M.E.(cvs)-wetenschap

juli 1, 2012

Verstoorde bloeddruk-variabiliteit bij CVS – een potentiële biomerker

Filed under: Diagnostiek,Fysiologie — mewetenschap @ 6:15 am
Tags: , , , , ,

Het werk van Prof. Julia Newton wordt in een sneltreinvaart gepubliceerd… Telkens relevante informatie die een stukje van de M.E.(cvs) puzzel hopelijk kunnen helpen mee oplossen.

Financiering door ‘Medical Research Council, ME Research UK, Irish ME Trust, John Richardson Research Group, CFS/ME Northern Clinical Network’.

Zie o.m. ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’.

————————-

QJM (pre-publicatie juni 2012)

Impaired blood pressure variability in Chronic Fatigue Syndrome – a potential biomarker

J. Frith (1,2), P. Zalewski (3), J.J. Klawe (3), J. Pairman (1,2), A. Bitner (3), M. Tafil-Klawe (4) & J.L. Newton (1,2)

1 UK NIHR Biomedical Research Centre in Ageing, Newcastle, UK

2 Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle, UK

3 Department of Hygiene and Epidemiology

4 Department of Physiology, Ludwik Rydygier Collegium Medicum in Bydgoszcz, Nicolaus Copernicus University in Torun, Poland

Samenvatting

Inleiding: Autonome dysfunktie is courant bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Het was de bedoeling van deze studie om een autonome biomerker af te leiden uit een uitgebreide beoordeling van hartslag- en bloeddruk-variabiliteit.

Methodes: Hartslag- en niet-invasieve continue bloeddruk-metingen in rust en bij rechtopstaan werden uitgevoerd bij CVS (Fukuda; n = 68) en gematchte controles (n = 68) om hoge frequentie (HF; parasympathisch) en lage frequentie (LF; sympathisch) hartslag-variabiliteit (HRV), systolische (SBPV) en diastolische (DBPV) bloeddruk-variabiliteit te bepalen [Het autonoom zenuwstelsel (AZS) bestaat uit het parasympathisch en het sympathisch zenuwstelsel. Toename in parasympathische aktiviteit (verhoogde vagotonus) wordt veroorzaakt door stimulatie van de nervus vagus (emotie, pijn of langdurig staan). Verhoogde sympathicus-aktiviteit resulteert in een gedaalde HRV & vice versa: verhoogde parasympathicus-aktiviteit verhoogt de HRV.] Significante variabelen werden gecombineerd gebruikmakend van ROC-grafieken om de diagnostische bruikbaarheid van de parameters (in rust) te onderzoeken.

Resultaten: In rust was LF-HRV (sympathisch) significant verhoogd bij CVS vergeleken met controles, terwijl parasympathische merkers significant waren verminderd (P = 0.006). Het totale DBP-spectrum was gestegen (P = 0.0003) voor alle domeinen, met een verschuiving naar sympathische en weg van parasympathetische SBPV (P = 0.05). Bij rechtopstaan was  de globale SBPV-respons significant gereduceerd met verminderingen bij sympathische én parasympathische componenten van of SBPV (allen P < 0.0001). Veranderingen qua LF-DBP en de relatieve balans van LF/HF DBP bij staan verschilde tussen CVS en controles (P < 0.0001). Door gebruik te maken van de 85% gevoeligheid-niveaus, bepaalden we een drempel voor de drie gekozen BPV-parameters van > 3,185 voor LF DBP in rust, > 0,86 voor HF DBP in rust, > 7,05 voor totale DBP in rust. Deze differentieerden tussen CVS en controles met een gevoeligheid van 77% en een specificiteit van 53%.

Besluit: Deze studie heeft aangetoond dat er objectief meetbare abnormaliteiten qua bloeddruk-variabiliteit bij CVS zijn en dat deze potentieel hebben als een diagnostisch instrument ‘aan bed’.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) tast minstens 0,2-0,4% van de bevolking aan; het is invaliderend en verandert het leven. Er zijn echter geen diagnostische instrumenten – buiten het herkennen van symptomen – en geen genezende behandelingen. Studies hebben bevestigd dat subjectief beoordeelde symptomen en objectieve metingen van de funktie van het autonoom zenuwstelsel (AZS) bij ca. 90% van de personen met CVS voorkwamen, wat het potentieel onderlijnt dat autonome parameters een mogelijke diagnostische biomerker ‘aan bed’ én therapeutisch doelwit kunnen bieden.

