Biologisch karakter voor post-exertionele malaise versus G.O.T.

Natuurlijk zou het goed zijn als M.E.(cvs)-patiënten ten volle konden bewegen om hun conditie op peil te houden en symptomen te helpen terugdringen maar elders op deze paginas is reeds gebleken dat de oefen-programmas voorgeschreven door (o.a.) referentie-centra patiënten doet verslechteren. De discussie lijkt nu te verschuiven van ‘Berokkent GOT schade bij M.E.(cvs)?’ naar ‘Is GOT wel nuttig als het correct wordt gegeven?’. Hieronder een voorbeeld daarvan: van ‘pacen is beter’ (Kindlon en Goudsmit, die de opinie van patiënten-groepen verduidelijken), over Nijs’ onduidelijkheid (Is wat hij wil aanbieden wel ‘pacing’? Eerst pacen en dan toch GOT?), tot de aanhangers van de Wessely-school (die échte en onechte GOT claimen, en GOT vermommen/maskeren als ‘adaptive pacing therapy’)…

Aangezien de discussie over post-exertionele malaise en de, door sommige reseachers geclaimde en door anderen gecontesteerde, benefieten van GOT (bij CGT) blijft duren, zullen de nuances hopelijk één en ander verduidelijken (of ook weer niet?)… Nijs haalt een schat van bewijsmateriaal voor het biologische karakter van post-exertionele malaise aan die wij hier al eerder brachten (zie ook: ‘Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS’) maar dekt zich toch weer al in door te stellen dat stress ook de oorzaak kan zijn…

Het betreft ‘brieven aan de uitgever’ n.a.v. een commentaar van Clark LV, White PD (‘Prevention of symptom-exacerbations in Chronic Fatigue Syndrome’) op het artikel van Nijs (zie verder). White stelt daarin “GOT-programmas zijn ontworpen om de symptomen van patiënten met CVS niet te verergeren en er is geen wetenschappelijk bewijs dat goed gegeven GOT schade zou veroorzaken.” en ook “Er is geen bewijs dat GOT het immuunsysteem beschadigt.”…

Prof. White claimt blijkbaar (hieronder) dat een significant percentage van de mensen die deelnamen aan de AfME enquête geen fatsoenlijke GOT kregen… Toch blijft hij er bij: “GOT is veilig en efficiënt”. Blijkbaar is de benadering van de Wesseley/CGT-school dat als je verbetert, je CGT/GOT hebt gekregen; indien niet, dan deed de therapeut het verkeerd!? Hoe handig toch!

J Rehabil Med 42 2009

Tom Kindlon¹ en Ellen M. Goudsmit, PhD, CPsychol, FBPsS²

(1) ‘Irish M.E./CFS Association’ (‘Information Officer’; onbetaald vrijwilliger), Dublin, Republic of Ireland – (2) Geregistreerd Gezondheid Psycholoog, Teddington, UK

Gezien er geen formeel systeem is om nadelige reakties na niet-farmacologische interventie zoals graduele oefen therapie (GOT) voor Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.) te rapporteren, moeten andere gegevens-bronnen worden overwogen bij het evalueren van hun veiligheid. Clark & White gaven het aan: een grote bevraging [2.338 respondenten] uitgevoerd in 2001 door [de patiënten-steungroep] ‘Action for ME’ vond dat 50% van patiënten die GOT kregen zich slechter gingen voelen [www.afme.org.uk/res/img/resources/Severely%20Neglected.pdf]. Ze refereerden ook naar een daaropvolgende studie van dezelfde groep die suggereerde dat veel patiënten wellicht niet werden behandeld door ervaren therapeuten […] zoals bij alle bevragingen, werd de competentie van de therapeuten niet bepaald.

Een overzicht van alle, tot op heden uitgevoerde bevragingen ondersteunt niet enkel de opinie dat een significante proportie patiënten nadelige reakties op GOT ervaren maar ook dat het prematuur is deze toe te schrijven aan onervarenheid van de behandelaar of ontoereikende training. De resultaten bv. van een bevraging uitgevoerd door de ‘ME Association’ [patiënten-steungroep] toonde dat van de 906 individuen die GOT hadden gekregen, 33,1% zich “veel slechter” voelde en 23,4% beoordeelde zichzelf “een beetje slechter” [‘ME Essential’, lente 2009]. Zo ook onthulde een bevraging van patiënten die waren behandeld in de 3 jaar voordien, d.w.z. na de verfijning van het protocol zoals besproken door Clark & White, dat 34% van de 722 die GOT hadden geprobeerd, dat ze zichzelf als ‘slechter’ beschouwden [www.afme.org.uk/res/img/resources/Survey%20Summary%20Report%202008.pdf].

Zonder details over de training door de therapeut en hun getrouwheid aan het behandeling-handboek, kan men slechts speculeren over de factoren verbonden met een povere uitkomst. Nijs et al. [‘Response to letter to the editor by Lucy Clark and Peter D White’; J Rehabil Med 2008; 40: 883-884] bespraken enkele van de mogelijke redenen [“Clark & White ‘vergeten’ ook studies: bv. één die toonde dat verhoogde oxidatieve stress in respons op inspanning gerelateerd is met meer pijn na inspanning (Jammes Y, Steinberg JG, Mambrini O, Brégeon F, Delliaux S. Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. J Intern Med 2005; 257: 299-310.).”]. Er zijn echter bijkomende factoren die het overwegen waard zijn bij het evalueren van de uitwerking en veiligheid van GOT. Ten eerste: de resultaten van de enquête kunnen, ten minste gedeeltelijk, de ervaringen weerspiegelen van patiënten die werden behandeld in een klinische setting. Zoals werd aangetoond in studies over andere interventies, zijn de uitkomsten gedocumenteerd in de routine-praktijk mogelijks meer realistisch dan deze verkregen via gerandomiseerde gecontroleerde proeven. Ten tweede: veel patiënten zijn mogelijks, om verscheidene redenen (inclusief aanhoudende pathologie), niet in staat om graduele aktiviteit schemas te beëindigen. Black & McCully [‘Time-course of exercise-induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome’; Dyn Med 2005; 28; 4:10] gebruikten bv. een accelerometer om aktiviteit-niveaus te meten vóór, tijdens en na een 4 weken durende ‘training-periode’ consistent met GOT. Ze documenteerden een toename qua aktiviteit tussen 4 en 10 dagen, en dit was geassocieerd met hogere scores voor pijn en vermoeidheid. Het onvermogen om de vooropgestelde aktiviteit-niveaus aan te houden, werd ook opgemerkt door Friedberg [‘Does graded activity increase activity? A case-study of Chronic Fatigue Syndrome’; J Behav Ther Exp Psychiatry 2002; 33: 203-215], die de progressie volgde van één patient gedurende 26 GOT-sessies. Hij registreerde een daling van 10,6% qua gemiddelde wekelijkse stappen, wat hem er toe bracht te speculeren dat de subjectieve metingen qua verbetering mogelijks het resultaat zijn van aktiviteit-substitutie en een overéénkomstige vermindering qua ervaren stress.

Ten slotte: we waren verrast dat niemand White et al. als hij het heeft over het groeiend bewijs-materiaal voor abnormale metabole en immunologische reakties op inspanning bij subsets met CVS citeerde. [‘Immunological changes after both exercise and activity in Chronic Fatigue Syndrome: a pilot-study’; JCFS 2004; 12: 51-66] Hoewel hun staal klein was, vonden White et al. verhoogde concentraties van het pro-inflammatoir cytokine tumor necrose factor alfa 3 h en 3 dagen na inspanning. Daarenboven documenteerden ze verhoogde waarden van het anti-inflammatoir cytokine ‘transforming growth factor’ beta na normale inspanning. We zijn het daarom eens met Nijs et al., zowel als met andere researchers, dat GOT mogelijks niet geschikt is voor alle patiënten met CVS en dat pacing wellicht een nuttig, aanvaardbaar en veilig alternatief biedt [Nijs J, Paul L, Wallman K. Special report. Chronic Fatigue Syndrome: an approach to combining self-management with graded exercise to avoid exacerbations. J Rehabil Med 2008; 40; 241-247 * zie: ‘Oefenprogrammas ???’ /// Jason L, Benton M, Torres-Harding S, Muldowney K. The impact of energy-modulation on physical fucntioning and fatigue-severity among patients with M.E./CFS. Patient Educ Counsel 2009; 77: 237-241 * zie ‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)].

Antwoord 1 op Kindlon & Goudsmit

GRADUELE INSPANNING VOOR CHRONISVHE VERMOEIDHEID SYNDROOM: TE VROEG OM MELDINGEN VAN NADELIGE REAKTIES AF TE WIJZEN

Lucy V. Clark, PhD en Peter D. White, MD

Barts en de ‘London School of Medicine & Dentistry’, ‘Queen Mary University of London’, ‘Wolfson Institute of Preventive Medicine’, PACE Trial Office, London, UK

De richtlijnen van het brits ‘National Institute for Clinical Excellence’ (NICE) [zie ‘Bezorgdheid over Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) en Graduele Oefen Therapie (GOT)’] betreffende het management van CVS/M.E. beveelt aan dat we zouden moeten “cognitieve gedrag therapie (CGT) en/of GOT aanbieden aan mensen met milde of gematigde CVS/M.E., en dit aan hen die er voor kiezen, omdat dit de interventies zijn waarvoor er het duidelijkst research-bewijs van voordeel is”. De volledige richtlijnen stellen verder dat “niet-succesvolle algemene oefen-programmas, misschien onafhankelijk die door de patient werden ondernomen of na kort advies door professionals die onvoldoende getraind zijn qua gebruik van GOT, dikwijls worden aangevat op een hoog, onuitvoerbaar niveau, met een ongepast snelle progressie of zonder adequate professionele supervisie of ondersteuning. Een ongestruktureerd en slecht gemonitord of vooruitgaand oefen-programma kan significante verslechtering van de symptomen veroorzaken, en kan aantoonbaar CFS/M.E. slechter maken”.

Deze opinie komt overéén met de bevraging door de patiënten-steungroep die poogde de tegenstrijdigheid tussen gepubliceerde research en enquêtes bij leden van patiënten-groepen te verklaren qua nadelige effekten van GOT. “Als zij die GOT hadden gekregen in de voorbije 3 jaar diepgaander werd onderzocht, bleek een groot deel feitelijk nooit GOT zoals gerapporteerd in research-studies te hebben gekregen… Dit lijkt aan te tonen dat buiten de belangrijke M.E.-centra, wie het doet en met welke standaard een loterij is. Dit suggereert dat de kwestie wellicht niet de waarde van GOT is maar wel welk type en de kwaliteit van de therapeut. [Zijn de abominabele resultaten van de Belgische referentiecentra dan ook te wijten aan slecht-gevormde therapeuten?] Dit zou zeker het bewijsmateriaal ondersteunen dat werd gegeven in het ‘Chief Medical Officer’s (CMO) Report’ en, als het waar blijkt, zou kunnen verklaren waarom geen nadeel wordt gevonden via research-proeven (uitgevoerd in de beste centra) maar wel via bevragingen naar de ervaringen van mensen – weinigen hadden toegang gehad to de beste centra.”.

Elke effektieve medische interventie die op een onjuiste manier wordt gegeven, kan schade berokkenen. We geloven dat de kwestie hier niet de veiligheid van GOT is maar de goede uitvoering en de beschikbaarheid. De NICE richtlijnen geven een uitstekende beschrijving van hoe GOT veilig en op een effektieve manier uit te voeren. [Voor een kritiek, zie ‘Bezorgdheid over Cognitieve Gedrag Therapie (CGT) en Graduele Oefen Therapie (GOT)’]

Wat betreft onze eigen piloot-studie die suggereert dat acute aërobe inspanning (niet GOT) geassocieerd kan zijn met gestegen concentraties aan bepaalde cytokinen: we hebben daarover studie lopen… [Trekken ze hier hun eigen conclusies in twijfel?]

Tenslotte: de PACE proef [White PD, Sharpe MC, Chalder T, DeCesare JC, Walwyn R; on behalf of the PACE trial group. Protocol for the PACE trial: a randomised controlled trial of adaptive pacing, cognitive behaviour therapy and graded exercise, as supplements to standardized specialist medical care versus standardised specialist medical care alone for patients with the Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis or Encephalopathy. BMC Neurol 2007; 7: 6] is de grootste proef ooit naar GOT voor patiënten met CFS/M.E. en ‘adaptive pacing therapy’ is één van de vergelijking-behandelingen [APT is niet hetzelfde als ‘pacing’; PACE staat voor “Pacing, Activity and Cognitive behaviour therapy; a randomised Evaluation”.] […]

Antwoord 2 op Kindlon & Goudsmit:

NIEUWE INZICHTEN IN POST-EXERTIONELE MALAISE BIJ PATIËNTEN MET MYALGISCHE ENCEFALOMYELITIS/ CHRONISCHE VERMOEIDHEID SYNDROOM

Jo Nijs, PhD^1,2,3, Lorna Paul, PhD⁴ en Karen Wallman, PhD⁵

(1) Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussel, (2) Division of Musculoskeletal Physiotherapy, Department of Health Care Sciences, University College, Antwerp, (3) Department of Rehabilitation and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Belgium, (4) Nursing and Health Care, Faculty of Medicine, University of Glasgow, UK en (5) Human Movement & Exercise Science, University of Western Australia

We zijn zeer verheugd met deze discussie volgend op de publicatie van ons artikel in ‘Journal of Rehabilitation Medicine’. Het voornaamste doel van dat rapport was het aanmoedigen van klinici om behandel-strategieën te plannen die rekening houden met de biologische zowel als de psychologische aspekten van CVS/M.E., met bijzondere nadruk op post-exertionele malaise als een uniek kenmerk van de ziekte. Kindlon & Goudsmit hebben correct op gewezen het klinisch belang van studies die het biologisch karakter van post-exertionele malaise bij patiënten met CVS/M.E. onderzoeken. Ze brachten terecht de interessante preliminaire gegevens gerapporteerd door White et al. onder de aandacht van de lezers. In overéénstemming met die studie leverden een aantal research-rapporten meer consistent bewijsmateriaal ten voordele van een biologische aard voor post-exertionele malaise bij patiënten met CVS/M.E., dat op zijn beurt het gebruik van specifieke revalidatie-strategieën [Welke dat zijn wordt hier blijkbaar weer in het midden gelaten…] die rekening houden met deze anomalieën ondersteunt. We vatten deze nieuwe en dwingende bevindingen hier samen. [Zie ook eerder op deze paginas.]

Ten eerste: de eerdere bevindingen aangaande complement-aktivatie in respons op inspanning bij patiënten met CVS/M.E. [Sorensen B, Streib JE, Strand M, Make B, Giclas PC, Fleshner M, Jones JF. Complement-activation in a model of Chronic Fatigue Syndrome. J Allergy Clin Immunol 2003; 12: 397-403 * zie ook ‘Complement-aktivatie na Inspanning bij CVS’] werden uitgebreid via een studie die gebruik maakt van kwantitatieve ‘reverse transcriptional polymerase chain reaction’ (PCR) om differentiële expressie te onderzoeken van genen van het klassieke en lectine- mechanisme in perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMCs) [Sorensen B, Jones JF, Vernon SD, Rajeevan MS. Transcriptional control of complement-activation in an exercise model of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med 2009; 15: 34-42]. De gegevens geven verhoogde expressie van het lectine-mechanisme (C4 en mannan-bindend lectine serine protease 2) in PBMCs van CVS/M.E.-patiënten aan in respons op sub-maximale inspanning, resulterend in een significante stijging van C4a afbraak-produkten. Deze bevindingen suggereren dat de post-exercitionele stijging van complement-C4a afbraak-produkt een mogelijke merker voor post-exertionele malaise bij CVS/M.E. vertegenwoordigt.

Ten tweede: een andere gen-expressie studie benadrukte het belang van pijn in respons op inspanning bij patiënten met CVS/M.E. (18). ‘Real-time quantitative PCR’ werd gebruikt om gen-expressie te bestuderen in leukocyten vóór en na sub-maximale inspanning bij 19 patiënten met with CVS/M.E. (een meerderheid voldeed ook aan de criteria voor fibromyalgie) en 16 gezonde controle-individuen. Bij rust werden geen verschillen qua gen-expressie geobserveerd. In respons op inspanning bleken echter uitgesproken verschillen qua gen-expressie tussen de 2 groepen. In de CVS/M.E.-groep, was het mRNA van genen die stijgingen kunnen detekteren in door spieren geproduceerde metabolieten, genen belangrijk voor processen van het sympathisch zenuwstelsel en immuun-funktie genen verhoogd [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune-genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain 2009; 10: 1099-1112 * zie ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’]. Dergelijke veranderingen kwamen niet voor bij de controle-groep. Bij de CVS/M.E.-patiënten waren de geobserveerde verhogingen qua gen-expressie gecorreleerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid en pijn.

Ten derde: in een interessante studie door Robinson et al. [Robinson M, Gray SR, Watson MS, Kennedy G, Hill A, Belch JJF et al. Plasma IL-6, its soluble receptors and F2-isoprostanes at rest and during exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Scand J Med Sci Sports 2009; 13: 1-9 * zie ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning’], werden 6 mannelijke patiënten met CVS/M.E. en 6 gezonde controles bestudeerd tot 24 h na inspanning. […] F2-isoprostanen, een belangrijke merker voor oxidatieve stress, waren verhoogd in de CVS/M.E.-groep gedurende gans de studie (vóór, onmiddellijk na en and 24 h na inspanning). F2-isoprostanen stegen in respons op inspanning in beide groepen […] [“De bevindingen ondersteunen de stelling dat het grootste deel van het probleem met inspanning voorkomt in de herstel-periode.”].

Ten slotte vergeleek een piloot-studie cerebrale oxygenatie tijdens een maximale inspanning-test bij 6 CVS/M.E.-patiënten en 8 gezonde controle-individuen [Neary JP, Roberts ADW, Leavins N, Harrison MF, Croll JC, Sexsmith JR. Pre-frontal cortex oxygenation during incremental exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol Funct Imaging 2008; 28: 364-372 * zie ‘Verminderde zuurstof-voorziening in de hersenen tijdens inspanning’]. Nabij-infrarood spectrofotometrie werd gebruikt om de cerebrale oxygenatie te monitoren tijdens inspanning. Er werd een groot verschil tussen de groepen geobserveerd: patiënten met CVS/M.E. vertoonden gecompromiteerde bloeddoorstroming en minder zuurstof-transport en -verbruik door de hersenen tijdens inspanning. De auteurs linkten deze observaties met de vroege aanvang van centrale vermoeidheid tijdens inspanning in de CVS/M.E.-groep.

Tot besluit: er is steeds meer bewijsmateriaal voor een biologische aard van de post-exertionele malaise bij patiënten met CVS/M.E. Hoewel de studies die hier werden samangevat, belangrijke nieuwe bevindingen leveren, belet de manier waarop ze zijn ontworpen dat een definitieve (oorzakelijke) conclusie kan worden getrokken. Deze studies waren ontworpen als observationele gevallen-controles die veranderingen monitorden qua biologische variabelen van baseline tot na inspanning. Dit impliceert dat andere factoren, zoals de stress veroorzaakt door het deelnemen aan een studie of natuurlijke schommelingen ten dele voor de bevindingen verantwoordelijk zijn. Toekomstige gerandomiseerde, cross-over gecontroleerde studies die de inspanning-respons met andere experimentele condities vergelijken, zouden een licht op deze kwestie moeten schijnen. Maar toch gaan we akkoord met Kindlon & Goudsmit, en besluiten dat klinici die oefen-therapie gebruiken voor patiënten met CVS/M.E. de biologische natuur van post-exertionele malaise moeten in overweging nemen.

Post-exertionele malaise bij vrouwen met CVS

Onderzoekers van het lab dat het test-retest protocol als een betere beoordeling van CVS-gerelateerde invaliditeit zagen (zie ‘Dubbele fietstest’) en Dr Bateman, een klinicus met een uitgebreide CVS-praktijk (ook. mede-oprichter van OFFER – ‘Organization for Fatigue Education and Research’), hebben samen de controverse rond het al dan niet echt bestaan van post-exertionele malaise aangepakt. Hier wordt nog maar eens aangetoond dat inspanning wel degelijk de symptomen van CVS erger maakt!

Deze studie werd ondersteund door de ‘CFIDS Association of America’.

J Womens Health Volume 19, Number 2, 2010 [pre-print]

Postexertional Malaise in Women with Chronic Fatigue Syndrome

J. Mark VanNess, Ph.D., Staci R. Stevens, M.A., Lucinda Bateman, M.D., Travis L. Stiles, B.S. en Christopher R. Snell, Ph.D.

Pacific Fatigue Laboratory, University of the Pacific , Stockton, California

Samenvatting

Doelstelling: Post-exertionele malaise (PEM) is een definiërend kenmerk voor Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) dat enigszins controversieel blijft. Het doel van deze studie was de effekten van een inspanning op CVS-symptomen vanuit het perspektief van de patient te onderzoeken.

Methodes: Deze studie omvatte 25 vrouwelijke CVS-patiënten en 23 voor leeftijd gematchte sedentaire controles. Alle deelneemsters ondergingen een maximale cardiopulmonaire inspanning-test. De individuen vervolledigden een gezondheid- en welzijn-vragenlijst (SF-36) 7 dagen na inspanning. Ze gaven ook, ca. 7 dagen na de test, schriftelijk antwoord op open vragen met betrekking tot fysieke en cognitieve responsen op de test en herstel-duur. De SF-36 gegevens werden vergeleken gebruikmakend van multivariate analyses. Schriftelijke vragenlijst-antwoorden werden gebruikt om de herstel-tijd te bepalen alsook het aantal en type symptomen die werden ervaren.

Resultaten: De vragenlijsten toonden dat binnen 24 uur na de test, 85% controles volledig herstel aangaven, in tegenstelling tot 0 CVS-patiënten. De overblijvende 15% controles herstelde binnen 48 uur. In tegenstelling daarmee herstelde slechts 1 CVS-patient binnen 48 uur. De symptomen die werden gerapporteerd na de inspanning-test omvatten vermoeidheid, licht-hoofdigheid, spier-/gewricht-pijn, cognitieve dysfunktie, hoofdpijn, misselijkheid, fysieke zwakte, beven/instabiliteit, slapeloosheid en pijnlijke keel/klieren. Een significant multivariate effekt voor de SF-36 antwoorden (p < 0.001) wees op minder funktioneren bij de CVS-patiënten; wat het meest uitgesproken was voor items die het fysiek funktioneren meten.

Besluiten: De resultaten van deze studie suggereren dat PEM echt is én een invaliderende aandoening voor vrouwen met CVS en dat hun reakties op inspanning kenmerkend verschillend zijn van die van sedentaire controles.

Inleiding

[…]

Verergering van symptomen na lichamelijke inspanning is een veelgehoorde klacht bij mensen met CVS. Onder de verscheidene ziekte-toestanden geassocieerd met vermoeidheid, lijken toegenomen symptomatologie en malaise na inspanning uniek voor CVS en zijn ze definiërende kenmerken voor de ziekte. [Cook DB, Nagelkirk PR, Peckerman A, Poluri A, Mores J, Natelson BH. Exercise and cognitive performance in Chronic Fatigue Syndrome. Med Sci Sports Exerc 2005;37:1460-1467 /// Sorensen B, Streib, JE, Strand M et al. Complement-activation in a model of Chronic Fatigue Syndrome. J Allergy Clin Immunol 2003;112:397-403; zie ook: ‘Complement-aktivatie na Inspanning bij CVS’] De realiteit is dat veel personen met CVS ofwel zich blijven fysiek inspannen en lijden onder de gevolgen, ofwel alle types lichamelijke inspanning schuwen om daaropvolgend ongemak te vermijden. Ironisch is dat dit aktiviteit-vermijdend gedrag een cyclus van deconditionering kan precipiteren, waarbij hypokinetische effekten verder de problemen die manifest zijn bij CVS vergroten. [Rowbottom DG, Keast D, Green S, Kakulas B, Morton AR. The case-history of an elite ultra-endurance cyclist who developed Chronic Fatigue Syndrome. Med Sci Sports Exerc 1998;30:1345-1348] Bijgevolg worden de niveaus van invaliditeit bij mensen met CVS bestendigd tot op een slechter niveau dan bij andere types chronische ziekten. Door inspanning geïnduceerde symptomen en aktiviteit-vermijding bleken aanzienlijke barrières voor het integreren fysieke aktiviteit in revalidatie-programmas voor CVS-patiënten. Dit is bijzonder belangrijk gezien de wijdverspreide aanbeveling voor graduele inspanning therapie als behandeling voor CVS. [Nijs J, Paul L, Wallman K. Chronic Fatigue Syndrome: An approach combining self-management with graded exercise to avoid exacerbations. J Rehabil Med 2008;40;241-247; zie: ‘Oefenprogrammas ???’] Bijzondere overwegingen voor vrouwen omvatten ook de verstorende effekten van zwangerschap en bevalling, die het risico op herval verder verhogen. [Allen PR. Chronic Fatigue Syndrome: Implications for women and their healthcare-providers during the childbearing years. J Midwifery Womens Health 2008;53:289-301]

Post-exertionele malaise (PEM) wordt door vele CVS-patiënten ervaren, zelfs na minimale lichamelijke inspanning. Niettegenstaande wijdverbreide meldingen door patiënten, blijft dit symptoom een bron van enige controverse. De ervaringen van CVS-patiënten na inspanning zijn noch adequaat gedocumenteerd noch voldoende begrepen. De basis voor vermoeidheid bij CVS is ook het onderwerp van discussie; psychiatrische, persoonlijkheid-, psychosociale en pathofysiologische etiologieën werden allemaal voorgesteld. Een gerapporteerde inconsistentie tussen ervaren kracht-inspanning en energie-verbruik bij mensen met CVS heeft er toe geleid dat sommige researchers suggereren dat de vermoeidheid bij CVS slechts een artefact van verstoorde inspanning-percepties is, terwijl andere onderzoekers argumenteren voor een auto-immune pathogenese van CVS. Een alternatieve hypothese suggereert een combinatie van energie-tekorten met een metabole basis, centraal gemedieerde percepties van verhoogde inspanning en verminderde inspanning-tolerantie ten gevolge ontregeling van het stress-systeem, als oorsprong voor funktionele verslechtering en symptomatologie bij CVS. Het doel van deze studie was het verder exploreren van de effekten van fysieke inspanning op CVS-symptomen vanuit een ervaring-perspektief. Dit werd totstandgebracht via maximale inspanning testen als fysieke stressor, om de post-exertionele effekten tussen CVS-patiënten en controle-individuen te kunnen vergelijken.

De stress van een inspanning-test om een verergering van symptomen bij CVS-patiënten te induceren, werd reeds in een aantal studies aangewend. Dit paradigma wordt gebruikt omdat de ziekte-toestand van patiënten met CVS de neiging heeft om dramatisch te fluctueren. Het onderzoeken van patiënten in een verslechterde toestand laat meer homogeniteit en meer betekenisvolle vergelijkingen toe. Gezien de unieke immunologische respons en de differentieel tot expressie komende genen [Whistler T, Jones JF, Unger ER, Vernon SD. Exercise-responsive genes measured in peripheral blood of women with Chronic Fatigue Syndrome and matched control subjects. BMC Physiol 2005;5:5-14; zie: ‘Inspanning-responsieve genen bij CVS’] in respons op fysieke stress die werd gevonden in sommige CVS-subsets, zou een gedetailleerde karakterisering van individuele manifestaties van een waaier aan symptomen voor en na een maximale inspanning, en daaropvolgende stratificatie volgens gemeenschappelijkheden in symptoom-profiel een groot voordeel kunnen bieden voor toekomstig onderzoek door te controleren voor patient-heterogeniteit.

Een diepgaand onderzoek van PEM heeft het potentieel een krachtig instrument te zijn bij het onthullen van CVS-symptomatologie op zijn sterkst. Deze studie heeft tot doel de post-exertionele effekten bij vrouwen met CVS te karakteriseren vergeleken met gezonde gematchte sedentaire controles via het nakijken van potentiële correlaties bij symptomatisch verschillende en gelijkaardige patiënten, om mogelijke sub-klassificaties te bepalen voor gebruik bij toekomstige research.

Materialen en Methodes

De groepen omvatten 23 vrouwen met een bevestigde en strikte diagnose van CVS volgens de criteria vastgesteld door Fukuda et al. en 25 gezonde vrouwelijke controles, allen tussen 20 en 50 jaar oud. Alle deelneemsters werden gerecruteerd via een medische praktijk gespecialiseerd in de behandeling van vermoeidheid-ziekten. De onderzoekers sloten patiënten uit met medische aandoeningen die zouden kunnen interfereren met hun vermogen de graduele inspanning test uit te voeren. Bijkomend werden individuen uitgesloten op basis van het oordeel van de eerste onderzoeker betreffende de aanwezigheid van prominente psychologische of medische aandoeningen die de waarschijnlijkheid om de studie te beëindigen sterk zouden kunnen afremmen. Controles waren vereist te voldoen aan de criteria van de ‘American College of Sport Medicine’ betreffende een sedentaire levensstijl, t.t.z.: niet deelnemen aan een regelmatig oefen-programma en geen 30 minuten of meer matige lichamelijke aktiviteit op de meeste dagen van de week. […] De individuen werden ook gevraagd significante inspanning of oefening te vermijden ten minste 24 uur voor de test.

[…] De test-duur varieerde tussen 5 en 15 minuten […] Tot 7 dagen onmiddellijk na de inspanning-test, gaf elke patient dagelijks geschreven antwoorden op open vragen, peilend naar hoe ze zich voelden direct na de inspanning-test, hoe ze zich voelden de volgende dag en hoe lang het duurde voor ze van de test waren hersteld. Ze beantwoordden ook een vraag die was bedacht om hen een kans te geven symptomen te beschrijven die ze zouden hebben kunnen ervaren ten gevolge de test. Ten slotte voltooiden de individuen een meting van zelf-ervaren algemene gezondheid-toestand d.m.v. de ‘Short Form-36’ (SF-36). De SF-36 is een makkelijk beschikbaar instrument dat uitgebreid werd gevalideerd bij populaties met medische aandoeningen. Het is bedoeld om de volgende dimensies van gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit te bepalen: algemene gezondheid, fysiek funktioneren, sociaal funktioneren, mentale gezondheid, lichamelijke pijn en vitaliteit. […]

Patient-responsen werden geanalyseerd m.b.v. kwalitatieve én kwantitatieve methodes. Antwoorden op de open vragen werden gecategoriseerd en geteld om de incidentie van post-exertionele symptomen te tonen en aanwezige groep-verschillen te onthullen. […]

Resultaten

Er waren geen statistische verschillen qua leeftijd, lengte of gewicht tussen de CVS-groep en de controle-groep. […]

Vragen betreffende herstel

De tijd tot herstel van de inspanning-test was aanzienlijk verschillend tussen de twee groepen. Binnen 24 uur na de test gaf geen enkele van de CVS-patiënten volledig herstel aan, in tegenstelling tot 20 controles (87%). Na 2 dagen meldden alle controle-individuen volledige recovery, terwijl slechts 1 CVS-patient (4%) zich op dat moment hersteld voelde. Het opmerken waard: hoewel de ganse controle-groep herstelde binnen 2 dagen, rapporteerden 15 CVS-patiënten (60%) dat het ≥5 dagen duurde vooraleer ze volledig waren hersteld. Voor sommigen van hen voelde het dat ze zelfs na een volledige week niet volledig waren hersteld: “Ik voelde me het slechtst 2 dagen na de test. Een volle week na de test ben ik nog aan het herstellen.” In tegenstelling met de ervaring van de CVS-groep: van de 20 controles die volledig herstel binnen 24 uur aangaven, rapporteerden er 17 zelfs dat ze een verhoogd gevoel van welzijn voelden in vergelijking met vóór de test; wat ze direct toeschreven aan oefen-effekt na de test: “Een paar uur later, waren mijn benen nog moe maar ik voelde me uitstekend! Vol energie en klaar om er tegenaan te gaan.” “[Ik voelde me] fantastisch, normaal – klaar om nog wat meer inspanning te leveren.” Op geen enkel moment tijdens de 7 dagen na inspanning meldde ook maar één CVS-individu een vergelijkbaar voordeel van de inspanning te ondervinden.

Langdurige nadelige reakties op de inspanning waren courant bij de CVS-patiënten en grotendeels afwezig bij de controle-groep. […] Onmiddellijk na de test rapporteerden 19 CVS-patiënten (76%) vermoeidheid-symptomen, en slechts 11 van de controles (48%): “Ik voelde me lichamelijk moe.” De volgende dag meldden 17 CVS-patiënten (68%) dat ze nog steeds nadelige gevolgen voelden van de inspanning, in tegenstelling tot slechts 1 controle (4%): “Ik was zeer moe de volgende dag. Ik had het zeer moeilijk om nog maar uit bed te komen.” “[Ik voelde me] futloos, moest me neerleggen.” Ook rapporteerden 17 patiënten (68%) onmiddellijk na de test duizeligheid (“mijn hoofd tolde”) of “licht-hoofdigheid”, in tegenstelling tot slechts 5 (22%) uit de controle-groep: “Ik was zo draaierig en uitgeput dat het voelde alsof ik mezelf niet staande kon houden. Ik was erg misselijk en zag sterretjes.” CVS-patiënten én controles vertoonden een snel herstel van dez symptomen en bij slechts 6 CVS-individuen hield dit langer dan de eerste dag aan. Geen enkele van de controles ervaarde duizeligheid na de dag van de test.

