M.E.(cvs)-wetenschap

juni 28, 2008

CVS: inflammatie, immuun-funktie en neuro-endocriene interakties

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 12:56 pm
Tags: , , ,

Wat volgt is een overzichtsartikel (geen origineel onderzoek maar een samenvatting van eerdere research door anderen) door Nancy Klimas, een amerikaanse immunologe en gerenommeerd CVS-specialist. Het stuk geeft aan waar volgens haar het voorbije jaar het meest vooruitgang naar de oorzaak van de aandoening is geboekt.

Bij intelligente lezing zal men begrijpen dat de ernst van een voorafgaande infektie voorspellend is voor langdurige vermoeidheid: “De ernst van de acute ziekte, eerder dan de ziekte-verwekker, is de kritieke determinant.” EBV is het best bestudeerd (expressie van genen en abnormaliteiten van de mitochondriale funktie) maar het is duidelijk dat NIET één enkel organisme voor de aandoening verantwoordelijk kan worden gesteld. Dé oorzaak van de ziekte ligt m.i. verder, nl. op subcellulair niveau. Ik denk dan ook niet dat het zo belangrijk is onderzoek te voeren naar/ opsporen van één of andere infektie in het bijzonder maar beter zich toe te spitsen op subcellulaire partikels en boodschapper-molekulen bij speciefieke cel-populaties en genetica/ expressie.

Het mag ook weer duidelijk zijn dat er verschillende subgroepen zijn onder CVS-patiënten (waarbij m.i. ‘echte’ M.E., Myalgische Encefalomyelitis, een subgroep is van CVS). Om consistente informatie uit onderzoek te krijgen is het dus noodzakelijk deze subgroepen beter te definiëren: een echte ‘merker’ bestaat tot op heden nog niet (is de consensus binnen de wetenschappelijke gemeenschap). Dure, niet-erkende testen hebben dus geen nut (tenzij ze door onderzoeksgroepen gratis worden aangeboden in het kader van deftig wetenschappelijk onderzoek).

Zoals professor Benjamin H. Natelson onlangs liet optekenen: “What’s needed is less talk and more federally financed, peer-reviewed research.” (met de nadruk op financiering, niet door bedrijven, maar door de maatschappij; en op ‘peer-review’). Het mag duidelijk zijn dat in de lage landen ’t biomedisch onderzoek naar ME(CVS) op deze manier nog niet ver staat…

Het is niet de bedoeling hier alle termen uit te leggen en/of een basis-cursus immunologie te geven. Vragen, commentaar, referenties, enz. via de gebruikelijke wegen…

Current Rheumatology Reports 2007; Vol. 9, #6, pp 482-487

Chronische Vermoeidheid Syndroom: inflammatie, immuun-funktie en neuro-endocriene interakties

Nancy G. Klimas, MD en Anne O’Brien Koneru, MSN

Nancy G. Klimas, M.D. Professor in de Geneeskunde, Fysiologie en de Microbiologie/Immunologie, is directeur van het Laboratorium voor Klinische Immunologie van de ‘Miller School of Medicine’. Zij is ook de directeur van de Kliniek voor Allergie en van de Immunologie-Kliniek. Dr. Klimas is Directeur van Onderzoek voor het Klinische Onderzoek van AIDS/HIV aan het Medisch Centrum voor Veteranen-zaken te Miami. Als leidinggevende op het gebied van CVS-onderzoek, is Dr. Klimas de huidige Voorzitter van de Internationale CVS Associatie. Dr. Klimas is de belangrijkste onderzoeker van het NIH Centrum voor Multidisciplinaire Studies naar de Pathofysiologie van CVS bij de Universiteit van Miami. Dr. Klimas is benoemd bij het CVS Coördinatie Comité.

