M.E.(cvs)-wetenschap

juni 17, 2018

Post-exertionele malaise bij M.E.(cvs) – patiënten-rapport

Lily Chu (arts en ‘Master of Science in Human Services’) van de groep rond Jose Montoya (Stanford, Californië) verklaart n.a.v. dit artikel (gefinancierd door mensen die het ‘Stanford ME/CFS Initiative’ ondersteunen) over de symptomen bij en de timing van ‘post-exertionele malaise’ (PEM):

“Hoewel PEM in klinische artikels wel al aan bod is gekomen en in het relaas van patiënten, ontbreken er formele studies waar aan patiënten directe en open vragen wordt gesteld over hun symptomen en het tijdsverloop van PEM. Er zijn 2 studies die dit tesamen beschrijven: het betreft publicaties door de ‘Workwell Foundation’ (referenties in de tekst hieronder). Deze studies gaan echter over een jongere groep met allemaal vrouwen, die in staat waren een zgn. ‘back-to-back CPET’ [2 inspanning-testen met een tussentijd van 24 uur] uit te voeren. Deze studie hier omvat ook mannen en oudere mensen, en vroeg naar PEM-symptomen tijdens het dagdagelijks leven. We onderzochten ook veel gedetailleerder de verschillen tussen lichamelijke/ cognitieve t.o.v. emotionele stressoren en de timing. We hopen dat het artikel klinici zal helpen om de diagnose M.E./CVS beter te kunnen stellen. Het volstaat niet om de zeggen dat ‘de symptomen’ verergeren bij PEM: er zijn specifiekere richtlijnen nodig over welke symptomen dienen te worden herkend. We hopen ook dat het artikel zal helpen informeren naar het ontwerpen, analyseren en interpreteren van toekomstige PEM-studies toe. Het kan ook ondersteuning bieden naar aanpassingen op het werk/ de school toe, en bij andere situaties waar het belangrijk is om te beschrijven welke symptomen gewoonlijk deel uitmaken van PEM en de vertraagde/ langdurige aard er van.”

Lees ook: ‘Post-exertionele malaise – een overzicht’ & ‘M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest’.

————————-

PLoS One Vol 13, #6, p e0197811 (juni 2018)

Deconstructing post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: A patient-centered, cross-sectional survey

Lily Chu, Ian J. Valencia, Donn W. Garvert, Jose G. Montoya

Stanford ME/CFS Initiative, Division of Infectious Diseases and Geographic Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, United States of America

Samenvatting

Achtergrond Post-exertionele malaise (PEM) wordt beschouwd als het belangrijkste kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Toch werd patiënten in studies zelden gevraagd in te beschrijven hoe ze PEM ervaren.

Doelstellingen Het beschrijven van symptomen geassocieerd met en het tijdsverloop van PEM.

Methodes 150 individuen gediagnostiseerd d.m.v. de 1994 Fukuda criteria vervolledigden een enquête betreffende 11 symptomen die ze zouden kunnen ervaren na blootstelling aan 2 verschillende types triggers. We vroegen ook naar de aanvang en de duur van PEM, en gaven de ruimte om te schrijven omtrent bijkomende symptomen. De resultaten werden samengevat d.m.v. beschrijvende statistische methodes […] en de statistische significantie werd beoordeeld.

Resultaten 129 individuen (90%) ervaarden PEM na lichamelijk en cognitieve inspanning, en emotioneel lijden. Ze waren bijna allemaal aangetast door inspanning maar 14 (10%) rapporteerden geen effekt te ondervinden van emoties. Vermoeidheid was het symptoom dat het meest courant verergerde maar cognitieve problemen, slaap-stoornissen, hoofdpijn, spierpijn en griep-achtige symptomen werden door meer dan 30% van de individuen aangehaald. 60% van de individuen ervaarden minstens één inflammatoir/ immuun-gerelateerd symptoom. De individuen vermeldden ook gastro-intestinale, orthostatische, met stemming gerelateerde, neurologische en andere symptomen. Inspanning veroorzaakte significant meer symptomen dan emotioneel lijden (7 ± 2,8 vs. 5 ± 3,3 symptomen; p < 0.001). De aanvang en de duur van PEM varieerde voor de meeste individuen. 11% rapporteerde echter een consistente post-trigger vertraging van ten minste 24 uur wat betreft de aanvang en 84% hadden gedurende 24 h of meer te kampen met PEM.

Besluiten Deze studie geeft ons exacte symptoom- en tijd-patronen voor PEM. PEM omvat verergering van meerdere, atypische symptomen, treedt af en toe vertraagd op en houdt gedurende langere periodes aan. Het benadrukken van deze kenmerken kan het stellen van de diagnose M.E./CVS verbeteren. De integratie in het ontwerp van toekomstige research zal ons begrip van M.E./CVS versnellen.

Inleiding

[…]

Oorsprong en evolutie van PEM

Een reden voor de onzekerheid die rond M.E./CVS hangt, kan worden teruggebracht tot hoe de ziekte wordt gedefinieerd. De meest courant gebruikte M.E./CVS-definitie voor research- en klinische doeleinden zijn die de Fukuda-criteria (CDC 1994). Om de diagnose te stellen, dienen de patiënten te lijden onder meedogenloze of terugkerende, funktie-beperkende vermoeidheid (die niet weggaat door rust) gedurende 6 maanden; ze dienen ook gelijktijdig minstens 4 van de volgende 8 symptomen hebben: niet-verfrissende slaap, gevoelige lymfe-knopen (hals/oksel), spierpijn, pijn aan meerdere gewrichten zonder tekenen van inflammatie, pijnlijke keel, verstoord geheugen of concentratie, nieuwe of veranderde hoofdpijn en post-exertionele malaise (PEM). Veel van deze symptomen komen (voorbijgaand) voor bij gezonde mensen en bij meerdere medische aandoeningen (bv. majeure depressie, fibromyalgie, slaap-apneu, verscheidene virale infekties). Bijgevolg staan veel klinici – bezorgd over het missen van een alternatieve diagnose – weigerachtig tegenover het stellen van de diagnose M.E./CVS.

Het Fukuda-symptoom dat uniek is, is post-exertionele malaise: deze term werd opgeworpen door Fukuda et al. en er zat geen voorafgaande medische betekenis aan vast. Gedurende tientallen jaren gaf het CDC echter helemaal geen definitie voor PEM, waardoor ze de term onbedoeld openlieten voor mogelijks onnauwkeurige inaccurate en inconsistente interpretaties door klinici, researchers en patiënten. In 2001 stond in een Ph.D-thesis aan de DePaul University te lezen: “er bestaat geen duidelijke operationele definitie van dit symptoom” en dat, bv., “sommige klinici verslechtering van …3…symptomen…vereisen, terwijl anderen enkel een verergering van de vermoeidheid vragen” na inspanning. Een artikel met CDC-personeel als co-auteurs, die pretendeerden onduidelijkheden in de Fukuda-criteria te identificeren, bespraken PEM niet maar focusten eerder op vermoeidheid-definities en -schalen. Wat bijdraagt tot de verwarring: het woord ‘malaise’ zelf is vaag. De ‘Oxford English Dictionary’ definieert ‘malaise’ als “een algemeen gevoel van ongemak, ziekte of onbehagen waarvan de exacte oorzaak moeilijk te identificeren is”.

