & autonome dysfunktie bij CVS

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 7:12 am
Tags: , , ,

Een bijkomende studie van het team rond Prof. Julia Newton (financieel ondersteund door de ‘Medical Research Council UK’ & ‘ME Research UK’). Lees ook over hun eerder werk: ‘Verstoorde bloeddruk-variabiliteit bij CVS – een potentiële biomerker’ & ‘Gedaald hart-volume bij CVS geassocieerd met plasma-volume maar niet met ziekte-duur’.

Zie ook ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)’ & ‘Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)’ (Jo Nijs en co).

Onderstaand artikel bekijkt de cardiale sympathische innervatie, de zenuw-voorziening van de hartspier.

Langdurig te hoge sympathische aktivatie leidt tot een toename van noradrenaline in de synaps-spleet en daarmee tot een vermindering qua dichtheid van receptoren op de myocard (hartspier) -cel. Uiteindelijk resulteert een langdurig verhoogde sympathische aktiviteit in verminderde cardiale sympathische innervatie (denervatie). Een gevolg hiervan is een vermindering in slagkracht van het hart. Cardiale sympathische denervatie leidt ook tot autonome dysfunktie.

Het sympathisch zenuwstelsel houdt het hart onder controle tijdens stress (belasting). De neurogene controle van het hart gaat echter van het onderhouden van de basis-taken in rust tot de noden bij maximale prestaties. Daartoe integreren sympathische zenuwknopen zowel perifere als centrale input-signalen en geven ze informatie door aan het hart via motor-neuronen (directe interaktie met hartspier-cellen). Cardiale sympathische zenuwen hebben een belangrijke rol, met name bij inspanning, bij het verhogen van de hartslag, cardiale contractiliteit, en bloeddruk.

————————-

Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior (2017) 5: 184-186

Brief aan de uitgever

Cardiac sympathetic innervation associates with autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome – a pilot study

George Petrides (1), Pawel Zalewski (2), David McCulloch (1), Laura Maclachlan (3), Andreas Finkelmeyer (3,4), Tim Hodgson (4), Andrew Blamire (3,4), Julia L. Newton (1,3)

1Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK

2Ludwik Rydygier Collegium Medicum in Bydgoszcz, Nicolaus Copernicus University, Toruń, Poland

3Institute of Cellular Medicine, Medical School, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK

4Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK

Ondanks het feit dat de haemodynamische abnormaliteiten bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) goed gedocumenteerd zijn, blijft de aard van de onderliggende problemen van het autonoom zenuwstelsel die aan de basis van deze bevindingen liggen onduidelijk. Studies uitgevoerd bij subgroepen van mensen met CVS suggereren cardiale sympathische denervatie [verlies van zenuwen]. [Er wordt verwezen naar: Schondorf R, Freeman R.The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci. (1999) 317: 117-123]

Meta-jodium-benzylguanidine (MIBG) beeldvorming biedt een kwantitatieve meting van cardiale sympathische innervatie [autonome bezenuwing van het hart]. Cardiale MIBG-scanning wordt klinisch aangewend om lokale myocardiale sympathische zenuw-beschadiging bij hart-ziekte en dysautonomie [funktie-stoornis van het autonoom zenuwstelsel] in te schatten, in het bijzonder abnormaliteiten die voortvloeien uit sympathische innervatie. In deze studie onderzochten we mogelijke mechanismen die aan de basis kunnen liggen van de autonome abnormaliteiten die worden gezien bij CVS (Fukuda diagnostische criteria). Deelnemers die positief screenden voor een majeure depressie […] werden uitgesloten. Vermoeidheid werd gemeten d.m.v. de ‘Fatigue Impact Scale’.

De autonome funktie werd continu beoordeeld gedurende 10 min rust in ruglig […] via metingen van hartslag – & bloeddruk-variabiliteit, en baroreflex-sensitiviteit (BRS) [baroreflex = regelsysteem van het lichaam dat zorgt voor de instandhouding van de bloeddruk] […]. Er werden lage-frequentie (LF) en hoge-frequentie (HF) banden gerapporteerd voor hartslag-, systolische en diastolische bloeddruk-variabiliteit, en LF/HF-verhouding. Deze variabiliteit-indicatoren weerspiegelen autonome controle: hogere HF-waarden geven grotere vagale (parasympathische) modulatie aan en hogere LF-waarden duiden op een overwegend sympathische modulatie. De LF/HF-ratio is een maat voor de ‘sympathovagale balans’ en hogere waarden suggereren grotere sympathische dominantie.

Myocardiale innervatie beeldvorming met jodium-123-meta-jodium-benzylguanidine (123I-MIBG) scintigrafie [techniek waarbij een radioaktieve merker wordt aangewend om een orgaan of een funktie te visualiseren] biedt een non-invasief instrument voor het onderzoeken van cardiale sympathische innervatie. MIBG is een analoog van guanethidine [medicijn tegen hypertensie dat de afgifte van catecholaminen zoals norepinefrine (noradrenaline) vermindert] en wordt opgenomen door de post-ganglionische [van het ganglion (zenuwknoop; bevat cel-lichamen van afferente zenuwen) naar het doel-orgaan] pre-synaptische [gelegen op een axon (uitloper van een neuron)] zenuw-uiteinden van het adrenerg [aktivatie door de catecholaminen adrenaline en noradrenaline] zenuwstelsel. Na depolarisatie wordt MIBG vrijgegeven in de synaptische spleet [synaps-spleet; tussen 2 zenuwcellen of tussen een zenuwcel en een zenuwcel] zoals noradrenaline maar wordt niet gemetaboliseerd. Het merken van MIBG met jodium-123 (123I) laat visualisatie van adrenerge innervatie in vivo toe. Bij deze scintigrafische methode voor myocardiale beeldvorming wordt 123I-MIBG intraveneus toegediend in rust en de beeldvorming geschiedt na 10-30 min. Er worden vlakte-beelden met vooraanzicht gebruikt om de cardiale sympathische funktie te evalueren. De gebieden van belang worden ingesteld op het hart en mediastinum [ruimte tussen de longen met o.a. onder andere het hart, de luchtpijp, de aorta, een aantal grote bloedvaten, …] om gemiddelden voor elk te verkrijgen, waarna H/M-ratios [hart/mediastinum verhouding van de signalen verkregen via 123I-MIBG scintigrafie] worden berekend om de mate van accumulatie in het hart te geven. De bovenste normale waarde wordt gedefinieerd als < 2.6. Verhoogde sympathische aktiviteit is geassocieerd met een lage myocardiale MIBG. […]

9 mensen met CVS (waarvan 5 vrouwen) ondergingen het onderzoek. De gemiddelde leeftijd (± SD) was 51 (± 6,7). De ziekteduur was 17 ± 11 jaar (7-28). De gemiddelde H/M-ratio was 2,94 ± 0,7; waarbij 6/9 (67%) van de CVS-patiënten waarden boven de bovenste grens voor normaliteit zaten.

Er waren geen significante correlaties tussen de MIBG-bevindingen en de ziekteduur (gegevens niet getoond). Er waren significante correlaties tussen H/M-ratio en BRS in rust (p = .008), en tussen verhoogde parasympathische funktie gemeten als HF hartslag-variabiliteit (p = .03). Een stijgende H/M-ratio hield verband met een verschuiving qua sympathetico-vagaal evenwicht (p < .04) gemeten via de LF/HF-verhouding voor hartslag-variabiliteit en diastolische bloeddruk variabiliteit. Verhoogde cardiale sympathische innervatie (gemeten via MIBG) bleek ook geassocieerd met lagere vermoeidheidsgraad (p = .04).

Verstoorde cardiale 123I-MIBG opname was geassocieerd met verhoogde vermoeidheidsgraad bij CVS. Deze studie suggereert dat de autonome dysfunktie die wordt gezien bij CVS-patiënten, ten dele, gerelateerd zou kunnen zijn met abnormaliteiten qua cardiale sympathische innervatie die symptomatische consequenties heeft voor mensen met de ziekte.

Door CVS-patiënten met co-morbide depressie uit te sluiten, kunnen we er op vertrouwen dat onze bevindingen niet beïnvloed worden door depressie. Ook het ontbreken van een verband met ziekteduur suggereert dat deconditionering waarschijnlijk niet de oorzaak is. We denken dat de associaties tussen cardiale sympathische innervatie en de perifere autonome abnormaliteiten die frequent worden gezien bij CVS de oorzaak kunnen zijn van deze abnormaliteiten en potentiële therapeutische mogelijkheden vertegenwoordigen. [Er wordt niet vermeld welke deze zouden kunnen zijn…]

Een toename qua MIBG-opname kan te wijten zijn aan verhoogde neuronale aktiviteit die leidt tot verhoogde aktieve opname door transporters of gestegen densiteit qua sympathische neuronen. Chronische, ongereguleerde toename qua sympathische output kan resulteren in desensitisatie van post-synaptische adrenerge receptoren die zich manifesteert als verzwakte sympathische responsen. Eerdere studies hebben bevestigd dat cardiale sympathische denervatie verband houdt met vermoeidheid [studie bij patiënten met Parkinson’s]. Op dit moment kunnen we de oorzaak niet aanduiden aangezien de studiegroep klein is. Er wordt gesuggereerd dat onze bevindingen replicatie verdienen bij andere goed gekarakteriseerde groepen.

Onze bevindingen van een verband tussen cardiale sympathische innervatie en autonome dysfunktie zijn consistent met eerdere studies [‘carotid sinus syndrome’, een ziekte van het autonoom zenuwstelsel] en suggereren dat CVS-individuen gestoorde myocardiale adrenerge innervatie en adrenerge innervatie defekten vertonen.

Advertenties

januari 12, 2018

Verhoogd BNP bij CVS – verband met cardiale dysfunktie

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 12:18 pm
Tags: , , ,

BNP (‘brain natriuretic peptide) is een proteïne dat wordt gesekreteerd door de hart-ventrikels (aangemaakt in specifieke cellen van de hartspier), vooral wanneer sprake is van overbelasting van het hart (bv. bij hart-falen, verhoogde weerstand van bloedvaten). BNP corrigeert verhoogde bloeddruk en te veel vocht in de bloedvaten (uitscheiding van water en zout).

Onderstaande studie, geleid door Prof. Julia Newton, geeft aan dat het meten van BNP een middel zou kunnen zijn om CVS-patiënten te identificeren die hart-problemen hebben.

Lees ook ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’…

————————-

Open Heart Vol 4, #2. e000697 (2017)

Elevated brain natriuretic peptide levels in Chronic Fatigue Syndrome associate with cardiac dysfunction: a case control study

Cara Tomas (1), Andreas Finkelmeyer (1,2), Tim Hodgson (2), Laura MacLachlan (1), Guy A MacGowan (1,3), Andrew M Blamire (1,2), Julia L Newton (1,4,*)

(1) Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

(2) Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle University, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

(3) Cardiology, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

(4) CRESTA, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle, Newcastle upon Tyne, UK

Samenvatting

Doelstellingen Het verkennen van de waarden van het ‘brain natriuretic peptide’ (BNP) en onderzoeken hoe deze verband houden met cardiale abnormaliteiten bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS).

Methodes Er werden cardiale magnetische resonantie onderzoeken uitgevoerd m.b.v. een 3T Philips Intera Achieva scanner bij deelnemers met CVS (Fukuda) en een groep sedentaire controles die was gematcht voor leeftijd en geslacht. Het BNP in het plasma werd ook gemeten via een enzyme-immuno-assay bij 42 CVS-patiënten en 10 controles.

Resultaten De BNP-waarden waren significant hoger in de CVS-groep vergeleken met de gematchte controles (P = 0.013). Wanneer we de hart-volumes (eind-diastolisch & eind-systolisch) tussen deze met een hoog BNP (> 400 pg/ml) en een laag BNP (< 400 pg/ml) vergeleken, bleken er significant lagere hart-volumes bij een hoger BNP bij zowel eind-systolische en eind-diastolische volumes (P = 0.05). Er waren geen verbanden tussen vermoeidheid-graad, ziekte-duur en BNP-waarden (P = 0.2), wat suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat onze bevindingen gerelateerd zijn met deconditionering.

Besluit Deze studie bevestigt een associatie tussen gedaalde hart-volumes en BNP bij CVS. Het ontbreken van een verband met ziekte-duur suggereert dat de bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. Er zijn verdere studies nodig ter verkenning van de bruikbaarheid van BNP als stratificatie-paradigma bij CVS dat gerichte behandelingen kan aangeven.

Inleiding

Studies uitgevoerd gebruikmakend van een waaier aan beoordeling-technieken hebben aangetoond dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geassocieerd is met abnormaliteiten qua hart-funktie. Echocardiografische en impedantie-studies bevestigden verstoorde cardiale contractiliteit [Peckerman A et al. Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2003) 326: 55-60 /// LaManca JJ, Peckerman A et al. Cardiovascular response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol (1999) 19: 111-20] en gereduceerde linker ventriculaire funktie. [Newton JL et al. Reduced cardiac volumes in Chronic Fatigue Syndrome associate with plasma volume but not length of disease: a cohort study. Open Heart (2016) e000381] Strukturele cardiale magnetische resonantie (MR) toonde lagere eind-diastolische afmetingen en cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd], en MR spectroscopie detekteerde een verstoorde cardiale bio-energetische funktie [Hollingsworth KG et al. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2010) 40: 608-15 /// Hollingsworth KG et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. J Intern Med (2012) 271: 264-70] met bevindingen die suggestief zijn voor een sub-klinische cardiomyopathie bij ca. een derde van de CVS-groep. De ernst van deze cardiale abnormaliteiten lijkt ook verband te houden met symptoom-ernst maar lijkt niet secundair aan deconditionering. Dit heeft geleid tot de suggestie dat CVS een klein-hart syndroom is [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and “small heart”. J Cardiol (2009) 54: 29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33] met MR-bevindingen die, bij sommige CVS-patiënten, consistent zijn met het beeld van hart-falen.

Het ‘brain natriuretic peptide’ (BNP) is een polypeptide van 32 aminozuren dat wordt gesekreteerd door de hart-ventrikels in respons op overmatige uitrekking van de hart-spier cellen. BNP bleek een nuttig screening- en prognostisch instrument bij patiënten met hart-falen en is typisch verhoogd bij patiënten met linker ventriculaire dysfunktie, met of zonder symptomen.

De fysiologische werking van BNP omvat vermindering qua systemische vasculaire resistentie [weerstand van de bloedvaten] en centrale veneuze druk, alsook een toename van de natriurese [uitscheiding van zouten (natrium) via de urine]. Het netto effekt is een daling van de bloeddruk door de daling van de systemische vasculaire resistentie en dus de ‘after-load’ [de druk waar het hart tegenin moet pompen]. Bijkomend resulteren de werkingen van BNP in een daling van de cardiale output omwille van een globale daling van de centrale veneuze druk en ‘pre-load’ [uitrekking van de hart-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] ten gevolge een daling van het bloed-volume dat volgt op natriurese en diurese [diurese = aanmaak van urine]. De bruikbaarheid van BNP als diagnostische en prognostische stratificatie-factor bij patiënten met hart-falen werd uitgebreid bestudeerd.

Het doel van deze studie was daarom het meten van BNP-waarden bij patiënten met CVS in vergelijking met controles en bepalen of BNP-waarden geassocieerd zijn met verstoorde cardiale funktie.

Methodes

Individuen

[..] De individuen dienden o.a. normale nier-funktie bloed-testen en een normale BMI te hebben. […] Fukuda diagnose van CVS, uitsluiting indien positief voor een majeure depressie episode (‘Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders’. De vermoeidheid werd beoordeeld via de ‘Fatigue Impact Scale’.

[…] De controles voldeden aan dezelfde inclusie-/exclusie-criteria als de CVS-deelnemers, en ze waren sedentair […].

Meting van ‘brain natriuretic peptide’ (BNP)

[…] Enzyme-Immuno-Assay […]

We beschouwden een BNP-waarde van > 400 pg/ml al zijnde consistent met matige tot ernstige hart-ziekte (vooraf gedefinieerd).

Cardiale MR

[…] Cardiale MR cine beeldvorming [MRI-sequenties worden gesynchroniseerd en zo worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] ter beoordeling van cardiale morfologie, en systolische en diastolische funktie. […].

Statistical analysis

[…] Statistische significantie P < 0.05.

Resultaten

Cardiale MR en BNP-metingen bij 42 patiënten met CVS en 10 sedentaire controles (gematcht voor leeftijd en geslacht). De ziekte-duur van de CVS-patiënten was gemiddeld 13,8 jaar (SD 9,8). […]

De BNP-waarden waren significant hoger in de CVS-groep vergeleken met de gematchte controles. [P = 0.013] Wanneer we de hart-volumes (eind-diastolisch en eind-systolisch) vergeleken tussen degenen met hoge BNP (> 400 pg/ml) en lage BNP (< 400 pg/ml) -waarden, waren er significant lagere cardiale volumes bij deze met hogere BNP-waarden bij zowel eind-systolische als eind-diastolische volumes.

Er waren geen verschillen qua leeftijd, vermoeidheid-graad of ziekte-duur tussen de 2 groepen. Er waren geen verbanden tussen vermoeidheid-graad, ziekte-duur en BNP-waarden (P = 0.2).

Bespreking

Studies bij een waaier aan aandoeningen hebben bevestigd dat BNP de prognose kan voorspellen en personen met hart-falen kan detekteren. Deze studie heeft aangetoond dat bij patiënten met CVS, een groep waarbij eerder veel sub-klinische cardiale abnormaliteiten werden getoond het BNP verhoogd is. Studies hebben ook geconcludeerd dat mensen met CVS verminderde hart-volumes hebben, waarvan de graad geassocieerd is met het plasma-volume. In de huidige studie bleken hogere BNP-waarden ook geassocieerd met kleinere hart-volumes. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur en BNP-waarden suggereert dat het onwaarschijnlijk is dat onze bevindingen een gevolg zijn van deconditionering.

Het verband dat werd gevonden in deze studie is interessant. Het is mogelijk dat de kleinere hart-volumes die worden gezien bij CVS de verhoogde BNP-waarden veroorzaken. Dit is echter contra-intuïtief en BNP is gewoonlijk een teken van belasting/uitrekking van de ventriculaire hart-wand en volume-‘overload’. In onze studie is de BNP hoger in de groep met kleinere hart-volumes. Een andere verklaring is dat de hogere BNP-waarden diurese (of natriurese) veroorzaken en dat dit de plasma/bloed-volumes vermindert en leidt tot de kleinere hart-volumes. Studies door ons team en anderen hebben lagere plasma-volumes bij CVS aangetoond en studies bij patiënten met orthostatische hypotensie hebben hoge BNP-waarden bij sommige patiënten gerapporteerd [Krishnan B et al. Orthostatic hypotension of unknown cause: unanticipated association with elevated circulating N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP). Heart Rhythm (2015) 12: 1287-94], en er werd gesuggereerd dat deze mogelijks oorzakelijk zijn.

We geloven dat meting van het BNP een instrument kan zijn om de 1/3 van de CVS-patiënten te identificeren die in eerdere studies een verstoorde bio-energetische funktie bleken te vertonen. Op die manier kunnen CVS-patiënten mogelijks worden gestratificeerd voor meer gepaste interventies en kan dit research faciliteren die de eigen karakteristieken van een cardiaal fenotype binnen de globale CVS-groep identificeert. We geloven dat deze soort van stratificatie-benadering om specifieke fenotypes te identificeren en doelgerichte interventies te faciliteren, een belangrijpe stap is naar het begrijpen van de heterogene aard van CVS.

Deze studie bevestigt een associatie tussen verminderde hart-volumes en BNP bij CVS. Het ontbreken van een verband met ziekte-duur suggereert dat de bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. Verdere studies zijn vereist om het nut bij CVS te verkennen van BNP als stratificatie-paradigma dat doelgerichte behandelingen aanwijst.

januari 19, 2017

Post-exertionele malaise versus vermoeidheid

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 2:31 pm
Tags: , , , , , ,

Tijdens de 12e ‘IACFS/ME Conference’ (Oktober 2016; Fort Lauderdale, Florida) werd nieuwe research gepresenteerd die focust op het fenomeen van post-exertionele malaise (PEM). Er werd daar (nog maar eens) geopperd dat de benaming ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’ niet correct is en de aandoening trivialiseert. M.E./CVS wordt gekenmerkt door verscheidene symptomen, waarvan PEM (het ‘crashen’ of fel verslechteren van de reeds aanwezige symptomen) bijna altijd voorkomt. Co-voorzitter van de conferentie Dr Lily Chu (Stanford University, Palo Alto, California) zei daarover: “Veel studies tonen aan dat fysieke inspanning de symptomen van M.E./CVS-patiënten verergert. De manier waarop deze patiënten voorkomen is heel verschillend van gezonde mensen of patiënten met andere aandoeningen.”. Het ‘Institute of Medicine’ rapporteerde (in 2015) al dat PEM (naast andere symptomen) vereist/verplicht is om de diagnose van M.E. of M.E./CVS te kunnen stellen en dat het géén optioneel/facultatief criterium is (zoals bij de definitie van de ‘Centres for Disease Control and Prevention’).

PEM kan optreden na een fysieke of cognitieve inspanning (bij een minderheid door emotionele belasting/stress). Hoewel vermoeidheid het meest courant verslechtert, worden ook dikwijls meer cognitieve problemen, verstoorde slaap, hoofdpijn, spierpijn en een griep-achtig gevoel gerapporteerd. Soms ook gastro-intestinale, orthostatische en met stemming gerelateerde verergeringen. De timing en de duur van de symptomen varieert: PEM kan optreden 24h na de trigger; bij anderen is dit 3 of meer dagen. Soms is PEM moeilijk te identificeren en daarom wordt aangeraden een dagboek bij te houden waarin de symptomen en de aktiviteit worden genoteerd.

Er zijn een aantal studies die de biologische verbanden van PEM documenteren. Tijdens deze ‘IACFSME conference’ werden er een ook aantal voorgesteld. We geven er hier een paar interessante mee (uit het de conferentie-syllabus)…

Lees ook ‘Dubbele fietstest’, ‘M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest’, ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning-test bij CVS’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’ & ‘Vertraagd herstel na Inspanning bij CVS’.

————————-

Blood lactate increases more rapidly after a previous exercise challenge in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) than in healthy subjects

Katarina Lien et al.

University of Oslo, Norway

Achtergrond: Eerdere bevindingen op basis van herhaalde cardiopulmonaire inspanning-testen (CPET) suggereren dat inspanning op dag 1 de piek zuurstof-opname (piek VO2) op dag 2 negatief beïnvloedt bij patiënten met CVS/M.E. Accumulatie van lactaat geeft de overgang aan naar anaërobe glycolyse, een beperkende factor voor maximale prestaties.

Doelstellingen: Het belangrijkste doel was het effekt te onderzoeken van een inspanning op piek VO2 en lactaat-accumulatie bij CVS/M.E.-patiënten die een CPET uitvoerden op 2 opéénvolgende dagen.

Methodes: 18 vrouwelijke patiënten (18-50 jaar) die voldeden aan de Canadese Consensus Criteria en de Internationale Consensus Criteria voor CVS/M.E., en 15 controles (gezonde, sedentaire vrouwen; 18-50 jaar) voerden 2 CPET uit met een tussentijd van 24 uur. We maten de zuurstof-opname en namen arterieel bloed af voor lactaat-analyse, bij ‘baseline’ en elke 30ste seconde tijdens de testen. Er werden statistische analyses toegepast voor herhaalde metingen.

Resultaten: De lactaat-waarden per hoeveelheid arbeid waren hoger bij patiënten dan bij controles voor beide testen (p < 0.001). Verder trad de lactaat-accumulatie vroeger op bij test 2 bij de patiënten en later bij de gezonde individuen, vergeleken met hun respectievelijke lactaat-accumulatie bij test 1 (p < 0.001). Bij test 1 was de gemiddelde (± SD) piek VO2 (ml/kg/min) lager bij de patiënten dan bij de controles (24,2 ± 4,9) vs. 36,6 ± 6,2; p < 0.001). Het gemiddeld verschil qua test/her-test piek VO2 was -1,4 ± 1.1 bij de patiënten (p < 0.001), terwijl er geen verschil werd gevonden bij de controles (-0,9 ± 1,8; p = 0.07). Het gemiddelde test/her-test verschil qua piek VO2 verschilde echter niet tussen de groepen (p = 0.33).

Besluit: CVS/M.E.-patiënten hadden hogere lactaat-waarden dan gezonde individuen bij ‘baseline’ en per hoeveelheid arbeid voor beide testen. Daarnaast lijkt de eerste inspanning een vroegere lactaat-accumulatie te induceren bij patiënten wanneer die de volgende dag werden her-test. Dit is niet zo bij gezonde individuen. Verder bevestigt deze studie dat CVS/M.E.-patiënten een gedaalde fysieke capaciteit hebben vergeleken met gezonde individuen maar de verandering qua piek VO2 bij herhaalde CPET onderscheidde de patiënten niet van gezonde controles.

————————-

Cardiopulmonary Exercise Testing Demonstrates Post-Exertional Chronotropic Incompetence

Haylee Bettencourt (1), Todd E. Davenport (2), Jared Stevens (3), Staci R. Stevens (3), Christopher R. Snell (3) & J. Mark Van Ness (1)

(1) Department of Health, Exercise and Sport Science, University of the Pacific, Stockton, CA, United States

(2) Department of Physical Therapy, University of the Pacific, Stockton, CA, United States

(3) Workwell Foundation, Ripon, CA, United States

Achtergrond: Chronotropische incompetentie (CI) is het onvermogen van het hart om z’n tempo evenredig te verhogen bij gestegen funktionele vereisten. CI is courant bij patiënten met cardiovasculaire ziekte en geassocieerd met inspanning-intolerantie die leven-kwaliteit aantast. In eerdere studies toonden we aan dat CVS/M.E.-patiënten post-exertionele inspanning-intolerantie ervaren.

Doelstelling: Deze studie onderzocht de hartslag-respons bij inspanning om te bepalen of CI geassocieerd is met post-exertionele inspanning-intolerantie.

Methodes: 39 vrouwen met CVS/M.E. en 39 voor leeftijd en gewicht gematchte controle-individuen (CON). De individuen voerden een graduele inspanning test uit ‘wilskrachtige vermoeidheid’ op een fiets-ergometer (Test 1). 24 uur later voerde een subgroep van 17 individuen met CVS/M.E. en 18 controle-individuen een tweede inspanning-test uit 24 om de hartslag-respons bij inspanning te onderzoeken in de post-exertionele toestand (Test 2). De hartslag (HR) werd continu geregistreerd gedurende de inspanning-test. De gegevens werden geanalyseerd in rust, bij de anaërobe drempel (AT) en bij inspanning-piek. Enkel de individuen die de criteria voor maximale inspanning bereikten, werden opgenomen voor de analyse. […]

Resultaten: De HR in de CON-groep was niet significant verschillend tussen Test 1 & 2 bij om ‘t even welke inspanning-intensiteit (rust: 88 ± 11 vs 89 ± 19; AT: 126 ± 17 vs 121 ± 12; piek: 182 ± 12 vs 180 ± 15; waarden uitgedrukt als gemiddelde ± standaard-deviatie). De responsen van de CVS/M.E.-groep waren niet significant verschillend van CON voor Test 1 (rust: 90 ± 15; AT: 120 ± 13; piek: 170 ± 10). De CVS/M.E.-groep vertoonde echter significant lagere piek hartslag-waarden voor Test 2 (rust: 100 ± 18; AT: 116 ± 10; piek: 165 ± 10; p < .05) t.o.v. Test 1. De HR-metingen waren niet significant verschillend tussen de groepen of inspanning-testen, uitgezonderd de gedaalde piek-waarde tijdens de tweede inspanning-test bij individuen van de CVS/M.E.-groep.

Besluit: Patiënten met CVS/M.E. lijken post-exertionele dalingen qua piek HR-respons op inspanning te vertonen, wat kan bijdragen tot inspanning-intolerantie en de geobserveerde dalingen qua zuurstof-verbruik tijdens post-exertionele malaise. De combinatie van een verhoogde hartslag in rust en gedaalde hartslag bij piek-inspanning kan bijdragen tot de gedaalde leven-kwaliteit.

[Dr Jose G. Montoya (Division of Infectious Diseases, Stanford Univeristy) zegt hier over: “Het verschil is significant (niet subtiel). Bijzonderlijk omdat de mensen in de studie fysiek in staat waren om de inspanning-testen uit te voeren; in een grotere populatie zouden de resultaten waarschijnlijk nog veel slechter geweest zijn…”]

september 23, 2016

MR beeldvorming van het hart bij vrouwen met CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 7:35 am
Tags: , , ,

Naast de bevindingen aangaande een ‘klein hart’ door de Japanner Miwa, is er ook de melding door het team van prof. Julia Newton (zie referentie in tekst hieronder – Hollingsworth et al.) die aangeven dat er problemen met het hart kunnen zijn bij (een subgroep van) M.E.(cvs). Het artikel hieronder, over een studie door een Nederlands onderzoek-team, sluit hier bij aan… Hun bevindingen zijn een bijkomende aanwijzing; verder onderzoek zal de relevantie moeten uitwijzen. De gebruikte techniek lijkt alleszins nuttig voor een meer gedetailleerde diagnose.

Lees ook ‘Gedaald hart-volume bij CVS geassocieerd met plasma-volume maar niet met ziekte-duur’, ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’ & ‘Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)’.

————————-

Netherlands Heart Journal (Pre-print August 2016)

Chronic Fatigue Syndrome in women assessed with combined cardiac magnetic resonance imaging

M.A.G.M. Olimulder (1), M.A. Galjee (1), L.J. Wagenaar (1), J. van Es (1), J. van der Palen (2,3), F.C. Visser (4), R.C.W. Vermeulen (4), C. von Birgelen (5,6)

1 Department of Cardiology, Thoraxcentrum Twente, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

2 Department of Epidemiology, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

3 Department of Research Methodology, Measurement & Data Analysis, University of Twente, Enschede, The Netherlands

4 Centre for Chronic Fatigue Syndrome, Amsterdam, The Netherlands

5 Department of Cardiology, Thoraxcentrum Twente, Medisch Spectrum Twente, Enschede, The Netherlands

6 Department of Health Technology and Services Research, MIRA- Institute for Biomedical Technology & Technical Medicine, University of Twente, Enschede, The Netherlands

Samenvatting

Doelstelling Er zijn slechts enkele beeldvorming- en histopathologische studies bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) die de afmetingen/werking van het hart of myocardiaal weefsel [myocard(ium) = hartspier] hebben bepaald, deze suggereerden een kleiner linker ventrikel (LV), abnormaliteiten qua beweging van de LV-wand en occasioneel virale persistentie leidend tot cardiomyopathie. De huidige studie – op basis van cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming – is de eerste die een methode gebruikt met contrast om de betrokkenheid van het hart vast te stellen, inclusief weefsel-karakterisatie van de LV-wand.

Methodes We vergeleken CMR-metingen bij 12 vrouwelijke CVS-patiënten met de gegevens van 36 voor leeftijd gematchte, gezonde vrouwelijke controles. Met ‘cine’ beeldvorming [Cine-MR is een beeldvorming-techniek die vooral wordt gebruikt in de cardiologie. Door de MR-sequenties te synchroniseren met voorafgaandelijke echografische controle-beelden, worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] werden LV-volumes, ejectie-fractie (EF [fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt]), -massa en wand-beweging abnormaliteiten bepaald. T2-gewogen [T1 en T2 zijn magnetisatie-kenmerken van een bepaald weefsel; op T2-gewogen beelden zijn strukturen wit] beelden werden geanalyseerd qua verhoogde signaal-intensiteit, een weerspiegeling van oedeem (d.w.z. inflammatie). Daarnaast werd de aanwezigheid van contrast-versterking, een weerspiegeling van fibrose [overmatige vorming van bindweefsel] (d.w.z. myocardiale schade), bekeken.

Resultaten Bij een vergelijking tussen CVS-patiënten en gezonde controles bleken LVEF (57,9 p/m 4,3 % vs. 63,7 p/m 3,7 %; p < 0.01), eind-diastolische diameter (44 p/m 3,7 mm vs. 49 p/m 3,7 mm; p < 0.01), alsook lichaamsoppervlakte gecorrigeerd LV eind-diastolisch volume (77,5 p/m 6,2 ml/m2 vs. 86,0 p/m 9,3 ml/m2; p < 0.01), slag-volume [volume bloed dat per contractie door het LV wordt gepompt] (44,9 p/m 4,5 ml/m2 vs. 54,9 p/m 6,3 ml/m2; p < 0.001) en massa (39,8 p/m 6,5 g/m2 vs. 49,6 p/m 7,1 g/m2; p = 0.02) significant lager bij CVS. Bij 4 patiënten werden abnormaliteiten qua wand-beweging geobserveerd en contrast-versterking (fibrose) bij 3; geen enkel controle-individu vertoonde abnormaliteiten qua wand-beweging of contrast-versterking. Geen enkele patient of controle-individu vertoonde een verhoogde signaal-intensiteit op de T2-gewogen beelden.

Besluit CMR toonde bij CVS-patiënten verminderde LV-dimensies en een matig gereduceerde LV-werking. De aanwezigheid van myocardiale fibrose bij enkele CVS-patiënten suggereert dat CMR aangewezen is voor de beoordeling van de cardiale betrokkenheid als onderdeel van de wetenschappelijke verkenning; wat een reeks niet-invasieve onderzoeken kan impliceren.

Inleiding

[…] Research suggereert dat latente (chronisch aktieve) myocardiale infekties met Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus CVS kunnen triggeren, en myocardiale fibrose werd in deze setting beschreven. Bij CVS werd cardiale betrokkenheid gerapporteerd: afname van de afmetingen van het linker-ventrikel (LV), verminderde linker-ventrikel ejectie-fractie (LVEF), abnormaliteiten qua beweging van de LV-wand en cardiomyopathieën met virus-persistentie in het myocard [bv. Bowles NE et al. Persistence of enterovirus RNA in muscle biopsy samples suggests that some cases of Chronic Fatigue Syndrome result from a previous, inflammatory viral myopathy. J Med. (1993) 24:145-60 /// Grist NR. Myalgic encephalomyelitis: postviral fatigue and the heart. BMJ (1989) 299: 1219].

Cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming kan bruikbaar zijn als niet-invasieve beoordeling van de cardiale betrokkenheid bij CVS-patiënten. Deze techniek laat toe de morfologie en werking van het hart te onderzoeken, en zelfs weefsel-karakterisatie van de LV-wand (identificatie van oedeem of myocardiale fibrose – de gevolgen van myocardiale inflammatie). Contrast-versterking CMR beeldvorming laat de identificatie toe van myocardiale fibrose. Anderzijds laat T2-gewogen beeldvorming de visualisatie toe van myocardiaal oedeem en kan bruikbaar zijn voor het beoordelen van myocarditis. In de enige andere studie met CMR beeldvorming bij CVS, werden 12 patiënten en 10 gematchte controles beoordeeld met ‘cine’ en ‘tagging’ [magnetische merk-tekens plaatsen in het myocardium] beeldvorming, maar zonder het gebruik van de contrast-versterking techniek (d.w.z. zonder weefsel-karakterisatie) [Hollingsworth KG et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. J Intern Med. (2012) 271: 264-70; lees ‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)].

Daarom gebruikten we in de huidige CMR-beeldvorming studie bij CVS-patiënten een gecombineerde benadering van ‘cine’, contrast-versterking en T2-gewogen beeldvorming om weefsel-karakteristieken van het LV te beoordelen, naast de afmetingen en werking van het hart. De gegevens van 12 CVS-patiënten werden vergeleken met deze van een voor leeftijd en geslacht gematchte groep van 36 gezonde controles, die via hetzelfde beeldvorming-protocol werden onderzocht.

Methodes

Studie-populatie

We bestudeerden 48 vrouwen met een gecombineerde CMR-benadering. 12 opéénvolgende CVS-patiënten werden gerecruteerd via een gespecialiseerd CVS-centrum. De diagnose van CVS was gebaseerd op de herziene definitie van Fukuda et al. na uitsluiting van andere potentiële oorzakelijke ziekten. De metingen van de 12 CVS-patiënten werden vergeleken met 36 voor leeftijd gematchte vrouwelijke vrijwilligers zonder enige co-morbiditeiten (controle-groep) […].

Verwerving van de CMR-gegevens

[…]

CMR-gegevens: analyse en definities

[…]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Patiënten-karakteristieken

[…] De patiënten en controles waren relatief jong (36 ± 13 vs. 29 ± 8 jaar). Alle, uitgezonderd één, CVS-patiënten had een voorgeschiedenis van infektueuze mononucleose met IgG-antilichamen tegen Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus kaspel-antigen; deze 11 patiënten had antilichamen tegen Epstein-Barr virus nucleair antigen. Demografisch verschilden beide groepen niet.

CMR-resultaten

Het volledig CMR-onderzoek-protocol werd bij alle CVS-patiënten en controles gevolgd; beelden-sequenties van hoge kwaliteit konden voor alle gevallen worden verkregen. CMR-gegevens van de CVS-patiënten: LVEF (57,9 ± 4,3%; p < 0.01), eind-diastolische diameter (44 ± 3,7), alsook lichaamsoppervlakte gecorrigeerd eind-diastolisch LV-volume (77,5 ± 6,2 ml/m2; p < 0.01), LV slag-volume (44,9 ± 4,5 ml/m2; p < 0.001) en LV-wand-massa (39,8 ± 6,5 g/m2; p = 0.02) waren significant lager dan bij de voor leeftijd en geslacht gematchte controles. Er werden matige abnormaliteiten van de LV-wand-beweging geobserveerd bij 4 CVS-patiënten (in het onderste deel van het septum [= tussenschot dat R & L hart-ventrikel scheidt]) leidend tot een LV-wand-beweging score-index van 0,02 ± 0,04 [WMSI; semi-kwantitatieve analyse voor systolische werking]; geen enkele van de controles vertoonde abnormaliteiten van de LV-wand-beweging. Myocardiale schade (t.t.z. fibrose) – aangegeven door de aanwezigheid van contrast-versterking – werd gezien bij 3 patiënten (letsels in verschillende midden-wand segmenten). […] Er werd geen contrast-versterking gezien bij de gezonde controles. Slecht 1 patient vertoonde zowel contrast-versterking als abnormaliteiten van de LV-wand-beweging. Regionaal of globaal oedeem – aangegeven door een verhoging qua signaal-intensiteit op T2-gewogen beelden – werd niet gezien bij de patiënten.

Bespreking

Gegevens van de cardiale magnetische resonantie beeldvorming

Deze CMR-studie hier wendde een gecombineerde CMR-benadering (‘cine’, contrast-versterking en T2-gewogen beeldvorming) aan ter beoordeling van de afmetingen/werking van het hart en myocardiale weefsel-karakteristieken bij patiënten met bevestigde CVS en gezonde controles. Onze gegevens tonen dat de grootte van het linker-ventrikel, massa en funktie minder waren dan bij voor leeftijd en geslacht gematchte controles, hoewel nog steeds binnen de normale grenzen. Theoretisch kan dit verschil gedeeltelijk de matige vermoeidheid verklaren bij deze patiënten maar er kan ook worden gesuggereerd dat de reductie qua LV-afmetingen en -funktie het resultaat is van verminderde lichamelijke aktiviteit. In dit opzicht vonden Japanese onderzoekers significant verlaagde ventrikulaire diastolische afmetingen en cardiale output na 20 dagen bed-rust [bij gezonde jonge individuen]. Deze bevindingen komen ook overéén met een echocardiografische studie, die een kleiner LV met een lagere cardiale output bij CVS-patiënten tijdens een farmacologische stress-test onthulde [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol. (2009) 54: 29-35].

Hollingsworth et al. [zie hierboven] examineerden de geometrische en funktionele LV-parameters via CMR, inclusief belasting-analyse, bij 12 CVS-patiënten en 10 gezonde controles. Hoewel niet alle analyses bewijsmateriaal leverden voor myocardiale dysfunktie bij CVS, was de resterende torsie [spanning op de hartspier] op 150% van de eind-systolische tijd groter bij de CVS-patiënten dan bij de controles; wat een vertraging suggereert in de ‘release’ van torsie. [Bij een normaal hart ondergaat het myocard tijdens de ejectie-fase een verkorting qua omtrek en in de lengte-richting, een verdikking, en de basis en de top van het LV roteren in tegengestelde richtingen (torsie). In de vul-fase (diastole) gebeurt het omgekeerde (‘release’)]. Bij de CVS-patiënten correleerden de resterende torsie op 150% van de eind-systolische tijd en de verhouding torsie/endocardiale belasting, negatief met de eind-diastolische volume-index. Deze bevindingen kunnen bijdragen tot het begrijpen van cardiale funktie-stoornissen bij CVS-patiënten.

In de huidige studie voerden we ook contrast-versterkte beeldvorming uit bij CVS-patiënten én een controle-groep. We vonden geen toename van de signaal-intensiteit (d.w.z. oedeem) op de T2-gewogen CMR-beelden, wat aantoont dat onze patiënten geen aktieve virale myocard-infektie hadden op het tijdstip van de CMR. Contrast-versterking van de midden-wand, een bevinding (die frequent werd gezien bij patiënten met histopathologisch bewijs voor chronisch aktieve of onzekere myocarditis) werd gevonden bij 3 van onze 12 CVS-patiënten. Zoals werd aangetoond door andere onderzoekers bij patiënten met acute myocarditis, kan het zijn dat contrast-versterking niet detekteerbaar is bij ca. 25% van de patiënten bij een gemiddelde follow-up van 4,5 maanden. Daarom kan men hypothiseren dat de initiële myocardiale betrokkenheid bij onze CVS-patiënten ietwat groter zou kunnen geweest zijn dan deze die we observeerden bij ons CMR-onderzoek in de chronische toestand. De aanwezigheid van een niet-permissieve [die de groei of genetische replicatie niet ondersteunt], persistente virale infektie, waarbij slechts weinig compleet infektueus virus wordt geproduceerd, kan een mogelijke verklaring zijn voor de geïsoleerde midden-wand contrast-versterking (dus in afwezigheid van oedeem) [Lerner AM et al. Hypothesis: a unified theory of the cause of Chronic Fatigue Syndrome. Infect Dis Clin Pract. (1997) 6: 239-43] zoals geobserveerd bij 3 van onze CVS-patiënten.

Patroon en pathofysiologie van de myocardiale schade

Myocarditis CMR-studies toonden een verband aan tussen het type virus en het patroon van de myocardiale schade. De verdeling van waar in het septum de contrast-versterking voorkomt, kan dus helpen bij het onderscheiden van verschillende virale infekties van het myocard. Bij onze CVS-patiënten werd contrast-versterking enkel gezien in het infero- en antero-septum, wat goed past bij myocardiale infekties door Epstein-Barr virus of menselijk cytomegalovirus – serum-antilichamen voor minstens één van deze virussen werden geïdentificeerd in 11 van onze CVS-patiënten [Dit betekent echter niet noodzakelijk dat er aktief virus is…]. Op te merken valt: beweging-abnormaliteiten van de infero-septale wand werden gezien bij één patient met en 3 patiënten zonder contrast-versterking. Bij CVS-patiënten met myocarditis kan de waarde en de interpretatie van contrast-versterking moeilijk vallen omwille van de heterogene litteken-verdeling en de over het algemeen lagere signaal-intensiteiten. Daarnaast kunnen, omwille van de beperkte voxel-resolutie [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie], kleinere myocardiale littekens ongedetekteerd blijven. Een andere verklaring voor deze discrepantie zou de afwezigheid van contrast-versterking in de chronische toestand kunnen zijn. Naar ons weten is deze studie de eerste die een contrast-versterking en/of wand-beweging-abnormaliteiten met een voorkeur voor het septum bij CVS-patiënten suggereert. Bij CVS-patiënten kan myocardiale fibrose leiden tot ventriculaire dysfunktie, zoals bij patiënten met Chagas’ myocarditis [inflammatie van de hartspier veroorzaakt door de parasiet Trypanosoma cruzi] bv., waarbij een verband werd beschreven tussen de hoeveelheid contrast-versterking en ventrikel-dysfunktie.

Klinische implicaties en consequenties

In de huidige studie was de diagnose van CVS gebaseerd op de diagnostische criteria van Fukuda et al. Toekomstige studies zouden ook cardiale morfologie en funktie kunnen beoordelen bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis. Er zijn weinig gegevens beschikbaar betreffende de prevalentie en mate van cardiale betrokkenheid bij CVS-patiënten. Met onze gecombineerde CMR-benadering toonden we in één onderzoek (hoewel binnen normale grenzen) een beperktere grootte, massa en funktie van het linker-ventrikel, en strukturele abnormaliteiten van het myocard, zoals al eerder werd vastgesteld met andere technieken. De specifieke behandeling van myocarditis blijft een uitdaging. Een kleine, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde proef betreffende antivirale therapie voor subset CVS-patiënten met Epstein-Barr virus vond een klinische verbetering na 6 maand [Lerner AM et al. A six-month trial of valacyclovir in the Epstein-Barr virus subset of Chronic Fatigue Syndrome: improvement in left ventricular function. Drugs Today. (2002) 38: 549-61]. Er werd al gesuggereerd dat Epstein-Barr virus ventriculaire tachycardie kan uitlokken door zowel acute als chronische myocardiale inflammatie; wat het klinisch belang van deze virale infektie benadrukt. Om de hypothese te testen dat Epstein-Barr en/of menselijk cytomegalovirus kan leiden tot ventrikel-dysfunktie, myocardiale betrokkenheid en CVS, zijn verdere studies aangewezen – deze zouden vroege en herhaalde onderzoeken met een gecombineerde CMR-benadering plus doelgerichte myocard-weefsel-biopten moeten omvatten. Dergelijke seriële studies kunnen de vraag beantwoorden of sommige CVS-patiënten een uitgebreide cardiomyopathie ontwikkelen met het inherent risico op een slecht klinisch verloop.

Beperkingen en technische overwegingen

We voerden geen seriële serologische testen of myocard-biopten uit. Het zou ideaal geweest zij om de CMR-bevindingen te correleren met doelgerichte endomyocardiale biopten. Dit zou echter een invasieve procedure vereisen zonder directe therapeutische implicatie. Bij patiënten met myocarditis kan de waarde en de interpretatie van contrast-versterking moeilijk vallen omwille van heterogene litteken-distributie en de over het algemeen lagere signaal-intensiteiten. Hoewel onze gegevens uniek zijn, kunnen de bevindingen van deze kleine populatie CVS-patiënten de vraag niet beantwoorden of de ietwat lagere cardiale funktie kan bijdragen tot de verminderde inspanning-capaciteit of het resultaat kan zijn van verlaagde lichamelijke aktiviteit. Verdere beoordeling van de verbanden tussen inspanning-capaciteit en CMR-parameters bij grotere groepen patiënten zijn van belang.

Besluit

Bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom, toonde CMR relatief kleiner afmetingen en een matig gereduceerde funktie van het linker ventrikel. De aanwezigheid van myocardiale fibrose bij enkele CVS-patiënten suggereert dat verdere beoordeling van de cardiale betrokkenheid aangewezen kan zijn als onderdeel van een verdere wetenschappelijke exploratie van CVS. Dit kan een reeks niet-invasieve onderzoeken met CMR impliceren.

augustus 2, 2016

Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)

Kunihisa Miwa is een Japanese cardioloog en researcher, de man die een ‘klein hart’ bij M.E.(cvs) beschreef… Hij bevestigt dit hier, samen met een verminderde eind-diastolische diameter van het linker-ventrikel, slag-volume index, cardiale index en gemiddelde bloeddruk. (Voor meer uitleg zie de links in de tekst).

Een laag bloed-volume zou het renine-angiotensine-aldosteron systeem en ADH (vasopressine) moeten triggeren maar deze systemen blijken dysfunktioneel bij M.E.(cvs) en POTS (de renine-aldosteron paradox). Miwa suggereert hier nu dat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten (centraal/autonoom zenuwstelsel, HPA-as) hier verantwoordelijk kunnen voor zijn.

Desmopressine is een (synthetisch) medicijn dat lijkt op het lichaamseigen anti-diuretisch hormoon (ADH of arginine-vasopressine, AVP), dat regelt hoeveel water de nieren uitscheiden. Het werkt door het beperken (retentie) van de hoeveelheid water dat wordt uitgescheiden in de urine ter hoogte van de verzamelbuisjes van de nieren, via binding op V2 receptoren (arginine-vasopressine receptor-2, AVPR2). Het vasthouden van water leidt tot een toename van het bloed-volume. Het heeft ook een effekt op de bloedstolling (door stimulatie van de afgifte van von Willebrand factor door endotheliale cellen). Desmopressine wordt minder snel afgebroken en moet daarom niet zo frequent worden toegediend. Het heeft weinig effekt op de bloeddruk (‘echt’ vasopressine kan arteriële hypertensie veroorzaken). Bijwerkingen zijn: misselijkheid, maagpijn, hoofdpijn, droge mond en oedeem (dikke enkels en handen). Er dient te worden gewaarschuwd voor met desmopressine geassocieerde hyponatremie (te weinig natrium in het bloed), zeker als men veel water drinkt. Bij hyponatremie is er relatief meer water dan natrium aanwezig. Een studie over POTS vond dat desmopressine doeltreffend (wat betreft het doen dalen van orthostatische tachycardie) was op korte-termijn maar werd niet aanbevolen tot er meer studies waren uitgevoerd…

Zoals elders al vermeld zien andere onderzoekers meer heil in het toedienen van een intaveneuze zout-oplossing of van orale rehydratie zouten (ORS) voor het verhogen van het bloed-volume bij M.E.(cvs).

Wanneer de osmotische waarde (hoeveelheid opgeloste stoffen, concentratie ‘osmotisch aktieve deeltjes’) van het bloed verhoogd is (bv. door het opnemen van te veel zout of vochtverlies) zullen osmoreceptoren (receptoren gevoelig voor de osmotische waarde in een cel, deze geven een signaal wanneer de cel dreigt uit te gaan drogen) hierop reageren met een toename van de ADH-produktie. Er wordt hier gevonden dat bij M.E. het ADH significant ligger is. Bij een gebrek aan ADH kan iemand water niet goed vasthouden, en moet veel plassen (polyurie) en drinken (polydipsie). De urine-produktie werd hier echter niet vermeld… Door het stimuleren van de resorptie (vasthouden/retentie in de nieren) van water zorgt ADH ervoor dat er minder water in de urine terechtkomt. Hierdoor verhoogt de ‘osmolaliteit’ (hoeveelheid -aantal mol- osmotisch aktieve deeltjes per kg oplosmiddel) van de urine en daalt de osmolaliteit van het bloed (serum). De osmotische waarde van het serum bleek vergelijkbaar tussen M.E. en controles (283 vs. 284 Osm/kg H2O). Bij 50% van de patiënten die desmopressine kregen was de urinaire osmotische waarde significant verhoogd: 271 ± 102 (vóór) vs. 655 ± 265 (na) (p = 0.02). Uitleg: zie bespreking…

Lees ook: ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’.

————————-

J Cardiol. (2016) [pre-print]

Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Kunihisa Miwa

Department of Internal Medicine, Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Er werd een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel gepostuleerd als oorzaak van Myalgische Encefalomyeltis (M.E.). Er werd gerapporteerd dat een klein hart of gereduceerd volume van het linker-ventrikel met gedaalde cardiale output courant is bij patiënten met M.E. De voornaamste regulators voor het bloed-volume in de circulatie zouden gedownreguleerd kunnen zijn.

METHODES: De plasma-waarden van de neurohumorale factoren die het bloed-volume reguleren werden bepaald bij 18 patiënten met M.E. en 15 gezonde individuen (controles).

RESULTATEN: Het echocardiografisch onderzoek onthulde dat de gemiddelde waarden voor eind-diastolische diameter van het linker-ventrikel, de slag-volume index en de cardiale index alsook de gemiddelde bloeddruk allemaal significant lager lagen in de M.E.-groep t.o.v. de controles. De gemiddelde plasma renine aktiviteit (1,6 ± 1,0 ng/ml/h vs. 2,5 ± 1,5 ng/ml/h, p = 0.06) lag aanzienlijk lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Zowel de concentraties van het plasma-aldosteron (104 ± 37 pg/ml vs. 157 ± 6 7 pg/ml, p = 0.004) en het antidiuretisch hormoon (ADH) (2,2 ± 1,0 pg/ml vs. 3,3 ± 1,5 pg/ml, p = 0.02) lagen significant lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Desmopressine (120 μg), een synthetische versie van arginine-vasopressine, werd oraal toegediend gedurende 5 opéénvolgende dagen aan 10 M.E.-patiënten. Bij 5 patiënten (50%), waren de symptomen van orthostatische intolerantie tijdens 10 min aktief staan verbeterd samen met een significante toename van de urinaire osmotische waarde en afname van de hartslag. Verder was, bij patiënten (50%), de prestatie-score voor aktiviteiten van het dagelijks leven verbeterd.

BESLUITEN: Zowel het renine-aldosteron en het ADH systeem was gedownreguleerd ondanks de aanwezigheid van een verminderde cardiale ‘pre-load’ en output bij M.E.-patiënten. Desmopressine verbeterde de symptomen bij de helft van de patiënten.

Inleiding

[…]. Dysfunktie van het centraal zenuwstelsel werd gepostuleerd als de voornaamste oorzaak van Myalgische Encefalomyeltis (M.E.). De Internationale Consensus Criteria voor M.E. differentiëren M.E.-patiënten van mensen die depressief zijn, en identificeert patiënten die meer lichamelijk geïnvalideerd zijn, en sterkere fysieke en cognitieve stoornissen vertonen. [Carruthers BM et al. Myalgic Encephalomyelitis: international consensus criteria. J Int Med (2011) 270: 327-38]

Er werd gemeld dat bij veel patiënten met M.E./CVS, de hart-funktie verstoord is in associatie met een lage cardiale ‘output’ te wijten aan een klein linker-ventrikel (LV) of een laag hart-volume, wat een hypovolemische aandoening suggereert. Hemodynamische abnormaliteiten, inclusief een kleiner LV, en gedaald slag-volume en prestaties tijdens de verergering-fase, die verbeterden tijdens de remissie-fase, suggereren een direct verband tussen symptoom-ernst en verstoorde hart-funktie. [Miwa K, Fujita M. ‘Small heart syndrome’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33 /// Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol (2009) 54: 29-35] Inderdaad: CVS-patiënten hebben verscheidene mogelijks cardiovasculaire klachten, inclusief pijn in de borst, hartkloppingen, kortademigheid, koude voeten, duizeligheid en flauwvallen, hoewel al deze symptomen niet noodzakelijkerwijs toe te schrijven zijn aan een cardiovasculaire dysfunktie [Miwa K, Fujita M. Cardiovascular dysfunction with low cardiac output due to small heart in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Intern Med (2009) 8: 1849-54].

De meeste M.E./CVS-patiënten hebben orthostatische intolerantie (OI), wat voornamelijk de funktionele capaciteit beperkt en daardoor de levenskwaliteit [Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (1999) 317: 117-23 /// Schondorf R, Benoit J, Wein T, Phaneuf D. Orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. J Auton Nerv Syst (1999) 75: 192-201 /// Streeten DHP, Thomas D, Bell DS. The roles of orthostatic hypotension, orthostatic tachycardia, and subnormal erythrocyte volume in the pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2000) 320: 1-8 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34: 782-6 /// Miwa K. Cardiac dysfunction and orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis and a small left ventricle. Heart Vessels (2015) 30: 484-9 /// Costigan A, Elliott C, McDonald C, Newton JL. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med (2010) 103: 589-95]. OI wordt gekenmerkt door het onvermogen om rechtop te blijven staan zonder ernstige tekenen en symptomen, zoals hypotensie, tachycardie, lichthoofdigheid, bleekheid, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, verminderde concentratie, beverigheid en misselijkheid. De meeste symptomen van OI lijken verband te houden met verminderde cerebrale bloeddoorstroming met of zonder verstoorde auto-regulering van de cerebrale bloedvaten, en de compenserende aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel. M.E./CVS én OI komen veel voor bij jonge individuen en er is een opvallend sterk vrouwelijk overwicht. Er werd gerapporteerd dat verminderde cardiale prestaties met een klein hart of LV en lage cardiale ‘output’ opvallen zijn bij patiënten met M.E. én OI.

In de huidige studie, werd de hart-funktie echocardiografisch beoordeeld en de bloed-waarden van de neurohumorale factoren: plasma renine enzymatische aktiviteit (PRA) [een maat voor het aanmaken van angiotensine-I uit angiotensinogeen, een omzetting die gekatalyseerd wordt door het enzyme renine (ook angiotensinogenase genaamd)], en concentraties van aldosteron en antidiuretisch hormoon (ADH), de voornaamste regulerende factoren voor bloed-volume, werden bepaald bij M.E.-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Daarnaast werden de therapeutische effekten van of oraal toegediend desmopressine, een synthetische versie van arginine-vasopressine, een natuurlijk ADH, onderzocht bij M.E.-patiënten.

Methodes

Studie-populatie

[…] M.E. diagnose volgens de Internationale Consensus Criteria (2011). In het kort: symptomen gerelateerd met neuro-immune uitputting – zoals uitgesproken, snelle lichamelijke en/of cognitieve vermoeibaarheid in respons op inspanning, langere herstel-periode, en een lage drempel voor fysieke en mentale vermoeibaarheid – waren verplicht voor de diagnose van M.E. Daarnaast waren vereist: minstens 1 symptoom uit 3 van de 4 symptoom-categorieën gerelateerd met neurologische stoornissen (neurocognitieve stoornissen, pijn, slaap-stoornis, en neurosensorische, waarneming- en beweging-stoornissen), en minstens 1 symptoom van 3 van de 5 symptoom-categorieën gerelateerd met immune, gastro-intestinale en genito-urinaire stoornissen (terugkerende of chronische griep-achtige symptomen, vatbarheid voor virale infekties, gastro-intestinale symptomen, genito-urinaire symptomen, en gevoeligheid voor voedsel, medicatie, geuren of chemicaliën). Ook was er minstens 1 symptoom gerelateerd met energie-metabolisme/ ion-transport stoornissen (cardiovasculaire symptomen zoals orthostatische intolerantie, respiratoire symptomen, verlies van thermostatische stabiliteit en intolerantie voor extreme temperaturen) vereist.

De studie-populatie omvatte 18 M.E.-patiënten (6 mannen & 12 vrouwen, gemiddeld 32 ± 8 jaar,17-45), en 15 voor leeftijd en geslacht gematchte sedentaire gezonde controles (5 mannen & 10 vrouwen, gemiddeld 30 ± 9 jaar, 18-44). Alle M.E.-patiënten klaagden over OI. […]

Bloed-test voor neurohumorale factoren

[…]

Echocardiografie

[…]

Desmopressine-proef

10 ME-patiënten met OI kregen desmopressine 120 µg, […], oraal toegediend na het ontbijt gedurende 5 opéénvolgende dagen. Er werd geïnformeerde toestemming bekomen van deze patiënten met betrekking tot de mogelijke effekten van de uitzetting van het bloed-volume. De patiënten ondergingen de conventionele 10 min aktief staan test na het echocardiografisch onderzoek op de ochtend vóór en op de 5e dag van de toediening. Ook de prestaties wat betreft het dagelijks leven (PS [prestatie-status, PS-score gemeten op basis van symptoom-ernst; zie Miwa K. Variability of postural orthostatic tachycardia in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Heart Vessels (2015) => hogere hartslag, meer OI en meer POT op een ‘slechte dag’] en de urinaire osmotische waarde werden onderzocht vóór en op de 5e dag van de toediening.

Aktief staan test

[AST; voor de diagnose POTS en orthostatische hypotensie: meting van hartslag en bloeddruk na 5 min. liggend rusten, gedurende (10 min. blijvend) rechtop staan en terug in rust daarna.]

De conventionele 10 min aktief staan test werd uitgevoerd na de echocardiografie. De diagnose van posturaal orthostatische tachycardie (POT) werd gesteld op basis van een toename van de hartslag van ≥ 30 slagen/min en/of hartslag ≥ 120 slagen/min tijdens de 10 min staan test. Onmiddellijke of vertraagde orthostatische hypotensie = een daling van de systolische bloeddruk van ≥ 20 mmHg of diastolische bloeddruk van ≥ 10 mm Hg en/of systolische bloeddruk ≤ 90 mmHg tijdens de test. Neuraal gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] = orthostatische hypotensie met een daling van de hartslag van ≥ 20 slagen/min tijdens de test.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

De echocardiografische bevindingen… De gemiddelde hartslag van de M.E.-groep en de controles was vergelijkbaar. De gemiddelde bloeddruk was significant lager in de M.E.-groep terwijl de gemiddelde waarde van de totale systemische weerstand niet significant verschillend was tussen de groepen. De gemiddelde waarden voor LV eind-diastolische diameter (EDD), slag-volume index en cardiale index waren allemaal significant lager in de M.E.-groep t.o.v. de controles.

Vergelijking van de plasma-waarden van de neurohumorale factoren (M.E.-groep vs. controles)… Er was een sterke trend (p = 0.06) voor lagere PRA in de M.E.-groep. De gemiddelde plasma aldosteron-concentratie (PAC) lag significant lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Ook de gemiddelde plasma ADH-concentratie was significant lager in de M.E.-groep. De gemiddelde serum osmotische druk alsook serum Na+ & K+ was vergelijkbaar tussen de 2 groepen.

Desmopressine 120 µg (Minirin Melt ® tablet, Ferring Pharmaceuticals, Tokyo, Japan) werd oraal toegediend gedurende 5 opéénvolgende dagen aan 10 M.E.-patiënten. Eén patient tolereerde desmopressine niet omwille van de nevenwerkingen (ernstige misselijkheid en hartkloppingen); daarom werd het gestopt na de eerste dag. […] Bij 5 patiënten (50%) waren de OI- symptomen tijdens de 10 min aktief staan test verlicht of verbeterd samen met de verhogingen qua urinaire osmotische druk (p = 0.02) en slag-volume index (p = 0.07), en bij alle 5 deze patiënten, was er een daling van de hartslag (p = 0.13). De PS-score voor de aktiviteiten van het dagelijks leven was ook verbeterd bij 5 patiënten (50%). Bij 2 patiënten merkten we geen gunstige effekten van de desmopressine wat betreft de resultaten gedurende het staan, er werd NMH na POT gezien tijdens de test na toediening van desmopressine.

Bespreking

In deze studie toonde het echocardiografisch onderzoek verminderde hart-funktie geassocieerd met een klein LV en lage cardiale ‘output’ bij M.E.-patiënten, wat eerdere rapporten bevestigt die aantoonden dat de grote meerderheid van de M.E.-patiënten een kleine hart-schaduw op Röntgen-fotos hadden, en hun hart-funktie was verstoord (lage cardiale ‘output’ ten gevolge een klein, resulterend in een laag echocardiografisch vastgesteld slag-volume. Ook Hurwitz et al. [Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci (2010) 118:125-35] rapporteerden dat patiënten met ernstige CVS een lagere cardiale ‘output’ hadden – t.o.v. van controles – geassocieerd met een lager hart-volume (echocardiografisch) en lager totaal bloed-, plasma- en rode bloedcellen volumes […]; wat een co-morbide hypovolemische aandoening suggereert.

De uitgesproken POT gepaard gaand met OI – wat bij veel M.E.-patiënten wordt geobserveerd – lijkt voornamelijk een fysiologisch compenserende respons te zijn op een kleiner slag-volume bij staan. Bij deze patiënten is de gedaalde ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] bij staan – die de cerebrale oxygenatie verstoort omwille van een gereduceerde cerebrale hemodynamiek met of zonder dysfunktionele autoregulering van de circulatie [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, Kajimoto Y. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr (2002) 140: 412-7] – de toestand die de aktivatie triggert van de voornaamste of regulerende systemen voor het bloed-volume in de circulatie, inclusief de renine-angiotensine-aldosteron en ADH systemen. Ondanks de vermindering qua volume, werd verstoorde aktivatie van het renine-aldosteron systeem (de renin-aldosteron paradox), gerapporteerd bij patiënten met OI & POT alsook M.E.-patiënten [Raj SR et al. Renin-aldosterone paradox and perturbed blood-volume regulation underlying postural tachycardia syndrome. Circulation (2005) 111: 1574-82 /// Miwa K, Fujita M. Renin-aldosterone paradox in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Int J Cardiol (2014) 172: 514-5]. De reden waarom het renine-aldosteron systeem niet wordt geaktiveerd, dient nog te worden opgehelderd. De hypothalamus-hypofyse-bijnier [HPA] as is een ander systeem dat verband houdt met de produktie van aldosteron. Omwille van bevindingen over laag plamsa- en urine-cortisol met een ontoereikende respons qua corticotropine-afgevend hormoon [CRH], en adrenocorticotroop hormoon uitdaging-testen bij CVS-patiënten, werd ook verstoorde aktivatie van zowel de [HPA] as en sympathisch zenuwstelsel in respons op exciterende stimuli bij de patiënten gerapporteerd; wat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten suggereert. Daarnaast werd verminderde aktivatie van het ADH systeem in de hypothalamus-hypofyse as opgemerkt bij M.E.-patiënten in de huidige studie. Het renine-aldosteron systeem én het ADH systeem, de belangrijkste neurohumorale regulerende systemen voor het bloed-volume in de circulatie, lijken verstoord of gedownreguleerd te zijn, wellicht omwille van dysfunktie van het centraal zenuwstelsel of verstoring van het HPA systeem.

ADH wordt aangemaakt in de hypothalamus en wordt via de hypofyse afgegeven in het bloed [waarna het de ‘filter-units’ in de nieren aanstuurt]. Zowel niet-osmotische als osmotische stimulatie zijn belangrijke factoren voor ADH-afgifte onder fysiologische omstandigheden. Omdat de osmotische druk van het bloed [serum] vergelijkbaar was tussen de M.E.-groep en de controles, was de osmotische stimulatie blijkbaar niet vermeerderd bij M.E. Wat betreft de niet-osmotische controle: de daling qua cardiale ‘output’ te wijten aan de vermindering van effektief circulatie-volume wordt gewoonlijk verondersteld de tonische inhibitie door de baroreceptoren [baroreflex = verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] op de ADH-afgifte te inaktiveren [Impulsen van de receptoren remmen de centrale mechanismen die de secretie van AVP (ADH) en renine controleren => een vermindering qua bloed-volume of -druk veroorzaakt een daling van de receptor-aktiviteit en een reflexmatige verhoging van de hormoon-afgifte.]. Zowel hoge-druk baroreceptoren in de carotis-sinus [plaats in de hals-slagader (tussen sleutelbeen en kaak) dat bij prikkeling de hartslag/bloeddruk reduceert] en aorta-boog, en lage-druk baroreceptoren in de long-aders en linker atrium [hart-boezem] zijn betrokken bij de inhibitie van de afgifte van ADH. Dit controle-mechanisme van de inaktivatie van de tonische inhibitie van de ADH-afgifte kan mogelijks verstoord zijn in het centraal zenuwstelsel. De lage concentratie aan plasma-ADH werd ook gerapporteerd bij adolescente CVS-patiënten.

In de huidige studie werd desmopressine, dat werkt op de vasopressine V2 receptoren [zie onze inleiding] om anti-diurese [diurese = aanmaak van urine] te bevorderen, oraal toegediend aan M.E.-patiënten. Bij de helft van de patiënten, met een urinaire osmotische druk onder 500 Osm/kg H2O, werden de OI-symptomen afgezwakt of verbeterd samen met een significante toename qua urinaire osmotische druk en daling van de hartslag. Gelijkaardige resultaten werden gerapporteerd bij patiënten met POT syndroom. Behandeling met desmopressine kan mogelijks doeltreffend zijn voor M.E.-patiënten met een lage osmotische druk. Overvloedige inname van water lijkt essentieel voor de mogelijke heilzame effekten van desmopressine. Bij de patiënten met gunstige effekten door desmopressine, steeg de slag-volume index, terwijl de cardiale index niet verhoogde ten gevolge de aanzienlijke daling van de hartslag, wat sympathische ontlading [alarm-reaktie] suggereert. Uit meerdere rapporten bleek een duidelijke correlatie tussen het niveau van het vermoeidheid-gevoel en aktiviteit van sympathische zenuwen in spieren tijdens de statische contractie [spierwerking waarbij de lengte onveranderd wordt gehouden en dus de spanning tijdens de contractie toeneemt]. Bovendien veroorzaakt uitputtende oplopende inspanning aanhoudende stijgingen qua plasma noradrenaline-waarden, die meerdere uren aanhouden na het beëindigen van de inspanning. Ongepaste sympathische over-aktiviteit in rust – wat staat voor een neurale funktionele component van vermoeidheid – zou verbeterd geweest kunnen zijn tijdens de desmopressine-behandeling bij deze patiënten.

Deze studie heeft meerdere beperkingen. De eerste beperking is dat slechts een klein aantal patiënten betrokken waren, bijzonderlijk bij de desmopressine-proef. De tweede beperking is dat een mogelijk placebo-effekt kan hebben bijgedragen tot de verbetering qua PS-score in de desmopressine-proef. De derde beperking is dat de inname van water en zout, die de R-A aktiviteit en de ADH-release kunnen beïnvloeden, niet gemeten werd. De vierde beperking is dat hormonen van de hypothalamus, hypofyse en bijnieren (corticotropine-afgevend hormoon, adrenocorticotropine en cortisol), die beïnvloed kunnen zijn door de toediening van desmopressine [Scott LV, Medbak S, Dinan TG. Desmopressin augments pituitary-adrenal responsivity to corticotropin-releasing hormone in subjects with Chronic Fatigue Syndrome and in healthy volunteers. Biol Psychiatry (1999) 45: 1447-54], niet werden gemeten. Het is vanzelfsprekend dat verder onderzoek met een groter aantal patiënten – waarbij de water- en zout-inname, en ook die hormonen worden gemeten – noodzakelijk zullen zijn om het mechanisme van de klaarblijkelijke verstoorde aktivatie van de R-A en ADH systemen, en de heilzame therapeutische effekten van desmopressine bij sommige patiënten te verduidelijken.

Tot besluit: bij M.E.-patiënten zijn de renine-aldosteron en ADH systemen, de belangrijkste bloed-volume regelaars, gedownreguleerd ondanks de verminderde cardiale ‘pre-load’ en ‘output’. Bovendien verbeterde de orale toediening van desmopressine de symptomen bij de helft van de patiënten.

juli 20, 2016

Gedaald hart-volume bij CVS geassocieerd met plasma-volume maar niet met ziekte-duur

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 1:11 pm
Tags: , , , , ,

Onderstaand onderzoek werd gefinancierd door de (Britse) ‘Medical Research Council’ & ME Research UK. Het is een vervolg op ‘Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging’ van Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA, Blamire AM, Newton JL; in Journal of Internal Medicine (2012) 271: 264-70 (‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)’).

Prof. Julia Newton en haar team (Universiteit van Newcastle) bevestigden de eerdere bevindingen bij M.E.(cvs)-patiënten. Ze maten verschillende parameters qua hart-volume, grootte van het hart en bloed-volumes. Er bleek 25% minder bloed in hun hart binnen te komen (eind-diastolisch volume). Dit betekent dat het hart minder goed dan normaal wordt gevuld. Het volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt is verminderd. De hart-massa was ook bijna een kwart lager. De lage cardiale ‘output’ (hoeveelheid bloed dat het hart per minuut wegpompt; slag-volume x hart-frequentie) van de patiënten blijkt gerelateerd met het verminderde bloed-volume, dat sterk gecorrleerd is met hart-wand-massa. De afname van het plasma-volume bleek gerelateerd met de vermoeidheid-graad (vermoeidheid-ipact schaal). Enzoverder.

Eerder hebben andere teams een ‘klein hart’, een laag bloed-volume en een verminderde ‘cardiale output’ geconstateerd (referenties in het artikel). Daarnaast is het ook belangrijk te onderonderstrepen dat de afwijkingen niet gerelateerd zijn aan de duur van de ziekte (deconditionering als oorzaak is dus heel erg ónwaarschijnlijk). Iets waar de ‘biopsychociale school’ altijd afkomt als hun (non-)argument voor cognitieve gedragtherapie/ graduele oefentherapie. Dit mist dus elke wetenschappelijke grond!

Het Newcastle team stelt voor te bekijken wat het verhogen van het bloed-volume (intraveneus toedienen van zout-oplossing) zou doen en of het hart dan zijn normale grootte terugkrijgt. Dr. David S. Bell (Amerikaans M.E.(cvs) expert) vertelde in één van z’n nieuwsbrieven (2006) – geen wetenschappelijke publicatie! – over M.E.(cvs)-patiënten die daardoor verbeteren maar er zijn nadelen en risico’s (infektie) aan verbonden. Prof. Marvin Medow (New York Medical College) onderzoekt het aanwenden van een specifieke isotone orale rehydratie-oplossing (‘ORS W.H.O. formula’; die naast natrium ook glucose bevat) bij M.E.(cvs) maar het is nog wachten op een publicatie…

————————-

Open Heart Vol 3, #1 (juni 2016)

Reduced cardiac volumes in Chronic Fatigue Syndrome associate with plasma volume but not length of disease: a cohort study

Julia L Newton (1,2,*), Andreas Finkelmeyer (1,3), George Petrides (2), James Frith (1,2), Tim Hodgson (3), Laura Maclachlan (1), Guy MacGowan (1,2), Andrew M Blamire (1,3)

1 Institute of Cellular Medicine, Newcastle upon Tyne, UK

2 Newcastle University, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK

3 Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle upon Tyne, UK

Samenvatting

Doelstellingen Om de potentiële mechanismen te onderzoeken die aan de basis liggen van de hart-abnormaliteiten die worden gezien bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) werd gebruik gemaakt van niet-invasieve cardiale impedantie meting [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume], en bepalingen van de rode bloedcel massa en het plasma-volume.

Methodes Er werden cardiale MR [magnetische resonantie] onderzoeken uitgevoerd bij deelnemers met CVS (Fukuda; n = 47) en geval-per-geval gematchte controles. Ook totaal volume (TV), rode bloedcellen volume (RCV) en plasma-volume (PV) werd gemeten (41 CVS & 10 controles) d.m.v. simultane 51-chroom labeling van de rode bloedcellen en 125-jodium labeling van serum-albumine.

Resultaten De duur van de ziekte in de CVS-groep was gemiddeld 14 ± 10 jaar. De CVS-patiënten hadden significant verminderde eind-systolische en eind-diastolische volumes [systole = fase waarin de kamers van het hart samentrekken] samen met gereduceerde end-diastolische hartwand-massas (allemaal p < 0.0001). Het gemiddelde RCV was 1.565 ± 443 ml waarbij 26/41 (63%) waarden vertoonden onder 95% van wat wordt verwacht. Het PV was 2.659 ± 529 ml met 13/41 (32%) < 95% van de verwachte waarde. Er waren sterke positieve correlaties tussen TV, RCV & PV en cardiale eind-diastolische hartwand-massa (allemaal p < 0.0001). Toenemende vermoeidheid-graad correlereerde negatief met lager PV (p = 0.04). Er waren geen verbanden tussen om het even welke MR of volume-metingen en ziekte-duur, wat suggereert dat deconditionering onwaarschijnlijk de oorzaak van deze abnormaliteiten.

Besluiten Deze studie bevestigt een associatie tussen gereduceerde hart-volumes en bloed-volume bij CVS. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur, cardiale en plasma-volumes suggereert dat de bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. De relatie tussen plasma-volume en ernst van de vermoeidheid-symptomen suggereert een mogelijk therapeutisch doelwit bij CVS.

INLEIDING

Studies uitgevoerd op basis van een waaier aan modaliteiten hebben aangetoond dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geassocieerd is met abnormaliteiten van de hart-funktie. Echocardiografische en impedantie-studies hebben verstoorde cardiale contractiliteit [Peckerman A, La Manca JJ, Krishna KA. Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2003) 326: 55-60 /// LaManca JJ, Peckerman A, Walker J et al. Cardiovascular response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol (1999) 19: 111-20] en verminderde funktie van het linker ventrikel (LV) bevestigd. Strukturele cardiale MR toonde gereduceerde eind-diastolische afmetingen en hart-‘output’ [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd], en detekteerde een verstoorde cardiale bio-energetische werking. [Hollingsworth KG, Jones DEJ, Taylor R et al. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2010) 40: 608-15 /// Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome. J Intern Med (2012) 271: 264-70 (zie link in onze inleiding)] De ernst van deze hart-abnormaliteiten lijkt ook verband te houden met de ernst van de symptomen. Dit leidde tot de suggestie dat mensen met CVS een primaire cardiale abnormaliteit hebben die verantwoordelijk is voor minstens een aantal van hun symptomen. Deze symptomen omvatten orthostatische intolerantie die de funktionele capaciteit van de patiënten beperkt en hun levenskwaliteit voorspelt. [Costigan A, Elliott C, McDonald C et al. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. QJM (2010) 103: 589-95] Inderdaad: het kleine hart aangetoond in eerdere studies bleek zich meer uitgesproken te manifesteren bij CVS-patiënten met orthostatische intolerantie. [Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34: 782-6; zie ook ‘Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie] Studies deden de hypothese ontstaan dat de talrijke, bij CVS-patiënten geïdentificeerde hart-abnormaliteiten kunnen voorkomen ten gevolgde hypovolemie [laag bloed-volume] en/of deconditionering. [Hurwitz BE, Coryell VT, Parker M et al. Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci (2010) 118: 125-35 /// Farquhar WB, Hunt BE, Taylor JA et al. Blood volume and its relation to peak O2 consumption and physical activity in patients with chronic fatigue. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2002) 282: H66-71] Hart-studies hebben er toe geleid dat de beschrijving van CVS als een ‘klein hart syndroom’ [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and “small heart”. J Cardiol (2009) 54: 29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33] toe te schrijven zou zijn aan deconditionering in de context van hypovolemie, eerder dan aan een primaire cardiale abnormaliteit, waarbij de initiator een verminderde ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] secundair zou zijn aan verstoorde hydratatie [water/vocht-opname].

In deze studie hier, breiden we onze eerdere MR-studies van het hart uit naar een tweede groep om onze oorspronkelijke bevindingen van een verminderd hart-volume te bevestigen en we gaan verder met het verkennen van de potentiële mechanismen die aan de basis liggen van de cardiale abnormaliteiten, inclusief niet-invasieve hart-impedantie-metingen, en bepaling van de rode bloedcel massa en het plasma-volume (PV), bij dezelfde individuen.

METHODES

Deelnemers

De deelnemers werden gerecruteerd als onderdeel van een studie gericht op het begrijpen van de pathogenese van autonome dysfunktie bij CVS-patiënten. Ze voldeden aan de diagnostische criteria voor CVS [Fukuda 1994] hoewel ze werden uitgesloten als ze positief waren voor een episode van majeure depressie […] of vaso-aktieve medicijnen namen of diabetes hadden. De vermoeidheid-impact werd bepaald d.m.v. de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS). Controles […] dezelfde inclusie- en exclusie-criteria […]

Procedure

[…] Alle metingen gebeurden op hetzelfde tijdstip van de dag en na een licht ontbijt. Na 10 min rust zonder metingen, werd de hartslag en bloeddruk gedurende 10 min opgenomen in liggende rust.

Hart-MR

[…] Deelnemers in ruglig. ECG-‘gating’ [Een elektrocardiogram begeleidt de opname zodat de resulterende beelden het hart toont terwijl het samentrekt.]. Hart-MR cine[matografische] beeldvorming [MRI-sequenties worden gesynchroniseerd en zo worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] werd aangewend ter bepaling van de cardiale morfologie, en systolische en diastolische funktie. […] Een ervaren radioloog berekende LV-massa, systolische en diastolische parameters (allemaal gecontroleerd voor lichaamsoppervlakte).

Rode bloedcel volume & PV

Metingen van het rode RCV en PV […] werden berekend op basis van een techniek waarbij simultaan rode bloedcellen werd gelabeld met 51Cr en serum-albumine met 125I. De concentraties radio-aktiviteit werden gemeten in bloedstalen afgenomen 15, 30 & 45 min na injektie en vergeleken met standaarden […]. Totaal bloed-volume werd berekend door de 2 op te tellen. […]

Statistische analyse

[…]

RESULTATEN

Hart MR

Er werd cardiale MR uitgevoerd bij 47 deelnemers met CVS die geval-per-geval waren gematcht voor leeftijd en geslacht met 47 controles. […] De gemiddelde (± SD) ziekte-duur voor de CVS-groep was 14 (± 10) jaar.

Vergeleken met de controle-groep, hadden de CVS-patiënten een significant gereduceerd eind-systolisch volume (ESV) en eind-diastolisch volume (EDV) samen met gedaalde eind-diastolische hartwand-massas. Interessant: zowel slag-volume (gecontroleerd voor lichaamsoppervlakte), systolische bloeddruk (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP) waren significant lager bij CVS-patiënten t.o.v. controles.

PV & RCV

Bij 41 CVS-patiënten en 10 controles werd verder PV en RCV bepaald. Het gemiddelde (± SD) RCV was 1.565 (± 443) ml waarbij 26/41 (68%) van de patiënten waarden hadden onder 95% van de normaal verwachte waarde. Het gemiddelde (± SD) PV was 2.659 (± 529) ml waarbij 13/41 (32%) van de patiënten waarden hadden onder 95% van de normaal verwachte waarde. Het totaal volume was lager in de CVS-groep t.o.v. de controles (4.236 (139) vs 4.396 (180)) hoewel dit niet statistisch significant was.

Relatie met hart-struktuur en funktionele parameters

Er waren sterke positieve correlaties tussen totaal volume en eind-diastolische hartwand-massa […]. Interessant: wanneer we impedantie-cardiografie beschouwen, waren er positieve verbanden tussen de variabiliteit van de gemiddelde bloeddruk (MAP) en DBP […] maar niet met SBP en totaal volume. Totaal volume was ook negatief geassocieerd met cardiale index [cardiale ‘output’ gedeeld door lichaam-oppervlakte] en linker-ventrikel arbeid-index (LVWI) [hoeveelheid arbeid die het linker hart-ventrikel moet uitvoeren om elke minuut bloed te pompen – maat voor myocardiale samentrekbaarheid] […].

Relaties met vermoeidheid-graad en ziekte-duur

Wanneer we de verbanden bekeken met de ernst van de vermoeidheid en de duur van de zieke, was er geen relatie tussen toenemende vermoeidheid en totaal volume of RCV; er was echter een significant negatieve relatie tussen toenemende vermoeidheid-graad (gemeten via FIS) en lager PV. Er waren geen verbanden tussen de MR- of volume-metingen en ziekte-duur; wat suggereert dat deconditionering ónwaarschijnlijk als oorzaak voor deze abnormaliteiten kan worden aangeduid.

Multivariate analyse

Om de hypothese te verkennen dat mensen met CVS kleine harten hebben omdat ze fysiek gedeconditioneerd zouden zijn, voerden we een lineaire regressie uit. In het model namen we de ziekte-duur en de vermoeidheid-ernst op. Eind-diastolische hartwand-massa was niet geassocieerd met ziekte-duur (waarbij werd gecontroleerd voor factoren waarvan wordt verwacht dat ze de grootte van het hart bepalen).

BESPREKING

Deze studie bevestigt- in een tweede, grotere groep – de gedaalde EDVs die werden gezien in onze eerdere studies. Onze oorspronkelijke studie werd ook uitgebreid naar de bevestiging dat, bij hetzelfde individu, de associatie tussen verminderde cardiale volumes en RCV & PV. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur, en de MR-abnormaliteiten en PV suggereert dat onze bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. In de plaats daarvan kan een gereduceerd hart-volume een (vooraf-bestaande) kwetsbaarheid vormen voor het ontwikkelen van CVS; hoewel grotere, bij voorkeur longitudinale studies nodig zullen zijn om deze hypothese te ondersteunen. Belangrijk is dat er ook een verband is tussen PV en de ernst van de vermoeidheid-symptomen bij CVS-patiënten, wat suggereert dat dit een mogelijk therapeutisch doelwit is.

Anders dan bij de eerste hart MR-studie, was de huidige groep zeer specifiek gedefinieerd en werden individuen met een formele diagnose van depressie uitgesloten. Dit laat ons daarom toe definitief te zijn in ons besluit dat de gedetekteerde abnormaliteiten niét secundair zijn aan depressie.

De CVS-groep had een significant lagere ‘stroke-index’ [SI (‘stroke’ of slag-index) = SV (‘stroke’ of slag-volume) gedeeld door lichaamsoppervlakte], en SBP & DBP in vergelijking met de gematchte controles. Dit werd eerder al gerapporteerd bij CVS op basis van 24h ambulante bloeddruk-meting. [Newton JL, Sheth A, Shin J et al. Lower ambulatory blood pressure in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosom Med (2009) 71: 361-5] Deze bevinding kan een funktionele consequentie van de verminderde hart-funktie betekenen die de hoge prevalentie van orthostatische intolerantie die wordt gezien bij mensen met CVS kan verklaren. Een alternatieve hypothese is dat de daling qua bloeddruk een primair probleem is met een impact op de hart-funktie als secundair fenomeen. Beide mechanismen zouden kunnen wijzen op met behandeling-doelwit dat mogelijks de levenskwaliteit kan verbeteren bij mensen met vermoeidheid geassocieerd met autonome symptomen.

In de CVS-groep, had de helft RCV-metingen onder 95% van wat wordt verwacht en bijna een derde zat onder deze drempel voor PV. Slechts 10 controles ondergingen bepalingen van RCV & PV, en hoewel er geen statistische verschillen waren tussen de CVS- en de controle-populatie, is dit waarschijnlijk gerelateerd aan het beperkt aantal controles. Er zijn normen beschikbaar voor RCV- en PV-metingen, en het is interessant het aandeel te bepalen met een waarde onder de 95% van de verwachte; dit leidt tot onze speculatie – ook het verband tussen PV en vermoeidheid-ernst in overweging nemend – dat het volume [bloed] in het vasculair systeem minstens een rol speelt bij de symptomen die worden ervaren door mensen met CVS en een mogelijk therapeutisch doelwit is.

De richting van het verband tussen gereduceerde PV en hart-volumes is nog niet bewezen en er zijn verdere studies nodig waarbij het PV wordt verhoogd, om het effekt te bepalen van deze interventie op de hart-funktie en de symptomen ervaren door CVS-patiënten. Er zijn anekdotische gegevens waar patiënten symptomatische verbeteringen beschrijven na toediening van intraveneus vocht. [Dr Bell; zie onze inleiding] Onze bevindingen zouden wijzen naar een mogelijke verklaring van deze subjectieve verbetering en toekomstig werk zal interventies omvatten waarbij het vocht-volume wordt hersteld bij CVS-patiënten en de potentiële verbetering van de funktionele stoornissen van het hart verkennen die worden gezien in de huidige studie, inclusief de progressieve normalisatie van LV-massa. Een dergelijke studie zou de belangrijkheid van de bloed-volume reductie vaststellen en bepalen of er geen primaire myocardiale gebreken zijn, buiten deze die worden veroorzaakt door een laag bloed-volume.

Onze bevindingen zouden verder bewijs kunnen leveren ter ondersteuning van de rol van een cardiovasculair-fysiologisch probleem aan de basis van CVS. EDV is het volume bloed in het rechter en/of linker ventrikel op het einde van het ‘laden’ of vullen (diastole), of de hoeveelheid bloed in de ventrikels net vóór de systole. Aangezien hogere EDVs grotere uitzetting van het ventrikel veroorzaken, wordt EDV dikwijls als synoniem gebruikt voor ‘pre-load’, wat refereert naar de lengte van de sarcomeren [eenvoudig gezegd: de samentrekkende eenheden in de spiervezels] in de hart-spier vóór de contractie (systole). Een toename qua EDV verhoogt de ‘pre-load’ van het hart en via Frank-Starling mechanismen [intern regel-mechanisme dat ervoor zorgt dat bij toenemende aanvoer van bloed het hart krachtiger samentrekt] van het hart, verhoogt de hoeveelheid van het bloed dat uit het ventrikel wordt geperst tijdens systole (slag-volume). Aangezien twee-derde van het bloed in de systemische circulatie zich in het veneus systeem bevindt, is EDV nauw verwant met ‘venous compliance’. [Het vermogen van een hol orgaan/bloedvat om uit te zetten en in volume te vergroten bij toenemende druk, of de neiging om de terugslag te weerstaan en naar zijn oorspronkelijke afmetingen terug te keren.] Toename van de ‘venous compliance’ doet de capaciteit/inhoud van de aders stijgen, wat de ‘venous return’ [VR; veneuze terugkeer: het naar het hart terugkerende bloed] en daardoor het EDV reduceert. Het is daarom mogelijk dat de in deze studie gedetekteerde abnormaliteiten problemen vertegenwoordigen die voortkomen uit stoornissen van de ‘venous compliance’, wat dan weer mogelijks therapeutische opportuniteiten biedt die verder onderzoek vereisen.

Deze studie heeft een aantal beperkingen. Het is belangrijk te erkennen dat, hoewel de bevindingen statistisch significant zijn, er verder dient verder te worden onderzocht of deze klinisch significant of oorzakelijk zijn, idealiter in een goed ontworpen interventie-studie.

Deze studie bevestigt een verband tussen verminderde hart-volumes en bloed-bij CVS. Het ontbreken van een relatie tussen ziekte-duur en om ‘t even welke hart- of bloed-volume parameter suggereert dat onze bevindingen niét secundair zijn aan deconditionering. Het verband tussen PV en ernst van vermoeidheid-symptomen suggereert echter een potentieel therapeutisch doelwit bij CVS.

————————-

Deze bevindingen wijzen op hart-abnormaliteiten. Oorzaak of gevolg? Dit blijft onduidelijk. Naast het hart kan ook de bloedsomloop dus een rol spelen…

De researchers alluderen ook op het feit dat de abnormaliteiten (vooral de vermindering qua eind-diastolisch bloed-volume) te wijten kan zijn aan ‘venous compliance’ (het vermogen van de aders om ‘tegen te duwen’ eens ze met bloed gevuld zijn) – de bloedsomloop dus. Hoe voller de venen, hoe meer ‘tegendruk’ ze zouden moet geven om het bloed te doen bewegen. Het zou kunnen dat de aders bij M.E.(cvs) te ‘slap’ zijn in respons op het vullen met bloed. Er zijn een aantal factoren die deze ‘venous compliance’ kunnen beïnvloeden (o.a. het renine-angiotensine systeem – RAS; soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd; medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie.). De Japanese onderzoeker Kunihisa Miwa rapporteerde in het artikel ‘Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’ trouwens dat de “renine-aldosterone & anti-diuretisch hormoon systemen ge-downreguleerd” zijn bij CVS. (Zie ook referentie hierboven.)

In een artikel (Unexplained exertional dyspnea caused by low ventricular filling pressures: results from clinical invasive cardiopulmonary exercise testing. Pulmonary Circulation (2016) 6: 55-62) o.l.v. David M. Systrom (‘Brigham and Women’s hospital’ in Boston) – niet zo zeer over M.E.(cvs) maar over onverklaarde inspanning-intolerantie – wordt besloten: “Ontoereikende ventrikulaire vulling die verband houdt met lage veneuze druk is klinisch relevant voor inspanning-intolerantie. Deze onderzoekers gaven deze individuen ook een IV zout-oplossing. Velen verbeterden en dit suggereert dat lage bloed-volumes een deel van het probleem zijn. Maar sommige problemen bleven en dat zette de researchers aan te zeggen dat ‘venous capacitance’ (“ontoereikende veneuze terugkeer een gevolg kan zijn van verstoorde venoconstrictie van uitzetbare bloedvaten”) belangrijker is dan het totaal intravasculair volume. Andere studies hadden het over een mogelijke bijdrage van ontoereikende perifere vasoconstrictie, cardiale sympathische dysautonomie of auto-immune autonome neuropathie. Ook hier werd duidelijk gemaakt dat deconditionering niét de oorzaak van inspanning-intolerantie is.

In een commentaar (‘Chronic Fatigue Syndrome: comments on deconditioning, blood-volume and resulting cardiac function’ in Clin Sci (2009) 118: 121-3) door Julian M Stewart (‘New York Medical College’) werd er al op gewezen dat verlaagde hart-output en bloed-volume niet impliceren dat er sprake is van hart-ziekte maar dat er eerder een aanwijzing voor “circulatoire gevolgen van de verminderde cardiale output” (circulatoire stoornis)…

maart 15, 2014

Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 6:58 pm
Tags: , , , , , ,

Het enzyme renine (door de nieren aangemaakt) speelt een belangrijke rol bij de regulering van de bloeddruk, dorst en urine-produktie. Aldosteron is een steroïd-hormoon (een zgn. mineralocorticoïd; geproduceerd in de buitenste laag van de bijnier-schors) dat ook een belangrijke rol speelt bij het in stand houden van de water- en zout-balans (en dus ook het handhaven van de bloeddruk). Het renine-angiotensine systeem (RAS; soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd) medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie.

Okamoto LE et al. rapporteerden in hun artikel ‘Neurohumoral and haemodynamic profile in postural tachycardia and Chronic Fatigue Syndromes’ (Clin Sci (2012) 122: 183-92) een hogere plasma renine aktiviteit in ruglig en rechtopstaand bij vergelijking van POTS-patiënten met CVS & zonder CVS (zie ‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’). Uit een studie beschreven in onderstaand artikel bleek er geen significant verschil tussen M.E.-patiënten (Internationale Consensus Criteria) en sedentaire controle-individuen. Het is dus belangrijk goed aan te geven wat men met wat vergelijkt, verschillende subpopulaties goed te definiëren. Hoe ogenschijnlijke tegenstrijdigheden kunnen voorkomen, dient verder te worden onderzocht. M.E.(cvs) is en blijft een complexe aandoening en verdere financiering van deugdelijk biomedisch wetenschappelijk onderzoek een noodzaak!

In ‘CVS & de regulering van het energie-metabolisme’ doet Prof. Baines daarnaast een hypothese uit de doeken waarbij het renine-angiotensine systeem bij de etiologie van CVS betrokken zou kunnen zijn door chronische onder-stimulering ervan, doordat het de mitochondriale responsiviteit stimuleert en mitochondriale efficiëntie vermindert…

Voor bijkomende info: zoek de artikels over de circulatie bij M.E.(cvs) in de categorie ‘fysiologie’ alsook deze over orthostatische intolerantie & POTS (posturale tachycardie).

————————-

International Journal of Cardiology (2014)

(brief naar de uitgever)

Renin-aldosterone paradox in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance

Kunihisa Miwa (a), Masatoshi Fujita (b)

a Department of Internal Medicine, Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

b Department of Cardiology, Uji Hospital, Kyoto, Japan

De etiologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is onbekend. Studies hebben bevestigd dat bijna 90% van de CVS-patiënten symptomen die verband houden met orthostatische intolerantie (OI) ervaren; wat de funktionele capacitet bij CVS voorspelt [Costigan A, Elliott C, McDonald C, Newton JL. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med (2010) 103: 589-95]. Veel symptomen van OI lijken gerelateerd met verminderde cerebrale bloeddoorstroming. Er werd ook gerapporteerd dat een klein hart met lage cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] courant is bij CVS-patiënten [Miwa K, Fujita M. ‘Small heart syndrome’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31:328-33 /// Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol (2009) 54:29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34:782-6]. Er werd gepostuleerd dat dysfunktie van het centraal zenuwstelsel te wijten aan Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) de oorzaak is van CVS. De ‘International Consensus Criteria’ voor M.E. differentiëren patiënten met M.E. van zij die een depressie hebben en identificeren patiënten die meer lichamelijk verzwakt zijn, en meer fysieke en cognitieve stoornissen vertonen. Verstoorde aktivatie van het renine-aldosteron systeem kan worden opgenomen in de pathofysiologie van M.E.

De diagnose van M.E. werd gesteld volgens de ‘International Consensus Criteria’ voorgesteld door het ‘International Consensus Panel’ in 2011. De renine-aktiviteit in het plasma en aldosteron-concentraties werden bepaald bij 10 M.E.-patiënten (M.E.-groep) en vergeleken met 10 sedentaire controle-individuen (controles). [Beperkte studie!] Alle M.E.-patiënten klaagden over symptomen van OI – gedefinieerd als de instabiliteit om een normaal bewustzijn te behouden zonder significante symptomen zoals invaliderende vermoeidheid, duizeligheid, verminderde concentratie, beverigheid, zweten, lichthoofdigheid, visuele stoornissen, hartkloppingen en misselijkheid bij het rechtstaan. De morfologie en werking van het linker ventrikel (LV) werden via echo-cardiografie bepaald.

Alle deelnemers aan de studie gaven ‘informed consent’ en het studie-protocol was in overéénstemming met de ethische richtlijnen van de Verklaring van Helsinki van 1975 en werd goedgekeurd door het ethische comité van onze instelling.

Alle M.E.-patiënten in de studie ondergingen een conventionele aktieve stand test [Hartslag en bloeddruk worden gemeten bij liggend rusten, onmiddellijk bij staan en na 2, 5 & 10 min. Dit gebeurt onder zorgvuldige begeleiding omdat POTS-symptomen kunnen optreden en sommigen vallen flauw.]. Na een periode van 10 min rust in ruglig, werd de patiënten gevraagd zelf aktief rechtop te staan en gedurende 10 min te blijven staan. 3 patiënten stopten voor het beëindigen van deze conventionele 10 min durende test omwille van OI klachten. Van deze patiënten hadden er 2 neuraal-gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] en de andere had vertraagde orthostatische hypotensie. De andere 7 patiënten vervolledigden de test ondanks matige OI symptomen. Bij 4 patiënten werd posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS) met een stijging van de hartslag ≥ 30 slagen/min gezien.

De gemiddelde cardiothoracale ratio [CTR = verhouding tussen de grootte van het hart en de grootte van de borstkas; groter dan 1:2 (50%) wordt als abnormaal beschouwd], systolische en diastolische bloeddruk, LV eind-diastolische dimensie [dimensie van het linker ventrikel op het einde van de diastole (vul-fase van het hart)], slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt], cardiale output en index, en LV massa index [massa van het LV (in gram) uitgedrukt t.o.v. m2 lichaam-oppervlak] waren allemaal significant kleiner bij M.E. dan bij de controles. De gemiddelde waarden voor hartslag, fractionele verkorting [meting voor de pomp-funktie van het hart; de verhouding tussen de diameter van het LV bij relaxatie en bij contractie] en LV ejectie-fractie [fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt] waren vergelijkbaar tussen de groepen.

Er was geen significant verschil qua plasma renine aktiviteit tussen M.E. en controles. De gemiddelde plasma aldosteron concentratie was significant lager bij M.E. dan bij controles. Er was geen significant verschil qua gemiddelde waarde voor kalium in het serum tussen de 2 groepen (M.E.: 4,0 ± 0,6 vs. controles: 4,2 ± 0,3 mmol/l, p = 0.20). De gemiddelde waarde voor natrium in het serum was echter significant hoger bij M.E. dan bij controles (143 ± 1 vs. 141 ± 1 mmol/l, p = 0.001).

Er werd gerapporteerd dat patiënten met OI tekorten hebben qua bloed-volume en dat bij sommige patiënten [POTS] de symptomen verbeteren na acute of chronische verhoging van het plasma-volume. Er wordt verwacht dat plasma renine aktiviteit en aldosteron-concentratie zouden stijgen om het verhogen van het bloed-volume te bevorderen als respons op hypovolemie [laag bloed-volume]. Onderzoekers rapporteerden dat patiënten met POTS een verminderd plasma-volume hebben, en ongeschikte lage waarden qua plasma renine aktiviteit en aldosteron (zowel liggend als staand), wat natrium-retentie en een verhoging qua plasma-volume bevordert. Deze ontregeling van plasma renine aktiviteit en aldosteron bij POTS wordt de “renine-aldosteron paradox” genoemd.

In de huidige studie bevestigen we de inaktivatie van het renine-aldosteron systeem bij patiënten met M.E., die mogelijks gerelateerd is met hypovolemie van de circulatie en lage cardiale output en ook met de ontwikkeling van OI-symptomen. Als het volume circulerend bloed onvoldoende is maar de bloeddruk en de hartslag blijven adequaat behouden, zouden de symptomen naar boven kunnen komen wanneer het individu rechtop staat omwille van de bijkomende effekten van positionele bloed-‘pooling’ in het onderlichaam. Een rechtopstaande houding veroorzaakt verplaatsing van ca. 800 ml bloed van in de borstkas naar aderen in de billen, het bekken en de benen. het primair verdediging-mechanisme tegen de gravitationele ‘pooling’ van bloed in de aderen van de benen is posturale been-spier contractie, wat het bloed terug naar het hart stuwt. Daarnaast is de normale compenserende cardiovasculaire respons op deze orthostatische stress een neurogenisch gemedieerde stijging van de hartslag en systemische vasculaire resistentie [weerstand ondervonden om het bloed in de perifere circulatie te pompen]. Dit mechanisme omvat snelle vasoconstrictie van arterieën en arteriolen in de ledematen en de darmen. Dergelijke reflex-mechanismen worden gemedieerd via arteriële baroreceptoren [Zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het CZS kunnen sturen.] in de carotis-sinus [plaats in de hals-slagader (tussen sleutelbeen en kaak) dat bij prikkeling de hartslag/bloeddruk reduceert] en de aorta-boog. Het mechanisme om cerebrale bloeddoorstroming te bewaren via verhoging van het volume circulerend bloed, zou belangrijk kunnen zijn voor het rechtop blijven staan. Bij dit mechanisme zijn het renine-angiotensine-aldosteron systeem, arginine en vasopressine [hormoon dat de urine-produktie vermindert] betrokken, en andere neuro-humorale mediatoren; het is belangrijk bij de regulering van het bloed-volume op lange termijn. Symptomen van OI ontstaan naar gelang deze reflexen de grens van de compensatie dichterbij komt. De hypothalamus-hypofyse-bijnier as is een ander systeem dat verband houdt met aldosteron-produktie. Verstoorde aktivatie van beide assen en het sympathisch zenuwstelsel in respons op exciterende stimuli werd ook gemeld bij CVS-patiënten, wat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten suggereert. Er werd verstoorde cerebrale oxygenatie te wijten aan een verstoorde cerebrale hemodynamica [bewegingen van het bloed en de krachten die deze veroorzaken] bij jonge CVS-individuen met OI tijdens een aktieve stand test gesuggereerd, op basis van continue meting van zuurstof-rijk hemoglobine in de hersenen (d.m.v. nabij-infrarood spectroscopie) In dat rapport kwam – zelfs bij blijkbaar behouden hemodynamica met een normaal hart-ritme en bloeddruk – OI met verstoorde cerebrale oxygenatie voor; wat een dysfunktionele cerebrale auto-regulering van de bloedsomloop suggereert. [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, Kajimoto Y. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr (2002) 140: 412-7].

De reden waarom in de huidige studie de concentratie van natrium in het serum significant hoger was bij M.E. dan bij de controles, blijft onduidelijk. Verder onderzoek zal nodig zijn om het mogelijk causaal verband tussen deze relatieve hypernatremie [verhoogde natrium-concentratie in het bloed] en het laag aldosteron-gehalte te bepalen.

Tot besluiten: patiënten met M.E. en OI hebben paradoxicaal een ongewijzigde plasma renine aktiviteit en lage aldosteron-concentraties onder omstandigheden van uitgesproken verminderde cardiale pre-load [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] en output. Chronisch falen van de aktivatie van de renine-aldosteron as zou een belangrijke rol kunnen spelen bij de reductie van de grootte van het LV en ook cardiale output, waardoor zowel cerebrale als systemische hypo-perfusie met de symptomen van OI worden veroorzaakt.

augustus 29, 2012

Verkort QTc interval bij CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 2:54 pm
Tags: , , , ,

Bulletin of the IACFS/ME (2012) 19: 202-211

Shortened QTc interval in Chronic Fatigue Syndrome

Ashley Scott MBBS, Michael Norton MBBS, Holly Mabillard MBBS, Julia L Newton MD PhD

UK NIHR Biomedical Research Centre in Ageing – Cardiovascular theme, Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle, United Kingdom

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een ziekte (prevalentie 0,2-4%), gekenmerkt door aanhoudende/terugkerende post-exertionele vermoeidheid die niet kan worden verklaard door enige andere aandoening en aanwezig is voor langer dan 6 maanden. Ondanks deze hoge prevalentie, worden de onderliggende mechanismen die leiden tot CVS niet goed begrepen. Er is geen biologische merker beschikbaar om de diagnose te stellen. Autonome dysfunktie wordt beschouwd als een mogelijke etiologische factor bij CVS. Autonome symptomen zijn aanwezig bij bijna 90% van individuen met CVS en de aanwezigheid correleert met de vermoeidheid-graad [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DEJ. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26 /// Newton JL, Sheth A, Shin J, Pairman J, Wilton K, Burt JA et al. Lower ambulatory blood pressure in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosomatic Medicine (2009) 71: 361-5]. Het QT-interval op een elektrocardiogram (ECG) kan worden beïnvloed door het autonoom zenuwstelsel: één studie suggereerde dat het gecorrigeerde QT-interval (QTc) [Het QT-interval is afhankelijk van de hartslag – hoe sneller de HR, hoe korter het QT-interval-  maar een er kan een gecorrigeerde QT – QTc – worden berekend welke is aangepast aan de HR. De QTc schat het QT-interval bij een HR van 60 slagen/min. Dit laat toe de QT-waarden bij verschillende slagen te vergelijken.]verkort is bij individuen met CVS vergeleken met controles. Deze studie onderzocht echter de prevalentie van QTc in een selekte groep CVS-patiënten (die voor onderzoek naar verborgen dysautonomie of syncope werden doorverwezen) gebruikmakend van een manuele meet-techniek [Naschitz J, Fields M, Isseroff H, Sharif D, Sabo E, Rosner I. Shortened QT interval: a distinctive feature of the dysautonomia of Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Electrocardiology (2006) 39: 389-94]. In onze studie hier probeerden we de bevindingen van de eerdere studie te bevestigen maar gebruikmakend van een geautomatiseerde QTc bepaling-techniek geschikt voor de klinische praktijk, toegepast op een ongeselekteerde populatie.

Methode

Alle patiënten die werden doorverwezen naar de ‘Northern Regional CFS Clinical Service’ van de ‘Royal Victoria Infirmary’ (Newcastle Upon Tyne, V.K.) tussen november 2009 en januari 2012 werden opgenomen in de studie. Er wordt routinematig een ‘12-lead’ ECG [opname van 12 verschillende elektrische signalen terzelfdertijd] uitgevoerd bij alle patiënten die deze kliniek bezoeken.

Individuen vullen ook altijd de ‘Orthostatic Grading Scale’ (OGS) in, een volledig gevalideerd zelf-rapportering instrument met betrekking tot de symptomen van orthostatische intolerantie te wijten aan orthostatische hypotensie (bv. ernst, frequentie en interferentie met aktiviteiten uit het dagelijks leven) die uit 5 items bestaat, elk uitgezet op een schaal van 0 tot 4. Het optellen van de scores voor de afzonderlijke items geeft een totale score.

Alle ECGs werden anoniem gemaakt. Ze werden op een standaard manier beoordeeld op ritme, atrioventriculaire geleiding, ventriculaire geleiding en repolarisatie-abnormaliteiten, en op tekenen voor ventriculaire vergroting of vroegere/huidige ischemische gebeurtenissen using. De interpretaties werden besproken met, en bevestigd door, een cardioloog. Alle interpreteerders wisten niets over de diagnosen van de patiënten. Hartslag en PR-/QRS-/QT-/QTc-intervallen werden automatisch berekend voor alle ECGs gebruikmakend van een Philips PageWriter Trim II Cardiograph.

Ter vergelijking werden ECGs van 50 niet-vermoeide controles – verwezen naar de ‘Royal Victoria Infirmary’s Falls and Syncope Service’ voor problemen met evenwicht of duizeligheid – anoniem gemaakt en op dezelfde manier geïnterpreteerd.

Goedkeuring

… door het ‘Newcastle and North Tyneside’ etisch committee; financiering door ME Research UK.

Statistische Analyse

[…]. P-waarden < 0.05 werden als significant beschouwd.

Resultaten

220 patiënten verwezen voor vermoeidheid werden in de studie opgenomen. Daarvan bleken er 177 te voldoen aan de diagnostische criteria voor CVS, 43 kregen andere diagnosen voor hun vermoeidheid. Geen enkel individu nam medicatie die het QT-interval had kunnen beïnvloeden.

ECG Abnormaliteiten & Metingen

Er werden geen significante verschillen gevonden bij vergelijking van de strukturele en elektrische cardiale abnormaliteiten bij CVS-patiënten t.o.v. niet-CVS vermoeide patiënten en controles. Er waren ook geen significante verschillen qua HR, PR-, QRSD- of QT-intervallen tussen de groepen; het QTc-interval bleek echter significant korter bij CVS-patiënten vergeleken met controles.

Screening Scores en ECG Metingen

Zoals verwacht correleerde een hogere autonome symptoom last (bepaald door OGS-scores) met een toenname qua HR (p = 0.0004). Een hogere OGS-score correleerde ook met verkorte QT-intervallen. Hoewel er geen significante correlatie werd gevonden wanneer de QT-intervallen werden gecorrigeerd.

Bespreking

Deze studie heeft verder bewijsmateriaal aangebracht dat CVS-patiënten QTc-intervallen hebben die significant korter zijn dan niet-vermoeide individuen, wat de bevindingen van de eerdere kleine studie. De huidige studie analyseerde het ECG-verloop van 4 maal meer CVS-patiënten op een niet-selektieve manier. We suggereren dat het QTc-interval het potentieel heeft om als een diagnostisch instrument bij CVS-diagnose te fungeren: hoewel er geen statistisch significant verschil was tussen de gemiddelde QTc-intervallen van de CVS- versus de niet-CVS vermoeide groep, waren de globale QTc-intervallen korter. We suggereren echter dat verdere prospectieve studies nodig zijn met geoptimaliseerd materiaal om te bepalen of dit specifiek zou kunnen zijn voor vermoeidheid of specifiek voor CVS. Door de grote spreiding van de QTc-intervallen in deze studie, is het mogelijk dat het QTc-interval nuttiger zou kunnen blijken in combinatie met andere instrumenten bij het onderscheiden van CVS-patiënten van gezonde individuen.

Studies hebben de specifieke genetische abnormaliteit geïdentificeerd die bekend staat als kort QT syndroom [Hartziekte die levensbedreigende hartritme-stoornissen kan uitlokken; veroorzaakt door mutaties in de KCNH2, KCNJ2 en KCNQ1. Deze genen coderen voor kanalen in het cel-membraan die K+-ionen in en uit de cellen transporteren. In de hart-spier spelen deze een kritieke rol voor een normaal hart-ritme. De mutaties berhogden de aktiviteit van de kanalen, wat de ‘flow’ van de K+-ionen verhoogt en het hart-rime ontregelt.]. Dit wordt erkend als een specifieke cardiale ion-kanaal abnormaliteit die geassocieerd is met plotse cardiale sterfte bij jonge mensen. De diagnose wordt gesteld wanneer de QTc < 310 msec. Het kort QT syndroom zou wel eens gelijkaardig kunnen zijn aan de lange QTc, waar verhoogde erkenning van de aandoening geassocieerd is met de beoordeling van het syndroom als zijnde heterogeen. Abnormaliteiten van cardiale ion-kanalen hebben de neiging post-mortem gedocumenteerd te worden maar het is misschien mogelijk dat er meer subtiele abnormaliteiten van de geleiding zijn die leiden tot invaliditeit i.p.v. sterfte, wat zal worden erkend als onze kennis over genetische vatbaarheid in de setting van een chronische ziekte verbetert.

CVS is een ziekte die gewoonlijk jonge individuen treft en ongewoon is bij mensen boven 65. De patiënten die in deze studie werden opgenomen, waren jong vergeleken met de normale controles, daarom is het niet verrassend dat we aantonen dat ECG-tracees bij CVS-patiënten niet meer significante strukturele of elektrische abnormaliteiten vertonen, vergeleken met gezonde controles of niet-CVS vermoeide patiënten.

Hoewel autonome symptomen (OGS-score) niet correleerden met QTc, wijst onze bevinding van een significant verband tussen stijgende HR en verergerende autonome symptomen naar potentiële therapeutische doelwitten. Het is mogelijk dat het verlagen van de hartslag van patiënten in deze en andere groepen zo kan werken dat de ernst vermindert van de symptomen geassocieerd met autonome dysfunktie. Dit zou van groot nut kunnen zijn bij degenen die door de aandoening  zijn aangetast.

Deze studie had enkele beperkingen. Dit was een retrospectief overzicht van ECGs verzameld van patiënten die onze kliniek bezochten, we hebben niet overwogen of er intra-patient variabiliteit was qua QTc en of het in onze kliniek gebruikte materiaal geoptimaliseerd is voor het berekenen van QTc. Groep-verschillen qua leeftijd en geslacht zijn een mogelijke verstorende factor. Omwille van de aard van de populatie, was de niet-CVS vermoeide groep klein (slechts 43 personen). Dit maakt vergelijking tussen deze patiënten en CVS-patiënten moeilijk.

Tot besluit: er is meer research op dit gebied nodig. Slechts door verder onderzoek kan de validiteit van het QTc-interval en zijn gebruik bij de diagnose van CVS worden bepaald. Dergelijke research kan worden gebruikt om een ‘cut-off’ punt tussen gezonde en vermoeide individuen definiëren. Verder onderzoek zou zich ook moeten richten op het bepalen of de relatie tussen CVS en QTc-intervallen oorzakelijk of eenvoudigweg correlatief is.

juli 1, 2012

Verstoorde bloeddruk-variabiliteit bij CVS – een potentiële biomerker

Filed under: Diagnostiek,Fysiologie — mewetenschap @ 6:15 am
Tags: , , , , ,

Het werk van Prof. Julia Newton wordt in een sneltreinvaart gepubliceerd… Telkens relevante informatie die een stukje van de M.E.(cvs) puzzel hopelijk kunnen helpen mee oplossen.

Financiering door ‘Medical Research Council, ME Research UK, Irish ME Trust, John Richardson Research Group, CFS/ME Northern Clinical Network’.

Zie o.m. ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’.

————————-

QJM (pre-publicatie juni 2012)

Impaired blood pressure variability in Chronic Fatigue Syndrome – a potential biomarker

J. Frith (1,2), P. Zalewski (3), J.J. Klawe (3), J. Pairman (1,2), A. Bitner (3), M. Tafil-Klawe (4) & J.L. Newton (1,2)

1 UK NIHR Biomedical Research Centre in Ageing, Newcastle, UK

2 Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle, UK

3 Department of Hygiene and Epidemiology

4 Department of Physiology, Ludwik Rydygier Collegium Medicum in Bydgoszcz, Nicolaus Copernicus University in Torun, Poland

Samenvatting

Inleiding: Autonome dysfunktie is courant bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Het was de bedoeling van deze studie om een autonome biomerker af te leiden uit een uitgebreide beoordeling van hartslag- en bloeddruk-variabiliteit.

Methodes: Hartslag- en niet-invasieve continue bloeddruk-metingen in rust en bij rechtopstaan werden uitgevoerd bij CVS (Fukuda; n = 68) en gematchte controles (n = 68) om hoge frequentie (HF; parasympathisch) en lage frequentie (LF; sympathisch) hartslag-variabiliteit (HRV), systolische (SBPV) en diastolische (DBPV) bloeddruk-variabiliteit te bepalen [Het autonoom zenuwstelsel (AZS) bestaat uit het parasympathisch en het sympathisch zenuwstelsel. Toename in parasympathische aktiviteit (verhoogde vagotonus) wordt veroorzaakt door stimulatie van de nervus vagus (emotie, pijn of langdurig staan). Verhoogde sympathicus-aktiviteit resulteert in een gedaalde HRV & vice versa: verhoogde parasympathicus-aktiviteit verhoogt de HRV.] Significante variabelen werden gecombineerd gebruikmakend van ROC-grafieken om de diagnostische bruikbaarheid van de parameters (in rust) te onderzoeken.

Resultaten: In rust was LF-HRV (sympathisch) significant verhoogd bij CVS vergeleken met controles, terwijl parasympathische merkers significant waren verminderd (P = 0.006). Het totale DBP-spectrum was gestegen (P = 0.0003) voor alle domeinen, met een verschuiving naar sympathische en weg van parasympathetische SBPV (P = 0.05). Bij rechtopstaan was  de globale SBPV-respons significant gereduceerd met verminderingen bij sympathische én parasympathische componenten van of SBPV (allen P < 0.0001). Veranderingen qua LF-DBP en de relatieve balans van LF/HF DBP bij staan verschilde tussen CVS en controles (P < 0.0001). Door gebruik te maken van de 85% gevoeligheid-niveaus, bepaalden we een drempel voor de drie gekozen BPV-parameters van > 3,185 voor LF DBP in rust, > 0,86 voor HF DBP in rust, > 7,05 voor totale DBP in rust. Deze differentieerden tussen CVS en controles met een gevoeligheid van 77% en een specificiteit van 53%.

Besluit: Deze studie heeft aangetoond dat er objectief meetbare abnormaliteiten qua bloeddruk-variabiliteit bij CVS zijn en dat deze potentieel hebben als een diagnostisch instrument ‘aan bed’.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) tast minstens 0,2-0,4% van de bevolking aan; het is invaliderend en verandert het leven. Er zijn echter geen diagnostische instrumenten – buiten het herkennen van symptomen – en geen genezende behandelingen. Studies hebben bevestigd dat subjectief beoordeelde symptomen en objectieve metingen van de funktie van het autonoom zenuwstelsel (AZS) bij ca. 90% van de personen met CVS voorkwamen, wat het potentieel onderlijnt dat autonome parameters een mogelijke diagnostische biomerker ‘aan bed’ én therapeutisch doelwit kunnen bieden.

Studies bij CVS hebben aangetoond dat de respons van het autonoom zenuwstelsel op de fysiologische stress van rechtopstaan abnormaal is. [bv. Hollingsworth KG, Jones DEJ, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 608-15; zie ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS] Of CVS echter een dysautonomie is, blijft echter controversieel: de meerderheid van de studies kunnen de aanwezigheid van autonome abnormaliteiten in rust niet bevestigen, wat suggereert dat CVS een fysiologische aandoening van de orthostase is. Verdere studies hebben getoond dat de bloeddruk gemeten over 24 h laag is bij CVS, waarbij indicatoren voor bloeddruk-variabiliteit (BPV) significant lager zijn bij CVS vergeleken met controles; verschillen die, bij één studie, verdwenen bij rechtopstaan.

Spectrale analyse van de ‘beat-to-beat’ hartslag en de bloeddruk wordt steeds meer erkend als gevoelige bepalingen van de cardiovasculaire regulering die de mogelijkheid hebben om als klinische diagnostische en prognostische merkers te dienen. Hartslag (HR) en BPV laat een eenvoudige meting ‘aan bed’ van het evenwicht tussen het parasympathische en sympathische zenuwstelsel toe op een niet-invasieve manier, en bovendien is BPV een belangrijke merker voor sympathische vasomotorische tonus.

Een aantal studies hebben ook gerapporteerd over de mogelijkheid van fysiologische metingen, in het bijzonder in respons op staan, als potentiële biomerker. In deze studie hebben we geprobeerd voort te bouwen op dit belangrijk werk en na te gaan of we een autonome biomerker in rust kunnen afleiden a.h.v. een uitgebreide beoordeling van HR en BPV bij een goed gekarakteriseerde groep patiënten met CVS in vergelijking met correct gematchte controles.

Methodes

Individuen

Fukuda Criteria […]. Elke CVS-patient werd gematcht met een sedentaire controle qua leeftijd en geslacht, […]. Patiënten en controles werden uitgesloten als ze medicatie namen die de bepalingen konden beïnvloeden (bv. β-blokkers, calcium-antagonisten en antidepressiva), […].

Bepaling van haemodynamische responsen

Apparaat

CVS-patiënten (n = 68) en gematchte controles (n = 68) […]; alle metingen werden uitgevoerd met een hoog-technologsich toestel – de ‘task-force’ monitor (TFM, CNSystems). […] een geautomatiseerde en berekende ‘beat-to-beat’ analyse van de hartslag [elektrocardiogram (ECG)] oscillometrische en niet-invasieve continue metingen van de bloeddruk (oscBP, contBP). […]

Protocol voor autonome bepalingen

Er werd alle individuen opgedragen zich te onthouden van roken, caffeïne, alkohol-inname en intensieve lichamelijke aktiviteit op de dag van het onderzoek en enkel een licht onbtijt te nemen. […]

Alle TFM-metingen werden uitgevoerd tijdens een periode van 10 min rust in lig (Fase 1), waarna werd gekanteld tot 70° (kantel-tafel); de patiënten bleven zo rustig staan gedurende 40 min (Fase 2). Daarna werd teruggekeerd naar ruglig wen werd nog eens 10 min gemeten. […]

Beoordeling van HR en BPV

[…] De integriteit van het autonoom zenuwstelsel werd beoordeeld m.b.v. een drie-kanaals ECG en continue bloeddruk-monitoring (contBP – met periodiek getoetste oscillometrische BP-metingen). TFM zorgt automatisch voor een spectrum-analyse voor HRV en BPV. […] Naast de totale spectrum-dichtheid (PSD) [spectrum van een signaal = hoeveel keer een frequentie (Hz) voorkomt in een bepaalde tijd], worden drie frequentie-banden berekend bij TFM: VLF, LF en HF, maar slechts twee daarvan werden in aanmerking genomen aangezien er korte-termijn autonome reguleringen waren van HR en BP, nl. LF 0,05-0,17 Hz (lage frequentie band) en HF 0,17-0,4 Hz (hoge frequentie band) in absolute waarden; en beide frequenties werden tevens berekend in genormaliseerde eenheden (LFnu-RRI, HFnu-RRI voor HRV en LFnu-SPB, HFnu-SBP, LFnu-dBP en HFnu-dBP voor SBPV en DBPV). Het gebruiken van enkel HRV-banden bij het bestuderen van de autonome regulering heeft een aantal beperkingen, daarom biedt TFM ook spectrale analyse van de BPV, een meer betrouwbaar instrument voor de beoordeling van de sympathische en parasympathische autoregulering. Voor dit doel werden de banden LFnu-RRI, LF-RRI, LF-SBP, LFnu-SBP, LF-DBP en LFnu-dBP aangeduid als sympathische modulatie van de sino-atriale (SA) knoop [sinus-knoop; onder normale omstandigheden de belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem.die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren] en vasomotorische funktie. Terwijl de HF-RRI en HFnu-RRI banden verwijzen naar parasympatische modulatie van cardiovasculaire aktiviteit. Cardiovasculaire stoornissen van de autonome bloedsomloop-regulering veroorzaken gewijzigde spectra en frequentie-verdelingen in het totale spectrum. Parameters zoals PSD, LF en HF zijn kwantitatieve indicatoren voor de autonome regulering, en de verhouding tussen de LF- en HF-band staat voor het sympatho-vagale evenwicht.

[…]

Statistische analyse

[…] De variabelen werden geanalyseerd d.m.v. […] ‘receiver operator characteristic’ [ROC] grafieken [gevoeligheid (sensitiviteit) in funktie van de a-specificiteit] om kenmerken met 85% gevoeligheid-drempels af te leiden, die dan werden gecombineerd om de best mogelijke biomerker te definiëren.

Ethische toelating

[…]

Resultaten

[…] De leeftijden van CVS-patiënten waren vergelijkbaar met die van de controles (46,6 ± 12,1 jaar (CVS) vs 47,9 ± 13,4 jaar (controles); gemiddelde ± SD, P = 0,6), en er waren evenveel mannen in beide groepen 25 (38%).

Vergelijking tussen CVS-patiënten en gematchte controles bij autonome responsen in rust

Zoals werd aangetoond in eerdere studies, waren HRV-merkers voor de sympathische funktie aanzienlijk toegenomen bij de CVS-groep vergeleken met controles, in het bijzonder LF-nuRRI, terwijl de parasympathische merkers aanzienlijk verminderd waren. Hoewel de totale ‘power’ niet significant verschillend was tussen de CVS- en controle-groepen, was er een duidelijke verschuiving qua sympathovagaal evenwicht, waarbij de LF/HF-ratio verhoogd was bij de CVS-groep.

Er waren opvallende verschillen tussen de groepen in rust qua DBPV, met een duidelijke toename van de totale diastolische bloeddruk ‘power’, een algemene verhoging voor alle domeinen.

Er waren geen significante verschillen qua individuele SBPV in rust (gegevens niet getoond), hoewel er een kleine maar significante verschuiving was, in rust, naar de sympathische toe en weg van het parasympathische.

Vergelijking tussen CVS-patiënten en gematchte controles bij autonome responsen bij staan

Er waren significante veranderingen qua SBPV respons op staan, met verminderde responsen qua globale SBPV op staan, wat werd geassocieerd met verminderingen van zowel sympathische en parasympathische componenten van SBPV, maar met een verschuiving naar meer parasympathisch bij staan. Verandering qua LF-nuDBP en relatief evenwicht tussen LF/HF-DBP bij staan was verschillend tussen CVS en controles.

Afleiding van een mogelijke autonome biomerker

Alle variabelen ondergingen ook ROC-analyse. [zie ‘Statistische analyse’; hierboven] Uit de parameters die een significante relatie vertoonden bij ROC kozen we dan de variabelen in rust die het goed deden bij ROC om ervoor te zorgen dat alle potentiële biomerkers een grotere klinische bruikbaarheid zouden hebben. Door gebruik te maken van een 85% gevoeligheid, hebben we een drempel bepaald voor drie gekozen BPV-parameters in rust en verwerkten we deze in modellen. De specifieke drempels die werden gekozen, waren LF dBP > 3,185, rust HF dBP > 0,86, rust PSD dBP > 7,05. De gevoeligheid en specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarde voor elke combinatie van ROC-significante variabelen werden opgesomd. Het bereiken van al deze drempel-waarden differentieerde tussen CVS en controles met een sensitiviteit van 77% en een specificiteit  van 53%.

Bespreking

Dit onderzoek heeft voor de eerste keer, in een goed gekarakteriseerde groep van patiënten met CVS, aangetoond dat er objectief gemeten afwijkingen zijn qua BPV en dat deze afwijkingen het potentieel hebben om een diagnostisch hulpmiddel ‘aan bed’ te zijn bij CV.

Vroegere studies hebben de mogelijkheden onderzocht van autonome variabelen als een diagnostische merker maar het nut ervan bleek beperkt door hun complexiteit en de noodzaak aan dynamisch testen. In ons model kozen we ervoor enkel metingen verkregen  in rust op te nemen om te klinische toepasbaarheid te vergroten. Als gevolg hiervan zijn we van mening dat ons model een vergelijkbare validiteit heeft maar voordelen qua bruikbaarheid. Om ons model te optimaliseren als klinisch instrument, erkennen we de noodzaak om het verder te valideren in een nieuwe populatie en het nut te verkennen in combinatie met andere vermeende diagnostische merkers.

Andere studies hebben de aanwezigheid van afwijkingen qua HRV en BPV bij CVS bevestigd maar het gebruik van verschillende technieken voor het opnemen ervan, bv. tijdens de slaap, in rust en in respons op dynamisch testen, heeft de vergelijking tussen studies moeilijk gemaakt.

Onze bevinding van veranderingen qua SBPV en DBPV in de CVS-groep is interessant en kan de richting van de onderliggende pathogenese van deze ziekte aanwijzen, in het bijzonder in het licht van de overheersing van DBPV-afwijkingen, wat wijst op een abnormaliteit van het hart in rust in plaats van bij de contractie. Wij, en anderen, hebben aangetoond dat de harten van mensen met CVS een subtiele verminderde contractiliteit hebben, in het bijzonder in respons op de stress van het staan. [zie bv. ‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)] Onze groep heeft ook aangetoond dat CVS-patiënten algemeen een lagere bloeddruk hebben, suggererend dat de verstoorde cardiale pomp zou kunnen leiden tot een verminderde output en bloeddruk, wat leidt tot verminderde perfusie van de organen en symptomen.

In onze studie hebben we een signifcante toename qua sympathische aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel aangetoond (HRV én BPV). LF-sBP wordt als een sterkere merker van sympathische aktiviteit in rust beschouwd dan de LF-RRI en wij geloven dat onze bevindingen verder bewijsmateriaal bieden voor het feit dat CVS een aandoening met sympathische over-aktiviteit is. Onze resultaten suggereren dat CVS-patiënten gedurende een tijd zouden hebben kunnen lijden aan een pathologische sympathische aktiviteit die dan heeft geleid tot het resistent worden van hun autonome effectoren (hart en bloedvaten) tegen een fysiologische sympathische stimulatie. De implicaties hiervan zijn groot voor de patiënten: zoals bij andere ziekten bleken veranderingen in de hartslag en BPV geassocieerd met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Bovendien passen onze bevindingen bij andere modellen voor CVS-pathogenese, zoals het centrale sensitisatie model en suggereren ze dat autonome afwijkingen die karakteristiek zijn voor CVS, een secundair verschijnsel zijn of een merker bij een andere fysiologische afwijking. Er zijn studies nodig die de onderliggende pathogenese van autonome dysfunktie bij CVS onderzoeken.

Onze studie […] omvat enkel individuen die naar een gespecialiseerd centrum kunnen komen, en we geloven dat onze bevindingen moeten worden gereproduceerd in andere centra, bij een prospectief gerecruteerde groep en gebruikmakend van de autonome parameters die in deze studie werden geïdentificeerd in combinatie met andere variabelen, om de sensitiviteit en specificiteit, nodig om het onderscheid te maken tussen CVS-patiënten en controles, te verhogen. Wij geloven ook dat een belangrijke volgende stap zal zijn te exploreren of deze en andere potentiële biomerkers stabiel zijn over de tijd en, bij onderzoek bij andere vermoeidheid-gerelateerde ziekten, ze CVS-specifieke biomerkers blijken te zijn of biomerkers voor gewone vermoeidheid.

Bovendien zijn wij van mening dat onze studie de potentiële waarde benadrukt van niet-invasieve autonome parameters als klinische diagnostische biomerkers bij deze ziekte, waar op dit moment de diagnose volledig is gebaseerd op subjectieve categorisering van de symptomen die door patiënten worden ervaren.

augustus 30, 2011

Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 5:56 am
Tags: , , ,

Hurwitz & Klimas leverden al bewijs voor een gedaalde hart-funktie… De auteurs van onderstaand artikel vonden eerder (zie ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’) ook al dat het cardiaal bio-energetisch metabolisme geassocieerd is met een verhoging van hart-samentrekbaarheid bij staan. Bij ‘Fysiologie’ vindt men meer info over bloed-circulatie/-volume, cardiovasculaire respons en hartfunktie…

Cine-MRI is een beeldvorming-techniek die vooral wordt gebruikt in de cardiologie. Door MRI-sequenties te synchroniseren met voorafgaandelijke echografische controle-beelden, worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd. Deze techniek levert beelden met een hoge resolutie en contrast op, zonder inspuiting van contrast. Een zgn. ‘cine-loop’ van het hart kan worden bekomen in minder dan 10 sec. Met gepaste software kunnen routine hart-parameters (ejectie-fractie, eind-systolisch volume, eind-diastolisch volume, hartspier-massa, cardiale output) worden gemeten/berekend * voor uitleg en terminologie hieromtrent zie het artikel van Hurwitz & Klimas: ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’).

‘Magnetic Resonance Imaging’ (MRI) ‘tagging’ (merken) laat toe op een niet-invasieve manier magnetische merk-tekens te plaatsen in het myocardium (hartspier). Deze ‘tags’ (labels) verschijnen als zwarte lijnen en blijven zichtbaar tijdens de hart-cyclus. De ‘tags’ worden afgebakend en een analyse-programma berekent uit de variatie van de coördinaten meerdere funktionele parameters van het linker ventrikel (LV): bv. kromte-straal, torsie en spanningen.

Een optimale pomp-funktie van het hart hangt af van de contractie en relaxatie van de spiervezels in het myocard (de myocard-funktie). Bij een normaal hart ondergaat het myocardium tijdens de ejectie-fase een verkorting qua omtrek en in de lengte-richting, een verdikking, en de basis en de top van het LV roteren in tegengestelde richtingen (torsie). In de vul-fase (diastole) gebeurt het omgekeerde (‘release’). De myocardiale werking kan wordt gekwantificeerd door het meten van de vervorming van de hartspier tijdens systole en diastole. De vervorming van de mycoard-wand van het linker ventrikel wordt over het algemeen vergeleken met de toestand op het einde van de diastole, en wordt gekwantificeerd door de verkorting van LV-omtrek en de torsie (‘wringing, draaiing’; de rotatie van de top t.o.v. de basis). Myocardiale ‘strain’ (spanning) refereert naar het percentage verandering qua afmeting, van rust naar een toestand waar een kracht/stress wordt uitgeoefend. ‘Strain’ is de relatieve vervorming van een weefsel door een uitgeoefende kracht. Een negatieve ‘strain’ wijst op compressie/verkorting; een positieve ‘strain’ impliceert verlenging/expansie. Deze ‘strain’ kan myocardiale contractie beschrijven.

De conclusie die Newton et al. uit de resultaten van een dergelijk onderzoek trekken, is dat er bij CVS sprake is van significante hart-afwijkingen.

*************************

J Intern Med. (2012) 271: 264-70 [ahead of print]

Impaired Cardiac Function in Chronic Fatigue Syndrome measured using Magnetic Resonance Cardiac Tagging

Kieren G Hollingsworth PhD1, Tim Hodgson DCR(R)1, Guy A MacGowan MD FACC FRCPI3, Andrew M Blamire PhD1, Julia L Newton MD PhD2

1. Newcastle Magnetic Resonance Centre, Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Campus for Ageing and Vitality, NE4 5PL, UK

2. Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Campus for Ageing and Vitality, NE4 5PL, UK

3. Department of Cardiology, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne, NE7 7DN and Institute of Human Genetics, Newcastle University, NE2 4HH, UK

Samenvatting

Doelstellingen: Verstoorde hart-funktie werd bevestigd bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Magnetisch resonantie cardiale ‘tagging’ is een nieuwe techniek die de funktie van de myocardiale wand in vivo beoordeelt. We hypothiseerden dat er bij CVS-patiënten een verstoorde opbouw en release van myocardiale torsie en spanning kan zijn.

Methodes: Morfologie en funktie van het hart werden beoordeeld gerbuikmakend van magnetische resonantie beeldvorming [MRI] en cardiale ‘tagging’ bij 12 CVS-patiënten (Fukuda) en 10 gematchte controles.

Resultaten: Vergeleken met controles, had de CVS-groep een substantieel verminderde LV-massa (reductie van 23%), eind-diastolisch volume (30%), slag-volume (29%) en cardiale output (25%). De resterende torsie bij 150% van de eind-systolische tijd bleek significant hoger bij de CVS-patiënten (5,3 ± 1,6°) in vergelijking met de controle-groep (1,7 ± 0,7°). De eind-diastolische volume-index [eind-diastolisch volume/lichaam-oppervlakte] correleerde negatief met de verhouding torsie/endocardiale spanning (‘torsion to endocardial strain ratio’; TSR [zie verder bij methodes]) én de overblijvende torsie bij 150% eind-systolische tijd, dus een gedaalde eind-diastolisch volume is geassocieerd met verhoogde TSR en torsie die langer aanhoudt in de diastole. Verminderde eind-diastolische volume-index correleerde ook significant met verhoogde verdikking en verstoorde diastolische funktie vertegenwoordigd door de verhouding vroege/late ventriculaire vulling snelheid (E/A-ratio [diagnostische parameter afgeleid van de instroom door de mitralis-klep]) en vroege vulling percentage.

Besluit: CVS-patiënten hebben een uitgesproken gereduceerde cardiale massa en verminderde bloed-volumes, meer bepaald eind-diastolisch volume: dit resulteert in significante verstoringen van slag-volume en cardiale output vergeleken met controles. De CVS-groep leek een vertraging te vertonen van de torsie-‘release’.

1. Inleiding

Studies die gebruik maakten van een aantal bepaling-methodes hebben aangetoond dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geassocieerd is met abnormaliteiten qua hart-funktie [Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clinical Cardiolog (2008) 31: 328-33 /// Hollingsworth KG, Jones DEJ, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40 :608-15 /// Hurwitz BE, Coryell VT, Parker M et al. Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clinical Science (2010) 118: 125-35]. Echocardiografische en impedantie-studies hebben verstoorde hart-samentrekbaarheid, verminderde linker-ventriculaire funktie, eind-diastolische afmetingen en cardiale output bevestigd; en magnetische resonantie spectroscopie detekteerde verstoorde cardiale bio-energetische funktie. De ernst van deze hart-abnormaliteiten lijkt ook verband te houden met symptoom-ernst [zie hierboven en Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. Journal of Cardiology (2009) 54: 29-35]. Dit heeft geleid tot de suggestie dat mensen met CVS een primaire cardiale abnormaliteit hebben die verantwoordelijk is voor minstens sommige van hun symptomen.

Hoewel standaard cine magnetische resonantie beeldvorming (MRI) de ‘gouden standaard’ is voor het meten van hart-morfologie en -funktie, kan het geen gedetailleerde informatie bieden betreffende spanning over de myocardiale wand (percentage verkorting) en torsie (een maatstaf voor ‘draaiing’), die aangetast zijn bij energetische tekorten vooraleer als een klinische stoornis duidelijke te worden. De torsie ontwikkeld tijdens systole ontstaat door de relatieve effekten van vezel-contractie over de hard-wand, van epicardium [vlies dat het hart-spierweefsel omgeeft] tot endocardium [binnenbekleding van de hart-boezems (atria) en –kamers (ventrikels) die direct contact maakt met het bloed], en de ‘release’ van torsie (‘un-twisting’) is een index van diastolische funktie die onafhankelijk is van volume-verandering. Gezien de observaties van abnormaliteiten qua cardiale funktie bij CVS, hypothiseerden we dat we in staat zouden zijn stoornissen te detekteren in de ontwikkeling en ‘release’ van cardiale spanning en torsie bij CVS-patiënten, vergeleken met een voor leeftijd gematchte controle-groep. Dergelijke metingen kunnen worden uitgevoerd d.m.v. cardiale magnetische resonantie beeldvorming ‘tagging’ (MRI tagging). Deze methode is gebaseerd op het uitvlakken van het signaal van het myocardium in diastole in een rechthoekig rooster-patroon en het opvolgen van de vervorming van deze ‘tags’ doorheen de rest van de cardiale cyclus. Door het ‘tagging’ van twee parallele vlakken is het mogelijk de myocardiale torsie te berekenen; en analyse per vlak laat toe spanningen op de omtrek van de myocardiale wand te berekenen. De techniek werd gebruikt om hart-funktie te onderzoeken bij gezond ouder-worden – waarbij graduele sub-klinische verschillen qua systolische en diastolische funktie verwacht worden, alsook bij aandoeningen met duidelijk omschreven cardiale betrokkenheid.

Gebruikmakend van deze benadering bestudeerden we een goed gekarakteriseerde groep CVS-patiënten, in vergelijking met gematchte controles, om kwantificeerbare abnormaliteiten of cardiale spanning of torsie te bepalen.

2. Individuen & Methodes

2.1 Individuen

12 vrouwelijke individuen met CVS werden geïdentificeerd via de Britse patiënten-steungroep ‘ME North East’. Ze hadden de diagnose CVS gekregen in een gespecialiseerde CVS-afdeling […] en voldeden allen aan de Fukuda criteria. Tien voor leeftijd, gewicht en lengte gematchte sedentaire vrouwen werden als controles gerecruteerd: alle controle-indviduen oefenden minder dan 30 min inspanning 3 maal per week uit. Een minimum aantal van 10 bleek (gebaseerd op eerdere controle-gegevens) voldoende om een verandering van 5% qua LV-massa tussen controles en patiënten te zien. Patiënten én controles werden uitgesloten als ze medicijnen namen die de haemodynamische bepalingen kunnen beïnvloeden (bv. beta-blokkers, calcium-antagonisten, antidepressiva) […]. De individuen werden uitgesloten als ze geen sinus-ritme vertoonden, niet konden rechtop staan, niet in staat waren de bepalingen te ondergaan of een hart-ziekte hadden. Control-individuen warden gescreend (en uitgesloten bij) hypertensie (systolische bloeddruk > 150mm Hg) of een abnormale ECG. […]

2.2 Magnetische resonantie cine beeldvorming van het hart

[…] individuen in ruglig […].[…] om hart-morfologie, systolische en diastolische funktie te beoordelen. [technische specificaties]. De epicardiale en endocardiale raden werden handmatig aangegeven […] bij het einde van de systole en het einde van de diastole. Na selektie van de contouren werden de linker ventrikel massa, systolische en diastolische parameters (inclusief de verhouding vroege/late ventriculaire vulling-snelheid (E/A ratio) en vroege vulling percentage) berekend. De verhouding van de LV-massa tot het eind-diastolisch volume wordt ook gemeld omdat dit dikwijls als een index voor concentrische hypertrofie [de wanden verdikken maar de buitenkant blijft dezelfde waardoor het volume vermindert] bij studies over het ouder-worden wordt gebruikt.

2.3 Cardiale’ tagging’

Er werden gemerkte beelden van het myocardium verkregen tijdens dezelfde sessie als de morfologische beeldvorming. [technische specificaties]. De spanning op de omtrek en de rotatie werden berekend tijdens de ganse hart-cyclus. De torsie werd berekend […] rekening houdend met de straal van het ventrikel. […]. Om de relatie tussen torsie en spanning te kwantificeren, berekenden we de torsie/spanning-verhouding (‘torsion to endocardial strain ratio’, TSR): de verhouding van de hoogste torsie […] en de hoogste omtrek-spanning in het endocardiaal derde deel van het myocardium. Van deze verhouding werd getoond dat ze bijna constant is bij gezonde individuen en bij ouder-worden en ziekte. De snelheid waarmee torsie verdwijnt na systole is ook een belangrijke maatstaf en dit werd bepaald door de resterende torsie bij 150% van de eind-systolische tijd te berekenen (de eind-systole werd gedefinieerd via de ‘cine’ beeldvorming). […] Verkorting […] bepalen van de loodrechte afstand de mitralis-klep en de top in systole en diastole, en uitdrukken van het verschil als een percentage van de diastolische waarde. Verdikking van de myocard-wand bij systole en diastole […] gemiddelde afstand meten tussen de omtrekken van het epicard en endocard rond het LV, en het percentage toename in van diastole naar systole berekenen.

2.4 Beeld- en statistische analyse

Beeld-analyse werd uitgevoerd zonder de status van patiënten en controles te kennen. […] Statistische significantie werd op p < 0.05 vastgesteld.

3. Resultaten

3.1 Cardiale morfologie en funktie d.m.v. cine-MRI

[…] De CVS-patiënten hadden een substantieel verminderde LV-massa (met 23% vergeleken met controles), eind-diastolisch volume (30%), slag-volume (29%) en cardiale output (25%) t.o.v. de controles. Na normalisatie voor lichaam-oppervlakte (om het effekt van individuele lichaam-grootte te elimineren), waren de slag-index (26%), cardiale index (21%) en eind-diastolisch volume index (25%) alllen significantge gedaald.

Er waren geen significante verschillen qua hartslag in rust of LV ejectie-fractie tussen CVS-patiënten en gematchte controles. De verhouding LV-massa op eind-diastolisch volume verschilde niet significant tussen CVS-patiënten en controles, alhoewel sommige CVS-individuen een hoge verhouding hadden, voornamelijk beïnvloed door een laag eind-diastolisch volume.

3.2 Cardiale ‘tagging’ metingen

TSR noch piek torsie was significant gestegen in de CVS-groep als geheel, hoewel sommige individuen een piek torsie en TSR hadden die groter was dan bij de controle-groep. De residuele torsie op 150% van de eind-systolische periode bleek echter significant hoger bij de CVS-patiënten (5,3 ± 1,6°) vergeleken met de controle-groep (1,7 ± 0,7°). Een residuele torsie op 150% van de eind-systolische periode correleerde significant met gereduceerde diastolische funktie (weergegeven door de E/A ratio (p = 0.002). Verkorting [kleinere lengte] en verdikking [grotere straal] bleken niet te verschillen tussen patiënten en controles, alhoewel sommige CVS-individuen sterke radiale verdikking vertoonden.

3.3 Relatie tussen cardiale ‘tagging’ parameters en veranderingen qua eind-diastolische volume bij CVS

In de CVS-groep correleerde de eind-diastolisch volume index negatief met TSR (p = 0.02) en de residuele torsie bij 150% van de eind-systolische periode (p = 0.004), dus was gedaald eind-diastolisch volume geassocieerd met gestegen TSR en torsie die langer aanhield in de diastole. Een gedaalde eind-diastolische volume index correleerde ook significant met sterkere radiale verdikking (p = 0.03), gestoorde diastolische funktie (E/A ratio) (p = 0.009) en vroege vulling percentage (p = 0.008).

4. Bespreking

Deze studie onderzocht voor de eerste keer hart-morfologie en -funktie bij CVS-patiënten d.m.v. geavanceerde MRI van het hart en ‘tagging’-technieken. CVS-patiënten bleken een uitgesproken gereduceerde cardiale massa en bloed-volumes, in het bijzonder eind-diastolisch volume, te hebben: dit resulteert in significante stoornissen qua slag-volume en cardiale output vergeleken met controles. Niettegenstaande piek cardiale spanning en torsie niet van de controles bleken te verschillen voor de ganse groep, was de residuele torsie bij 150% van de eind-systolische tijd veel groter dan bij controles, wat wijst op een vertraging in de ‘release’ van torsie. Niettegenstaande het ontbreken van verschillen tussen de groepen als geheel, vertoonden enkele individuen een hogere TSR en verdikking: dergelijke wijzigingen bleken geassocieerd met verlaagd eind-diastolisch volume.

Vermindering van eind-diastolisch volume (‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie]) is zeer suggestief voor een uitgesproken reductie qua totaal bloed-volume bij CVS-patiënten, wat in overéénstemming met andere studies [Streeten DH, Bell DS. Circulating blood-volume in Chronic Fatigue Syndrome. J Chronic Fatigue Syndrome (1998) 4:3-11]. Eerdere metingen (ultrasound) [o.a. Miwa K, Fujita M. Cardiovascular Dysfunction with Low Cardiac Output Due to a Small Heart in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Internal Medicine (2009) 48: 1849-54] identificeerden een verminderde cardiale output bij patiënten met ernstige CVS […] maar de grootte-orde van de in die groep gevonden verminderingen was veel minder dan wat hier werd gevonden. Voor Hurwitz BE, Coryell VT, Parker M et al. [zie inleiding] was het mogelijk aan te tonen dat de verschillen qua cardiale output en eind-diastolisch volume volledig konden worden verklaard door de reductie van het totaal bloed-volume. Dergelijke dalingen bij CVS werden ‘klein hart syndroom’ genoemd. Deze studie mat echter niet de uitgesproken veranderingen qua LV-massa tussen CVS-patiënten en controles die we hier vonden, en het is niet duidelijk dat er een dergelijke eenvoudige verklaring voor dit verschil is. Onze studie kon niet vaststellen of verminderde LV-massa het resultaat is van een langdurig verminderd bloed-volume en laag eind-diastolisch volume; dit noopt tot verdere longitudinale studie.

Analyse van vervoming van het hart d.m.v. ‘tagging’ toonde aan dat de vermindering qua eind-diastolische volume index geassocieerd was met toegenomen TSR en verdikking van de myocard-wand tussen diastole en systole bij sommige individuen. Deze veranderingen kunnen zich voordoen als geometrisch gevolg van samentrekking een het hart met een kleinere straal, veroorzaakt door laag bloed-volume: het groter verschil in omtrek-spanning tussen de endo- en epicardiale wanden bij kleinere stralen zal in evenwicht worden gebracht door een grotere torsie, en verhoogde contractie van de endocardiale wand zal leiden tot meer verdikking. Anderzijds zouden de grootte-orde van het verminderd eind-diastolisch volume en toegenomen TSR gecorreleerd kunnen zijn omdat ze allebei gevolgen zijn van het CVS ziekte-proces, waarbij verhoogde TSR duidt op een slechtere sub-endocardiale funktie bij sommige individuen.

Dit patroon van toegenomen cardiale TSR geassocieerd met een vehoogd bloed-volume staat in contrast met ons eerder werk bij gezonde individuen van jonge (31 ± 6), middelbare (50 ± 9) en oudere (62 ± 2) leeftijd, waar we vonden dat de TSR constant blijft in de eerste 2 groepen (gemiddeld 0,45 en 0,46 respectievelijk), terwijl die met 41% gestegen is bij de oudere groep (gemiddeld 0,62). Andere auteurs hebben toenames qua in torsie en TSR opgemerkt, waarbij een toename van 38% voor TSR en 33% voor torsie bij 2 groepen gezonde vrijwilligers (gemiddeld 23 en 68 jaar oud). Bij deze groepen waren er geen substantiële wijzigingen qua eind-diastolisch volume die verband houden met veranderingen qua TSR.

De tijdige ‘release’ van torsie en spanning tijdens diastole is cruciaal voor een goede diastolische funktie en we hebben dit geëvalueerd […] via het meten van de residuele torsie bij 150% van de eind-systolische periode. De CVS-groep had 200% meer residuele torsie dan controles. Contrasterend daarmee is dat ons werk bij gezonde controles  wijst op een toename van 38% qua residuele torsie tussen groepen met een gemiddelde leeftijd van 50 en 62 jaar. Zo vond ook een studie met een groter leeftijd-bereik, een toename van 56% qua residuele torsie tussen de leeftijden van 22 en 69 jaar oud. Deze stoornis qua torsie tengevolge het ouder-worden kan te wijten zijn aan het onvermogen om Ca2+-ionen voldoende snel af te zonderen naar het sarcoplasmatisch reticulum [SR; netwerk (reticulum) van tegen elkaar liggende membranen waartussen holten en kanalen worden gevormd, dat gelegen is in het cytoplasma van een cel – sarcoplasmatisch: een gespecialiseerde vorm die aanwezig is in spiercellen, met als funktie het opnemen van calcium-ionen om tot samntrekking te komen] na systole, om hart-relaxatie toe te laten: hoewel er geen gevestigde theorie is betreffende waarom dit zou voorkomen bij CVS, zijn de gevolgen van hypovolemie op de herverdeling van Ca2+ nog onduidelijk. Inderdaad: de toegenomen residuele torsie bij 150% van de eind-systolische periode bij CVS correleert met verminderde vroege vulling in diastole, wat de geanticipeerde diastolische gevolgen van vertraagde release van torsie aantoont.

De beperkingen van deze studie zijn het klein aantal individuen dat werd bestudeerd en het feit dat we niet in staat zijn het tijd-verloop waarbij de cardiale stoornissen voorkomen in kaart te brengen. Correlatie-testen werden niet georrigeerd voor multipele vergelijkingen, maar testen voor verschillen per groep wel. Aangezien dit een deel was van een grotere MR-studie, werden slechts cardiale ‘tagging’ gegevens van 2 doorsneden van het midden-ventrikel verzameld. Door een controle-populatie gematcht voor geslacht, leeftijd, bloeddruk en gewicht te gebruiken, hebben we echter veranderingen kunnen aantonen qua hart-parameters, wat gevoeliger is dan een vergelijking met globale referentie-waarden voor de gehele bevolking. De CVS-patiënten in deze studie werden gerecruteerd via een patiënten-steungroep, wat mogelijk recrutering-bias t.o.v. de algemene CVS-populatie introduceerde; hoewel ze allemaal recent een CVS-diagnose hadden gekregen volgens vastgelegde criteria.

Deze bevindingen suggereren mogelijks dat therapieën die het laag bloedvolume in het hart kunnen corrigeren nuttig kunnen zijn: graduele oefen therapieën zouden het cardiaal bloed-volume kunnen verbeteren [Nijs J, van Eupen I, Vandecauter J, Augustinus E, Bleyen G, Moorkens G, Meeus M. Can pacing self-management alter physical behaviour and symptom-severity in Chronic Fatigue Syndrome? A case series. Journal of Rehabilitation Research and Development (2009) 46: 985-96 * voor opmerkingen zie ‘Oefenprogrammas ???]. Patiënten beschrijven anekdotisch verbetering van de symptomen na toediening van intraveneus vocht. Onze bevindingen kunnen naar een mogelijke verklaring voor deze subjectieve verbetering wijzen en toekomstig werk zal interventies moeten omvatten die het vocht-volume bij CVS-patiënten herstellen en de potentiële verbetering van de cardiale funktionele stoornissen die hier werden gezien, inclusief de progressieve normalisatie van LV-massa, onderzoeken. Een dergelijke studie zou het belang van verminderd bloed-volume kunnen vaststellen en bepalen of er primaire myocardiale gebreken zijn die niet geassocieerd zijn met een laag bloed-volume.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.