M.E.(cvs)-wetenschap

juli 7, 2017

Neuromusculaire belasting verhoogt symptoom-intensiteit bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 11:08 am
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie werd gefinancierd d.m.v. een beurs van het ‘Solve ME/CFS Initiative’. Het is een bevestiging van de hypothese (‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’) waar we het hier al eerder over hadden.

De deelnemers aan onderstaande studie werd gevraagd 15 min. in ruglig het gestrekt been te heffen (‘straight leg raise’, SLR) of (zonder dat ze het zelf wisten) een ‘nep’ beweging die de SLR nabootst maar geen lichamelijke belasting veroorzaakt. Daarbij werd hen gevraagd elke 5 min. het niveau aan te geven van hun vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid en andere symptomen. Na 24 uur werden dezelfde vragen gesteld. Het artikel spreekt voor zich. Het mag duidelijk zijn dat, gezien het feit dat een dergelijke belasting van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij CVS-patiënten te verergeren, er heel erg voorzichtig dient te worden omgesprongen met het voorschrijven van inspanning/training als therapie.

————————-

PlosOne (2016) 11: e0159386

Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue Syndrome

Peter C. Rowe (1,*), Kevin R. Fontaine (2), Megan Lauver (1), Samantha E. Jasion (1), Colleen L. Marden (1), Malini Moni (1), Carol B. Thompson (3), Richard L. Violand (4)

1 Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America

2 Department of Health Behavior, University of Alabama at Birmingham School of Public Health, Birmingham, Alabama, United States of America

3 Department of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, United States of America

4 Rick Violand, PT LLC, Ellicott City, Maryland, United States of America

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe, multi-systemische aandoening die invaliderend kan zijn. CVS-symptomen kunnen worden uitgelokt door verhoogde fysieke of cognitieve aktiviteit, en door orthostatische stress. In preliminair werk merkten we op dat bij aangetaste individuen CVS-symptomen ook kunnen worden opgewekt door toepassing van longitudinale neurale en ‘soft-tissue’ [weefsels die andere strukturen en organen verbinden, ondersteunen of omgeven; zoals bv. pezen, ligamenten, huid, vet, spieren, zenuwen en bloedvaten] belasting van de ledematen en de ruggegraat. In de studie hier maten we de responsen op een ‘straight leg raise’ [opheffen van een gestrekt been] neuromusculaire belasting bij individuen met CVS en gezonde controles. We lieten 60 individuen met CVS en 20 gezonde controles ofwel een passieve ‘straight leg raise’ (echte neuromusculaire belasting) in ruglig of een ‘sham’ [nep/valse/geveinsde] ‘straight leg raise’ van 15 minuten uitvoeren (willekeurige toewijzing). De primaire uitkomst-meting was het verschil in symptoom-intensiteit tussen de scores tijdens en 24 uur na het manoeuvre vergeleken met ‘baseline’. Scores voor vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen & hoofdpijn werden individueel gemeten op een 0-10 schaal, en opgeteld om te komen tot een samengestelde symptoom-score. Vergeleken met CVS-individuen in de groep die de ‘sham’ belasting kreeg, rapporteerden de CVS-individuen in de groep met de echte belasting significant meer lichamelijke pijn (P = 0.04) en concentratie-moeilijkheden (P = 0.02), alsook verhoogde samengestelde symptoom-scores (allemaal P = 0.03) tijdens de belasting. Na 24 uur waren de symptoom-intensiteit verschillen significant groter voor de CVS-individuen die de echte belasting ondergingen wat betreft het individueel symptoom duizeligheid (P = 0.001) en voor de samengestelde symptoom-score (P = 0.005). Tijdens en 24 uur na de echte belasting, hadden CVS-individuen significant hogere individuele en samengestelde symptoom-intensiteit veranderingen t.o.v. de gezonde controles. We besluiten dat een longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij mensen met CVS te verhogen gedurende 24 uur. Deze bevindingen ondersteunen onze preliminaire observaties omtrent verhoogde mechanische sensitiviteit als mogelijke bijdragende factor voor het uitlokken van symptomen van deze aandoening.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CFS), dikwijls ook Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) genoemd, is een complexe, multi-systemische aandoening die wordt geassocieerd met een substantiële aantasting van de niveaus van aktiviteit en levenskwaliteit van voor de ziekte. Individuen met CVS vertonen meer symptomen tijdens en na verscheidene fysiologische belastingen, zoals fysieke inspanning, orthostatische stress en cognitieve taken. We rapporteerden dat een andere fysiologische uitdaging – neuromusculaire belasting – ook het potentieel heeft symptomen te verzwaren bij mensen met CVS. In een verkennende studie die blootstelling aan een periode van 12 minuten van progressief toenemende passieve ‘straight leg raise’ (SLR) in ruglig omvatte, vertoonden 2 jonge volwassenen met CVS een uitgesproken stijging qua vermoeidheid, cognitieve dysfunktie, duizeligheid en zicht-vervaging [Rowe PC, Fontaine KR, Violand RL. Neuromuscular strain as a contributor to cognitive and other symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Front Physiol. (2013) 4: 115]. Deze bevindingen werden uitgebreid in een grotere studie, waar 48 adolescenten en jonge volwassenen met CVS significant meer een abnormaal beweging-bereik hadden dan gezonde controles gematcht voor geslacht en mate van gewricht-hypermobiliteit. Bovendien hadden CVS-patiënten – in respons op bewegingen bij een fysiek onderzoek die bijdroegen tot een uitrekkende belasting van het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’ – meer kans op het ontwikkelen van abnormale symptomatische responsen op deze individuele manoeuvres/bewegingen en op de globale lichamelijke evaluatie [Rowe PC, Marden CL, Flaherty M, Jasion SE, Cranston EM, Johns AS, et al. Impaired range of motion of limbs and spine in Chronic Fatigue Syndrome. J Pediatrics. 2014; 165: 360-366]. Samen genomen zijn deze observaties consistent met een verminderde werking van het zenuwstelsel en de geassocieerde bindweefsels bij individuen met CVS, en met de hypothese dat verhoogde mechanische gevoeligheid kan bijdragen tot de ontwikkeling en verergering van CVS-symptomen.

Deze studie werd ontworpen voor het verder onderzoek van deze interaktie tussen CVS-symptomen en neuromusculaire belasting. We randomiseerden individuen met CVS en gezonde controles voor een echte passieve ‘straight leg raise’ neuromusculaire belasting of een ‘sham’ neuromusculaire belasting. Onze hypothese was dat de mensen met CVS die werden blootgesteld aan de echte belasting een grotere mate van symptoom-verergering zouden vertonen dan gezonde controles die aan dezelfde belasting werden blootgesteld, en dat de CVS-patiënten blootgesteld aan de echte belasting verhoogde vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen en hoofdpijn zouden rapporteren, alsook een grotere toename qua globale CVS-symptomen tijdens 24 uur na het manoeuvre, in vergelijking met zij die de nep belasting ondergingen.

Methodes

Studie-deelnemers

1994 ‘International Chronic Fatigue Syndrome Study Group’ criteria voor CVS; 16-55 jaar. […] Exclusie-criteria […] breuken, verrekkingen, chirurgie, gekende neuropathie, artritis, […], zwangerschap of ernstige obesitas. Gezonde controles met zelf-gerapporteeerde CVS of fibromyalgie, POTS, NMH, terugkerende syncope of ander gezondheid-aandoeningen die pijn en vermoeidheid veroorzaken, werden uitgesloten.

[…]

Studie-ontwerp

Na het invullen van een aantal ‘baseline’ vragenlijsten en na onderstaande metingen te hebben ondergaan, werden de deelnemers ruglig gepositioneerd in rust gedurende 15 min om de hartslag (HR) en bloeddruk (BP) te stabiliseren. Daarna volgde 15 min echte neuromusculaire belasting of 15 min ‘sham’ test (gerandomiseerd). De HR, BP en symptoom-intensiteit werden elke 5 min beoordeeld tijdens en 5 min na de belasting (echt of nep). 24 uur na het studie-bezoek werden de deelnemers telefonisch gecontacteerd om de mate van hun symptomen aan te geven.

Vragenlijsten bij ‘baseline’

Voor de belasting (echt of nep) werden de deelnemers beoordeeld op hun gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit via:

  1. ‘Wellness score’, een deugdelijke en betrouwbare enkelvoudige meting die de respondenten vraagt een cijfer te geven aan hun algemeen gevoel van welzijn gedurende de voorbije maand (0 = dood; 100 = zo goed als een mens zich kan voelen as.
  2. ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI), een schaal met 20 items die vermoeidheid bevraagt. Hogere scores duiden op ergere vermoeidheid.
  3. Symptoom-intensiteit, een subjectief cijfer (0-10: 0 = geen symptomen; 10 = grootste intensiteit) dat de respondent geeft aan de symptomen vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-probelemen en hoofdpijn.
  4. ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ (WMFI), een subjectieve schaal voor 9 mentale vermoeidheid symptomen. Hogere scores duiden op slechtere cognitieve prestaties.
  5. ‘Centre for Epidemiologic Studies-Depression Scale’ (CES-D), een vragenlijst met 20 items die een depressieve stemming meet. Hogere scores geven een grotere last qua depressieve symptomen aan.
  6. ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een schaal met 21 items (elk item 0-3). Scores van 0-21, 22-36, >36 duiden op erg lage, matige en hoge angst, respectievelijk.

‘Baseline’ onderzoeken

Alle deelnemers ondergingen een ‘tender-point’ onderzoek (gevoeligheid op de 18 plaatsen gespecificeerd in de 1990 ‘American College of Rheumatology’ fibromyalgie klassificatie-criteria). Er werd ook getest voor gewricht-hypermobiliteit (Beighton score-methode).

Belastende en ‘sham’ manoeuvres

Er werd de deelnemers verteld dat het doel van de studie was om de manier te meten waarop een belasting van de zenuwen en spieren van de benen de gebruikelijke CVS-symptomen aantast. Ze (CVS en gezonde controles) werden 1:1 gerandomiseerd in 2 groepen: echte neuromusculaire belasting of een geveinsde belasting (allebei 15 min). Om te verzekeren dat het beweging-bereik voor de groepen gelijkaardig was en om dit beweging-bereik te vergelijken tussen CVS en gezonde controles, ondergingen alle deelnemers een meting van het beweging-bereik bij passieve SLR vóór de studie-procedure. Tijdens deze meting kregen de deelnemers de instructie te melden wanneer ze enige uitrekking van het been voelden, zelfs een lichte: en dit werd beoordeeld als de aanvang van uitrekking. De heup-hoek voor deze stretch-aanvang werd opgetekend, alsook de hoek van het uiterste bereik. Het uiterste bereik werd gedefinieerd als de heup-hoek waarbij de deelnemers aangaven dat ze niet wilden dat het been nog verder werd opgeheven.

Omdat het beweging-bereik varieert, specificeerden we geen vooraf-bepaalde SLR-hoek voor de neuromusculaire belasting, aangezien een bepaalde hoek een onvoldoende belasting zou geven voor mensen met een verhoogd beweging-bereik, en uitermate oncomfortabel zou zijn voor mensen met een beperkt beweging-bereik. Daarom kozen we de midden-weg tussen de ‘stretch’-aanvang en uiterste bereik als de hoek voor de passieve SLR bij de echte neuromusculaire belasting.

Voor de 15 min passieve SLR belasting, ondersteunde het research-personeel passief het niet-dominant been bij de hiel met de heup van de deelnemer in een hoek en de knie in het verlengde van de heup-hoek, halverwege tussen de aanvang van de uitrekking en het eind-bereik. Voor de 15 min ‘sham’ SLR, positioneerde het research-personeel het niet-dominant been in een hoek van 5 graden heup-flexie met opgerolde handdoeken achter de knie en enkel om de neurale belasting en de kans op de ontwikkeling van symptomen te minimaliseren. De deelnemers kregen de instructie niet aktief mee te helpen d.m.v. spier-contractie om de positie van het been te behouden. Irrelevante/onnodige lidmaat-bewegingen werden afgeraden, en conversatie tussen staf-leden en de deelnemer werd beperkt tot enkel de essentiële instructies.

Hartslag en bloeddruk werden gemeten bij ‘baseline’ en elke 5 min […]. Bij ‘baseline’, elke 5 min tijdens het manoeuvre en 5 min nadien, vroeg de research-assistent de deelnemers om hun symptoom-intensiteit (0-10) verbaal te rapporteren. We kozen een verbale respons omdat het opschrijven onpraktisch was (deelnemers in ruglig en dit zou een extra neuromusculaire belasting van de bovenste ledematen hebben betekend, die zou interfereren met het meten van de respons op SLR.

Er werd alle deelnemers gevraagd zich te onthouden van matig-inspannende fysieke aktiviteit in de periode tussen het einde van de test en het follow-up telefoontje 24 uur erna. Na 24 uur werd de deelnemers gevraagd om hun symptoom intensiteit (0-10) op dat moment op te geven, alsook 2 korte vragenlijsten (‘Wellness Score’ & WMFI) te beantwoorden.

Grootte van de studie-groep en randomisatie-procedures

De belangrijkste vergelijking was het verschil qua symptoom-scores tussen individuen met CVS blootgesteld aan de echte neuromusculaire belasting of het nep manoeuvre. We beschouwden een 10% hogere symptoom-score (voor de 5 CVS-symptomen […] tijdens het studie-manoeuvre en 24 uur later als klinisch significant. Een staal-grootte van 30 per groep voor mensen met CVS had 80% ‘power’ om een 10% hogere toename qua symptomen te detekteren bij zij die de echte neuromusculaire belasting ondergingen. We kozen een groep gezonde controles om na te gaan of de impact van de studie-manoeuvres bij de CVS-individuen verschilde van die bij gezonde individuen. Op basis van een ‘pilot’-studie die aantoonde dat er een minimale impact was bij gezonde individuen, schatten we dat 20 gezonde controles zou volstaan. Er werden 2 afzonderlijke randomisatie-sequenties aangehouden: één voor de mensen met CVS en één voor de gezonde controles. […]

Statistische analyse

[…] Om de veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores van ‘baseline’ naar respons op neuromusculaire belasting te evalueren, berekenden we 2 verandering-scores. Eén gebaseerd op de hoogste symptoom-intensiteit score (gerapporteerd tijdens de echte of ‘sham’ belasting), en de andere op de score 24 uur na de procedure. […]

Resultaten

Deelnemers

80 individuen (60 met CVS en 20 gezonde controles) registreerden voor de studie en ze vervolledigden allemaal het studie-protocol. Slechts 5 individuen in onze studie waren ingeschreven in de pediatrische CVS kliniek of had deelgenomen aan eerdere pediatrische CVS studies aan Johns Hopkins [University School of Medicine]. Er was geen verschil tussen CVS en gezonde controles wat betreft demografische variabelen.

Zoals verwacht rapporteerden individuen met CVS op alle metingen voor levenskwaliteit een significant slechtere funktie dan gezonde controles (P < 0.001). De gemiddelde (± SD) hoek van het middenpunt tussen de aanvang van uitrekking en het eind-bereik voor de SLR was 71 (± 14) graden voor de gezonde controles en 61 (± 17) voor de mensen met CVS (P = 0.02).  […]

De randomisering gaf gelijkaardige resultaten qua demografische, levenskwaliteit- en onderzoek-variabelen voor de belasting- en ‘sham’-groepen voor zowel gezonde controles als CVS-deelnemers.

Primaire uitkomsten

De individuele en samengestelde symptoom-intensiteit scores bij ‘baseline’, na 5, 10 & 15 min belasting, en 5 min & 24 uur nadien: 2 factoren beperkten het vermogen een echte verandering in symptomen te identificeren gebruikmakend van statistisch niet-aangepaste technieken. Ten eerste: vermoeidheid-intensiteit scores waren significant hoger bij ‘baseline’ voor de CVS’ sham’-groep dan de CVS belasting-groep (6,54 [± 1,67] vs. 5,38 [± 2,34]; P = 0.03). Ten tweede: bij de 60 CVS-deelnemers hadden 17% minstens één symptoom-score van 9 of 10 bij ‘baseline’, wat dus hun vermogen beperkte om een toename voor deze symptomen te rapporteren omwille van een plafond-effekt van de 0-10 schaal. Daarom gebruikten we regressie-analyse om de verschillen qua symptoom-intensiteit verandering na aanpassing voor ‘baseline’ waarden te onderzoeken.

Veranderingen qua individuele scores voor symptoom-intensiteit tijdens en 24 uur na het manoeuvre

CVS Belasting vs. Controle Belasting. We bekeken de voornaamste verschillen tussen groepen wat betreft symptoom-intensiteit (de hoogste symptoom-score tijdens de neuromusculaire belasting of na 24 uur minus de ‘baseline’ score). Vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan 15 min SLR, hadden CVS-deelnemers blootgesteld aan dezelfde neuromusculaire belasting een significant grotere gemiddelde verandering qua intensiteit van alle symptomen, aangepast voor ‘baseline’ waarden tijdens het manoeuvre. Bv.: de gemiddelde […] verandering in vermoeidheid-intensiteit was 2,78 punten hoger bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles, en de gemiddelde verandering qua lichamelijke pijn was bij hen 2,05 punten hoger bij. Ook 24 uur na het manoeuvre, had de CVS belasting groep een significant grotere verandering qua symptoom-intensiteit vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan de belasting voor alle symptomen uitgezonderd hoofdpijn.

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. Tijdens het manoeuvre, was het gemiddeld verschil tussen ‘baseline’ en piek symptoom-intensiteit 0,94 punten groter in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep voor lichamelijke pijn, en 1,13 punter hoger in de CVS belasting groep voor concentratie-problemen. Het gemiddelde verschil qua vermoeidheid-graad was 0,72 punten hoger in de belasting groep (lichtjes significant). Veranderingen qua duizeligheid-intensiteit of en hoofdpijn verschilden niet tussen de groepen tijdens de belasting.

Ondanks het feit dat er geen verschil was qua duizeligheid tijdens de belasting, hadden de mensen in de CVS belasting groep 24 uur na het manoeuvre gemiddelde scores die 1,75 punten hoger waren. Er waren geen andere veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores verschillend tussen de groepen 24 uur na het manoeuvre.

Veranderingen qua samengestelde symptoom-intensiteit scores tijdens en 24 uur na de belasting

CVS Belasting vs. Controle Belasting. Het gemiddeld verschil qua verandering van de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting was 9,46 punten hoger bij de CVS-deelnemers dan in gezonde controle groep (P < 0.001). Het gemiddeld verschil qua samengestelde symptoom-scores na 24 uur t.o.v. ‘baseline’ was ook hoger (P < 0.001).

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. CVS belasting deelnemers hadden een significant groter gemiddeld verschil van 3,52 punten voor de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting dan CVS-patiënten die werden blootgesteld aan het nep-manoeuvre. Het gemiddeld verschil voor de samengestelde symptoom-score lag 4,30 punten hoger in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep 24 uur na de belasting.

Aantal personen met veranderingen qua symptoom-intensiteit scores van ≥ 2 punten tijdens en 24 uur na de belasting

De hoge ‘baseline’ scores van 9 of 10 voor minstens één symptoom bij 17% dan de CVS-individuen betekende een potentieel tot het onderschatten van de grootte-orde van verandering qua symptomen in respons op het manoeuvre omwille van een plafond-effekt. Om dit aan te pakken voerden we ook een post-hoc analyse uit van het deel individuen dat een verhoging van minstens 2 punten voor minstens 1 symptoom, minstens 2 symptomen of minstens 3 symptomen tijdens en 24 uur na de belasting rapporteerde. Een significant hoger deel van de CVS belasting groep had een verhoging van minstens 2 punten qua symptoom-intensiteit voor minstens 1 symptoom (84% vs. 61%; P = 0.04), minstens 2 symptomen (63% vs. 36%; P = 0.04) of minstens 3 symptoms (47% vs. 14%; P = 0.01) t.o.v. de CVS ‘sham’ groep. Het verschil tussen CVS belasting en ‘sham’ was significant 24 uur na de test voor een verandering van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen (44% vs. 18%; P = 0.03).

De gemiddelde (± SD) ‘wellness’ score verschilde niet tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen 24 uur na de belasting [43 (± 18) vs. 48 (± 22); P = 0.40]; zo ook de ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ score [17 (± 9) vs. 15 (± 8); P = 0.25].

Secundaire uitkomsten

Verschillen qua hartslag en bloeddruk. De gemiddelde (± SD) systolisch BP was gelijkaardig voor de CVS belasting en sham groepen bij ‘baseline’ [121 (± 14) vs. 116 (± 17); P = 0.22], alsook de diastolische BP [71 (± 8) vs. 71 (± 10); P = 0.80) en de HR [72 (± 12) vs. 71 (± 12); P = 0.84]. Er waren geen verschillen tussen de groepen na 15 min belasting (alle P > 0.10).

Bespreking

De voornaamste bevinding van deze studie is dat een aangehouden longitudinale belasting toegepast op de neurale en zachte weefsels van het been geassocieerd waren met een verhoogde intensiteit van kardinale CVS-symptomen tijdens en tot 24 na het manoeuvre. De mensen met CVS blootgesteld aan een passieve SLR van 15 min hadden een significant grotere intensifiëring van alle symptomen vergeleken met gezonde controles blootgesteld aan dezelfde belasting, en een grotere verslechtering van symptomen dan CVS-individuen blootgesteld aan een geveinsde belasting. Bij de mensen met CVS was het verschil tussen de SLR- en ‘sham’-groepen evident als men de individuele symptomen lichamelijke pijn en verstoorde concentratie voor deze groepen vergeleek, en de gecombineerde symptoom-score. 24 uur na het studie-manoeuvre hadden de CVS-individuen in de belasting groep significant meer duizeligheid en een hogere gecombineerde symptoom-score dan degenen in de CVS ‘sham’ groep. Deze verschillen qua symptoom-intensiteit scores waren relatief bescheiden. De veranderingen qua symptoom-intensiteit waren duidelijker wanneer de toenames van de symptoom-scores van minstens 2 punten werden beoordeeld. Vergeleken met deze van de CVS ‘sham’ groep rapporteerde een significant hogere proportie van de CVS-individuen in de belasting-groep verhogingen van minstens 2 punten voor minstens 1, 2 of 3 symptomen tijdens het studie-manoeuvre (47% vs. 14% voor een verandering van minimum 2 punten voor ten minste 3 symptomen; P = 0.01), en een hoger aantal rapporteerde een toename van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen 24 uur er na (44% vs. 18%; P = 0.03).

Van belang: 24 uur na de test rapporteerden gezonde controles in de belasting-groep meer symptoom-veranderingen van minstens 2 punten voor eender wel symptoom (44% vs 9%), een lichtjes significant verschil. Hoewel de studie niet was ontworpen om statistische vergelijkingen tussen de 2 gezonde controle-groepen uit te voeren, suggereerden de geobserveerde symptoom-veranderingen dat de passieve SLR wellicht een brede fysiologische uitdaging is voor iedereen, maar inspanning, orthostatische stress en cognitieve stress worden veel intenser ervaren door mensen met CVS.

Deze bevindingen complementeren eerdere ‘pilot’-gegevens die een uitgesproken verandering qua vermoeidheid, mentale wazigheid en duizeligheid tijdens een progressieve toename bij 12 min SLR beschrijven [zie Rowe et al. (2013) hierboven]. Onze resultaten zijn ook een uitbreiding van een onderzoek omtrent het beweging-bereik van ledematen en ruggegraat bij 48 adolescenten & jong-volwassenen met CVS, en 48 gezonde controles gematcht voor geslacht en de graad van gewricht-hypermobiliteit. In dat onderzoek beoordeelden we het beweging-bereik in respons op courant-gebruikte technieken bij lichamelijk onderzoek die ook bijdragen tot de verlenging-belasting op het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’; met inbegrip van een passieve SLR van slechts enkele seconden lang. Van de 11 onderzochte lidmaat- en ruggegraat-gebieden hadden individuen met CVS een hoger mediaan aantal gebieden met abnormaal beweging-bereik (5 vs. 2, P < 0.001), en ze ontwikkelden meer abnormale symptomatische responsen op testen van het beweging-bereik dan gezonde controles [zie Rowe et al. (2014) hierboven].

Biomechanische en fysiologische overwegingen omtrent SLR

Hoewel de resultaten van deze studie bevestigen dat individuen met CVS een verhoogde gevoeligheid voor SLR hebben in vergelijking met gezonde individuen, zijn de mechanismen voor het omzetten van die neuromusculaire belasting naar verhoogde symptomen onbekend. De strukturele en biochemische responsen van het zenuwstelsel op fysieke stress en verlenging-belasting zijn relevant voor deze discussie. Gedurende de voorbije tientallen jaren hebben researchers de interaktie onderzocht tussen zenuw-mechanica en zenuw-funktie. De normale adaptatie van het zenuwstelsel aan het bereik van ledematen- en romp-beweging in het dagelijks leven omvatten accommoderende veranderingen in lengte en het glijden van de zenuwen in fasciale beddingen [fascia = bindweefsel-band onder de huid]. Bv.: de inhoud van het spinaal kanaal [wervelkanaal = kanaal binnenin de wervelkolom waarin zich ook het ruggenmerg bevindt] (inclusief hersenvliezen [meninges; lopen door tot aan het einde van het ruggemerg] en bloedvaten) moet verlengen om zich aan te passen aan een lengte-verandering van het spinaal kanaal van niet minder dan 5-9 cm, wanneer een persoon zich beweegt van een houding van volledige achterwaartse buiging van de ruggegraat naar volledige voorwaartse buiging. Het ruggemerg, de hersenvliezen en ondersteund vaatstelsel moeten veranderingen in lengte ondergaan om zich aan te passen voor deze verlenging van het kanaal zonder de conductiviteit of andere neurale funktie te wijzigen.

Het is goed bewezen in studies op lijken dat passieve SLR een caudale [naar de onderzijde toe] tractie uitoefent op de perifere zenuwen, ‘dorsal root’ ganglia, lumbosacrale zenuw-wortels, meninges en de sympathische keten van de benen. Er wordt verwacht dat de dicht bezenuwde thoracodorsale [aan de achterkant van de borstkas] fascia dezelfde krachten ondervindt. Bewijsmateriaal afkomstig van menselijke lijken en van experimenten bij dieren suggereren dat SLR ook een uitrekking-belasting over de ganse lengte van het ruggemerg geeft. De caudale verplaatsing van de lumbosacrale [overgang tussen lenden- (lumbale) wervels en bekken- (sacrale) wervels] zenuw-wortels en het ruggemerg bij levende wezens werd bevestigd. Via MRI-technieken identificeerde men een gemiddelde caudale verplaatsing van 3,5 mm van de conus medullaris [op een punt uitlopend onderste deel van het ruggemerg] bij 60° passieve SLR. Van belang: 60° passieve SLR is dezelfde gemiddelde verplaatsing die werd opgenomen voor de CVS-deelnemers in onze studie. Zodoende kon de neurale en ‘soft-tissue’ belasting een gelijkaardige caudale belasting hebben uitgeoefend op het ruggemerg en z’n omhulsels bij onze deelnemers.

Er kunnen 2 verdere fysiologische gevolgen van spanning op het ruggemerg tijdens SLR worden geconcludeerd. Ten eerste: verhoogde mechanische belasting binnen het ruggemerg – die kan worden veroorzaakt door verworven segmentale [van de rugwervels], positionele dysfunkties in de ruggegraat, of via ‘tethering’ [fixerende] of vervormende stressoren die de wervelkolom, dura [dura mater = het harde hersenvlies] en sympathische keten aantasten – zou een longitudinale opspanning van spinale bloedvaten kunnen veroorzaken; het resultaat daarvan is vernauwing van de diameter van het lumen [bloedvat-holte]. Bij dieren-experimenten werd aangetoond dat applicatie van een distractie-belasting op het ruggemerg [distractie speelt een rol bij veel ruggemerg-letsels; hier wordt bedoeld: een agitatie die leidt tot hyper-extensie (uitrekking)] resulteert in zuurstof-tekort in het ruggemerg, met als gevolg progressieve stoornissen van de bloeddoorstroming van het ruggemerg naar mate de belasting stijgt. Researchers hebben de beschikbaarheid van zuurstof voor neuronale mitochondrieën gemeten in een dieren-model voor ‘tethered cord syndrome’ [door uitrekking geïnduceerde funktionele aandoening geassocieerd met het fixatie (‘tethering’) -effekt van niet-elastisch weefsel op het caudaal ruggemerg, waardoor z’n beweging wordt beperkt]. Naar mate de belasting verhoogde was er bewijs voor […] mitochondriale dysfunktie. Japanese onderzoekers toonden aan dat de bloeddoorstroming in de zenuw-wortels gedaald was met gemiddeld 71% vergeleken met ‘baseline’ tijdens intra-operatieve SLR bij mensen met zenuw-wortel compressie te wijten aan uitgestulpte tussenwervel-schijven. Hoewel men zou verwachten dat SLR in onze studie niet ernstig genoeg is om te resulteren in de ischemische verandering die wordt gezien bij distractie of ‘tethered cord’, of bij de gedaalde bloeddoorstroming van de zenuw-wortels die wordt gezien bij ernstige degeneratie van tussenwervel-schijven, geven deze observaties het potentieel aan van passieve SLR belasting als bijdrage tot minstens voorbijgaande veranderingen qua endotheliale stress en voorbijgaande daling van de bloeddoorstroming naar de zenuw-wortels en mogelijks naar ruggmerg-neuronen.

Ten tweede: spanning van de SLR wordt doorgegeven van het epineurium [buitenste laag dicht onregelmatig bindweefsel rondom een perifere zenuw] van de nervus sciaticus [heupzenuw; ontspringt bij de lendenwervels] naar de durale omhulsels van de geassocieerde zenuw-wortels en naar de durale buis in het spinaal kanaal. Mest-cellen liggen verspreid over gans het zenuwstelsel, inclusief de dura. Mest-cellen staan er ook om bekend te degranuleren in respons op uitrekking. De afgifte van histamine, prostaglandinen en andere biologisch aktieve substanties in mest-cellen kan potentieel zowel acute als vertraagde symptomen veroorzaken in respons op SLR. Er werd gehypothiseerd dat mest-cel aktivatie een pathofysiologische factor is bij CVS [Theoharides TC et al. Chronic Fatigue Syndrome, mast cells and tricyclic antidepressants. J Clin Psychopharmacology. (2005) 25: 515-520; zoek ook ‘mest-cellen’ op deze paginas], alsook bij de pathogenese van symptomen in subsets patiënten met posturale tachycardie syndroom en gewricht-hypermobiliteit syndromen, 2 co-morbide aandoeningen met een verhoogde prevalentie bij CVS [Rowe PC et al. Orthostatic intolerance and Chronic Fatigue Syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Pediatr. (1999) 135: 494-499].

Speculaties aangaande de pathofysiologie van verhoogde symptomen in respons op SLR bij CVS

In de context van deze fysiologische correlaten van SLR: waarom zou dit manoeuvre geassocieerd zijn met slechts minimale verstoring bij gezonde individuen maar toch een significante verergering van de symptomen veroorzaken bij mensen met CVS? Theorieën over de pathogenese van CVS-symptomen impliceren verhoogde sensitiviteit van het zenuwstelsel voor fysieke, orthostatische en cognitieve stressoren [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest. (2012) 42: 203-212; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]. Onder de gehypothiseerde mechanismen voor zenuwstelsel-sensitiviteit: (a) een persistente en abnormale stress-respons op een waaier aan precipiterende en bestendigende omstandigheden, (b) reducties van de cerebrale bloeddoorstroming, een ‘downstream’ effekt dat leidt tot een verhoging van het anaëroob metabolisme, ondersteund door observaties omtrent verhoogd ventriculair lactaat bij CVS-patiënten t.o.v. gezonde of depressieve controles en (c) neuro-inflammatie in respons op infektie, auto-immune inflammatie of andere factoren. In een kleine gecontroleerde studie identificeerden Nakatomi et al. (gebruikmakend van PET-scanning) toegenomen binding van een ligand voor een 18 kDa translocator proteïne (TPSO) dat tot expressie komt op geaktiveerde microglia. Individuen met CVS vertoonden significant meer binding dan gezonde controles in het midden-brein, de pons en thalamus (allemaal P < 0.01); de binding was nauw gecorreleerd met vermoeidheid-graad, cognitieve stoornissen, pijn en metingen van depressie. Hoewel mechanismen voor microgliale aktivatie niet werden onderzocht in de studie van het team rond Nakatomi, zouden meerdere van de voorgestelde mechanismen voor CVS-symptomatologie consistent kunnen zijn met veranderingen in microgliale aktiviteit, inclusief gereduceerde cerebrale bloeddoorstroming, sympathische aktivatie, mest-cel aktivatie of volgehouden immunologische responsen op een initiërende infektie.

In het licht van deze observaties, speculeren we dat de toename qua CVS-symptomen na het opleggen van een normaal-gezien milde mechanische belasting zoals SLR consistent zou kunnen zijn met de aanwezigheid van een niet-meegaand of mechanisch gesensitiseerd zenuwstelsel. Dezelfde belasting wordt goed verdragen door personen met een niet-gesensitiseerd zenuwstelsel. De ontwikkeling van symptomen zoals concentratie-moeilijkheden en lichamelijke pijn binnen 15 min van de aanvang van de neuromusculaire belasting is consistent met SLR die een acute fysiologische respons opwekt, en die waarschijnlijk de autonome tonus of cerebrale bloeddoorstroming aantast. Het aanhouden of opkomen van verhoogde symptomen de 24 uur na de neuromusculaire belasting is analoog met de gen-expressie wijzigingen die werden gerapporteerd in de 24-48 uren na inspanning bij CVS [Light AR et al. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain. (2009) 10: 1099-1112].

Studie-beperkingen

Deze studie biedt een initiële beschrijving van de respons op SLR van mensen met CVS. Er waren meerdere beperkingen. We zijn er van overtuigd dat de CVS-deelnemers in de SLR en ‘sham’ belasting groepen gelijkaardige demografische karakteristieken, ziekte-duur en ernst, en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit hadden. Dit suggereert dat de randomisering succesvol was en dat de resultaten verschillen qua respons op het studie-manoeuvre weerspiegelen i.p.v. verschillen qua ziekte-ernst. Het dient nog te worden bezien of de resultaten die we rapporteren gelijkaardig zouden zijn in andere groepen met CVS, bij mensen met een andere ziekte-duur of individuen met een verschillend niveau qua fysiek funktioneren.

Fibromyalgie is een aandoening met een substantiële overlap met CVS: naar schatting 30-70% van de volwassen met CVS zijn aangetast. Sommigen van onze studie-populatie voldeden aan de criteria voor fibromyalgie maar we hebben niet geprobeerd om deze subset te differentiëren. Omdat de fibromyalgie ‘tender-point’ scores niet verschilden tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen bij ‘baseline’, is het onwaarschijnlijk dat er een onevenwichtige verdeling over de experimentele groepen zou zijn van mensen met fibromyalgie. In toekomstige studies kan de onafhankelijke impact van fibromyalgie worden geëvalueerd door het opnemen van groepen die enkel aan de CVS-criteria voldoen, fibromyalgie zonder CVS, of beide aandoeningen.

De studie was gerandomiseerd maar blindering van de deelnemers voor de graad van SLR was niet mogelijk. De mogelijkheid voor vooringenomen rapportering van symptoom-scores door individuen uit de belasting-groep kan niet worden uitgesloten.

We hebben geen metingen verricht die verder gaan dan de 24 uur dus kunnen we geen definitieve commentaar geven omtrent de duur van de symptoom-verergeringen na het manoeuvre. Niettemin suggereren onze resultaten dat neuromusculaire belasting een mechanisme is voor de generatie van post-exertionele verslechtering van symptomen, wat wordt beschouwd als een definiërend kenmerk van CVS. We hebben ook geen veranderingen van biomerkers gemeten op 24 of 48 uur, maar die zijn belangrijk genoeg om op te nemen in toekomstige studies.