Hoewel hun website geleidelijk aan wordt herzien, heeft het CDC lange tijd PEM beschreven als “verhoogde malaise (extreme uitputting en ziekte) na lichamelijke aktiviteit of mentale inspanning”. Het woord ‘ziekte’ is een brede term en ambigu. Het is dus niet verrassend dat klinici PEM moeilijk begrijpen en het symptoom gebruiken om M.E./CVS te helpen onderscheiden van andere medische aandoeningen. In de breedste betekenis zou PEM kunnen refereren naar elk symptoom dat optreedt na inspanning: spierpijn gerelateerd met kortdurende overbelasting bij een gezonde persoon, kortademigheid omwille van astma of pijn op de borst door een hart-ziekte. Researchers zijn op dezelfde manier verward: ze vermengen PEM met post-exertionele vermoeidheid of vermijden het volkomen. Zelfs oppervlakkige evaluaties in acht genomen hebben slechts een handvol klinische testen post-exertionele malaise als een uitkomst opgenomen. Ten slotte: de term PEM wordt gebruikt maar wordt niet wordt aan individuen in studies, er is geen manier om te zeggen of wat ze als PEM beschouwen, overéénkomt met hoe researchers of klinici het beschouwen. Jason et al. [Problems in defining post-exertional malaise. J Prev Interv Community (2015) 43: 20-31] hebben getoond dat de individuen die bevestigen dat ze PEM hebben, kan variëren van 41% tot 94%; afhankelijk van hoe de vraag wordt gesteld. Ze vonden bv. dat sommige individuen die PEM aangaven na verdere bevraging, initieel “Nee” antwoorden als hen werd gevraagd naar PEM “na…inspanning”. Deze individuen ervaarden PEM na het uitvoeren van louter dagdagelijkse aktiviteiten (bv. aankleden, koken, enz.) en zich niet meer inspanden.

Alternatieve perspectieven

In tegenstelling tot het CDC, hebben veel researchers en klinici dis zich specialiseren in M.E./CVS, alsook patiënten, verergering van post-exertionele symptomen als slechts het ene kenmerkende karakteristiek van M.E./CVS verdedigd. Dr. Melvin Ramsey, de specialist infektueuze ziekten die de term ‘Myalgische Encfalomyelitis’ creëerde na het zien van meerdere patiënten met dezelfde ongewone voorgeschiedenis, beschouwde reeds in de jaren ‘50 “spier-vermoeibaarheid waarbij, zelfs na een lichte fysieke inspanning, het 3-5 dagen of langer duurt vooraleer volledige spierkracht wordt herwonnen” als “het anker voor de diagnose”. Deze partijen geloven dat de klemtoon van de Fukuda-definitie op het alomtegenwoordig symptoom vermoeidheid als voornaamste en enige verplichte symptoom (geen enkele van de 8 hulp-symptomen zijn vereist zolang de 4 symptomen aanwezig zijn) misleidend is; wat resulteert in zowel het ontbreken van en onjuiste diagnose door klinici en inclusie van patiënten in studies die eigenlijk geen M.E./CVS hebben. Vervolgens ontwikkelden ze 3 andere klinische definities: de Canadese Consensus Criteria (CCC 2003 & 2010 versies), de Myalgische Encefalomyelitis-Internationale Consensus Criteria (ME-ICC 2011) en ‘Systemic Exertion Intolerance Disease’ (SEID 2015).

Hoewel deze 3 definities verschillen, vereisen ze allemaal één of andere vorm van post-exertionele symptoom-verslechtering, waarbij de ME-ICC dit fenomeen “post-exertionele neuro-immune uitputting” of PENE noemt en de CCC & SEID de term PEM aanhouden. Wat de term ook is: elke definitie identificeert zowel cognitieve als lichamelijke inspanning as impulsen voor PEM, biedt een lijst van specifieke symptomen buiten post-exertionele vermoeidheid (bv. griep-achtige sensaties, pijn, gevoelige keel, cognitieve problemen, verminderde funktionele capaciteit), er wordt aangeven aan dat PEM kan variëren afhankelijk van het individu, en er zijn opmerkingen over de soms vertraagde en langdurige aard van PEM. Er bestaan 2 belangrijke verschillen tussen de Fukuda en de andere 3 criteria. De eerste werd oorspronkelijk geformuleerd voor onderzoek-doeleinden en evolueerde niet veel met verloop van tijd of met wetenschappelijke studies, terwijl de laatste 3 werden ontwikkeld voor klinische diagnose en, daardoor, waren ook de geaccumuleerde ervaringen opgenomen van patiënten en klinici die voor duizenden mensen zorgden. Voor de doelstelling van dit artikel zullen we van nu af aan ‘PEM’ gebruiken om PEM, PENE of concepten die verband houden met verergering van post-exertionele symptomen aan te duiden.

Research: hiaten en mogelijkheden

Ondanks de focus op PEM door veel mensen binnen de M.E./CVS-gemeenschap, zijn er desondanks geen studies waar patiënten direct, via open-einde vragen en uitgebreid werd gevraagd naar hun ervaring van PEM. In 2012 bespraken Haywood et al. [Quality and acceptability of patient-reported outcome measures used in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME): a systematic review. Qual Life Res. (2012) 21: 35-52] 77 verschillende, door patiënten gerapporteerde uitkomst-metingen die eerder bij M.E./CVS-studies werden gebruikt en concludeerden, uitgezonderd voor SF-36, dat alle metingen beperkt ‘evidence-based’ waren. Hoewel PEM niet uitdrukkelijk werd vermeld, benadrukten ze dat er “discrepanties bestaan tussen wat wordt gemeten bij onderzoek en hoe patiënten hun ervaren van M.E./CVS definiëren” en dat onderzoekers er “dienen naar te streven patiënten gezamelijker te betrekken”. Deze netelige situatie weerklinkt in een document van de Amerikaanse ‘US Food and Drug Administration’ uit 2014 (‘Guidance for Industry ME/CFS: Developing Drug Products for Treatment’), dat de bedoeling had farmaceutische innovatie aan te moedigen en te begeleiden. De FDA concludeerde dat er geen “patient-rapportering instrumenten optimaal voor meting van vermoeidheid of andere symptomen” voor M.E./CVS waren.

Tot op heden hebben researchers patiënten voornamelijk over post-exertionele vermoeidheid (en soms pijn) bevraagd maar zelden over andere post-exertionele symptomen; toch kunnen deze symptomen even of zelfs meer invaliderend voor patiënten zijn dan pijn of vermoeidheid. Symptoom-geassocieerde vragenlijsten, instrumenten of testen (bv. polysomnografie, actigrafie, neuropsychologische testen) worden door onderzoekers gekozen op basis van hun eigen vooroordelen over PEM en, gewoonlijk, worden slechts 1 of 2 symptomen in elke studie bekeken. Bovendien hebben researchers PEM-gerelateerd uitkomsten beoordeeld in een vast schema (bv. 1 uur, 24 uur, enz.) na een uitdagende stimulus, eerder dan het tijdstip van de meting te matchen met het verloop van de PEM zoals gerapporteerd door de individuen. De meeste studies volgen ook individuen gedurende minder dan 3 dagen na een PEM-uitlokkende uitdaging, ondanks bewijs dat PEM veel langer kan aanhouden [Black CD, McCully KK. Time course of exercise induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome. Dynamic medicine (2005) 4: 10]. Het niet letten op de timing kan leiden tot het mogelijks weglaten van of onnauwkeurige karakterisering van belangrijke bevindingen bij het begin de piek of het einde van de PEM. Hoewel deze regelingen kunnen zijn ingesteld omwille van logistieke, praktische, financiële of andere redenen, kunnen ze een diepgaande exploratie van PEM hebben belemmerd en geleid tot inaccurate veronderstellingen over de aard van PEM, bijzonderlijk bij artsen en researchers buiten het M.E./CVS-gebied.

Een uitzondering op de situatie zijn 2 kleine studies [Van Ness JM, Stevens SR, Bateman L, Stiles TR, Snell CR. Postexertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Womens Health (2010) 19: 239-44 /// Davenport TE, Stevens SR, Baroni K, Van Ness JM, Snell CR. Diagnostic accuracy of symptoms characterising Chronic Fatigue Syndrome. Disabil Rehabil. (2011) 33: 1768-75] door de ‘Workwell Foundation’. Na onderworpen te zijn geweest aan 2 cardiopulmonaire inspanning-testen (CPET) met een tussentijd van 24 uur, vervolledigden een totaal van 41 vrouwelijke M.E./CVS-individuen een lijst met open-eindige vragen over symptomen tot een week na de testen. 37 gezonde, sedentaire individuen dienden als controles. De researchers onderzochten hun antwoorden en codeerden ze in symptoom-categorieën, zoals voorgeschreven bij de CCC. De M.E./CVS-individuen ervaarden enkele symptomen die de gezonde individuen helemaal niet ervaarden (bv. lichthoofdigheid, gevoelige keel/ opgezette klieren, cognitieve dysfunktie) en bleken significant meer waarschijnlijk andere symptomen te ervaren (bv. pijn (p < 0.01) en slaap-stoornissen (p < 0.001)) vergeleken met hun gezonde tegenhangers. Slechts 4 post-exertionele symptomen (vermoeidheid-, immuun-, slaap- en pijn-geassocieerde symptomen) waren nodig om 92% van de M.E./CVS-individuen accuraat te klassificeren en 88% van de gezonde individuen. Het tijdsverloop van de symptomen verschilde ook substantieel: de meeste controle-individuen ervaarden de piek van hun symptomen op de dag van de test en 87%-95% van hen herstelden volledig binnen de 24 uur na de test, terwijl de symptomen van sommige M.E./CVS-individuen piekten 24 of 48 uur na de test, waarbij 45%-60% van de M.E./CVS-individuen de effekten nog voelden na 5 dagen. ‘Workwell’ vond dat als een individu niet volledig herstelde binnen 24 uur, de positieve waarschijnlijkheidsfactor voor klassificatie als M.E./CVS 11,4 was en de negatieve waarschijnlijkheidsfactor 0,22. Als een individu dit kenmerk heeft, verhoogt het de baseline schatting voor aanwezigheid van de ziekte door de klinicus met ca. 45% terwijl zonder dit kenmerk de kans met zowat 30% daalt.

Deze 2 studies suggereren dat de aanwezigheid van bepaalde post-exertionele symptomen en hun tijdsverloop kunnen helpen bij de het stellen van de diagnose van M.E./CVS maar deze bevindingen vergen replicatie. Veel beloftevolle initiële resultaten van M.E./CVS-studies werden tegengesproken of afgezwakt door daaropvolgende studies. Consistente resultaten van meerdere, onafhankelijke research-groepen in verschillende settings kunnen de validiteit van bevindingen versterken. De studies door ‘Workwell’ waren met jongere vrouwen (gemiddelde leeftijd 31,5 ± 9,0 jaar) die in staat en bereid waren tot 2 maximale inspanning testen binnen 24 uur. Maar er wordt geschat dat ongeveer een derde van de M.E./CVS-patiënten mannen zijn en de ziekte is het meest courant tussen de leeftijd van 40 en 60. Bovendien is een significant deel van de patiënten niet in staat om zelfs maar één enkele maximale inspanning test te verdragen en er werd gerapporteerd dat zelfs relatief milde aktiviteit (zoals aankleden of autorijden) PEM veroorzaakt bij patiënten. Zou een meer representatieve groep patiënten die minder belastende taken uitvoeren, worstelen met een gelijkaardig symptomen-patroon? Ten slotte: hoewel een lijst met open vragen onontbeerlijk is als men een start wil maken met het documenteren van een fenomeen, kan een dergelijk format meer tijd en inspanning vereisen van patiënten, en klinici en researchers, bij gebruik in grotere studies of in een drukke kliniek. Antwoorden op open vragen kunnen op een variabele manier geïnterpreteerd worden. We vroegen ons af of een vragenlijst met gesloten vragen met de mogelijkheid om verhalende antwoorden te geven, vergelijkbare responsen zou opleveren.

Bijgevolg is de voornaamste doelstelling van onze studie: het op een systematische manier beschrijven van de symptomen en het tijdsverloop van PEM door het bekijken van een groot aantal individuen met M.E./CVS m.b.v. gesloten en open vragen. We hypothiseerden dat onze resultaten eerdere beschrijvingen van PM en de bevindingen van de ‘Workwell Foundation’ zouden ondersteunen maar bijkomende details betreffende specifieke symptomen en timing zou geven. We vroegen de individuen ook naar hun reakties op lichamelijke en cognitieve inspanning versus emotionele belasting om te bepalen of er verschillen zijn qua presentatie van PEM wanneer verschillende stressoren worden toegepast. We waren in staat deze doelstellingen te verwezenlijken.

Methodes

Recrutering van individuen

[…] Individuen werden opgenomen als ze voldeden aan de ‘Fukuda 1994 CFS criteria’ […] en uitgesloten als ze een andere medische of psychiatrische aandoening hadden die hun M.E./CVS-symptomen kon verklaren, leden aan bepaalde immunologische aandoeningen, te kampen hadden met drug-misbruik […], een influenza-vaccinatie hadden gekregen de voorbije 4 weken […]. […]

Bevraging

[…] online enquête […]

Om PEM te onderzoeken, stelden we 4 vragen: 1) Welke symptomen worden getriggerd of verslechteren door fysieke of mentale aktiviteit?; 2) Welke symptomen worden getriggerd of verslechteren door emotioneel lijden?; 3) Hoe snel na het starten van een mentale of lichamelijke inspanning begint je ziekte gewoonlijk te verergeren?; en 4) Als je je slechter voelt na aktiviteit, hoe lang houdt dit dan aan? We onthielden ons doelbewust van het gebruik van het de term ‘post-exertionele malaise’ om de kans te verkleinen dat individuen die al de diagnose M.E./CVS hadden gekregen, automatisch de vraag zouden beantwoorden op basis van hun kennis of vooraf gevormde noties omtrent PEM. We wilden ook de term ‘malaise’ vermijden en focussen op symptomen die zich voordoen of verslechteren na specifieke stressor, niet op baseline symptomen. […]

Statistische analyse

[…]

[…] We maakten 2 groepen symptomen […]. Voor de eerste – ‘immuun-/ inflammatie-gerelateerd’ – diende een individu griep-achtige sensaties, een pijnlijke keel en gevoelige lymfeknopen te hebben. Voor de tweede groep – ‘4-symptomen PEM’ – gebaseerd op de bevindingen van de ‘Workwell Foundation’, diende een individu vermoeidheid, minstens één ‘immuun-gerelateerd’ symptoom, minstens één pijn-gerelateerd symptoom en verstoorde slaap te hebben. […]

[…]

Resultaten

150 individuen (75% van de 200 gecontacteerden) reageerde op de enquête. […] Er waren geen significante verschillen qua percentage vrouwen, gemiddelde leeftijd, ziekteduur, prevalentie van zelf-geïdentificeerde virale aanvang, vermoeidheid-scores (op basis van de ‘Fatigue Severity Scale’ en de ‘Multidimensional Fatigue Inventory-20’), zelf-beoordeeld cognitief/ lichamelijk funktioneren en prevalentie van andere Fukuda-criteria symptomen tussen respondenten en niet-respondenten.

[…] Het aantal mannen bedroeg 20% en de gemiddelde leeftijd was 51,6 ± 12,5 jaar.

[…] De meeste individuen (n = 129, 90%) ervaarden PEM bij zowel fysieke/ cognitieve inspanning en emotioneel lijden. Bijna allen (n = 143, 99%) leden onder de eerste trigger maar 14 (10%) rapporteerden geen effekt te ondervinden van de tweede trigger. Inspanning veroorzaakte significant meer symptomen dan emotionele nood (7 ± 2,8 vs. 5 ± 3,3 symptomen (p < 0.001). In beide situaties was vermoeidheid het meest courante verergerde symptoom, gerapporteerd door 94% (n = 135) en 76% (n = 109) van de individuen; maar cognitieve problemen, slaap-stoornissen, hoofdpijn, spierpijn en griep-achtige sensaties werden door meer dan 30% van de individuen genoemd. Een percentage van 60 (n = 87) en 36 (n = 52) van de individuen ervaarde ten minste één inflammatoir/ immuun-gerelateerd symptoom respectievelijk, bij inspanning of emotioneel lijden. Ongeveer een kwart van de individuen (n = 33, 23%) vertelde over verergering van vermoeidheid en alle 3 de inflammatie-/ immuun-gerelateerde symptomen na fysieke of cognitieve inspanning.

Buiten de 11 opgelijste symptomen, noemden enkele individuen ook darm- (bv. misselijkheid, prikkelbare darm; n = 6 en 5), orthostatische (e.g. duizeligheid, pre-syncope; n = 4 en 3), stemming (bv. angst, depressie; n = 4 en 4), zenuwstelsel- (bv. sensorische overprikkeling, tintelende huid; n = 12 en 7), pijn- (bv. sinussen; n = 7, 5), ademhaling- (n = 2, 2) en ‘infektie’-gerelateerde (n = 3, 2) symptomen als componenten van hun PEM. Uitgezonderd voor slaap-stoornis en ‘andere’ symptomen, lokte inspanning significant meer waarschijnlijk dan emotioneel lijden de opgesomde symptomen uit (p < 0.003). De grootste verschillen qua uitgelokte symptomen waren gerelateerd met musculoskeletale pijn (41% verschil voor spierpijn en 32% verschil voor gewrichtpijn) en immuun-/ inflammatie-gerelateerde symptomen (23% tot 28% verschil). Wanneer we het ‘4-symptom PEM’ schema van de ‘Workwell Foundation’ toepasten, bleek een significant hoger percentage individuen deze set symptomen te ervaren bij inspanning t.o.v. slechts 21% bij emotionele stress (42% vs 21%, p < 0.001).

Betreffende de aanvang en de duur van de PEM na lichamelijke of cognitieve inspanning: het meest courante antwoord, gegeven door ca. 42% (n = 61) & 45% (n = 65) van de individuen was respectievelijk, dat initiatie en duur van PEM varieerden. Voor deze groepen was de meest courante vroegste aanvang onmiddellijk (61%) en de meest courante laatste aanvang 24 uur later (38%); de meest courante kortste PEM-duur was enkele uren (35%) en de meest courante langste PEM-duur 3 tot 7 dagen (38%). Een substantieel aantal individuen deelde mee dat hun PEM weken (25%) of zelfs maanden (14%) kon aanhouden. Enkelen gaven als commentaar dat tijdsverloop zo fel varieerde dat het moeilijk was om een het aan te geven; de variaties hingen frequent af van het type en de intensiteit van de activiteit.

Van de individuen die de andere tijd-categorieën kozen, rapporteerden er 40% dat PEM consistent begon binnen de 24 uur na de inspanning maar 11% rapporteerde een consistente ‘post-trigger’ vertraging van minstens 24 uur. De PEM nam af binnen de 24 uur voor slechts 9%. 20% van de individuen verduurde PEM gedurende 1 tot 2 dagen maar een kwart merkte op dat PEM aanhield voor langer dan 3 dagen. Een klein percentage, 2% & 3% respectievelijk, selekteerden de keuze “niet toepasselijk” wanneer werd gevraagd naar de aanvang en tijdsduur; dit is verrassend aangezien alle individuen uitgenomen één […] het triggeren of verergeren van symptomen na inspanning hadden bevestigd. […]

Bespreking

Dit is de eerste studie die op een directe en systematische manier een grote groep M.E./CVS-patiënten bevraagt aangaande hun ervaring van PEM in hun leven. We vonden dat een representatiever staal deelnemers aan de studie, inclusief mannen en oudere mensen, een gelijkaardige cluster en tijdsverloop van PEM-symptomen vertoonden onder de gewone levensomstandigheden als jongere vrouwen die experimenteel werden onderworpen aan 2 maximale inspanningen [‘Workwell Foundation’]. Aangezien de meeste dagdagelijkse aktiviteiten geen maximale inspanning inhouden, bieden onze resultaten formeel bewijsmateriaal dat de verhalen van patiënten, ervaringen van klinici en de huidige definities ondersteunt; wat verklaart dat zelfs taken zoals wandelen, koken of lezen PEM kan uitlokken. Ten tweede: we documenteerden voor de eerste keer dat emotionele stress een waaier aan symptomen kan uitlokken en dat de prevalentie van de symptomen kan verschillen afhankelijk van de trigger. Ten derde: we bekrachtigden dat de timing van PEM kan variëren tussen individuen en bij hetzelfde individu en we gaven specifieke tijdsverlopen mee. Ten slotte toonden we aan dat een eenvoudige lijst met gesloten vragen bruibaar kan zijn om de voornaamste kenmerken van PEM te vatten.

De overweldigende meerderheid (90%) van de individuen ervaarden PEM bij fysieke/ cognitieve inspanning en emotionele ontwrichting. Verergering van meerdere symptomen, een mediaan van 7 & 5 respectievelijk, was de regel eerder dan de uitzondering. Minstens een derde van de individuen kwam 8 van de 11 symptomen tegen bij eender welke situatie. Sommige symptomen worden courant gezien bij lichamelijke inspanning (zelfs bij gezonde mensen; bv. spierpijn), terwijl andere atypisch zijn (bv. griep-achtige sensaties, darm-symptomen, sensorische ‘overload’) en niet worden gerapporteerd door gezonde mensen of personen met andere medische aandoeningen. Omdat onze vragenlijst specifieke symptomen eerder dan combinaties (bv. ‘pijnlijke keel/ gevoelige lymfe-knopen’) of symptoom-categorieën (bv. ‘autonome’) oplijstte, is een directe vergelijking met de ‘Workwell’ bevindingen niet mogelijk. Niettemin weerspiegelt de veelheid aan symptomen aangegeven door onze individuen deze van de ‘Workwell’-individuen. Bijvoorbeeld: vermoeidheid-, pijn- en slaap-gerelateerde symptomen zaten bij de top 3 categorieën de ‘Workwell Foundation’, analoog met het eerste, vierde en vijfde meest courante symptoom dat door ons werd opgemerkt na inspanning. Andere symptoom-combinaties die ze gebruikten (zoals ‘lichthoofdigheid/ vertigo’ maakten geen deel uit van de 11 symptomen van onze lijst maar dook op in het deel van onze vragenlijst met open vragen.

In tegenstelling met sommige bronnen die te kennen hebben gegeven dat patiënten met M.E./CVS met tegenzin een rol voor psychologische of emotionele factoren bij hun ziekte toegeven en zich “op een onredelijke manier vastklampen” aan een biologische oorzaak, is het onze klinische ervaring, ondersteund door de resultaten van deze studie, dat patiënten makkelijk dergelijke factoren bespreken wanneer hun ziekte-ervaringen worden bekrachtigd. De individuen ervaarden dezelfde waaier aan diverse symptomen maar met emotionele stress na inspanning, zij het in minder mate. Ze ondervonden ook symptomen zoals musculoskeletale pijn en een pijnlijke keel, die gewoonlijk niet gelinkt zijn met emotioneel lijden bij gezonde personen of veel mensen met andere aandoeningen.

PEM-aanvang en -duur varieerde zowel tussen individuen of bij hetzelfde individu. We toonden een redelijk gelijkmatige verdeling qua antwoorden; uitgezonderd voor het meest overheersende antwoord “het kan variëren” (geselekteerd door iets meer dan 40% van de deelnemers). Hoewel kan lijken dat slechts een minderheid een PEM-aanvang na 24 uur rapporteerde, ligt het aantal individuen met vertraagde PEM-aanvang hoger. Sommige van deze individuen onderschreven in plaats daarvan de categorie “het kan variëren” als niet elke episode van hun PEM met 24 uur vertraging optrad. De combinatie van de individuen die consistent PEM na 24 uur rapporteerden (n = 16) met deze die rapporteerden dat hun PEM met 24 uur of langer vertraagd kon zijn (n = 38), betekent dat potentieel bij tot 37% van de individuen de PEM slechts aanvangt een dag of langer na de inspanning-trigger. Dit komt overéén met het artikel door Van Ness et al. [zie hierboven] Hoewel dit artikel niet in detail over vertraagde aanvang ging, toonden ze dat bij sommige individuen enkele symptomen niet begonnen tot de dag na de inspanning-test. Uit de beperkte details in hun tekst konden we berekenen dat spierpijn bij 28% van hun individuen niet aanving vooraleer 24 uur waren verstreken.

Evenzo: het meest courante antwoord dat door respondenten werd gekozen (wanneer ze werden bevraagd over de duur) was “het kan variëren”. Minstens 43% van de individuen merkte op dat hun PEM regelmatig meer dan 24 uur duurde maar, zoals voor PEM-initiatie, zou dit percentage hoger kunnen zijn gezien het feit dat sommigen “het kan variëren” selekteerden wanneer sommige PEM-aanvallen korter waren. Wanneer degenen die consistent een PEM-duur van gelijk aan of meer 24 uur rapporteerden (n = 63) gecombineerd werden met degene wiens PEM af en toe 24 uur of meer duurt (n = 60), komen we op 123 individuen, 84%, die PEM gedurende een dag of meer ondervinden. Slechts 9% rapporteerde PEM die binnen 24 uur oplost. PEM kan gedurende vrij uitgebreide periodes aanhouden. Weerom: bij navraag naar de langste PEM-episodes, bleek dat na de combinatie van consistente met occasionele meldingen, bij 24% (n = 35) deze meer dan een week tot meerdere maanden kon aanhouden.

Het is niet verrassend dat het tijdsverloop van PEM fluctueert. De post-Fukuda definities alsook verslagen van patiënten laten optekenen dat er variaties zijn, niet alleen tussen individuen maar ook per individu. De drempel die nodig is het voor het triggeren, het moment van initiatie, de ernst en de tijdspanne van de PEM hangt af van zowel de basale toestand van de individuen (bv. Sliepen ze goed de nacht ervoor? Hebben ze momenteel een verkoudheid? Hoeveel totale aktiviteit ondernamen ze reeds die week?), en het type, intensiteit, duur en frequentie van de trigger. Zoals een patient (die ook arts is) het beschreef: de “veiligheid-zone” om PEM te vermijden “is beweeglijk” en dit draagt op een onvoorspelbare manier bij tot de problemen van patiënten omtrent het programmeren van en deelnemen aan aktiviteiten (beroep, onderwijs, recreatie, sociaal en persoonlijke verzorging).

Globaal gezien deed onze vragenlijst het redelijk goed. Het aantal ontbrekende antwoorden was laag en we kregen weinig vragen van de studie-deelnemers over de items. Onze symptoom-lijst lijkt de meest courante PEM-symptomen te hebben beslaan aangezien er geen spontaan meegedeeld symptoom bleek meer dan 8% van onze individuen te treffen.

Klinische implicaties

Op basis van onze gegevens, suggereren we dat opleidingsmateriaal gericht op klinici kenmerken benadrukken die PEM onderscheiden van de post-exertionele of emotioneel kwellende ervaringen van gezonde personen en mensen met andere ziekten. Ten eerste: de meesten geven één of andere factor op die hun symptomen verslechtert maar het is onwaarschijnlijk dat iemand zonder M.E./CVS lichamelijke inspanning, cognitieve belasting en psychologische stress zal opgeven als oorzaak voor dezelfde of een gelijkaardige constellatie van symptomen. De meeste patiënten zullen een symptoom-complex opwerpen dat verdacht is voor PEM gelinkt met fysieke inspanning. Klinici zouden moeten vragen of er andere triggers zijn en als er geen opkomen, de patiënten in het bijzonder de vraag stellen aangaande effekten van cognitieve belasting en emotionele situaties.

Ten tweede: het samen voorkomen en type van verergerde symptomen zijn een sterke aanwijzing voor PEM. Post-exertionele vermoeidhied, spierpijn en pijnlijke gewrichten zijn zeer courant na zelfs een lichte aktiviteit bij veel mensen dus volstaat louter de aanwezigheid van deze 3 symptomen niet om klinici te helpen PEM te herkennen. Andere symptomen geassocieerd met PEM zijn echter ofwel gewoonlijk niet gelinkt met inspanning/ emotionele stress of verbeteren zelfs paradoxaal door lichamelijke inspanning bij personen die geen M.E./CVS hebben. Bijvoorbeeld: er bestaat geen medische aandoening waar de auteurs vertrouwd mee zijn waarbij inspanning of emotionele stress immuun-/ inflammatie-gerelateerde symptomen veroorzaakt, maar toch rapporteerden respectievelijk 60% en 36% van onze individuen deze symptomen met beide stimuli, en ongeveer een kwart ervaarde alle 3 (pijnlijke keel, gevoelige lymfe-klieren of griep-achtige sensaties) na inspanning. Omgekeerd: symptomen die typische gepaard gaan met lichamelijke inspanning bij andere aandoeningen, zoals kortademigheid of pijn op de borst bij chronische long- of hart-ziekte, worden zelden gemeld bij M.E./CVS. Bovendien is het goed bekend dat fysieke aktiviteit de stemming, slaap en pijn bij zowel gezonde mensen als personen met chronische ziekten (zoals depressie of angststoornis) verbetert; maar toch rapporteerden onze individuen verslechterde slaap, stemming en pijn na fysieke aktiviteit. Dit paradoxaal effekt wordt ook aangetoond in studies die focussen op de fysiologische aspecten van M.E./CVS [Arroll MA et al. The delayed fatigue effect in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior. (2014) 2: 57-63 /// Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L et al. Pain inhibition and postexertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J Int Med. (2010) 268: 265-278].

Ten derde: PEM heeft een ongewoon tijdsverloop. Bij veel medische aandoeningen beginnen de door inspanning verslechterde symptomen gewoonlijk tijdens of onmiddellijk erna, en verdwijnen gewoonlijk onmiddellijk of kort nadat de inspanning wordt stopgezet. In tegenstelling daarmee begint PEM pas na uren of dagen na de trigger, de piek treedt op na de eerste dag en stopt pas uren tot maanden later. Dit kenmerk van PEM doet patiënten en klinici geloven dat symptoom-verergeringen willekeurig optreden i.p.v. dat ze geassocieerd zijn met een trigger; de meeste mensen zullen niet aanvoelen dat de symptomen veroorzaakt worden door een trigger die optrad uren tot dagen ervoor tenzij door de klinici specifiek wordt gevraagd er op te letten.

Het ‘Institute of Medicine’ rapport onderstreepte specifiek de urgentie om een eenvoudige, praktische medische voorgeschiedenis, vragenlijst of lichamelijk onderzoek items te ontwikkelen die aan bed kunnen worden gebruikt om snel en accuraat de diagnose M.E./CVS te stellen. Deze triade karakteristieken – oorzakelijke factoren, aantal/type symptomen en tijdsverloop – kan nu worden toegepast om klinici te helpen bij de identificatie van PEM en, zodoende, te assisteren bij de diagnose van M.E./CVS. Voor situaties waar klinici niet in staat zijn een duidelijke voorgeschiedenis van een patient op te tekenen, kunnen ze de patient vragen om een dagboek van triggers en symptoom-patronen bij de houden om te helpen de zaken op te helderen. Tegelijkertijd kunnen onze resultaten worden gecombineerd met deze van andere researchers om formele instrumenten te produceren om de aanwezigheid van PEM met zekerheid te stellen. Na toepassing van de bevindingen van de ‘Workwell Foundation’, kwalificeerden slechts 42% van onze individuen voor hun ‘4-symptom PEM’ schema. Een andere set symptomen, misschien vergezeld van ernst-graden, zou nodig kunnen blijken om PEM bij meer patiënten te detekteren. In tegenstelling daarmee: overéénkomstig met hun cijfers van 100% en 81% hadden bijna al onze individuen (84%) problemen om binnen de 24 uur te herstellen. Om de validiteit en betrouwbaarheid te bepalen, zouden gegenereerde instrumenten getest kunnen worden t.o.v. objectieve metingen van PEM (zoals de 2-dagen herhaalde cardiopulmonaire inspanning test [Snell CR, Stevens SR, Davenport TE, Van Ness JM. Discriminative validity of metabolic and workload measurements for identifying people with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther. (2013) 93: 1484-92 /// Vermeulen RC, Kurk RM, Visser FC, Sluiter W, Scholte HR. Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med. (2010) 8: 93 /// Keller BA, Pryor JL, Giloteaux L. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2 peak indicates functional impairment. J Transl Med. (2014) 12: 104]) of t.o.v. individuen die geverifieerd werden als M.E./CVS door meerdere ervaren klinici.

