M.E.(cvs)-wetenschap

januari 26, 2019

Vervormbaarheid van rode bloedcellen verminderd bij M.E.(cvs)-patiënten

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 7:48 am
Tags: , , , , ,

Ronald W. Davis (Professor Biochemie & Genetica aan de Stanford Universiteit, directeur van het ‘Stanford Genome Technology Centre’; vader van een M.E.(cvs)-patient) voerde met een team van de San Jose State University een studie uit waarbij de hypothese wordt getest dat de vervormbaarheid van rode bloedcellen bij M.E.(cvs) nadelig beïnvloed is. Deze wordt gepubliceerd in het tijdschrift Blood (‘Erythrocyte deformability as a potential biomarker for Chronic Fatigue Syndrome’; Vol 132, Supp1 1, p 4874). De studie werd gefinancierd door de ‘Open Medicine Foundation’. We geven hier een verkorte versie mee die ook in een ander tijdschrift (Clinical Hemorheology and Microcirculation) werd afgedrukt.

Erythrocyten (rode bloedcellen) zijn krachtige opruimers van oxidatieve stress, en hun vorm verandert merkbaar in respons op oxidatieve stress en bepaalde inflammatoire aandoeningen zoals obesitas & diabetes. De vorm van erythrocyten kan variëren van biconcaaf (platte, ronde vorm met in het midden aan beide zijden een indeuking) schijf-vormig naar een ellipsoïde (ovaal) door de ‘shear flow’ (‘schuif-stroom’; de ‘flow’ geïnduceerd door een kracht (in een vloeistof) waarbij de lagen parallel t.o.v. elkaar bewegen met verschillende snelheden) in microcapillairen (haarfijne bloedvaten). Deze verandering van de vorm laat een continue flow toe die niet wordt vertraagd doordat minder cellen per keer kunnen passeren, en biedt een grotere specifieke oppervlak/volume-verhouding voor optimale microvasculaire perfusie en zuurstof-bevoorrading (oxygenatie) van weefsels. Niet enkel de totale haematocriet (volume van het bloed dat door de rode bloedcellen wordt ingenomen, uitgedrukt als deel het totaal bloed-volume) maar ook het vermogen tot grote fysiologische vervormingen is dus belangrijk.

Uit de studie blijkt dat rode bloedcellen van mensen met M.E.(cvs) minder vervormbaar (stijvere cel-membranen) zijn. De bloeddoorstroming is verminderd, wat kan leiden tot een gebrekkige zuurstof-levering. De auteurs stellen dat dit mogelijks een eerste-lijn merker voor de ziekte (die weliswaar bij enkele andere ook voorkomt) zou kunnen worden (om het onderscheid met gezonde personen te maken) als men er in slaagt het hier gebruikte apparaatje (een soort van kunstmatig capillair dat nabootst hoe onze erythrocyten zich in haarvaten gedragen) – na integratie met een ‘chip’ en beeldverwerkend toestel – verder klinisch te testen. Voorheen keek met naar de vorm van de rode bloedcellen maar die is moeilijk te kwantificeren. Het doel is: het meten van hun vermogen om te vervormen (van vorm te veranderen) terwijl ze door een capillair passeren.

We merken op dat een Australisch research-team eerder “geen significante verandering qua vervormbaarheid” vond (zie ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’). Misschien ligt dat aan een verschillende methodologie. Anderzijds liggen de resultaten van deze (preliminaire) studie hier in lijn met wat de Nieuw-Zeelandse arts Les Simpson publiceerde (Non-discocytic erythrocytes in Myalgic Encephalomyelitis. N Z Med J. (1989) 102: 126-7). Dr Charles Shepherd (adviseur van de Britse ‘ME Association’) laat optekenen dat het aantal onderzochte individuen klein is (Prof. Davis geeft aan dat ze wel telkens honderden cellen hebben opgemeten) en dat onafhankelijke bevestiging noodzakelijk is; alsook vergelijking met mensen met bv. Multipele Sclerose, Reumatoïde Artritis, depressie.

————————-

Clinical Hemorheology and Microcirculation 1 (2018) 1-4

Red blood cell deformability is diminished in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Amit K. Sahaab, Brendan R. Schmidta, Julie Wilhelmyb, Vy Nguyena, Abed Abugherira, Justin K. Doa, Mohsen Nemat-Gorganib, Ronald W. Davisb & Anand K. Ramasubramaniana

(a) Department of Chemical and Materials Engineering, San Jose State University, San Jose, CA, USA

(b) Stanford Genome Technology Centre, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA

Samenvatting

Achtergrond […] Hoewel de etiologie van de ziekte nog onderwerp van discussie is, suggereert bewijsmateriaal oxidatieve schade aan immune en haematologische systemen als één van de pathofysiologische mechanismen. Aangezien rode bloedcellen (RBCs) goed-gekende opruimers van oxidatieve stress zijn, en cruciaal voor microvasculaire perfusie en weefsel-oxygenatie, hypothiseerden we dat vervormbaarheid van RBCs nadelig wordt beïnvloed bij M.E./CVS.

Methodes We gebruikten een microfluïdisch platform en hoge-snelheid microscopie om het verschil in vervormbaarheid van RBCs van M.E./CVS-patiënten en voor leeftijd gematchte gezonde controles te bepalen.

Resultaten & besluit Op basis van verscheidene metingen zagen we dat de RBCs geïsoleerd bij M.E./CVS-patiënten significant stijver waren dan die van gezonde controles. Onze observaties suggereren dat het transport van RBCs door microcapillaire vaten, ten minste gedeeltelijk, het M.E./CFS-fenotype kan verklaren, en beloftevol is als een nieuwe eerste-lijn diagnostische test.

1. Inleiding

[…] Hoewel een abnormaal profiel van circulerende pro-inflammatoire cytokinen, en de aanwezigheid van chronische oxidatieve en nitrosatieve stress werden geïdentificeerd, en correleerden met de ernst van M.E./CVS [bv. Montoya JG et al. Cytokine signature associated with disease severity in Chronic Fatigue Syndrome patients. PNAS (2017) 114: E7150-8], zijn er geen molekulaire of cellulaire biomerkers voor de ziekte. Bijgevolg kan er, zonder enige definitieve of zelfs niet-specifieke diagnose, sprake zijn van mis-diagnose of blijft de ziekte gedurende lange tijd vermomd. Van belang is: de vorm en grootte van de rode bloedcellen (RBC) veranderen merkbaar in respons op oxidatieve en inflammatoire stress [Richards RS et al. Erythrocyte oxidative damage in Chronic Fatigue Syndrome. Arch Med Res. (2007) 38: 94-8]. De gebruikelijke vorm van RBC is biconcaaf schijf-vormig, wat een specifieke oppervlakte/volume-ratio biedt die grote omkeerbare vervormingen naar elke willekeurige vorm vergemakkelijkt; wat de verplaatsing door microvaatjes mogelijk maakt voor optimale weefsel-oxygenatie. De vervorming van RBCs onder fysieke krachten werd onderzocht als een mogelijke diagnostische biomerker voor sikkelcel-ziekte [rode bloedcellen hebben een abnormale vorm door abnormaal haemoglobine], malaria en Golf Oorlog ziekte. In deze studie testten we de hypothese dat de vervormbaarheid van RBCs significant gewijzigd is bij M.E./CVS vergeleken met de normale populatie, gebruikmakend van een ‘high-throughput’ microfluïdisch apparaat en hoge-snelheid microscopie.

2. Materialen & methodes

M.E./CVS-patiënten die eerder de diagnose kregen op basis van de Canadese Consensus Criteria werden voor de studie geselekteerd (n = 16 paren patiënten met voor leeftijd gematchte gezonde controles).[…] De gemiddelde leeftijd was 52 ± 7,7 voor de gezonde controles (HC) en 52 ± 6,7 voor de M.E./CVS-patiënten. De invaliditeit-scores waren 94 ± 5,4% voor de HC en 44 ± 19% voor de patiënten. De verhouding vrouwen/mannen was 9/7 voor de gezonde groep en 11/5 voor de M.E./CVS-groep. Alle experimenten warden uitgevoerd binnen 3-6 h na bloed-afname (kamer-temperatuur) en de exacte timing had geen invloed op de resultaten. Vol bloed werd gecentrifugeerd […] om de RBC-fraktie te verkrijgen. Er werd een verdunning (ca. 1% haematocriet) van 107 RBCs/ml gemaakt […] die door de kanalen van het microfluïdisch apparaat werden gestuurd […]. De kanalen werden voordien gewassen […] om niet-specifieke cel-adhesie te vermijden. De RBCs bewogen door steeds smaller wordende kanalen (1 mm tot 20 µm) vooraleer de 5 µm× 5 µm test-kanalen binnen te gaan. De doorstroming van RBCs door de 5µm test-kanalen werd gevisualiseerd (vergroting 40× & 4000 fps [voet per sekonde; hoge snelheid]). De videos werden off-line geanalyseerd om drie parameters voor de vervormbaarheid te kwantificeren: intrede-tijd (tijd die de cellen nodig hebben om de 5 µm test-kanalen volledig binnen te komen), [gemiddelde] transit-snelheid (snelheid van RBCs die zich 100 µm door de test-kanalen verplaatsen) en elongatie-index (verhouding van de [grootste] diameter van de RBCs in het test-kanaal op de lengte vóór het binnenkomen).

3. Resultaten & bespreking

We valideerden eerst het vermogen van het microfluïdisch platform om veranderingen in RBC-vervormbaarheid te detekteren. RBCs van gezonde vrijwilligers werden behandeld met glutaraaldehyde [reaktieve molekule die gemakkelijk interakties aangaat met proteïnen], aangezien deze behandeling een cel-verstijvend effekt heeft. Consistent met gepubliceerde studies zagen we dat de cellen een significant hogere intrede-tijd (ca. 49%), lagere transit-snelheid (ca. 47%) en lagere elongatie-index (ca. 7%) vertonen, in vergelijking met onbehandelde RBCs (p < 0.0001, n = 3). Daarnaast stuurden we RBCs van gezonde controles en M.E./CVS-patiënten door de kanalen. We zagen dat de diameter van de RBCs voor het binnengaan van de test-kanalen bij M.E./CVS-patiënten ca. 10% hoger was dan bij HC. De RBCs van M.E./CVS-patiënten vertoonden een bredere verdeling vergeleken met de HC en een opvallende populatie van de RBCs (ca. 20%) van M.E./CVS-patiënten waren ongewoon groter (> 12 µm), suggestief voor de variërende impact van de ziekte op RBCs geïsoleerd bij verschillende patiënten. Daarna zagen we een daling van ca. 15% van de elongatie-index van RBCs van M.E./CVS-patiënten vergeleken met die van HC. De distributie van de elongatie-indexen toont dat de meeste cellen (> 70%) van M.E./CVS-patiënten niet vervormen na het binnenkomen in de test-kanalen, terwijl de meerderheid van de cellen van HC minstens 10-25% vervormden. Bij vergelijking van de verandering qua cel-diameter genormaliseerd voor de breedte van het test-kanaal vóór (L1/d) en (L2/d) binnenkomen, zien we duidelijk dat RBCs van M.E./CVS-patiënten 7 keer minder vervormen vergeleken met die van de HC. De cellen van M.E./CVS-patiënten hebben ca. 14% meer tijd nodig om de test-kanalen binnen te komen en daarna bewegen ze ca. 18% trager dan die van HC. De verdelingen van de intrede-tijd en transit-snelheid hellen naar lagere waarden voor HC en hogere waarden voor die van M.E./CVS-patiënten. Omwille van de aard van de ziekte, kregen de meeste patiënten dikwijls een brede waaier aan medicijnen en supplementen voorgeschreven afhankelijk van hun afzonderlijke symptomen en conditie. Deze omvatten bv. Rituxan [monoclonaal antilichaam Rituximab] en loratadine [anti-allergie medicijn] of lage-dosis naltrexon, vitamine-D3, enz. Op basis van een uitgebreide literatuur-zoektocht, vonden we slechts één medicijn, colchicine [geneesmiddel tegen jicht], voorgeschreven aan één patient, dat de cellulaire vervormbaarheid lichtjes bleek te beïnvloeden. De vervormbaarheid-parameters voor deze bepaalde patiënten lag echter zeker binnen de waarden van andere patiënten. De patiënten en vrijwilligers identificeerden zichzelf als niet-rokers.

Alles tesamen tonen de verscheidene metingen dat de RBCs van M.E./CVS-patiënten significant minder vervormbaar zijn dan die van HC. [Uit de samenvatting van het langer artikel: “Ter bevestiging van onze bevindingen hebben we ook de erythrocyten-sedimentatie-snelheid (ESR) gemeten en dit toonde dat dat de RBCs van M.E./CVS-patiënten lagere (~40%, p < 0.01) sedimentatie-snelheden hadden.” & “Deze vervormbaarheid kan z’n oorsprong kan vinden in oxidatieve stress, en suggereert dat de gewijzigde microvasculaire perfusie een mogelijke oorzaak kan zijn voor M.E./CVS-symptomen.] Onze observaties kunnen een opportuniteit bieden voor een aanvankelijke diagnostische test voor M.E./CVS op basis van een vingerprik bloedstaal, met het voorbehoud dat de test niet noodzakelijk specifiek is aangezien andere inflammatoire aandoeningen of bestaande co-morbiditeiten de RBC-vervormbaarheid kunnen wijzigen, en in de context van andere klinische beelden dient te worden geplaatst. We speculeren dat de grotere en minder vervormbare RBCs bij M.E./CVS-patiënten mogelijks gedeeltelijk de musculoskeletale pijn en vermoeidheid bij de pathofysiologie van M.E./CVS kunnen verklaren omwille van de verstoorde microvasculaire perfusie en weefsel-oxygenatie.

[In de samenvatting van het langere artikel lezen we nog: Om de basis voor de verschillen qua vervormbaarheid te begrijpen, onderzochten we de veranderingen in de fluïditeit van het membraan d.m.v. een laterale diffusie test [beweging van lipiden horizontaal door het membraan] […] en zagen dat RBCs van M.E./CVS-patiënten een lagere membraan-fluïditeit (~30%, p < 0.01) hebben. Naast de fluïditeit, toonden metingen van het zeta-potentiaal [elektrisch potentiaal in de laag rond een geladen deeltje in suspensie] dat M.E./CVS-patiënten een lagere netto negatieve oppervlakte-lading op het RBC plasma-membraan (~18%, p < 0.0001) hadden. Er werden ook hogere waarden qua reaktieve zuurstof-soorten (ROS) in RBCs van M.E./CVS-patiënten (~30%, p < 0.008) geobserveerd, t.o.v. van gezonde controles. Gebruikmakend van scanning-elektronen-microscopie (SEM) zagen we ook veranderingen qua RBC-morfologie tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles (aanwezigheid van verschillende morfologische subklassen – biconcave schijven, leptocyten [‘sombrero-cellen’; dunne of platte erythrocyten met haemoglobine centraal en aan de rand, en een middenste heldere zone], acanthocyten [‘spur- of stekel-cellen’; erythrocyten met onregelmatig verdeelde (doornachtige) uitsteeksels op het cel-oppervlak] & burr-cellen [echinocyten; erythrocyten met talrijke kleine uitsteeksels] – oppervlakte/aspect, en mate van RBC-aggregatie). Ondanks deze veranderingen qua RBC-fysiologie, bleef het haemoglobine-gehalte tussen gezonde individuen en M.E./CVS-patiënten vergelijkbaar. Ten slotte: preliminaire studies tonen dat RBCs van herstellende M.E./CVS-patiënten geen dergelijke verschillen qua cellulaire fysiologie vertonen, wat suggestief is voor een verband tussen RBC-vervormbaarheid en ziekte-ernst.]

————————-

Lees ook ‘Lage omega-3 index & poly-onverzadigde vetzuren bij M.E.(cvs)’, ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’ & ‘Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS’. Op onze pagina’s werden overigens al meermaals suggesties gemaakt over mogelijke hulpmiddelen in deze context…

Advertenties

augustus 2, 2016

Downregulering van de renine-aldosteron & antidiuretisch hormoon systemen bij M.E.(cvs)

Kunihisa Miwa is een Japanese cardioloog en researcher, de man die een ‘klein hart’ bij M.E.(cvs) beschreef… Hij bevestigt dit hier, samen met een verminderde eind-diastolische diameter van het linker-ventrikel, slag-volume index, cardiale index en gemiddelde bloeddruk. (Voor meer uitleg zie de links in de tekst).

Een laag bloed-volume zou het renine-angiotensine-aldosteron systeem en ADH (vasopressine) moeten triggeren maar deze systemen blijken dysfunktioneel bij M.E.(cvs) en POTS (de renine-aldosteron paradox). Miwa suggereert hier nu dat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten (centraal/autonoom zenuwstelsel, HPA-as) hier verantwoordelijk kunnen voor zijn.

Desmopressine is een (synthetisch) medicijn dat lijkt op het lichaamseigen anti-diuretisch hormoon (ADH of arginine-vasopressine, AVP), dat regelt hoeveel water de nieren uitscheiden. Het werkt door het beperken (retentie) van de hoeveelheid water dat wordt uitgescheiden in de urine ter hoogte van de verzamelbuisjes van de nieren, via binding op V2 receptoren (arginine-vasopressine receptor-2, AVPR2). Het vasthouden van water leidt tot een toename van het bloed-volume. Het heeft ook een effekt op de bloedstolling (door stimulatie van de afgifte van von Willebrand factor door endotheliale cellen). Desmopressine wordt minder snel afgebroken en moet daarom niet zo frequent worden toegediend. Het heeft weinig effekt op de bloeddruk (‘echt’ vasopressine kan arteriële hypertensie veroorzaken). Bijwerkingen zijn: misselijkheid, maagpijn, hoofdpijn, droge mond en oedeem (dikke enkels en handen). Er dient te worden gewaarschuwd voor met desmopressine geassocieerde hyponatremie (te weinig natrium in het bloed), zeker als men veel water drinkt. Bij hyponatremie is er relatief meer water dan natrium aanwezig. Een studie over POTS vond dat desmopressine doeltreffend (wat betreft het doen dalen van orthostatische tachycardie) was op korte-termijn maar werd niet aanbevolen tot er meer studies waren uitgevoerd…

Zoals elders al vermeld zien andere onderzoekers meer heil in het toedienen van een intaveneuze zout-oplossing of van orale rehydratie zouten (ORS) voor het verhogen van het bloed-volume bij M.E.(cvs).

Wanneer de osmotische waarde (hoeveelheid opgeloste stoffen, concentratie ‘osmotisch aktieve deeltjes’) van het bloed verhoogd is (bv. door het opnemen van te veel zout of vochtverlies) zullen osmoreceptoren (receptoren gevoelig voor de osmotische waarde in een cel, deze geven een signaal wanneer de cel dreigt uit te gaan drogen) hierop reageren met een toename van de ADH-produktie. Er wordt hier gevonden dat bij M.E. het ADH significant ligger is. Bij een gebrek aan ADH kan iemand water niet goed vasthouden, en moet veel plassen (polyurie) en drinken (polydipsie). De urine-produktie werd hier echter niet vermeld… Door het stimuleren van de resorptie (vasthouden/retentie in de nieren) van water zorgt ADH ervoor dat er minder water in de urine terechtkomt. Hierdoor verhoogt de ‘osmolaliteit’ (hoeveelheid -aantal mol- osmotisch aktieve deeltjes per kg oplosmiddel) van de urine en daalt de osmolaliteit van het bloed (serum). De osmotische waarde van het serum bleek vergelijkbaar tussen M.E. en controles (283 vs. 284 Osm/kg H2O). Bij 50% van de patiënten die desmopressine kregen was de urinaire osmotische waarde significant verhoogd: 271 ± 102 (vóór) vs. 655 ± 265 (na) (p = 0.02). Uitleg: zie bespreking…

Lees ook: ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’.

————————-

J Cardiol. (2016) [pre-print]

Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Kunihisa Miwa

Department of Internal Medicine, Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Er werd een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel gepostuleerd als oorzaak van Myalgische Encefalomyeltis (M.E.). Er werd gerapporteerd dat een klein hart of gereduceerd volume van het linker-ventrikel met gedaalde cardiale output courant is bij patiënten met M.E. De voornaamste regulators voor het bloed-volume in de circulatie zouden gedownreguleerd kunnen zijn.

METHODES: De plasma-waarden van de neurohumorale factoren die het bloed-volume reguleren werden bepaald bij 18 patiënten met M.E. en 15 gezonde individuen (controles).

RESULTATEN: Het echocardiografisch onderzoek onthulde dat de gemiddelde waarden voor eind-diastolische diameter van het linker-ventrikel, de slag-volume index en de cardiale index alsook de gemiddelde bloeddruk allemaal significant lager lagen in de M.E.-groep t.o.v. de controles. De gemiddelde plasma renine aktiviteit (1,6 ± 1,0 ng/ml/h vs. 2,5 ± 1,5 ng/ml/h, p = 0.06) lag aanzienlijk lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Zowel de concentraties van het plasma-aldosteron (104 ± 37 pg/ml vs. 157 ± 6 7 pg/ml, p = 0.004) en het antidiuretisch hormoon (ADH) (2,2 ± 1,0 pg/ml vs. 3,3 ± 1,5 pg/ml, p = 0.02) lagen significant lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Desmopressine (120 μg), een synthetische versie van arginine-vasopressine, werd oraal toegediend gedurende 5 opéénvolgende dagen aan 10 M.E.-patiënten. Bij 5 patiënten (50%), waren de symptomen van orthostatische intolerantie tijdens 10 min aktief staan verbeterd samen met een significante toename van de urinaire osmotische waarde en afname van de hartslag. Verder was, bij patiënten (50%), de prestatie-score voor aktiviteiten van het dagelijks leven verbeterd.

BESLUITEN: Zowel het renine-aldosteron en het ADH systeem was gedownreguleerd ondanks de aanwezigheid van een verminderde cardiale ‘pre-load’ en output bij M.E.-patiënten. Desmopressine verbeterde de symptomen bij de helft van de patiënten.

Inleiding

[…]. Dysfunktie van het centraal zenuwstelsel werd gepostuleerd als de voornaamste oorzaak van Myalgische Encefalomyeltis (M.E.). De Internationale Consensus Criteria voor M.E. differentiëren M.E.-patiënten van mensen die depressief zijn, en identificeert patiënten die meer lichamelijk geïnvalideerd zijn, en sterkere fysieke en cognitieve stoornissen vertonen. [Carruthers BM et al. Myalgic Encephalomyelitis: international consensus criteria. J Int Med (2011) 270: 327-38]

Er werd gemeld dat bij veel patiënten met M.E./CVS, de hart-funktie verstoord is in associatie met een lage cardiale ‘output’ te wijten aan een klein linker-ventrikel (LV) of een laag hart-volume, wat een hypovolemische aandoening suggereert. Hemodynamische abnormaliteiten, inclusief een kleiner LV, en gedaald slag-volume en prestaties tijdens de verergering-fase, die verbeterden tijdens de remissie-fase, suggereren een direct verband tussen symptoom-ernst en verstoorde hart-funktie. [Miwa K, Fujita M. ‘Small heart syndrome’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33 /// Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol (2009) 54: 29-35] Inderdaad: CVS-patiënten hebben verscheidene mogelijks cardiovasculaire klachten, inclusief pijn in de borst, hartkloppingen, kortademigheid, koude voeten, duizeligheid en flauwvallen, hoewel al deze symptomen niet noodzakelijkerwijs toe te schrijven zijn aan een cardiovasculaire dysfunktie [Miwa K, Fujita M. Cardiovascular dysfunction with low cardiac output due to small heart in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Intern Med (2009) 8: 1849-54].

De meeste M.E./CVS-patiënten hebben orthostatische intolerantie (OI), wat voornamelijk de funktionele capaciteit beperkt en daardoor de levenskwaliteit [Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (1999) 317: 117-23 /// Schondorf R, Benoit J, Wein T, Phaneuf D. Orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. J Auton Nerv Syst (1999) 75: 192-201 /// Streeten DHP, Thomas D, Bell DS. The roles of orthostatic hypotension, orthostatic tachycardia, and subnormal erythrocyte volume in the pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2000) 320: 1-8 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34: 782-6 /// Miwa K. Cardiac dysfunction and orthostatic intolerance in patients with Myalgic Encephalomyelitis and a small left ventricle. Heart Vessels (2015) 30: 484-9 /// Costigan A, Elliott C, McDonald C, Newton JL. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med (2010) 103: 589-95]. OI wordt gekenmerkt door het onvermogen om rechtop te blijven staan zonder ernstige tekenen en symptomen, zoals hypotensie, tachycardie, lichthoofdigheid, bleekheid, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid, verminderde concentratie, beverigheid en misselijkheid. De meeste symptomen van OI lijken verband te houden met verminderde cerebrale bloeddoorstroming met of zonder verstoorde auto-regulering van de cerebrale bloedvaten, en de compenserende aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel. M.E./CVS én OI komen veel voor bij jonge individuen en er is een opvallend sterk vrouwelijk overwicht. Er werd gerapporteerd dat verminderde cardiale prestaties met een klein hart of LV en lage cardiale ‘output’ opvallen zijn bij patiënten met M.E. én OI.

In de huidige studie, werd de hart-funktie echocardiografisch beoordeeld en de bloed-waarden van de neurohumorale factoren: plasma renine enzymatische aktiviteit (PRA) [een maat voor het aanmaken van angiotensine-I uit angiotensinogeen, een omzetting die gekatalyseerd wordt door het enzyme renine (ook angiotensinogenase genaamd)], en concentraties van aldosteron en antidiuretisch hormoon (ADH), de voornaamste regulerende factoren voor bloed-volume, werden bepaald bij M.E.-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Daarnaast werden de therapeutische effekten van of oraal toegediend desmopressine, een synthetische versie van arginine-vasopressine, een natuurlijk ADH, onderzocht bij M.E.-patiënten.

Methodes

Studie-populatie

[…] M.E. diagnose volgens de Internationale Consensus Criteria (2011). In het kort: symptomen gerelateerd met neuro-immune uitputting – zoals uitgesproken, snelle lichamelijke en/of cognitieve vermoeibaarheid in respons op inspanning, langere herstel-periode, en een lage drempel voor fysieke en mentale vermoeibaarheid – waren verplicht voor de diagnose van M.E. Daarnaast waren vereist: minstens 1 symptoom uit 3 van de 4 symptoom-categorieën gerelateerd met neurologische stoornissen (neurocognitieve stoornissen, pijn, slaap-stoornis, en neurosensorische, waarneming- en beweging-stoornissen), en minstens 1 symptoom van 3 van de 5 symptoom-categorieën gerelateerd met immune, gastro-intestinale en genito-urinaire stoornissen (terugkerende of chronische griep-achtige symptomen, vatbarheid voor virale infekties, gastro-intestinale symptomen, genito-urinaire symptomen, en gevoeligheid voor voedsel, medicatie, geuren of chemicaliën). Ook was er minstens 1 symptoom gerelateerd met energie-metabolisme/ ion-transport stoornissen (cardiovasculaire symptomen zoals orthostatische intolerantie, respiratoire symptomen, verlies van thermostatische stabiliteit en intolerantie voor extreme temperaturen) vereist.

De studie-populatie omvatte 18 M.E.-patiënten (6 mannen & 12 vrouwen, gemiddeld 32 ± 8 jaar,17-45), en 15 voor leeftijd en geslacht gematchte sedentaire gezonde controles (5 mannen & 10 vrouwen, gemiddeld 30 ± 9 jaar, 18-44). Alle M.E.-patiënten klaagden over OI. […]

Bloed-test voor neurohumorale factoren

[…]

Echocardiografie

[…]

Desmopressine-proef

10 ME-patiënten met OI kregen desmopressine 120 µg, […], oraal toegediend na het ontbijt gedurende 5 opéénvolgende dagen. Er werd geïnformeerde toestemming bekomen van deze patiënten met betrekking tot de mogelijke effekten van de uitzetting van het bloed-volume. De patiënten ondergingen de conventionele 10 min aktief staan test na het echocardiografisch onderzoek op de ochtend vóór en op de 5e dag van de toediening. Ook de prestaties wat betreft het dagelijks leven (PS [prestatie-status, PS-score gemeten op basis van symptoom-ernst; zie Miwa K. Variability of postural orthostatic tachycardia in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Heart Vessels (2015) => hogere hartslag, meer OI en meer POT op een ‘slechte dag’] en de urinaire osmotische waarde werden onderzocht vóór en op de 5e dag van de toediening.

Aktief staan test

[AST; voor de diagnose POTS en orthostatische hypotensie: meting van hartslag en bloeddruk na 5 min. liggend rusten, gedurende (10 min. blijvend) rechtop staan en terug in rust daarna.]

De conventionele 10 min aktief staan test werd uitgevoerd na de echocardiografie. De diagnose van posturaal orthostatische tachycardie (POT) werd gesteld op basis van een toename van de hartslag van ≥ 30 slagen/min en/of hartslag ≥ 120 slagen/min tijdens de 10 min staan test. Onmiddellijke of vertraagde orthostatische hypotensie = een daling van de systolische bloeddruk van ≥ 20 mmHg of diastolische bloeddruk van ≥ 10 mm Hg en/of systolische bloeddruk ≤ 90 mmHg tijdens de test. Neuraal gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] = orthostatische hypotensie met een daling van de hartslag van ≥ 20 slagen/min tijdens de test.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

De echocardiografische bevindingen… De gemiddelde hartslag van de M.E.-groep en de controles was vergelijkbaar. De gemiddelde bloeddruk was significant lager in de M.E.-groep terwijl de gemiddelde waarde van de totale systemische weerstand niet significant verschillend was tussen de groepen. De gemiddelde waarden voor LV eind-diastolische diameter (EDD), slag-volume index en cardiale index waren allemaal significant lager in de M.E.-groep t.o.v. de controles.

Vergelijking van de plasma-waarden van de neurohumorale factoren (M.E.-groep vs. controles)… Er was een sterke trend (p = 0.06) voor lagere PRA in de M.E.-groep. De gemiddelde plasma aldosteron-concentratie (PAC) lag significant lager in de M.E.-groep dan bij de controles. Ook de gemiddelde plasma ADH-concentratie was significant lager in de M.E.-groep. De gemiddelde serum osmotische druk alsook serum Na+ & K+ was vergelijkbaar tussen de 2 groepen.

Desmopressine 120 µg (Minirin Melt ® tablet, Ferring Pharmaceuticals, Tokyo, Japan) werd oraal toegediend gedurende 5 opéénvolgende dagen aan 10 M.E.-patiënten. Eén patient tolereerde desmopressine niet omwille van de nevenwerkingen (ernstige misselijkheid en hartkloppingen); daarom werd het gestopt na de eerste dag. […] Bij 5 patiënten (50%) waren de OI- symptomen tijdens de 10 min aktief staan test verlicht of verbeterd samen met de verhogingen qua urinaire osmotische druk (p = 0.02) en slag-volume index (p = 0.07), en bij alle 5 deze patiënten, was er een daling van de hartslag (p = 0.13). De PS-score voor de aktiviteiten van het dagelijks leven was ook verbeterd bij 5 patiënten (50%). Bij 2 patiënten merkten we geen gunstige effekten van de desmopressine wat betreft de resultaten gedurende het staan, er werd NMH na POT gezien tijdens de test na toediening van desmopressine.

Bespreking

In deze studie toonde het echocardiografisch onderzoek verminderde hart-funktie geassocieerd met een klein LV en lage cardiale ‘output’ bij M.E.-patiënten, wat eerdere rapporten bevestigt die aantoonden dat de grote meerderheid van de M.E.-patiënten een kleine hart-schaduw op Röntgen-fotos hadden, en hun hart-funktie was verstoord (lage cardiale ‘output’ ten gevolge een klein, resulterend in een laag echocardiografisch vastgesteld slag-volume. Ook Hurwitz et al. [Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci (2010) 118:125-35] rapporteerden dat patiënten met ernstige CVS een lagere cardiale ‘output’ hadden – t.o.v. van controles – geassocieerd met een lager hart-volume (echocardiografisch) en lager totaal bloed-, plasma- en rode bloedcellen volumes […]; wat een co-morbide hypovolemische aandoening suggereert.

De uitgesproken POT gepaard gaand met OI – wat bij veel M.E.-patiënten wordt geobserveerd – lijkt voornamelijk een fysiologisch compenserende respons te zijn op een kleiner slag-volume bij staan. Bij deze patiënten is de gedaalde ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] bij staan – die de cerebrale oxygenatie verstoort omwille van een gereduceerde cerebrale hemodynamiek met of zonder dysfunktionele autoregulering van de circulatie [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, Kajimoto Y. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr (2002) 140: 412-7] – de toestand die de aktivatie triggert van de voornaamste of regulerende systemen voor het bloed-volume in de circulatie, inclusief de renine-angiotensine-aldosteron en ADH systemen. Ondanks de vermindering qua volume, werd verstoorde aktivatie van het renine-aldosteron systeem (de renin-aldosteron paradox), gerapporteerd bij patiënten met OI & POT alsook M.E.-patiënten [Raj SR et al. Renin-aldosterone paradox and perturbed blood-volume regulation underlying postural tachycardia syndrome. Circulation (2005) 111: 1574-82 /// Miwa K, Fujita M. Renin-aldosterone paradox in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance. Int J Cardiol (2014) 172: 514-5]. De reden waarom het renine-aldosteron systeem niet wordt geaktiveerd, dient nog te worden opgehelderd. De hypothalamus-hypofyse-bijnier [HPA] as is een ander systeem dat verband houdt met de produktie van aldosteron. Omwille van bevindingen over laag plamsa- en urine-cortisol met een ontoereikende respons qua corticotropine-afgevend hormoon [CRH], en adrenocorticotroop hormoon uitdaging-testen bij CVS-patiënten, werd ook verstoorde aktivatie van zowel de [HPA] as en sympathisch zenuwstelsel in respons op exciterende stimuli bij de patiënten gerapporteerd; wat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten suggereert. Daarnaast werd verminderde aktivatie van het ADH systeem in de hypothalamus-hypofyse as opgemerkt bij M.E.-patiënten in de huidige studie. Het renine-aldosteron systeem én het ADH systeem, de belangrijkste neurohumorale regulerende systemen voor het bloed-volume in de circulatie, lijken verstoord of gedownreguleerd te zijn, wellicht omwille van dysfunktie van het centraal zenuwstelsel of verstoring van het HPA systeem.

ADH wordt aangemaakt in de hypothalamus en wordt via de hypofyse afgegeven in het bloed [waarna het de ‘filter-units’ in de nieren aanstuurt]. Zowel niet-osmotische als osmotische stimulatie zijn belangrijke factoren voor ADH-afgifte onder fysiologische omstandigheden. Omdat de osmotische druk van het bloed [serum] vergelijkbaar was tussen de M.E.-groep en de controles, was de osmotische stimulatie blijkbaar niet vermeerderd bij M.E. Wat betreft de niet-osmotische controle: de daling qua cardiale ‘output’ te wijten aan de vermindering van effektief circulatie-volume wordt gewoonlijk verondersteld de tonische inhibitie door de baroreceptoren [baroreflex = verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] op de ADH-afgifte te inaktiveren [Impulsen van de receptoren remmen de centrale mechanismen die de secretie van AVP (ADH) en renine controleren => een vermindering qua bloed-volume of -druk veroorzaakt een daling van de receptor-aktiviteit en een reflexmatige verhoging van de hormoon-afgifte.]. Zowel hoge-druk baroreceptoren in de carotis-sinus [plaats in de hals-slagader (tussen sleutelbeen en kaak) dat bij prikkeling de hartslag/bloeddruk reduceert] en aorta-boog, en lage-druk baroreceptoren in de long-aders en linker atrium [hart-boezem] zijn betrokken bij de inhibitie van de afgifte van ADH. Dit controle-mechanisme van de inaktivatie van de tonische inhibitie van de ADH-afgifte kan mogelijks verstoord zijn in het centraal zenuwstelsel. De lage concentratie aan plasma-ADH werd ook gerapporteerd bij adolescente CVS-patiënten.

In de huidige studie werd desmopressine, dat werkt op de vasopressine V2 receptoren [zie onze inleiding] om anti-diurese [diurese = aanmaak van urine] te bevorderen, oraal toegediend aan M.E.-patiënten. Bij de helft van de patiënten, met een urinaire osmotische druk onder 500 Osm/kg H2O, werden de OI-symptomen afgezwakt of verbeterd samen met een significante toename qua urinaire osmotische druk en daling van de hartslag. Gelijkaardige resultaten werden gerapporteerd bij patiënten met POT syndroom. Behandeling met desmopressine kan mogelijks doeltreffend zijn voor M.E.-patiënten met een lage osmotische druk. Overvloedige inname van water lijkt essentieel voor de mogelijke heilzame effekten van desmopressine. Bij de patiënten met gunstige effekten door desmopressine, steeg de slag-volume index, terwijl de cardiale index niet verhoogde ten gevolge de aanzienlijke daling van de hartslag, wat sympathische ontlading [alarm-reaktie] suggereert. Uit meerdere rapporten bleek een duidelijke correlatie tussen het niveau van het vermoeidheid-gevoel en aktiviteit van sympathische zenuwen in spieren tijdens de statische contractie [spierwerking waarbij de lengte onveranderd wordt gehouden en dus de spanning tijdens de contractie toeneemt]. Bovendien veroorzaakt uitputtende oplopende inspanning aanhoudende stijgingen qua plasma noradrenaline-waarden, die meerdere uren aanhouden na het beëindigen van de inspanning. Ongepaste sympathische over-aktiviteit in rust – wat staat voor een neurale funktionele component van vermoeidheid – zou verbeterd geweest kunnen zijn tijdens de desmopressine-behandeling bij deze patiënten.

Deze studie heeft meerdere beperkingen. De eerste beperking is dat slechts een klein aantal patiënten betrokken waren, bijzonderlijk bij de desmopressine-proef. De tweede beperking is dat een mogelijk placebo-effekt kan hebben bijgedragen tot de verbetering qua PS-score in de desmopressine-proef. De derde beperking is dat de inname van water en zout, die de R-A aktiviteit en de ADH-release kunnen beïnvloeden, niet gemeten werd. De vierde beperking is dat hormonen van de hypothalamus, hypofyse en bijnieren (corticotropine-afgevend hormoon, adrenocorticotropine en cortisol), die beïnvloed kunnen zijn door de toediening van desmopressine [Scott LV, Medbak S, Dinan TG. Desmopressin augments pituitary-adrenal responsivity to corticotropin-releasing hormone in subjects with Chronic Fatigue Syndrome and in healthy volunteers. Biol Psychiatry (1999) 45: 1447-54], niet werden gemeten. Het is vanzelfsprekend dat verder onderzoek met een groter aantal patiënten – waarbij de water- en zout-inname, en ook die hormonen worden gemeten – noodzakelijk zullen zijn om het mechanisme van de klaarblijkelijke verstoorde aktivatie van de R-A en ADH systemen, en de heilzame therapeutische effekten van desmopressine bij sommige patiënten te verduidelijken.

Tot besluit: bij M.E.-patiënten zijn de renine-aldosteron en ADH systemen, de belangrijkste bloed-volume regelaars, gedownreguleerd ondanks de verminderde cardiale ‘pre-load’ en ‘output’. Bovendien verbeterde de orale toediening van desmopressine de symptomen bij de helft van de patiënten.

juli 20, 2016

Gedaald hart-volume bij CVS geassocieerd met plasma-volume maar niet met ziekte-duur

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 1:11 pm
Tags: , , , , ,

Onderstaand onderzoek werd gefinancierd door de (Britse) ‘Medical Research Council’ & ME Research UK. Het is een vervolg op ‘Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging’ van Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA, Blamire AM, Newton JL; in Journal of Internal Medicine (2012) 271: 264-70 (‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)’).

Prof. Julia Newton en haar team (Universiteit van Newcastle) bevestigden de eerdere bevindingen bij M.E.(cvs)-patiënten. Ze maten verschillende parameters qua hart-volume, grootte van het hart en bloed-volumes. Er bleek 25% minder bloed in hun hart binnen te komen (eind-diastolisch volume). Dit betekent dat het hart minder goed dan normaal wordt gevuld. Het volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt is verminderd. De hart-massa was ook bijna een kwart lager. De lage cardiale ‘output’ (hoeveelheid bloed dat het hart per minuut wegpompt; slag-volume x hart-frequentie) van de patiënten blijkt gerelateerd met het verminderde bloed-volume, dat sterk gecorrleerd is met hart-wand-massa. De afname van het plasma-volume bleek gerelateerd met de vermoeidheid-graad (vermoeidheid-ipact schaal). Enzoverder.

Eerder hebben andere teams een ‘klein hart’, een laag bloed-volume en een verminderde ‘cardiale output’ geconstateerd (referenties in het artikel). Daarnaast is het ook belangrijk te onderonderstrepen dat de afwijkingen niet gerelateerd zijn aan de duur van de ziekte (deconditionering als oorzaak is dus heel erg ónwaarschijnlijk). Iets waar de ‘biopsychociale school’ altijd afkomt als hun (non-)argument voor cognitieve gedragtherapie/ graduele oefentherapie. Dit mist dus elke wetenschappelijke grond!

Het Newcastle team stelt voor te bekijken wat het verhogen van het bloed-volume (intraveneus toedienen van zout-oplossing) zou doen en of het hart dan zijn normale grootte terugkrijgt. Dr. David S. Bell (Amerikaans M.E.(cvs) expert) vertelde in één van z’n nieuwsbrieven (2006) – geen wetenschappelijke publicatie! – over M.E.(cvs)-patiënten die daardoor verbeteren maar er zijn nadelen en risico’s (infektie) aan verbonden. Prof. Marvin Medow (New York Medical College) onderzoekt het aanwenden van een specifieke isotone orale rehydratie-oplossing (‘ORS W.H.O. formula’; die naast natrium ook glucose bevat) bij M.E.(cvs) maar het is nog wachten op een publicatie…

————————-

Open Heart Vol 3, #1 (juni 2016)

Reduced cardiac volumes in Chronic Fatigue Syndrome associate with plasma volume but not length of disease: a cohort study

Julia L Newton (1,2,*), Andreas Finkelmeyer (1,3), George Petrides (2), James Frith (1,2), Tim Hodgson (3), Laura Maclachlan (1), Guy MacGowan (1,2), Andrew M Blamire (1,3)

1 Institute of Cellular Medicine, Newcastle upon Tyne, UK

2 Newcastle University, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK

3 Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle upon Tyne, UK

Samenvatting

Doelstellingen Om de potentiële mechanismen te onderzoeken die aan de basis liggen van de hart-abnormaliteiten die worden gezien bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) werd gebruik gemaakt van niet-invasieve cardiale impedantie meting [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume], en bepalingen van de rode bloedcel massa en het plasma-volume.

Methodes Er werden cardiale MR [magnetische resonantie] onderzoeken uitgevoerd bij deelnemers met CVS (Fukuda; n = 47) en geval-per-geval gematchte controles. Ook totaal volume (TV), rode bloedcellen volume (RCV) en plasma-volume (PV) werd gemeten (41 CVS & 10 controles) d.m.v. simultane 51-chroom labeling van de rode bloedcellen en 125-jodium labeling van serum-albumine.

Resultaten De duur van de ziekte in de CVS-groep was gemiddeld 14 ± 10 jaar. De CVS-patiënten hadden significant verminderde eind-systolische en eind-diastolische volumes [systole = fase waarin de kamers van het hart samentrekken] samen met gereduceerde end-diastolische hartwand-massas (allemaal p < 0.0001). Het gemiddelde RCV was 1.565 ± 443 ml waarbij 26/41 (63%) waarden vertoonden onder 95% van wat wordt verwacht. Het PV was 2.659 ± 529 ml met 13/41 (32%) < 95% van de verwachte waarde. Er waren sterke positieve correlaties tussen TV, RCV & PV en cardiale eind-diastolische hartwand-massa (allemaal p < 0.0001). Toenemende vermoeidheid-graad correlereerde negatief met lager PV (p = 0.04). Er waren geen verbanden tussen om het even welke MR of volume-metingen en ziekte-duur, wat suggereert dat deconditionering onwaarschijnlijk de oorzaak van deze abnormaliteiten.

Besluiten Deze studie bevestigt een associatie tussen gereduceerde hart-volumes en bloed-volume bij CVS. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur, cardiale en plasma-volumes suggereert dat de bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. De relatie tussen plasma-volume en ernst van de vermoeidheid-symptomen suggereert een mogelijk therapeutisch doelwit bij CVS.

INLEIDING

Studies uitgevoerd op basis van een waaier aan modaliteiten hebben aangetoond dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geassocieerd is met abnormaliteiten van de hart-funktie. Echocardiografische en impedantie-studies hebben verstoorde cardiale contractiliteit [Peckerman A, La Manca JJ, Krishna KA. Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2003) 326: 55-60 /// LaManca JJ, Peckerman A, Walker J et al. Cardiovascular response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol (1999) 19: 111-20] en verminderde funktie van het linker ventrikel (LV) bevestigd. Strukturele cardiale MR toonde gereduceerde eind-diastolische afmetingen en hart-‘output’ [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd], en detekteerde een verstoorde cardiale bio-energetische werking. [Hollingsworth KG, Jones DEJ, Taylor R et al. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2010) 40: 608-15 /// Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA et al. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome. J Intern Med (2012) 271: 264-70 (zie link in onze inleiding)] De ernst van deze hart-abnormaliteiten lijkt ook verband te houden met de ernst van de symptomen. Dit leidde tot de suggestie dat mensen met CVS een primaire cardiale abnormaliteit hebben die verantwoordelijk is voor minstens een aantal van hun symptomen. Deze symptomen omvatten orthostatische intolerantie die de funktionele capaciteit van de patiënten beperkt en hun levenskwaliteit voorspelt. [Costigan A, Elliott C, McDonald C et al. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. QJM (2010) 103: 589-95] Inderdaad: het kleine hart aangetoond in eerdere studies bleek zich meer uitgesproken te manifesteren bij CVS-patiënten met orthostatische intolerantie. [Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34: 782-6; zie ook ‘Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie] Studies deden de hypothese ontstaan dat de talrijke, bij CVS-patiënten geïdentificeerde hart-abnormaliteiten kunnen voorkomen ten gevolgde hypovolemie [laag bloed-volume] en/of deconditionering. [Hurwitz BE, Coryell VT, Parker M et al. Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function. Clin Sci (2010) 118: 125-35 /// Farquhar WB, Hunt BE, Taylor JA et al. Blood volume and its relation to peak O2 consumption and physical activity in patients with chronic fatigue. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2002) 282: H66-71] Hart-studies hebben er toe geleid dat de beschrijving van CVS als een ‘klein hart syndroom’ [Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and “small heart”. J Cardiol (2009) 54: 29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart syndrome in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31: 328-33] toe te schrijven zou zijn aan deconditionering in de context van hypovolemie, eerder dan aan een primaire cardiale abnormaliteit, waarbij de initiator een verminderde ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] secundair zou zijn aan verstoorde hydratatie [water/vocht-opname].

In deze studie hier, breiden we onze eerdere MR-studies van het hart uit naar een tweede groep om onze oorspronkelijke bevindingen van een verminderd hart-volume te bevestigen en we gaan verder met het verkennen van de potentiële mechanismen die aan de basis liggen van de cardiale abnormaliteiten, inclusief niet-invasieve hart-impedantie-metingen, en bepaling van de rode bloedcel massa en het plasma-volume (PV), bij dezelfde individuen.

METHODES

Deelnemers

De deelnemers werden gerecruteerd als onderdeel van een studie gericht op het begrijpen van de pathogenese van autonome dysfunktie bij CVS-patiënten. Ze voldeden aan de diagnostische criteria voor CVS [Fukuda 1994] hoewel ze werden uitgesloten als ze positief waren voor een episode van majeure depressie […] of vaso-aktieve medicijnen namen of diabetes hadden. De vermoeidheid-impact werd bepaald d.m.v. de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS). Controles […] dezelfde inclusie- en exclusie-criteria […]

Procedure

[…] Alle metingen gebeurden op hetzelfde tijdstip van de dag en na een licht ontbijt. Na 10 min rust zonder metingen, werd de hartslag en bloeddruk gedurende 10 min opgenomen in liggende rust.

Hart-MR

[…] Deelnemers in ruglig. ECG-‘gating’ [Een elektrocardiogram begeleidt de opname zodat de resulterende beelden het hart toont terwijl het samentrekt.]. Hart-MR cine[matografische] beeldvorming [MRI-sequenties worden gesynchroniseerd en zo worden met gelijke tussenpauzes talrijke beeldjes van de hart-cyclus geproduceerd. Deze worden aan elkaar geregen tot een filmpje zodat de beweging van de wanden van de ventrikels, kleppen en bloedstromen in het hart en de grote vaten kunnen worden gevisualiseerd.] werd aangewend ter bepaling van de cardiale morfologie, en systolische en diastolische funktie. […] Een ervaren radioloog berekende LV-massa, systolische en diastolische parameters (allemaal gecontroleerd voor lichaamsoppervlakte).

Rode bloedcel volume & PV

Metingen van het rode RCV en PV […] werden berekend op basis van een techniek waarbij simultaan rode bloedcellen werd gelabeld met 51Cr en serum-albumine met 125I. De concentraties radio-aktiviteit werden gemeten in bloedstalen afgenomen 15, 30 & 45 min na injektie en vergeleken met standaarden […]. Totaal bloed-volume werd berekend door de 2 op te tellen. […]

Statistische analyse

[…]

RESULTATEN

Hart MR

Er werd cardiale MR uitgevoerd bij 47 deelnemers met CVS die geval-per-geval waren gematcht voor leeftijd en geslacht met 47 controles. […] De gemiddelde (± SD) ziekte-duur voor de CVS-groep was 14 (± 10) jaar.

Vergeleken met de controle-groep, hadden de CVS-patiënten een significant gereduceerd eind-systolisch volume (ESV) en eind-diastolisch volume (EDV) samen met gedaalde eind-diastolische hartwand-massas. Interessant: zowel slag-volume (gecontroleerd voor lichaamsoppervlakte), systolische bloeddruk (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP) waren significant lager bij CVS-patiënten t.o.v. controles.

PV & RCV

Bij 41 CVS-patiënten en 10 controles werd verder PV en RCV bepaald. Het gemiddelde (± SD) RCV was 1.565 (± 443) ml waarbij 26/41 (68%) van de patiënten waarden hadden onder 95% van de normaal verwachte waarde. Het gemiddelde (± SD) PV was 2.659 (± 529) ml waarbij 13/41 (32%) van de patiënten waarden hadden onder 95% van de normaal verwachte waarde. Het totaal volume was lager in de CVS-groep t.o.v. de controles (4.236 (139) vs 4.396 (180)) hoewel dit niet statistisch significant was.

Relatie met hart-struktuur en funktionele parameters

Er waren sterke positieve correlaties tussen totaal volume en eind-diastolische hartwand-massa […]. Interessant: wanneer we impedantie-cardiografie beschouwen, waren er positieve verbanden tussen de variabiliteit van de gemiddelde bloeddruk (MAP) en DBP […] maar niet met SBP en totaal volume. Totaal volume was ook negatief geassocieerd met cardiale index [cardiale ‘output’ gedeeld door lichaam-oppervlakte] en linker-ventrikel arbeid-index (LVWI) [hoeveelheid arbeid die het linker hart-ventrikel moet uitvoeren om elke minuut bloed te pompen – maat voor myocardiale samentrekbaarheid] […].

Relaties met vermoeidheid-graad en ziekte-duur

Wanneer we de verbanden bekeken met de ernst van de vermoeidheid en de duur van de zieke, was er geen relatie tussen toenemende vermoeidheid en totaal volume of RCV; er was echter een significant negatieve relatie tussen toenemende vermoeidheid-graad (gemeten via FIS) en lager PV. Er waren geen verbanden tussen de MR- of volume-metingen en ziekte-duur; wat suggereert dat deconditionering ónwaarschijnlijk als oorzaak voor deze abnormaliteiten kan worden aangeduid.

Multivariate analyse

Om de hypothese te verkennen dat mensen met CVS kleine harten hebben omdat ze fysiek gedeconditioneerd zouden zijn, voerden we een lineaire regressie uit. In het model namen we de ziekte-duur en de vermoeidheid-ernst op. Eind-diastolische hartwand-massa was niet geassocieerd met ziekte-duur (waarbij werd gecontroleerd voor factoren waarvan wordt verwacht dat ze de grootte van het hart bepalen).

BESPREKING

Deze studie bevestigt- in een tweede, grotere groep – de gedaalde EDVs die werden gezien in onze eerdere studies. Onze oorspronkelijke studie werd ook uitgebreid naar de bevestiging dat, bij hetzelfde individu, de associatie tussen verminderde cardiale volumes en RCV & PV. Het ontbreken van een verband tussen ziekte-duur, en de MR-abnormaliteiten en PV suggereert dat onze bevindingen niet secundair zijn aan deconditionering. In de plaats daarvan kan een gereduceerd hart-volume een (vooraf-bestaande) kwetsbaarheid vormen voor het ontwikkelen van CVS; hoewel grotere, bij voorkeur longitudinale studies nodig zullen zijn om deze hypothese te ondersteunen. Belangrijk is dat er ook een verband is tussen PV en de ernst van de vermoeidheid-symptomen bij CVS-patiënten, wat suggereert dat dit een mogelijk therapeutisch doelwit is.

Anders dan bij de eerste hart MR-studie, was de huidige groep zeer specifiek gedefinieerd en werden individuen met een formele diagnose van depressie uitgesloten. Dit laat ons daarom toe definitief te zijn in ons besluit dat de gedetekteerde abnormaliteiten niét secundair zijn aan depressie.

De CVS-groep had een significant lagere ‘stroke-index’ [SI (‘stroke’ of slag-index) = SV (‘stroke’ of slag-volume) gedeeld door lichaamsoppervlakte], en SBP & DBP in vergelijking met de gematchte controles. Dit werd eerder al gerapporteerd bij CVS op basis van 24h ambulante bloeddruk-meting. [Newton JL, Sheth A, Shin J et al. Lower ambulatory blood pressure in Chronic Fatigue Syndrome. Psychosom Med (2009) 71: 361-5] Deze bevinding kan een funktionele consequentie van de verminderde hart-funktie betekenen die de hoge prevalentie van orthostatische intolerantie die wordt gezien bij mensen met CVS kan verklaren. Een alternatieve hypothese is dat de daling qua bloeddruk een primair probleem is met een impact op de hart-funktie als secundair fenomeen. Beide mechanismen zouden kunnen wijzen op met behandeling-doelwit dat mogelijks de levenskwaliteit kan verbeteren bij mensen met vermoeidheid geassocieerd met autonome symptomen.

In de CVS-groep, had de helft RCV-metingen onder 95% van wat wordt verwacht en bijna een derde zat onder deze drempel voor PV. Slechts 10 controles ondergingen bepalingen van RCV & PV, en hoewel er geen statistische verschillen waren tussen de CVS- en de controle-populatie, is dit waarschijnlijk gerelateerd aan het beperkt aantal controles. Er zijn normen beschikbaar voor RCV- en PV-metingen, en het is interessant het aandeel te bepalen met een waarde onder de 95% van de verwachte; dit leidt tot onze speculatie – ook het verband tussen PV en vermoeidheid-ernst in overweging nemend – dat het volume [bloed] in het vasculair systeem minstens een rol speelt bij de symptomen die worden ervaren door mensen met CVS en een mogelijk therapeutisch doelwit is.

De richting van het verband tussen gereduceerde PV en hart-volumes is nog niet bewezen en er zijn verdere studies nodig waarbij het PV wordt verhoogd, om het effekt te bepalen van deze interventie op de hart-funktie en de symptomen ervaren door CVS-patiënten. Er zijn anekdotische gegevens waar patiënten symptomatische verbeteringen beschrijven na toediening van intraveneus vocht. [Dr Bell; zie onze inleiding] Onze bevindingen zouden wijzen naar een mogelijke verklaring van deze subjectieve verbetering en toekomstig werk zal interventies omvatten waarbij het vocht-volume wordt hersteld bij CVS-patiënten en de potentiële verbetering van de funktionele stoornissen van het hart verkennen die worden gezien in de huidige studie, inclusief de progressieve normalisatie van LV-massa. Een dergelijke studie zou de belangrijkheid van de bloed-volume reductie vaststellen en bepalen of er geen primaire myocardiale gebreken zijn, buiten deze die worden veroorzaakt door een laag bloed-volume.

Onze bevindingen zouden verder bewijs kunnen leveren ter ondersteuning van de rol van een cardiovasculair-fysiologisch probleem aan de basis van CVS. EDV is het volume bloed in het rechter en/of linker ventrikel op het einde van het ‘laden’ of vullen (diastole), of de hoeveelheid bloed in de ventrikels net vóór de systole. Aangezien hogere EDVs grotere uitzetting van het ventrikel veroorzaken, wordt EDV dikwijls als synoniem gebruikt voor ‘pre-load’, wat refereert naar de lengte van de sarcomeren [eenvoudig gezegd: de samentrekkende eenheden in de spiervezels] in de hart-spier vóór de contractie (systole). Een toename qua EDV verhoogt de ‘pre-load’ van het hart en via Frank-Starling mechanismen [intern regel-mechanisme dat ervoor zorgt dat bij toenemende aanvoer van bloed het hart krachtiger samentrekt] van het hart, verhoogt de hoeveelheid van het bloed dat uit het ventrikel wordt geperst tijdens systole (slag-volume). Aangezien twee-derde van het bloed in de systemische circulatie zich in het veneus systeem bevindt, is EDV nauw verwant met ‘venous compliance’. [Het vermogen van een hol orgaan/bloedvat om uit te zetten en in volume te vergroten bij toenemende druk, of de neiging om de terugslag te weerstaan en naar zijn oorspronkelijke afmetingen terug te keren.] Toename van de ‘venous compliance’ doet de capaciteit/inhoud van de aders stijgen, wat de ‘venous return’ [VR; veneuze terugkeer: het naar het hart terugkerende bloed] en daardoor het EDV reduceert. Het is daarom mogelijk dat de in deze studie gedetekteerde abnormaliteiten problemen vertegenwoordigen die voortkomen uit stoornissen van de ‘venous compliance’, wat dan weer mogelijks therapeutische opportuniteiten biedt die verder onderzoek vereisen.

Deze studie heeft een aantal beperkingen. Het is belangrijk te erkennen dat, hoewel de bevindingen statistisch significant zijn, er verder dient verder te worden onderzocht of deze klinisch significant of oorzakelijk zijn, idealiter in een goed ontworpen interventie-studie.

Deze studie bevestigt een verband tussen verminderde hart-volumes en bloed-bij CVS. Het ontbreken van een relatie tussen ziekte-duur en om ‘t even welke hart- of bloed-volume parameter suggereert dat onze bevindingen niét secundair zijn aan deconditionering. Het verband tussen PV en ernst van vermoeidheid-symptomen suggereert echter een potentieel therapeutisch doelwit bij CVS.

————————-

Deze bevindingen wijzen op hart-abnormaliteiten. Oorzaak of gevolg? Dit blijft onduidelijk. Naast het hart kan ook de bloedsomloop dus een rol spelen…

De researchers alluderen ook op het feit dat de abnormaliteiten (vooral de vermindering qua eind-diastolisch bloed-volume) te wijten kan zijn aan ‘venous compliance’ (het vermogen van de aders om ‘tegen te duwen’ eens ze met bloed gevuld zijn) – de bloedsomloop dus. Hoe voller de venen, hoe meer ‘tegendruk’ ze zouden moet geven om het bloed te doen bewegen. Het zou kunnen dat de aders bij M.E.(cvs) te ‘slap’ zijn in respons op het vullen met bloed. Er zijn een aantal factoren die deze ‘venous compliance’ kunnen beïnvloeden (o.a. het renine-angiotensine systeem – RAS; soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd; medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie.). De Japanese onderzoeker Kunihisa Miwa rapporteerde in het artikel ‘Down-regulation of renin-aldosterone and antidiuretic hormone systems in patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’ trouwens dat de “renine-aldosterone & anti-diuretisch hormoon systemen ge-downreguleerd” zijn bij CVS. (Zie ook referentie hierboven.)

In een artikel (Unexplained exertional dyspnea caused by low ventricular filling pressures: results from clinical invasive cardiopulmonary exercise testing. Pulmonary Circulation (2016) 6: 55-62) o.l.v. David M. Systrom (‘Brigham and Women’s hospital’ in Boston) – niet zo zeer over M.E.(cvs) maar over onverklaarde inspanning-intolerantie – wordt besloten: “Ontoereikende ventrikulaire vulling die verband houdt met lage veneuze druk is klinisch relevant voor inspanning-intolerantie. Deze onderzoekers gaven deze individuen ook een IV zout-oplossing. Velen verbeterden en dit suggereert dat lage bloed-volumes een deel van het probleem zijn. Maar sommige problemen bleven en dat zette de researchers aan te zeggen dat ‘venous capacitance’ (“ontoereikende veneuze terugkeer een gevolg kan zijn van verstoorde venoconstrictie van uitzetbare bloedvaten”) belangrijker is dan het totaal intravasculair volume. Andere studies hadden het over een mogelijke bijdrage van ontoereikende perifere vasoconstrictie, cardiale sympathische dysautonomie of auto-immune autonome neuropathie. Ook hier werd duidelijk gemaakt dat deconditionering niét de oorzaak van inspanning-intolerantie is.

In een commentaar (‘Chronic Fatigue Syndrome: comments on deconditioning, blood-volume and resulting cardiac function’ in Clin Sci (2009) 118: 121-3) door Julian M Stewart (‘New York Medical College’) werd er al op gewezen dat verlaagde hart-output en bloed-volume niet impliceren dat er sprake is van hart-ziekte maar dat er eerder een aanwijzing voor “circulatoire gevolgen van de verminderde cardiale output” (circulatoire stoornis)…

maart 15, 2014

Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 6:58 pm
Tags: , , , , , ,

Het enzyme renine (door de nieren aangemaakt) speelt een belangrijke rol bij de regulering van de bloeddruk, dorst en urine-produktie. Aldosteron is een steroïd-hormoon (een zgn. mineralocorticoïd; geproduceerd in de buitenste laag van de bijnier-schors) dat ook een belangrijke rol speelt bij het in stand houden van de water- en zout-balans (en dus ook het handhaven van de bloeddruk). Het renine-angiotensine systeem (RAS; soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd) medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie.

Okamoto LE et al. rapporteerden in hun artikel ‘Neurohumoral and haemodynamic profile in postural tachycardia and Chronic Fatigue Syndromes’ (Clin Sci (2012) 122: 183-92) een hogere plasma renine aktiviteit in ruglig en rechtopstaand bij vergelijking van POTS-patiënten met CVS & zonder CVS (zie ‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’). Uit een studie beschreven in onderstaand artikel bleek er geen significant verschil tussen M.E.-patiënten (Internationale Consensus Criteria) en sedentaire controle-individuen. Het is dus belangrijk goed aan te geven wat men met wat vergelijkt, verschillende subpopulaties goed te definiëren. Hoe ogenschijnlijke tegenstrijdigheden kunnen voorkomen, dient verder te worden onderzocht. M.E.(cvs) is en blijft een complexe aandoening en verdere financiering van deugdelijk biomedisch wetenschappelijk onderzoek een noodzaak!

In ‘CVS & de regulering van het energie-metabolisme’ doet Prof. Baines daarnaast een hypothese uit de doeken waarbij het renine-angiotensine systeem bij de etiologie van CVS betrokken zou kunnen zijn door chronische onder-stimulering ervan, doordat het de mitochondriale responsiviteit stimuleert en mitochondriale efficiëntie vermindert…

Voor bijkomende info: zoek de artikels over de circulatie bij M.E.(cvs) in de categorie ‘fysiologie’ alsook deze over orthostatische intolerantie & POTS (posturale tachycardie).

————————-

International Journal of Cardiology (2014)

(brief naar de uitgever)

Renin-aldosterone paradox in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance

Kunihisa Miwa (a), Masatoshi Fujita (b)

a Department of Internal Medicine, Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

b Department of Cardiology, Uji Hospital, Kyoto, Japan

De etiologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is onbekend. Studies hebben bevestigd dat bijna 90% van de CVS-patiënten symptomen die verband houden met orthostatische intolerantie (OI) ervaren; wat de funktionele capacitet bij CVS voorspelt [Costigan A, Elliott C, McDonald C, Newton JL. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med (2010) 103: 589-95]. Veel symptomen van OI lijken gerelateerd met verminderde cerebrale bloeddoorstroming. Er werd ook gerapporteerd dat een klein hart met lage cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] courant is bij CVS-patiënten [Miwa K, Fujita M. ‘Small heart syndrome’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31:328-33 /// Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol (2009) 54:29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34:782-6]. Er werd gepostuleerd dat dysfunktie van het centraal zenuwstelsel te wijten aan Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) de oorzaak is van CVS. De ‘International Consensus Criteria’ voor M.E. differentiëren patiënten met M.E. van zij die een depressie hebben en identificeren patiënten die meer lichamelijk verzwakt zijn, en meer fysieke en cognitieve stoornissen vertonen. Verstoorde aktivatie van het renine-aldosteron systeem kan worden opgenomen in de pathofysiologie van M.E.

De diagnose van M.E. werd gesteld volgens de ‘International Consensus Criteria’ voorgesteld door het ‘International Consensus Panel’ in 2011. De renine-aktiviteit in het plasma en aldosteron-concentraties werden bepaald bij 10 M.E.-patiënten (M.E.-groep) en vergeleken met 10 sedentaire controle-individuen (controles). [Beperkte studie!] Alle M.E.-patiënten klaagden over symptomen van OI – gedefinieerd als de instabiliteit om een normaal bewustzijn te behouden zonder significante symptomen zoals invaliderende vermoeidheid, duizeligheid, verminderde concentratie, beverigheid, zweten, lichthoofdigheid, visuele stoornissen, hartkloppingen en misselijkheid bij het rechtstaan. De morfologie en werking van het linker ventrikel (LV) werden via echo-cardiografie bepaald.

Alle deelnemers aan de studie gaven ‘informed consent’ en het studie-protocol was in overéénstemming met de ethische richtlijnen van de Verklaring van Helsinki van 1975 en werd goedgekeurd door het ethische comité van onze instelling.

Alle M.E.-patiënten in de studie ondergingen een conventionele aktieve stand test [Hartslag en bloeddruk worden gemeten bij liggend rusten, onmiddellijk bij staan en na 2, 5 & 10 min. Dit gebeurt onder zorgvuldige begeleiding omdat POTS-symptomen kunnen optreden en sommigen vallen flauw.]. Na een periode van 10 min rust in ruglig, werd de patiënten gevraagd zelf aktief rechtop te staan en gedurende 10 min te blijven staan. 3 patiënten stopten voor het beëindigen van deze conventionele 10 min durende test omwille van OI klachten. Van deze patiënten hadden er 2 neuraal-gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] en de andere had vertraagde orthostatische hypotensie. De andere 7 patiënten vervolledigden de test ondanks matige OI symptomen. Bij 4 patiënten werd posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS) met een stijging van de hartslag ≥ 30 slagen/min gezien.

De gemiddelde cardiothoracale ratio [CTR = verhouding tussen de grootte van het hart en de grootte van de borstkas; groter dan 1:2 (50%) wordt als abnormaal beschouwd], systolische en diastolische bloeddruk, LV eind-diastolische dimensie [dimensie van het linker ventrikel op het einde van de diastole (vul-fase van het hart)], slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt], cardiale output en index, en LV massa index [massa van het LV (in gram) uitgedrukt t.o.v. m2 lichaam-oppervlak] waren allemaal significant kleiner bij M.E. dan bij de controles. De gemiddelde waarden voor hartslag, fractionele verkorting [meting voor de pomp-funktie van het hart; de verhouding tussen de diameter van het LV bij relaxatie en bij contractie] en LV ejectie-fractie [fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt] waren vergelijkbaar tussen de groepen.

Er was geen significant verschil qua plasma renine aktiviteit tussen M.E. en controles. De gemiddelde plasma aldosteron concentratie was significant lager bij M.E. dan bij controles. Er was geen significant verschil qua gemiddelde waarde voor kalium in het serum tussen de 2 groepen (M.E.: 4,0 ± 0,6 vs. controles: 4,2 ± 0,3 mmol/l, p = 0.20). De gemiddelde waarde voor natrium in het serum was echter significant hoger bij M.E. dan bij controles (143 ± 1 vs. 141 ± 1 mmol/l, p = 0.001).

Er werd gerapporteerd dat patiënten met OI tekorten hebben qua bloed-volume en dat bij sommige patiënten [POTS] de symptomen verbeteren na acute of chronische verhoging van het plasma-volume. Er wordt verwacht dat plasma renine aktiviteit en aldosteron-concentratie zouden stijgen om het verhogen van het bloed-volume te bevorderen als respons op hypovolemie [laag bloed-volume]. Onderzoekers rapporteerden dat patiënten met POTS een verminderd plasma-volume hebben, en ongeschikte lage waarden qua plasma renine aktiviteit en aldosteron (zowel liggend als staand), wat natrium-retentie en een verhoging qua plasma-volume bevordert. Deze ontregeling van plasma renine aktiviteit en aldosteron bij POTS wordt de “renine-aldosteron paradox” genoemd.

In de huidige studie bevestigen we de inaktivatie van het renine-aldosteron systeem bij patiënten met M.E., die mogelijks gerelateerd is met hypovolemie van de circulatie en lage cardiale output en ook met de ontwikkeling van OI-symptomen. Als het volume circulerend bloed onvoldoende is maar de bloeddruk en de hartslag blijven adequaat behouden, zouden de symptomen naar boven kunnen komen wanneer het individu rechtop staat omwille van de bijkomende effekten van positionele bloed-‘pooling’ in het onderlichaam. Een rechtopstaande houding veroorzaakt verplaatsing van ca. 800 ml bloed van in de borstkas naar aderen in de billen, het bekken en de benen. het primair verdediging-mechanisme tegen de gravitationele ‘pooling’ van bloed in de aderen van de benen is posturale been-spier contractie, wat het bloed terug naar het hart stuwt. Daarnaast is de normale compenserende cardiovasculaire respons op deze orthostatische stress een neurogenisch gemedieerde stijging van de hartslag en systemische vasculaire resistentie [weerstand ondervonden om het bloed in de perifere circulatie te pompen]. Dit mechanisme omvat snelle vasoconstrictie van arterieën en arteriolen in de ledematen en de darmen. Dergelijke reflex-mechanismen worden gemedieerd via arteriële baroreceptoren [Zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het CZS kunnen sturen.] in de carotis-sinus [plaats in de hals-slagader (tussen sleutelbeen en kaak) dat bij prikkeling de hartslag/bloeddruk reduceert] en de aorta-boog. Het mechanisme om cerebrale bloeddoorstroming te bewaren via verhoging van het volume circulerend bloed, zou belangrijk kunnen zijn voor het rechtop blijven staan. Bij dit mechanisme zijn het renine-angiotensine-aldosteron systeem, arginine en vasopressine [hormoon dat de urine-produktie vermindert] betrokken, en andere neuro-humorale mediatoren; het is belangrijk bij de regulering van het bloed-volume op lange termijn. Symptomen van OI ontstaan naar gelang deze reflexen de grens van de compensatie dichterbij komt. De hypothalamus-hypofyse-bijnier as is een ander systeem dat verband houdt met aldosteron-produktie. Verstoorde aktivatie van beide assen en het sympathisch zenuwstelsel in respons op exciterende stimuli werd ook gemeld bij CVS-patiënten, wat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten suggereert. Er werd verstoorde cerebrale oxygenatie te wijten aan een verstoorde cerebrale hemodynamica [bewegingen van het bloed en de krachten die deze veroorzaken] bij jonge CVS-individuen met OI tijdens een aktieve stand test gesuggereerd, op basis van continue meting van zuurstof-rijk hemoglobine in de hersenen (d.m.v. nabij-infrarood spectroscopie) In dat rapport kwam – zelfs bij blijkbaar behouden hemodynamica met een normaal hart-ritme en bloeddruk – OI met verstoorde cerebrale oxygenatie voor; wat een dysfunktionele cerebrale auto-regulering van de bloedsomloop suggereert. [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, Kajimoto Y. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr (2002) 140: 412-7].

De reden waarom in de huidige studie de concentratie van natrium in het serum significant hoger was bij M.E. dan bij de controles, blijft onduidelijk. Verder onderzoek zal nodig zijn om het mogelijk causaal verband tussen deze relatieve hypernatremie [verhoogde natrium-concentratie in het bloed] en het laag aldosteron-gehalte te bepalen.

Tot besluiten: patiënten met M.E. en OI hebben paradoxicaal een ongewijzigde plasma renine aktiviteit en lage aldosteron-concentraties onder omstandigheden van uitgesproken verminderde cardiale pre-load [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] en output. Chronisch falen van de aktivatie van de renine-aldosteron as zou een belangrijke rol kunnen spelen bij de reductie van de grootte van het LV en ook cardiale output, waardoor zowel cerebrale als systemische hypo-perfusie met de symptomen van OI worden veroorzaakt.

november 12, 2010

Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 6:20 am
Tags: , , , ,

Hurwitz en zijn collegas hebben onderzocht of er tekorten waren qua hart-output en bloed-volume bij CVS-patiënten en of deze waren gelinkt met de ernst van de ziekte en sedentaire leven-stijl. De resultaten toonden duidelijk verminderd hart-volume en hart-output aan bij de ernstiger aangetaste CVS-patiënten, wat in de eerste plaats toe te schrijven is aan een meetbare reductie van het bloed-volume.

Het is natuurlijk mogelijk dat wat ze zien een aanpassing van het lichaam is aan de ziekte-toestand en niet een oorzaak. Verminderd volume resulteert in minder arbeid door de hart-spier. In sommige gevallen worden meer rode bloedcellen geproduceerd om het gereduceerde volume te compenseren.

Enkele termen ter verduidelijking:

TBV (totaal bloed volume) = PV (plasma-volume) + RBCV (rode bloedcel volume)

LV = linker ventrikel (hart-kamer)

LVMI = massa van het linker ventrikel uitgedrukt t.o.v. lichaam-oppervlakte

SV (‘stroke’ of slag-volume) = volume bloed dat per contractie door het LV wordt gepompt

SI (‘stroke’ of slag-index) = SV gedeeld door lichaam-oppervlakte

CO (cardiale output) = hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd

CO in ml/min = hartslag (slagen/min) x ‘stroke’-volume (ml/hartslag)

CI (cardiale index) = CO gedeeld door lichaam-oppervlakte

ESV = volume bloed in het LV op het einde van de contractie (systole), net voor het vullen

EDV = volume bloed in het LV op het einde van het vullen (diastole), net voor de contractie

EDV-ESV = SV

Vcfc (velocity of circumferential shortening corrected by HR); een echocardiografische meting voor LV contractiliteit

EF (ejectie-fractie) = fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt (SV/EDV x 100)

SVR (systemische vasculaire resistentie) = weerstand ondervonden om het bloed in de perifere circulatie te pompen

Clinical Science (2010) 118: 125-135

Chronic Fatigue Syndrome: illness-severity, sedentary lifestyle, blood-volume and evidence of diminished cardiac function

Barry E Hurwitz, Virginia T Coryell, Meela Parker, Pedro Martin, Arthur LaPerriere, Nancy G Klimas, George N Sfakianakis & Martin S Bilsker

University of Miami, Miami, FL 33136, U.S.A.

Deze studie onderzocht in een groep patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) of er tekorten qua cardiale output en bloed-volume waren en of deze gerelateerd zijn met ziekte-ernst en sedentaire leven-stijl. Follow-up analyses bepaalden of verschillen tussen CVS- en controle-groepen qua hart-output waarden werden gecorrigeerd door te controleren voor hart-samentrekbaarheid en totaal bloed-volume. De 146 deelnemers werden onderverdeeld in twee CVS-groepen gebaseerd op symptoom-ernst (ernstig, n=30 vs. niet-ernstig, n=26) en twee gezonde niet-CVS controle-groepen gebaseerd op lichamelijke aktiviteit (sedentair, n=58 vs. niet-sedentair, n=32). Controles werden gematcht met CVS-deelnemers op basis van leeftijd, geslacht, ethniciteit en ‘body-mass’. Echocardiografische metingen gaven aan dat de deelnemers met ernstige CVS 10,2% lager hart-volume (stroke index & eind-diastolisch volume) en 25,1% lagere samentrekbaarheid (Vcfc [‘snelheid van omtrek-verkorting gecorrigeerd voor hartslag’]) dan de controle-groepen vertoonden. ‘Dual tag’ [dubbele labeling] bloed-volume metingen gaven aan dat de CVS-groepen een lager TBV, plasma-volume en rode bloedcel volume dan de controle-groepen hadden. Bij de CVS-individuen met een TBV-tekort (≥ 8% onder de ideale waarden), waren het gemiddelde ± SD percent tekort in TBV, PV en RBCV: 15,4 ± 4,0; 13,2 ± 5,0 en 19,1 ±  6,3. Lagere CVS hart-volume waarden werden substantieel gecorrigeerd door te controleren voor TBV-tekorten maar veranderden niet door te controleren voor hart-samentrekbaarheid. Analyses gaven aan dat de TBV-tekorten 91-94% van de groep-verschillen qua hart-volume parameters verklaarden. Groep-verschillen qua hart-struktuur compenseerden elkaar en daardoor doken geen verschillen op voor LV [het deel van het hart dat kracht ontwikkelt om het verzamelde bloed via de aorta-klep door het lichaam te stuwen] massa index (LVMI). Daarom wijzen de bevindingen er op dat lagere waarden qua hart-volume, die zich primair uiten bij personen met ernstige CVS, niet waren gelinkt met verminderde waarden qua hart-samentrekbaarheid maar waarschijnlijk een gevolg van een co-morbide hypovolemische aandoening. Verder onderzoek is nodig om de fysiologisch en klinische betekenis van de veranderingen van hart en bloed-volume bij CVS te bepalen.

INLEIDING

De ernstige invaliderende vermoeidheid van CVS (Chronische Vermoeidheid Syndroom) wordt vaak vergezeld door een cluster van symptomen die een onderliggende chronische of episodische cardiovasculaire en autonome dysfunktie suggereren. Eerdere studies hebben aangetoond dat, in vergelijking met gezonde controle-individuen, CVS-patiënten posturale [bepaald door de houding] tachycardie [abnormaal snel kloppend hart, > 100 slagen/min] en orthostatische [bij rechtopstaande houding] intolerantie hebben die aanleiding kunnen geven tot pre-syncopale symptomen [syncope = flauwvallen of verlies van bewustzijn uitgelokt door een plotse vagale stimulatie die een onvoldoende doorbloeding van de hersenen uitlokt – een acute reflex-matige verlaging van de bloeddruk] en een abrupte daling van de bloeddruk. Daarnaast hebben sommige studies gemeld dat CVS-patiënten een overdreven daling van de systolische bloeddruk tijdens het Valsalva manoeuvre [De neus met duim en wijsvinger dichtknijpen en met gesloten mond blazen; hierbij worden veranderingen in hartslag en bloeddruk gemeten, en de mechanismen deze reguleren beoordeeld.], vasculaire overgevoeligheid voor toegediend noradrenaline (norepinefrine) en verminderde ademhaling-aritmie [(respiratory sinus arrhythmia, RSA) een natuurlijk voorkomende variatie in hartslag tijdens een ademhaling- cyclus; de hartslag stijgt tijdens inademing en vermindert bij uitademing] hebben; wat afwijkingen in autonome mechanismen die tussenkomen bij het cardiovasculair funktioneren suggereert.

Eerder waren er twee studies die met behulp van impedantie-cardiografie [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume – zie ook ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS] de cardiovasculaire funktie beoordeelden, om M.E./CVS-patiënten met sedentaire niet-CVS controles te vergelijken [LaManca JJ, Peckerman A, Natelson BH et al. Cardiovascular response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Clin. Physiol. (1999) 19, 111-120 /// Peckerman A, LaManca JJ, Natelson BH et al. Abnormal impedance-cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Med. Sci (2003) 326, 55-60]. In de initiële studie werden geen verschillen gevonden qua bloeddruk tijdens rust in ruglig maar de CVS-groep had een meer verminderd SV dan de controles. In een daaropvolgende studie door dit laboratorium werd de prestatie van het hart geëvalueerd in funktie van CVS ziekte-ernst. Ten opzichte van de de niet-ernstige CVS en sedentaire controle-individuen, hadden de zwaar getroffen CVS-patiënten een lagere SV en cardiale output. Deze resultaten onderstrepen de waarde van het in acht nemen van CVS ziekte-ernst; een studie-ontwerp modificatie die werd voorgesteld maar zelden toegepast.

Slechts twee eerdere studies hebben gebruik gemaakt van een echocardiografisch onderzoek van hart-struktuur en -funktie om CVS te vergelijken met niet-CVS individuen. Eén studie toonde aan dat CVS-individuen niet verschillen van controles qua SV maar een meer verminderde LVID (LV interne diameter), kleinere LVPWT (dunnere achterste wand van het LV) en minder LV massa hadden. Recenter hebben anderen gerapporteerd dat CVS-patiënten een grotere prevalentie van ‘klein hart syndroom’ [zwakte of vermoeidheid zelfs na gewone inspanning, hartkloppingen, kortademigheid en flauwvallen] hadden, gedefinieerd d.m.v. een röntgen-opname van de borst als een cardiothoracale verhouding ≤ 42%: 61% van de CVS-patiënten vergeleken met 24% van de controle-individuen hadden ‘klein hart syndroom’. Deze CVS-patiënten hadden ook een kleinere LVID en meer verminderde ‘stroke’ index en cardiale index waarden. Anderen hebben aangegeven dat personen met ‘klein hart syndroom’ ook soortgelijke symptomen als die met CVS, zoals langdurige post-exertionele zwakte en vermoeidheid; en orthostatische syncope, kunnen hebben.

Helaas werden er bij geen enkele van deze studies directe vergelijkingen met sedentaire niet-CVS controles uitgevoerd. Correctie voor lichamelijke aktiviteit is essentieel omdat CVS-patiënten meestal sedentair zijn en, met meer langdurige ziekte-duur en -ernst, kan deconditionering resulteren in cardiale atrofie, en aanzienlijk verminderde cardiale samentrekbaarheid en haemodynamische prestaties. Daarenboven is de ziekte-chroniciteit vaak geassocieerd met bloedarmoede, idiopatische hypovolemie en dehydratie, die kunnen aanleiding geven tot orthostatische syncopale gevoeligheid en andere autonome en bloedsomloop-gebreken. Inderdaad: als directe bloed-volume metingen werden uitgevoerd, werden een sub-normaal PV en RBCV waargenomen bij 53 en respectievelijk 84%, van de zwaar getroffen CVS-patiënten, en 63% van deze patiënten had een laag TBV [Streeten DH & Bell DS. Circulating blood-volume in Chronic Fatigue Syndrome. JCFS (1998) 4, 3-11]. Dus kan niet met zekerheid worden geconcludeerd dat de afwijkingen qua cardiale struktuur en funktie bij CVS die eerder werden gerapporteerd, niet het gevolg van deconditionering te wijten aan een sedentaire leven-stijl, of afwijkingen in bloed-volume, cardiale contractiliteit of andere onderliggende pathofysiologie waren.

Daarom vergeleek dit onderzoek CVS-deelnemers met niet-CVS war betreft cardiale struktuur en funktie, waarbij werd gecontroleerd voor ziekte-ernst, sedentaire leven-stijl, bloed-volume, cardiale samentrekbaarheid en relevante demografische en antropometrische factoren. Vandaar dat de studie-opzet resultaten van vier groepen evalueerde: twee CVS-groepen onderverdeeld op basis van ziekte-ernst (ernstig en niet-ernstig) en twee gezonde, niet-CVS controle-groepen onderverdeeld op basis van fysieke aktiviteit (sedentair en niet-sedentair). Niet-CVS deelnemers werden gematcht voor leeftijd, geslacht, ethniciteit en BMI (body-mass-index) met de CVS-deelnemers.

MATERIALEN & METHODES

Deelnemers

Data werden verkregen van 146 mannen en vrouwen uit twee verschillende studies: MIAEPO (‘Miami Epoetin Alpha Clinical Trial’) en ‘MARCH’ (‘Markers Assessing Risk for Cardiovascular Health’). […] MIAEPO was een dubbel-blinde placebo-gecontroleerde beperkte cross-over studie met als primaire doelstelling de impact van epoetine-α therapie op RBCV, autonome funktie en orthostatische gevoeligheid bij CVS te bestuderen. [Beschrijving recrutering en karakteristieken van de deelnemers aan deze studie: 56 personen met CVS en 24 niet-CVS personen.] De ‘MARCH’ studie werd ontworpen om factoren en sub-klinisch cardiovasculair ziekte-risico te bestuderen. [Beschrijving recrutering en karakteristieken van de deelnemers aan deze studie: 37 gezonde sedentaire niet-CVS individuen en 32 gezonde niet-sedentaire niet-CVS individuen werden geselekteerd voor de controle-groepen.]

CVS-groep verdeling op basis van ziekte-ernst

[…] Om geklassificeerd te worden als ernstig zieke CVS-individuen moest men zeven of meer van tien CVS-symptomen (post-exertionele vermoeidheid, niet-verfrissende slaap, algemene zwakte, geheugen- of concentratie-stoornissen, spier-pijn, gewricht-pijn, hoofdpijn, koorts, pijnlijke keel en gevoelige lymfe-klieren) hebben en ten minste zeven van deze symptomen moesten ≥ 6 maanden aanhouden en nu of in het verleden als matig tot ernstig worden beoordeeld.

Controle-groep verdeling op basis van sedentaire leven-stijl

Voor de controle-individuen was toewijzing tot de controle-groepen gebaseerd op sedentaire leven-stijl geregistreerd d.m.v. lichamelijke aktiviteit. Fysieke aktiviteit in energie-verbruik was werd afgeleid uit de ‘Paffenbarger Physical Activity Questionnaire’ [PPAQ; zelf-gerapporteerde lichamelijke aktiviteit] en het compendium voor energie-verbruik voor lichamelijke aktiviteiten [een klassificatie specifiek voor fysieke aktiviteit op basis van energie-verbruik, intensiteiten uitgedrukt t.o.v. een standaard MET – metabool equivalent voor een taak – bij rust]. Sedentaire status werd gedefinieerd als een gemiddeld energie-verbruik van ≤ 1500 kcal/week, terwijl niet-sedentaire status werd gezien als een verbruik van ≥ 2200 kcal/week.

Procedures

[Beschrijving screening bij de MIAEPO en MARCH studies.]

Bloed-volume test

De ‘dual tag’ test is de gouden standaard methode voor bepaling van bloed-volumes. […] De procedure omvatte het labelen met 51Cr van rode bloedcellen om RBCV te meten en het labelen met 125I van serum-albumine om PV te meten. [Volumes werden berekend uit de toegdiende dosis en de concentratie radio-aktiviteit gemeten in het bloed.]. TBV werd berekend door het optellen van RBCV en PV; volumes werden gecorrigeerd voor lichaam-gewicht. Totale lichaam haematocriet werd afgeleid uit de RBCV/TBV verhouding. Het afwijking-percentage van voorspelde PV-, RBCV- en TBV-waarden werd afgeleid van de ideale lichaam-gewicht en bloed-volume gegevens gecontroleerd voor leeftijd, geslacht, gewicht en lengte.

Bloeddruk in rust in zit en ruglig

In zit: elke 3 min […] In ruglig: net voor het echocardiografisch onderzoek. SVR (systemische vasculaire resistentie) werd afgeleid uit de verhouding MAP (gemiddelde arteriële druk)/CO.

Hart-funktie en -struktuur

Twee-dimensionele en M-mode [eenvoudige één-dimensionele grafische weergave van de beweging van het hart in funktie van de tijd] echocardiogrammen. Metingen van hart-funktie omvatten: ESV en EDV (eind-systolische & eind-diastolische volumes), SV, SI (stroke-index), EF (ejectie-fractie [geeft aan hoe goed het hart pompt]), HR (hartslag), CO en CI (hart-index). Hart-samentrekbaarheid geregistreerd via Vcfc (‘velocity of circumferential shortening corrected by HR’). […] Strukturele metingen omvatten LVLd & LVLs (lengte van het LV bij diastole en systole), LVIDd & LVIDs [inwendige diameter van het LV – bij diastole en systole], dikte van de hart-wand bij diastole [LVPWTd (LV ‘posterior wall thickness’ – dikte achterste wand – bij diastole) & IVSWTd (‘interventricular septalwall thickness’ – dikte van de scheidingwand tussen de ventrikels)] en LVMI (LV massa index) […].

Aërobe capaciteit

[MIAEPO studie] Graduele inspanning test op een fiets-ergometer […].

Statistische analyses

[…]

RESULTATEN

Kenmerken van de deelnemers

[…]

Groep-klassificaties

[…]

Hart-funktie, SVR en BP

[…] Geen groep-verschillen qua bloeddruk in zit of in ruglig. Een trend naar significante groep-verschillen in SVR (P = 0.10) was te wijten aan meer SVR-verhoging bij de individuen met ernstige CVS dan controles (P < 0.04). Daarnaast toonden de analyses een significant verschil in CI tussen de groepen (P < 0.03). Allebei de groepen met ernstige en niet-ernstige CVS hadden een meer verminderde CI-waarde dan de controle-groepen (P < 0.04). De lagere CI in de CVS-groepen was niet te wijten aan verschillen qua hartslag tussen de groepen. Een significant groep-verschil qua SI tussen de groepen (P < 0.03) was te wijten aan een lagere SI in de groep met ernstige CVS dan beide controle-groepen (P < 0.03). In tegenstelling daarmee verschilde de groep met ernstige CVS en controle-groepen qua SI, maar een inspectie van de groep-gemiddelden suggereerde dat de gedaalde CI bij de individuen met ernstige CVS te wijten was aan een combinatie van lagere SI en hartslag. Gelijkaardige bevindingen werden geobserveerd voor groep-verschillen qua EDV, waarbij de groep met ernstige CVS de neiging tot een lagere EDV had dan alle andere groepen (P = 0.065). Er werden geen verschillen gevonden qua ESV.

Verdere analyses toonden dat, in vergelijking met de controle-groepen, de CVS-groepen meer verminderde hart-samentrekbaarheid hadden (Vcfc; P < 0.001). In tegenstelling daarmee werden geen groep-verschillen gevonden qua ‘cardiac compliance’ [zgn. E/A-verhouding; diagnostische parameter afgeleid van de instroom door de mitralis-klep]. Wanneer analyses werden gecontroleerd voor hart-samentrekbaarheid, bleven de groep-verschillen voor hart-volume waarden (CI, SI & EDV) significant (P < 0.04). Het verminderde hart-volume, wat duidelijker was bij de individuen met ernstige CVS dan met niet-ernstige CVS, bleek dus geen gevolg van een onderdrukking van de samentrekbaarheid.

Hart-struktuur

Er werden geen groep-verschillen qua LVL gevonden, hoewel de groep met ernstige CVS een neiging tot kortere LVLd had dan de controle-groepen (P = 0.09). Beide CVS-groepen en de sedentaire controle-individuen hadden significant kortere LVIDd en LVID dan de niet-sedentaire controle-individuen (P < 0.001 en P < 0.002 respectievelijk). In tegenstelling daarmee werd een grotere dikte van de hart-wand geobserveerd bij de CVS-groepen (IVSWTd: P < 0.001; LVPWTd: P < 0.002]; specifiek: beide CVS-groepen hadden significant grotere IVSWTd en LVPWTd dan de niet-sedentaire controle-individuen (P < 0.02). […]

Bloed-volume en hart-funktie verschillen

Wat betreft de bloed-volume metingen van de CVS-groepen en de sedentaire controles: analyses gaven significante groep-verschillen aan voor percentage verschil van het ideaal bloed-volume voor TBV, PV en RBCV (P < 0.001, P < 0.001 en P <0 .002 respectievelijk]. Voor elke bloed-volume meting, waren de tekorten voor de groep met ernstige CVS groter dan voor de groep met niet-ernstige CVS, die op zijn beurt grotere tekorten had dan de sedentaire controle-groep (P < 0.05). […] Van de CVS-individuen met een TBV-tekort ≥ 8% onder ideale waarden, was het gemiddelde ± S.D. percentage deficiet in TBV, PV en RBCV: -15,4 ± 4,0% (-8,9 tot -25,6%), -13,2 ± 5,0% (-6,9 tot -29,3%) en -19,1 ± 6,3% (-7,2 tot -36,5%) respectievelijk.

Van de hart-volume (CI, SI en EDV) en samentrekbaarheid (Vcfc) variabelen die verschilden tussen CVS- en sedentaire controle-groepen, wezen de drie groep-vergelijkingen op een grotere afname qua hart-funktie bij de indviduen met ernstige CVS dan de andere groepen […]. Na correctie voor het percentage verschil van ideaal TBV, wezen analyses er op dat deze groep-verschillen niet langer significant waren voor CI, SI en EDV […], terwijl de individuen met ernstige CVS minder samentrekbaarheid dan de controles bleven hebben (P < 0.02). Regressie-analyses gaven aan dat met name de TBV-tekorten respectievelijk 73,2; 91,7; 94,0 en 26,6% van de groep-verschillen qua CI, SI, EDV en Vcfc verklaarden. De TBV-tekorten waren dus substantieel verantwoordelijk voor de groep-verschillen qua hart-volume metingen.

BESPREKING

De belangrijkste bevindingen van dit onderzoek waren dat, ten opzichte van gezonde, niet-CVS individuen, patiënten met CVS en in het bijzonder deze geklassificeerd met ernstige CVS (i) een lagere CI hadden (wat vroegere rapporten repliceerde) als gevolg van een afname in SI van ca. 10,2%, (ii) een cardiale contractiliteit deficiet hadden van ca. 25,1% en (iii) een TBV tekort van ca. 15,4%. Toen voor hart-samentrekbaarheid werd gecontroleerd, wees het ontbreken van een significante correctie van de hart-volume metingen (CI, SI en EDV) er op dat deze CVS funktionele verschillen waarschijnlijk niet waren gerelateerd aan de samentrekbaarheid. Ook de vaststelling dat de sedentaire controle-individuen geen vermindering van het hart-volume hebben, suggereert dat de lagere waarden voor hart-volume bij de CFS-individuen wellicht niet was te wijten aan deconditionering. Deze conclusie wordt ondersteund door de waarneming dat de CVS-groepen een vergelijkbaar tekort qua aërobe capaciteit hadden vergeleken met de sedentaire controle-groep. Bovendien correleerde het deficiet qua aërobe capaciteit niet significant met de vermindering van het hart-volume bij deze individuen. De waargenomen groep-verschillen voor indices van het hart-volume werden opgeheven door te corrigeren voor de TBV-tekorten; het TBV-tekort was verantwoordelijk voor 91-94% van de groep-verschillen qua hart-volume. Daarom is het waarschijnlijk dat de afname in hart-volume bij CVS-individuen secundair is aan een hypovolemische toestand, eerder dan dat het te wijten is aan een primaire cardiale funktionele abnormaliteit. Echter, zonder het bewijs dat bloed-volume behandeling een oplossing zou bieden voor de cardiale abnormaliteiten, kan een dergelijke conclusie niet met zekerheid worden gemaakt.

De afname in hart-volume bij CVS-patiënten was van een relatief matige grootte-orde en CI-waarden bleven binnen het bereik voor deze patiënten. Niettemin zou een funktioneel tekort van de waargenomen grootte fysiologische relevantie kunnen hebben bij fysieke en mentale uitdagingen. Er zijn tal van studies waaruit blijkt dat tijdens head-up tilt [HUT; de onderzoek-tafel wordt rechtop gekanteld tot een vertikale hoek van 60°-80°: een diagnostisch instrument dat routine-matig wordt gebruikt in cardiovasculaire laboratoria om de fysiologische responsen bij rechtop staan te onderzoeken] CVS-patiënten haemodynamische stoornissen vertonen ten opzichte van hun niet-CVS tegenhangers, vaak weerspiegeld door overmatige tachycardie en de gevoeligheid voor bloeddruk-val, evenals pre-syncopale en syncopale gebeurtenissen. Er dient echter te worden opgemerkt dat bij de huidige studie de vermindering van hart-volume geen duidelijke verschillen toonde qua aërobe capaciteit bij CVS-patiënten ten opzichte van niet-CVS sedentaire controles. […]

Hoewel geen groep-verschillen qua hart-massa werden waargenomen, hadden de CVS- en sedentaire controle-groepen een kleinere LV-omvang dan de niet-sedentaire controle-groep; deze bevinding lijkt de vorige suggestie van ‘klein hart syndroom’ bij CVS te ondersteunen. Dat de huidige vaststelling voorkwam bij de sedentaire groepen suggereert een gemeenschappelijke etiologie. De aangetoonde koppeling tussen deconditionering en cardiale atrofie, inclusief verdunning van de hartspier-wand, ondersteunt deze mogelijkheid. Deze interpretatie zou niet geldig kunnen zijn omdat slechtere aërobe capaciteit niet significant geassocieerd was met een kleiner LV bij deze studie-deelnemers. In tegenstelling daarmee hebben de bevindingen omtrent de dikte van de cardiale wand gewezen op verschillen qua CVS-status: de dikte van de cardiale wand was groter bij CVS in vergelijking met de controle-groepen. Hoewel de bloeddruk in rust niet verhoogd was bij de CVS-individuen, was er een trend naar groter SVR in de individuen met ernstige CVS, wat een rol kan hebben gespeeld bij het stimuleren van de waargenomen hartwand-verdikking. Als alternatief, gezien het feit dat CVS-aanvang vaak gelinkt is met een recente infektie en CVS-patiënten de neiging hebben tot verhoogde prevalentie van bakteriële en/of virale infekties, kan een mogelijke bron van de wand-dikte verschillen infektie zijn. HHV-6 (humaan herpes-virus 6), PVB19 (humaan parvovirus B19) en combinaties van PVB19/HHV-6 worden vaak gevonden in hart-biopten van patiënten met virale myocarditis. Bovendien sugereren sommige aanwijzingen dat deze virussen vermoeidheid-syndromen bij niet-CVS en CVS-patiënten kunnen uitlokken en in stand houden. Wij zijn echter niet op de hoogte van enige gerapporteerde gevallen van virale myocarditis bij CVS-patiënten.

De huidige bevindingen van een RBCV-tekort bij CVS zijn vergelijkbaar met een eerdere studie van zwaar getroffen CVS-patiënten [zie Streeten & Bell]. De huidige resultaten breiden dit tekort echter uit tot niet-ernstig getroffen CVS-patiënten. Bovendien hadden de CVS-individuen in de huidige studie ook een PBV-tekort. Met name ca. twee derde van de ernstige CVS-groep had een lager-dan-normale TBV, een prevalentie 2-maal hoger dan die van niet-ernstige CVS-patiënten. Bovendien was de omvang van het TBV-tekort vrij substantieel (tot 6 SD lager dan normaal bij sommige individuen). Hoewel een aantal van vloeistof-volume regulerende factoren een onafhankelijke PV-afname kunnen induceren, komt het vaak voor dat een primaire verlaging van het RBCV resulteert in een PV-vermindering. Een RBCV-deficiëntie suggereert de aanwezigheid van een geassocieerde anemische aandoening maar de CDC diagnostische criteria bepalen echter dat de aanwezigheid van anemie een uitsluiting-factor is voor een CVS-diagnose. De CVS-groep in de huidige studie vertoonde geen bloed-chemische afwijkingen die een dergelijke diagnose zou rechtvaardigen. De verhoogde prevalentie van een lage RBCV suggereert dus dat de CVS-individuen een type bloedarmoede zouden kunnen hebben die onopgemerkt blijft via standaard haematologische evaluaties. Normochrome [rbc hebben een normale concentratie haemoglobine per cel (MCHC)] normocytische [rbc hebben een normaal volume (MCV)] anemie is een dergelijke aandoening die wordt gedefinieerd door een lage RBCV, ondanks de aanwezigheid van normale waarden qua haematocriet, haemoglobine en serum-ferritine, en aantal, grootte en vorm van de rode bloedcellen. Dit type anemie is courant bij chronische systemische aandoeningen, zoals hart-ziekten, nier-falen, endocriene insufficiëntie, lever-aandoeningen, gastro-intestinale malabsorptie, reumatologische aandoeningen, chronische infekties en kanker, aandoeningen die een CVS-diagnose uitsluiten. CVS kan zo dus een andere chronische aandoening zijn die resulteert in hypo-proliferatieve bloedarmoede [beenmerg maakt niet genoeg rode bloedcellen]. Onderzoek suggereert dat normochrome normocytische anemie kan ontstaan door een chronisch inflammatoir proces dat interfereert met de produktie of signalering van nier-erythropoëtine en door inhibitie van de produktie van rode bloedcellen in het beenmerg. Hoewel de hypothese bestaat van een chronische inflammatoire aandoening die CVS begeleidt, zijn dergelijke bevindingen inconsistent en nog niet bevestigd.

De primaire beperking van deze studie was de cross-sektionele aard, waarbij een bepaling van causale verbanden niet mogelijk is. Er zijn echter geen eerdere studies bij mannen en vrouwen met CVS waarbij, met behulp van ‘state-of-the-art’ methodes, hart-struktuur en -funktie werden geëvalueerd in het kader van bloed-volume, waarbij wordt gecontroleerd voor CVS ziekte-ernst en sedentaire levensstijl. De proef-personen werden met name rigoureus onderverdeeld volgens de huidige internationale CVS-criteria en werden zorgvuldig geëvalueerd en uitgesloten voor verstorende variabelen, zoals medicijn-gebruik, en co-morbide systemische en psychiatrische aandoeningen. Vandaar dat de individuen niet opzettelijk werden gerecruteerd met overheersende autonome en cardiovasculaire symptomen. Inderdaad: de prevalentie van dergelijke symptomen bij de CVS-groep bij aanvang van de studie was vergelijkbaar met die gerapporteerd bij andere CVS-studies. Ondanks strenge matching-procedures, die met succes voor talrijke factoren controleerden, was de CVS-groep ouder en hoger opgeleid dan de controle-individuen, waardoor statistische correctie nodig bleek. De klassificatie van de ziekte-ernst was een sterkte bij de studie en, zoals verwacht, leverde dit een groep op van zwaar getroffen individuen die een grotere prevalentie van CVS-gerelateerde symptomen vertoonden dan hun niet-ernstige CVS tegenhangers. Bovendien was een andere sterkte de controle voor sedentaire leven-stijl. Er werd verondersteld dat de CVS studie-deelnemers sedentair waren en dat de sedentaire controle-groep een geschikte vergelijking zou bieden. Zelf-gerapporteerde fysieke aktiviteit werd echter niet geconstateerd bij de CVS-individuen. Een gerelateerde studie-beperking was dat de duur van een sedentaire leven-stijl niet bekend was voor de sedentaire controle-onderwerpen. Het blijft dus mogelijk dat mensen met CVS langer lichamelijk inaktief waren en daardoor dat de waargenomen verschillen qua CVS-status kunnen te wijten zijn aan een gerelateerd proces. Ondanks deze tekortkomingen, suggereert het ontbreken van een verschil in aërobe capaciteit tussen de CVS-groepen en de sedentaire controle-groep dat ze goed waren gematcht voor deze factor.

Tot besluit: de huidige bevindingen suggereren dat de waargenomen afname van hart-volume bij CVS een gevolg kan zijn van een co-morbide hypovolemische aandoening, secundair aan normochrome normocytische bloedarmoede. Gezien deze bevindingen, is het verstandig om, in een klinische setting, een rechtstreeks onderzoek van bloed-volume status bij CVS-patiënten uit te voeren en behandeling te overwegen voor mensen met abnormale waarden. Een bloed-volume tekort kan een negatieve invloed hebben op de zuurstof-bevoorrading en toevoer van voeding-stoffen, haemodynamische regulering aantasten en bijdragen tot de verergering van vermoeidheid en andere CVS-symptomatologie. Toekomstig onderzoek moet rekening houden met de patho-etiologische basis van hypovolemie bij CVS en de mate waarin deze aandoening een impact kan hebben op het fysiologisch funktioneren en andere aspecten van klinische betekenis.

oktober 11, 2010

Biochemische & vasculaire aspecten van CVS bij kinderen

Filed under: Celbiologie,Fysiologie — mewetenschap @ 5:50 am
Tags: , , , , , , ,

Uit deze studie bij kinderen (7-14 jaar) met M.E.(cvs), gesponsord door ‘ME Research UK’ en de ‘Young ME Sufferers (Tymes) Trust’ blijkt duidelijk dat M.E.(cvs) geen mentale aandoening maar een lichamelijke ziekte is – zoals één van de auteurs, Professor Jill Belch, stelt. Er werden veranderingen in het bloed vastgesteld die chronische inflammatie suggereren. Dr Neil Abbot van ‘ME Research UK’: “Hoewel de oorzaak van M.E. onbekend is, weten we dat de helft alle patiënten zegt dat hun ziekte begint met een infektie. De studie geeft ongetwijfeld meer wetenschappelijk gewicht  aan het bestaan van deze aandoening die velen jammer genoeg niet willen aanvaarden ondanks de ernst ervan.”.

De onderzoeksgroep van de Universiteit van Dundee publiceerde al gelijkaardige resultaten bij volwassen M.E.(cvs)-patiënten, en die werden hier voorheen reeds weergegeven. Voor de terminologie (arteriële golf reflektie, puls-golf, AIx) en achtergrond over arteriële stijfheid verwijzen we naarArteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS’.

————————-

Arch Pediatr Adolesc Med. (2010) 164: 817-823

Biochemical and Vascular Aspects of Paediatric Chronic Fatigue Syndrome

Gwen Kennedy, PhD; Faisel Khan, PhD; Alexander Hill, PhD; Christine Underwood, MBBS; Jill J. F. Belch, MD

Onderzoek-eenheid voor Vasculaire en Inflammatoire Ziekten, Instituut voor Cardiovasculaire Research, Centrum voor Cardiovasculaire en Long Biologie, Afdeling Medische Wetenschappen, ‘Ninewells Hospital & Medical School’, Dundee, Schotland

Doelstelling Evalueren van de biochemische en vasculaire aspecten van paediatrische Chronisch Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (M.E./CVS).

Deelnemers 25 kinderen met M.E./CVS en 23 gezonde kinderen gerecruteerd van over gans het Verenigd Koninkrijk.

Interventies De deelnemers ondergingen een volledig klinisch onderzoek om een diagnose van M.E./CVS vast te stellen en werden gevraagd hun M.E./CVS-symptomen te beschrijven en te scoren. Biochemische merkers werden gemeten. Arteriële golf reflektie werd bepaald om systemische arteriële stijfheid vast te stellen.

Belangrijkste Uitkomst Metingen Merkers voor oxidatieve stress en vrije radikalen, C-reactief proteïne niveau, apoptose van witte bloedcellen en arteriële golf reflektie.

Resultaten [Zie hieronder voor alle exacte waarden] De kinderen met M.E./CVS hadden verhoogde oxidatieve stress vergeleken met controle-individuen en verhoogde witte bloedcellen apoptose. De arteriële stijfheid variabelen verschilden niet significant tussen de groepen; de afgeleide variabelen correleerden echter significant met totale en lage-densiteit lipoproteïnen cholesterol bij de patiënten met M.E./CVS maar niet bij controles.

Besluiten Biomedische anomalieën die worden gezien bij volwassenen met M.E./CVS – verhoogde oxidatieve stress en verhoogde apoptose van witte bloedcellen – worden ook geobserveerd bij kinderen met klinisch gediagnostiseerde M.E./CVS vergeleken met gematchte controles. Anders dan bij hun volwassen tegenhangers bleef de arteriële stijfheid echter binnen de referentie-waarden bij deze paediatrische patiënten.

[…]

Het wordt algemeen erkend dat M.E./CVS ook kinderen en adolescenten treft, hoewel hun prognose wordt geacht beter te zijn dan die voor volwassenen met deze diagnosis. Schattingen van het aantal aangetaste personen variëren afhankelijk van de gebruikte methodes en de opgenomen populaties […] maar een ‘community-based’ studie in de Verenigde Staten [Jordan KM, Jason LA, Mears CJ et al. Prevalence of paediatric Chronic Fatigue Syndrome in a community-based sample. JCFS (2006) 13(2/3):75-77] vond een globale prevalentie van 60 gevallen per 100.000 (0,06%), overeenkomstig met andere ramingen. Studies concludeerden dat M.E./CVS een aanzienlijk probleem is bij jongeren maar toch blijft het onduidelijk of de ziekte waargenomen bij kinderen en adolescenten dezelfde is als bij volwassenen in termen van ziekte-mechanisme en manifestaties; er bestaat hieromtrent weinig onderzoek.

We meldden significante verschillen tussen volwassenen met M.E./CVS en gematchte controle-individuen qua vroege dood van witte bloedcellen (WBC) (neutrofielen-apoptose) [zie ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’] en verhoogde cardiovasculaire risico-merkers (lipiden, merkers voor oxidatieve stress en inflammatoir C-reaktief proteïne) [Kennedy G, Spence VA, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch JJF. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39(5):584-589.; zie ook:Oxidatieve stress’]. Apoptose speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling en het handhaven van de gezondheid door het elimineren van ongezonde cellen, oude cellen en onnodige cellen; versnelde apoptose van neutrofielen (die worden gerecruteerd naar de plaats van het letsel binnen minuten na het trauma en het hoofd-kenmerk van acute inflammatie) wordt waargenomen bij patiënten met infektie. Oxidatieve stress beschrijft cel-schade veroorzaakt door een overvloed van oxidanten, met inbegrip van reaktieve zuurstof molekulen [ROS] (bv. zuurstof-ionen, vrije radikalen en peroxide), die met andere molekulen in de cellen kunnen interageren en oxidatieve schade aan proteïnen, membranen en genen kunnen veroorzaken. We rapporteerden ook dat andere onafhankelijke determinanten voor cardiovasculair risico en uitkomst, zoals arteriële golf reflektie, significant zijn gestegen bij mensen met M.E./CVS en gerelateerd zijn met het inflammatie-niveau. [zie Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS’] De augmentatie-index (AIx) is een meting voor arteriële slagaderlijke golf reflektie en wordt bepaald door de snelheid waarmee de golf zich verplaatst, de amplitude van de weerspiegelde golven en de elastische eigenschappen van de aorta. Er werd aangetoond dat deze een belangrijke determinant van cardiovasculair risico en uitkomst is en een onafhankelijke merker voor de ernst van coronaire obstructie. Daarnaast is de AIx een significante voorspeller van belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met vaststaande kransslagader-ziekte. Uit deze bevindingen hebben we voorlopig geconcludeerd dat, bij volwassenen, M.E./CVS een chronische inflammatoire aandoening zou kunnen zijn, resulterend in een significant risico op toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen.

De hoofd-doelstelling van deze studie was daarom om een groep van kinderen met een goed gedefinieerde M.E./CVS, bij wie de mogelijkheid op langdurige gezondheid-problemen bestaat, te onderzoeken op de aanwezigheid van vroege afwijkingen in het cellulair gedrag met betrekking tot cardiovasculaire risicos, die reeds waargenomen bij volwassenen met de ziekte. Daarnaast wilden we bepalen of de verandering qua arteriële golf reflektie gevonden bij volwassenen met M.E./CVS ook wordt gezien bij kinderen met de ziekte.

METHODES

[…]

RESULTATEN

Vijfentwintig kinderen met M.E./CVS en 23 controles gematcht voor geslacht, leeftijd en puberteit-status namen deel aan het onderzoek. […] Hartslag was significant hoger in de M.E./CVS-groep dan bij de controle-groep (p = .001). Er waren geen grote verschillen qua bloeddruk tussen liggende en staande houding voor beide groepen, hoewel de M.E./CVS-groep een bijna significante, lagere systolische bloeddruk bij ruglig vertoonde (p =. 056).

Het belangrijkste diagnostisch criterium, uitputtende vermoeidheid van meer dan 3 maanden, werd door 13 van 25 kinderen (52%) beschreven als ernstig hun leven beïnvloedend en door 12 (48%) als matig. Met betrekking tot de symptomen van de CDC’s mineure criteria (1994), werd post-exertionele malaise gemeld een matig of ernstig effekt te hebben op het dagelijkse leven door 19 van 25 kinderen (76%); […].

Zeventien van de 25 kinderen (68%) zeiden dat hun ziekte zich snel had ontwikkeld, dat wil zeggen, binnen dagen of weken; en 22 kinderen (88%) rapporteerden dat de ziekte een infekueueze start had gekend. Kinderen met M.E./CVS waren reeds 6 maanden tot 10 jaar ziek; de mediane ziekte-duur was 3 jaar. De mediane leeftijd van de groep bij de start van de ziekte was 12 jaar. Twaalf kinderen waren al gedurende 3 jaar of langer ziek en 13 waren minder dan 3 jaar ziek. Bij het opsplitsen van de groep in 2 op basis van de ziekte-duur (≤ 3 jaar of ≥ 4 jaar), waren er geen significante verschillen voor de bloed-variabelen of arteriële golf reflektie metingen (p > .05). De patiënten werden dan ook behandeld als één groep en vergeleken met hun gematchte controle-groep. Slechts 1 kind met CVS ging voltijds naar school en 12 kregen deeltijds onderwijs (1-8 uur/week).

Er waren geen significante verschillen tussen de groepen voor om het even welke bloedcel-telling. Hoewel de lipiden- en inflammatoire merkers niet verschilden tussen groepen, waren de merkers voor oxidatieve stress beduidend verhoogd. De niveaus van 8 iso-prostaglandine F2α-isoprostaan waren significant hoger in de M.E./CVS-groep (252,30 versus 215,60 pg/ml, p = .007) en de plasma-waarden voor vitamine-E en vitamine-C waren significant verminderd (gemiddelde [SD] 8,72 [2,39] versus 10,94 [3,46] μg/ml, p = .01 en 0,84 [0,26] versus 1,15 [0,28] mg/dl, p < .001, respectievelijk). Gemiddelde waarden voor geoxideerd LDL, myeloperoxidase [enzyme dat de reaktie van waterstofperoxide met chloor-ionen katalyseert; mechanisme bij neutrofielen om ROS te elimineren bij de zgn. ‘respiratory burst’] en C-reaktief proteïne waren hoger, en gemiddelde waarden van hoge-densiteit lipoproteïnen en glutathion waren lager bij de M.E./CVS, hoewel deze verschillen geen statistische significantie bereikten.

Er was een significant hoger percentage apoptotische neutrofielen in de M.E./CVS-groep dan in de controle-groep (53,7% vs 35,7%, p = .005). Bovendien vertoonden lymfocyten van patiënten met M.E./CVS significant hogere niveaus van apoptose en een verminderde percentage levensvatbare gezonde WBC. Toch werden geen verschillen gevonden tussen de 2 groepen qua tumor necrosis factor receptor 1 en CD95 (Fas) [Fas = trans-membraan proteïne van de TNF-familie, binding van het Fas-ligand met zijn receptor induceert apoptose] of in de intrinsieke apoptotische merkers (Bcl-2 [onderdrukt apoptose in allerlei cellen; remt caspase-aktiviteit] of caspase-1 [apoptotisch enzyme; bleek ge-upreguleerd bij CVS]).

[…] Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen wat betreft brachiale [aan de boven-arm] en centrale [in de aorta] bloeddruk, AIx en gereflecteerde golf. Er was een trend voor een grotere AIx (genormaliseerd voor een hartslag van 75 bpm) in de M.E./CVS-groep (p = .09). In de M.E./CVS-groep correleerde AIx (genormaliseerd voor een hartslag van 75 slagen per minuut) significant met de totale (p = .02) en LDL- (p = .004) cholesterol. De gereflecteerde golf was negatief gecorreleerd met de totale (p = .03) en LDL- (p = .02) cholesterol, hetgeen duidt op een grotere puls-golf snelheid met toenemende totaal en LDL-cholesterol.

COMMENTAAR

Deze studie toont dat de biomedische anomalieën die worden gezien bij volwassenen met M.E./CVS – verhoogde oxidatieve stress en hogere waarden qua WBC apoptoseook worden waargenomen bij een groep kinderen met klinisch gediagnostiseerde M.E./CVS vergeleken met voor leeftijd en geslacht gematchte controles. Wat betreft oxidatieve stress vertoonde de paediatrische M.E./CVS groep significant verhoogde waarden voor F2-isoprostanen met verminderde anti-oxidante plasma-waarden voor vitamine-C en vitamine-E. Dit is een belangrijke bevinding gezien de gevoeligheid en betrouwbaarheid van isoprostanen als indicatoren voor oxidatieve stress en hun associatie met ander metingen voor lipiden-peroxidatie in vivo. F2-isoprostanen zijn een groep prostaglandine-F2α isomeren beschreven als produkten van […] oxidatieve modificaties van arachidonzuur [voorloper van prostaglandinen (mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties)] of circulerende LDL-partikels die het resultaat zijn van een aanval door vrije radikalen op celmembraan-fosfolipiden. Bij deze studie maten we plasma-waarden van 8-iso-prostaglandine-F2α-isoprostaan omdat dit het meest voorkomende van de familie isoprostanen is, met plasma-waarden die deze van in vivo weerspiegelen. Isoprostanen zijn niet alleen een afspiegeling van oxidatieve stress in geïntegreerde systemen maar ze hebben ook sterke biologische effekten geassocieerd met de peroxidatie van membraan-lipiden, verhoogde cel-doorlaatbaarheid en een daaropvolgende stijging van intracellulair calcium. Ze bleken ook enorm bloedvat-vernauwend en zijn betrokken bij endotheliale letsels. Het is niet duidelijk of deze verhoogde oxidatieve stress secundair is aan voeding-tekorten qua anti-oxidantia of aan aanhoudende chronische WBC-stimulatie en afgifte van vrije radikalen. We geloven dat dit laatste mechanisme betrokken zou kunnen zijn, gezien de gestegen WBC-apoptose die werd geobserveerd maar verdere studies, inclusief voeding-bepalingen, zijn vereist. Ongeacht het mechanisme wordt overmatige oxidatieve stress gezien bij deze patiënten-groep.

Overmatige generatie van vrije radikalen bij patiënten met M.E./CVS waarbij de oxidatie van lipiden en proteïnen is betrokken, zou kunnen voortkomen uit verscheidene gewijzigde biologische processen. Bijvoorbeeld: spieren bij inspanning zijn de belangrijkste uitlokkers van overmatige produktie van vrije radikalen en recente cijfers toonden correlaties tussen de verschillende bloed-merkers voor oxidatieve schade bij patiënten met M.E./CVS [Vecchiet J, Cipollone F, Falasca K et al. Relationship between musculoskeletal symptoms and blood-markers of oxidative stress in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neurosci Lett (2003) 335(3):151-154; zie ook: ‘Oxidatieve stress] en spierpijn-drempels en vermoeidheid. In een recent pilot-onderzoek bij patiënten met M.E./CVS en gematchte controles, vonden we voor beide groepen dat F2-isoprostaan waarden onmiddellijk na een gestandaardiseerde sub-maximale inspanning-test waren verhoogd en terugkeren naar hun respectievelijke baseline-niveau 24 uur later maar patiënten met M.E./CVS hadden significant hogere F2-isoprostaan waarden dan controles op alle tijdstippen. [zie ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning] Deze bevinding kan belangrijke implicaties hebben voor cardiovasculair risico op langere termijn. Er is bewijs voor virale persistentie in spierweefsel in ten minste sommige mensen met M.E./CVS en ook voor oxidatieve schade aan DNA en lipiden [Fulle S, Mecocci P, Fanò G et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol. Med. 29 (2000): 1252-1259] in spier-biopten van patiënten met CVS, in overeenstemming met metabole afwijkingen aan de mitochondrieën en fosfolipiden.

Wat betreft apoptose, toonden we aan dat neutrofielen en lymfocyten van paediatrische patiënten met M.E./CVS beduidend minder levensvatbaar zijn vergeleken met die van gezonde kinderen; beide types WBC vertoonden een verhoogd percentage cellen die apoptose doormaken. De kenmerken die apoptose bepalen zijn complex en de waargenomen hoeveelheid apoptose kan een gevolg zijn van enkel- of meervoudige factoren, met inbegrip van een aanhoudende of reaktiverende virale infektie, of een toxische toestand, het herprogrammeren van apoptotische mechanismen door een infektueus of giftig agens, of snellere neutrofielen- en lymfocyten-turnover secundair aan een abnormale gastheer-reaktie op schadelijke stimuli.

De verhoogde hartslag in de M.E./CVS-groep vergeleken met gematchte controles komt overéén met de bevindingen van andere onderzoekers, net als de suggestie dat de bloeddruk lager zou kunnen zijn bij kinderen met M.E./CVS. Deze verhoogde hartslag in rust kan een gevolg zijn van een verminderde fysieke conditie en de verlaagde bloeddruk zou secundair kunnen zijn aan de verminderde vasculaire tonus die werd gemeld.

Wij vonden een borderline tendens voor verhoogde arteriële stijfheid (AIx) bij patiënten met M.E./CVS, hoewel dit geen statistische significantie bereikte. Deze bevinding contrasteert met die van een vorige studie bij volwassenen waarbij de AIx significant was verhoogd bij patiënten met M.E./CVS; de ziekte-duur was echter veel korter bij de kinderen in de huidige studie (gemiddeld 3,7 versus 9,2 jaar in de volwassenen-studie) en deze veranderingen zouden kunnen worden verwacht hoger te worden met stijgende ziekte-duur. Het is ook mogelijk, gezien de subtielere veranderingen qua waargenomen arteriële stijfheid, dat de statistische ‘power’ van deze studie (gebaseerd op een volwassen populatie) te laag was om significante veranderingen adequaat vast te stellen. We vonden echter ook associaties voor AIx, totaal cholesterol en LDL-cholesterol, en voor ‘reflected wave’, totaal cholesterol en LDL-cholesterol, wat er op wijst dat zelfs in dit vrij vroege stadium qua ziekte-duur er zich een clustering aftekent van merkers indicatief voor toekomstig cardiovasculair risico. Metingen voor arteriële golf-reflektie zijn nuttige merkers voor cardiovasculair risico bij gezonde individuen en bij patiënten met cardiovasculaire ziekte en onafhankelijk geassocieerd met ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen.

Bij gelijkaardig research-studies door onze eenheid, onderzochten 2 van ons cardiovasculaire risico-factoren bij gezonde kinderen en adolescenten (11-14 jaar) en toonde aan dat een clustering van cardiovasculaire risicofactoren reeds bestond bij sommige van deze kinderen ondanks hun leeftijd. Daarnaast onderzochten we oxidatieve stress bij patiënten in de leeftijd 9-22 jaar met type 1 diabetes mellitus en vonden een toename qua vrije radikalen en verminderde vitamine-C en vitamine-E waarden in het plasma, vergeleken met controles. Deze studies onderlijnden het belang van het monitoren van indexen voor vasculaire dysfunktie en oxidatieve stress bij mensen van de leeftijd 9-22 jaar, gezien de associatie tussen deze merkers en een verhoogd risico op hart- en vaat-ziekten.

Wij toonden, naar ons weten, voor het eerst aan dat oxidatieve stress (lagere anti-oxidante waarden en verhoogde isoprostaan-niveaus in het plasma) en verhoogde WBC-apoptose voorkomen bij kinderen met M.E./CVS. We geloven dat de gegevens die hier worden voorgesteld consistent zijn met de bevinding dat vele patiënten met M.E./CVS een onderliggende opspoorbare abnormaliteit vertonen qua gedrag van hun immuun-cellen, verenigbaar met een geaktiveerd inflammatoir proces. De gegevens zijn ook consistent met een reaktivatie of persistente virale infektie die WBC-apoptose triggert, met een verhoogde produktie van vrije radikalen ten gevolge de daaropvolgende neutrofielen ‘respiratory burst’. [de snelle afgifte van ROS (superoxide radikalen en waterstof- hperoxide) – zie ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS] […] Oxidatieve stress zal de vasculatuur op een tijd-afhankelijke manier beïnvloeden; de gegevens die significant verhoogde arteriële stijfheid bij volwassenen en een minder significante verhoging bij kinderen vertonen, zijn verenigbaar met deze suggestie/veronderstelling. Bij volwassenen is er vaak verhoogde arteriële stijfheid wanneer verhoogde oxidatieve stress wordt gedetekteerd; bij deze jongere leeftijd-groep heeft het echter nog niet een niveau bereikt waarop het de vasculatuur schijnt te compromitteren.

juni 20, 2010

Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 3:05 pm
Tags: , , , , , ,

We rapporteerden hier al over het werk door Prof. Julia Newton en haar team. Ze zet dit onverdroten verder. Onderstaande studie werd gesponsord door de ‘Medical Research Council’, ‘ME Research UK’, ‘Irish ME Trust’, ‘John Richardson Research Group’ en ‘CFS/M.E. Northern Clinical Network’, wat aantoont dat meerdere patiënten-groepen dit appreciëren…

Hoewel het aantal bestudeerde patiënten laag uitvalt en de abnormaliteiten enkel bij een deel daarvan werd gevonden (mede door de heterogeniteit), geven de bevindingen duidelijke tendensen en onderzoek-mogelijkheden aan..

Eur J Clin Invest. 2010 [pre- print]

Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome

Kieren G. Hollingsworth*†, David E. J. Jones*, Roy Taylor*†, Andrew M. Blamire*† & Julia L. Newton*‡

* Institute of Cellular Medicine, Newcastle Magnetic Resonance Centre & Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK

Samenvatting

Achtergrond: Een verstoord metabolisme van skelet-spieren wordt erkend bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Deze studie onderzocht de relatie tussen skeletale en cardiale spier-funktie en symptomen bij rechtop staan bij CVS gebruikmakend van magnetische resonantie spectroscopie (MRS) en impedantie-cardiografie.

Materialen en methodes: Fosfocreatine (PCr)/adenosine-trifosfaat (ATP) verhouding via hart-MRS, PCr/ADP en proton-efflux spier-MRS bij 12 CVS (Fukuda) -patiënten en 8 controles. ‘Head up tilt’ (HUT) en samentrekbaarheid van het hart (‘left ventricular work index’, LVWI) (n = 64 CVS en gematchte controles). Vermoeidheid-impact werd vastgesteld d.m.v. de ‘Fatigue Impact Scale’ en orthostatische symptomen met de ‘Orthostatic Grading Scale’ (OGS).

Resultaten: PCr/ATP van het hart correleerde met metingen van de bio-energetische funktie van spieren (halfwaarde-tijd PCr herwinning en halfwaarde-tijd ADP herwinning) suggererend dat de bio-energetische funktie van spieren en hart correleren bij CVS. Vier van de twaalf (33,3 %) CVS-patiënten hadden PCr/ATP waarden consistent met een significante hart-stoornis. Degenen met een verstoord cardiaal energie-metabolisme hadden een significant verminderde maximale en initiële proton-efflux (P < 0,05). De cardiale PCr/ATP correleerde met myocardiale samentrekbaarheid (LVWI) in respons op staan (P = 0,03). Bij HUT was de LVWI bij staan significant hoger bij CVS (P = 0,05), waarbij symptomen bij rechtop staan (OGS) voorkwamen bij 61/64 (95 %) (vs. 25/64 of 39 % bij controles; P < 0,0001). OGS-scores waren significant hoger bij degenen met abnormale LVWI-responsen op staan (P = 0,04), waarbij de LVWI correleerde met OGS-scores (P = 0,03). HUT was positief voor 19 (32 %).

Besluiten: Bio-energetische abnormaliteiten van skelet-spieren en hart houden met elkaar verband bij CVS. Het cardiaal bio-energetisch metabolisme is geassocieerd met een verhoging van hart-samentrekbaarheid bij staan. Haemodynamische vaststellingen bij CVS worden goed verdragen en zijn veilig, met een hoge diagnostische waarde vergelijkbaar met die bij onverklaarde syncope.

Inleiding

We hebben d.m.v. magnetische resonantie spectroscopie (MRS) aangetoond dat een aantal patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) een verstoorde bio-energetische funktie van skelet-spieren vertonen [Jones DEJ, Hollingsworth KG, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Abnormalities in pH handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. J Int Med 2009;267:394-401; zie ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS]. Significante verergeringen van symptomen door de fysiologische stressor van het rechtop staan (orthostasis) worden frequent beschreven bij CVS [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DEJ. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-26]. Daarnaast hebben studies die de hart-funktie op een niet-invasieve manier bepalen, bevestigd dat individuen met ernstige CVS verminderde cardiale output hebben bij rechtstaan vergeleken met controles [Peckerman A, La Manca JJ, Dahl KA, Chemitiganti R, Qureishi B, Natelson BH. Abnormal impedance-cardiography predicts symptom-severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (2003) 326: 55-60 /// LaManca JJ, Peckerman A, Walker J, Kesil W, Cook S, Taylor A et al. Cardiovascular response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol (1999) 19: 111-20 /// Yoshiuchi K, Quigley KS, Ohashi K, Yamamoto Y, Natelson BH. Use of time-frequency analysis to investigate temporal patterns of cardiac autonomic response during head-up tilt in Chronic Fatigue Syndrome. Autonom Neurosci (2004) 113: 55-62]. In het licht van deze gecombineerde bevindingen, hypothiseerden we dat de verstoorde spier-funktie die we vonden bij onze magnetische resonantie studies, niet beperkt is tot skelet-spieren maar ook onstaat door een systemische abnormaliteit die ook de hart-spier treft bij individuen met CVS. Als onze hypothese correct is, zou dit mechanisme de verstoorde cardiovasculaire funktie (in het bijzonder in respons op fysiologische stressoren zoals rechtop staan) en de symptomen die ontstaan bij bijna 90 % van de mensen met CVS kunnen verklaren, alsook een belangrijke nieuwe manier van behandelen bieden. ‘Head up tilt’ (HUT) [de onderzoek-tafel wordt rechtop gekanteld tot een vertikale hoek van 60°-80°] is een diagnostisch instrument dat routine-matig wordt gebruikt in cardiovasculaire laboratoria om de fysiologische responsen bij rechtop staan te onderzoeken. De mogelijkheden van deze bepaling-modaliteit – alleen of in combinatie met andere diagnostische instrumenten, zoals MRI [beeldvorming d.m.v. magnetische resonantie] en niet-invasieve cardiale funktie – bij individuen met CVS werd nog niet goed bestudeerd.

Hier onderzochten we eerst het verband tussen verstoord skelet-spier metabolisme en hart-spier funktie gebruikmakend van MRS [een niet-invasieve beeldvorming-techniek die kan worden toegepast om metabole veranderingen in spieren en in het brein in vivo te bestuderen]. D.m.v. niet-invasieve impedantie-cardiografie (ICG) [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume] bestudeerden we dan de relatie tussen cardiale bio-energetica en cardiale funktie bij rechtop staan en, ten slotte, evalueerden we het diagnostisch potentieel van de bepaling van haemodynamische en hart-funkties bij stand in een grote groep patiënten met CVS.

Methoden

Individuen

[…] via de support-groep ‘ME North East’. CVS diagnose gesteld in een gespecialiseerde CVS-dienst […] de Fukuda diagnostische criteria. Elke CVS-patient werd gematcht (leeftijd en geslacht) met een sedentaire controle […]. Patiënten en controles werden uitgesloten als ze medicatie namen die de haemodynamische metingen konden beïnvloeden (bv. beta-blokkers, calcium-antagonisten, antidepressiva), als ze diabetes of nier-/lever-ziekten hadden. Individuen werden ook uitgesloten als er geen sinus-ritme vertoonden, en niet in staat waren rechtop te staan of naar het laboratorium te komen voor de vaststellingen.

Instrumenten voor het bepalen van symptomen

[…] op de dag van de ICG. […] de ‘Fatigue Impact Scale’ [onderzoekt de perceptie van patiënten over hun funktionele beperkingen (cognitief, fysiek en psycho-sociaal) veroorzaakt door vermoeidheid gedurende de voorbije maand]. […] ‘Orthostatic Grading Scale’ (OGS), een gevalideerd zelf-rapportage instrument voor de symptomen van orthostatische intolerantie [5 vragen betreffende frequentie en ernst van orthostatische symptomen, verband van symptomen met orthostatische stressoren, de impact van symptomen op aktiviteiten van het dagelijks leven en de tijd die men rechtop staat – telkens beoordeeld van 0 tot 4.].

Spier en cardiale magnetische resonantie spectroscopie

[…] Spier 31P MRS bij 12 CVS-patiënten en 8 controles: ‘maximum voluntary contractions’ [MVC; de maximale kracht die een persoon vrijwillig kan leveren] werden bepaald op basis van de beste van 5 pogingen d.m.v. een MR-compatibele kracht-meter […] en het spier-volume van de volledige gastrocnemius [kuit-spier] en soleus [‘schol-spier’ aan de achterzijde van het scheenbeen en kuitbeen] werd gemeten  […]. Spier-pH werd berekend […]. Bepaling van de cardiale metabole funktie werd ook uitgevoerd d.m.v. het meten van het hoge-energie fosfaat-metabolisme van het hart gebruikmakend van spier 31P MRS. Kwantificering van fosfocreatine (PCr) [Fosfocreatine of creatine-fosfaat is een gefosforyleerde creatine-molekule die een belangrijke energie-voorraad in spieren en in de hersenen vertegenwoordigt.], adenosine-trifosfaat (ATP) en 2,3-difosfoglyceraat [2,3-DPG is nodig bij de chemische reakties in het lichaam die uiteindelijk voor energie zorgen. Het bindt met deoxyhaemoglobine en vermindert de zuurstof-affiniteit van of haemoglobine, wat essentieel is opdat haemoglobine zuurstof zou kunnen afleveren in de weefsels.] werd uitgevoerd […]. Een waarde van 1,6 [fosfocreatine/ATP ratio] werd als indicatief voor significante hart-stoornis beschouwd. MR-beeldvorming van het hart sloot grote strukturele abnormaliteiten (hypertrofie) uit op het moment van de spectroscopie  […].

Bepaling van haemodynamische responsen

Een tweede groep CVS-patiënten (n = 64) en gematchte controles onderging ook autonoom onderzoek in het cardiovasculair laboratorium d.m.v. meting van continue hartslag, ‘beat-to-beat’ bloeddruk, en ICG.

Rechtstreekse haemodynamische responsen op staan

Deze werden bepaald gedurende 2 min. Positionele orthostatische tachycardie syndroom (POTS) en orthostatische hypotensie werden bepaald op basis van erkende diagnostische criteria.

Haemodynamische respons op langdurig staan bepaald tijdens ‘head up tilt’ (HUT)

Passieve HUT werd uitgevoerd volgens vastgelegde protocollen. Diagnose van vasovagale syncope [flauwvallen of verlies van bewustzijn uitgelokt door een plotse vagale stimulatie die een onvoldoende doorbloeding van de hersenen uitlokt – een acute reflex-matige verlaging van de bloeddruk] gebeurde via erkende diagnostische criteria. Tijdens HUT werd de hart-funktie niet-invasief bepaald d.m.v. ICG om het volgende te bekijken:

1) Indicatoren van cardiale funktie:

• cardiale index (CI) – output door het hart per minuut;

• ‘left ventricular work index’ (LVWI) – hoeveelheid arbeid die het linker hart-ventrikel moet uitvoeren om elke minuut bloed te pompen – wordt beschouwd als de beste impedantie-meting voor myocardiale samentrekbaarheid.

2) Indicatoren voor ‘after-load’, d.i. de druk waar het hart tegenin moet pompen:

• systemische vasculaire weerstand index.

3) Parameters van ‘pre-load’, d.i. de druk waarmee het hart zich vult:

• thoracale vloeistof inhoud;

• ‘end-diastolic index’ [parameter op het einde van de diastole, het vullen van het ventrikel].

Statistische analyse

[…]

Ethische toelating

[…]

Resultaten

De relatie tussen cardiaal en skelet-spier metabolisme gemeten via 31P MRS

We vonden een sterke correlatie tussen cardiale PCr/ATP verhouding in de CVS-groep en metingen van de bio-energetische funktie van de spieren, inclusief de halfwaarde-tijd voor PCr-herwinning (P = 0,005) en de halfwaarde-tijd voor ADP-herwinning (P = 0,02), wat suggereert dat de bio-energetische funktie van perifere spieren van het abnormale type gevonden bij CVS correleert met bio-energetische abnormaliteit van de hart-spier, een bevinding die de gekoppelde, ten grondslag liggende mechanismen ondersteunt.

De gemiddelde PCr ⁄ATP ratio van de CVS-groep was lager dan deze van de controle-groep (echter niet statistisch significant; P = 0,07). Hoewel de waarden van de controle-groep sterk gegroepeerd waren, bleken deze van de CVS-groep breed uitgesmeerd en 4 van de 12 (33,3 %) vertoonden waarden consistent met significante hart-stoornis. De CVS-groep was in twee opgedeeld volgens de mediane cardiale PCr ⁄ATP verhouding: een groep met lage PCr/ATP ratio (1,57 ± 0,22) en een groep met normale PCr ⁄ATP ratio (1,90 ± 0,09) vergeleken met voor leeftijd gematchte controles (PCr ⁄ATP ratio van 1,90 ± 0,10). Er waren geen significante verschillen qua vermoeidheid-graad, ziekte-duur of andere symptomen tussen de twee CVS-groepen. Dit liet ons toe de metabole funktie en zuur-verwerking van de spieren te bestuderen in een CVS-groep met verstoorde cardiale energetica vergeleken met een CVS-groep met normale cardiale energetica.

Baseline concentraties van PCr, anorganisch fosfaat en spier-pH waren normaal voor de drie groepen, hoewel ADP in rust significant hoger was in de CVS-groep met verstoorde energetica. Spier-volumes waren niet significant verschillend voor de drie groepen. De ‘maximum voluntary contraction’ bereikt door de groep met verstoorde cardiale energetia was significant lager dan voor de controle-individuen (12,5 ± 2,7 vs. 18,4 ± 4,9 kg; P = 0,02). De verhouding van MVC in de twee CVS-groepen was echter exact dezelfde als deze van spier-massa bij de twee groepen, wat er op wijst dat de twee CVS-groepen dezelfde arbeid leverden. Desondanks was er geen significant verschil qua percentage PCr-vermindering tijdens de tweede inspanning (groep met verstoorde cardiale energetica: 19,8 ± 15,3 %; groep met normale cardiale energetica: 25,5 ± 12,8 %; controles: 25,0 ± 8,3 %, niet significant), wat er op wijst dat de drie groepen vergelijkbare arbeid tijdens inspanning leverden.

Chronische Vermoeidheid Syndroom patiënten met verstoorde cardiale energetica hebben ook een verstoorde oxidatieve funktie vergeleken met controles. Waar er cardiale energetische verstoring is bij CVS-patiënten, blijkt er ook een verstoord oxidatief metabolisme in spieren te zijn. De CVS-patiënten met een verstoord cardiaal energie-metabolisme hadden ook significant verminderde maximale én initiële proton-efflux [uitstroom van H+; hoe hoger de concentratie protonen, hoe ‘zuurder’ het milieu – lagere zuurtegraad (pH)] verhoudingen.

Cardiovasculaire funktie en hart-spier metabolisme gemeten d.m.v. 31P MRS

We vonden sterke en significante correlaties tussen de verstoorde cardiale bio-energetica bepaald via PCr/ATP ratio en de ICG merkers voor hart-samentrekbaarheid in respons op staan, in het bijzonder CI en LVWI (die worden beschouwd als de beste impedantie-indicatoren voor myocardiale samentrekbaarheid [LVWI]), wat bevestigt dat een lage PCr/ATP ratio (verstoorde cardiale energetica) correspondeert met verstoring van parameters voor de hart-samentrekbaarheid in respons op langdurig staan. Er werden geen verbanden vastgesteld met ‘pre-load’ parameters; er was echter een significante omgekeerde relatie tussen cardiale bio-energetica en ‘after-load’ waarbij verhoogde totale perifere weerstand geassocieerd was met verstoorde cardiale bio-energetische funktie (verbanden niet aanwezig bij de normale groep).

Haemodynamische kenmerken van CVS/M.E.-patiënten

We onderzochten verder de haemodynamische responsen, rechtstreeks en op langdurig staan, in een tweede, grote en onafhankelijke groep van 64 CVS/M.E.-patiënten met gematchte (leeftijd & geslacht) controles. De LVWI bij rechtop staan was significant hoger bij de CVS-groep dan bij controles, wat bevestigt dat de harten van CVS-ers harder lijken te werken in respons op de stress van staan vergeleken met controles. Verder klinische evaluatie van de CVS/M.E.-groep bevestigde dat symptomen bij staan – bepaald d.m.v. de OGS – voorkwamen bij 61/64 (95 %) van de gevallen vergeleken met 25/64 (39 %) van de controles (P < 0,0001) en dat OGS-scores significant hoger waren bij degenen met abnormale LVWI-responsen op staan […] vergeleken met degenen met een normale LVWI, waarbij de LVWI bij staan zwak maar significant correleerde met OGS-scores (P = 0,03).

Significant meer mensen van de CVS-groep had een geschiedenis van bewustzijn-verlies vergeleken met de controle-groep. Het beoordeling-proces werd goed verdragen, slechts zes (9 %) uit de CVS-groep bleken niet in staat de HUT te ondergaan omwille van zwakheid, vergeleken met geen enkele uit de controle-groep (P = 0,03). Meer mensen uit de CVS-groep vertoonden symptomen tijdens de tilt-test vergeleken met de controles (32 = 49 % vs. 17 = 26 %; P = 0,01).

Meer mensen uit de CVS-groep kregen een diagnose van POTS [Hoad A, Spickett G, Elliott J, Newton JL. Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognised condition in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2008) 101: 961-5]. Van zij die in staat waren de HUT te verdragen, waren 32 % (19/66) van degenen met CVS positief, vergeleken met 11 % van de controles (P = 0,02). Van de 27 CVS-patiënten die een geschiedenis van bewustzijn-verlies rapporteerden, was de HUT positief bij 15 (56 %), wat vergelijkbaar is met andere studies naar de voorspellende waarde van HUT bij mensen met onverklaarde syncope.

Bespreking

We hebben aangetoond dat de bio-energetische abnormaliteit van skelet-spieren die werd beschreven bij patiënten met CVS geassocieerd is met een gelijkaardige bio-energetische abnormaliteit van het hart. Deze stoornis is gaat gepaard met een stijging van de cardiale samentrekbaarheid bij staan (d.w.z. het hart moet harder werken bij dezelfde fysiologische stress), de ernst daarvan is geassocieerd met symptomen bij mensen met CVS.

Onze studie biedt een betekenisvolle manier om een bio-energetisch CVS-fenotype, dat systemisch lijkt te zijn en verband houdt met de symptomen bij rechtop staan die frequent worden beschreven bij deze aandoening, te definiëren. De bevinding van wisselende gradaties van spier-abnormaliteiten kan verantwoordelijk zijn voor de tegenstrijdige resultaten in de CVS literatuur betreffende spieren [zie de verschillende items met relatie tot de spieren] en onderlijnt de noodzaak voor een systematische benadering (alle organen) om CVS te bestuderen. Het blijkt duidelijk uit deze gegevens: de cardiale toestand van de CVS-populatie die voor een bepaalde studie wordt gerecruteerd zal van belang zijn. Als onze CVS-patiënten als één enkele groep worden beschouwd, dan is het oxidatief spier-metabolisme niet significant verstoord vergeleken met controles, zoals we eerder hadden gerapporteerd; en dit zou niet veranderen door grotere aantallen te recruteren: opdeling op basis van cardiale status suggereert echter de aanwezigheid van subgroepen binnen de populatie, waarvan één met verstoord oxidatief spier-metabolisme. Binnen de observatie dat de maximale oxidatieve funktie verstoord is, is het niet mogelijk via deze MRS-experimenten te bepalen of dit te wijten is aan primaire mitochondriale defekten of veranderingen qua doorbloeding van de spieren. Gezien het verband tussen autonome parameters en cardiaal metabolisme, zou het laatste wel eens waar kunnen zijn: verdere grote studies (met daaropvolgende interventionele studies om deze relatie te onderzoeken) zijn vereist om de juiste prevalentie van dit bio-energetisch fenotype bij CVS te bevestigen.

We hadden al abnormaliteiten gerapporteerd qua proton-efflux bij de CVS-groep als geheel, terwijl minimum pH en die op het einde van een inspanning significant verschillend waren. Stratificatie d.m.v. cardiale energetica helpt ons dit verder na te gaan en suggereert dat de groep met verstoorde cardiale energetica zwakker is en minder in staat anaërobe mechanismen aan te spreken, en daardoor minder zuur tijdens inspanning produceert en minder proton-efflux na inspanning vertoont.

Gezien de hoge prevalentie van orthostatische symptomen bij CVS was het geen verrassing sterke correlaties te vinden tussen cardiale bio-energetica en cardiovasculaire responsen op staan. De relatie tussen cardiale samentrekbaarheid bij rechtop staan en symptomen was een belangrijke bevinding aangezien het suggereert dat symptomen van CVS mogelijks wijzigbaar zijn via behandeling van de onderliggende cardiale abnormaliteit. Deze abnormaliteiten waren specifiek voor CVS, aangezien er geen dergelijke correlaties waren bij de controle-populatie.

[…] het is moeilijk te bepalen of de gestoorde cardiale bio-energetica bij CVS/M.E. ‘oorzaak’ of ‘gevolg’ vertegenwoordigen. Twee mechanismen zijn mogelijk. Ten eerste: mensen met CVS hebben een intrinsieke cardiale abnormaliteit die leidt tot een hart-stoornis, daaropvolgende hypotensie en verminderde orgaan-doorbloeding – allemaal dingen die zich manifesteren als de kenmerkende symptomen van CVS. Anderzijds kunnen ‘after-load’ abnormaliteiten die verstoorde vasculaire respons op orthostatische ‘pooling’ [bloed verzamelt zich in de onderste ledematen bij rechtop staan en zo vermindert de hoeveelheid die naar hart terugkeert] omvatten, leiden tot een secundair cardiale dysfunktie. Onze bevindingen van een verband tussen totale perifere weerstand en bio-energetica van het hart zouden deze alternatieve hypothese kunnen ondersteunen maar er is meer werk nodig om elk van deze mechanismen volledig te verhelderen.

Wanneer we het cardiaal energie-metabolisme in de ganse CVS patient-groep beschouwden, bleek dit gemengd: veel individuen hadden normale waarden en enkele vertoonden verstoorde waarden. Dit suggereert dat binnen het symptoom-complex van CVS, er een groep patiënten is waar een feitelijke cardiale abnormaliteit aanwezig is (gedefinieerd door de aanwezigheid van een PCr ⁄ATP ratio < 1.6). De heterogeniteit van patiënten opgenomen in CVS-studies wordt goed erkend (echter ondanks het gebruik van specifieke diagnostische criteria voor inclusie) en we konden niet symptomatisch differentiëren tussen de normale groep en die met verstoorde cardiale energetica. Dit beklemtoont hoe belangrijk het is patiënten met CVS correct te karakteriseren en de onderliggende fysiologische parameter te bestuderen i.p.v. het symptoom-complex. We zouden daarom willen suggereren dat er een groep van patiënten met CVS is die een onderliggende cardiale abnormaliteit hebben en het is maar bij het uitvoeren van geschikte onderzoeken dat deze hoog-risico patiënten zullen worden geïdentificeerd en de fysiologische mechanismen die leiden tot de abnormaliteit begrepen. Het is onduidelijk welke de impact de cardiale abnormaliteiten op lange termijn zullen hebben voor mensen met CVS. Onze bevindingen van verminderde levensduur bij degenen met de vermoeidheid-geassocieerde chronische ziekte en primaire biliare cirrhose, en studies die een vergelijkbaar vermoeidheid-fenotype tussen primaire biliare cirrhose en CVS bevestigen zouden echter wijzen op een (tot op heden) ongeïdentificeerd risico voor mensen met CVS, en onze bevindingen van hart-dysfunktie bij een deel van de patiënten zou kunnen suggereren dat de groep een verhoogd risico loopt.

Deze studie heeft de tolerantie voor en het diagnostisch potentieel van protocollen bekeken die haemodynamische responsen, rechtsreeks en op langdurig staan, bij CVS onderzoeken en, voor de eerste keer, de relatie onderzocht tussen metingen van de cardiovasculaire funktie, hart-energetica in rust en spier-energetica bij inspanning in CVS-patiënten. HUT is één van de te verkiezen evaluatie-modaliteiten bij het beoordelen van personen met onverklaarde syncope, en wordt aanbevolen in internationale richtlijnen. In tegenstelling daarmee, raden de Britse NICE CVS-richtlijnen vaststellingen d.m.v. HUT af. Dit is verrassend gezien de klaarblijkelijke pathofysiologische overlapping tussen neuraal gemedieerde hypotensie en CVS. Onze studie bevestigt een betrekkelijk hoge diagnostische waarde bij CVS, in het bijzonder bij degenen met een geschiedenis van syncope. We zouden daarom willen aanbevelen dat verwijzing voor cardiovasculaire testen, inclusief HUT, wordt aangemoedigd voor mensen waarvan de symptomen bij staan overheersend zijn, en in het bijzonder waar er een geschiedenis van syncope of pre-syncope is. Belangrijk: het aantal positieven in onze controle-groep was gelijkaardig met controles van anderen.

Deze studie heeft enkele beperkingen. De studie-groep kon duidelijk als zelf-geselekteerd worden beschouwd, en dus bevooroordeeld, aangezien ze werden gerecruteerd via een lokale patiënten steun-groep. Alle deelnemers werden echter onderzocht in een lokale CVS-dienst binnen 2 jaar en kregen de diagnose op basis van de Fukuda criteria. Een verdere beperking is dat deze studie geen oorzakelijkheid kon vaststellen voor de associaties tussen hart-metabolisme, skelet-spier metabolisme en autonome funktie. De bevindingen zijn echter consistent met een model waarbij een cardiovasculaire stoornis zou kunnen leiden tot verstoorde oxidatieve funktie, misschien via veneuze verstoringen na inspanning. Ons toekomstig werk zal het controleren van groepen CVS-patiënten die pas de diagnose kregen omvatten, om hun cardiale en spier-fenotypes te bepalen en hen te volgen met verloop van tijd. Daarnaast is groot-schalige bio-energetische fenotypering van groepen patiënten met CVS vereist met het oog op het begrijpen van die bio-merkers die uniek zijn voor CVS, wat daaropvolgend de ontwikkeling van onderzoek-behandelingen specifiek voor deze ziekte zal toelaten.

In een aanverwant artikel ‘Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management’ in ‘Quarterly Journal of Medicine’ rapporteerde ze over een bevraging van 69 mensen met ‘Fukuda CVS’ (geen selektie of uitsluitingen) en 64 gematchte controles waarbij een ander, ook door haar geleid team, peilde (o.a. met de hierboven vermelde ‘Fatigue Impact Scale’ en ‘Orthostatic Grading Scale’) naar de symptomen die frequent worden ervaren door CVS-patiënten (cognitieve stoornissen, vermoeidheid en orthostatische symptomen) om het verband na te gaan met de funktionele stoornissen. Men vond o.a. een significante associatie met orthostatische symptomen en besloot ook: “Behandeling van orthostatische symptomen bij CVS hebben potentieel om de funktionele capaciteit, en dus de levenskwaliteit, te verbeteren.”.

Uit de bespreking:

Orthostatische symptomen en de onderliggende autonome dysfunktie die frequent wordt aangetroffen bij CVS [bv. Hoad A, Spickett G, Elliott J, Newton J. Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognized condition in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2008) 101:961-5] is het belangrijktse symptoom met een impact op funktionele capaciteit. Daarom zou de focus voor behandeling van CVS moeten liggen bij de orthostatische symptomen eerder dan bij de vermoeidheid. Als orthostatische symptomen zouden worden behandeld en de autonome dysfunktie verbeterd, zou dit mogelijks de funktionele stoornis bij deze groep patiënten verminderen en daardoor hun funktionele capaciteit verbeteren/verhogen.

[…] de ernst van de cognitieve moeilijkheden en vermoeidheid zouden ook kunnen verminderen. Studies bij ziekten die al dan niet met vermoeidheid zijn geassocieerd suggereren een link tussen autonome dysfunktie en cognitieve stoornissen, met slechtere scores voor cognitieve funktie van patiënten met positionele ontregeling van de bloeddruk […].

[…] Wandelen, opstaan en aktiviteiten omvatten allemaal rechtop (gaan) staan. Het autonoom zenuwstelsel speelt een belangrijke rol bij het rechtop staan: bij het overwinnen van het zwaartekracht-effekt van bloed-‘pooling’ in de onderste ledematen, wat een onevenwicht veroorzaakt in arteriële en veneuze bloeddrukken. Als het niet wordt aangepakt, zou dit leiden tot onvoldoende doorbloeding, en het slecht funktioneren van organen en weefsels. Het autonoom zenuwstelsel overwint dit door de sympathische aktiviteit te verhogen om vasoconstrictie van de grote vaten in de benen te induceren, om zo de arteriële en veneuze bloeddrukken in evenwicht te brengen door het bevorderen van verhoogde veneuze terugkeer. Bij autonome dysfunktie kunnen deze compenserende mechanismen verstoord zijn en daardoor zouden rechtop staan en verwante aktiviteiten nadeling worden beïnvloed, wat leidt tot funktie-beperking. […]

Een behandeling van autonome dysfunktie bij CVS die werd onderzocht in een klinische haalbaarheid-proef [Sutcliffe K, Gray J, Tan MP, Pairman J, Wilton K, Parry SW et al. Home orthostatic training in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2010) 40:18-24] bij 38 CVS-patiënten is ‘home orthostatic training’ (HOT) [Er wordt de individuen gevraagd met hun boven-rug tegen een muur te staan met hun hielen ongeveer 15 cm van de muur. Ze moeten deze positie zonder bewegen aanhouden tot 40 min lang of tot ze symptomen waarnemen.]. In deze kleine studie werd gevonden dat dit de autonome funktie verbetert (daling van de bloeddruk bij staan, verhoging van de totale perifere resistentie) en patiënten spreken bemoedigend over het elimineren van vermoeidheid (periode van 6 maand; FIS) door het verbeteren van orthostatische symptomen. HOT wordt beschouwd als een doeltreffende en gevestigde behandeling bij ander ziekten geassocieerd met autonome dysfunktie. [Verdere studies naar HOT – bv. naar de duur van de training of de helling-hoek – lijken aangewezen…]

oktober 12, 2009

Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 2:33 pm
Tags: , , , , , ,

Elke contractie van het linker-ventrikel brengt een hoeveelheid bloed in de aorta. Hierdoor neemt de bloeddruk toe waardoor de arterie opgerekt wordt. Tijdens de ventrikulaire systole (Fase waarin het hart samentrekt en bloed het uit hart pompt. De linker-kamer -ventrikel- pompt zuurstofrijk bloed door de aorta naar het lichaam en de hersenen, de rechter-kamer pompt zuurstof-arm bloed naar de longen, waarna dit zuurstofrijk terugkeert naar de linker-boezem of atrium.) trekt de elastische wand van de aorta zich weer terug in zijn oorspronkelijke toestand, waardoor het bloed in het volgende deel van de arterie stroomt, welke op zijn beurt opgerekt wordt. Dit alternerend proces van uitzetten en ontspannen van de arterie-wanden verplaatst zich langs het gehele arteriële stelsel, waardoor er een puls-golf ontstaat. Elke pulsering correspondeert met een hartslag en is het resultaat van het effekt van het uitgepompte bloedvolume op de elastische wand van de arterie. De opeenvolging van drukstijgingen, die zich richting periferie beweegt, vormt een druk-golf (of druk-puls). Zowel de snelheid als de vorm van deze drukgolf wijzigen echter over de arterieën.

De snelheid van de drukgolf neemt toe waneer de viscositeit vermindert en bijvoorbeeld ook bij een verstijven van de wanden (leeftijd), bij afname van de diameter van het bloedvat of wanneer de gemiddelde bloeddruk toeneemt. De snelheid van de drukgolf stijgt dan ook richting periferie. In de aorta is de snelheid ongeveer 3-5 meter per seconde; in de perifere arterieën 8-16 m/s. Het profiel van de druk-golf wijzigt vermits de vaatwanden distaal (verder van het hart weg) progressief verstijven. Hierdoor verhoogt de systolische bloeddruk (SBP). Ook het feit dat de bloedvaten vertakken draagt bij tot de toename.

Golf-reflekties zijn een gevolg van het feit dat wanneer de arteriële golf zich voortplant, de druk in elk meer distaal punt op elk moment niet steeds lager zal zijn dan proximaal (dichter bij het hart). Daardoor kan de druk-verloop in de tegenovergestelde richting gaan zodat de golf meer pulserend wordt. Arteriële golf reflektie (‘arterial wave reflection’, AWR) is de terugkeer van de golf naar de opstijgende aorta tijdens diastole (de ritmische expansie van de hart-kamers waardoor deze zich met bloed vullen; diastolische druk, DBP = onderdruk) nadat de ventrikulaire uitstoot is opgehouden.

Bij druk-golf analyse worden op een niet-invasieve manier de arteriële druk-golf-vormen opgenomen d.m.v. ‘applanatie tonometrie’ (drukmeting waarbij een perifere arterie samengedrukt wordt tussen een sensor en de onderliggende struktuur = bot en spierweefsel). De druk-golf van de pols-slagader (arteria radialis) kan vrij nauwkeurig worden opgenomen en gekalibreerd t.o.v. de brachiale bloedruk-waarden (arteria brachialis = bovenarm-slagader); dit kan worden gebruikt om de druk-golf-vorm van de opstijgende aorta af te leiden. Deze kan belangrijke informatie geven betreffende de effekten van vroege golf-reflektie op de bloeddruk-curve van de aorta. De vorm van de druk-golf van de opstijgende aorta kan worden uitgedrukt in absolute termen als ‘augmentation-pressure, Aug’ en als ‘augmentation index, AIx’ (uitgedrukt als een percentage van de puls-druk, ‘pulse-pressure’ = PP).

Een micromanometer wordt aangebracht op de huid boven de radiale arterie en de perifere radiale puls wordt continu geregistreerd. De golf-vorm van de centrale aorta wordt afgeleid uit de druk aan de pols-slagader en de perifere brachiale bloeddruk, d.m.v. een software-pakket. De golf-vorm van de aorta wordt geanalyseerd om de centrale systolische en diastolische bloeddruk te bekomen, en de ‘augmentation’-druk en ‘augmentation index’ (die golf-reflektie en arteriële stijfheid weerspiegelen) wordt berekend.

Arteriële stijfheid wordt meer en meer erkend als een risico-factor voor cardiovasculaire aandoeningen en draagt bij tot de ontwikkeling van hoge bloeddruk (en linker ventrikulaire dysfunktie).

Als arterieën stijver worden (bv. bij hypertensie), verhoogt de snelheid van de puls-golf, wat de gereflekteerde golf eerder naar de opstijgende aorta doet terugkeren. Een dergelijke vroege golf-reflektie leidt tot verhoogde systolische bloeddruk (van de samentrekkingsfase) en puls-druk, en verminderde druk tijdens de diastole. Stijging van de SBP leidt tot verhoogde zuurstof-vraag van de hartspier (myocard), terwijl een afname van de diastolische bloeddruk leidt verminderde coronaire perfusie; beiden aanleiding gevend tot myocardiale ischemie.

‘C-Reaktief Proteïne (CRP) is gerelateerd met arteriële golf reflektie en stijfheid bij asymptomatische individuen’ (Kullo IJ et.al., American Journal of Hypertension Volume 18, Issue 8, August 2005, Pages 1123-1129): “Systemische inflammatie leidt tot endotheliale dysfunktie wat aanleidng geeft tot arteriële stijfheid en golf-reflektie. CRP, een merker voor systemische inflammatie, is geassocieerd met metingen voor arteriële stijfheid en golf-reflektie in a-symptomatische individuen. Veranderingen qua arteriële stijfheid en golf-reflektie worden vastgesteld bij acute inflammatie én chronische inflammatie. CRP-waarden voorspellen de toekomstige ontwikkeling van hypertensie. Sub-klinische systemische inflammatie is gelinkt met funktionele wijzigingen van het arterieel netwerk. Arteriële stijfheid is verhoogd bij mensen met chronische systemische inflammatie.”.

Zie ook: ‘Identifikatie en behandeling van symptomen geassocieerd met inflammatie

 ————————-

Clinical Science (2007) 114: 561-6

Low grade inflammation and arterial wave reflection in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Vance A Spence, Gwen Kennedy, Jill JF Belch, Alexander Hill and Faisel Khan

Division of Medicine and Therapeutics, University of Dundee, DUNDEE DD1 9SY, United Kingdom

Samenvatting

Sommige van de symptomen die worden gerapporteerd door mensen met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) zijn geassocieerd met verscheidene cardiovasculaire fenomenen. Merkers voor cardiovasculair risico, met inbegrip van inflammatie en oxidatieve stress, werden aangetoond bij sommige CVS-patiënten maar er is weinig bekend over de relatie van deze prognostische indicatoren van het cardiovasculair risico in deze patiënten-groep.

We wilden onderzoeken wat de relatie is tussen inflammatie, oxidatieve stress en de ‘augmentation-index’ – een maat voor arteriële stijfheid – bij 41 goed gekarakteriseerde CVS-patiënten en bij 30 gezonde individuen.

De ‘augmentation-index’, genormaliseerd voor een hartritme van 75 slagen per minuut (AIx@75), was significant hoger bij CVS-patiënten dan bij controle-individuen. CVS-patiënten hadden ook significant verhoogde waarden C-reaktief proteïne [CRP] en 8-iso-prostaglandine F 2alfa isoprostanen.

Bij CVS-patiënten bleek de AIx@75 significant gecorreleerd met log C-reaktief proteïne, isoprostanen, geoxidieerd LDL en systolische bloeddruk.

In een stapsgewijs multipel regressie-model, (met inbegrip van systolische en diastolische bloeddruk, body-mass-index, C-reaktief proteïne, TNF-alfa, IL-1, geoxidieerd LDL, HDL-cholesterol waarden, isoprostanen, leeftijd en sexe, was de AIx@75 was onafhankelijk geassocieerd met log CRP, leeftijd en vrouwelijk gesalcht bij CVS-patiënten.

De combinatie van verhoogde arteriële golf reflektie, inflammatie en oxidatieve stress kunnen resulteren in een verhoogd risico voor toekomstige cardiovasculaire voorvallen. Bepaling van arteriële golf reflektie zou nuttig kunnen zijn bij het vaststellen van het cardiovasculair risico in deze patiënten-groep.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een heterogene aandoening met onbekende etiologie die neurologische, immunologische en cardiovasculaire systemen aantast. Het syndroom, dat slecht wordt begrepen, wordt gekarakteriseerd door invaliderende inspanning-intolerantie met significant verminderde aktiviteit-niveaus die worden gelinkt aan intracellulaire immuun-ontregeling. Er is ook accumulerend bewijs dat het cardiovasculair systeem is gecompromiteerd bij veel CVS-patiënten; met meldingen van autonome dysfunktie, verlaagde hartslag […]; dergelijke abnormaliteiten dragen bij tot de destabilisering van bloeddruk en orthostatische intolerantie, en – bij de ernstiger CVS-gevallen – een verminderde cardiale output [aantal liter bloed dat het hart per minuut door het lichaam pompt].

Oxidatieve processen worden in stijgende mate verbonden met symptomen bij in CVS [zie: ‘Oxidatieve stress] en we hebben aangetoond dat CVS-patiënten verhoogde in-vivo lipiden-peroxidatie hebben samen met gestegen F2-isoprostanen [zie: ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning’]die correleren met post-exertionele spier-pijn, het dominerend symptoom dat de meeste patiënten kenmerkt. We toonden ook dat onze patiënten verhoogde concentraties aktief ‘transforming growth-factor’ β1 hebben [zie ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’ en items over TGF-β] en we postuleerden dat CVS een pro-inflammatoire aandoening was waarbij vele patiënten in een pro-oxidante toestand consistent met significant cardiovasculair risico verkeren.

C-reactief proteïne (CRP) is een acute fase eiwit en een gevoelige maar niet-specifieke biochemische merker voor chronische inflammatie. Zeer gevoelige testen hebben consistent aangetoond dat CRP een robuste en onafhankelijke voorspeller voor cardiovasculair risico is, inclusief bij gezonde individuen zonder enig bewijs voor cardiovasculaire ziekte. Merkers voor inflammatie, inclusief verhoogde CRP-waarden, werden reeds aangetoond bij sommige CVS-patiënten [Buchwald, D., Wener, M.H., Pearlman, T. and Kith, P. Markers of inflammation and immune-activation in chronic fatigue and Chronic Fatigue Syndrome. J. Rheumatol. 24(1997): 372-376] maar er is weinig geweten over de relatie tussen chronische inflammatie en prognostische indicatoren voor cardiovasculair risico in deze patiënten-groep. In andere populaties werd verhoogde CRP consistent gelinkt met hogere puls-golf snelheid en in sommige, maar niet alle, studies met ‘augmentation-index’, wat een gecombineerde maatstaf voor arteriële stijfheid en golf-reflektie is.

Van de Putte et al. rapporteerden verhoogde arteriële stijfheid en hypotensie in een groep van 32 adolescente (12-18 jaar) CVS-patiënten, die niet kon worden verklaard door veranderingen qua karakteristieken van de arteriële wand of levensstijl. Vasculaire stijfheid beïnvloedt echter de haemodynamiek bij rust en inspanning, en kan bijdragen tot orthostatische hypotensie […] en zou ook de cardiale prestatie bij condities van verhoogde pre-load [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie] in CVS-patiënten kunnen verslechteren [Peckerman, A., Lamanca, J.J., Dahl, K.A., Chemitiganti, R., Qureishi, B. and Natelson, B.H. (2003) Abnormal impedance cardiography predicts symptom-severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Med. Sci. 326(2003): 55-60].

Gezien de associatie tussen inflammatie en verhoogde arteriiële stiijfheid in andere populaties en het groeiende bewijs dat verhoogde arteriiële stiijfheid een onafhankelijke voorspeller is voor ongunstige cardiovasculaire uitkomsten, wilden we de relatie tussen CRP-waarden en ‘augmentation-index’ onderzoeken bij goed gekarakteriseerde CVS-patiënten. ‘Augmentation-index’ bleek een nuttige merker voor cardiovasculair risico bij gezonde controles én bij patiënten met cardiovasculaire ziekte, en is onafhankelijk geassocieerd met ongunstige cardiovasculaire incidenten.

Individuen en en Methoden

Uit een plaatselijk register van M.E.(cvs)-patiënten werden 41 individuen (19 – 63 jaar) gerecruteerd en die ondergingen een medisch onderzoek bij dezelfde arts; allen voldeden aan de CVS-klassificatie van de ‘Centres for Disease Control’ (CDC). Alle patiënten met een geschiedenis van inflammatoire of systemische ziekte werden uitgesloten. De gemiddelde ziekte-duur was 9,2 jaar (SD 5,7 jaar). […] Dertig gezonde vrijwilligers (19-63 jaar) werden ook gerecruteerd uit de plaatselijke gemeenschap en fungeerden als controle-groep. […]

Bloedstalen werden afgenomen […] op hetzelfde tijdstip van de dag. […] Plasma of serum werd bewaard bij -70°C tot het werd getest voor 8-iso-prostaglandine F2α-isoprostanen, CRP, ‘tumor necrosis factor’ α (TNF-α), interleukine-1 (IL-1), totaal en ‘high density lipoprotein’ (HDL) cholesterol, en geoxidieerd ‘low density lipoprotein’ (LDL) cholesterol. […]

Bepaling van de ‘Augmentation Index’ – ‘Pulse Waveform’ Analyse

Metingen werden uitgevoerd in een kamer met gecontroleerde temperatuur (23 ± 1°C). Individuen rustten in een rug-lig voor ten minste 10 minuten waarna de bloeddruk werd gemeten in drievoud gebruikmakend van een automatische bloeddruk-monitor.

Een index voor arteriële stijfheid werd op een niet-invasieve manier bepaald via de meting van de ‘augmentation-index’ (AIx), die een schatting is van systemische arteriële en musculaire stijfheid, gebruikmakend van het gevalideerde SphygmoCor ‘druk-golf vorm’ analyse-systeem. Perifere druk-golf vormen werden opgenomen aan de radiale arterie via ‘applanantie tonometrie’ gebruikmakend van een zeer betrouwbare micromanometer. Ten minste 15 opnames van de druk-golf vorm van hoge kwaliteit werden verkregen van waaruit de druk-golf vorm van de centrale aorta werd berekend, gebruikmakend van een gevalideerde veralgemeende omzetting-funktie. Op basis van de gemiddelde druk-golf van de aorta, werden de volgende parameters berekend:

* ‘Augmentation-index’ (AIx), gedefinieerd als de verhoogde druk gedeeld door de puls-druk, uitgedrukt als een percentage.

* ‘Augmentation-index’ genormaliseerd voor een hartslag van of 75 per minuut (AIx@75). Deze parameter werd berekend om rekening te houden met het effekt van de hartslag op AIx.

* Tijd tot terugkeer van de gereflekteerde golf (Tr). Dit werd gebruikt als een merker voor puls-golf snelheid.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Patiënten met CVS en controle-individuen werden gematcht voor leeftijd, geslacht, roken, lengte en gewicht. Systolische en diastolische bloeddruk, en hartslag waren significant hoger bij CVS-patiënten dan bij controle-individuen (P<0.005, P<0.005 en P<0.05, respectievelijk).

Totaal cholesterol was gelijkaardig in de twee groepen maar HDL-cholesterol was significant lager bij CVS-patiënten dan bij controle-individuen (P<0.005). CVS-patiënten hadden significant gestegen CRP-waarden (P<0.01) en 8-iso-prostaglandine F2α-isoprostanen (P<0.005). Er waren geen significante verschillen tussen de twee groepen voor IL-1 en TNF-α.

De ‘augmentation-index’ (AIx) was significant hoger bij CVS-patiënten in vergelijking met controle-individuen (P=0.017). De AIx lag 52% hoger bij CVS-patiënten. Aangezien AIx wordt beïnvloed door de harstlag – die significant hoger was bij CVS-patiënten – werd echter een index genormaliseerd voor 75 slagen per minuut gebruikt om een betere vergelijking van de arteriële golf reflektie tussen CVS-patiënten en controle-individuen te bieden. Deze index, AIx@75, was ook significant hoger bij CVS-patiënten dan bij controle-individuen (P=0.002) maar het verschil (69%) was groter dan voor de niet-aangepaste AIx (52%). De tijd tot terugkeer van de gereflekteerde golf (Tr) was significant korter bij CVS-patiënten (137.6±21.4 ms) vergeleken met controle-individuen (146.5±12.3 ms), wat wijst op een hoger puls-druk snelheid (P=0.039).

Wat betreft de significante univariate associaties tussen merkers voor arteriële stijfheid, en fysieke en biochemische variabele voor CVS-patiënten: AIx@75 vertoonde de sterkste correlaties met systolische bloeddruk, logCRP, isoprostanen en oxLDL. Tr was significant gecorreleerd met logCRP en isoprostanen. Er waren twijfelachtige verbanden tussen AIx@75 en leeftijd en geslacht (P=0.099 en P=0.087, respectievelijk). In een stapsgewijs regressie-model voor de CVS-patiënten, bleken de onafhankelijke associaties met AIx@75, logCRP (P=0.006), leeftijd (P=0.022) en vrouwelijk sexe (P=0.03) te zijn. Voor Tr was de enige onafhankelijk geassocieerde parameter log CRP (P=0.012).

In de controle-groep waren de onafhankelijke associaties met AIx@75 vrouwelijke geslacht (P<0.001) en brachiale diastolische druk (P=0.026). Er waren geen onafhankelijke associaties met Tr.

Bespreking

Deze studie vond dat CVS-patiënten hogere serum hs-CRP waarden, verhoogde isoprostanen en geoxidieerd LDL en significant gestegen AIx@75, een samengestelde meting voor arteriële stijfeid en golf-reflektie, hebben. AIx@75 bleek significant gecorreleerd met CRP en isoprostanen. CVS-patiënten hadden ook hogere bloeddruk en lagere HDL-cholesterol waarden dan controle-individuen, die mogelijks de AIx@75 beïnvloeden.

De onafhankelijke determinanten van AIx@75 bij CVS-patiënten waren echter hs-CRP, leeftijd en vrouwelijk geslacht. De combinatie van verhoogde arteriële golf-reflektie, inflammatie en oxidatieve stress zou kunnen resulteren in een nadelige haemodynamiek en een verhoogd risico op een toekomstig cardiovasculair incident bij deze patiënten.

Er werden zeer weinig langdurige follow-up studies uitgevoerd bij CVS-patiënten en geen enkele over het voorkomen van andere gezondheid-aandoeningen; dus is het niet mogelijk het cardiovasculair risico voor deze patiënten-groep in te schatten. Lerner documenteerde echter herhaaldelijk abnormale T-golf [onderdeel van een ECG; laat zien hoe de ventrikels ontspannen] oscillaties die wijzen op cardiomyopathie, bij vele van zijn CVS-patiënten [Lerner, A.M., Goldstein, J., Change, C.H. et al. Cardiac involvement in patients with Chronic Fatigue Syndrome as documented with Holter and biopsy data in Birmingham. Michigan. 1991-1993. Infect Dis Clin Prac. 6 (1997): 327-33] en, gebruikmakend van radionuclide ventriculografie [zichtbaar maken van de uitstoot van het linker-ventrikel m.b.v. een radioaktieve stof], toonde hij post-exertionele abnormale beweging van de hart-wand bij ongeveer een kwart van de CVS-patiënten wat wijst op cardiale dysfunktie [Lerner, A.M., Dworkin, H.J., Sayyed, T., Chang, C.H., Fitzgerald, J.T., Beqaj, S., Deeter, R.G., Goldstein, J., Gottipolu, P. and O’Neill W. Prevalence of abnormal cardiac wall motion in the cardiomyopathy associated with incomplete multiplication of Epstein-Barr Virus and/or cytomegalovirus in patients with Chronic Fatigue Syndrome. In Vivo 18 (2004): 417-24]. Bovendien werd in een recent rapport, hart-falen vastgesteld als een belangrijke doodsoorzaak in een groep van CVS-overlijdens en die bleken op een veel jongere leeftijd voor te vallen dan zou kunnen worden verwacht in de ganse populatie [Jason, L.A., Corradi, K., Gress, S., Williams, S. and Torres-Harding, S.Causes of death among patients with Chronic Fatigue Syndrome. Health Care Women Int. 27 (2006): 615-626].

Terwijl verhoogde CRP-waarden beperkte diagnostische waarde hebben bij CVS, zijn hsCRP-waarden indicatief voor chronische, lage-graad, sub-klinische inflammatie die fungeren als een potentieel hulpmiddel bij de globale voorspelling van of cardiovasculair risico . Epidemiologische studies over 30 jaar vonden dat een enkele hsCRP-meting een sterke voorspeller was voor een cardiovasculair incident […], en dat de voorspelling onafhankelijk was van traditionele risico-factoren zoals leeftijd, roken, hypertensie, dyslipidemie [verhoging en/of verlaging van één of meer van de bloedvetten = lipiden, cholesterol, triglyceriden] en diabetes. Anderen hebben gemeld dat inflammatie-merkers bij post-infektueuze vermoeidheid-syndromen niet aanhouden tot in de chronische ziekte-fase en dat ze geen rol spelen in de ontwikkeling van persistente symptomen in een Australische populatie; CVS is echter heterogeen en er is een aanzienlijke diversiteit binnen en tussen patiënten-cohorten in de research.

Onze studie is de eerste melding over hsCRP-waarden bij CVS-patiënten maar anderen hebben verhoogde arteriële golf-reflektie bij CVS gerapporteerd, hoewel bij adolescenten met de ziekte. Of chronische, sub-klinische inflammatie de oorzaak is van verhoogde arteriële golf-reflektie bij CVS-patiënten moet nog worden bepaald, hoewel het positief gecorreleerd was met indicatoren voor stijfheid bij ogenschijnlijk gezonde individuen in de algemene bevolking, bij patiënten met systemische vasculitis [verzamelnaam voor een aantal ziekten die gemeenschappelijk hebben dat de oorzaak ervan onbekend is en dat ze door het hele lichaam heen ontsteking van de bloedvaten kunnen veroorzaken], bij kinderen met Kawasaki ziekte [voornaamste oorzaak van een verworven, dus niet-aangeboren hart-aandoening bij kinderen; gekenmerkt door een veralgemeende ontsteking van de bloedvaten]; hoewel niet bij vrouwen met aktieve reumatoïde arthritis. Levensstijl-kenmerken zoals roken, obesitas en fysieke fitheid spelen ook een rol bij de ontwikkeling van arteriële stijfheid maar enkel een klein percentage van onze patiënten waren rokers, en lichaamsgewicht en BMI waren gelijkaardig bij CVS-patiënten en controle-individuen.

Een mindere fysieke conditie is verbonden met verhoogde arteriële stijfheid en, per definitie, voeren de meeste CVS-patiënten zeer weinig fysieke aktiviteit uit; zelfs vergeleken met sedentaire, gezonde individuen. Experimenteel en epidemiologisch is het evident dat langdurige fysieke aktiviteit een anti-inflammatoir effekt heeft. In een studie werd aangetoond dat inflammatie-merkers omgekeerd gerelateerd zijn met fysieke aktiviteit en fitheid bij sedentaire mannen met goed-behandelde hypertensie, en terwijl voorgeschreven wandel-regimes de fitheid verbeteren en cardiovasculair risico verminderen bij sedentaire ambtenaren, konden ze geen significante daling van CRP induceren.

Verder: terwijl fysieke aktiviteit effektief zou kunnen zijn bij het moduleren van pro-inflammatoire aktiviteit in atherosclerotische aandoeningen, zijn vele CVS-patiënten inspanning-intolerant, mogelijks omwille van oxidatieve schade in de spieren [zie eerder: Fulle, S., Mecocci, P., Fano, G., Vecchiet, I., Vecchini, A., Racciotto, D., Cherubini, A., Pizzigallo, E., Vecchiet, L., Senin, U. and Beal, M.F. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol. Med. 29 (2000): 1252-1259 /// Jammes, Y., Steinberg, J.G., Mambrini, O., Bregeon, F. and Delliaux, S. Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle-excitability in response to incremental exercise. J. Intern. Med. 257 (2005): 299-310] of door verhoogde plasma-waarden van oxidatie zoals isoprostanen die worden geassocieerd met post-exertionele spierpijn bij andere aandoeningen.

Oxidatieve stress zou ook pro-inflammatoir kunnen zijn en bij volwasssenen die geen klinische cardiovasculaire ziekte hebben, correleren merkers voor oxidatie significant met hsCRP-waarden, onafhankelijk van andere mogelijks verstorende factoren zoals body-mass-index. Terwijl er in onze studie studie significante univariate correlaties bestaan tussen metingen voor oxidatie, zoals verhoogde waarden aan isoprostanen en oxLDL gedaalde HDL en ‘augmentation-index’, bleken geen enkele hiervan onafhankelijke determinanten van arteriële golf reflektie in het meervoudige regressie model.

Patiënten in onze studie-groep hebben significant verhoogde neutrofielen-apoptose en er is bewijsmateriaal dat CRP degradatie-produkten, gegenereerd door neutrofielen-elastase, neutrofielen-apoptose bevordere. Onder omstandigheden waar CRP wordt afgebroken door neutrofielen-elastase, verwerft CRP een anti-inflammatoire capaciteit die neutrofielen-opruiming bevordert en bescherming kan bieden tegen inflammatoir letsel.

[…] De puls-golf snelheid, maar niet de ‘augmentation-index’, correleert met serum elastase-aktiviteit bij schijnbaar gezonde individuen en mensen met systolische hypertensie, wat aanleiding geeft tot de mogelijkheid dat inflammatie en verhoogde elastase-aktiviteit bijdraagt tot arteriële stijfheid. Echter: niet alle studies tonen dat elastasen positief gecorreleerd zijn met arteriële stijfheid. Hoewel we de arteriële stijfheid niet op een directe manier hebben gemeten, kunnen we niet uitsluiten dat onze meting van de ‘augmentation-index’, die een samengestelde maatstaf is voor arteriële stijfheid en golf-reflekties, geassocieerd zou kunnen zijn met elastase-aktiviteit. We hebben echter wel de tijd-tot-terugkeer van de gereflekteerde golf, een indirecte maatstaf voor puls-golf snelheid, gemeten en vonden dat deze significant korter was bij CVS-patiënten; suggestief voor een verhoogde puls-golf transmissie, en dat CRP onafhankelijk geassocieerd was met Tr.

De ‘gouden standaard’ meting voor arteriële stijfheid is puls-golf snelheid. De ‘augmentation-index’ wordt hoofdzakelijk beïnvloed door de snelheid waarmee de golf zich verplaatst, de amplitude van de gereflekteerde golven en de elastische eigenschappen van de aorta, samen met de duur en het patroon van ventriculaire uitstoot. Niettemin werd ook aangetoond dat de ‘augmentation-index’ een belangrijke determinant is voor cardiovasculair risico en uitkomst. Het is een onafhankelijke voorspeller van de mortaliteit bij patiënten met nierziekte in het laatste stadium en een onafhankelijke merker voor de ernst van coronaire obstruktie. Daarenboven is de ‘augmentation-index’ onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd risico op korte- en lange-termijn cardiovasculaire incidenten bij patiënten die coronaire interventies ondergaan, en een significante voorspeller voor belangrijke ongunstige cardiovasculaire incidenten bij patiënten met vastgestelde ‘hartslagader-ziekte’.

Een beperking van de studie is dat we niet zeker kunnen zijn van de mate waarin arteriële golf reflekties bij CVS-patiënten waren aangetast door medicijnen zoals thyroxine en beta-blokkers. We hebben echter voor elk mogelijk effekt op hartslag gecorrigeerd door gebruik te maken van de ‘augmentation-index’ genormaliseerd voor een hartslag van 75/min.

Tot besluit: we hebben een onafhankelijk verband tussen verhoogde arteriële golf reflektie en ‘low grade’ inflammatie bij patiënten met CVS aangetoond. De resultaten van deze studie genereren hypothesen en de klinische impact van deze associatie kan momenteel niet worden bepaald. Niettemin kunnen ze nuttig zijn voor het vaststellen van het cardiovasculair risico in deze patiënten-groep aangezien metingen van arteriële stijfheid de cardiovasculaire uitkomst voorspellen. Er is echter onzekerheid omtrent de diagnose én prognose van of CVS dus zullen verdere studies nodig zijn om de relatie tussen inflammatie en vasculaire stijfheid in een grotere populatie van of CVS-patiënten vast te stellen. Het dient ook nog te worden bepaald of onderdrukking van het chronisch inflammatoir proces bij zorgvuldig geselekteerde CVS-patiënten leidt tot verbetering van arteriële stijfheid en cardiovasculaire uitkomst op langere termijn.

maart 14, 2009

Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 2:27 pm
Tags: , , ,

Dr Vance Spence en zijn collega’s aan de Dundee University hebben de resultaten van een serie experimenten op bloedvaten (metingen van de huid-bloeddoorstroming in de voor-arm via laser-Doppler beeldvorming) gepubliceerd. Eén artikel toonde aan dat de bloedtoevoer in mensen met CVS gevoelig is voor de chemische transmitter acetylcholine die bloedvaten doet verwijden. Dit is ongewoon omdat andere bestudeerde ziekten een afgestompte respons op acetylcholine vertonen. Een volgend experiment toonde dat mensen met primaire fibromyalgie deze gevoeligheid niét hadden. Een andere studie bekeek waarom de bloedvaten in mensen met CVS gevoelig waren voor acetylcholine. Er werd gevonden dat als acetylcholine werd toegepast, het langer duurde tot de bloeddoorstroming terugkeerde naar normaal bij mensen met CVS. Dit suggereert dat er een probleem zou kunnen zijn met de mechanismen die acetylcholine afbreken. Een volgend artikel toonde dat mensen met ‘Gulf War’ Syndroom en landbouw-arbeiders blootgesteld aan pesticiden (organofosfaten) deze gevoeligheid niet hadden. Dit toont aan dat, hoewel er veel klinische gelijkenissen zijn tussen deze ziekten, ze verschillend zijn.

Als er problemen zijn met de bloed-circulatie, zoals Dr Spence suggereert, dan zou dit de symptomen van zwakte en lage bloeddruk (dit laatste is niet veralgemeend) bij veel mensen met CVS kunnen verklaren.

Bij laser-Doppler beeldvorming scant een laser-straal over het huid-oppervlak. Stromend bloed (bewegende erythrocyten) in de microvasculatuur (kleine bloedvaten) veroorzaakt een Doppler-verschuiving (de frequentie van het teruggekaatst licht verschuift evenredig met de snelheid van de rode bloedcellen), dit wordt verwerkt tot een kleurenbeeld van de bloed-doorstroming (‘erythrocyten-flux’) en uitgedrukt in arbitraire perfusie-eenheden. Aangezien het instrument een diepgang van ca. 1 mm heeft, zegt de meting iets over de microcirculatie van de papillaire dermis (bovenste deel van onderhuid) die, gemiddeld, haarvaten met een diameter van 10-50 µm bevat.

Iontoforese is een techniek die wordt gebruikt om medicijnen in oplossing (als geladen ionen) te transporteren door de huid. Een elektrode (diameter 20 mm) wordt bevestigd in het midden op de onderkant van de voor-arm. Een referentie-elektrode wordt rond de pols aangebracht om het circuit te vervolledigen. Beide worden verbonden met een controle-eenheid die gelijkstroom levert voor de afgifte van medicijnen (hier: 1% acetylcholine-chloride gedurende 10, 20, 40 of 80 sec; of natrium-nitroprusside op een andere plaats). Acetylcholine is een endothelium-afhankelijke en natrium-nitroprusside een endothelium-ONafhankelijke vasodilator (vaatverwijder).[endothelium = inwendig bekleedsel van de bloed- en lymfevaten, celbedekkingslaag] Experimenten gebeuren in een kamer waar de temperatur wordt gecontroleerd (22-23°C) en de individuen zitten neer, hun armen ondersteund op hoogte van het hart. De methode laat toe kleine hoeveelheden van een medicijn op een niet-invasieve manier toe te dienen in een gelokaliseerd gebied, zonder systemsiche effekten (bijgevolg zeer veilig).

Onderstaande opsomming toont ook dat een klein maar gedreven academisch research-team aan een bescheiden universiteit via doorgedreven studie en een kritische benadering van (ook eigen) onderzoeksgegevens betekenisvolle resultaten kunnen leveren…

Am J Med. 2000 Jun 15;108(9):736-9

Verhoogde gevoeligheid van de perifere cholinergische vasculaire respons bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Vance A. Spence, PhD, Faisel Khan, PhD, Jill J. F. Belch, MD

University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scotland

[…]

Cholinergische mechanismen zijn belangrijk bij de controle van perifere huid-perfusie en worden, gedeeltelijk, gereguleerd door endotheliale cellen. We hebben een methode ontwikkeld voor het bepalen van de endotheliale funktie waarbij acetylcholine door de huid wordt afgegeven, gebruikmakend van iontoforese, en de vasculaire responsen worden gemeten via laser-Doppler beeldvorming. Deze technieken worden gebruikt bij vele patiënten met cardiovasculaire aandoeningen waar endotheliale dysfunktie en verstoorde vasodilatatie gebruikelijk zijn. We hebben hier deze methodologie toegepast om cholinergische aktiviteit bij CVS [22 patiënten die voldeden aan de CDC criteria vergeleken met evenveel gematchte controles] te onderzoeken en te bekijken of het gerapporteerd bewijs voor cholinergische gevoeligheid van het centraal zenuwstelsel bij deze patiënten wijdverspreid is.

Resultaten: Basale huid erythrocyten-flux was gelijkaardig bij patiënten met CVS en controles. De vasculaire responsen op acetylcholine waren significant hoger bij CVS. Daarentegen waren de the vasculaire responsen op natrium-nitroprusside niet significant verschillend tussen de groepen. […]

Bespreking: De resultaten tonen of verhoogde cholinergische aktiviteit in de perifere micro-circulatie aan bij patiënten met CVS. Deze versterking was specifiek voor acetylcholine; de vasculaire responsen op natrium-nitroprusside waren gelijkaardig.

We konden niet bepalen waarom de CVS-patiënten acetylcholine super-sensitiviteit vertonen in de micro-circulatie van de huid. Bewijs bij muizen behandeld met cholinesterase-inhibitoren suggereert dat cholinergische stimulatie veranderingen bevordert in de genen die het acetylcholine-metabolisme reguleren en dat dergelijke veranderingen worden bevorderd door stress. Of zo’n veranderingen van de cholinergische tonus toepasbaar zijn op het acetylcholine-metabolisme in het vasculair endothelium blijft echter speculatief. Er zijn meerdere manieren waarop het endotheliaal acetylcholine-mechanisme verantwoordelijk zou kunnen zijn voor cholinergische super-gevoeligheid. Acetylcholine veroorzaakt vasodilatatie via een reeks gebeurtenissen beginnend met zijn binding op muscarinische receptoren [zie ‘Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’] van het endotheliaal cel-oppervlak. Dit aktiveert G-proteïnen die de omzetting van L-arginine naar stikstof-oxide bevorderen, dat diffuseert in de gladde spier cellen en stimuleert guanylaat-cyclase tot het produceren van cyclisch GMP om zo relaxatie te veroorzaken. Aangezien de vasculaire responsen op natrium-nitroprusside niet verhoogd waren bij CVS-patiënten, suggereren we dat de verhoogde vasodilator-aktiviteit na acetylcholine is gesitueerd bij de muscarinische M3 receptor [type muscarinische receptor, bevindt zich op glad spierweefsel] of in het muscarinische receptor/ vasculaire gladde spier-cel mechanisme.

Veel van de symptomen bij CVS, zoals temperatuur-gevoeligheid, gastro-intestinale problemen, moeilijkheden met slaap en orthostatische intolerantie, zijn consistent met veranderde cholinergische aktiviteit. Onze bevindingen van verhoogde cholinergisch gemedieerde vasodilatatie zijn enkel gerelateerd met de vaso-aktieve eigenschappen van acetylcholine in het endothelium, die markant zijn voor zijn werking als een neurotransmitter. Niettemin is de respons van haarvaatjes in de huid op acetylcholine typisch voor bloedvaten elders in het lichaam. Dus hebben onze bevindingen mogelijks belangrijke implicaties voor kenmerken van het Chronische Vermoeidheid Syndroom waarbij vasculaire integriteit is betrokken.

De patiënten in deze studie waren heterogeen en ze hadden een diversiteit aan symptomen en ernst. We onderzochten de potentiële effekten van de duur van de ziekte-duur of algemene gezondheidstoestand op het tijdstip van de test. Een studie waabij meer specifieke criteria worden gebruikt, zal mogelijks verschillen in cholinergische aktiviteit bij verschillende groepen patiënten met CVS identificeren, zoals reeds werd gezien voor immuun-funktie.

Rheumatology (Oxford). 2001 Oct;40(10):1097-101

Onderzoek van cutane microvasculaire aktiviteit en ‘flare response’ bij patiënten met fibromyalgie

Al-Allaf AW, Khan F, Moreland J, Belch JJ, Pullar T

Rheumatic Disease Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee DD1 9SY, UK

Doelstellingen: De bepaling van microvasculaire aktiviteit in de huid van patiënten met het fibromyalgie-syndroom (FMS) in vergelijking met normal controles.

Methoden: Vijftien patiënten, die voldoen aan de ‘American College of Rheumatology’ criteria voor FMS, en 15 gezonde controles gematcht voor leeftijd en geslacht werden bestudeerd. De microvasculaire aktiviteit van de huid bovenop de trapezius-spier [monnikskapspier, op de rug gelegen] werd gekwantificeerd gebruikmakend van iontoforese van acetylcholine en natrium-nitroprusside. We bestudeerden ook de ‘axon reflex flare reaction’ [‘opflakkering’; reaktie na een mechanische, chemische of elektrische stimulatie doordat C-vezels over-prikkeling van de axonen veroorzaken; dit leidt tot aktivatie van inflammatoire mediatoren en dus verwijde bloedvaten] via continue (gedurende 10 min.) iontoforese van acetylcholine om een ring van nociceptor [een sensorische receptor die reageert op pijn] C-vezel uiteinden [dunne, langzaam geleidende zenuwen zonder schede waarvan de uiteinden gevoelig zijn voor alle vormen van weefselbeschadiging] in de huid te stimuleren.

Resultaten: Er was geen significant verschil in cutane vasculaire respons op kort-durende iontoforese van acetylcholine en natrium-nitroprusside bij drie verschillende dosissen. […] Er was ook geen significant verschil in de ‘flare response’ bij patiënten met FMS vergeleken met controle-individuen. [De ‘flare response’ is afhankelijk van excitatie van C-vezels. Het is dus onwaarschijnlijk dat de verhoogde pijngevoeligheid het resultaat is van verhoogde C-vezel funktie. Een normale ‘flare response’ wijst ook op een normale werking van het autonoom zenuwstelsel.]

Besluit: Er zijn geen significante verschillen in cutane microvasculaire reaktiviteit tussen patiënten met FMS en controle-individuen. [tegengesteld aan CVS]

Clin Physiol Funct Imaging. 2003 Sep;23(5):282-5

Acetylcholine geïnduceerde vasodilatatie verlengd in de perifere micro-circulatie van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Khan F, Spence V, Kennedy G, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK

Hoewel de etiologie van CVS onbekend is, zijn er een aantal meldingen geweest van abnormale doorbloeding in de cerebrale circulatie en systemische bloeddruk-defekten die zich manifesteren als orthostatische intolerantie. Geen enkele van deze fenomenen werd afdoende verklaard maar recente rapporten hebben cerebrale hypo-perfusie gelinkt met abnormaliteiten in het cholinergisch metabolisme. Onze groep meldde reeds eerder huid-vasodilatatie in respons op cumulatieve dosissen trans-dermaal acetylcholine (ACh), wat een verandering van de perifere cholinergische funktie impliceert. Om dit verder te onderzoeken, bestudeerden we het tijdsverloop van door ACh geïnduceerde vasodilatatie na een enkele dosis ACh bij 30 patiënten met CVS [gerecruteerd uit een lokale M.E.(cvs) support-groep; Fukada et al. research-criteria (CDC ’94)] en 30 gezonde controle-individuen gematcht voor leeftijd en geslacht. Er werden geen verschillen in piek vasodilatator-respons gezien tussen patiënten en controles maar de tijd nodig voor de ACh-respons om terug te keren naar basis-waarden was significant langer bij de CVS-patiënten dan bij controle-individuen. […] Verlenging van door ACh geïnduceerde vasodilatatie [ondersteunt de eerdere bevinding van significant hogere piek doorbloeding na cumulatieve dosissen ACh bij CVS] is suggestief voor een stoornis in cholinergische mechanismen in het vasculair endothelium van patiënten met CVS [duidend op een abnormaal trage verwijdering van ACh uit het vasculair endothelium], en is mogelijks verbonden met sommige van de ongewone vasculaire symptomen, zoals hypotensie en orthostatische intolerantie, die kenmerkend zijn voor de aandoening.

[Uit de bespreking:]

Gezien de gelijkaardige piek bloeddoorstroming na vasodilator bij CVS en controles in de huidige studie, is er geen reden om te veronderstellen dat de densiteit aan ACh-receptoren in het vasculair endothelium abnormaal is bij CVS-patiënten. Een mogelijke reden waarom we in de huidige studie geen hogere ACh piek responsen in de CVS-groep zien, is dat de dosis ACh minder was dan in het eerdere rapport.

Herstel van de vasodilator-respons op via de huid toegediend ACh is waarschijnlijk afhankelijk van verscheidene factoren, waarvan één de vasculaire expressie van acetylcholinesterase [AChE, enzyme dat zorgt voor de afbraak van ACh] zal zijn (gezien de link tussen cholinesterase enzymen in het bloed en de blijvende werking van ACh op endotheliale receptoren).

Speculerend: onze bevindingen zouden kunnen worden verklaard door onder-expressie [=> verminderde aktiviteit] van AChE op endotheliale cellen [verlengt de binding op muscarinische receptoren in het vasculair endothelium]. Er is bewijs dat expressie van AChE wordt geïnhibeerd in cholinergisch gevoelige cellen bij een infektie met herpes simplex virus-type 1 […]

Het werk dat hier wordt beschreven verstrekt nieuw bewijs voor de disruptie van ACh-mechanismen in de perifere circulatie van CVS-patiënten en het zou moeten worden beklemtoond dat speculatie hieromtrent beperkt is tot ACh als endothelium-afhankelijke vasodilator en niet als centrale of perifere neurotransmitter. De betekenis van deze bevinding in relatie tot de vasculaire integriteit van deze patiënten-groep moet nog worden bepaald. Eén van de kenmerken van CVS is echter de ontwikkeling van symptomen wanneer men rechtstaat en dit werd aangewezen als een variant van het posturaal orthostatisch tachycardie syndroom [POTS, versnelde hartslag bij de overgang van neerzitten naar rechtopstaan]. Het pathofysiologisch mechanisme van de chronische orthostatische intolerantie geassocieerd met CVS moet nog worden opgehelderd en niettegenstaande er meldingen geweest zijn dat het deels gemedieerd wordt door veneuze ‘pooling’ in de benen, lijkt er geen verhoogde capacitantie of uitzetbaarheid van been-aderen te zijn [De veneuze capacitantie vormt een maat voor het volume die de aders kunnen bevatten zonder verandering in veneuze druk.]. Een recente suggestie is dat er een defekt is in de regulering van lokale bloeddoorstroming, mogelijks met betrokkenheid van de huid-circulatie [Stewart JM. Pooling in chronic orthostatic intolerance: arterial vasoconstrictive but not venous compliance defects. Circulation (2002); 105: 2274-2281] en onze bevindingen van een verlengde vasodilatatie in respons op ACh […] suggereert dat signaliseringsmechanismen werkend op het vasculair endothelium mogelijks betrokken zijn bij het type POTS dat geassocieerd is met CVS. Als verhoogde bloeddoorstroming van de huid in respons op cumulatieve dosissen ACh wordt gemedieerd door een verlenging van de respons […], dan is het verder bestuderen van de werking van ACh als een endothelium-afhankelijke vasodilator gerechtvaardigd, vooral in die CVS-patiënten waarbij chronische orthostatische intolerantie een significant symptoom is.

Clin Sci (Lond). 2004 Feb;106(2):183-9

Perifere cholinergische funktie bij mensen met het Chronische Vermoeidheid Syndroom, ‘Gulf War’ syndroom en ziekte volgend op blootstelling aan organofosfaten

Khan F, Kennedy G, Spence VA, Newton DJ, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee DD1 9SY, Scotland, U.K

In de huidige studie onderzochten we of de perifere cholinergische abnormaliteiten die we eerder rapporteerden bij patiënten met CVS ook aanwezig zijn bij ‘Gulf War syndrome’ (GWS) en bij landbouw-arbeiders die werden blootgesteld aan organofosfaat-pesticiden, waarbij inhibitie van cholinesterase specifiek is betrokken. We keken ook of deze abnormaliteiten mogelijks te wijten zijn aan een vermindering van de aktiviteit van cholinesterase op het vasculair endothelium. We gebruikten laser-Doppler beeldvorming om de huid-doorbloeding van de voor-arm in respons op iontoforese van acetylcholine en van methacholine (dat resistent is voor de afbraak door cholinesterase) te meten bij patiënten met CVS, GWS en personen met een ziekte-geschiedenis na uitgesproken blootstelling aan organofosfaten, alsook bij gematchte hezonde controles.

De respons op acetylcholine was significant hoger bij patiënten met CVS dan bij controles maar was normaal bij personen met GWS en zij die waren blootgesteld aan organofosfaten.

De methacholine-respons [Methacholine is bijna identiek aan acetylcholine maar het is veel minder onderhevig aan cholinesterase, het enzyme dat de effekten van acetylcholine beperkt door het te verwijderen van de muscarinische receptoren.] was hoger dan de acetylcholine-respons bij alle patient-groepen uitgezonderd deze met CVS, waar er geen verschil was tussen de responsen. Alhoewel er veel klinische gelijkenissen zijn tussen deze drie ziekten, wijzen onze resultaten enkel bij CVS-patiënten op perifere cholinergische abnormaliteiten in het vasculair endothelium. Dit suggereert dat dit syndroom een andere etiologie heeft, waarbij mogelijks inhibitie van vasculair cholinesterase is betrokken.

[Uit de bespreking:]

Endotheliale dysfunktie zou de responsen op acetylcholine én methacholine beïnvloeden. Een abnormale cholinesterase-aktiviteit zou hoofdzakelijk echter enkel de respons op acetylcholine beïnvloeden en een minimaal effekt on de methacholine-respons hebben. Gezien geen verschil werd gevonden tussen acetylcholine- en methacholine-responsen bij CVS, ondersteunen de resultaten de hypothese dat de cholinergische aktiviteit abnormaal is, misschien met betrokkenheid van cholinesterase.

[…] We concluderen [ondersteund door wetenschappelijke literatuur] dat het overheersend mechanisme van cholinergische vasodilatatie wordt gemedieerd door het endothelium. […]

Het moet worden beklemtoond dat gevoeligheid voor acetylcholine niet diagnostisch is voor CVS […]. Onze gegevens tonen echter een trend bij CVS-patiënten voor een acetylcholine-respons die groter is dan bij controles en deze bevinding is uniek voor de ziekte. […] Patiënten met CVS en GWS zijn even geïnvalideerd […]. Andere indicatoren die mogelijks de endotheliale funktie beïnvloeden, zoals bloeddruk en serum-cholesterol, waren gelijk en niet verschillend van controles.

[…]

REVIEW

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004 Apr;70(4):403-7

Acetylcholine gemedieerde vasodilatatie in de microcirculation van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom

Spence VA, Khan F, Kennedy G, Abbot NC, Belch JJ

Vascular Diseases Research Unit, University Department of Medicine, Ninewells Hospital & Medical School, Dundee DD1 9SY, UK

[In dit overzichtsartikel worden bovenstaande artikels besproken.]

[…]

Tijdens experimenten bij gezonde vrijwilligers [DJ Newton, F Khan, JJF Belch. Assessment of microvascular endothelial function in human skin. Clin Sci 2001; 101: 567-72] werden enkelvoudige dosissen ACh (1%), bradykinine (0,06%), substantie-P (0,06%) [endothelium-afhankelijke vasodilatoren] en natrium-nitroprusside (SNP, 1%) [endothelium-ONafhankelijk) toegediend […]. Later, bij CVS-patiënten en controle-individuen […] was basale perfusie normaal en de piek-responsesn op ACh, BK en NO waren ook normaal. Er was een significant verhoogde respons op SP bij CVS […]. Het is mogelijk dat dit het gevolg is van een verhoogde gevoeligheid voor SP wat betreft zijn histamine-afgevende eigenschappen. Gevoeligheid voor histamine is betrokken bij de pathogenese van CVS. We stellen daarom voor dat er geen wijdverspreide upregulering van endotheliale G-proteïne receptoren [zie hierboven] bij CVS-patiënten is.

[…]

De beschikbare gegevens kunnen wijzen op onder-expressie van AChE in het endothelium van CVS-patiënten maar er zijn eigenlijk meerdere mogelijke mechanismen voor de vasodilatatie na stimulatie van de ACh muscarinische receptor.

[voor experten:] Onder normale omstandigheden met een intact endothelium wordt gedacht dat het door calcium geaktiveerde NO-mechansime verantwoordelijk is voor de belangrijkste component van acetylcholine-gemedieerde vasodilatatie. Fosfolipase-A2 geaktiveerd prostacylcine (PGI2) draagt ook bij tot vasodilatatie en de contributie van dit mechanisme aan totale relaxatie kan worden bepaald door blokkage met cyclo-oxygenase inhibitoren zoals aspirine.

Onder pathologische omstandigheden waarbij het NO-mechanisme verstoord is, kan ‘endothelium-derived hyperpolarising factor, EDHF’ echter ook een prominente vasodilator zijn. Dit wordt geaktiveerd door een cytochroom-P450 epoxygenase zoals epoxyeicosotrieenzuur (EET), dat een metaboliet is van arachidonzuur (AA) [de vetzuur-hypothese]. Wat elk van deze mechanismen bijdragen aan de verhoogde gevoeligheid voor ACh bij CVS-patiënten is intrigerend en zal verder onderzoek moeten uitwijzen.

[…]

Blog op WordPress.com.