‘Persistent Antigen’ hypothese

In het stuk ‘Voorspellen van post-vaccinatie auto-immuniteit’ hadden Yehuda Schoenfeld en collega’s het over waarom beslissingen betreffende vaccinaties voor elk individu afzonderlijk zouden moeten worden genomen, op basis van hun (genetische) aanleg en voorgeschiedenis. (Wat overigens GEEN oproep is om vaccinatie altijd en overal af te zweren.) “Talrijke studies vonden dat auto-immune ziekten een genetische aanleg hebben. […] Bepaalde HLA-profielen zijn geassocieerd met auto-immuniteit.”.

Onderstaand artikel legt de ‘Persistent Antigen’ hypothese uit en belicht verbanden tussen antigeen-persistentie ten gevolge zgn. HLA-antigeen incongruentie en chronische gezondheidsaandoeningen, waaronder M.E.(cvs). Dit sluit ook aan bij onze visie dat niet het type pathogen (welk virus/bakterie) van belang is maar de immuunrespons van de gastheer. Zoals Maureen Hanson en haar medewerkers liet optekenen (‘Survey of anti-pathogen antibody levels in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’; Proteomes (2022) 10: 21): “De concentraties antilichamen tegen (122!) onderzochte antigenen impliceren niet één van de pathogenen bij M.E.(cvs); noch sluiten ze courante pathogenen uit.”.

We blijven het dus nuttig(er) vinden om uitgebreide HLA-profielen te bepalen. Gezondheidseconomen en beleidsmakers zullen opperen dat niet haalbaar (lees: ‘betaalbaar’) is maar in het licht van de exuberante kosten – veroorzaakt door de aandoening – voor het individu en de maatschappij, lijkt ons dit minimaal. In ‘Humaan Leukocyten Antigen allelen gelinkt met M.E.(cvs)’ schreven we al: “Er is van veel ziekten aangetoond dat het voorkomen van een bepaald HLA-type de kans op het ontwikkelen van die ziekte groter of kleiner maakt. Dragers van bepaalde HLA-types hebben dan meer of minder kans om die ziekte te ontwikkelen. Omdat het HLA-type erfelijk is, krijgt de ziekte daardoor een genetische component.”.

————————-

Neuroscience Insights Vol 17, p. 1-14 (juli 2022)

At the root of 3 ‘long’ diseases: Persistent antigens inflicting chronic damage on the brain and other organs in Gulf War Illness, Long-COVID-19 and Chronic Fatigue Syndrome

Lisa M James (1,2,3,4), Apostolos P Georgopoulos (1,2,3,4,5)

1 Department of Veterans Affairs Health Care System, Brain Sciences Centre, Minneapolis, MN, USA

2 Department of Neuroscience, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, MN, USA

3 Department of Psychiatry, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, MN, USA

4 Centre for Cognitive Sciences, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA

5 Department of Neurology, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, MN, USA

Samenvatting

Verscheidene vreemde [niet lichaamseigen] antigenen, zoals deze afkomstig van virussen en bakteriën, werden in verband gebracht met langdurige schadelijke effekten op de hersenen en andere organen; toch variëren de gezondheidsresultaten na blootstelling aan vreemde antigenen in grote mate, afhankelijk van het immuunsysteem van de gastheer in het algemeen, en van de menselijke leukocyten antigenen (HLA) in het bijzonder. Hier geven we een korte beschrijving van 3 aandoeningen die gekenmerkt worden door persisterende lange-termijn symptomen – ‘long-COVID-19’, Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) en Golfoorlog Ziekte (GWI) – gevolgd door een kort overzicht van de rol van HLA bij de immuunrespons op vreemde antigenen. Daarna bespreken we onze ‘Persistent Antigen’ (PA) hypothese en belichten we verbanden tussen antigeen-persistentie ten gevolge HLA-antigeen incongruentie en chronische gezondheidsaandoeningen in het algemeen en de 3 ‘langdurende’ ziekten in het bijzonder. Dit overzicht is niet bedoeld breed en diep op de symptomatologie van deze ziekten in te gaan, maar is specifiek gefocust op de hypothese dat de aanwezigheid van persisterende antigenen aan de basis ligt van hun pathogenese.

Inleiding

‘Long-COVID-19’, Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) en Golfoorlog Ziekte (GWI) hebben de volgende kenmerken gemeen. (a) Ze vertonen een chronische symptomatologie ten gevolge de betrokkenheid van diverse orgaansystemen, waaronder de hersenen; b) zij treden op na een ‘gebeurtenis’: ‘long-COVID-19’ na een COVID-19 infektie met het SARS-Cov-2 virus, M.E./CVS na een infektie met één van vele virussen (‘post-viraal syndroom’) en GWI na blootstelling aan potentieel toxische chemische stoffen en biologische agentia (vaccin-antigenen) tijdens militaire dienst in de eerste Golfoorlog van 1990-91; en (c) in bij alle 3 de aandoeningen worden vrouwen meer getroffen dan mannen. Wij schrijven de ontwikkeling van ‘long-COVID-19’, M.E./CVS en GWI toe aan de aanwezigheid van persisterende antigen(en) waaraan patiënten werden blootgesteld en die niet konden worden geëlimineerd. Verder schrijven wij de uitéénlopende symptomatologie toe aan (a) voortdurende directe weefselschade door het aanvallend antigeen, (b) chronische inflammatie die gepaard gaat met weefselschade, (c) uitéénlopende immuunreakties afhankelijk van het antigeen zelf, de aangetaste organen en het geslacht van de patiënten en (d) mogelijke auto-immuniteit ten gevolge chronische afbraak van weefsel-proteïnen en/of antigeen-fragmenten. Al het bovenstaande is het resultaat van de persistentie van het (de) aanvallend(e) antig(e)en(en); vandaar dat wij dit idee de ‘Persistent Antigen’ (PA) hypothese hebben genoemd. Wij schrijven deze antigen-persistentie (bij anderzijds immuun-competente personen) toe aan de ondoeltreffende eliminatie van het aanvallend antigeen, hoofdzakelijk ten gevolge een mismatch tussen het antigeen en de genetische capaciteit van de menselijke leukocyten antigenen (HLA) bij de patiënt.