Studies bij CVS hebben aangetoond dat de respons van het autonoom zenuwstelsel op de fysiologische stress van rechtopstaan abnormaal is. [bv. Hollingsworth KG, Jones DEJ, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 608-15; zie ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS] Of CVS echter een dysautonomie is, blijft echter controversieel: de meerderheid van de studies kunnen de aanwezigheid van autonome abnormaliteiten in rust niet bevestigen, wat suggereert dat CVS een fysiologische aandoening van de orthostase is. Verdere studies hebben getoond dat de bloeddruk gemeten over 24 h laag is bij CVS, waarbij indicatoren voor bloeddruk-variabiliteit (BPV) significant lager zijn bij CVS vergeleken met controles; verschillen die, bij één studie, verdwenen bij rechtopstaan.

Spectrale analyse van de ‘beat-to-beat’ hartslag en de bloeddruk wordt steeds meer erkend als gevoelige bepalingen van de cardiovasculaire regulering die de mogelijkheid hebben om als klinische diagnostische en prognostische merkers te dienen. Hartslag (HR) en BPV laat een eenvoudige meting ‘aan bed’ van het evenwicht tussen het parasympathische en sympathische zenuwstelsel toe op een niet-invasieve manier, en bovendien is BPV een belangrijke merker voor sympathische vasomotorische tonus.

Een aantal studies hebben ook gerapporteerd over de mogelijkheid van fysiologische metingen, in het bijzonder in respons op staan, als potentiële biomerker. In deze studie hebben we geprobeerd voort te bouwen op dit belangrijk werk en na te gaan of we een autonome biomerker in rust kunnen afleiden a.h.v. een uitgebreide beoordeling van HR en BPV bij een goed gekarakteriseerde groep patiënten met CVS in vergelijking met correct gematchte controles.

Methodes

Individuen

Fukuda Criteria […]. Elke CVS-patient werd gematcht met een sedentaire controle qua leeftijd en geslacht, […]. Patiënten en controles werden uitgesloten als ze medicatie namen die de bepalingen konden beïnvloeden (bv. β-blokkers, calcium-antagonisten en antidepressiva), […].

Bepaling van haemodynamische responsen

Apparaat

CVS-patiënten (n = 68) en gematchte controles (n = 68) […]; alle metingen werden uitgevoerd met een hoog-technologsich toestel – de ‘task-force’ monitor (TFM, CNSystems). […] een geautomatiseerde en berekende ‘beat-to-beat’ analyse van de hartslag [elektrocardiogram (ECG)] oscillometrische en niet-invasieve continue metingen van de bloeddruk (oscBP, contBP). […]

Protocol voor autonome bepalingen

Er werd alle individuen opgedragen zich te onthouden van roken, caffeïne, alkohol-inname en intensieve lichamelijke aktiviteit op de dag van het onderzoek en enkel een licht onbtijt te nemen. […]

Alle TFM-metingen werden uitgevoerd tijdens een periode van 10 min rust in lig (Fase 1), waarna werd gekanteld tot 70° (kantel-tafel); de patiënten bleven zo rustig staan gedurende 40 min (Fase 2). Daarna werd teruggekeerd naar ruglig wen werd nog eens 10 min gemeten. […]