Inleiding

Het Chronische Vermoeidheid Syndroom is een ziekte die wordt gekenmerkt door onverklaarde moeheid die 6 maanden of meer duurt. De aandoening verbetert niet met rust en gaat gepaard met minstens vier van acht kenmerkende zoals een pijnlijke keel, pijnlijke lymfadenopathie, verslechterd geheugen of concentratie, spierpijn, gewrichtspijn, niet-verkwikkende slaap, post-exertionele malaise en hoofdpijnen [1]. Een diagnose van CVS wordt gesteld door alle andere aandoeningen die gelijkaardige symptomen zouden veroorzaken uit te sluiten. De studie en het klinisch management van CVS worden gecompliceerd door het gebrek aan aanvaardde biomerkers of pathogenomische tekens voor de ziekte.

CVS wordt gekenmerkt door een multifactoriële pathogenese. Endocriene, neuro-endocriene, psycho-sociale en immunologische factoren bemiddelen de fysiologische reaktie op CVS en het verloop van de ziekte. Hoewel tot op heden geen consensus betreffende de pathofysiologie en de etiologie van CVS werd bereikt, ondersteunt een grote hoeveelheid research een verband tussen immuun-dysregulatie en CVS.

Een aantal symptomen van CVS zijn verbonden met ontstekingsprocessen (bv. lymfadenopathie, pijnlijke keel, spierpijn, gewrichtspijn), wat vele onderzoekers ertoe heeft gebracht om te stellen dat immuun-dysfunktie de ziekte veroorzaakt. Er werd gevonden dat CVS is geassocieerd met verhoogde immuun-aktivering en inflammatoire cytokine-niveaus, met subgroepen die virale reaktivering en verminderde cytotoxiciteit, wijzigingen in lymfocyten-funktie, aktivering en subgroep-distributies verttonen [2,3,4,5]. Bovendien heeft ons uitgebreid inzicht van de genomica van CVS het bewijsmateriaal versterkt dat de ziekte wortelt in een biologische pathogenese die cellulaire dysfunktie en interaktie tussen de fysiologische stress-respons en inflammatie impliceert. De vooruitgang in genetisch onderzoek heeft nieuwe wegen voor toekomstige studies van immuun-modulerende therapieën verstrekt.

Immuun-Aktivatie

Chronische immuun-aktivatie wordt al lang als een component van CVS gezien. In patiënten met CVS, lijken T-lymfocyten chronisch geaktiveerd te zijn. CD8-cellen in CVS-patiënten vertonen een verhoging in aktivatie-merkers (CD38, HLA-DR) en een vermindering in CD8 suppressor cellen. CD26-waarden, een ecto-enzyme waarvan geweten is dat het verhoogt bij cell-ak, zijn ook verhoogd in patiënten met CVS. CD26 is geassocieerd met adenosine-deaminase op T-cellen en speelt een kritieke rol in de immuun-respons. Abnormale expressie wordt ook gewoonlijk vastgesteld bij auto-immuun-ziekten, HIV-gerelateerde ziekte en kanker. Vergeleken met controles, vertonen CVS-patiënten ook significant verhoogde waarden van CD26+ lymphocyten [4].

Het evenwicht tussen de cel-gemedieerde of T-helper (Th) 1 immuun-respons en de humorale of Th2 immuun-respons is gestoord in CVS. Th1 funktioneert hoofdzakelijk door vernietiging van geïnfekteerde cellen, terwijl Th2 werkt door antilichaam-produktie. Verhoogde antilichaam-produktie draagt bij tot verhoging in immuun-complexen, verhoogde produktie van antinucleair antilichaam en het verhoogd voorkomen van allergieën bij CVS-patiënten [4]. Sommige researchers stellen dat als infekties kunnen leiden tot een afwijkende verschuiving en een Th2 dominante respons, dat dan misschien vaccins dezelfde reaktie kunnen veroorzaken, omdat immunisaties ontwikkeld worden om een persistente immuniteit tegen antigenen te induceren. Niettegenstaande verdere onderzoeken nodig zijn, geeft een recente studie bewijs dat vaccins niet leiden tot CVS-symptomen [6].

Funktionele Immuun-Defekten

Essentiële vrije vetzuren, zink-concentraties, T-cellen en inflammatie

In een serie of artikels [7-9] warden cellulaire concentraties aan verschillende mineralen en vetzuren gecorreleerd met immune-dysfunktie. De auteurs [7] documenteerden significant lagere serum-zink-concentraties in patiënten met CVS vergeleken met controles en vonden bewijs dat lage concentraties serum-zink gerelateerd zijn met verhoogde tekenen van inflammatie en defekten in de vroege T-cel aktivatie mechanismen. De resultaten van deze studie toonden een negatieve correlatie aan tussen serum-zink, de ernst van de CVS-symptomen en de subjectieve ervaring van infektie. Serum-zink was ook negatief gecorreleerd met verhogingen in de a2 eiwit-fractie. Concentraties aan serum-zink correleerden positief met vermindering van de expressie van een T-cel aktivatie-merker (CD69) op CD3 en CD8 T-cellen. Zink is een sterk anti-oxidant en de verlaagde concentraties bij CVS ondersteunen de bevindingen dat de ziekte gepaard gaat met een verhoogde oxidatieve stress [7].

Ze documenteerden ook een significante positieve relatie tussen verlaagde serum-zink-concentraties, de omega-3/omega-6 ratio en verlaagde mitogen-gestimuleerde CD69 expressie op CD3+, CD3+CD4+ en CD3+CD8+ T-cellen (indicatief voor een abnormale vroege T-cel aktivatie). Omega-3/omega-6 en eicosapentaeenzuur(EPA)/arachidonzuur ratios waren significant gereduceerd in patiënten met CVS, met een significante verhoging in omega-6 waarden. Verlaagde waarden van omega-3 of verhoogde waarden van omega-6 dragen bij tot inflammatie en mogelijks tot de CVS-symptomen [8].

In een latere studie van dezelfde groep [9] vond men in CVS-patiënten een immunoglobulin (Ig) M-gerelateerde immuun-respons gericht tegen verstoorde componenten van de lipiden-membranen, neven-produkten van lipiden-membranen elements, neven-produkten van lipiden-peroxidatie, S-farnesyl-L-cysteine en door stikstof-oxide gemodificeerde aminozuren. Deze neo-epitopen worden normaal niet gedetekteerd door het immuunsysteem maar lijken immunogeen te worden na oxidatieve en nitrosatieve schade. Deze studie vond een significante positieve correlatie tussen serum IgM-waarden gericht tegen vetzuren en de ernst van de ziekte [9].

De rol van lange-keten poly-onverzadigde vetzuren (PUFA) biosynthese in de pathofysiologie van CVS is een belangrijk onderzoeksdomein. Een groot deel van bewijs verbindt CVS met een een persistente virale infektie. Bijkomend bewijs suggereert dat een dergelijke infektie een rol kan spelen in het ongunstig veranderen van de struktuur en het funktioneren van het cel-membraan, en produktie van eicosanoiden door de biosynthese van PUFAs te beïnvloeden. In het licht van deze bevindingen, zou behandeling met lange-keten PUFAs een toekomstige belofte kunnen inhouden [10].

Oestrogeen en immuun-modulatie

Grans en medewerkers [11] toonden verlaagde gehaltes aan oestrogeen-receptor B mRNA aan in een groep patiënten met CVS. Oestrogen is een belangrijk steroïdhormoon dat een kritieke fysiologische rol speelt in verschillende processen inclusief sexuele ontwikkeling en de reproduktieve cyclus. Het voorkomen van CVS wordt twee tot vier keer hoger geschat bij vrouwen. Van een aantal auto-immuun-ziekten (bv. Reumatoïde Arthritis en Multiple Sclerose) die ook meer bij vrouwen voorkomen wordt aangenomen dat ze hormoon-gerelateerde pathogenese hebben. Oestrogen is een potentiële immuun-modulator die werkt door binding met de twee oestrogeen-receptoren, ERa en ERß. Deze twee receptoren hebben unieke en overlappende rollen. Grans en medewerkers [11] vonden dat onder een studie-groep van 30 patiënten met CVS lagere waarden van ERß mRNA voorkwamen bij patiënten die korter ziek waren. Deze resultaten moeten als preliminair worden beschouwd gezien het kleine aantal patiënten in deze studie. Niettemin zijn de rol van ERß wt eiwit-gehaltes en cellulaire effekten interessante kandidaten voor verdere studie.

Inflammatoire cytokines

Het sub-optimaal funktioneren van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as in CVS is goed gedocumenteerd [12,13]. Het minder funktioneren van de HPA-as kan leiden tot een overdreven stress-respons en een daaropvolgende bovenmatige afgifte van pro-inflammatoire cytokines. Langdurige stress verhoogt het gehalte aan glucocorticoiden en catecholamines, die na verloop van tijd de immuun-funktie onderdrukken.

Een recente studie onderzocht mogelijke immunologische veranderingen in ernstig vermoeide adolescente meisjes met symptomen gelijkaardig aan die van patiënten met CVS en met een symptoom-constellatie van ‘sickness-behaviour’ [‘griep-gevoel’: lusteloosheid, apathie, enz.] [14]. De immunologische veranderingen die werden onderzocht waren de concenraties aan mitogeen-geïnduceerde T-cel proliferatie en produktie van T-cel mitogeen- of lipopolysaccharide (LPS)- geïnduceerde pro- en anti-inflammatoire cytokinen. Onder de drie bestudeerde groepen (ernstig vermoeide adolescente meisjes, CVS-patiënten en niet-vermoeide individuen), rapporteerden de ernstig vermoeide deelnemers meer depressie, onrust, vermoeidheid, verminderde slaap-kwaliteit, lichamelijke en CVS-gerelateerde symptomen. Seizoensvariaties in cytokine en leukocyten-subgroep werden gezien bij de ernstige vermoeide individuen. Geen immunologische verschillen werden gezien tussen niet-vermoeide en vermoeide individuen. Niettemin vertoonden CVS-patiënten een specifiek immuun-profiel vergeleken met ernstige vermoeide en niet-vermoeide individuen. Deze patiënten vertoonden een verhoging van anti-inflammatoire cytokines (interleukine [IL]-10, verlaagde interferon (IFN)-γ/IL-10 ratio) en vermindering van pro-inflammatoire cytokines (IL-6, tumor necrosis factor-a).

Virale reaktivatie

Enkele van de meest robuste data die de link tussen immuune-deregulatie en CVS exploreren, werd verzameld door het onderzoeken van post-infektueuze toestanden. Sinds de ziekte eerst werd beschreven, zijn researchers geïnteresseerd in de mogelijke rol van gereaktiveerde virussen, in het bijzonder na de ontdekking van humaan herpes virus (HHV)-6 in een bloedstaal van een CVS-patient [15]. CVS heft dikwijls een acute post-virale aanvang en twee longitudinale studies zagen post-infektueuze chronische vermoeidheid na Epstein-Barr virus (EBV) infektie [5,16].

In een recent studie, toonden Hickie en medewerkers [5] dat CVS een redelijk veel voorkomend gevolg is verschillende types van virale and niet-virale infekties, waaronder EBV, Q-koorts en Ross River virus. De onderzoekers voerden een prospektieve observationele studie uit in een landelijk gehucht in Australië, deze bevestigde de aanwezigheid van een post-infektueus vermoeidheid sydroom verbonden met deze drie infekties. In een groep van 253 patiënten, ervaarden 12% een post-infektueuze vermoeidheid die aanwezig was 6 maanden na de acute infektie. De beste voorspeller voor langdurige vermoeidheid was de ernst van de acute infektie. Voorafgaande stemmingsstoornissen en andere mogelijke psychiatrische risico’s voorspelden het risico op langdurige vermoeidheid niet. Dit werk bevestigt de eerdere bevindingen dat de ernst van de acute ziekte, eerder dan de ziekte-verwekker, de kritieke determinant van het post-infektueus vermoeidheid sydroom bleek te zijn [16].