Gelijkaardige vershillen tussen de groepen werden gezien de volgende dag betreffende pijn-symptomen: “irritatie” of “pijnen”. 15 CVS-patiënten (60%) rapporteerden dergelijke problemen, in tegenstelling tot slechts 6 controles (26%): “Het voelde alsof ik door een vrachtwagen was aangereden.”, “[Ik was] zeer zwak en pijn-gevoelig… De pijn was erg genoeg om me uit mijn slaap te houden.”, “[Ik had] pijnlijke spieren en gewrichten.”. De incidentie van pijn en gevoeligheid was hoger bij CVS maar het echte onderscheid is kennelijk de tijdsduur waarbij dit ongemak werd ervaren. Onmiddellijk na inspanning wezen 7 patiënten en 6 controles op pijn en onbehagen. Hoewel dit symptoom volledig verdween binnen 48 uur bij de controle-individuen, rapporteede een groter aantal patiënten in de CVS-groep een verhoging van hun pijn en ongemak: 7 patiënten op dag 1 en tot 14 op dag 2, en 15 patiënten ervaarden pijn en onbehagen tot zelfs op de dag 7 na inspanning.

De twee groepen verschilden ook wat betreft het ervaren van lichamelijke zwakte of instabiliteit onmiddellijk na de test. Dit werd gemeld door 16 patiënten (64%), in tegenstelling tot 5 controles (22%). De zwakte hield aan tot de volgende dag bij 10 patiënten (40%) maar bij slechts 1 controle (4%). Duidelijke verschillen tussen de groepen kunnen echter worden gezien qua ernst van de zwakte wanneer we de rapporteringen analyseren. De enige melding van zwakte door een controle stelde: “[Ik had] vermoeide benen als ik de trap opliep – anders OK.” In tegenstelling daarmee verklaarden CVS-patiënten: “Niet in staat te wandelen zonder hulp.” “[Ik] viel door spier-zwakte.” “[Ik voelde me] zeer zwak; het was moeilijk om rechtop te staan.”.

Een ander interessant verschil tussen de groepen was de melding van symptomen van cognitieve dysfunktie, bv. “hersen-mist” of “moeilijkheden bij het concentreren”. Problemen van deze aard werden niet gemeld door de controle-individuen, terwijl 12 patiënten (48%) deze problemen ervaarden: “Converseren was moeilijk.”, “Kan niet goed nadenken.”, “Mijn geest was niet fris.”, “Moeilijkheden met concentreren en geheugen.”. Gelijkaardig met de CVS-ervaring van pijn en ongemak, leek dit symptoom zich met verloop van tijd te ontwikkelen; slechts 7 patiënten rapporteerden onmiddellijke cognitieve problemen en 12 meldden problemen op dag 7. Bij de meldingen aangaande cognitieve dysfunktie opperden meerdere patiënten specifiek dat ze zich “emotioneel van streek” voelden en beschreven problemen qua neerslachtigheid, prikkelbaarheid en gebrek aan emotionele controle.

SF-36

Er werd een stapsgewijze analyse uitgevoerd om te bepalen of scores van de acht SF-36 sub-schalen konden differentiëren tussen CVS-patiënten en controles. […] Het gemiddelde voor CVS-patiënten van -4,212 suggereert dat, vergeleken met gezonde maar sedentaire controles (gemiddelde 4,412), ze minder vitaliteit en meer huis- en werk-gerelateerde stoornissen hadden. […]

Bespreking

De resultaten van deze studie suggereren dat voor een meerderheid van de CVS-patiënten, PEM een reëel en invaliderend symptoom-complex vertegenwoordigt i.p.v. de irrationele angsten die elders werden gehypothiseerd. Met 60% van de patiënten die >5 dagen nodig hebben om te herstellen van één enkele lichamelijke inspanning, is er sterk bewijs voor het argument dat CVS-patiënten abnormale, maar variabele, responsen op inspanning vertonen. Verscheidene gerapporteerde effekten waren inconsistent met wat normaal zou kunnen worden verwacht na inspanning tot uitputting van sedentaire en gedeconditioneerde vrouwen. Dit loopt parallel met andere autobiografische verslagen die verergering van symptomen na lichamelijke aktiviteit bij CFS-patiënten rapporteren. [Anderson J, Ferrans C. The quality of life of persons with Chronic Fatigue Syndrome. J Nerv Ment Dis 1997;185:359-367 /// Griffiths P. Valley of shadows: Journal entries. In: Munson P, ed. Stricken: Voices for the hidden epidemic of Chronic Fatigue Syndrome. New York: Haworth Press, 2000, 53-60 /// MacKenzie M, Dechene L, Friedberg F, Fontanetta R. Coping-reports for patients with long-term CFS. J CFS 1995;1:59-67] Oefen-programmas zullen CVS-patiënten enkel ten goede komen als ze kunnen worden geïmplementeerd zonder schadelijke effekten op de ziekte-pathofysiologie. De meerderheid van de patiënten in deze studie ervaarden een brede waaier aan symptomen, wat mogelijks op uitéénlopende pathologie wijst. Het is interessant te noteren dat ondanks patient-heterogeniteit, die dikwijls een vloek blijkt voor CVS-research, talrijke symptomen die werden gemeld in deze studie gedeeld werden door verscheidene deelneemsters. Hoewel de research-literatuur dubbelzinnig is, zijn er belangrijke gegevens die metabole anomalieën of autonome dysfunktie als bron voor verminderd funktioneel vermogen bij sommige CVS-patiënten impliceren. [bv. Fulle S, Mecocci P, Fano G et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol Med 2000;29:1252-1259 /// Lane RJ, Barrett MC, Taylor DJ, Kemp GJ, Lodi R. Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: Evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle. Neuromusc Dis 1998; 8:204-209] Eerder gerapporteerde bevindingen in dergelijke studies bleken echter moeilijk te reproduceren, aangezien patiënten-groepen dikwijls werden gekozen enkel en alleen gebaseerd op de uitsluiting-diagnose van CVS en dus mensen omvatten met uitéénlopende symptoom-profielen. Sub-klassificatie volgens symptomatologie is ook problematisch omwille van de aktiviteit-vermijding die CVS-patiënten hanteren die de ernst en frequentie van vele CVS-gerelaterede symptomen kan maskeren. Door gebruik te maken van gedetailleerde symptoom-karakterisering gedurende een significante observatie-periode na een maximale inspanning, zou men moeten komen tot een betere selektie van patiënten volgens gelijkaardige symptoom-profielen. Een dergelijke methodologie zou de reproduceerbaarheid van de talrijke nieuwe bevindingen binnen de CVS-research sterk kunnen vergemakkelijken. Vele van de controverses rond CVS, inclusief de discussie betreffende de aard en oorzaken van PEM, zijn te verklaren door het falen om voldoende na te denken over de mix aan gevallen en het ontoereikend controleren qua episodisch karakter van de ziekte. De resultaten van deze studie mogen dan misschien niet door te trekken zijn naar mannen met CVS, toch suggereert de beperkte research in dit gebied dat demografische, klinische en psychosociale factoren geen onderscheid maken tussen mannelijke en vrouwelijke CVS-patiënten.

De invaliderende effekten van inspanning die door deze patiënten worden ervaren, zijn moeilijk te bevatten als louter psychologische manifestaties; deze bewering wordt ondersteund door analyse van de responsen van de SF-36. Gemeenschappelijk met andere studies, vertoonden de CVS-patiënten in deze studie substantiële funktionele stoornissen over alle schalen van de SF-36. Dit was vooral duidelijk voor de schalen die werden gebruikt om het lichamelijk funktioneren te beoordelen. De scores voor schalen gebruikt om het emotioneel funcktioneren en mentale gezondheid te beoordelen waren minder ongelijk. Als SF-36 scores voor CVS-patiënten worden vergeleken met die van patiënten met depressie, vertonen de CVS-patiënten minder stoornissen qua mentale gezondheid maar veel meer stoornissen gerelateerd met lichamelijke gezondheid-problemen. De implicatie is dat verminderd funktioneren en invaliditeit bij CVS niet kan worden verklaard louter door psychiatrische factoren. Dit is consistent met percepties van patiënten over hun ziekte als zijnde lichamelijk en niet psychosomatisch van oorsprong.

De verschillende reakties op een inspanning tussen CVS-patiënten en controles in deze studie ondersteunen de notie van CVS als een ernstige invaliderende ziekte bestaande uit meerdere symptomen die worden verergerd door aktiviteit, die het lichamelijk funktioneren ernstig beperkt. De symptomen van en de verlengde herstel-periode ervaren door patiënten in deze studie zijn een grote stap op weg naar een verklaring voor aktiviteit-vermijding bij CVS, wat de nood om bijzonder goed na te denken bij het voorschrijven van oefening als therapie voor CVS-patiënten beklemtoont.



Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS

In de jaren ’80 wierp Dr. Les Simpson (een gepensioneerd medisch researcher uit Nieuw-Zeeland) zich n.a.v. de ‘Tapanui Flu’ (een M.E.(cvs) epidemie) op de (haemo)rheologie, de studie van de bloed-doorstroming, van deze aandoening. De slechte doorbloeding bij M.E.(cvs) zou kunnen worden veroorzaakt door problemen met de capillaire vaatjes en/of de vorm van de of rode bloed-cellen (erythrocyten)… Hij gelooft dat bloed-viscositeit en verminderde hoeveelheden capillair bloed de aandoening significant beïnvloeden. Terwijl vorm-veranderingen van rode bloed-cellen (erythtrocyten) ook bij gezonde mensen voorkomen, zegt Simpson dat het aandeel van de verschillende types rode bloed-cellen, alsook een lager capillaire diameter in subsets van patiënten een grote rol kunnen spelen bij het ondermijnen van behoorlijke bloed-verdeling. Hij publiceerde enkele artikels en suggereerde een behandeling maar zijn werk werd niet echt opgepikt door de internationale gemeenschap van M.E.(cvs)-researchers/-klinici. Wellicht wilden de onderzoekers van het artikel hieronder dit daarom nog es her-bekijken. Ze kwamen tot andere bevindingen (wellicht omdat Simpson’s vaststellingen werden gedaan in de acute fase van de ziekte) maar gelukkig combineerden ze dit met het verder exploreren van (ook eerdere meldingen over dysfunktie van) de NK-cellen bij een (jammer genoeg) kleine groep patiënten… De immunologische stoornissen (bij neutrofielen en vooral NK-cellen) bevestigen/verbreden eerder onderzoek en vergen duidelijk verdere research!

De ‘Respiratory burst’ (of ‘oxidative burst’) is de snelle afgifte van ROS, reaktieve zuurstof molekulen (superoxide-radikalen en waterstof-peroxide), door bepaalde types cellen. Gewoonlijk wordt de release van chemische stoffen door immuun-cellen (bv. neutrofielen en monocyten) bedoeld, die in contact komen met binnendringende bakterieën of schimmels. ‘Respiratory burst’ speelt een belangrijke rol in het immuunsysteem. Het is een cruciale reaktie in fagocyten (cel-‘opruimers’ of -‘opeters’ om de opgenomen ziekte-verwekkers af te breken. Ons aangeboren immuun-systeem verhoogt het zuurstof-verbruik van fagocyten door het enzyme NADPH-oxidase dat superoxide aanmaakt, dat tesamen met andere molekulen ‘vrije radikalen’ produceert die sterk anti-microbieel zijn maar ook schade aan het omringend weefsel en apoptose (‘geprogrammeerde cel-dood’) kunnen veroorzaken in andere immuun-cellen.

Menselijke NK (Natural Killer) -cellen kunnen worden onderverdeeld in een CD56(dim) subset en een CD56(bright) subset volgens funktionele en fenotypische verschillen. Kleuring van PMBCs met fluorescent-gemerkte antilichamen tegen CD16 en CD56 (celwand-antigenen) levert na scheiding d.m.v. FACS (fluorescentie-geaktiveerde cel-sortering) ongeveer 1 à 2% CD56^bright en CD16^- op; deze vertonen geen directe cytotoxiciteit maar hebben een hoog cytokine-produktie vermogen (vooral IFN-γ) en hebben dus een immuun-regulerende rol. In perifeer bloed domineren CD56(dim) NK-cellen, terwijl in lymfe-klieren CD56(bright) NK-cellen meer voorkomen.

Journal of Translational Medicine 2010, 8:1 [pre-publicatie]

Immune and hemorheological changes in Chronic Fatigue Syndrome

Ekua W Brenu^1,2 Donald R Staines^1,3, Oguz K Baskurt⁴, Kevin J Ashton², Sandra B Ramos², Rhys M Christy², Sonya M Marshall-Gradisnik^1,2

1 Faculty of Health Science and Medicine, Population Health and Neuroimmunology Unit, Bond University, Robina, Queensland, Australia

2 Faculty of Health Science and Medicine, Bond University, Robina, Queensland, Australia

3 Queensland Health, Gold Coast Population Health Unit, Southport, Gold Coast, Queensland, Australia

4 Department of Physiology, Akdeniz University Faculty of Medicine, Antalya, Turkey

Samenvatting

Achtergrond Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een multifactoriële aandoening die verscheidene fysiologische systemen treft, inclusief immuun- en neurologische systemen. Het immuunsysteem werd aanzienlijk onderzocht bij CVS, met dubbelzinnige resultaten echter. Er is weinig geweten over de rol of neutrofielen en ‘natural killer’ (NK) fenotypes in het patho-mechanisme van deze aandoening. Daarenboven werd de rol van erythrocyten-rheologische kenmerken bij CVS niet volledig opgehelderd. De doelstelling van deze huidige studie was gebreken in lymfocyten-funktie en erythrocyten-rheologie bij CVS-patiënten te bepalen.

Methodes Flow-cytometrische metingen werden uitgevoerd om de neutrofiel-funktie, aantallen lymfocyten, NK-fenotypes (CD56^dimCD16⁺ en CD56^brightCD16^-) en NK cytotoxische aktiviteit te onderzoeken. Erythrocyten-aggregatie [samen-klontering], -vervormbaarheid en fibrinogen [proteïne dat een belangrijke rol speelt bij de coagulatie (= bloedstolling)] -waarden werden ook bepaald.

Resultaten CVS-patiënten (n = 10) hadden significant gedaalde neutrofiel ‘respiratory burst’, NK cytotoxische aktiviteit en CD56^brightCD16^- NK-fenotypes in vergelijking met gezonde controles (n = 10). Haemo-rheologische kenmerken, aggregatie, vervormbaarheid en fibrinogeen, lymfocyten-aantallen en CD56^dimCD16⁺ NK-cellen waren echter gelijkaardig in beide groepen.

Besluit Immuun-dysfunktie kan een belangrijke bijdragende factor tot het mechanisme van CVS zijn, zoals aangegeven door de gedaalde neutrofiel ‘respiratory burst’, NK-cel aktiviteit en NK-fenotypes. Immuun-cel funktie en fenotypes zijn dus mogelijke diagnostische merkers voor CVS.

Achtergrond

[…]

Tot op heden blijven de exacte mechanismen van CVS ongrijpbaar; immuniteit-gebreken, in het bijzonder lymfocyten- funktie en -aantal, werden echter opgemerkt als een mogelijke factor. Belangrijk is dat consistente dalingen qua NK cytotoxische aktiviteit werden geobserveerd bij verschillende populaties CVS-patiënten [bv. Klimas N, Salvato F, Morgain R, Fletcher MA: Immunologic abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Microbiol 1990, 28:1403-1410 /// Ojo-Amaise EA, Conley EJ, Peters JB: Decreased natural killer cell activity is associated with severity of Chronic Fatigue Syndrome. Clin Infect Dis 1994, 18 (Suppl 1):157-159 /// Maher KJ, Klimas NG, Fletcher MA: Chronic Fatigue Syndrome is associated with diminished intracellular perforin. Clin Exp Immunol 2005, 142:505-511]. Enkele studies suggereerden dat bij deze dalingen qua NK-funktie lage waarden aan granzymes, perforine-proteïnen [Perforine - proteïne dat een gaatje boort in het membraan van te vernietigen cellen - wordt samen met granzymen - enzyme in de granulen van NK-cellen en cytotoxische T-cellen, in het bijzonder granzyme-B, afgegeven en vergemakkelijkt de passage van deze molekulen door het membraan van de doelwit-cel, om dan de apoptotische mechanismen van de caspasen te aktiveren; zie ook ‘CVS: inflammatie, immuun-funktie en neuro-endocriene interakties’] en verminderingen qua expressie van het granzyme-gen GZMA kunnen betrokken zijn. Hoewel NK-subsets in zeker mate werden onderzocht bij CVS [bv. Robertson MJ, Schacterle RS, Mackin GA, Wilson SN, Bloomingdale, Ritz J, Komaroff AL: Lymphocyte-subset differences in patients with Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis and major depression. Clin Exp Immunol 2005, 141:326-332], hebben deze bevindingen niet noodzakelijk de rol van CD56^brightCD16^negative (neg) NK en CD56^dimCD16^postive (pos) NK-fenotypes bij CVS opgehelderd. NK-cellen en hun subsets zijn belangrijk bij immuun-regulering en pathogeen-lyse. CD56^brightCD16^negative NK-cellen secreteren bij voorkeur hoge waarden cytokinen en hebben beperkte cytotoxische funktie terwijl CD56^dimCD16^postive NK-cellen hoofdzakelijk cytotoxisch zijn. Bovendien hebben fagocyten zoals neutrofielen weinig aandacht gekregen, slechts één enkele studie heeft blootgelegd dat neutrofielen bij CVS meer vatbaar zijn voor apoptose, dit werd benadrukt door het voorkomen van grote hoeveelheden TGF-β1 [Kennedy G, Spence V, Underwood C, Belch JJF: Increased neutrophil apoptosis in Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Pathol 2004, 57:891-893; zie ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’].

De multifactoriële en heterogene aard van CVS suggereert wijzigingen in andere bloed-indicatoren, zoals erythrocyten. Sommige CVS-patiënten vertonen veranderingen qua bloeddoorstroming, erythrocyten-rheologie en erythrocyten-morfologie [bv. Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH: Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood-flow. Clin Physiol Funct Imaging 2006, 26:83-86]. Abnormaal gevormde erythrocyten kunnen voorkomen als non-discocytisch [die niet de normale biconcave vorm hebben], stomatocytisch [stomatocyten = afwijkende rode bloed-cellen met een ovale, i.p.v. ronde, opheldering in het centrum] of beker-vormig [Simpson LO, Shand BI, Olds RJ: Blood-rheology and Myalgic Encephalomyelitis: a pilot-study. Pathol 1986, 18:190-192]. Daarnaast werden ook dalingen in erythrocyt-breedte en -massa, en veranderingen qua bloedplaatjes-aggregatie gedetekteerd bij sommige CVS-patiënten.

Plasma-proteïnen zoals fibrinogeen die de erythrocyten-rheologie beïnvloeden, zijn verhoogd bij sommige CVS-gevallen, en dit zou kunnen gerelateerd zijn met verstoorde coagulatie [Simpson LO, O’Neill DJ: Red blood-cell shape, symptoms and reportedly helpful treatments in Americans with Chronic Disorders. J Orthomol Med 2001, 16:157-165] Een verband tussen erythrocyten-aggregatie en fibrinogeen-waarden bij CVS is echter heden niet gekend. Wijzigingen qua erythrocyten-rheologie kunnen aanwezig zijn bij CVS. Deze observaties suggereren, hoewel ze wijzen op indirecte veranderingen in vervorming en aggregatie, de nood aan verder onderzoek om de mogelijke link tussen immuun-funktie en rheologie bij CVS te bevestigen.

De doelstelling van deze studie was dus immuun-funktie en rheologische eigenschappen van perifeer bloed cellen te bekijken. Deze studie onderzocht NK-abnormaliteiten bij CVS om deze van andere studies te bevestigen. NK-fenotypes, NK cytotoxische aktiviteit, neutrofiel-funktie, lymphocyt-aantallen, fibrinogeen-waarden en erythrocyt-rheologie werden gemeten bij CVS-patiënten. De CVS-data werden vergeleken met een voor leeftijd en geslacht gematchte groep gezonde vrijwilligers.

Materialen en methodes

Deelnemers

[…] De CVS-groep bestond uit 10 CVS-patiënten […] gekozen na het invullen van een vragenlijst op basis van de CDC 1994 CVS definitie; de duur van CVS was meer dan 5 jaar. […]

Lymfocyten-test

[…] d.m.v. fluorochroom-geonjugeerde monoclonale antilichamen […] fluorescentie-geaktiveerde cel-sorterining (FACS) […] lymfocyten-subsets CD3+/CD19 (B-cellen), CD3+ (T-cellen), CD3+/CD4+ (T-helper cellen), CD3+/CD8+ (T-cytotoxische cellen, T-suppressor), CD3-/CD16+/CD56+ (Natural Killer cellen).

Bepaling van NK-lymfocyten aktiviteit

[…] NK-cellen gelabeld met PKH-26 [fluorescente cel-membraan merker] […] K562 cell-lijn [leukemie-cellen die makkelijk worden gedood door NK-cellen] als doelwit-cellen […] Apoptose werd gemeten via flow-cytometrie, [biotechnologische techniek om cel-populaties aan te tonen] d.m.v. annexine [zie ook ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’] -antilichamen […].

Kwantificering van NK-fenotypes

[…] d.m.v. CD16 flow-cytometrie [zie inleiding].

Neutrofiel funktie test

[…] fagocyten-aktiviteit en ‘ respiratory burst’ gebruikmakend van de Phagotest en Phagoburst kit […] bepalen van fagocytose: incubatie van bloed-stalen met fluorochroom [fluorescerende kleurstof of stof die na omzetting resulteert in fluorescentie] -gemerkte geopsoniseerde [opsoniseren = het oppervlak van pathogenen bedekken met proteïnen, antilichamen/complement, zodat ze makkelijker kunnen opgenomen worden door fagocyten] E. coli [Escherichia coli, een bakterie die overvloedig aanwezig is in de darm] […]. Intracellulaire oxidatie met forbol 12-myristaat 13-acetaat [PMA; een krachtig promotor van de cel-deling], Dihydrohodamine [DHR; een fluorochroom] […] indicator voor neutrofiel ‘respiratory burst’ […].

Meting van of erythrocyt-aggregatie en fibrinogeen-concentratie

Erythrocyten-aggregatie d.m.v. aggregometer [toestel dat de samenklontering meet d.m.v. de verandering in elektrische ‘weerstand’ of licht-verstrooiing] […] twee metingen […] stilstaand (M0) en bij lage beweging (M1) […]. Fibrinogeen-bepaling […] plasma […].

Meting van de erythrocyten-vervormbaarheid

Bloed-stalen […] RheoScan-D ektacytometer […] binnen 6 uur na afname […]. [Laser-licht dat wordt verstrooid door erythrocyten onderworpen aan een zekere beweging, kan worden geanalyseerd om informatie te verkrijgen betreffende de veranderingen van cel-vorm tijdens het verschuiven in een vloeistof.]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

Verdeling van leukocyten-subsets

Het totaal aantal of circulerende leukocyten bij CVS-patiënten en controles was vergelijkbaar. Er was geen statistisch verschil qua percentages voor B (CD3-/CD19+), T (CD3+/CD19-), CD4+T (CD3+/Cd4+), CD8+T (CD3+/CD8+) and NK (CD3-/CD56+/CD16+) -lymfocyten. Ook het totaal aantal circulerende monocyten en granulocyten verschilde niet tussen de groepen.

Veranderde verdeling van NK-fenotypes

Het totaal aantal of NK-fenotypes, meer bepaald CD56^brightCD16^- en CD56^dimCD16⁺ NK-cellen, werd bepaald d.m.v. flow-cytometrie. CD56^brightCD16^- NK-lymfocyten waren significant verminderd (P<0.05) bij CVS-patiënten (4% ± 0,5) vergeleken met controles (10% ± 2,1). CD56^dimCD16⁺ verschilde statistisch niet […].

Gedaalde NK cytotoxische aktiviteit

NK cytotoxische aktiviteit werd gemeten via het bepalen van het vermogen van NK-lymfocyten […] om apoptose te induceren in K562-cellen. Het percentage lyse voor de gezonde indviduen en de CVS-patiënten was significant verschillend. NK cytotoxische aktiviteit was significant lager bij CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles (13,6% ± 5,1 en 34,3% ± 6.6, respectievelijk, P<0.05). […]

Gestoorde neutrofiel-funktie

Fagocytose door neutrofielen werd gemeten via flow-cytometrie gebruikmakend van de Phagotest kit, waar neutrofielen na fagocytose van FITC-gemerkte E. coli FITC-positief zijn. […] Fagocytose van E. coli was niet significant verschillend tussen CVS-patiënten (1.507 units ± 54) en gezonde individuen (1.471AU ± 85). Intracellulaire oxidatie, d.i. het vermogen van de neutrofielen om ‘reactive oxygen species’ te produceren na opname van E. coli, werd vastgesteld gebruikmakend van de Phagoburst kit. Bij de gezonde individuen […] is er een significant hogere hoeveelheid neutrofielen met intracellulaire oxidatie voor E. coli, terwijl bij de CVS-patiënten significant minder neutrofielen positief waren voor ‘oxidative burst’ na fagocytose van E. coli (P<0.05).

Erythrocyten-aggregatie en -vervormbaarheid

Erythrocyten-aggregatie op het einde van suspensie in autoloog plasma was niet significant verschillend bij M0 (stilstaand) én M1 (bij lage beweging). […] Hoewel plasma fibrinogeen-waarden uitgesproken hoger waren bij CVS-patiënten (3,59±0,38) vergeleken met gezonde individuen (2,95±1,11), bleek dit niet statistisch verschillend. Zo was er ook geen significante verandering qua vervormbaarheid tussen de groepen. […]

Bespreking

Het hoofddoel van deze studie was de immunologische en rheologische karakteristieken van vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen zoals Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) te bepalen. Dit is de eerste studie die significant veranderingen in NK-fenotypes bij CVS bevestigd, in het bijzonder dalingen qua CD56^brightCD16^- NK-cellen. Vergelijkbaar met ander bevindingen was NK cytotoxische aktiviteit ook verminderd. Deze studie heeft voor de eerste keer significante dalingen in neutrofiel ‘respiratory burst’ bij CVS-patiënten aangetoond. Het blijkt echter uit deze bevindingen dat CVS-patiënten normale aantallen lymfocyten en normale erythrocyt-rheologie, in het bijzonder aggregatie en vervormbaarheid, hebben; wat er misschien op wijst dat de symptomatologie van CVS geen afwijkingen qua erythrocyt-aktiviteit meebrengt. CVS kan mogelijks immuun-dysfunktie impliceren, waarbij de defekten lymfocyt-aktiviteiten en ander verwante immuun-molekulen kunnen aantasten.

NK-fenotypes bleken differentieel tot expressie te komen, zonder consistent subtype dat zou kunnen gewijzigd zijn qua expressie bij CVS [eerdere studies door verscheidene onderzoek-groepen]. Onze gegevens toonden significante dalingen qua CD56^brightCD16^- NK-cellen bij CVS-patiënten; dit kan gerelateerd zijn aan gestoorde chemotaxis [beweging van cellen als reaktie op een chemische prikkel]. CD56^brightCD16^- NK-cellen brengen bij voorkeur de chemokine-receptor 7 (CCR7) en hogere waarden van chemokine-receptor (CXCR) 3 tot expressie, in respons op chemokinen CCL19, CCL21 en CXCL10, CXCL11 respectievelijk [zie ook: ‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS’; chemokinen = chemotactische cytokinen; sommige chemokine-receptoren kunnen aan diverse pathogenen binden]. Deze chemokinen worden afgegeven door pathogenen en secundaire lymfoïde organen [lymfe-klieren/-knopen, milt, enz.; waar proliferatie en differentiatie plaatsvindt - primaire: waar de vorming van T- (thymus) en B-lymfocyten (beenmerg) uit stamcellen plaatsvindt], en laten de verplaatsing toe van CD56^brightCD16^- NK-cellen naar de epithelia, periferie en andere lymfoïde organen tijdens een inflammatoire respons. Verstoorde chemokine-receptoren kunnen dus mogelijks de migratie van deze subsets van NK-cellen aantasten. Data van gen-expressie studies bij CVS hebben gewezen op differentiële expressie van de chemokine-receptor CXCR4 [Kerr JR, Petty R, Burke B, Gough J, Fear D, Sinclair LI, Mattey Dl, Richards SC, Montgomery J, Baldwin DA, Kellam P, Harrison TJ, Griffin GE, Main J, Enlander D, Nutt DJ, Holgate ST: Gene expression subtypes in patients with Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis. J Infect Dis 2008, 197:1171-1184 * zie ‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS’], waarvan het proteïne CXCR4 tot expressie komt op beide subtypes van rustende NK-cellen. Aangezien geen significante veranderingen werden gezien qua aantal CD56^dimCD16⁺ NK-cellen tussen de groepen, is het aannemelijk dat een slechte chemokine-receptor funktie de CD56^brightCD16^- NK-cel migratie naar de periferie beïnvloedt. Interessant is dat geaktiveerde CD56^brightCD16^- NK-cellen ook de chemokines CXCL8, CCL4, CCL5 en CCL22 produceren. CXCL8 is vereist voor de migratie en recrutering van CD56^dimCD16⁺ NK-cellen. Veranderingen in hun expressie kunnen de recrutering van CD56^brightCD16^- NK-cellen beïnvloeden en de immuun-respons op pathogenen beperken met mogelijke stoornissen bij aktivatie van andere immuun-cellen tot gevolg.

NK-cellen zijn verantwoordelijk voor de produktie van de cytokinen interferon (IFN)-γ (NK-cellen zijn de voornaamste producenten), tumor necrose factor (TNF)-α, granulocyt macrofaag kolonie-stimulerende factor [GM-CSF; cytokine dat als een groeifactor voor witte bloed-cellen fungeert, stimuleert stamcellen tot vorming van granulocyten/monocyten], interleukine (IL)-10, IL-8 en IL-13; nodig voor de aktivatie en rijping van of macrofagen, dendritische cellen en T-cellen, en immunosuppressie. Afgifte van IFN-γ aktiveert het Fas-ligand cytotoxische mechanisme [Fas = trans-membraan proteïne van de TNF-familie, binding van het Fas-ligand met zijn receptor induceert apoptose; belangrijk bij de regulering van het immuunsysteem en de progressie van kanker] op NK-cellen dat een cascade van caspasen [eiwit-afbrekende enzymen, die een essentiële rol vervullen bij de apoptose] in gang zet die de doelwit-cellen effektief lyseren. TNF-α, eens geproduceerd door CD56^brightCD16^- NK-cellen, kan ofwel direct binden op TNF-α receptoren op de geïnfekteerde cel en apoptose van de doelwit-cel induceren, of TNF-gerelateerde apoptose-inducerend ligand [TRAIL; behoort tot de TNF-familie van cytokinen, induceert apoptose via dood-receptoren bij een brede waaier tumoren] initiëren op NK-cellen om zo caspase te aktiveren en cytotoxische aktiviteit te induceren. CD56^brightCD16^- NK-cellen zijn daarom belangrijk voor NK cytotoxische aktiviteit en er bestaat een correlatie tussen deze subtypes NK-cellen en NK cytotoxische aktiviteit.

Een verminderd aantal CD56^brightCD16^- NK-cellen werd ook geobserveerd bij patiënten met coronaire hart ziekte, allergische rhinitis en juveniele reumatoïde arthritis, in al deze gevallen was ook de NK cytotoxische aktiviteit gereduceerd. De daling qua cytotoxische aktiviteit werd verklaard door een vermindering van IFN-γ producerende CD56^brightCD16^- NK-cellen die leidden tot slechte cytotoxische aktivatie. Bijkomende veranderingen in de aanmaak van IFN-γ zijn geassocieerd met herhaalde infekties, produktie van adequate hoeveelheden IFN-γ tijdens initiële infektie zijn cruciaal voor bescherming tegen daaropvolgende infekties. Belangrijk is dat CD56^brightCD16^- NK-cellen kritiek zijn voor de vroege aangeboren en adaptieve immuun-respons aangezien ze meer proliferatief zijn en immuun-regulerende effekten op andere lymfocyten uitoefenen door de cytokinen en chemokinen die ze afgeven.

Neutrofielen zijn essentiële cellen van het aangeboren immuunsysteem. Ze werken hoofdzakelijk door het opslokken en lyseren van pathogenen via fagocytose en ‘respiratory burst’. Effektieve lyse gebeurt tijdens de ‘respiratory burst’, waar de oxidatie van super-peroxiden door NADPH resulteert in de aanmaak van een cascade van reaktieve zuurstof molekulen, die allen tesamen het pathogeen elimineren. Verminderingen qua neutrofiel-funktie wijzen op verstoorde immuun-funktie bij CVS. Tot hier toe heeft slechts één studie aangetoond dat neutrofielen bij CVS-patiënten zeer apoptotisch zijn, met een verhoogd TGF-β en TNFR1 [Kennedy et al.; zie eerder]. Vertraagde of beperkte apoptose correleert met een stijging qua ‘respiratory burst’; dus kan een situatie waarbij dalingen qua ‘ respiratory burst’ aanhouden mogelijks wijzen op verhogingen qua apoptotische neutrofielen. Dit verlengt mogelijks het leven van bakterieën en andere pathogenen in het lichaam, aangezien ze niet efficiënt worden gelyseerd omwille van de beperkte intracellulaire oxidatieve processen. Afnemende waarden van CD56^brightCD16^- NK-cellen kunnen de aanmaak beperken van TNFs, cytokinen die vereist zijn voor aktivatie van ‘respiratory burst’ in neutrofielen. TNF-α en GM-CSF, geproduceerd door CD56^brightCD16^- NK-cellen, zijn belangrijk voor de inductie van super-peroxide en het aldus aanzetten van de neutrofielen tot ‘ respiratory burst’.

Dalingen qua NK cytotoxische aktiviteit werden consistent gerapporteerd in eerder studies. Verminderde NK-aktiviteit kan gecorreleerd zijn met dalingen qua perforine- en granzyme-produktie en wijzigingen in granzyme (GZMA) gen-expressie [Saiki T, Kawai T, Morita K, Ohta M, Saito T, Rokutan K, Ban N: Identification of marker-genes for differential diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med 2008, 14:599-607]. Deze deficiënties in NK-aktiviteit kunnen de virale lading bij CVS doen stijgen. […]. Virussen kunnen mogelijk aspekten van de immuun-respons, zoals cytotoxische aktiviteit, wijzigen en zo hun overleving in bepaalde immuun-cellen bevorderen. NK-cel en neutrofiel-deficiënties bij CVS kunnen gerelateerd zijn met de aanwezigheid van auto-antilichamen. Enkele van deze auto-antilichamen, specifiek voor proteïnen die kunnen interageren met immuun-cellen, werden gedetekteerd in serum-stalen van CVS-patiënten; maar auto-antilichamen specifiek tegen receptoren die tot expressie komen op immuun-cellen of bij cellulaire lytische mechanismen werden echter nog niet gevonden.

Er was geen verandering qua in erythrocyten-vervormbaarheid of -aggregatie, hoewel andere studies wijzigingen qua erythrocyt-vorm bij CVS-patiënten hebben bevestigd, meer bepaald een verhoogd aantal stomatocyten [zie eerder] of lepotocyten [abnormaal dunne of afgeplatte rode bloed-cellen met weinig kleur]. Er bleek ook geen statistische significantie tussen de twee groepen. Wellicht komt dit door de heterogeniteit van CVS. Niettemin zijn observeerbare rheologische veranderingen misschien wel geassocieerd met de acute fase van CVS terwijl ze afwezig zijn tijdens de chronische stadia van de aandoening. Alle CVS-patiënten in deze studie zaten in de chronische fase. Erythrocyten-vervormbaarheid en -aggregatie zijn dus wellicht geen duidelijke merkers voor CVS.

Gezien de schaarste aan CD56^brightCD16^- NK-cellen bij CVS-patiënten in deze studie en hun rol bij immuun-regulering en -aktivatie, zouden gedaalde aantallen CD56^brightCD16^- NK-cellen belangrijk kunnen zijn bij het pathomechanisme van CVS, een aandoening waarvan werd aangetoond dat ze wordt gekenmerkt door verminderingen qua NK cytotoxische aktiviteit. Hoewel wijzigingen in NK-cel merkers eerden werden gerapporteerd, werd een mechanisme die aan de basis ligt van afnemende NK-cel merkers en fenotypes nog niet gevonden. Dergelijk mechanisme kan ook veranderingen op genomisch niveau impliceren die resulteren in deficiënte cytokine- en chemokine-receptor expressie. Bijvoorbeeld: er werden wijzigingen in RNA expressie-niveaus van CD56^brightCD16^- NK-cel receptoren aangetoond bij patiënten met Autisme Spectrum Stoornis, waar cytotoxische activiteit en NK-cel aantallen ook waren gedaald als NK-cellen werden gestimuleerd d.m.v. een pathogeen. Blootstelling aan pathogenen in aanwezigheid van differentiële expressie van bepaalde NK cytokine- en chemokine-receptor genen kan een afname qua CD56^brightCD16^- NK-cellen en NK cytotoxiciteit bij CVS triggeren.

De heterogeniteit en multifactoriële aard van CVS suggereert echter variaties in molekulaire wijzigingen en cellulaire mechanismen bij patiënten. Bepaalde cytokinen verhogen het cytotoxisch vermogen (IL-2) en de IFN-γ produktie (IL-12 en IL-18) van CD56^brightCD16^- NK-cellen, daarom zou een mogelijk mechanisme dat de aanmaak van deze cytokinen beperkt, de rol van CD56^brightCD16^- NK-cellen tijdens invasie van en lyse pathogenen ten nadele kunnen veranderen. Hoge waarden TFG-β veroorzaken ook een stijging qua neutrofiel-apoptose en dit gebeurt bij sommige gevallen met CVS. Ten slotte zouden virus-specifieke infekties nodig kunnen zijn voor NK-deficiënties bij CVS, gezien het feit dat het Humaan Immunodeficiëntie Virus type 1 Viraal Proteïne R (HIV-1 Vpr) TGF-β upreguleert en de produktie van IL-12 door macrofagen doet dalen, met een afname qua cytotoxische aktiviteit en IFN-γ tot gevolg. Deze mechanismen zouden aanwezig kunnen zijn bij CVS en deficiënties impliceren in het vermogen van andere leukocyten – meer bepaald macrofagen en dendritische cellen – om de NK-cellen te aktiveren.

Besluit

De informatie voorgesteld in deze studie bevestigt een significante vermindering qua immuun-funktie bij CVS, specifiek wat betreft CD56^brightCD16^- NK-cel aantallen, NK-cytotoxiciteit en neutrofielen ‘respiratory burst’. Dit is de eerste studie die gelijktijdig aangeboren immuun-funktie, fagocytose en cytotoxische aktiviteit bij CVS beoordeelt. De in deze studie geobserveerde defekten in aangeboren immuun-funktie suggereren mogelijks een gewijzigde adaptieve immuun-respons bij CVS en dit zou van belang kunnen zijn voor het begrijpen van het pathomechanisme van CVS. Verdere studies zijn echter vereist om cytokine- en chemokine-expressie bij CVS-patiënten te bepalen. Neutrofiel-apoptose in relatie tot ‘respiratory burst’, cytotoxische aktiviteit in CD8 T-cellen, perforine- en granzyme-produktie, en CD4+T-cel cytokine-secretie bij CVS-patiënten zijn mogelijke onderwerpen voor toekomstig onderzoek. Deze studies zullen een uitgebreide analyse van de de globale immuun-funktie bij CVS-patiënten toelaten.

Noden van mensen met M.E.(cvs)

Het onderstaande is GEEN horror-verhaal maar een wetenschappelijk artikel! Natuurlijk weten patiënten maar al te goed dat deze opsomming van onze verzuchtingen, verwachtingen en noden maar al te reëel is. We geven het hier mee om artsen e.a. hulpverleners§mantelzorgers)  er nog es aan te herinneren en hen richtingen aan te wijzen…

Dit werkstuk kan ook een handleiding zijn bij steungroepen die een buddy-dienst willen organiseren…

BMC Public Health.;9(1):458. [ahead of print 2009] www.biomedcentral.com

The self-expressed needs of people with Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis: A systematic review

Maria de Lourdes Drachler¹, Jose Carlos de Carvalho Leite¹, Lee Hooper², Chia Swee Hong¹, Derek Pheby³, Luis Nacul⁴, Eliana Lacerda⁴, Peter Campion⁵, Anne Killett¹, Maggie McArthur¹ and Fiona Poland¹

¹ School of Allied Health Professions, University of East Anglia, Norwich, NR4 7TJ, UK

² School of Medicine, Health Policy and Practice, University of East Anglia, Norwich, NR4 7TJ, UK

³ Plaishetts House, Hadspen, Castle Carey, BA7 7LR, UK

⁴ London School of Hygiene and Tropical Medicine, Keppel Street, London, WC1E 7HT, UK

⁵ Hull and East Yorkshire Medical Research and Teaching Centre, Castle Hill Hospital, Castle Road, Cottingham, HU16 5JQ, UK

Samenvatting

ACHTERGROND: We probeerden de noden voor ondersteuning bij het omgaan met ziekte en het behouden van sociale integratie, geuit door mensen met Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.), systematisch te bespreken.

METHODES: We voerden een systematische review uit van primaire research en persoonlijke (‘eigen’) verhalen die de behoeften van mensen met CVS/M.E uitdrukken. Gestruktureerde opzoekingen werden gedaan in Medline, AMED, CINAHL, EMBASE, ASSIA, CENTRAL en andere gezondheid-, sociale en wet- databanken van bij de aanvang tot november 2007. Study-inclusie, data-extractie en risico op bevooroordeling werden onafhankelijk en in duplo bepaald. De uitgedrukte noden werden opgelijst en een conceptueel kader ontwikkeld.

RESULTATEN: 32 kwantitatieve en kwalitatieve studies, inclusief de opinies van meer dan 2.500 mensen met CVS/M.E. met hoofdzakelijk milde of ernstige ziekte-symptomen voldeden aan de inclusie-criteria. De volgende belangrijke noden kwamen naar boven: 1) De behoefte om symptomen te duiden en een diagnose te krijgen, 2) de vraag naar respect en empathie van dienstverleners, 3) naar positieve attitudes en ondersteuning door familie en vrienden, 4) naar informatie over CVS/M.E., 5) de wens om meningen en prioriteiten aan te passen, 6) de nood om strategieën te ontwikkelen om verergeringen en aktiviteit-beperkingen te beheersen, en 7) om strategieën te ontwikkelen om sociale participatie te behouden/herwinnen.

BESLUITEN: Hoewel de studies heterogeen waren, was er consistent bewijs dat substantiële ondersteuning nodig is om levens her op te bouwen. Ondersteuning verwerven, hangt – allerbelangrijkst – af van bekwaamheid van zorgverleners in de gezondheid- en sociale zorg, collegas, vrienden en verwanten, en degenen die educatieve en recreatieve diensten aanbieden, om deze behoeften te begrijpen en er op te reageren.

Resultaten

[…]

Behoeften uitgedrukt door mensen met CVS/M.E.

Er werd een conceptueel kader voor de noden uitgedrukt door mensen met CVS/M.E. uitgewerkt op basis van de 32 opgenomen studies. Dit kader wijst aan hoe deze uitgedrukte noden betreffende het beheersen van de ziekte en deelnemen aan het sociaal leven, georganiseerd kan zijn:

a) Begrijpen van de ziekte, het verkrijgen van een diagnose en het aanpassen van perspektieven.

b) Omgaan met de ziekte: het beoordelen van behoeften, het ontwikkelen van strategieën om behoeften aan te pakken.

De nood om de ziekte te begrijpen, een diagnose te krijgen en vooruitzichten aan te passen

Deze werden uitgedrukt als zijnde belangrijke behoeften gedurende het verloop van de ziekte maar in het bijzonder tijdens de eerste jaren als mensen met CVS/M.E. voor het eerst belangrijke veranderingen in hun leven tegenkomen. In deze context verwijst het bijsturen van perspektieven naar het vinden van wegen om zich aan te passen en het helpen van hun naasten en gezondheid-werkers bij het aanpassen van hun perspektieven opdat deze zouden gaan gelijk lopen of complementair worden.

Dit omvatte vier essentiële behoeften:

1) De nood om de symptomen te begrijpen en een diagnose te verkrijgen

Het begrijpen van CVS/M.E.-symptomen en het verwerven van een diagnose waren cruciaal aangezien velen de ziekte niet onmiddellijk herkenden bij zichzelf en hun symptomen niet werden begrepen door gezondheid-werkers, familie of vrienden. “Zoveel delen van mijn lichaam funktioneerden slecht” maar ik had “geen idee wat mis was” wat zeer angstaanjagend was.

Het niet hebben van een diagnose bleek een uitdaging voor relaties met vrienden, collegas en verwanten. Mensen hadden het moeilijk met beslissingen betreffende wie, hoeveel en welke, informatie moest krijgen over hun gezondheid, het selekteren van symptomen die een blijkbaar grotere legitimiteit hebben. Ze maakten zich zorgen dat het ongeloofwaardig zou overkomen om vermoeidheid de schuld te geven vooraleer een diagnose werd gesteld. Dit gevoel van te leven met een geheimzinnige ziekte, met een gebrek aan legitimiteit, compromiteerde verder hun deelname op verschillende vlakken, bv. familie, werk, vrije-tijd, gezondheid- en sociale zorg.

Hoewel een diagnose als cruciaal werd ervaren, kon de zoektocht naar een diagnose bij volwassenen en jonge mensen lang duren – voor sommigen meer dan tien jaar consulteren van gezondheid-werkers zonder ernstig te worden genomen; of nam het lange reizen in beslag – “ca. 1.500 km om tot bij een arts te komen die een diagnose kon stellen”. Sommigen rapporteerden dat artsen niet lijken te geloven in het bestaan van CVS/M.E. Om “in het reine te komen met de geheimzinnige ziekte en een diagnose te krijgen” “was al moeilijk” en maakte hen nog zieker, angstig, boos en eenzaam, van alle steun beroofd.

Een diagnose gaf een naam aan hun aandoening, opende een poort om behoeften te communiceren, toegang te krijgen tot dienstverlening en te leren over hun ziekte. Eens de diagnose was bevestigd, ervaarden sommigen een geweldig gevoel van opluchting, zelfs al wisten ze toen niet wat de diagnose betekende. Hoewel belangrijk werd de diagnose ook gezien als problemen meebrengend: “leren dat er geen verklaring is voor een angstaanjagende aandoening is psychologisch en sociaal verwoestend”.

2) De nood aan erkenning van behoeften, respect en empathie van dienstverleners

Erkenning van de geuite behoeften door dienstverleners werd als cruciaal ervaren om perspektieven aan te passen en de zorg te krijgen noodzakelijk om alles aan te kunnen en controle te krijgen over hun levens. Mensen met CVS/M.E. benadrukten de nood aan erkenning over het feit dat CVS/M.E. een invaliderende ziekte met vele facetten is. Velen meldden dat leven met CVS/M.E. bijzonder hard was als artsen niet in de ziekte geloofden, als CVS/M.E. werd verondersteld een psychologische ziekte te zijn, de waaier aan symptomen en hun impact niet ten volle werden aangenomen en/of werden toegeschreven aan depressie, psychosomatische aandoeningen of simulatie. In dergelijke situaties ervaarden ze te worden beschouwd als ‘hypochonders’, ‘simulanten’ of ‘onruststokers’.

Ongeloof en gebrek aan empathie door gezondheid-werkers doken op als gemeenschappelijke ervaringen en hield de bedreiging in dat men slechts psychologische behandeling kreeg of dat hun noden niet als legitiem werden erkend. Dit bleek verder de toegang tot gezondheid- en sociale zorg te compromiteren, en leidde frequent tot een cyclus van chaos. Velen rapporteerden het kabinet van een arts in tranen te hebben verlaten, wetende dat ze ernstig ziek waren, maar niet in staat anderen te overtuigen over de legitimiteit van hun ziekte. Zelfs in gevallen van ernstige pijn of invaliditeit, werd mensen verteld dat er niets met hen verkeerd was: “…en als ik niet kon stappen, was het psychologisch”. Anderen werd verteld dat herstel een zaak was van opstaan en zichzelf bijeen te rapen. “Als ik u zeg dat mij werd vertel… ‘Doe wat make-up op, laat je haar doen en je zal je een stuk beter voelen’… Ik vond dat heel erg beledigend!”.. Mensen met CVS/M.E. voelden dat de strijd die ze moesten aangaan om ondersteuning te krijgen, hun levens veel moeilijker maakte: “Ik denk dat de toestand van mensen met M.E., de moeilijkheden die er bij komen door de strijd met het uitkering-systeem en het gezondheid-instituut”…“voor de patient is dit proces [het claimen van uitkeringen omwille van langdurige invaliditeit] vernederend, uitputtend en soms resulteert het in een langere en meer ernstige periode van invaliditeit”.

De behoefte om te worden behandeld als een volwaardig persoon met een lichaam, geest en ziel was een andere dikwijls onvervulde nood. Het gebrek aan erkenning van deze nood was bijzonder ernstig voor de erg zieken, terwijl de aandoening hun vermogen om te communiceren inperkte en de controle nam van het omgaan met hun ziekte. Mensen rapporteerden te worden “behandeld als een niet-persoon”. Een vrouw, bedlegerig gedurende 25 jaar met een hypergevoeligheid voor verscheidene stimuli, werd niet erkend als rationeel of bewust: “Een arts schreeuwde aan de telefoon ‘Je vrouw vegeteert’ terwijl mijn man naast me zat. Het was helemaal niet waar… Maar aan de buitenkant kon ik zijn overgekomen als een ‘broccoli-hoofd’. Ik was bijna volledig opgesloten.”.

Gebrek aan respect voor, of geloof in, de mensen hun zelf-expressie van gezondheid-behoeften was een belangrijk probleem voor degenen die ernstig waren aangetast, benadeeld of behorend tot minderheid-groepen. Een vrouw, bv., met verschrikkelijke abdominale pijn werd niet als een medisch spoedgeval – dat legitiem beroep kan doen op beschikbare middelen – beschouwd: “Waarom moest ik als mijn eigen medische woordvoerder fungeren? Wat als ik te zwak was geweest om te spreken? Wat als ik geïntimideerd was geweest door het ziekenhuis omdat ik minder goed opgeleid was geweest, of arm, of zwart in een zee van niet-zwarten met een hogere authoriteit, of het Engels niet machtig was geweest? Wie zou dan mijn pleitbezorger zijn geweest?” Dit gebrek aan controle tastte het zoeken naar gezondheid-hulp aan. Iemand liet ooit optekenen: “Ik verzette me om naar het ziekenhuis te gaan, dacht zelfs dat het me duidelijk was dat iets vreselijk mis was. Elke interaktie en procedure in een ziekenhuis zit vol terreur: zal dit het laatste zetje over de rand van ‘post-exertionele malaise’ zijn?”.

Hoewel de meeste gemelde ervaringen binnen de gezondheid- en sociale diensten negatief waren, beschreven sommige mensen voorbeelden van een goede praktijk. Gezondheid-werkers brachten boodschappen van empathie, aanmoediging en persoonlijke betrokkenheid over: door het geven van informatie en feedback, door het tentoonspreiden van expertise betreffende CVS/M.E. of een waarachtige interesse om er over te leren; door te luisteren en door het bespreken van beschikbare behandelingen, door de client aan te moedigen vragen te stellen, niet in stilte te lijden en anderen, zoals leraars, te helpen deze ziekte te begrijpen en door te informeren waar en hoe geschikte zorg te vinden. Klinisch psychologen en andere gezondheid-werkers werden gewaardeerd bij het verlenen van psychologische ondersteuning bij het omgaan met deze leven-verstorende aandoening en het stigma verbonden met CVS/M.E.: “De klinisch psycholoog die me hielp weer mezelf te vertrouwen begin.”. Ook belangrijk was sympathie tonen voor de situatie van de client: “[de arts] zat neer en keek naar me met zo’n mededogen en empathie – Ik had hem kunnen omhelzen”.

3) De nood aan positieve attitudes en ondersteuning door familie en vrienden

Ondersteuning en begrip van familie en vrienden werd als vitaal beschouwd, en gebrek aan sociale ondersteuning werd geïdentificeerd als een bestendigende factor voor de ernst van de vermoeidheid en funktionele stoornissen. Sociale isolatie wordt echter dikwijls geassocieerd met CVS/M.E. Een jonge persoon verklaarde: “Het slechtste was geen vrienden te hebben; het is belangrijk ondersteuning te hebben van mensen die je graag hebben en je vertrouwen geven.”. De attitudes van naasten waren cruciaal voor jonge mensen: “Ik denk dat het meest nuttige van alles is als mensen niet (ver)oordelen.”; en voor volwassen: “Mijn echtgenoot is een toren van kracht geweest en hij begrijpt, hij betwijfelde nooit, hij zij nooit…je zal je snel beter voelen. Hij begrijpt en is heel ondersteunend geweest.”.

Hoewel van gezondheid-werkers wordt verwacht positieve attitudes van familie en vrienden te vergemakkelijken, veroorzaakten sommige artsen dat anderen symptomen gingen afwijzen, wat leidde tot een gebrek aan ondersteuning door de familie: “Toen mijn echtgenoot thuiskwam van zijn werk, zei hij altijd: ‘Waarom slaap je de hele tijd? De dokter zegt dat er niets aan de hand is…’.” Het ongeloof van naasten gaf hen het gevoel dat ze beroofd waren van alle steun, gefrustreerd en angstig.

4) Nood aan informatie betreffende CVS/M.E.

Voor én na het stellen van een diagnose van CVS/M.E. diagnose bleek informatie over de aandoening allerbelangrijkst om mensen toe te laten de controle over hun levens terug te winnen. Sommigen meldden dat medische kennis die werden verkregen via zoektochten van vrienden en emotionele ondersteuning hen hielp de cyclus van sociale terugtrekking en afkeuring te doorbreken, terwijl anderen artsen hun eigen diagnose aanboden. Discussies met, en feedback van, artsen tijdens de diagnose hielp mensen hun ziekte te begrijpen en er mee om te gaan.

Niettegenstaande de diagnose toegang gaf tot formele ondersteuning-diensten, was het dikwijls moeilijk om toegankelijke diensten te vinden met up-to-date kennis over CVS/M.E. en waar professionals medeleven toonden. Kennis over CVS/M.E., naast ondersteuning van naasten, support en empathie van gezondheid-werkers, gaf mensen de kracht om de zorg te vragen die ze nodig hadden. Gezondheid-werkers brachten nuttige info over als ze luisterden en de beschikbare behandelingen bespraken, en door informatie te geven over waar en hoe adequate zorg te vinden.

Voor velen was informatie over, en hulp bij, financiële ondersteuning even belangrijk. Deze behoeft werd levendig uitgedrukt, aangezien voor velen “hun financieën ernstig onder druk stonden” door de verminderde job-mogelijkheden voor henzelf of voor degenen uit hun familie die voor hen zorgden, en door de bijkomende kosten voor ondersteuning. Financiële beperkingen beperkten op hun beurt de participatie aan het sociaal leven (aangezien vele sociale aktiviteiten duur zijn). Terwijl mensen met CVS/M.E. zich dikwijls gedwongen voelden zich op te geven voor een invaliditeit-uitkering, bleken ze niet altijd in staat aan te tonen dat ze in aanmerking kwamen.

M.E. steun-groepen en verenigingen werden vermeld als waardevolle bronnen van informatie en contact met andere mensen met CVS/M.E., om te helpen de “vreemde, invaliderende maar onvoorspelbare aard van de aandoening” te vatten. Sommigen hadden echter gekozen niet deel te nemen in steun-groepen aangezien de energie niet konden opbrengen of omdat “zichzelf en andere mensen met CVS/M.E. allereerst identificeren als mensen lijdend aan een ziekte” nadelig zou zijn voor hun positief denken.

De nood met de ziekte om te gaan, hun eigen behoeften in te schatten en strategieën te ontwikkelen om te verzekeren dat hun noden werden aangepakt

Veel mensen vonden dat om controle te krijgen over hun levens en hun welzijn te herwinnen binnen de grenzen van aanhoudende CVS/M.E., ze hun opinies en prioriteiten moesten aanpassen om strategieën te ontwikkelen om te kunnen omgaan met de stoornissen en aktiviteit-beperkingen, en manieren moesten vinden om hun sociale participatie te herwinnen.

5) De nood om opinies en prioriteiten aan te passen

Benaderingen op stoornissen te beheersen varieerden van wanhopig bijna om het even wat proberen, inclusief farmaceutica, complementaire geneeskunde en diëten, tot, bij sommige jongere mensen, de CVS/M.E. zijn natuurlijk beloop laten. Om in het reine te komen met hun ziekte en naar welzijn toe te werken, wezen velen er op dat ze moesten leren hun gehele zelf – als fysiek, emotioneel en spiritueel wezen – te onderkennen en adresseren, aangezien geen enkel type behandeling alle antwoorden kon verstrekken. “Geen enkele hoeveelheid kennis kan iemand helpen de nodige innerlijke aanpassingen te maken; dat heeft met attitude te maken.”. Veranderingen riepen aanpassingen op qua zelf-waardering en attitudes, verhogen van het bewustzijn van beperkingen, verminderen van de focus op verwezenlijkingen (zoals school-prestaties), her-focussen en her-prioritiseren van relaties en gezondheid. Deze aanvaarding werd dikwijls als zeer moeilijk omschreven: “Het is een harde dobber geweest om mentaal te aanvaarden wat ik had.”.

Aanvaarden van en leren omgaan met beperkingen, en levens veranderen, kunnen grote uitdagingen betekenen. Dit bleek sterk te variëren tussen individuen en in verschillende perioden van de aandoening. Ontregeling ging van in staat zijn aktiviteiten van het dagelijks leven, tewerkstelling, opleiding en communicatie aan te houden enkel ten koste van veel inspanning en compromis qua participatie-aktiviteiten, tot katastrofische beperkingen, wanneer mensen in een rolstoel belanden, of aan bed/huis gebonden. Een man rapporteerde dat “…voor iemand die gans mijn leven een zelf-voorzienend, belasting-betalend, zeer gemotiveerd individu is geweest, die nu invaliditeit moet aanvaarden (wat ook een vernedering is, aangezien ik niet het gevoel heb dit te verdienen) was het een grote uitdaging”. Een relaas uit de eerste hand meldt: “Ik kon niet lezen, spreken, luisteren, kijken, bezoeken of opstaan uit rug-lig. Ik moest de ganse tijd een licht-blokkerend masker over mijn ogen dragen in een verduisterde kamer. Verplegenden moesten me voeden. Ze moesten fluisteren als ze met me wilden spreken.” Dergelijke beperkingen waren nauw verbonden met restricties aangaande participatie in relaties en persoonlijke expressie. Dit werd als beangstigend ervaren, aangezien het welzijn afhangt van verzorgers om hun noden te identificeren en respecteren.

Het aanvaarden van hulp en materiaal, zoals een vaatwasser of een wandelstok, of het aannemen van een schoonma(a)k(st)er kon ook een uitdaging vormen. Aangezien hulpmiddelen en de hulp van anderen kon worden gezien als een merkteken voor invaliditeit, zouden ze er zich problemen kunnen stellen wat betreft zelf-beeld en gevoel van onafhankelijkheid niettegenstaande ze praktisch nut hebben. “Ik vond het moeilijk aan mezelf toe te geven dat ik hulp nodig had en nog moeilijker om er naar te vragen.”. Dezelfde vrouw beschreef hoe ze een opvouwbare wandelstok in een tas verstopte “omdat mijn trots zo groot was dat ik wanhopig probeerde hem niet te gebruiken”.

Het aanvaarden van psychologische ondersteuning bleek sommige mensen te helpen omgaan met de stressvolle ervaring van het leven met CVS/M.E., anderen dachten dat het aanvaarden van psychotherapie echter impliceerde dat ze een psychologisch probleem i.p.v. een fysieke ziekte zouden hebben.

6) De nood strategieën te ontwikkelen om de stoornissen en aktiviteit-beperkingen te beheersen

Veel mensen met CVS/M.E. vonden dat de zoektocht hoe hun beperkte energie het best te gebruiken een voortdurende evenwicht-oefening was: “het geheim van ‘coping’ is te aanvaarden dat het on-evenwicht bestaat, de beschikbare hoeveelheid energie af te wegen en een keuze te maken hoe deze het best aan te wenden “. Eén studie benadrukte “als de energie ernstig beperkt is, is er weinig tijd over voor anderen en praktisch geen voor mensen buiten de familie”. Deze prioritisering kan toegang tot vormen van ondersteuning, zoals CVS/M.E. zelf-hulp groepen, beletten.

Bij momenten bleek dat “zelfs rechtop zitten in bed te moeilijk kon worden” en een kleine stijging in fysieke of mentale aktiviteit kon herval “met wraak” veroorzaken. Rust en reduceren van aktiviteit kon de symptomen verlichten maar werd als een uitdaging en moeilijk bereikbaar ervaren, en dikwijls bracht het dikwijls slechts tijdelijke verlichting. Geplande rust-perioden waren voor velen belangrijk; zo ook voor deze jonge persoon: “Soms voel ik niet dat ik moet rusten maar rust ik toch omdat als ik in het verleden, als ik niet de nood voelde te rusten maar dan de volgende dag rustte, ik heel erg moe was en het langer duurde voor het iets opleverde.”.

Het vinden van zinvolle bezigheid binnen de grenzen van de ziekte was belangrijk. “Ik kon zeker niet iets doen zoals breien. Ik kon me niet concentreren op een patroon…. Uiteindelijk dacht ik: ik ben het beu hier maar te zitten TV-kijken en niets doen, dus begon ik met tapijtwerk.” Er werden aanpassingen gemaakt door routine-matig te beoordelen hoe succesvol hun initiatieven tot ‘coping’ waren, in de context van zelf-kennis en de perspektieven van naasten. Eén persoon met CVS/M.E. meldde te hebben geprobeerd “elke dag iets te doen, anders wandelt [de ziekte] alleen maar over me heen”.

Het evenwicht aktiviteit/rust is belangrijk maar er is voorbereiding en herstel voor nodig, wat het plannen ingewikkeld maakt. Te veel inspanning was “verschrikkelijk, het doet me echt ziek voelen” maar voorzichtige oefeningen om spieren her op te bouwen was nuttig voor enkelen. Voor sommige jonge mensen was het temporiseren van aktiviteiten [pacing] en het geleidelijk vermeerderen van aktiviteit nuttig als het niet verbonden was met prestatie-druk of het negeren van de juiste beoordeling betreffende wanneer te stoppen en rusten. “Doe niet te veel maar stel jezelf doelen. Ik hield er niet van onder druk te worden gezet en haatte de gedachte van elke dag wandelen, maar het werkte.”

7) De nood strategieën te ontwikkelen om sociale participatie te behouden/herwinnen

Verslechteringen en aktiviteit-beperkingen tastten de mogelijkheid van mensen aan om vroegere rollen te behouden: “Je gaat door een rouw-proces; een ganse leven-stijl sterft.”. Verlies van meerdere aspekten van sociale participatie leek zo pijnlijk dat sommige mensen enorme inspanningen leverden om hun informeel sociaal leven, werk en educatieve rollen te behouden. Vrije tijd was een belangrijke behoefte, dikwijls opgeofferd om te kunnen deelnemen in tewerkstelling en onderwijs, of als een direct gevolg verslechteringen, economische nadelen en sociale isolatie. Aangezien relaties met vrienden, familie en werk veranderden, betekende het omgaan met de scheiding van een vorig leven dat men die relaties die het meest ondersteuning boden, moest her-beoordelen en prioritiseren.

Buiten de familie was opleiding de belangrijkste focus van sociale participatie voor veel jonge mensen. Door zelden naar school te gaan, rapporteerden sommigen hun connectie met vrienden en leraars te hebben verloren. Thuis-onderwijs, een courant alternatief, liet een flexibel schema toe van leren binnen de grenzen van hun aandoening maar verminderde sociale participatie in een belangrijk stadium van sociale ontwikkeling. Hoewel intensief werk vereist door school-aktiviteiten de gezondheid van sommige kinderen verergerde, konden anderen dit effekt negeren, ten minste op korte termijn: “Ik mag dan al denken dat ik naar school ga, dus ik kan net zo goed proberen me goed te voelen.”. Voor andere jonge mensen betekende school dat hun behoeften niet werden erkend, te worden gediscrimineerd en gepest door gelijken of onderwijzend personeel die de complexiteit van hun ziekte niet begrepen, hen als simulanten of lui beschouwden. School voor kinderen en jobs voor volwassenen, betekenden ‘normaal’ leven: een betekenisvolle aktiviteit, een gelegenheid voor sociale interaktie, een gevoel van voldoening, eigenwaarde en sociale erkenning, inkomen en sociale zekerheid.

Behoeften voortkomend uit werk en opleiding waren echter substantieel en stelden moeilijke keuzes. Werk temporiseren, door te rusten wanneer men vermoeid is, betekende dikwijls werk meenemen naar huis om het afgewerkt te krijgen. Er moesten stresserende beslissingen worden gemaakt betreffende het openbaren van de ziekte: sommigen gingen hun ziekte verstoppen omdat men stigmatisering verwachtte. In een ondersteunende omgeving leek een voorzichtig onthullen echter bevorderlijk: “Ze waren zeer goed voor mij en arrangeerden een kamer met een bed…dus ik deed dutjes tussen lezingen; dat was de enige manier waarop ik door de dag kon geraken.”.

In afwezigheid van adequate sociale ondersteuning veroorzaakte de inspanning om tewerkstelling te behouden stress, compromiteerde ze familie-rollen en vrije-tijd besteding of verergerde de ziekte. Er moesten daarom beslissingen worden genomen betreffende wie over de ziekte te vertellen, de mate van de onthulling en in welke mate aktiviteiten te beperken. Anderen, ernstig aangetast door stoornissen, werden ontslagen als men vernam over hun ziekte of konden de werk-vereisten niet aan – sommigen “stortten wenend in…zoals ze beschreven wat ze hadden moeten opgeven… Voor velen betekende dat hun jobs.”. De gevolgen omvatten inkomsten-verlies en radikale veranderingen qua leven-stijl, zoals verhuizing door verminderde inkomsten. Anderen verloren toegang tot aanbevolen behandelingen die ze niet langer konden betalen.

Bespreking en Besluit

Het exploreren van de gemeenschappelijke punten en het verband tussen de in de bestudeerde artikels aangehaalde themas, heeft meerdere intergerelateerde aspekten van de behoeften van mensen met CVS/M.E. omtrent het herwinnen van welzijn en controle over hun levens benadrukt – de ziekte begrijpen, perspektieven aanpassen, omgaan met de ziekte, noden inschatten en strategieën ontwikkelen voor sociale integratie en controle. Deze review heeft ook aangetoond dat vele psychologische en fysieke aanspraken kunnen worden gemaakt op mensen met CVS/M.E. en dat aan belangrijke noden niet kan worden voldaan omwille van de slechte erkenning van CVS/M.E. als ziekte of van de impact ervan. De review heeft getoond dat het gebrek aan erkenning van de noden en de povere ondersteuning door gezondheid- en sociale diensten de socio-economische status, de aktiviteiten van het dagelijks leven, het deelnemen aan het sociaal leven en de persoonlijke ontwikkeling verder in het gedrang brengt, waardoor de impact van de ziekte op hun leven verder verslechterd.

Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS

Vele experten op gebied van M.E.(cvs) schuiven een ‘centrale’ oorzaak voor de aandoening naar voor. Patiënten geven dikwijls de voorkeur aan een ‘perifere’ oorzaak. Sommigen denken dat een oorzaak die in de hersenen (centraal of cerebraal) ligt, het biopsychosociale model of psychiatrische benaderingen impliceert. Wellicht zijn voor de kardinale symptomen (bv. vermoeidheid) centrale maar óók perifere verklaringen aan te wijzen… Dat werd op deze paginas al eerder aangegeven (zie bv. het werk van de groep van Stefania Fulle – ‘Transcriptie-profiel van spieren bij CVS’; maar ook anderen). Het artikel dat volgt duidt ook op de interaktie tussen een onderdeel van het zenuwstelsel én perifere problematiek; en sluit aan bij het werk van Alan Light (zie bv. ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’ en ‘Spier-metaboreceptoren’).

Prof. Jo Nijs lijkt in zijn publicaties en bij zijn benaderingen op therapeutisch vlak te argumenteren voor meer beweging. Of hij voorbijgaat aan de klachten van patiënten bij inspanning en aan het hoofd-symptoom (post-exertionele malaise) laten we in het midden maar wij onthouden zijn stelling (te kennen gegeven op een bijeenkomst van een patiënten-groep) dat beweging/inspanning zonder de symptomen aan te wakkeren enkel zou mogelijk zou worden indien een therapeuticum de organische problemen voorafgaandelijk aanpakt. Ook dit schijnt in onderstaand artikel te worden bevestigd. Zijn er middelen (naast inspanning) die de expressie van proton-transporter proteïnen in spieren en/of zuur-uitscheiding kunnen bevorderen?

Julia L. Newton is ‘Clinical Professor of Ageing and Medicine’ aan de ‘School of Clinical Medical Sciences of Newcastle University in Newcastle upon Tyne, England’. Ze is ‘Director of MD Studies’ aan de Faculteit Medische Wetenschappen en lid van de ‘Pharmacogenomics & Complex Disease Genetics Research Group’. Haar research-publicaties handelen hoofdzakelijk over het autonoom zenuwstelsel en de relatie met ziekte (in het bijzonder primaire biliare cirrhose). Haar huidige interese focust echter op hoe vermoeidheid zich ontwikkelt en ze heeft ‘postural orthostatic tachycardia syndrome’ (POTS) als een mogelijke oorzaak voor Chronische Vermoeidheid Syndroom voorgesteld. Ze probeert de link te vinden tussen autonome dysfunktie en spier-moeheid, abnormale spier-pH en proton-efflux.

Journal of Internal Medicine [pre-print]

Abnormalities in pH Handling by Peripheral Muscle and Potential Regulation by the Autonomic Nervous System in Chronic Fatigue Syndrome

David EJ Jones MD PhD¹, Kieren G Hollingsworth MD PhD², Roy Taylor MD², Andrew M Blamire PhD², Julia L Newton MD PhD^1,3

1 Institute of Cellular Medicine

2 Newcastle Magnetic Resonance Centre

3 Institute for Ageing and Health, Newcastle University, UK

Samenvatting

Doelstellingen: Onderzoek van zuur-verwerking in spieren na inspanning bij Chronische Vermoeidheid Syndroom en de relatie met autonome dysfunktie. [Het autonoom zenuwstelsel (AZS) is het deel van het perifeer zenuwstelsel dat (onbewust) autonome funkties (organen en homeostase) controleert: hartslag/bloeddruk, spijsvertering, ademhaling, speeksel-produktie, transpiratie, diameter van de pupillen, urine-produktie, sexuele opwinding,... Het bestaat uit twee sub-systemen: het parasympathisch en het sympathisch zenuwstelsel.]

Individuen & Interventies: CVS/M.E. (n=16) en voor leeftijd/geslacht gematchte normale controles (n=8) ondergingen fosfor magnetische resonantie spectroscopie (MRS) [voor het meten van metabolieten die slechts in een lage concentratie in weefsel voorkomen; niet-invasief en onschadelijk] om het reguleren van de pH [zuurtegraad] tijdens inspanning te evalueren. Individuen voerden plantaire flexie [strekken van de voet] uit vastgesteld op 35% van de ‘Maximum Voluntary Contraction’ [maximale vrijwillige contractie, MVC; de maximale kracht die een persoon vrijwillig kan leveren]. Hartslag-variabiliteit [Wetenschappelijk aanvaarde maat voor het funktioneren van het autonoom zenuwstelsel; geeft aan hoe groot het tijd-interval tussen de verschillende hartslagen is. Een grotere variatie in de tijdsintervallen tussen de hartslagen betekent dat het reguleringsvermogen van het autonoom zenuwstelsel en de vitaliteit groter is.] werden gemeten tijdens 10 minuten rust in rug-lig d.m.v. digitale foto-plethysmografie [meting van perifere doorbloeding aan vingertop, arm of been of volume van een orgaan m.b.v. infrarood licht] als maatstaf voor autonome funktie.

Resultaten: Vergeleken met normale controles, vertoonde de CVS/M.E.-groep significante onderdrukking van proton-efflux [uitstroom van H⁺; hoe hoger de concentratie protonen, hoe ‘zuurder’ het milieu - lagere zuurtegraad (pH)] onmiddellijk na inspanning (CVS: 1.1 ± 0.5 mM/min v normaal: 3.6 ± 1.5 mM/min, p<0.001) én maximaal (CVS: 2.7 ± 3.4 mM/min v controle: 3.8 ± 1.6 mM/min, p<0.05). Bovendien was de tijd om maximum proton-efflux te bereiken significant verlengd bij patiënten (CVS: 25.6 ± 36.1s v normaal: 3.8 ± 5.2 s, p<0.05). Bij de controles vertoonde de maximum proton-efflux een sterke omgekeerde correlatie met nadir [laagste] spier-pH na inspanning. In tegenstelling daarmee ging bij CVS-patiënten deze significante normale relatie verloren. Bij normale individuen was de maximum proton-efflux na inspanning gecorreleerd met de totale hartslag-variabiliteit; dit verband ging verloren bij CVS/ME-patiënten.

Besluit: Patiënten met CVS/M.E. vertonen abnormaliteiten bij het herstel van intramusculaire pH na gestandardiseerde inspanning en dit is in zekere mate gerelateerd met autonome dysfunktie. Deze studie identificeert een nieuwe biologische abnormaliteit bij patiënten met CVS/M.E. […].

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom is een belangrijk klinisch probleem dat een substantieel aantal, hoofdzakelijk jonge, individuen treft in hun levenskwaliteit en sociale funktie. Tot op heden is er weinig vooruitgang geboekt wat betreft het identificeren van etiologische processen bij CVS/M.E. […] Er is ook een tendens tot het inroepen van psychologische verklaringen voor de origine van vermoeidheid bij CVS/M.E.-patiënten. Dit psychologisch model is tegenstrijdig met de perceptie van de patiënten betreffende de aard van hun problemen, die sterk verbonden zijn met moeilijkheden qua vertaling van hun intentie om fysieke aktiviteit te ondernemen naar het vermogen om deze aktiviteit uit te voeren. De perceptie van vele patiënten is dat hun aandoening een ‘perifere’ oorzaak heeft i.p.v. de ‘centrale’ die naar voor wordt geschoven door een meerderheid van de experten op dit gebied. De consequentie van deze effekten frustreert de CVS/M.E.-patiënten beperkt therapeutische vooruitgang.

Het sterkste bewijsmateriaal voor organische dysfunktie bij CVS/M.E. houdt verband met stoornissen in de funktie van het autonoom zenuwstelsel. [Rowe PC & Calkins H. Neurally mediated hypotension and Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med 1998; 105:15S-21S /// Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci 1999; 317:117-23 /// Schondorf R, Benoit J, Wein T, Phaneuf D. Orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. J Aut Nerv Sys 1999; 75:192-201 *** De meeste studies aangaande O.I.,NMH of POTS betreffen metingen van de prevalentie. Het blijkt veelal om een súb-populatie te gaan.] Studies betreffende autonome dysfunktie bij CVS/M.E. werden beperkt door de inherente restricties qua experimentele modaliteiten. Een recente studie uitgevoerd door onze groep, gebruikmakend van het uitgebreide scoring-instrument voor autonome symptomen -de ‘Composite Autonomic Symptom Scale’ (COMPASS), heeft een duidelijke associatie geïdentificeerd met autonome dysfunktie gerelateerde symptomen bij CVS/M.E., met een bijzonder sterke link met symptomen die suggestief zijn voor vasomotor instabiliteit [onevenwicht qua omvang van bloedvaten; leidt tot perifere vasodilatatie (bv. blozen) en toename van de hart-frequentie]. [Newton JL. Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DEJ. Symptoms of Autonomic Dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM 2007; 100;519-26] Deze bevinding wordt ondersteund door de gegevens betreffende objectieve beoordeling van de vasomotor autonome funktie bij CVS/M.E. [referentie-lijst beschikbaar voor geïnteresseerden] Hoewel er een verband lijkt te bestaan tussen autonome dysfunktie en vermoeidheid bij CVS/M.E., is momenteel het onderliggend mechanisme onduidelijk.

De perceptie van vermoeidheid is niet altijd abnormaal. Het is zinvol dat een dergelijke gewaarwording voorkomt na significante inspanning. Centrale verstoring van de initiatie van fysieke aktiviteit werd gemeld bij patiënten waarbij perifere vermoeidheid werd geïnduceerd. [Amann M & Dempsey JA. Locomotor muscle-fatigue modifies central motor drive in healthy humans and imposes limitation to exercise-performance. J Physiol 2008; 586:161-173] Dit suggereert dat de mogelijke aanwezigheid van een feedback-signaal van vermoeide perifere spieren naar het centraal zenuwstelsel de initiatie kan verhinderen van verdere inspanning die schadelijk kan zijn voor het individu. Daardoor zou pathologische vermoeidheid een gevolg kunnen zijn van ongepaste of overmatige signaal-feedback, met als effekt het betrekkelijk vroeg in het vermoeidheid-proces afsluiten van de initiatie van inspanning, leidend tot ongepaste perceptie van vermoeidheid. Het begrijpen van de metabole basis voor vermoeidheid in spieren werd mogelijk door in vivo studies op inspannende spieren. De rol van acidose [abnormaal zure toestand (lage pH) van het bloed of een orgaan] in de spier werd als bijzonder belangrijk geïdentificeerd bij met vermoeidheid geassocieerde ziekten [Hollingsworth KG, Newton JL, Taylor R, McDonald C, Palmer J, Blamire A, Jones DEJ. Pilot-study of peripheral muscle-function in Primary Biliary Cirrhosis: Potential implications for fatigue pathogenesis. CGH 2008; 6:1041-8] en CVS/M.E. [Paul L, Wood L, Behan WMH, Maclaren WM. Demonstration of delayed recovery from fatiguing exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Neurol 1999; 6:63-69]. Herstel na inspanning-geïnduceerde vermoeidheid is geassocieerd met aktivatie van transporter-mechanismen die in staat zijn intracellulaire acidose te reduceren. [Juel C. Muscle pH regulation: role of training. Acta Physiol. Scand. 1998; 162: 359-366] Kritiek bij deze, zijn aktieve transporters zoals de natrium/proton anti-porter [membraan-proteïne dat de uitwisseling van H⁺ voor Na⁺ katalyseert en zo een overmaat aan protonen exporteert opdat de zuurtegraad fysiologisch blijft], monocarboxylaat transporters [katalyseren het aan protonen gelinkt transport van metabool belangrijke monocarboxylaten zoals lactaat, pyruvaat en keton-lichamen; transport van melkzuur doorheen het plasma-membraan is fundamenteel voor het metabolisme en pH-regulering van cellen] (in staat om lactaat en protonen te co-transporteren) en de chloride/bicarbonaat transporter [speelt een belangrijke rol bij intracellulaire pH-homeostase]. Aktieve proton-excretie na vermoeidheid-inducerende inspanning is geassocieerd met opheffing van die vermoeidheid en de perceptie van de mogelijkheid zich terug te kunnen inspannen. [Mainwood GW & Alward M. Evidence of extra-cellular mechanism for the action of H+ on recovery of muscles following fatigue. Can J Physiol Pharmacol 1982; 60:1720-1724]

In deze studie testen we de hypothese dat inspanning-geïnduceerde zuur-verwerking gewijzigd is bij CVS/M.E., wat leidt tot een perceptie van vermoeidheid die niet in verhouding staat tot de geleverde inspanning. Bovendien hebben we ook de mogelijkheid onderzocht dat autonome dysfunktie zou kunnen bijdragen tot de abnormale proton-homeostase in spieren.

Individuen en Methodes

Indviduen

Patiënten met CVS/M.E. (n=16) werden gerecruteerd via de lokale ‘CFS/M.E. Clinical Service’. Allen voldeden aan de ‘Fukuda clinical diagnostic criteria’ voor CVS. Een vergelijking-groep, bestaande uit voor leeftijd en sexe gematchte gezonde sedentaire controles uit de plaatstelijke bevolking (n=8), werden ook beoordeeld. Sedentair betekende het uitvoeren van een sedentaire job en minder dan 3 uur per week fysieke aktiviteit. Individuen werden uitgesloten als ze mogelijke secundaire oorzaken voor vermoeidheid, zoals diabetes mellitus of hypothyroidisme, hadden of medicatie namen die tot vermoeidheid kan leiden of interfereert met spier-funktie. […] De individuen onthielden zich van caffeïne of stevige inspanning de morgen van het experiment. […]

Assessment of Severity of Fatigue

Om vermoeidheid te kwantificeren vulden alle deelnemers de ‘Fatigue Impact Scale’ (FIS) in. […]

MRS

[…] ³¹P [fosfor-isotoop] […]. Een voor dit doel geconstrueerd inspanning-apparaat werd ontwikkeld voor gebruik binnenin de MRI-scanner. Dit toestel liet een gecontroleerde plantaire flexie toe met een hoek tussen 0° (voet vertikaal) en 30° om de soleus [‘schol-spier’ aan de achterzijde van het scheenbeen en kuitbeen; funktie: strekken van de voet in het enkel-gewricht (plantaire flexie)] en gastrocnemius [kuit-spier; funktie: buigen van het onderbeen in het knie-gewricht en het strekken van de voet in het enkel-gewricht] spieren te belasten terwijl de patient zich in rug-lig bevindt: riempjes voorkomen dat andere spier-groepen (bv. quadriceps) worden gebruikt. De individuen voerden een inspanning-protocol uit bestaande uit 3 minuten rust, 3 minuten strekken van de voet à 0,5 Hz en 3 minuten rust om herstel tot evenwicht te meten. De inspanning hield een vaste belasting in van 35% van de ‘Maximum Voluntary Contraction’ (voorafgaandelijk aan de spectroscopie bepaald) om het anaëroob metabolisme in gang te zetten en evaluatie van pH-verwerking toe te laten. Fosfor-spectra werden verzameld met 10s intervallen gedurende de inspanning […]. De wijzigingen in PCr [fosfocreatine; energie-voorraad in skelet-spieren] en anorganisch fosfaat werden gebruikt om parameters van het oxidatief metabolisme te berekenen […]. De chemische verschuiving […] anorganisch fosfaat – fosfocreatine is afhankelijk van de spier-pH […]. De pH wordt onderzocht op 3 belangrijke momenten: (a) de ‘baseline’ spier-pH, die metabole onevenwichten bij rust kan aantonen (bv. bij ernstige mitochondriale myopathieën), (b) de pH onmiddellijk na inspanning, die de graad weerspiegelt waarmee tijdens inspanning anaërobe mechanismen werden geaktiveerd, en (c) de minimum pH na inspanning (de zgn. ‘nadir pH’), die de maximum belasting van zuur-opruiming opgelegd door het anaëroob metabolisme en de her-synthese van fosfocreatine aangeeft. Daarnaast werd de tijd tot pH-herstel vastgesteld door de tijd te meten tussen het beëindigen van de inspanning en het tijdstip waarop de pH terugkeerde naar […] zijn waarde van voor de inspanning. […]

[…]

Beoordeling van het autonoom zenuwstelsel

[…] Dit werd bij alle individuen uitgevoerd op hetzelfde tijdstip in een kamer met consistente omgeving-temperatuur. Individuen rustten in rug-lig gedurende 10 minuten terwijl hartslag en bloeddruk werden gevolgd d.m.v. continue ‘beat-to-beat’ digitale foto-plethysmografie. Hartslag-variabiliteit (HRV) werd afgeleid gebruikmakend van spectrum-analyse om te komen tot totale hartslag-variabiliteit (totale HRV), lage frequentie HRV (LF; hoofdzakelijk sympathisch), hoge frequentie HRV (HF; hoofdzakelijk parasympathisch) en zeer lage frequentie HRV (VLF).

Resultaten

De CVS/ME-patiënten waren aanzienlijk meer vermoeid dan normale controles ([…] p<0.0001). […] ‘Maximum voluntary contraction’ en spier-volume waren gelijkaardig bij CVS/M.E.-patiënten en normale controles […]. Alle individuen waren in staat om volledig aan de vereisten van het protocol te voldoen en de PCr-concentraties voldoende uit te putten om de proton-efflux te berekenen zelfs bij kleine pH-wijzigingen.

Na inspanning bij 35% ‘maximum voluntary contraction’, werd magnetische resonantie spectroscopie gebruikt om de intramusculaire zuur-verwerking in de herstel-periode na inspanning te onderzoeken. De spier-pH van de controle- en CVS/M.E.-groepen waren niet significant verschillend noch (a) bij ‘baseline’ […], (b) onmiddellijk na inspanning […] of (c) qua minimum waarde gemeten tijdens herstel […]. Terwijl er met verloop van tijd bij alle controles een gemeenschappelijke monotone daling is qua proton-efflux – overeenkomsig met eerder werk [Kemp GJ, Thompson CH, Taylor DJ, Radda GK. Proton-efflux in human skeletal muscle during recovery from exercise. Eur J Appl Physiol. 1997; 76:462-471] – is het tijd-verloop van de efflux bij CVS/M.E.-patiënten niet uniform en is de daling niet monotoon. CVS/M.E.-patiënten vertoonden een significante onderdrukking van de proton-efflux onmiddellijk na inspanning, de tijdsduur nodig om maximum proton-efflux te bereiken was significant verlengd bij CVS/M.E.-patiënten, en de magnitude van maximum proton-efflux was verminderd vergeleken met de controles. Deze bevindingen suggereren een significante verstoring van de proton-excretie in de herstel-fase na inspanning én een verlenging van de kinetiek van dat herstel. In eenvoudige bewoordingen: CVS/M.E.-patiënten herstellen beduidend trager dan normale controles. Zoals eerder werd beschreven bij gezonde controles; vertoont de maximum proton-efflux een sterke omgekeerde correlatie met de laagste pH na inspanning. Dit is een fysiologische respons waarbij de acidose de resulterende stimulatie van proton-efflux regelt op maat van de noodzaak voor dat herstel. Bij CVS/M.E.-patiënten is, in tegenstelling hiermee, dit nauw verband afwezig en wordt er geen relatie gezien tussen stimulus voor pH-herstel (de zuurtegraad) en de mate van dit herstel (zelfs na verwijdering van de extreme waarden, blijkt er geen correlatie).

Bij normale individuen is de tijd nodig voor pH-herstel na inspanning nauw verwant met parameters van het autonoom zenuwtelsel: er is een sterke correlatie tussen totale hartslag-variabiliteit (HRV) en de tijd tot pH-herstel. Dit verband was bijzonder sterk bij zeer lage frequentie (VLF) HRV, hoewel de relatie nog aanwezig was (in een zwakkere vorm) met lage frequentie (LF) en hoge frequentie (HF) HRV. De associatie tussen regulering van het autonoom zenuwstelsel en pH-herstel lijkt afwezig te zijn bij CVS/ME-patiënten; waarbij geen enkele van de autonome parameters correleert met de tijd tot pH-herstel. Er waren geen significante verschillen qua herstel van PCr na inspanning, wat er op wijst dat er geen significant verschil is wat betreft mitochondriale oxidatieve funktie. [Lane et al. toonden wel dat de regeneratie van ATP via mitochondriale oxidatieve processen bij een groep CVS-patiënten verstoord was. Mitochondriale dysfunktie (zie: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’) bleek ook betrokken via meldingen van strukturele abnormaliteiten, herschikkingen van mitochondriaal DNA en een tekort in serum-aceytlcarnitine.]

Bespreking

In deze studie hebben we aangetoond dat patiënten met CVS/M.E. substantiële abnormaliteiten vertonen bij het herstel van de intramusculaire pH na een gestandardiseerde inspanning. Proton-uitstroom uit de spier (kritiek voor het opheffen van acidose) is beduidend lager onmiddellijk na inspanning; bij normale controles is goed bekend dat dit het punt van maximale proton-efflux is. Bij CVS/M.E.-patiënten gebeurt deze onmiddellijke, snelle verwijdering van protonen uit de spier niet. De tijd nodig om een maximum proton-efflux te bereiken, is significant verlengd vergeleken met controle-individuen: die piek proton-efflux is ook beduiden verstoord bij CVS/M.E.-patiënten. Er is een nauw verband tussen de graad van acidose en proton-efflux, wat een goed geregeld proces suggereert: dit werd geobserveerd bij controles in andere studies en de pH-wijzigingen gezien in de controle-groep komen overéén met gelijkaardige studies. [bv. Kemp GJ, Roberts N, Bimson WE, Bakran A, Harris PL, Gilling-Smith GL et al. Mitochondrial function and oxygen-supply in normal and chronically ischaemic muscle: a combined ³¹P magnetic resonance spectroscopy and near infrared spectroscopy study in vivo. J. Vasc. Surg. 2001; 34:1103-10] Bij CVS/M.E.-patiënten is deze relatie weg. Daarenboven is autonome dysfunktie – in de huidige studie vastgesteld via totale hartslag-variabiliteit – geassocieerd met onregeling van pH-herstel. Er zijn twee manieren waarop autonome dysfunktie zou kunnen leiden tot abnormaliteiten van de spier-funktie. Studies hebben gesuggereerd dat het autonoom zenuwstelsel (in het bijzonder de sympathische tak) een belangrijke rol speelt in de aansporing van transporters die zuur verwijderen in spieren, in het bijzonder de natrium/proton anti-porter. [Syme PD, Brunotte F, Green Y, Aronson JK, Radda GK. The effect of beta 2-adrenoceptor stimulation and blockade of L-type calcium-channels on in vivo Na⁺/H⁺ anti-porter activity in rat skeletal muscle. Biochimica et Biophysica Acta 1991; 1093:234-40] Een bijkomend mechanisme dat evaluatie vergt, is het effect dat het autonoom zenuwstelsel heeft op het kaliber van vaten die bloed afleiden van de spier – het is mogelijk dat dit ook een impact kan hebben op het vermogen van de spieren om zuur te verwijderen ‘downstream’.

Eerdere studies bij CVS/M.E.-patiënten waren geconcentreerd op mitochondriale oxidatieve funktie; deze bleek vergelijkbaar [???: zie referenties hierna * De verschillende bevindingen zijn wellicht te wijten aan de heterogeniteit van de populatie en/of het aanwenden van brede selektie-criteria.] met deze vastgesteld bij gematchte controles in een aantal verschillende spieren. [Lane RJM, Barrett MC, Taylor DJ, Kemp GJ, Lodi R. Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle. Neuro Disorders 1998; 8:204-209 : “Sommige CVS-patiënten vertonen verstoorde mitochondriale oxidatieve fosforylatie.” /// Wong R, Lopaschuk G, Zhu G, Walker D, Catellier D, Burton D, Teo K, Collins-Nakai R, Montague T. Skeletal muscle metabolism in the Chronic Fatigue Syndrome: In vivo assessment by ³¹P nuclear magnetic resonance spectroscopy. Chest 1992; 102:1716-1722: “…defekt van het oxidatieve metabolisme met een versnelde glycolyse tot gevolg…” /// McCully KK, Smith S, Rajaei S, Leigh Jnr JS, Natelson BH. Blood-flow and muscle-metabolism in the Chronic Fatigue Syndrome. Clin. Sci (Lond) 2003; 104:641-647: “Oxidatief metabolisme, gemeten als de mate van PCr-herstel na inspanning, was niet verschillend tussen CVS-patiënten en controles.” /// Barnes PRJ, Taylor DJ, Kemp GJ, Radda GK. Skeletal muscle bio-energetics in the Chronic Fatigue Syndrome. JNNP 1993; 56:679-683: “No consistent abnormalities of glycolysis, mitochondrial metabolism or pH-regulation were identified.”] Onze studie bevestigt dat hetzelfde wordt gezien bij de soleus en gastrocnemius. We menen dat dit de eerste studie is die de mate van proton-efflux bij CVS/M.E. kwantificeert en onze bevindingen suggereren dat deze methodologie potentieel kan worden gebruikt als een eindpunt bij klinische proeven naar doelgerichte interventies bij deze patiënten-groep.

Het ontwerp van deze studie verhindert ons de oorzakelijkheid van de geïdentificeerde relaties te onderzoeken en verdere studies zijn nodig om te oorzaak van de spier-abnormaliteiten vast te stellen en of hun relatie met autonome dysfunktie oorzaak of gevolg is. Een mogelijke verklaring voor onze bevindingen zou kunnen zijn dat de verslechterde proton-efflux na inspanning een deconditionering-fenomeen weerspiegelt van het type dat werd gepostuleerd bij CVS/M.E., hoewel de data betreffende ‘maximum voluntary contraction’ en spier-volume een argument hiertegen zijn. Om het effekt van inaktiviteit te minimaliseren, vergeleken we dan ook onze resultaten van CVS/M.E.-patiënten met die gevonden bij sedentaire controles. Gezien de rol die acidose in spieren speelt bij de perceptie van vermoeidheid, is de associatie waarschijnlijk biologisch betekenisvol voor patiënten; zelfs als is het niet de primaire insult bij de ziekte. Als de proton-efflux abnormaal is bij CVS/M.E. ten gevolge deconditionering, blijft het waarschijnlijk nog van belang bij de klinische expressie van de ziekte en een aannemelijk therapeutisch doelwit.

Gezien de rol die het autonoom zenwustelsel speelt bij regulering van zuur-transporter mechanismen in spieren en de impact op de vasculaire doorstroming rond spieren, is de alternatieve verklaring dat deze fenomenen het mechanisme vertegenwoordigt (of één van de vele mechanismen) waardoor autonome dysfunktie resulteert in een klinische expressie van vermoeidheid.

De mogelijke betekenis van onze bevindingen is dat ze een duidelijke mogelijke benadering naar therapie toe identificeren. Het gebied van op inspanning gebaseerde therapie bij CVS/M.E. is controversieel: met veel meldingen van patiënten die aangeven dat inspanning hen dikwijls slechter doet voelen. Onze bevindingen bieden verder bewijs voor de suggestie dat ongestruktureerde benaderingen op gebied van inspanning die leiden tot verdere ontregeling van de proton-efflux de symptomen ervaren door patiënten op korte termijn doen verergeren. Er zijn echter duidelijke gegevens die suggereren dat inspanning in overeenstemming met de mogelijkheden gepaard kunnen gaan met substantiële veranderingen qua expressie van proton-transporter proteïnen in spieren en verhoogde funktionele zuur-uitscheiding. Alles tesamen suggereren deze observaties dat zorgvuldig gestruktureerde inspanning, idealiter gebruikmakend van bio-feedback en de informatie verkregen uit dynamische studies van het type hier beschreven, mogelijks kan leiden tot normalisatie van de proton-excretie die, postuleren we, geassocieerd kan zijn met verbetering van de symptomen. Deze hypothese is makkelijk te testen en de ontwikkeling van dergelijke regimes zou, indien ze worden gemonitord voor biologische merkers van het zuur-uitscheiding mechanisme, veilig kunnen zijn.

De identificering van organische processen in de periferie bij CVS/M.E.-patiënten is een belangrijke stap naar het begrijpen van de pathofysiologie en het veranderen van gewaarwordingen eigen aan de aard van de ziekte. De waarnemingen kunnen aanleiding geven tot nieuwe therapeutische benaderingen die zullen helpen bij het verlichten van de symptomen die worden ervaren in deze patiënten-groep.

Cortisol bij CVS – verband met pijn en vermoeidheid

De publicaties betreffende de HPA-as en/of cortisol bij M.E.(cvs) zijn legio. De resultaten zijn echter zeer heterogeen… Ook de resultaten van de studie door de groep van Prof. Jason (Chicago) komen niet altijd overeen met wat door anderen werd gevonden. De reden waarom we er hier nu toch melding van maken is omdat werd getracht te verduidelijken dat men zich best niet op één enkelvoudige meting baseert en dat men dient onder te verdelen in subgroepen…

Journal of Applied Biobehavioral Research (2008) Vol. 13, #3, pp. 157-180

The associations between basal salivary cortisol and illness symptomatology in Chronic Fatigue Syndrome

Susan Torres-Harding (1), Matthew Sorenson (2), Leonard Jason (2), Nadia Reynolds (2), Molly Brown (2), Kevin Maher (3), Mary Ann Fletcher (3)

1 Roosevelt University / 2 DePaul University / 3 University of Miami

Samenvatting

Hypocortisolisme [te lage hoeveelheden cortisol in het bloed] werd reeds gerapporteerd bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) maar de significantie hiervan voor de ziekte-etiologie is onduidelijk. Deze studie onderzocht cortisol-waarden en hun relaties met symptomen in een groep van 108 individuen met CVS. De CVS-symptomen die werden bestudeerd waren vermoeidheid, pijn, slaap-problemen, neurocognitieve funktie en psychiatrische toestand. Veranderingen in cortisol-waarden werden onderzocht door berekening van het gemiddeld dagelijks cortisol en de variatie in cortisol-funktie werd bestudeerd d.m.v. een regressie-curve. Daarenboven werd de afwijking van het verwacht diurnaal patroon [volgens slaap/waak-ritme, aktief gedurende de dag] van cortisol bepaald via klinische beoordeling. De resultaten wezen er op dat vermoeidheid en pijn geassocieerd waren met cortisol-waarden in speeksel. In het bijzonder was de variantie van het verwacht cortisol-patroon verbonden met verhoogde vermoeidheid. De implicaties van deze bevindingen worden besproken.

[…] De oorzaken van CVS zijn momenteel onbekend en, tot op heden, is er geen duidelijke diagnostische merker voor deze ziekte opgedoken. Fysiologische studies hebben de aanwezigheid gesuggereerd van ontregeling van de immuun-, endocrien en neurologische systemen, en researchers hebben talrijke abnormaliteiten in deze systemen gevonden. Vele van deze fysiologische abnormaliteiten werden echter nog niet bevestigd bij andere studies, en een verwarrend beeld bestaat nog betreffende de pathofysiologie van deze ziekte. Er werd gesuggereerd dat individuen met CVS een heterogene populatie vormen en het feit dat er weinig vooruitgang werd geboekt in het duidelijk aflijnen van de fysiologie van deze ziekte, zou het resultaat kunnen zijn van de aanwezigheid van afzonderlijke subgroepen binnen de grotere paraplu-diagnose [Jason LA, Corradi K, Torres-Harding S, Taylor RR & King C. Chronic Fatigue Syndrome: The need for subtypes. Neuropsychology Review (2005) 15, 29-58].

Enkele abnormaliteiten werden echter meer consistent gerapporteerd bij een subset van individuen met CVS. Een bevinding die frequent wordt gemeld, is een dysfunktie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as met daaruit voortvloeiend hypocortisolisme [bv. Cleare AJ. Neuro-endocrine dysfunction. In L.A. Jason, P.A. Fennell & R.R. Taylor (Eds.), Handbook of Chronic Fatigue Syndrome (2003) Hoboken, NJ: John Wiley & Sons]. Cortisol, een glucocorticoid, is het belangrijkste eind-produkt van de HPA-as en is betrokken bij de regulering van meerdere lichaam-systemen. Enkele onderzoekers hebben opgemerkt dat ca. 20%-25% van de individuen met CVS en aanverwante aandoeningen – zoals fibromyalgie (FM) of post-traumatische stress aandoening (PTSD) – hypocortisolisme en downregulering van de HPA-as vertoonden. Cleare vond bij een literatuur-‘review’ betreffende HPA-dysfunktie bij CVS dat vele – maar niet alle – studies over cortisol bij CVS lagere ‘baseline’ cortisol-waarden en veranderingen qua sensitiviteit van de HPA-as in ten minste sommige patiënten met CVS. Daarenboven vond men verlaagde cortisol-responsen bij het ontwaken bij individuen met CVS [Roberts ADL, Wessely S, Chalder T, Papadopoulos A & Cleare AJ. Salivary cortisol response to awakening in Chronic Fatigue Syndrome. British Journal of Psychiatry (2004) 184, 136-141].

Er is mogelijks een daling van de globale cortisol-secretie bij individuen met CVS en er zouden ook wijzigingen qua sensitiviteit of responsiviteit van de HPA-as kunnen zijn geassocieerd met vermoeidheid. Veranderingen in de responsiviteit van de HPA-as, een belangrijke arm van de stress-respons, zou een verhoogde of gedaalde stress-respons kunnen impliceren. Dit is vergelijkbaar met literatuur die CVS karakteriseert als een stress-gerelateerde aandoening in de zin dat veel individuen met CVS meer symptomen en/of opflakkeringen of herval na perioden van ernstige stress meldden, en stress werd door enkele researchers voorgesteld als oorzaak voor dysfunktie van in het endocrien én het immuunsysteem bij CVS. Hypocortisolisme bleek voor te komen bij meerdere fysiologische en psychologische aandoeningen, inclusief CVS, FM, chronische bekken-pijn, prikkelbare darm syndroom en PTSD. Dit heeft enkelen er toe geleid een gemeenschappelijk endocrinologisch mechanisme voor te stellen dat aan de basis zou kunnen liggen van de ontwikkeling van ‘stress-gerelateerde’ aandoeningen en dat mogelijks gemeenschappelijke symptomen van verhoogde stress-gevoeligheid, vermoeidheid en pijn zou kunnen helpen verklaren.

De oorzaak van hypocortisolisme bij sommige patiënten met CVS blijft echter onduidelijk. Sommig bewijsmateriaal suggereert dat het zou kunnen worden veroorzaakt door signalisering van het central zenuwstelsel naar de bijnieren, zoals beperkte output van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) [corticotropine; hormoon gesecreteerd door de hypofyse dat inwerkt op de bijnier-schors en de aanmaak van corticosteroïden zoals cortisol stimuleert]; verminderde grootte van de bijnieren; compenserende verschuiving naar hypocortisolisme na een periode van of hyper-aktiviteit van de HPA-as volgend op chronische stress; en versterkte negatieve feedback van de HPA-as en gedaalde respons van ACTH vergezeld van normale cortisol-release na HPA-stimulatie, suggestief voor een gedaalde afgifte van corticotropine-afgevend hormoon (CRH) [vrijgegeven door de hypothalamus bij stress; stimuleert o.a. de adenohypofyse tot het aanmaken van ACTH] op centraal niveau. Deze dysfunktie lijkt niet verbonden met perifere veranderingen qua vrij cortisol, zoals verhoogde synthese van cortison uit cortisol. [zie ook: ‘NR3C1 - Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS’]

De klinische betekenis van hypocortisolisme en/of een abnormaal afgeplat diurnaal patroon is onduidelijk. Bij onderzoek uitgevoerd bij niet-klinische stalen óf bij individuen met andere chronische, medische of psychiatrische aandoeningen werden echter van wijzigingen qua HPA-funktie aangetoond dat ze gerelateerd zijn met andere fysiologische en psychiatrische symptomen, zoals slaap-patronen, cognitieve veranderingen, depressie, pijn. Hypocortisolisme zou kunnen geassocieerd zijn met de cognitieve funktie. De associatie tussen neuro-endocriene funktie en neurocognitieve funktie werd bv. onderzocht bij een groep van 50 vrouwen met FM, een verwante aandoening. De researchers vonden dat lager cortisol geassocieerd was met slechtere prestatie bij testen van het visuele onmiddellijke en vertraagde her-oproepen, en van het vertraagde verbale her-oproepen. Ze vonden ook dat depressieve symptomen verbonden waren met geheugen-dysfunktie. Ze besloten dat hypocortisolisme en depressieve symptomen een impact zouden kunnen hebben op cogniteive dysfunktie in. In een andere ziekte-groep (Multipele Sclerose) was HPA-werking – gemeten d.m.v. baseline cortisol – gerelateerd met cognitieve stoornissen in een groep van 15 patiënten.

Daarenboven staan bijnier-corticosteroïden bekend om hun associatie met slaap. Enkele onderzoekers merken op dat acute cortisol-toediening ‘slow-wave’ slaap [diepe slaap met patroon van trage golven op het EEG; spieren zijn compleet ontspannen, hartritme (en dus ook bloeddruk) daalt, ademhaling is regelmatig en lichaamstemperatuur daalt] verhoogt en REM-slaap inhibeert. Cortisol heeft ook een circadiaans ritme [cyclus van ca. 24 uur in de biochemische, fysiologische of gedrag-processen van levende wezens; biologische klok], met de hoogste waarden bij het ontwaken, met een piek an het wakker-worden en dalend met het verloop van de dag. Slaap-onthouding is verbonden met aktivatie van de HPA-as, en slaap-fragmentatie of nachtelijke ontwakingen bleken geassocieerd met pulsatiele cortisol-afgifte. Het is dus mogelijk dat de slaap-problemen gezien bij CVS zouden kunnen gelinkt zijn met dagelijkse variaties van baseline cortisol-waarden.

Hypocortisolisme zou ook gerelateerd kunnen zijn met pijn-symptomen. In een studie bij 131 individuen met FM, individuen met risico voor het ontwikkelen van chronische pijn en gezonde controles, werden individuen met FM en risico op het ontwikkelen van FM lagere cortisol-waarden gevonden dan bij de controle-groep. Cortisol-waarden in het speeksel waren echter niet verbonden met andere psycho-sociale factoren (inclusief zelf-gerapporeerte slaap-problemen, een meting van algemeen leed, somatische symptomen, ziekte-gedrag en gezondheid-angst), noch met de aanwezigheid recente stressvolle levensgebertenissen. Ook anderen vonden dat pijn en cortisol-waarden in het speeksel geassocieerd waren bij 28 patiënten met FM.

Ten slotte: co-morbide depressieve symptomen bij CVS liggen 50% hoger vergeleken met andere chronische medische aandoeningen. Bij CVS, waar hypocortisolisme frequent word gemeld, is het verband tussen cortisol-dysfunktie en depressie onduidelijk. Inderdaad: vele studies i.v.m. hypocortisolisme en CVS verklaren de depressieve symptomen niet en dit zou gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor de negatieve bevindingen die door sommige researchers werden gerapporteerd bij het vergelijken van cortisol-waarden tussen CVS-patiënten en controles. Eén studie vond dat individuen met CVS met of zonder ernstige depressie (gemeten d.m.v. de ‘Beck Depression Inventory’) lagere serum cortisol-waarden hadden vergeleken met gezonde controles. Bij deze studie werd de associatie tussen depressie en cortisol-waarden zelf echter niet onderzocht, dus is het niet gekend of de aanwezigheid of de ernst van depressie zou kunnen geassocieerd zijn met cortisol-waarden. Van andere variabelen zoals leeftijd en sexe werd gemeld dat ze een impact hebben op cortisol-waarden en deze kunnen potentieel verwarrende variabelen zijn.

Ons onderzoek exploreerde de verbanden tussen cortisol-waarden in speeksel, symptomen van CVS en psychiatrische status. Er werd verwacht dat individuen met CVS waarbij bewijs werd gevonden voor abnormale basale cortisol-waarden of hypocortisolisme meer vermoeidheid, meer pijn en slaap-moeilijkheden zouden vertonen vergeleken met individuen met CVS met hogere cortisol-waarden. Verder werd er verwacht dat basale cortisol-waarden zouden geassocieerd zijn met psychiatrische status, inclusief het hebben van een depressie of PTSD, en met algemene depressie- en angst-waarden.

Methode

Alle gegevens werden verzameld in de context van een grotere studie die de effektiviteit onderzocht van cognitieve gedrag therapieën bij individuen met CVS [Jason LA, Torres-Harding S, Friedberg F, Corradi K, Njoku MG, Donalek J et al. Non-pharmacologic interventions for CFS: A randomized trial. Journal of Clinical Psychology in Medical Settings (2007) 14, 275-296]. […] Alle deelnemers moesten ten minste 18 jaar oud zijn, niet zwanger en in staat engels te lezen en spreken, en geacht fysiek in staat te zijn om de geplande sessies bij te wonen. […] Omdat CVS een uitsluiting-diagnose is, werden toekomstige deelnemers gescreend op identificeerbare psychiatrische en medische aandoeningen die CVS-achtige symptomen kunnen verklaren. […]

Alle mogelijke deelnemers kregen een medisch onderzoek bij de studie-arts om de diagnose van CVS te bevestigen. Nadat werd bevestigd dat het individu volledig aan de criteria voor CVS volgens Fukuda et al. (1994) definitie voldeed, werden de individuen onderworpen aan een batterij baseline metingen (zie verder). Ze werden ook willekeurig ingedeeld bij één van vier behandel-condities en ondergingen metingen op drie follow-up tijdstippen. Enkel de data verkregen bij baseline werden echter in overweging genomen bij het huidig onderzoek. Een totaal van 114 individuen werd uitgekozen; […]. Van deze 114 deelnemers, waren er 108 die het staalname-protocol voor speeksel-cortisol vervolledigden en de huidige studie onderzoekt de resultaten van deze deelnemers. […].

Metingen

De CVS-vragenlijst

[zie ‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)’] Voor elk symptoom van de Fukuda et al. (1994) definitie gaven de deelnemers de intensiteit op een a schaal van 0 tot 100, waarbij 0 = geen probleem en 100 = het ergst mogelijke probleem.

Het gestruktureerd klinisch interview voor DSM-IV as I

Dit interview werd gebruikt om psychiatrische diagnosen te stellen. […] laat klinische beoordeling toe bij het toewijzen van symptomen aan psychiatrische of medische categorieën, een cruciaal onderscheid bij het bepalen van symptomen die overlappen bij CVS en psychiatrische aandoeningen […].

Medisch onderzoek

De screening-evaluatie door de arts omvatte een algemeen en neurologisch fysisch onderzoek. De batterij laboratorium-testen omvatte het minimum nodig om andere ziekten uit te sluiten (Fukuda et al. 1994). […]

Vermoeidheid-graad

Krupp, LaRocca, Muir-Nash en Steinberg’s (1989) ‘Fatigue Severity Scale’ (FSS) werd gebruikt om vermoeidheid te meten. Deze schaal bestaat uit 9 items telkens op een schaal met 7 punten en is gevoelig voor verschillende aspekten en gradaties van vermoeidheid. […] Een studie door Taylor, Jason en Torres (2000) vond dat, in een CVS-achtige groep, de ‘Fatigue Severity Scale’ geassocieerd was met de graad voor de acht Fukuda et al. CVS-symptomen.

Beck’s depressie-inventaris II

[…] Depressie-symptomen werden gemeten met de BDI-II (Beck, Steer & Brown 1996), een zelf-rapportering instrument met 21 items met goed vastgestelde psychometrie. […].

Korte pijn-inventaris

De ‘Brief Pain Inventory’ (BPI; Cleeland & Ryan, 1994) werd toegepast voor het meten van de pijn-intensiteit (pijn-ernst) en de interferentie van pijn in het dagelijks leven van patiënten (pijn-interferentie).

Beck’s angst-inventaris

Angst-symptomen werden gemeten met de ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een zelf-rapportering instrument met 21 items met vastgestelde en herhaalde validiteit. […]

‘California Verbal Learning Test – Second Edition’

Deze CVLT (Delis, Kramer, Kaplan & Ober 2000) is een meting van het vermogen van de deelnemer om verbale informatie te leren en te herinneren. Het houdt in dat de deelnemer een woordenlijst met 16 items leert en onthoudt na herhaalde voorstellingen, onmiddellijk erna en met een vertraging van ca. 20 minuten. Deze test omvat ‘free recall’ [spontaan her-oproepen], ‘cued recall’ [her-oproepen na een hint] en woord-herkenning. […]

‘Digit-span’

Dit is één van de sub-tests van de ‘Wechsler Adult Intelligence Scales-Third Edition’ (WAIS-III). Deze test meet aandacht en korte-termijn aandacht. Deze sub-test omvat twee delen: cijfers voorwaarts en cijfers achterwaarts. […]

Rey-Osterreith figuur-tekenen

De ‘Rey-Osterreith Complex Figure’ (ROCF) teken-test omvat het reproduceren van een abstracte visuele stimulus. Het houdt in dat een complexe figuur met de hand wordt gecopieerd. Daarna wordt de deelnemer gevraagd de figuur uit het hoofd te reproduceren onmiddellijk erna en een derde keer 30 minuten na de eerste poging. Deze test meet visuo-spatiaal, visueel-organisationeel en integratie-vermogen, motor-capaciteiten, en instant en vertraagd geheugen voor complexe visuele stimuli (Lezak 1995).

‘Neurobehavioral Evaluation System’ continue prestatie test

Het ‘Neurobehavioral Evaluation System’ (NES-2) continue prestatie test is een sub-test van de NES (Letz & Baker 1988), een computer-test voor neurocognitieve funktie die uitvoerig wordt gebruikt bij beroepsgezondheid-studies (Arcia & Otto 1992). Deze bestaat uit een test waarbij letters kort oplichten op het scherm (ca. 50 ms), à rato van één per seconde. De deelnemer moet op de respons-knop drukken als de letter ‘S’ op het scherm komt maar niet bij om het even welke andere letter. Cognitieve mogelijkheden die hier worden gemeten zijn respons-snelheid en aandacht. […].

‘Trailmaking’-test, trajekt A en B’

Dit is een korte, makkelijk af te nemen test voor aandacht, aaneenschakeling, mentale flexibiliteit, visueel zoeken en motor-funktie (Spreen & Strauss 1998). Ze bestaat uit twee delen, A en B. De deelnemer moet eerst opeenvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad (deel A) en wordt dan gevraagd om de opeenvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters te ordenen (deel B). De deelnemer wordt aangemoedigd zo snel mogelijk te werken. […]

Gegroefd gaatjesbord

Dit is een manipulatieve handigheid-test. Ze bestaat uit een bord met 25 openingen en het individu moet de pinnen in willekeurig geplaatste openingen in het bord plaatsen. Hier wordt de complexe visuele motor-coördinatie, manuele vaardigheid en verwerking-snelheid gemeten. De test wordt twee keer uitgevoerd: één keer per hand. […]

Slaap-moeilijkheden

Slaap-stoornissen werden onderzocht d.m.v. de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI), die werd ontwikkeld om de slaap-kwaliteit te meten in psychiatrische research (Buysse, Reynolds, Monk, Berman & Kupfer 1989). Deze index meet slaap-verstoringen en slaap-kwaliteit. Er zijn 19 vragen (op een 0-3 schaal) die een globale score opleveren. […]

Cortisol-variabelen

Speeksel-cortisol

Individuen leverden vijf speeksel-stalen af voor cortisol-bepaling. In het verloop van één dag werden stalen afgenomen onmiddellijk na het eerste ontwaken en 45 minuten daarna. Cortisol-waarden bij ontwaken werden gemeten omdat werd aangetoond dat de bepaling onder verschillende omstandigheden kan gebeuren, de afname niet-invasief is en makkelijk in gebruik is. Tevens heeft het gebruik van orale contraceptiva, roken, moment van ontwaken en slaap-duur geen sterke impact op de concentraties vrij cortisol na ontwaken, wat suggereert dat dit een bijzonder robuste meting van vrij cortisol in het speeksel kan zijn. Daarnaast werd speeksel-cortisol bepaald om 9:00., 16:00 en 21:00. Deze afname op vaste tijden werd aangewend om de mogelijkheid te voorzien morgen, namiddag en avond cortisol-waarden in speeksel te bepalen en vergelijken. […]

De kit voor speeksel-afname bestond uit watten-staafjes in kleine plastiek tubes […]. Er werd de patiënten aangeleerd hoe de speeksel-stalen correct af te nemen. Er werd hen eerst getoond hoe ze het watten-staafje in hun mond morsten plaatsen en dan 30-45 seconden voorzichtig te kauwen. Er werd de deelnemers uitgelegd het bevochtigde watten-staafje te deponeren in zijn plastiek tube en de tube in de container te plaatsen. De container nam de exacte tijd op dat ze de tube er in plaatsten. De stalen werden verstuurd naar het ‘E.M. Papper Clinical Immunology Laboratory’ van de ‘University of Miami’ voor laboratorium-analyse […]. Alle deelnemers leverden vier of vijf speeksel-stalen af […]. Omdat het doel van de studie was om natuurlijk voorkomende baseline-waarden van cortisol aan het licht te brengen, werd de individuen onderricht stalen af te nemen op een ‘typische’ dag of op een dag waarop ze geen ongewone stress ervaarden of waarop er geen verandering in hun routine optrad. Twee deelnemers […] vervolledigden hun staalname op een andere dag en deze tweede staalname werd hier gebruikt. […]

Totaal gemiddeld cortisol

Het gemiddelde van de cortisol-waarden over het verloop van de dag werd berekend. […]

Cortisol-curve

Een ruwe curve [regressie-lijn] werd geconstrueerd door de gegevens per individu te verbinden. Dit gaf een aanwijzing van hoe cortisol-waarden veranderden met het verloop van een dag. Een hogere waarde [van de regressie-factor] – een positieve curve – wees op stijgende waarden (laagst ‘s morgens). Een negatieve waarden – een negatieve curve – wees er op dat de cortisol over het algemeen daalde. Ideaal wordt verwacht dat cortisol-waarden bij gezonde populaties een negatieve curve vertonen omdat cortisol-waarden het hoogst zijn ’s morgens en het laagst ‘s avonds. Een afgeplatte curve suggereert abnormale produktie; cortisol-waarden bij een afgeplatte curve [regressie-factor bij benadering 0] wijst op relatief weinig verandering gedurende de dag.

Klinische klassificatie

De cortisol-waarden van elk individu werden beoordeeld door een arts die het cortisol-patroon onderzocht en bepaalde of dit ‘patroon’ (klinisch) normaal of abnormaal was. Deze had een grote privé-praktijk met CVS-individuals en was niet op de hoogte van de identiteit van een deelnemer. Cortisol-patronen werden beoordeeld op variatie van het verwachtte piek-patroon, samen met de algemene curve, in vergelijking met verwachtte patronen van diurnale variatie. Dagelijkse cortisol-patronen of resultaten die uiteenlopende piek-tijden, dalingen van de cortisol-waarde gevolgd door plotse stijgingen of algemene vermindering van patroon vertoonden, werden als ‘abnormaal’ geklassificeerd. Patronen die overeenkwamen met het verwachtte diurnaal patroon werden als ‘normaal’ geklassificeerd. Deze manier van klassificatie voor diurnale cortisol-patronen werd reeds bij andere research-studies en in een klinische setting gebruikt. Deze klassificatie gebeurde om te bepalen of klinische beoordelingen ‘normaal’ of ‘abnormaal’ voor een set dagelijkse cortisol-resultaten op een betekenisvolle manier patiënten differentiëren.

Resultaten

Preliminaire analyses

De klinische klassificatie-methode toonde dat 51 deelnemers (47,2%) gerangschikt werd met een abnormaal dagelijks baseline cortisol-patroon. 57 (52,8%) deelnemers werden als normaal geklassificeerd. De resultaten van twee individuen werden niet in de analyses opgenomen omwille van verhoogde cortisol-waarden (hoger dan 5 µg/ml), zodat al hun cortisol-waarden extremen bleken. Potentieel verwarrende variabelen werden onderzocht om te bepalen of ze de resultaten van de cortisol uitkomst-metingen (totaal gemiddeld cortisol, cortisol-curve en klinische groep) zouden kunnen voorspellen. Kirschbaum et al. (1999) merkte op dat speeksel-cortisol resultaten beïnvloed kunnen worden door orale contraceptiva of hormoon-vervanging therapie, gebruik van antidepressiva, roken en de demografische variabelen (leeftijd en geslacht). Een serie afzonderlijke statistische testen werd uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen de speeksel-cortisol variabelen (curve, gemiddelde) en de onafhankelijke variabelen: geslacht, medicatie-gebruik, gebruik van antidepressiva, gebruik van hormonale behandelingen of schildklier-medicatie, en huidige rook-status. […]

Uit deze analyses bleek dat geslacht een significante voorspeller is voor gemiddelde cortisol-waarden (p=.01). […] Daarnaast bleek het gebruik van antidepressiva significant gerelateerd met de cortisol-curve (p<.01) en de klinische variabele (p<.01). Daarom werden deze twee opgenomen als co-variabelen bij alle analyses […]. Leeftijd, hormonale behandeling/medicatie en roken waren niet geassocieerd met eender welke cortisol uitkomst-meting.

Hoofd-analyses

[…] Het significantie-niveau werd vastgesteld op p < .01.

Vermoeidheid

De associatie tussen elk van de cortisol-metingen en de ‘Fatigue Severity Scale’ van Krupp, en zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad (0-100) werd onderzocht. […] De variabele klinische groep was significant gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad (p<.01). Die deelnemers die als ‘abnormaal’ werden beoordeeld qua dagelijks cortisol-patroon rapporteerden zelf hogere gemiddelde waarden voor vermoeidheid vergeleken met individuen met normale cortisol-waarden.

Pijn

Een reeks analyses onderzocht de verbanden tussen scores voor pijn-ernst en pijn-interferentie (gemeten met de BPI en de cortisol-variabelen. […] Er werd statistische significantie gevonden voor de associatie tussen scores voor pijn-ernst en de curve-variabele (p<.01) […]. Daarnaast werden ook statistisch significante resultaten gevonden voor het behoren tot een klinische groep (p<.01) […]. Individuen met meer positieve scores, suggestief voor een atypisch patroon qua cortisol-verandering gedurende de dag, bleken frequenter ernstige pijn te rapporteren. Daarnaast meldden individuen die als abnormaal werden geklassificeerd na klinische beoordeling, significant meer ernstige pijn. De associatie tussen pijn-interferentie en de curve benaderde maar bereikte geen statistische significantie (p=.04).

De graad van zelf-gerapporteerde pijnlijke keel, spier-pijn, gewricht-pijn, hoofdpijn en pijn in de lymfeklieren werden ook onderzocht om vast te stellen of er een verband bestond tussen baseline speeksel-cortisol en zelf-gerapporteerde variabelen voor pijn op een schaal van 0-100. […] Geen enkele van pijn-symptomen was significant geassocieerd met de cortisol-metingen.

Slaap

De relaties tussen slaap-moeilijkheden en de cortisol-metingen werden bekeken. De PSQI totale score en zelf-gerapporteerde niet-verfrissende slaap (schaal van 0 tot 100) werden uitgezet t.o.v. […] de cortisol-curve of cortisol-gemiddelden […]. Geen enkele van deze analyses was statistisch significant.

Neurocognitieve funktie

Het verband tussen cortisol uitkomst-variabelen en de neurocognitieve funktie werd onderzocht. Uitkomsten […] werden vergeleken met de cortisol-curve of cortisol-gemiddelde […]. Voor deze analyses was er geen enkele statistische significantie […].

Psychiatrische toestand

Ten slotte werd de associatie tussen cortisol-waarden in speeksel en psychiatrische status bekeken. […] Bij alle analyses waren er geen statistisch significante verbanden […].

Bespreking

Deze studie vergeleek de associaties tussen een reeks CVS-symptomen en psychiatrisch funktioneren, en dagelijkse cortisol-waarden in het speeksel (metingen van dagelijkse gemiddelde waarden, cortisol-curve of verandering qua cortisol-waarden met het verloop van de dag, en een klassificatie abnormaal/normaal van het globale dagelijks patroon van cortisol-waarden van een  individu). Resultaten van deze studie suggereren dat er meerdere mogelijke associaties waren tussen dagelijkse cortisol-produktie, vermoeidheid en pijn.

Ten eerste werd een verband gevonden tussen ernst-scores voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid en of een individu een abnormal of normaal cortisol-patroon had. Dysfunktie van de HPA-as werd door enkelen gesuggereerd aan de basis te liggen voor de symptomen van CVS, inclusief vermoeidheid maar tot op heden bevat de CVS-literatuur tegenstrijdige opinies betreffende de kwestie of de ernst van de vermoeidheid gelinkt is met wijzigingen van cortisol-waarden; sommige researchers rapporteren negatieve bevindingen [Gaab et al. 2004; Rubin, Hotopf, Papadopoulos & Cleare 2005; ter Wolbeek, van Doornen, Coffeng, Kavelaars & Heijnen 2007 * referenties beschikbaar voor geïnteresseerden]. Verschillen qua resultaten zouden echter te wijten kunnen zijn aan variabiliteit in de manieren waarop cortisol werd gemeten. Bij de studie van ter Wolbeek et al. bv. werd geen associatie gevonden tussen cortisol-waarden en vermoeidheid-graad bij adolescente vrouwen met chronische vermoeidheid. Bij de studie van Gaab et al. was vermoeidheid-graad gecorreleerd met ACTH maar het verband bleek niet statistisch significant. Bij het onderzoek van Rubin et al. werd cortisol niet als een voorspeller voor post-operatieve vermoeidheid bevonden. In tegenstelling daarmee was bij onze studie, waarbij baseline cortisol werd gemeten op drie verschillende manieren bij volwassenen, enkel het behoren tot de klinische klassificatie-groep geassocieerd met vermoeidheid-graad.

Resultaten van het huidig onderzoek suggereren dat het bekijken van de algemene dagelijkse patronen en of cortisol-waarden binnen of buiten verwachte grenzen vallen, wellicht zeer belangrijk zijn, waarbij enkel de individuen die de meest atypische patronen vertonen meer vermoeidheid ervaren. Lage cortisol-waarden of atypische of ‘afgeplatte’ curves bleken geassocieerd met vermoeidheid bij andere ziekte-groepen, zoals bij vitale uitputting and personen die borst-kanker overleefden, maar niet bij FM. Meer onderzoek zou zich moeten focussen op de associatie tussen vermoeidheid-graad en de dagelijkse cortisol-patronen bij CVS om deze mogelijke link verder te exploreren.

Ten tweede werd een verband gevonden tussen ernst van de pijn, gemeten via de BPI, en behoren tot cortisol-groep (normaal vs. abnormaal) én cortisol-curve. De curve-variabele mat de verandering qua cortisol over het verloop van een dag, en individuen met positieve (een stijging van de cortisol-produktie gedurende de dag) óf meer afgeplatte patronen (d.w.z. weinig verandering qua cortisol met het verloop van de dag), rapporteerden ernsitger pijn dan individuen met een negatieve curve qua dagelijks cortisol (hoogste waarden ‘s morgens, laagste ‘s avonds). Allebei deze patronen (positieve en afgeplatte curves) zijn atypisch en kunnen wijzen op een dysfunktie van de HPA-as. Deze resultaten zijn consistent met resultaten die werden gevonden bij mensen met FM. Gezien de overlapping van symptomen en de hoge co-morbiditeit van symptomen bij CVS en FM, is het mogelijk dat een gelijkaardige associatie tussen gewijzigde cortisol-funktie en pijn-ernst kan bestaand bij deze overlappende, maar toch afzonderlijke, syndromen.

In tegenstelling tot onze hypothese bleken cortisol-gemiddelde, cortisol-curve en abnormale cortisol-waarden niet gerelateerd met neurocognitieve symptomen, psychiatrische toestand of slaap-moeilijkheden. Wat betreft neurocognitieve waarden: hoewel enkele analyses significantie benaderden, waren er geen statistisch significante associaties tussen cognitieve funktie, gemeten d.m.v. een korte cognitieve test-batterij, en baseline cortisol-waarden in het speeksel. Deze niet-significante bevindingen contrasteren met die van een groep die verbanden vonden tussen cortisol en geheugen bij een groep FM-patiënten. De verschillen tussen de twee studies zouden echter te wijten kunnen zijn aan het feit dat het huidig onderzoek CVS betrof, overlappend met FM maar toch afzonderlijke patiënten-groepen. De huidige studie mat ook geen speeksel cortisol-waarden op dezelfde dag als waarop de neurocognitieve metingen werden afgenomen en het is mogelijk dat onderzoek naar de verbanden tussen cortisol-waarden en neurocognitieve funktie op gelijktijdige tijdstippen associaties kunnen opleveren die per dag of per uur kunnen optreden. Het is echter ook mogelijk dat cortisol-waarden in het speeksel en algemene neurocognitieve werking niet direct zijn verbonden bij CVS.

Daarenboven waren cortisol-waarden niet geassocieerd met de psychiatrische status – gemeten via een anamnese óf huidige diagnose van een depressieve aandoening of PTSD, of met huidige depressie en angst. CVS komt frequent samen voor met depressie. Een eerdere of huidige depressieve aandoening bleek echter niet geassocieerd met wijzigingen qua baseline cortisol. Een reden voor het ontbreken van een verband zou kunnen zijn dat het type depressie voorkomend bij CVS verschillend is van individuen met een primaire depressieve aandoening, zoals melancholische depressie. Bijvoorbeeld: CVS-patiënten bleken minder de zelf-verwijt items van de BDI te onderschrijven en meer items te onderschrijven die wijzen naar somatische depressie-klachten (d.i. slapeloosheid, etenslust-/gewicht-wijziging) die worden verward met de symptomen van CVS. Er was ook geen verschil qua cortisol-waarden bij individuen met een geschiedenis van huidige of eerdere PTSD. Gezien het feit echter dat CVS én PTSD geassocieerd zijn met lage cortisol-waarden en hypo-funktie van de HPA-as, is het mogelijk dat verdere verergeringen of veranderingen qua hypercortisolisme niet bleken als iemand CVS én een geschiedenis van PTSD had, vergeleken met enkel CVS.

Tenslotte waren er geen statistisch significante verbanden tussen slaap-moeilijkheden en cortisol-waarden bij CVS. Deze bevinding was onverwacht, gezien de ernstig verstoorde slaap-patronen die sommigen met CVS melden. Deze individuen rapporteren frequent heel wat variabiliteit betreffende hun ontwaak-tijden en er zou kunnen worden verwacht dat dit het diurnaal patroon van de cortisol-secretie zou kunnen wijzigen. Bij het bekijken van de algemene produktie (gemiddeld), wijziging met het verloop van de dag (curve) en de globale normaliteit van het patroon van speeksel-cortisol (beoordeeld door een studie-arts), werd echter geen associatie gevonden. Buckley and Schatzberg (2005) suggereren dat nachtelijke ontwakingen gelinkt kunnen zijn met verhoogde pulsatiele cortisol-waarden maar dat nachtelijke ontwakingen geen impact zouden kunnen hebben op cortisol-waarden bij het wakker worden. Daarnaast is het mogelijk dat het meten van veranderingen qua cortisol-waarden gedurende de dag, de nachtelijke waarden – die mogelijks meer aangetast zijn door slaap-vertoringen – niet zou kunnen omvatten. Daarenboven werd in deze studie enkel de algemene slaap-kwaliteit gemeten en cortisol-produktie zou kunnen geassocieerd zijn met specifieke aspekten van slaap-dysfunktie, zoals de duur van de ‘slow-wave’ slaap.

Mogelijke beperkingen van deze studie omvatten het feit dat enkel baseline cortisol gedurende 1 dag werd gemeten en er mogelijks inter-individu variabiliteit is geweest die niet werd gemeten omwille van de deze staalname-methodologie. Bij het meten van variabiliteit tussen individuen werd echter gevonden dat de consistentie van resultaten van verschillende staalname-protocollen voor de meting van cortisol in speeksel varieerde van 1 dag tot 24 dagen. Het is dus te verwachten dat het gebruik van inter-individu vergelijkingen bij de huidige onderzoeken over het verloop van 1 dag geschikt is. Cleare (2003) noteerde dat het onderzoeken van de aktivatie van de HPA-as na blootstelling aan stress belangrijke informatie kan opleveren betreffende de HPA-funktie bij CVS; HPA-as reaktiviteit na stress kon echter niet worden afgeleid uit de huidige studie omdat enkel baseline cortisol-metingen werden gebruikt.

Een andere beperking was dat de metingen van cortisol in het speeksel en ander metingen niet op dezelfde dag gebeurden en soms was er een periode van dagen of weken tussen cortisol-staalname en het afwerken van andere metingen. Zodoende kon geen directe samenhang in de tijd tussen speeksel cortisol en andere fysiologische variabelen, zoals neurocognitieve funktie, niet kon worden gemeten en er kon geen richting voor oorzakelijkheid worden vastgesteld. […] De analyses voorgesteld in dit onderzoek zouden echter moeten worden beschouwd als verklarend en herhaling van deze resultaten bij andere stalen van mensen met CVS zou ondersteuning kunnen bieden voor de the validiteit van deze bevindingen.

Samengevat: baseline waarden van speeksel-cortisol bleken geassocieerd te zijn met ziekte-parameters bij CVS, inclusief vermoeidheid-graad en pijn. Deze bevindingen zijn bijzonder belangrijk gezien het feit dat vermoeidheid en pijn twee kenmerkende symptomen van CVS zijn. Deze bevindingen zijn consistent met de hypothese dat hypocortisolisme aan de basis kan liggen van enkele van de frequent gerapporteerde aspekten van CVS. Toekomstige research zou moeten focussen op het afbakenen van de connecties tussen de waarden beschikbaar cortisol en mogelijke effekten op neurologische en immunologische systemen. Daarnaast moet aandacht worden geschonken aan die individuen die diurnale ontregeling van cortisol vertonen omdat deze individuen degenen kunnen zijn die meest waarschijnlijk significante CVS-symptomen van vermoeidheid en pijn ervaren.

In het ‘IACFS/ME Bulletin’, Vol 16: 3 van 2008 (www.iacfsme.org) vonden we van dezelfde groep een artikel getiteld ‘Evidence for T-helper 2 Shift and Association with Illness Parameters in Chronic Fatigue Syndrome (CFS)’ – waarom dit niet werd publiceerd in een wetenschappelijk tijdschrift is onduidelijk… Hier toch de samenvatting:

Er werden weinig immunologische merkers consistent gerapporteerd bij CVS. Er is echter de hypothese voor een verschuiving naar T-helper 2 (Th2) type immuun-respons bij individuen met CVS. De huidige studie onderzocht of individuen met CVS die een sterkere verschuiving naar een Th2 type immuun-respons vertoonden, ook ernstiger symptomen, slechtere neurocognitieve, fysieke en psychosociale funktie zouden hebben. We maten het percentage Th1-achtige en Th2-achtige geheugen-cellen d.m.v. cel-oppervlakte flow-cytometrie bij 114 individuen met CVS. De associaties tussen de verhouding Th1/Th2 geheugen-cellen en verscheidene ziekte-parameters, inclusief symptoom-ernst, psychiatrische funktioneren, neurocognitieve funktie, cortisol-waarden in speeksel en chronische pijn, werden dan onderzocht. De resultaten wezen er op dat individuen die een sterkere verschuiving naar een Th2 immuun-respons vertoonde, ook een slechtere slaap en hogere basale cortisol-waarden in het speeksel hadden.

Niettegenstaande de meest frequent gerapporteerde endocriene abnormaliteit bij CVS verlaagde cortisol-produktie is; blijkt hier dat een hogere, níet lagere, cortisol-output verbonden is met immune veranderingen. Dit wijst nogmaals op de heterogeniteit van de CVS-diagnose.

‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)

We hebben het op de paginas al gehad over oefentherapieën en hun nadelige gevolgen voor M.E.(cvs)-patiënten. Naast Ellen Goudsmit (zie o.m. het stuk Richtlijnen voor ‘Pacing’) is Leonard Jason één van de weinige psychologen die geen ‘advocaat’ is voor de aan cognitieve gedrag therapie (CGT) gelinkte graduele oefen therapie (GOT). Hij publiceert al enkele jaren over een ander concept waarbij de patient zelf zijn aktiviteit-niveau aanpast aan haar/zijn (energetische) capaciteiten: de ‘Enveloppe Theorie’. Hier een publicatie die aangeeft dat als M.E.(cvs)-patiënten meer enrgie spenderen dan waarover ze beschikken, dit tot nefaste gevolgen kan leiden.

Leonard Jason is professor psychologie aan de ‘DePaul University’ in Chicago en directeur van het ‘Centre for Community Research’ van die universiteit. Hij is o.a. ook lid van het ‘Chronic Fatigue Syndrome Advisory Committee’ bij het federale ‘Department of Health and Human Services’ en lid van de raad van bestuur van de ‘International Association for M.E.(cfs)’. Hij kreeg zelf ook de diagnose M.E.(cvs) (health.nytimes.com).

Hij heeft het ‘Handbook of Chronic Fatigue Syndrome’ uitgegeven (samen met Patricia A. Fennell en Renée R. Taylor (John Wiley & Sons 2003). En voor zijn research won hij in 2003 de tweejaarlijkse prijs van het nederlandse ‘ME Fonds’ (uitgereikt aan onderzoekers die zich volgens het fonds bijzonder onderscheiden) voor jarenlang onderzoek naar de diagnose-criteria en het onderscheid tussen ‘chronische vermoeidheid’ en cvs. Jason stelt ook zonder omwegen dat M.E.(cvs) geen psychiatrische aandoening is: de aandoening is duidelijk verschillend van bijvoorbeeld depressie, en psychiatrische ziekten en M.E.(cvs) moeten dan ook goed uit elkaar worden gehouden.

Hij heeft tevens een ‘zelf-hulp’ programma opgezet in collaboratie met een lokale steun-groep (een zgn. ‘ecologische benadering’ waar mensen van de zelf-hulp gemeenschap nauw samenwerken met het research-team en studenten/’buddies’) en denkt na over wat kan worden gedaan om het leven van patiënten te verbeteren. Zoals multidisciplinaire centra, speciale huisvesting, centra voor onafhankelijk leven, enz.

Patient Education and Counseling (Preprint April, 2009)

Impact van energie-modulering op de fysieke funktie en vermoeidheid-graad bij patiënten met M.E.(cvs)

Leonard Jason (a), Mary Benton (a), Susan Torres-Harding (b), Kathleen Muldowney (c)

a DePaul University, Chicago, United States

b Roosevelt University, United States

c University of Wisconsin, Madison, United States

Samenvatting

Doelstelling De ‘energie-enveloppe’ stelt dat het funktioneren van patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./cvs) zal verbeteren als men de besteedde energie handhaaft op hetzelfde niveau als de beschikbare energie.

Methodes Het geschatte wekelijkse ‘Energy Quotient’ werden vastgesteld door de besteedde [verbruikte] energie te delen door de ervaren energie en te vermenigvuldigen met 100. Twee groepen patiënten werden geïdentificeerd na deelname aan een proef met niet-farmacologische interventies. Sommigen waren in staat de besteedde energie dicht bij de beschikbare energie te houden en anderen bleken niet zo succesvol hierbij.

Resultaten Zij die in staat waren om binnen hun energie-enveloppe te blijven, vertoonden significante verbeteringen qua fysiek funktioneren en vermoeidheid-graad.

Besluit De bevindingen suggereren dat het helpen van patiënten met M.E.(cvs) bij het aanhouden van een gepaste energie-besteding in samenhang met hun beschikbare energie-reserves, kan bij verloop van tijd helpen bij het verbeteren van hun funktioneren. Praktische implicaties: Gezonheid-werkers die patiënten met M.E.(cvs) behandelen, zouden strategieën die patiënten helpen bij het zelf monitoren en zelf reguleren van hun energie-besteding kunnen inbouwen.

1. Inleiding

[…] Gezien de prevalentie en de impact van deze ziekte, is er nood aan de ontwikkeling van effektieve interventie-strategieën.

[…] Price et al. [Cognitive behaviour therapy for Chronic Fatigue Syndrome in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews] besprak in een overzicht-artikel 15 CGT [cognitieve gedrag therapie] -studies met een totaal van 1.043 M.E.(cvs)-deelnemers. Aan het eind van de behandeling vertoonden 40% van de mensen in de CGT-groep klinische verbetering in tegenstelling tot 26% met de ‘gewone’ zorg, maar veranderingen bleven niet aanhouden bij follow-up, rekening houdend met de mensen die hun deelname stopten. Daarenboven vond een enquête bij 3.228 respondenten [door de britse steungroep AfME; 2001] en een afzonderlijke bevraging gesponsord door de ‘ME Association’ [britse ME-groep; 2001] dat graduele oefen-therapie, een component van CGT, werd ervaren als het type behandeling dat meer mensen met M.E.(cvs) slechter maakte dan om het even welke andere.

Twee bijkomende studies leveren mogelijke redenen voor een dergelijke patient-reaktie op deze graduele oefen strategieën. Jammes et al. [Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle-excitability in response to incremental exercise. J Intern Med 2005; 257:299-310; zie: ‘Oxidatieve stress’] vonden dat oplopende inspanning bij individuen met M.E.(cvs) was verbonden met oxidatieve stress en uitgesproken wijzigingen van de spier-membraan prikkelbaarheid. Black et al. [Increased daily physical activity and fatigue-symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Dynamic Med 2005; 4:3] vonden dat […] gestegen dagelijkse fysieke aktiviteit gedurende een periode van 4 weken bij mensen met CVS resulteerde in een verslechtering qua stemming, spier-pijn intensiteit en hoeveelheid tijd dat men zich moe voelt. Later, na een her-analyse van deze gegevens, besloten Black & McCully [Time-course of exercise induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome. Dynamic Med 2005; 4:10] dat M.E.(cvs)-patiënten inspanning-intolerantie ontwikkelden (aangetoond door gereduceerde totale aktiviteit na 4-10 dagen.

Andere benaderingen om patiënten met M.E.(cvs) te helpen, omvatten ‘Enveloppe Theorie’ [Jason L, Melrose H, Lerman A, Burroughs V, Lewis K, King C, Frankenberry E. Managing Chronic Fatigue Syndrome: overview and case study. AAOHN J 1999; 47:17-21] en ‘pacing’ [Goudsmit E. Measuring the quality of trials and treatment for Chronic Fatigue Syndrome. J Am Med Assoc 2001; 286:3078-9], en deze benaderingen verhogen de aktiviteit niet éénzijdig voor alle patiënten. De ‘Enveloppe Theorie’ beveelt aan dat patiënten met M.E.(cvs) hun aktiviteit te temporiseren naargelang hun beschikbare energie-bronnen. Bij deze benadering wordt de uitdrukking ‘binnen de enveloppe blijven’ gebruikt om een comfortabel bereik qua energie-besteding – waarbij een individu ‘over-inspanning’ en ‘onder-inspanning’ vermijdt en een optimaal aktiviteit-niveau aanhoudt – aan te wijzen. Sommige mensen met M.E.(cvs) moeten worden aangemoedigd hun aktiviteit te verhogen, aangezien ze de gepaste hoeveelheid ervaren energie daartoe hebben. Er zijn echter ook mensen met M.E.(cvs) moeten worden aangemoedigd om minder te doen om de discrepantie tussen ervaren en verbruikte energie te verminderen. Deze theorie beklemtoont de noodzaak om de verschillende behoeften van de subtypes patiënten met M.E.(cvs) te begrijpen. De sleutel is om hun energie-voorraden niet bovenmatig aan te spreken of niet consistent buiten hun ‘enveloppe’ aan beschikbare energie te gaan. Eerder dan een geneeswijze, beoogt deze benadering op het verbeteren van het vermogen van patiënten om met de ziekte om te gaan.

Bij de evaluatie van deze ‘Energie Enveloppe Theorie’ stelden Jason et al. bewijsmateriaal voor dat wanneer een patient haar/zijn niveau aan besteedde energie binnen de enveloppe van haar/zijn ervaren energie-niveau hield, de vermoeidheid lager en ervaren energie hoger was. In een tweede studie vonden Jason et al. [Monitoring and assessing symptoms of Chronic Fatigue Syndrome: use of time series regression. Psych Reports 1999; 85:121-30] een positieve significante relatie tussen huidig vermoeidheid-niveau en zelf-geschatte besteedde energie 2 dagen terug. Pesek et al. [An empirical investigation of the envelope-theory. J Hum Behav Soc Env 2000; 3:59-77] vonden dat wanneer deelnemers met M.E.(cvs) een ‘buddy’ kregen om aktiviteiten te verminderen, en te assisteren bij het identificeren en verminderen van discrepanties tussen ervaren en verbruikte energie, de globale vermoeidheid-graad alsook schattingen  van de ernst van M.E.(cvs)-symptomen daalden. In een andere studie vonden Jason et al. [The energy-envelope theory of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. AAOHN J 2008; 56:189-95] dat de individuen met M.E.(cvs) een reeks negatieve symptomen en invaliditeit ervaarden wanneer ze buiten hun energie-enveloppe gingen. […]

Er is een nood om de ‘Enveloppe Theorie’ experimenteel te testen bij individuen die binnen hun energie-enveloppes  blijven versus deze die dat niet doen en dan te bepalen of dit leidt tot verschillen qua metingen van fysiek funktioneren en vermoeidheid. De huidige studie testte deze theorie uit bij twee groepen patiënten met M.E.(cvs). De hypothese was dat significante positieve veranderingen qua fysiek funktioneren en vermoeidheid-graaf enkel zouden voorkomen bij die patiënten met M.E.(cvs) die binnen hun energie-enveloppe bleven.

2. Methode

2.1. Recrutering van deelnemers

[…] 114 individuen werden gerecruteerd en opgenomen in de studie. […]

[…] Er waren geen significante demografische verschillen voor patiënten gerecruteerd via verschillende bronnen. 24 individuen werden gescreend maar uitgesloten omwille van verschillende redenen (bv. levenslange vermoeidheid, minder dan 4 Fukuda symptomen, BMI > 45, melancholische of bipolaire depressie, alkohol- of drug-misbruik, auto-immune thyroiditis, kanker, lupus, Reumatoïde Arthritis). […]

2.2. Initiële screening

[…] Bedlegerige, aan-huis-gebonden en patiënten in een rolstoel werden uitgesloten omwille van de praktische moeilijkheden […]. Nadat een toestemming-formulier was ingevuld, werden toekomstige deelnemers initieel gescreend door de tweede auteur m.b.v. een gestruktureerde vragenlijst: de M.E.(cvs)-vragenlijst.

2.3. De M.E.(cvs)-vragenlijst

Deze werd reeds eerder gevalideerd door Jason et al. [A screening-scale for Chronic Fatigue Syndrome: Reliability and validity. J Chronic Fatigue Syn 1997; 3:39-59] Deze schaal wordt gebruikt om  demografische, gezondheid-, medicatie-gebruik en symptoom-gegevens te verzamelen, en het gebruikt de definitie-symptomen van M.E.(cvs) [Fukuda ‘94]. Hawk et al. herzagen deze M.E.(cvs)-vragenlijst en gebruikten ze bij drie groepen (M.E.(cvs), majeure depressie en gezonde controles). Ze heeft een goede test/her-test betrouwbaarheid, en een goede sensitiviteit en specificiteit.

2.4. Psychiatrisch interview

[…] De ‘Structured Clinical Interview for DSM-IV’ (SCID) […]. Nadat het initiële interview werd beëindigd, werd de patiënten-informatie herbekeken om te verzekeren dat ze voldeden aan alle toelatingsvoorwaarden. […]

2.5. Medische beoordeling van M.E.(cvs)

De screening-evaluatie door de arts omvatte een diepgaande medische en neurologische anamnese, alsook algemene neurologische en fysieke onderzoeken. […] De geschiedenis van alle symptomen gerelateerd met M.E.(cvs) werden vergaard.

Laboratorium-testen [o.a. hepatitis-B, Lyme screening, HIV-screening]. Een tuberculine-test werd ook uitgevoerd. […]

2.6. ‘Fatigue Severity Scale’ (FFS)

[Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, Steinberg AD. The Fatigue Severity Scale: application to patients with Multiple Sclerosis and Systemic Lupus Erythematosus. Arch Neur 1989; 46:1121-3] De meeste items in deze vermoeidheid-schaal zijn gerelateerd met gedragmatige gevolgen van vermoeidheid. […] kan discrimineren tussen individuen met with M.E.(cvs), MS en primaire depressie. […] Data werden verzameld bij baseline, post-test, en bij 6 en 12 maanden follow-up.

2.7. ‘Medical Outcomes Study-Short Form-36’ (SF-36)

[Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey. Med Care 1992; 30:473-83]

Deze zelf-gerapporteerde meting van de funktionele toestand gerelateerd met gezondheid (36 items), identificeert acht gezondheid-concepten zoals door het individu ervaren. […]. Het heeft voldoende psychometrische eigenschappen om de funktionele toestand in een M.E.(cvs)-populatie te meten. […] Data werden verzameld bij baseline, post-test, en bij 6 en 12 maanden follow-up.

2.8. Ervaren en besteedde energie

Er werd de deelnemers gevraagd hun ervaren energie en besteedde energie van de voorbije week te schatten op een schaal van 0 tot 100, waarbij 0 = geen energie en 100 = een overvloed aan energie zoals bij iemand die helemaal gezond is. Data hieromtrent werden verzameld bij baseline en na 12 maand. […] Ervaren energie refereerde naar de deelnemers’ schatting van hun beschikbare energie-bronnen. Besteedde energie werd gedefinieerd als de deelnemers’ schatting van de totale hoeveelheid verbruikte energie. Besteedde energie kan groter dan ervaren energie, in het bijzonder wanneer deelnemers zichzelf onder druk zetten, voorbij hun energie-beperkingen. De deelnemers’ besteedde energie werd gedeeld door hun ervaren energie en dit getal werd dan vermenigvuldigd met 100. Dit vertegenwoordgt het ‘Energie Quotient’ […]. Een score gelijk aan of kleiner dan 150 bij de follow-up na 12 maand werd beschouwd als blijvend binnen iemand’s energie-enveloppe. Dit follow-up ‘Energy Quotient’ was gemiddeld 189 (SD 155, bereik 50-1000).

2.9. Behandel-protocollen

Deelnemers werd het volgende aangeboden: 13 sessies cognitieve gedrag therapie óf enkel anaërobe aktiviteit óf cognitieve ‘coping’-vaardigheden óf 45 min relaxatie – elke 2 weken gedurende 6 maanden. […]. De gemiddelde ‘drop-out rate’ was 25% maar was niet significant verschillend per conditie. Er werden 28-29 deelnemers willekeurig in elk van de vier condities onderverdeeld. […]

3. Resultaten

Van het staal van 81 waarbij gegevens betreffende energie werden verzameld bij de 12 maand follow-up, werden 49 geklassificeerd als blijvend binnen hun energie-enveloppe en 32 als tredend buiten hun energie-enveloppe. Dit is gebaseerd op een ‘Energie Quotient’ score van 150 of minder. Die 49 werden geklassificeerd als in staat tot vermindering van of behoud van een redelijke balans tussen ervaren en verbruikte energie. We gebruikten ook een strenger criterium – een score van 100 of minder: daarbij waren 24 individuen die binnen hun ‘enveloppe’ bleven […].

[…] Er was geen significant verschil tussen de vier behandel-condities qua percentage patiënten in elk van de twee categorieën.

Zoals verwacht hadden zij die binnen de energie-enveloppe bleven significant lagere ‘Energie Quotient’ scores in vergelijking met degenen die die niet hadden […] na 12 maand. Zij die binnen de energie-enveloppe bleven hadden ook significant lager ‘Energie Quotient’ scores bij baseline dan zij die niet binnen hun energie-enveloppes waren gebleven […].

[…]  We hadden significante interaktie-effekten voorspeld wat betreft fysiek funktioneren en vermoeidheid-graad. […] Bij onderzoek van enkel degenen die binnen hun energie-enveloppes bleven, bleek dat voor fysiek funktioneren, significante verbeteringen werden genoteerd met verloop van tijd […] terwijl zij die níet binnen de energie-enveloppe bleven geen significante veranderingen vertoonden […].

[…] Wat betreft vermoeidheid-graad werden significante verbeteringen genoteerd voor degenen die binnen de energie-enveloppe bleven […], terwijl zij die níet binnen de energie-enveloppe bleven geen significante wijzigingen vertoonden […].

[…]

4. Bespreking en besluit

4.1. Bespreking

Het is mogelijk dat wanneer patiënten zich teveel inspannen, zij negatieve emotionele responsen ervaren te wijten aan het feit dat ze stressvolle ervaringen als een significante bedreiging en als het overstijgen van beschikbare ‘coping’-mogelijkheden evalueren. Bijgevolg kunnen negatieve emotionele responsen er voor zorgen dat verontruste mensen gedragingen (bv verandering van slaap-patroon, alkohol- en tabak-gebruik, of vermindering van fysieke aktiviteit) aannemen die mogelijk immuun-responsen wijzigen. Daarenboven zouden negatieve emotionele toestanden de sympatische divisie [bepaalde neuronen die uit het ruggemerg ontspringen; mobiliseren het lichaam om te reageren op een bedreiging: verhoogt de ademhaling, hart-slag; en vermindert de vertering en voortplanting] kunnen aktiveren, waarvan de [zenuw-]vezels – afdalend van het brein naar lymfoïde weefsels zoals been-merg, thymus, milt, enz. – substanties zouden kunnen afgeven die immuun-responsen beïnvloeden. Onrust kan ook de hypothalamus-hypofyse-bijnier as aktiveren en hormonale produkten van deze systemen kunnen het immuunsysteem ontrgelen.

‘Kindling’ is een andere verklaring voor wat zou kunnen gebeuren als patiënten met M.E.(cvs) zichzelf teveel inspannen en energie-reserves uitputten. Zalcman et al. vonden dat immunogene stimuli brein-schakelingen kunnen veranderen, waardoor de gevoeligheid voor schijnbaar niet-verwante daaropvolgende stimuli wijzigt. Blootstelling aan stress of overdreven inspanning kan ‘long-term potentiation’ [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] induceren, zo dat de hersen-cellen sterker reageren (en meer dopamine afgeven) in respons op toekomstige blootstellingen aan medicijnen of stress. Eerder werd ook al gesteld dat bij langdurige stimulatie van de as limbisch systeem/hypothalamus/hypofyse, er een verminderde aktivatie-drempel kan optreden. De ‘kindling’ hypothese suggereert dat eens dit systeem is opgeladen, door stimulatie met hoge intensiteit of door chronisch herhaalde stimulatie met lage intensiteit, die zou kunnen optreden door energie-reserves uit te putten, het een hoog opwinding-niveau kan aanhouden.

[De ‘kindling’ (letterlijk: ‘aansteken’; in biologie verwijst dit naar het proces van sensitisatie van zenuw-weefsel, limbische strukturen zijn van de meest gevoelige hiervoor) hypothese (RM Post 1992) was in eerste instantie een conceptueel model voor onderzoek over stress en depressie. Er werd gesteld dat een oorspronkelijk erfelijk bepaalde kwetsbaarheid onder invloed van herhaalde stress steeds toeneemt. Het impliceert dat steeds kleinere prikkels nodig blijken om een (verstoorde) aktiviteit in neuronale circuits te veroorzaken. Een ‘review’ van de research-literatuur toonde inconsistenties en verwarring hieromtrent. Momenteel wordt het beschouwd als slechts één van de (vijf) mógelijke verklaringsmodellen voor depressie… Het model werd doorgetrokken voor epilepsie en refereert dan naar een elektrofysiologisch proces, m.n. het optreden van een aktie-potentiaal na toediening van een reeks stimuli, beneden de drempel, aan een neuron; naar herhaalde, elektrische stimulatie van de amygdala (kern van neuronen in de hersenen) die leidt tot hyper-prikkelbaarheid, meer en meer wijdverspreide biochemische en fysiologische manifestaties die uitmonden in spontane aanvallen. Wat betreft de basis-stelling van de ‘kindling’ hypothese voor affectieve aandoeningen is er bewijs voor stress-sensitisatie (een stijgende gevoeligheid voor psychosociale stressoren). Het ‘kindling’-model impliceert niet dat epilepsie, depressie, enz. homoloog zijn of gemeenschappelijke oorzaken of pathofysiologieën hebben. ‘Kindling’ van het limbisch systeem zou volgens sommigen ook een mogelijke verklaring kunnen zijn voor de ontwikkeling en verergering van MCS (Multipele Chemische Sensitiviteit).]

Twee receptoren op de cel-membranen van neuronen zijn GABA [‘gamma aminobutyric acid’, γ-amino-boterzuur], die het vuren van neuronen inhibeert, en NMDA [N-methyl-D-aspartaat], die het vuren van neuronen exciteert. De GABA- en NMDA-receptoren zouden in evenwicht moeten zijn maar na letsel of ‘kindling’, vuurt NMDA meer dan GABA. Er werd al voorgesteld dat langdurige blootstelling aan onontvluchtbare stressoren uiteindelijk GABA zullen uitputten, waardoor een belangrijke vorm van inhibitie voor excitatorische glutamaat-transmissie [zie items over glutamaat-opname] wordt gereduceerd. Uiteindelijk sensitiseert deze chronische stress neurale […] processen en deze over-aktivatie leidt tot vermoeidheid. Het limbisch systeem [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…; omvat naast de hippocampus o.a. ook de hypothalamus en de amygdala] speelt een regulerende rol voor symptomen zoals vermoeidheid, pijn, geheugen en cognitie, en het speelt deze rol ten dele d.m.v. dopamine [ook een neurotransmitter; zie o.a. ook ‘Variaties in Pijn-perceptie zijn Genetisch bepaald’, ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’ en ‘Spier-metaboreceptoren’] om de NMDA-receptoren te controleren. Deze NMDA-receptoren zouden niet goed kunnen funktioneren omwille van lage dopamine-niveaus [Wood PB. Stress and dopamine: implications for the pathophysiology of chronic widespread pain. Med Hypoth 2004; 62:420-4]. Brouwer en Packer [Corticospinal excitability in patients diagnosed with Chronic Fatigue Syndrome. Muscle Nerve 1994; 17:1210-2] hebben research gepubliceerd dat er op wees dat mensen met M.E.(cvs) mogelijks “onstabiele corticale [van de hersen-schors] prikkelbaarheid geassocieerd met volgehouden spier-aktiviteit” hebben […]. In zeker zin zouden patiënten met M.E.(cvs) dit type corticale exciteerbaarheid kunnen hebben, die te wijten zou kunnen zijn aan ‘kindling’, en als ze buiten hun energie-reserves gaan, produceert die ‘kindling’ sterke opwinding die implicaties heeft voor de hypothalamus, het autonoom zenuwstelsel, alsook het immuunsysteem.

Er zou kunnen worden geargumenteerd dat de score van 150 arbitrair gekozen werd. Zelfs wanneer we de striktere criteria van 100 gebruikten, bekwamen we echter gelijkaardige uitkomsten. Toch zijn de criteria om te beslissen wat binnen en wat buiten iemand’s energie-enveloppe ligt, subjectief, en totdat normatieve gegevens van grotere groepen van gezonde én zieke individuen worden verzameld, zal er nog enige dubbelzinnigheid bestaan betreffende welke waarde een optimaal ‘Energie Quotient’ heeft.

[…]

Er zijn meerdere andere beperkingen aan de huidige studie. […] Door de kleine groepen is het nog onduidelijk of er een verschillende impact was van de verscheidene niet-farmacologische interventies het binnen de energie-enveloppe blijven. Verder research met grotere groepen van elk van de vier behandel-condities is nodig om vast te stellen of één of meerdere behandel-condities effektiever waren bij het helpen van de patiënten bij het moduleren van hun energie-verbruik. Er waren echter geen verschillen qua patiënten in de twee ‘Energie Quotient’ categorieën binnen de vier behandel-condities. Het is mogelijk dat een gemeenschappelijke mediator van deze niet-farmacologische interventies patiënten helpt zelf hun energie-verbruik te monitoren en te regelen, en degenen die hierbij meer succes hebben of geleerd hebben om handiger te worden, zijn zij die de meest sustantiële verbeteringen vertonen.

4.2. Besluit

De huidige studie vond dat de twee groepen patiënten verschillende uitkomsten hadden voor metingen van het fysiek funktioneren en vermoeidheid-graad. Over het algemeen ondervonden de patiënten die meer energie verbruikten dan ze beschikbaar hadden minder verandering qua funktioneren en vermoeidheid bij verloop van tijd. De patiënten die in staat waren binnen hun energie-begrenzingen te blijven, vertoonden significant meer verbeteringen. Deze bevindingen suggereren dat wanneer een individu met M.E.(cvs) te veel inspanning én te weinig inspanning vermijdt, en een optimaal aktiviteit-niveau probeert te behouden, dit zou kunnen gepaard gaan met verbeteringen qua fysiek funktioneren en vermoeidheid-graad.

4.3. Praktische implicaties

De huidige studie suggereert dat de ‘Energie Enveloppe Theorie’ enige verdienste heeft en dat zich teveel inspannen en buiten de energie-reserves gaan, een belemmering kan zijn om funktionaliteit en vermoeidheid-graad te verbeteren. De huidige studie ondersteunt de notie dat binnen de energie-enveloppe blijven, resulteert in significante verbeteringen qua fysiek funktioneren en vermoeidheid-graad voor patiënten met M.E.(cvs). Bijkomende research die deze verbanden onderzoekt over langere perioden, is aangewezen. Hulpverleners in de gezondheidszorg die patiënten met M.E.(cvs) behandelen, zouden moeten overwegen strategieën in te bouwen die patiënten helpen zelf hun energie-verbruik te monitoren en zelf te regelen.

XMRV controverse

Velen vergalopperen zich in voorbarige conclusies, niettegenstaande de auteurs van het artikel over XMRV bij M.E.(cvs) zelf waarschuwen: “Ons werk suggereert, maar bewijst niet, dat XMRV de onderliggende oorzaak van M.E.(cvs) is. Veel bijkomend werk is nodig om te begrijpen hoe XMRV eventueel de ziekte, of andere die er mogelijks mee gelinkt zijn, veroorzaakt.”.

Dr Anthony L. Komaroff, MD (Harvard Medical School) liet hieromtrent het volgende noteren (Journal Watch/Medscape oktober 2009):

Ondanks objectieve biologische abnormaliteiten (neurologische, immunologische en metabole), heeft de afwezigheid van een duidelijk etiologisch agens dat al deze abnormaliteiten zou kunnen verklaren, geleid tot het feit dat sommigen besluiten dat CVS een psychiatrische aandoening is. Verscheidene amerikaanse research-teams rapporteren dat ze DNA van een humaan retrovirus, XMRV, hebben geïdentificeerd DNA, bij 67% van patiënten met CVS t.o.v. 4% bij gezonde controles. Vele CVS-patiënten [d.w.z. NIET alle], maar weinig [d.w.z. NIET geen] gezonde controles, hadden virale nucleïnzeuren en proteïnen in meerdere types witte bloedcellen, en antilichamen tegen het virus waren prevalent bij CVS-patiënten. Wanneer ongeïnfekteerde humane cellen werden gecultiveerd met witte bloedcellen van CVS-patiënten, bleken ze ongeïnfekteerd te raken. De gekende humane retrovirussen veroorzaken neurologische, immunologische en metabole abnormaliteiten en kunnen ook latente virale infekties reaktiveren. Dit nieuw virus, XMRV, is dus een mogelijk etiologisch agens voor CVS. We weten reeds dat CVS kan volgen op infekties [dit wil noodzakelijk zeggen dat ze de oorzaak zijn] met andere agentia, dus is het onwaarschijnlijk dat XMRV het enige etiologische agens voor CVS is. Zelfs als de associatie tussen XMRV en CVS wordt bevestigd door andere researchers bij andere groepen patiënten, dan nog zullen die data alleen de causaliteit niet vaststellen.

*************************

De aanleiding voor het zoeken naar XMRV bij M.E.(cvs) was de ‘ontdekking’ van dergelijke virussen bij prostaat-kanker tumoren. Dat men best heel voorzichtig is met het claimen dat M.E.(cvs) wordt veroorzaakt door dit retrovirus, vertellen alle wetenschappers ons en wordt nogmaals aangegeven door een bevinding van een duitse onderzoek-groep betreffende het voorkomen van dit retrovirus bij een groep gevallen met prostaat-kanker uit een andere bevolking-groep.

Prof Robert Silverman en zijn team van de ‘Department of Cancer Biology, The Cleveland Clinic Foundation’ waren de eersten om XMRV bij prostaat-kanker te associëren (Proc Natl Acad Sci U S A. (2007); 104(5): 1655-1660 ‘An infectious retrovirus susceptible to an IFN antiviral pathway from human prostate tumors’). Toen ook al werd de vraag ‘oorzaak of gevolg?’ opgeworpen…

Een rapport door een team van het ‘Robert Koch-Institute’ uit Berlijn, in het tijdschrift ‘Retrovirology’, stelt de associatie in vraag… Bij het bestuderen van 589 prostaat-kanker patiënten vondt men géén link tussen XMRV en prostaat-kanker; bij geen enkele werden nucleïnezuur-fragmenten van XMRV gevonden. Ook had geen enkele patient antilichamen tegen XMRV. Er werd dan ook besloten dat XMRV niet ‘dé’ oorzaak van, geen vereiste voor prostaat-kanker is. Het is meer waarschijnlijk dat XMRV enkel wordt gevonden bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem (een conditie waarbij kanker kan groeien).

Het houdt dus wellicht meer steek te stellen dat het retrovirus een bijwerking is van M.E.(cvs). (Een andere mogelijkheid zou kunnen zijn dat het retrovirus werd geïntroduceerd via een vaccin.)

Laat ons dus vooral de onafhankelijke bevestiging door academische laboratoria bij patiënten uit verschillende bevolkingsgroepen en geografische streken afwachten vooraleer definitieve besluiten te trekken; en niet zomaar niet-gevalideerde testen te laten uitvoeren of experimentele (bv. anti-retrovirale) middelen te proberen… Verschillende technieken en methodologieën kunnen ook leiden tot verschillen in het al dan niet detekteren van XMRV. Een andere mogelijkheid is dat de stam die voorkomt in Europa een (lichtjes) verschillende RNA-sequentie heeft dan in de V.S. of dat XMRV gewoonweg meer voorkomt in de V.S.

Retrovirology. 2009 Oct 16;6(1):92

Lack of evidence for xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) in German prostate cancer patients

Hohn O, Krause H, Barbarotto P, Niederstadt L, Beimforde N, Denner J, Miller K, Kurth R, Bannert N

Robert Koch-Institute, Centre for Biological Safety 4, Nordufer 20, 13353 Berlin, Germany

Samenvatting

[…]

Resultaten: […]. DNA- en RNA-stalen van patiënten [prostaat-kanker] werden gescreend voor de aanwezigheid van XMRV-specifieke […] sequenties d.m.v. de zeer gevoelige techniek ‘nested PCR’ en RT-PCR. Verder werden 146 sera […] getest op antilichamen tegen XMRV […] d.m.v. een nieuw ontwikkelde ELISA. […] XMRV-specifieke sequentes werden niet gedetekteerd op DNA- noch op RNA-niveau. Consistent met dit resultaat, bevatte geen enkele van de geanalyseerde serum-stalen van prostaat-kanker XMRV-specifieke antilichamen.

Besluit: Onze resultaten wijzen op een veel lagere prevalentie (of zelfs totale afwezigheid) van XMRV bij prostaat-tumor patiënten in Duitsland. Een mogelijke reden hiervoor zou een geografisch beperkt voorkomen van XMRV-infekties kunnen zijn.

*************************

Spijtig dat Prof. Silverman over de research betreffende XMRV bij CVS meent te moeten stellen. “We moeten de data voor ons zelf houden.” Het is inderdaad “niet gepast ongepubliceerde gegevens, die niet ‘peer-reviewed’ zijn, publiek te maken” (www.cleveland.com/healthfit/; 24 november 2009) maar ‘negatieve’ resultaten niet publiceren is vanzelfsprekend ook geen optie…

Er zijn hoedanook nog een boel vragen onbeantwoord… “Wat is de prevalentie in de algemene bevolking? Is het de oorzaak van een ziekte? Zijn CVS-patiënten geïnfekteerd omdat ze meer vatbaar zijn voor het retrovirus? Is het een bedreiging voor de publieke gezondheid of niet?”

Het amerikaanse ‘National Cancer Institute’ (co-auteurs van het artikel over XMRV & CVS) stelt duidelijk: “XMRV […] werd voor het eerst geïdentificeerd in 2006 in prostaat-tumoren van mannen. Het is nauw verwant met muizen leukemie virussen, die een brede waaier aan kankers, en immunologische en neurologische ziekten bij muizen veroorzaken. […] Er is momenteel geen bewijs dat suggereert dat XMRV een epidemie veroorzaakt. De oorsprong van XMRV is onbekend maar researchers vermoeden dat het kan zijn verschenen door overdracht tussen verschillende species: van muizen of mogelijks een andere dier-soort naar mensen.”.

Volgend artikel (door Silverman – en wel degelijk gepubliceerd) doet ook verder nadenken over de rol van XMRV bij M.E.(cvs). Deze aandoening komt veel meer bij vrouwen voor dan bij mannen. Toch rapporteert de ‘ontdekker’ van het retrovirus dat androgenen (mannelijke hormonen) de transcriptie en replicatie ervan stimuleren…

J Virol. 2009 Nov 11

Androgen Stimulates Transcription and Replication of XMRV (Xenotropic Murine Leukemia Virus-Related Virus)

Beihua Dong and Robert H. Silverman

Department of Cancer Biology, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195

Samenvatting

XMRV is een gamma-retrovirus dat oorspronkelijk werd geïdentificeerd in een subset prostaat-kanker patiënten. Omdat androgenen [natuurlijke of synthetische mannelijke geslacht-hormonen, o.a. testosteron] prostaat-tumoren en sommige retrovirussen stimuleren, onderzochten we het effekt van dihydrotestosteron [DHT; androstanolon, een sterk biologisch aktieve stof die in de cel wordt gemaakt uit de zelf minder aktieve voorloper testosteron] op XMRV-transcriptie en -replicatie. Transcriptie van het XMRV U3-gebied [zie verder: onderdeel van de LTR die de ‘enhancer’ en andere transcriptie-regulerende signalen omvat] was tot het dubbel gestimuleerd door DHT, maar enkel in cellen die een funktionele androgen-receptor [AR, of NR3C4 (nucleaire receptor subfamilie 3, group C, lid 4), wordt geaktiveerd door binding van de androgene hormonen testosteron of dihydrotestosteron; en is nauw verwant met de progesteron-receptor; kan gen-expressie moduleren via interaktie met specifieke elementen in de regulerende gebieden van doelwit-genen] bevatten. Mutaties in het glucocorticoid respons element [GRE; zie ‘NR3C1 - Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS’ en ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’] van XMRV verstoorden de basale transcriptie en androgen-responsiviteit. Bovendien stimuleerde DHT XMRV-replicatie tot het 3-voud, terwijl androgen-inhibitoren (casodex en flutamide) de virale groei onderdrukten tot het 3-voudige. De bevindingen suggereren dat integratie van het XMRV LTR [‘long terminal repeat’; controle-centrum voor gen-expressie; lange sequentie van herhaalde nucleotiden aan het uiteinde van het retrovirus-RNA die o.a. het U3-gebied bevat] in gastheer-DNA androgen-stimulatie op cellulaire genen zou kunnen betekenen.

[De receptoren die XMRV gebruikt om cellen te infekteren zijn XPR1 en SYG1. XPR1 wordt normal gebruikt door progesteron...]

[…] Een analyse van gans het genoom voor XMRV integratie-plaatsen in een prostaat-kanker cel-lijn en in menselijk prostaat-kanker weefsels reveleerde een voorkeur voor transcriptie start-plaatsen [promoter; plaats in het DNA, voor een gen, waarop RNA-polymerase kan binden met behulp van transcriptie-factoren, om transcriptie te starten], CpG-eilanden [DNA-fragmenten met soms tot honderden opeenvolgende cytosine-guanosine dinucleotiden, meestal ‘upstream’ van genen, komen voor in ongeveer de helft van gen-promoters; resistent voor methylatie en veelal geassocieerd met genen die frequent ‘aan’ staan], plaatsen die hyper-gevoelig zijn voor DNase [deoxyribonuclease, een enzyme dat DNA afbreekt door het verbreken van de fosfodiester-verbindingen] en gebieden met hoge gen-densiteit [RH Silverman et al. Integration-site preference of xenotropic murine leukemia virus-related virus, a new human retrovirus associated with prostate-cancer. J Virol (2008) 82:9964-77]. Verder vertoonden XMRV integratie-plaatsen in menselijk prostaat-DNA een voorkeur voor met kanker gerelateerde genen en breekpunten, gemeenschappelijke fragiele plaatsen en microRNA-genen [miRNA of μRNA zijn enkel-strengige RNA-molekulen van 21-23 nucleotiden lang die gen-expressie reguleren, ze worden gecodeerd door en  overgeschreven van DNA maar de miRNAs wordt niet vertaald in proteïnen]. Deze bevindingen suggereerden dat XMRV-integratie ontregeling zou kunnen veroorzaken van selekte gastheer–genen die mogelijks bijdragen tot oncogenese [het ontstaan van kwaadaardige cellen die kan leiden tot een tumor / kanker]. Daarnaast werden meerdere XMRV pro-virussen geïdentificeerd in menselijke […] prostaat-carcinoma cellen, wat een rol suggereert voor virale integratie in carcinogenese.

Transcriptie van het XMRV-genoom wordt gemedieerd door elementen in het U3-gebied van de ‘5’-long terminal repeat’ (LTR), een segment van 390 nucleotiden dat de promoter en ‘enhancers’ [korte DNA-sequentie die proteïnen (aktivatoren) kan binden; waardoor de transcriptie van een gen - mogelijks een eindje verwijderd van de ‘enhancer’ of zelfs op een ander chromosoom - wordt geïnitieerd; de aktivatoren recruteren transcriptie-factoren die de binding van RNA polymerase versterken] omvat. Vele retrovirussen bevatten glucocorticoid respons element(en) in het U3-gebied, inclusief XMRV en andere gamma-retrovirussen zoals Moloney MLV (Mo-MLV) en Friend muizen leukemie (F-MLV) alsook het beta-retrovirus muizen melk-klier tumor virus (MMTV). Virale GREs worden gestimuleerd in respons op verscheidene steroïden, inclusief glucocorticoïden, mineralocorticoïden, progesteron en androgen. Virale GREs vertonen dikwijls homologie met het klassieke androgen respons element (ARE), een binding-plaats voor dimeren [proteïne-subunits] van de androgen-receptor (AR) […]. Er is homologie tussen deze virale GREs en AREs in sommige zoogdier-genen. […]

Om te bepalen of het XMRV U3-gebied van de 5’-LTR een funktioneel [zonder mutaties] ARE omvat, werden experimenten uitgevoerd met een menselijke prostaat-kanker cel-lijn […] die een funktionele androgen-receptor tot expressie brengt. […] Er werden twee mutaties gegenereerd in het vermeende ARE. […] Cellen werden in cultuur gebracht […] behandeld met 4,5a-dihydrotestosterone (DHT) […]. Resultaten […] toonden dat de geïnduceerde transcriptie-aktiviteit van het WT [‘wild type’, zonder mutaties] U3 door 100 nM DHT 158±24% was van het controle (onbehandeld) aktiviteit-niveau, terwijl het gemuteerde U3-gebied gereduceerde basale aktiviteit (56 tot 60% van WT U3 aktiviteit) had en niet-responsief was voor DHT.

[…]

Om het androgen-effekt op XMRV-transcriptie te vergelijken met dat van een ander steroid-hormoon, werden DU145 [cel-lijn zonder AR] en LNCaP [menselijke prostaat-kanker cel-lijn] cellen die een glucocorticoid receptor hebben, […] behandeld met het glucocorticoid, dexamethason, gedurende 24 h. Dexamethason verhoogde de transcriptie van het XMRV U3-gebied respectievelijk met een factor 1,3 en 1,5.

Om het effekt van androgeen op virale replicatie te onderzoeken, werden LNCaP cellen gecultiveerd […] zonder hormonen. […] RT [‘Reverse Transcriptase’; een enzyme dat RNA overschrijft naar DNA; komt voor bij retrovirussen] -bepalingen werden uitgevoerd […].DHT-behandeling stimuleerde XMRV-replicatie tot 304±45% van de controle.

Om de androgeen-regulering van XMRV-replicatie te verifiëren, werden de LNCaP cellen geïnfekteerd met XMRV […] behandeld met verschillende concentraties van een anti-androgeen, casodex óf flutamide. De anti-androgenen  […] inhibeerden virale replicatie […] tot 33,6±5,2% (casodex) en 49,7±3,6% % (flutamide) van de controle. […]

Om te bepalen of de XMRV GRE/ARE androgeen-responsiviteit verleent aan intact virus […]. WT en mutanten in LNCaP cellen […] Behandeling met DHT stimuleerde WT XMRV replicatie tot 167±33% van de controle […].DHT had echter geen effekt op de replicatie van XMRV met de mutatie […].

Onze bevindingen tonen de aanwezigheid van een funktioneel androgen respons element (ARE) in het U3-gebied van de XMRV LTR. De XMRV ARE-sequentie […] blijft behouden bij verschillende XMRV-stammen [RH Silverman et al. Identification of a Novel Gamma-retrovirus in Prostate Tumors of Patients ... PLoS Pathog (2006) 2:e25]. Inhibitie van XMRV-replicatie met anti-androgenen suggereert dat virale groei ook onderdrukt zou kunnen zijn bij met XMRV geïnfekteerde prostaat-kanker patiënten tijdens androgen ablatie [het verwijderen van lichamelijk weefsel] therapie. We rapporteerden dat XMRV integratie-plaatsen in menselijke prostaat-tumoren vele met kanker gerelateerde genen omvatten. XMRV heeft een sterke voorkeur om te integreren in de nabijheid van transcriptionele start-plaatsen die mogelijks androgen-responsiviteit opleggen aan gastheer-genen. […] XMRV-integratie in stromale [steun-/ bindweefsel-] en epitheliale [bedekkende] cellen zou aanleiding kunnen geven tot androgen-stimulatie van pro-inflammatoire genen en proto-oncogenen [stimuleren de cel-deling; een proto-oncogen is een normaal gen dat een oncogen kan worden door mutaties of verhoogde expressie en zo de kwaadaardigheid van kanker doen toenemen] die tot kanker leiden. Daarenboven: omdat de androgen-receptor tot expressie komt prostaat-cellen, zouden deze bevindingen ook kunnen helpen verklaren waarom XMRV-infekties zich lokaliseren in de prostaat.

*************************

In Silverman’s oorspronkelijk artikel over XMRV bij prostaat-kanker (PLoS Pathog. 2006 March; 2(3): e25) werd dus al gemeld dat het U3-gebied van de LTR een “glucocorticoid respons element [GRE] sequentie” bevat. “Van deze elementen werd reeds aangetoond dat ze door LTR aangestuurde transcriptie en virale replicatie (in vitro) kunnen aktiveren in respons op verscheiden steroïden, inclusief androgenen.”

Cortisol (hét ‘stress-hormoon’ is een belangrijk menselijk glucocorticoid hormoon… Er wordt gesuggereerd dat cortisol XMRV zou aktiveren maar daar zijn(nog) geen publikaties over; de bewering is dus voorbarig. Stress kan vanzelfsprekend het immuunsysteem verstoren maar een verhoogd cortisol-gehalte is niet noodzakelijk een factor bij het aktiveren van XMRV bij M.E.(cvs). Er is overigens geen duidelijkheid over de rol van cortisol bij M.E.(cvs): Er zijn meldingen van gedaalde én verhoogde concentraties.

Een andere bewering is dat het retrovirus een cortisol-receptor zou hebben… Ook daar is niets over gepubliceerd. Men verwart wellicht het glucocorticoid respons element (een onderdeel van het genoom van het retrovirus en dus bestaande uit RNA) van XMRV met een “cortisol-receptor” (het gen NR3C1 codeert voor de de glucocorticoid receptor, GR), dat een proteïne is. Het gen coderend voor dit proteïne is veel groter dan het GRE.

Ook (het gen coderend voor) NF-κB omvat een GRE (DNA-sequentie; genen die positief worden gereguleerd door GR worden gekenmerkt door ‘GC-response elements’ (GRE) in de promotor). Men zou dus ook kunnen claimen dat NF-κB XMRV aktiveert. Daar valt rekening mee te houden, aangezien cortisol (glucocorticoïden); NF-κB aktivatie kan inhiberen. Het zou kunnen dat een laag cortisol-gehalte (dat bij M.E.(cvs) soms wordt vastgesteld) XMRV aktiveert via upregulering van NF-κB. In een TV-interview (‘Nevada Newsmakers’, 8 oktober 2009) heeft Judy Mikovits (co-auteur van het XMRV-artikel in ‘Science’) het over ongepubliceerde gegevens betreffende het “NF-κB element” dat de XMRV-expressie zou regelen: de DNA-sequentie die NF-κB bindt en zo de expressie van (virale) genen eventueel zou kunnen wijzigen…

Ook Dr Cheney (www.cheneyresearch.com, 9 oktober 2009) laat noteren: “Oxidatieve stress zal mogelijk XMRV-replicatie versterken.” Hij beweert dat aktivatie van NF-κB dit virus aktiveert en dat onderdrukking van NF-κB XMRV inhibeert maar geeft geen referentie. Prof. Pall meldt op een forum (niet in een wetenschappelijk tijdschrfift): “De replicatie van het retrovirus [XMRV], gebaseerd op zijn DNA-sequentie, wordt gestimuleerd door NF-κB aktiviteit.”.

Het ultieme bewijs daarvoor moet dus echter nog worden geleverd! Onderzoek gewenst dus…

De moeilijkheid wat betreft het verminderen van NF-κB, is dat het zo’n sleutel-rol speelt en vele mechanismen beïnvloedt. Cheney heeft het over de artemisine (artesunaat) als één van de beste inhibitoren van NF-κB. Het is onze mening dat selektieve/specifieke onderdrukking meer aangewezen is en daarbij denken we aan het therapeuticum dat wordt onderzocht door LEGEST (UGent)…



Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS

Voor een overzicht van ideëen en werk van de researh-groep van door Klimas, zie o.a. ‘CVS: inflammatie, immuun-funktie en neuro-endocriene interakties’. Zoek naar andere bijdragen aangaande cytokinen op deze paginas…

Op basis van het onderstaande claimen dat bepaalde cytokinen merkers voor M.E.(cvs) zijn is voorbarig. Zoals de auteurs zelf aangeven zijn de bevindingen niet noodzakelijk specifiek en is bevestiging door andere labs nodig.

Toch geeft deze studie wel degelijk aanwijzingen dat er iets mis is met het immuun-respons. Dus: ook beweren dat het immuunsysteem níet betrokken is, is een flagrante ontkenning van het bewijsmateriaal. Het veranderd cytokine-patroon wijst op immuun-aktivatie en inflammatie (wat niet hetzelfde betekent als ‘infektie’).

Journal of Translational Medicine 2009, 7:96

Plasma cytokines in women with Chronic Fatigue Syndrome

Mary Ann Fletcher^{* 1,2}, Xiao Rong Zeng^1,2, Zachary Barnes¹, Silvina Levis^1,2 and Nancy G Klimas^{* 1,2}

¹Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, 1600 NW 10th Ave, Miami, FL USA

²Miami Veterans Health Care Centre, 1201 NW 16th St, Miami, FL USA

Achtergrond

[…] Veel van de symptomen [van CVS] zijn inflammatoir van aard (spier-pijn, gewricht-pijn, pijnlijke keel, gevoelige lymfe-klieren) en hebben een theorie over infektie-geïinduceerde ziekte aangemoedigd. Bij 60 à 80% van de gepubliceerde stalen kent CVS een acute aanvang, met systemische symptomen gelijkaardig aan influenza-infektie die niet verzwakken. Deze observaties hebben geleid tot rapporten over geassocieerde microbiële infekties of reaktivatie van latente virale infekties. Er is echter geen consensus wat betreft etiologie.

Er is een aanzienlijke hoeveelheid literatuur die immuun-dysfunktie bij CVS beschrijft. Verhoging van pro-inflammatoire cytokinen en bewijs voor T_H2 (T-helper cel-type 2) cytokine-aktivatie werden gemeld. Andere studies rapporteerden dat er geen verschillen waren tussen CVS en controles. De methodes varieerden echter sterk en weinig studies maten meer dan vier of vijf cytokinen. Gebrek aan sensitiviteit van de standaard ELISA [‘enzyme-linked immunosorbent assay’, een immunologische techniek om antilichamen of antigenen te meten] beperkte het gebruik van plasma voor de detektie van verschillen tussen gevallen en controles.

Ondanks bewijzen voor immunologische en molekulaire mediatoren, werd er geen individuele merker of combinatie of merkers gevonden die voldoende geassocieerd bleek met CVS om als een biomerker voor de diagnose of het management van CVS te gebruiken. Het doel van deze studie was te bepalen of, gebruikmakend van nieuwe technologie, plasma-cytokinen voldoende sensitiviteit en specificiteit hadden om CVS-gevallen te onderscheiden van gezonde controles gematcht voor leeftijd. Gebruikmakend van een multiplex bepaling werden 16 cytokinen (T_H1, T_H2, T_H17, pro-inflammatoir, anti-inflammatoir) vergeleken tussen gevallen en controles. Omwille van de sterke geslachtelijke bias bij CVS (80% vrouwen), werden enkel vrouwen opgenomen in de studie.

Methodes

Patiënten

Vrouwelijke CVS-patiënten (n = 40; gemiddelde leeftijd 50) […] diagnose gebruikmakend van de ‘International Case Definition’. Vrouwelijke gezonde controles (n = 59; gemiddelde leeftijd 53) […]. Alle CVS-individuen hadden een SF-36 fysieke score (PCS) onder het 50^e percentiel […]. Exclusie-criteria […] psychiatrische exclusies volgens de ‘International CFS Working Group’. Alle CVS-individuen werden bij recrutering beoordeeld voor psychiatrische diagnose mer de ‘Composite International Diagnostic Instrument’. […] De individuen hadden geen geschiedenis van hart-ziekte, COPD, kwaadaardigheid of andere systemische aandoeningen […].

Ethische kwesties

[…]

Bloed-afname

[…] Plasma werd afgescheiden binnen 2 uur na afname en bewaard bij -80°C.

Cytokine-bepaling

We maten 16 cytokinen in plasma met Quansys reagentia en instrument […] Het Q-Plex™ Human Cytokine – Screen (16-plex) is een kwantitatieve op ELISA gebaseerde test […]

Statistische analyse

[…]

Resultaten

We clusterden de resultaten van de cytokine-testen in 5 groepen volgens de cytokine-literatuur. […]

Pro-inflammatoire cytokinen

Er werd een significante verhoging van de relatieve hoeveelheden van 4 uit 5 pro-inflammatoire cytokinen in perifeer bloed-plasma van patiënten met CVS gevonden, vergeleken met de controles. Enkel tumor necrose factor (TNF)α bleef onveranderd. Bij de gevallen was lymfotoxine (LT)α gestegen met 257% en IL-6 met 100% tegenover de controles.

T_H2-cytokinen

IL-4 én IL-5 waren verhoogd bij CVS (mediaan voor IL-4 240% en voor IL-5 95% hoger).

Anti-inflammatoire cytokinen

IL-13 was significant lager (15%) bij CVS-patiënten terwijl IL-10 niet verschilde.

T_H1-cytokinen

Mediane plasma-waarden voor IL-2 en IFNγ bij CVS waren gelijkaardig met die bij controles. IL-12 was echter significant gestegen (120%) en IL-15 gedaald (15%).

IL-8 (CXCL8)

Dit chemokine was 42% lager bij de CVS-patiënten.

T_H17-cytokinen

IL-17 en IL-23 waren niet significant verschillend bij CVS-gevallen vergeleken met controles.

ROC-curve analyses

[ROC  = ‘receiver operating characteristic’; ROC-curve; grafiek van de gevoeligheid tegen de specificiteit, ROC-analyse is een statistische methode die internationaal gebruikt wordt als toets voor de voorspellende waarde van een variabele of instrument]

‘Area under the curve’ (AUC) voor IL-5 (0. 84), LTα (0.77), IL-4 (0.77), IL-12 (0.76) wees op een goed biomerker-potentieel. […] AUC voor IL-6 (0.73), IL-15 (0.73), IL-8 (0.69), IL-13 (0.68) IL-1α (0.62), IL-1β (0.62) toonde redelijk potentieel als biomerkers.

Bespreking

Meerdere studies melden cytokine-abnormaliteiten bij CVS; de bevindingen zijn echter gemengd. Verschillen tussen rapporten kunnen grotendeels te wijten zijn aan verschillen qua methodologie. Hoeveelheden cytokinen in plasma of serum liggen dikwijls lager dan het detektie-niveau bij traditionele ELISA-testen. Naast test-sensitiviteit worden resultaten gebruikmakend van de directe benadering beïnvloed door de tijd tussen bloed-afname en afscheiding van het serum of plasma, de bewaar-temperatuur en het herhaald ontdooien/invriezen. In vitro stimulatie van totaal bloed of perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) is een andere benadering om cytokinen te bestuderen. ELISA wordt dan gebruikt om cytokine-inhoud van supernatants [vloeistof die boven de cellen staat na centrifugatie] van cultuur-media te meten. Het is vanzelfsprekend dat resultaten afhangen van de cultuur-condities en de gebruikte stimulantia. Andere technieken omvatten ofwel ongestimuleerde of gestimuleerde PBMCs. Resultaten verkregen met deze methodologieën zijn niet direct vergelijkbaar.

De beschikbaarheid van sensitieve multiplex technologie liet de bepaling toe van 16 cytokinen tegelijkertijd op plasma-stalen van vrouwelijke CVS-patiënten en gezonde controles gematcht voor leeftijd en geslacht. Bij de CVS-gevallen vonden we een ongebruikelijk patroon qua cytokinen die de CD4 T-cel definiëren. IL-12 afgeleid van dendritische cellen [soort witte bloedcellen; antigeen-presenterende cellen die antigenen presenteren aan CD4 T-cellen en CD8 T-cellen, waarna deze prolifereren in volwassen, antigeen-specifieke T-cellen; ze spelen dus een rol bij de immuun-respons], het belangrijkste T_H1-inducerend cytokine leidend tot de aanmaak van IFNγ, IL-2 en TNFα, was gestegen. IFNγ, IL-2 en TNFwaren echter onveranderd in plasma bij CVS-gevallen in vergelijking met controles. Een ander cytokine afgeleid van dendritische cellen, IL-15, was gedaald. IL-2 en IL-15 zijn belangrijke participanten in CD8 T-cel en NK-cel aktivatie en funktie. Het feit dat ze de beta en gamma receptor-subunits gemeen hebben, resulteert in meerdere gemeenschappelijk funkties: bv. cytotoxiciteit. Aan de andere kant spelen ze, door hun verschillende alfa receptor-subunits, tegenovergestelde rollen bij immuun-processen zoals aktivatie-geïnduceerde cel-dood (IL-2) en immunologisch geheugen (IL-15). IL-23 (onveranderd bij gevallen t.o.v. controles) stimuleert de differentiatie en funktie van de T_H17-subset van CD4 T-cellen, een relatief nieuw beschreven immuun-verdediging. DeT_H17 CD4-cel produceert IL-17, beschermt oppervlakten (bv. huid, darmwand-bekleding) tegen bakterieën en speelt een kritieke rol bij chronische intestinale inflammatie. De ongewijzigde IL-17 en IL-23 waarden bij CVS opgetekend in deze studie zou een argument zijn tégen bakteriële gastro-intestinale infekties en tégen een belangrijke rol bij persisterende ziekte.

Samen met de T_H1-abnormaliteite vonden we upregulering van T_H2-geassocieerde cytokinen, IL-4 en IL-5 bij de CVS-individuen. Allergie is courant bij CVS-gevallen. Straus et al. rapporteerden >50% atopie [de aanleg om immunoglobuline (Ig)-E (antistoffen) aan te maken specifiek gericht tegen stoffen uit de omgeving] bij 24 CVS-patiënten. De verhoging van deze twee cytokinen impliceert een type 2 verschuiving – en verminderde stimulus voor cytotoxische lymfocyten funktie.

De waarschijnlijkheid van chronische inflammatie bij CVS wordt ondersteund door de verhoging van vier cytokinen van de pro-inflammatoire cascade, LTα, IL-1α, IL-1β en IL-6, in de CVS-stalen vergeleken met controles. De uitzondering was TNFα, hoewel de mediane waarde voor de gevallen 14% hoger was dan de controles en ca. 1/4 van CVS-patiënten in andere studies studies hadden verhoogd TNFα. Interleukine-13, geassocieerd met inhiberende effekten op de produktie van inflammatoire cytokinen, was lager bij gevallen vergeleken met controles. Het anti-inflammatoire cytokine, IL10, was niet verschillend. De inflammatoire mediator IL-8 (een chemokine [chemotactisch cytokine dat leukocyten kan aan trekken] gekend als CXCL8) is geweten verantwoordelijk te zijn voor de migratie en aktivatie van neutrofielen en NK-cellen, was gedaald in plasma van CVS-patiënten.

De observaties van abnormale cytokine-patronen bij CVS-patiënten ondersteunen de meldingen van retrovirus-infekties en reaktivatie van latente herpes-virus infekties. […]

Latente herpes-virus infekties zijn waarschijnlijk van belang bij CVS. Immunologische effekten van persistente herpes-infekties vergen geen virus DNA-synthese. Glazer et al. rapporteerden dat door EBV gecodeerd deoxyuridine trifosfaat nucleotidohydrolase (dUTPase) [enzyme dat het verkeerdelijk inbouwen van uracil in het DNA voorkomt en zodoende kritiek is voor de betrouwbaarheid van DNA-replicatie en -herstel] de produktie van pro-inflammatoire cytokinen, inclusief IL-1β en IL-6, upreguleerde. dUTPase toegediend aan muizen, veroorzaakte ook ziekte-gedrag; waarvan is geweten dat geïnduceerd wordt door enkele van de cytokinen die geupreguleerd bleken bij onze studie. Een ander artikel [Waldman et al.] toonde dat EBV dUTPase de aanmaak van pro-inflammatoire cytokinen kan versterken in monocyten/macrofagen in contact met endotheliale cellen van bloedvaten. Daarenboven demonstreerden Ariza et al. dat het gezuiverd EBV dUTPase NF-kappaB op een dosis-afhankelijke manier aktiveerde via Toll Like Receptor 2 (TLR2). Behandeling van menselijke, van monocyten afgeleide macrofagen met een anti-EBV dUTPase of met een anti-TLR2 blokkeerde de produktie van IL-6. Iwakiri et al. meldden dat door EBV gecodeerd (klein) RNA [EBER; bepaalde proteïnen die tijdens de latente cyclus, wanneer geen virus-partikels worden geproduceerd, van het virus worden aangemaakt], dat wordt afgegeven door met EBV geïnfekteerde cellen, verantwoordelijk was voor immuun-aktivatie door EBV, inclusief de release van pro-inflammatoire cytokinen. Een studie (M Vera, MA Fletcher, C Cuba, L Garcia, N Klimas, gepresenteerd voor de ‘International Association for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalitis’, Reno, 2009) rapporteerde dat het anti-virale en immuno-modulerende medicijn inosine-pranobex [Isoprinosine^®, Imunovir^®; een afgeleide van inosine, bootst de werking na van immuun-stimulerende hormonen aangemaakt in de thymus] tot significante verbetering leidde van de klinische scores van 61 patiënten behandeld gedurende 6 maanden. Immuun-aktivatie was verminderd, NK-cel aktiviteit verbeterd en titers van anti-Epstein Barr Virus Viraal Capside Antigen IgG waren significant gedaald. Antilichaam-titers tegen Humaan Herpes Virus 6 bleven onveranderd. Een grotere gerandomiseerde proef lijkt zinvol.

Volgens de ROC-analyse was plasma IL-5 best bij het onderscheiden van CVS-gevallen van controles […]. We rapporteerden eerder verhoging van IL-5 in de supernatants van door mitogen gestimuleerde, gecultiveerde lymfocyten van gevallen met Golf Oorlog Ziekte (GWI) vergeleken met controles. De symptomen van GWI zijn gelijkaardig met die van CVS. Drie andere cytokinen met AUC-waarden consistent met een goed potentieel als biomerkers waren LTα, IL-4 en IL-12. Minder beloftevol als systemische merkers voor CVS, maar met een AUC significant verschillend tussen gevallen en controles, waren IL-6, IL-15, IL-13, IL-1α en IL-1β.

De cytokine-veranderingen geobserveerd tussen CFS-patiënten en gezonde, gematchte controles zijn wellicht indicatief voor immuun-aktivatie en nd inflammatie. Fibromyalgie, GWI, reumatologische aandoeningen en Multipele Sclerose zouden gelijkaardige cytokine-patronen kunnen vertonen. Toekomstig onderzoek zal nodig zijn om te bepalen of de cytokine-patronen geassocieerd met CVS-gevallen gelijkaardig zijn met of verschillend van ander complexe, chronische en slecht-begrepen ziekten.

Duidelijke beperkingen van deze studie zijn dat de stalen een enkelvoudig tijdpunt en één geslacht vertegenwoordigen. Het hoofd-protocol, waarvan de CVS-stalen waren verzameld, is een grotere longitudinale studie. Individuen worden 18 maanden gevolgd en stalen worden verzameld op tijdstippen van relatieve symptoom-remissie of -verslechtering. Het vervolledigen van de studie zal de correlatie toelaten van met CVS gerelateerde symptomen en andere immuun-merkers met de cytokine-patronen. CVS is een aandoening die onevenredig meer vrouwen aantast. De grotere studie zal voldoende kracht hebben om het bestuderen van cytokine-patronen bij mannen met CVS toe te laten. Zoals Broderick et al. aanstipten: merkers van de immuun-status hebben de neiging om zeer variabel en context-specifiek te zijn, wat leidt tot inconsistente biomerker-lijsten [Fuite J, Vernon SD, Broderick G: Neuro-endocrine and immune network re-modeling in Chronic Fatigue Syndrome: an exploratory analysis. Genomics 2008, 92:393-9]. Deze indicatoren zijn onderdeel van een complex en geïntegreerd systeem en hun onderlinge afhankelijkheid moet worden aangepakt. Daarom zijn we bezig met het combineren van de proteomische en genomische gegevens over cytokinen met andere immunologische en neuro-endocriene merkers, zowel proteomisch en genomisch, om de netwerk-struktuur van neuro-endocriene-immune interaktie bij CVS in kaart te brengen. We zullen focussen op identificerende associaties tussen knooppunten die differentieel tot expressie komen bij de ziekte-groep en controles.

De bevinding van cytokine-onevenwichten in perifeer bloed heeft implicaties voor fysiologische en psychologische funktie. De gedaalde natural killer (NK) cel cytotoxiciteit en lymfoproliferatieve aktiviteiten, en verhoogde allergische en auto-immune manifestaties bij CVS zouden compatibel zijn met de hypothese dat het immuunsysteem van aangetaste individuen neigt naar een T-helper (T_H) 2 type, of een cytokine-patroon dat georiënteerd is naar humorale immuniteit. De verhogingen qua LTα, IL-1α, IL1β en IL-6 wijzen op inflammatie, waarschijnlijk vergezeld van auto-antilichaam produktie, ongepaste vermoeidheid, spier- en gewricht-pijn, zowel als van stemming en slaap-patronen.

Besluit

Deze studie is één van de eerste in de CVS-literatuur die plasma-profielen rapporteert van een redelijk groot panel cytokinen gelijktijdig bepaald met een multiplex techniek. Cytokine-abnormaliteiten lijken courant te zijn bij CVS. Meerdere bleken beloftevol als potentiële biomerkers. De veranderingen in vergelijking met de normale situatie duiden op immuun-aktivatie en inflammatie – en wijzen naar to mogelijke therapeutische strategieën. De resultaten impliceren een gedesorganiseerd regulerend patroon van T_H1-funktie, kritiek voor anti-virale verdediging. De gegevens van de studie ondersteunen een T_H2-verschuiving, upregulering van pro-inflammatoire cytokinen en downregulering van belangrijke mediatoren van cytotoxische cel funktie.

Transcriptie-profiel van spieren bij CVS

Dit is het vervolg op de eerdere studie betreffende de morfologie van skeletspier-fragmenten van CVS-patiënten (‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS’). In feite gaat het over dezelfde groep patiënten en experimenten die gelijktijdig werden ondernomen.

Samengevat: er werd bij CVS-patiënten veranderde gen-expressie in de spieren gevonden en deze wijzigingen bleken terug te brengen naar de volgende processen en mechanismen: energie-produktie, oxidatieve stress, spierweefsel-morfolgie (vezel-type), spier-groei/-afbraak en geleiding van zenuwprikkels naar de spieren.

Wederom dank aan dr Tiziana Pietrangelo voor de reprint.

International journal of immunopathology and Pharmacology, 22(3):795-807 (2009)

Transcription profile analysis of vastus lateralis muscle from patients with Chronic Fatigue Syndrome

Pietrangelo T, Mancinelli R, Toniolo L, Montanari G, Vecchiet J, Fanó G, Fulle S

Department of Basic and Applied Medical Sciences (BAMS), Centre for Excellence on Aging (CeSI), University G. d’Annunzio Chieti-Pescara, Chieti, Italy

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een invaliderende aandoening gekarakteriseerd door onverklaarde chronische vermoeidheid die de normale aktiviteiten schaadt. Vele lichaam-systemen zijn aangetast en de etiologie werd nog niet geïdentificeerd. Naast immunologische en psychologische aspekten, zijn skeletale spieren symptomen prominent bij CVS-patiënten. In een poging vast te stellen welke mechanismen mogelijks betrokken zijn bij de aanvang en ontwikkeling van spier-symptomen, gebruikten we algemene transcriptoom [verzameling van alle boodschapper-RNA (mRNA) molekulen - ‘transcripten’ , tot expressie komende genen - geproduceerd in een cel of populatie van cellen] -analyse om genen te identificeren die differentieel tot expressie komen in de vastus lateralis spier [spier aan de voorzijde van het dijbeen, deel van de quadriceps] van vrouwelijke en mannelijke CVS-patiënten. We vonden dat de expressie van genen die een sleutel-rol spelen bij mitochondriale funktie en oxidatief evenwicht, inclusief superoxide-dismutase 2, was gewijzigd, net zoals genen betrokken bij energie-produktie, musculaire groei/ontwikkeling en bepaling van het vezel-fenotype. Belangrijk was dat de expressie van een gen coderend voor een component van de nicotine-cholinergische receptor-bindingsplaats verminderd was, wat een gestoorde neuromusculaire transmissie suggereert. We argumenteren dat deze belangrijke biologische processen betrokken kunnen zijn bij en/of verantwoordelijk voor de spier-symptomen van CVS.

[…]

Het is niet verrassend dat skelet-spieren het meest onderzochte orgaan zijn bij studies die zich richten op de lage tolerantie voor inspanning. Oxidatieve stress, door anderen en ons eigen laboratorium voorgesteld als een mogelijke bijdrage tot de pathofysiologie en klinische symptomen van CVS, is het brandpunt voor research geworden. [zie artikels van het lab van S. Fulle] Een studie vond dat reaktieve zuurstof soorten [ROS] niet enkel verantwoordelijk zijn voor molekulaire schade maar ook fungeren als belangrijke signalisering-molekulen die de samentrekbaarheid moduleren in niet-vermoeide én vermoeide skelet-spieren. Meerdere biochemische en metabole manifestaties in spiervezels bij CVS werden onderzocht maar de besluiten waren controversieel. Er werd getoond dat CVS-patiënten verminderde serum-concentraties aan acetylcarnitine hadden (Kuratsune et al. 1994) [zie ook: ‘Acetylcarnitine - verminderde opname in de hersenen’], wat mogelijks duidt op een verminderde mitochondriale energie-produktie in de spier. Matige inspanning veroorzaakt sustantiële musculaire verzuring en de aktiviteiten van adenylaat- en creatine-kinase kinase [enzymen die een rol spelen bij de energie-voorziening van spieren] in de spier zijn gebrekkig bij CVS-patiënten. Bovendien werden spier-pijn in afwezigheid van perifere weefsel-schade en gedaalde zuurstof-verzadiging na inspanning gerapporteerd. In het licht van het beschikbare maar controversiële bewijsmateriaal betreffende de betrokkenheid van spiervezels bij CVS en de karakterisatie van enkelvoudige spiervezels, met inbegrip van de bepaling van contractie-eigenschappen in vivo [zie: ‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS’], beslisten we een benadering te gebruiken die niet nog niet werd toegepast om skelet-spieren van CVS-patiënten te bestuderen: de identificatie van veranderingen qua gen-expressie m.b.v. micro-arrays. Ons doel was te bepalen of consistente gen-expressie wijzigingen konden worden geïdentificeerd bij CVS-patiënten. […]

Materialen en Methoden

Individuen

CVS-patiënten […] diagnose volgens de CDC-criteria. […] vijf vrouwen (gemiddelde leeftijd 44,8±3,4 jaar en 5,4±0,7 jaar ziek) en vijf mannen (gemiddelde leeftijd 37,0±3,2 jaar en 7,8±1,9 jaar ziek). […] controles hadden geen huidige of vroegere geschiedenis van diffuse musculoskeletale pijn/vermoeidheid die langer dan 10 dagen duurde. […]

Om de klinische diagnose van CVS te bevestigen en, in het bijzonder, patiënten met fibromyalgie uit te sluiten, gebruikten we ook een directe test. In een eerdere studie toonden we aan dat oxidatieve schade bij CVS de fluïditeit [omschrijvig van de viscositeit van de lipiden-lagen van een cel-membraan] en de vetzuur-samenstelling veranderde van membranen van skelet-spieren, resulterend in een specifiek en eigenaardig patroon dat volledig verschillend was van dat van fibromyalgie-patiënten. Deze laatsten, die over het algemeen hogere gelijkaardige symptomen hebben als CVS-ers, vertonen hogere membraan-fluïditeit dan CVS-patiënten en controles. [Fulle S, Mecocci P, Fanò G et al.. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol. Med. 29 (2000): 1252-1259] Om deze reden werd voorgesteld dat deze specifieke schade aan de membranen van skelet-spieren in staat is de excitatie-contractie [de elektrische aktivatie van de spiercel zet de samentrekking in werking] mechanismen te wijzigen [zie ‘Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS’] en het zou dus nuttig kunnen zijn een onderscheid te maken tussen de twee aandoeningen. Tijdens het voorbereiden van de stalen in deze studie werden bij willekeurige biopten testen uitgevoerd om de membraan-fluïditeit te verifiëren als een inclusie-criterium; en de resultaten bevestigden de klinische diagnose.

[…]

Micro-array

De totale spier biopten hier gebruikt als RNA-bron zullen waarschijnlijk gecontamineerd zijn met andere cel-types (gladde spier, endotheliale cellen, ‘end-plates’ [uiteinden van een motor-neuron], fibroblasten) die kunnen bijdragen tot verschillen qua gen-expressie. Daarom werd een algemene micro-array i.p.v. een spier-specifieke gebruikt.

De humane oligonucleotide-set die hier werd gebruikt bestaat uit 21.329 oligonucleotiden […].

Analyse van gen-expressie profiel werd uitgevoerd bij vier patiënten (twee vrouwen, allebei 48 jaar, 4 en 65 jaar ziek; twee mannen, 27 en 36 jaar, respectievelijk 7 en 12 jaar ziek) aangezien slechts deze in aanmerking kwamen voor de analyse. […]

RNA-isolatie, amplificatie en labeling

[…]

Micro-array co-hybridisatie

[…]

Array-scan en statistische analyse van expressie-data

Resultaten

Samenvatting van het transcriptie-profiel

[…]

Transcriptie-analyse werd gebruikt om de expressie-waarden van duizenden genen gelijktijdig te monitoren, met de specifieke bedoeling transcripten en/of mechanismen te identificeren die betrokken zijn bij CVS spier-symptomen. Ons experimenteel ontwerp vergeleek het RNA van elke CVS-patient met een ‘pool’ van controle-RNA verkregen van alle controle-individuen van het zelfde geslacht. Dit controle-RNA werd aangewend om de effekten van inter-indiviu heterogeniteit onder de controles te minimaliseren en een meer homogene ‘baseline’ te creëeren, om zo een grotere betrouwbaarheid te verkrijgen dat up- of downregulering van transcripten geïdentificeerd bij individuele CVS-patiënten gelinkt zijn met spier-symptomen van het syndroom.

Genen die differentieel tot expressie komen bij vrouwelijke én mannelijke CVS-patiënten

De ‘Significantie Analyse van Micro-Array’ (SAM) identificeerde 218 genen die differentieel tot expressie kwamen (96 ge-upreguleerde en 122 ge-downreguleerde) bij de twee vrouwelijke patiënten, en 453 genen (19 ge-upreguleerde en 434 ge-downreguleerde) bij de twee mannelijke patiënten.

[…]

Terwijl de expressie van 218 genen was gewijzigd bij de vrouwelijke patiënten en de expressie van 453 genen bij de mannelijke patiënten, was de expressie van slechts 47 genen significant veranderd in de bioptie-stalen van alle patiënten: twee genen waren die ge-upreguleerd en 38 waren ge-downreguleerd in biopten van van én mannelijke én vrouwelijke patiënten; zeven genen waren ge-upreguleerd bij vrouwelijke maar ge-downreguleerd bij mannelijke patiënten. Deze genen met differentiële expressie werden gebruikt als basis van onze poging om wijzigingen in sigalisering-mechanismen in spieren te identificeren bij dit syndroom.

Specifieke metabole veranderingen

De genen met differentiële expressie wijzen naar de mogelijke betrokkenheid van meerdere sigalisering-mechanismen en cellulaire processen in skelet-spieren bij de ontwikkeling van CVS. Ze omvatten (a) controle van de oxidatieve toestand, (b) DNA-herstel, (c) energie-balans, (d, e) trofische/inflammatoire processen, (f, g) groei-/apoptose-mechanismen, (h) neuromusculaire transmissie en (i) vezel-fenotype.

[We beperken ons hier tot een opsomming van de genen zonder al te veel wetenschappelijke uitleg; anders zouden we een ganse cursus biochemie en molekulaire biologie moeten meegeven. Geïnteresseerden kunnen altijd contact nemen voor meer informatie. Meer duiding ook in de bespreking…]

a) Oxidatieve stress. Ten minste drie mitochondriale genen die coderen voor proteïnen die direct of indirect gecorreleerd zijn met een onevenwicht in de oxidatieve status in de spier, waren ge-downreguleerd bij zowel vrouwelijke als mannelijke patiënten: (i) superoxide-dismutase 2 (SOD2), dat betrokken is bij het metabolisme van superoxide-anionen en een ‘opruimer’ van ROS gegenereerd in de mitochondrieën; (ii) ferrodoxine 1 (FDX1), dat een ijzer-zwavel proteïne is, in staat om elektronen te transfereren van NADH naar cytochroom-p450 en ook betrokken bij ROS-generatie; en (iii) NADPH-dehydrogenase-quinone 1 (NQO1), dat codeert voor een enzyme in het cytosol [intra-cellulaire vloeistof] dat in staat is te beschermen tegen toxische agentia.

Ook ge-downreguleerd was het gen coderend voor […] (IHPK3), belangrijk in de context van verhoogde oxidatieve schade. […]

b) DNA-herstel en gen-expressie. Eén van de twee genen die ge-upreguleerd waren bij CVS-patiënten was het gen coderend voor […] (POLB), een enzyme dat DNA dubbele helixen herstelt […]. Belangrijk was ook dat we vonden dat het gen […] (CITED2), een proteïne dat het start-complex vormt voor […] acetylering, ge-downreguleerd was. Verminderde acetylering […] aktiviteit van POLB verhoogt. Van het gen […] (SFPQ), dat ook ge-downreguleerd was, werd aangetoond dat het interageert met RNA-polymerase II om de transcriptie te reguleren. Naast een mogelijke rol bij oxidatieve stress, zou downregulering van IHPK3 kunnen resulteren in […], wat het DNA-herstel vermogen wijzigt of mRNA-export verstoort. Ook ge-downreguleerd was het gen coderend voor […] (SRRM2), een component voor een proteïne van de cel-kern matrix dat funktioneert als een co-acktivator voor pre-mRNA ‘splicing’ [verandering van genetische informatie na transcriptie van DNA naar mRNA: tijdens het RNA-processing worden ‘introns’ (overbodige, niet-coderende stukken) uit het pre-mRNA geknipt en de exons van het pre-mRNA aan elkaar geplakt].

Downregulering van het gen coderend voor […] (NM23A/NME1) zou een poging tot compensatie-respons kunnen zijn, bedoeld om DNA-schade te verlichten.

Het is moeilijker de funktionele betekenis te interpreteren van genen die bleken ge-upreguleerd te zijn bij vrouwen maar ge-downreguleerd bij mannen. Deze genen omvatten […] (DYRK2), dat p53 [tumor-proteïne 53, een transcriptie-factor, reguleert de cel-cyclus en funktioneert als een tumor-suppressor] reguleert om apoptose [geprogrammeerde cel-dood] te induceren in respons op DNA-schade; […] (TBL1XR1), die betrokken is gebleken bij histoon-binding [eiwitten die aan DNA binden; zie ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’]; en […] (PDE4B), dat waarschijnlijk geen rol speelt in CVS-spieren.

c) Energie-balans. Eén kenmerk van het CVS-spier gen-profiel was de onderdrukte transcriptie van meerdere genen betrokken bij het energie-meatbolisme van skeletale spiervezels. We vonden dat twee […enzymen, […] (PFKFB3) en […] (PFKFB1) ge-downreguleerd waren; wat suggereert dat glycolyse [afbraak van glucose, waarbij energie vrijkomt, tot pyrodruivenzuur, dat verder kan verbrand worden of anäeroob omgezet tot lactaat] en/of gluconeogenese [vorming van glucose uit niet-koolhydraat bronnen zoals bv. aminozuren, maar vooral uit pyrodruivenzuur] verstoord waren. […] Ook ge-downreguleerd was het gen coderend voor […] (PDK4), dat pyruvaat-dehydrogenase fosforyleert, een enzyme dat belangrijk is voor de oxidatieve [omzetting] van pyruvaat dat uiteindelijk wordt gebruikt voor oxidatieve fosforylatie [ox-fos; mitochondriaal proces waarbij energie-rijke elektronen hun energie afgeven in een serie redox-reakties; zie ook: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’]. Bovendien was […] (GOT1) ge-downreguleerd, wat suggestief is voor een toename van de gluconeogenese zonder verbruik van aminozuren., consistent met een poging van de CVS-spieren om glucose te besparen. Genen betrokken bij de fosforylatie van nucleoside-difosfaten waren ook ge-downreguleerd: inclusief […] (AMPD3), een belangrijk enzyme in purine-afbraak [purine is één van de stikstof-basen waaruit nucleïnezuren zijn opgebouwd] in spieren. Het […] (ABCA5) bleek ook ge-downreguleerd, wat suggereert dat de efflux [verwijdering van opgestapeld cholesterol uit de vaatwanden] van cholesterol uit de vezel geïnhibeerd is.

Slechts één met een mogelijk belang voor het energie-evenwicht bleek ge-upreguleerd bij vrouwen én mannen: […] (VLDLR). Dit gen codeert voor de receptor die verantwoordelijk is voor de opname van VLDL [‘very low density’ lipoproteïnen; deeltjes die vetten en cholesterol uit de lever via het bloed naar weefsels transporteren] in de spiervezel en betrokken is bij het primair mechanisme voor vetzuur-transport in skelet-spieren.

d) Atrofische processen. Een ge-downreguleerd tanscript betrokken bij de atrofische processen was […] (FOXO3A). Proteïnen van deze familie zijn transcriptie-factoren die de expressie reguleren van meerdere genen [FOXO transcriptie-factoren controleren fundamentele cellulaire processen zoals metabolisme, cel-differentiatie, cel-cyclus, DNA-herstel en andere reakties op cellulaire stress] die ge-downreguleerd bleken bij onze screening (inclusief PDK4, SOD2 en GADD45, die van belang zijn bij cellulaire responsen zoals glucose-metabolisme, regulering van de cel-cyclus en apoptose). Het is het vermelden waard dat een ander gen dat betrokken is bij het FOXO-mechanisme, […] (H1FX), coderend voor een nucleosoom-proteïne dat DNA linkt met het nucleosoom [complex van DNA en histoon-eiwitten dat de gen-expressie regelt], ge-downreguleerd was.

Belangrijk in de context van atrofische processen: het ubiquitine-afhankelijk katabolisme [merken van proteïnen, door koppeling met ubiquitine, waardoor ze kunnen worden afgebroken] was waarschijnlijk ook onderdrukt; wat blijkt uit de downregulering van ubiquinatie-factor E4A (UBE4A), coderend voor de bijkomende conjugatie-factor E4. Deze factor, die sterk tot expressie komt in skelet-spieren, vervangt het E3-enzyme en is in staat ubiquitine te transfereren naar zijn doel. De onderdrukking van ubiquitine-afhankelijke processen in CVS-spieren wordt verder bevestigd door de downregulering bij vrouwelijke patiënten van […] (PSMD3), coderend voor een non-ATPase subunit [betrokken bij de afbraak van ge-ubiquitineerde proteïnen] van het proteasoom [proteasoom = cytoplasmatische of nucleaire eiwit-complexen die afwijkende - overbodige of beschadigde - proteïnen afbreken via proteasen]. Bij mannelijke patiënten werd de downregulering van […] (PSMB2), coderend voor een beta subunit van het 20S proteasoom [onderdeel van het proteasoom dat ge-ubiquitineerde molekulen afbreekt], vastgesteld.

e) Inflammatoir proces. De volgende genen waren ge-downregeuleerd bij alle patiënten, wat een vermindering van de inflammatoire respons in CVS-spieren suggereert: (i) […] (SLPI), een gen coderend voor een serine-protease [proteasen die peptide-verbindingen, waarin één van de aminozuren serine is, doorknippen] met meerdere funkties bij aangeboren gastheer-verdediging, inflammatie en infektie; (ii) GRO2 oncogen [gen dat ervoor zorgt dat een cel zich als een kanker-cel gaat gedragen], […], een krachtig chemotactisch agens voor polymorfonucleaire leukocyten [stof die meerkernige witte bloedecellen aantrekt]; (iii) […] (GBP2), coderend voor een proteïne dat de proliferatie en de angiogene respons [angiogenese = vorming van nieuwe bloedvaten] van endotheliale cellen [bedekkende cellen van bloed-/lymfe-vaten en lichaamsholten] op inflammatie tegenwerkt, en ook weerstand biedt tegen de proliferatie van vesikulair stomatitis virus en encefalomyocarditis vrius; (iv) […] (TSC22D3/GILZ), een gen coderend voor de mediator van glucocorticoïd-geïnduceerde immunosuppressie, dat interfereert met AP-1 [zie ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’] […] om de binding van aktief AP-1 met zijn doelwit-DNA te inhiberen.

f, g) Groei/apoptose en cytoskeletale regulering. Meerdere ge-downreguleerde genen gemeenschappelijk bij mannelijke en vrouwelijke CVS-patiënten zijn betrokken bij cellulaire groei en apoptose-mechanismen, suggestief voor een relatieve uitdoving van deze inter-connecterende mechanismen. We vonden dat […] (FOS) en […] (MYC) ge-downreguleerd waren. FOS en MYC zijn transcriptie-factoren betrokken bij de proliferatie en cel-cyclus regulering […] maar ze induceren ook apoptose in gevoelige cellen. FOS downregulering is consistent met de downregulering van het met FOS interagerend proteïne TCS22/GILZ, waarmee het een gemeenschappelijke signaal-transductie mechanisme deelt. Ook ge-downreguleerd waren […] (AATF), een transcriptie-factor die EF2-transcriptie [EF = elongatie-factor; proteïne dat het verlengen van peptide-ketens bij proteïne-synthese vergemakkelijkt] stimuleert en cel-cyclus progressie bevordert, en […] (CEBPD), die werd gelinkt aan cel-groei en apoptose in spiercellen.

Vele genen betrokken bij controle van focale adhesie [cel-matrix adhesies of FAs; specifieke types grote macro-molekulaire samenstellingen waarmee mechanische kracht en regulerende signalen worden doorgegeven] en cytoskeletale en/of regulering van de extracellulaire matrix bleken ook ge-downreguleerd bij CVS-patiënten. Onder andere: (i) […] (PRELP), coderend voor een eiwit dat type-I collageen linkt met heparaan-sulfaat basale membranen [heparaan-sulfaat speelt een rol bij angiogenese, coagulatie en tumor-metastase]; (ii) collageen type-V alfa 3 (COL5A3); (iii) […] (LIMK1), coderend voor en proteïne dat eiwitten betrokken bij de organisatie van het actine-cytoskeleton linkt; en (iv) […] (SAT1), coderend voor een eiwit betrokken bij de regulering van apoptose, cellulaire proliferatie en cel-cyclus progressie.

Ook meldenswaardig is de downregulering van twee bijkomende proteïnen: (i) […] (PTK2/FAF), coderend voor een cytoplasmatisch proteïne gelokaliseerd op focale adhesies tussen groeiende cellen, dat belangrijk is voor transductie van externe signalen; en (ii) prion-proteïne (PRNP), ook bekend van bv. Creutzfel-Jakob ziekte […], coderend voor een glycoproteïne gehecht aan het cel-membraan […]; kenmerken die consistent zouden kunnen zijn met rollen qua cel-adhesie en trans-mebraan signalisering. Een ander gewijzigd gen in CVS-spieren, een anti-angiogene factor met een rol in de focale adhesie, is thrombospondine (FLJ14440, THBS1, THBS2), dat ge-upreguleerd blijkt bij vrouwelijke maar ge-downreguleerd bij mannelijke patiënten.

h) Neuromusculaire transmissie. Het gen CHRNA1, coderend voor een component van de acetylcholine binding-plaats van de nicotine-receptor […] bleek ge-downreguleerd. De afwezigheid van dit gen-produkt zou een verstoord vermogen om te antwoorden op motor-neuron ‘vuren’, belangrijk voor trage-vezel-type specificatie, kunnen impliceren.

h) Spiervezel-fenotype. De transcriptie-factor […] (MYF6/MRF4/herculine) bleek ge-downreguleerd bij CVS-patiënten. Bij muizen accumuleert MRF4 in trage vezels en er is bewijs dat dit gen de verschuiving naar het trage vezel-type reguleert. Dit suggereert dat her-modelering van spieren gericht is naar het snelle fenotype bij CVS-patiënten, een interpretatie die overeenstemt met de resultaten van vezel-typering op eiwit-niveau [zie ‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS’].

Downregulering van de volgende genen geïdentificeerd in de huidige transcriptoom-analyse ondersteunt ook deze visie: (i) calmoduline 1 (CALM1/fosforylase-kinase delta), coderend voor een belangrijk calmoduline-afhankelijk kinase dat betrokken is bij het decoderen van intracellulaire calcium-oscillaties tijdens myogenese en de differentiatie van het trage-vezel fenotype [calmoduline, CaM, ‘CALcium MODULated proteIN’, een calcium-bindend proteïne dat verschillende doelwit-proteïnen kan binden en reguleren, en zo verscheidene cellulaire funkties beïnvloeden]; en (ii) […] (Egralfa3), coderend voor een transcriptie-factor die sterk tot expressie komt bij ontwikkelende spier-spoelen [sensorische receptoren in de ‘buik’ van een spier die veranderingen detekteert in de lengte van deze spier]. Aangezien spier-spoelen meer aanwezig zijn in de delen van de spier waar type-I vezels geconcentreerd zijn, zou downregulering van dit gen consistent kunnen zijn met een spier-modelering in de richting van het snelle-vezel type. Andere observaties consistent met de visie dat gen-expressie veranderingen bij CVS een verschuiving van het vezel-type van traag naar snel weerspiegelen omvatten: (i) upregulering (beperkt tot vrouwelijke patiënten) van myosine lichte-keten kinase 2 (MYLK2), coderend voor een calmoduline-afhankelijk kinase dat sterk tot expressie komt bij regenererende en volwassen snelle vezels; en (ii) verandering (downregulering bij mannen, upregulering bij vrouwen) […] (CASQ2), coderend voor een proteïne dat kenmerkend is voor trage spiervezels, en belangrijk voor de opslag van calcium in het sarcoplasmatisch reticulum en regulering van de ryanodine-receptor [zie ‘Molekulair mechanisme voor verminderde inspanningscapaciteit’].

Bespreking

In deze studie vergeleken we de gen-expressie profielen van de vastus lateralis skelet-spier bij CVS-patiënten en gezonde controles. In deze context was het doel van onze analyse te bepalen of er consistente gen-expressie wijzigingen zijn bij CVS-patiënten die mogelijks de betrokkenheid kunnen tonen van skelet-spieren bij de manifestaties van deze ziekte en aanwijzingen zouden kunnen geven over welke cellulaire processen betrokken zijn. Eerdere studies door onze groep hebben specifieke oxidatieve veranderingen in DNA en lipiden in spier-stalen van CVS-patiënten aangetoond. Het is het vermelden waard dat Mn-SOD [superoxide-dismutase] deficiëntie geassocieerd is met ernstige lipiden-peroxidatie en andere ge-downreguleerde genen, zoals FDX1, NQO1 en IHPK3, kunnen mogelijks bijdragen tot de verstoring van anti-oxidante mechanismen. Daarenboven argumenteerden we dat oxidatieve schade zou kunnen voortkomen uit mitochondriale dysfunktie, gezien de gedocumenteerde strukturele veranderingen van mitochondriale cristae van de spier-mitochondrieën bij CVS, zoals eerder geobserveerd. [zie ‘Afwijkende Pijndrempels en Morfologie in de Spieren bij CVS’] Eén van de twee genen die ge-upreguleerd waren in spieren van mannelijke én vrouwelijke CVS-patiënten is het gespecialiseerd DNA-polymerase POLB (zeer belangrijk omwille van zijn ‘base excision’ [cellulair mechanisme dat beschadigd DNA herstelt door het verwijderen van kleine base-paar gebreken] herstel-aktiviteit), dat mogelijks betrokken is bij de respons op verhoogde oxidatieve schade. POLB-aktiviteit kan post-transcriptioneel verhoogd zijn door een vermindering van POLB-acetylering, die een verwacht gevolg zou zijn van CITED2 downregulering. We zouden ook kunnen speculeren dat het cyclisch voorkomen en de variabiliteit van spier-symptomen bij dit syndroom een weerspiegeling zou kunnen zijn van het weefsel-specifiek vermogen van POLB om ROS-geïnduceerde schade te herstellen. In een eerdere studie werd verhoogde anti-oxidante aktiviteit in CVS-spieren aangetoond, te wijten aan verhoogde aktiviteit van peroxidase, transferase en katalase. Deze uitkomst lijkt een poging van de CVS-spieren te vertegenwoordigen om zichzelf te beschermen tegen oxidatieve stress, gebruikmakend van anti-oxidante enzymen die tegen ROS werken in het cytoplasma, en POLB dat in de cel-kern DNA-mutaties helpt herstelllen. Deze positieve feedback is in overeenstemming met de hypothese van verhoogd peroxinitriet (Lane er al. 1998) die reeds werd voorgesteld. In feite zou stikstof-oxide kunnen reageren met ROS en het krachtige oxidant peroxinitriet genereren dat op zijn beurt het niveau van Mn-SOD zou kunnen doen dalen.

De downregulering van fosfofructokinase-transcripten bij al onze geteste patiënten suggereert de hypothese dat CVS, in bepaald opzichten, vergelijkbaar zou kunnen zijn met type-VII glycogenose of Tarui-ziekte, een zeldzame erfelijke ziekte veroorzaakt door fosfofructokinase-deficiëntie in spieren. Een tekort aan dit enzyme resulteert in glycogeen [polymeer van glucose, als energie-reserve opgesalgen in de lever en spieren] opstapeling in weefsels, wat symptomen veroorzaakt die inspanning-intolerantie of voortijdige vermoeidheid, zwakte en stijfheid bij inspanning, en pijnlijke spier-krampen omvatten. In veel gevallen heeft dit defekt systemische consequenties maar in andere gevallen beperken compenserende mechanismen de effekten tot bepaalde weefsels. In enkele patiënten met Tarui-ziekte werd de AMP-deaminase aktiviteit van erythrocyten verhoogd door calmoduline-afhankelijke intracellulaire calcium-verhoging. Bij CVS-spieren vonden we dat AMP-deaminase én calmoduline-fosforylase-kinase ge-downreguleerd waren. Dit is direct bewijs dat CVS en Tarui-ziekte verschillend zijn, gezien beide pathologieën klinisch significante spier-zwakte veroorzaken maar enkel bij CVS zijn de patiënten niet in staat hun verzwakte toestand te verhelpen met rust. De geobserveerde downregulering bij mannelijke én vrouwelijk patiënten van het gen coderend voor AMP-deaminase verdient bijkomende commentaar. AMP-deaminase is een enzyme dat van uiterst belang is bij het behouden van de beschikbaarheid van ATP bij inspanning. Eerdere studies hebben bewijs geleverd van gebrekkige adenylaat-aktiviteit in spieren van CVS-patiënten na matige inspanning [Fulle S, Mecocci P, Fanò G et al.. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol. Med. 29 (2000): 1252-1259]. Deze verandering zou kunnen gelinkt zijn met de hoge vermoeibaarheid van CVS-patiënten tijdens uitputtende arbeid. De verstoorde afbraak van purine-nucleotiden in de spier werd geobserveerd bij andere ziekten zoals glycolytisch defekt ziekte en ook bij mitochondriale ziekten waarbij de lipiden- en koolhydraten-oxidatie zijn aangetast.

Het intense gebruik van anaërobe glycolyse voor de nood aan ATP tijdens matige inspanning en het verhoogd aantal glycolytische vezels impiceert lactaat-accumulatie. We kunnen suggereren dat in CVS-spieren er een samenloop is van metabool falen die een verstoring van aërobe energie-produktie, onderdrukking van de purine-afbraak en verhoogd lipiden-verbruik omvat.

Alle spier-stalen van CVS-patiënten vertoonden downregulering van FOXO3A, coderend voor […] één van de vooraanstaande regulators van ubiquitine-ligasen. Als we de mogelijke rol van fosforylatie bij FOXO-inaktivatie ter zijde laten, wat we niet bestudeerden, vonden we dat meerdere aan ubiquitine-proteïne-ligase verwante genen, die molekulaire doelwitten zijn voor FOXO-aktiviteit, waren ge-downreguleerd. Te samen genomen, wijzen deze gegevens naar een onderdrukking van atrofie-signalen in CVS-spieren.

Immuun-dysfunktie werd bij sommige CVS-patiënten gedocumenteerd […]. In onze analyse vonden we geen aanwijzing voor veranderde immuniteit noch enige indicatie voor inflammatoire respons. In tegenstelling daarmee vonden we dat enkele inflammatoire respons genen ge-downreguleerd waren.

Eén van de meest opvallende wijzigingen bij de huidige transcriptoom-analyse bij CVS-patiënten, is de uitgesproken downregulering van CHRNA1, coderend voor […] een component van de acetylcholine-bindingsplaats. De vermoeidheid ervaren door CVS-patiënten zou een centrale óf perifere oorzaak kunnen hebben. Het eerste hangt af van de ‘vuur-frequentie’ en het tweede van neuromusculaire transmissie en/of excitatie/contractie-koppeling. Eerdere rapporten suggereren dat de symptomen van vermoeidheid bij CVS kunnen worden afgeleid van een falen qua ‘vuur-frequentie’ van motor-neuronen en niet van een perifeer defekt in de spier-contractie. Onze resultaten leveren sterk bewijs voor deze opinie, suggererend dat daling van de transcripten leidend tot insufficiëntie wat betreft deze belangrijke cholinergische receptor component zou kunnen bijdragen tot verstoorde neuromusculaire transmissie.

[Dit zou ietwat contradictorisch kunnen lijken… Vroegere studies wijzen NIET op een perifeer defekt en de resultaten hier ondersteunen dit. TOCH wijst de bevinding van gestoorde neuromusculaire transmissie WEL op perifere betrokkenheid… Dr Pietrangelo verklaart (persoonlijke communicatie): “We hebben geen bewijs voor de etiopathogenese van CVS, dus weten we niet of de oorzaak centraal of perifeer is, maar toonden dat skelet-spieren bij CVS-patiënten (vezels en geaktiveerde genen) veranderd zijn. Dit wijst er op dat ook de periferie betrokken is door bv. gestoorde neurotransmissie, mitochondriale defekten, oxidatie enz. Meldenswaardig is dat bewijs is gevonden dat de toestand van de spieren het lot van motor-neuronen beïnvloedt (Musaro A et al., Cell Metabolism (2008) 8, 425-436, ‘Skeletal Muscle Is a Primary Target of SOD^1G93A-Mediated Toxicity’) dus denken we dat de interaktie spier-zenuw, en vice versa, heel belangrijk is.”. Voor een overzicht van hun ideëen aangaande CVS en spieren, zie: ‘Specific correlations between muscle oxidative stress and Chronic Fatigue Syndrome: a working hypothesis’.]

Een aantal hier gemelde wijzigingen qua gen-expressie wijzen consistent naar een verschuiving van trage- naar snelle-vezel fenotype zolas reeds aangetoond. Down-regulering van MRF4 en calmoduline-kinase suggereren dat regulerende mechanismen die het trage-vezel fenotype ondersteunen onderdrukt zijn. De downregulering van een gen zoals CASQ2, typisch voor het trage-vezel fenotype, en upregulering van MYLK2, hoewel beperkt tot een subgroep patiënten, is volledig consistent met deze interpretatie.

Ondanks de aanwezigheid van individuele en geslacht-specifieke variaties, zijn er significante en consistente wijzigingen in de transcriptie-profielen van spieren bij vrouwelijke en mannelijke CVS-patiënten; in het bijzonder zijn energie-produktie, management van oxidatieve schade, neuromusculaire transmissie en bepaling van het vezel-fenotype de belangrijkste biologische processen die betrokken zijn. Het is het melden waard dat vele processen gesuggereerd bij transcriptie-profiel analyse onafhankelijk ondersteuning vinden in eerdere rapporten, zoals in het geval van veranderde oxidatieve status en vezel-fenotype wijziging. Deze studie ondersteunt sterk de visie dat spiervezels direct betrokken zijn bij de funktionele en strukturele veranderingen die aan de basis liggen van de pathogene mechanismen van de ziekte en we kunnen besluiten dat spieren op molekulair en cellulair niveau betrokken zijn bij CVS-patiënten.

De twee studies (over veranderingen in vezel-fenotype en dit hier) plus het feit dat dit waarschijnlijk niet het resultaat is van deconditionering is opwindend. We vroegen hoe deze veranderingen ev. zouden kunnen worden omgekeerd Oefen-programmas lijken geen mogelijkheid, gezien vele patiënten een flinke terugval kennen na inspanning. Is er een andere (farmacotherapeutische) optie? Dr Pietrangelo: “ De enige suggestie die we hebben is uithouding-oefeningen. Dit zou het vezel-fenotype kunen doen verschuiven naar het trage type. Dit is echter slechts een opinie, we weten niet of dit effektief zou kunnen werken, en of het mogelijk is dit te doen bij deze patiënten en welk soort protocol zou moeten worden voorgesteld.”.