Beoordeling van HR en BPV

[…] De integriteit van het autonoom zenuwstelsel werd beoordeeld m.b.v. een drie-kanaals ECG en continue bloeddruk-monitoring (contBP – met periodiek getoetste oscillometrische BP-metingen). TFM zorgt automatisch voor een spectrum-analyse voor HRV en BPV. […] Naast de totale spectrum-dichtheid (PSD) [spectrum van een signaal = hoeveel keer een frequentie (Hz) voorkomt in een bepaalde tijd], worden drie frequentie-banden berekend bij TFM: VLF, LF en HF, maar slechts twee daarvan werden in aanmerking genomen aangezien er korte-termijn autonome reguleringen waren van HR en BP, nl. LF 0,05-0,17 Hz (lage frequentie band) en HF 0,17-0,4 Hz (hoge frequentie band) in absolute waarden; en beide frequenties werden tevens berekend in genormaliseerde eenheden (LFnu-RRI, HFnu-RRI voor HRV en LFnu-SPB, HFnu-SBP, LFnu-dBP en HFnu-dBP voor SBPV en DBPV). Het gebruiken van enkel HRV-banden bij het bestuderen van de autonome regulering heeft een aantal beperkingen, daarom biedt TFM ook spectrale analyse van de BPV, een meer betrouwbaar instrument voor de beoordeling van de sympathische en parasympathische autoregulering. Voor dit doel werden de banden LFnu-RRI, LF-RRI, LF-SBP, LFnu-SBP, LF-DBP en LFnu-dBP aangeduid als sympathische modulatie van de sino-atriale (SA) knoop [sinus-knoop; onder normale omstandigheden de belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem.die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren] en vasomotorische funktie. Terwijl de HF-RRI en HFnu-RRI banden verwijzen naar parasympatische modulatie van cardiovasculaire aktiviteit. Cardiovasculaire stoornissen van de autonome bloedsomloop-regulering veroorzaken gewijzigde spectra en frequentie-verdelingen in het totale spectrum. Parameters zoals PSD, LF en HF zijn kwantitatieve indicatoren voor de autonome regulering, en de verhouding tussen de LF- en HF-band staat voor het sympatho-vagale evenwicht.

[…]

Statistische analyse

[…] De variabelen werden geanalyseerd d.m.v. […] ‘receiver operator characteristic’ [ROC] grafieken [gevoeligheid (sensitiviteit) in funktie van de a-specificiteit] om kenmerken met 85% gevoeligheid-drempels af te leiden, die dan werden gecombineerd om de best mogelijke biomerker te definiëren.

Ethische toelating

[…]

Resultaten

[…] De leeftijden van CVS-patiënten waren vergelijkbaar met die van de controles (46,6 ± 12,1 jaar (CVS) vs 47,9 ± 13,4 jaar (controles); gemiddelde ± SD, P = 0,6), en er waren evenveel mannen in beide groepen 25 (38%).

Vergelijking tussen CVS-patiënten en gematchte controles bij autonome responsen in rust

Zoals werd aangetoond in eerdere studies, waren HRV-merkers voor de sympathische funktie aanzienlijk toegenomen bij de CVS-groep vergeleken met controles, in het bijzonder LF-nuRRI, terwijl de parasympathische merkers aanzienlijk verminderd waren. Hoewel de totale ‘power’ niet significant verschillend was tussen de CVS- en controle-groepen, was er een duidelijke verschuiving qua sympathovagaal evenwicht, waarbij de LF/HF-ratio verhoogd was bij de CVS-groep.

Er waren opvallende verschillen tussen de groepen in rust qua DBPV, met een duidelijke toename van de totale diastolische bloeddruk ‘power’, een algemene verhoging voor alle domeinen.

Er waren geen significante verschillen qua individuele SBPV in rust (gegevens niet getoond), hoewel er een kleine maar significante verschuiving was, in rust, naar de sympathische toe en weg van het parasympathische.

Vergelijking tussen CVS-patiënten en gematchte controles bij autonome responsen bij staan

Er waren significante veranderingen qua SBPV respons op staan, met verminderde responsen qua globale SBPV op staan, wat werd geassocieerd met verminderingen van zowel sympathische en parasympathische componenten van SBPV, maar met een verschuiving naar meer parasympathisch bij staan. Verandering qua LF-nuDBP en relatief evenwicht tussen LF/HF-DBP bij staan was verschillend tussen CVS en controles.

Afleiding van een mogelijke autonome biomerker

Alle variabelen ondergingen ook ROC-analyse. [zie ‘Statistische analyse’; hierboven] Uit de parameters die een significante relatie vertoonden bij ROC kozen we dan de variabelen in rust die het goed deden bij ROC om ervoor te zorgen dat alle potentiële biomerkers een grotere klinische bruikbaarheid zouden hebben. Door gebruik te maken van een 85% gevoeligheid, hebben we een drempel bepaald voor drie gekozen BPV-parameters in rust en verwerkten we deze in modellen. De specifieke drempels die werden gekozen, waren LF dBP > 3,185, rust HF dBP > 0,86, rust PSD dBP > 7,05. De gevoeligheid en specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarde voor elke combinatie van ROC-significante variabelen werden opgesomd. Het bereiken van al deze drempel-waarden differentieerde tussen CVS en controles met een sensitiviteit van 77% en een specificiteit  van 53%.