De 3 “langdurende” ziekten

‘Long-COVID-19’

[…]

M.E./CVS

M.E./CVS is een ‘paraplu-term’ die wordt gebruikt voor het karakteriseren van een aandoening met onzekere etiologie, gedefinieerd door extreme vermoeidheid, neurocognitieve problemen en autonome dysfunktie. De overéénkomsten tussen ‘long-COVID’/ PASC [post-acute gevolgen van SARS-CoV-2 infektie] en M.E./CVS worden alom erkend [Maar er zijn wel degelijk ook verschillen.], evenals de overlap tussen GWI en M.E./CVS. Net zoals GWI en ‘long-COVID’ ontbreekt voor M.E./CVS een definitieve definitie, hoewel over het algemeen sprake is van slopende chronische systemische symptomen, waaronder vermoeidheid, post-exertionele malaise, niet-verfrissende slaap, cognitieve stoornissen, orthostatische intolerantie en spier- & skelet-pijn. Circa 1% van de bevolking lijdt aan M.E./CVS, waarbij meer vrouwen dan mannen worden getroffen, hoewel de prevalentie sterk varieert afhankelijk van de definitie. Bij de getroffenen heeft M.E./CVS aanzienlijke gevolgen voor de levenskwaliteit, inclusief significante sociale en beroepsbeperkingen, en invaliditeit.

GWI

[…]

Effekten van geslacht op prevalentie en ernst van de 3 “langdurende” ziekten

Het geslacht heeft significante effekten op de prevalentie en/of ernst van de 3 “langdurende” ziekten. Meer in het bijzonder (a) hebben vrouwen meer kans op het ontwikkelen van ‘long-COVID-19’ en ondervinden zij er meer nadelige gevolgen van dan mannen, (b) worden vrouwen vaker en ernstiger getroffen door M.E./CVS dan mannen en (c) hebben vrouwelijke veteranen van de Golfoorlog een slechtere gezondheid dan mannen.

Immuunrespons op vreemde antigenen

Het immuunsysteem bij mensen is geëvolueerd om een reeks verdedigingsmechanismen te voorzien; beginnend met mechanische en chemische barrières ter bescherming tegen vreemde antigenen zoals virussen en bacteriën. Als deze barrières worden doorbroken, worden onmiddellijk verschillende mechanismen van het aangeboren immuunsysteem getriggerd om de infektie af te remmen, cellen te beschermen en geïnfekteerde cellen te elimineren. De initiële verdedigingslinie omvat de mobilisatie van macrofagen en polymorf-nucleaire fagocyten (neutrofielen, basofielen en eosinofielen) op de plaats van de infektie, om de infektie in te dammen. Spoedig daarna volgt het inschakelen van mechanismen van het adaptief immuunsysteem.

Adaptieve immuniteit: HLA

De mechanismen van het adaptief immuunsysteem verlopen trager, beginnen ongeveer 4 tot 10 dagen na de infektie en ze omvatten T-cel gemedieerde immuniteit om de infektie aan te pakken en B-cel gemedieerde aanmaak van antilichamen om achtergebleven pathogenen op te ruimen en te beschermen tegen her-infektie. Als de infektie niet onder controle wordt gekregen door verstoring of omzeiling van het immuunsysteem, kan antigeen-persistentie optreden; waarbij het resultaat kan variëren van persisterende infektie met lage virale belasting (bv. cytomegalovirus -CMV – & Epstein-Barr virus – EBV) tot latentie met perioden van reaktivatie (bv. herpes simplex virussen) tot persisterende viremie [aanwezigheid van virus in het bloed] (bv. humaan immunodeficiëntie virus – HIV, hepatitis-B virus, hepatitis-C virus). Een centraal onderdeel van de menselijke immuun-afweer zijn HLA. HLA-genen, gelegen op chromosoom-6, coderen voor glycoproteïnen op de cel-oppervlakken die een essentiële rol spelen bij het beschermen van de gastheer tegen vreemde antigenen (bv. virussen, bakteriën, kanker neo-antigenen), door het faciliteren van de immuunbewaking en het initiëren van de immuunrespons om vreemde antigenen te elimineren. Er zijn 2 primaire klassen van HLA die via afzonderlijke mechanismen samenwerken.

HLA klasse-I: Cytotoxische immuniteit

HLA klasse-I molekulen (HLA-A, B, C), die tot expressie komen op cellen met een nucleus, exporteren kleine peptiden (8-10 aminozuren) van proteolytische afgebroken virussen, bakteriën en tumoren in het cytosol naar het cel-oppervlak ter presentatie aan CD8 ⁺ cytotoxische T-cellen, om cel-destruktie te signaleren.

HLA klasse-II: Humorale immuniteit

Klasse-II HLA molekulen (HLA-DPB1, DQB1, DRB1), die tot expressie komen op lymfocyten en antigen-presenterende cellen (APC; bv. macrofagen, dendritische cellen en monocyten), presenteren grotere peptiden (12-22 aminozuren) komende van geëndocytoseerde [endocytose = opname van extra-cellulaire macro-molekulen in de cel via insluiting door het celmembraan] exogene antigenen – zoals virussen en bakterieën – aan CD4 ⁺ T-cellen, waardoor antilichaam-aanmaak en adaptieve immuniteit wordt gefaciliteerd.

Het succes op antigen-eliminatie vereist, als een initiële stap, een match tussen epitopen [epitoop = deel van een macromolekule (meestal proteïne) dat kan worden herkend door antilichamen of cellen van het immuunsysteem] afgeleid van vreemde antigenen en de bindingplaats van de HLA-receptor. Zelfs een verschil van één enkel aminozuur kan een wijziging van de bindingplaats betekenen, waardoor het antigenen-landschap dat een bepaalde HLA-molekule kan binden verandert wat betreft presentatie aan T-cellen. HLA is het meest polymorfe gebied van het menselijk genoom: elk individu draagt 12 HLA-allelen (6 van klasse-I en 6 van klasse-II) – op Mendeliaanse wijze overgeërfd [de twee allelen dat een individu voor een eigenschap draagt worden willekeurig uit de vier verschillende allelen van de ouders verkregen] – die de antigenen determineren die elk individu succesvol kan binden en elimineren. Het is geweten dat HLA-variatie daartoe bijdraagt aan de variatie qua ziekte-vatbaarheid. [Dendrou CA et al. HLA Variation and Disease. Nature Reviews – Immunology (2018) 18: 325-339]

Verbanden tussen geslacht en immuniteit

Er bestaan duidelijk vastgestelde verschillen tussen mannen en vrouwen met betrekking tot de aangeboren, cellulaire en humorale immuunrespons op pathogenen en vaccins […]. In het kort gezegd: vrouwen vertonen een sterkere immuunrespons op virussen en vaccins dan mannen, maar zij worden ook ernstiger ziek wanneer zij besmet raken en vertonen ernstiger bijwerkingen van vaccinatie. Deze verschillen worden toegeschreven aan een combinatie van hormonale en genetische factoren, namelijk de verschillende effekten van geslachtshormonen (oestrogeen, progesteron, testosteron) op de immuunrespons en de genetische codering van verscheidene immuun-gerelateerde proteïnen op het X-chromosoom. Er wordt gedacht dat de meer rigoureuze immuunrespons vrouwen beter dan mannen beschermt tegen virale infekties, maar hen tegelijkertijd vatbaarder maakt voor mogelijke auto-immuniteit.

De ‘Persistent Antigen’ hypothese

Aangezien een match tussen antigen-epitopen en proteïnen van de HLA-receptor bindingplaats een cruciale initiële stap is bij antigen-presentatie en -elimatie, en aangezien elk individu een beperkt repertoire aan HLA-molekulen heeft: wat gebeurt er dan in het geval van een HLA-antigen mismatch? Dit is de crux van de ‘persistent antigen’ hypothese die stelt dat, bij afwezigheid van HLA met voldoende affiniteit en immunogeniciteit, de antigenen persisteren, wat leidt tot ‘downstream’ schadelijke effekten. Er zijn vier belangrijke categoriën dergelijke effekten: (a) een persistent antigen blijft directe weefselschade veroorzaken, (b) deze schade induceert chronische inflammatie geproduceerd door een aanhoudende immuunrespons, inclusief aanmaak van cytokinen, (c) voortdurende afbraak van proteïnen kan leiden tot auto-immuniteit en (d) antigen-persistentie kan de differentiatie van pathogen-specifieke CD8⁺ T-cellen wijzigen, leidend tot funktionele uitputting van effector T-cellen [zie ‘Verstoring van effector & regulerende T-cel subsets bij M.E.(cvs)’] en gebrekkig immunologische geheugen. Aan de basis hiervan ligt een HLA-antigen mismatch in die zin dat HLA/antigen-binding cruciaal betrokken is bij antigen-presentatie aan T-cellen: een HLA/antigen-mismatch leidt tot het falen van antigen-eliminatie mechanismen en antigen-persistentie. Verscheidene courante virussen bleken geassocieerd met antigen-persistentie (inclusief HIV, hepatitis-B virus, hepatitis-C virus, influenza, meerdere humane herpesvirussen zoals EBV & CMV en ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus-2 of SARS-CoV-2). Persistente antigenen stimuleren immuun-mechanismen die gericht zijn op hun eliminatie, waarvan de nadelen chronische inflammatie en weefselschade zijn die een impact kunnen hebben op meerdere orgaan-systemen.

Antigen-persistence: Systemische effekten

Veel vreemde antigenen hebben uiteindelijk een impact op de hersenfunktie; maar ook andere organen zijn echter dikwijls het voornaamste doelwit. Bijvoorbeeld: hepatitis-B & -C virussen tasten primair de lever aan maar systemische effekten op de ogen, darmen, nieren, schildklier, cardiovasculair systeem en centraal zenuwstelsel (CZS) bleken geassocieerd met infektie. Influenza tast hoofdzakelijk respiratoire epitheelcellen aan maar het is ook geassocieerd met neurologische complicaties en CZS-ziekte door kruis-reaktiviteit met humaan hersenweefsel. Er worden gelijkaardige systemische effekten gezien in relatie met andere infekties zoals dengue [knokkelkoorts; infektie met DENV] waarvoor virale antigenen werden gedocumenteerd in de lever, milt, lympeknopen, thymus, nieren, longen, huid, en in monocyten & lymfocyten, en zo ook voor bakteriële infekties.

Hoewel het brein wordt beschermd door de bloed-hersen-barrière (BBB), is er substantieel bewijsmateriaal dat de verdediging verleend door de BBB makkelijk geschonden wordt door vreemde antigenen via perifere zenuwen of via de bloedtoevoer door verscheidene mechanismen, inclusief infektie van de endotheliale cellen die de BBB bekleden, wat directe toegang tot het brein toelaat – de “Trojaans Paard” benadering – of toegang via de choroid plexus [deel in de hersenen waar hersenvocht wordt aangemaakt] die relatief onbeschermd is. Inflammatie, een courante immuunrespons op vreemde antigenen, bleek BBB-permeabiliteit te verhogen, wat het binnenkomen van vreemde antigenen in de hersenen toelaat. Inderdaad: er werd bewijs voor persistentie in hersenweefsel en geassocieerde neurocognitieve storingen gedocumenteerd voor verscheidene neurotrope virussen zoals o.a. hepatitis-C, HIV, herpes simplex virus, influenza en zika-virus.

Antigen-persistentie en chronische aandoeningen

Talrijke chronische aandoeningen bleken geassocieerd met virale of bakteriële persistentie. EBV-infektie bv., bleek geassocieerd met Systemische Lupus Erythematosus, Sjögren’s syndroom, Reumatoïde Artritis, Multipele Sclerose en ander ziekten. Herpes simplex virus en hepatitis-B werden aan Alzheimer’s gelinkt. Hepatitis-C virus werd gelinkt aan insuline-resistentie en type-2 diabetes alsook reumatische ziekten, en verscheidene humane herpesvirussen (bv. CMV, EBV, HHV6) bleken geassocieerd met hersen-tumoren. Bakteriële infekties werden ook gelinkt aan langdurende gevolgen. Bv.: Er wordt gedacht dat Helicobacter pylori infekties ernstige gastroduodenale [maag/eerste deel dunne darm] aandoeningen te veroorzaken; bakteriële infekties bleken ook betrokken bij chronische obstructieve long-ziekte [COPD] en orale bakteriële infekties worden in verband gebracht met verscheidene niet-orale systemische aandoeningen (inclusief cardiovasculaire ziekte, diabetes mellitus, beroerte, inflammatoire darm-ziekte en andere). Deze verschillende aanvallen resulteren in opmerkelijk gelijkaardige systemische effekten indicatief voor equifinaliteit [zelfde effekt/resultaat bereikt op verschillende manieren] gerelateerd met antigen-persistentie.

Samengevat: het immuunsysteem evolueerde om de beste mogelijke gastheer-gezondheid te bekomen via eliminatie van pathogenen; pathogenen-eliminatie in een anderzijds immmun-competente gastheer rekent echter op congruentie [overéénstemming] tussen de HLA-samensteling van een individu en vreemd-antigen epitopen, waardoor de pathogenen die iemand succesvol kan elimineren wordt beperkt. Zonder HLA/antigen congruentie met toereikende binding-affiniteit en immunogeniciteit, kan het antigen in verschillende mate blijven bestaan, resulterend in langdurige gevolgen (zoals chronische laag-gradige inflammatie, auto-immuniteit en chronische ziekte). Hierna bieden we een overzicht van 3 chronische aandoeningen – Golfoorlog Ziekten, ‘long-COVID’ en Chronische Vermoeidheid Syndroom – en benadrukken bewijsmateriaal suggestief voor een bijdragende voor antigen-persistentie.

Antigen-persistente bij ‘long-COVID-19’

[…]

Antigen-persistentie bij M.E./CVS

Vergelijkbaar met GWI en ‘long-COVID’ is M.E./CVS geassocieerd met ontregeling van het immuunsysteem [Lorusso L et al. Immunological Aspects of Chronic Fatigue Syndrome. Autoimmunity Reviews (2009) 8: 287-291], inclusief systemische inflammatie en neuro-inflammatie [Nakatomi Y et al. Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: An ¹¹C-(R)-PK11195 PET Study. Journal of Nuclear Medicinee (2014) 55: 945-950]. Talrijke infektueuze agentia – inclusief meerdere humane herpesvirussen (bv. EBV, HHV6, CMV) – werden lang verdacht bij de pathogenese van M.E./CVS; inderdaad: CVS stond historisch bekend als ‘chronisch Epstein-Barr virus syndroom’. Meerdere research-lijnen suggereren dat virale reaktivatie of virale persistentie ten grondslag ligt van M.E./CVS, inclusief bewijs voor HHV-6 antigen in perifeer bloed mononucleaire celllen bij patiënten met M.E./CVS, bewijs voor aktieve en latente HHV-6/HHV-7 infektie in plasmastalen van M.E./CVS-patiënten, en deficiënte EBV-specifieke B- & T-cel ‘memory’ respons indicatief voor een verstoord vermogen om de vroege stappen te controleren betrokken bij EBV-reaktivatie bij M.E./CVS-patiënten [Loebel M et al. Deficient EBV-specific B- and T-cell response in patients with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS ONE (2014) 9: e85387]. M.E./CVS is ook geassocieerd met auto-immuniteit [bv. Sotzny F, Scheibenbogen C et al. Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome – Evidence for an Autoimmune Disease. Autoimmunity Reviews (2018) 17: 601-9, zie ook ‘Auto-immuniteit-gerelateerde risico-varianten geassocieerd met M.E.(cvs) met infektueuze aanvang’], en bewijsmateriaal suggereert dat ‘molecular mimicry’ [zie ‘‘Molecular mimicry’, auto-immuniteit & infektie’] tussen virale en menselijke proteïnen zou kunnen bijdragen tot de aandoening [Phelan J, Grabowska AD & Sepúlveda N. A Potential Antigenic Mimicry between Viral and Human Proteins linking Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) with Autoimmunity: the Case of HPV Immunization. Autoimmunity Reviews (2020) 19: 102487]. Tenslotte: zowel klasse-I als klasse-II HLA zijn betrokken bij M.E./CVS, waarbij immuun-gemedieerde mechanismen gericht tegen pathogenen gelinkt worden met de pathogenese van de chronische, invaliderende aandoening. [Hajdarevic R et al. Fine Mapping of the Major Histocompatibility Complex (MHC) in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) suggests Involvement of both HLA class I and class II loci. Brain Behaviour & Immununity (2021) 98:101-109].

Hoewel verschillende hersen-anomalieën in verband worden gebracht met M.E./CVS, werden afwijkingen van de hersenstam het meest consistent gedocumenteerd. De hersenstam, een centraal knooppunt in het inflammatie-neurocircuit, is betrokken bij ziekte-gedrag zoals malaise, lusteloosheid, vermoeidheid, gevoelloosheid, kou, spier- en gewrichtspijn, en verminderde eetlust. Net als bij M.E./CVS werden zowel ‘long-COVID’/ PASC als GWI in verband gebracht met hersenstam-anomalieën. [zie bv. ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS’] Aangezien ziekte-gedrag wordt uitgelokt door pro-inflammatoire cytokinen ten gevolge aktivatie van het aangeboren immuunsysteem in respons op pathogenen, is het waarschijnlijk dat de overlappende symptomen van ziekte-gedrag geassocieerd met M.E./CVS, GWI en ‘long-COVID’ op vergelijkbare wijze kunnen worden aangedreven door blootstelling aan pathogenen; hoewel opmerkelijke verschillen tussen de aandoeningen wijzen op mogelijke betrokkenheid van afzonderlijke ziekteverwekkers.

Antigen-persistentie bij GWI

[…]

Tenslotte moet worden opgemerkt dat onze ‘persistent antigen’ hypothese (en het bewijs daarvoor) niet onverenigbaar is met een nadelig effect van stress, inflammatie en toxische blootstellingen bij GWI. Zoals we elders in detail hebben betoogd is in verschillende studies aangetoond dat deze factoren de doorlaatbaarheid van de bloed-hersen-barrière doorbreken en/of vergroten, waardoor schadelijke persisterende antigenen daadwerkelijk de hersenen kunnen binnendringen. Een dergelijke BBB-breuk werd specifiek beschreven in een dieren-model voor GWI. In die optiek maakt het gecombineerde effekt van toxische blootstellingen, stress en inflammatie (van diverse origine) de hersenen kwetsbaar door de bloed-hersen-barrière te doorbreken en aldus wordt de hersenschade die wordt toegebracht door anderzijds circulerende persistente antigenen (bv. antrax PA63 [fragment van het miltvuur-vaccin] en andere vaccin-gerelateerde antigenen) mogelijk gemaakt en/of te versterkt door hun toegang tot de hersenen toe te laten. Er dient te worden op gewezen dat dit mechanisme vrij algemeen is en niet alleen van toepassing is op GWI maar ook op andere aandoeningen, waaronder M.E./CVS en ‘long-COVID’.

Antigen-persistentie en HLA

Zoals hierboven vermeld, is HLA essentieel voor het elimineren van aanvallende antigenen kort na infektie (door CD8⁺ T-cel cytotoxiciteit gemedieerd door HLA klasse-I molekulen) en het voorkomen van toekomstige infektie (door CD4⁺ T-cel initiatie van antilichaam-produktie door B-cellen). Uitgaande van immuun-competentie van de T-cel immuunrespons-routes, is de eerste en cruciale stap bij het elimineren van een aanvallend antigeen, een goede match tussen epitopen van het antigeen en HLA-molekulen. Een mismatch met HLA klasse-I-molekulen zal resulteren in een gebrekkige cytotoxiciteit voor geïnfekteerde cellen gemedieerd door CD8⁺ T-cellen, terwijl een mismatch met HLA klasse-II-molekulen zal resulteren in een gebrekkige antilichaam-produktie geïnitieerd door CD4⁺ T-cellen. Afwezigheid van zowel HLA klasse-I- als HLA klasse-II molekulen (primaire immuundeficiëntie-stoornis) is fataal omwille van overweldigende, meestal virale, infekties. (Een vergelijkbare ernstige uitkomst is het verlies van aangeboren immuniteit, zoals bijvoorbeeld bij agranulocytose [sterk verlaagd aantal granulocyten]).

‘Long-COVID-19’ en HLA

[…]

M.E./CVS en HLA

Vroege, kleinschalige pogingen om M.E./CVS en HLA-associaties te identificeren, leverden gemengde en onovertuigende resultaten op. Een studie bij 426 volwassenen met M.E./CVS en 4.511 gezonde controles leverde echter het eerste duidelijke verband van deze aandoening met specifieke HLA-allelen. [Lande A, Fluge Ø et al. Human Leukocyte Antigen Alleles associated with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Science Reports (2020) 10: 5267] Alle deelnemers werden gegenotypeerd voor de 6 klassieke HLA-genen (klasse-I: A, B, C; klasse-II: DBP1, DQB1, DRB1) met hoge 4-cijferige resolutie en de HLA-compositie tussen patiënten en controles werd vergeleken. Er werden twee risico-allelen geïdentificeerd: één van HLA klasse-I (C*07:04) en een ander van klasse-II (DQB1*03:03), alsook één beschermend allel van klasse-I (B*08:01). Dit laatste allel komt vaak voor met 3 andere allelen op het haplotype C*07:01-B*08:01-DRB1*03:01-DQB1*02:01, dat ook minder bleek voor te komen bij de onderzochte M.E./CVS-patiënten, in vergelijking met de controles. Hoewel de nadruk van die studie op de risico-allelen ligt, is de identificatie van beschermende allelen interessanter vanuit het perspectief van onze ‘persistent antigen’ hypothese, omdat het hun aanwezigheid is die kan bijdragen tot het elimineren van de aanvallende pathogenen en dus tot het voorkomen van de ziekte. Volgens onze visie zou bij afwezigheid van die allelen een chronische inflammatie ten gevolge de persistentie van het (de) schadelijke antige(e)n(en) en de daarmee gepaard gaande weefsel-afbraak auto-immuniteit triggeren (gemedieerd door C*07:04 en/of DQB1*03:03) en de symptomatologie van de aandoening in stand houden.

GWI en HLA

[…]

Samenvatting en implicaties

Hier bespraken we bewijsmateriaal dat suggereert dat 3 verschillende chronische aandoeningen (‘long-COVID’, M.E./CVS en GWI) geassocieerd zijn met dysfunktie van het immuunsysteem en resulteren in gelijkaardige symptomen waarbij meerdere orgaansystemen betrokken zijn, inclusief de hersenen. Terwijl ‘long-COVID’ kan worden toegeschreven aan infektie met het SARS-CoV-2 virus, is de etiologie van GWI en M.E/CVS onzeker; hoewel er infektueuze agentia betrokken zijn. Wij suggereren dat deze 3 chronische aandoeningen, gedeeltelijk, geassocieerd zijn met persisterende antigenen ten gevolge HLA/antigeen incongruentie. We bespreken dit punt verder in wat volgt.

Waarom persisteren pathogeen-antigenen?

Zoals we hierboven hebben besproken, liggen pathogene antigenen die persisteren aan de basis van veel chronische aandoeningen die de hersenen en andere organen aantasten. Een fundamentele vraag is dan: waarom houden zulke antigenen aan? Het is duidelijk dat zij het lichaam zijn binnengekomen, typisch als bestanddeel van een pathogeen (bv. een virus of een andere microbe), maar dat deze niet konden worden uitgeroeid. Een dergelijk binnendringen triggert een immuunrespons, in principe op 3 verschillende niveaus, waaronder (a) aktivatie van het aangeboren immuunsysteem om witte bloedcellen (macrofagen en polymorfonucleaire cellen) te mobiliseren en de infektie af te bakenen door een lokale inflammatoire respons op gang te brengen, (b) aantrekking van HLA klasse-I molekulen (aanwezig in cellen met kernen) die zich binden aan kleine peptide-fragmenten (8-10 aminozuren lang) van het gesplitste aanvallende proteïne, en naar het cel-oppervlak migreren om CD8⁺ cytotoxische lymfocyten te aktiveren die de geïnfekteerde cel doden, en (c) aantrekking van HLA klasse-II molekulen (aanwezig op antigeen-presenterende cellen – APC) die zich binden aan langere peptiden (12-22 aminozuren lang) van het aanvallende proteïne, en naar het cel-oppervlak migreren om CD4⁺ lymfocyten te aktiveren die de peptiden naar de B-cellen transporteren en de antilichaam-produktie in gang zetten. Dit afweersysteem heeft tot doel (a) de infektie onmiddellijk af te bakenen, (b) de geïnfekteerde cellen snel te doden (apoptose) en (c) de produktie van antilichamen op gang te brengen die persisterende schadelijke antigenen (na een paar weken) inaktiveren en her-infektie in de toekomst door hetzelfde pathogen voorkomen. Deze drie verdedigingslinies zijn van cruciaal belang om infekties met succes aan te pakken, zoals blijkt uit de ernstige schadelijke gevolgen wanneer deze verdediging faalt (zoals hierboven besproken).

Tussen de twee extremen van een perfect gezond organisme en één met een ernstig onderdrukt immuunsysteem, ligt er een breed spectrum aandoeningen waar de immune verdedigingslinies niet op hun best zijn en het organisme een relatief risico loopt. Bijvoorbeeld: verschillende mate qua suppressie van de vorming van witte bloedcellen (en bijgevolg laag aantal witte bloedcellen) kunnen optreden als nevenwerking van farmacotherapie bij verscheidene ziekten, vermindering qua CD4⁺ T-lymfocyten wordt veroorzaakt door het humaan immunodeficiëntie virus, onderdrukking van de lymfocyt-funktie worden veroorzaakt door stoffen aangemaakt door tumorcellen, enz. Dergelijke gevallen worden collectief gelabeld als ‘immuun-gecomprommiteerd’, in tegenstelling tot de term ‘immuun-competent’, wat een gezond immuunsysteem aangeeft. Het is niet verrassend dat antigenen kunnen persisteren, en dat gewoonlijk ook doen, in immuun-gecomprommiteerde individuen, simpelweg omdat de immuun-mechanismen om ze elimineren deficiënt zijn en daardoor slechts gedeeltelijk succesvol werken. Antigenen kunnen echter persisteren in volledig immuun-competente individuen – maar waarom? Hiervoor zijn er twee belangrijken redenen, die elkaar niet uitsluiten, namelijk (a) eigenschappen van het pathogen, en (b) genetica van de gastheer. Met betrekking tot pathogenen, betreft een typisch geval humane herpesvirussen (HHV) die er om berucht zijn te kunnen persisteren in het lichaam in een latente toestand gedurende lange tijd omwille van verscheidene mechanismen. HHV1, bv., dringt aan de periferie sensorische zenuwen binnen kort na infektie; het wordt getransporteerd naar het cellichaam waar het voor lange periodes latent kan blijven, en periodiek te reaktiveren (omwille van verscheidene redenen); waar het in dit geval terug wordt getransporteerd naar de periferie, het axon verlaat en de epitheelcellen infekteert. Bij een andere ‘strategie’ ontsnappen humane beta-herpesvirussen HHV6A & HHV6 aan de adaptieve immuunrespons via downregulering van de aanmaak van HLA klasse-I & klasse-II molekulen, naast andere mechanismen. Dit mechanisme dat zich richt op de produktie van HLA-molekulen, is bijzonder interessant omdat het effekt ervan in essentie hetzelfde is als het ontbreken van specifieke HLA-molekulen omwille van genetische redenen. Zoals hierboven vermeld, draagt een individu 6 HLA klasse-I en 6 klasse-II klassieke allelen. Elk van deze allelen heeft een zeer specifieke struktuur, zodat het kan enkel kan binden met hoge affiniteit met peptiden met de aminozuur-sequentie die overéénkomt met de bindingplaats van de HLA-molekule. Gezien deze specificiteit is het niet verrassend dat een bepaalde HLA-molekule slechts met hoge affiniteit kan matchen met een beperkt aantal peptide-strukturen, die uiteindelijk afkomstig zijn van een beperkt aantal pathogenen. De enorme polymorfie van het HLA-systeem verzekert het evolutionair voordeel dat de populatie ten goed komt maar het heeft weinig betekenis voor het individu dat slechts 12 HLA-allelen draagt. In tegenstelling tot de HHV6 downregulering van HLA-molekulen die willekeurig gebeurt, biedt de genetische HLA ‘make-up’ van het individu essentiële bescherming tegen slechts bepaalde pathogenen en, omgekeerd, maakt het individu vatbaar voor andere pathogenen waarvoor de HLA-specificiteit afwezig is (gebrek aan bescherming). Gezien de grote variatie qua pathogenen (meestal virussen) en de zeer beperkte dekking geboden door 12 HLA-allelen, is het niet verrassend dat een flink aantal pathogenen kan persisteren na infektie, eenvoudigweg omwille van een ‘mismatch’ tussen hun proteïnen en de specifieke set van 12 HLA-allelen waarover een indvidu beschikt. In feite is dit het belangrijkste punt van deze ‘review’, namelijk dat antigen-persistentie in grote mate kan worden toegeschreven, aan het gebrek aan HLA-molekulen die voldoende specifiek zijn om met deze antigenen te matchen. In onze optiek is in die zin antigen-persistentie, met alle daarmee verbonden manifestaties zoals chronische inflammatie, ten dele te wijten aan het gebrek aan bescherming geboden door HLA tegen deze antigenen. […] Het is vermeldenswaardig dat gebrek aan HLA-bescherming bij GWI werd gedocumenteerd en de geassocieerde hersen-mechanismen geïdentificeerd. Omgekeerd werd gevonden dat de aanwezigheid van het GWI-beschermend HLA-allel DRB1*13:02 beschermt tegen subcorticale brein-atrofie bij GWI.

Kunnen persisterende antigenen alleen ziekte veroorzaakten?

Celcultuur-studies bij GWI hebben de aanwezigheid aangetoond van vaccin-gerelateerde persistente antigenen in het bloed van veteranen met GWI 30 jaar na hun indiensttreding. Een vraag is in welke mate de schadelijke effekten van deze persisterende proteïne-antigenen […] geassocieerd zijn met symptoom-ernst bij deze patiënten. We vonden [studie door Georgopoulos AP et al., mede-auteur van huidig artikel] dat dit inderdaad het geval is; specifiek: de ernst van het GWI-symptoom neurocognitieve stemming was positief geassocieerd met apoptose, een effekt dat sterk statistisch significant (P  < .001) was. […] Interessant: de mogelijke pathogeniciteit van pure virale proteïnen-fragmenten (zonder nucleïnezuren) werd gerapporteerd voor SARS-CoV-2; waar werd getoond dat het inbrengen in de luchtpijp van de S1-subunit van het SARS-CoV-2 ‘spike’-proteïne in transgene muizen (met over-expressie van humaan ACE2 [gen coderend voor angiotensine-converterend enzym 2; SARS-CoV-2 hoge affiniteit voor de receptor]) die werden onderzocht op tekenen van met COVID-19, geassocieerde longletsels vertoonden 72 uur later. [beschrijving onderzoek] Zo werd voor het eerst een COVID-19-achtige respons door een essentieel virus-gecodeerd proteïne by SARS-CoV-2 in-vivo aangetoond en dit strookt met de bevinding dat SARS-CoV-2 ‘spike’ glycoproteïne pro-inflammatoir is. Gezien de hierboven aangehaalde overwegingen aangaande het potentieel van persisterende proteïne-antigenen om tot ziekte te leiden, is het belangrijk te weten of dergelijke antigenen kunnen worden doorgegeven van persoon tot persoon. In deze context is het interessant dat een multi-systeem syndroom lijkend op GWI werd gerapporteerd bij echtgenoten van veteranen met GWI, met een prevalentie die onafhankelijk is van de stationering-status van de GWI echtgenoot. Deze bevinding stelt de kwestie aan de orde van mogelijke overdraagbaarheid van GWI persistente antigenen.

Mogelijke interventies

Behandeling voor de drie besproken chronische ziekten zijn in wezen gericht op de behandeling van symptomen. De ideale behandeling zou de uitroeiing van de aanvallende persisterende antigenen zijn om de aanhoudende schade te stoppen en toekomstige schade te voorkomen. (a) Met betrekking tot ‘long-COVID-19’, is het voor de hand liggend objectief om het SARS-CoV-2 virus in het lichaam uit te roeien, een prestatie die nog volbracht dient te worden. (b) Met betrekking tot M.E./CVS: er wordt vermoed dat de pathogene persisterende antigenen onbekend zijn en, daardoor, is er geen radikale interventie om hen te verwijderen mogelijk. Interessant: een poging tot interventie door het toedienen van gepoold humaan IgG gaf geen voordelig effekt. [Peterson PK et al. A Controlled Trial of intravenous Immunoglobulin G in Chronic Fatigue Syndrome. American Journal of Medicine (1990) 89: 554-560] (b) Met betrekking tot GWI is dit anders omdat persistente antigenen circulerend in het bloed van GWI-patiënten werden geïdentificeerd. Theoretisch zouden deze antigenen kunnen worden geëlimineerd door toediening van specifieke antilichamen maar dit is niet haalbaar […].[…] Een mogelijk voordelige interventie is deze waarbij wordt gepoogd om antigenen uit het bloed te verwijderen: plasma-uitwisseling. Aangezien ziekte-symptomen waarschijnlijk te wijten zijn aan chronische inflammatie (geïnduceerd en in stand gehouden door persistente antigenen) en geassocieerde immuunreaktie(s) (bv. afgifte van cytokinen), is het redelijk om te verwachten dat de verwijdering van aanvallende antigenen voordelig zou zijn voor het verbeteren van de symptomen en de ‘persistent antigen’ belasting te reduceren. Zoals hierboven vermeld zou plasma-uitwisseling het nuttigst zijn bij GWI (waar bv. het schadelijk anthrax-antigen kon aanhouden omwille van genetische HLA-kwetsbaarheid maar zich niet repliceerde). Aan de andere kant zou deze procedure slechts tijdelijk voordelig zijn in gevallen waar een virus latent wordt door “zich te verstoppen”, zoals het geval is bij HHV1 (dat de zenuwcellen binnendringt en niet circuleert in afwezigheid van open infektie). Therapeutische Plasma Uitwisseling [TPE] is een relatief veilige procedure, die wordt uitgevoerd bij bepaalde ziekten, zoals myasthenia gravis [erfelijke spierziekte], waar het doeltreffend de circulerende auto-antilichamen (tegen de neuromusculaire junktie) uit het bloed verwijdert. Het is een invasieve en kostelijke procedure, en met potentiële ernstige nevenwerkingen. Toepassingen van TPE bij ernstige COVID-gevallen bleek echter voordelig en zonder significante bijwerkingen, waarschijnlijk door de verbeterde procedure (bv. intraveneuze calcium-vervanging en toediening van chlorfen(ir)amine [antihistaminicum] tijdens TPE om nevenwerkingen te reduceren).