De impact van de neuromusculaire belasting zou onderschat kunnen geweest zijn omdat sommige individuen symptoom-intensiteit scores hadden in het hoogste deel van het 0-10 meetbereik bij ‘baseline’. Zonder een objectieve maatstaf voor vermoeidheid en pijn, vertrouwden we op verbale zelf-rapportering van symptomen als primaire uitkomst. Voor degenen met een hoge ‘baseline’ score van 9 of 10, zou het onmogelijk zijn geweest te meten of symptomen substantieel erger werden na het SLR-manoeuvre. In toekomstige studies zouden mogelijke manieren om dit probleem aan te pakken kunnen zijn: individuen uitsluiten met de hoogste ‘baseline’ symptoom-scores, deelnemers vragen de graad van verbetering of verslechtering van symptomen op een Likert-schaal te rapporteren of het opnemen van een patient en klinicus globale score (die de symptoom-intensiteit scores kan aanvullen) voor klinische impressie van verandering op het einde van het manoeuvre. Gevalideerde metingen voor symptoom-verandering zoals de ‘Fatigue and Energy Scale’ hebben het potentieel een verbeterde methode te bieden voor het meten van verandering na provocatie-manoeuvres.

In een studie met gerandomiseerde toewijzing tot de fysiologische belasting, zijn elke gemeten verschillen tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen waarschijnlijk gerelateerd met het studie-manoeuvre. De randomisering zou de kans hebben verminderd van uitgesproken variabiliteit in de mate van orthostatische stress, lichamelijke inspanning of cognitieve stress in de 24 uur na het studie-bezoek. In afwezigheid van een aktiviteit-meting kunnen we echter een bepaalde invloed van deze factoren op de 24-uur symptoom-scores niet uitsluiten.

Individuen met CVS kunnen een verstoord beweging-bereik en mechano-sensitiviteit in gebieden buiten de onderste ledematen hebben, waardoor het SLR-manoeuvre misschien onvoldoende was om symptomen uit te lokken. Voor deze studie werd een eenvoudige neuromusculaire belasting geselekteerd die gemeenzaam is voor de meeste klinici, als een manier om het concept van mechanische belasting te introduceren. Toekomstige studies aangaande het fenomeen dat we hebben gezien kunnen verschillende plaatsen voor neuromusculaire belasting of strukturele differentiatie-manoeuvres toevoegen die de neurale van de myofasciale bronnen van de symptomen beter kunnen onderscheiden. Er kunnen methodes worden opgenomen om het manoeuvre te verfijnen en de weefsel-specificiteit te verhogen: de toevoeging van cervicale flexie [buiging halswervels] of enkel dorsiflexie [naar achter buigen van hand/voet] terwijl het been in de SLR-positie word gehouden. Een rapportering van symptoom-toename of -afname samen met gewricht-beweging op lokaties buiten de bevestiging-punten van de belaste spieren zou zenuw-betrokkenheid eerder dan spier-betrokkenheid impliceren.

Implicaties en toekomstige richtingen

Onze bevindingen hebben praktische implicaties voor het begrijpen van waarom inspanning en de aktiviteiten van het dagelijks leven in staat zijn of CVS-symptomen uit te lokken. Als een eenvoudige en relatief korte passieve SLR-belasting symptomen kan uitlokken, dan zou langdurige of overmatige belastingen buiten het gebruikelijk beweging-bereik in het dagelijks leven worden gevolgd door een gelijkaardige verslechtering. Een courante positie die de heup-hoek van een SLR-manoeuvre benadert, is lang zitten; zoals kan optreden bij het in bed liggen met kussens om de ruggegraat te ondersteunen of bij zitten met het rechter-been gestrekt en de armen uitgestoken tijdens het auto-rijden. Van elk van deze houdingen kan worden verwacht dat ze mechanische spanning toevoegen aan het zenuwstelsel. Dergelijke spanning zou kunnen worden verhoogd door dorsiflexie van de enkel of strekken van voet/tenen. Verder kunnen sommige slaap- of achterovergeleunde houdingen de CVS-symptomen doen toenemen, ondanks het feit dat ze lijken op rust- en herstel-houdingen. Net zoals bij een persoon met beperkte maar symptoom-vrije SLR die met grote passen wandelt of loopt, repetitieve uitrekking-belastingen van de ledematen of ruggegraat makkelijk CVS-symptomen kunnen induceren. Staan in kousen of platte schoenen verhoogt op dezelfde manier de mechanische spanning in zenuw-weefsels. De aanwezigheid van dergelijke genuanceerde maar grondige middelen voor het genereren van symptomen heeft praktische implicaties voor de zorg voor patiënten. Er kan worden verwacht dat de mensen met meer uitgesproken beperkingen van het beweging-bereik of sterkere symptomatische responsen op longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ het moeilijker hebben om inspanning te verdragen. Het is redelijk om te hypothiseren dat het behandelen van deze gebieden van beweging-beperking – vooraleer over te gaan tot meer inspannende aktiviteiten – de mogelijkheid van CVS-patiënten om graduele inspanning te verdragen zou kunnen verbeteren. Consistent met deze hypothese is dat bij volwassenen met een verwante aandoening, fibromyalgie, een gerandomiseerde proef betreffende neurale [neurodynamische] mobilisatie [manipulaties bedoeld om het dynamische evenwicht tussen de beweging van neurale weefsels en omliggende te herstellen] als behandeling verbeteringen qua pijn, vermoeidheid en nadelige neurale spanning heeft aangetoond. Er zijn verdere studies vereist om de prevalentie, risico-factoren en impact van neuromusculaire belasting bij CVS beter te begrijpen, en de optimale methodes voor het herstellen van de normale funktie van de patiënten.

juni 9, 2017

Systemische inflammatie & neuro-inflammatie bij fibromyalgie

We hebben het op deze paginas al over centrale sensitisatie (CS; eenvoudig gezegd: het steeds gevoeliger (hypersensitief) worden voor pijn; het impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is.) gehad. Het komt voor bij M.E.(cvs) maar ook bij fibromyalgie (FM) – 2 overlappende syndromen waarbij chronische pijn voorkomt. CS zou kunnen worden veroorzaakt door een inflammatoir proces. Er is al bewijs geleverd voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) maar het is ook een mogelijkheid bij FM. Een team van Zweedse en Noorse onderzoekers bepaalde daartoe de aanwezigheid van een groot aantal (92) met inflammatie gerelateerde proteïnen in het ruggemerg-vocht (cerebrospinaal vocht; verkregen via lumbaal-punktie of ruggemerg-prik) en in het bloed.

Men zou verwachten dat, gezien de centrale sensitisatie, dat er meer inflammatie wordt gevonden in het cerebrospinaal vocht (CSV), maar men vond ook aanwijzingen in het bloed voor ‘systemische’ (over gans het lichaam verspreide) inflammatie. Men vond meerdere inflammatoire proteïnen die verhoogd waren bij FM: de lijst werd vooral gedomineerd door chemokinen (chemotactische – zeg maar leukocyten-aantrekkende – cytokinen; er zijn 4 sub-families: CXC, CC, CX3C & XC; klassificatie op basis van de plaats van hun 2 cysteine-molekulen). Ook het pro-inflammatoir cytokine IL-8 (eerder verhoogd gebleken in het CSV bij FM) was aanwezig. Eén van de chemokinen die nu ook gestegen waren, was fractalkine (CX3CL1). Deze molekule en z’n receptor CX3CR1 kwamen eerder naar voor als signaliserend paar bij neuropathische pijn (‘Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain’; Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121). Fractalkine verhindert aan de ene kant overmatige microgliale aktivatie (zie o.a. ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’) en bevordert anderzijds aktivatie van microglia en astrocyten (zie o.a. ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’) tijdens inflammatoire episodes; het lijkt dus neuroprotectief in bepaalde omstandigheden, terwijl het in andere bijdraagt tot neuronale schade (Neuron-glia crosstalk in health and disease: fractalkine and CX3CR1 take centre stage. Open Biol. (2013) 3: 130181).

Een lage inflammatie bleek dikwijls moeilijk te vinden; hopelijk komt daar nu verandering in en misschien is deze manier ook aan de orde om centrale en/of systemische inflammatie bij M.E.(cvs) te detekteren? Waarom er inflammatie aanwezig is, blijft dan ook nog een vraag. Schade aan de bloed-hersen-barrière, een pathogen, problemen met doorbloeding of een immuun-reaktie in het lichaam die een inflammatoire respons geeft in de hersenen?

Als verder bewezen wordt dat fractalkine een belangrijke rol speelt, dan zijn er alvast enkele medicijnen die nu al worden getest… Afwachten!

Nogmaals: deze studie betrof FM-patiënten en kan niet zomaar worden veralgemeend voor individuen met M.E.(cvs) maar kan hier wel aanwijzingen uit halen voor deze laatste groep. Prof. Lenny Jason publiceerde overigens dat een ‘co-morbide’ diagnose van FM meer frequenter en ernstiger post-exertionele malaise gaf. Een bijkomende diagnose van FM naast M.E. leidt tot een slechter fysiek funktioneren…

————————-

J Pain Res. (2017) 10: 515-525

Evidence of both systemic inflammation and neuroinflammation in fibromyalgia patients, as assessed by a multiplex protein panel applied to the cerebrospinal fluid and to plasma

Emmanuel Bäckryd1, Lars Tanum2, Anne-Li Lind3, Anders Larsson4 & Torsten Gordh3

1Pain and Rehabilitation Centre, Department of Medical and Health Sciences, Linköping University, Linköping, Sweden

2Department of R&D in Mental Health, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway

3Department of Surgical Sciences

4Department of Medical Sciences, Uppsala University, Uppsala, Sweden

Samenvatting

Naast centrale hyper-exciteerbaarheid en verstoorde ‘top-down’ [vanuit de hersenen] modulatie, speelt chronische inflammatie waarschijnlijk een rol in de pathofysiologie van fibromyalgie (FM). Inderdaad: op basis van zowel dieren-studie en experimenten bij mensen met betrekking tot de analyse van cytokinen en andere met inflammatie gerelateerde proteïnen in verschillende lichaam-vochten, worden neuro-inflammatoire mechanismen als centraal beschouwd voor de pathofysiologie van vele chronische pijn aandoeningen. Wat betreft FM hebben eerdere cytokinen-studies met menselijk plasma/serum en/of cerebrospinaal vocht (CSV) echter gekeken naar slechts enkele vooraf-bepaalde cytokine-kandidaten. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten wij een nieuw multiplex proteïnen-panel dat ons in staat stelde simultaan 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen te analyseren. We onderzochten dus de inflammatoire profielen in CSV en plasma van 40 FM-patiënten in vergelijking met CSV van gezonde controles (n = 10) en plasma van bloed-donor controles (n = 46). Gebruikmakend van multi-variate gegevens analyse vonden we bewijsmateriaal voor zowel neuro-inflammatie (bepaald in het CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaald in het plasma). Er worden 2 groepen proteïnen (één voor CSV en één voor plasma) voorgesteld die sterk het onderscheid maken tussen patiënten en controles. We vonden in het bijzonder hoge waarden van het chemokine CX3CL1 (ook gekend als fractalkine) in het CSV. Daarnaast werden eerdere bevindingen betreffende IL-8 bij FM gerepliceerd, in zowel CSV als plasma. Dit is de eerste keer dat een dergelijk uitgebreid inflammatoir profiel voor FM-patiënten werd beschreven. FM lijkt dus gekenmerkt te worden door objectieve biochemische veranderingen, en de talmende karakterisering – idiopathisch of zelfs psychogeen – van de mechanismen dienen definitief als achterhaald te worden beschouwd.

Inleiding

Fibromyalgie (FM) is een musculoskeletale pijn aandoening gekenmerkt door chronische wijdverspreide pijn en verhoogde pijn-sensitiviteit, en wordt dikwijls vergezeld door slaap-stoornissen, vermoeidheid, geheugen-problemen en psychologische co-morbiditeiten. De prevalentie van FM is ca. 2% wereldwijd en het komt couranter voor bij vrouwen. Hoewel pregabaline, duloxetine & milnacipran werden goedgekeurd door de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) voor gebruik bij FM, bieden ze slechts gedeeltelijke verlichting van de symptomen bij een minderheid van de patiënten en werden ze niet goedgekeurd voor deze indicatie door het ‘European Medicines Agency’ (EMA). ‘Off-label’ gebruik [toepassen van een geneesmiddel voor een indicatie of in een dosering waarvoor het geneesmiddel niet geregistreerd werd] van amitriptyline [antidepressivum] wordt als passend beschouwd maar de meeste patiënten die dergelijke medicatie proberen, stoppen met de therapie omwille van het gebrek aan doeltreffendheid of problemen met verdraagbaarheid. Medicijnen zijn niet verplicht bij de behandeling van FM en FM-patiënten worden dikwijls bekeken vanuit een revalidatie-perspectief, waarbij multi-disciplinaire pijn-programma’s ‘state of the art’ zijn voor het management van complexe, chronische, niet-kwaadaardige pijn. Betere en meer veilige farmacologische behandel-opties zouden echter natuurlijk een belangrijke stap voorwaarts zijn.

Er is een nood aan een beter begrip omtrent de pathofysiologische mechanismen van FM en die kennis zou ons wellicht in staat stellen betere therapeutische medicijnen te ontwikkelen. Centrale sensitisatie, dat wordt gedefinieerd als door nociceptie [pijn-waarneming] gestuurde amplificatie van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel (CZS) leidend tot hypergevoeligheid voor pijn, wordt beschouwd als zijnde een belangrijk pathofysiologisch mechanisme bij chronische pijn aandoeningen, vooral bij FM. De ‘top-down’ modulerende systemen zijn aangetast bij FM en dit draagt waarschijnlijk bij tot centrale hyper-exciteerbaarheid [verhoogde prikkelbaarheid]. Het lijkt daarom waarschijnlijk dat centrale processen en perifere nociceptieve input interageren. Inderdaad: een aanhoudende perifere bijdrage lijkt belangrijk voor het bestendigen van centrale hyper-exciteerbaarheid.

Cytokinen zijn kleine molekulen die worden afgegeven door immunocompetente cellen [immunologisch competente cellen; een antigeen heeft het antilichaam-vormend apparaat gestimuleerd en kan dus een immuun-respons opwekken] en ze worden geklassificeerd als pro- of anti-inflammatoir. Plasma- en/of serum-waarden van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 bleken verhoogd bij patiënten met FM, alsook de waarden van IL-8 in het cerebrospinaal vocht (CSV) in één studie. Inderdaad: het CSV is een relevant lichaam-vocht bij het onderzoeken van pijn-aandoeningen, aangezien het in direct contact staat met het CZS en er kan worden geponeerd dat het een afspiegeling is van CZS-pathologie. CSV-waarden van klassieke neuropeptiden zoals substantie-P, beta-endorfine en andere endogene opioïden werden daarom bestudeerd bij veel verschillende pijn-toestanden. Neuro-inflammatoire mechanismen worden heden ten dage beschouwd als een zeer belangrijk onderdeel van de pathofysiologie van chronische pijn.

Het doel van de huidige studie was om inflammatoire profielen te onderzoeken in het CSV en plasma van FM-patiënten vergeleken met gezonde controles. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten we een multiplex proteïnen-panel met een capaciteit van 92 inflammatoire biomerkers simultaan te analyseren. Deze bredere benadering verhoogt de kans op het valideren van eerdere bevindingen en op het ontdekken van nieuwe belangrijke biomerkers die niet eerder in overweging werden genomen bij FM. Bovendien werd, om gegevens te analyseren vanuit een systeem-biologisch perspectief – d.w.z. kijken naar alle variabelen simultaan en niet enkel één per één – multi-variate data-analyse gebruikt.

Methodes

Individuen en staalname-procedures voor CSV en bloed

Patiënten Vrouwen van 20-60 jaar oud met FM volgens de 1990 criteria van het ‘American College of Rheumatology’ (ACR). […] Exclusie: elke voorgeschiedenis van enige ernstige medische ziekte, of huidige of eerdere ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition’ (DSM-IV) diagnose van stemming-aandoeningen (laatste 12 maanden), angst-stoornissen, psychotische aandoeningen, dementie, epilepsie, alkohol- of medicijn-misbruik. […]

CSV van gezonde controles […]

Controle plasma-stalen van bloed-donoren […]

Analytische methode

[…]

Statistieken

[…]

Ethiek

[…]

Resultaten

CSV-analyses

Overzicht van de CSV-groepen. Alle 40 FM-patiënten waren vrouwen, zo ook 7 van de 11 gezonde controles (64%). De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van deze van de gezonde controles: 47 jaar (24-60) vs. 54 jaar (44-57), respectievelijk. We lieten proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens weg, bij zowel patiënten als gezonde controles. De CSV-resultaten van de huidige studie zijn daarom gebaseerd op 53 proteïnen.

De gegevens over CSV-proteïnen van de 51 individuen werden gecheckt op uitschieters. […] Er was één sterke uitschieter […] en dit individu werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 4 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 40 patiënten en 10 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende CSV-proteïnen. Het gebruikte model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen. In het geheel hadden 11 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de 4 mannen (dus 40 patiënten en 7 gezonde controles). De lijst met de 11 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Plasma-analyses

Overzicht van de plasma-groepen. Er waren plasma-gegevens beschikbaar van 35 FM-patiënten (allemaal vrouwen), terwijl 32 van de 47 (68%) bloed-donor controles vrouwen waren. De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van de bloed-donor controles: 47 jaar (24-60) vs. 48 jaar (27-67), respectievelijk. Proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens werden uitgesloten bij zowel patiënten als bloed-donoren. De plasma-resultaten in deze studie zijn dus gebaseerd op 75 proteïnen.

De plasma-proteïne gegevens van de 82 individuen werd gecheckt op uitschieters. Het model […] ontdekte één sterke uitschieter (een bloed-donor) en dit individu subject werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 6 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 35 patiënten en 46 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende plasma-proteïnen. Het model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen… In het geheel hadden 21 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de mannen (dus 35 patiënten en 32 gezonde controles). De lijst met de 21 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Van de 11 CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, kwamen er ook 4 voor in de lijst plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen en waren dus belangrijk voor groep-onderscheiding in zowel plasma als CSV; deze 4 proteïnen waren CXCL6 [granulocyten chemotactisch proteïne 2 (GCP-2); trekt neutrofiele granulocyten (type witte bloedcellen) aan], LAP-TGF-beta-1 [één van de 2 polypeptiden waaruit het cytokine ‘transforming growth factor’ beta bestaat], CXCL5 [chemokine dat de chemotaxis van neutrofielen stimuleert] & MCP-2 [monocyten chemotactisch proteïne 2; ook gekend als CCL8]. De overblijvende 7 proteïnen inflammatie-gerelateerde proteïnen werden zeer laag geklasseerd in het plasma-model. Deze 7 proteïnen waren dus zeer belangrijk voor groep-onderscheiding in CSV maar niet in plasma. Ten slotte: de top 5 plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen kwamen niet voor bij de CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, wat er op wijst dat deze 5 proteïnen (STAMBP [STAM (signaal-transducerend adaptor-molekule) -bindend proteïne], SIRT2 [Sirtuine-2; sirtuinen zijn NAD+-afhankelijke enzymen betrokken bij gen-regulering en het metabolisme], CD40 [proteïne op antigen-presenterende cellen, vereist voor hun aktivatie], AXIN1 [proteïne met meerdere funkties] & IL-7) sterk het onderscheid maakten tussen patiënten en controles in plasma maar niet in CSV.

Samenvatting van de voornaamste resultaten

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde proteïnen, hebben we 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen geanalyseerd in CSV en plasma van patiënten met FM, in vergelijking met controles. Voor beide lichaam-vochten werd onderscheiding van de groepen bekomen en de proteïnen verantwoordelijk voor dit onderscheid werden aangeduid. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (bepaling in CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaling in plasma).

Bespreking

We hebben inflammatoire profielen bepaald in het CSV en plasma van 40 FM-patiënten vergeleken met gezonde controles (CSV) en bloed-donoren (plasma).

CSV vs. systemische waarden

Het CSV is een belangrijke potentiële ‘spiegel’ voor pathofysiologische processen in het ruggemerg. Neuro-inflammatie en gliosis [of gliose; verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op beschadiging; zie ook ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière] zijn belangrijke concepten in de moderne pijn-geneeskunde. [Grace PM et al. Pathological pain and the neuroimmune interface. Nat Rev Immunol. (2014) 14: 217-231 /// Ellis A, Bennett DL. Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain. Br J Anaesth. (2013) 111: 26-37] Wellicht zijn enkele aspecten van centrale neuro-inflammatie te “zien” in onze proteïnen-lijst. Dit zou een belangrijke stap voorwaarts zijn voor de pijn-geneeskunde, aangezien bewijsmateriaal voor centrale neuro-inflammatie tot dusver meestal werd verkregen via dieren-experimenten.

Er werden voorheen hoge systemische waarden voor de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 gevonden bij FM. Hier onderzochten we een groot aantal plasma-cytokinen terzelfdertijd. Opmerkelijk: er bestaat enige overlapping tussen de lijsten onderscheidende plasma-proteïnen en de CSV-proteïnen; wat weerspiegelt dat hoewel plasma en CSV ten dele verschillende compartimenten weerspiegelen, ze ook onderling verbonden zijn. We bevestigden ook eerdere bevindingen, namelijk dat systemische IL-8 waarden verhoogd zijn bij deze patiënten. Hoewel IL-6 niet opduikt in de lijst inflammatie-gerelateerde plasma proteïnen – d.w.z. IL-6 behoort niet tot de groep voornaamste onderscheidende proteïnen als we de ganse correlatie-struktuur van het materiaal in acht nemen – vonden we (met klassieke statistiek) toch een significant verschil tussen de groepen: IL-6 bleek verhoogd bij de FM-patiënten (p < 0.001).

Neuro-immuniteit en chronische pijn

Een groot deel van de chemokinen behoort tot de CC of de CXL sub-families. Chemokinen komen tot expressie op neuronen, glia en neurale voorloper-cellen, en de synthese ervan is verhoogd in respons op een letsel. Deze chemokinen initiëren cytokine-aktivaties, die leiden tot neuro-inflammatie. [White FA et al. Chemokines: integrators of pain and inflammation. Nat Rev Drug Discov. (2005) 4: 834-844] Onze resultaten komen dan ook overéén met meer bewijsmateriaal omtrent de rol van neuro-immuniteit bij chronische pijn. In dieren-modellen voor pathologische pijn werd bv. aangetoond dat neuron-glia communicatie in het ruggemerg gemedieerd wordt (o.a.) door het chemokine CX3CL1 (fractalkine) dat wordt afgegeven door beschadigde of geaktiveerde ‘first-order’ neuronen [dragen de sensorische signalen van de sensorische receptor in de periferie naar het CZS]. Inderdaad: CX3CL1/fractalkine werd voorgesteld als één van de meest prominente signalisering-mechanismen in pre-klinische modellen voor neuropathische pijn. [Old EA, Clark AK, Malcangio M. The role of glia in the spinal cord in neuropathic and inflammatory pain. Handb Exp Pharmacol. (2015) 227: 145-170 /// Clark AK, Malcangio M. Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121 /// Clark AK, Yip PK, Malcangio M. The liberation of fractalkine in the dorsal horn requires microglial cathepsin S. J Neurosci. (2009) 29: 6945-6954] De aanwezigheid van CX3CL1/fractalkine bij onze voornaamste bevindingen is dus opmerkelijk [6e plaats in de lijst CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen]. Tesamen met z’n signalisering-partner cathepsine-S [cathepsinen zijn bepaalde eiwit-splistende enzymen], is fractalkine een nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van chronische pijn [Clark AK, Malcangio M. Microglial signalling mechanisms: cathepsin-S and Fractalkine. Exp Neurol. (2012) 234: 283-292], bv. via cathepsine-S inhibitie [bij ratten => Clark AK, Yip PK, Grist J et al. Inhibition of spinal microglial cathepsin-S for the reversal of neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104: 10655-10660]. We willen ook graag IL-18 vermelden. Dieren-modellen (voor neuropathische pijn) suggereren dat IL-18 een belangrijke mediator is voor de ontwikkeling van pathologische pijn.

Het proces van gliose wordt gekenmerkt door geaktiveerde microglia die belangrijke multi-funktionele cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) afgeven die de daaropvolgende aanmaak van pijn-veroorzakende mediatoren orkestreren. [Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The role of glia and the immune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract. (2010) 10: 167-184 /// Gosselin RD, Suter MR, Ji RR, Decosterd I. Glial cells and chronic pain. Neuroscientist. (2010) 16: 519-531] In deze context is het ook belangrijk de negatieve resultaten te rapporteren. Bijzonderlijk: in de huidige studie waren IL-6, MCP-1 [monocyten chemotactisch proteïne 1; een inflammatoire mediator gesecreteerd door geaktiveerde microglia] (ook gekend als CCL-2) en beta-NGF [onderdeel van ‘nerve growth factor’; belangrijk voor de ontwikkeling en het onderhoud van zenuwen] niet belangrijk voor het onderscheid in CSV. Het is mogelijk dat deze ‘klassieke’ mediatoren specifiek zijn voor een bepaald dieren-model […] of dat ze specifiek zijn voor neuropathische pijn en niet zo zeer FM. Tevens is het ook belangrijk te erkennen dat bijna alle waarden van TNF-α, BDNF [zie ‘BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie] & GDNF [‘glial cell line-derived neurotrophic factor’; klein eiwit dat krachtig de overleving van vele types neuronen bevordert] onder de detektie-grens lagen, en deze 3 proteïnen maakten dan ook geen onderdeel uit van het analyse-model. Gezien eerdere bevindingen [Lundborg C, Hahn-Zoric M, Biber B, Hansson E. Glial cell line-derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid but decreased in blood during long-term pain. J Neuroimmunol. (2010) 220: 108-113], is het ook merkwaardig dat IL-8 niet in onze top 11 lijst voorkomt [voor CSV; voor plasma: plaats 20]. Een terugblik naar dit cytokine toonde echter een ‘cut-off’ waarde die hoger was dan gewoonlijk voor ‘significantie’, wat aangeeft dat IL-8 bijdraagt tot het model, zij het niet erg sterk. Bovendien waren de waarden van IL-8 significant hoger bij de patiënten op basis van uni-variate [met slechts één variabele] statistiek (p = 0.001). Daarom bevestigde de huidige studie dat IL-8 waarden in het CSV hoog zijn bij FM.

Het is interessant om de huidige bevindingen [betreffende inflammatie-gerelateerde proteïnen in plasma] te vergelijken met de bevindingen van ‘zenuwwortel’-pijn [Moen A et al. Inflammatory serum protein profiling of patients with lumbar radicular pain one year after disc herniation. Int J Inflam. (2016) 2016: 3874964] die hetzelfde multiplex-panel gebruikte bij patiënten met chronische lumbale radiculaire pijn [“zenuw-wortel pijn”, pijn die ontstaat door prikkeling van een zenuw op de plaats waar deze uit het ruggemerg komt]. 16 van de 21 proteïnen (76%) werden door Moen et al. beschreven als zijnde significant ge-upreguleerd bij patiënten met veel pijn. De hoge overlapping-graad kan misschien wijzen op een gemeenschappelijk inflammatoir patroon bij chronische pijn, ongeacht welke chronische pijn aandoening wordt bestudeerd. Ondanks een significante overlap kunnen verschillende chronische pijn aandoeningen echter gedeeltelijk verschillende systemische inflammatoire profielen vertonen. In onze huidige studie werden de volgende 5 proteïnen niet beschreven door Moen et al.: IL-7, CD244 [NK-cel receptor 2B4], ADA [adenosine-deaminase; enzyme van het purine-metabolisme met een rol in T-cel gemedieerde immuniteit], MMP-1 [matrix metalloproteinase-1; enzyme dat collageen afbreekt] & EN-RAGE [inflammatoir ligand voor de ‘receptor for advanced glycation end products’ (RAGE)].

Hoewel veel FM-patiënten niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs) gebruiken, wordt het huidig wetenschappelijk bewijsmateriaal gewoonlijk niet sterk genoeg beschouwd voor een algemene aanbeveling voor het gebruik van NSAIDs. Vandaar dat, hoewel de resultaten van de huidige studie wijzen op het belang van chronische inflammatie bij FM, het belangrijk is geen overhaaste conclusies te trekken betreffende het gebruik van NSAIDs voor deze pijn-aandoening. Gezien het feit dat FM een chronische aandoening is, is het belangrijk de potentiële nevenwerkingen van langdurig NSAID-gebruik te overwegen. Gezien het feit dat de meeste FM-patiënten vrouwen zijn, is het mogelijk verband tussen inflammatie en concentraties eierstok-hormonen bij FM-patiënten ook een potentieel gebied voor toekomstig onderzoek.

Studie-beperkingen

Ten eerste: hoewel de CSV controle-groep redelijk goed gematcht was qua leeftijd, was die veel kleiner dan de patiënten-groep. Ten tweede: aangezien de plasma controle-groep uit bloed-donoren bestond, was er slechts beperkte informatie over hen beschikbaar, alhoewel word verwacht dat bloed-donoren behoorlijk gezond zijn. Inderdaad: bloed-donoren worden dikwijls aangewend om referentie-waarden voor nieuwe biomerkers te bepalen. Om deze 2 punten over de controle-groepen in deze studie samen te vatten: de plasma controle-groep had een meer voldoende grootte dan de CSV controle-groep maar aan de andere kant was die beter gekarakteriseerd. Het zou natuurlijk ideaal geweest zijn als best om dezelfde controle-groep te hebben voor beide lichaam-vochten maar dit was niet mogelijk omwille van praktische redenen.

Ten derde: de FM-patiënten waren allemaal vrouwen, terwijl de 2 controle-groepen gemengd waren. Hoewel noch de belangrijkste resultaten over CSV noch die over plasma lijken te zijn beïnvloed door geslacht, dienen onze bevindingen daarom niet zomaar te worden veralgemeend naar mannen toe. Ten vierde: body-mass-index (BMI), die in deze studie niet werd geregistreerd, kan het inflammatoir profiel beïnvloeden. Bijzonderlijk voor de interpretatie van de resultaten van de huidige studie, moet worden erkend dat dit [door andere onderzoekers] werd aangetoond voor [de chemokinen] CXCL10 [ook gekend als interferon-gamma geïnduceerd proteïne 10 (IP-10)], CXCL6 [zie eerder; hier belangrijk voor groep-onderscheid in zowel plasma als CSV], CX3CL1 [fractalkine; hier hoge waarden in CSV] & CCL19 [macrofaag inflammatoir proteïne-3-beta (MIP-3β)]. In een andere studie werd aangetoond dat 15 van 63 cytokinen in het plasma geassocieerd waren met de leeftijd; dus is het beschikken over voor leeftijd gematchte controles wellicht belangrijk.

Ten vijfde: de belangrijkste beperking van de huidige studie is misschien wel dat de controles van andere centra dan de patiënten kwamen. Dus kan de vraag worden gesteld of onze resultaten kunnen worden verklaard door verschillende pre-analyse behandeling van de CSV- en/of plasma-stalen. Gebruikmakend van hetzelfde multiplex inflammatoir panel bij patiënten met hoge en lage pijn-waarden vonden Moen et al. echter een duidelijk inflammatoir patroon bij patiënten met hoge waarden voor chronische radiculaire pijn. Daarom – zelfs al blijft het behandelen van de stalen door verschillende centra een belangrijke beperking blijft voor de huidige studie (en de resultaten ietwat onzeker maakt) – tonen de resultaten van Moen et al. dat het mogelijk is duidelijke inflammatoire verschillen tussen groepen patiënten met chronische pijn te vinden […]. Het afdoen van de resultaten als een meet-fout door de verschillende staal-behandeling lijkt ons ongefundeerd, hoewel het natuurlijk een mogelijkheid blijft. De bevindingen in de huidige studie dienen te worden bevestigd in andere groepen waar patiënten- en controle-stalen door hetzelfde studie-personeel werden behandeld voorafgaandelijk aan de analyse.

Causaliteit

Als onze resultaten geldig zijn: is de huidige inflammatoire ‘fingerprint’ direct gerelateerd met de pathofysiologie van FM (bv. centrale sensitisatie te wijten aan neuro-inflammatie?) of is het een inflammatoire risico-factor die aanwezig was present voorafgaandelijk aan de ontwikkeling van chronische pijn (bv. een genetische vatbaarheid? Een derde mogelijkheid zou kunnen zijn dat de ‘fingerprint’ een gevolg is van de chronische pijn aandoening (bv. een afspiegeling van pijn-gerelateerde stress, inaktiviteit, depressie of slechte slaap. Of onze bevindingen een risico-factor zijn voor, een directe afspiegeling of een gevolg van de betrokken pathofysiologische is dus een belangrijk verder te onderzoeken gebied. Natuurlijk kunnen alle 3 deze categorieën een rol spelen. Men zou bv. kunnen hypothiseren dat sommige individuen meer vatbaar zijn voor inflammatie van bij het begin (een risico-factor) en dat ze daarom een sterke neuro-immune en/of systemische reaktie ontwikkelen, leidend tot zowel het ervaren van pijn en andere symptomen [geen eetlust, zwakte, slaperigheid, koortsigheid,…]. Dit alles is natuurlijk zeer speculatief maar houdt fysiologisch goed steek. Het ontrafelen van de bijdrage van deze potentieel wederzijds interagerende factoren zal zeer moeilijk zijn. Waarden van perifeer IL-6 staan er bv. om bekend beïnvloed te worden door regelmatige inspanning; inaktieve individuen hebben hogere ‘baseline’ waarden voor dit cytokine.

Statistische overwegingen

[…] Er kunnen natuurlijk enkele vals-positieve bevindingen tussen geslopen zijn maar globaal genomen lijkt het niet verstandig al onze resultaten af te doen als een gigantische type-I fout. [In gewone taal: bij een type-I fout ziet men een verschil terwijl er eigenlijk geen is.] De multi-variate data-analyse methodologie die hier werd aangewend is dezelfde als in een aantal ‘peer-reviewed’ publicaties in verschillende tijdschriften […]. Ten slotte: om de kracht van onze statistische methodologie te verzekeren, werden de CSV-gegevens van de huidige studie her-berekend met de statistische methodologie beschreven door Moen et al. […]: de resultaten van deze her-berekening was exact dezelfde.

Besluit

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde cytokinen, hebben we een inflammatoir panel onderzocht bij patiënten met FM, waarbij we CSV en plasma analyseerden. We slaagden er in patiënten en controles te onderscheiden op basis van de resultaten voor beide lichaam-vochten en de huidige studie is de meest uitgebreide, “holistische” inflammatoire profilering studie bij FM-patiënten tot op heden. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (vastgesteld in CSV) als chronische systemische inflammatie (vastgesteld in plasma).

november 27, 2015

Overzicht – Vermoeidheid, autonome dysfunktie & slaap-ritme

In Japan zit het in de cultuur ingebakken dat werknemers tot 12 uur per dag gedurende 6 à 7 dagen per week werken. De sociale druk is er ook enorm. Deze veel te hoge werkbelasting zorgt er voor dat werknemers ernstig ziek worden door te hard en te lang te werken; en zelfs overlijden. De vele vermoeidheid-studies in Japan, en onderstaand overzicht, moeten in dit kader worden gezien. Ook van kinderen wordt er veel verwacht vandaar ook de aandacht voor peditraische vermoeidheid en slaap-problemen…

De review heeft aanwijzingen aangaande mechanismen die zouden kunnen spelen bij (herstel van) vermoeidheid maar gaan niet per se over CVS, laat staan M.E.

