M.E.(cvs)-wetenschap

mei 26, 2011

MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 2:32 pm
Tags: , , , ,

Ter inleiding – uit: ‘CVS en het Centraal Zenuwstelsel’: “Een steeds groter wordende hoeveelheid neurologisch beeldvorming-materiaal steunt de hypothese dat CVS-patiënten strukturele of funktionele abnormaliteiten in de hersenen hebben.”.

Onderstaande studie, geleid door de Australische reumatoloog dr Richard Kwiatek, moet ons doen beseffen dat er nieuwe belangrijke bevindingen zijn die aantonen dat er waarneembare, fysieke fenomenen zijn die M.E.(cvs) zouden kunnen verklaren.

Benjamin Natelson, John DeLuca en Gudrun Lange hadden eerder al MRI-resultaten bekomen die suggereren dat er organische hersen-abnormaliteiten zijn die significant negatief correleren met het lichamelijk funktioneren (‘Relationship of Brain MRI Abnormalities and Physical Status in Chronic Fatigue Syndrome’; International Journal of Neuroscience (2001) 107): 1-6). Andere groepen vonden ook significante reductie van de grijze hersenstof in bepaalde hersen-gebieden bij M.E.(cvs)-patiënten (bv. Kuratsune et al. ‘Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome’; BMC Neurology (2004) 4: 14).

Het ‘paper’ hier is niet evident voor leken/niet-radiologen om door te nemen. De belangrijkste data proberen we te beklemtonen… De resultaten blijken consistent met een aanval op het midden-brein bij de aanvang van de ziekte. De daling qua volume witte hersenstof was er zeer significant en was gerelateerd aan de CVS vermoeidheid-duur. Er wordt ook geconcludeerd dat sommige van de vastgestelde veranderingen kunnen worden veroorzaakt door dysfunktie van de astrocyten. Daarom verwijzen we ook nog eens naar de hier reeds aangehaalde stukken daaromtrent:Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’, ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’ & ‘Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek’).

————————-

NMR in Biomedicine, 2011 (Online May)

A brain MRI study of Chronic Fatigue Syndrome: evidence of brainstem dysfunction and altered homeostasis

Leighton R. Barndena,b, Benjamin Croucha, Richard Kwiatekc, Richard Burnetd, Anacleto Mernonea, Steve Chryssidise, Garry Scroopf & Peter Del Fanteg

a Mernone Department of Nuclear Medicine, The Queen Elizabeth Hospital, Adelaide, South Australia

b School of Chemistry and Physics, University of Adelaide, Adelaide, South Australia

c Division of Medicine, Lyell McEwin Hospital, Adelaide, South Australia

d Endocrinology Department, Royal Adelaide Hospital, Adelaide, South Australia

e Department of Radiology, The Queen Elizabeth Hospital, Adelaide, South Australia

f Physiology Department, University of South Australia, Adelaide, South Australia

g Adelaide Western General Practice Network, Adelaide, South Australia

Om de betrokkenheid van het brein bij CVS te onderzoek, werd het statistisch parametrisch indelen van MR-beelden van de hersenen uitgebreid tot op voxels gebaseerde (‘voxel-based) regressies [voxel = volume-pixel; een waarde van een standaard ‘rooster’ in een drie-dimensionale ruimte, in dit geval dus bij beeldvorming via Magnetische Resonantie. De waarde van een voxel kan diverse eigenschappen hebben naargelang gebruik van CT-scans of bij MRI en ultrasound opnamen.] [regressie = statistische methode voor vergelijkingen] tegenover klinische scores [m.a.w. de intensiteit van punten in het MR-beeld werden in een grafiek uitgezet tegenover andere parameters]. We voerden ‘voxel-based’ morfometrie (VBM) uit [gebruikmakend van een statistisch programma] en analyseerden T1- en T2- […] MR signaal-waarden [T1 en T2 zijn kenmerken van de magnetisatie; T1-gewogen beelden zijn die waarin de eigenschap T1 de overhand heeft; op deze beelden verschijnen liquor (hersenvocht) en water-rijke strukturen donker, op T2-gewogen beelden zijn die strukturen juist wit] bij 25 CVS-individuen (CDC ‘94 en Canadese criteria 2003) [19-46 jaar; 6 mannen & 19 vrouwen] en 25 normale controles (NC). Klinische scores omvatten CVS vermoeidheid-duur, een score gebaseerd op de meest courante CVS-symptomen, de Bell-score, angst en depressie (HADS; ‘hospital anxiety and depression scale’), en haemodynamishe parameters van 24h bloeddruk-monitoring [bloeddruk (BP) en hartslag (HR) elke 30 min van 07:00 tot 22:00 & elk uur van 22:00 tot 07:00; puls-druk (PP) = systolische – diastolische BP]. We voerden ook groep x haemodynamische score interaktie-regressies uit om [brein-]lokaties te detekteren waar MR-regressies tegengesteld waren tussen CVS en NC, en dus op abnormaliteiten bij de CVS-groep wezen.

In het midden-brein werd gezien dat het volume witte hersentof verminderde bij toenemende vermoeidheid-duur. Voor T1-gewogen [Elk weefsel heeft zijn eigen T1- en T2-waarde. De term wordt gebruikt om een beeld aan te geven waarbij het meeste contrast tussen de weefsels te wijten is aan verschillen qua T1-waarde.] MR en volume witte hersenstof, werden groep x haemodynamische score interakties gedetekteerd in de hersenstam (het sterkst bij de grijze hersenstof (GM) van het midden-brein), de diepe pre-frontale witte hersenstof (WM), delen van de pons [= verbinding tussen de grote en de kleine hersenen] en de hypothalamus. Een sterke correlatie bij CVS tussen hersenstam GM volume en puls-druk [‘pulse-pressure’, PP; zie ook ‘Arteriële Stijfheid en Inflammatie bij CVS] suggereerde verstoorde cerebrovasculaire autoregulering. Er kan worden betoogd dat ten minste sommige van deze wijzigingen kunnen ontstaan door astrocyt-dysfunktie. Deze resultaten zijn consistent met een aanval op het midden-brein bij vermoeidheid-aanvang die meerdere feedback controle-circuits aantast en zo cerebrale motor- en cognitieve aktiviteit onderdrukt, en lokale CZS-homeostase ontwricht, inclusief het re-setten van enkele elementen van het autonoom zenuwstelsel (ANS).

INLEIDING

[…]

Hoewel de etiologie van CVS nog niet werd vastgesteld, werd een primaire betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel (CZS) gesuggereerd. Op basis van consistente post-mortem bevindingen over letsels in de reticulaire formatie [uitgebreid netwerk van zenuwen in het centraal deel van de hersenstam; betrokken bij de slaap/waak-cyclus, filtert stimuli van irrelevante achtergrond; het is essentieel voor het besturen van enkele van de basis-funkties (o.a. cardivasculaire controle, pijn-modulatie) van hogere organismen en is één van de oudste delen van het brein] van het midden-brein bij acute poliomyelitis [polio, kinderverlamming], waarbij symptomen van ernstige vermoeidheid voorkomen, werd dysfunktie van de midden-hersenen gepostuleerd als een courant mechanisme voor alle post-virale vermoeidheid. Een ander CZS mechanisme dat wordt voorgesteld bij CVS is dysfunktie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) aangezien die de stress-respons medieert. Hoewel uitdaging-testen gemengde resultaten opleverden en HPA-dysfunktie waarschijnlijk secundair aan andere factoren is, kan het relevant zijn bij bestendiging van CVS symptomen.

Beeldvorming-studies van de hersenen die CVS-individuen vergeleken met normale controles (NC) bleken niet overtuigend. Een verhoogd voorkomen van MR hyper-intensiteiten in de witte hersenstof (WM) van de frontale kwab werd gerapporteerd bij enkele studies maar niet bij andere. In studies gebruikmakend van ‘single photon emission computed tomography’ (SPECT) en positron emissie tomografie (PET), werd bij sommige groepen wijzigingen in de hersenstam en pre-frontale kwab gerapporteerd [Costa DC, Tannock C, Brostoff J. Brainstem perfusion is impaired in Chronic Fatigue Syndrome. Q. J. Med. (1995) 88: 767773 /// Lange G, Wang M, DeLuca J, Natelson B. Neuroimaging in Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Med. (1998) 105: 50S-53S]. Een PET-studie die individuen met Multipele Sclerose met en zonder vermoeidheid bestudeerde, detekteerde ook verschillen qua pre-frontale grijze (GM) en witte hersenstof. ‘Voxel-based’ beeld-analyse van MR bij CVS met ‘statistical parametric mapping (SPM) is beperkt. Eén ‘voxel-based’ morfometrie (VBM) studie detekteerde een verminderd volume van dorso-laterale pre-frontale grijze hersenstof  maar andere niet.

Het niet kunnen detekteren van consistente patronen aangaande betrokkenheid van de hersenen bij CVS zou ten dele kunnen te wijten zijn aan de aanzienlijke variabiliteit qua symptomen en symptoom-ernst onder CVS-individuen. Als in een CVS-populatie MR beeld-waarden op een bepaalde brein-lokatie merkbaar variëren in relatie tot een klinische score, dan zou een correlatie met die score statistisch krachtiger kunnen zijn dan een CVS- versus NC-groep vergelijking die te niet zou worden gedaan door de grote variantie binnen de CVS-groep. We hebben daarom een aanvullende benadering gekozen, namelijk het uitvoeren van ‘voxelbased’ regressies van MR beeld-waarden tegenover CVS klinische scores.

Bij deze studie werden ‘voxel-based’ regressies op twee manieren gebruikt. Ten eerste werden regressies uitgevoerd van de beelden van de CVS-groep t.o.v. CVS-scores om gebieden te lokaliseren waar MR-veranderingen correleren met verhogingen qua symptoom-ernst of ziekte-duur. Ten tweede werden zogenaamde groep versus klinische score interaktie-regressies toegepast, die CVS- én NC-groepen omvatten, om lokaties te detekteren waar de regressie verschillend is in bij de twee groepen. De tweede benadering biedt een krachtige methode om lokaal verstoorde CZS-homeostase te onderzoeken, zoals kan worden verwacht als de algemene controle-funkties van het midden-brein aangetast zijn bij CVS. Als in de NC-groep de MR-waarden lokaal correleren met een klinische score, dan is deze relatie, in een algemene betekenis, een expressie van CZS-homeostase. Als interaktie-regressies voxels lokaliseren waar regressies significant verschillend zijn voor de CVS- en NC-groepen, in het bijzonder als ze tegengesteld zijn, dan zal dit sterk bewijs voor abnormaliteit bij CVS bieden.

Bij deze studie werd MR-analyse tot verder dan VBM uitgebreid en werden ook signaal-waarden bepaald op het voxel-niveau in T1- & T2-gewogen signalen (T1w & T2w) scans. Dit werd vergemakkelijkt door een recent ontwikkelde methode om de T1w & T2w signaal-waarden te normaliseren. T1 en T2 relaxatie-tijden zijn fundamentele eigenschappen van weefsel. In de hersenen zijn T1 én T2 verlengd in weefsel-vrij water zoals cerebrospinaal vocht (CSF) en oedeem , maar enkel T1 is verlengd bij gliose [verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; de non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op verschillende neurologische ziekten]. Daarnaast verkorten macro-molekulen (in het bijzonder myeline) en membranen T1, en lokaal verhoogd regionaal cerebraal bloed-volume verkort T2. T1w is omgekeerd evenredig met T1 (dus T1w daalt bij oedeem en stijgt met verhoogde myelinisatie), terwijl T2w recht evenredig is met T2 (T2w stijgt bij oedeem en met verminderd lokaal bloed volume).

Het scoren van de CVS-status wordt betwist. Naast vermoeidheid-duur registreerden we de zelf-gerapporteerde Bell CVS invaliditeit-schaal, en de som van de scores van de 10 meest courante CVS-symptomen. Om autonome dysfunktie bij CVS te onderzoeken, werden ook 24h ambulate bloeddruk-monitoring en haemodynamische stress-tests aan bed uitgevoerd [posturale verandering, Valsalva-manoeuvre & hand-greep * resultaten hier niet gerapporteerd]. Gemiddelde 24h haemodynamische parameters werden opgedeeld in slaap- en wakkere (en in zit) sub-perioden; dit laatste om contaminatie door de autonome effekten van variabele lichamelijke aktiviteit te voorkomen. Naar ons weten werden ‘voxel-based’ MR-regressies versus haemodynamische scores nog niet uitgevoerd bij NC, dus is onze analyse hier uniek.

Onze werk-hypothese was dan dat kwantitatieve technieken ontwikkeld voor automatische ‘voxel-based’ analyse van hoge-resolutie MR-beelden, betrokkenheid van de hersenen – in het bijzonder van het midden-brein, de pre-frontale witte hersenstof en/of supra-spinale [boven de ruggegraat] AZS controle-gebieden die de hersenstam en de hypothalamus omvatten – bij CVS zouden bevestigen.

[…]

RESULTATEN

[Enkel de meeste relevante worden meegegeven maar dit is vooral voer specialisten; patiënten/leken: zie bespreking]

Klinisch

De gemiddelde vermoeidheid-duur was 7,4 jaar (2 tot 15). Er waren geen abnormale biochemische resultaten bij de uitgevoerde testen en geen abnormaliteiten bij de ECG in rust, noch bij CVS- noch bij NC-individuen.

Er waren significante verschillen tussen de CVS en NC gemiddelden voor de 3 zelf-gerapporteerde CVS-scores. […] Wat betreft de haemodynamische parameters: hartslag in zit en bij slaap waren significant hoger bij CVS, terwijl puls-druk in zit significant lager was. […]

Visuele MR score

[…]

Algemene MR volume-veranderingen

De totale [van gans het brein] GM-, WM- en CSF-volumes vertoonden geen significant verschil tussen de CVS- en NC-individuen bij VBM-analyse. De volumes waren: voor GM 0,670 ± 0,017 l bij CVS en 0,674 ± 0,016 l bij NC; voor WM 0,517 ± 0,067 l en 0,519 ± 0,062 l; en voor CSF 0,263 ± 0,009 l en 0,262 ± 0,012 l respectievelijk. Binnen de CVS-populatie correleerden noch GM noch WM globale volumes met vermoeidheid-duur. Bij CVS- en NC-individuen daalden GM- en WM-volumes, en hun som met de leeftijd, maar enkel de GM volume-daling bij CVS was significant (p = 0.01): 4,3 ml per jaar. Dit komt overéén met eerdere meldingen met een GM-afname van 2,2 ml/jaar (CVS en NC vrouwen), en 3,9 ml/jaar (NC mannen) en 2,6 ml/jaar (NC vrouwen). Bij de CVS-individuen correleerden GM-, WM- en gecombineerde globale volumes met PP in zit (p < 0.01).

MR volume-regressies van interesse-gebieden

Wat betreft de regressies van PP in zit versus absolute GM- en WM-volumes (zeven interesse-gebieden – hersenstam, cerebellum [kleine hersenen], frontale [voorhoofd], temporale [slapen], parietale [wandbeen] en occipitale [achterhoofd] kwabben): alle werden aangepast voor leeftijd en HADS (angst en depressie). Significante correlaties werden gedetekteerd voor bijna het ganse brein, maar het sterkst voor de hersenstam-GM (p = 0.001). Er waren geen dergelijke correlaties bij NC. Slechts de PP in zit versus hersenstam GM-volume regressie bleek significant verschillend (p = 0.02) tussen de twee groepen. Van de andere haemodynamische parameters vertoonde slechts systolische BP in zit significante correlaties met absolute volumes bij CVS, en dan slechts versus totaal hersenstam-volume (p = 0.03) en versus cerebellum WM-volume (p = 0.02).

Correlaties tussen klinische scores

Slechts drie correlaties tussen CVS en/of haemodynamische scores bleken verschillend bij de CVS- en NC-groepen: HR in zit versus HR bij slaap, HR in zit versus leeftijd en PP in zit versus HADS angst.

‘Voxelbased’ MR vergelijking van CVS en NC

Bij geen enkele inter-groep vergelijking werden significante regionale verschillen gedetekteerd […].

‘Voxelbased’ MR-regressies

[…]

‘Voxelbased’ MR-regressies versus CVS-scores

Er waren midden-brein-lokaties waar WM-volume daalde bij de CVS-individuen met langere vermoeidheid-duur. […] Significant op voxel-niveau […] het cortico-spinale pad [verzameling (vnl. motor-)axonen die tussen de cerebrale cortex en het ruggemerg lopen]; […] in de buurt van de rode nucleus [struktuur in het midden-brein betrokken bij motorische coördinatie] en peri-ventriculaire [rond de met vloeistof gevulde holten] hypothalamus […] en in de buurt van de ‘medial geniculate body’ [deel van de thalamus dat in verband staat met auditieve funktie]. Uit de grafiek van relatief volume versus vermoeidheid-duur bij de hoogste voxel-waarde in het cortico-spinale pad blijkt een volume-verlies van 1% per jaar.

‘Voxelbased’ groep x haemodynamicsche score regressies

Lokaties van significante T1w groep × PP in zit interakties […] zijn gecentraliseerd op de tegmentale hersenstam [tegmentum = multi-synaptisch netwerk van neuronen in de hersenstam betrokken bij onbewuste homeostatische en reflex-mechanismen] en lopen uit naar het cerebellum en de ‘posterior internal capsule’ [de interne capsule is een WM-gebied; laat de transfer van informatie toe tussen cerebrale cortex & het ruggemerg, hersenstam & sub-corticale strukturen (thalamus, basale ganglia); de posterieure tak omvat het corticospinale pad]. Bij CVS daalt T1w naar mate PP stijgt. […] verhoogde significantie in de peri-aquaductale GM [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht] van het midden-brein en reticulaire formatie. […]

[…]

Bij WM-volume groep × HR bij slaap (a) en groep x diastolische BP in zit (b) interakties werden significante voxel-clusters gedetekteerd (a) bilateraal in de diep pre-frontale WM, en de cerebellaire vermis [kleine worm-vormige struktuur tussen de hemisferen van het cerebellum] en hypothalamus, en (b) in [delen van] de pons. Bij (a) vonden we omgekeerde interakties (CVS vs NC). Hetzelfde geldt voor (b). […]

BESPREKING

Gebruikmakend van geavanceerde volumetrische en nieuwe T1w & T2w signaal-waarde kwantitatieve technieken om brein-MR te analyseren, hebben we een studie uitgevoerd bij patiënten met goed gedefinieerde CVS vergeleken met gezonde controles.

Er werden drie statistische ontwerpen toegepast bij de ‘voxel-based’ analyse van de vier types MR-beelden (GM-volume,WM-volume, T1w & T2w). Deze waren:

A. De conventionele (categorische) vergelijking tussen de CVS- en NC-groep. Hier werden geen significante verschillen tussen de groepen gevonden.

B. Regressies bij de CVS-groep vs CVS-scores. Deze analyse toonde een associatie tussen MR-signaal en CVS-score in een hersen-struktuur en identificeerde daarbij de betrokkenheid van die struktuur bij CVS. Er werd een zeer significante cluster in het midden-brein geobserveerd waar WM-volume daalde naar gelang de CVS vermoeidheid-duur steeg.

C. Regressies bij de CVS- én NC-groep vs haemodynamische scores. Hier identificeerde groep versus haemodynamische score interaktie-analyse brein-lokatioes waar de regressies tegengesteld waren bij de twee groepen, t.t.z. waar de relatie bij de CVS-groep abnormaal was. Op gemeenschappelijk niveau vertonen dergelijke lokaties gewijzigde homeostase bij CVS (in vergelijking met NC). Er werden sterke groep x haemodynamische score interakties gedetekteerd in de hersenstam voor T1w versus PP in zit en WM-volume versus diastolische BP in zit, en in de pre-frontale WM, de cerebellaire vermis en de hypothalamus voor WM-volume versus HR in slaap. Het bestaan van sterke groep x haemodynamische score interakties, ondanks de brede variatie qua vermoeidheid-duur (2-15 jaar) bij de CVS-groep, suggereert dat deze abnormale relaties stabiel zijn en daarom beginnen kort na de aanvang van de vermoeidheid. Regressies van de absolute volumes GM en WM in interesse-gebieden vs haemodynamische scores werden ook uitgevoerd. Er werden uitgebreide associaties met puls-druk in zit gevonden bij CVS maar niet bij NC. De sterkste was te vinden in de hersenstam-GM en bleek significant verschillend van de corresponderende regressie bij NC.

Deze bevindingen ondersteunen daarom onze originele hypothese betreffende betrokkenheid van het midden-brein, pre-frontale WM en/of supra-spinale AZS controle-gebieden bij CVS, en geven aan dat CVS geassocieerd is met biologische veranderingen die fundamentele en evolutionair primitieve strukturen van het CZS aantasten.

Klinische observaties van haemodynamische scores

We detekteerden een significante toename qua HR in zit en tijdens slaap, en een significante daling qua PP in zit bij onze CVS-groep t.o.v. de NC-groep, maar geen andere 24h haemodynamische verschillen. Drie eerdere 24h ambulante BP-monitoring studies bij CVS rapporteerden tegenstrijdige bevindingen, en onze resultaten stemmen overéén met meerdere daarvan. Er was nog geen studie die een vermindering van PP bij CVS documenteerde, en in onze studie correleerde PP in zit met ziekte-ernst (Bell-score).

Het is echter onduidelijk of haemodynamische veranderingen bij CVS een gevolg zijn van CVS-specifieke autonome dysfunktie, CVS-specifieke bloed-volume reductie, of van niet-specifieke lichamelijk inaktiviteit en daaropvolgende haemodynamische deconditionering.

Een eerder gedocumenteerde toename van HR tijdens de dag bij continue ECG-monitoring bleek aan te houden tijdens slaap en gecorreleerd met CVS-ernst. Verminderde HR-variabiliteit tijdens slaap werd geïnterpreteerd als een aanwijzing dat een sympathovagaal onevenwicht [vagotonus, toestand bepaald door de nervus vagus] door sympathische over-aktiviteit en/of parasympathische onder-aktiviteit voorkomt bij CVS. [Het autonoom zenuwstelsel (AZS) bestaat uit het parasympathisch en het sympathisch zenuwstelsel.] Dit kan ook de verhoogde slaap-HR verklaren die in onze studie werd gevonden.

‘Voxelbased’ MR-regressies versus CVS-scores

De zeer significante vermindering van midden-brein WM volume bij stijgende vermoeidheid-duur is, in het geheel genomen, consistent met midden-brein volume-verlies van 1% per jaar. Hoewel we niet kunnen uitsluiten dat dit het resultaat is van de fysieke en mentale inaktiviteit geassocieerd met CVS, is de afwezigheid van enige volume-correlatie met CVS-ernst (gemeten via de Bell-score of totale symptoom score) in de midden-hersenen een argument tegen.

Witte hersenstof beslaat vasculaire, interstitieel vocht-, glia- en neuronale compartimenten. Omdat noch T1w- noch T2w-signalen correleerden met vermoeidheid-duur, is het waarschijnlijk dat noch myeline-reductie (T1w) noch vasculair of interstitieel volume verminderingen (T2w) verantwoordelijk zijn voor de geobserveerde variatie qua midden-brein WM-volume. Vermindering en/of verlies van gliale cellen zijn daarom waarschijnlijk verantwoordelijk voor de reductie qua WM volume die hier wordt gezien.

Naast het feit dat het een kanaal is voor alle spino/cerebello-thalamische/corticale WM paden, bevat het midden-brein componenten van het reticulair aktivatie systeem [hersengebied (met de reticulaire formatie en zijn verbindingen) dat verantwoordelijk is voor het regelen van het wakker-zijn en slaap/waak-overgangen], de peri-aquaductale GM en mono-aminergische en cholinergische neurotransmitter-centra. Herstenstam GM dysfunktie kan daardoor verstrekkende gevolgen hebben voor hersenschors-aktiviteit en -funktie.

‘Voxelbased’ MR× haemodynamische score interakties

Hersenstam en midden-brein reticulaire formatie

De T1w groep x PP in zit interaktie leverde de meest significante cluster op die hier werd geobserveerd. Piek significantie was te vinden bij het midden-brein reticulair aktivatie systeem dat excitatie van de cerebrale cortex medieert via de thalamus en reageert via positieve feedback op signalen die terugkomen uit de cerebrale cortex, waarbij het excitatie-niveau van de cerebrale cortex wordt gehandhaafd of versterkt. Het overlappen van 2 van onze 3 statistisch sterkste resultaten in het midden-brein impliceert een primaire rol bij CVS-pathogenese.

De reticulaire formatie van de hersenstam is ook een kern waardoor communicatie tussen centrale en perifere autonome neuronen wordt doorgegeven. Dysfunktie daar zou daarom de abnormale relaties die hier worden geobserveerd tussen MR niveaus qua centraal autonoom netwerk en perifere haemodynamische metingen, die een ‘resetting’ van het AZS bij CVS lijken te zijn, kunnen veroorzaken.

Interpretatie van hersenstam interakties

Voor de T1w en absolute GM-volume associaties met PP in zit in de hersenstam, stellen we een mechanisme voor waarbij cerebrovasculaire autoregulering (CA) betrokken is, dat normaal de capillaire hydrostatische druk van het CZS controleert om te voorkomen dat de PP intravasculaire en extracellulaire volumes aantast. CZS weefsel-volumes zou daarom niet mogen achteruit gaan met PP, en onze NC volume-regressies van interesse-gebieden komen hiermee overéén. Verstoorde CA zou echter resulteren in een positieve correlatie tussen de PP en weefsel-volumes, zoals bij onze in CVS-regressies.

CA komt voornamelijk voor op het niveau van de arteriole en wordt centraal én lokaal gemedieerd, waarbij het laatste tegenwoordig wordt beschouwd als een myogene reflex [Reaktie van arterieën en arteriolen op een bloeddruk-toename of -afname om de bloedstroom in het bloedvat constant te houden. Gladde spieren in het bloedvat reageren door samen te trekken of te relaxeren.]. De bloed-hersen-barrière (BBB), die de gecombineerde vasculaire netwerken van arteriolen, capillairen en venules beslaat, is ondoorlaatbaar voor vocht en grotere molekulen, hoewel preliminair bewijs bestaat voor relatieve lekkage van de BBB in arteriolen. Perivasculaire astrocyten zijn er voor gekend de integriteit van de BBB te controleren, maar ook deel te nemen bij ten minste centraal-gemedieerde autoregulering [Iadecola C, Nedergaard M. Glial regulation of the cerebral microvasculature. Nat. Neurosci (2007) 10: 13691376]. De oorsprong van de centraal-gemedieerde component omvat de neurotransmitter-afgevende neuronen van de ‘Raphe nucleus’ (serotonine) en de ‘locus coeruleus’ (noradrenaline) in de hersenstam die naar de cortex lopen.

[…] cerebrovasculaire autoregulering die verstoord is door astrocyt-dysfunktie […] consistent met onze bevindingen betreffende T1w groep × PP in zit.

De anatomische nabijheid van de midden-brein GM-gebieden bij de cluster van klaarblijkelijke midden-brein WM-inkrimping suggereert dat astrocyt-dysfunktie geassocieerd kan zijn met de WM-inkrimping en de CA die hier blijkt in de hersenstam bij CVS. Zo ook zouden hersenstam- en/of wijdverspreide astrocyt-dysfunktie de PP in zit (geldend voor het totale brein) versus volume (van interesse-gebieden) correlaties kunnen verklaren.

We suggereren dat gelijktijdige T2w-wijzigingen niet detekteerbaar zijn aangezien wijzigingen veroorzaakt door subtliele variaties qua perivasculair-vrij vocht zouden kunnen worden opgegeven door tegengestelde T2w-veranderingen van co-variërende arteriolaire en capillaire intravasculaire volumes.

WM-volume groep × hartslag bij slaap interakties

De relatieve volumes in een uitgebreid gebied van bilaterale pre-frontale WM correleerden sterk met HR tijdens slaap: negatief bij CVS-individuen en positief bij NC. Van de supra-spinale centra – waarvan wordt gedacht dat ze bijdragen aan de controle van het AZS – zijn deze pre-frontale WM-gebieden verbonden met ten minste de ‘anterior cingulate’, dorso-laterale en orbito-frontale cortexen [zenuw-bundels in de hersen-schors]. Er is meer en meer bewijs voor asymmetrie qua sympathische (R hemisfeer) en parasympathische(L hemisfeer) controle in de voor-hersenen die zou kunnen geassocieerd zijn met de asymmetrie die hier werd geobserveerd (de 3 meest significante pieken bevonden zich allemaal rechts). Gezien de erkende associatie tussen HR tijdens slaap en AZS-dysfunktie bij CVS, lijkt de tegengestelde relatie tussen HR tijdens slaap en WM volume in prominente pre-frontale WM volumes struktureel te zijn voor een gewijzigd AZS bij CVS. […].

WM-volume groep x HR tijdens slaap interakties werden ook gedetekteerd in de hypothalamus en cerebellaire vermis, hoewel tegengesteld aan die gevonden in de pre-frontale WM. De hypothalamus fungeert als de centrale kern voor alle CZS-strukturen betrokken bij autonome controle en communiceert met perifere autonome neuronen via de reticulaire formatie van de hersenstam, en moduleert (via de HPA-as) én wordt aangetast door het immuunsysteem. Het cerebellum en hypothalamus bleken deel uit te maken van een netwerk dat bij mensen de cardiovagale tonus [invloed van het autonoom zenuwstelsel op het hart] controleert, en [een bepaal deel van] de vermis wordt geaktiveerd tijdens bloeddruk-uitdagingen. Zoals bij de midden-brein WM-volume correlatie met vermoeidheid-duur, zijn glia het WM-compartiment dat het meest waarschijnlijk is aangetast.

WM volume groep × diastolische BP in zit interaktie

Een geïsoleerde groep interaktie regressie tussen WM-volume en diastolisch BP in zit, in [een deel van] de pons werd ook gedetekteerd. […] Veranderingen qua volume gliale cellen zijn vermoedelijk ook verantwoordelijk voor deze bevinding, die een onafhankelijke lokale homeostatische wijziging lijkt te weerspiegelen.

Puls-druk en pulsatiele beweging artefacten

[…]

Beeld-verwerking vorderingen

[…]

Betrokkenheid van het midden-brein: een verenigende observatie?

Als de hier geobserveerde vermindering van midden-brein volume bij CVS wordt geïnterpreteerd als bewijs voor dysfunktie van het midden-brein, dan zou dit – omwille van de centrale rol van het midden-brein bij feedback-controle van vele systemen – een verklaring kunnen bieden voor veel van de symptomen van CVS. Dit zou ook onze observaties van veranderde homeostase in de hypothalamus, hersenstam en cerebellaire vermis, die allemaal elementen zijn van het centraal autonoom netwerk, kunnen verklaren. Er is meer werk nodig om deze bevindingen te bevestigen en te onderzoeken of volume-vermindering van het midden-brein het gevolg is van één enkele aanval bij aanvang of een lopende ziekte op die plaats weerspiegelt.

Tot besluit: we hebben MR-wijziginginen bij CVS geobserveerd die consistent zijn met versneld volume-verlies in het midden-brein en verstoorde homeostase in de hersenstam, het cerebellum, de pre-frontale WM en de hypothalamus. Daarnaast vonden we indirect bewijs voor verstoorde regulering van de cerebrale microvasculatuur. We suggereren dat ten minste enkele van deze wijzigingen het resultaat kunnen zijn van astrocyt-dysfunktie. Onze neuro-imaging bevindingen ondersteunen een verfijning van onze originele hypothese zodat we kunnen stellen: CVS omvat een aanval van het midden-brein, dat de niveaus van motor- en cognitieve akiviteit onderdrukt, en meerdere regulerende feedback-circuits aantast zodat lokale CZS-homeostase wordt ontregeld in delen van het centraal autonoom netwerk en elders. De onderdrukte cerebrale aktiviteit kan bijdragen tot de chronische vermoeidheid en verstoorde cognitieve funktie die het syndroom kenmerkt.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: