Onderstaand artikel gaat over een piloot-studie bij een zeer kleine groep (6) CVS-patiënten. Al te sterke conclusies zijn dus nog voorbarig en de resultaten moeten worden herhaald/bevestigd bij een grotere populatie. Noteer ook dat het om onderzoek gaat bij een subgroep. Lerner (zelf ooit een CVS-patient maar -naar eigen zeggen- dramatisch verbeterd door antivirale middelen) selekteerde de 6 bloedstalen voor deze studie zorgvuldig… Hoewel er wel een patent voor de diagnostische methode werd aangevraagd, is het gebruik van de beschreven proteïnen (antilichamen) in een klinische laboratorium-test dus voorlopig nog voorbarig.
Het Epstein-Barr virus (EBV) is een humaan herpes-virus dat infektueuze mononucleose en meerdere types tumoren veroorzaakt. Zowat 95% van de volwassen bevolking zou geïnfekteerd zijn met het virus maar minder dan de helft maakt de ziekte door. Eens geïnfekteerd blijft het virus sluimeren in het lichaam en het kan worden gereaktiveerd zonder ziekte-symptomen te veroorzaken.
Epstein-Barr virus heeft 2 systemen voor het vermenigvuldigen van zijn genoom: één dat de aanmaak van virus tijdens aktieve of ‘lytische’ infektie ondersteunt en een tweede dat funktioneert tijdens de latente stadia van infektie om de virale genomen toe te laten vermenigvuldigd te worden tijdens elke cel-deling cyclus. De lytische cyclus wordt beschouwd als de voornaamste methode aangezien deze resulteert in de vernietiging van de de geïnfekteerde cel. Tijdens latente infektie, terwijl de genen nodig voor lytische replicatie en virus-produktie stil liggen, wordt het circulair EBV-chromosoom vermenigvuldigd door de DNA-replicatie machinerie van de gastheer-cel. EBV blijkt levenslang mensen te infekteren door in B-lymfocyten te verblijven. EBV-replicatie tijdens latentie vertrouwt bijna volledig op de gastheer-cel. Lytische replicatie van EBV levert duizenden copieën van het viraal genoom per cel op die tot virus-partikels leiden. EBV codeert voor een aantal lytische replicatie enzymen.
In de beschreven studie lijkt het er op dat een latent Epstein-Barr virus is beginnen reaktiveren maar dat het nieuw, wakker geworden virus niet z’n volledig potentieel om de gastheer-cellen over te nemen heeft bereikt. Die gedeeltelijke reaktivatie ging echter ver genoeg om ten minste 2 virale eiwitten te genereren: DNA-polymerase en dUTPase (deoxyuridine-trifosfsaat-nucleotidohydrolase * Het EA – ‘early’/vroeg antigen-complex – codeert voor minstens 6 virale enzymen.): de patiënten hier maakten dan ook antilichamen aan (gedurende meer dan een jaar) die specifiek bedoeld zijn om die eiwitten te identificeren en te neutraliseren.
De wetenschappers theoretiseren dat zelfs bij afwezigheid van volledige aktieve infektie (gedeeltelijke virus-reaktivatie), de capaciteit van deze virale proteïnen om inflammatoire signalen te induceren, voor genoeg chaos in het immuunsysteem zorgt om tot CVS te leiden.
————————-
Plos One Vol 7, #11 (2012): e47891
Antibody to Epstein-Barr Virus Deoxyuridine Triphosphate Nucleotidohydrolase and Deoxyribonucleotide Polymerase in a Chronic Fatigue Syndrome Subset
Martin Lerner (1), Maria E. Ariza (2), Marshall Williams (2), Leonard Jason (3), Safedin Beqaj (4), James T. Fitzgerald (5), Stanley Lemeshow (6), Ronald Glaser (7)
1 Department of Medicine, Oakland University William Beaumont School of Medicine, Rochester, Michigan, United States of America
2 Department of Molecular Virology, Immunology and Medical Genetics, The Ohio State University, Columbus, Ohio, United States of America
3 Centre for Community Research, DePaul University, Chicago, Illinois, United States of America
4 Pathology Inc, Torrance, California, United States of America
5 Department of Medical Education, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, Michigan, United States of America
6 College of Public Health, The Ohio State University, Columbus, Ohio, United States of America
7 Institute for Behavioural Medicine Research, The Ohio State University, Columbus, Ohio, United States of America
[Studie gedeeltelijk gefinancierd door de ‘National Institutes of Health.’]
Samenvatting
Achtergrond Een diagnostisch panel differentieerde patiënten die de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) hadden gekregen op basis van de Fukuda/Carruthers criteria. Dit panel identificeerde een subgroep patiënten met Epstein-Barr virus (EBV), waarbij voor het eerst gelijkaardige ‘klinische’ aandoeningen zoals cytomegalovirus (CMV), humaan herpesvirus 6 (HHV6), babesiose [tekenkoorts; infektie met de parasiet Babesia], ehrlichiose [infektie, via teken, met de bakterie Ehrlichia], borreliose [infektie met Borrelia; ziekte van Lyme], Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae en adulte reumatische koorts, die verkeerdelijk CVS zouden kunnen worden genoemd, werden uitgesloten. CVS-patiënten werden behandeld met valacyclovir [Valtrex ®; antiviraal middel tegen herpesvirussen] (14,3 mg/kg elke 6h) gedurende ≥ 12 maanden. Elke patient verbeterde – op basis van de ‘Functional Activity Appraisal: Energy Index Score Healthcare Worker Assessment (EIPS)’, een gevalideerde schaal met een hoge interne consistentie.
Methodes Antilichamen tegen EBV ‘viral capsid antigen’ (VCA) [viraal kapsel antigen] IgM, EBV ‘Diffuse Early Antigen EA(D)’ [diffuus vroeg antigen] en neutraliserende antilichamen tegen EBV-gecodeerd DNA-polymerase en EBV-gecodeerd dUTPase werden ca. elke 3 maand gedurende 13-16 maand bepaald in sera verkregen van patiënten met CVS en sera van 20 patiënten zonder CVS [“Ongekende personen die gezondheid-gerelateerde onderzoeken ondergingen in een commercieel laboratorium”].
Resultaat Antilichamen tegen EBV EA(D) en neutraliserende antilichamen tegen EBV DNA-polymerase en deoxyuridine-trifosfaat-nucleotidohydrolase (dUTPase) waren aanwezig bij de EBV-subgroep CVS-patiënten. Van de serum-stalen verkregen van patiënten met CVS waren 93,9% positief voor EBV EA(D), tegenover 31,6% van de controle-patiënten. Serum-stalen van de EBV-subset CVS-patiënten waren positief voor neutraliserende antilichamen tegen het EBV-gecodeerd dUTPase (23/52; 44,2%) en DNA-polymerase (41/52; 78,8%), maar negatief in sera van de controles.
Besluiten Er is langdurig een verhoogd antilichaam-niveau EBV dUTPase en EBV DNA polymerase waar te nemen in een subgroep CVS-patiënten, wat suggereert dat dit antilichaam-panel zou kunnen worden gebruikt om deze patiënten te identificeren, als deze preliminaire bevindingen worden bevestigd via studies met een groter aantal EBV-subgroep CVS-patiënten.
Achtergrond
Een belangrijk probleem voor onderzoekers die CVS bestuderen is de heterogeniteit van de populatie die wordt verenigd door courante symptomen maar zonder wetenschappelijke bevestigende laboratorium-test. Door middel van de Fukuda/Carruthers criteria en een systematische beoordeling van 142 CVS-patiënten, werden twee groepen gedefinieerd. Groep-A: CVS-patiënten met verhoogde serum IgG-antilichamen tegen de herpesvirussen Epstein-Barr virus (EBV), alleen of tesamen met cytomegalovirus (CMV) en humaan herpesvirus 6 (HHV6); waarbij geen andere co-infecties werden geïdentificeerd. Groep-B: CVS-patiënten met gelijkaardige gestegen herpesvirus antilichaam-titers, plus serologisch bewijs voor andere co-infecties, inclusief Borrelia burgdorferi, Anaplasma phagocytophilia, Babesia microti, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumonia of reumatische koorts. 106 groep-A CVS-patiënten werden via de systematische beoordeling gevolgd (2001-2007) en gedurende ≥ 12 maand behandeld met valacyclovir (voor de EBV-subgroep) of valganciclovir [Valcyte ®; antiviraal middel tegen CMV-infekties] (voor HCMV & HHV6 subgroepen). De gegevens omvatten meer dan 5.000 patiënten-bezoeken en 35.000 data-punten. 79 (74,5%) Groep-A patiënten herstelden; op basis van de inschatting van hun funktionele aktiviteit: ‘energy index-score healthcare-worker assessment’ [een gevalideerde, betrouwbare methode om vermoeidheid bij CVS-patiënten te beoordelen; bekomen via consensus tussen arts en patient] en hun capaciteit om een 40u werkweek en normale sociale aktiviteiten te kunnen hervatten (p < 0.0001).
Een ‘evidence-based’ test voor de diagnose van CVS blijft moeilijk bereikbaar. Glaser, Williams en Lerner hypothiseren dat CVS verband zou kunnen houden met abortieve [vruchteloze] lytische replicatie [zie onze inleiding] van EBV in afwezigheid van het voorkomen van EBV-DNA in het bloed of IgM-antilichamen tegen viraal struktureel proteïne [zie ook: Lerner AM, Beqaj SH. A paradigm linking herpesvirus immediate-early gene expression apoptosis and Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome. Virus Adaptation and Treatment (2011) 3: 19-24]. Glaser, Williams en co vonden dat het vroege EBV-gecodeerde deoxyuridine-triphosphate-nucleotidohydrolase (dUTPase) leukocyten aanzette om meerdere pro-inflammatoire cytokinen in vitro te synthetiseren, die op gelijkaardige wijze gestegen zijn bij sommige CVS-patiënten. Dit EBV-gecodeerde dUTPase induceerde ook immuniteit-veranderingen en ziekte bij muizen. Er werd gelijkaardig bewijs voor viraal geïnduceerde immune ontregeling en wijzigingen qua intracellulaire perforinen en granzymen gevonden bij CVS-patiënten [zie ‘CVS: inflammatie, immuun-funktie en neuro-endocriene interakties’].
Valacyclovir en valganciclovir […] werken als alternatieve substraten voor de herpesvirussen-gecodeerde DNA-polymerasen en inhiberen virale DNA-replicatie via het voorkomen van DNA keten-verlenging. Aangezien valacyclovir en valganciclovir de synthese van vroege herpesvirus-proteïnen niet inhiberen en zodoende een type abortief-lytische replicatie induceren, suggereerden we dat nieuwe herpesvirus gastheer-cel recrutering onderbroken wordt bij de (met valacyclovir/valganciclovir) behandelde CVS-patiënten die herstelden. Het is mogelijk dat één of meer herpesvirus vroege proteïnen belangrijk zouden kunnen zijn bij CVS-pathofysiologie. We rapporteerden eerder verhoogde HCMV IgM serum antilichaam-titers tegen de vroege proteïnen p52 en CM2 bij 61 CMV-subgroep CVS-patiënten. Deze vroege CMV-gecodeerde gestegen serum antilichaam-titers waren niet aanwezig bij een controle-groep met normale patiënten [Beqaj SH, Lerner AM, Fitzgerald JT. Immunoassay with cytomegalovirus early antigens from gene products p52 and CM2 (UL44 and UL57) detects active infection in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Pathol (2008) 61: 623-626]. We ontdekten ook verhoogde serum antilichaam-titers tegen EBV EA(D) bij 86 van de 106 (81%) CVS-patiënten van Groep-A [Lerner AM, Beqaj SH, Fitzgerald JT, Gill K, Gill C, et al. Subset-directed antiviral treatment of 142 herpesvirus patients with Chronic Fatigue Syndrome. Virus Adaptation and Treatment (2010) 2: 47-57].
De EBV-gecodeerde vroege virale proteïnen dUTPase en DNA-polymerase zijn enzymen die betrokken zijn bij EBV lytische DNA-replicatie. We rapporteren hier de herhaalde significante aanwezigheid van positieve serum-antilichamen tegen EBV-gecodeerd dUTPase en DNA-polymerase bij 6 Groep-A EBV-subgroep CVS-patiënten. Tijdens 13-16 opéénvolgende maanden (2003-2007) waren gestegen serum neutraliserende lichamen aanwezig tegen EBV-gecodeerd dUTPase in 23/52 serum-stalen (44,2%), en tegen het EBV DNA-gecodeerd polymerase (41/52 bepalingen, 78,8%) gedurende meer dan 400 dagen tijdens behandeling met valacyclovir. Testen bij een vergelijking-groep (20 willekeurige voor leeftijd en geslacht gematchte personen die routinematig bloedstalen werden afgenomen in een commercieel laboratorium) op neutraliserend antilichaam tegen het EBV-gecodeerd dUTPase en DNA-polymerase waren negatief (gedeeltelijk voorgesteld op de ‘10th IACFS Conference for Physicians and Healthcare Professionals Translating Evidence into Practice’, September 2011, Ottawa, Canada). Verhoogd serum neutraliserend antilichaam tegen EBV-gecodeerd dUTPase en EBV DNA-polymerase suggereert dat onvolledige of abortieve lytische replicatie heeft plaatsgevonden, wat verwacht wordt omwille van het werkingmechanisme van het antiviraal agens dat wordt gebruikt bij deze patiënten. De preliminaire gegevens tonen een langdurig gestegen antilichaam-niveau tegen in een subgroep patiënten met CVS, suggererend dat dit antilichaam-panel zou kunnen worden gebruikt om dergelijke patiënten te identificeren.
[…]
Besluiten
Het EBV, een humaan DNA tumor-virus, codeert voor 6 virale enzymen die deel uitmaken van het vroeg (‘early antigen’, EA) antigen-complex. Deze proteïnen worden gesynthetiseerd voorafgaand aan EBV DNA-replicatie. Dergelijke proteïnen worden geklassificeerd als vroege proteïnen. Werk in onze laboratoria heeft zich toegespitst op unieke antilichaam-patronen tegen EBV-gecodeerde enzymen, bv. DNase, DNA-polymerase en dUTPase. We vonden dat patiënten met nasofaryngeale kanker [NPC; kanker van het bovenste deel van de keelholte achter de neus] antilichamen hebben tegen EBV-gecodeerd DNase. Van de 101 serum-stalen van normale EBV-seropositieve patiënten (geneeskunde-studenten) was er geen enkel positief voor antilichamen tegen EBV-gecodeerd DNase, terwijl 94% van 49 serum-stalen van NPC-patiënten positief waren voor antilichamen tegen EBV-gecodeerd DNase.
NPC-patiënten kunnen ook antilichamen aanmaken tegen EBV TK [thymidylaat-kinase; enzyme met een sleutel-funktie bij DNA-synthese]. Patiënten met infektueuze mononucleose (IM), chronische aktieve EBV-infektie en patiënten geïnfekteerd met HIV hebben verhoogde antilichaam-titers tegen EBV-gecodeerd dUTPase. Hoewel de unieke antilichaam-patronen tegen deze EBV-proteïnen (of andere herpesvirus-proteïnen) en andere EBV-gecodeerde proteïnen klinisch nuttig bleken, worden de onderliggende factor(en) die deze antilichaam-patronen tegen EBV-proteïnen opleveren en de rol die deze proteïnen zouden kunnen spelen bij de pathofysiologie van met EBV geassocieerde ziekte, afgezien hun rol bij de replicatie van het virus, nog steeds onderzocht. Er zijn niet veel studies geweest om te bepalen of EBV-gecodeerde proteïnen, die tot expressie komen tijdens lytische en/of abortief-lytische replicatie, immuun-regulerende eigenschappen hebben. Dit is ten dele te wijten aan het gebrek aan een in vitro cel-systeem dat EBV lytische infektie volledig toelaat. Er werd echter goed gedocumenteerd dat antilichamen tegen verscheidene EBV-gecodeerde proteïnen, die betrokken zijn bij lytische replicatie van het virus, worden aangemaakt tijdens EBV-infekties. Antilichamen tegen EBV-gecodeerde proteïnen komen voor bij patiënten met IM, Burkitt-lymfoom [kwaadaardig lymfoom (kanker van het lymfevaten-stelsel (in het bijzonder de B-lymfocyten)], NPC en CVS en de aanwezigheid van deze antilichamen hebben klinische betekenis.
Er werd voorgesteld dat één of meerdere van de EBV vroege proteïnen, die worden gesynthetiseerd nadat het latent virus wordt gereaktiveerd, alleen of in combinatie met andere EBV-gecodeerde (of door een ander latent herpesvirus gecodeerde) proteïnen, een rol zouden kunnen spelen in de pathofysiologie van met EBV geassocieerde ziekte. We publiceerden het eerste bewijsmateriaal voor het feit dat het EBV-gecodeerd dUTPase in staat is immune ontregeling in vitro te induceren, zoals werd aangetoond door z’n effekt op de replicatie van PBMCs [perifeer bloed mononucleaire cellen; type witte bloedcellen] en de aanmaak van meerdere verschillende pro-inflammatoire cytokinen – inclusief IL-1b, TNF-a, IL-6, IL-8 en IL-10. We hebben ook aangetoond dat het EBV dUTPase immune ontregeling en ziekte-gedrag bij muizen kan induceren. We hypothiseren dat de immune ontregeling geïnduceerd door EBV-gecodeerd dUTPase (en misschien nog te identificeren andere herpesvirus-gecodeerde proteïnen) een rol spelen in de pathofysiologie van EBV-geassocieerde ziekte. De beschikbaarheid van deze EBV vroege proteïnen om een antilichaam-respons te induceren, zou het resultaat kunnen zijn van de lyse van cellen waarin het latent EBV-genoom volledig wordt gereaktiveerd. Het is ook mogelijk dat vroege proteïnen zoals het EBV-gecodeerd dUTPase kunnen vrijkomen uit cellen die abortieve reaktivatie ondergaan via exosomale release [afgifte via membraan-vesikels] of via apoptose van de geïnfekteerde cel. Of de vroege proteïnen gesynthetiseerd door andere herpesvirussen immune ontregeling kunnen induceren, moet worden onderzocht. De gegevens van onze studie [Glaser R, Litsky ML, Padgett DA, Baiocchic RA, Yang EV, et al. EBV-encoded dUTPase induces immune dysregulation: Implications for the pathophysiology of EBV-associated disease. Virology (2006) 346: 205-218] en deze van anderen, tonen echter dat ten minste enkele van de viraal gecodeerde proteïnen wijzigingen kunnen veroorzaken in zowel humorale als cellulaire immuniteit, afgezien van rollen bij virus-replicatie/latentie.
In deze studie toonden we aan dat er een statistisch significante stijging is qua antilichaam-niveaus tegen EBV EA-D complex, EBV-gecodeerd dUTPase en EBV-encoded DNA-polymerase in herhaalde longitudinale serum-stalen verkregen van 6 Groep-A EBV-subgroep CVS-patiënten die werden bestudeerd gedurende een periode van 13-16 maanden en werden behandeld met valacyclovir, vergeleken met een controle-groep. Bijzonderlijk antilichamen tegen EBV-gecodeerd DNA-polymerase onderscheiden hier de EBV-subgroep CVS-patiënten van de patiënten uit de vergelijking-groep. De EBV-subgroep CVS-patiënten geïdentificeerd in deze studie vormen een afzonderlijke groep (op basis van laboratorium-testen) waarvan de identificatie voor het eerst mogelijk werd gemaakt via de ontwikkeling van een uniek diagnostisch panel, bij geselekteerde studie-patiënten. Andere eerdere CVS-studies hadden dit diagnostisch panel niet ter beschikking.
In een dubbel-blinde placebo-gecontroleerde studie hebben Fluge et al. [Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 rituximab in Chronic Fatigue Syndrome A Double-Blind and Placebo-Controlled Study. PLoS (2011) 6: 1-13] kortstondige klinische verbetering van CVS-symptomen bij in patiënten die voldeden aan de Fukuda/Carruthers criteria gerapporteerd; op basis van 2 intraveneuze infusen met het monoclonaal B-lymfocyten verminderend anti-CD20 antilichaam (500 mg/m2; toegediend met een tussentijd van 2 weken) Rituximab. Er werd een klinisch nut vastgesteld bij 10 van de 15 CVS-patiënten na de Rituximab-infusen. [Voorzichtigheid voor verregaande conclusies hieromtrent blijft echter geboden! De Noorse overheid schrapte financiering van studies hieromtrent…] Zoals aangegeven door Fluge et al. zou de verbetering van deze patiënten ten dele te wijten kunnen zijn door de eliminatie van B-lymfotrope virussen [met een voorkeur voor B-lymfocyten], wat onze eerdere studies ondersteunt alsook die door Kogelnik – die consistent zijn met abortieve lytische replicatie [J Clin Virol (2006) 37 Suppl 1: S33-38]. Strayer et. al. meldden ook verbetering qua inspanning-tolerantie en vermindering qua CVS-symptomen tijdens een (gerandomiseerde placebo-gecontroleerde) proef met rintatolimod [Ampligen of poly I:poly C12U, een experimenteel immunomodulerend medicijn ontwikkeld door Hemispherx Biopharma. Een adviserend experten-panel voor het Amerikaanse ‘Food & Drug Administration’ vond (Dec 2012) dat er onvoldoende bewijs is wat betreft doeltreffendheid en veiligheid, om Ampligen goed te keuren voor behandeling van CVS…] versus placebo (p = 0.04) [PLoS ONE (2012) 7: e31334]. Rintatolimod is een aktiverend ligand (dsRNA) voor TLR3, wat een eerste-lijn verdediging-mechanisme is bij de inductie van aangeboren immuniteit. EBERs – niet-polygeadenyleerd [kunnen niet worden vertaald naar eiwitten] en niet-coderend RNA dat tot expressie komt in cellen die latent geïnfekteerd zijn met EBV – bleken ook TLR3 [TLR = ‘Toll-like receptors’ = op het oppervlak van leukocyten voorkomende receptoren] te aktiveren. Zowel de studies door Fluge als Strayer zijn consistent met het herpesvirus’ CVS-paradigma dat door onze groep werd voorgesteld, en dit wordt ondersteund door de aanwezigheid van verhoogde serum antilichamen tegen EBV DNA-polymerase en EBV dUTPase zoals hier wordt gerapporteerd. CVS-patiënten hebben een verstoorde NK-cel funktie en aantallen. Deze NK-veranderingen kunnen ofwel primair genetisch zijn of te wijten aan herpesvirus abortieve lytische replicatie, zoals we beschrijven.
We merken op dat wijzelf en Natelson et. al. [J Med Virol (1994) 42: 42-46] gestegen serum antilichaam-titers tegen EBV DNA-polymerase hebben gerapporteerd bij sommige CVS-patiënten zonder de kritieke definitie van Groep-A EBV subroep CVS-individuen. Bij geen van deze eerdere studies werden CVS-patiënten behandeld met valacyclovir. Patiënten met Groep-A CVS met CMV of HHV6 reageren niet op valacyclovir. Ook Groep-B CVS-patiënten met co-infekties reageren niet op valacyclovir. Wat we opmerkelijk vinden bij het vergelijken van onze nieuwe gegevens met deze die we publiceerden in ons artikel uit 1988 [Jones JF, Williams M, Schooley RT, Robinson C, Glaser R. Antibodies to Epstein-Barr virus-specific DNase and DNA polymerase in the Chronic Fatigue Syndrome. Arch Intern Med (1988) 148: 1957-1960], is de samenhang van de antilichaam-patronen tegen de EBV-gecodeerde proteïnen met die in deze studie. Interessant is het feit dat er bewijs is dat CVS-patiënten een hoger risico op lymfomen [kanker van de lymfocyten] lopen. In een eerdere studie van ons laboratorium, betreffende CVS en EBV-gecodeerd DNAse en DNA-polymerase, kregen 3 op 6 bestudeerde CVS-patiënten met verhoogde anti-EBV-enzyme antilichaam-waarden fatale lymfomen. Een studie door Paul Levine et al. ondersteunt het verband [Levine PH, Pilkington D, Strickland P, Peterson D. Chronic Fatigue Syndrome and Cancer. Journal of Chronic Fatigue Syndrome (2000) 7: 29-38]. Een ander rapport bevestigde dat er een relatie is tussen CVS met kwaadaardige ziekten [Chang CM, Warren JL, Engels EA. Chronic Fatigue Syndrome and Subsequent Risk of Cancer Among Elderly US Adults. Cancer (2012) 118:5929-36]. De rol die EBV-gecodeerde enzymen spelen in de pathofysiologie van met EBV geassocieerde ziekte, inclusief CVS infektie, is een research-domein dat belangrijk kan zijn bij het ophelderen van de etiologie en behandeling van CVS en sommige lymfoïde tumoren.
M.E.(cvs)-wetenschap 
Plaats een reactie