Research-implicaties

Deze studie heeft ook implicaties voor het ontwerpen, de analyse en interpretatie van toekomstige studies. De meeste studies omtrent PEM hebben vertrouwd op een fysieke inspanning als stimulus maar onze resultaten ondersteunen meldingen van patiënten en klinici dat ander oorzaken kunnen leiden tot PEM. Slechts enkele studies hebben cognitieve, orthostatische of psychologische triggers gebruikt [Ocon AJ et al. Increasing orthostatic stress impairs neurocognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome with postural tachycardia syndrome. Clin Sci (2012) 122: 227-38 /// Gaab J et al. Enhanced glucocorticoid sensitivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Acta Neuropsychiatr. (2003) 15: 184-91]. Toekomstige studies zouden de effekten moeten blijven verkennen van andere oorzakelijke factoren. Researchers moeten uitkomst-metingen uitbreiden tot verder dan enkel pijn en vermoeidheid, en bij het screenen van individuen op PEM niet enkel vragen of ze ‘PEM’ hebben maar meer in detail informeren naar post-exertionele symptomen. Wanneer onderzoekers op slechts 1 of 2 symptomen focussen, i.p.v. op meerdere symptomen, en zich concentreren op zeer courante symptomen die zelfs bij niet-M.E./CVS worden gezien, is er geen duidelijke zekerheid dat ze het fenomeen PEM bestuderen zoals gerapporteerd door klinici, patiënten en de ‘Workwell Foundation’, of onze studie.

De meeste onderzoekers hebben er logischerwijs voor gekozen symptomen te evalueren waarvan ze verwachten dat ze uitgelokt worden door de geselekteerde oorzaak, bv. via het bestuderen van lichamelijke vermoeidheid na een inspanning of problemen na een mentaal-vermoeiende neuropsychologische batterij. Onze resultaten geven aan dat het nuttig kan zijn om symptomen buiten de geanticipeerde te beschouwen. Bijvoorbeeld: wetenschappers kunnen informeren naar immune/ inflammatoire symptomen en/of bloed-merkers voor inflammatie meten na studie-deelnemers te hebben onderworpen aan een cognitief-uitdagende taak zoals autorijden [Keech A, Sandler CX, Vollmer-Conna U, Cvegic E, Lloyd AR, Barry BK. Capturing the post-exertional exacerbation of fatigue following physical and cognitive challenge in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Psychosom Res. (2015) 79: 537-49]. Daarenboven zouden researchers de te weinig bestudeerde symptomen van PEM zoals stemming-, darm-, immuun-/ inflammatie-gerelateerde, of andere neurologisch gerelateerde symptomen zoals sensorische ‘overload’ moeten onderzoeken. Deze symptomen worden erkend in de post-Fukuda definities maar er werd weinig research naar uitgevoerd. De pathofysiologie van PEM zou veel vooruitgang boeken door het onderzoeken welke onderliggende fysiologische factoren zouden kunnen leiden tot een dergelijke constellatie van heterogene symptomen.

Ten slotte moeten onderzoekers behoedzaam zijn omtrent het ongewone tijdsverloop van PEM en de variabiliteit bij patiënten. Onze studie-deelnemers verklaarden dat type, intensiteit, frequentie en duur van PEM-inducerende stimuli op een onvoorspelbare manier de expressie en verloop van PEM beïnvloeden. Onder bepaalde omstandigheden kan PEM zelfs weken of maanden aanhouden. Daarom dienen studies te worden uitgebreid tot meer dan enkele dagen en, idealiter, zou de timing van uitkomst-metingen (of het nu subjectieve vragenlijsten of objectieve testen betreft) aangepast moet worden om te passen bij de PEM-chronologie van de individuen. Anderzijds kunnen researchers cruciale momenten (zoals het begin, de piek of het einde van PEM) missen, waarbij verschillen tussen individuen en controles ontmaskerd en/of in de kijker kunnen worden gezet. Vertraagde initiatie van PEM in relatie tot een oorzakelijke factor is bijzonder ongewoon en nauwer toezien op dit kenmerk zou vitale aanwijzingen voor de mechanismen achter PEM kunnen opleveren. Als wetenschappers uitkomsten moeten meten op vaste momenten, kunnen ze de individuen ten minste vragen hen te vertellen waar die tijdstippen vallen binnen het traject van hun PEM.

Beperkingen

Zwaktes van deze studie omvatten: mogelijke respondent-bias, een minder gedetailleerde PEM-vragenlijst dan ideaal zou zijn en beperkte veralgemeenbaarheid. Tijdens de recrutering screenden we individuen d.m.v. de Fukuda-criteria. Hoewel individuen geen PEM moesten hebben voor kwalificatie voor de studie, antwoorde 99% bevestigend wanneer werd gevraagd of ze PEM hadden. Ondanks onze inspanningen om een onbevooroordeeld beeld van PEM te verkrijgen zonder bestaande definities of beschrijvingen van PEM op te roepen, zouden meldingen van sommige individuen over PEM dus meer beïnvloed geweest kunnen zijn door wat ze hadden gelezen of gehoord. In de toekomst kan dit worden verholpen door prospectief patiënten met een risico op M.E./CVS te interviewen, bv. direct na een episode met Epstein-Barr infektueuze mononucleose, vóór ze hebben gehoord over of bekend raakten met de term PEM, i.p.v. retrospectief.

Ten tweede: aangezien dit overzicht een deel van een veel langer patiënten-enquête was, beperkten we het aantal en de complexiteit van de items. We scheidden bv. lichamelijke inspanning niet van cognitieve inspanning, rekenden geen andere types stressoren (bv. orthostatische) mee, informeerden niet naar de intensiteit van de stressoren en vroegen niet specifiek wanneer PEM begon en wanneer het stopte bij emotionele stress. De groep van Jason heeft gesuggereerd dat informeren naar de kwaliteit of het type post-exertionele vermoeidheid, en de frequentie en intensiteit van de symptomen kan helpen bij het onderscheiden van M.E./CVS. Wat betreft de keuzes: “het kan variëren” hadden we verder kunnen standaardiseren door de individuen te vragen te kiezen uit een vooraf gedefinieerde reeks tijdstippen i.p.v. hen antwoorden te laten opschrijven om die dan post-hoc te klassificeren in categorieën. De opgegeven tijdscategorieën konden helderder geweest zijn; de individuen konden bv. verward geweest zijn door categorieën zoals ‘1 dag’ versus ‘12-24 uur’ (die overlappen). Ook: het klein aantal individuen dat “niet toepasselijk” antwoordde op onze tijd-items ondanks het onderschrijven van PEM, zou te wijten kunnen zijn aan de opgegeven antwoord-keuzes, bv. Als de PEM van een individu consistent minder dan 1 uur duurde, was er geen specifieke keuze-mogelijkheid corresponderend met de deze situatie. Dit zijn details die we zullen overwegen voor toekomstige studies.

Ten derde: aangezien maximaal slechts 15% van de patiënten een diagnose kreeg van hun behandelend arts, namen we – om zeker te zijn van een voldoende aantal – individuen op die niet enkel van ‘Stanford University’s ME/CFS specialty clinic’ kwamen maar ook van de wachtlijst van de kliniek, plaatselijke steungroepen en aankondigingen. Ondanks deze pogingen, werd ons staal gedomineerd door Kaukasische (95%) vrouwen van middelbare leeftijd. Dit is ook waar voor de meeste M.E./CVS-studies en zou niet enkel de biologie van M.E./CVS kunnen weerspiegelen (studies tonen consistent dat 2-3 keer meer vrouwen dan mannen zijn aangetast) maar ook bredere socio-economische, gender-gerelateerde, en zelfs trends bij klinici geassocieerd met toegang tot de gezondheidzorg en diagnostische vooroordelen. Bijgevolg zou het kunnen dat onze bevindingen niet zo generaliseerbaar zijn tot groepen zoals kinderen, mannen, etnische minderheden of armen die ook M.E./CVS hebben.

Besluit

De belangrijkste sterke punten van deze studie liggen in de methodische exploratie van PEM waar de patient centraal staat, in een grote groep met M.E./CVS. Er werden definities van PEM samengesteld overwegend uit anecdotische meldingen door klinici en patiënten, aangevuld met waardevolle maar onvolledige, onbedoeld bevooroordeelde en/of beperkte studies. Onze studie biedt exacte symptoom- en tijd-patronen voor PEM. We leveren formeel bewijs dat PEM gelinkt met geschikte submaximale lichamelijke/cognitieve aktiviteit gelijkaardige symptomen en tijdspatronen vertoont als deze voorafgegaan door experimenteel-toegediende maximale fysieke aktiviteit. Deze ontdekking is belangrijk aangezien het de dagelijkse strijd die patiënten met M.E./CVS moeten leveren, ondersteunt. Onze bevindingen kunnen door klinici worden gebruikt om de diagnose van M.E./CVS te stellen, en door researchers om meer uitgebreide studies omtrent PEM te ontwerpen. Een vroege, accurate diagnose van M.E./CVS en een grondige kennis van PEM zal hopelijk de vooruitgang naar ziekte-modificerende behandelingen voor M.E./CVS (die er op dit moment nog niet zijn) versnellen.

Advertenties

april 21, 2018

NIR-spectroscopie screening ter detektie van pathogene mitochondriale DNA-varianten bij ‘onverklaarde vermoeidheid’

Filed under: Celbiologie,Diagnostiek — mewetenschap @ 7:31 am
Tags: , , , , , ,

Op onze pagina’s hadden we het al over M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte. We gaven er daaromtrent de mening van M.E.(cvs)-specialisten weer. Een Italiaans onderzoeksteam schreef dienaangaande ook: “Een myopathie van waarschijnlijk mitochondriale oorsprong zou de daling in funktionele mogelijkheden van de spier kunnen verklaren, zowel als een vermindering in kracht maar, vooral, een vermindering in weerstand.” (‘Afwijkende Pijndrempels en Morfologie in de Spieren bij CVS’). Oproepen tot verder onderzoek bleven niet uit; zie ‘Rol van mitochondriale dysfunkties bij pijn (CVS & FM)’ & ‘Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?’. Er werd ook gewag gemaakt van “extreem zware of uitputtende inspanning die mitochondriale stoornissen bevordert, die de werking ervan permanent kunnen beschadigen” (zie ‘Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie’)…

Onderstaande publicatie over onderzoek uitgevoerd door researchers en artsen verbonden aan de Universiteit Gent zou een respons op de vraag naar meer onderzoek kunnen vertegenwoordigen maar jammer genoeg toont het de ongemakkelijke spreidstand aan tussen verschillende ‘stromingen’ betreffende onverklaarde vermoeidheid. Sommigen (bv. Prof. Van Coster) gaan hier voor de hypothese dat M.E.(cvs) elementen van een mitochondriale myopathie heeft, terwijl de adepten van de biopsychosociale school (bv. psychiater dr Mariman) alle langdurige vermoeiden op één hoop gooit, brede definities hanteren en een mengelmoes van patiënten (waarvan misschien slechts enkelen die M.E.(cvs) hebben) in één studie opnemen. Dat deze zoektocht slechts bij 1/3 aanwijzingen voor een eventuele mitochondriale myopathie oplevert, lijkt ons dan ook maar evident. Men zal argumenteren dat dit een piloot-studie betreft met maar een klein aantal patiënten maar ons lijkt dit een quasi amateuristische aanpak die van bij aanvang gedoemd is te mislukken en/of dergelijke halfslachtige resultaten op te leveren. Verder blijft de noodzakelijkheid van (invasieve) biopten een bijkomend obstakel. Ook hierbij is het amateurisme niet ver weg, te meer daar we vernemen dat spierbiopt-materiaal van sommige deelnemers gewoon is ‘verdwenen’…

De waarde van de nieuwe methodiek kan o.i. enkel worden nagegaan bij patiënten die beoordelen aan de geschikte criteria voor M.E.(cvs).

————————-

Appl Spectrosc. (2018) [pre-print]

Near-Infrared Spectroscopy Screening to Allow Detection of Pathogenic Mitochondrial DNA Variants in Individuals with Unexplained Abnormal Fatigue: A Preliminary Study

Celie BM1, Mariman A2,3, Boone J1,4, Delesie L2, Tobback E2,3, Seneca S5, De Paepe B6, Vogelaers D2,3, Van Coster RN6, Bourgois JG1,4

1 Department of Movement and Sports Sciences, Ghent University, Ghent, Belgium

2 Department of General Internal Medicine, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium

3 Centre for Neurophysiologic Monitoring, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium

4 Centre of Sports Medicine, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium

5 Centre for Medical Genetics, University Hospital Brussels, Neurogenetics Research Group, Reproduction Genetics and Regenerative Medicine Research Group, Vrije Universiteit Brussel (VUB), Brussels, Belgium.

6 Department of Pediatrics, Division of Pediatric Neurology and Metabolism, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium

Samenvatting

Onverklaarde abnormale vermoeidheid wordt gekenmerkt door chronische vermoeidheid die aanhoudt gedurende minstens 6 maand en onvoldoende wordt verklaard door enige erkende medische aandoening. In deze piloot-studie, werden 12 individuen met abnormale vermoeidheid die onverklaard bleef na een grondige screening, onderzocht m.b.v. een ‘near-infrared’ [elektromagnetische straling net buiten het zichtbaar licht; golflengte > 780 nm] (NIR) spectroscopie handgreep-test. Daarvan bleken er 4 een abnormaal zuurstof-extractie patroon te vertonen dat lijkt op dat van individuen met gedocumenteerde mitochondriale myopathie [MM]. Bij 3 van deze 4 individuen werden diverse mitochondriale abnormaliteiten gedocumenteerd via spectrofotometrische, immunocytologische, fluorescente en morfologische analyses uitgevoerd op skeletspier[biopten] en gecultiveerde huid-fibroblasten. Bij 3 van de 4 mensen met verminderde musculaire zuurstof-extractie werd een verschillende homoplasmatische pathogene mitochondriaal-DNA punt-mutatie (m.961T > C, m.1555A > G, m.14484T > C) getoond. [homoplasmie = enkel identieke mtDNA-kopieën aanwezig; alle cellen hetzelfde mitochondriaal genoom] Bij de vierde werd de aanwezigheid van meerdere grote mitochondriaal-DNA deleties [ontbrekende fragmenten] in spierweefsel vermoed. In tegenstelling daarmee hadden geen enkele van de 8 abnormaal vermoeide individuen met normale NIR-spectroscopie resultaten een pathogene mitochondriaal-DNA punt-mutatie of grote deleties (P < 0.001). Deze piloot-studie geeft aan dat NIR-spectroscopie kan dienen als een niet-invasief screening-instrument om een subgroep (patiënten) met mitochondriale dysfunktie af te bakenen bij de grote groep individuen met onverklaarde abnormale vermoeidheid.

Inleiding

Onverklaarde abnormale vermoeidheid die aanhoudt gedurende minstens 6 maand vormt een significant probleem dat leidt tot ernstige dalingen qua beroeps- en sociale aktiviteiten. De diagnostische benadering van onverklaarde abnormale vermoeidheid vereist een zorgvuldige uitsluiting van andere verklarende aandoeningen, zoals psychiatrische, farmacologische, endocriene, neoplastische, hematologische, infektueuze, metabole (inclusief mitochondriale), cardiopulmonaire, bindweefsel ziekten en slaap-stoornissen. Meerdere van deze aandoeningen kunnen makkelijk worden uitgesloten door gebruik te maken van de gepaste klinische onderzoeken. Sommige vormen onverklaarde abnormale vermoeidheid worden als idiopathisch [zonder bekende oorzaak] beschouwd, t.t.z. Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en fibromyalgie, en de diagnose hangt af van de exclusie van andere ziekten en het voldoen aan diagnostische criteria (bv. de Fukuda criteria).