Voor wat meer achtergrond: zie o.a. ook ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’…

————————-

The Journal of Physiological Sciences (Pre-print september 2015)

Frontier studies on fatigue, autonomic nerve dysfunction and sleep-rhythm disorder

Masaaki Tanaka (1), Seiki Tajima (2), Kei Mizuno (3), Akira Ishii (1), Yukuo Konishi (2), Teruhisa Miike (2), Yasuyoshi Watanabe (1,3)

1 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka 545-8585, Japan

2 Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre, Hyogo Rehabilitation Centre, Central Hospital 1070 Akebono-cho, Nishi-ku, Kobe, Hyogo 651-2181, Japan

3 RIKEN Center for Life Science Technologies, 6-7-3 Minatojima- minamimachi, Chuo-ku, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

Samenvatting

Vermoeidheid wordt gedefinieerd als een aandoening of fenomeen met verminderde capaciteit tot en efficiëntie van mentale en/of lichamelijke aktiviteiten, veroorzaakt door excessieve mentale of lichamelijke aktiviteiten, ziekten of syndromen. Het is dikwijls vergezeld door een eigenaardig gevoel van onbehagen, een verlangen om te rusten en verminderde motivatie, waarnaar wordt verwezen als vermoeidheid-gevoel. Acute vermoeidheid is een normale aandoening of fenomeen dat verdwijnt na een rust-periode; in tegenstelling daarmee duurt chronische vermoeidheid minstens 6 maand en verdwijnt niet na gewone rust. Chronische vermoeidheid belemmert de aktiviteiten en draagt bij tot verscheidene medische aandoeningen, zoals cardiovasculaire ziekte, epileptische aanvallen en de dood. Daarnaast klagen veel mensen over chronische vermoeidheid. In Japan bv., klagen meer dan een derde van de algemene volwassen populatie over chronische vermoeidheid. Het zou dus zeer waardevol om de mechanismen die ten gronde liggen aan chronische vermoeidheid op te helderen en doeltreffende behandel-methodes te ontwikkelen. Hier reviewen we gegevens van experimenten gerelateerd met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel, slaap en aandoeningen van het circadiaans ritme bij vermoeidheid. Deze gegevens bieden nieuwe perspectieven op de mechanismen die aan de basis liggen van chronische vermoeidheid en hoe dit te overwinnen.

Inleiding

Vermoeidheid is een noodzakelijk bio-alarm, waar we bij het ontbreken er van zouden kunnen vervallen in een onherstelbare toestand van uitputting en, in het ernstigste geval, zelfs sterven; in Japan wordt ‘Karoshi’ [“dood door overwerk”] genoemd. Het is aannemelijk dat iedereen wel eens in zekere mate vermoeidheid heeft ondervonden en we weten dat dit gevoel de efficiëntie van onze dagelijkse taken of studies vermindert. Het is dus van groot belang voor onze moderne maatschappij om dat wetenschappers de oorzaken van vermoeidheid analyseren en methodes ontwikkelen om vermoeidheid te kwantificeren, met de bedoeling methodes or therapieën te vinden om beter te kunnen herstellen van ernstige chronische vermoeidheid, en misschien deze zelfs te vermijden.

De volgende verwezenlijkingen warden via eerdere projecten bereikt: (1) opheldering van de hersen-gebieden, en hun neurotransmitter-systemen, die verantwoordelijk zijn voor de vermoeidheid-sensatie en chronische vermoeidheid; (2) ontwikkeling van verscheidene methodes en schalen om de mate van vermoeidheid kwantitatief te evalueren; (3) ontwikkeling van dier-modellen gebaseerd op verschillende vermoeidheid-oorzaken; (4) opheldering van molekulaire/ neurale mechanismen van vermoeidheid bij mensen en dieren; en (5) het bedenken van verscheidene methodes of therapieën om chronische vermoeidheid en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) te behandelen. Veel onderzoekers promoten grootschalige research-projecten aangaande de molekulaire/ neurale mechanismen van vermoeidheid en chronische vermoeidheid, en proberen ook therapeutica en remedies te ontwikkelen om de toestand van vermoeidheid te verbeteren. Er wordt verwacht dat dergelijke oplossingen een betere levenskwaliteit voor vermoeide individuen zullen bieden. Hier reviewen we gegevens van experimenten gerelateerd met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel verbonden met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel, slaap en aandoeningen van het circadiaans ritme bij vermoeidheid. Deze gegevens bieden nieuwe perspectieven op de mechanismen die aan de basis liggen van chronische vermoeidheid en hoe dit te overwinnen.

Vermoeidheid en wijzigingen in autonome werking

Analyse van de autonome funktie

Er wordt frequentie-analyse van de variatie qua hartslag-interval van een elektrocardiogram (ECG) of qua bloeddruk-interval gebruikt […]. Voor frequentie-analyses werd de lage-frequentie component (LF), 0.04-0.15 Hz, en de hoge-frequentie component (HF), 0.15-0.4 Hz, berekend. HF wordt vagaal gemedieerd, terwijl LF voortkomt uit een variatie van sympathische en vagale mechanismen. De verhouding LF component/HF component (LF/HF-ratio) wordt beschouwd de sympathische aktiviteit te vertegenwoordigen.

Acute vermoeidheid en autonome funktie

Acute vermoeidheid bij gezonde individuen kan worden geïnduceerd door het opleggen van lange (30min tot 8h) mentale taken, zoals de ‘2-back’ taak (werk-geheugen [meerdere gegevens – beelden – in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag enkele (n kan 1, 2, 3, enz. zijn)]), ‘advanced trail-making’ test (switchen van aandacht [opéénvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad en dan de opéénvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters ordenen]) en de ‘kana pick-out’ test (KPT; verdeelde aandacht [cognitieve test ontwikkeld in Japan; men dient een verhaal te lezen en terzelfdertijd de ‘kana-karakters’ (fonetische symbolen of ‘klinkers’) te tellen; daarna worden vragen gesteld over het verhaal. Het elektrocardiogram (ECG) wordt geregistreerd om na analyse de werking van het autonoom zenuwstelsel te kunnen beoordelen]). Wat betreft de autonome funktie bij acute vermoeidheid bekeken we verminderde parasympathische aktiviteit (lage waarde voor HF) en verhoogde sympathische aktiviteit (hoge waarde voor LF/HF ratio) bij gezonde vrijwilligers na 30min vermoeidheid-inducerende mentale taken. Na een langdurige (8h) cognitieve belasting, corresponderend met een normale werkdag, vonden we dat sympathische hyper-aktiviteit (hoge LF/HF ratio) gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit (lage HF) positief gecorreleerd was met een subjectieve (evaluatie via visuele analoge schaal) vermoeidheid. Deze bevindingen geven aan dat acute mentale vermoeidheid wordt gekenmerkt door een stijging qua sympathische aktiviteit en daling van parasympathische aktiviteit.

Sub-acute vermoeidheid en autonome funktie

Sub-acute waarden qua vermoeidheid kunnen worden geëvalueerd via Chalder’s vermoeidheid-schaal (een vragenlijst op papier) [niet de meest geschikte voor M.E.(cvs); zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’ voor kritiek]. […]. De niveaus van sympathische aktiviteit (LF & LF/HF ratio) en parasympathische aktiviteit (HF) van gezonde volwassenen bleek respectievelijk positief en negatief geassocieerd met scores op Chalder’s vermoeidheid-schaal. Deze bevindingen geven aan dat versterkte sympathische aktiviteit gebaseerd op dalingen van paraympathische aktiviteit courant voorkomt bij aandoeningen met acute en sub-acute vermoeidheid.

Chronische vermoeidheid en autonome funktie

[…] Er werden vermoeidheid-gerelateerde wijzigingen qua aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel gerapporteerd bij volwassenen met CVS [Wyller VB et al. Sympathetic predominance of cardiovascular regulation during mild orthostatic stress in adolescents with chronic fatigue. Clin. Physiol. Funct. Imaging (2007) 27, 231-238 /// Burton AR et al. Reduced heart rate variability predicts poor sleep quality in a case-control study of Chronic Fatigue Syndrome. Exp Brain Res (2010) 204: 71-78]. Verminderde parasympathische aktiviteit en verhoogde sympathische aktiviteit werden ook geobserveerd bij patiënten met CVS. Er werd ook gerapporteerd dat het niveau van de sympathische hyper-aktiviteit bij CVS-patiënten afhankelijk was van de ernst van de symptomen [artikel in Japanees]. Niet enkel volwassenen met CVS maar ook kinderen en adolescenten met CVS bleken sympathische hyper-aktiviteit (gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit) te vertonen. Deze bevindingen geven aan dat sympathische hyper-aktiviteit (gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit) courant is bij acute, sub-acute en chronische vermoeidheid.

Autonome wijzigingen als mechanismen voor vermoeidheid

In termen van autonome funktie bestaat het centraal autonoom netwerk, dat het sympathisch-vagaal evenwicht controleert, uit de orbito-frontale cortex (OFC), mediale pre-frontale cortex (PFC), anterieure cingulate cortex (ACC), insula-cortex (IC), amygdala, ‘bed nucleus’ van de stria terminalis [vezel-band rond de thalamus, verbinding binnen de HPA-as die de respons op acute stress regelt], hypothalamus, peri-aqueductale grijze-stof [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht], pons [verbinding tussen de grote en de kleine hersenen] en medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. De ACC speelt een bijzonder cruciale rol bij de centrale controle van het sympathisch-vagaal evenwicht. Er zijn anatomische en funktionele verbindingen tussen de dorso-laterale PFC (DLPFC) en mediale PFC, inclusief de ACC en de OFC. Sympathisch-exciterende sub-corticale bedreiging-circuits staan normaal onder de inhiberende controle van de mediale PFC.

In een experimentele setting werd acute mentale vermoeidheid bij gezonde vrijwilligers opgewekt door een langdurige belasting van de uitvoerende funktie (werk-geheugen en aandacht-controle). Meerdere studies die gebruik maakten van funktionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) hebben gemeld dat, tijdens langdurige mentale taken (1-2h), de aktivatie van hersen-gebieden gerelateerd met de verwerking van mentale taken gradueel verminderd was [Tanaka M et al. Reduced responsiveness is an essential feature of Chronic Fatigue Syndrome: a fMRI study. BMC Neurol. (2006) 6: 9]. Tijdens vermoeidheid-inducerende mentale taken zou de PFC, met inbegrip van de ACC, die geassocieerd is met de verwerking van uitvoerende funkties zoals verbaal werk-geheugen, visuo-spatiaal werk-geheugen en verdeelde aandacht bij respectievelijk de ‘2-back’ test, ‘advanced trail-making’ test en de KPT, continu geaktiveerd zijn. Deze pre-frontale aktiviteiten zouden echter gradueel kunnen verminderen met verloop van tijd. Zoals bij de mediale OFC, is dit gebied geassocieerd met het vermoeidheid-gevoel. De mediale OFC bleek een positieve correlatie te vertonen qua aktiviteit met het subjectief vermoeidheid-gevoel (gemeten onmiddellijk na een PET-scan met H215O – een probe voor regionale cerebrale bloeddoorstroming – rCBF)] gedurende 1,5h. Deze resultaten suggereren dat acute mentale vermoeidheid veranderingen en onevenwichten induceert in neurale aktiviteiten van de gebieden betrokken of bij het centraal autonoom netwerk; zodoende is het moeilijk de inhiberende capaciteit van de sympathisch-exciterende respons te controleren. Bewijsmateriaal zoals de verlaagde cerebrale aktiviteit in de PFC tijdens vermoeidheid-inducerende taken en een bilaterale reductie van het grijze-stof volume in de pre-frontale cortexen van CVS-patiënten, suggereert dat individuen met CVS anatomische en funktionele wijzigingen in de PFC zouden kunnen vertonen. Omdat de rol van de PFC essentieel is bij aktieve tonische inhibitie van sympathisch-exciterende bedreiging-circuits, zouden dergelijke veranderingen in de PFC, gezien bij CVS-patiënten, verwacht kunnen worden te leiden tot een daling van de parasympathische ‘drive’, met een sympathisch gedreven systeem tot gevolg. Daarom is het mogelijk dat een accumulatie van mentale vermoeidheid (sub-acute mentale vermoeidheid en chronische vermoeidheid) bij gezonde mensen een langdurige verslechtering van de autonome aktiviteit induceert via anatomische en funktionele wijzigingen van de PFC.

Toepassing van autonome funktie in klinische en industriële settings

Om de autonome funktie en vermoeidheid-niveaus te meten in klinische en industriële settings zijn betere experimentele ontwerpen, inclusief kortere mentale taken sensitievere meet-methodes voor de detektie van veranderingen qua sympathisch-vagaal evenwicht, vereist. [beschrijving experimenten: ECG-meting vóór, tijdens en na KPT; vermoeidheid-gevoel d.m.v. een visuele analoge schaal]. Vermoeidheid-gevoel was negatief gecorreleerd met parasympathische aktiviteit in de rust-periode na KPT. Deze resultaten suggereren dat een korte mentale taak kan worden aangewend om veranderingen qua autonome aktiviteit te evalueren […].

Anti-vermoeidheid en autonome funktie

Om chronische vermoeidheid bij gezonde individuen te voorkomen, zijn een vroege interventie en een evaluatie van de effekten van de interventie belangrijk. Met deze doelstelling kunnen autonome funkties nuttig zijn als objectieve fysiologische merkers voor acute en chronische vermoeidheid. We bestudeerden anti-vermoeidheid effekten op acute mentale vermoeidheid bij gezonde volwassenen tijdens een normaal bad en tijdens baden in water met ‘micro-belletjes’. Een gevoel van verminderde vermoeidheid – gedetekteerd d.m.v. een visuele analoge schaal na een vermoeidheid-inducerende mentale taak van 4h – was negatief geassocieerd met sympathische aktiviteit (LF/HF ratio) bij de ‘micro-bubble’ conditie. Deze bevindingen suggereren dat ‘micro-bellen’ baden doeltreffend zijn bij het voorkomen van een toename van acute mentale vermoeidheid. Een mengsel van 0,03 % cis-3-hexenol [‘blad-alkohol’, verantwoordelijk voor de geur van versgemaaid gras] en 0,03 % trans-2-hexenal [verantwoordelijk voor de “groene” reuk van veel planten] verdund met triethyl-citraat staat er om bekend een helend effect te hebben op psychologische schade veroorzaakt door stress. […] Hexenol/hexenal voorkwam de verlenging van de reaktie-tijd veroorzaakt door vermoeidheid [Watanabe Y et al. Prevention and/or recovery effects by green odor(s) on fatigue and green-odor-responsible brain regions as revealed by PET. Chem Senses Suppl. (2005) 1: i268-i269]; de ACC werd geaktiveerd door de geur van hexenol/hexenal. Een toename van de rCBF (gemeten via H215O PET) in de ACC, veroorzaakt door de geur van hexenol/hexenal, kan bijdragen tot zijn helend effekt dat wordt gezien bij apen. In een studie bij mensen, daalden de prestaties bij gezonde vrijwilligers niet en steeg de sympathische aktiviteit niet door het opsnuiven van het hexenol/hexenal aroma tijdens een langdurige ‘advanced trail-making’ test; wat er op wijst dat dit vermoeidheid-verlichtend effekt zou kunnen optreden via een autonome werking, zoals een helend effekt op het sypmpathisch zenuwstelsel veroorzaakt door het stimuleren van de aktiviteit van het centraal autonoom netwerk, in het bijzonder de cingulate cortex.

Sympathische hyper-aktiviteit gebaseerd op een verminderde parasympathische aktiviteit is courant bij acute, sub-acute en chronische vermoeidheid. Deze wijziging van de autonome funktie is gerelateerd met een verminderde brein-funktie van het centraal autonoom netwerk. Om de accumulatie van vermoeidheid te voorkomen, zijn interventies qua herstel van vermoeidheid via normalisatie van sympathische hyper-aktiviteit belangrijk. Bevindingen van studies uitgevoerd in samenwerking met de industrie, de academische wereld en de regering zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van een anti-vermoeidheid remedie.

Rol van slaap en circadiaans ritme bij vermoeidheid-herstel

Slaap-kenmerken van individuen met CVS of een cjronische vermoeidheid toestand

[…] 6 studies rapporteerden geen CVS-specifieke bevindingen qua polysomnografie (PSG) of actigrafie in tegenstelling tot de significante slaap-klachten bij CVS-patiënten […]. Vermoeidheid of pijn was goed gecorreleerd met slaap-stoornissen en dagelijkse aktiviteit bij patiënten met CVS of een CVS-gerelateerde aandoening, zoals fibromyalgie […]. Interessant is dat er een zwakke correlatie was tussen vermoeidheid-score en slaperigheid-score bij individuen zonder vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen. Onder ambulante monitoring-condities (PSG thuis of actigrafie), vertoonden CVS-patiënten significant langere bedtijd-slaap, langere ‘awake time after sleep onset’ en minder efficiënte slaap […]. Individuen met CVS vertoonden een hogere incidentie qua niet-gediagnostiseerde primaire slaap-aandoeningen […]. Dit resultaat geeft een waarschuwing-signaal naar artsen toe. 8 studies rapporteerden objectieve abnormaliteiten bij CVS-patiënten in termen van respiratoire index, elektro-encephalografisch spectrum en slaap/waak-switching dynamieken […]. CVS-patiënten bleken te kunnen worden verdeeld in 4 clusters op basis van slaap-kenmerken […]. Deze resultaten kunnen de heterogeniteit van de CVS-pathofysiologie en een nieuwe visie betreffende een analytische benadering blootleggen. Er werd ook opgemerkt dat de totale Pittsburgh slaap-kwaliteit index score niet geschikt zou kunnen zijn voor CVS-patiënten […]. Er waren geen significante actigrafische of polysomnografische verschillen tussen CVS-patiënten en een controle-groep […].

Effekten van lichamelijke inspanning op CVS

Om het effekt van inspanning op post-exertionele verslechteringen te onderzoeken, voerden onderzoekers een actigrafische circadiaanse analyse (ca. 1 week) uit vóór en na een maximale loopband-test bij CVS-patiënten en gezonde controles. In die studie bleef de verlenging van de gemiddelde circadiaanse periode, geïnduceerd door een inspanning, meerdere dagen aanhouden bij CVS-patiënten [Ohashi K, Yamamoto Y, Natelson BH. Activity-rhythm degrades after strenuous exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Physiol Behav (2002) 77: 39-44]. []. In termen van slaap-stadium transitie dynamiek [opéénvolgende overgangen tussen slaap-stadia en continue terugkeer van ieder slaapstadium] bleken echter significante wijzigingen qua slaap-stadium continuïteit veroorzaakt door inspanning [Kishi A, Togo F, Cook DB, Klapholz M, Yamamoto Y, Rapoport DM, Natelson BH. The effects of exercise on dynamic sleep morphology in healthy controls and patients with Chronic Fatigue Syndrome. Physiol Rep. (2013) 1: e00152].

Circadiaans aspect van slaap en kenmerken van diurnale en nocturale aktiviteit bij CVS

Er werd herhaaldelijk een vertraging van de melatonine-start bij gedempt licht was geobserveerd bij CVS-patiënten […]. Er werd ook een dissociatie van circadiaanse ritmes qua lichaam-temperatuur en melatonine-sekretie gevonden bij CVS-patiënten [Williams G et al. Dissociation of body-temperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol. (1996) 16: 327-337]. Er werden schommelingen qua circadiaanse melatonine-sekretie en kern lichaam-temperatuur gerapporteerd bij CVS-patiënten […]. Vanuit een therapeutisch standpunt werd de abnormale circadiaanse schommeling van de ‘core’ lichaam-temperatuur [rectale meting is de ‘gouden standaard’], plasma-melatonine, cortisol & β-endorfine-waarden verbeterd door behandeling met methylcobalamine en melatonine bij een patient met pediatrische CVS.

[…]

Expressie van klok-genen bij pediatrische CVS

We rapporteerden dat een door accumulatie van slaap-deprivatie gewijzigd biologische ritme kan leiden tot pediatrische CVS […]. Op basis van deze bevindingen hypothiseerden we dat modulatie van de biologische klok pediatrische chronische vermoeidheid pathofysiologie veroorzaakt. Om deze hypothese te adresseren, voerden onderzoekers een klok-genen expressie-analyse uit bij patiënten met pediatrische CVS. Die studie suggereerde dat het monitoren van menselijke klok-genen in cellen uit vol-bloed, welke funktioneel belangrijk kunnen zijn voor de molekulaire controle van de circadiaanse ‘pacemaker’ alsook in de supra-chiasmatische kern [kleine groep neuronen in de hypothalamus; belangrijke schakelfactor bij het bioritme], bruikbaar zouden kunnen zijn voor het evalueren van de synchronisatie van het biologische ritme.

Nachtelijke autonome aktiviteit bij CVS

Er werd frequent een verminderde nachtelijke vagale tonus [controle-niveau dat het parasympathisch zenuwstelsel uitoefent over het sympathisch zenuwstelsel] gerapporteerd bij CVS-patiënten [Boneva RS et al. Higher heart-rate and reduced heart-rate-variability persist during sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A population-based study. Auton Neurosci (2007) 137: 94-101]. Correlatie tussen vermoeidheid-ernst en een diurnale sympathische aktiviteit werd ook gevonden [Yamaguti K, Tajima S, Kuratsune H. Autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Adv Neuroimmun Biol. (2013) 4: 281-289]. Diurnale sympathische hyper-aktiviteit kan een accumulatie van vermoeidheid veroorzaken en verminderde vagale tonus tijdens slaap kan aanleiding geven tot niet-verfrissende slaap.

Beeldvorming van de hersenen en cognitieve stoornissen bij CVS

Er werd een significante afname van de bloeddoorstroming in de frontale, temporale en occipitale lobben, en een daling van metabole waarden in de frontale kwab geobserveerd bij patiënten met pediatrische CVS […]. Dit onderdrukte de cerebrale bloeddoorstroming en het energie-metabolisme kan relevant zijn voor cognitieve dysfunktie. Er werd significante vooruitgang geboekt op het gebied van funktionele beeldvorming van de hersenen. Ideëen voor het verbinden en het gebruiken van deze bevindingen worden verwacht.

Bij patiënten met pediatrische CVS zou een abnormaal verlengde P300 [golf in het elektro-encefalogram die optreedt ca. 300 ms na een stimulus] -latentie [tragere reaktie] geassocieerd kunnen zijn met leer-problemen en abnormaal overdreven P300-amplitude kan geassocieerd zijn met hyper-sensitiviteit. Deze subtypes, opgedeeld via cognitieve funktie, waren gecorreleerd met vermoeidheid-ernst. In tegenstelling met pediatrische bevindingen was het doen van een dutje (vooral ‘s namiddags) geassocieerd met een slechtere cognitieve werking en meer slaperigheid tijdens de dag bij volwassen CVS-patiënten [Gotts ZM et al. The association between daytime napping and cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. (2015) 10: e0117136]. Deze bevindingen hebben klinische implicaties voor symptoom-management strategieën.

Oxidatieve stress en cytokines bij CVS

Methemoglobine bleek de belangrijkste component te zijn die was gecorreleerd met variatie qua symptoom-expressie bij CVS-patiënten; de symptomen omvatten vermoeidheid, musculoskeletale symptomen, pijn en slaap-stoornissen. Variaties in de waarden van malondialdehyde [merker voor oxidatieve stress] en 2,3-difosfoglyceraat [een periode van zuurstof-gebrek veroorzaakt een toename van de synthese van 2,3-DPG] waren ook gecorreleerd met variaties qua cognitieve symptomen en slaap-stoornissen. Deze resultaten suggereren dat oxidatieve stress te wijten aan een overmatige vorming van vrije radikalen kan bijdragen tot de pathologie van CVS en geassocieerd is met het optreden van de symptomen.

De mRNA-expressie van cytokinen was onderdrukt bij verstoorde slaap bij patiënten met pediatrische CVS. Een belangrijke hypothese betreffende de oorzaak van CVS is immune ontregeling zoals upregulering van pro-inflammatoire cytokinen. Er zijn discrepanties tussen resultaten van immunologische studies bij patiënten met pediatrische CVS en de hypothese bij CVS-pathogenese bij volwassenen. […] Dit resultaat compliceert de gevonden discrepanties. Verdere studies zijn nodig.

Perifeer energie-metabolisme bij pediatrische CVS

[…]

Rol van slaap en circadiaans ritme bij herstel van vermoeidheid

PSG-beoordeling op basis van conventionele benaderingen geven geen bruikbare informatie om de pathofysiologie van CVS vast te stellen. Fysiologische gegevens – bv. elektro-encefalogrammen (EEG), elektrocardiogrammen, lichamelijke aktiviteit en kern lichaam-temperatuur – zouden moeten worden beoordeeld d.m.v. nieuwe benaderingen […].

Slaap-deprivatie heeft en hoge impact op de pathofysiologie van chronische vermoeidheid, bijzonderlijk in de kindertijd. Accumulatie van slaap-deprivatie wijzigt het biologische ritme. We hebben gerapporteerd dat wijzigingen qua biologische ritme zorgt voor een vermeerdering qua circadiaans-biologische dysfunkties, bv. endocriene, energie-metabolisme, autonome aktiviteit en neurocognitieve dysfunkties.

Het blijft heden ten dage nog steeds een uitdaging om te herstellen van CVS. Het voorkomen van CVS is de enige manier om de sociale impact van deze aandoening zo beperkt mogelijk te houden. De relatie tussen chronische vermoeidheid pathogenese en slaap-deprivatie ligt voor de hand. Daarom dat Miike, de directeur van het ‘Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre (HCSDMRC), en zijn collega’s gezondheidzorgers blijven benadrukken slaap-deprivatie bij kinderen te voorkomen via slaap-educatie. […]

Neurale mechanismen voor vermoeidheid

Acute lichamelijke vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Wanneer individuen fysiek vermoeid zijn, vermeerderen ze vrijwillige inspanningen om de motor-output [aktiviteit t.g.v. samentrekking van spieren] door de primaire motor-cortex (M1 [hersenschors-gebied verantwoordelijk voor uitvoering en programmering van bewegingen]) te verhogen, om te compenseren tot dat de taak een maximale inspanning vereist. Gebruikmakend van een elektrofysiologische techniek, werd een facilitering-systeem ter verhoging van de motor-output door de M1 tegen lichamelijke vermoeidheid gesuggereerd. […]

Dit facilitering-systeem werd ook beschreven in neurofysiologische en neuro-beeldvorming studies, tijdens vermoeidheid-inducerende sub-maximale lichamelijke taken. Er werden verhoogde aktiviteiten […] in de contra-laterale [aan de andere kant gelegen] M1 gezien op EEG, via PET & bij fMRI, wat overéén kwam met de EMG-signalen tot dat de aktiviteiten het maximum bereikten. De verhoging in de contra-laterale M1 suggereert recrutering van inaktieve neuronen en deze recrutering kan resulteren in de ‘drive’ naar de doelwit-spieren maar kan ook andere spieren aktiveren. Omdat verhogingen van de intensiteit […] correleren met veranderingen in de signalen gegenereerd door neuronen, suggereert de verhoogde intensiteit verhoogde excitatorische input en sensorische verwerking, en daaropvolgende versterkte ‘drive’ door de contra-laterale M1 naar de spieren.

Het facilitering-systeem kan de ipsi-laterale [aan dezelfde kant gelegen] M1 omvatten. Terwijl deelnemers sub-maximale vrijwillige contractes uitvoerden, vertoonde het fMRI aktivatie volume in de ipsi-laterale M1 een stabiele stijging. Omdat 7-8 % van de M1 neuronen geassocieerd zijn met ipsi-laterale bewegingen, kan bijkomende recrutering van motor-cortex neuronen van de ipsi-laterale kant zorgen voor compensatie voor vermoeidheid van het centraal zenuwstelsel.

[…]

Op basis van de resultaten van deze studies en de kennis van neurale inter-connecties, stelden we een neuraal mechanisme of circuit voor dat het facilitering-systeem vormt om de motor-output door de M1 te compenseren voor de effekten van lichamelijke vermoeidheid: het neuraal circuit of de ‘re-entrant’ lus [‘Re-entry’ is een neurale strukturering van de hersenen, bij mensen, waarvan wordt gedacht dat ze wijdverspreide groepen neuronen toelaat om deze geïntegreerd en gesynchroniseerd te laten vuren; dit wordt voorgesteld als vereiste voor bewustzijn.] die het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, PFC, ACC, SMA [‘supplementary motor area’; een deel van de motor-cortex] en M1 verbindt, het facilitering-systeem vormt, en een stijging qua motivatie-input naar dit facilitering-systeem versterkt de SMA en dan de M1 om de motor-output naar de spieren te verhogen via het ruggemerg.

Acute mentale vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Het facilitering-systeem voor mentale vermoeidheid werd ook beschreven in een aantal studies (vermoeidheid-inducerende sub-maximale mentale taken) […]. Enkele rapporten suggereren dat de prestaties bij cognitieve taken behouden blijven tijdens de mentale testen, zelfs wanneer de deelnemers vermoeid raken […]. Bv.: prestaties bij cognitieve taken beoordeeld via reaktie-tijd en accuraatheid veranderden niet met verloop van tijd bij een vermoeidheid-inducerende mentale taak […]. De ‘advanced trail-making test’ (ATMT) werd gebruikt om te bepalen of deelnemers mentaal vermoeid waren. Bij de ATMT zijn cirkels genummerd van 1 tot 25 willekeurig op een computer-scherm geplaatst en de deelnemers moeten deze via een muis-klik in volgorde plaatsen. Het aantal fouten op de ATMT en het subjectief niveau van de mentale vermoeidheid was verhoogd na de vermoeidheid-inducerende mentale taak. Deze bevinding toont aan dat deelnemers mentaal vermoeid waren na de mentale taak en suggereert dat de cognitieve prestaties niet veranderd waren door een compenserend mechanisme, het mentale facilitering-systeem.

Zoals eerder beschreven, kunnen frequentie-domein analyses van elektrocardiografie hartslag-intervallen worden gebruikt om de aktiviteit van het sympathisch zenuwstelsel te evalueren, en bevindingen geven aan dat het sympathisch zenuwstelsel aktief is tijdens een vermoeidheid-inducerende mentale taak. Verhoogde motivatie voor mentale inspanning was geassocieerd met verhoogde sympathische aktivatie; daarom zou de verhoogde sympathische aktivatie tijdens de mentale taak een verhoging kunnen weerspiegelen wat betreft de bijdrage van motivatie voor mentale inspanning om te blijven presteren bij cognitieve taken in aanwezigheid van mentale vermoeidheid. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat deze veronderstelling ondersteunt; bv.: een verhoogde motivatie resulteerde in een verbetering van de prestaties tijdens een vermoeidheid-inducerende mentale taak.

Oscillerende hersen-ritmes worden beschouwd hun oorsprong te vinden in synchrone synaptische aktiviteiten van een groot aantal neuronen. Synchronisatie van neurale netwerken kunnen integratie van informatie-verwerking weerspiegelen, en continu interagerende dynamische neurale netwerken worden beoordeeld via de synchronisatie van oscillaties in bepaalde frequentie-banden. Dergelijke synchronisatie-processen kunnen worden geëvalueerd d.m.v. magneto-encefalografie [funktionele neuro-beeldvorming techniek om hersen-aktiviteit in kaart te brengen] frequentie-analyses. De ‘power’ van de alfa-band (8-13 Hz) in de frontale cortex was lager na een vermoeidheid-inducerende mentale taak dan er vóór. Grootschalige ritmische oscillaties in de hersen-aktiviteit in de alfa-band frequenties worden gegenereerd door interakties tussen thalamo-corticale neuronen en GABAerge (γ-amino-boterzuur) cellen in de thalamische reticulaire kern [deel van de thalamus]. Daarom suggereert onderdrukte spontane alfa-band ‘power’ (d.i. desynchronisatie omwille van intrinsieke gebeurtenissen in de frontale cortex veroorzaakt door mentale vermoeidheid), een over-aktivatie van het thalamisch-frontale circuit. Als we in overweging nemen dat de prestaties behouden bleven tijdens de vermoeidheid-inducerende mentale testen, is dit thalamisch-frontaal circuit een kandidaat neuraal substraat voor het mentale facilitering-systeem dat verband houdt met motivatie voor mentale inspanning.

Een lichamelijk taak met matige intensiteit verbeterde de cognitieve funktie en versterkte de respons in het frontaal gebied. Deze bevinding impliceert dat het fysieke facilitering-systeem gemeenschappelijke neurale substraten deelt met het mentale facilitering-systeem; d.w.z.: aktivatie van het lichamelijke facilitering-systeem kan het mentale facilitering-systeem versterken via aktivatie van gemeenschappelijke neurale netwerken, inclusief het frontaal gebied. Het fysieke facilitering-systeem is een ‘re-entrant’ neuraal circuit dat het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, DLPFC, ACC, SMA en M1 verbindt. De studie-resulaten […] geven aan dat evaluatie van voorspelde beloningen en potentiële risico’s centraal staan bij mentale vermoeidheid, en het evaluatie-systeem werd beschouwd als bestaande uit een neuraal circuit dat het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, DLPFC en ACC verbindt. Daarnaast was de rCBF in rust (bepaald via fMRI in de thalamus en frontale cortex) positief geassocieerd met prestaties op cognitieve taken tijdens mentale vermoeidheid. Vandaar dat het mentale facilitering-systeem een neuraal circuit kan zijn dat het limbisch system, de basale ganglia, de thalamus en de frontale cortex verbindt, en een toename van de motivatie-input naar dit facilitering-systeem het systeem kan aktiveren en compenseren voor de effekten van mentale vermoeidheid.

Chronische vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Dysfunktie van het facilitering-systeem bij individuen met chronische vermoeidheid werd aangetoond door wijzigingen van de cognitieve funktie. Bij Stroop-testen aktiveren kleuren en woorden de geassocieerde responsen, resulterend in een conflict tussen de geaktiveerde responsen en een verhoogde kans op fouten. Er wordt voorgesteld dat dit conflict een conflict-monitor in de ACC aktiveert, die op zijn beurt de controle-funktie in de DLPFC engageert. Het engagement van de DLPFC verhoogt de aandacht, resulterend in verbeterde prestaties. Omdat de ernst van de chronische vermoeidheid positief was geassocieerd met het aantal fouten bij de Stroop-testen, zou chronische vermoeidheid verslechtering qua respons-inhibitie kunnen veroorzaken door verstoorde funkties in de ACC en/of DLPFC.

Er werd voorgesteld dat vermoeidheid geassocieerd met neurologische aandoeningen optreedt door een falen van het facilitering-systeem [Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci. (2000) 179: 34-42 /// Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. Lancet (2004) 363: 978-988]. In een PET-studie vertoonden individuen met vermoeidheid door Multipele Sclerose (MS) verminderde opname [van een merker voor glucose-opname] in de hersen-gebieden betrokken bij het circuit dat de frontale lob verbindt met de basale ganglia. Bij MS-patiënten zonder verstoorde hand-funktie, werden sterkere fMRI-responsen t.o.v. gezonde deelnemers gerapporteerd tijdens eenvoudige hand-bewegingen in de contra-laterale M1, terwijl deze MS-patiënten geen sterkere aktivatie vertoonden in dit hersen-gebied na vermoeidheid-inducerende handgreep-testen (hoewel gezonde deelnemers die wel vertoonden). Deze resultaten kunnen als volgt worden geïnterpreteerd: dysfunktie van het facilitering-systeem draagt bij tot chronische vermoeidheid bij deze patiënten. Zoals bij CVS, leidt zelfs een lichte aktiviteit tot significante verergering van vermoeidheid, hoewel deze patiënten een normale of bijna-normale aërobe capaciteit en spier-funktie hebben. CVS-patiënten vertonen anatomische en/of metabole stoornissen in de hersen-gebieden betrokken bij het facilitering-systeem […]. Zodoende lijkt dysfunktie van het facilitering-systeem bij te dragen tot de pathofysiologie van met chronische vermoeidheid gerelateerde ziekten syndromen.

Versterking van het facilitering-systeem kan neurale aktivatie (hoger niveau en breder gebied) veroorzaken […] en de afgifte van grote hoeveelheden exciterende aminozuren (zoals glutamaat en aspartaat) induceren. Afgegeven glutamaat bindt op verschillende receptoren (de belangrijkste is die van het N-methyl-D-aspartaat subtype) waarvan de aktivatie mobilisatie van vrij calcium in het cytosol veroorzaakt. Overmatige intracellulaire calcium-concentraties leiden tot over-aktivatie van bepaalde calcium-afhankelijke enzymen, wat resulteert in het genereren van pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen, inflammatoire mediatoren en reaktieve zuurstof en stikstof soorten, die oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie veroorzaken […]. Vandaar dat herhaaldelijk en langdurig overwerk en/of stress zonder voldoende herstel om het facilitering-systeem te versterken, oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie in het centraal zenuwstelsel lijken te induceren en neurale schade gevolgd door dysfunktie van het facilitering-systeem veroorzaken. Chronische aktivatie van aanhoudende oxidatieve stress, inflammatie, en secundaire mitochondriale dysfunktie en verstoord energie-metabolisme in het centraal zenuwstelsel wordt ook beschouwd als zijnde betrokken bij de pathofysiologie van CVS.