Bespreking

Dit onderzoek heeft voor de eerste keer, in een goed gekarakteriseerde groep van patiënten met CVS, aangetoond dat er objectief gemeten afwijkingen zijn qua BPV en dat deze afwijkingen het potentieel hebben om een diagnostisch hulpmiddel ‘aan bed’ te zijn bij CV.

Vroegere studies hebben de mogelijkheden onderzocht van autonome variabelen als een diagnostische merker maar het nut ervan bleek beperkt door hun complexiteit en de noodzaak aan dynamisch testen. In ons model kozen we ervoor enkel metingen verkregen  in rust op te nemen om te klinische toepasbaarheid te vergroten. Als gevolg hiervan zijn we van mening dat ons model een vergelijkbare validiteit heeft maar voordelen qua bruikbaarheid. Om ons model te optimaliseren als klinisch instrument, erkennen we de noodzaak om het verder te valideren in een nieuwe populatie en het nut te verkennen in combinatie met andere vermeende diagnostische merkers.

Andere studies hebben de aanwezigheid van afwijkingen qua HRV en BPV bij CVS bevestigd maar het gebruik van verschillende technieken voor het opnemen ervan, bv. tijdens de slaap, in rust en in respons op dynamisch testen, heeft de vergelijking tussen studies moeilijk gemaakt.

Onze bevinding van veranderingen qua SBPV en DBPV in de CVS-groep is interessant en kan de richting van de onderliggende pathogenese van deze ziekte aanwijzen, in het bijzonder in het licht van de overheersing van DBPV-afwijkingen, wat wijst op een abnormaliteit van het hart in rust in plaats van bij de contractie. Wij, en anderen, hebben aangetoond dat de harten van mensen met CVS een subtiele verminderde contractiliteit hebben, in het bijzonder in respons op de stress van het staan. [zie bv. ‘Verstoorde hart-funktie bij CVS (MR ‘tagging’)] Onze groep heeft ook aangetoond dat CVS-patiënten algemeen een lagere bloeddruk hebben, suggererend dat de verstoorde cardiale pomp zou kunnen leiden tot een verminderde output en bloeddruk, wat leidt tot verminderde perfusie van de organen en symptomen.

In onze studie hebben we een signifcante toename qua sympathische aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel aangetoond (HRV én BPV). LF-sBP wordt als een sterkere merker van sympathische aktiviteit in rust beschouwd dan de LF-RRI en wij geloven dat onze bevindingen verder bewijsmateriaal bieden voor het feit dat CVS een aandoening met sympathische over-aktiviteit is. Onze resultaten suggereren dat CVS-patiënten gedurende een tijd zouden hebben kunnen lijden aan een pathologische sympathische aktiviteit die dan heeft geleid tot het resistent worden van hun autonome effectoren (hart en bloedvaten) tegen een fysiologische sympathische stimulatie. De implicaties hiervan zijn groot voor de patiënten: zoals bij andere ziekten bleken veranderingen in de hartslag en BPV geassocieerd met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Bovendien passen onze bevindingen bij andere modellen voor CVS-pathogenese, zoals het centrale sensitisatie model en suggereren ze dat autonome afwijkingen die karakteristiek zijn voor CVS, een secundair verschijnsel zijn of een merker bij een andere fysiologische afwijking. Er zijn studies nodig die de onderliggende pathogenese van autonome dysfunktie bij CVS onderzoeken.

Onze studie […] omvat enkel individuen die naar een gespecialiseerd centrum kunnen komen, en we geloven dat onze bevindingen moeten worden gereproduceerd in andere centra, bij een prospectief gerecruteerde groep en gebruikmakend van de autonome parameters die in deze studie werden geïdentificeerd in combinatie met andere variabelen, om de sensitiviteit en specificiteit, nodig om het onderscheid te maken tussen CVS-patiënten en controles, te verhogen. Wij geloven ook dat een belangrijke volgende stap zal zijn te exploreren of deze en andere potentiële biomerkers stabiel zijn over de tijd en, bij onderzoek bij andere vermoeidheid-gerelateerde ziekten, ze CVS-specifieke biomerkers blijken te zijn of biomerkers voor gewone vermoeidheid.

Bovendien zijn wij van mening dat onze studie de potentiële waarde benadrukt van niet-invasieve autonome parameters als klinische diagnostische biomerkers bij deze ziekte, waar op dit moment de diagnose volledig is gebaseerd op subjectieve categorisering van de symptomen die door patiënten worden ervaren.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: