CVS-subgroep met POTS

In een overzicht-artikel in het ‘European Journal of Clinical Investigation’ (Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic literature review) sommen Nijs et al. op wat in de literatuur bekend is over het (dys)funktioneren van het autonoom zenuwstelsel bij CVS. Uit hun analyse komt o.a. het volgende naar voor. Kantel (‘head-up tilt’) -testen geven een hogere hartslag aan bij kanteling vanuit ruglig en er is goed bewijsmateriaal voor een daling van de bloeddruk op het einde van de kanteling. Er is matig bewijs (subgroepen?) voor POTS bij rechtopstaan (versnelde hartslag) en lagere HRV tijdens de slaap (verhoogde sympathische aktiviteit, ‘hypervigilantie’). Ze besluiten (wat de aandachtige lezer van deze paginas al wist) dat er wel degelijk verschillen zijn met gezonde controles en dat er bewijs is voor een verhoogde prevalentie van POTS en dysfunktie van het AZS.
Overzicht-studies kunnen richtingen aanwijzen maar sommige onderzoekers staan al veel verder. Julia Newton & haar team (zie de stukken over hun eerdere studies, elders op deze paginas) geven hier aan hoe ze aan de hand van o.a. analyse van de autonome funktie (hartslag-variabiliteit) en haemodynamische responsen – linker ventrikel ejectie-tijd (zie hieronder) en daling van de systolische bloeddruk bij staan – nauwkeurig een subgroep van CVS-patiënten kunnen onderscheiden en dus degenen kunnen identificeren waarbij therapie om de hartslag te controleren van nut zou kunnen zijn.
Voor meer uitleg over HRV zie o.a. ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’, ‘Verstoorde bloeddruk-variabiliteit bij CVS – een potentiële biomerker’ en ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS’ …

————————-

J Intern Med (2013) 273(5): 501-10

Clinical characteristics of a novel subgroup of Chronic Fatigue Syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome

Lewis I, Pairman J, Spickett G, Newton JL
Institute for Ageing & Health, Newcastle University, Newcastle, UK

Samenvatting
DOELSTELLINGEN: Een significant deel van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) heeft ook posturaal orthostatisch tachycardie syndroom (POTS). Het was onze bedoeling deze patiënten te karakteriseren en hen te differentiëren van CVS-patiënten zonder POTS in termen van klinische en autonome kenmerken.

METHODES: Een totaal van 179 patiënten met CVS (1994 CDC criteria) die één van de grootste door het ‘Department of Health’ gefinancierde CFS klinische diensten voor CVS bezochten, werden in deze studie opgenomen. De uitkomst-metingen waren de volgende: (a) instrumenten voor de beoordeling van de symptomen waren de ‘fatigue impact scale’, de ‘Chalder fatigue scale’, de ‘Epworth sleepiness scale’ (ESS), de ‘orthostatic grading scale’ (OGS) en de ‘hospital anxiety and depression scale’ (HADS-A & -D, respectievelijk), (b) analyse van de autonome funktie inclusief hartslag-variabiliteit en (c) hemodynamische responsen inclusief linker ventrikel ejectie-tijd en daling van de systolische bloeddruk bij staan.

RESULTATEN: CVS-patiënten met POTS (13%, n = 24) waren jonger (29 ± 12 vs. 42 ± 13 jaar, P < 0.0001), minder vermoeid (Chalder vermoeidheid-schaal 8 ± 4 vs. 10 ± 2, P = 0.002), minder depressief (HADS-D 6 ± 4 vs. 9 ± 4, P = 0.01) en hadden minder hypersomnolentie [overdreven slaperigheid] overdag (ESS 7 ± 6 vs. 10 ± 5, P = 0.02), vergeleken met patiënten zonder POTS. Daarnaast vertoonden ze grotere orthostatische intolerantie (OGS 11 ± 5; P < 0.0001) en autonome dysfunktie. Een combinatie van ESS ≤ 9 en OGS ≥ 9 identificeert CVS-patiënten met POTS nauwkeurig met 100% positieve en negatieve voorspellende waarden.

BESLUITEN: De aanwezigheid van POTS bakent een afzonderlijke klinische groep CVS-patiënten, met fenotypische kenmerken die hen differentiëren van deze zonder POTS, af. Een combinatie van gevalideerde instrumenten voor klinische beoordeling kunnen met een hoge nauwkeurigheid-graad bepalen welke CVS-patiënten POTS hebben, en zodoende mogelijks deze die verder onderzoek en overwegingen naar behandeling ter controle van de hartslag toe vereisen, identificeren.

Inleiding
[…]
Abnormaliteiten van het vasculair systeem en de regulering ervan door het autonoom zenuwstelsel (in het bijzonder in respons op staan) worden courant gevonden bij patiënten met CVS; wat resulteert in een sterke associatie tussen CVS en dysautonomie [funktie-stoornis van het autonoom zenuwstelsel]. Posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS), een vorm van dysautonomie, wordt bij 29% van de CVS-patiënten gevonden [Hoad A, Spickett G, Elliott J, Newton J. Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognised condition in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med. (2008) 101: 961-5], terwijl vermoeidheid door bijna 50% van degenen met POTS wordt ervaren.

De diagnose POTS wordt gesteld wanneer symptomen van orthostatische intolerantie gepaard gaan met een toename van de hartslag bij rechtopstaan. De resultaten van eerdere studies hebben gesuggereerd dat POTS aan de basis ligt van de orthostatische intolerantie die wordt gezien bij de meerderheid van de CVS-patiënten [Stewart JM. Autonomic nervous system dysfunction in adolescents with postural orthostatic tachycardia syndrome and Chronic Fatigue Syndrome is characterized by attenuated vagal baroreflex and potentiated sympathetic vasomotion. Pediatr Res (2000) 48: 218-26]. Het is tot nu toe onduidelijk of POTS een afzonderlijke klinische entiteit is verschillend van CVS, of dat patiënten met POTS een subgroep van mensen met CVS vormen met bijzonder uitgesproken symptomen.

In de huidige studie ondergingen individuen met CVS een klinische beoordeling met inbegrip van een aantal instrumenten voor symptoom-beoordeling, analyse van de autonome funktie en metingen van de hemodynamische respons op staand. Het primair doel van de studie was om te bepalen of CVS-patiënten met en zonder POTS kunnen worden gedifferentieerd op basis van de symptomen, hartslag-variabiliteit (HRV) en linker ventrikel ejectie-tijd (LVET). Combinatie van de resultaten van deze beoordelingen zou kunnen leiden tot de identificatie van een afzonderlijk klinisch subtype van CVS. Een tweede doelstelling was een klinisch instrument te identificeren om de voorspelling van POTS bij CVS-patiënten te helpen, wat het management van patiënten met beide aandoeningen zou kunnen verbeteren.

Methodes
Recrutering van de deelnemers
[…] POTS: symptomen van orthostatische intolerantie geassocieerd met een toename qua hartslag (uit lig naar stand) van > 30 slagen per min of en hartslag van > 120 slagen per min onmiddellijk na staan of tijdens 2 min staan. […]

Uitkomst-metingen
[…]
‘Orthostatic grading scale’ (OGS) bepaalt de symptomen van orthostatische intolerantie te wijten aan orthostatische hypotensie (ernst, frequentie en interferentie met dagelijkse aktiviteiten). De OGS bestaat uit 5 items (score telkens van 0-4).
De autonome funktie werd bepaald via HRV, baroreflex-sensitiviteit en de ‘baroreceptor effectiveness index’ (kwantificeert het aantal keer dat de baroreflex [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] de sinus-knoop [de belangrijkste ‘pacemaker’ van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren] aanstuurt). […]
LVET is het interval tussen opening en sluiting van de aorta-klep (systole). […]
[…]

Resultaten
[…]
Kenmerken van de subgroep met POTS
De CVS-groep werd in 2 verdeeld op basis van de aanwezigheid van POTS: 13% (n = 24) mét en 87% (n = 155) zónder POTS. […] Er waren geen verschillen qua aantal mannen, duur van de CVS, gewicht of BMI. […] Orthostatische symptomen waren significant waarschijnlijker in de POTS-CVS groep: 2/3 (n = 8) scoorden > 9 op de OGS. […]

Autonome funktie in de POTS-CVS subgroep
Individuen in de POTS-CVS groep hadden (t.o.v. niet-POTS-CVS) significant lagere, (a) lage-frequentie HRV (LF; overwegend sympathisch), (b) hoge-frequentie HRV (HF, overwegend parasympathisch) & (c) zeer lage-frequentie HRV (VLF).

De capaciteit van het linker ventrikel (LVET) om te reageren op orthostase was aanzienlijk gereduceerd bij patiënten in de POTS-CVS groep, hoewel deze een hogere hartslag in rust hadden. De baseline metingen van de systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk verschilden niet, zo ook de baroreflex-sensitiviteit en de ‘baroreceptor effectiveness index’. […] Er was geen significant verschil qua autonome funktie tussen de CVS-patienten die wel of geen antidepressiva namen.

Tijdens de 3 min staan, vertoonde de POTS-CVS subgroep een significant grotere daling van de systolische bloeddruk t.o.v. de niet-POTS-CVS subgroep. Verder vertoonde de POTS-CVS subgroep significant lagere RR 30:15 ratios (een meting voor dynamische, parasympathische aktiviteit tijdens staan [De hartslag wordt gemeten bij de overgang van liggen naar staan, de verhouding tussen de 30e en 15e slag na staan wordt berekend; een ratio > 1,07 wordt als normaal beschouwd.]), dan de subgroep zonder POTS (kleinere ratios worden als abnormaal beschouwd).
[…]

Bespreking
In een grote groep van goed gekarakteriseerde CVS-patiënten bleek 13% POTS te hebben. Er worden hier een aantal nieuwe bevindingen gepresenteerd. Ten eerste beschrijven we een afzonderlijke klinische subgroep CVS-patiënten met POTS doe jonger zijn, minder depressie en slaperigheid overdag rapporteren, en significant meer orthostatische symptomen en een verminderde capaciteit van het linker hart-ventrikel in respons op staan hebben, gekoppeld met een veel hogere systolische bloeddruk na rechtopstaan, vergeleken met de gehele groep. In termen van onderliggende autonome verschillen had de POTS-CVS groep een verminderde sympathische en parasympathische funktie. Ten tweede: door zijn ‘laag plafond effekt’ [zie hieronder] blijkt de Chalder vermoeidheid-schaal géén goede indicator voor veranderingen qua vermoeidheid-graad bij patiënten met CVS. Ten derde: een combinatie van gevalideerde klinische beoordeling-instrumenten zoals hartslag-respons op staan en OGS- & ESS-scores kunnen worden gebruikt om met grote nauwkeurigheid CVS-patiënten met POTS te voorspellen, en dus degenen waar verder onderzoek en overweging nodig is wat betreft therapie om de hartslag te controleren, mogelijks identificeren.

Patiënten in de POTS-CVS subgroep waren significant jonger. Dit staat in contrast met een eerdere studie waar een dergelijk verschil qua leeftijd tussen CVS-patiënten met en zonder POTS niet werd gevonden. Er werden in de vroegere studie echter minder individuen opgenomen (63 vs. 179) en de gemiddelde leeftijd was hoger (47 ± 12 vs. 40 ± 13 jaar). Daarom geloven wij, op basis van onze resultaten van deze grote CVS-groep, dat CVS-patiënten met POTS waarschijnlijk jonger zijn dan deze zonder POTS. De POTS/CVS-subgroep had een minder mate van depressie, vergeleken met de hogere mate van de oudere, niet-POTS/CVS-subgroep. Daarnaast werden er meer antidepressiva gebruikt door alle CVS-individuen, ongeacht de aanwezigheid van depressie (volgens de HADS). Dit zou een slechtere sensitiviteit van de test kunnen weerspiegelen of een óngerechtvaardigd geloof door de bredere medische gemeenschap dat antidepressiva een doeltreffende behandel-optie zouden zijn voor vermoeidheid en CVS.

We vonden meer slaperigheid overdag bij de CVS-patiënten. Dit stemt overéén met de bevindingen van 3 eerdere studies waarbij hoge gemiddelde ESS-scores bij CVS werden gevonden (10,5 – 8,8 – 10,5). Terwijl de niet-POTS/CVS-groep in de huidige studie voor CVS-patienten typische waarden qua slaperigheid tijdens de dag vertoonde, melde de POTS/CVS-groep sterk gedaalde waarden. Aangezien echter slechts scores van 10-24 voor de ESS significante slaperigheid tijdens de dag weerspiegelen, ondersteunen onze bevindingen de eerdere besluiten dat CVS niet in de eerste plaats een hypersomnolentie ziekte is.

Patiënten in de POTS/CVS-subgroep vertoonden grotere autonome dysfunktie dan degenen in de niet-POTS/CVS-groep, met verminderde waarden qua LF-HRV, HF-HRV, VLF-HRV [HRV-freqenties] en RR 30:15 (een merker voor de parasympathische funktie). Meer autonome dysfunktie is consistent met onze bevindingen van een grotere last qua orthostatische symptomen bij dezelfde patiënten, waarbij meer orthostatische symptomen correleert met verminderde LF-HRV en HF-HRV. Meer autonome dysfunktie in de POTS/CVS-subgroep ondersteunt de notie dat CVS een aandoening is van het centraal zenuwstelsel, waarbij hypersensitivieit onder de vorm van centrale sensitisatie evident is bij CVS. Centrale sensitisatie bij CVS zou sommige van de symptomen van deze aandoening, inclusief post-exertionele malaise, kunnen verklaren – het autonoom zenuwstelsel zou niet in staat zijn adequaat te reageren op de fysieke stressoren van inspanning.

Naast de grotere autonome dysfunktie zagen we ernstiger cardiovasculaire dysfunktie bij de patiënten met POTS: grotere dalingen van de systolische bloeddruk na rechtop staan en significant verminderde capaciteit van het linker ventrikel (LVET). Deze bevindingen zijn consistent met bewijsmateriaal voor een verstoorde hart-funktie en gedaald bloed-volume bij CVS-patiënten.

Het geobserveerde ‘laag plafond effekt’ bij de Chalder vermoeidheid-schaal in deze studie was consistent met eerdere bevindingen. Goudsmit et al. [Bulletin of the IACFS/ME (2008) 16: 4-10; zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’] merkten op dat 50% van de CVS-patiënten de hoogst mogelijke score hadden op deze schaal, terwijl 77% de 2 hoogst mogelijke scores hadden. De auteurs merkten een uitgesproken overlapping tussen patiënten die zichzelf als matig of ernstig ziek achten, maar toch de hoogst mogelijke score op de Chalder vermoeidheid-schaal hadden.

We toonden hier aan dat hoewel er enige correlatie is tussen the de Chalder vermoeidheid-schaal en de FIS, er een uitgesproken discrepantie blijft tussen wat individuen rapporteren wat betreft vermoeidheid, gebruikmakend van deze 2 schalen. Individuen die de hoogste mogelijke Chalder vermoeidheid-score van 7 rapporteerden, scoorden FIS-scores tussen 44 en 156. Er is meer research nodig om dit effect van de Chalder vermoeidheid-schaal te onderzoeken. Ondertussen kunnen echter problemen ontstaan in klinische omstandigheden aangezien degenen met een maximum baseline score geen verandering qua vermoeidheid zullen kunnen waarnemen tijdens of na behandeling, en daarom zal het lijken alsof ze niet-responsief zijn op behandeling.

Deze studie heeft enkele beperkingen. Door de geringe grootte van de POTS/CVS-subgroep (n = 24) blijven vergelijkingen tussen deze patiënten en niet-POTS/CVS moeilijk en zodoende zijn studies nodig die onze bevindingen bevestigen in andere centra. Daarnaast gebruikten we een aantal vragenlijsten en als zodanig wordt hun het accuraat invullen beïnvloed door de motivatie van de patient. De vragenlijsten waren echter kort en werden reeds in talrijke andere studies gebruikt. Ook zijn, volgens onze ervaring, CVS-patiënten heel coöperatief en bereidwillig tot medewerking aan research-studies, veel meer dan patiënten met andere ziekten; dit gedeeltelijk omwille van de wijdverspreide negatieve impressie over CVS. Dit kan echter leiden tot een zekere selektie-bias, aangezien meer symptomatische patiënten – zoals deze die ook POTS hebben – meer symptomen kunnen rapporteren. Dit versterkt de nood onze bevindingen in andere centra te reproduceren.

Het was onze bedoeling te bepalen of CVS-patiënten met/zonder POTS kunnen worden gedifferentieerd op basis van klinische en autonome kenmerken om te identificeren of de aanwezigheid van POTS een afzonderlijke subgroep van patiënten weerspiegelt. Gebruikmakend van een grote, goed gekarakteriseerde groep cohort CVS-patiënten, hebben we voor het eerst een subgroep met POTS gekarakteriseerd.

Tot besluit: CVS-patiënten met POTS weerspiegelen een aparte subgroep van mensen met CVS; ze zijn jonger, hoofdzakelijk vrouwen en melden vermindere hypersomnolentie overdag en depressie. Verder vertonen patiënten met POTS grotere orthostatische intolerantie en symptomen die hun levenskwaliteit aantasten. We stellen voor dat dit te wijten is aan een grotere onderliggende autonome dysfunktie, die bij behandeling zal leiden tot een verbetering van de funktionele stoornis en levenskwaliteit in deze subgroep van patiënten.