Op basis van deze bevindingen, presenteren we hier een hypothetisch model voor de ontwikkeling van chronische vermoeidheid […]. Wanneer individuen acuut vermoeid zijn door overwerk en/of stress, verhogen ze progressief hun vrijwillige inspanning om hun prestaties te kunnen aanhouden ter compensatie van acute vermoeidheid totdat het werk een maximale inspanning vereist; op dat moment wordt het facilitering-systeem in het centraal zenuwstelsel geaktiveerd (intensiteit en gebied) om de acute vermoeidheid te overwinnen. Het facilitering-system bestaat uit een ‘re-entrant’ neuraal circuit dat het limbisch systeem, basale ganglia, thalamus, OFC, PFC en ACC verbindt, en een motivatie-input in dit systeem aktiveert. Daarnaast wordt, naargelang individuen acuut vermoeid raken, een alarm-signaal geaktiveerd om te rusten (inhiberend systeem) om verdere vermoeidheid te vermijden. Het inhibitie-systeem bestaat uit een neuraal mechanisme waarbij het insula-cortex (IC) en posterieure cingulate cortex (PCC) is betrokken. We stellen voor dat na herhaald en langdurig overwerk en/of stress die het facilitering-systeem aktiveert en zonder voldoende herstel, er een dysfunktie van het facilitering-systeem optreedt, door neurale schade veroorzaakt door oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie. Individuen vertonen verstoorde informatie-verwerking in het centraal zenuwstelsel. Daarnaast stellen we voor dat herhaald en langdurig overwerk en/of stress, centrale sensitisatie en klassieke conditionering [het leren van voorwaardelijke reflexen; adaptief mechanisme waardoor organismen leren toekomstige prikkels met een overlevingswaarde te voorspellen] van inhibitie-systeem kan veroorzaken. Dit alles leidt tot een langdurig in alarm-signaal voor rust, een aanhoudend vermoeidheid-gevoel en funktionele invaliditeit. [Merk op: chronische vermoeidheid staat niet gelijk met M.E.(cvs)!]

Neurale mechanismen voor vermoeidheid-gevoel

Vermoeidheid-gevoel

Het vermoeidheid-gevoel werkt als een biologisch alarm voor rust om de homeostase te behouden en vormt het inhibitie-systeem voor vermoeidheid. Als het vermoeidheid-gevoel echter over-geaktiveerd wordt, zoals dat voorkomt via klassieke conditionering en/of centrale sensitisatie, kan een achteruitgang van de prestaties bij mentale en lichamelijke aktiviteiten optreden. Daarom is het belangrijk de neurale mechanismen van vermoeidheid-gevoel te begrijpen en te testen of vermoeidheid-gevoel kan worden veroorzaakt door klassieke conditionering en/of centrale sensitisatie.

[Beschrijving van een aantal experimenten] Er werd aangetoond dat de PCC niet enkel betrokken is bij de neurale mechanismen van het vermoeidheid-gevoel maar ook bij de neurale mechanismen voor het nemen van beslissingen in aanwezigheid van vermoeidheid. Als individuen niet rusten, ondanks tekenen van vermoeidheid, zullen ze zicht overwerkt voelen, wat het beginpunt voor chronische vermoeidheid kan zijn. Daarom is de beslissing al dan niet te rusten, op basis van het vermoeidheid-niveau, belangrijk. […]

Klassieke conditionering van vermoeidheid-gevoel

Er werd klassieke conditionering gerelateerd met vermoeidheid gerapporteerd bij ratten. In die studie kregen ratten gepaarde geconditioneerde (het geven van een sucrose-oplossing) en ongeconditioneerde stimuli (injektie van synthetisch dubbel-strengig poly I:C RNA, om de ratten vermoeid te maken). Na 4 dagen conditionering vertoonden de ratten minder spontane aktiviteit.

Gezien de hypothese dat het vermoeidheid-gevoel geïnduceerd door klassieke conditionering een oorzaak van chronische vermoeidheid kan zijn, is het belangrijk te onderzoeken of het vermoeidheid-gevoel klassiek geconditioneerd kan worden bij mensen en de neurale mechanismen gerelateerd met de klassieke conditionering van vermoeidheid (als dit optreedt) te verduidelijken. Er werd aangetoond dat mentaal en lichamelijk vermoeidheid-gevoel klassiek kan worden geconditioneerd bij mensen onder experimentele omstandigheden. […] Bevindingen suggereren dat mentaal en lichamelijk vermoeidheid-gevoel klassiek geconditioneerd kunnen worden bij mensen, en dat de PCC en IC hierbij betrokken lijken. Als we deze bevindingen in overweging nemen, zijn de PCC en IC betrokken bij de neurale mechanismen van inhibitie-systemen, en lijken ze belangrijke rollen te spelen in de pathofysiologie van chronische vermoeidheid.

Besluit

De informatie met betrekking tot de mechanismen die aan de basis liggen van vermoeidheid is nog onvolledig. Een belangrijk obstakel om dit te begrijpen zijn beperkingen qua evaluatie-methodes om de complexe, dynamische en interaktieve aard van vermoeidheid te begrijpen. Er moet aan meerdere uitdagingen, in het bijzonder gevorderde gedrag-, fysiologische en neuro-beeldvorming studies bij de mens, worden tegemoetgekomen om voldoende informatie te verkrijgen om de mechanismen te begrijpen die aan de basis liggen van vermoeidheid.

De beste behandeling voor elke ziekte is het voorkomen van de ziekte voor die zich manifesteert. In die zin, op basis van het risico of voorspellende factoren voor een ziekte, zou een vroege selektie van een groep met verhoogd risico en intensieve preventieve interventies voor deze groep een doeltreffende preventieve strategie voor de ziekte kunnen zijn. Het belang van het ontwikkelen van geïndividualiseerde preventieve strategieën zouden in het bijzonder moeten worden benadrukt. Als de interventie onvoldoende wordt toegepast, zal de ziekte zich waarschijnlijk ontwikkelen. Het is echter moeilijk de beste preventieve methode voor chronische vermoeidheid te kiezen, als er weinig gegevens beschikbaar zijn om de ziekte te voorspellen. Het zou dus voordelig zijn om een differentiële toekomstige diagnose te stellen voor elk individu, gebaseerd op de individuele informatie van het individu, inclusief symptomatische, historische, familiale, lichamelijke, laboratorium-, gedrag-, fysiologische, molekulaire beeldvorming en neuro-imaging gegevens, en een preventieve interventie met de focus op de ziekte uit te voeren (preventieve geneeskunde). We verwijzen naar deze voorspellende diagnostische methode als ‘voorspellende differentiële diagnose’. Om deze preventieve strategieën vast te leggen, zijn goed-ontworpen studies, met en groot aantal deelnemers in meerdere landen, essentieel. Omdat chronische vermoeidheid bijdraagt tot meerdere ziekten, zou het een belangrijk doel moeten zijn bij preventieve geneeskunde. Deze preventieve geneeskunde zou een beloftevolle en sterke strategie voor de bevordering van de gezondheid kunnen zijn.

[…]

maart 7, 2015

Bewijs voor gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen bij CVS

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 9:28 am
Tags: , , , , , , , ,

Post-exertionele malaise en intolerantie voor lichamelijke inspanning is en blijft een hoofd-kenmerk voor M.E.(cvs). We rapporteerden op deze pagina’s al over mogelijke metabole (spier-)problemen bij M.E.(cvs). De auteurs van onderstaand artikel maken hier melding van de aanwijzingen die ze vonden voor een bijdrage van perifere weefsels (spieren) tot de sterkere (met inspanning gerelateerde) vermoeidheid bij M.E.(cvs)-patiënten. Er werden ook aanwijzingen gevonden voor abnormale centrale mechanismen bij het verwerken van chronische pijn en misschien ook vermoeidheid – aktivatie van gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen (centrale sensitisatie).

In de tekst wordt verwezen naar andere relevante informatie hieromtrent. Lees ook Julia Newton’s artikel ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’.

Deze studie werd mede gefinancierd door het ‘National Institutes of Health’ & NIH/NCATS (‘Clinical and Translational Science’).

————————-

Pain – Pre-print (februari 2015)

Evidence for sensitized fatigue pathways in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Staud R (1), Mokthech M (1), Price DD (2), Robinson ME (3)

Departments of Medicine (1), Oral and Maxillofacial Surgery (2) & Clinical & Health Psychology (3); University of Florida, Gainesville (USA)

Samenvatting

Patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) vertonen dikwijls intolerantie voor lichamelijke inspanning die vaak wordt gerapporteerd als verhoogde en langdurige vermoeidheid. Aangezien er geen specifieke metabole veranderingen werden geïdentificeerd bij CVS-patiënten, hypothiseerden we dat gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen geaktiveerd raken tijdens inspanning corresponderend met verhoogde vermoeidheid. Na een uitputtende handgreep-inspanning werden spier-metabolieten vastgehouden in de voorarm-weefsels van 39 CVS-patiënten en 29 Normale Controles (NC) d.m.v. plotse afknelling gedurende 5 min. Een conditie zonder afknelling van gelijkaardige duur werd aangewend als controle. Er werd herhaaldelijk genoteerd hoe hoog de individuen hun vermoeidheid en pijn inschatten vóór en na inspanning. Hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] voor druk en hitte werden bepaald via kwantitatieve sensorische testen (QST). Alle individuen voldeden aan de 1994 Fukuda criteria voor CVS. De inspanning van de NC en CVS-individuen beliep 6,6 (± 2,4) en 7,0 (± 2,7) min (p > .05). Afknelling van de voorarm duurde 4,7 (± 1,3) en 4,9 (± 1,8) min bij NC en CVS-individuen, respectievelijk (p >. 05). Terwijl de de inschatting van de vermoeidheid bij CVS-individuen steeg van 4,8 (± 2,0) tot 5,6 (± 2,1) VAS-eenheden tijdens voorarm-afknelling, daalde deze van 5,0 (± 1,8) tot 4,8 (± 2,0) VAS-eenheden tijdens de controle-conditie zonder afknelling (p = .04). Er werd een gelijkaardig tijdverloop gezien voor de inschatting van de vermoeidheid bij NC (p > .05) hoewel de waarden hier significant lager lagen dan die van de CVS-individuen (p < .001). QST-testen toonden hitte en druk hyperalgesie aan bij CVS-individuen. Onze bevindingen bieden indirect bewijsmateriaal voor significante bijdragen van perifere weefsels aan de verhoogde met inspanning gerelateerde vermoeidheid bij CVS-patiënten, wat consistent is met sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen. Toekomstige interventies die sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen bij CVS-patiënten reduceren, zouden therapeutisch nuttig kunnen zijn.

  1. Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe ziekte die wordt gekenmerkt door ernstige en langdurige invaliderende vermoeidheid die niet wordt verlicht door te rusten. Bijkomende symptomen omvatten slaap-stoornissen, musculoskeletale pijn, verstoorde aandacht en korte-termijn geheugen. Gedurende vele jaren werd vermoed dat ‘moeheid’ en spier-pijn kunnen worden opgewekt door metabolieten die worden aangemaakt tijdens spier-contracties maar er was weinig bekend over het mechanisme voor vermoeidheid-signalisering. Sinds de jaren ’90 bleken zuur-voelende ion-kanalen (ASICs) en ‘transient receptor potential channel V1’ (TRPV1) [Light AR et al. Dorsal root ganglion neurons innervating skeletal muscle respond to physiological combinations of protons, ATP and lactate mediated by ASIC, P2X and TRPV1. J Neurophysiol (2008) 100: 1184-201; zie ook: [Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS] betrokken als belangrijke metabo-receptoren voor perifere metabolieten zoals waterstof-ionen en melkzuur. Slechts nadat werd ontdekt dat ATP de sensitiviteit van ASICs voor protonen en lactaat kan verhogen […] bleek het bestaan van metaboreceptoren te kunnen worden bevestigd. Vervolgens werden zenuw-uiteinden die ASICs bevatten, gedetekteerd op de buitenkant van kleine bloedvaten van de fascia [bindweefsel rond spieren, botten en gewrichten] rond spier-bundels, gemakkelijk toegankelijk voor door spieren geproduceerde metabolieten. Omdat één van de hoofd-kenmerken van CVS de vaak langdurige vermoeidheid na minieme lichamelijke inspanning is, poneerden we de hypothese dat spier-metabolieten vermoeidheid-mechanismen aktiveren en zodoende bijdragen tot dit fenomeen. Deze hypothese lijkt redelijk omdat pijn- en vermoeidheid-mechanismen gelijkaardige receptor-systemen (ASIC, TRPV1, P2X) lijken te delen en sensitisatie van pijn-mechanismen bij CVS-patiënten tijdens inspanning werd gerapporteerd. Terwijl de gezonde normale controles (NC) verhoogde pijn-drempels vertoonden, bleek bij CVS-patiënten een toenemende verlaging van de pijn-drempels na milde inspanning. Normaal verhoogt inspanning de pijn-drempel omwille van endogene pijn-modulatie met inbegrip van de afgifte van endogene opioïden en groei-factoren. We hypothiseerden dat het vasthouden van spier-metabolieten in de voorarm van CVS-patiënten en NC, na een krachtige handgreep-inspanning, de globale vermoeidheid zou verhogen en zodoende indirect bewijs zou leveren voor de door metabolieten geïnduceerde aktivatie van vermoeidheid-receptoren en sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen. We hebben ook de hitte- en druk-hyperalgesie bij CVS-patiënten getest op mogelijke interakties met inspanning-geïnduceerde vermoeidheid.

  1. Methodes

[…]

2.1 Individuen

[…] Diagnose CVS: 1994 Internationale Research Definitie (Fukuda Criteria). Exclusie: andere significante diagnoses zoals chronische spier-ziekte, majeure depressie of kanker. Gebruik van analgetica, inclusief NSAIDs, tramadol en paracetamol: niet toegestaan tijdens de studie. […]

2.2 Experimenteel ontwerp

[…]

2.2.1 Testen van hitte en druk hyperalgesie

[…] Voor de handgreep-inspanning meerder opéénvolgingen van 10 sec hitte of druk […] op de voorarm […].

2.2.2 Inspanning-test

[…] Handgreep-inspanning [compressie van een dynamometer à 50% van de gemiddelde maximale handgreep-kracht elke 1,5 sec] tot uitputting, gevolgd door onmiddellijke voorarm-afknelling [bloeddruk-manchet rond de bovenarm 200 mg Hg] of controle […]. Zelf-gerapporteerde inspanning-intensiteit (Borg schaal) en pijn-intensiteit (VAS) elke 30 sec. […]

2.3 Testen van druk- en hitte-gevoeligheid

[…]

2.4 Klinische en experimentele pijn, en vermoeidheid

VAS (0-10) […] “helemaal geen vermoeidheid (pijn)” tot “de hoogst denkbare vermoeidheid (pijn)”. […]

2.5 Borg Schaal voor zelf-gerapporteerde inspanning

Waarden tussen 6 en 20, met 6 = “helemaal geen inspanning” & 20 = “maximale inspanning”. […]

2.6 Analyse van de gegevens

[…]

  1. Resultaten

[Relevante resultaten worden hieronder besproken.]

3.1 Deelnemers aan de studie

21 NC-individuen (20 vrouwen) en 39 individuen met CVS (31 vrouwen) […]. Gemiddelde leeftijd (SD) was 38,9 (± 16,8) en 45,7 (± 13,5) voor NC- en CVS-individuen (statistisch geen significant verschil).

3.2 Handgreep-inspanning

3.3 Testen van hitte-pijn

3.4 Testen van druk-pijn

  1. Bespreking

CVS-patiënten die uitputtende handgreep-inspanningen uitvoerden, vertoonden significant verhoogde vermoeidheid nadat inspanning-gerelateerde metabolieten werden vastgehouden in hun armen d.m.v. volledige voorarm-afknelling. In tegenstelling daarmee daalde de vermoeidheid van de CVS-patiënten significant tijdens de controle-conditie (zonder afknelling). Er werden gelijkaardige maar significant kleinere effekten geobserveerd bij NC, wat suggereert dat hyper-gevoelige vermoeidheid-mechanismen een belangrijke rol spelen bij de dikwijls uitgesproken vermoeidheid-gerelateerde vermoeidheid van CVS-patiënten. De snelle terugkeer van de vermoeidheid naar basale waarden na het beëindigen van de voorarm-afknelling ondersteunt dit besluit eveneens. Omdat de voorarm-afknelling na inspanning resulteerde in een verslechtering van de globale vermoeidheid, zouden centrale vermoeidheid-mechanismen geaktiveerd kunnen geweest zijn door deze manipulatie. Belangrijk is dat de lichamelijke inspanning zelf niet leek bij te dragen tot vermoeidheid aangezien de waarden onmiddellijk na inspanning niet verschilden van de basale. Omdat bij CVS-patiënten zowel vermoeidheid als pijn verhoogden tijdens de voorarm-afknelling, zou aktivatie van pijn-mechanismen kunnen hebben bijgedragen tot de vermoeidheid-intensiteit. Zoals echter aangetoond door onze experimenten werden, wanneer gelijkaardige experimentele pijn werd geïnduceerd bij CVS-patiënten zonder voorarm-afknelling, significante verminderingen van de vermoeidheid opgetekend; wat suggereert dat aktivatie van gesensitiseerde receptoren in diepe weefsels kritiek is voor (met inspanning en afknelling gerelateerde) vermoeidheid.

4.1 Effekten van inspanning op CVS

De mechanismen van de vaak geprononceerde met inspanning geassocieerde vermoeidheid bij CVS-patiënten worden slechts ten dele begrepen. In rust en tijdens herstel is de spier-funktie bij CVS-patiënten normaal […]. Eén studie toonde dat de inspanning-duur en het verband tussen hartslag en arbeid tijdens inspanning gelijkaardig waren bij CVS-patiënten en NC. CVS-patiënten hadden echter hogere scores qua ervaren inspanning dan NC, ondanks een normale spier-fysiologie vóór en na inspanning. Andere studies toonden aan dat sub-maximale inspanning en beperkte inspanning waarbij CVS-patiënten zelf kunnen temporiseren, post-exertionele malaise kon triggeren [Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-78; zie ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)]. Specifiek: een daling qua drempels voor druk-pijn tijdens sub-maximale inspanning was geassocieerd met post-exertionele vermoeidheid bij CFS-patiënten, wat abnormale centrale pijn-verwerking tijdens inspanning suggereert. Enkele onderzoekers konden tonen dat CVS-patiënten, na milde inspanning, significant verhoogde mRNA-expressie van metaboliet-detekterende receptor en adrenerge receptor genen vertoonden, wat werd geobserveerd kort na de aanvang van de inspanning. Nog belangrijker: er waren sterke correlaties tussen verhoogde mRNA-expressie van metabo-receptor genen (ASIC3, TRPV1, P2X4, P2X5) bij CVS-patiënten en hun meldingen van verhoogde mentale vermoeidheid gedurende meerdere dagen na inspanning. Op dezelfde manier werden correlaties tussen metabo-receptor gen-expressie en de meldingen van pijn door CVS-patiënten geobserveerd na inspanning [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10:1099-112; zie ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’)].

4.2 Spier-metabolieten en CVS

CVS wordt gekenmerkt door mentale en lichamelijke vermoeidheid, alsook spier-pijn in rust, wat dikwijls wordt verergerd door inspanning. Hoewel een specifiek defekt in het spier-metabolisme niet duidelijk werd gedefinieerd, hebben meerdere studies een abnormaal oxidatief metabolisme, inclusief verhoogde aktiviteit qua anti-oxidante enzymen (katalase, glutathion-peroxidase, -transferase) en stijgingen qua totaal glutathion in het plasma gerapporteerd [Fulle et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radic Biol Med (2000) 29: 1252-9; zie ook:Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS]. Bovendien werd een serum-acylcarnitine deficiëntie gevonden [Kuratsune H et al. Acylcarnitine deficiency in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Infect Dis (1994)18 Suppl 1: S62-S67; zie ook: ‘Acetylcarnitine – verminderde opname in de hersenen’ & ‘Lange-keten acylcarnitine deficiëntie bij CVS], wat kan resulteren in een abnormale mitochondriale werking. Een gereduceerd oxidatief metabolisme en hogere plasma lactaat-concentratie werden ook gerapporteerd bij CVS-patiënten. Veel van deze resultaten werden echter verkregen uit kleine proeven en worden zodoende als controversieel beschouwd. Bijvoorbeeld: hoewel een opvallende daling van de intracellulaire pH na milde inspanning een lagere ATP-synthese tijdens herstel werden gerapporteerd bij CVS-patiënten, waren de resultaten wat betreft VO2(max), HR(max) en de lactaat-drempel bij CVS-patiënten van de beide geslachten niet verschillend van de waarden verwacht bij gezonde, sedentaire, voor leeftijd gematchte NC. Sommige van deze verschillen kunnen te wijten zijn aan een verschillende test-methodologie maar er is op dit moment geen duidelijk bewijs voor specifieke spier-abnormaliteiten bij CVS beschikbaar.

Andere studies hebben spier-metabolieten bij CVS-patiënten bestudeerd in de mediale gastrocnemius [kuit-spier] d.m.v. 31P-magnetische resonantie spectroscopie met gelijktijdige meting van de zuurstof-saturatie in de spier en bloed-volume […]. CVS en controles verschilden niet qua bloeddoorstroming of fosfocreatine-‘recovery’ [aanvullen van de cellulaire energie-voorraad] na gedeeltelijk belemmerde bloeddoorstroming naar het lidmaat. CVS-patiënten vertoonden bewijs voor een verminderde bloeddoorstroming en gereduceerde zuurstof-afgifte maar geen bewijs voor een abnormaal spier-metabolisme.

Globaal is er slechts inconsistent bewijsmateriaal voor metabole spier-abnormaliteiten bij CVS-patiënten beschikbaar, bij rust of tijdens inspanning. Dus moeten andere mogelijkheden, inclusief vermoeidheid-signalisering via gesensitiseerde metabo-receptoren, worden overwogen.

4.3 Aktivatie van vermoeidheid-mechanismen

Onderzoekers hebben herhaaldelijk serum cytokine-profielen onderzocht bij patiënten met CVS nadat eerdere studies een versterkt pro-inflammatoir profiel met hoge waarden qua TNF-α en IL-6 hadden gesuggereerd bij deze chronische ziekte. Daarna bleken andere onderzoeken deze link tussen CVS en pro-inflammatoire cytokine-profielen niet te ondersteunen. Een andere studie die inspanning-geïnduceerde cytokine-profielen bij CVS-patiënten onderzocht, toonde na een milde inspanning (15 min trappen-lopen) verhoogde waarden aan voor IL-6 en IL-1ß alsook gestegen waarden voor via lipo-polysaccharide gestimuleerd IL-6. Deze studie kon echter geen verhoogde vermoeidheid of andere symptomen induceren. Ondanks het wel-bekend vermogen van cytokinen om vermoeidheid en centrale sensitisatie te induceren [Kawasaki Y et al. Cytokine mechanisms of central sensitization: distinct and overlapping role of interleukin-1beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in the superficial spinal cord. J Neurosci (2008) 28:5189-94], is er – op dit moment – globaal genomen, weinig bewijsmateriaal voor bijdragen van cytokinen aan inspanning-gerelateerde verslechtering van vermoeidheid.

Het meest robuuste bewijsmateriaal voor aktivatie van vermoeidheid-mechanismen door spier-metabolieten komt van een studie bij NC waar de onderzoekers fysiologische concentraties van protonen, lactaat en ATP in de abductor pollicis spieren [zorgen voor abductie (beweging van het lichaam weg) van de duim] gebruikten [team rond het echtpaar Light: Exogenously applied muscle-metabolites synergistically evoke sensations of muscle-fatigue and pain in human subjects. Exp Physiol (2014) 99: 368-80. Hier wordt gesuggereerd dat de combinatie van een ASIC-receptor en een P2X receptor vereist is voor het signaliseren van vermoeidheid en pijn.]. Belangrijk is dat de infusie van enkelvoudige metabolieten of combinaties metabolieten gevonden in rustende spieren (H+, lactaat, ATP) vermoeidheid noch pijn opwekten. Inspuitingen bij NC van dezelfde metabolieten, in concentraties die in de spieren tijdens matige uithouding-inspanning worden gevonden, bleken echter sterk geassocieerd met vermoeidheid-achtige sensaties of “warmte” en “moeheid”. Dit effekt was dosis-afhankelijk, d.w.z. hogere dosissen produceerden sterkere vermoeidheid-sensaties maar ook pijn. Dus: gelijktijdige intramusculaire infusie van protonen, lactaat en ATP resulteerde in vermoeidheid-achtige sensaties en pijn, mogelijkerwijs via de aktivatie van ASIC, TRPV1 en P2X receptoren. Deze sensaties werden echter beschreven als lokaal en niet veralgemeend.

Onze studie bevestigt en gaat verder op deze bevindingen bij patiënten met CVS, op 2 manieren: 1) we lokten significante vermoeidheid-veranderingen uit bij NC en patiënten met CVS via het vasthouden van spier-metabolieten na forse inspanning; 2) de significant grotere toename van globale vermoeidheid bij CVS-patiënten tijdens afknelling van de voorarm vergeleken met NC, levert bewijs voor sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen bij CVS. De geobserveerde toename qua globale en niet enkel lokale vermoeidheid suggereert een centraal effekt.

4.4 Bewijs voor centrale sensitisatie bij CVS

Centrale sensitisatie is een fenomeen van toegenomen centrale neuronale responsiviteit geassocieerd met hyperalgesie, allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] en ‘referred pain’ [reflectieve pijn = pijn ervaren op een plaats elders dan de site van de pijnlijke stimulus], wat dikwijls leidt tot chronische wijdverspreide pijn. Er is steeds meer bewijsmateriaal dat de belangrijke rol van centrale sensitisatie bij pijn en mogelijks ook vermoeidheid bij CVS-patiënten ondersteunt [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2012- 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]. Symptomen zoals vermoeidheid, niet-verkwikkende slaap, concentratie-problemen, verstoord korte-termijn geheugen, gevoeligeheid voor helder licht en chemicaliën, en wijdverspreide pijn zijn suggestief voor betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij CVS. Een studie rapporteerde lagere drempels voor druk-pijn in pijnlijke en pijn-vrije lichaam-gebieden bij CVS-patiënten vergeleken met gezonde NC, die niet verklaard werden door depressie, hyper-vigilantie of katastroferen [Meeus M, Nijs J, et al. Evidence for generalized hyperalgesia in Chronic Fatigue Syndrome: a case control study. Clin Rheumatol (2010) 29: 393-8]. In afwezigheid van detekteerbare weefsel-schade, suggereert de aanwezigheid van secundaire hyperalgesie en wijdverspreide pijn bij CVS-patiënten abnormale centrale mechanismen voor het verwerken van chronische pijn en misschien ook vermoeidheid. De bevindingen van deze studie zijn consistent met deze gegevens, aangezien we ook druk- en hitte-hyperalgesie bij CVS-patiënten rapporteren in lichaam-gebieden zonder detekteerbare weefsel-schade. Twee studies vergeleken de pijn-drempels bij elektrische stimulatie van spier-weefsel, huid en subcutane weefsels bij patiënten met CVS en NC. Er werd geen verschil qua drempels voor elektrische pijn in huid-strukturen gezien maar er werd in de CVS-groep een veel lagere drempel gevonden voor spier-weefsel [Vecchiet J et al. Relationship between musculoskeletal symptoms and blood-markers of oxidative stress in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroscience Letters (2003) 335: 151-4; zie ‘Oxidatieve stress /// Vecchiet L et al. Sensory characterization of somatic parietal tissues in humans with Chronic Fatigue Syndrome. Neurosci Lett (1996) 208: 117-20; zie ‘Afwijkende Pijndrempels en Morfologie in de Spieren bij CVS].

Het is nog onduidelijk of CVS-patiënten die ook chronische pijn rapporteren, verschillen van deze die klachten hebben van uitputtende vermoeidheid of dat alle CVS-patiënten gelijkaardig zijn. Gezien de hoge prevalentie van chronische pijn bij CVS-patiënten, is de laatste verklaring waarschijnlijk.

4.5 Beperkingen

Hoewel dier-experimenten overtuigend bewijsmateriaal hebben geleverd voor de belangrijke rol van H+, ATP en lactaat bij het aktiveren van metabo-receptoren, kunnen we slechts speculeren dat de vermoeidheid- en pijn-sensaties uitgelokt door ons inspanning-protocol, werden getriggerd door deze metabolieten. Gegevens verkregen bij NC na injektie van metabolieten in spieren, lijkt dit vermoeidheid-mechanisme te ondersteunen. Er werden echter ook andere mediatoren gevonden in spieren na inspanning, inclusief bradykinine, kalium, prostaglandine-E2 en verscheidene cytokinen. Het is daarom mogelijk dat deze bij CVS ofwel de metabo-receptoren direct aktiveren of de gevoeligheid ervan verhogen.

  1. Besluiten

Onze studie leverde bewijs voor gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen bij CVS-patiënten. Daarnaast was er bewijs voor het bijdragen van perifere weefsels tot vermoeidheid, hoogstwaarschijnlijk de spieren. Het afklemmen van de voorarm leek effektief metabolieten van ingespannen spieren vast te houden, wat resulteerde in verhoogde globale en niet enkel lokale vermoeidheid. Dus: gevangen spier-metabolieten zouden perifere en centrale vermoeidheid-mechanismen via metabo-receptoren (inclusief ASIC, TRPV1 & P2X) geaktiveerd kunnen hebben.

januari 24, 2015

Neurobiologische rationale voor nerus vagus aktivatie bij pijn-management

De Amerikaanse wetenschapper Michael B. VanElzakker lanceerde in 2013 de hypothese die stelt dat CVS-symptomen een pathologische versie van normaal ziekte-gedrag is dat kan voorkomen wanneer sensorische knooppunten (die in of nabij de meeste organen liggen) van de nervus vagus (de zwervende zenuw) zelf geïnfekteerd zijn met een virus of bakterie (zie ‘Nervus Vagus Infektie Hypothese voor CVS’).

We hadden op deze pagina’s al geattenteerd op ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’ – acetylcholine, de belangrijkste neurotransmitter van de nervus vagus, zou inflammatie moduleren – dat een aantal aanknopingspunten biedt waar onderzoekers eventueel kunnen op verder bouwen.

Het ziet er naar uit dat Prof. Nijs en zijn ‘Pain In Motion’ onderzoeksgroep dit hebben opgepikt. Verder bordurend op zijn bedenkingen over de pijn bij M.E.(cvs) (& FM) – zie o.a. Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ & ‘Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM’ – zoekt hij verder naar manieren om deze te behandelen.

Voor wat meer duiding betreffende HRV zie o.a. ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS

————————-

Clin J Pain (2014) 30: 1099-1105

You May Need a Nerve to Treat Pain

The Neurobiological Rationale for Vagal Nerve Activation in Pain Management

Marijke De Couck, MSc* Jo Nijs, PhD+ & Yori Gidron, PhD*

*Centre for Neuroscience, Faculty of Pharmacy and Medicine, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

+Pain in Motion Research Group, Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

Doelstellingen: Pijn is een complex courant gezondheid-probleem met belangrijke implicaties voor de levenskwaliteit en met enorme economische gevolgen. Pijn kan worden opgewekt n.a.v. weefsel-schade, alsook meerdere andere factoren zoals inflammatie en oxidatieve stress. Bestaat er 1 therapeutisch mechanisme gericht op de verscheidene etiologische factoren bij pijn?

Methodes: In dit artikel, bekijken we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en tussen nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch of beschermend zijn bij pijn.

Resultaten: Nervus vagus aktiviteit inhibeert inflammatie, oxidatieve stress en sympatheische aktiviteit, aktiveert hersen-gebieden die de brein “pijn-matrix” kunnen tegenwerken en ten slotte zou het de analgetische effekten van opioïden kunnen beïnvloeden. Dit alles kan de anti-nociceptieve effekten van nervus vagus aktivatie of van acetylcholine, de voornaamste nervus vagus neurotransmitter kunnen verklaren. Deze bevindingen vormen een ‘evidence-based’ neurobiologische rationale voor het testen en mogelijks implementeren van verschillende nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn-aandoeningen.

Bespreking: In dit artikel, tonen we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch zijn voor pijn. Gezien het bewijsmateriaal en de effekten van nervus vagus aktivatie bij pijn, zouden mensen die betrokken zijn bij pijn-therapie, de aktivatie van deze zenuw ernstig moeten overwegen.

INLEIDING

Pijn is het resultaat van meerdere lokale en systemische processen, en heeft uitgesproken effekten op de levenskwaliteit van patiënten. Het ervaren van pijn komt voort uit de werking van stijgende en dalende nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] en analgetische [analgesie = pijnstilling] signalen, en neuronale plasticiteit op verschillende neurale niveaus. Bij verschillende types pijn hebben sommige behandelingen een bedenkelijke doeltreffendheid. Dit kan komen doordat behandelingen niet gericht zijn op alle onderliggende mechanismen die etiologisch zijn voor pijn en omdat pijn niet homogeen is bij de verschillende subtypes. Dus is het belangrijk nieuwe en doeltreffende behandelingen te identificeren die kunnen worden gerechtvaardigd op basis van wetenschappelijk bewijs dat aantoont dat ze gericht zijn tegen meerdere sleutel-mechanismen van pijn. Gezien zijn kardinale rol bij de communicatie tussen het brein en de periferie, stress-respons en immune regulering, zou de nervus vagus een dergelijk nieuw doelwit kunnen zijn. Dit artikel beschrijft de rol van de nervus vagus bij acute en chronische pijn, en biedt een ‘evidence-based’ omvattende neurobiologische rationale ter ondersteuning van nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn.

NEURO-ANATOMIE VAN DE NERVUS VAGUS IN RELATIE TOT PIJN

De nervus vagus is de 10e craniale zenuw, ‘zwervend’ tussen de hersenstam en het abdomen. Ongeveer 80% van zijn vezels zijn afferent [brengen signalen naar de hersenen] en brengen informatie over van het hoofd, de nek, de thorax en het abdomen naar het brein. De centrale uiteinden van vagale afferenten liggen in de ‘nucleus of the solitary tract’ [NTS; reeks clusters van zenuwel-lichamen die een vertikale kolom grijze-stof vormen in de medulla oblongata (‘verlengde merg’), de onderste helft van de hersenstam, overgaand in het ruggemerg] in de hersenstam, met projectie naar de para-brachiale nucleus [bepaald gebied in grijze hersenstof dat deel uitmaakt van het pijn-systeem] en daaropvolgende de amygdala, de hypothalamus en het limbisch systeem [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…], met een invloed op de autonome en emotionele reakties op schadelijke viscerale [van de ingewanden] stimuli. De pre-ganglionische [verbinden het CZS met zenuwknopen] vagale motor-neuronen van de maag-darm kanaal liggen in de aanliggende dorsale motor-nucleus van de nervus vagus en ontvangen krachtige glutamaterge, catecholaminerge en, voornamelijk, cholinerge en GABA (gama-aminoboterzuur) -erge input van de NTS. De nervus vagus ligt goed gepositioneerd tussen de ingewanden en het brein, en beïnvloedt meerdere lichaam-systemen, inclusief cardiale, immunologische, endocriene, en de aktiviteit van vele organen. Omwille hiervan kan de nervus vagus worden gezien als een mediator- (overbrenger) en modulator-zenuw van pijn-signalen; wat we nu zullen verklaren.

DE ALGEMENE ROL VAN DE NERVUS VAGUS BIJ PIJN

De nervus vagus bezenuwt meerdere ingewand-organen, waarvan het informatie en signalen kan overdragen naar het brein. Daar waar het ruggemerg nociceptieve informatie overbrengt, draagt de nervus vagus andere types van pijn-gerelateerde informatie over, zoals hieronder wordt getoond.

Efferente cardiale nervus vagus aktiviteit [efferente neuronen brengen prikkels van het CZS naar de spieren/organen] wordt niet-invasief gemeten via hartslag-variabiliteit (HRV). De klassieke fysiologie zegt dat verhoogde efferente nervus vagus aktiviteit leidt tot een vertraging van de hartslag, door inhibitie van de sino-atriale knoop [belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren]. Het meten van de tijd tussen afzonderlijke hartslagen, m.b.v. software die de afstand tussen golven op het elektrocardiogram bepaalt, geeft informatie over de ogenblikkelijke hartslag. HRV vertegenwoordigt de tijd-verschillen tussen achteréénvolgende hartslagen (ook bekend als de ‘beat-to-beat’ intervallen). Het is een index die sterk correleert met nervus vagal aktiviteit. Bij vissen reduceerde een bilaterale vagotomie [doorsnijden van de nervus vagus] drastisch de ‘short-term’ HRV [gezien over korte periodes, gewoonlijk 5 min]. Blokkeren van de nervus vagus aktiviteit d.m.v. atropine [competitieve antagonist van het muscarinische acetylcholine (belangrijkste neurotransmitter van de parasympathicus) receptoren] is verantwoordelijk voor een sterke daling van totale HRV bij alle species die werden getest, van vissen tot mensen. Ten slotte: er werd een lineair verband aangetoond tussen de ‘high-frequency’ component van HRV en de farmacologisch verkregen cardiale vagale tonus.

Van groot belang voor dit overzicht is het feit dat in een studie bij 28 Amerikaanse oorlog-veteranen met verscheidene klinische problemen, bleek dat de HRV omgekeerd gecorreleerd was met het pijn-niveau. Dat resultaat ondersteunt de associatie tussen pijn-ervaring en nervus vagus aktivieit. Experimenteel bleek het anti-nociceptieve effekt van morfine significant was verzwakt na sub-diafragmatische [onder het middenrif] vagotomie, wat suggereert dat de nervus vagus ook nodig is voor een doeltreffende analgesie. Meerdere studies hebben aangetoond dat, na sub-diafragmatische vagotomie, zowel de ernst en de duur van pijn toeneemt terwijl de pijn-drempel daalt. Bovendien werd een toename qua drempels voor mechanische en druk-pijn, en een afname qua gevoeligheid voor mechanische pijn gevonden als gevolg van transcutane nervus vagus stimulatie (t-VNS) bij 48 pijn-vrije vrijwilligers. VNS leek ook de pijn-perceptie bij patiënten met behandeling-resistente depressie te doen afnemen. Tesamen genomen, tonen deze studies causale verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-niveaus. Pijn wordt echter uitgelokt door lokale molekulaire factoren, alsook via systemische en ‘higher order’ [kritisch denken, redeneren, beslissingen maken] processen, die allemaal mogelijk gelinkt zijn met nervus vagus aktiviteit. We zullen nu verder werken op 5 pathofysiologische mechanismen die werden voorgesteld als link tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-modulatie.

DE PATHOFYSIOLOGISCHE MECHANISMEN DIE DE NERVUS VAGUS VERBINDEN MET PIJN

Elk van de volgende sekties of zullen de rol bespreken van een mechanisme dat etiologisch is voor pijn, gevolgd door de nervus vagus modulatie van het mechanisme.

Vagale Modulatie van Inflammatie

Inflammatie speelt een belangrijke rol bij pijn en kan zelf pijn induceren zonder dat er sprake is van weefsel-schade. De immuun-cellen worden gevonden in gebieden met pijn in het algemeen en chronische pijn in het bijzonder, inclusief de huid, het ruggemerg, perifere zenuwen en de dorsale hoorn. De immuun- en gliale cellen nemen deel in chronische pijn, en specifieke inflammatoire signalen zoals interleukine-1β (IL-1β) en TNF-α triggeren hyperalgesie. IL-1β leidt tot uitgebreide transcriptie van cyclo-oxygenase-2 (COX-2) in neuronen, wat resulteert in prostaglandine-produktie [prostaglandinen zijn mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties; het enzyme COX-2 katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen], wat op zijn beurt neuronale prikkelbaarheid in somato-sensorische [dat de zintuigelijke informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt] mechanismen verhoogt. Deze processen zouden dit cytokine in staat kunnen stellen pijn-sensitiviteit te verhogen.

Belangrijk: de nervus vagus informeert het brein over perifere inflammatie door het tot expressie brengen van receptoren voor IL-1β op zijn para-ganglia [ganglia van de sensorische nervus vagus die in of nabij de meeste organen in de romp liggen; dit zijn immuun-gepriviligeerde en glia-rijke plaatsen]. In respons daarop zet de dalende nervus vagus aan T-cellen uit de milt om acetylcholine (Ach) te produceren, wat anti-inflammatoire effekten heeft op monocyten. Veel studies hebben zich gefocust op dit “cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme” dat beschermt tegen systemische inflammatie via een α7 nicotine Ach receptor afhankelijk mechanisme [zie onze inleiding] dat tot expressie komt op monocyten [zie ook: Tracey KJ. Reflex control of immunity. Nat Rev Immunol. (2009) 9: 418-428]. Daarnaast aktiveert de nervus vagus een systemisch mechanisme – de hypothalamus-hypofyse-bijnier as, waarbij cortisol pro-inflammatoire cel-proliferatie inhibeert. Inderdaad: nervus vagus aktiviteit correleert omgekeerd met inflammatie. Verder reduceert VNS sterk perifere inflammatoire cytokinen bij dieren en mensen, in het algemeen alsook specifiek (in een model voor inflammatoire darm ziekte). VNS en Ach verzwakten de afgifte van cytokinen significant en verbeterden de overleving in dodelijke endotoxemie [voorkomen van toxinen in het bloed] of sepsis [ontsteking-reaktie van het hele lichaam als respons op een infektie] -modellen. Daarnaast beschermt de aktivatie van dit neuro-immuun modulerend mechanisme ook dieren tegen verscheidene omstandigheden waarbij inflammatie een centrale rol speelt [o.a. hartfalen en myocardiale ischemie/reperfusie]. Dus: de nervus vagus kan inflammatie in het algemeen en specifiek bij een pijn-aandoening inhiberen; dit zou kunnen dienen als een belangrijk anti-nociceptief mechanisme voor deze zenuw.

Vagale Modulatie van Aktiviteit van het Sympathisch Zenuwstelsel

Verhoogde sympathische en verminderde parasympathische aktiviteiten komen voor bij pijn. Gestegen sympathische aktiviteit verhoogt de spier-spanning en verstoort de lokale micro-circulatie, wat een pijnlijke zuurtstof-tekort kan veroorzaken. Door nociceptie geïnduceerde en sympathische bestendigde vasoconstrictie leidt tot onvoldoende bloeddoorstroming voor de werkende spieren, wat spier-hypoxie en verhoogde oxidatieve stress oplevert, wat op z’n beurt spier-nociceptie kan triggeren. Een experimentele studie bij ratten toonde aan dat chronisch verhoogde epinefrine-waarden, voorkomend na vagotomie, perifere β2-adrenerge receptoren desensitiseren, en leiden tot de versterking van hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] door bradykinine [peptide dat zorgt voor verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid, contractie van gladde spieren, verwijding van bloedvaten en pijn wanneer het geïnjecteerd wordt in de huid] en bijdragen tot chronische veralgemeende pijn syndromen. In een studie bij mensen met chronische pancreatitis, bleken de tolerantie-drempels voor druk-pijn lager bij patiënten met hogere norepinefrine (NE) -waarden vergeleken met patiënten met normale NE. Bovendien is noradrenaline, via de werking op α1- en α2-adrenoceptoren, betrokken bij de intrinsieke controle van pijn. Perifeer noradrenaline, dat voornamelijk wordt afgegeven door het sympathisch zenuwstelsel, heeft weinig invloed op gezonde weefsels, terwijl bij beschadigde of ontstoken weefsels het variërende effekten geeft, zoals verergering van de pijn bij neuropathie.

Hoewel niet altijd het geval, werken de 2 takken van het autonoom zenuwstelsel – de sympathicus en de parasympathicus – op een complementaire manier, waarbij stijgingen in één tak geassocieerd zijn met dalingen in de andere. Een experimentele studie bij ratten wees uit dat vagotomie een chronische verhoging qua plasma epinefrine induceerde. Bij patiënten met hartfalen bleken verscheidene indicatoren voor HRV omgekeerd gecorreleerd met NE-waarden. Experimentele vagotomie leidt tot verhogingen qua epinefrine in het bijnier-merg, terwijl Ach – de primaire vagale neurotransmitter – NE-waarden reduceert. Verder daalde, bij muizen met chronisch hartfalen, de NE-concentratie in het hart significant tijdens VNS vergeleken met ervoor VNS en keerde deze terug naar baseline na beëindiging van VNS. Ten laatste: medetomidine [anaestheticum], een α2-adrenerge agonist en analgeticum, aktiveert cardiale nervus vagus aktiviteit via de modulatie van de baroreflex-controle. [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] Te samen genomen ondersteunen deze bevindingen de notie dat de nervus vagus over het algemeen sympathische aktiviteit inhibeert.

Een factor die relevant is voor de sympathische dominantie in het autonoom zenuwstelsel is psychologische stress. Een opéénstapeling van traumatische levensgebeurtenissen bleek één van de voorspellers voor de transitie van acute naar chronische pijn. Uit ‘cross-sectionele’ research bleek dat stress-niveaus omgekeerd gerelateerd zijn met nervus vagus aktiviteit, terwijl experimenteel onderzoek [studie bij schaak-kampioenschappen] toonde dat acute oncontroleerbare stress de nervus vagus aktiviteit reduceert. In tegenstelling daarmee: baseline nervus vagus aktiviteit bedaart fysiologische responsen op acute stress. Mensen met lage HRV hadden meer langdurige cardiale, inflammatoire en stress-hormoon responsen op stress dan degenen met een hoge HRV. [Low vagal tone is associated with impaired post-stress recovery of cardiovascular, endocrine and immune markers. Eur J Appl Physiol. (2010) 109: 201-211] Dus: vermits zowel sympathische aktiviteit en stress kunnen bijdragen tot pijn, kan nervus vagus aktiviteit sympathische en stress-responsen moduleren naar een meer gebalanceerde en adaptieve stress-respons. Dit werd aangetoond in experimentele studies die suggereren dat afferente VNS dalende serotonerge en noradrenerge neuronen kan moduleren tot pijn-reductie. De modulatie van sympathische aktiviteit d.m.v. vagale stimulatie kan dus analgetische effekten hebben.

Vagale Modulatie van Oxidatieve Stress

Oxidatieve stress komt voor wanneer er een onevenwicht is tussen pro-oxidanten en anti-oxidanten, in het voordeel van de eerste, en dit bleek geassocieerd met bepaalde pijn-aandoeningen. Reaktieve zuurstof-soorten dragen bij tot en/of bestendigen chronische pijn. […] Inspuiting van anti-oxidanten oefent een analgetisch effekt uit. Het anti-oxidant vitamine-E bleek spier-krampen, die dikwijls voorkomen bij hemodialyse-patienten, te reduceren. Cordero et al. zagen een significante negatieve correlatie tussen coenzyme-Q10, een anti-oxidant, en parameters voor hoofdpijn [Oxidative stress correlates with headache symptoms in fibromyalgia: coenzyme-Q10 effect on clinical improvement. PLoS One. (2012) 7: 35677; zie ook elders op deze pagina’s]. Hierbij herstelde de toediening van oraal coenzyme-Q10 de biochemische parameters en induceerde het een significante verbetering qua klinische en hoofdpijn-symptomen. Verder toonden andere onderzoekers aan dat oxidatieve stress een sleutel-rol speelt bij de pathogenese van het complexe regionale pijn syndroom. In tegenstelling daarmee bleek de Nrf2 [transcriptie-]factor, die beschermt tegen oxidatieve stress en inflammatie via de inductie van anti-oxidante en detoxificerende genen door binding met een anti-oxidant respons-element, anti-nociceptieve effekten te hebben tegen inflammatoire pijn in een dier-model.

In ‘cross-sectionele’ research was nerus vagus aktiviteit significant omgekeerd gecorreleerd met malondialdehyde, een biologische merker voor oxidatieve stress. Bij experimenteel onderzoek werd het anti-oxidatieve effekt van Ach aangetoond bij NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte. ACh verzwakte gedeeltelijk maar significant de NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte, die ook werd tenietgedaan door de toevoeging van atropine-sulfaat. Dus: oxidatieve stress draagt bij tot pijn-aandoeningen en nervus vagus aktiviteit.

Vagale Modulatie van Hersen-activiteit

Het ‘pijn-matrix’ model van hersen-gebieden die gewoonlijk aktief zijn tijdens pijn, omvat de peri-aqueductale grijze-stof (PAG) [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht] en de rostrale ventromediale medulla [deel van ‘verlengde merg’] in de hersenstam, alsook de hippocampus, amygdala, thalamus, het putamen en insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] in het limbisch systeem, en [bepaalde delen van] de hersenschors.

Een overzicht van studies bij mensen toonde dat VNS de aktiviteit in de thalamus, het cerebellum, de orbito-frontale cortex, het limbisch systeem (amygdala, hippocampus), de hypothalamus en de medulla verandert. [A review of functional neuro-imaging studies of vagus nerve stimulation (VNS). J Psychiatr Res. (2003) 37: 443-455] Er is echter weinig consistentie betreffende de richting van de veranderingen in deze gebieden; dit kan zijn omdat de studies verschillende patiënten-stalen, verschillende VNS-aktivatie parameters en neuro-imaging technieken gebruikten. Later bleek transcutane VNS de hippocampus- en amygdala-aktiviteiten te reduceren, en de aktiviteit in de insula en linker pre-frontale cortex te verhogen. [BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transm. (2007) 114:1485-1493] Aangezien sommige types pijn gepaard gaan met verhoogde aktiviteit in de hippocampus en amygdala, en met verminderde aktiviteit in de insula en pre-frontale cortex, zouden de analgetische effekten van VNS gedeeltelijk kunnen optreden door het omkeren van dergelijke pijn-gerelateerde hersen-aktiviteit patronen. Bovendien bleek stimulatie van de linker pre-frontale cortex (wat VNS doet) via repetitieve transcraniale magnetische stimulatie [opwekken van een elektrisch stroompje in het brein d.m.v. van een korte magneetpuls, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd] post-operatieve pijn te reduceren. Ten slotte: na stimulatie van het pijn-inhiberend gebied PAG d.m.v. diepe hersen stimulatie [DBS; neurochirurgische behandeling waarbij een zgn. hersen-pacemaker wordt geïmplanteerd die elektrische impulsen via elektroden naar specifieke delen van de hersenen stuurt, voor de behandeling van beweging- en affectieve stoornissen], verhoogde de ‘high-frequency’ (parasympathische) component van HRV, samen met de analgetische effekten van de hersen-stimulatie bij patiënten met chronische pijn [Ventral peri-aqueductal grey stimulation alters heart rate variability in humans with chronic pain. Exp Neurol. (2010) 223:574-581]. Te samen genomen tonen deze bevindingen een overéénkomst tussen delen van de pijn-matrix in de hersenen en lage vagale aktiviteit; deze wordt gedeeltelijk omgekeerd door nervus vagus aktivatie. Deze bevindingen suggereren dat nervus vagus aktiviteit geassocieerd kan zijn met aktiviteit in de ‘higher order’ hersen-gebieden die in staat zijn pijn te moduleren, inclusief de linker pre-frontale cortex en de PAG, alsook inhibitie van de limbische gebieden.

Vagale Modulatie van Opioïden

Een vijfde mechanisme waarmee de nervus vagus het ervaren van pijn kan beïnvloeden is door de aanwezigheid van opioïde en cannabinoïde receptoren op de vagale sensorische zenuwen. De opioïde receptor familie bestaat uit 3 leden – de μ, δ en κ opioïde receptoren – die reageren op klassieke opioïde alkaloïden zoals morfine en heroïne, en endogene peptide-liganden zoals endorfinen. Deze receptoren behoren tot de G-proteïne-gekoppelde receptor super-familie en zijn uitstekende therapeutische doelwitten voor de controle van pijn. Mineure opioïden zoals codeïne, dextropropoxyfeen of tramadol werden frequent gebruikt voor de behandeling het beheersen van musculoskeletale problemen. Het gebruik van majeure opioïden [bv. morfine, fentanyl] werd ook uitgebreid tot de behandeling van reumatologische patiënten met hardnekkige pijn.

Zoals reeds eerder vermeld hebben dier-studies aangetoond dat het anti-nociceptieve effekt van morfine significant werd verzwakt na sub-diafragmatische vagotomie, wat aantoont dat de nervus vagus een deel van de analgetische effekten van morfine medieert. Een andere studie bij ratten suggereert dat aktivatie van sub-diafragmatische vagale afferenten een rol kan spelen bij opioïden-afhankelijke anti-nociceptieve mechanismen die worden geaktiveerd door een schadelijke viscerale stimulus. Op dezelfde manier vonden onderzoekers dat vagotomie zorgde voor een reductie van de analgetische versterking […] bij ratten. Pijn kan ook de nervus vagus aktiviteit verminderen. In een studie bij mensen die een operatie ondergingen, verminderde de ‘high-frequency’ (vagale) HRV tijdens ontoereikende verdoving en nociceptie, wat suggereert dat HRV kan worden aangewend als een indicator voor de diepte en de toereikendheid van anesthesie. Een intacte nervus vagus kan dus nodig zijn voor anti-nociceptive effekten van opioïden en hun afgeleiden, en HRV kan de toereikendheid van analgesie aangeven.

DE MEDIËRENDE ROL VAN CENTRALE SENSITISATIE

Er is de hypothese dat elk van de 5 hierboven uitgelegde mechanismen een belangrijke finale mediërende factor, namelijk hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel, beïnvloeden en de neuronen voor schadelijke stimuli sensitiseren (centrale sensitisatie). Centrale sensitisatie wordt “operationeel gedefinieerd als een versterking van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel die pijn-hypersensitivieit uitlokt”.

Centrale sensitisatie weerspiegelt versterkte nociceptieve ‘bottom-up’ aktivatie (bv. temporale sommatie [aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels moeten niet eens de drempelwaarde bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel] van pijn), verhoogde aktiviteit van pijn-facilitering mechanismen en het slecht funktioneren van dalende pijn-inhiberende mechanismen, die resulteren in dysfunktionele endogene analgetische controle [Nijs J et al. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. Pain. (2008) 139: 439-448: “pijn-inhibitie start trager voor CVS-patiënten in vergelijking met gezonde indivduen”]. Dit laatste zou kunnen zijn omwille van een dysfunktionele opioïden-gebaseerde anti-nociceptie, die etiologisch gelinkt is met lage nervus vagus aktiviteit. Bovendien is de pijn-neuromatrix over-aktief bij patiënten met centrale sensitisatie. Lange-termijn potentiatie [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] van neuronale synapsen in de anterieure cingulate hersenschors en verminderde GABA neurotransmissie vertegenwoordigen 2 mechanismen die bijdragen tot de over-aktieve pijn-neuromatrix. Zoals hierboven werd uitgelegd, is verhoogde aktiviteit in de pijn-matrix van de hersenen gerelateerd met lage nervus vagus aktiviteit, wat suggereert dat de nervus vagus gedeeltelijk de onderliggende mechanismen van centrale sensitisatie verklaart.

Tenslotte impliceert lage nervus vagus aktiviteit een verminderde anti-inflammatoire werking. Het pro-inflammatoir cytokine IL-1β staat er om bekend een belangrijke rol te spelen bij het induceren van COX-2 en prostaglandine-E2 expressie in het centraal zenuwstelsel, waarvan een upregulering leidt tot neuronale hyper-exciteerbaarheid (in perifere zenuw-uiteinden, het ruggemerg en supra-spinale centra [van het ruggemerg en zenuwweefsel boven de ruggegraat]).

VAGALE MODULATIE VAN OF PIJN: EEN INTEGRATIEF MODEL

De sekties hierboven toonden aan dat de nervus vagus meerdere factoren moduleert die sleutel-processen of modulatoren in de etiologie van acute en chronische pijn zijn. Dit is ons integratief model van nervus vagus modulatie van of pijn. Triggers voor pijn omvatten weefsel-schade, inflammatie en potentiële versterking door psychologische stress of inschattingen. Er wordt gedacht dat deze triggers de nervus vagus aktiviteit veranderen, wat op zijn beurt 5 mechanismen moduleert die etiologisch zijn voor pijn: inflammatie, het SZS, oxidatieve stress, brein-aktiviteit en opioïden.

De 5 mechanismen zijn met elkaar verbonden en elk van hen kan potentieel de prkkelbaarheid van het centraal zenuwstelsel verhogen. Oxidatieve stress kan bv. inflammatie induceren en vice versa, terwijl sympathische aktiviteit ook oxidative stress induceert. De studies die hierboven werden besproken beklemtonen het belang van nervus vagus aktivatie bij pijn-reductie, door de inhibitie van de 5 mechanismen en mogelijks door het reduceren van neuronale hyper-exciteerbaarheid.

NERVUS VAGUS AKTIVERENDE INTERVENTIES BIJ PIJN: 1 GEZAMELIJK BESCHERMEND MECHANISME, GERICHT TEGEN MEERDERE MECHANISMEN TERGELIJKERTIJD

Er werden en worden veel analgetische modaliteiten bij pijn aangewend; die richten zich op één van de mechanismen die werden besproken. Er bleken echter dikwijls bijwerkingen op te treden. Een overzicht naar de analgetische mogelijkheden zoals COX-2 inhibitoren [bv. celocoxib], niet-selektieve niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs), opioïden en andere farmaceutische klassen leerde dat COX-2 inhibitoren en opioïden een significante doeltreffendheid met minimale bijwerkingen hebben. De meeste NSAIDs waren doeltreffende analgetica maar hadden ernstiger bijwerkingen. Uit een bespreking van de klinische evidentie en de aanbevelingen omtrent farmacotherapie voor chronische lage rug pijn bij atleten, bleek dat het eerstelijns middel paracetamol goed te worden getolereerd maar hoge doseringen en langdurig gebruik geassocieerd zijn met lever-toxiciteit. NSAIDs, daarentegen, zouden een doeltreffende tweedelijn optie zijn maar ze hebben bekende risico’s op gastro-intestinale, cardiovasculaire en andere systemische nadelige effekten. De serotonine-NE reuptake-inhibitor duloxetine, een medicijn dat courant wordt gebruikt bij depressie of angst-stoornissen, bleek slechts een matige doeltreffendheid te vertonen en is geassocieerd met systematische nadelige bijwerkingen, zoals o.a. het serotonine-syndroom [vergiftiging met serotonine door gebruik van medicijnen die de serotonine-spiegel verhogen]. Verdere induceerde een inspuiting met anti-oxidanten een significante verbetering qua klinische en symptomen en hoofdpijn, minder spier-krampen en had het een analgetisch effekt. Onderzoekers toonden dat de inductie van anti-oxidanten anti-nociceptieve effekten had tegen inflammatoire pijn in een dier-model. Tenslotte kunnen opioïden een doeltreffende keuze zijn voor matige tot ernstige pijn maar ze gaan gepaard met significante risico’s op nadelige bijwerkingen en een substantieel gevaar voor verslaving en misbruik. De bijwerkingen zijn dikwijls dosis-gerelateerd. Aangezien patiënten met chronische pijn echter zeer dikwijls een behandeling van vele jaren kunnen nodig hebben, is het kritiek dat het risico/voordeel-profiel van de farmacotherapieën strikt wordt geëvalueerd om te verzekeren dat korte en langdurende behandeling voor elke patient geoptimaliseerd worden.

In tegenstelling daarmee zou de nervus vagus alle 5 besproken mechanismen in één keer kunnen aanpakken, met minimale bijwerkingen. Dit kan leiden tot optimaal doeltreffende analgetische effekten. Stimulatie van de nervus vagus kan op verschillende manieren: d.m.v. ‘deep, paced breathing’ [traag, diep, ademhalen vanuit het middenrif; Heart rate variability biofeedback increases baroreflex gain and peak expiratory flow. Psychosom Med. (2003) 65: 796-805], door elektrische VNS met een implanteerbaar apparaat, via een transcutane nervus vagus stimulator, stimulatie van de auriculaire tak van de nervus vagus [die de huid rond het oor bezenuwt] of door het toedienen van Ach of zijn afgeleiden. De effekten van verscheidene nervus vagus aktiverende interventies bij pijn werden getest bij mens en dier. Relaxatie door ‘deep, paced breathing’ bleek de nervus vagus aktiviteit te verhogen. Eén vorm van deze interventie is hartslag-variabiliteit biofeedback (HRV-B), waarbij patiënten visuele gecomputeriseerde feedback betreffende hun HRV krijgen. Dit bleek analgetische effekten te geven bij kinderen met funktionele abdominale pijn [FAP; buikpijn waarvoor geen gekende medische verklaring is]. Na 6 sessies verhoogde de autonome balans significant – deze toestand werd gekarakteriseerd als het harmonieus evenwicht tussen sympathische en parasympathische funkties, i.p.v. de dominatie van de sympathische aktiviteit. Verder werd een positieve correlatie gevonden tussen een daling qua LF/HF-ratio (indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit), en een vermindering van de pijn-frequentie en -intensiteit.

Wat betreft elektrische VNS: een studie bij ratten vond een duidelijk anti-nociceptief effekt van VNS in modellen van acute en inflammatoire pijn. Bij epileptische patiënten gaf VNS een significante vermindering van de pijn na druk. t-VNS resulteerde in een verhoogde pijn-drempels (mechanisch en druk) en een reductie qua mechanische pijn-gevoeligheid bij pijn-vrije vrijwilligers. Bovendien reduceerde aktieve t-VNS significant de pijn-waarden tijdens aanhoudende (5 min) pijnlijke warmte vergeleken met controle. […] Voor zo ver we weten zijn er geen gepubliceerde studies over het testen van de effekten van VNS op pijn bij mensen. Dit is nodig om het causaal verband dat wordt vermoed tussen vagale aktivatie en pijn-reductie te bekrachtigen, en om de klinische waarde van een dergelijke behandeling te substantiëren.

Toediening van de vagale neurotransmitter Ach of zijn derivaten reduceert de gedragmatige en fysiologische manifestaties van pijn bij ratten. Oraal donepezil, een acetylcholine-esterase inhibitor (AchEI), reduceerde hyper-sensitiviteit van ratten in een model voor neuropathische pijn. Ten slotte zijn er enkele studies die tonen dat AchEI de analgetische effekten van opioïden versterkt. Bij mensen controleren AchEI ook post-chirurgische en kanker-pijn. Al deze bevindingen samen tonen aan dat nervus vagus aktivatie pijn kan reduceren bij mensen, en het hierboven gepresenteerde model verklaart mogelijks de mechanismen die aan de basis van deze effekten liggen.

BESLUITEN

De nervus vagus kan een belangrijke rol spelen bij pijn-modulatie via het inhiberen van inflammatie, oxidatieve stress en sympathische aktiviteit, en mogelijks via het induceren van een hersen-aktivatie patroon dat incongruent kan zijn met de hersen-matrix voor pijn. Tenslotte kan vagale aktivatie de effekten van het opioïd-systeem bij pijn-modulatie mediëren of er mee in synergie werken. Er wordt gedacht dat al deze mechanismen neuronale hyper-exciteerbaarheid beïnvloeden, wat culmineert in de perceptie van minder pijn. Om alle vermelde neurobiologische redenen, lijkt het gerechtvaardigd de nervus vagus aktiviteit te verhogen om pijn te verminderen, aangezien men met 1 interventie zich alle 5 mechanismen kan aanpakken. Deze hypothese wordt ondersteund door experimentele studies bij dieren en preliminaire interventie-proeven bij mensen.

Toekomstige studies moeten met een grotere methodologische strengheid de effekten testen van nervus vagus aktiverende interventies op pijn bij patiënten met acute en chronische pijn aandoeningen. De identificatie van patiënten-subgroepen (pijn-types, geslacht, enz.) die het meest voordeel halen uit elke methode van nervus vagus aktivatie (HRV-B, VNS, AchEI) vereisen ook verder onderzoek. Daarnaast moeten de voordelen qua kosten van elke type nervus vagus versterkende interventie, in relatie tot pijn-reductie en nevenwerkingen, worden bekeken.

Ten slotte: aangezien nervus vagus aktiverende interventies de analgetische effekten van opioïden zouden kunnen versterken, zijn studies nodig die testen of het combineren van opioïden met nervus vagus aktiverende therapieën kunnen leiden tot gelijkaardige pijn-reductie met lagere dosissen narcotica, en daardoor minder verslavende bijwerkingen en beter herstel. Gezien het bewijsmateriaal en de potentiële effekten van de nervus vagus met betrekking tot het moduleren van belangrijke etiologische factoren bij pijn, dient pijn-therapie de aktivatie van deze belangrijke zenuw ernstig te worden overwogen.

januari 10, 2015

BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 8:26 am
Tags: , , , , , , , ,

Uit een piloot-studie omtrent BDNF bij CVS-individuen bleek BDNF in een type witte bloedcellen in het perifeer bloed merkelijk lager te zijn in vergelijking met gezonde controles. De vondst is echter niet specifiek voor CVS (is ook zo bij M.S.). Zie link hieronder. Nijs et al. beweerden eerder al dat het verminderen van BDNF (dat al laag is bij CVS), een beloftevolle manier zou zijn om de hyper-exciteerbaarheid te verminderen van het centraal zenuwstelsel bij patiënten met centrale sensitisatie pijn. (‘Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update’. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2014). Lees over centrale sensitisatie in ons stuk ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ (Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: what options do we have?’. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2011)

Een Canadese onderzoekgroep publiceerde in 2005 het artikel ‘BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain’ in het wetenschappelijk tijdschrift Nature en meldde daarin dat de signalisering tussen microglia en neuronen een essentiële link is bij neuropathische pijn. Stimulatie van microglia met ATP lokt de release van BDNF door microglia uit. Het voorkomen van de afgifte van BDNF door microglia (hier via voorbehandelen met interfererend RNA – RNA dat de expressie van genen beïnvloedt – tegen BDNF vóór ATP-stimulatie) inhibeert de effekten van deze cellen (zie ook ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’). BDNF is dus een cruciale signalisering-molekule tussen microglia en neuronen en het blokkeren van dit signalisering-mechanisme is een therapeutische strategie voor het behandelen van neuropathische pijn.

Prof. Jo Nijs en collega’s onderzochten via een literatuur-studie wat de positieve en negatieve effekten van behandelingen die BDNF moduleren zouden kunnen zijn. Daar het volledig artikel niet beschikbaar is voor het publiek, proberen we zelf de aangehaalde mogelijke opties kort te overlopen. Zoals we al stelden in de inleiding van ons stuk ‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS’ is er geen éénduidig antwoord en dus nog veel (klinisch onderzoek)werk aan de winkel… Jammer genoeg blijft het credo van het team rond Nijs ‘inspanning-therapie’ en is er blijkbaar weinig aandacht voor andere mogelijkheden.

————————-

Expert Opinion on Therapeutic Targets (Pre-print december 2014)

Brain-derived neurotrophic factor as a driving force behind neuroplasticity in neuropathic and central sensitization pain: a new therapeutic target?

Jo Nijs, Mira Meeus, Jan Versijpt, Maarten Moens, Inge Bos, Kristel Knaepen & Romain Meeusen

1 Pain in Motion international research group

2 Vrije Universiteit Brussel, Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Medical Campus Jette, Brussels, Belgium

3 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Brussels, Belgium

4 Ghent University, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Gent, Belgium

5 University of Antwerp, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Antwerp, Belgium

6 Vrije Universiteit Brussel, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Brussel, Belgium

7 University Hospital Brussels, Department of Neurology and Centre for Neurosciences, Brussel, Belgium

8 University Hospital Brussels, Department of Neurosurgery and Centre for Neurosciences, Brussel, Belgium

9 Vrije Universiteit Brussel, Department of Manual Therapy, Faculty of Medicine and Pharmacology, Brussel, Belgium

Inleiding: Centrale sensitisatie is een vorm van onaangepaste neuroplasticiteit die aan de basis ligt van vele chronische pijn aandoeningen, waaronder neuropathische pijn, fibromyalgie, whiplash, hoofdpijn, chronische bekken-pijn syndroom en sommige vormen van artrose, lage rugpijn, epicondylitis [“tenniselleboog”], schouder-pijn en pijn bij kanker. [M.E.(cvs) wordt niet genoemd.] BDNF (neurotrofe factor uit de hersenen) is een drijvende kracht achter neuroplasticiteit, en is daarom van cruciaal belang voor het neurale onderhoud en herstel. BDNF draagt echter ook bij tot sensitisatie van pijn-mechanismen, waardoor het een interessant nieuw therapeutisch doelwit is.

Onderzochte gebieden: Er wordt een overzicht gepresenteerd van de sensitisatie-capaciteit van BDNF op elk niveau van de pijn-mechanismen, met inbegrip van de perifere nociceptoren, de ganglia, spinale dorsale hoorn neuronen, en de afdalende remmende en faciliterende mechanismen in de hersenen. Dit wordt gevolgd door het voorstellen van diverse potentiële therapeutische opties, variërend van indirecte beïnvloeding van BDNF-niveaus (met inspanning-therapie, anti-inflammatoire geneesmiddelen, melatonine, repetitieve transcraniale magnetische stimulatie) tot het meer specifiek targetten van BDNF’s receptoren en signalisatie-mechanismen (blokkeren van proteinase-geactiveerde receptoren 2 – NK-κβ signalering-route, toediening van fencyclidine voor het antagoniseren van NMDA-receptoren, of blokkade van de adenosine A2A receptor).

Experten-opinie: Dit gedeelte focust op het combineren van farmacotherapie met multimodale revalidatie voor het in evenwicht brengen van de schadelijke en therapeutische effecten van BNDF-behandeling bij patiënten met chronische pijn, evenals op het complexe en biopsychosociale karakter van chronische pijn.

————————-

BDNF heeft een sterke beschermende werking in de hersenen en het zenuwstelsel. Bij ratten bleek ook een anti-inflammatoir effekt van BDNF op het brein. Bij pijn door centrale sensitisatie blijkt BDNF anderzijds ook bij te dragen tot de ontwikkeling en het aanhouden van deze pijn (inductie van neuropathische pijn stage in een vroeg stadium na zenuwletsel bij ratten). De effekten van BDNF zijn dus niet ondubbelzinnig en het moduleren van zijn concentratie dient dus omzichtig te gebeuren. Bij CVS vond men – zie inleiding hierboven – lagere waarden dan bij controles. Nogmaals: het is duidelijk dat nog heel veel wetenschappelijk werk hieromtrent bij M.E.(cvs) nodig is.

Indirecte beïnvloeding van BDNF

* Inspanning-therapie: (Nijs et al. ‘Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update’ in Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2014) >>“Therapeutic pain neuroscience education” is een continu proces dat wordt opgestart tijdens “opvoeding”-sessies voorafgaand aan en verdergezet via aktieve behandeling met specifieke inspanning-therapie [Nijs volgt hiermee de Nijmegense school; een dergelijke aanpak neemt de oorzaak van de ziekte niet weg en onaangepaste inspanning is schadelijke gebleken voor M.E.(cvs)-patienten.]. Waarom een ‘time-contingent’ benadering (“Voer deze inspanning uit gedurende 5 min, ongeacht de pijn.”) verkiezen boven een ‘symptom-contingent’ benadering (“Stop de inspanning als het pijn doet.”)? Centrale sensitisatie impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is. Een ‘symptom-contingent’ benadering kan het makkelijker maken voor het brein om niet-specifieke waarschuwing-signalen/pijn te produceren, terwijl een ‘time-contingent’ benadering de door de hersenen georkestreerde pijn-faciliterende mechanismen kan deaktiveren. Inspanning-therapie heeft ook het vermogen om endogene analgesie te aktiveren bij patiënten met chronische pijn. Sommige patiënten met pijn door centrale sensitisatie (o.a. CVS en FM) zijn echter niet in staat tot deze aktivatie [zie ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn]. Het dient nog te worden bepaald of langdurige inspanning-therapie centrale sensitisatie kan behandelen’ [Nijs et al.: “sub-maximale inspanning en ‘zelf-gecontroleerde, fysiologisch beperkte inspanning triggert post-exertionele malaise”; Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. J Intern Med. (2010) 268: 265-78]. Een mogelijk mechanisme waarbij inspanning-therapie centrale sensitisatie zou kunnen counteren, is via het beïnvloeden van neurotrope factoren. Dag-dagelijkse en regelmatige inspanning bleek, in tegenstelling tot tijdelijke inspanning, BDNF in het bloed te doen dalen [bij RA-patiënten onder anti-TNF behandeling].<<

* Anti-inflammatoire geneesmiddelen:

Medicijnen zoals ibuprofen en indomethacine beïnvloeden de afgifte van BDNF in bloedplaatjes van ratten (Pharmacopsychiatry (2013) 46: 29-34).

Sigma-1 receptor chaperones (proteïnen die helpen bij het vouwen of ontvouwen en het op- of afbouwen van macro-molekulaire strukturen zoals proteïnen en DNA) reguleren de secretie van BDNF. Dehydroepiandrosteron (DHEA) is een agonist (aktivator) van de sigma-1 receptor. Ook het experimenteel middel cutamesine is een Sig-1R agonist dat de secretie van BDNF zou reguleren, zonder het mRNA-niveau ervan te beïnvloeden (Synapse (2012) 66: 630-9).

* Melatonine: Melatonine zou een analgesicum, anti-oxidant en anti-inflammatoir middel zijn. Het bleek de pijn te reduceren bij chronische bekken-pijn door endometriose (Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain (2013) 154: 874-81). Verder klinisch onderzoek is nodig. Melatonine moduleert de secretie van BDNF (reductie; onafhankelijk van melatonine’s effekt op pijn).

* Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie (rTMS): TMS is een neurofysiologische techniek waarbij d.m.v. van een korte magneetpuls een elektrisch stroompje wordt opgewekt (geïnduceerd) in het brein, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd. Bij rTMS worden meerdere TMS-pulsen kort na elkaar gegeven. Uit de literatuur – geen studies bij M.E.(cvs): “Perifere BDNF-waarden stijgen niet na niet-invasive hersen-stimulatie bij depressie.” (World J Biol Psychiatry (2014) 29: 1-9); “rTMS upreguleert BDNF en bevordert de reorganisatie van abnormale corticale circuits” (bij muizen) (J Neurosci. (2014) 34: 10780-10792); rTMS versterkte het corticospinaal inhiberend systeem” & “veroorzaakte een hoger serum BDNF (vrouwen met chronische myofasciale pijn syndroom) (J Pain. (2014) 15: 845-55); “BDNF-concentratie in het serum daalde significant na stimulatie van de motor-cortex en pre-frontale cortex” (rTMS bij gezonde vrijwilligers) (Neuropsychobiology (2014) 69: 112-9); “rTMS reduceerde significant de pijn-intensiteit” (bij fibromyalgie) (Pain. (2011) 152: 1478-85).

Specifiek targetten van BDNF’s receptoren en signalisatie-mechanismen

* Blokkeren van proteinase-geaktiveerde receptor (PAR2): PAR2 moduleert inflammatoire responsen en werkt als een sensor voor proteolytische enzymen die worden aangemaakt tijdens infektie. >>BDNF speelt een kritieke rol in de pathogenese van neuropathische pijn, maar de regulering van de BDNF-release wordt niet goed begrepen. Dit werd onderzocht d.m.v. gecultiveerde microglia. De protease-geaktiveerde receptor 2 (PAR2) werd geaktiveerd. Blootstelling aan corticotripine-releasend hormoon (CRH) induceerde BDNF-afgifte door de microglia. Apoptose was evident in microglia na aktivatie door CRH. PAR2-aktivatie reduceerde apoptose maar verhoogde BDNF-waarden. Dit kon gedeeltelijk worden geblokkeerd d.m.v. PAR2 antagonisten.<< (‘Proteinase-activated receptor 2 modulates corticotropin releasing hormone induced brain-derived neurotrophic factor release from microglial cells’. Cell Biol Int. (2014) 38: 92-6)

* NK-κβ signalering-route: Uit ‘Intranasal brain-derived neurotrophic factor protects brain from ischemic insult via modulating local inflammation in rats’ (Neuroscience (2011) 172: 398-405): “BDNF kan hersenweefsel beschermen tegen beschadiging door zuurstof-tekort (beroerte). Bij ratten die via de neus BDNF kregen toegediend na zuurstof-tekort in de hersenen bleek het aantal geaktiveerde microglia en fagocyterende microglia verhoogd. BDNF onderdrukte TNF-α en verhoogde IL-10. BDNF verhoogde ook DNA-bindende aktiviteit van NF-κB. Intranasaal BDNF moduleert dus de lokale inflammatie.”. De vraag is echter of het een goed idee is bij M.E.(cvs) de microglia aan te zwengelen? (Lees o.a. ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’ & ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’). Zie ook ‘Resveratrol induces the expression of interleukin-10 and brain-derived neurotrophic factor in BV2 microglia under hypoxia’ (Int J Mol Sci. (2014) 15: 15512-29): “Microglia zijn macrofagen van het CZS en spelen een belangrijke rol bij neuronaal herstel via het opruimen van beschadigde neuronen. Over-aktivatie van microglia leidt echter tot neuronale sterfte. De regulering van microgliale aktivatie is dus een doelwit bij aandoeningen van het CZS. Resveratrol, een natuurlijk flavonoïde met anti-oxidante effekten, onderdrukte in een microglia cel-lijn de expressie van het pro-inflammatoir TNF-α en verhoogde de expressie van het anti-inflammatoir IL-10. Resveratrol inhibeerde ook de aktivatie van NF-κB en het bevorderde de expressie van of BDNF in microglia bij zuurstof-tekort.”

* Toediening van fencyclidine voor het antagoniseren van NMDA-receptoren:

Fencyclidine (1-(1-fenylcyclohexyl)piperidine, afgekort PCP; ‘angel dust’) is een hallucinogeen dat aanleiding geeft tot schizophrenie-achtige symptomen. PCP zorgt in gecultiveerde corticale neuronen voor een snelle vermindering van de BDNF-transcriptie.

De selektieve NMDA-2B receptor antagonist (Ro 25-6981) blokkeerde bijna volledig de door BDNF-geïnduceerde mechanische (door aanraking) allodynia (allodynia = pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel) bij ratten.

* Blokkeren van de adenosine A2A receptor: A2A receptoren zouden een rol spelen bij het reguleren van de zuurstof-consumptie van de hartspier en de bloeddoorstroming van de kransslagaders. Daarnaast kunnen ze over-reaktieve immuun-cellen negatief reguleren, waardoor ze weefsels beschermen tegen inflammatoire schade. De A2A receptor is komt ook tot expressie in de hersenen, waar het een belangrijke rol heeft bij het reguleren van de afgifte van glutamaat en dopamine.

april 27, 2014

Gebruik van lage-dosis naltrexon (LDN) als anti-inflammatoire behandeling voor chronische pijn

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:02 am
Tags: , , , , , , ,

De hoofd-auteur van onderstaand artikel, Dr. Younger, liet in een interview optekenen: “Ik denk dat microglia aktivatie de beste verklaring is voor centrale sensitisatie als de symptomen wijdverspreid zijn.”. Wij gaven op onze paginas al eerder stukken mee over de rol van gliale cellen. Deze bieden strukturele ondersteuning voor neuronen in de hersenen, bevoorraden ze met zuurstof en nutriënten, en verdedigen ze tegen aanvallen door pathogenen. Na aktivatie geven gliale cellen inflammatoire en exciterende factoren (substantie-P, cytokinen, NO, enz.) af die symptomen als pijn, vermoeidheid, koorts, cognitieve & slaap-stoornissen – ook voorkomend bij fibromyalgie en and M.E.(cvs) – veroorzaken.

Jarred Younger publiceerde eerder (preliminaire) resultaten over de rol van leptine (een adipokine – cytokine dat wordt afgegeven door vet-weefsel – dat immuun-responsen moduleert) bij M.E.(cvs) (zie ‘Leptine – verband met cytokinen & vermoeidheid bij CVS’). Leptine (dat door de bloed-hersen-barrière gaat) induceert de afgifte door microglia in de hersenen van IL-1β maar ook van TNF-α en bepaalde chemokinen; het zou dus een belangrijke rol spelen bij microgliale werking bij inflammatie. Er werd reeds bewijs voor inflammatie in de hersenen bij M.E.(cvs) gevonden (zie ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’). Men concludeerde o.a. dat “medische behandel-strategieën die gebruik maken van anti-inflammatoire agentia bij M.E.(cvs)” nuttig zouden kunnen zijn.

Patiënten melden dat voor professor Nancy Klimas, gerenommeerd M.E.(cvs) klinicus en onderzoekster (werkend aan het ‘Institute for Neuro Immune Medicine’ van de ‘Nova Southeastern University’ in Florida), LDN (lage dosis naltrexon) een geprefereerde behandeling is voor het type pijn dat voorkomt bij fibromyalgie. In het artikel ‘β-Endorfine concentratie is gedaald bij CVS & Fibromyalgie’ vermelden we ook al de overweging van sommige klinici om de opioïd-receptor antagonist naltrexon – een lage dosis (LDN) lijkt in staat endorfinen te verhogen – bij M.E.(cvs)-patiënten te gebruiken. Niet dat we patiënten oproepen om nu allemaal met naltrexon (dat dus als een nieuw anti-inflammatoir middel zou kunnen werken) te gaan experimenteren maar deze review maakt in elk geval een genuanceerd oordeel beter mogelijk.

Financiering van deze publicatie gebeurde o.a. door de ‘American Fibromyalgia Syndrome Association’.

————————-

Clin Rheumatol (2014) 33(4): 451-9

The use of low-dose naltrexone (LDN) as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain

Younger J, Parkitny L, McLain D

Stanford University, Stanford, CA, USA

Samenvatting

Er werd aangetoond dat Lage Dosis Naltrexon (LDN) de symptoom-ernst vermindert bij aandoeningen zoals fibromyalgie, de ziekte van Crohn, Multipele Sclerose en complex regionale pijn syndroom. We bekijken het bewijsmateriaal omtrent het feit dat LDN kan werken als een nieuw anti-inflammatoir middel in het centraal zenuwstelsel, via een effekt op microgliale cellen. Deze effekten zouden uniek kunnen zijn voor lage doseringen van naltrexon en lijken volledig onafhankelijk van naltrexon’s beter bekende aktiviteit op opioïde receptoren. LDN als dagelijkse orale therapie is goedkoop en wordt goed verdragen. Ondanks de aanvankelijke belofte omtrent de doeltreffendheid, is het gebruik van LDN voor chronische aandoeningen nog zeer experimenteel. Gepubliceerde studies betreffen kleine groepen en er werden weinig herhalingen uitgevoerd. We bespreken het typisch gebruik van LDN in klinische studies, kanttekeningen bij het gebruik van de medicatie en aanbevelingen voor toekomstig onderzoek en klinisch werk. LDN kan één van de eerste gliale cel modulatoren vertegenwoordigen bij de behandeling van chronische pijn aandoeningen.

Inleiding

In deze review zullen we het concept van het gebruik bespreken van een lage dosis naltrexon (LDN) als een nieuwe anti-inflammatoire behandeling voor chronische pijn aandoeningen, waarvan wordt gedacht dat ze geassocieerd zijn met inflammatoire processen. Binnen een specifiek dosering-venster kunnen opioïde antagonisten zoals naltrexon een “paradoxaal” analgetisch effekt uitoefenen. We zullen verder de rationale voorstellen voor het overwegen van LDN als primair voorbeeld van een relatief nieuwe klasse van therapeutische middelen genaamd glia-cel modulatoren. Deze review is bedoeld voor klinici die op zoek zijn naar bijkomende informatie over de achtergrond, theorie, het werking-mechanisme en onderzoek betreffende LDN. We zullen deze discussie focussen op LDN als monotherapie voor chronische pijn. Het nauw verwante begrip ultra-lage dosis naltrexon omvat het gebruik van microgram, nanogram en picogram doseringen naltrexon toegediend samen met opioïde analgetica. De benadering wordt gebruikt om zowel de doeltreffendheid van behandeling met opioïde analgetica te verhogen en bepaalde ongunstige bijwerkingen te verminderen. […].

Achtergrond

Naltrexon werd gesynthetiseerd in 1963 als een oraal aktieve opioïde competitieve antagonist. Naltrexon is struktureel en funktioneel verwant met de opioïde antagonist naloxon maar het heeft een grotere orale biologische beschikbaarheid en een langere biologische halfwaarde-tijd. Naltrexon-HCl werd goedgekeurd door de FDA in 1984 voor de behandeling van opioïden-verslaving. De typische dagelijkse dosering voor opioïden-verslaving is 50,0-100,0 mg en 50,0 mg tabletten zijn commercieel verkrijgbaar. […].

LDN verwijst naar dagelijkse doseringen naltrexon die ongeveer 1/10e van deze typisch bij behandeling van opioïden-verslaving. In het meeste van het gepubliceerd onderzoek is de dagelijkse dosis 4,5 mg, hoewel de dosering enkele milligrammen onder of boven de courante waarde kan variëren. Bij lage dosering vertoont naltrexon paradoxale eigenschappen, zoals analgesie en anti-inflammatoire werking, die niet worden gerapporteerd bij grotere doseringen. Er werd in de jaren ’80 gemeld dat LDN interessante fysiologische eigenschappen (vooral verhoging van de aanmaak van endogene opioïden) bleek te hebben en er werd gerapporteerd dat de behandel-aanpak klinisch wordt gebruikt sinds het midden van de jaren ‘80. Fundamenteel-wetenschappelijk werk dat het gebruik van opioïde antagonisten voor de behandeling van de ziekte-toestanden onderzoekt, begon pas te verschijnen in de late jaren ‘80 en de eerste gepubliceerde LDN-trials bij mensen werd in 2007 voorgesteld. Sinds dan werd LDN in een klein aantal laboratoria onderzocht en kreeg het langzaam steeds meer aandacht als mogelijke behandeling voor een aantal chronische aandoeningen.

Gebruik van LDN bij chronische pijn

LDN werd experimenteel getest bij een klein aantal chronische aandoeningen. Een dergelijke aandoening is fibromyalgie (FM). FM is een chronische pijn aandoening die wordt gekenmerkt door diffuse musculoskeletale pijn en gevoeligheid voor mechanische stimulatie en een diepe vermoeidheid, cognitieve stoornissen en slaap-moeilijkheden. Hoewel FM niet reageert op courante anti-inflammatoire middelen en geen inflammatoire aandoening in klassieke zin lijkt te zijn, zouden inflammatoire processen toch betrokken kunnen zijn. We hebben in twee afzonderlijke, kleine klinische proeven aangetoond dat LDN mogelijks een effektieve behandeling voor FM is. In beide onderzoeken werd LDN toegediend aan 4,5 mg per dag: één maal ’s avonds voor het slapen gaan. In de eerste crossover studie [Younger J, Mackey S. Fibromyalgia symptoms are reduced by low-dose naltrexone: a pilot study. Pain Med (2009) 10: 663-672], verminderde LDN significant fibromyalgie-pijn (hoger dan placebo bij 6 van de 10 vrouwen). Hoewel de piloot-studie bemoedigend was, waren er ook beperkingen – zoals een enkelvoudige blindering. Om de bevindingen te helpen valideren, werd een tweede studie bij 30 vrouwen met fibromyalgie uitgevoerd [Younger J, Noor N, McCue R, Mackey S Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counter-balanced, cross-over trial assessing daily pain levels. Arthritis Rheum (2013) 65: 529-538]. In deze dubbel-blinde studie, bleken 57% van de deelnemers een significante (1/3) vermindering qua pijn tijdens LDN te vertonen. Aan het einde van de LDN-behandeling rapporteerde de helft van de deelnemers zich “veel verbeterd” of “zeer veel verbeterd” te voelen met LDN. Tesamen suggereren deze twee studies dat LDN beter is dan placebo wat betreft het verminderen van de pijn geassocieerd met fibromyalgie.

Bewijs voor een nieuwe centrale anti-inflammatoire werking van naltrexon

Hoewel voorlopig bewijs bestaat voor de doeltreffendheid van LDN, is het essentieel dat we het mechanisme van de klinische werking beter begrijpen. Deze informatie zou onderzoekers toelaten nog meer doeltreffende behandelingen te ontwikkelen voor fibromyalgie en andere pijn-aandoeningen. We presenteren drie stukken bewijs voor het ondersteunen van de stelling dat LDN een bruikbaar therapeutisch middel zouden kunnen zijn bij pijn-aandoeningen waar aanhoudende inflammatie bij betrokken is. Eerst zullen we in vivo en in vitro fundamenteel wetenschappelijk bewijs voor naltrexon’s anti-inflammatoire effekten bespreken. Ten tweede zullen we een relatie tussen LDN en baseline inflammatie identificeren. Ten derde zullen we andere inflammatoire aandoeningen noemen waarbij de klinische werkzaamheid van LDN is aangetoond.

Anti-inflammatoire effekten van LDN in vivo & in vitro

Bij het beschrijven van LDN’s klinisch nut is het belangrijk om de dubbele fysiologische mechanismen van naltrexon en andere opioïde antagonisten te begrijpen. De meeste klinici kennen naltrexon als een krachtige en niet-selektieve opioïde receptor antagonist en de behandeling van opioïde verslaving. Bij typische doseringen blokkeert naltrexon significant de aktiviteit van mu- en delta-opioïde receptoren alsook (in mindere mate) kappa-opioïde receptoren [mu-, delta- & kappa-opioïde receptoren binden opium-achtige molekulen in de hersenen]. Omdat beta-endorfine aktiviteit op mu-opioïde receptoren wordt geassocieerd met endogene analgetische processen, lijkt het contra-intuïtief om naltrexon toe te dienen aan mensen met chronische pijn, aangezien we kunnen verwachten dat de medicatie de analgesie – geproduceerd door heilzame endogene opioïde aktiviteit – vermindert.

Naltrexon oefent zijn effekten bij de mens echter uit via minstens twee verschillende receptor-mechanismen. Naast het antagonistisch effekt op de mu-opioïde en andere opioïde receptoren, heeft naltrexon tegelijkertijd een antagonistisch effekt op niet-opioïde receptoren (‘Toll-like’ receptor 4 of TLR4 [TLR = ‘Toll-like receptoren’ = op het oppervlak van leukocyten voorkomende receptoren]) die worden gevonden op macrofagen zoals microglia. Het is via het niet-opioïde antagonistisch mechanisme dat LDN vermoedelijk zijn anti-inflammatoire effekten uitoefent. Microglia zijn immuun-cellen van het centraal zenuwstelsel die worden geaktiveerd door een groot aantal triggers. Eénmaal geaktiveerd, produceren microglia inflammatoire en exciterende factoren die ziekte-gedrag zoals pijn-gevoeligheid, vermoeidheid, cognitieve verstoring, slaap-aandoeningen, stemming-stoornissen en algemene malaise kan veroorzaken. Bij chronische aktivatie kan de resulterende pro-inflammatoire cascade neurotoxisch worden, wat aanleiding geeft tot diverse schadelijke effekten. Gezien de grote verscheidenheid aan inflammatoire factoren geproduceerd door geaktiveerde microglia (bv. pro-inflammatoire cytokinen, substantie-P, stikstof-monoxide en exciterende aminozuren), zou een scala aan symptomen en medische uitkomsten onderdeel kunnen zijn van het pathofysiologisch mechanisme van centrale inflammatie. Bij aandoeningen zoals fibromyalgie zou chronische glia-cel aktivatie en de daaropvolgende aanmaak van pro-inflammatoire factoren kunnen betrokken zijn. De hypothese wordt indirect en gedeeltelijk ondersteund door de hoge mate van symptomatische overlap tussen fibromyalgie en door cytokine geïnduceerd ziekte-gedrag.

Er werd aangetoond dat zowel naloxon en naltrexon neuroprotectieve en analgetische effekten uitoefenen. De neuroprotectieve werking lijkt te ontstaan wanneer microglia aktivatie in de hersenen en het ruggenmerg wordt geïnhibeerd. Door het onderdrukken van microglia aktivatie vermindert naloxon de produktie van reaktieve zuurstof soorten en andere potentieel neuro-exciterende en neurotoxische stoffen. De anti-inflammatoire werking van opioïde antagonisten kan zich ook uitstrekken tot de periferie, zoals blijkt uit onderdrukt TNF-alfa, IL-6, MCP-1 [monocyten chemo-attractant proteïne; een inflammatoire mediator gesecreteerd door geaktiveerde microglia] en andere inflammatoire agentia in perifere macrofagen. Er dient te worden opgemerkt dat bij het meeste onderzoek bij dieren naloxon werd gebruikt, terwijl dat bij het meeste onderzoek bij mensen naltrexon was (omwille van zijn hogere orale beschikbaarheid). We kunnen de mogelijkheid dat de bevindingen van de ene verbinding onvolmaakt zouden vertalen naar de andere, niet uitsluiten.

De hypothese dat naltrexon en naloxon via glia-cellen opereren om hun heilzame werkingen uit te oefenen, wordt ondersteund door het werk met dextro-naltrexon. Dextro-naltrexon is een stereo-isomeer [met een andere ruimtelijke struktuur] van naltrexon dat aktief is op microglia-receptoren maar geen aktiviteit heeft op opioïde receptoren. Dextro-naltrexon heeft analgetische en neuroprotectieve eigenschappen. Daarom lijken de analgetische, anti-inflammatoire en neuroprotectieve effekten van naltrexon niet afhankelijk te zijn van opioïde receptoren.

Het merendeel van het werk tot nu toe heeft zich gericht op de werking van naloxon/naltrexon op microglia TLR4. Er moet echter worden gemeld dat de gegevens niet perfect passen in een TLR4-hypothese en dat andere doelwitten werden voorgesteld, met inbegrip van astrocyten en NADPH-oxidase 2 [enzyme dat ROS genereert; zie bv. Kim D, You B, Jo EK, Han SK, Simon MI & Lee SJ. NADPH-oxidase 2 derived reactive oxygen species in spinal cord microglia contribute to peripheral nerve injury-induced neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107: 14851-14856]. Andere werking-sites, inclusief de opioïde groeifactor receptor (OGFr) [een receptor voor Met(5)-encefaline, een natuurlijk voorkomend endogeen opioïd peptide met relatief kortdurende opioïde effekten], worden ontdekt; wat nog meer potentiële werking-mechanismen opwerpt. Gezien de vele en gevarieerde sites waar naltrexon significante farmacologische aktiviteit vertoont, zal het moeilijk worden om met zekerheid te bepalen welke mechanismen zijn voor de klinisch gunstige effekten. Dit onderzoek-gebied wordt in sterke mate door meerdere laboratoria ter hand genomen.

Associatie met algemene merkers voor inflammatie

Aangezien het klinisch onderzoek naar LDN nog in de kinderschoenen staat, beschikken we niet over studies bij mensen die parallel lopen met het werk uitgevoerd in dier-modellen. Er is echter wat indirect bewijs dat het concept van LDN als nieuw anti-inflammatoir middel ondersteunt. In onze eerste piloot-studie met LDN bij fibromyalgie was de baseline erytrocyten-sedimentatie-snelheid [ESR; de snelheid waarmee rode bloedcellen naar de bodem van een smalle tube zakken in één en/of twee uur] een significante voorspeller voor de klinische respons op LDN. ESR is een algemeen gebruikte klinische test die gevoelig is voor zowel chronische als acute ontsteking-processen. In onze studie ervaarden personen met grotere ESR bij aanvang een grotere daling van de pijn bij inname van LDN, ondanks het feit dat FM niet als een klassieke inflammatoire aandoening wordt beschouwd en ESR-waarden normaal tot hoog-normaal waren.

We hebben nu meer gegevens verzameld over de relatie tussen baseline ESR en LDN (38 personen met fibromyalgie in totaal). Bij het bijéénbrengen van studies zien we dat fibromyalgie-patiënten met grotere ESR-waarden bij aanvang meestal een grotere pijn-vermindering aangeven bij het nemen van LDN (p = 0,0001). In tegenstelling daarmee, is er geen verband tussen de baseline ESR en pijn-vermindering met placebo (p = 0.744). Elke deelnemer kreeg zowel LDN en placebo op een geblindeerde manier. Het verschil qua correlaties is significant (p = 0.012), wat suggereert dat het klinische effekt van LDN fysiologisch geassocieerd kan zijn met de vermindering van inflammatie. Aangezien we ESR enkel als een screening bloedonderzoek deden (om majeure inflammatoire aandoeningen uit te sluiten), hebben we helaas de ESR niet gemeten op het einde van de LDN-toediening en daarom kunnen we niet vaststellen of LDN-responders een sterke daling van hun ESR hadden.

We merken ook op dat de etiologie van FM controversieel is en er geen consensus bestaat over de pathofysiologische mechanismen. FM is waarschijnlijk geen inflammatoire aandoening in de traditionele zin, maar eerder een centrale immuun-aandoening geassocieerd met amplificatie van pijn waarbij minstens een laag niveau qua perifere cytokine-expressie betrokken is. De hier gepresenteerde resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd, totdat ze worden gerepliceerd bij een grotere groep. Indien dit wordt ondersteund door toekomstig onderzoek, roept de waargenomen relatie tussen ESR en LDN-respons de intrigerende mogelijkheid op dat andere chronische aandoeningen gekenmerkt door hoge ESR ook hun voordeel kunnen halen bij LDN-therapie.

LDN is werkzaam bij het behandelen van gekende inflammatoire aandoeningen

Een derde bewijs dat suggereert dat LDN anti-inflammatoire eigenschappen bij de mens zou kunnen hebben, wordt gevonden in de aard van de chronische aandoeningen die lijken te reageren op LDN-behandeling. De aandoening met de meeste wetenschappelijke ondersteuning voor werkzaamheid van LDN is de ziekte van Crohn (CD). CD is een inflammatoire darm-ziekte die effekten heeft op het maag-darm-kanaal en systemisch. Er werd gemeld dat LDN niet alleen zelf-gerapporteerde pijn reduceert bij die aandoening maar ook objectieve merkers van inflammatie en ziekte-ernst (inclusief de ernst vastgesteld bij endoscopische beoordeling). De respons-graad van LDN bij de ziekte van Crohn zou zelfs hoger kunnen zijn dan die bij fibromyalgie: meer dan 80% van de deelnemers vertoonden een significante verbetering.

Naltrexon bleek ook beloftevol bij het verbeteren van de ziekte-ernst bij Multipele Sclerose, een inflammatoire demyeliniserende aandoening van het centraal zenuwstelsel. Het bewijs voor de werkzaamheid van LDN is niet zo robuust als bij de eerder genoemde aandoeningen. Er is enig bewijs van verminderde spasticiteit en een betere geestelijke gezondheid, maar veel klinische eindpunten laten geen verschil zien vergeleken met placebo, en één studie vond geen verbetering bij de klinische eindpunten.

Beperkt bewijs bij een gevallen-studie suggereert dat LDN ook doeltreffend kan zijn bij het controleren van de symptomen van complex regionaal pijnsyndroom [CRPS; uitermate pijnlijke en vaak invaliderende aandoening die meestal ontstaat na een bot-breuk, een operatie of een ander lichamelijk trauma, ook Sudeck dystrofie, genaamd], een ziekte waar vaak lokale zowel als laag-gradige systemische inflammatie blijkt. Grotere studies zijn nodig om opvolging te geven aan deze ene beschikbare gevallen-studie. Kortom, terwijl de hoeveelheid literatuur vrij klein is, is er het consistent thema van de werkzaamheid van LDN bij de bestrijding van ziekten met inflammatoire componenten.

Een alternatieve verklaring van het LDN-mechanisme

Hoewel we geloven dat veel gegevens consistent zijn met de claim dat LDN werkt via nieuwe anti-inflammatoire kanalen, zijn er dwingende alternatieve verklaring-modellen voor het LDN-mechanisme. De meest voorkomende hypothese, naar voor gebracht door Dr. Ian Zagon en collegas, stelt dat het induceren van een kleine en voorbijgaande opioïde blokkade het lichaam ertoe zal aanzetten dit te compenseren door upregulering zowel endogene opioïden en opioïde receptoren. Het opioïde upregulering effekt van een tijdelijke naltrexon- of naloxon-blokkade werd eerder meerdere malen aangetoond. Dit “opioïde rebound” effekt zou meerdere gevolgen voor de gezondheid en leven-kwaliteit kunnen hebben, waaronder verbeterde endogene pijnstilling en onderdrukking van kritieke immuun-factoren.

Verder onderzoek met naltrexon en naloxon-stereo-isomeren is nodig om het ware mechanisme van de klinische werking te bepalen. Ondertussen merken we op dat zowel TLR4 en opioïde receptor mechanismen een rol kunnen spelen bij de werking van LDN, aangezien de hypothesen elkaar niet uitsluiten.

Waarom een lage dosering?

Voor de succesvolle behandeling van chronische pijn met naltrexon kunnen lage doseringen vereist zijn. Theoretisch is een volledige blokkade van endogene opioïde systemen niet wenselijk bij een patient met chronische pijn. Fundamenteel wetenschappelijk bewijs ondersteunt dit concept door te laten zien dat lage een hoge dosis opioïde antagonisten heel verschillende effekten hebben op het fysiologisch systeem.

Het kan in eerste instantie vreemd lijken dat een medicijn een tegengesteld effekt kan hebben wanneer het in een lage dosering wordt gegeven. Er is een sterk precedent voor dit concept – en bij opioïden-gerelateerde medicijnen in het bijzonder. Een paradoxaal hyperalgetisch effekt [verhoogde pijngevoeligheid] van een lage dosis morfine werd voor het eerst gerapporteerd in 1987. Morfine werd intraveneus toegediend aan ratten nadat artritis werd geïnduceerd met Freund’s adjuvans [stimuleert de cel-gemedieerde immuniteit]. Een dosis van 100 µg/kg gaf een duidelijke analgesie, 50 µg/kg gaf minder significante analgesie en 30 µg/kg gaf geen verschil vergeleken met toediening van een zout-oplossing. Bij ongeveer 10 µg/kg zagen de onderzoekers echter de ontwikkeling van morfine-hyperalgesie, die meest uitgesproken werd bij 6 µg/kg. Deze bevinding, die meerdere malen werd gerepliceerd, suggereert dat er een klein venster is waarbij opioïde analgetica het tegenovergestelde effekt dan gewoonlijk geeft. De dosering van morfine die paradoxale hyperalgesie lijk te veroorzaken is ongeveer 1/10e van de dosering die doorgaans wordt gebruikt om analgesie te geven. We merken op dat de dosis naltrexon die gebruikt wordt om pijn te verminderen ongeveer 1/10e is van de dosering die gebruikt wordt bij de behandeling van verslaving.

Gebruik van LDN bij research-studies

Het is belangrijk op te merken dat er momenteel geen richtlijnen zijn voor het klinisch gebruik van LDN. Er is geen FDA-goedgekeurd gebruik van naltrexon bij om het even welke dosering voor de behandeling van chronische pijn en inflammatoire ziekten. Er is ook geen FDA-goedgekeurd gebruik van LDN voor de behandeling van enige medische aandoening. Onderzoekers die LDN gebruiken, moeten dit doen als ‘FDA Investigational New Drug’ (IND). Terwijl artsen wisselende strategieën voor het gebruik van LDN hebben ontwikkeld, zijn er geen die empirisch werden gevalideerd. Daarom behandelen we in deze paragraaf het gebruik van LDN in gepubliceerde onderzoeken en deze discussie moet niet worden gezien als richtlijn voor het klinisch gebruik van LDN.

De typische dosering van LDN in gepubliceerd onderzoek is 4,5 mg. De medicatie wordt meestal gegeven ongeveer een uur voor het slapen gaan, hoewel sommige individuen die slapeloosheid als bijwerking melden een ochtend-dosis krijgen. Bij personen met bijwerkingen werd ook hun dosering verlaagd tot 3,0 mg. Op het moment van schrijven, is naltrexon enkel commercieel verkrijgbaar in de vorm van 50 mg tabletten, hoewel een Amerikaans bedrijf reglementaire goedkeuring lijkt te proberen krijgen voor het marketen van de 4,5 formulering. Omdat er geen commerciële formulering voor LDN is, bekomen researchers de medicatie via samenstelling-apotheken. Standaard gelatine-capsules en microkristallijne cellulose vulstof worden courant gebruikt.

In onze onderzoek-studies waren de eerste klinische voordelen specifiek voor LDN moeilijk te onderscheiden van voorbijgaande placebo-effecten. Het kan dat het onderscheid met placebo niet wordt waargenomen tot ten minste 1 maand na het starten van de behandeling, waarbij 2 maanden over het algemeen nodig zijn om een schatting van de werkzaamheid te verkrijgen.

Er zijn geen meldingen van LDN-interakties met andere medicijnen. De grootte van de groepen bij studies waren echter erg klein en er zijn ongetwijfeld een groot aantal interakties die niet getest werden. Farmacologisch gezien valt er weinig te verwachten wat betreft interakties, hoewel synergetische effekten met anti-inflammatoire en anti-reumatische geneesmiddelen moeten worden onderzocht. Een voor de hand liggende uitzondering is LDN samen toegediend met een opioïde pijnstiller. De meest voorkomende vraag die we krijgen over LDN is of het kan worden gegeven met opioïde analgetica. Het is mogelijk dat zelfs een lage dosis naltrexon een voldoende blokkade van opioïde receptoren kan veroorzaken om de doeltreffendheid van opioïde analgetica te verminderen. In onze studies sloten we alle personen uit die opioïde analgetica namen. Terwijl er gepubliceerde gegevens over de mens zijn met betrekking tot ultra-lage dosis naltrexon toegediend met opioïde analgetica, hebben we geen weet van het bestaan van studies over gelijktijdige toediening met LDN. Toekomstige studies zouden het gelijktijdig gebruik van LDN en opioïde analgetica kunnen onderzoeken – aangezien het waarschijnlijk een veel gevraagde combinatie zal zijn.

Voordelen van LDN

Omdat LDN nog steeds een experimentele therapie is voor chronische pijn, moet ze een significante belofte inhouden om de aanbeveling van het gebruik ervan te rechtvaardigen. LDN heeft verschillende voordelen die het tot een aantrekkelijke behandeling-optie maken; deze worden hieronder besproken.

Lage kostprijs

Als generisch geneesmiddel is naltrexon-HCI niet duur. Terwijl de prijs sterk kan verschillen per regio en apotheek, lijkt de maandelijkse kost van LDN gemiddeld 35 US$ per maand te bedragen. Die kostprijs omvat het samenstellen en veronderstelt dat er geen dekking door een verzekering is. De prijs is lager dan wat zou worden betaald voor de huidige gepatenteerde medicijnen voor fibromyalgie, die kunnen oplopen tot meer dan 100 US$ per maand.

Weinig bijwerkingen

Eén van de meest opwindende aspecten van LDN is het feit dat weinig ongunstige bijwerkingen worden gemeld. We hebben geen gevallen van maagzweren, nier-insufficiëntie, interferentie met warfarine [antistollingsmiddel] en andere courante geneesmiddelen, hoger aantal hartaanvallen of meer stolling-risico, of andere problemen die worden gezien bij niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen. We hebben geen gevallen van ernstige bijwerkingen in ons onderzoek waargenomen en er werden er geen gemeld door andere laboratoria. We hebben geen stopzetting-symptomen waargenomen wanneer LDN-behandeling wordt beëindigd en afkick-verschijnselen zijn geen gekend effekt van de beëindiging van de behandeling. De volledige groep van alle gecombineerde LDN-studies is echter nog vrij klein en dus zijn de klinisch bruikbare gegevens en ervaringen nog beperkt.

De bijwerkingen van LDN-behandeling zijn mild. In ons onderzoek hebben de deelnemers LDN beoordeeld als ietsje meer verdraagbaar dan placebo (91,0 versus 89,5%; niet significant). De meest courante bijwerking die we hebben waargenomen is de rapportering van levendiger dromen; dit wordt gezien bij ongeveer 37% van de deelnemers. Bij een minderheid van de gevallen melden patiënten nachtmerries. Als neven-effekt ontwikkelen levendige dromen zich snel (van bij de eerste dosis) en nemen met de tijd af. Het is onduidelijk welk mechanisme de levendiger dromen zou kunnen aansturen. Individuen rapporteren over ‘t algemeen zelf een betere slaap, dus is het onwaarschijnlijk dat de levendige dromen een negatieve verstoring van normale slaap-patronen betekenen. Het is belangrijk op te merken dat de toegenomen levendigheid van dromen ook de meest gemelde bijwerking is tijdens toediening van placebo, zodat sommige gevallen zouden kunnen worden aangestuurd door verwachting.

De frequentie van hoofdpijn bij het nemen van LDN was iets hoger dan tijdens toediening van placebo, maar er meer deelnemers moeten worden beoordeeld om de statistische significantie van het verschil bepalen. Spontane hoofdpijn is courant bij mensen met fibromyalgie en komt frequent voor in alle fasen van de klinische proeven.

Hoewel niet waargenomen in research-studies, hebben sommige artsen anecdotisch angst en tachycardie gemeld als bijwerkingen van LDN. Aangezien angst een bekend symptoom is van ontwenning van opioïden, is het mogelijk dat sommige individuen bezorgdheid/angst kunnen ervaren door blokkade van endogene opioïden. Nadere analyse zal moeten worden uitgevoerd om te bepalen hoe vaak deze bijwerking voorkomt en hoe ze ‘t beste te beheersen.

Voor personen zonder ernstige lever-aandoening, lijkt er geen behoefte aan het regelmatig monitoren van de lever-funktie. Zelfs bij veel grotere doseringen, verandert naltrexon de aktiviteit van lever-enzymen niet significant. We hebben geen toxiciteit-problemen waargenomen bij chronisch gebruik.

Geen gekend misbruik-potentieel

Als opioïde antagonist wordt naltrexon gebruikt als behandeling voor verslaving/misbruik. LDN heeft geen euforische of versterkende effekten en we hebben geen gevallen van verkeerd gebruik of misbruik van LDN waargenomen. Verder hebben we geen ontwikkeling van afhankelijkheid en tolerantie gezien bij de medicatie. In onze studies werd de beëindiging van de LDN algemeen gevolgd door een langzame terugkeer van de symptomen naar basale waarden.

Nadelen van LDN

Als ‘off-label’ [niet-geregistreerd gebruik; van een geneesmiddel voor een indicatie of in een dosering waarvoor het geneesmiddel niet geregistreerd werd] en experimentele medicatie voor pijn, heeft LDN enkele nadelen. Deze worden hier besproken.

Patiënten die hun eigen dosis creëeren

Op het moment van dit schrijven, is LDN in de 4,5 mg dosering – die typisch is voor de behandeling van chronische pijn – niet beschikbaar. Zodoende zouden veel mensen kunnen proberen hun eigen dosering te creëren door het splitsen van 50 mg tabletten. Er zijn internet-bronnen te vinden die het splitsen van 50 mg tabletten of van het maken van een oplossing en verdeling in vloeibare dosissen uitleggen. Dergelijke benaderingen zullen wellicht leiden tot onbedoelde variabiliteit in de dag-op-dag dosering. De schade van een dergelijke inconsistentie wordt beperkt door het feit dat het zeer onwaarschijnlijk is dat iemand een gevaarlijke overdosis naltrexon neemt. Toch is het verre van optimaal dat patiënten de verantwoordelijkheid nemen voor het creëeren van dosissen.

Gebrek aan experimenten betreffende geschikte dosering

Het is zeer waarschijnlijk dat 4,5 mg niet de optimale dosering voor alle personen met fibromyalgie is, want het is zeldzaam dat een farmaceutisch middel een ‘one-size-fits-all’ dosering zou hebben. Naast de voor de hand liggende variabelen zoals ‘body-mass-index’, kunnen individuen verschillen qua metabolisme, opioïde receptor gevoeligheid of microglia gevoeligheid voor LDN. Het is aannemelijk dat personen die niet reageren op 4,5 mg/dag zouden kunnen reageren op lagere of hogere doseringen. Andere dosering-schemas zoals tweemaal per dag werden niet onderzocht in klinische studies. Tot nu toe lijkt het er op dat een dosering-schema van éénmaal 4,5 mg daags zonder veel kritische analyse zal worden gebruikt, omdat er geen gepubliceerde rapporten zijn van zelfs maar elementaire dosis-bepaling bij mensen. Geschikte dosering-studies moeten worden uitgevoerd om het therapeutische bereik van het geneesmiddel te bepalen en een werkwijze te identificeren voor het bepalen van de optimale dosering voor een een individu. Het belang van het bepalen van een gepaste dosering-strategie wordt benadrukt door dieren-onderzoek dat suggereert, bv., dat terwijl LDN tumoren zou kunnen onderdrukken bij gebruik op de typische manier, het eigenlijk tumor-groei zou kunnen versterken als het vaker wordt toegediend.

Geen harde gegevens over lange-termijn veiligheid

Hoewel naltrexon een lange geschiedenis van veilig gebruik bij een breed scala aan hoge doseringen heeft, weten we heel weinig over de veiligheid op lange termijn van het geneesmiddel bij chronisch gebruik in lage doseringen. De lage dosering wordt vaak aangehaald als een reden voor artsen en patiënten om niet bezorgd te zijn over de veiligheid. We moeten echter openstaan voor de mogelijkheid dat de unieke klinische effekten die mogelijk zijn bij lage dosering ook nieuwe gezondheid-risicos kunnen stellen. Er werden tot op heden geen gevallen van ernstige bezorgdheid gerapporteerd. Terwijl inhibitie van immuunsysteem-parameters theoretisch het risico op infekties of kanker zou kunnen verhogen als gevolg van verminderde immunosurveillance, zijn er geen meldingen van een dergelijke bijwerking bij om eender welke dosis naltrexon.

Niet erkend door verzekering-maatschappijen

Als een ‘off-label’, niet-‘mainstream’ behandeling, kan het gebeuren dat LDN niet worden gedekt door de verzekering. Zoals eerder opgemerkt, kan de lage totale kost van LDN het zelfs toegankelijk maken voor patiënten die niet gedekt zijn door een verzekering. Toch zullen er ongetwijfeld een groot aantal individuen zijn die zelfs een maandelijkse kost van ongeveer 35 US$ niet betaalbaar vinden. Daarom is het mogelijk gebrek aan verzekering-dekking een nadeel van LDN.

Verder dan LDN

Als glia-cel modulator wordt LDN als geschikt medicijn beschouwd. Naltrexon werd niet gecreëerd als microglia-modulator. Het is daarom onwaarschijnlijk dat LDN de belofte van glia-cel modulatie in de behandeling van chronische pijn en ontstekingen helemaal kan waarmaken. We bespreken nu een aantal van de meest veelbelovende molekulen die in de nabije toekomst zouden kunnen worden getest.

Dextro-naltrexon

Hoewel er naar commercieel beschikbaar naltrexon gewoonlijk kortweg wordt gerefereerd als naltrexon-HCl, is het eigenlijk de levo (ook bekend als ‘links’ en ‘-’) enantiomeer van naltrexon [2 enantiomere molekulen van een verbinding zijn elkaars spiegelbeeld]. De levo-vorm van naltrexon heeft grotendeels opioïde antagonistische effekten. De dextro (‘rechts’ of ‘+’) vorm van naltrexon werd waarschijnlijk overboord gegooid tijdens de ontwikkeling want er waren geen bekende anti-verslaving eigenschappen voor het enantiomeer.

Dextro-naltrexon zou echter veel interessanter kunnen zijn wat betreft de anti-inflammatoire en microglia-modulerende eigenschappen. Preliminaire gegevens van dier-modellen hebben al gesuggereerd dat dextro-naltrexon een rol zou kunnen spelen bij het verminderen van pijn en inflammatie kan hebben. Het lijkt niet alleen krachtig microglia te onderdrukken maar het oefent ook weinig aktiviteit uit op opioïde receptoren, wat zich zou kunnen vertalen in een verminderd risico op bijwerkingen gerelateerd aan systemische opioïde blokkade. Daarom zou dextro-naltrexon aan in hogere dosissen kunnen worden toegediend, wat hogere microglia-onderdrukkende aktiviteiten oplevert terwijl bijwerkingen worden geminimaliseerd. Het is ook mogelijk dat dextro-naltrexon, gelijktijdig toegediend met opioïde analgetica, er voor kan zorgen dat patiënten alle voordelen van opioïde analgetica krijgen en tegelijkertijd vele van de negatieve effekten worden geblokkeerd.

Momenteel is dextro-naltrexon niet beschikbaar voor menselijk gebruik en we zijn niet op de hoogte van studies die de molekule testen bij mensen. Er is geen bron voor het verkrijgen van dextro-naltrexon voor menselijke consumptie. Dextro-naltrexon verkrijgen voor klinische proeven zou veel tijd en geld vereisen om de nodige FDA en om andere regelgeving zo te sturen dat de veiligheid van de patient wordt gegarandeerd. Het is onduidelijk of er groepen zijn die op dit front vooruitgang boeken (hoewel er naar de medicatie wordt gerefereerd in een Amerikaanse octrooi-aanvraag van 2013 – US 13/799, 287). Wij stellen voor dat deze onderzoek-lijn worden goedgekeurd en dextro-naltrexon wordt getest op ten minste een kleine groep patiënten met chronische pijn, om te kijken naar mogelijke toepassingen.

Andere molekulen

LDN is niet uniek wat betreft het krijgen van een goedkeuring door de FDA voor een bepaald doel en dan vervolgens ook blijkt te fungeren als een glia-cel modulator. Dergelijke molekulen die worden getest in klinische proeven omvatten minocycline [synthetisch tetracycline-derivaat waarvan werd aangetoond dat het microgliale aktivatie vermindert] en dextromethorfan [een NMDA-receptor antagonist; ook werkzaam op opiaat-receptoren in het centraal zenuwstelsel als agonist – in tegenstelling tot andere opiaten geen pijnstillende werking, noch acuut gevaar voor verslaving]. Verder onderzoek zal waarschijnlijk andere verbindingen met glia-cel modulerende eigenschappen opleveren, en opioïde antagonisten die vergelijkbaar zijn met naltrexon – zoals nalmefeen [opioïde receptor antagonist ontwikkeld voor het behandelen van alkohol-verslaving] – kunnen goede doelwitten voor verdere studie zijn.

Veel andere middelen worden momenteel getest in dier-modellen, zoals fluorocitraat [preferentieel opgenomen door gliale cellen waardoor ze worden geïnhibeerd] en 3hydroxymorfinan [aktief metaboliet van dextromethorfan], en het is waarschijnlijk dat nu verbindingen worden ontwikkeld specifiek voor hun TLR4-modulerende eigenschappen. Andere ‘Toll-like’ doelwitten zijn ook van belang, zoals TLR-7 en TLR-9 blokkade door hydroxychloroquine [middel tegen malaria; door zijn ontsteking-remmende eigenschappen ook gebruikt bij auto-immuunziekten], dat met succes werd gebruikt bij inflammatoire aandoeningen zoals Systemische Lupus Erythematosus en post-Lyme arthritis. We verwachten dat glia-cel modulatoren een centraal thema zullen zijn bij toekomstige medicijn-ontwikkeling.

Het potentieel van agentia om microglia te onderdrukken, gaat verder dan de bestaande geneesmiddelen en omvat botanica. Meerdere plantaardige middelen, zoals brandnetel, Reishi paddestoel en curcumine, bezitten veel belangrijke kenmerken van krachtige glia-cel modulatoren. De meeste van deze verbindingen en extracten zijn als supplementen beschikbaar voor menselijk gebruik. Onderzoek op dit gebied bleef echter beperkt tot in vitro en in vivo dier-studies. Toekomstige klinische proeven zouden verschillende van deze plantaardige middelen kunnen testen voor de behandeling van fibromyalgie en andere aandoeningen.

Publieke opinie

LDN heeft een publieke reputatie vergaard die niet vaak wordt gezien bij farmaceutische behandelingen. Er is een aanzienlijke ‘grassroots’ inspanning in het Verenigd Koninkrijk om de medicatie erkend te krijgen door de ‘National Health Service’ (NHS). In de Verenigde Staten werd een boek specifiek over LDN gepubliceerd. Er is een aanzienlijke hoeveelheid informatie en mis-informatie op het internet te vinden. Sommige bronnen adviseren LDN voor een breed scala aan medische aandoeningen – de meerderheid daarvan komt niet uit wetenschappelijke studies. Tot op heden weten we enkel over initieel klinisch bewijs van de werkzaamheid bij fibromyalgie, de ziekte van Crohn, Multiple Sclerose en complex regionaal pijnsyndroom. Welk gebruik van LDN er uiteindelijk ook wordt gevonden: het is het duidelijk dat er momenteel een grote kloof is tussen de claims en het wetenschappelijke bewijs.

Personen die normaal terughoudend zijn wat betreft het consumeren van reguliere geneesmiddelen zijn toch vaak bereid om LDN uit te proberen. De patiënten-affiniteit voor LDN kan enigszins worden aangedreven door het voorvoegsel “lage dosis”, wat mensen die negatieve bijwerkingen van andere medicijnen hebben ervaren kan welgevallen. Klinici die LDN voorschrijven, moeten zich ervan bewust dat veel patiënten grote verwachtingen koesteren, die placebo-effekten kunnen oproepen. Patiënten kunnen een dokter zelfs benaderen met een specifiek verzoek om LDN voor te schrijven.

Verdere stappen

In deze review hebben we een aantal suggesties gedaan voor toekomstig onderzoek-projecten, waaronder dosering-studies voor LDN, ontwikkeling en klinische testen van dextro-naltrexon, klinische testen van andere beschikbare microglia modulatoren, en klinische proeven van LDN gelijktijdig toegediend met opioïde analgetica. We zullen nu enkele bijkomende onderzoek-richtingen belichten:

LDN testen bij andere inflammatoire aandoeningen

Onze bevinding dat basale ESR geassocieerd zou kunnen zijn met LDN-respons suggereert dat andere inflammatoire aandoeningen, zoals Reumatoïde Arthritis, polymyalgia rheumatica [spier-reuma; syndroom met ontstekingen aan bepaalde groepen spieren – nek, schouders of bekken] en lupus, voordeel kunnen halen van LDN. LDN kan dienen als een gelijktijdige medicatie wanneer immunomodulerende therapieën niet doeltreffend zijn of niet goed worden verdragen door de patient. Wij stellen voor dat de piloot-proeven worden opgezet bij inflammatoire en auto-immune aandoeningen kunnen om LDN te testen.

Betere opvolging van inflammatoire merkers tijdens LDN-behandeling

Toekomstige studies die LDN onderzoeken, moeten bepalen of de positieve respons geassocieerd is met een daling van de ESR of andere paramaters van inflammatie (hoge gevoeligheid C-reaktief proteïne, gesecreteerde cytokinen in het bloed-plasma, groei-factoren, matrix-metalloproteïnasen [MMPs; enzymen die in staat zijn de extracellulaire matrix (bindweefsel) af te breken], enz.). Dergelijke informatie zou helpen bij het vinden van mechanistische informatie over de behandeling. Onderzoek van intracellulaire immuun-processen kunnen verder een licht werpen op het mechanisme van LDN-behandeling. Metingen van immuun-aktiviteit zou moeten worden verzameld ten minste onmiddellijk vóór en na de behandeling of wanneer de primaire uitkomsten worden beoordeeld.

Besluiten

De totaliteit van het fundamenteel en klinisch onderzoek tot nu toe suggereert dat LDN een veelbelovende aanpak voor de behandeling van chronische pijn aandoeningen is, waarbij wordt gedacht dat inflammatoire processen betrokken zijn. De klinische gegevens ter ondersteuning van het gebruik ervan zijn zeer preliminair en er is meer onderzoek nodig vooraleer de behandeling op grote schaal kan worden aanbevolen. Kritieke parameters zoals de dosering moeten nog worden verfijnd. LDN kan te voorschijn komen als de eerste van vele glia-cel modulatoren die kunnen worden gebruikt om chronische aandoeningen te behandelen; meer specifiek gerichte geneesmiddelen zullen wellicht in de toekomst worden ontwikkeld. Aangezien conventionele anti-inflammatoire middelen slecht door de bloed-hersen-barrière dringen, verwachten we dat centraal aktieve immuun-modulatoren een gebied van belang zullen zijn in de toekomst.

maart 29, 2014

CVS-subgroep met POTS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 2:47 pm
Tags: , , , , ,

In een overzicht-artikel in het ‘European Journal of Clinical Investigation’ (Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic literature review) sommen Nijs et al. op wat in de literatuur bekend is over het (dys)funktioneren van het autonoom zenuwstelsel bij CVS. Uit hun analyse komt o.a. het volgende naar voor. Kantel (‘head-up tilt’) -testen geven een hogere hartslag aan bij kanteling vanuit ruglig en er is goed bewijsmateriaal voor een daling van de bloeddruk op het einde van de kanteling. Er is matig bewijs (subgroepen?) voor POTS bij rechtopstaan (versnelde hartslag) en lagere HRV tijdens de slaap (verhoogde sympathische aktiviteit, ‘hypervigilantie’). Ze besluiten (wat de aandachtige lezer van deze paginas al wist) dat er wel degelijk verschillen zijn met gezonde controles en dat er bewijs is voor een verhoogde prevalentie van POTS en dysfunktie van het AZS.
Overzicht-studies kunnen richtingen aanwijzen maar sommige onderzoekers staan al veel verder. Julia Newton & haar team (zie de stukken over hun eerdere studies, elders op deze paginas) geven hier aan hoe ze aan de hand van o.a. analyse van de autonome funktie (hartslag-variabiliteit) en haemodynamische responsen – linker ventrikel ejectie-tijd (zie hieronder) en daling van de systolische bloeddruk bij staan – nauwkeurig een subgroep van CVS-patiënten kunnen onderscheiden en dus degenen kunnen identificeren waarbij therapie om de hartslag te controleren van nut zou kunnen zijn.
Voor meer uitleg over HRV zie o.a. ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’, ‘Verstoorde bloeddruk-variabiliteit bij CVS – een potentiële biomerker’ en ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS’ …

————————-

J Intern Med (2013) 273(5): 501-10

Clinical characteristics of a novel subgroup of Chronic Fatigue Syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome

Lewis I, Pairman J, Spickett G, Newton JL
Institute for Ageing & Health, Newcastle University, Newcastle, UK

Samenvatting
DOELSTELLINGEN: Een significant deel van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) heeft ook posturaal orthostatisch tachycardie syndroom (POTS). Het was onze bedoeling deze patiënten te karakteriseren en hen te differentiëren van CVS-patiënten zonder POTS in termen van klinische en autonome kenmerken.

METHODES: Een totaal van 179 patiënten met CVS (1994 CDC criteria) die één van de grootste door het ‘Department of Health’ gefinancierde CFS klinische diensten voor CVS bezochten, werden in deze studie opgenomen. De uitkomst-metingen waren de volgende: (a) instrumenten voor de beoordeling van de symptomen waren de ‘fatigue impact scale’, de ‘Chalder fatigue scale’, de ‘Epworth sleepiness scale’ (ESS), de ‘orthostatic grading scale’ (OGS) en de ‘hospital anxiety and depression scale’ (HADS-A & -D, respectievelijk), (b) analyse van de autonome funktie inclusief hartslag-variabiliteit en (c) hemodynamische responsen inclusief linker ventrikel ejectie-tijd en daling van de systolische bloeddruk bij staan.

RESULTATEN: CVS-patiënten met POTS (13%, n = 24) waren jonger (29 ± 12 vs. 42 ± 13 jaar, P < 0.0001), minder vermoeid (Chalder vermoeidheid-schaal 8 ± 4 vs. 10 ± 2, P = 0.002), minder depressief (HADS-D 6 ± 4 vs. 9 ± 4, P = 0.01) en hadden minder hypersomnolentie [overdreven slaperigheid] overdag (ESS 7 ± 6 vs. 10 ± 5, P = 0.02), vergeleken met patiënten zonder POTS. Daarnaast vertoonden ze grotere orthostatische intolerantie (OGS 11 ± 5; P < 0.0001) en autonome dysfunktie. Een combinatie van ESS ≤ 9 en OGS ≥ 9 identificeert CVS-patiënten met POTS nauwkeurig met 100% positieve en negatieve voorspellende waarden.

BESLUITEN: De aanwezigheid van POTS bakent een afzonderlijke klinische groep CVS-patiënten, met fenotypische kenmerken die hen differentiëren van deze zonder POTS, af. Een combinatie van gevalideerde instrumenten voor klinische beoordeling kunnen met een hoge nauwkeurigheid-graad bepalen welke CVS-patiënten POTS hebben, en zodoende mogelijks deze die verder onderzoek en overwegingen naar behandeling ter controle van de hartslag toe vereisen, identificeren.

Inleiding
[…]
Abnormaliteiten van het vasculair systeem en de regulering ervan door het autonoom zenuwstelsel (in het bijzonder in respons op staan) worden courant gevonden bij patiënten met CVS; wat resulteert in een sterke associatie tussen CVS en dysautonomie [funktie-stoornis van het autonoom zenuwstelsel]. Posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS), een vorm van dysautonomie, wordt bij 29% van de CVS-patiënten gevonden [Hoad A, Spickett G, Elliott J, Newton J. Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognised condition in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med. (2008) 101: 961-5], terwijl vermoeidheid door bijna 50% van degenen met POTS wordt ervaren.

De diagnose POTS wordt gesteld wanneer symptomen van orthostatische intolerantie gepaard gaan met een toename van de hartslag bij rechtopstaan. De resultaten van eerdere studies hebben gesuggereerd dat POTS aan de basis ligt van de orthostatische intolerantie die wordt gezien bij de meerderheid van de CVS-patiënten [Stewart JM. Autonomic nervous system dysfunction in adolescents with postural orthostatic tachycardia syndrome and Chronic Fatigue Syndrome is characterized by attenuated vagal baroreflex and potentiated sympathetic vasomotion. Pediatr Res (2000) 48: 218-26]. Het is tot nu toe onduidelijk of POTS een afzonderlijke klinische entiteit is verschillend van CVS, of dat patiënten met POTS een subgroep van mensen met CVS vormen met bijzonder uitgesproken symptomen.

In de huidige studie ondergingen individuen met CVS een klinische beoordeling met inbegrip van een aantal instrumenten voor symptoom-beoordeling, analyse van de autonome funktie en metingen van de hemodynamische respons op staand. Het primair doel van de studie was om te bepalen of CVS-patiënten met en zonder POTS kunnen worden gedifferentieerd op basis van de symptomen, hartslag-variabiliteit (HRV) en linker ventrikel ejectie-tijd (LVET). Combinatie van de resultaten van deze beoordelingen zou kunnen leiden tot de identificatie van een afzonderlijk klinisch subtype van CVS. Een tweede doelstelling was een klinisch instrument te identificeren om de voorspelling van POTS bij CVS-patiënten te helpen, wat het management van patiënten met beide aandoeningen zou kunnen verbeteren.

Methodes
Recrutering van de deelnemers
[…] POTS: symptomen van orthostatische intolerantie geassocieerd met een toename qua hartslag (uit lig naar stand) van > 30 slagen per min of en hartslag van > 120 slagen per min onmiddellijk na staan of tijdens 2 min staan. […]

Uitkomst-metingen
[…]
‘Orthostatic grading scale’ (OGS) bepaalt de symptomen van orthostatische intolerantie te wijten aan orthostatische hypotensie (ernst, frequentie en interferentie met dagelijkse aktiviteiten). De OGS bestaat uit 5 items (score telkens van 0-4).
De autonome funktie werd bepaald via HRV, baroreflex-sensitiviteit en de ‘baroreceptor effectiveness index’ (kwantificeert het aantal keer dat de baroreflex [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] de sinus-knoop [de belangrijkste ‘pacemaker’ van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren] aanstuurt). […]
LVET is het interval tussen opening en sluiting van de aorta-klep (systole). […]
[…]

Resultaten
[…]
Kenmerken van de subgroep met POTS
De CVS-groep werd in 2 verdeeld op basis van de aanwezigheid van POTS: 13% (n = 24) mét en 87% (n = 155) zónder POTS. […] Er waren geen verschillen qua aantal mannen, duur van de CVS, gewicht of BMI. […] Orthostatische symptomen waren significant waarschijnlijker in de POTS-CVS groep: 2/3 (n = 8) scoorden > 9 op de OGS. […]

Autonome funktie in de POTS-CVS subgroep
Individuen in de POTS-CVS groep hadden (t.o.v. niet-POTS-CVS) significant lagere, (a) lage-frequentie HRV (LF; overwegend sympathisch), (b) hoge-frequentie HRV (HF, overwegend parasympathisch) & (c) zeer lage-frequentie HRV (VLF).

De capaciteit van het linker ventrikel (LVET) om te reageren op orthostase was aanzienlijk gereduceerd bij patiënten in de POTS-CVS groep, hoewel deze een hogere hartslag in rust hadden. De baseline metingen van de systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk verschilden niet, zo ook de baroreflex-sensitiviteit en de ‘baroreceptor effectiveness index’. […] Er was geen significant verschil qua autonome funktie tussen de CVS-patienten die wel of geen antidepressiva namen.

Tijdens de 3 min staan, vertoonde de POTS-CVS subgroep een significant grotere daling van de systolische bloeddruk t.o.v. de niet-POTS-CVS subgroep. Verder vertoonde de POTS-CVS subgroep significant lagere RR 30:15 ratios (een meting voor dynamische, parasympathische aktiviteit tijdens staan [De hartslag wordt gemeten bij de overgang van liggen naar staan, de verhouding tussen de 30e en 15e slag na staan wordt berekend; een ratio > 1,07 wordt als normaal beschouwd.]), dan de subgroep zonder POTS (kleinere ratios worden als abnormaal beschouwd).
[…]

Bespreking
In een grote groep van goed gekarakteriseerde CVS-patiënten bleek 13% POTS te hebben. Er worden hier een aantal nieuwe bevindingen gepresenteerd. Ten eerste beschrijven we een afzonderlijke klinische subgroep CVS-patiënten met POTS doe jonger zijn, minder depressie en slaperigheid overdag rapporteren, en significant meer orthostatische symptomen en een verminderde capaciteit van het linker hart-ventrikel in respons op staan hebben, gekoppeld met een veel hogere systolische bloeddruk na rechtopstaan, vergeleken met de gehele groep. In termen van onderliggende autonome verschillen had de POTS-CVS groep een verminderde sympathische en parasympathische funktie. Ten tweede: door zijn ‘laag plafond effekt’ [zie hieronder] blijkt de Chalder vermoeidheid-schaal géén goede indicator voor veranderingen qua vermoeidheid-graad bij patiënten met CVS. Ten derde: een combinatie van gevalideerde klinische beoordeling-instrumenten zoals hartslag-respons op staan en OGS- & ESS-scores kunnen worden gebruikt om met grote nauwkeurigheid CVS-patiënten met POTS te voorspellen, en dus degenen waar verder onderzoek en overweging nodig is wat betreft therapie om de hartslag te controleren, mogelijks identificeren.

Patiënten in de POTS-CVS subgroep waren significant jonger. Dit staat in contrast met een eerdere studie waar een dergelijk verschil qua leeftijd tussen CVS-patiënten met en zonder POTS niet werd gevonden. Er werden in de vroegere studie echter minder individuen opgenomen (63 vs. 179) en de gemiddelde leeftijd was hoger (47 ± 12 vs. 40 ± 13 jaar). Daarom geloven wij, op basis van onze resultaten van deze grote CVS-groep, dat CVS-patiënten met POTS waarschijnlijk jonger zijn dan deze zonder POTS. De POTS/CVS-subgroep had een minder mate van depressie, vergeleken met de hogere mate van de oudere, niet-POTS/CVS-subgroep. Daarnaast werden er meer antidepressiva gebruikt door alle CVS-individuen, ongeacht de aanwezigheid van depressie (volgens de HADS). Dit zou een slechtere sensitiviteit van de test kunnen weerspiegelen of een óngerechtvaardigd geloof door de bredere medische gemeenschap dat antidepressiva een doeltreffende behandel-optie zouden zijn voor vermoeidheid en CVS.

We vonden meer slaperigheid overdag bij de CVS-patiënten. Dit stemt overéén met de bevindingen van 3 eerdere studies waarbij hoge gemiddelde ESS-scores bij CVS werden gevonden (10,5 – 8,8 – 10,5). Terwijl de niet-POTS/CVS-groep in de huidige studie voor CVS-patienten typische waarden qua slaperigheid tijdens de dag vertoonde, melde de POTS/CVS-groep sterk gedaalde waarden. Aangezien echter slechts scores van 10-24 voor de ESS significante slaperigheid tijdens de dag weerspiegelen, ondersteunen onze bevindingen de eerdere besluiten dat CVS niet in de eerste plaats een hypersomnolentie ziekte is.

Patiënten in de POTS/CVS-subgroep vertoonden grotere autonome dysfunktie dan degenen in de niet-POTS/CVS-groep, met verminderde waarden qua LF-HRV, HF-HRV, VLF-HRV [HRV-freqenties] en RR 30:15 (een merker voor de parasympathische funktie). Meer autonome dysfunktie is consistent met onze bevindingen van een grotere last qua orthostatische symptomen bij dezelfde patiënten, waarbij meer orthostatische symptomen correleert met verminderde LF-HRV en HF-HRV. Meer autonome dysfunktie in de POTS/CVS-subgroep ondersteunt de notie dat CVS een aandoening is van het centraal zenuwstelsel, waarbij hypersensitivieit onder de vorm van centrale sensitisatie evident is bij CVS. Centrale sensitisatie bij CVS zou sommige van de symptomen van deze aandoening, inclusief post-exertionele malaise, kunnen verklaren – het autonoom zenuwstelsel zou niet in staat zijn adequaat te reageren op de fysieke stressoren van inspanning.

Naast de grotere autonome dysfunktie zagen we ernstiger cardiovasculaire dysfunktie bij de patiënten met POTS: grotere dalingen van de systolische bloeddruk na rechtop staan en significant verminderde capaciteit van het linker ventrikel (LVET). Deze bevindingen zijn consistent met bewijsmateriaal voor een verstoorde hart-funktie en gedaald bloed-volume bij CVS-patiënten.

Het geobserveerde ‘laag plafond effekt’ bij de Chalder vermoeidheid-schaal in deze studie was consistent met eerdere bevindingen. Goudsmit et al. [Bulletin of the IACFS/ME (2008) 16: 4-10; zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’] merkten op dat 50% van de CVS-patiënten de hoogst mogelijke score hadden op deze schaal, terwijl 77% de 2 hoogst mogelijke scores hadden. De auteurs merkten een uitgesproken overlapping tussen patiënten die zichzelf als matig of ernstig ziek achten, maar toch de hoogst mogelijke score op de Chalder vermoeidheid-schaal hadden.

We toonden hier aan dat hoewel er enige correlatie is tussen the de Chalder vermoeidheid-schaal en de FIS, er een uitgesproken discrepantie blijft tussen wat individuen rapporteren wat betreft vermoeidheid, gebruikmakend van deze 2 schalen. Individuen die de hoogste mogelijke Chalder vermoeidheid-score van 7 rapporteerden, scoorden FIS-scores tussen 44 en 156. Er is meer research nodig om dit effect van de Chalder vermoeidheid-schaal te onderzoeken. Ondertussen kunnen echter problemen ontstaan in klinische omstandigheden aangezien degenen met een maximum baseline score geen verandering qua vermoeidheid zullen kunnen waarnemen tijdens of na behandeling, en daarom zal het lijken alsof ze niet-responsief zijn op behandeling.

Deze studie heeft enkele beperkingen. Door de geringe grootte van de POTS/CVS-subgroep (n = 24) blijven vergelijkingen tussen deze patiënten en niet-POTS/CVS moeilijk en zodoende zijn studies nodig die onze bevindingen bevestigen in andere centra. Daarnaast gebruikten we een aantal vragenlijsten en als zodanig wordt hun het accuraat invullen beïnvloed door de motivatie van de patient. De vragenlijsten waren echter kort en werden reeds in talrijke andere studies gebruikt. Ook zijn, volgens onze ervaring, CVS-patiënten heel coöperatief en bereidwillig tot medewerking aan research-studies, veel meer dan patiënten met andere ziekten; dit gedeeltelijk omwille van de wijdverspreide negatieve impressie over CVS. Dit kan echter leiden tot een zekere selektie-bias, aangezien meer symptomatische patiënten – zoals deze die ook POTS hebben – meer symptomen kunnen rapporteren. Dit versterkt de nood onze bevindingen in andere centra te reproduceren.

Het was onze bedoeling te bepalen of CVS-patiënten met/zonder POTS kunnen worden gedifferentieerd op basis van klinische en autonome kenmerken om te identificeren of de aanwezigheid van POTS een afzonderlijke subgroep van patiënten weerspiegelt. Gebruikmakend van een grote, goed gekarakteriseerde groep cohort CVS-patiënten, hebben we voor het eerst een subgroep met POTS gekarakteriseerd.

Tot besluit: CVS-patiënten met POTS weerspiegelen een aparte subgroep van mensen met CVS; ze zijn jonger, hoofdzakelijk vrouwen en melden vermindere hypersomnolentie overdag en depressie. Verder vertonen patiënten met POTS grotere orthostatische intolerantie en symptomen die hun levenskwaliteit aantasten. We stellen voor dat dit te wijten is aan een grotere onderliggende autonome dysfunktie, die bij behandeling zal leiden tot een verbetering van de funktionele stoornis en levenskwaliteit in deze subgroep van patiënten.

maart 1, 2014

Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM

Er werd op deze paginas al eerder gewag gemaakt van het feit dat paracetamol (acetaminophen, in de V.S.) centraal werkt door het versterken van de dalende pijn-inhiberende mechanismen (nl. de serotonerge dalende pijn-banen) en over een mogelijke behandeling door combinatie van deze pijnstillers met oefen-therapie bij patiënten met chronische pijn en dysfunktionele EA tijdens inspanning.

Voor meer achtergrond zie ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’ & ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn’, ‘Pijn tast beweging-output aan’ & ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’.

Onderstaand artikel handelt over een studie (mede gefinancierd door ‘ME Research UK’ – een Britse vereniging die biomedisch onderzoek naar M.E./CVS ondersteunt) die daar op verder gaat en zoekt naar mechanismen die hierbij mogelijks spelen. Er dient te worden opgemerkt dat dit gaat om een kleine groep uitsluitend vrouwelijke patiënten die tegelijkertijd CVS en fibromyalgie hebben. Paracetamol bleek een beperkt positief effekt te hebben op pijn-inhibitie maar de resultaten waren niet éénduidig (Misschien was de populatie te heterogeen doordat de CDC-criteria en niet de Canadese consensus-criteria werden gebruikt!?); er dient verder te onderzocht welke factoren nog spelen…

Om zo maar te stellen dat inspanning-therapie voordelig is voor M.E.(cvs) lijkt ons nog steeds een brug te ver! Toedienen van paracetamol lijkt ook niet echt een oplossing te bieden. Misschien moet er gedacht worden aan het testen van de andere pijnstillende middelen die we hier al suggereerden (zie bv. ‘Onverzadigde vetzuren en pijn’ ‘Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn’ & ‘Neuroprotectine-D1 (NPD1) – een optie bij M.E.(cvs)?’)…

————————-

Pain Pract (Pre-print)

Endogenous pain modulation in response to exercise in patients with Rheumatoid Arthritis, patients with Chronic Fatigue Syndrome and Comorbid Fibromyalgia and healthy controls: A double-blind randomized controlled trial

Mira Meeus (1,2,3,4), Linda Hermans (3,4), Kelly Ickmans (1,2,4), Filip Struyf (2,4), Deborah Van Cauwenbergh (2,4), Laura Bronckaerts (1), Luc S. De Clerck (5), Greta Moorkens (4,6), Guy Hans (7), Sofie Grosemans (7), Jo Nijs (4,8)

1 Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

2 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

3 Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Ghent, Belgium

4 ‘Pain in Motion’ Research Group

5 Department of Immunology, Allergy and Rheumatology, University of Antwerp (UA), Antwerp, Belgium

6 Department of Internal Medicine, University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

7 Multidisciplinary Pain Centre (PCT), University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

8 Department of Rehabilitation and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

Samenvatting

Doelstelling Temporale sommatie (TS) [sommatie slaat op het feit dat aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels niet eens de drempelwaarde moeten bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel. Zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling] van pijn, geconditioneerde pijn-modulatie (CPM) [zie artikel voor uitleg] en door inspanning geïnduceerde analgesie (EIA) [analgesie = pijnstilling] worden dikwijls onderzocht bij populaties met chronische pijn, als een indicator voor versterkte pijn-facilitering en verstoorde endogene pijn-inhibitie, respectievelijk, maar de interakties zijn nog niet duidelijk, zowel bij gezonde controles als patiënten met chronische pijn. Daarom evalueert de huidige dubbel-blinde gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie pijn-scores, TS en CPM in respons op inspanning bij gezonde controles, patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom en co-morbide fibromyalgie (CVS/FM), en patiënten met Reumatoïde Arthritis (RA), met placebo en paracetamol.