Chapenko en medewerkers [17] vonden recent een significant hoger voorkomen van persisterende/latente HHV-6 infekties en samen-voorkomende HHV-6 / HHV-7 infekties onder patiënten met CVS. De studie vergeleek waarden en karakteristieken van virale infektie gebruikmakend van ‘nested polymerase chain reaction’, restrictie-endonuclease analyse en flow-cytometrie [biotechnologische technieken om DNA, mutaties en cel-populaties aan te tonen] in 17 patiënten met CVS, 12 patiënten met onverklaarde chronische vermoeidheid en 20 gezonde controles. Researchers vonden aktieve HHV-6 en samen-voorkomende HHV-6 / HHV-7 infekties enkel bij CVS-patiënten, en deze infekties waren aanwezig bij 40% van degenen die werden getest. Voortgaand op deze bevindingen, concludeerden de researchers dat HHV-6 en HHV-7 mogelijks betrokken zijn in de pathogenese van of CVS en dat reaktivatie van beide virussen veranderingen kan veroorzaken in circulerende lymfocyten en de status van chronische immuun-aktivatie [17].

Petersen en medewerkers [18] publiceerden onlangs prevalentie-cijfers voor vermoeidheid na EBV-infektie. Hun studie vond een directe link tussen EBV-infektie en vermoeidheid, maar ook dat de mediane duur van de vermoeidheid 8 weeken was en de meerderheid van de patiënten herstelden binnen 1 jaar. Alleen één op de 10 bestudeerde patiënten had een bijkomende vermoeidheid. Gebaseerd op deze bevindingen, concludeerden de auteurs dat acute vermoeidheid na EBV-infektie en CVS mogelijks enkele risico-factoren delen maar meest waarschijnlijk hebben ze niet dezelfde etiologie [18].

Enterovirale infekties kunnen acute ademhalings- en gastro-intestinale infekties veroorzaken met tropisme voor het hart, spieren en het centraal zenuwstelsel. Enterovirussen werden geëvaluaeerd in verscheidene studies, met vroege gegevens van de onderzoeksgroep van Prof. Gow [19] die initieel spier-infektie suggereerden; niettemin heeft dezelfde groep bij latere studies geen verhoogde waarden kunnen vinden dan die in controles. Maes [20] vond verhoogde serum-waarden aan IgA en IgM tegen de LPS van gram-negatieve Enterobacteria in een groep CVS-patiënten, wat verhoogde darm-permeabiliteit en een anti-LPS immuun-respons aangeeft. Researchers merkten op dat de intestinale barrière zou kunnen zijn verzwakt door factoren waarvan is aangetoond dat ze CVS triggeren: psychologische stress, zware inspanning, allergieën, operaties en trauma. Diezelfde factoren kunnen mogelijks inflammatie, immuun-aktivatie en oxidatieve stress induceren. Inflammatie kan dan de permeabiliteit van de gastro-intestinale barrière vermeerderen en ze suggereerden dat dit tot auto-immuniteit of verhoogde inflammatie zou kunnen leiden bij patënten met een bestaand vermoeidheid-syndroom. Gebaseerd op deze bevindingen, suggereerden de auteurs dat patiënten met CVS en andere vormen van chronische vermoeidheid zouden moeten worden onderzocht naar de aanwezigheid van verhoogde darm-permeabiliteit door de IgA/IgM tegen de LPS van gram-negatieve bakterieën te meten. De auteurs beveelden ook sommige anti-oxidantia aan om patiënten met vermeerderde darm-permeabiliteit te behandelen[20].

Een recente studie evalueerde de aanwezigheid van chronische enterovirus-infekties in patiënten met CVS die chronische gastro-intestinale klachten hebben [21]. In die studie nam men maag-biopten bij 165 patiënten met CVS; 82% testten positief voor de aanwezigheid van of viraal kapsel eiwit 1 in pariëtale cellen, tegenover bij 20% van de controles. Bovendien werden enterovirus RNA en niet-cytopathische virussen ook gedetekteerd in een subgroep van geteste personen. Voortgaand op deze resultaten, concludeerden de onderzoekers dat een significante groep van CVS-patiënten mogelijks een chronische, niet-cytolytische, mogelijks verspreide enterovirale infektie hebben, die zou kunnen worden gediagnosticeerd door middel van een maag-biopt. De onderzoekers merkten een tropisme met hersenen en spieren op en suggereerden dat de neuro-inflammatie die wordt gezien in beeldvormingsstudies bij een subgroep van CVS-patiënten zou kunnen resulteren uit enterovirale infektie.

Genomica en Proteomica

Gen-expressie gegevens uit ‘micro-array’ onderzoek is een zeer produktief hulpmiddel geworden bij het beter begrijpen van CVS-research. Een aantal research-studies ondersteund door het amerikaanse ‘Centres for Disease Control and Prevention’ heft geleid tot een serie van 14 artikels gepubliceerd in een daartoe gewijd nummer van ‘Pharmacogenomics’ in april 2006. Deze publikaties waren het resultaat van een multidisciplinaire onderneming door een internationaal kader van 20 molekulair-biologen, epidemiologen, wiskundigen, ingenieurs en andere wetenschappers, die onafhankelijk genomische, laboratorium- en klinische gegevens, afkomstig van 227 studie-deelnemers, analyseerden. Tijdens een 2 dagen durend hospital-verblijf, ondergingen de studie-deelnemers een uitgebreide batterij testen, waaronder metingen van de cognitieve funkties, slaap-fysiologie, funktie van het autonoom zenuwstelsel, bloed-analyses en de sequentie-bepaling en expressie van meer dan 20.000 genen. Mitochondriale en ion-kanaal regulerende genen bleken ontregeld. Micro-array gegevens toonden ook een aanzwengeling van pro-inflammatoire cytokine-mechanismen aan en subgroep-analyses verbonden verschillende patronen van endocriene, immune en metabole ontregeling die maar liefst zes subroepen van CVS blootlegden. Hoewel de onderzoekers geen definitieve genetische merker konden identifiëren, waren ze toch in staat om met behulp van 28 ‘single nucleotide polymorphisms’ [verschillen in DNA-sequentie] met 76% accuraatheid te voorspellen of een individu al dan niet CVS had.

Deze onderzoekers vonden ook dat patiënten met CVS en controle-patiënten verschillende niveaus aan gen-expressie voor genen aangaande de HPA-as en het sympathisch zenuwstelsel vertoonden. Genen die de fysiologische respons regelen op chemische boodschappers, zoals hormonen die worden afgegeven als onderdeel van een normale stress-respons, waren veranderd in de CVS-groep. Deze gegevens van gen-arrays en single nucleotide polymorfismes zijn consistent met de studies van Jerjes en medewerkers [22] en anderen die een verhoogde gevoeligheid van de HPA-as vaststelden als gevolg van negatieve feedback in CVS, zoals gedemonstreerd gebruikmakend van de prednisolon suppressie test. Abnormale stress-respons in patiënten met CVS en de link tussen de ontregeling van de immuun-funktie en abnormaliteiten in HPA-as aktiviteit werden onderzocht in verscheidene studies. Een andere studie, dit jaar gepubliceerdd door Rajeevan en medewerkers [23] identificeerde sequentie-variaties in het gen coderend voor de glucocorticoid receptor (NR3C1) in patiënten met CVS. NR3C1 is een belangrijke effector van de HPA-as. De studie demonstreerde dat NR3C1 een mogelijke mediator van CVS is en verder onderzoek naar de variaties in dit gebied kunnen ons inzicht over hoe CVS zich manifesteert vergroten [23].

Recente studies die gebruik maken van micro-array technologie hebben gesuggereerd Dat infektieuze agentia mogelijks CVS-symptomen triggeren en onderhouden. Een studie door by Vernon en medewerkers [24] vond bewijs voor mitochondriale dysfunktie in gevallen van of post-infektueuze vermoeidheid veroorzaakt door EBV. De onderzoekers vergeleken individuen met acute mononucleose die post-infektueuze vermoeidheid van langer dan 6 maanden ontwikkelden met HLA-gematchte individuen die genazen binnen 3 maand. De gen-expressie profielen van individuen met een post-infektueuze vermoeidheid van langer dan 6 maand verschilden van die van de controles. Zes genen waarvan is geweten dat ze worden geaktiveerd tijdens EBV-infektie vertoonden een verschillend patroon in de gevallen met post-infektueuze vermoeidheid. Van een aantal van deze genen met een verschillend expressie-patroon is bekend dat ze mitochondriale funkties, inclusief vetzuur-metabolisme en de cel-cyclus, beïnvloeden [24].

Immunologische Ontregeling en Behandel-modaliteiten

Immuun-deregulatie werd beschreven door meerdere groepen, met bewijs voor cellulaire dysfunktie en chronische immuun-aktivatie vermeld in vroege artikels over CVS [25,26]. Studies over de mechanismen van immuun-dysfunktie probeerden doelen voor immuun-therapieën te ontdekken. Research naar behandelingen die zich richten op de humorale immuun-respons en virale ladingen zijn belangrijke onderzoeksgebieden.

‘Natural killer’ cel en cytotoxische T-cel dysfunktie: gebruik van interferon-ß

‘Natural killer’ cellen zijn veelzijdige lymfocyten die – in gezonde individuen – geïnfecteerde cellen kunnen vernietigen. Patiënten met CVS hebben dikwijls gereduceerde ‘natural killer’ cel cytotoxische aktiviteit [27,28,29]. Maher en medewerkers [4] vonden dat the ‘natural killer’ cellen van patiënten met CVS had abnormaal lage concentraties perforine hebben, een stof die ‘natural killer’ cellen gebruiken om geïnfecteerde cellen te penetreren en cytotoxische granzymen te injekteren. Perforine speelt een kritieke rol in immuniteits-bewaking en immunomodulatie; daarom zou een daling in perforine-gehalte een rol kunnen spelen in de pathogenese van CVS. Deze studie was de eerste om cytotoxische T-cellen in CVS te bestuderen. De auteurs bezchrijven een vermindering van perforine- en granzyme-inhoud van de cytotoxische T-cellen net zoals die vastgesteld in ‘natural killer’ cellen. De klinische implikaties zijn consistent met een immuunsystem dat virale reaktivatie zou kunnen toelaten en moet ons ook bezorgd maken over tumor-bewaking.

Sommige researchers hebben voorgesteld dat ‘natural killer’ cel aktiviteit (NKCA) zou kunnen worden gebruikt als een immunologische subgroep-merker in CVS. Siegel en medewerkers [29] vonden dat in vergelijking met CVS-patiënten met normale NKCA, patiënten met lage NKCA meer cognitieve dysfunktie, meer stoornissen gedurende de dag en minder kracht rapporteerden. Deze patiënten scoreden ook lager bij objectieve metingen van de cognitieve funktie in vergelijking met patiënten met normale NKCA. Immunnmodulerende therapieën die de ‘natural killer’ cel en de cytotoxische T-cel funktie in het vizier hebben lijken redelijk [30].

Eén zo’n therapie werd voorgesteld door Kerr en medewerkers [30]. IFN-ß, een gelicenseerde behandeling voor Multiple Sclerose, zou hoop kunnen betekenen voor patiënten met CVS. Tot op heden zijn er echter geen proeven die de werkzaamheid van IFN-ß bij patiënten met CVS hebben getest maar de theoretische ondersteuning voor zo’n proef is overtuigend. Grotendeels zoals bij CVS wordt gedacht dat de pathogenese van vermoeidheid in Multiple Sclerose wordt gemedieerd door cytokinen. Van IFN-ß is geweten dat het de humorale immuun-respons en respons op virale infektie regelt. IFN-ß verhoogt de aktiviteit van ‘natural killer’ cellen en de expressie van humaan leukocyten klasse 1 antigenen terwijl het de expressie van humaan leukocyten klasse 2 antigenen blokkeert. Daarenboven kan het op een selektieve manier de expressioe verhinderen van of verscheidene genen betrokken in genomische studies bij patiënten met CVS. Gebaseerd op gen-expressie gegevens worden studies gepland om CVS-behandeling met IFN-ß te exploreren. Een klinische proef met IFN-ß wordt verwacht te starten in de St. George’s Universiteit in London.

Antivirale behandelingen

Op de ‘International Association of Chronic Fatigue Syndrome’ bijeenkomst in 2007, presenteerden onderzoekers twee fase-1 studies over valganciclovir bij CVS-patiënten met een gedocumenteerde HHV-6 of EBV infektie. Kogelnik en medewerkers [31] vonden bewijs van klinische verbetering in 20 van de 23 individuen met ‘acute onset’ CVS en hoge EBV en/of HHV-6 antilichaam-titers. Lerner en medewerkers [32] presenteerden data van een open-label fase-1 proef die EBV reaktivatie met aangetaste hart-funktie in zwaar-zieke CVS-patiënten ondersteunde. De studie, die een follow-up is op zijn eerder geubliceerde studie over 19 CVS-patiënten met abnormale beweeglijkheid van de hartwand, toonde een gunstige klinische respons voor de meeste van de 60 patiënten na 6 maanden valganciclovir oraal. Beide onderzoekers waarschuwden dat het medicijn een significant risico op beenmerg-onderdrukking en nier-toxiciteit inhoudt en fase-2 placebo-gecontroleerded studies zijn gestart.

In een open-label studie of folinezuur, rapporteerden auteurs een hoge incidentie van chronisch gereaktiveerde EBV-infektie vergezeld met B-cel immuun-deficiëntie in patiënten met CVS. Een beduidende proportie van deze patiënten ervaarden een uitgesproken verbetering van hun symptomen na behandeling met folinezuur [33].

Een retrospectieve studie die de respons van patiënten met CVS op azithromycine bekeek, vond dat 58 van de 99 deelnemers een vermindering in symptoom-ernst rapporteerden [34]. Degene die positief reageerden verbeterden tot een geschat maximum van 80% van hun waarde van voor de ziekte. Deze patiënten die op de behandeling reageerden, hadden lagere concentarties acetylcarnitine in hun plasma. De onderzoekers stellen dat de doeltreffendheid van azithromycine kan worden toebedeeld aan het modulerend effekt op de chronisch geaktiveerde immune glia-cellen in de hersenen of in het geaktivaeerd immuunsysteem van de in patiënten met CVS.

Besluiten

Een overvloed aan beschikbare studies bevestigt dat immuun-ontregeling een primair kenmerk van CVS is. Nieuwe research heeft verder klaarheid gebracht in ons begrip van de genomica van de ziekte, en de rol van virale infektie en reaktivatie in de pathogenese. Vooruitgang op dit gebied zou moeten resulteren in doelgerichte therapieën die ingrijpen op de immuun-funktie, HPA-as regulatie en persistente virale reaktivatie bij CVS-patiënten. Toekomstige research die deze belangrijke gebieden onderzoekt kan leiden tot veelbelovende nieuwe ontdekingen en opties voor het behandelen van CVS.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: