Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?

Research door een Spaanse groep suggereert dat merkers voor mitochondriale dysfunktie en oxidatieve stress zouden kunnen helpen bij het onderscheiden van mensen met fibromyalgie en M.E.(cvs).

Zowel CVS- als FM-patiënten bleken lage CoQ10- en ATP-waarden, en verhoogde oxidatieve stress (lipiden-peroxidatie) te vertonen. Maar enkel FM-patiënten verschilden van de controles voor mitochondriaal citraat-synthase (zie ook ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’); mitochondriale DNA-inhoud, en expressie  van PGC-1α en TFAM. Het lijkt er dus op dat de mitochondriale problemen meer verband houden met fibromyalgie….

PGC-1α (Peroxisoom proliferator geaktivateerde receptor-γ co-aktivator) is een lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme (mitochondriale inhoud). Het wordt sterk geïnduceerd door blootstelling aan koude (waardoor deze omgeving-stimulus aan adaptieve thermogenese – warmte-ontwikkeling door het lichaam – wordt gelinkt). PGC-1α stimuleert mitochondriale biogenese en bevordert het her-modeleren van spier-weefsel (naar een vezel-type samenstelling die metabool meer oxidatief en minder glycolytisch van aard is.

We gaven op onze paginas overigens al eerder mee dat er gen-expressie veranderingen (verschuiving van het vezel-type van traag naar snel) zijn bij CVS (zie ‘Transcriptie-profiel van spieren bij CVS’) en de her-modelering van spieren gericht is naar het snelle fenotype bij CVS-patiënten zie ook ‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS’). Zie ook Lin J et al. ‘Transcriptional co-activator PGC-1 alpha drives the formation of slow-twitch muscle fibres’ in Nature (2002) 418: 797-801), medieert contractiele aktiviteit (samentrekking) en het participeert in de regulering van het koolhydraten- en lipiden-metabolisme. Het is ook zeer waarschijnlijk dat PGC-1α nauw betrokken is bij aandoeningen zoals obesitas, diabetes en cardiomyopathie.

B Martin Hallberg & Nils-Göran Larsson in Nature Structural & Molecular Biology (2011) 18: 1179-1181: “De mitochondriale transcriptie-factor A (TFAM) wordt gecodeerd in de kern en geïmporteerd in de mitochondrieën, waar het funktioneert als een aktivator van mtDNA-transcriptie en mtDNA verpakt in DNA/proteïne-aggregaten (mitochondriale nucleoïden). Tfam buigt mtDNA in een scherpe U-vormige bocht, waardoor het een molekulair mechanisme biedt voor de expressie en het onderhoud van mtDNA.”. Studies in muizen hebben aangetoond dat dit gen-produkt vereist is voor de regulering van het aantal copieën van het mitochondriaal genoom en essentieel is voor embryonale ontwikkeling.

Hood DA in ‘Contractile activity-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle’, J Appl Physiol. 2001 Mar;90(3):1137-57: “Tfam wordt in de mitochondrieën geïmporteerd en controleert de expressie van mitochondriaal DNA (mtDNA). mtDNA levert slechts 13 proteïne-produkten aan de ademhaling-keten maar deze zijn vitaal voor elektronen-transport en ATP-synthese. Contractiele aktiviteit doet Tfam-expressie stijgen en versnelt zijn importering in mitochondrieën, wat resulteert in verhoogde mtDNA-transcriptie en -replicatie.”. Hij doet ook onderzoek naar PGC-1α… Misschien liggen hier aanwijzingen waarom PGC-1α en TFAM gedaald waren FM-patiënten maar geen belangrijke wijzigingen werden gezien bij CVS-individuen.

————————-

Antioxid Redox Signal. 2013 Apr 22. [pre- print]

Could mitochondrial dysfunction be a differentiating marker between Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia?

Jesús Castro-Marrero (1), Mario D. Cordero (2), Naia Sáez-Francas (3), Conxita Jimenez-Gutierrez (1), Francisco J. Aguilar-Montilla (4), Luisa Aliste (1), José Alegre-Martin (1)

1 CFS Unit. Institut de Recerca Vall d’Hebron. Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, 08035, Barcelona, Spain

2 Departamento de Citología e Histología Normal y Patológica, Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla, 41009, Sevilla, Spain

3 Departamento de Psiquiatría y Medicina Legal, Centro de Investigación Biomèdica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, 08035, Barcelona, Spain

4 División de Neurociencias, Universidad Pablo de Olavide de Sevilla, Carretera de Utrera Km. 1, 41013, Sevilla, Spain

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en Fibromyalgie (FM) zijn complexe en ernstige ziekten. Er wordt geschat dat 2,5% en 5%, respectievelijk, van de algemene bevolking is aangetast. De etiologie is onbekend maar studies suggereren dat mitochondriale dysfunktie betrokken is bij de pathofysiologie van beide aandoeningen. We hebben de mogelijke associatie tussen mitochondriale biogenese en oxidatieve stress onderzocht bij patiënten met CVS en FM. We bestudeerden 23 CVS-patiënten, 20 FM-patiënten en 15 gezonde controles. Perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) vertoonden gedaalde waarden qua CoQ10 bij CVS-patiënten en FM-individuen (telkens p < 0.001; vergeleken met controles) en verminderde ATP-concentraties bij CVS-patiënten en FM-individuen (telkens p < 0.001; vergeleken met controles). In tegenstelling daarmee vertoonden CVS- en FM-patiënten significant verhoogde lipiden-peroxidatie (telkens p < 0.001; vergeleken met controles), wat wijst op door oxidatieve stress geïnduceerde schade. De mitochondriale citraat-synthase aktiviteit was significant lager bij FM-patiënten (p < 0.001) maar de CVS-patiënten vertoonden gelijkaardige waarden als de controles. De mitochondriale DNA-inhoud (verhouding van mitochondriaal DNA op genomisch DNA) was normaal bij CVS- en gereduceerd bij FM-patiënten vs. gezonde controles ( telkens p < 0.001). De expressie van PGC-1α en TFAM (gemeten via immunoblotting) lag significant lager bij FM-patiënten (p < 0.001) en was normaal bij CVS-individuen vergeleken met gezonde controles. Deze gegevens leiden tot de hypothese dat van mitochondriale dysfunktie afhankelijke gebeurtenissen mogelijks een merker zijn voor de differentiatie tussen CVS en FM, en dit zou er op kunnen wijzen dat mitochondrieën een nieuw potentieel therapeutisch doelwit voor deze aandoeningen bieden.

INLEIDING

[...]

De rol van oxidatieve stress bij CVS en FM krijgt steeds meer aandacht in de research. Er werd een hypothese voorgesteld dat oxidatieve stress en met mitochondriale dysfunktie gerelateerde gebeurtenissen belangrijk zijn bij de pathogenese van deze ziekten. Een steeds groter wordende hoeveelheid bewijsmateriaal geeft aan dat bio-energetisch metabolisme en mitochondriale funktie verstoord zijn bij veel patiënten met CVS en FM. De basis voor dergelijke abnormaliteiten blijft onzeker maar chronische virale infektie en aktivatie van chronische neuro-immune mechanismen zijn allebei bewezen oorzaken van dergelijke abnormaliteiten. Hoewel het onzeker is of oxidatieve stress en mitochondriale abnormaliteiten het gemeenschappelijk eindpunt zouden zijn voor alle aanwezige dysfunkties bij beide aandoeningen, hebben studies aangetoond dat beide processen bijdragen tot de pathophysiologische mechanismen die resulteren in de klinische symptomen [Cordero MD, de Miguel M, Carmona-López I, Bonal P, Campa F, Moreno-Fernández AM. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in fibromyalgia. Neuro Endocrinol Lett. (2010) 31:169-73; zie ook: CoQ10 & inflammatie – mitochondriale dysfunktie (FM – inspanning)].

Bevindingen van verhoogde oxidatieve stress bij CVS en FM zijn consistent met andere rapporteringen die verhoogde expressie suggereren van neurologische én immune-inflammatoire mechanismen die bekend staan de produktie van vrije radikalen, zoals pro-inflammatoire cytokinen (TNFα, IL-1α/β, IL-4, IL-6, IL-12, NF-κB and iNOS) te bevorderen. Sommige studies suggereerden mtDNA-depletie in PBMCs bij FM-patiënten. Veranderingen van mtDNA en oxidatieve stress bij zowel CVS- en FM-patiënten werden voornamelijk bestudeerd in weefsels; observaties hebben echter gesuggereerd dat het gebruik vans PBMCs ook informatief kan zijn. Zodoende hypothiseerden we dat een gewijzigd mtDNA ‘copy-number’ en oxidatieve schade aan het mtDNA kan worden gedekteerd door PBMCs bij patiënten met CVS en FM te onderzoeken (perifere merkers). Steeds meer bewijs impliceert mitochondriale dysfunktie en metabole/bio-energetische stoornissen bij de pathogenese van CVS en FM. Bijzonderlijk PGC-1α en TFAM spelen een sleutel-rol als transcriptionele co-regulatoren die belangrijk zijn bij het beschermen van mitochondrieën tegen oxidatieve schade [Cordero MD, Alcocer-Gómez E, De Miguel M, Culic O, Carrión AM, Alvarez-Suarez JM, Bullón P, Battino M, Fernández-Rodríguez A, Sánchez-Alcazar JA. Can Coenzyme Q10 improve clinical and molecular parameter in Fibromyalgia? Antioxid Redox Signal; zie ook: CoQ10 & inflammatie – mitochondriale dysfunktie (FM – inspanning)], en blijken betrokken bij de pathogenese van immune-inflammatoire aandoeningen. PGC-1α en TFAM induceren de transcriptie van cellulaire programmas die mitochondriale ademhaling, verdediging tegen oxidatieve stress en adaptieve thermogenese reguleren.

De doelstelling van deze studie was met mitochondriale dysfunktie geassocieerde gebeurtenissen en oxidatieve stress merkers te evalueren in PBMC van patiënten met CVS en FM versus gezonde controle-individuen.

RESULTATEN & BESPREKING

Algemene kenmerken van de populatie

Initieel werden 23 CVS-patiënten en 20 FM-patiënten […] met een diagnose van CVS en FM geëvalueerd. De gemiddelde leeftijd voor de FM- en CVS-groep was 44,1 ± 3,8 en 45,5 ± 10,4 jaar, respectievelijk (controle-individuen: 43,5 ± 5,4). De routine laboratorium-testen leverden bij alle patiënten normale resultaten op. De gemiddelde duur van de symptomen in de FM-groep was 7,1 ± 2,1 jaar en in de CVS-groep 15,6 ± 10,8. De gemiddelde ‘tender-point’ score in de FM-groep was 13,9 ± 1,6; de duur van de vermoeidheid en pijn in de CVS-groep was 15,4 ± 10,2 en 15,7 ± 11,4 jaar, respectievelijk. [...]

[Exclusie-criteria: acute infektie (3 weken voor metingen); neurologische, psychiatrische, metabole (diabetes), auto-immune ziekten, allergieën of chronische inflammatoire aandoeningen, roken, alcohol-misbruik), behandeling met glucocorticoïden, gebruik van statinen, pijnstillers, anti-oxidanten of antidepressiva/anxiolytica, …]

Mitochondriale dysfunktie werd voorgesteld als een relevante gebeurtenis in de pathogenese van beide ziekten. Mitochondrieën genereren energie in de eerste plaats onder de vorm van een elektrochemische proton [H⁺] -gradient, die ATP-produktie, ion-transport en metabolisme van brandstof voorziet. CoQ10-deficiëntie werd geassocieerd met verscheidene menselijke aandoeningen, waarvan enkele worden veroorzaakt door een direct defekt van de CoQ10-biosynthese genen of als een secundair gevolg van andere ziekten. Bevindingen hebben aangetoond dat CoQ10-deficiëntie mitochondriale funktie en organisatie van de complexen van de mitochondriale ademhaling wijzigt, wat leidt tot verhoogde aanmaak van ROS en aktivatie van de mitochondriale ‘transition pore’ [ook ‘mitochondrial transition pore complex’ of ‘Mitochondrial Permiability Transition Pore’ (mPTP); mitochondriale ‘porie’ die de binnenste en buitenste mitochondriale membranen overspant, ‘gat’ gevormd tijdens stress-responsen; leidt tot apoptose]; wat autofagie van dysfunktionele mitochondrieën door mitofagie verhoogt. [Autofagie is een strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de zogenaamde lysomen, het maakt deel uit van normale cel-groei, ontwikkeling en homeostase, en helpt het evenwicht behouden tussen synthese, afbraak en recyclage van cellulaire produkten.; autofage stress komt voor bij nutrienten-tekort of lysosoom-dysfunktie en kan leiden tot cel-sterfte, ook beschreven bij neurodegeneratieve aandoeningen. Autofagie van (niet-funktionerende) mitochondrieën wordt ook mitofagie genoemd.] Aangezien werd gesuggereerd dat CoQ10-waarden een nuttige biologische merker voor mitochondriale funktie zou kunnen zijn, hebben we CoQ10-waarden gemeten in PBMCs bij gezonde controles, CVS- en FM-patiënten; als een kenmerk voor mitochondriale dysfunktie. PBMCs van CVS- en FM-patiënten vertoonden een daling qua CoQ10-waarden vergeleken met controles (57% en 52% reductie t.o.v. de gemiddelde waarde bij de controles). Aan de ene kant is het gekend dat mitochondriale dysfunktie dikwijls wordt geassocieerd met een inductie van ROS-produktie in mitochondrieën, en aan de andere kant werd oxidatieve stress voorgesteld als een relevante gebeurtenis in de pathogenese van beide aandoeningen. Om de oxidatieve stress te beoordelen, werden lipiden-peroxidatie waarden in PBMCs van CVS- en FM-patiënten versus controles geanalyseerd. CVS- en FM-patiënten vertoonden hogere waarden qua lipiden-peroxidatie in PBMCs vergeleken met gezonde controles.

Differentiële mitochondriale biogenese bij CVS en FM

We bepaalden totaal ATP als een indicator voor de cellulaire bio-energetische status. Gemiddeld vertoonden CVS- en FM-patiënten lagere waarden voor de aanmaak van mitochondriaal ATP in PBMCs vergeleken met controle-individuen, suggererend dat de mitochondriale capaciteit tot energie-produkie gereduceerd zou kunnen zijn in PBMCs van CVS- en FM-patiënten. Om dit te verifiëren, hebben we de mtDNA-inhoud van PBMCs bij patiënten gemeten. Interessant was dat we geen significante veranderingen observeerden qua mtDNA-inhoud in PBMCs van CVS-individuen (1,17 ± 0,28), maar FM-patiënten vertoonden significant gereduceerde waarden qua mDNA-inhoud in PBMCs (0,55 ± 0,14) in vergelijking met gezonde controles (0,99 ± 0,04). Deze gegevens tonen verschillen in mitochondriale massa tussen beide ziekten en die worden bevestigd via citraat-synthase aktiviteit als merker (CVS-individuen: 18,08 ± 1,3; FM-patiënten: 10,23 ± 2,5 µmol/min/mg proteïne, vergeleken met de controle-groep).

Ter opheldering van het mechanisme voor differentiële mitochondriale massa tussen CVS en FM, werden de expressie-niveaus van proteïnen betrokken bij mitochondriale biogenese bepaald. Expressie van gefosforyleerd PGC-1α en TFAM (via immunoblotting [techniek om eiwitten te detekteren m.b.v. specifieke antilichamen]) was gedaald bij FM-patiënten, maar er werden geen belangrijke wijzigingen gezien bij CVS-individuen. Er moeten worden onderlijnd dat TFAM essentieel is bij menselijke mtDNA-transcriptie en dat het een belangrijke regulator is voor mtDNA ‘copy-numbers’, vandaar dat dit een sleutel-rol is die ook onze resultaten zou kunnen verklaren.

CONCLUDERENDE OPMERKINGEN & AAWIJZINGEN VOOR DE TOEKOMST

De meeste studies die tot nu toe de rol van mitochondriale dysfunktie bij CVS en FM onderzochten, waren onvolledig/contradictorisch en vertoonden meerdere discrepanties. Volgens de resultaten hier zou de correlatie tussen CoQ10-levels, lipiden-peroxidatie en ATP-inhoud echter kunnen verklaren dat oxidatieve stress en mitochondriale bio-energetische dysfunktie courante gebeurtenissen zijn bij CVS- en FM-patiënten, betrokken bij de ernst van de symptomen van beide ziekten. Daarom zouden anti-oxidante en/of energetische componenten moeten worden onderzocht als een mogelijke behandeling voor beide aandoeningen. Aan de andere kant is er een aanzienlijke overlapping van de klinische symptomen tussen deze 2 syndromen. Er wordt daarom betwist of deze syndromen dezelfde pathogenese hebben of niet. We hebben verschillen aangetoond qua cellulaire en molekulaire mechanismen voor mitochondriale inhoud. De betrokkenheid van PGC-1α én TFAM heeft een nieuw pad getoond naar het begrijpen van de pathogenese van CVS en FM, en naar de ontwikkeling van nieuwe instrumenten (biomerkers) om beide ziekten te onderscheiden.

NIEUWIGHEDEN

Klinische rapporten over patiënten met CVS en FM suggereren een rol voor mitochondriale dysfunktie op cellulair niveau. Er is overvloedig klinisch bewijs om een rol voor mitochondriale dysfunktie bij beide aandoeningen te suggereren, welke aanleiding kunnen zijn voor vele van de klinische symptomen bij deze patiënten. Of deze rol te wijten is aan een specifiek mitochondriaal defekt bij genetisch kwetsbare individuen of een effekt van een ander probleem (zoals veranderde cytokine-profielen die op hun beurt de mitochondriale funktie beïnvloeden), dient verder onderzocht. Volgens deze studie, was het redelijk te denken dat er enkele mitochondriale merkers zijn die zouden kunnen helpen bij het identificeren van CVS- versus FM-patiënten. De resultaten beschreven in dit artikel kunnen dienen als een nieuwe manier voor het ontwerpen van experimenten om de invloed van gebeurtenissen geassocieerd met mitochondriale mechanismen beter te begrijpen, gebruikmakend van potentiële diagnostische biomerkers.

Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS

In een interview met ‘Health Rising’ (April 2013; phoenixrising.me) laat Dr Blanco (die deel uit maakt van een immunologie-groep die samenwerkt met de HIV Kliniek van het ‘Germans Trias I Pujol’ Ziekenhuis in Barcelona), één van de auteurs van onderstaand artikel, optekenen: “Onze preliminaire gegevens toonden veranderingen bij alle geanalyseerde lymfocyten-subgroepen (B, T & NK). Deze preliminaire gegevens kwamen van patiënten uit slechts één CVS-kliniek. Om ‘bias’ te vermijden, breidden we onze studie uit door patiënten te recruteren uit een ander klinisch centrum. Patiënten-organisaties financierden gedeeltelijk de initiële studies – eigenlijk bedoeld als zoekocht naar XMRV en om immunologische merkers te identificeren. De rol van het retrovirus werd snel uitgesloten maar de onderzoekers dachten dat de immunologische studies interessant genoeg waren om het werk verder te zetten. Deze bijkomende inspanning werd gefinancierd door de IrsiCaixa Stichting (een research-instituut gefinancierd door de Catalaanse regering en de ‘La Caixa’ stichting, een Catalaanse bank).”

Onzes inziens is deze studie wat ze is: een verkenning bij een kleine groep patiënten die bevestiging bij grotere populatie vergt. De eventueel bruikbare merkers moeten worden uitgetest bij ander ziekten met een gelijkaardige symptomatologie. Een deel van de resultaten bevestigt rapporteringen van andere teams, een ander deel is in tegenspraak met wat anderen vonden. Daarom zorgt dit voor nogal wat verwarring. We geven het voor de volledigheid en ter nuancering mee…

We weten ook nog niet of de beschreven lymfocyten-populaties direct betrokken zijn bij de pathofysiologie van M.E.(cvs); misschien gaat het om een secundair effekt? Specifieke NK-cel fenotype-profielen bleken (in de medische literatuur) geassocieerd met verscheidene virussen in en de resultaten zouden een (geïdentificeerd of niet) pathogen kunnen weerspiegelen. Tot dat een dergelijk pathogen wordt geïdentificeerd (als er al één is) bij M.E.(cvs), blijft dit speculatie.

————————-

J Transl Med. 2013; 11: 68

Screening NK-, B- and T-cell phenotype and function in patients suffering from Chronic Fatigue Syndrome

Marta Curriu (1); Jorge Carrillo (1), Marta Massanella (1), Josepa Rigau (2), José Alegre (3), Jordi Puig (4), Ana M Garcia-Quintana (5), Jesus Castro-Marrero (3), Eugènia Negredo (4), Bonaventura Clotet (1,4), Cecilia Cabrera (1) and Julià Blanco (1,6)

1 Institut de recerca de la sida, IrsiCaixa-HIVACAT, Institut d’Investigació en Ciències de la Salut Germans Trias I Pujol|, Badalona, Spain

2 CFS Clinic, Tarragona, Spain

3 CFS Unit, Institut de Recerca Vall d’Hebron, Barcelona, Spain

4 Fundació Lluita contra la SIDA, Hospital Germans Trias I Pujol, Badalona, Spain

5 CFS Unit, Delfos Clinic, Barcelona, Spain

6 Institut de Recerca de la SIDA, IrsiCaixa/Institut d’Investigació en Ciències de la Salut Germans Trias i Pujol, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, 08916, Spain

Samenvatting

Achtergrond: Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een invaliderende neuro-immune aandoening met een onbekende etiologie waarvan de diagnose wordt gesteld via een reeks klinische manifestaties. Hoewel verscheidene immunologische abnormaliteiten werden beschreven bij CVS, heeft hun heterogeniteit de diagnostische toepasbaarheid beperkt.

Methodes: Immunologische kenmerken van CVS werden gescreend bij 22 CVS-individuen die voldeden aan de Fukuda criteria en 30 gezonde controle-individuen. In beide groepen werden de perifeer bloed T-, B- en NK-cel funktie en fenotype geanalyseerd d.m.v. flow-cytometrie.

Resultaten: CVS-individuen vertoonden gelijkaardige absolute aantallen T-, B- en NK-cellen, met kleine verschillen qua percentage CD4+ en CD8+ T-cellen. De B-cellen vertoonden gelijkaardige subgroup-frequenties en proliferatieve responsen tussen de groepen. Anderzijds werden significante verschillen geobserveerd qua T-cel subgroepen. CVS-individuen vertoonden verhoogde waarden qua of T regulerende cellen (CD25+/FOXP3+) en lagere proliferatieve responsen in vitro en in vivo. Daarenboven vertoonden de CD8 T-cellen van de CVS-groep significant lagere aktivatie en frequentie van effector geheugen cellen. Er werden geen duidelijke tekenen voor T-cel immunosenescentie [her-modellering (verslechtering) van het immuunsysteem naar mate het ouder worden] geobserveerd. NK-cellen van CVS-individuen vertoonden hogere expressie van NKp46 en CD69 maar lagere expressie van CD25 in alle NK-groepen. Globaal groepeerden T-cel en NK-cel kenmerken duidelijk de CVS-individuen.

Besluiten: Onze bevindingen suggereren dat wijzigingen qua T-cel fenotype en proliferatieve respons tesamen met de specifieke NK-cel fenotype signatuur nuttig kunnen zijn bij de identificatie van CVS-individuen. De opvallende down-modulering van T-cel gemedieerde immuniteit zou kunnen helpen bij het begrijpen van virale infekties bij CVS.

Achtergrond

[…]. De Wereld Gezondheid Organisatie erkent M.E./CVS als een ziekte van het zenuwstelsel (ICD G93.3). CVS is echter een multi-systeem ziekte waarbij neurologische aandoeningen gepaard gaan met veranderde immune, musculoskeletale, endocriene en cardiovasculaire systemen. […]

De karakterisatie van de immune toestand van CVS-individuen heeft dikwijls tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Ander werk bracht CVS in verband met een toestand van immuun-aktivatie, vastgesteld via expressie van CD38 of HLA-DR [aktivatie-merkers] in CD8 T-cellen. Andere auteurs vonden echter gelijkaardige expressie van deze merkers bij CVS- en gezonde individuen; terwijl lagere expressie van de aktivatie-merkers CD69 of oplosbaar CD26 ook werd beschreven als een kenmerk van CVS [zie ‘‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 – biomerkers voor CVS?’]. Zo ook werden B-cel funktie, B-cel gemedieerde auto-immuniteit of onevenwichtige cytokine-netwerken [zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)’ & ‘Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS’] gelinkt met CVS; weerom met niet-overtuigende resultaten. Gewijzigde aantallen NK-subgroepen (gedefinieerd via CD56- of CD16-expressie) en een verstoorde NK-cel lytische aktiviteit bleken op een meer consistente manier geassocieerd met CVS [zie o.a. Brenu EW, van Driel ML, Staines DR et al. Longitudinal investigation of natural killer cells and cytokines in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Journal of Translational Medicine (2012) 10: 88]; hoewel ook hier controversiële gegevens werden gerapporteerd en een consensus wat betreft relevante NK-cel merkers nog ontbreekt.

Ten minste enkele van deze bij CVS beschreven immuun-kenmerken zouden verband kunnen houden met aktieve, slecht gecontroleerde virale infekties, die immuun-responsen anders moduleren en zouden kunnen leiden tot immuun-hyperaktivatie/-uitputting (zoals dikwijls gerapporteerd bij HIV); zouden kunnen bijdragen tot immunosenescentie (zoals werd gepostuleerd voor CMV); of kunnen leiden tot een toestand van immune anergie [afwezigheid van (immuniteit)-respons] (zoals beschreven voor het mazelen-virus). In deze context wilden we het fenotype en de funktie van verschillende immuun-cellen tussen gezonde en ME/CVS-individuen vergelijken. De studie werd ontworpen in 2010 en kon de nieuwe definities, die tegenwoordig de scheiding tussen M.E. en CVS toelaten, nog niet gebruiken. Onze gegevens wijzen echter in de richting van een niet-aangetast B-cel compartiment, een overhellend NK-cel fenotype en een minder responsief T-cel compartiment als belangrijkste immune kenmerken bij M.E./CVS.

Methodes

Patiënten

Fukuda criteria […]. Algemene exclusie-criteria: diabetes, hypertensie, chronisch obstructief pulmonair lijden, inflammatoire darm-ziekte of Crohn’s, Reumatoïde Arthritis, Parkinson’s of Huntington’s, schizofrenie, organische mentale aandoeningen, drug-misbruik, Multipele Sclerose en een body-mass-index BMI > 30 kg/m². […] Andere belangrijke co-morbiditeiten werden geëvalueerd maar niet als exclusie-criteria beschouwd […]. [Patiënten met identificeerbare infekties werden uitgesloten. Dit is nodig omdat deze een verschillend/verstorend immuun-profiel kunnen opleveren.]

Staal-verwerking

[…] Alle stalen werden afgenomen en direct verwerkt in het ‘Hospital Germans Trias i Pujol’. […]

Bepaling van absolute aantallen B-, T- & NK-cellen

Flow-cytometrie: absoluut aantal lymfocyten: (anti-CD45-V450), percentage van de verschillende lymfocyt-subgroepen (CD45-V450, CD19-AmCyan, CD3-APC-Cy7, CD4-APC, CD8-PerCP, CD56-PE & CD16-FITC).

Immunofenotypering

Karakterisering B-, T- & NK-cel populaties.

B-cel & T-cel proliferatie-testen

[…]

Cel-sterfte testen

[…]

NK-aktiviteit testen

[…]

Statistische analyses

[…]

Resultaten

Patiënten-karakteristieken

[…] CVS-diagnose mediaan 3-5 jaar, 53% rapporteerden een aanvang van de symptomen met virale infekties. De mediane ernst-graad was mild (ca 50% reductie qua aktiviteiten-niveau). […]

[…]

Kwantificatie van lymfocyten-subgroepen

Absolute aantallen en percentages B-cellen (CD19+), NK-cellen (CD3-CD56+CD16+), T-cellen (CD3+), CD4 T-cellen (CD3+CD4+) en CD8 T-cellen (CD3+CD8+) […] waren voor CVS en controles gelijkaardig. Er werd echter een significant lager frequentie CD3+CD56+ lymfocyten gezien bij de CVS-groep. Bovendien was er een lichtjes onevenwichtige samenstelling van de CD3+ cel subset, met een hogere CD4 T-cel vertegenwoordiging in de CVS-groep.

B-cel fenotype en funktie

[Zie ook ‘Gewijzigde funktionele B-cel subgroepen bij M.E.(cvs)’ door Bansal et al.]

[…] Er werden geen significante verschillen gezien qua percentage IgD+, IgG+, IgA+ of CD27+ B-cellen, wat wijst op een gelijkaardig geheugen-compartiment. [B-cellen die aan een antigen werd blootgesteld en antilichamen gaat produceren] De waarden van transitionele [overgang onrijp/rijp] (CD19+IgD+CD38highCD10+CD5+), plasma-plasmablastische (CD19+CD27highCD38high) [plasmablasten = voorlopers van plasma-cellen] of marginale zone B-cellen (CD19+IgD+IgM+CD27+CD1c+) [zie link hierboven], waren vergelijkbaar. Consistent daarmee vertoonde de funktionele beoordeling van B-cel responsen gelijkaardige proliferatie […] en een gelijkaardig niveau ex vivo cel-sterfte. Dus: geen belangrijke verstoringen wat betreft het fenotype en de funktie van circulerende B-cellen.

NK-cel fenotype en funktie

[…] De 3 voornaamste NK-cel subsets die we identificeerden (CD56highCD16-, CD56+CD16+ en CD16+CD56- cellen) en de meeste van de geanalyseerde merkers waren vergelijkbaar. De expressie van CD69 [NK- & T-cel aktivatie-merker] en NKp46 [CD335; zie bespreking] was echter significant hoger bij de CVS-individuen, terwijl de expressie van CD25 [IL-2 receptor α-keten] significant lager was.

[…] In onze studie was het percentage NK-cellen dat CD57 tot expressie brengt gelijkaardig, hoewel de intensiteit van CD57-labeling significant lagere waarden vertoonde bij CVS-individuen. Niettegenstaande de veranderingen qua fenotype, waren er geen significante verschillen qua NK-cel cytotoxische aktiviteit (subgroep […] van stalen beschikbaar voor funktionele testen). Verder konden geen verschillen qua sensitiviteit van NK-cellen voor ex vivo cel-sterfte worden gedetekteerd […]. [Een daling van de CD57 (HNK1, human natural killer-1) lymfocyt-subset werd gesuggereerd als merker voor chronische Lyme…]

T-cel fenotype en funktie

Meerdere auteurs hebben gewezen op een algemene toestand van T-cel aktivatie bij CVS die consistent zou kunnen zijn met virale infekties. [...]. Hier vertoonden CD4 T-cellen van CVS-individuen en controles gelijkaardige waarden qua naïeve (CD45RA+CCR7+CD27+CD28+), centrale (CD45RA-CCR7+CD27+CD28+), transitionele (CD45RA-CCR7-CD27+CD28+), effector (CD45RA-CCR7-CD27+CD28-) en terminaal gedifferentieerde geheugen (CD45RA-CCR7-CD27-CD28-) cellen. De meeste CD8 T-cel subsets waren ook gelijkaardig, hoewel CVS-individuen een lagere frequentie cellen met een effector-fenotype (gedefinieerd als CD8 T-cellen met de merkers CD45RA-CCR7-CD27-CD28+) vertoonden. Deze observatie zou verband kunnen houden met het lager niveau qua CD56 expressie bij CD3+ cellen, hoewel de heterogeniteit van deze laatste populatie een fatsoenlijke interpretatie van de gegevens belemmert. We analyseerden ook meerdere merkers voor immunosenescentie of immune uitputting; met tegenstrijdige resultaten: CVS en controles hadden gelijkaardige expressie van de T-cel immunosenescentie merker CD57 bij CD4 en CD8 T-cellen, terwijl verschillen qua expressie van uitputting-merkers PD-1 [Programmed cell death protein 1, CD279] en CD95 [Fas; trans-membraan proteïne van de TNF-familie] bij CD4 en CD8 T-cellen, respectievelijk, werden gezien.

We beoordeelden de frequentie van T regulerende cellen (Treg) en meerdere proliferatie-/aktivatie-merkers. Treg cellen gedefinieerd als CD4+CD25++FOXP3+ of CD4+CD25++FOXP3+CD127- vertoonden significant hogere percentages bij CVS-individuen, wat de lagere waarden Ki67+ cellen [Ki67 is een nucleair proteïne geassocieerd met cel-proliferatie] bij de CD4 T-cellen vergezelt. In tegenstelling daarmee vertoonden CD8 T-cellen geen verschillen qua Ki67 positiviteit, hoewel CVS-individuen hogere expressie van CD5, een merker geassocieerd met verstoorde T-cel responsen, etaleerden. De CVS-groep vertoonde ook lagere waarden wat betreft de aktivatie-merker CD38 bij totale en geheugen (CD45RO+) CD8 T-cellen [CD45RA & CD45RO isoformen van het algemeen leukocyten-antigen identificeren afzonderlijke ‘naïeve’ en ‘geheugen’ T cel-subsets; CD45RO+ percentage stijgt met de leeftijd]. Ondanks deze kleine verschillen qua T-cel subsets, waren ex vivo proliferatieve responsen van CD4 T-cellen significant lager bij CVS maar niet verschillend voor CD8 T-cellen. Ten slotte: er werden geen verschillen opgemerkt wat betreft cel-sterfte voor CD4 en CD8 T-cellen.

Als geheel suggereren deze gegevens een verstoorde T-cel respons bij CVS-individuen geassocieerd met verhoogde Treg aantallen en met enkele specifieke merkers bij CD4 én CD8 T-cellen, maar niet direct veroorzaakt door een algemene toestand van immunosenescentie.

Analyse van T-cel & NK-cel fenotype als merkers voor CVS

[...] De NK-merkers: CD25, CD69, NKp46 (uitgedrukt als percent positieve cellen) en CD57 (als fluorescentie-intensiteit) in combinatie met de T-cel subsets: regulerende, proliferatieve Ki67+CD4+, effector CD8+ en CD56+ T-cellen, vertoonden een hoge sensitiviteit (100%) maar een matig aantal vals-positieven (5/24, specificiteit 79%). Een meer restriktieve keuze qua parameters, met alleen maar NK-cel merkers, gaf een gelijkaardig aantal vals-positieven (5/23, specificiteit 78%) maar lagere sensitiviteit (95%) voor het detekteren van CVS.

Bespreking

De immunologische status van individuen die lijden aan CVS heeft heterogene resultaten opgeleverd. Duidelijke voorbeelden zijn gegevens van verschillende CVS-groepen die in één enkel lab werden geanalyseerd. Deze observaties zouden het gevolg kunnen zijn van een intrinsieke heterogeniteit in de klassificatie van CVS-individuen of zou verband kunnen houden met de aanwezigheid van infekties bij de gerecuteerde individuen bij de verschillende studies. Bijzonderlijk infekties met herpes-virussen of enterovirussen, welke als meer frequent bij CVS-individuen werden beschreven, zijn gekende modulatoren van het immuun-fenotype. We hebben een brede screening van het fenotype en de funktie van B-, NK- en T-cellen bij CVS uitgevoerd. In tegenstelling tot andere studies, was ons belangrijkste inclusie-criterium gefocust op de afwezigheid van aktieve infekties, i.p.v. op de met CVS gerelateerde co-morbiditeiten. Hoewel dit een beperking zou kunnen zijn, aangezien co-morbiditeiten ook de immuun-status kunnen beïnvloeden, dachten we dat deze criteria een meer homogeen immuun-profiel voor CVS zouden kunnen bieden.

Onze gegevens suggereren dat de meeste verschillen tussen CVS en gezonde controles werden geobserveerd bij NK- en T-cellen; terwijl het B-cel compartiment een gelijkaardige samenstelling in beide groepen vertoonde. Belangrijk: deze verschillen konden niet worden verbonden met het gebruik van meerdere medicijnen of co-morbiditeiten, hoewel de grootte van het staal bij onze studie de statische kracht van de analyses beperkte. De afwezigheid van B-cel wijzigingen die bij onze studie werd geobserveerd, contrasteert met de aktieve rol voor B-cellen en auto-immune responsen bij CVS die werden benadrukt door het klinisch gebruik van Rituximab [zie Bansal et al., link hierboven]. De mogelijkheid dat B-cel wijzigingen beperkt blijven tot weefsel B-cellen [niet in het bloed] zou deze klaarblijkelijke contradictie kunnen verklaren. Er moet echter worden opgemerkt dat in tegenstelling tot NK- en T-cel merkers die hier werden beschreven, de parameters van het B-cel fenotype heterogene waarden vertoonden en meer leken te worden beïnvloed door anti-oxidante/analgetische behandelingen. Dit zou een tweede beperking kunnen van onze studie kunnen zijn; zodoende is een meer gedetailleerde analyse van het B-cel fenotype en werking gebruikmakend van grotere groepen vereist om de rol van deze cellen bij CVS volledig te begrijpen.

Er wordt een verschillend scenario gezien bij NK-cellen. Hier vertoonden meerdere merkers consistente veranderingen bij CVS-individuen en illustreren we een gebrekkige NK-cel populatie met hoge CD69- en lage CD25-expressie, een paradoxaal fenotype dat werd beschreven bij acute influenza infektie of vaccinatie, en dat is duidelijk in conflict is met gegevens die lage CD69-expressie in NK- en T-cellen rapporteren bij CVS-individuen. Op te merken valt dat dit werk CD69-expressie heeft gemeten na in vitro stimulatie, terwijl onze gegevens werden verkregen via verse, ongestimuleerde cellen. Hoewel dus klaarblijkelijk tegenstrijdig, zouden beide gegevens verschillende aspekten van of een ontregelde CD69-expressie bij CVS kunnen weerspiegelen. We hebben ook gestegen waarden van NKp46 [CD335; een natuurlijke cytotoxciteit receptor (NCR)] expressie bij CVS-individuen gezien. Interessant is dat de expressie van deze receptor werd gelinkt aan T-cel responsesn in muis-modellen; er kon echter geen duidelijke associatie worden gevonden in onze groep. Het fenotype van NK-cellen wordt gecontroleeerd door genetische, epigenetische en omgeving-factoren, en vat waarschijnlijk de infektueuze geschiedenis van een individu samen als een slecht begrepen vorm van immunologisch geheugen. Specifieke fenotypes bleken geassocieerd met infektueuze agentia, zoals CMV of influenza. Hoewel het verleidelijk is te speculeren omtrent een gemeenschappelijke infektueuze geschiedenis in onze CVS-groep, toonde de analyse van hun serologische status voor sommige virussen (CMV, EBV, parvovirussen) geen duidelijke link tussen vroegere infekties en huidig NK-cel fenotype. Waarschijnlijk zijn bredere studies vereist om deze relevante kwestie te beantwoorden en de associatie tussen NK-cel fenotype en verstoorde lytische aktiviteit te bevestigen […]. De NK-funktie daal met de leeftijd, een fenomeen dat verbonden is met NK-immunosenescentie dat kan worden bewezen via de verhoogde expressie van CD57, aanwezig in terminaal gedifferentieerde NK-cellen. Er bestaat echter geen consensus over de rol van CD57 bij immunosenescentie van NK-cellen, en CVS bleek geassocieerd met lage expressie van CD57; een observatie die ten delen werd bevestigd in onze groep.

De meest onverwachte gegevens in onze groep CVS-individuen houdt verband met het T-cel fenotype en funktie, welke zou kunnen worden gedefinieerd als een veralgemeende verlaagde responsiviteit. Deze gegevens staan in contrast met beschrijvingen van hoge T-cel aktivatie bij CVS maar zijn consistent met ander meldingen die gereduceerde CD8 cytotoxische aktivieit beschrijven. Nogmaals: de aanwezigheid van aktieve virale infekties op het tijdstip van de staalname kan een bron voor heterogeniteit zijn. Anderzijds zou het lekken van bakteriële produkten uit de darm ook T-cel aktivatie kunnen bepalen. Om deze mogelijkheid te onderzoeken, analyseerden we de plasma-concentraties van sCD14 [werkt als co-receptor voor de detektie van bakterieel lipopolysaccharide] bij gezonde en CVS-individuen; deze vertoonden mediane waarden (4.,5 en 4,7 μg/ml, respectivelijk, p = 0.44), wat suggereert dat darm-lekkage geen belangrijke bijdrage levert aan de immuniteit-veranderingen bij onze groep.

Onze gegevens zouden een algemeen gebrek van de T-cel funktie – dat kan worden geobserveerd gebruikmakend van merkers in de CD4- en CD8-subsets – kunnen suggereren. Terwijl CD4 T-cellen lagere Ki67-labeling en ex vivo proliferatie vertonen, vertonen CD8 T-cellen geen proliferatieve verschillen maar lagere CD56-expressie, effector (CCR7-CD45RA-) -cellen, CD38+ cellen en hogere expressie van CD5, een merker voor anergie geassocieerd met aanhoudende antigen-blootstelling. Bovendien lijkt deze algemene toestand van T-cel hypo-responsiteit geen verband te houden met immunosenescentie, aangezien er geen verschillen qua CD57 of geen verhoogde waarden van CD27- [geen drager van de TNF-receptor; CD27 is vereist voor het genereren en onderhouden van T-cel immuniteit] of CD28- [negatief voor CD28; CD28 biedt co-stimulerende signalen die vereist zijn voor T-cel aktivatie] cellen tussen de groepen werden geobserveerd. Een belangrijke factor wat betreft de controle van T-cel responsen is de funktie van Treg cellen, die significant verhoogd zijn in onze groep CVS-individuen; wat gegevens van een andere studie bevestigt [zie eerder: Brenu et al.]. Hoewel geen duidelijke correlatie tussen Treg-frequentie en andere merkers voor het NK-cel of T-cel fenotype werd gezien; zou een aktieve rol voor Treg kunnen worden ondersteund door de gerapporteerde gegevens betreffende belangrijke mediatoren van Treg-werking, zoals TGF-β, dat ook ge-upreguleerd lijkt bij CVS-individuen [zie ‘TGF-beta – vermoeidheid, neuro-protektie’ & ‘TGF-β1 expressie in PBMCs bij CVS’].

Het potentieel gebruik van de in deze studie geïdentificeerde immunologische merkers werd onderzocht via cluster-analyses [klassificeren of groeperen in ‘clusters’ of ‘klassen’ op basis van bepaalde kenmerken]. Hoewel de beste resolutie zowel T- als NK-cel merkers vereiste, identificeerden we ook een robuste combinatie van NK-cel merkers die bruibaar kan zijn voor diagnose-stelling. Deze combinatie omvat CD25-, CD69- en NKp46-expressie van CD56+CD16+ cellen en CD56-expressie van CD3+ cellen, wat een flow-cytometrie strateyie met 5 kleuren suggereert. Een bredere groep parameters inclusief FOXP3 en Ki67-expressie van CD4 T-cellen verbeterde echter de specificiteit. Het gebruik van deze mogelijke combinaties als diagnostische instrumenten vereist validering via verdere studies, met grotere groepen én meer verscheiden patiënten.

Tot besluit: de in deze studie onderzochte CVS-individuen vertonen geen verschillen wat betreft het B-cel compartiment, gebrekkige NK-cellen en slecht responsieve T-cellen. De geobserveerde immunologische gebreken leveren geen oorzakelijke link voor de ziekte op maar zouden sommige van de symptomen – in het bijzonder de slechte beheersing van virale infekties die bij deze individuen wordt gerapporteerd – kunnen verklaren. Enkele van deze merkers, samen met andere eerder beschreven zoals NK-funktie of DPPIV, zouden echter bruikbaar kunnen zijn voor de karakterisering van CVS. Er bestaan echter nog belangrijke obstakels om een betrouwbare combinatie van immuniteit-biomerkers voor CVS te bekomen. Ten eerste: de mogelijke verschillende etiologieën of co-morbiditeiten van CVS, en ten tweede: de duidelijke identificatie van de doelwit-populatie (M.E., CVS of beide). Bijkomend: immunologische merkers zouden wel es slechts een deel van het complexe pathogeen spectrum van M.E./CVS kunnen onthullen. Meest waarschijnlijk zullen immuniteit-kenmerken in combinatie met een gedetailleerde analyse van infekties, en beschreven [zie o.m. ‘Neuropeptide-Y: biomerker voor symptoom-ernst bij CVS’ & ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’] neurologische en metabole aandoeningen, de sleutels kunnen bieden om een volledige set merkers te definiëren die behulpzaam zijn voor onze kennis van de CVS-pathogenese en zijn klinisch management.

————————-

Nog uit het eerder vermelde interview met Dr Blanco:

“De auto-immuniteit link met CVS maakte deel uit van onze initiële hypothese. Dat we geen verschillen qua B-cel subsets vonden, staat in contrast hiermee. We vonden (zoals anderen) een hogere frequentie van regulerende T-cellen (met als één van de voornaamste funkties auto-immune responsen te beheersen) De gegevens suggereren dat auto-immune responsen fatsoenlijk onder controle zijn bij CVS. Deze paradox, die verband zou kunnen houden met andere B-cel funkties moet nog worden opgelost.”

“We waren ook verrast door het ontbreken van verschillen in NK-cel aktiviteit. Die gegevens werden gegenereerd uit een subgroep van patiënten, wat de statistische kracht dus reduceerde. Ik denk dat dit de hoofd-oorzaak is van dit klaarblijkelijk gebrek aan verschil.”

“Zoals eerder vermeld suggereren onze gegevens dat auto-immuniteit geen belangrijke rol speelt bij CVS. Gegevens omtrent Rituximab-behandeling suggereren echter een klinische verbetering. Om deze ogenschijnlijke paradox (want er werden hier geen significante verschillen in B-cel fenotype/funktie gevonden) op te lossen zou een diepgaande analyse van B-cellen vóór en na Rituximab-behandeling zeer behulpzaam zijn. Het zou kunnen dat Rituximab indirect werkt, via het verwijderen van B-cellen die cytokinen aanmaken die bijdragen tot CVS-symptomen. Dit dient echter nog duidelijk te worden aangetoond.”

“Het artikel door Bansal et al. [link hierboven] suggereert abnormaliteiten van B-cellen (“subtiele ontregeling”) bij CVS. Enkele van deze veranderingen lijken te passen bij onze gegevens. We vonden een lichtjes gedaald aantal antilichaam-producerende cellen een laag niveau circulerend IgG bij sommige individuen. Jammer genoeg waren deze wijzigingen niet consistent bij onze patiënten en waren ze niet nuttig bij het identificeren van CVS.”

Leptine – verband met cytokinen & vermoeidheid bij CVS

Leptine is een door vetcellen gesecreteerd en nutritioneel gereguleerd hormoon. Het onderdrukt de eetlust en is een belangrijke regulator van de neuro-endocriene, metabole en immuun-funktie. Doeltreffende immuun-responsen worden gecoördineerd via interakties tussen het zenuw-, endocrien en immuunstelsel. Immune, inflammatoire en ziekte-responsen vereisen een substantiële investering van energie. Leptine lijkt een evenwicht te bekomen tussen het immuunsysteem en andere fysiologische systemen d.m.v. zijn werking op immuun-cellen en het brein. Het is een belangrijke component van de immuun-respons tegen pathogenen. Het induceert de afgifte door microglia in de hersenen van IL-1β maar ook van TNF-α en bepaalde chemokinen. Leptine zou dus een belangrijke rol spelen bij microgliale werking bij inflammatie.

Cleare AJ et al. vergeleken ooit de leptine-concentratie (‘s morgens) bij patiënten met CVS en controles. In hun artikel ‘Plasma leptin in Chronic Fatigue Syndrome and a placebo-controlled study of the effects of low-dose hydrocortisone on leptin-secretion’ in Clin Endocrinol (2001) 55: 113-9, rapporteerden ze: “we vonden geen bewijs voor veranderingen qua leptine-waarden bij CVS”.

Zoals eerder al gemeld in eerdere stukken hier (bv. ‘Cytokinen bij CVS ‘s nachts’ & ‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS’) is het echter, in het kader van M.E.(cvs), niet nuttig de concentratie van een cytokine (of andere biomerker) éénmalig te meten. Er dient rekening te worden gehouden met schommelingen over de dag of zelfs over langere tijd, de invloed van inspanning of andere factoren, enz. Dit blijkt ook weer uit onderstaande studie.

De resultaten zijn preliminair maar geven aan dat verdere studie gerechtvaardigd is…

————————-

J Transl Med. 2013 Apr 9; 11(1): 93. [pre-print]

Daily cytokine fluctuations, driven by leptin, are associated with fatigue severity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence of inflammatory pathology

Elizabeth Ann Stringer (1), Katharine Susanne Baker (1), Ian R Carroll (1), Jose G Montoya (2), Lily Chu (5), Holden T Maecker (3), Jarred W Younger (1,4)

1 Department of Anesthesiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94304, USA

2 Department of Medicine, Infectious Diseases, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94304, USA

3 Department of Microbiology & Immunology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94304, USA

4 1070 Arastradero Road, Suite 200, Palo Alto, CA 94304-1336, USA

5 Independent Consultant, Stanford, CA 94304, USA

Samenvatting

ACHTERGROND: Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een invaliderende aandoening die wordt gekenmerkt door aanhoudende vermoeidheid die niet verlicht door rust. Het gebrek aan een duidelijk geïdentificeerd onderliggend mechanisme heeft de ontwikkeling van doeltreffende behandelingen gehinderd. Studies hebben verhoogde waarden aan inflammatoire factoren aangetoond bij patiënten met CVS, maar de bevindingen van verschillende studies zijn tegenstrijdig er is geen consistente ondersteuning voor bepaalde biomerkers. Benaderingen waarbij op één tijdstip wordt gekeken, zien wellicht belangrijke kenmerken van CVS, zoals schommelingen qua vermoeidheid-graad, over het hoofd. Wij hebben gezien dat individuen met CVS significante dag-tot-dag variabiliteit vertonen wat betreft hun vermoeidheid-ernst.

METHODES: Om eerdere studies aan te vullen, hebben we daarom een nieuw longitudinaal studie-ontwerp geïmplementeerd om de rol van cytokinen bij CFS-pathofysiologie te onderzoeken. Tien vrouwen die voldeden aan de Fukuda diagnostische criteria voor CVS [gerecruteerd uit een bestaande database van ‘Stanford’s CFS Research Team] en tien gezonde, voor leeftijd en body-mass-index (BMI) gematchte vrouwen ondergingen op 25 opéénvolgende dagen bloed-afnames en zelf-rapportering van de vermoeidheid-graad. Een panel van cytokinen werd bepaald (via Luminex [een op flow-cytometrie gebaseerd systeem dat toelaat meerdere analyses per staal gelijktijdig uit te voeren]) voor elk van de 500 serum-stalen die werden verzameld. Onze primaire hypothese was dat de dagelijkse vermoeidheid-ernst significant gecorreleerd zou zijn met het inflammatoir adipokine leptine [adipokinen of adipocytokinen zijn cytokinen die worden afgegeven door vet-weefsel], bij de vrouwen met CVS en niet bij de gezonde controles. Als post-hoc analyse werd een ‘machine learning’ [constructie en studie van systemen die zaken kunnen ‘leren’ uit gegevens] algoritme [computer-programma om uit een enorme hoeveelheid gegevens ingewikkelde verbanden tussen voorspeller en uitkomst te identificeren] geïmplementeerd waarbij alle 51 cytokinen werden gebruikt, om te bepalen of immuun-factoren dagen met hoge en lage vermoeidheid van elkaar kunnen onderscheiden.

RESULTATEN: De zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad was significant gecorreleerd met leptine-waarden bij 6 van de deelnemers met CVS en één gezonde controle; wat onze primaire hypothese ondersteunt. Het ‘machine learning’ algoritme onderscheidde dagen met hoge en lage vermoeidheid bij de CVS-groep met een accuraatheid van 78,3%.

Achtergrond

[…]

De ontwikkeling van doeltreffende behandelingen voor CVS werd belemmerd door het gebrek aan een duidelijk geïdentificeerd pathofysiologisch mechanisme voor de aandoening. Er zijn geen objectieve bloed-testen om een diagnose te bevestigen en geen algemeen aanvaarde interventie-doelwitten. Meerdere studies hebben echter abnormale inflammatoire processen bij CVS aangetoond. Analyses (CVS versus gezonde controle) hebben verhoogde waarden qua pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-α, IL-1α, IL-1β en IL-6 [zie bv. ‘Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS’] geïdentificeerd. De resultaten waren echter inconsistent en research bleek geen potentiële biomerkers op te leveren die op een consistente manier de diagnose of behandeling deed vooruitgaan.

Een uitdaging voor de research tot op heden is dat individuen met CVS significante dag-tot-dag variabiliteit wat betreft hun vermoeidheid-graad vertonen. Deze ‘within-subject’ [bij hetzelfde individu] variabiliteit kan de sensitiviteit reduceren van cross-sektionele studies [observatie van een ganse populatie of representatieve subgroep, op een specifiek tijdpunt] om op consistente manier immuun-abnormaliteiten bij deze individuen te identificeren [Bansal AS, Bradley AS, Bishop KN, Kiani-Alikhan S, Ford B. Chronic Fatigue Syndrome, the immune-system and viral infection. Brain Behav Immun (2012) 26: 24-31]. We hebben daarom een ‘within-person’ benadering getest met dagelijkse immuun-monitoring voor de identificatie van CVS-biomerkers. Door het meten van immuun-merkers over meerdere opéénvolgende dagen, probeerden we serum-analyten te identificeren die stijgingen en dalingen qua vermoeidheid-ernst kunnen opvolgen. Deze intensieve longitudinale benadering zou nieuwe biomerkers kunnen aanduiden die over het hoofd worden gezien bij traditionele cross-sektionele immuun-studies, en nieuwe mechanismen bij CVS-pathogenese kunnen ontsluieren. De technieken zouden in het bijzonder nuttig kunnen zijn bij gevallen waar dagelijkse symptoom-variabiliteit statistische ‘ruis’ introduceert bij cross-sektionele gegevens, of wanneer immuun-factoren in normale concentraties voorkomen maar toch pathologische processen aandrijven omwille van gesensitiseerde doelwitten. Ons doel bij deze benadering is de identificatie van biomerkers die de diagnose vergemakkelijken en doelwitten voor toekomstige behandelingen zouden kunnen zijn.

We probeerden eerder de dagelijkse immuun-monitoring benadering uit bij 3 vrouwen met fibromyalgie (FM) met co-morbide CVS. Bij de deelnemers werden gedurende 25 opéénvolgende dagen dagelijks hun serum-stalen geanalyseerd op de concentraties van 51 verschillende cytokinen. Van deze 51 bleek slechts leptine significant gecorreleerd met dag-tot-dag zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad bij alle 3 deze vrouwen [Younger JW (ook co-auteur van dit artkel): The role of microglia modulation in treating musculoskeletal pain. Invited Faculty Talk: Congress of Clinical Rheumatology Meeting; 2012]. Leptine is een of interessante molekule omdat, naast het feit dat het een eetlust-regulerend hormoon is, dit adipokine een inflammatoir agens is dat werd gelinkt aan pathologische inflammatoire vermoeidheid [prikkelbare darm syndroom & Hepatitis-C]. Leptine wekt de afgifte op van pro-inflammatoire cytokinen door vele cel-types, inclusief centraal werkende microglia [Lafrance V, Inoue W, Kan B, Luheshi GN. Leptin modulates cell-morphology and cytokine-release in microglia. Brain Behav Immun (2010) 24:358-65], en het is een mediator voor cytokine-geïnduceerd ziekte-gedrag [Carlton ED, Demas GE, French SS. Leptin, a neuro-endocrine mediator of immune-responses, inflammation and sickness-behaviours. Horm Behav (2012) 62:272-79].

Gezien de resultaten van onze preliminaire gegevens, ontwierpen we een studie die 10 vrouwen met CVS vergeleek met 10 gezonde, voor leeftijd, geslacht en BMI gematchte controles. De deelnemers ondergingen bloed-afnames op 25 opéénvolgende dagen en meldden twee keer per dag hun vermoeidheid-graad. Onze hypothese was dat leptine geassocieerd zou zijn met dagelijkse vermoeidheid-ernst bij de deelnemers met CVS maar niet bij de gezonde controles. Als een secundair, verkennend doel, testten we ook de mogelijkheid van 50 andere immuun-factoren om vermoeidheid-variabiliteit in beide groepen te voorspellen. Naar ons weten is dit de eerste studie naar leptine en zijn rol bij CVS. [Zie onze inleiding…]

Bespreking

We toonden aan d at dagelijkse vermoeidheid-graad significant is gecorreleerd met dagelijkse serum leptine-waarden bij vrouwen met CVS maar niet bij gezonde controles. Zes deelnemers met CVS en één gezonde controle vertoonden significant positieve correlaties tussen vermoeidheid en leptine. De bevindingen bvestigden onze primaire hypothese dat leptine dagelijske vermoeidheid-graad voorspelt bij vrouwen met CVS. In een secundaire analyse verbreedden we de analyses tot 50 andere cytokinen. Bij deelnemers met CVS was de relatie tussen immuun-factoren en vermoeidheid zo sterk dat we in staat waren het onderscheid te maken tussen dagen met lage of hoge vermoeidheid, met een accuraatheid van 78,3%, door enkel gebruik te maken van cytokinen als voorspellers. […] De resultaten ondersteunen een rol voor inflammatie bij CVS-pathologie.

[Uit de sektie ‘Resultaten’: “Leptine was significant geassocieerd met 29 andere cytokinen; de sterkste verbanden waren die met granulocyt macrofaag kolonie-stimulerende factor (GMCSF), macrofaag kolonie-stimulerende factor (MCSF), ‘transforming’ groei-factor alfa (TGF-α), interferon-alfa (IFN-α), interferon-beta (IFN-β), intercellulair adhesie molekule 1 (ICAM1), monocyt-specifiek chemokine 3 (MCP3), interleukine-6 (IL-6), interleukine-10 (IL-10), interleukine-12 subunit p40 (IL-12 P40), tumor necrose factor beta (TNF-β), ‘TNF-related apoptosis-inducing ligand’ (TRAIL) en vasculaire endotheliale groei-factor (VEGF). Deze waren op hun beurt geassocieerd met een aantal andere. Deze tertiaire relaties ondersteunen de rol van inflammatie de pathofysiologie van vermoeidheid bij patiënten met CVS.”]

Bij de zoektocht om pathofysiologische mechanismen voor CVS bloot te leggen, werd aanzienlijk veel moeite gestoken in het exploreren van de ontregeling van het immuunsysteem. Van bijzonder belang zijn cytokinen die ziekte-gedragingen zoals vermoeidheid en hyper-sensitiviteit voor pijn kunnen aandrijven. Hoewel veel studies potentiële cytokine-verschillen tussen individuen met CVS en gezonde controles hebben geïdentificeerd, waren de resultaten contradictorisch. Het gebrek aan consistente resultaten kan ten dele te wijten zijn aan het gebruik van cross-sektionele ontwerpen bij een aandoening die wordt aangedreven door atypische, lage-graad inflammatoire processen. We hebben gezien dat CVS symptoom-ernst op korte tijd drastisch kan veranderen, en met abrupte verschuivingen over slechts een paar dagen. Dergelijke dagelijkse variabiliteit kan het onderscheid tussen gevallen en controles in cross-sektionele studies verdoezelen. We stellen daarom een nieuwe benadering van dagelijkse immuun-monitoring voor om conventionele cross-sektionele studies aan te vullen. Door de immuun-schommelingen elke dag te vatten, kunnen we immuniteit/vermoeidheid-verbanden detekteren zelfs wanneer cytokine-concentraties zeer variëren over de tijd of wanneer cytokinen de symptomen aandrijven bij ‘normale’ concentraties omdat hun doelwitten ‘downstream’ gesensitiseerd werden.

Bij onze analyses van de relatie tussen cytokinen en vermoeidheid bij individuen met CVS, bleek het sterkste sterkste verband dit waarbij leptine is betrokken. Hoewel leptine het meest algemeen erkend is als een pleiotroop peptide-hormoon dat wordt gesecreteerd door adipocyten [vet-cellen] voor het reguleren van de energie-homeostase, is het ook een adipokine dat immuun-responsen moduleert. Toediening van endotoxine bij zowel knaagdieren als mensen leidt tot verhoogde gen-expressie voor leptine en gestegen leptine-waarden in het serum [Anderson PD, Mehta NN, Wolfe ML, Hinkle CC et al. Innate immunity modulates adipokines in humans. J Clin Endocrinol Metab (2007) 92:2272-9]. Zo beïnvloedt toediening van leptine ook zowel het adaptieve als het aangeboren immuunsysteem; het verhoogt de afgifte van de pro-inflammatoire cytokinen TNF-α, IL-2, IL-6 en IL-12. Meerdere studies hebben gestegen waarden van circulerend leptine aangetoond bij chronische inflammatoire aandoeningen [Systemische Lupus Erythematosus & Reumatoïde Arthritis]. Serum leptine-concentraties zijn ook geassocieerd met vermoeidheid-graad bij patiënten met chronische hepatitis-C en prikkelbare darm syndroom.

Het verband dat we observeerden tussen leptine en vermoeidheid bestond zelfs al waren de leptine-waarden niet abnormaal verhoogd en was er geen statistisch verschil qua leptine-concentraties tussen de CVS- en de controle-groep. Het meeste leptine in het lichaam wordt afgescheiden door wit adipeus weefsel [opslagplaats voor energie] en, bijgevolg, zouden de waarden van circulerend leptine gecorreleerd moet zijn met de BMI. Leptine vertoont ook regelmatige diurnale schommelingen waardoor de concentraties met meer dan 50% kunnen veranderen in de loop van de dag [Saad MF, Riad-Gabriel MG, Khan A et al. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity. J Clin Endocrinol Metab (1998) 83:453-9 /// Schoeller DA, Cella LK, Sinha MK, Caro JF. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal-timing. J Clin Invest (1997) 100:1882-7]. Om het effekt van diurnale ritmes op onze resultaten te matigen, vroegen we de deelnemers op hetzelfde tijdstip van de dag  naar het lab te komen (met een speling van 2 uur). Het percentage verandering van leptine dat we gedurende de studie-periode zagen, lag binnen de verwachte diurnale schommeling. De resultaten suggereren dat de absolute leptine-waarden niet abnormaal waren en daarom zou het verband met symptoom-ernst enkel geobserveerd kunnen worden bij een longitudinaal ontwerp.

Hoewel we geloven dat de benadering met dagelijkse immuun-monitoring een sterke aanvulling is op cross-sektionele studies, zijn er ook beperkingen door de beperkte grootte van de groep. We merken op dat FM en CVS frequent co-morbide zijn. Toekomstige studies bij grotere populaties zou ons moeten toelaten de mate van overlap tussen deze aandoeningen te bepalen. Een grotere studie zou ons ook toelaten vertraagde effekten te bestuderen en mogelijke causale mechanismen te onderzoeken. Onze netwerk-analyses […], onthulden dat leptine het enige cytokine was dat significant co-varieerde met vermoeidheid bij individuen met CVS, terwijl er geen verband was tussen vermoeidheid en leptine (of enig ander getest cytokine) bij de gezonde controles. Zelfs al is gerapporteerd dat leptine andere cytokinen, specifiek TNF-α, IL-2, IL-6 en IL-12, moduleert, observeerden we geen verbanden tussen deze cytokinen en vermoeidheid-variabiliteit. Toekomstig werk zou moeten bekijken of leptine de causale factor is voor vermoeidheid-graad; misschien via de toediening van recombinant methionyl humaan leptine [r-metHuLeptine; lage dosissen worden toegdiend om leptine binnen de fysiologische waarden te krijgen bij leptine-deficiënte toestanden]. […]

Besluiten

Deze resultaten zijn een bijdrage tot de literatuur die een rol voor cytokinen bij de CVS-pathofysiologie ondersteunt. We hebben een subgroep van vrouwen geïdentificeerd die sterke correlaties vertonen tussen leptine-concentraties en vermoeidheid-graad. Toekomstig werk zou de rol van leptine én van dagelijkse cytokine-schommelingen in het algemeen bij het bepalen van de ernst van CVS, moeten nagaan. Uiteindelijk zouden deze analyse-technieken biomerkers voor een verbeterde diagnose moeten kunnen aanduiden en nieuwe doelwitten opleveren voor betere behandelingen.

Onverzadigde vetzuren en pijn

Professor Jo Nijs en zijn team zijn nog steeds op zoek naar middelen om de pijn (bij inspanning) (zie bv. ‘Pijn tast beweging-output aan’) bij M.E.(cvs)-patiënten hanteerbaar te maken (om inspanning te vergemakkelijken). Paracetamol (acetaminophen, in de V.S.) blijkt op het eerste zicht niet het verhoopte middel daartoe. Uit een kleine studie (19 patiënten die voldeden aan de criteria voor CVS en fibromyalgie) werd besloten dat “CVS/FM-patiënten meer abormaliteiten vertonen qua centrale pijn verwerking dan patiënten met Reumatoïde Arthtritis” en dat “acetaminophen slechts een beperkt positief effekt op centrale pijn inhibitie” heeft. (Does Acetaminophen Activate Endogenous Pain Inhibition in Chronic Fatigue Syndrome/Fibromyalgia and Rheumatoid Arthritis? A Double-Blind Randomized Controlled Cross-over Trial. Pain Physician (2013) 16: E61-70).

Anderen stelden omega-3 vetzuren voor als een veilige anti-inflammatoire behandeling voor neuropathische pijn (Ko GD, Arseneau L, Nowacki N, Mrkoboda S. Omega-3 fatty acids and neuropathic pain. Pract Pain Manage (2008) 8: 21-31). Deze studie betreft een zeer kleine studie: 5 patiënten met neuropathische pijn (geen CVS; één met fibromyalgie) kregen oraal hoge dosissen omega-3 vis-olie (2.400-7.200 mg EPA & DHA per dag). Er werd een klinisch significante reductie van de pijn gevonden. Het is evident dat gerandomiseerd onderzoek bij grotere groepen vereist is om verdere conclusies te trekken.

Onderstaand artikel geeft aan dat er genoeg redenen zijn om verder na te gaan of onverzadigde vetzuren (neuropathische) pijn bij M.E.(cvs) kan verhelpen…

————————-

Biol Pharm Bull. 2011; 34(8): 1174-8

Unsaturated fatty acids and pain

Tokuyama S, Nakamoto K

Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, Kobe Gakuin University, Japan

Samenvatting

Vetzuren, die essentiële nutriënten zijn voor mensen, zijn een belangrijke bron van energie en een essentiële component van cel-membranen. Ze funktioneren ook als siganal-transductie molekulen bij een brede waaier aan biologische fenomenen. Een stijgend aantal fysiologische en farmacologische rapporten over vetzuren hebben het begrip over het verband tussen vetzuren en bepaalde ziekten verbeterd. Het is ook duidelijk geworden dat funktionele eigenschappen van vetzuren worden gemoduleerd door factoren zoals de hoeveelheid ingenomen vetzuren en hun verdeling over de organen. De funktionele relatie tussen poly-onverzadigde vetzuren en pijn werd in veel studies bekeken. Zowel fundamentele als klinische studies hebben aangetoond dat de inname via de voeding van n-3 poly-onverzadigde vetzuren resulteert in een reductie van de pijn geassocieerd met Reumatoïde Arthritis, dysmenorree [pijn en/of krampen tijdens de menstruatie], inflammatoire darm ziekte en neuropathie. Daarnaast zijn de waarden van n-6 poly-onverzadigde vetzuren hoog bij patiënten met chronische pijn. Deze resultaten wijzen er op dat poly-onverzadigde vetzuren een vitale rol spelen bij pijn-regulering. In dit overzicht, vatten we een aantal fundamentele en klinische studies samen over poly-onverzadigde vetzuren en hun verband met pijn.

1. INLEIDING

Vetzuren zijn een essentiële voedingstof voor mensen en zijn betrokken bij vele biologische funkties. Bijvoorbeeld: lipiden zijn een belangrijke energie-bron, en fosfolipiden en cholesterolen afgeleid van vetzuren zijn strukturele componenten van cel-membranen. Daarnaast spelen vetzuur-metabolieten, zoals prostaglandinen, thromboxanen en leukotriënen, cruciale rollen als bio-aktieve lipofiele signalisering-molekulen.

Vetzuren worden geklassificeerd als verzadigde vetzuren (geen dubbele bindingen) of onverzadigde vetzuren (dubbele of drievoudige bindingen). Op basis van het aantal aanwezige dubbele bindingen, worden onverzadigde vetzuren verder onderverdeeld in mono-onverzadigde vetzuren (met slechts één dubbele binding) en poly-onverzadigde vetzuren (PUFAs; met 2 of meer dubbele bindingen). PUFAs worder verder als volgt gegroepeerd: de n-3 serie (de eerste dubbele binding tussen het derde en vierde koolstof-atoom van de keten) vetzuren – vertegenwoordigd door α-linolzuur (C18:3), eicosapenteen-zuur (EPA, C20:5) en docosahexeen-zuur (DHA, C22:6); en de n-6 serie (de eerste dubbele binding tussen het zesde en zevende koolstof-atoom van de keten) vetzuren – vertegenwoordigd door linoleenzuur (C18:2), γ-linoleenzuur (C18:3), dihomo-γ-linoleenzuur (C20:3) en arachidonzuur (C20:4).

Verzadigde en mono-onverzadigde vetzuren worden gebruikt als energie-substraten, terwijl PUFAs voorlopers zijn voor fosfolipiden en prostaglandinen. Voeding-tekorten qua linolzuur en α-linoleenzuur veroorzaken een reeks gezondheid-problemen (o.a. huid-aandoeningen, infertiliteit en verlaagde immuniteit. Gekende fysiologische funkties van n-3 PUFAs zijn: anti-oxidatie, anti-inflammatie, en cardiovasculaire en neuronale bescherming. Bovendien werden in klinische studies therapeutische effekten van n-3 PUFAs gevonden tegen het risico op cardiovasculaire voorvallen, ADHD, Alzheimer’s, depressie en verscheidene andere degeneratieve neurologische aandoeningen. Het is dus duidelijk geworden dat n-3 PUFAs betrokken zijn bij meerdere fysiologische funkties.

Een aantal fysiologische en farmacologische studies gaven aan dat de fysiologische funkties van n-3 PUFAs worden beïnvloed door de ingenomen hoeveelheid en de daaropvolgende cellulaire distributie van de individuele vetzuren. Eén van de diverse funkties van vetzuren, in het bijzonder onverzadigde vetzuren, bleek de regulering van pijn. Conventioneel worden non-opioïde analgetica zoals non-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen [NSAIDs], opioïde analgetica (zoals morfine) en supplementaire analgetica gebruikt om pijn te verlichten. Sommige patiënten ontwikkelen echter medicijn-resistentie en daarom zijn nieuwe analgetica en/of supplementaire analgetica nodig. In dit overzicht focussen we op het verband tussen onverzadigde vetzuren en pijn.

2. VETTEN UIT DE VOEDING EN PIJN

Vetten uit de voeding worden verteerd en geabsorbeerd in de dikke darm en komen in de bloed-circulatie als vetzuren. De vetzuren worden dan opgeslagen in vetweefsel als triglyceriden, gebruikt in de lever en skelet-spieren, en oxidatief afgebroken. Studies in dieren toonden dat vetzuren acute en chronische nociceptieve responsen moduleren. Bij muizen met een partieel letsel aan de sciaticus [zenuw van de onder-rug naar de onderste ledematen], onderdrukten vetzuren uit de voeding (bv. uit maïs-olie en soja-olie) ook mechanische allodynie en hitte-hyperalgesie. Er wordt gedacht dat dergelijke mechanismen interakties tussen voeding-lipiden en proteïnen omvatten. Wanneer de samenstelling van de voeding qua linolzuur, een n-6 PUFA, en α-linoleen-zuur, een n-3 PUFA werd veranderd, vertoonde een groep met een dieet dat grote hoeveelheden α-linoleen-zuur bevatte verminderde hitte-hyperalgesie vergeleken met een groep die een grote hoeveelheid linolzuur kreeg. Dit suggereert een nauw verband tussen n-3 PUFAs en pijn-controle.

3. n-3 PUFAs EN PIJN

n-3 PUFAs zijn overvloedig aanwezig in vis-olie. Ze werken als een essentieel vetzuur bij verscheidene fysiologische reakties en spelen vitale rollen bij homeostase. Een mogelijke betrokkenheid van n-3 PUFAs bij pijn-controle trok aanzienlijke aandacht omdat talrijke studies een regulerende rol van n-3 PUFAs hebben gerapporteerd tegen inflammatoire pijn geassocieerd met Reumatoïde Arthritis, dysmenorree en inflammatoire darm-ziekte. n-3 PUFAs onderdrukken de aanmaak van inflammatoire cytokinen en eicosanoïden [bepaalde groep hormonen die zijn afgeleid van essentiële vetzuren; omvat prostaglandinen, leukotriënen, tromboxanen e.a.; bepalen het ontstaan en in stand houden van ontstekingen en de daarmee gepaard gaande pijn], en er wordt geloofd dat dergelijke anti-inflammatoire werking van PUFAs resulteert in pijn-suppressie. Bovendien blokkeert de inname van n-3 PUFA de aktiviteit van mitogen-geaktiveerd proteïne-kinase [MAP-kinase reageert op extracellulaire stimuli (mitogenen) en reguleert verscheidene cellulaire aktiviteiten, zoals gen-expressie, celdeling, differentiatie en cel-overleving/apoptose.], dat betrokken is bij de modulatie van centrale sensitisatie geïnduceerd door inflammatoire en neuropathische pijn, wat een ander potentieel mechanisme suggereert om pijn-transmissie te inhiberen. Interessant is dat de inname van α-linoleen-zuur, één van de n-3 PUFAs, de produktie van lysofosfatide-zuur [LPA; signaal-molekule die cel-groei, cel-beweging en cel-overleving stimuleert], een factor die sterk gerelateerd is met de ontwikkeling van neuropathische pijn, bleek te onderdrukken.

Docosahexaeen-zuur (DHA), één van de n-3 PUFAs, heeft een 22-koolstoffen keten met 6 dubbele bindingen. Bij mensen wordt DHA noch gesynthetiseerd, noch omgezet uit andere n-3 of n-6 vetzuren, en daarom weerspiegelt de hoeveelheid DHA in het menselijk lichaam de hoeveelheid die uit voeding-bronnen zoals vis-olie wordt gehaald. Een groot aandeel van de DHA bestaat als membraan-fosfolipiden, in het bijzonder fosfatidylethanolamine en fosfatidylserine, in de corticale synaptische membranen, retina [oog-netvlies] en neuronen van het centraal zenuwstelsel. DHA wordt ook gevonden in het hart, alsook in sperma en moedermelk.

We hebben de mogelijke betrokkenheid van DHA bij pijn-controle voorgesteld omwille van zijn dosis-afhankelijke anti-nociceptieve effekten die worden geobserveerd bij verscheidene pijn-testen [bij muizen] en zijn kalmerend effekt op neuropathishe pijn. De fysiologische en farmacologische funkties van DHA die ons voorstel ondersteunen, omvatten: 1) een anti-inflammatoir effekt [bij mensen] via de onderdrukking van de arachidonzuur-cascade [voorloper van prostaglandinen (mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties: COX-2 katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen], 2) inhibitie van natrium-kanalen [bij ratten], 3) agonistische werking op ‘transient receptor potential vanilloid 1’ (TRPV1) [een ionkanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen; zie o.a.‘Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’] die nauw verwant is met de aanvang van  inflammatie [bij kikkers] en 4) inhibitie van calcium-kanalen [bij muizen]. Verder hebben we toegelicht dat één van de werkingen die bijdragen tot de anti-nociceptieve mechanismen van DHA niet direct op de opioïd-receptor wordt uitgeoefend  maar indirect via de afgifte van een endogeen opioïd peptide β-endorfine [ratten].

De G-proteïne-gekoppelde receptor (GPCR) ‘deorphanizing’ strategie [research om de onbekende liganden van deze receptoren te vinden] heeft op een succesvolle manier meerdere receptoren voor vrije vetzuren (FFAs) geïdentificeerd. Interessant is dat, onder deze receptoren, de G-proteïne receptor (GPR) 40 en GPR120 worden geaktiveerd door lange-keten FFAs zoals EPA en DHA. GPR40, die preferentieel tot expressie komt in pancreatische β-cellen, medieert insuline-secretie en GPR120, die overvloedig tot expressie komt in de darm, bevordert insuline-secretie, en de afgifte van glucagon-achtig peptide-1 [GLP-1] en cholecystokinine [CCK; hormoon en neurotransmitter - er wordt vermoed dat het een rol speelt bij het optreden van tolerantie bij het gebruik van opiaten]. Zo zouden deze receptoren kunnen bijdragen tot het reguleren van de afgifte van opioïde peptiden zoals β-endorfine. We hebben aangetoond dat intra-cerebroventriculaire injektie van GW9508, een GPR40- en GPR120-selektieve agonist, significant anti-nociceptieve effekten heeft in de formaline-test [model voor acute pijn] bij muizen (net-gepubliceerde gegevens). De precieze molekulaire funktie van GPR40 en GPR120 in het brein van muizen is echter nog onduidelijk. Verdere studies naar de relatie tussen pijn en GPR40 of/en GPR120 zijn van groot belang.

Wat betreft klinische studies naar n-3 PUFAs: een meta-analyse van 17 geandomiseerde controle-proeven door Goldberg & Katz toonde de associatie aan van n-3 PUFAs met inflammatoire pijn te wijten aan Reumatoïde Arthritis, dysmenorree en inflammatoire darm-ziekte. [Goldberg RJ, Katz J. A meta-analysis of the analgesic effects of omega-3 poly-unsaturated fatty acid supplementation for inflammatory joint-pain. Pain (2007) 129: 210-223]

4. METABOLIETEN AFGELEID VAN n-3 PUFAs EN HUN ASSOCIATIE MET PIJN

De heilzame effekten van n-3 PUFAs voor verscheidene inflammatoire ziekten werden verklaard via de antagonistische werking van n-3 PUFAs op de arachidonzuur-cascade. [Zaloga GP, Marik P. Lipid modulation and systemic inflammation. Crit. Care Clin. (2001) 17: 201-217 “Door PUFA geïnduceerde veranderingen resulteren in modulatie van lokale en systemische inflammatie en inflammatoire ziekte aktiviteit.”] Studies hebben echter aangetoond dat, wanneer ze worden gemetaboliseerd via cyclo-oxygenase en lipoxygenase, DHA en EPA worden omgezet in krachtige anti-inflammatoire molekulen: de resolvinen en protectinen. [Serhan CN. Novel eicosanoid and docosanoid mediators: resolvins, docosatrienes and neuroprotectins. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care (2005) 8: 115-121] Schwab et al. rapporteerden dat resolvine-E1 en protectine-D1, van n-3 PUFA afgeleide mediatoren, een herstel-proces van inflammatie aktiveerden. [Resolvin E1 and protectin D1 activate inflammation-resolution programmes. Nature (2007) 447: 869-874] Daarnaast hebben Xu et al. gemeld dat resolvine-E1 en resolvine-D1 inflammatoire pijn onderdrukten. [Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflammatory pain via central and peripheral actions. Nat. Med. (2010) 16: 592-597: “…rol voor resolvinen bij het normaliseren van spinale synaptische plasticiteit die betrokken bleek bij hyper-sensitiviteit voor pijn. Gezien de potentie van resolvinen, en de gekende bijwerkingen van opioïden en COX-inhibitoren, zouden resolvinen nieuwe analgetica voor het behandelen van inflammatoire pijn kunnen zijn.”] Er wordt geloofd dat het werking-mechanisme in dit geval te wijten is aan het feit dat resolvine reageert met chem. R23 [Chemerine Receptor 23 of Chemokine receptor-achtige 1; een GPCR voor het chemo-attractant chemerine en:], een receptor voor resolvine, en de onderdrukking van […] neuronale excitatie via N-methyl-D-aspartaat [NMDA; speelt een rol in de ontwikkeling van centrale sensitisatie]. Epoxy-docosapenteen-zuur (EpDPE) en epoxy-eicosatetraeen-zuur (EpETE), afgeleid van DHA en EPA door cytochroom-P450, lijken ook inflammatoire pijn te reduceren. [Morisseau C et al. Naturally occurring monoepoxides of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid are bioactive anti-hyperalgesic lipids. J. Lipid Res. (2010) 51: 3481-3490] Belangwekkend is een klinische studie die aantoonde dat langdurige inname van n-3 PUFAs neuropathische pijn inhibeert. [Ko GD et al. Omega-3 fatty acids for neuropathic pain. Clin. J. Pain (2010) 26: 168-172; zie onze inleiding] Deze bevindingen wijzen er op dat de inname van n-3 PUFAs zeer doeltreffend is voor het reduceren inflammatoire en neuropathische pijn, en dat de metabolieten van vetzuren betrokken zijn bij dergelijke aktiviteiten.

5. n-6 PUFAs EN PIJN

n-6 PUFAs worden over het algemeen beschouwd als slecht voor de gezondheid omdat prostaglandinen, inflammatoire eicosanoïden en inflammatoire cytokinen, zoals interleukine-1 en -6, worden afgeleid van n-6 PUFAs. Bijvoorbeeld: analyse van de samenstelling van n-3 & n-6 PUFA in het serum bij patiënten met het complex regionaal pijn syndroom (een neuropathische pijn syndroom geassocieerd met abnormaliteiten van het autonoom zenuw- en immuun-stelsel) onthulde dat deze patiënten significant verhoogde waarden qua dihomo-γ-linoleen-zuur (C20:3) en docosatetraeen-zuur (C22:4) hadden. Patwardhan et al. rapporteerden ook dat 9-hydroxyocta-decadieen-zuur (9-HODE) & 13-HODE, geoxideerde linolzuur-metabolieten, pijn induceerden. Verder wordt gesuggereerd dat deze metabolieten, die worden gevormd na blootstelling van cel-membranen aan schadelijke hitte, TRPV1 aktiveren en bijdragen tot de thermale responsiviteit van dit ionkanaal. Om deze reden worden n-6 PUFAs beschouwd als nieuwe factoren die betrokken zijn bij het molekulair mechanisme dat pijn induceert.

Aan de andere kant rapporteerden sommige studies dat n-6 PUFAs geassocieerd zijn met de onderdrukking van pijn. Arachidonzuur, één van de belangrijkste n-6 PUFAs, werd intensief bestudeerd omdat het een belangrijke strukturele component van cel-membranen is en een voorloper-molekule voor prostaglandinen en leukotrieënen die worden geassocieerd met bloeddruk, inflammatie en bloedplaatjes-aggregatie. Epoxy-eicosatrieen-zuur (EET), een metaboliet van arachidonzuur gevormd via CYP2J & CYP2C, leden van de cytochroom-familie [proteïnen die een rol spelen bij elektronen-transport in de cel], staat bekend om zijn anti-hypertensieve effekten en inhibitie van bloedplaatjes-aggregatie. Het is echter gebleken dat de metabolieten 14- & 15-EET ook een rol spelen bij pijn-inhibitie. Er werd bovendien gerapporteerd dat een inhibitor van oplosbaar epoxy-hydrolase, dat epoxy-eicosatrieen-zuur hydrolyseert, een anti-nociceptief effekt heeft. Deze studies tonen aldus aan dat n-6 PUFAs, zoals arachidonzuur, zowel pijn-transmissie inhiberen als induceren.

6. BESLUIT

De belangrijke funktionele rol van vetzuren bij zowel de aanvang en onderdrukking van pijn werd meer en meer duidelijk. In het bijzonder werden de fysiologische en farmacologische mechanismen van n-3 PUFAs intensief bestudeerd vanuit een breed perspectief, en de veiligheid van PUFAs werd ook vastgesteld. Daarom wordt verwacht dat de toepassing van n-3 PUFAs op veel klinische gebieden in de toekomst zal toenemen. Door uitgebreide research uit te voeren betreffende vetzuren als nieuwe molekulen voor de regulering van pijn, is het naar onze mening mogelijk om de mechanismen te onthullen die betrokken zijn bij de aanvang van onhandelbare pijn en nieuwe medicijnen te ontwikkelen die pijn kunnen verlichten.

Risico op mis-labeling als mentaal ziek door ‘somatic symptom disorder’ in DSM-5

De nieuw voorgestelde ‘aandoening’ (‘Somatische Symptomen Aandoening’) die wordt gesuggereerd in de ‘bijbel’ voor de diagnose van mentale ziekten heeft een duidelijk tekort aan specificiteit, zegt Allen Frances. Het gebruik van deze ‘diagnose’ zal o.i. leiden tot verdere psychologisering, psychiatrisering en stigmatisering van patiënten met M.E.(cvs)!

————————-

British Medical Journal (2013); 346:f1580 (Published 19 March 2013)

The new somatic symptom disorder in DSM-5 risks mislabeling many people as mentally ill

Persoonlijke opinie van Allen Frances

[Amerikaans psychiater - professor emeritus van de ‘Duke University School of Medicine’ - Allen Frances is auteur van 2 boeken die refereren naar DSM-5 (Saving Normal & Essentials of Psychiatric Diagnosis) en was voorzitter van de DSM-IV ‘task-force’]

De wazige grens tussen psychiatrie en algemene geneeskunde staat op het punt een aardverschuiving te ondergaan. De volgende editie van de ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders’ (DSM) van de ‘American Psychiatric Association’ is gepland te worden uitgegeven Mei 2013 te midden van controverse over vele van de nieuwe aandoeningen die worden voorgesteld. Eén van de door DSM-5 voorgestelde maar slecht geteste diagnoses – ‘somatische symptomen aandoening’ – heeft een hoog risico op het verkeerd labelen van een aanzienlijk deel van de bevolking als mentaal ziek.

De relatie tussen psychiatrie en de geneeskunde bleek zowel voor behandelaars uit de mentale gezondheidzorg als voor artsen uit de primaire gezondheidzorg moeilijk te managen, en dit is nog meer problematisch voor patiënten die daar tussen gevangen zitten. De grenslijn is nooit scherp omlijnd of statisch geweest maar werd heen en weer verschoven afhankelijk van nieuwe bevindingen en mode-trends. Het rijk van de psychiatrie kromp en dat van de geneeskunde verruimde, telkens als de vorderende wetenschap een oorzaak ontdekte voor een voordien slacht begrepen iets. Het klassiek voorbeeld hiervan is “algemene verlamming van de krankzinnige”, die van psychiatrie naar neurologie ging van zodra de verantwoordelijke spirocheet [micro-organisme] werd geïdentificeerd.

In de DSM-5 verschijnt ‘somatische symptomen aandoening’ als een nieuwe sektie, “Somatische symptomen en aanverwante aandoeningen” die de sektie “somatoforme aandoeningen” uit de DSM-IV vervangt. Deze nieuwe categorie zal de reikwijdte van de klassficatie als mentale aandoening uitbreiden door het elimineren van de vereiste dat somatische symptomen “medische onverklaard” moeten zijn. De focus in de DSM-5 verschuift naar “excessieve” responsen op schrijnende, chronische, somatische symptomen met verwante “dysfunktionele gedachten, gevoelens of gedragingen”.

Het feit dat deze diagnose ‘over-inclusief’ is, wordt gesuggereerd door de resultaten van de DSM-5 test-studie waarover de werk-groep ‘somatische symptomen aandoening’ rapporteerde op de jaarlijkse bijeenkomst van de ‘American Psychiatric Association’ in 2012. ‘Somatische symptomen aandoening’ omvatte 15% van patiënten met kanker of een hart-aandoening, en 26% met prikkelbare darm syndroom of fibromyalgie, en er was een hoog aantal vals positieven (7%) bij gezonde mensen in de algemene bevolking. [Dimsdale JE. Presentation: DSM-5 proposals for somatic symptom disorders. American Psychiatric Association 165th Annual Meeting, Philadelphia, May 2012] Het voorkomen van psychiatrische aandoeningen onder medisch zieke patiënten is onbekend maar de aantallen lijken hoog en de bewijs-last vóór het introduceren van om het even welke diagnose is dat het een gunstige risico/voordeel-ratio heeft. Toch wordt de voorgestelde diagnose niet ondersteund door enig substantieel bewijs aangaande zijn waarschijnlijke geldigheid en veiligheid, en was er sterke oppositie door patiënten, families, zorgverleners en belangen-behartende organisaties. [Brauser D. DSM-5 task force ponders round 2 of public feedback. Medscape Medical News 2011]

De DSM-5 definitie voor ‘somatische symptomen aandoening’ is ruim. Het vereist slechts één lichamelijk symptoom dat kwellend is of het dagelijks leven ontregelt, en dat ten minste zes maand aanhoudt. Het vereist ook één van de volgende psychologische of gedrag-matige responsen: onevenredige gedachten over de ernst van de symptomen; persistente grote angst over de symptomen; of excessief veel tijd en energie besteden aan bezorgdheid over de gezondheid. [American Psychiatric Association. DSM-5 development. DSM-5 Draft criteria: somatic symptom disorder. Third review, 2012] Dit is veel ruimer dan de (zelden gebruikte) definitie van somatisatie-aandoening in de DSM-IV. Deze vereiste een voorgeschiedenis van veel medisch onverklaarde symptomen voor de leeftijd van 30 die voorkwamen gedurende meerdere jaren en resulteerden in een zoektocht naar behandeling of psychosociale stoornissen. Er was een totaal van 8 of meer medische onverklaarde symptomen uit onze gespecificeerde symptomen-groep nodig, met ten minste 4 pijn- en 2 gastro-intestinale symptomen.

Eerdere DSM criteria hebben steeds aanmaningen voor klinici omvat, om andere verklaringen uit te sluiten vooraleer te besluiten dat een bepaalde mentale aandoening aanwezig is. Ik suggereerde de werk-groep dat gelijkaardige aanmaningen dit keer ook zouden moeten worden opgenomen en dat klinici zouden moeten overwegen of de bezorgdheid over de gezondheid volledig onrealistisch is, of dat een onderliggende medische aandoening er voor verantwoordelijk zou kunnen zijn, vooraleer de diagnose ‘somatische symptomen aandoening’ te stellen. Ik suggereerde ook dat klinici zouden moeten overwegen of symptomen zouden kunnen worden veroorzaakt door één van meerdere mentale aandoeningen die zich dikwijls presenteren met fysieke problemen (zoals depressie, veralgemeende angst- of paniek-aandoening). De DSM-5 werk-groep verwierp deze suggesties.

Het verkeerd toepassen van deze alles-omvattende criteria, in het bijzonder in de haastige praktijk van de primaire gezondheidzorg, kan resulteren in ongepaste diagnoses van mentale aandoening en ongeschikte medische besluit-vorming. [Dimsdale JE. Medically unexplained symptoms: a treacherous foundation for somatoform disorders? Psychiatr Clin North Am2011;34:511-3] Miljoenen mensen kunnen een verkeerd label krijgen; waarbij de last onevenredig op vrouwen terecht komt, omdat zij het meest waarschijnlijk gemakshalve worden afgedaan als “catastrofeerders” als ze zich aandienen met lichamelijke symptomen.

Een vals positieve diagnose van ‘ somatische symptomen aandoening’ schaadt patiënten omdat het kan resulteren in het missen van onderliggende medische oorzaken. Het leidt ook tot stimatisering van de patiënten, onoordeelkundig gebruik van medicijnen en psychotherapie, iatrogene ziekte [veroorzaakt door medische handelingen]; benadeelt hen bij beslissingen betreffende tewerkstelling, opleiding en recht op gezondheidzorg; fnuikt hun zelf-perceptie en die van hun familie en vrienden; en legt een risico op de schouders van ouders van kinderen met chronische ziekte voor beschuldiging van “te grote betrokkenheid” of van “zziekte-rol gedrag”.

Elke diagnostische beslissing is een zoeken naar een delicaat evenwicht tussen definities die zullen resulteren in te sterkte versus te zwakke diagnose-stelling – de DSM-5 werk-groep koos voor een opmerkelijk gevoelige definitie die ook opmerkelijk niet-specifiek is. Dit weerspiegelt een consistent vooroordeel over gans de DSM-5 die de grenzen van psychiatrische diagnose verlegt naar wat ik denk onvoldoende aandacht te bieden voor de risicos van het daaruit voortvloeiend vals-positief verkeerd labelen.

De DSM-5 diagnose van ‘ somatische symptomen aandoening’ is gebaseerd op subjectieve en moeilijk te meten cognities die een diagnose van mentale aandoening zullen mogelijk maken die kan worden toegepast op alle medische aandoeningen, ongeacht hun oorzaak. De ICD-11 (‘International Classification of Diseases’, 11^e revisie) wordt voorbereid door enkele van dezelfde mensen die aan de DSM-5 hebben gewerkt. Tenzij de ICD-11 een hogere standaard toepast voor bewijs en risico/voordeel-analyse, zou dezelfde fout van het verkeerd labelen van lichamelijk zieken als mentaal gestoord kunnen worden herhaald.

Wijlen Thomas Szasz [professor psychiatrie van de ‘State University of New York’; auteur van ‘The Myth of Mental Illness’; prominent figuur in de anti-psychiatrie beweging, criticus van zowel de morele en wetenschappelijke grondslagen van de psychiatrie, en de maatschappelijke controle-funktie van de geneeskunde in de huidige maatschappij] zei ooit: “In de tijden van de Malleus [Malleus Maleficarum of Heksenhamer; 15e-eeuws handboek voor de heksenjacht], als artsen geen bewijs konden vinden voor natuurlijke ziekte, werd van hen verwacht dat ze bewijs vonden bij de hekserij: heden te dage, als men geen diagnose van een organische ziekte kan stellen, wordt men verwacht de diagnose mentale ziekte te stellen”. [Szasz TS. The manufacture of madness: a comparative study of the inquisition and the mental health movement. Syracuse University Press, 1997] Szasz […] was juist wat betreft het ruim definiëren van ‘somatische symptomen aandoening’ in DSM-5. Klinici krijgen best het advies deze nieuwe categorie te negeren.

Latente virale immune inflammatoire respons model voor chronische multisymptoom ziekte

Publicatie van gedegen literatuur/research over M.E.(cvs) lijkt een beetje te stagneren. Daarom is het steeds interessant een brede kijk te behouden en es ‘over het muurtje’ te kijken naar aanverwante onderzoek-gebieden. Hieronder een artikel waarin niet rechtstreeks naar M.E.(cvs) wordt verwezen maar het voorgestelde model zou zeker ook kunnen worden gebruikt om aanknoping-punten daarvoor te vinden…

Naar behandeling toe wordt ook vitamine-D – op deze bladzijden ook al aangekaart (zie ‘Vitamine-D, VDR, NF-kB, chronische inflammatie & vermoeidheid’) – en dit wordt hier in de een bredere context geplaatst…

————————-

Medical Hypotheses 80 (2013) 220-229

Latent viral immune inflammatory response model for chronic multisymptom illness

CDR Sean R. Maloney (a,b), Susan Jensen (b), Virginia Gil-Rivas (c), Paula Goolkasian (c)

a Deployment Processing Command-EAST, PCS Box 20086, Building 309, Camp Lejeune, NC 28542, United States

b W.G. (Bill) Hefner VA Medical Centre, 1601 Brenner Avenue, Salisbury, NC 28144, United States

c University of North Carolina, Charlotte 9201, University City Blvd., Charlotte, NC 28223, United States

Samenvatting

Er wordt een model gepresenteerd voor latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) dat factoren integreert die bijdragen tot chronische multi-symptoom ziekte (CMI) bij veteranen en burgers. Het LVIIR model voor CMI resulteert uit een integratie van klinische ervaring met een overzicht van de literatuur op 4 afzonderlijke gebieden: (1) studies over idiopathische multi-symptoom ziekte bij veteranen inclusief twintig jaar research bij veteranen van Golf Oorlog I met CMI, (2) nieuw bewijsmateriaal dat het bestaan van chronische inflammatoire responsen op latente virale antigenen ondersteunt en het effekt van deze responsen kan hebben op het zenuwstelsel, (3) recente ontdekkingen betreffende de rol van vitamine-D bij het in stand houden van normale aangeboren en adaptieve immuniteit; met inbegrip van onderdrukking van latente virussen en regulering van de immune inflammatoire respons, en (4) de schadelijke effekten van extreme chronische repetitieve stress (ECRS) op het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Het LVIIR model beschrijft de pathofysiologie van een weg naar CMI en vertegenwoordigt een nieuwe richting voor de klinische beoordeling van CMI dat het gebruik omvat van neurologische tekenen bij een fysisch onderzoek, objectieve laboratorium-gegevens en een nieuw voorgestelde latent viraal antigen-antilichaam beeldvorming-techniek voor het perifeer en centraal zenuwstelsel. Het LVIIR model voorspelt dat CMI kan worden behandeld via een focus op de omkering van stoornissen van het immuunsysteem, onderdrukking van latente virussen en hun antigenen, en het gezond maken van zenuwstelsel-weefsel dat werd beschadigd door chronische inflammatie geassocieerd met latente virale antigenen en met ECRS. Daarnaast suggereert het LVIIR model dat het onderhouden van optimale serum 25OH-vitamine-D waarden de onderdrukking van latente virussen en hun antigenen zal maximaliseren, en immuunsysteem inflammatie zal minimaliseren. Dit model benadrukt ook het belang van het verminderen van ECRS om de funktie van het immuunsysteem te verbeteren en schade aan het zenuwstelsel door te hoge serum glucocorticoid concentraties te beperken. Het voorgestelde model ondersteunt groeiend bewijs dat het verhogen van omega-3 essentiële vetzuren in zenuwstel-weefsels inflammatie in het zenuwstelsel zou kunnen doen dalen, en neurale plasticiteit en herstel van neuronale schade zou kunnen verbeteren.

Inleiding

Het latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) model beschrijft een pad naar chronische multi-symptoom ziekte bij zowel militaire en burgerlijke populaties en zou nieuwe methodes kunnen stimuleren voor de evaluatie en behandeling van individuen met deze aandoeningen. De term ‘chronische multi-symptoom ziekte’ (CMI) werd voor het eerst ontwikkeld door het ‘US Centre for Disease Control and Prevention’ in 1994 om een idiopathisch symptoom-complex te definiëren dat gebaseerd was op een factor-analyse van symptomen die frequent worden gerapporteerd door veteranen die terugkeerden van de eerste Golf Oorlog. CMIs werden gedefinieerd door de aanwezigheid – gedurende ten minste 6 maanden – van één of meer symptomen uit twee symptoom-clusters: (a) algemene vermoeidheid, stemming- en cognitieve aandoeningen, en (b) musculoskeletale pijn.

Het LVIIR model wordt ook gebruikt om een uitgebreide lijst van tekenen en symptomen van idiopathische ziekten te verklaren die veteranen en burgers aantasten. Voorbeelden van andere idiopathische ziekten zouden aandoeningen van de mentale gezondheid, zoals post-traumatische stress aandoening (PTSD), angst en depressie geassocieerd met lichamelijke symptomen, en idiopathische fysieke aandoeningen inclusief pijn-syndromen, huid-uitslag, hoofdpijnen, prikkelbare darm syndroom, slaap-stoornissen en hart-arythmieën kunnen omvatten. Het LVIIR model suggereert dat, wanneer CMI zich uitbreidt van een aantasting van het zenuwstelsel naar andere orgaan-systemen of weefsels, het een idiopathische multi-systeem ziekte kan worden. Dit artikel poneert dat een CMI kan worden beïnvloed door de interaktie van meerdere gelijktijdige factoren zoals niet-virale antigene stimulatie van het immuunsysteem, neurale toxinen, medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, CZS post-concussie [hersenschudding] veranderingen, voeding-deficiënties en pre-morbide mentale aandoeningen.

Het latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) model werd ontwikkeld na combinatie van klinische ervaring met een literatuur-overzicht op 4 afzonderlijke gebieden. (1) Een kort overzicht van idiopathische multi-symptoom ziekte bij veteranen sinds de Amerikaanse Burgeroorlog inclusief 20 jaar research bij veteranen betrokken bij conflicten in West-Azië – Koeweit, Irak & Afghanistan. (2) Nieuw bewijsmateriaal dat chronische inflammatoire responsen in het zenuwstelsel op latente virale antigenen – inclusief die van de herpes-familie – ondersteunt, en het effekt dat die responsen op het zenuwstelsel kunnen hebben. (3) Ontdekkingen betreffende de rol van vitamine-D bij het behouden van normale aangeboren immuniteit, normale adaptieve immuniteit en de onderdrukking van latente virussen. (4) De schadelijke effekten van extreme chronische repetitieve stress (ECRS) op het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Daarenboven is de verklaring van CMI door het LVIIR model gebaseerd op de omvangrijke klinische ervaring van de eerste 2 auteurs wat betreft het behandelen van militairen uit oorlog-gebieden in Afghanistan & Irak (‘Department of Veterans Affairs, VA Medical Centre’) en bij burgers (inclusief kinderen).

CMI & andere idiopathische multi-systeem ziekten

[…]

Rol van latente herpes-virussen in het zenuwstelsel

Latente herpes-virussen hebben de mensheid al gedurende duizenden jaren geïnfekteerd. De inflammatoire aard van latente herpes zoster en herpes simplex 1 & 2 virussen in weefsels van het zenuwstelsel en andere weefsels is goed gedocumenteerd. Het LVIIR-model stelt voor dat inflammatie veroorzaakt door de interaktie van het immuunsysteem en latente herpetische virale antigenen kan gepaard gaan met hyper-exciteerbaarheid van sensorische ganglia […] en van andere neuronen […] met of zonder klinische significante replicatie van volledige latente virussen of hun DNA/RNA, en met of zonder terugkerende latente virale infektie of zenuwcel-sterfte. Latente herpes-virussen (en mogelijks latente virale antigenen alleen) hebben de capaciteit zich te verplaatsen tussen sensorische ganglia [zenuwknopen] en bezenuwde lichaam-weefsels en zouden ook kunnen migreren van neuronen van perifere sensorische ganglia naar andere neuronen van het centraal zenuwstelsel.

Deze hypothese dat latente virale antigenen aanwezig zouden kunnen zijn en een immune inflammatoire respons triggeren wordt ondersteund door een studie over varicella zoster virus […].

[…]

Verhoogde IgG-waarden tegen cytomegalovirus bleken betrokken bij de snelle cognitieve achteruitgang bij ouderen (leeftijd: 60-100) […]. Persistent latent viraal DNA/RNA, in aan- of afwezigheid van infektueuze virus-replicatie, kan resulteren in het verlies van normale cel-homeostase en in een inflammatoire respons geassocieerd met antigene virale proteïnen. De antigene inflammatoire respons kan resulteren in demyelinatie of cel-sterfte van oligodendroglia [type breincel met weinig uitlopers].

Er kan aanzienlijk veel tijd nodig zijn om de synaptische veranderingen of mogelijke lange-termijn potentiatie [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] van het neurale netwerk en depressie om te keren, zelfs nadat de latente virale immune inflammatoire respons is opgelost. De omkering van veranderingen zou ook onvolledig kunnen zijn bij ernstige gevallen van een latente virale immune inflammatoire respons, dit omwille van irreversibele neuronale wijzigingen, letsel(s) of zelfs cel-dood. De rol van inflammatoire responsen bij pijn werd ook beklemtoond in een overzicht betreffende de werking van sensorische neuronen. Specifiek: de researchers concludeerden dat “bewijsmateriaal suggereert dat ge-upreguleerde expressie van inflammatoire cytokinen in associatie met weefsel-schade of infektie een trigger is voor de geobserveerde hyper-exciteerbaarheid van of pijn-sensorische zenuwen”. Bovendien zouden chemokine en chemokine-receptor expressie in sensorische ganglia significant kunnen bijdragen tot met virussen geassocieerde neuropathische pijn syndromen. Er wordt gedacht dat langdurige of intense schadelijke stimulatie aangebracht aan sensorische ganglia, veranderingen in de synapsen teweeg brengt. Chronische pijn geassocieerd met hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] voor naald-prikken en/of allodynie [pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] bij aanraking, zou een resultaat kunnen zijn van of gerelateerd met schadelijke synaptische plasticiteit aan het sensorisch ruggemerg of op een hoger niveau. Chronische overmatige indirecte (via de hersenschors) somato-sensorische [lichamelijk-zintuigelijke] of autonome afferente zenuw-input in het limbisch systeem kan resulteren in schadelijke lange-termijn potentiatie of depressie van synapsen (in het bijzonder in de hypothalamus, hippocampus en amygdala). De resulterende nadelige veranderingen van de neurale plasticiteit in het CZS zou een significante rol kunnen spelen bij de symptomen (pijn, vermoeidheid, verhoogde schrik-reflex, slaap-problemen, woede, PTSD, angst, depressie, verminderde concentratie en korte-termijn geheugen) ervaren door veteranen met CMIs of andere idiopathische multi-systeem ziekten.

Verdere ondersteuning voor een latente virale immune inflammatoire respons model voor CMI komt voort uit onze retrospectieve studie uitgevoerd in een ziekenhuis voor veteranen [Maloney S, Taber K, Jensen S, Gil-Rivas V, Goolkasian P, Mancil R et al. Chronic pain and atypical herpetic viral reactivation. Pract Pain Manage (2009) 9: 38-41]. De studie beoordeelde het succesvol gebruik van langdurige (6 tot > 18 maanden) antivirale therapie (acyclovir en valacyclovir) voor de behandeling van veteranen met chronische, dikwijls invaliderende, pijn-syndromen die worden toegeschreven aan a-typische herpes-virus reaktivatie. Deze pijn-syndromen waren geassocieerd met de aanwezigheid van hyperalgesie na een naald-prik, subtiele of a-typische huid-uitslag, pijn, en een brandend of jeukend gevoel. De veteranen hadden gestegen/positieve antilichaam-titers voor minstens één at herpes-virus (varicella zoster en herpes simplex 1 & 2). Eén of meerdere van deze latente virussen warden verdacht van het veroorzaken van pijn-syndromen bij de veteranen. De gerapporteerde verbetering qua tekenen en symptomen varieerde van 78% tot 97% bij een antivirale therapie (milde dosis, 6-18 maanden).

In een andere studie [Kogelnik AM, Loomis K, Hoegh-Petersen M, Rosso F, Hischier C, Montoya JG. Use of valganciclovir in patients with elevated antibody titers against Human Herpes-6(HHV-6) and Epstein-Barr Virus (EBV) who were experiencing central nervous system dysfunction including long-standing fatigue. J Clin Virol (2006) 37: S33-8], werden 12 patiënten met dysfunktie van het CZS, inclusief aanhoudende vermoeidheid, behandeld met Valganciclovir gedurende 6 maanden. De patiënten hadden symptomen sinds 1-8 jaar en hoge IgG-antilichaam titers voor Humaan Herpes-6 virus en Epstein Barr Virus. Bij 9 van de 12 patiënten verdwenen hun symptomen bijna volledig, en ze waren in staat het werk volledig te hervatten of een normaal aktiviteiten-niveau te ontplooien. Bij de patiënten met een positieve respons daalden de IgG-antilichaam titers significant door de behandeling. […]

[…] Deze studies suggereren dat sommige CMIs en andere chronische idiopathische multi-symptoom ziekten een virale component kunnen hebben.

Vitamine-D en immuunsysteem functie

De respons van het immuunsysteem op latente virussen en hun antigenen zou negatief beïnvloed kunnen worden door vitamine-D insufficiëntie en deficiëntie. […] Vitamine-D3, cholecalciferol, wordt gevormd in de basale laag van de huid onder invloed van ultraviolet-B zonlicht. Cholecalciferol wordt opgeslagen in vet-weefsel. Vitamine-D3 en zijn metabolieten zijn ook aanwezig in het serum, gebonden op vitamine-D bindend proteïne (DPB). Als vitamine-D3 door de lever passeert, wordt het omgezet tot 25-OH-D3 en daar opgeslagen.

Vitamine-D3 is slecht oplosbaar in een waterige omgeving en zeer oplosbaar in een lipiden-milieu. Wanneer vitamine-D3 in het dieet en produktie van vitamine-D3 door blootstelling van de huid aan ultraviolet-B zonlicht laag zijn, kan het lichaam-vet vitamine-D3 uit het serum halen door de hoge oplosbaarheid van vitamine-D3 in lipiden. Zodoende zal een hoger percentage lichaam-vet bijdragen tot lagere serum vitamine-D3 waarden wanneer de inname en produktie van vitamine-D3 laag zijn. Vitamine-D3 wordt in vasculaire en interstitiële weefsels getransporteerd d.m.v. vitamine-D bindend proteïne (DBP). De plasma-concentratie van DBP is ca. 20 keer groter dan de totale concentratie vitamine-D3 en zijn metabolieten.

Lage serum 25OH-vitamin-D3 waarden kunnen leiden tot secundair hyper-parathyroïdisme [overmatige afgifte van parathyroïd hormoon (PTH) in respons op lage calcium-waarden in het bloed]. Parathyroid hormoon [verhoogt calcium in het bloed] stimuleert de nieren om serum 25-OH-vitamine-D3 te converteren naar serum 1,25(OH)2 vitamine-D3, de aktieve vorm van vitamine-D3. Dit kan verklaren waarom serum 1,25(OH)2 vitamine-D3 waarden kunnen variëren bij patiënten met chronische vitamine-D deficiëntie en het een onbetrouwbare meting van de vitamine-D status is.

De aanwezigheid van 1-alfa-hydroxylase in vele vitamine-D doelwit-cellen (naast de proximale renale tubulaire cellen [de proximale tubule is een deel van het afvoer-systeem van filter-eenheden van de nieren]) is consistent met autocriene, intracriene en paracriene funkties [waarbij de uitgescheiden stoffen op de eigen of buur-cel inwerken] van 1,25(OH)2D3 bij de regulering van cel-proliferatie en -differentiatie. Zowel vitamine-D aktiverende (25-hydroxylase en 1-alfa-hydroxylase) enzymen, en vitamine-D metaboliserend (24-hydroxylase) enzyme zijn aanwezig in sommige cellen van het immuunsysteem, inclusief macrofagen en rijpe dendritische cellen. Strikte regulering van deze enzymen in immuunsysteem-cellen is consistent met een autocriene en paracriene rol voor vitamine-D3 in het immuunsysteem.

Macrofagen en rijpe dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn in staat antigenen te verwerken en dan rustende B-lymfocyten en T-lymfocyten te aktiveren en stimuleren door hen verwerkte antigenen aan te beiden. Wanneer B- en T-lymfocyten door deze cellen worden geaktiveerd en prolifereren, brengen zowel B- en T-lymfocyten een 1,25(OH)2D3 vitamine-D receptor (VDR) tot expressie. Wanneer de extracellulaire 25(OH)D3 waarden normaal zijn, zijn macrofagen en rijpe dendritische cellen in staat tot het omzetten van voldoende 25(OH)D3 naar 1,25(OH)2D3 (aktief vitamine-D3). Na export van nieuw gevormd 1,25(OH)2D3 buiten deze cellen, bieden de verhoogde extracellulaire 1,25(OH)D3 waarden negatieve feedback naar geaktiveerde B- en T-lymfocyten om de proliferatie van B-lymfocyten, IgG, T-lymfocyten en geassocieerde inflammatoire cytokinen van het adaptief immuunsysteem te beperken. De produktie van aktief vitamine-D, 1,25(OH)2D3, op de plaats van de inflammatie laat hogere concentraties aktief vitamine-D toe dan zou kunnen worden bekomen via normale diffusie uit het serum. Deze gedeeltelijke ontkoppeling van interstitieel 1,25(OH)2D3 van serum 1,25(OH)2D3 zou kunnen verklaren waarom serum 25(OH)D3 (eerder dan serum 1,25(OH)2D3) de controlerende factor kan zijn voor het beperken van inflammatie te wijten aan negatieve feedback door extracellulair paracrien 1,25(OH)2D3.

Wanneer normale serum en interstitiële 25OH-vitamine-D3 waarden aanwezig zijn, upreguleert antigene stimulatie van de macrofaag/monocyt ‘toll-like’ receptor 2/1 (TLR2/1) de expressie van vitamine-D receptor (VDR) en 25OH-vitamine-D-1a-hydroxylase (1-OHase) van deze cellen. Intracellulair 25OH-vitamine-D3-1a-hydroxylase converteert intracellulair 25OHD3 naar 1,25(OH)2D3 dat de intracellulaire produktie van een cathelicidine in monocyten/macrofagen stimuleert. Humaan cathelicidine is een peptide dat de vernietiging van infektueuze agentia induceert en aangeboren immuniteit verbetert. Cathelicidine bleek directe antivirale aktiviteit tegen adenovirus en herpes simplex virus te vertonen in vitro. Wanneer serum, interstitieel en monocyt/macrofaag intracellulair 25OH-vitamine-D3 waarden lager zijn (vitamine-D insufficiëntie/deficiëntie), is de intracellulaire produktie van cathelicidine gedaald en de doeltreffendheid van monocyt/macrofaag onderdrukking van infektueuze agentia gecompromitteerd. Verstoorde monocyt/macrofaag werking gecombineerd met een verhoogde maar vruchteloze, door antigen gestimuleerde, B-lymfocyt en T-lymfocyt respons kan resulteren in verstoorde suppressie van latente virale antigenen/virussen en een verhoogde en chronische latente virale immune inflammatoire respons.

Dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn belangrijk voor toezicht door het immuunsysteem en dendritische cellen hebben ook een vitamine-D (VDR) receptor. Cel-cultuur experimenten ondersteunen de hypothese dat vitamine-D significante anti-virale effekten heeft, in het bijzonder tegen virussen met een enveloppe (inclusief herpes-virussen). Een toestand van laag vitamine-D en de aanwezigheid van Epstein Barr virus lijkt een schadelijk synergistisch effekt op het immuunsysteem te hebben – dat de aktivatie van auto-reaktieve T-cellen vergemakkelijkt – en de inflammatoire reaktie op Epstein Barr virus te verhogen.

Er werd een groeiende hoeveelheid literatuur besproken die de lage vitamine-D3 voorraden bij patiënten met chronische pijn en de noodzaak aan vitamine-D3 supplementering bij deze patiënten beschreef. […]  Een retrospectieve studie […] onderzocht de mate van vitamine-D insufficiëntie en deficiëntie bij 400 veteranen, inclusief deze die aan chronische invaliderende pijn syndromen leden. De meerderheid (70,5%) had serum 25OH-vitamine-D3 waarden onder 32 ng/ml (laagste normale limiet) en 34% waren vitamine-D deficiënt (< 20 ng/ml). Binnen de groep Afro-Amerikanen bij de veteranen zaten 93% onder de laagste normale limiet en 68% waren vitamine-D deficiënt. De sterkere huid-pigmentatie en blokkage van ultraviolet-B zonlicht bij de Afro-Amerikanen zou kunnen hebben geresulteerd in verminderde aanmaak van vitamine-D3. In deze studie ontwikkelden veteranen met lage serum vitamine-D waarden bijna twee keer meer een chronische pijn syndroom vergeleken met veteranen met normale vitamine-D waarden. Een tweede grote studie bij veteranen […] toonde wijd-verspreide vitamine-D deficiëntie die resulteerde in hoge medische kosten. Hier werd ook een bijzonder hoog risico op vitamine-D deficiëntie bij Afro-Amerikaanse veteranan gerapporteerd. Beide studies zijn consistent met de melding van hoge aantallen veteranen met lage serum 25OH-vitamine-D3 waarden, dus: chronisch lage vitamine-D waarden zouden één factor kunnen zijn die bijdraagt tot verstoring van het immuunsysteem en tot de ontwikkeling van een latente virale immune inflammatoire respons.

Stress, immuunsysteem-funktie en PTSD

[…]

Het LVIIR model

Het voorgestelde LVIIR model hypothiseert dat latente virale antigenen een latente virale immune inflammatoire respons in de context van een verstoord immuunsysteem, dikwijls geassocieerd met lage vitamine-D voorraden en psychologische/lichamelijke stressoren, kunnen triggeren. […]

(a) Een gastheer-cel die latent viraal DNA/RNA bevat, is in staat antigen-glycoproteïnen en andere antigen-molekulen aan te maken met of zonder klinisch significant RNA/DNA of complete virus-replicatie.

(b) Een LVIIR kan worden getriggerd door latente virale antigenen en een verstoord immuunsysteem. Twee significante factoren die de funktie van het immuunsysteem nadelig kunnen beïnvloeden omvatten: vitamine-D insufficiëntie of deficiëntie en extreme chronische repetitieve stress.

(c) Extreme chronische repetitieve stress kan een over-stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as betekenen, resulterend in atrofie van de thymus [zwezerik] en reductie van de aanmaak van T-lymfocyten.

(d) Een LVIIR kan verhoogde produktie van B-lymfocyten IgG-immunoglobuline en andere inflammatoire molekulen van het immuunsysteem (bepaalde cytokinen) omvatten, met of zonder significante latente virale replicatie, en met of zonder klinisch significante verhoging van het aantal totale witte bloed-cellen, of andere klinische tekenen voor infektie.

(e) Een LVIIR kan worden versterkt of verslechterd door een tweede inflammatoir antigen, allergen of andere inflammatoire chemische stof.

(f) Latente virale antigenen en hun begeleidende inflammatoire respons worden voorgesteld zich op velerlei manieren te verspreiden naar weefsels, zoals: van de gastheer-cel naar de omringende cellen, via de bloed-circulatie en via axonaal transport van het perifeer zenuwstelsel naar het CZS, en van het perifeer zenuwstelsel  naar andere weefsels die worden bezenuwd door deze latente virale gastheer-cellen.

(g) De antigenen van éénder welke latent virus of combinatie van latente virussen kan een LVIIR stimuleren. Door de prevalentie van latente herpes-virussen bij de menselijke bevolking en in het bijzonder het zenuwstelsel, worden herpes-virussen verondersteld de meest courante virussen (maar niet noodzakelijke de enige latente virussen) te zijn die in staat zijn een LVIIR te veroorzaken.

(h) De plaatsen in de weefsels met latente virale antigenen die de inflammatoire respons veroorzaken, bepalen de initiële klinische symptomen en tekenen.

Varicella zoster en herpes simplex 1 & 2 zijn in latente vorm over het zenuw-weefsel verstrooid. De verspreide aard van deze latente herpes-virussen in het zenuwstelsel zou de variaties qua symptomen en tekenen kunnen verklaren die door individuen met CMI worden ervaren. Deze latente herpes-virussen zorgen voor een makkelijke bron van antigenen in de context van immuunsysteem-stoornissen. Zo zou ook latent Epstein Barr virus in B-lymfocyten virale antigenen kunnen verspreiden alsook een door het immuunsysteem gemedieerde inflammatoire respons naar het centraal zenuwstelsel en andere weefsels.

CMI en andere idiopathische multi-systeem ziekten zijn progressief en invaliderend. Extreme chronische repetitieve stress en vitamine-D insufficiëntie/deficiëntie worden voorgesteld 2 courante voorbestemmende en bestendigende factoren te zijn voor een CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekte te wijten aan LVIIR. Ze zouden echter niet de enige voorbestemmende factoren voor verstoorde immuunsysteem-funktie en de ontwikkeling van deze aandoeningen in anderzijds gezonde individuen zijn. Ernstige chronische pijn geassocieerd met een LVIIR herpetische sensorische neuritis/ganglionitis zou een secundaire, voortdurende bron voor ECRS kunnen zijn die resulteert in chronische stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en verhoogde glucocorticoid-produktie. Chronisch verhoogde aanmaak van glucocorticoïden kan nadelige effekten hebben op de funktie van het limbisch systeem (in het bijzonder de amygdala en hippocampus) en de frontale kwab van de hersenen, onafhankelijk van enig direct LVIIR effekt.

De aanwezigheid van hyper-exciteerbaarheid van zenuwcellen te wijten aan een LVIIR, alsook neuroplasticiteit-veranderingen in het zenuwstelsel door lange-termijn synaptische potentiatie en depressie kunnen een fysiologische  verklaring bieden voor overdreven responsen op pijn- of andere stimuli in cellen van het zenuwstelsel. Hyper- exciteerbaarheid in sensorische zenuwen of de verspreiding van een antigen-gedreven immune inflammatoire respons op nabijgelegen motor-zenuwen kan de overdreven perifere motor-responsen of andere overdreven responsen door zenuwstelsel-efferenten in het parasympathisch en sympathisch autonoom zenuwstelsel verklaren. Eeen zeer ernstige immune inflammatoire respons kan resulteren in letsel en cel-dood van zenuwstelse-weefsel.

Klinische beoordeling

[…] Om de diagnose van LVIIR te stellen, kan het nuttig zijn tijdens de aanvankelijke medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, symptomen op te nemen en te testen op tekenen voor mogelijke neuronale hyper-exciteerbaarheid te wijten aan inflammatie in het perifeer zenuwstelsel (inclusief craniale, spinale en perifere zenuwen). Voorbeelden van pertinente symptomen en tekenen in sensorische zenuwen omvatten: neuropathische pijn, jeuk en branderig gevoel gepaard met hyperalgesie voor naald-prikken en allodynie op aanraking van de huid. Voorbeelden in een craniale zenuw: oorsuizen en episodes van duizeligheid […]; en voorbeelden waarbij het autonoom zenuwstelsel is betrokken omvatten versnelde of vertraagde darm-peristaltiek (diarree of constipatie geassocieerd met prikkelbare darm syndroom), overdreven hyper-hidrose (zweten) […] en tachycardie [versnelde hartslag (> 100 b.p.m.)] of bradycardie [lage hart-frequentie] met overdreven sympathische of parasympathische stimulatie. De aanwezigheid van lichamelijke symptomen en tekenen consistent met neuronale inflammatie en secundaire hyper-exciteerbaarheid verspreid over het zenuwstelsel biedt een mogelijke fysiologische verklaring voor CMI en andere idiopathische stress-gerelateerde multi-systeem ziekten gebaseerd op het LVIIR model.

[…]

Het LVIIR model en enkele eerdere research-bevndingen voorspellen dat het opvolgen van schommelingen qua specifieke latente virale IgG-antilichaam concentraties in het serum kunnen helpen bij het identificeren van het primair latent virus dat de immune inflammatoire respons stimuleert en zou nuttig kunnen zijn bij het monitoren van responsen op specifieke behandelingen. Monitoring van andere niet-specifieke pro-inflammatoire cytokinen (in het bijzonder IL-1, IL-6 en TNF-alfa die deel hebben in een immune inflammatoire respons) voor, tijdens en na behandeling, zouden ook kunnen helpen bij het identificeren van de aanwezigheid en ernst van een LVIIR en bij het documenteren van succesrijke behandeling van deze respons.

Het opvolgen van specifieke virale antigenen of antigen-antilichaam-complex waarden in het serum (indien aanwezig) of in cellen van het immuunsysteem zou ook een manier kunnen zijn om de latente virussen, die bijdragen aan een inflammatoire respons, te identificeren en kwantificeren. Het zou ook specifieke informatie kunnen bieden over hoe doeltreffend het immuunsysteem is in het onderdrukken van een latent virus en zijn antigenen, en over de doeltreffendheid van een specifieke behandeling. Het blootstellen van serum, bloedcellen en andere weefsels aan specifieke virale antilichamen gelabeld met een fluorescerende kleurstof of met een radioaktieve stof kan de identificatie en kwantificering van specifieke latente virale antigenen die daarin aanwezig zijn, toelaten.

[…]

Funktionele beeldvorming-technieken, inclusief positron-emissie-tomografie en funktionele MRI, hebben researchers  in staat gesteld de neuroplasticiteit van het brein te exploreren en het her-modeleren van neurale systemen en hun componenten die door ziekte of letsel worden veranderd, te onderzoeken. Funktionele neuro-beeldvorming zou ook gedragmatige beoordelingen kunnen aanvullen door het toelaten van observaties van neurale netwerken die percepties, cognitie en korte-termijn geheugen controleren. Correlatie van de lokaties van virale antigen-antilichaam inflammatoire responsen in het zenuwstelsel (via beeldvorming met een radioaktieve stof) met funktionele MRI of andere nieuwe beeldvorming-technieken zouden kunnen helpen bij het verklaren van veel van de gedragmatige veranderingen die worden gezien bij CMI en andere idiopathische stress-gerelateerde multi-systeem ziekten, en zouden kunnen van dienst zijn bij het monitoren van herstel van het centraal zenuwstelsel.

Het LVIIR model suggereert dat het verloop van deze ziekten objectief kan worden gemonitord via de graduele afname van het volgende: klinische symptomen en tekenen, produktie van latente virale antigenen, latente virus antilichaam-antigen-complexen in aangetaste weefsels, latente virale IgG-antilicaam titers in het serum die specifiek zijn voor de aanwezige latente virussen en de hoeveelheid immuunsysteem-molekulen (inclusief cytokinen).

Voorspellingen op basis van het LVIIR model

Op basis van het LVIIR model kan worden gesteld: behandeling van CMI en andere idiopathische multi-systeem ziekten vereist het omkeren van de latente virale immune inflammatoire respons. Dit kan worden bekomen door het herstellen van de capaciteit van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem om latente virussen en hun antigenen te onderdrukken, en via het elimineren van schadelijke hyper-aktiviteit van het immuunsysteem, indien aanwezig. Het bewerkstelligen van deze 2 doelwitten zal de snelle herkenning en reductie van behandelbare voorbestemmende of bestendigende factoren voor immuunsysteem-verstoringen vereisen. Mogelijke behandelbare voorbestemmende of bestendigende factoren voor een LVIIR omvatten vitamine-D insufficiëntie/deficiëntie, chronische extreme repetiteive stress, en andere nutritionele factoren, medicijnen, infekties, toxinen of ziekten die het immuunsysteem kunnen aantasten.

Het LVIIR model voorspelt dat het handhaven van optimale serum 25(OH)D3-waarden één van de belangrijkste methodes voor een gezond immuunsysteem kan zijn om een CMI, en andere idiopathische multi-systeem ziekten, te behandelen en voorkomen Behandeling van toestanden met een chronisch laag vitamine-D kan uitdagend zijn, bijzonderlijk bij individuen met een hoog percentage lichaam-vet of slechte vitamine-D absorptie. De behandeling kan ook can belang zijn bij individuen met onvoldoende blootstelling aan de zon en zij die intolerant zijn voor ultraviolet-B zonlicht. De aanmaak van vitamine-D3 door het lichaam varieert tijdens het jaar, op basais van blootstelling aan zonlicht. Factoren die deze blootstelling beïnvloeden omvatten de afstand tot de zon en de duur van het daglicht (tijd van het jaar), atmosferische omstandigheden (wolken, lucht-vervuiling, enz.), percentage blootgestelde huid, duur van de blootstelling en gebruik van zonnebrandcrème. Inname van met vitamine-D aangevulde voeding en vitamine-D supplementen kunnen ook de serum 25(OH)D3-waarden beïnvloeden.

De waarden van 25(OH)D3 in het serum zijn redelijk laag; ze worden gewoonlijk gemeten in nanogram (10^-9 g) per ml. Onze klinische ervaring heeft geleerd dar het stoppen van vitamine-D, multi-vitamine en vis-olie supplementen, en het vermijden van teveel zonlicht (zonnebaden) gedurende 2-3 dagen voor het testen van serum 25(OH)D3-waarden, consistente waarden geeft die de lichaam-voorraad vitamine-D weerspiegelen. Het vermijden van met vitamine-D aangerijkte voedingsmiddelen gedurende 12-24 h voor de bloed-test is ook nuttig. De drempel- en optimale waarden van serum 25(OH)D3 voor de gezondheid van het immuunsysteem is niet gekend en zal moeten worden bepaald door verdere studies. Onze klinische ervaring leert dat CMI’s en andere idiopathische multi-systeem ziekten niet significant verbeteren of oplossen vooraleer serum 25(OH)D3-waarden naar een drempel-niveau van ongeveer 50-60 ng/ml worden gebracht, gedurende minstens 6-18 maanden. De doeltreffendheid en het nakomen van het behandel-regime (combinatie van meer blootstelling aan zonlicht, indien mogelijk, en vitamine-D supplementering) om serum 25(OH)D3-waarden te verhogen, kan enkel worden bepaald d.m.v. het monitoren van serum 25(OH)D3-waarden.

Langdurige orale vitamine-D supplementering kan bij de meeste CMI-patiënten met een normale darm-absorptie en lichaamsgewicht worden beperkt tot 3.000-4.000 IU cholecalciferol per dag, om vitamine-D toxiciteit te voorkomen. Het LVIIR model suggereert ook dat behandeling met oraal 25(OH)D3 of een combinatie van D3 en 25(OH)D3 doeltreffender kunnen zijn dan behandeling met vitamine-D3 alleen, wat betreft het snel verbeteren van de funktie van het aangeboren en adaptief immuunsysteem inclusief de onderdrukking van latente virussen en de vermindering van immuunsysteem-inflammatie zonder hypercalcemie [te hoge waarden calcium in het bloed] te veroorzaken. Het gebruik van oraal 25(OH)D3 kan factoren die zouden kunnen interfereren met de omzetting van D3 naar 25(OH)D3 door de lever omzeilen.

Behandeling van de psychologische manifestaties van CMIs en andere idiopathische multi-systeem ziekten (angst, depressie, PTSD, slaap-stoornissen, verminderd korte-termijn geheugen en concentratie, enz.) met medische en psychologische behandelingen is ook zeer belangrijk. Volgens het LVIIR model neemt het pad naar herstel van een CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekte een aanzienlijke tijd (6-18 maanden voor enige significante verbetering en tot 36 maanden voor een maximale medische verbetering). Het lichaam moet zijn optimale immuunsysteem-funktie herwinnen, latente virussen onderdrukken en hun antigenen opruimen, en tenslotte elke schadelijke verandering qua neurale plasticiteit, inclusief synaptische lang-termijn potentiatie en depressie, ongedaan maken.

Omega-3 vetzuren werden voorgesteld als een veilige anti-inflammatoire behandeling voor neuropathische pijn [Ko GD, Arseneau L, Nowacki N, Mrkoboda S. Omega-3 fatty acids and neuropathic pain. Pract Pain Manage (2008) 8: 21-31], om de psychiatrische gezondheid te verbeteren en om de veerkracht van de hersenen, inclusief modulatie van de inflammatoire cascade volgend op traumatisch hersen-letsel, te verbeteren. Op basis van pilot-gegevens van de eerste 2 auteurs, is de drempel voor een succesvolle behandeling van zenuw- en andere weefsel-inflammatie bij veteranen en personeel in aktieve dienst, met idiopathische CMIs of andere idiopathische multi-systeem ziekten, 1.800 mg omega-3 essentiële vetzuren per dag in 2-3 dosissen bij het eten.

Medicijnen die interfereren met het vitamine-D metabolisme (corticosteroïden en prednisone) en neuroleptische medicatie, waarvan werd getoond dat ze het lever-metabolisme van vitamine-D verhogen (inclusief fenytoïne en fenobarbitol), zouden spaarzaam moeten worden gebruikt en vermeden indien mogelijk. Andere medicijnen, zoals de nieuwere neuroleptica, zouden ook kunnen interfereren met het vitamine-D metabolisme.

Het gebruik van antivirale medicijnen kan nuttig zijn als de latente virussen die een latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) veroorzaken, kunnen worden geïdentificeerd. Op basis van pilot-gegevens bij adolescenten en volwassen veteranen met een normale nier-funktie, was de drempel-dosis voor een geslaagde behandeling van CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekten geassocieerd met herpes zoster and simplex 1 & 2, ongeveer 400 mg acyclovir oraal 5 maal per dag en ongeveer 1.500 mg valacyclovir per dag in meerdere dosissen. De behandeling duurde 6-18 maanden of langer, en de antivirale behandeling werd gebruikt voor het besef van chronische lage vitamine-D voorraden bij deze patiënten.

Ondanks de globaal goede responsen op antivirale therapie, was een terugval qua symptomen van CMI en andere idiopathische multi-systeem ziekten niet ongewoon wanneer de antivirale behandeling werd gestopt. Negen jaar na initiële evaluatie, kreeg een pediatrisch geval met terugkerende symptomen (na onderbreken van antivirale behandeling) de diagnose van chronische vitamine-D deficiëntie met een 25OH-vitamine-D3 waarde van 12,9 ng/ml (normaal 32-100 ng/ml). Het weerkeren van de symptomen hier en bij vele van onze veteranen zou het gevolg kunnen geweest zijn van een aanhoudende immuunsysteem-stoornis door lage voorraden vitamine-D. Andere beperkingen van antivirale behandeling omvatten gastro-intestinale nevenwerkingen (misselijkheid) bij acyclovir, en moeilijkheden de multipele dosering vol te houden bij acyclovir.

Samenvatting en conclusies

Er wordt een LVIIR model voorgesteld om multi-factoriële CMI’s, andere idiopathische multi-systeem ziekten [Men denke aan ME.(cvs)…] en sommige verwante mentale aandoeningen te verklaren. Oorlog-milieus stellen soldaten, en dikwijls burgers, bloot aan nadelige weer-omstandigheden, toxische stoffen, insekten, infektueuze ziekten, extreme chronische repetitieve stress en letsel. Het gebruik van uniformen die het lichaam van kop tot teen bedekken, zijn de laatste twee eeuwen de voornaamste bescherming-methode tegen blootstellingen geweest voor soldaten. Tijdens de conflicten in Irak en Afghanistan houden beschermende kleding, frequente of langdurige militaire diensten, het lang binnenhuis of in voertuigen werken, en nachtelijke operaties ultraviolet-B licht weg van de huid. Het vermijden van blootstelling van de huid aan de zon bij de burger-bevolking komt ook meer voor. Het gebrek aan blootstelling aan zonlicht betekent een significant risico op vitamine-D depletie en immuunsysteem-dysfunktie bij burgers en militairen.

Zij die frequent in een oorlog-situatie verkeren, ervaren ernstige angst voor mogelijk letsel. Ze kunnen ook ECRS geassocieerd met feitelijk letsel of ziekte ervaren, extreem geweld en letsels meemaken, en isolatie van familie beleven. ECRS geassocieerd met- oorlog-omgevingen en in het bijzonder met blootstelling aan gevechten, kan leiden tot over-stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en tot stoornissen van het immuunsysteem en het CZS. Stoornissen van het centraal zenuwsetelsel, geassocieerd met ECRS en een LVIIR, kunnen symptomen van een post-concussie syndroom of mild traumatisch hersen-letsel nabootsen of er mee verward worden. Het natuurlijk verloop van een hersenschudding of mild hersen-letsel is dat het vrij snel verbetert. Het natuurlijk verloop van een CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekten is dikwijls dat het niet verbetert of verslechtert vooraleer belangrijke bestendigende factoren van immuunsysteem-dysfunktie worden opgelost, en schadelijke en neuroplastische veranderingen in het zenuwstelsel worden omgekeerd. Ten slotte kan een latente virale immune inflammatoire respons worden verergerd door andere factoren eigen aan specifieke conflicten.

Het voorgestelde LVIIR model vereist verificatie via verdere testen en evaluatie. Er zullen nieuwe diagnostische studies gebaseerd op antilichaam-antigen-complex laboratorium-testen en beeldvorming-technologieën moeten worden ontwikkeld en getest. De optimale serum 25OH-vitamine-D3 concentratie voor een gezond immuunsysteem zal moeten worden bepaald en optimale behandelingen voor LVIIRs dienen te worden geverifieerd.

De meest dringende en misschien belangrijkste wijziging voor onze evaluatie en behandeling van veteranen en burgers met invaliderende, chronische multi-symptoom ziekte en andere idiopathische multi-systeem ziekten, zou kunnen zijn: het testen op en behandeling van toestanden met laag van vitamine-D, behandeling van zenuwstelsel-inflammatie indien aanwezig, en de eliminatie van ECRS om de normale immuunsysteem-funktie te herstellen en elke voortdurende schade aan het zenuwstelsel van een LVIIR te verkleinen.

Cytokine-profielen bij CVS na mononucleose

Dat er bij M.E.(cvs) veranderingen qua cytokinen optreden, staat buiten kijf. Er bestaan echter nogal wat tegenstrijdigheden over welke dat zijn. Het wordt stilaan duidelijk dat één enkele niet als merker kan worden gehanteerd maar dat een combinatie wellicht bepaalde subgroepen zal kunnen aangeven.

Onderzoeken leverden zeer tegenstrijdige resultaten op, hoofdzakelijk omwille van verschillen qua gebruikte definitie, studie-populatie en labotatorium-protocollen (meet-techniek, soort staal) maar ook omdat dikwijls geen rekening wordt gehouden met hoe de cytokinen op elkaar inspelen, de ‘immune context’…

Een team rond Prof. Nancy Klimas rapporteerde eerder (zie ‘Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS’): “IL-17 en IL-23 waren niet significant verschillend bij CVS-gevallen vergeleken met controles. De ongewijzigde IL-17 en IL-23 waarden bij CVS opgetekend in deze studie zou een argument zijn tégen bakteriële gastro-intestinale infekties en tégen een belangrijke rol bij persisterende ziekte.”. Dit was bij een “brede” populatie van met een verschillende ziekte-trigger.

In het artikel hieronder (o.a. ook met Klimas) werd nu gevonden dat IL-23, een cytokine dat tot expressie wordt gebracht door dendritische cellen en macrofagen, het meest opvallende verschil was. Hoewel dit cytokine niet vereist is voor de ontwikkeling van Th17-cellen is het toch essentieel voor de volledige en continue differentiatie van de Th17-cel subgroep.

Zo ziet men dat wetenschappelijk onderzoek steeds verder dient te worden bijgeschaafd. En juist omdat het hier een kleine groep specifiek omlijnde groep patiënten betreft, mag men dus niet veralgemenen en dienen de resultaten te worden gerepliceerd… Het belang van subgroepering bij M.E.(cvs) wordt hierbij dus ook nogmaals benadrukt!

————————-

J Transl Med. (2012) 10(1): 191

Cytokine expression profiles of immune imbalance in post-mononucleosis chronic fatigue

Broderick G, Katz BZ, Fernandes H, Fletcher MA, Klimas NG, Smith FA, O’Gorman MR, Vernon SD, Taylor R

1 Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, University of Alberta, WMC 2E4.41 WC Mackenzie Health Sciences Centre, 8440 112 Street, Edmonton, AB T6G 2R7, Canada

2 Division of Infectious Diseases, Children’s Memorial Hospital, Chicago, IL, USA

3 Department of Medicine, University of Miami, Miami, FL, USA

4 Miami Veterans Affairs Medical Center, Miami, FL, USA

5 Department of Pathology, Feinberg School of Medicine, Northwestern, Chicago, IL, USA

6 CFIDS Association of America, Charlotte, NC, USA

7 Department of Occupational Therapy, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA

Samenvatting

Achtergrond: Aangezien bekend is dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) kan volgen op Epstein-Bar virus (EBV) en andere systemische infekties, was het onze doelstelling verschillen te beschrijven betreffende immuun-aktivatie bij post-infektueuze CVS (PI-CVS) patiënten en herstelde controles. We bestudeerden 301 adolescenten prospektief [gedurende een tijd volgen, om te bepalen hoe factoren een bepaalde uitkomst opleveren] gedurende 24 maanden na de diagnose van of monospot-positieve infektueuze mononucleose (IM). [De ‘monospot’ test is een snelle test die anitlichamen aangemaakt in respons op EBV-infektie aantoont.] We vonden op 6, 12 en 24 maanden een incidentie van CVS van 13%, 7% en 4% respectievelijk.

Methodes: Gebruikmakend van chemiluminescente beeldvorming [chemoluminescentie is het uitzenden van licht t.g.v. een chemische reaktie] hebben we de plasma-concentraties van IL-1a, 1b, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12 (p70), 13, 15, 17 & 23, IFN-gamma, TNF-alfa en TNF-beta in duplo gemeten, van in een bio-bank beschikbare stalen van 9 PI-CVS individuen en 12 herstelde controles, 24 maanden na infektie.

Resultaten: Een standaard vergelijkende analyse gaf significante verschillen qua IL-8 en IL-23 aan tussen de groepen. Na constructie van een klassificatie-model werden IL-6, IL-8 en IL-23 via 2 verschillende statistische benaderingen geselekteerd als onderscheidende kenmerken (IL-1a, IL-2 en IFN-gamma waren ook geselekteerd in het één of het ander model). Dit gaf een accuraat onderscheid (beter dan 80% bij betrouwbaarheid-niveau 0.95) tussen PI-CVS en herstelde controles.

Besluit: Deze resultaten suggereren dat co-expressie patronen van niet minder dan 5 cytokinen, die geassocieerd zijn met Th17 funktie, beloftevol zouden kunnen zijn als diagnose-instrument voor post-infektueuze CVS.

Achtergrond

[…]

Er is een overweldigende hoeveelheid bewijsmateriaal dat de link met een infektueuze etiologe bij ten minste een subgroep CVS-patiënten versterkt, ondanks het feit dat specifieke virale serologie [aanwezigheid van antilichamen] niet vereist is voor de diagnose van CVS. Er is een opvallende en lang-bekende associatie tussen CVS en EBV-infektie. In eerdere, door ons gepubliceerde analyses over adolescenten, rapporteerden we een diagnose van CVS op 6, 12 & 24 maand na IM bij 13%, 7% & 4% van de individuen, respectievelijk. […].

Onderzoekers probeerden de onderliggende oorzaken van de persistente symptomen te begrijpen d.m.v. het inspekteren van de immuun-signalisering in de CVS-populatie. De eerste metingen van cytokine-concentraties in bloedstalen uit een brede populatie leverde zeer tegenstrijdige resultaten op, hoofdzakelijk omwille van verschillen qua definitie en labo-protocollen. Beperkende factoren omvatten ook de focus op een afwisselende en enge selektie cytokinen [Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG: Plasma cytokines in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2009) 7: 96 - zie ‘Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS’], alsook een conventionele univariate analyse [meest eenvoudige statistische analyse met slechts één variabele] die geen rekenschap hield met de context-specifieke expressie van cytokinen [Broderick G, Fuite J, Kreitz A, Vernon SD, Klimas N, Fletcher MA: A formal analysis of cytokine networks in Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2010), 24: 1209-1217 - zie ‘Cytokine-netwerken bij CVS’]. Slechts één eerdere studie heeft prospektief cytokinen-produktie geëvalueerd bij CVS-patiënten met een uniforme infektueuze trigger ondersteund door serologie. Hickie et al. [Post-infective and Chronic Fatigue Syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. B.M.J (2006) 333: 575] maten de concentraties van 8 cytokinen (IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α en IFN-γ) in serum en cultuur-supernatants [vloeistof die boven de cellen staat na centrifugatie van cultuurmedium] van PMBCs […] na een acute ziekte (IM, Ross River koorts [RRVirus; epidemische polyarthritis] of Q-koorts). De deelnemers waren 22 individuen met bevestigde PI-CVS […] en 42 controle-individuen […], gematcht voor leeftijd en uit dezelfde groep maar die waren hersteld binnen de 6 weken na de aanvang van de symptomen. De analyses werden uitgevoerd bij alle PI-CVS individuen als één groep, waarbij de 11 EBV-patiënten werden gecombineerd met deze geïnfekteerd met een virus dat niet courant voorkomt in Australië. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen PI-CVS en herstelde controles […] [Vollmer-Conna U, Cameron B, Hadzi-Pavlovic D, Singletary K, Davenport T, Vernon SD, Reeves WC, Hickie I, Wakefield D, Lloyd AR, Dubbo Infective Outcomes Study Group: Post-infective fatigue syndrome is not associated with altered cytokine production. Clin Infect Dis (2007) 45: 732-735]. De cytokine-waarden in het serum lagen echter bijna uitsluitend onder de detektie-limiet van de test (8-15 pg/ml) […]. Zo bleven er meerdere onbeantwoorde vragen. Bijvoorbeeld: zijn er belangrijke CVS-specifieke cytokinen die we niet kunnen meten? En misschien belangrijkst van allemaal: zouden PI-CVS cytokine-signaturen de pathogen-specifieke (en geslacht-specifieke) variaties in immuun-respons kunnen weerspiegelen? Indien dit zo is, zouden ze verloren kunnen gaan bij het poolen van individuen met verschillende infektueuze triggers (en verschillend geslacht).

In een poging om enkele van deze vragen te beantwoorden, focuste deze secundaire analyse zich specifiek op een groep vrouwelijke adolescenten met de diagnose van PI-CVS (als gevolg van een uniform en gekend pathogen, namelijk EBV. Een uitgebreid onderzoek van 16 cytokinen werd uitgevoerd in het plasma d.m.v. een gemodificeerde chemiluminescentie-test en identificeerde significante verschillen qua IL-8 en IL-23 concentratie in de patiënten-groep op 24 maanden na infektie. Omdat cytokinen tot expressie komen op een gecoördineerde manier; breiden we de analyse ook uit tot buiten de traditionele univariate analyse om de gecombineerde effekten te onderzoeken van meerdere cytokinen. Alles tesamen ondersteunde de klassificatie van individuen op basis van de concentraties aan IL-2, IK-6, IL-8 & IL-23 de toewijzing tot patiënten- of controle-groep met een accuraatheid van meer dan 80% (toegepast in relatie tot interferon-gamma). Interessant is dat deze laatste niet significant verschilde qua expressie-niveau bij de groepen.

Bespreking

In dit werk bestudeerden we een populatie van adolescenten die CVS ontwikkelden volgend op monospot-positieve IM en we vergeleken hen met controle-individuen die op normale wijze herstelden van dezelfde infektie. Ongeveer 4% van de individuen met een IM-diagnose (n = 13) voldeden aan de definitie voor CVS op 24 maand, een aantal dat consistent is met andere prospektieve studies naar CVS met een infektueuze start. Na vergelijking (gevallen versus herstelde controles) van de concentraties van 16 cytokinen, vonden we significant verschillende waarden qua IL-8, IL-23 en mogelijks IL-2 & IL-5 in plasma-stalen van CVS-patiënten. Verhoogd IL-8 en gedaald IL-5 is een patroon dat ook wordt gezien bij asthma en bij B-cel chronische lymfocyten leukemie (B-CLL). Opvallendst waren verschillen qua IL-23, een cytokine dat tot expressie wordt gebracht door dendritische cellen en macrofagen. Hoewel niet vereist voor de ontwikkeling van Th17-cellen uit naïeve CD4+ T-cellen, is IL-23 niettemin essentieel voor de volledige en continue differentiatie van de Th17-cel subgroep. De mediane concentratie van dit cytokine was significant lager bij CVS-patiënten dan bij herstelde controles. IL-23 expressie is zeer induceerbaar in PHA-gestimuleerde CD4+ cellen [PHA, fytohaemagglutinine, een mitogeen, induceert cel-deling], in het bijzonder wanneer deze ge-‘prime’-d zijn met IFN-γ, wat een potentiële rol voor IL-23 bij de Th1-respons suggereert. We vonden verminderde expressie van IL-23 bij CVS-patiënten ondanks vergelijkbare IFN-γ waarden. Daarnaast vonden we dat de waarden van IL-17 gelijkaardig waren ondanks gestegen waarden van de gekende antagonist IL-2. Consistent hiermee is dat onze vroegere analyse van cytokine-expressie bij een populatie van volwassen individuen met CVS van ongekende etiologie wees op een abnormaal gedempte IL-23/Th17/IL-17 respons op gestegen waarden van de gekende inductoren IL-1b en IL-6.

De hierboven vermeldde tegenstrijdigheden benadrukken het belang van de immune context. Het was inderdaad noodzakelijk de gecombineerde expressie van 5 cytokinen te gebruiken om een robuste scheiding tussen patiënten en herstelde controles te verkrijgen. De context die de expressie van deze cytokinen linkt, komt ten slotte voort uit één of meerdere basis immuun-processen die samenwerken. De keuze van cytokinen hier […] is interessant omdat ze direct of indirect gerelateerd zijn met de Th17-respons. Bij deze analyse werden IL-6, IL-8 en IL-23 geselekteerd via twee verschillende statistische benaderingen, waar IL-1a, IL-2 en IFN-γ ook werden geselekteerd in het ene of het andere model. Het is interessant dat noch IL-1a, noch IL-6 of IFN-γ differentieel tot expresie kwamen bij de groepen, zelfs als ze significant bijdroegen tot de klassificatie van deze individuen. IL-1, IL-6 en IL-23 zijn gekende inductoren voor Th17-respons, wat op z’n beurt een producent is van IFN-γ. Anderzijds staat IL-2 algemeen bekend als een Th17-antagonist. Er werd een mechanisme beschreven waarmee IL-1 de produktie van IL-23 induceert via NF-kappa B aktivatie, wat op z’n beurt de aanmaak van IL-6 & IL-8 bevordert in menselijke fibroblast-achtige synoviocyten [cellen van het slijmvlies dat de gewrichtsholte -synovium- omhult] van patiënten met Reumatoïde Arthritis. Hoewel dit nog niet goed wordt begrepen, ondersteunt bewijsmateriaal uit dieren-modellen een rol voor EBV en EBV-induceerbare genen in de pathogene modulatie van de Th17-respons. Daar kan TLR9, waarvan werd aangetoond dat het een significante rol speelt bij de herkenning van EBV door primaire dendritische cellen [DCs; een type witte bloedcellen, antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren] bij betrokken zijn, zoals aangewezen door een uitgesproken inhiberend effekt op hun synthese van IFN-α, IL-6 en IL-8. Tesamen suggereren de huidige analyse, alsook resultaten van eerder werk, dat ziekte-specifieke verschillen qua regulering van de Th17-respons een gedeelde component kunnen zijn bij een significante subgroep met CVS.

Bij vergelijking van dit werk met resultaten van andere studies is het belangrijk het type staal en de bestudeerde specifieke patiënten-populatie in acht te nemen. Werk door Brenu et al. [Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med (2011) 9: 81 - zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)’] bv., toonde hogere waarden van IL-10, IFN-γ en TNF-α aan bij CVS. Dit werd echter gemeten in mitogen-gestimuleerde CD4+ cel-culturen, niet in plasma. Gelijkaardige in vitro protocollen werden aangewend in vroeger werk door Amel Kashipaz et al. [Normal production of inflammatory cytokines in Chronic Fatigue and fibromyalgia Syndromes determined by intracellular cytokine staining in short-term cultured blood mononuclear cells. Clin Exp Immunol (2003), 132: 360-365] & Skowera et al. [High levels of type 2 cytokine-producing cells in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Exp Immunol (2004) 135: 294-302]. Gebruikmakend van hetzelfde type staal en laboratorium-protocol dat hier werd toegpast, rapporteerden we eerder hogere waarden aan IL-5 en lagere waarden aan IL-8 bij CVS-individuen vergeleken met gezonde controles, terwijl de IL-23 niveaus weinig verschil vertoonden. Zowel het werk van Broderick et al. (2010) & Brenu et al. (2011) [ref. zie hierboven] werden echter in een veel bredere populatie CVS-patiënten, waar de ziekte-trigger niet uniform was, uitgevoerd. Daarenboven bestond de controle-populatie uit gewone gezonde controles en niet uit individuen die herstelden van acute infektie. Schattingen van het aantal CVS-patiënten die hun ziekte kunnen vastpinnen op een specifieke (verondersteld infektueuze) acute ziekte lag tussen 20 & 90%, waarbij de hoogste percentages bij  adolescenten lagen. Zodoende liggen onze huidige resultaten dicht bij die van een andere studie die specifiek bij een post-infektueuze patiënten-populatie werd uitgevoerd door Vollmer-Conna et al. (2007) [ref. zie hierboven]. Die auteurs vonden geen verschillen qua serum-concentrations van IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α & IFN-γ. Met de mogelijke uitzondering van gestegen IL-2, vonden we ook geen verschillen bij deze cytokinen. Niveaus van IL-5, IL-8 en IL-23 werden in deze vroegere studie niet gemeten.

Beperkingen van onze huidige studie omvatten het feit dat het rapporteert over een kleine groep. Dit is in het bijzonder belangrijk bij het overwegen van de algemene toepasbaarheid van ons statistisch klassificatie-model. De hoop is dat deze subgroep individuen ietwat representatief is voor een grotere PI-CVS patiënten-populatie. CVS staat bekend om zijn heterogeniteit; er kan echter worden geargumenteerd dat veel hiervan het resultaat is van een gevarieerde etiologie en onbekende triggers. Onze resultaten zijn afgeleid uit een prospektieve studie en vormen een belangrijke eerste kijk op de molekulaire fenotypering van aanhoudende vermoeidheid in een groep met een uniforme en gekende infektueuze trigger; namelijk infektueuze mononucleose. Hoewel deze trigger niet alle presentaties van CVS verklaart, vertegenwoordigt het wel een significante subgroep patiënten (in het bijzonder in de pediatrische populatie). Bovendien zouden, hoewel specifiek voor het EBV-pathogen, elementen die hier worden gepresenteerd ook relevant kunnen zijn voor andere vormen van CVS met een infektueuze etiologie. Begrenzingen zoals deze benadrukken verder het belang van prospektieve studies en de nood aan veel grotere initiatieven van dit type, bij deze en bij verwante patiënten-populaties.

Besluit

Het co-expressie profiel van 5 op 16 cytokinen gemeten in het plasma van individuen gerecruteerd in een 2 jaar durende prospektieve studie bij door mononucleose geïnduceerde Chronische Vermoeidheid Syndroom onderscheidt gemakkelijk CVS-gevallen van herstelde controle-individuen en beschrijft een atypische immuun-respons bij deze individuen. In het bijzonder: er werden onregelmatige patronen van co-expressie van IL-6, IL-8 en IL-23 geïdentificeerd d.m.v. twee verschillende statistische methodologieën. Deze verschillen waren vooral merkbaar in de context van IL-1a, IL-2 en IFN-γ. Dit bewijsmateriaal wijst in de richting van een mogelijke ontregeling van de voorbereiding door het  aangeboren immuunsysteem van de gepaste adaptieve Th17 respons bij deze individuen.

————————-

T helper 17 cellen (Th17) zijn een subgroep T helper cellen die pro-inflammatoir interleukine 17 (IL-17; recruteert o.a. monocyten en neutrofielen naar inflammatie-sites door verhoogde chemokine-produktie) produceren. Verhoogde aantallen (ongecontroleerde of ongepaste Th17 aktivatie) zouden een belangrijke rol spelen bij auto-immune ziekten (bv. M.S., psoriasis, juveniele diabetes, reumatoïde arthritis, Crohn’s, …). Ze hebben echter ook een belangrijke funktie bij anti-microbiële immuniteit. Ze maken ook cytokinen aan (zoals interleukine 22) dat epitheliale cellen stimuleert om anti-microbiële eiwitten te produceren om bepaalde types micro-organismen (bv. Candida & Staphylococcus) op te ruimen. Een ernstig gebrek aan Th17 cellen kan leiden tot opportunistische infekties.

Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS

Het hartritme en de bloedruk veranderen voortdurend. Ze worden gestuurd door twee onderdelen van het autonoom zenuwstelsel: de (ortho)sympathische en de parasympathische (vagale) component. Een aktivatie van de sympathicus veroorzaakt een versnelling van de hartslag, de vagale tonus veroorzaakt een vertraging van het hartritme. Feedback wordt voorzien via het baroreflex-mechanisme (baroceptor-reflex; mechanisme voor het behouden van de bloeddruk: feedback via gespecialiseerde neuronen waarbij een verhoogde bloeddruk er reflex-matig voor zorgt dat de hartslag daalt, en omgekeerd), dat geaktiveerd wordt via de baroreceptoren gelokaliseerd in de belangrijkste arterieën. Autonome cardiovasculaire controle kan gemakkelijk en op een niet invasieve manier gemeten worden via een elektrocardiogram en bloeddruk-registratie. De slag-per-slag variabiliteit van het hartritme (HRV; hartslag-variabiliteit) en de bloeddruk (BPV) maakt het mogelijk om zowel de sympathische als de vagale invloeden op het hart te meten. Analyse van het frequentie-spectrum toont het onderscheid tussen sympathische en vagale modulatie. Verschillende frequentie-banden komen overeen met de modulatie van de takken van het autonoom zenuwstelsel. Laag-frequente schommelingen (LF: 0,04-0,15 Hz) komen voornamelijk overeen met de sympathische modulatie (maar ook vagale invloeden en de baroreflex zijn vertegenwoordigd in dit frequentie-gebied), terwijl hoog-frequente fluctuaties (HF: 0,16-0,4 Hz) gerelateerd zijn met de vagale of parasympathische modulatie van het hartritme.

Onderstaand onderzoek door Australische researchers heeft voor de eerste keer blootgelegd dat verminderde hartslag-variabiliteit zeer goed cognitieve stoornissen, zoals concentratie-problemen, die door M.E.(cvs)-patiënten worden gemeld, kunnen voorspellen. Dit draagt bij tot het bewijsmateriaal dat een onevenwicht in het autonoom zenuwstelsel in verband brengt met de symptomen van M.E.(cvs).

Op onze pagina ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’ maakten we al melding van een studie over CVS-patiënten waarvan de cognitieve prestaties verslechterden met toename van de orthostatische stress. Ook daar vertoonden de patiënten tekenen van verminderde vagale tonus: het parasympathisch zenuwstelsel – onderdeel van het autonoom zenuwstelsel – beïnvloedt de tonische (in rust) hartslag via signalen van de 10° craniale zenuw, de nervus vagus…

Nog andere groepen opperden ook reeds dat de nervus vagus betrokken zou kunnen zijn bij M.E.(cvs). Bijvoorbeeld in ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’: “Er waren significante omgekeerde verbanden tussen fysieke aktiviteit en de hartslag bij CVS. Verder waren er significante relaties tussen de totale HRV en de aktiviteit bij CVS waarbij een verminderde aktiviteit geassocieerd was met een verminderde HRV. Er bleek ook een relatie tussen de toename van lage frequentie/hoge frequentie (LF, sympathisch / HF, parasympathisch) ratio en lichamelijke aktiviteit, wat suggereert dat verminderde fysieke aktiviteit gepaard ging met een verschuiving naar een overwicht van parasympathische autonome funktie.” Toename in parasympathische aktiviteit (verhoogde vagotonus) wordt veroorzaakt door stimulatie van de nervus vagus (emotie, pijn of langdurig staan). Verhoogde sympathicus-aktiviteit resulteert in een gedaalde HRV & vice versa: verhoogde parasympathicus-aktiviteit verhoogt de HRV. En in ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’ gaven we ook al mee dat nervus vagus aktiviteit de afgifte van vermoeidheid-inducerende cytokinen mogelijks kan moduleren.

De patiënten in de studie hieronder reageren te sterk op belastingen (vanuit het lichaam of de omgeving); zelfs tijdens hun slaap staan de neurale systemen die reageren op stress op alarm). Bij 30 M.E.(cvs)-patiënten (Fukuda criteria; majeure depressie uitgesloten) en 40 gezonde individuen, werd de hartslag opgenomen (via ECG), en de responsen van het hart op cognitieve taken alsook verbanden met de uitkomsten van mentale prestatie geanalyseerd. De patiënten voerden de taken even correct uit maar ze deden er significant langer over. Ze hadden een lage en niet-responsieve hartslag-variabiliteit, en het duurde langer tot hun hartslag zich herstelde na een cognitieve belasting.

De hartslag-variabiliteit (een indicator voor de aktiviteit van de nervus vagus) bleek dus de enige betekenisvolle voorspellende factor voor de uitkomst van de cognitieve belasting. Wat men hier vond zou kunnen leiden tot nieuwe manieren om de cognitieve problemen van M.E.(cvs)-patiënten te verbeteren, bv. via het her-trainen van de autonome funktie d.m.v HRV-biofeedback. Louter een biodfeedback-toestelletje (bv. ‘StressEraser’ dat soms wordt aangewend om de slaap-kwaliteit te verbeteren) aanschaffen, lijkt ons echter een al te simpele ‘oplossing’. Degelijke biofeedback-training (vertragen van de ademhaling naar een frequentie waarbij, voor elk individu, de amplitude van HRV wordt gemaximaliseerd) zal moeten worden gegeven/opgevolgd door professionals en enige tijd moeten worden volgehouden; wellicht in combinatie met andere behandelingen..

Er wordt door de auteurs bij momenten verwezen naar cognitieve gedragstherapie maar de uitspraken daaromtrent zijn louter speculatief aangezien hier geen bewijs voor wordt geleverd voor het feit dat dergelijke mechanismen zouden meespelen…

————————-

PLoS ONE 7(11): e49518

Reduced Cardiac Vagal Modulation Impacts on Cognitive Performance in Chronic Fatigue Syndrome

Alison Beaumont (1), Alexander R. Burton (1), Jim Lemon (1), Barbara K. Bennett (2,3), Andrew Lloyd (4), Ute Vollmer-Conna (1)

1 School of Psychiatry, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia

2 School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia

3 Department of Medical Oncology, Prince of Wales Hospital, Sydney, New South Wales, Australia

4 Inflammation and Infection Research Centre, School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia

Samenvatting

Achtergrond Cognitieve problemen en autonome dysfunktie werden afzonderlijk gerapporteerd bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Er werd een rol voor hartslag-variabiliteit (HRV) bij cognitieve flexibiliteit aangetoond bij gezonde individuen maar deze relatie werd nog niet onderzocht bij CVS. De doelstelling van deze studie was de relatie tussen HRV en cognitieve prestaties te onderzoeken bij patiënten met CVS.

Methodes De deelnemers waren 30 patiënten met CVS en 40 gezonde controles; de groepen waren gematcht voor leeftijd, geslacht, opleiding, body-mass-index en uren matige inspanning/week. Er werden vragenlijsten gebruikt om relevante medische en demografische informatie te verkrijgen, en huidige symptomen en funktionele stoornissen vast te stellen. Elektrocardiogrammen, ervaren vermoeidheid/moeite en prestatie-gegevens werden opgenomen tijdens cognitieve taken. De verschillen tussen groepen qua verschillen in autonome reaktiviteit en associaties met cognitieve prestaties werden geanalyseerd.

Resultaten Patiënten met CVS vertoonden geen gebreken qua prestatie-accuraatheid maar waren significant trager dan gezonde controles. CVS werd verder gekenmerkt door lage en niet-responsieve HRV; grotere hartslag (HR) reaktiviteit en langer HR-herstel na cognitieve belasting. Vermoeidheid-graad, ervaren moeite en leed tastten de cognitieve prestaties niet aan. HRV was consistent geassocieerd met prestatie-indicatoren en voorspelde op significante wijze de variatie qua cognitieve uitkomsten.

Besluiten Deze bevindingen onthullen voor de het eerst verband tussen verminderde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS en bevestigen eerdere rapporten van gedaalde vagale aktiviteit.

Inleiding

[…]

Er is een steeds groter worden bewustzijn over het feit dat een onevenwicht van het autonoom zenuwstelsel (ANS) een kritieke impact kan hebben op de ernst en uitkomst van een groot aantal ziekten. Het ANS is zo geëvolueerd dat het sympathische dominantie [overwicht van het sympathisch zenuwstelsel] bevordert om adaptieve ‘vecht/vlucht’ overleving-responsen mogelijk te maken in tijden van gevaar. Op zo’n momenten wordt de pre-frontale cortex hypo-aktief, waardoor de vagale (parasympathische) outflow vermindert en dynamische sympathisch-gedreven responsen op de bedreiging vergemakkelijken. Chronische stress kan langdurige hypo-aktiviteit in de pre-frontale cortex [deel van de hersen-schors achter het voorhoofd] veroorzaken, wat leidt tot dominantie van sympatho-excitatorische circuits en verlies van vagale controle. Dit verwekt een hyper-vigilante, defensieve fysiologische toestand waar dynamische flexibiliteit ontbreekt die wordt gelinkt met verhoogde morbiditeit en mortaliteit door een brede waaier aan ziekten/aandoeningen. Aangezien het hart één van de vele organen is die bezenuwd wordt door beide takken van het ANS, bieden een aantal cardiale parameters zoals hartslag (HR), HR-variabiliteit (HRV) en tijd-tot-herstel van HR tot rust na blootstelling aan een stressor, waardevolle indicatoren voor centraal-gemedieerde [door de hersenen gestuurde] vagale inhibitie van sympatho-excitatorische circuits [mechanismen dien de sympathicus prikkelen].

De juiste aard en mate van betrokkenheid van het ANS bij CVS werd nog niet bepaald maar steeds meer bewijsmateriaal suggereert chronische sympathische hyper-excitatie (verhoogde HR in rust en verminderde HRV) bij patiënten met CVS, die zelfs tijdens de slaap aanhoudt [o.a. Boneva RS, Decker MJ, Maloney EM, Lin J, Jones JF et al. Higher heart-rate and reduced heart-rate-variability persist during sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A population-based study. Auton Neurosci (2007) 137: 94-101]. Hoewel dit niet werd onderzocht bij CVS, hebben meerdere studies significante associaties aangetoond tussen gedaalde cardiale [van het hart] vagale aktiviteit en cognitieve prestaties; op basis van indicatoren zoals reaktie-tijden en mentale flexibiliteit; wat suggereert dat vagaal-gemedieerde HRV verband houdt met efficiënte regulering van de aandacht en respons-flexibiliteit. Gebruikmakend van een aantal gestandardiseerde cognitieve taken, was het de bedoeling van deze studie om de relatie tussen symptomen, cardiale vagale tonus en cognitieve prestaties uitgevoerd op eigen tempo bij CVS te onderzoeken.

[…]

Bespreking

Deze studie vond een significante reductie qua cognitieve prestatie-snelheid bij patiënten met CVS vergeleken met gezonde controles. De verminderde cognitieve prestaties die worden vastgesteld bij CVS waren niet geassocieerd met somatische symptomen, psychologisch ongemak, funktionele stoornissen en subjectieve beoordeling van energie, vermoeidheid of moeite. Ze correleerden echter wel significant met baseline-waarden van HRV. De resultaten brengen ook een aantal nieuwe inzichten aan het licht betreffende autonome aktivatie in rust en tijdens uitdagende taken bij patiënten met CVS, en leveren de eerste resultaten die gereduceerde vagale aktiviteit bij cognitieve stoornissen bij deze aandoening impliceren. Nog breder: onze bevindingen dragen bij tot de groeiende hoeveelheid bewijsmateriaal die autonome dysfunktie linkt met de symptomatologie van deze slecht begrepen aandoening.

Cognitieve Prestaties en Vagale Modulatie

Hoewel rapporten over de mate van neuropsychologische dysfunktie bij CVS aanzienlijk varëren, komt onze bevinding over tragere respons-snelheid overéén met de meest consistente uitkomsten in de literatuur en suggereert ze een veralgemeende bemoeilijking om zicht te concentreren de aandacht te focussen. De verschillen tussen de groepen qua correctheid waren niet substantieel. Dit weerspiegelt waarschijnlijk een snelheid/accuraatheid compromis, wat courant is bij op eigen tempo uitgevoerde taken, aangezien patiënten geen fouten willen maken. Zodoende: hoewel patiënten met CVS in staat bleken te presteren op een vergelijkbaar niveau qua correctheid als gezonde deelnemers, werd dit niet bereikt ten koste van de respons-snelheid. De subjectieve beoordeling van grotere moeite vereist om deze taken uit te voeren, bevestigde ook dat accuraatheid ten koste van de patiënten ging.

Een aantal studies rapporteerden verbanden tussen wijzigingen van de integriteit van de witte hersenstof en snelheid van informatie-verwerking. Hoewel gedegen bewijsmateriaal ter ondersteuning van abnormaliteiten in de strukturele integriteit van de witte stof bij CVS ontbreekt, zou kunnen worden geargumenteerd dat de tragere respons-snelheid die bij onze patiënten werd geobserveerd, een verlies aan capaciteit van de witte stof om efficiënte transmissie van neurale signalen te ondersteunen zou kunnen weerspiegelen. Als een verlies van integriteit van de witte hersenstof verantwoordelijk zou zijn voor onze bevindingen, zou men echter een consistente reductie qua respons-snelheid voor een bepaalde test zien. Onze gegevens onthullen echter significante variabiliteit qua respons-snelheid binnen elke test. Dit is consistent met onze eerdere bevindingen van significante fluctuatie wat betreft volgehouden aandacht en concentratie bij CVS en wijzen op een aanhoudende strijd om de aandacht gefocust te houden bij een gegeven taak. Stoornissen betreffende het volhouden van aandacht en concentratie, alsook subtiele gebreken bij de uitvoerende funktie bieden een plausibele verklaring van onze resultaten en passen ook bij gerapporteerde moeite om de taken te beëindigen.

Onze gegevens bieden geen ondersteuning voor een relatie tussen globale vermoeidheid-waarden en cognitieve stoornis. Dit is consistent met veel studies waarbij subjectieve bepalingen voor mentale vermoeidheid en cognitieve klachten, hun objectieve prestatie bij cognitieve testen niet weerspiegelen; hoewel er enkele uitzonderingen zijn. Zoals verwacht rapporteerden patiënten met CVS hogere waarden wat betreft mentale en lichamelijke vermoeidheid, en lagere fysieke en mentale energie vergeleken met gezonde controles, zowel bij baseline als beoordeling na de testen. Toch bleken de waarden voor energie en vermoeidheid-graad niet verschillend te veranderen in respons op de prestaties, en ook voorspelden ze de uitkomsten niet. Onze bevindingen ondersteunden ook geen rol voor psychologische nood (symptomen van depressie en angst) bij cognitieve dysfunktie bij CVS; wat consistent is met meerdere rapporten in de literatuur.

Onze gegevens onthullen een zeer significant verband tussen baseline HRV en prestatie-uitkomsten – inclusief respons-snelheid en objectieve prestatie-indicatoren bij alle testen. Deze nieuwe bevinding draagt bij tot het vele bewijsmateriaal dat gedaalde HRV linkt met de symptomatologie bij CVS. Deze bevinding is ook consistent met rapporten die deze associatie bij gezonde populaties en senioren aantonen. De multipele regressie analyse die hier werd gebruikt, identificeerde baseline HRV als de enige significante voorspeller voor cognitieve prestatie. Aangezien ziekte-status geen onafhankelijke predictor was, suggereert dit een bredere rol voor lage HRV bij mentale flexibiliteit het algemeen.

Dynamische HR Responsiviteit Gewijzigd in Respons op Cognitieve Uitdagingen bij CVS

De substantieel hogere hartslag van CVS-patiënten die werd gezien in rust en doorheen de cognitieve testen, wijst er op dat CVS geassocieerd is met een overheersende toestand van sympathische hyper-excitatie met daarbij respons-inflexibiliteit. Meer specifiek: de verschillen tussen de groepen betreffende HR-responsiviteit ondersteunde niet alleen de notie van sympathische hyper-aktiviteit maar ook een verlies aan sensitiviteit voor de moeilijkheid van een taak bij patiënten met CVS.

Analyse van de HRV-gegevens bevestigde bewijs voor een globale reductie qua cardiale vagale aktiviteit bij patiënten met CVS. Bij het intreden van de cognitieve stressor vertoonden controles een meer onmiddellijke aanpassing van de HRV, die dan stabiel bleef voor de rest van de test-sessie. In tegenstelling daarmee was de HRV-respons op de stressor bij patiënten met CVS sloom, met daaropvolgend een continue, graduele afname van de HRV doorheen de sessie. Hoewel verminderde vagale aktiviteit tijdens cognitieve belasting werd beschreven bij gezonde individuen, is dit de eerste studie die een differentiële vagale respons bij CVS vergeleken met gezonde controles aangeeft in respons op een reeks cognitieve uitdagingen. De verschillen qua HR en HRV zijn waarschijnlijk niet het resultaat van uitéénlopende respiratoire invloeden op het ANS, als we kijken naar (de belangrijkste invloed op HRV =>) ‘sinus respiratory arrhythmia’ [‘RSA’; de hartslag varieert synchroon met ademhaling: het interval op een ECG verkort tijdens in-ademing en verlengt tijdens uit-ademing], aangezien er geen verschillen tussen groepen waren wat betreft gemiddelde ademhaling.

Het duurde voor patiënten met CVS ook significant langer om terug te keren naar de baseline HR. De belangrijke rol van de nervus vagus bij het controleren van kleine cardiale aanpassingen in respons op mentale en lichamelijke stressoren, werd duidelijk beschreven in de literatuur: vermindering van vagale input (d.i. daling van HRV) resulteert in een toename van de HR tijdens stresserende taken en bij het beëindigen van de taak keert de vagale input naar het hart terug en herstelt de HR snel naar rust-waarden. We speculeren dat, terwijl de dynamische vagale respons bij controle-deelnemers hen toelaat snel de rust-HR te herwinnen, de vagale respons die wordt gezien bij CVS-patiënten slomer is en resulteert in vertraagde herstel-tijd. Dit is het eerste gerapporteerde bewijs voor een verschil qua tijd-tot-herstel naar rust-HR na blootstelling aan een mentale stressor bij CVS. Deze nieuwe bevinding ondersteunt onze resultaten over HRV een geeft aan dat CVS verband houdt met een significant verlies van vagale modulatie die bijzonder klaarblijkelijk wordt bij het omgaan met uitdagende taken.

Modellen voor Neuroviscerale Integratie en CVS

De resultaten hier zijn consistent met de notie dat CVS een ‘systeem onder stress’ vertegenwoordigt. Meerdere modellen van neuroviscerale integratie [neurale strukturen betrokken bij cognitieve, affectieve en autonome regulering blijken gerelateerd met HRV en cognitieve prestatie; het NIM (neurovisceraal integratie-model) stelt het autonoom zenuwstelsel -met nadruk op het parasympathisch zenuwstelsel- voor als het gemeenschappelijk pad dat psychologie met fysiologie linkt] met specifieke referentie naar zelf-regulering, gezondheid en veerkracht werden duidelijk uit verscheidene research-contexten. Sommige van deze modellen nemen een ‘top-down’ perspektief aan dat de invloed van aktiviteit in hogere hersenschors-strukturen in respons op uitdagingen op ‘downstream’ stress-responsieve neurale en fysiologische (inclusief autonome) systemen benadrukt. De pre-frontale cortex (PFC) werd lang een sleutelrol toegekend bij het integreren van informatie uit interne en externe bronnen, waarbij betekenis voor het individu wordt gesynthetiseerd en gepaste emotionele en gedrag-responsen worden geïnitieerd. De PFC bleek belangrijke inhiberende controle over limbische [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…] en fysiologische stress-respons-systemen uit te oefenen. PFC-aktiviteit kan worden gecompromitteerd door ernstige en/of aanhoudende stress en trauma, of door een ontmoeting met krachtige oncontroleerbaare stressoren. Verlies van inhiberende controle door de PFC bleek verbonden met autonoom onevenwicht, gekenmerkt door parasympathisch (vagaal) verlies, wat kan worden aangetoond via HRV-parameters, overdreven emotionele responsiviteit en gebreken qua cognitieve funktie, bijzonderlijk aandacht, werk-geheugen en mentale flexibiliteit.

Andere neuroviscerale integratie-modellen hebben gefocust op het vaststellen van het bestaan van afferente (‘bottom-up’) mechanismen die signalen overbrengen van nagenoeg alle fysiologische systemen en micro-omgevingen (inclusief inflammatoire, metabole, hormonale), eerst naar autonome en homeostatische centra, en daarna naar hogere limbische en corticale gebieden (inclusief de anterieure cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; o.a. betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…], de insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] en PFC). Deze dynamische stroom aan informatie begiftigd het brein met een bewustzijn van de fysiologische toestand van het ganse lichaam, genaamd ‘interoceptie’. Er wordt gepostuleerd dat in respons op waargenomen homeostatische onevenwichten, de hersenen emoties, gemotiveerde gedragingen en dalende autonome responsen aanpassen om lichaam-integriteit te behouden.

Door het combineren van elementen van deze modellen, kan een speculatieve conceptualisering van autonoom onevenwicht en zijn relatie met kern-symptomen van CVS worden geconstrueerd. Hoewel de etiologie [leer der ziekte-oorzaken] van CVS onbekend is, is het goed gedocumenteerd dat een ernstige virale infektie de aandoening bij sommige individuen kan triggeren. We beschouwen daarom ‘ernstige infektie’ als een mogelijke pathofysiologische trigger. Bestaande kwetsbaarheden zoals genetische opbouw, verworven/ontwikkelde sensitisatie in stress-respons-systemen; psychosociale stressoren kunnen waarschijnlijk interageren met zo’n trigger om de ernst van de acute stressor (bv. de acute ziekte) en zodoende de reductie van inhiberende controle door de PFC te potentieren. Kwetsbare individuen zouden ook een ernstige ziekte kunnen waarnemen als een oncontroleerbare stressor, die PFC-aktiviteit verder zou reduceren. Verlies van inhiberende controle over stress-responsieve neurale strukturen bleek te resulteren in een verstoring van de autonome output, gekenmerkt door verminderde vagale tonus (weerspiegeld via lage HRV) en verhoogde stress-reaktiviteit. Stoornissen in fysiologische systemen die verband houden met de initiële ziekte en/of het resulterend onevenwicht in autonome signalisering, worden doorgegeven aan het brein via interoceptieve mechanismen [interoceptieve signalen stellen het centrale zenuwstelsel op de hoogte van de toestand van het organisme] die zodoende feedback verschaffen, die dan verder het verlies van inhiberende controle door de PFC zou kunnen bestendigen, resulterend in een energie-vretende toestand van fysiologische hyper-vigilantie en stress-reaktiviteit (d.w.z. een. systeem onder stress). Gedragmatig interfereert een dergelijke toestand met optimale zelf-regulering door een verschuiving naar onflexibele, overheersende en, op de lange duur, maladaptieve respons-patronen op belastingen. Hoewel dit geen onderdeel is van de bevindingen hier, hebben we eerder verhoogde interoceptieve gevoeligheid aangetoond bij CVS-patiënten [“post-infective fatigue syndrome”] en herhaaldelijk lage HRV geïdentificeerd als een belangrijke biologische factor voor slechte slaap-kwaliteit bij deze groep patiënten [Burton AR, Rahman K, Kadota Y, Lloyd A, Vollmer-Conna U. Reduced heart rate variability predicts poor sleep quality in a case-control study of Chronic Fatigue Syndrome. Exp Brain Res (2010) 204: 71-78].

Bekeken binnen dit kader kan CVS worden geconceptualiseerd als een variant van post-traumatische stress aandoening (PTSD), waarbij de initiële trigger een ernstige interne stressor i.p.v. een psychosociaal trauma is [Dit is dus speculatie en daar gaat deze studie overigens niét over…]. Naar analogie met PTSD, zou een klinische benadering van CVS moeten gericht zijn op het herconstrueren van de integriteit van de neurale circuits die betrokken zijn bij het autonoom evenwicht en verwante verstoringen in gedragmatige zelf-regulering. Dit kan worden bereikt via verscheidene methodes gericht op het verhogen van HRV en zodoende de vagale tonus [Ebben MR, Kurbatov V, Pollak CP. Moderating Laboratory Adaptation with the Use of a heart-rate-variability biofeedback device. Appl Psychophysiol Biofeedback (2009) 34: 245-249 /// Del Pozo JM, Gevirtz RN, Scher B, Guarneri E. Biofeedback treatment increases heart-rate-variability in patients with known coronary artery disease. Am Heart Journal (2004) 147: 1-6]. Anderzijds zou transcraniale gelijkstroom stimulatie [stimuleren van de cerebrale cortex (hersenschors); zie ook ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’] […] potentieel van waarde kunnen zijn als een techniek voor het verhogen van PFC-aktiviteit en het verbeteren van cognitieve moeilijkheden.

Beperkingen en Richtingen voor de Toekomst

De CVS-patienten in deze studie werden gerecruteerd via een behandel-kliniek […]. Het is mogelijk dat deze patiënten beter funktioneren dan andere niet-behandelde. Onze studie vond een significant verband tussen cardiale vagale aktiviteit en verminderde cognitieve prestaties bij CVS. Besluiten over de relatie oorzaak/gevolg tussen deze 2 variabelen, alsook over de kriteke rol voor inaktiviteit van de PFC in de pathophysiologie van CVS liggen buiten de focus van deze studie en vereisen longitudinale studie-ontwerpen met neurale beeldvorming en/of elektro-encefalogram (EEG) studies. De resultaten hier werden beïnvloed door het formaat van onze cognitieve testen [‘self-pacing’; test-persoon bepaalt zelf het tempo]. Hoewel ‘self-paced’ testen accuratere prestatie-metingen opleveren, weegt dit niet op tegen een verminderde bruikbaarheid als stressor aangezien de individuen vertragen om juister (i.p.v. sneller) te kunnen scoren. Daarom waren verschillen qua cardiale responsiviteit tussen de groepen niet zo uitgesproken als in een eerdere studie door onze groep die gebruikmaakte van een vast interval (1,5 sec) waarbij de opéénvolgende testen werden aangeboden. Om optimaal verschillen qua cardiale responsen op cognitieve belasting bij CVS te kunnen bepalen, moeten toekomstige studies testen ontwikkelen die hun impact als stressor optimaliseren terwijl ze het verzamelen van accurate prestatie-gegevens nog toelaten.

Er zou kunnen worden gepostuleerd dat een specifieke toename qua sympathische aandrijving verantwoordelijk is voor de verhoogde HR tijdens blootstelling aan de stressor, aangezien patiënten met CVS een significante toename qua HR in afwezigheid van een dynamische reductie qua HRV vertoonden. Omgekeerd: de bevindingen bij de gezonde deelnemers in onze studie zijn consistent met rapporten (bij gezonde individuen) van een afname van vagale input (d.w.z.. vermindering van HRV) en een samenvallende stijging van de HR tijdens stressvolle taken [inspanning op een fiets]. Aangezien onze studie hier geen gebruik maakte van directe bepaling van de cardiale sympathische drijfveer, blijven uitspraken over verhoogde cardiale sympathische aktiviteit tijdens blootstelling aan stressoren bij CVS echter speculatief.

Besluit

De bevindingen van deze studie onthullen voor de eerste keer een significant verband tussen gedaalde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS. Tesamen met onze eerdere melding die verminderde HRV linkt met de kardinale symptomen van niet-verfrissende slaap en slaap-problemen bij CVS, biedt dit verdere ondersteuning voor de rol van autonome stoornissen in de symptomatologie van CVS. Een beter begrip van de specifieke rol van veranderingen qua autonome funktie in de ontwikkeling en het aanhouden van symptomen bij CVS vergt verdere beoordeling longitudinale studies.

Cerebrale vasculaire controle geassocieerd met spier-pH bij CVS

Onderstaande studie, door de groep van Prof. Julia Newton, bouwt verder op eerder werk dat hier al werd gerapporteerd (zie ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’, ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’, ‘CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase’, ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’, ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’, enz.). Ze biedt nieuwe aanwijzingen naar biologische oorzaken voor de lichamelijke en mentale problemen die mensen met M.E.(cvs) ervaren. Er werd bewijs gevonden voor het feit date en verminderde bloedstroom naar de hersenen (gelinkt met slechtere cognitieve prestaties) verband houdt met abnormaliteiten in de (skelet-)spieren (m.n. regulering van de zuurtegraad) in rust en na inspanning: een hogere spier-pH (minder zuur) correleerde met een slechtere cerebrale bloeddoorstroming.

Veel mensen met M.E.(cvs) ondervinden dat hun problemen worden uitgelokt als ze zich inspannen. Inspanning-testen bleken al nuttig bij het blootleggen van abnormaliteiten bij M.E.(cvs), bv. bij Lights’ gen-expressie studies (zie ‘Expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge & immune genen na inspanning (CVS, FM, MS)’). Professor Newton’s groep gebruikte dezelfde benadering: patiënten spanden herhaaldelijk een kuit-spier op, waarbij de spier-pH werd gemeten. Deze herstelde niet volledig…

————————-

NeuroImage: Clinical (2013) [pre-print]

Cerebral vascular control is associated with skeletal muscle pH in Chronic Fatigue Syndrome patients both at rest and during dynamic stimulation

Jiabao He (a), Kieren G. Hollingsworth (a), Julia L. Newton (b), Andrew M. Blamire (a)

a Institute of Cellular Medicine & Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

b Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

Samenvatting

De cerebrale ‘blood-flow’ [CBF; doorbloeding van de hersenen] wordt ondanks veranderende systemische bloeddruk gehandhaafd door cerebrale vasculaire controle; dergelijke strakke regulering zou onder controle staan van lokaal weefsel. Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) gaat gepaard met een brede waaier aan symptomen, inclusief orthostatische intolerantie, abnormaliteiten van de zuurtegraad van skelet-spieren en cognitieve stoornissen. Het is geweten dat CVS-patiënten een verminderde CBF hebben en orthostatische intolerantie gaat gepaard met abnormale vasculaire regulering, terwijl skelet-spier pH [zuurtegraad] -abnormaliteiten gepaard gaan met autonome dysfunktie. Deze bevindingen wijzen in de richting van autonome dysfunktie als het centraal kenmerk van CVS, en op het feit dat cerebrale vasculaire controle wordt beïnvloed door factoren buiten de hersenen, een macroscopische kracht die de stabiliteit van regionale regulering aantast. We onderzochten daarom of er een fysiologisch verband was tussen cerebrale vasculaire controle en de handhaving van skelet-spier pH bij CVS.

17 opéénvolgende CVS-patiënten (Fukuda criteria) werden gerecruteerd via een lokale klinische dienst voor CVS. In een statisch scenario werden CBF en pH van de skelet-spieren in rust gemeten via MRI [‘Magnetic Resonance Imaging’] en ³¹P magnetische resonantie spectroscopie (³¹P-MRS).

Om de dynamische controle te onderzoeken, werd een funktionele MRI van de hersenen uitgevoerd gelijktijdig met het Valsalva-manoeuvre [VM; poging tot uit-ademen met gesloten mond en neus (neus met duim en wijsvinger dichtknijpen en met gesloten mond blazen); in de geneeskunde bedoeld als test voor de hart-funktie en autonome controle van het hart. Het VM triggert een reeks veranderingen qua bloeddruk en hartslag om het lichaam in staat te stellen het evenwicht weer in te stellen. In de tweede van de 4 fasen daalt de bloeddruk aanvankelijk maar dan vernauwen de bloedvaten zodat de druk weer stijgt.], een standaard voor autonome funktie, terwijl ³¹P-MRS werd uitgevoerd tijdens een ‘plantaire flexie’ [strekken van de voet] inspanning.

Er werd een significante omgekeerde correlatie vastgesteld tussen CBF en skelet-spier pH in rust (p < 0.01). Verlengde cerebrale vasculaire constrictie tijdens de sympathische fase [Het Valsalva-manoeuvre verandert de hartslag via stimulatie van het sympathisch zenuwstelsel.] van het VM [De laatste fase van de respons (door de bloedvaten in de hersenen) op het Valsalva Manoeuvre was vertraagd.] was geassocieerd met een hogere pH in skelet-spieren na plantaire flexie (p < 0.008).

Besluit: cerebrale vasculaire controle houdt nauw verband met skelet-spier pH zowel in rust als na dynamische stimulatie, bij CVS.

1. Inleiding

De bloeddoorstroming in de hersenen (CBF) wordt op een constant niveau gehouden over een breed bereik qua bloeddruk. Hoewel het cerebraal vasculair controle-mechanisme lokaal werkt bij gezonde individuen, wordt het aangetast door aandoeningen zoals hypertensie en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [Sutcliffe K, Gray J, Tan MP, Pairman J, Wilton K, Parry SW, Newton JL. Home orthostatic training in Chronic Fatigue Syndrome - a randomized, placebo-controlled feasibility study. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 18-24].

Hoewel CVS wordt geklassificeerd als een ziekte van het zenuwstelsel, is de oorzaak onbekend, en een aantal factoren bleken verwant met de ziekte-progressie. Bijna 90% van de CVS-patiënten beschrijven orthostatische symptomen [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DE. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26] en autonome dysfunktie is een veel-voorkomende bevinding. CVS-patiënten hebben gereduceerde CBF [Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood-flow is reduced in Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. Journal of Neurological Sciences (2011) 301: 9-11] en orthostatische intolerantie is geassocieerd met langdurige cerebrale vasculaire constrictie na autonome belasting. In onze eigen studies hebben we effekten in perifeer weefsel, inclusief een gecompromitteerde skelet-spier respons op inspanning aangetoond, waarbij CVS-patiënten hogere zuur-concentraties genereren in hun spieren in vergelijking met gematchte sedentaire controles [Hollingsworth KG, Jones DE, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 608-615 /// Jones DE, Hollingsworth KG, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Abnormalities in pH-handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Internal Medicine (2010) 267: 394-401]. We hebben ook reeds bevestigd dat de CVS-patiënten met de skelet-spier abnormaliteit significant meer kans hebben op verstoorde cardiale energetica [Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. Journal of Internal Medicine (2012) 271: 264-70] en dat de verstoring van de pH-regulering van skelet-spieren correleert met de autonome dysfunktie. Gecombineerd suggereren deze gegevens dat autonome dysfunktie een centraal kenmerk is van CVS, aantoonbaar door meting van de pH-regulering in skelet-spieren.

Gezien de lokale aard, hypothiseren we dat cerebrale vasculaire controle bij CVS wordt aangetast door autonome dysfunktie, en dat dit verband zich manifesteert in een correlatie tussen de pH-handhaving in skelet-spieren en cerebrale vasculaire controle.

Om onze hypothese te testen in rust-toestand, voerden we ‘arterial spin labelling’ (ASL) magnetische resonantie beeldvorming (MRI) [een niet-invasieve techniek om cerebrale perfusie in beeld te brengen; gebaseerd op de verschillende magnetisering van zuurstof-rijk en -arm bloed] uit om de CBF in de hersenen te meten en gebruikten we ³¹P magnetische resonantie spectroscopie (MRS) om te peilen naar de pH van skelet-spieren.

Het Valsalva manoeuvre (VM) wordt veel gebruikt om gebreken qua autonome en cardiale funktie te identificeren, aangezien het gefaseerde veranderingen in de BP induceert. In het bijzonder wordt de sympathische funktie gekenmerkt door een snelle stijging van de BP op het einde van het VM. De vasculaire dilatatie geassocieerd met sympathische funktie kan gedetekteerd worden via funktionele MRI (fMRI), die op maat ontworpen is om kortstondige wijzigingen qua bloed-volume te weerspiegelen. Inspanning (plantaire flexie) toonde een skelet-spier pH-controle abnormaliteit aan bij CVS-patiënten. Het herstel van de zuurstegraad in skelet-spieren na inspanning wordt geholpen door gemoduleerde bloeddoorstroming – via wijzigingen van de diameter van de bloedvaten – een factor die wordt beïnvloed door de autonome funktie.

Om het verband te onderzoeken tussen cerebrale vasculaire controle en zuurtegraad-handhaving in skelet-spieren in respons op dynamische stimulatie, onderzochten we het verband tussen cerebrale vasculaire parameters tijdens het VM via fMRI, en skelet-spier pH tijdesn plantaire flexie inspanning via ³¹P MRS.

2. Methodes

[…]

3. Resultaten

[…]

Cerebrale bloeddoorstroming (CBF) in rust bij de CVS-patiënten was significant omgekeerd gecorreleerd met de pH van skelet-spieren in rust gemeten tijdens de baseline periode (p < 0.01), wat er op wijst dat meer zuur in de skelet-spieren bij rust geassocieerd was met verhoogde CBF.

Wanneer we de responsen onderzochten tijdens het VM, was er ook een significante correlatie (p < 0.008) tussen de vasculaire dilatatie [verwijding van de bloedvaten] sympathische piek tijd (corresponderend met de tijd van maximale vasculaire dilatatie na VM) en de pH na herstel, gemeten na een vaste herstel-periode aan het einde van plantaire flexie inspanning [Inspanning-protocol: 180 s baseline gevolgd door twee 570 s inspanning-cycli met daartussen 120 s rust. Elke inspanning-cyclus omvatte 180 s plantaire flexie en een 390 s durende herstel-periode.]; deze positieve correlatie wijst er op dat een vertraagde vasculaire dilatatie piek geassocieerd is met een hogere (meer alkalische) herstelde pH. Er was geen significante correlatie tussen de grootte van de sympathische piek en pH na herstel, wat er op wijst dat de vasculaire dilatatie in de sympathische fase van het VM geen significant verband heeft met herstelde skelet-spier pH.

4. Bespreking

Deze studie vond dat vasculaire controle in de hersenen en pH regulering in skelet-spieren sterk verband houden, zowel bij rust als in respons op dynamische stimulatie, bij CVS-patiënten, wat aangeeft dat cerebrale vasculaire controle beïnvloed wordt door autonome dysfunktie

CVS-patiënten bleken gereduceerde CBF te hebben [ref. zie inleiding] en hogere skelet-spier pH in rust [Jones et al. 2010; ref. zie hieronder]. In deze studie hebben we een significante correlatie aangetoond tussen deze parameters, gemeten bij hetzelfde individu.

Aangezien de vasculaire constrictie en dilatatie kenmerkend geassocieerd zijn met elke fase van de fysiologische responsen op VM, laat het vasculaire dilatatie-tijd-verloop, gemeten in de hersenen d.m.v. fMRI, de identificatie van de 4 fasen toe. De karakteristieke piek van de vasculaire dilatatie ligt aan het einde van fase IV, waar vasculaire dilatatie en sympathische controle hun maximum bereiken. We hebben aangetoond dat CVS-patiënten hogere pH na herstel van de skelet-spieren (meer alkalisch) hebben [Jones et al. 2011; ref. zie hieronder]; en er werd [door anderen] aangetoond dat orthostatische intolerantie geassocieerd is met langdurige vasculaire constrictie na autonome belasting. Er werd een significante correlatie gevonden tussen de pH na herstel en de voor de vasculaire dilatatie kenmerkende piek-tijd.

Hoewel CVS conventioneel wordt beschouwd als een ziekte met primaire pathologie van het centraal zenuwstelsel en secundair perifere gevolgen, wijzen resultaten naar mogelijke alternatieve ziekte-mechanismen. Het is mogelijk dat CVS wordt gedreven door een primaire perifere abnormaliteit die geassocieerd is met secundaire centrale gevolgen, waarbij een gecompromitteerde funktie van het cellulair membraan van skelet-spieren ten grondslag ligt van de geobserveerde abnormaliteiten. De pH van het bloed blijft over het algemeen behouden binnen een nauw bereik via een samenstelling van de bloed-gassen. Slechts een zeer beperkt aantal klinische aandoeningen manifesteert zich via veranderde bloed-pH. Er werd aangetoond dat CVS-patiënten dikwijls hyperventileren, wat wijst op een hogere bijdrage van zuur aan de zuurtegraad van het bloed, aangezien de bloed-pH de ademhaling-aktiviteit moduleert. Hyperventilatie verhoogt echter ook de concentratie van zuurstof in het bloed, wat resulteert in een vasoconstrictief effekt, wat op z’n beurt de CBF in rust vermindert en die de cerebrale vasculaire constrictie na autonome belasting kan verlengen. ³¹P MRS meet de intracellulaire pH: CVS-patiënten vertonen een hogere pH (meer alkalisch) zowel in rust [ref. zie inleiding] als na een vaste herstel-periode [Jones, D.E.J., Hollingsworth KG, Jakovljevic DG, Fattakhova G, Pairman J, Blamire AM, Trenell MI, Newton JL.. Loss of capacity to recover from acidosis on repeat exercise in Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. European Journal of Clinical Investigation (2012) 42: 186-94; zie ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’]. De pH van skelet-spieren wordt strikt gereguleerd om enzyme-funkties te behouden, terwijl bloed een hogere pH heeft (meer alkalisch). We postuleren dat een gecompromitteerde funktie van het cellulair membraan van skelet-spieren kan leiden tot de equalisatie van de pH van het intracellulair milieu van skelet-spieren en het bloed, waarbij een verhoging qua intracellulaire pH (meer alkalisch) en een daling qua bloed-pH (acidose) kan plaatsvinden; waardoor hyperventilatie wordt getriggerd om de pH-verandering in het bloed te bufferen. Bovendien hebben we ook getoond dat de laagste pH tijdens een cyclus plantaire flexies verminderd is (meer zuur) bij CVS-patiënten, terwijl zijn herstel tot baseline trager verloopt. Dit is in overéénstemming met de suggestie dat een verhoogde zuurstof-concentratie in het bloed (hyperoxie) de vasodilatie compromitteert, wat de zuur-accumulatie verergert en de capaciteit om afval te verwijderen reduceert. Er werd ook aangetoond dat plasma lipiden-peroxidatie verhoogd is bij CVS-patiënten [Brkic S, Tomic S, Maric D, Novakov Mikic A, Turkulov V. Lipid peroxidation is elevated in female patients with Chronic Fatigue Syndrome. Medical Science Monitor (2010) 16: CR628-CR632], wat wijst op een slechte membraan-integriteit. Er werd ook aangetoond dat supplementen met essentiële vetzuren de symptomen bij CVS-patiënten kunnen verlichten [Warren G, McKendrick M, Peet M. The role of essential fatty acids in Chronic Fatigue Syndrome. A case-controlled study of red cell membrane essential fatty acids (EFA) and a placebo-controlled treatment study with high dose of EFA. Acta Neurologica Scandinavica (1999) 99: 112-116], terwijl anti-oxidante supplementen doeltreffend bleken in een dier-model. Bloed-acidose zou echter ook de cellulaire membraan funktie kunnen aantasten, zodat het onderliggend mechanisme bij CVS niet rechtsreeks volledig kan worden opgelost via dit werk; en uitgebreid verder onderzoek met gedetailleerde analyses van de bloed-samenstelling is nodig om het hier betrokken pathofysiologisch model te valideren. Niettemin wijzen onze resultaten in de richting van een ziekte-mechanisme buiten het CZS, met een perifere oorzaak.

Ondanks het huidig gebrek aan consensus wat betreft de onderliggende biologische basis van CVS, is er aanzienlijk bewijsmateriaal – waarbij we geloven dat het wordt ondersteund door de studie hier – om een abnormaliteit van het autonoom zenuwstelsel als verenigende pathologische factor te benadrukken. Studies hebben echter gesuggereerd dat bij individuen met CVS er andere vastgestelde aspekten van deze ziekte zijn, inclusief abnormaliteiten van de HPA-as, centrale sensitisatie [Meeus M, Nijs J. Central sensitization: a bio-psychosocial explanation for chronic widespread pain in patients with fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome. Clin Rheumatol (2007) 26: 465-73; zie ook ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’] en cognitieve problemen [Beaumont A, Burton AR, Lemon J, Bennett BK, Lloyd , Vollmer-Conna U. Reduced cardiac vagal modulation impacts on cognitive performance in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2012) 7: e49518]. Onze bevindingen van veranderingen qua vasculaire controle kunnen de onderliggende abnormaliteit zijn die deze ogenschijnlijk ongelijksoortige problemen, die worden ervaren door mensen met CVS, verklaart.

Er was geen controle-groep in deze studie. Er is echter een rijkdom aan literatuur die toont dat CVS-patiënten abnormale vasculaire controle vertonen, alsook abnormaal management van skelet-spier pH. Het doel van deze studie was om te onderzoeken of deze twee abnormaliteiten verwant zijn. Aangezien ze goed gekend en gedocumenteerd zijn, beïnvloedt de afwezigheid van een controle-groep de conclusies van deze studie niet. Ondanks het feit dat het aantal patiënten opgenomen in deze niet groot was, is de significantie van de correlaties die in dit werk worden gepresenteerd hoog, wat wijst op de nauwe relatie tussen de onderzochte parameters. CVS is een heterogene aandoening qua pathofysiologie. Onze resultaten leveren initieel bewijs voor een gemeenschappelijkheid qua kenmerken van CVS. Ondanks de heterogeniteit, wordt erkend dat CVS-patiënten dikwijls lijden aan autonome dysfunktie en skelet-spier pH-abnormaliteiten. Onze resultaten tonen dat deze gemeenschappelijke abnormaliteiten bij CVS nauw verbonden zijn in de bestudeerde groep. Er zouden echter grootschalige studies moeten worden opgestart om de effekten van heterogeniteit op de geobserveerde verbanden te onderzoeken. Hoewel de hier voorgestelde resultaten, samen met bevindingen in de literatuur, wijzen in de richting van alternatieve ziekte-mechanismen, zijn de resultaten correlatief en bewijzen ze geen oorzakelijk verband. Deze nadelen rechtvaardigen verder onderzoek in de hier geïnitieerde richting.

Deze studie is niet enkel informatief vanuit een wetenschappelijk standpunt maar biedt ook een fundament voor klinisch management van CVS. Het VM is een standaard bij onderzoek naar de autonome funktie die grote variaties wat betreft systemische BP induceert. Aangezien CVS-patiënten in het dagelijks leven dikwijls lijden onder abnormaliteiten van de autonome funktie en orthostatische intolerantie, biedt het VM een bruikbaar instrument om de effekten van autonome/orthostatische belasting te exploreren. CBF is een belangrijke indicator voor cerebrale funktie, een merker voor cerebraal wel-bevinden die het dagelijks leven beïnvloed. In dit werk onderzochten we de impact van autonome belasting op deze indicator voor gezondheid van de hersenen, via de combinatie van VM en meting van de bloeddoorstroming.

Uit dit werk blijkt duidelijk dat cerebrale vasculaire controle en management van skelet-spier pH nauw verwant zijn bij CVS-patiënten – zowel in rust als na dynamische stimulatie – wat duidt op een sterke invloed van autonome dysfunktie op cerebrale vasculaire controle. Er zijn echter verdere studies vereist om de onderliggende pathologie van CVS volledig te begrijpen: in het bijzonder CBF, oxygenatie-niveau tijdens VM en perfusie van skelet-spieren in rust en bij inspanning,

————————-

Ondertussen deelde Charles Shepherd mee dat het ‘MEA Ramsay Research Fund’ Jo Nijs en z’n medewerkers financiert om research uit te voeren naar de pathofysiologie die de post-exertionele malaise bij M.E.(cvs) te verklaren. Nijs publiceert in het ‘Journal Of Internal Medcine’ een commentaar getiteld ‘Postural orthostatic tachycardia syndrome as a clinically important subgroup of Chronic Fatigue Syndrome: further evidence for central nervous system dysfunctioning’ waarin wordt beaamd dat (in het hieronder vermeldde artikel) sterk bewijs wordt geleverd voor het feit dat POTS een belangrijke subgroep is in de CVS-populatie; en dat verdere research op dit gebied gerechtvaarigd is. Het vaststellen van POTS bij sommige CVS-patiënten ligt volgens Nijs in lijn met het bewijsmateriaal dat CVS een aandoening van het centraal zenuwstelsel is.

In hetzelfde tijdschrift geven Julia Newton & haar team aan hoe ze aan de hand van o.a. autonome funktie analyse (hartslag-variabiliteit) en haemodynamische responsen (linker ventrikel ejectie-tijd en systolische bloeddruk daling bij staan) nauwkeurig een subgroep van CVS-patiënten kunnen onderscheiden en dus degenen kunnen identificeren waarbij therapie om de hartslag te controleren van nut zou kunnen zijn. (Clinical characteristics of a novel subgroup of Chronic Fatigue Syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome). Wordt vervolgd…

Immuun-geheugen & virale infektie bij M.E.(cvs)

Hier volgt een overzicht-artikel over de stand van zaken aangaande de immuniteit bij M.E.(cvs), door de groep waarvan we eerder het stuk meegaven over veranderingen bij de subgroepen B-lymfocyten (zie ‘Gewijzigde funktionele B-cel subgroepen bij M.E.(cvs)’). Gezien veel zaken reeds op deze pagina’s aan bod kwamen, beperken we ons hier tot de stukken over immuun-geheugen en mogelijke nieuwe behandelingen.

 ————————-

Brain Behav Immun. 2012 Jan; 26(1):24-31

Chronic Fatigue Syndrome, the immune system and viral infection

A.S. Bansal (a), A.S. Bradley (a), K.N. Bishop (b), S. Kiani c, B. Ford (a)

a Dept. of Immunology, Epsom and St. Helier University Hospitals NHS Trust, Carshalton, Surrey, SM5 1AA and Chronic Illness Research Team, Stratford Campus, University of East London, London E15 4LZ, UK

b Division of Virology, MRC National Institute for Medical Research, Mill Hill, London NW7 1AA, UK

c Dept. of Immunology, Kings College Hospital, Denmark Hill London, UK

Samenvatting

Het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), zoals het via de huidige criteria wordt gedefinieerd, is een heterogene aandoening met gemeenschappelijke symptomen die dikwijls volgt op een virale infektie of een periode van stress. Ondanks vele jaren van intens onderzoek is er weinig consensus aangaande de aanwezigheid, aard en graad van immuun-dysfunktie bij deze aandoening. Licht verhoogde parameters van inflammatie en pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukine (IL) 1, IL-6 en tumor necrose factor (TNF) zijn echter waarschijnlijk aanwezig. Verstoorde ‘natural killer’ cel funktie lijkt daarenboven evident. Er werden veranderingen qua aantallen T-cellen beschreven door sommigen en dan weer niet door anderen. Hoewel de prevalentie van een positieve serologie voor de courante herpes-virussen niet verschillend lijkt van gezonde controles, is er enig bewijsmateriaal voor virale persistentie en ontoereikende inperking van virale replicatie. De capaciteit van bepaalde herpes-virussen om de ontwikkeling van T-cel geheugen te verstoren, zou deze virale persistentie kunnen verklaren alsook het aanhouden van de symptomen. Nieuwe therapieën gebaseerd op dit begrip zullen waarschijnlijk meer voordeel opleveren dan de huidige methodes.

1. Inleiding

[…]

Er wordt al lang gedacht dat CVS een significante immunologische component heeft. Dit is omwille van de aard van de symptomen en het vinden van abnormaliteiten van het immuunsysteem. Het is echter nog steeds niet duidelijk of deze defekten de oorzaak of het gevolg van CVS zijn. Wel duidelijk is dat behandelingen die het immuunsysteem moduleren kunnen resulteren in een klinische verbetering. Dit overzicht zal focussen op de rol van verstoord immunologische geheugen bij CVS, in het bijzonder met betrekking tot virale infekties en mogelijke therapeutische interventies. It Er moet echter worden opgemerkt dat het immuunsysteem significant wordt beïnvloed door stress, stemming en slaap-stoornissen. Dysfunkties op deze vlakken kunnen immuniteit-veranderingen initiëren of bestendigen die bijdragen tot een vatbaarheid voor ernstige of langdurige virale infektie en de ontwikkeling van CVS.

2. Heterogeniteit van CVS in relatie tot immuun-dysfunktie

3. Cytokine-ontregeling

4. Cellulaire dysfunktie

5. CVS en virale infektie

[…]

De huidige literatuur is gemengd wat betreft de sero-prevalentie van de courante virussen bij CVS-patiënten en dit kan, ten minste in zekere mate, worden toegeschreven aan de verschillende virale antigenen die worden gebruikt bij verschillende serologische studies. Bovendien waren de criteria die werden gebruikt ter diagnose van CVS anders tijdens de periode vóór 2000 in vergelijking met studies van daarna.

[…]

6. CVS, immuun-deficiëntie en verstoord immunologisch geheugen

We hebben gezien dat de frequentie van vermoeidheid en andere symptomen die compatibel zijn met CVS (diagnose via de Canadese en de Fukada criteria), ten minste twintig maal hoger ligt bij patiënten met primaire antilichaam-deficiëntie (ongepubliceerd). Daarnaast hebben we ook verstoorde specifieke antilichaam-produktie vastgesteld bij een aantal patiënten met CVS waarvan de serum-antilichaam-niveaus anderzijds binnen normale waarden liggen. Deze patiënten hadden terugkerende keelpijn gepaard met bronchitis, maar geen longontsteking of invasieve ziekte. Samen suggereren deze bevindingen dat immuun-dysfunktie voorbestemt tot CVS-achtige symptomen en dat ten minste sommige patiënten met CVS een defekt van het immuun-geheugen vertonen. Inderdaad: ons vroeger werk bevestigt een defekt van zowel B- als T-cel geheugen bij patiënten die voldoen aan de Fukada en de Canadese criteria voor CVS. […]

Normaliter blijkt het B-cel geheugen te worden onderhouden door een combinatie van lang-levende geheugen-cellen en constante antigen-stimulatie van B-cellen in lymfe-klieren, door antigen dat wordt vastgehouden in folliculaire [in de lymfe-klieren] dendritische cellen [DCs; een type witte bloedcellen, antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren]. Bij patiënten met vastgestelde immuun-deficiëntie werden verminderingen van verscheidene geheugen B-cel populaties bevestigd bij degenen met gewone variabele immuun-deficiëntie (CVID). Interessant is dat verminderde aantallen ge‘switch’te [van immuunglobluline-isotype gewisselde] geheugen B-cellen (CD19, CD27+IgD-) werden gevonden bij CVID-patiënten met splenomegalie en een neiging tot granulomateuze orgaan-infiltratie. [Zie link in onze inleiding] Bij die patiënten met auto-immune manifestaties is het aantal niet-geswitchte geheugen B-cellen verhoogd. Bij patiënten met CVS werd een vermindering van het aantal CD19/IgM+ B-cellen [rijpe B-lymfocyten] waargenomen [Lundell et al. Clinical activity of folinic acid in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Arzneimittelforschung (2006) 56: 399-404] alhoewel de exacte betekenis hiervan onduidelijk is aangezien CVS nooit werd gekoppeld aan een tekort van antilichaam-immuniteit of terugkerende bakteriële infekties. In een andere studie bleek echter een monoklonaal antilichaam [rituximab] dat B-cellen uitput, wezenlijke verbetering van de klinische symptomen bracht bij drie patiënten met CVS, wat suggereert dat B-cellen een rol in de pathogenese van CVS hebben. Of B-cellen die EBV herbergen werden verwijderd door dit proces, is niet formeel onderzocht, maar duidelijk aannemelijk.

T-cel geheugen blijkt complexer en is gedeeltelijk gebaseerd op de sterkte van de initiële T-cel receptor – antigeen-MHC-interaktie. Terwijl acute virale infekties vaak uitgesproken expansie van de naïeve T-cel pool stimuleren, kunnen chronische virale infekties met aanhoudende immuun-stimulatie leiden tot immuun-uitputting, in het bijzonder van de CD8 T-cellen. De mate van klonale expansie is belangrijk en CD8 T-cel geheugen vereist een combinatie van IL-15 en in mindere mate IL-7, terwijl CD4-geheugen zowel T-cel receptor stimulatie en IL-7 vereist. Stroomafwaarts daarvan bepalen het evenwicht van pro-apoptotische factoren […] en anti-apoptotische factoren […] het lot van T-cellen. Overleving-genen […] winnen aan belang vanwege hun vermogen om expressie van de IL-15α receptor (CD122) te handhaven. Dit blijkt bijzonder belangrijk bij CD8 T-cel geheugen […]. Voor alle T-cellen wordt lang-levend geheugen sterkst onderhouden door verdere antigen-stimulatie of kruis-reaktieve antigeen-stimulatie. Dit is zeker duidelijk bij persistente virale infekties zoals deze veroorzaakt door EBV en HIV.

Tijdens een initiële immuun-respons blijken CD8 T-cellen massieve expansie te vertonen en daarna inkrimping met daaropvolgend lang-levende stabiele geheugen-populaties. Deze fases zijn veel minder intens bij CD4 T-cellen die ook een zeer traag verlies van geheugen-cellen vertonen.

Er is ook werk dat het belang van IL-15 bij het genereren en onderhouden van […] geheugen T-cellen bevestigde. Zo hebben experimenten IL-15 afhankelijke dendritische cellen (DC) aangetoond bij het optimaliseren van de overleving en proliferatie van NK-cellen en […] geheugen T-cellen. […] Ander werk heeft stabiele complexen van IL-15 met zijn receptor aangetoond op cel-oppervlakken. De IL-15α receptor presenteerde IL-15 […] zodat stimulatie van naburige T- en NK-cellen werd toegelaten. Hoewel deze complexen endosomale internalisering [het naar binnen in de cel brengen d.m.v. endosomen (blaasjes die kunnen versmelten met het cel-membraan)] ondergingen, bleken ze resistent tegen lysosomale afbraak en werden naar het celoppervlak verplaatst als een reservoir van IL-15 dat geheugen-funktie […] geheugen T-cellen handhaafde. Dergelijke complexen zouden het ontbreken van significante circulerende niveaus van IL-15 kunnen verklaren, alsook de noodzaak van cel-tot-cel nabijheid voor het verzekeren van een sterke co-stimulerende funktie. Interessant is dat ander werk gereduceerde CD8 T-cel en NK-cel cytotoxiciteit aantoont bij 95 patiënten met CVS vergeleken met 50 gezonde controles [zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)’]. Ons eigen werk heeft ook significant gedaalde geaktiveerde CD8+ CD27+ CD28+ cytotoxische geheugen-T-cellen aangetoond bij 14 patiënten met CVS, alsook een trend naar verminderde IL-15Ra expressie na aktivering door mitogeen (ongepubliceerd).

Er is nu een goed bewijsmateriaal voor het feit dat EBV grote veranderingen in T-cel geheugen-funktie kan veroorzaken. Zo was, bij acute door EBV geïnduceerde mononucleose, de expressie van IL-7Rα verloren bij alle CD8+ T-cellen, inclusief EBV-epitoop [deel van een antigen] specifieke populaties. Terwijl de expressie snel weer werd herwonnen op de totale CD8+ cellen, ging dit slechts langzaam en onvolledig op EBV-specifieke geheugen-cellen. In tegenstelling hiermee: hoewel de expressie van IL-15α ook verloren ging bij acute EBV mononucleose, bleef dit on-aantoonbaar, niet enkel op EBV-specifieke CD8+ populaties, maar op de gehele perifere T- en NK-cel voorraad. Van belang is dat dit defekt qua IL15Rα-expressie en de gebrekkige IL-15 respons in vitro consistent werd waargenomen bij patiënten tot 14 jaar na infektueuze mononucleose (IM). Het was echter afwezig bij patiënten na cytomegalovirus (CMV)-geassocieerde mononucleose, bij gezonde EBV-dragers zonder voorgeschiedenis van IM en bij EBV-naïeve personen. Het is mogelijk dat een dergelijke situatie even zeer waarschijnlijk is bij ten minste een deel van de patiënten met CVS met een acuut ontstaan en volgend op een virale ziekte. Zo zou EBV verantwoordelijk kunnen zijn, niet enkel voor het veroorzaken van een defekt van zijn eigen controle, maar misschien ook voor een vermindering van immuun-aktiviteit voor andere ziekteverwekkers. Interessant is dat EBV-infektie geassocieerd kan zijn met de produktie van verschillende auto-antilichamen met een verschillende aviditeit [binding-neiging] en klinische betekenis. Het is momenteel niet duidelijk of anti-cytokine antilichamen aanwezig zijn bij patiënten met CVS zoals werd ontdekt bij een aantal schijnbaar niet verwante aandoeningen. Deze omvatten chronische mucocutane candidiase [erfelijke immuun-deficiëntie waarbij de T-lymfocyten slecht funktioneren, waardoor het lichaam minder goed in staat is schimmel- en gist-infekties af te weren] (IL-17), pulmonale alveolaire proteïnose [long-aandoening] (GM-CSF [het cytokine ‘granulocyte macrophage colony-stimulating factor’]), bepaalde types verspreide niet-tuberculeuze mycobacteriose [nfektie met Mycobacteria] (IFN-γ) en sommige mensen met een ernstige stafylokokken-infektie van de huid (IL-6).

7. Behandel-opties voor CVS via immuun-modulatie en anti-virale therapie

Het is duidelijk dat de huidige behandel-strategieën slechts een beperkte capapciteit hebben om CVS te ‘genezen’ en de lichamelijk en mentale stamina te herstellen tot die van vóór de ziekte. Routine anti-inflammatoire agentia zijn, hoewel ze nuttig zijn bij een kleine groep individuen, weinig effektief om de aanhoudende virale proliferatie tot stilstand te brengen en de immuun-geheugen funktie te herstellen, die verdere virale infekties voorkomt. Dit is ook waar voor glucocorticoïde steroïden die de synthese van pro-inflammatoire cytokinen kunnen reduceren maar niet in staat zijn anti-virale cellulaire immuniteit en immuun-geheugen te stimuleren. Inderdaad: ze verslechteren dikwijls de anti-virale immuniteit. Intraveneuze immunoglobulinen therapie pakt ook de immuun-dysfunktie niet aan en reduceert verder de NK-cel aktiviteit zoals steroïden. Het is niet verrassend dat ze geen nut hadden bij 99 patiënten met CVS die in een dubbell-blinde, placebo-gecontroleerde proef gedurende 3 maanden werden behandeld met 3 verschillende dosissen IV Ig met een maandelijks interval [Vollmer-Conna U, Hickie I et al. Intravenous immunoglobulin is ineffective in the treatment of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med (1997) 103: 38-43]. Wat betreft interferon-therapie: dit is in staat cellulaire immuun-funktie te stimuleren. Bij 7 CVS-patiënten met initieel verstoorde NK-cel funktie gedurende 12 weken behandeld met interferon-α2a, was een significante verbeterde leven-kwaliteit vast te stellen [See DM & Tilles JG. Alpha-Interferon treatment of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Immunol Invest (1996) 25: 153-164]. Het was onduidelijk waarom er geen verbetering was bij patiënten met verstoorde lymfocyten-proliferatie of CVS-patiënten in het algemeen. Ook onverklaarbaar is waarom de NK-cel funktie bij deze patiënten verstoord was, terwijl andere onderzoekers verhoogde waarden qua interferon-induceerbare proteïnen hebben gerapporteerd bij patiënten met virale en chemisch geïnduceerde CVS. Niettemin is verder werk nodig om na te gaan of interferon-therapie die subgroep CVS-patiënten met aantoonbare verstoorde cellulaire immuniteit zou kunnen helpen. Het is duidelijk dat de mogelijkheid van het induceren van nieuwe auto-immuniteit (in het bijzonder tegen schildklier-weefsel) dient te worden afgewogen tegen een mogelijk nut.

Gebaseerd op het verstoord immuun-geheugen bij patiënten met CVS, met name dit dat de CD8 T-cel populatie aantast, wat vooral belangrijk is bij het beheersen van EBV-geïnfekteerde B-cellen, zouden 4 behandeling-methoden nuttig kunnen blijken. De eerste zou het herstellen van CD8 T-cel geheugen funktie gebruikmakend van complexen van IL-15Ra en IL-15 kunnen omvatten. Bij muizen heeft dit sterk de halfwaarde-tijd en de biologische beschikbaarheid van IL-15 doen toenemen, leidend tot een aanzienlijke proliferatie van geheugen CD8 T-cellen, NK-cellen en NK T-cellen. Tot op heden zijn er geen studies betreffende het effekt van IL-15 op geheugen T-cellen bij CVS.

De tweede methode zou het gebruik van agentia die aktief zijn tegen EBV omvatten. In dit geval bleek het gebruik van valacycolvir in een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde proef (36 maanden) de cardiale dysfunktie te verbeteren en waren patiënten met bevestigde CVS in staat terug een normaal leven op te nemen [Lerner AM et al.. Valacyclovir treatment in Epstein-Barr virus subset Chronic Fatigue Syndrome: thirty-six months follow-up. In Vivo (2007) 21: 707-713]. Daarnaast werd in een open-label studie aangetoond dat valgancyclovir ook zeer voordelig was bij 12 patiënten met symptomen die zeer suggestief waren voor CVS, en die hoge titers antilichamen tegen HHV6 en EBV hadden. De resultaten van de gerandomiseerde, dubbel-blinde studie leken, hoewel niet formeel gepubliceerd, geen significant nut te hebben aangetoond; wat suggereert dat continue EBV/virale suppressie tenminste gedeeltelijk herstel van het globaal T-cel geheugen vereist om doeltreffend te zijn.

Ten slotte hebben Lerner et al. [Virus Adaptions and Treatment (2010) 2, 47-57], in een retrospectieve analyse, gerapporteerd over significant voordeel van ongeblindeerde toediening van valacyclovir of valgancyclovir bij 142 patiënten met CVS (behandeld tussen 2001 en 2007) die allen een aktieve EBV, CMV of HHV6 infektie hadden. Verbetering van CVS werd gemeten met behulp van een energie-index. Aktieve infektie werd vastgesteld als IgM-serologie positief was voor het viraal kapsel antigeen p18 en/of vroege antigeen-D (EBV), sterk verhoogde antilichamen tegen HCMV-stam AD69 lysaat en IgM HCMV p52 (CMV), en IgM- en IgG-titers > 1/160 voor HHV6-infektie.

De derde methode steunt op werk dat suggereert dat rapamycine [krachtig immunosuppressief medicijn, gebruikt bij orgaan-transplantatie] dat mTOR [TOR = ‘Target Of Rapamycin’; de ‘m’ staat voor ‘mammalian’ - van zoogdieren; mTOR is een centrale regulator van de cel-groei en proliferatie in respons op omgeving-stimuli zoals groei-factoren of nutriënten] inhibeert, ook geheugen CD8 T-cel responsen door virale infekties en vaccinaties zou kunnen aanwakkeren. Het kan daarom mogelijk van nut zijn bij patiënten met CVS.

De vierde methode behelst de adoptieve transfer van ex-vivo [buiten het lichaam] geëxpandeerde CD8 T-cellen gestimuleerd door EBV in het bijzonder, maar misschien ook door andere chronische virussen. Deze vorm van therapie werd voorgesteld behulpzaam te zijn bij EBV-gerelateerde kanker en werd ook gebruikt bij post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte. Hoe dan ook moet verder onderzoek ook kijken naar veranderde Treg-cellen en Th17-cel funktie alsook de betekenis controleren van de toegenomen Th2-cellen en verstoorde Th1-cellen bij CVS. Deze verschillende lymfocyt-subgroepen hebben centrale rollen bij de immuniteit tegen virussen en de immuun-respons, en zijn waarschijnlijk ontregeld bij CVS.

8. Samenvatting

Er zijn belangrijke uitdagingen aangaande de analyse van de immuun-funktie bij een aandoening die zo heterogeen is als CVS, waar de oorzaak onbekend is. Voeg daar de uitgesproken variabiliteit (van dag tot dag en van uur tot uur) qua symptoom-ernst aan toe en er moet vast variatie zijn qua niveaus van proteïnen zoals cytokinen – die een kort half-leven hebben. Verdere complicaties zijn evident bij de analyse van immuun-cellen die kunnen variëren qua aantal afhankelijk van het tijdstip van de dag en zelfs matige inspanning. Bovendien is nu vastgesteld dat stress en slaap-stoornissen, die courant voorkomen bij CVS, de immuun-funktie kunnen wijzigen. Koppel dit aan de kwetsbare aard van de meeste cytokinen (wat onmiddellijke scheiding van bloedcellen en serum vraagt) met de uitgesproken variatie qua test-gevoeligheid en -reproduceerbaarheid, en het valt makkelijk te begrijpen waarom er weinig consensus in de literatuur bestaat over de exacte immuun-dysfunktie bij CVS. Niettemin sugeereert de CVS-literatuur als geheel matig verhoogde circulerende pro-inflammatoire cytokinen en een vertekening in de richting van verstoorde cellulaire immuniteit. Er is meer werk nodig om het stress-niveau en slaap-stoornissen bij de studie-populatie in rekening te nemen en de immuun-funktie te correleren met de perceptie van de patient over hoe ernstig hun symptomen waren ten tijde van de immuniteit-analyse. Van uiterst belang: er zijn dringend meer longitudinale studies nodig die de immuun-funktie onderzoeken in relatie tot de ernst van de CVS-symptomen. Het is waarschijnlijk dat virale infektie(s) en immuun-dysfunktie bij CVS interageren op zo’n manier dat de omstandigheden nodig voor het doen voortduren van de symptomen worden bestendigd. […] Het is waarschijnlijk dat een initiële virale infektie of stress – alleen of gecombineerd – leidt tot een toestand van verstoorde cellulaire immuniteit, immuun-geheugen dysfunktie en verstoorde NK-cel aktiviteit. Dit bevordert reaktivatie van eerder opgelopen EBV of verwante virus-infektie en brede verspreiding van de originele virale infektie. EBV en andere virale proteïnen stimuleren de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen die bijdragen tot vermoeidheid, lichte koorts, pijn, slaap-stoornis en inaktiviteit. De ernst en langdurige aard van deze symptomen bevordert verdere stress die leidt tot een continue verlamming van de immuniteit en produktie van immuun-ontregelende virale proteïnen. Deze laatste bestendigen dan de immuun-dysfunktie en doen de symptomen aanhouden. In de optiek van de betekenisvolle interaktie tussen elk van deze gebieden, zullen behandelingen die simultaan gericht zijn tegen meerdere gebieden, waarschijnlijk meer succesvol zijn dan deze die selektief voor één gebied worden gebruikt.