Methodes 53 vrouwelijke vrijwilligers – waarvan 19 patiënten met CVS/FM, 16 patiënten met RA en 18 gezonde controles – voerden een sub-maximale inspanning test uit op een fiets-ergometer onder 2 verschillende condities (paracetamol vs. placebo), met een interval van 7 dagen. Voor en na inspanning beoordeelden de deelnemers pijn-intensiteit tijdens TS en CPM.

Resultaten Patiënten met Reumatoïde Arthritis vertoonden verminderde TS na inspanning, zowel na paracetamol als na placebo (P < 0.05). Bij patiënten met CVS/FM waren de resultaten minder éénduidig. Er werd enkel een niet-significante vermindering qua TS geobserveerd na inname van paracetamol. De CPM-responsen op inspanning zijn niet overtuigend maar lijken te verslechteren na inspanning. Er werden geen nadelige effekten vastgesteld.

Besluit Deze studie evalueert pijn-scores, TS en CPM in respons op sub-maximale inspanning bij 2 verschillende populaties met chronische pijn en gezonde controles. Bij patiënten met RA had inspanning positieve effekten op TS, wat normale EIA suggereert. Bij patiënten met CVS/FM, werden deze positieve effekten slechts geobserveerd na paracetamol en de resultaten waren inconsistent.

INLEIDING

Inspanning komt dikwijls naar voor als een centraal onderdeel bij de behandeling van patiënten met chronische pijn, omdat het effektief is bij verschillende chronische pijn aandoeningen, waaronder osteoarthritis en Reumatoïde Arthritis (RA), Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [de auteurs verwijzen naar Edmonds M, McGuire H, Price J. Exercise therapy for Chronic Fatigue Syndrome. Cochrane Database Syst Rev (2004) 3: CD003200 – waar bleek dat voor een groot deel de minder stikte Oxford criteria werden gebruikt en dus zijn de bevindingen niet toepasbaar zijn op ernstig zieke patiënten] en fibromyalgie (FM) [Busch AJ, Webber SC, Brachaniec M et al. Exercise therapy for fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep (2011) 15: 358-367].

Hoewel echter werd vastgesteld dat inspanning pijn-remmende mechanismen aktiveert bij gezonde individuen – wat resulteert in verhoogde pijn-drempels [Nijs J et al. Dysfunctional endogenous analgesia during exercise in patients with chronic pain: to exercise or not to exercise?; zie inleiding] – en bij patiënten met centrale sensitisatie (hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel), zoals CVS en FM, wordt een verschillende respons waargenomen. Ze zijn niet in staat om endogene pijn-remming in respons op verschillende vormen van inspanning te aktiveren, wat resulteert in verlaagde pijn-drempels en mogelijks de verergerde symptomen na inspanning verklaart.

Elke poging om endogene pijn-inhibitie te verbeteren in de klinische praktijk blijft echter speculatief. Op dit moment is behandeling die de dalende modulatie zou verbeteren momenteel niet beschikbaar voor klinisch gebruik bij patiënten met chronische pijn. Dit is niet verwonderlijk, gezien het gebrek aan inzicht omtrent de precieze mechanismen van slecht-funktionerende dalende pijn-inhibitie [Dalende paden omvatten zenuwen die (van de hersenen) naar het ruggemerg gaan.] bij mensen met centrale sensitisatie, ook tijdens inspanning.

Zelfs bij de frequent gebruikte pijn-paradigmas die endogene pijn-inhibitie evalueren – geconditioneerde pijn-modulatie [CPM; een test die de capaciteit meet van een individu om pijn centraal te dempen (zie ook bij de procedure)] en versterkte pijn-facilitering, temporale sommatie (TS) – zijn de exacte mechanismen niet overtuigend. TS refereert naar het optellend effekt van herhaalde stimulatie van de C-vezels [Pijn-prikkels worden voornamelijk gegenereerd door sensorische zenuw-uiteinden van ongemyeliniseerde Aδ- (snelle transmissie; reageren voornamelijk op sterke mechanische stimuli, zoals het prikken in de huid met een naald) en dun-gemyeliniseerde (trage transmissie) C-vezels.], resulterend in de progressieve toename van elektrische ontladingen van tweede-orde neuronen [krijgen de prikkels van de C- en Aδ-zenuwen door] in het ruggemerg en dit wordt ervaren door mensen met verhoogde pijn. CPM is het ‘pijn-inhibeert-pijn’ mechanisme [een nociceptieve stimulatie vermindert de pijn van een andere nociceptieve stimulatie] – dat de werking vertegenwoordigt van het dalend inhiberend mechanisme – het “focussen” van de excitatie van de neuronen in de dorsale hoorn van het ruggemerg door het onderdrukken van naburige neuronale aktiviteit.

De huidige ‘state of the art’ geeft versterkte TS, verstoorde CPM en verstoring van door inspanning geïnduceerde analgesie (EIA) aan bij patiënten met centrale sensitisatie. Het is echter nog niet bekend of mechanismen die betrokken zijn bij EIA, en mechanismen betrokken bij CPM en TS, gelijkaardig zijn en of ze steunen op soortgelijke neurotransmitters of hoe ze met elkaar in verband staan. Er wordt verondersteld dat EIA verder CPM kan versterken en TS kan tegengaan.

Voorts is het mogelijk dat serotonerge mechanismen betrokken zijn bij deze processen en dat medicatie die deze mechanismen beïnvloedt, TS zou kunnen dempen, en EIA en CPM ondersteunen. Acetaminophen (paracetamol) bv. werkt allereerst centraal: het versterkt dalende inhiberende mechanismen, namelijk de serotonerge dalende pijn-banen. Het feit dat meerdere genotypes van het serotonine-gen gerelateerd zijn met hogere niveaus qua pijn-intensiteit bij patiënten met centrale sensitisatie, ondersteunt de hypothese dat het aktiveren van serotonerge dalende mechanismen de CPM en het onderdrukken van TS verbetert. Bovendien lijkt het dat paracetamol de inspanning-capaciteit verbetert [Er wordt hierbij gerefereerd naar een studie bij getrainde competitie-fietsers !?], waarschijnlijk te wijten aan een afname van de waargenomen pijn. Dit kan er op wijzen dat paracetamol ook EIA kan ondersteunen.

De huidige studie onderzocht (1) of CPM en TS gerelateerd zijn met EIA bij gezonde controles en bij patiënten met chronische pijn; (2) of de werking van deze mechanismen serotonine-gemedieerd zijn (dit door het vergelijken van paracetamol met placebo); en (3) of verschillende populaties met chronische pijn anders reageren op verschillende condities. De huidige studie focust op 2 chronische pijn populaties: mensen met RA, en mensen met CVS en co-morbide FM (CVS/FM). Hoewel een hoeveelheid literatuur over chronische pijn beschikbaar is, hebben slechts weinig studies directe vergelijkingen gemaakt tussen verschillende chronische pijn aandoeningen. De vergelijking van verscheidene chronische pijn aandoeningen is cruciaal voor het ontrafelen van de verschillen en gelijkenissen wat betreft de aard van de of chronische pijn, bijzonderlijk naar behandeling toe. In de huidige studie werd een chronische pijn aandoening met een perifere pathologie van de gewrichten (RA) vergeleken met een chronische pijn populatie waar centrale sensitisatie wordt beklemtoond (CVS/FM).

METHODES

[…]

Individuen

2 chronische pijn populaties: RA en personen met een typisch beeld van centrale sensitisatie: individuen die voldoen aan de criteria voor zowel CVS [‘Centre of Disease Control’ criteria] als primaire fibromyalgie (FM) [‘American College of Rheumatology’]. Er werd ook een gezonde sedentaire pijn-vrije controle-groep opgenomen [op het moment van de deelname geen pijn-klachten]. Alle deelnemers waren vrouwen tussen 18 en 70 jaar. Sedentair werd gedefinieerd als het hebben van een sedentaire job en het uitvoeren van < 3 uur matige fysieke aktiviteit/week [matig = minstens 3 x de energie die passief wordt verbruikt]. Om verstorende factoren uit te sluiten, mochten de deelnemers niet zwanger zijn maar 1 jaar post-nataal, en werd hen gevraagd antidepressiva en andere medicatie te stoppen 2 weken voorafgaand aan de studie, alsook geen lichamelijke inspanning te verrichten en zich te onthouden van caffeïne, alkohol of nicotine op de dag van het experiment. Omwille van ethische redenen was niet-opioïde pijn-medicatie (niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen & paracetamol) toegestaan […] tot 48 uur voor het experiment.

[…]

Procedure

[…] De respons – verbale cijfer-schaal [VNRS; zelf-rapportering van acute pijn], temporale sommatie van pijn (TS) en CPM – bij sub-maximale inspanning werd geëvalueerd na placebo of paracetamol, om te kijken of aktivatie van serotonerge dalende paden een invloed hadden op de respons. Dit protocol werd herhaald in een ‘cross-over’-ontwerp (experimentele groepen werden controle-groep, en omgekeerd) met een week tussentijd. […]

Paracatemol en Placebo

Zowel placebo (1 g dextrose) en acetaminophen (1 g paracetamol) werden […] toegediend op een voor de patiënten en de onderzoekers geblindeerde manier. De capsules werden oraal toegediend 30 minuten voor de bepaling van de pijn-inhibitie […]. Randomisatie gebeurde via een computer-programma. […]

Endogene Pijn-inhibitie

De doeltreffendheid van endogene pijn-inhibitie werd bepaald d.m.v. een procedure voor TS en CPM [Cathcart et al. Reliability of temporal summation and diffuse noxious inhibitory control. Pain Res Manag (2009) 14: 433 438]. Deze procedure evalueert de mate van TS in respons op 10 pulsen van 1 sec van de Fischer algometer [instrument voor het bepalen van de gevoeligheid voor pijn veroorzaakt door druk] met ‘pressure-pain threshold’ [PPT; drempel waar druk-pijn wordt gevoeld] intensiteit (druk-verhoging 2 kg/sec). De TS procedure werd afzonderlijk uitgevoerd aan de dorsale oppervlakte van de midden-vinger van de rechter hand tussen de eerste en tweede distale gewrichten en aan het midden van trapezius [monnikskapspier] van de rechter arm. De PPTs werden opgenomen 2 minuten voor de TS-procedure (gemiddelde van 2 metingen – druk-toename 1 kg/s – met 30 sec tussenpauze). Er werd de individuen gevraagd de intensiteit en onaangenaamheid van de pijn van de 1e, 5e en 10e puls op een verbale numerische schaal (0 = geen pijn, 10 = ergst mogelijke pijn) aan te geven. CPM werd bepaald door het herhalen van de TS-bepaling samen met een conditionering-stimulus (om CPM op te wekken). De conditionering-stimulus was een afsluitend manchet aan de linker arm dat werd opgeblazen tot een pijnlijke intensiteit. Deze druk werd aangehouden gedurende 30 sec en dan aangepast tot een VNRS gelijk aan 3. Deze druk werd op dit niveau aangehouden terwijl de TS werd opgewekt. Deze procedure […] leek betrouwbaar. Bij gezonde controles is de CPM die wordt geïnduceerd door het ischemisch [zuurstof-gebrek] manchet in staat TS te dempen. Dezelfde methode bleek in staat dysfunktionele endogene analgesie aan te tonen bij patiënten met CVS/FM in rust. [verwant rapport: Meeus M et al. Does Acetaminophen activate endogenous pain inhibition in Chronic Fatigue Syndrome/fibromyalgia and Rheumatoid Arthritis? A double-blind randomized controlled cross-over trial. Pain Physician (2013) 16: E61–E70]

Uitkomst-metingen

Als uitkomst voor de 1e VNRS werd de eerste score van de eerste puls van de TS-procedure, zonder opgeblazen manchet, genomen (dus de pijn-score voor één enkele ongeconditioneerde druk-puls aan pijn-drempel intensiteit).

De temporale sommatie was het verschil tussen de 10e en de 1e pijn-score voor opblazen van het manchet. De toename voor CPM was het verschil tussen de 10e pijn-score vóór en de 10e tijdens afsluiting. Daartoe werden 8 TS-scores (TS1-TS4: met placebo en TS5-TS8 met acetaminophen) en 4 CPM-scores (CPM1-2: met placebo en CPM3-4: met acetaminophen) per test-plaats (vinger en schouder) verkregen voor elke deelnemer.

Sub-maximale Inspanning Test

De deelnemers voerden een gestandardiseerd protocol met sub-maximale inspanning uit op een fiets-ergometer, voorafgegaan en gevolgd door de pijn-metingen. Het protocol voor sub-maximale inspanning bestond uit het inspanning-protocol van de ‘Aerobic Power Index Test’ (een toename van 25 Watt/min tot 75% van de voor leeftijd voorspelde maximale hartslag was bereikt). De ‘Aerobic Power Index Test’ is een betrouwbaar en gevalideerd protocol voor sub-maximale inspanning test bij chronische patiënten en gezonde individuen. Dit inspanning-protocol verzekert dat de duur van de inspanning onder 15 min zal blijven bij de 2 patiënten-groepen, zodat vroege aanvang van vermoeidheid in de onderste ledematen door een onvoldoende conditie wordt vermeden.

Statistische Analyse

[…]

RESULTATEN

53 vrijwilligers namen deel aan de studie (19 patiënten met CVS/FM, 16 patiënten met RA en 18 gezonde controles), allen vrouwen tussen 23 en 69 jaar. […]

Post-exertionele Veranderingen binnen Groepen

Er werden geen significante veranderingen gezien in de controle-groep zowel na placebo als paracetamol. In de CVS/FM-groep steeg enkel de VNRS aan de schouder significant met placebo. Er werd enkel in de RA-groep een significante daling qua TS en een significante toename qua CPM gevonden onder beide omstandigheden.

Vergelijking van Post-exertionele Veranderingen tussen de Groepen

Buiten een significant groep-effect voor de VNRS (P tussen 0.004 & 0.049) met paracetamol en placebo, met hogere VNRS-scores voor de patiënten met CVS/FM vergeleken met de RA- en de controle-groep, waren er geen effekten.

Na inname van paracetamol, was er neiging tot vermindering qua TS na inspanning in alle groepen (zowel aan de vinger als de schouder), hoewel er geen significant tijd-effekt non worden getoond. Niettemin werd met placebo een significant interaktie-effekt aan de vinger geobserveerd (P = 0.016), het resultaat van een toename qua TS in de controle-groep en een daling qua TS de patiënten-groepen na inspanning. Omgekeerd vertoonden patiënten met CVS/FM een toename qua TS (aan de schouder), terwijl de controle- en de RA-groep een daling vertoonden […].

Voor CPM konden geen significante tijd-, groep- of interaktie-effekten worden gezien – CPM had te neiging te verminderen na inspanning in de RA- en de controle-groep.

Invloed van Paracetamol op Inspanning-geïnduceerde Veranderingen

Zowel voor TS als CPM lijkt paracetamol de respons die optrad bij placebo te “versterken” in de RA- en de controle-groep. Dit betekent dat baseline TS over het algemeen lager was na paracetamol en CPM over het algemeen hoger, en met relatief gelijkaardige wijzigingen na inspanning.

Bij patiënten met CVS/FM veroorzaakte paracetamol over het algemeen de tegengestelde reaktie vergeleken met placebo en daarnaast waren de resultaten aan de vinger de omgekeerde van die aan de schouder, wat zeer inconsistente bevindingen oplevert bij de CVS/FM-patiënten.

Blindering

[…] succesvol.

BESPREKING

Dit is de eerste studie die de respons van pijn, TS en CPM op inspanning controleerde, bij verschillende populaties (CVS/FM, RA & controles) en onder verschillende omstandigheden (placebo of paracetamol). Op deze manier betrachtten we de mechanismen achter en de relatie tussen verschillende aspekten van endogene pijn-inhibitie te ontrafelen, om meer inzicht te verwerven in centrale pijn-verwerking en verdere behandeling van chronische pijn patiënten te dirigeren.

Post-exertionele Veranderingen

In het algemeen werd een niet-significante vermindering qua VNRS (gerapporteerd bij een eerste druk-stimulus die gelijk was aan de PPT) gezien na inspanning, zowel bij de patiënten als de controles, na paracetamol of placebo.

Na het innemen van paracetamol, verminderde TS doorgaans na inspanning bij patiënten met RA en gezonde controles, met significante verminderingen in de RA-groep. Gereduceerde TS suggereert betere endogene pijn-inhibitie na inspanning.

Het feit dat, bij patiënten met RA en gezonde controles, de CPM daalde na inspanning is opvallend, omdat een reductie qua CPM wijst op slechtere CPM-funktie na inspanning.

De bevinding van verminderde TS na inspanning ligt in de lijn van werk door een andere onderzoekgroep, die gereduceerde TS na inspanning bij gezonde controles en gestegen TS bij patiënten met FM rapporteerden.

Om de gedaalde CPM na inspanning te verklaren, kunnen 3 mogelijke hypothesen worden geponeerd: (1) EIA en CPM steunen niet op gelijkaardige mechanismen; (2) CPM-effekten konden niet stijgen na inspanning omdat CPM-scores gebaseerd zijn op verschillen in TS-scores met en zonder afknelling, en TS-scores (zonder afknelling) reeds significant gereduceerd waren na inspanning, wat leidt tot een kleiner potentieel voor CPM-effekten; en (3) de accumulatie van 2 pijn-inhiberende stimuli (inspanning en conditionering-stimulatie) is minder efficiënt dan de som van de 2 individuele condities. De laatste hypothese kan worden ondersteund door de bevindingen van Arendt-Nielsen et al. [Experimental muscle pain impairs descending inhibition. Pain (2008) 140: 465-471], die vond dat 2 gelijktijdige conditionerende pijn-stimuli (spierpijn en ‘cold pressor pain’ [onderdompelen van de hand in ijs-water]) minder CPM veroorzaken vergeleken met één van de conditionering-stimuli alleen. Dit zou kunnen worden vertaald naar de accumulatie van de conditionering-stimuli inherent aan inspanning en de conditionering-stimulus van het opgeblazen manchet. EIA zou in feite (gedeeltelijk) kunnen worden veroorzaakt door CPM.

De tweede hypothese lijkt minder plausibel omdat de CPM-scores negatief werden. Dit betekent dat zelfs een pijn-toename werd geobserveerd tijdens opblazen van het manchet, wat wijst op spatiale [ruimtelijke] sommatie [Meerdere zenuwen sturen een zwakke prikkel, die normaal niet voldoende is om doorgegeven te worden, maar doordat er zoveel zwakke prikkels gelijktijdig aankomen leidt dit wel tot het doorgeven van het signaal.] van de 2 heterotopische stimuli [heterotopische pijn = pijn die opduikt in een ‘verkeerd’ deel van het lichaam], een fenomeen dat veeleer wordt verwacht bij gesensitiseerde patiënten. Daarom lijken de eerste en de laatste hypotheses de meest belovende, CPM en EIA zijn afhankelijk van verschillende mechanismen en versterken elkaar niet. Maar deze hypothese vereist meer onderzoek met verschillende inspanning-protocollen die meer belastend mogen zijn voor de gezonde controles.

Behalve de onverwachte observatie van gedaalde CPM na inspanning, vertonen patiënten met RA de meest consistente respons op inspanning en paracetamol, wat wijst op behoorlijke pijn-verwerking bij deze patiënten, analoog met gezonde controles. Centrale sensitisatie is daarom onwaarschijnlijk bij deze patiënten, zoals wordt ondersteund door het verwant rapport over normale CPM-funktie bij RA. Bijgevolg: inspanning-therapie is een bruikbaar instrument bij patiënten met RA om endogene pijn-inhibitie te aktiveren en pijn te beheersen bij deze patiënten. Aangezien ze een normale respons hebben op sub-maximale inspanning, worden gedacht dat gematigde inspanning-programmas voordelig zijn voor pijn-verlichting bij deze patiënten. In tegenstelling tot gesensitiseerde patiënten, wordt een normale inspanning-tolerantie verwacht bij deze patiënten.

Paracetamol vs. Placebo

De placebo-responsen lijken een afspiegeling van de paracetamol-responsen bij gezonde controles en patiënten met RA, maar de TS-scores zijn ietwat hoger en de CPM-scores lager, wat er op wijst dat paracetamol een analgetische werking heeft, maar het verandert de centrale pijn-verwerking niet. De responsen bij patiënten met CVS/FM zijn echter zeer inconsistent en geven aan dat inspanning geen veralgemeende EIA induceert, zelfs na inname van paracetamol. Dit verklaart waarom de meeste patiënten een verslechtering van de symptomen ervaren na inspanning. Bronnen van nociceptie zijn inherent aan inspanning (bv. micro-trauma in de werkende spieren en een laag-gradige inflammatoire respons op inspanning), en in afwezigheid van EIA kan inspanning leiden tot meer pijn op korte termijn. Bijgevolg: dysfunktioneren van endogene pijn-inhibitie bij mensen met chronische pijn wordt voor klinici vooral duidelijk tijdens lichamelijke aktiviteit. Deze bevindingen bevestigen eerdere observaties van dysfunktionele EIA bij patiënten met CVS en FM. Het feit dat TS gestabiliseerd of verminderd is na inspanning na inname van paracetamol, opent deuren voor het initiëren van inspanning-therapie bij deze patiënten. Het ultieme doel van inspanning-therapie bij deze patiënten is het behandelen van centrale sensitisatie door het her-trainen van de endogene pijn-inhibitie. Na het opstarten van behandeling worden inspanning-programmas dikwijls slecht verdragen omwille van verergeringen van de pijn. Om deze eerste barrière te overwinnen, zouden centraal werkende medicijnen een oplossing kunnen bieden. Door middel van het onderdrukken van inspanning-pijn, die niet voldoende wordt geïnhibeerd door endogene pijn-inhibitie, zouden patiënten in staat kunnen zijn een zachte her-training van hun endogene pijn-inhibitie op te starten, zonder een ernstige terugval na elke inspanning. Dit zou van bijzonder belang kunnen zijn, niet enkel voor het verbeteren van de opvolging van de behandeling, maar ook voor het vermijden van een herhaald spervuur van nociceptieve input in het centraal zenuwstelsel, wat typisch centrale sensitisatie onderhoudt of zelfs verergert.

Beperkingen en Suggesties voor Verdere Research

Of paracetamol echt kan helpen in de vroege stadia van een inspanning-programma om endogene pijn-inhibitie te behouden, zou onderwerp van verdere studie moeten worden. Nu lijkt het er op dat verstoorde endogene pijn-inhibitie bij deze patiënten te wijten is aan is verstoorde serotonerge transmissie, aangezien paracetamol allereerst serotonerge dalende inhiberende paden versterkt. Verder onderzoek zou de focus op andere neurotransmitters en molekulen zoals opioïden kunnen bevorderen. Bovendien zou het interessant zijn een baseline beoordeling op te nemen bij verdere research. In de huidige studie kon de paracetamol-conditie slechts worden vergeleken met een placebo-conditie, en het placebo-effekt zou deze resultaten kunnen beïnvloeden. Inderdaad: er werd aangetoond dat de modulatie van pijn door verwachtingen gemedieerd wordt door ‘top-down’ endogene pijn-modulerende systemen die nociceptieve signaal-verwerking aantasten. De blindering leek echter doeltreffend in de huidige studie; het effekt van pijn omwille van verwachtingen werd getemperd.

Het is mogelijk dat sommige onovertuigende resultaten in de huidige studie te wijten zijn aan een inspanning-test die onvoldoende was om de typische EIA te veroorzaken bij gezonde controles en om verstoorde EIA bij personen met centrale sensitisatie te ontwarren. Hetzelfde inspanning-protocol onthulde echter reeds significante veranderingen qua pijn-drempels bij zowel gezonde controles (verhoging), CVS-patiënten en patiënten met chronische met whiplash geassocieerde aandoeningen (verlaging).

Ten slotte: het mechanisme en de klinische relevantie achter de verminderde CPM na inspanning verdient verdere aandacht.

BESLUIT

Patiënten met RA vertonen EIA in respons op een sub-maximale fiets-inspanning, die tot expressie komt via gereduceerde TS na inspanning. Bij patiënten met CVS/FM zijn de resultaten meer tegenstrijdig maar er werden niet-significante verminderingen qua TS in respons op inspanning na het innemen paracetamol geobserveerd, wat suggereert dat een verstoring van de door inspanning geïnduceerde analgesie kan worden ondersteund door het aktiveren van serotonerge mechanismen of door het eenvoudig-weg onderdrukken van de pijn.

Verrassend is dat CPM-effekten verminderen na inspanning, hoewel niet significant. Dit betekent dat het “pijn-inhibeert- pijn” mechanisme minder efficiënt is of zelfs verdwijnt na inspanning.

De resultaten van patiënten met RA zijn gelijkaardig met die van de gezonde controles, wat het vermoeden van centrale sensitisatie bij deze patiënten weerlegt en dat paracetamol de respons op inspanning versterkt.

Bij patiënten met CVS/FM zijn de resultaten minder vanzelfsprekend en is verder onderzoek aangewezen. Het preliminair bewijsmateriaal van de huidige studie wijst naar een combinatie van centraal-werkende medicijnen en inspanning-therapie ter ondersteuning van pijn-inhibitie en om verergeringen te verkomen.

februari 15, 2014

Neuroprotectine-D1 (NPD1) – een optie bij M.E.(cvs)?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 9:14 am
Tags: , , , ,

Voor zenuw-pijn wenden artsen middelen aan gaande van opioïden over anti-epileptica tot antidepressiva, enz. Toch is de prognose over het algemeen slecht – 40-60% van de patiënten bekomen slechts gedeeltelijke verlichting – en zijn er heel wat bijwerkingen. Zenuw-pijn is zeer gevarieerd en kan variëren: brandend, tintelend, verdovend, stekend, allodynia (ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel), enz. Gewoonlijk is het geassocieerd met centrale sensitisatie (zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’) en lijkt inflammatie van het brein/ruggemerg een significante rol te spelen maar er zijn weinig middelen die deze inflammatie doeltreffend reduceren.

Er gebeurt veel onderzoek naar neuroprotectine-D1 (NPD1) als beschermer van het centraal zenuwstelsel en een recente studie suggereerde dat het doeltreffend is tegen neuropathische pijn (“zenuwpijn”, door een letsel of gebrekkige werking). Als afgeleide van het omega-3 vetzuur DHA (dat op zich al anti-inflammatoire effekten heeft) zou het vrij goedkoop moeten zijn.

Neuroprotectine-D1 wordt geproduceerd in respons op verscheidene aandoeningen (waarbij ook enkele die bij M.E.(cvs) en fibromyalgie optreden): oxidatieve stress, proteïne-‘misfolding’ (‘folding’ – opvouwing – is het proces waarbij een proteïne zijn funktionele vorm aanneemt: de keten peptiden waaruit het bestaat vouwt op tot een 3-dimensionele struktuur), infarcten en cerebrale ischemie-reperfusie (weefselschade veroorzaakt wanneer de bloed-toevoer wordt hersteld na een periode van zuurstof-gebrek). Daarnaast werd dus gerapporteerd over de capaciteit om pijn bij muizen te verminderen: NDP1 voorkwam het optreden van allodynia.

Zogenaamde ‘long-term potentiation’ (de langdurige versterking van de communicatie tussen twee neuronen, verhoging van doeltreffendheid van een synaps) en microgliale aktivatie (zie onze artikels over microglia) zetten de toon voor meer pijn-signalen maar die werden niet gevonden bij met NDP1 behandelde muizen (wel –allebei- bij niet-behandelde) Ook het bij neuropathische pijn betrokken (pro-inflammatoir) cytokine IL-1β was verminderd bij de behandelde muizen en de infiltratie van macrofagen (kenmerkend voor neuro-inflammatie) trad niet op. NPD1 lijkt in staat de aanmaak te kunnen stoppen van immuun-factoren die pro-inflammatoire macrofagen aantrekken. NPD1 vermindert ook het ‘vuren’ van neuronen – een belangrijke factor bij een over-aktief systeem.

De studie bij dieren is natuurlijk niet zomaar te extrapoleren naar mensen of patiënten met M.E.(cvs) maar kan wel aanwijzingen bieden en rechtvaardigt o.i. toch onderzoek hiernaar. We geven hiervan de samenvatting mee, alsook deze van enkele andere studies over NPD1 die relevant zouden kunnen zijn voor M.E.(cvs).

Lees ook: ‘Onverzadigde vetzuren en pijn’.

*************************

Ann Neurol (2013) 74: 490-5

Neuroprotectin/protectin D1 protects against neuropathic pain in mice after nerve trauma

Xu ZZ, Liu XJ, Berta T, Park CK et al.

Pain Signaling and Plasticity Laboratory, Department of Anesthesiology and Neurobiology, Duke University Medical Centre, Durham, NC; Department of Anesthesiology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA (USA)

Samenvatting

De prevalentie van neuropathische pijn is hoog na chirurgie. Een doeltreffende behandeling voor het voorkomen van neuropathische pijn ontbreekt echter. We rapporteren hier dat behandeling met neuroprotectine-D1/protectine-D1 [NPD1/PD1; DHA-afgeleid PD1 wordt neuroprotectine-D1 genoemd als het gegenereerd wordt in neuronale weefsels], afgeleid van docosahexeen-zuur [DHA], bij muizen door zenuw-letsel geïnduceerde allodynia en aanhoudende pijn voorkomt. Behandeling met NPD1/PD1 reduceert ook doeltreffend neuropathische pijn en geeft geen ogenschijnlijke tekenen van pijnstilling-tolerantie. NPD1/PD1-behandeling blokkeert door zenuw-letsel geïnduceerde ‘long-term potentiation’, gliale reaktie en inflammatoire responsen, en maakt synaptische plasticiteit [de overdracht van signalen via de synapsen kan met verloop van tijd veranderen; dit door een verminderde of verbeterde doeltreffendheid van de synaps – respectievelijk ‘depressie’ of ‘potentiering’] in het ruggemerg ongedaan. NPD1/PD1 en aanverwanten zouden dus kunnen dienst doen als een nieuwe categorie analgetica voor het voorkomen en de behandeling van neuropathische pijn.

————————-

Nestle Nutr Inst Workshop Ser (2013) 77: 121-31

Docosahexaenoic acid and its derivative neuroprotectin D1 display neuroprotective properties in the retina, brain and central nervous system

Bazan NG, Calandria JM, Gordon WC

Neuroscience Centre of Excellence, Louisiana State University Health Sciences Centre, School of Medicine, New Orleans, LA, USA

Samenvatting

De betekenis van de selektieve aanrijking van omega-3 essentiële vetzuren (DHA) in het zenuwstelsel (bv. synaptische membranen en dendrieten) werd tot nu toe niet helemaal begrepen. Bij het bestuderen van mechanismen voor neuronale overleving, droegen we bij tot de ontdekking van een molekule gesynthetiseerd d.m.v. [het enzyme] 15-lipoxygenase-1 uit DHA: neuroprotectine-D1. NPD1 is een docosanoïd omdat het is afgeleid van een voorloper met 22 C-atomen (DHA); anders dan eicosanoïden, die zijn afgeleid van de 20 C arachidonzuur-familie. We vonden dat NPD1 snel wordt aangemaakt in respons op oxidatieve stress, beroerte en ischemie-reperfusie in de hersenen. NPD1 is neuroprotectief bij experimentele hersen-schade en in menselijke hersen-cellen. NPD1 werkt dus als een beschermende poortwachter, één van de eerste verdedigingen die worden geaktiveerd wanneer de cel-homeostase wordt bedreigd door neurodegeneratie. NPD1 bleek ook een specificiteit en potentie te hebben die nuttige bio-aktivieit biedt tijdens initiatie en vroege progressie van neuronale netvlies-degeneratie, epilepsie en beroerte. In ‘t kort: NPD1-regulering bevordert de homeostatische regulering van de integriteit van neurale circuits.

————————-

Cell (2013) 153: 112-25

The lipid mediator protectin D1 inhibits influenza virus replication and improves severe influenza

Morita M, Kuba K, Ichikawa A, Nakayama M et al.

Department of Biological Informatics and Experimental Therapeutics, Graduate School of Medicine, Akita University, Akita 010-8543, Japan

Samenvatting

Influenza-A [RNA-virus dat vogelgriep kan veroorzaken] virussen zijn een belangrijke oorzaak van mortaliteit. Gezien het potentieel op dodelijke pandemieën, zijn doeltreffende medicijnen nodig voor de behandeling van ernstige influenza zoals veroorzaakt door H5N1-virussen. We rapporteren dat de van omega-3 poly-onverzadigd vetzuur (PUFA) afgeleide lipide mediator protectine-D1 (PD1) de replicatie van influenza-virus sterk verzwakte. De aanmaak van PD1 werd onderdrukt tijdens ernstige influenza en de PD1-waarden waren omgekeerd gecorreleerd met de pathogeniteit van H5N1-virussen. De suppressie van PD1 werd teruggebracht tot 12/15-lipoxygenase aktiviteit. Belangrijk is dat behandeling met PD1 de overleving en pathologie verbeterde van ernstige influenza in muizen, zelfs wanneer gekende antivirale medicijnen sterfte niet konden voorkomen. Deze resultaten duiden PD1 aan als een aangeboren suppressor van de replicatie van influenza-virus.

————————-

J Neurosci (2011) 31: 15072-85

Resolving TRPV1- and TNF-α-mediated spinal cord synaptic plasticity and inflammatory pain with neuroprotectin D1

Park CK, Lü N, Xu ZZ, Liu T, Serhan CN, Ji RR

Sensory Plasticity Laboratory, Pain Research Centre, Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Harvard Institutes of Medicine, Boston, Massachusetts 02115, USA

Samenvatting

De mechanismen voor inflammatoire pijn worden niet helemaal begrepen. We onderzochten de rol van TRPV1 [‘transient receptor potential subtype V1’; een ionkanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen; zie o.a.Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS] en TNF-α – 2 kritieke mediatoren voor inflammatoire pijn – bij het reguleren van de synaptische overdracht in het ruggemerg. […] Neuroprotectine-1 (NPD1), een anti-inflammatoire lipide mediator afgeleid van het ω-3 poly-onverzadigd DHA blokkeert door TNF-α en capsaicine [capsaicine is een molekule die sensorische zenuw-vezels aktiveert via TRPV1 en zo neuropeptiden zoals bv. substantie-P afgeeft] opgewekte verhogingen qua sEPSC-frequentie [spontane EPSC, ‘excitatory post-synaptic currents’ = excitatorische post-synaptische potentialen; toegenomen bij centrale sensitisatie. Prikkeling van zintuigcellen leidt tot het vrijkomen van een neurotransmitter in de synaptische holte. De neurotransmitter kan in het aangesloten sensorische neuron een excitatorish of een inhiberend post-synaptisch potentiaal opwekken.] maar het heeft geen effekt op de basale synaptische transmisse. Opvallend is dat NPD1 een krachtige inhibitor is voor door capsaicine geïnduceerde TRPV1-signalen […] (≈ 500 keer beter dan een courant gebruikte TRPV1-antagonist). […] Injektie van lage dosissen NPD1 (0,1-10 ng) in het ruggemerg blokkeert LTP en reduceert TRPV1-afhankelijke inflammatoire pijn […]. NPD1 reduceert ook TRPV1-onafhankelijke maar TNF-α-afhankelijke pijn-hypersensitiviteit. Onze bevindingen tonen een nieuwe rol aan voor NPD1 bij het reguleren van door TRPV1/TNF-α gemedieerde spinale synaptische plasticiteit en duiden het aan als een nieuwe pijnstiller tegen inflammatoire pijn.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.