De uitsluiting van een mitochondriaal defekt als de onderliggende oorzaak voor vermoeidheid ligt niet altijd voor de hand. Bij jongere individuen zijn de klinische en biochemische abnormaliteiten overduidelijk. Uiteindelijk wordt de diagnose weerhouden na de geschikte biochemische, radiologische en genetische testen. In sommige gevallen, bijzonderlijk bij volwassenen, kunnen de klinische symptomen van mitochondriale defekten subtieler zijn. Sommige individuen met mitochondriale defekten vertonen zelfs geen tekenen van een myopathie of andere orgaan-betrokkenheid vooraleer ze ouder zijn geworden of symptomatisch worden na het innemen van medicatie die toxisch is voor de mitochondriale werking (natrium-valproaat [anti-epilepticum], aminoglycosiden [antibiotica], linezolid [antibioticum]). Hoewel inspanning-intolerantie, spierpijn en spierzwakte sleutel-symptomen zijn voor de erkende entiteit mitochondriale myopathie, kan onverklaarde abnormale vermoeidheid het enige of overwegende symptoom zijn bij een persoon met een mitochondriaal defekt. Bovendien kan het klinisch beeld CVS nabootsen. In een studie […] rapporteerden 62% van patiënten met gedocumenteerde mitochondriale ziekte overmatige symptomatische vermoeidheid (‘Fatigue Impact Scale’ ≥ 40), terwijl 32% ernstige, funktioneel beperkende vermoeidheid-symptomen meldden (‘Fatigue Impact Scale’ ≥ 80), vergelijkbaar met de vermoeidheid die wordt ervaren door patiënten met Myalgische Encefalopathie/CVS. Volgens de auteurs is subjectieve vermoeidheid een prominent symptoom bij individuen met mitochondriale ziekte maar de prevalentie, impact en etiologie ervan wordt nog niet goed begrepen.

In een eerdere studie toonden we dat ondubbelzinnig onderscheid gemaakt kan worden tussen gezonde controles en individuen met gedocumenteerde mitochondriale myopathie [Celie B, Boone J, Smet J et al. Forearm Deoxyhemoglobin and Deoxymyoglobin (Deoxy[Hb+Mb]) Measured by Near Infrared Spectroscopy (NIRS) Using a Handgrip Test in Mitochondrial Myopathy. Appl. Spectrosc. (2015) 69: 342-347] d.m.v. NIR-spectroscopie in voorarm-spieren tijdens een ‘incremental cyclic contractions protocol’ [cyclus van spier-samentrekkingen met oplopende intensiteit] (ICCP) [Celie B, Boone J, Van Coster R, Bourgois J. Reliability of Near Infrared Spectroscopy (NIRS) for Measuring Forearm Oxygenation During Incremental Handgrip Exercise’’. Eur. J. Appl. Physiol. (2012) 112: 2369-2374]. Het doel van de huidige studie was om NIR-spectroscopie te gebruiken als een niet-invasief screening-instrument voor mitochondriale dysfunktie bij individuen met onverklaarde abnormale vermoeidheid zonder co-morbiditeit en geselekteerd na multidisciplinaire beoordeling [Vraag is: hoe onbevooroordeeld dit gebeurde wetende dat de artsen van het Gentse ‘CVS referentiecentrum’ de biopsychosociale school’ aanhangen…]. De deelnemers waarbij abnormale NIR-spectroscopie resultaten werden gevonden werden verder onderzocht d.m.v. spier- en huid-biopten [niet allemaal, zie ook onze inleiding] alsook bloed-onderzoeken om morfologische, biochemische of genetische abnormaliteiten in hun mitochondrieën en mitochondriaal DNA (mtDNA) te documenteren. Er werd ook bloed afgenomen van individuen met onverklaarde abnormale vermoeidheid en normale NIR-spectroscopie resultaten.

Methodes

Deelnemers

Er werden 2 groepen individuen vergeleken. Een eerste bestond uit 12 patiënten met de diagnose ‘ondubbelzinnige en onverklaarde abnormale vermoeidheid, zonder co-morbiditeit’ [niet noodzakelijk ME.(cvs)]. De tweede bestond uit 12 voor leeftijd en geslacht gematchte ongetrainde gezonde controles. De patiënten met ‘onverklaarde abnormale vermoeidheid’ werden gerecruteerd via de Afdeling Algemene Interne Geneeskunde van het Universitair Ziekenhuis van Gent, België. […] De leeftijd, lengte en gewicht van de patiënten (11 vrouwen, 1 man) waren 45 ± 8 jaar, 165 ± 6 cm & 71 ± 17 kg (gemiddelde ± standaard-deviatie). De controles (11 vrouwen, 1 man) waren gematcht voor leeftijd en geslacht. Hun leeftijd, lengte en gewicht waren 46 ± 8 jaar, 168 ± 7 cm & 70 ± 15 kg.

Diagnostisch beslissingmaking-proces voor Onverklaarde Abnormale Vermoeidheid

Voor de beoordeling van tot dusver onverklaarde en langdurige abnormale vermoeidheid, volgden we een holistische benadering gebaseerd op het biopsychosociaal model van Wessely et al. [!!!] Het geïntegreerd diagnostisch pad omvatte een internistische beoordeling, psycho-diagnostische screening, revalidatie-beoordeling en polysomnografie gecombineerd met een multipele slaap-latentie-test [EEG-registraties met een tussentijd van ongeveer 2 uur om het slaap-patroon overdag te onderzoeken]. De internistische beoordeling bestond uit een uitgebreide anamnese, met oog voor eerdere medische diagnoses of onderzoeken, en een lichamelijk onderzoek met bijkomende onderzoeken indien daar indicatie voor was. Een revalidatie-arts evalueerde de aanwezigheid van musculoskeletale co-morbiditeit waarvoor fysiotherapie voor bestaat. De psycho-diagnostische werd uitgevoerd door een klinisch psycholoog en omvatte anamnese, gevalideerde vragenlijsten en psychologische testen. Er had een psychiatrisch consult plaats wanneer de voorgeschiedenis suggestief was voor eerdere of huidige psychiatrische problemen, en wanneer er hints voor de aanwezigheid van een psychiatrische aandoening opdoken uit de psycho-diagnostische evaluatie of de multidisciplinaire bespreking. De uitkomst van deze multidisciplinaire bespreking was een diagnostische klassificatie in: (1) ‘ondubbelzinnige onverklaarde abnormale vermoeidheid’, (2) onverklaarde abnormale vermoeidheid met co-morbiditeit of (3) een aandoening die onverklaarde abnormale vermoeidheid uitsluit. Bij ondubbelzinnige en onverklaarde abnormale vermoeidheid waren naast elkaar bestaande slaap- of psychiatrische aandoeningen uitgesloten. Zodoende werd het diagnostisch proces niet beperkt tot enkel tekenen en symptomen. Zonder de discussie te willen aangaan omtrent de controversiële syndroom-definities, hebben we geopteerd voor het gebruik van de benaming ‘onverklaarde abnormale vermoeidheid’ om deze patiënten te beschrijven. [M.a.w. dit artikel handelt niet over M.E.(cvs) per se.]

‘Incremental Cyclic Contraction Protocol’ (ICCP)

Het ICCP bestond uit ritmische handgreep-samentrekkingen met oplopende intensiteit […]. Deze test werd uitgevoerd in ruglig m.b.v. een handgreep-dynamometer. Na bepaling van de maximale vrijwillige contractie kracht (MVC) […] werd de NIR-spectroscopie sonde op de M. flexor carpi ulnaris [spier die het polsgewricht laat buigen] & de M. flexor digitorum superficialis [onderarm-spier die zorgt voor buiging van alle vingers behalve de duim] geplaatst om de microvasculaire zuurstof-extractie te bepalen. Dit protocol startte met het afsluiten van de voorarm-arterie door het opblazen van een manchet tot 260 mmHg (onbepaalde duur, tot een evenwicht-toestand in deoxy[Hb+Mb] [deoxy-haemoglobine/ -myoglobine = haemoglobine/myoglobine dat niet gecombineerd is met zuurstof; het verschil qua weefsel absorptievermogen tussen de 2 geeft de balans tussen de aan- en afvoer van zuurstof in kleine bloedvaten] werd bereikt). De taak bestond uit periodes van 2 min waar oplopende samentrekkingen werden uitgevoerd (1 sec contractie, 1 sec relaxatie), met verschillende intensitieiten van de vrijwillige contractie kracht (% MVC). De samentrekking-periodes werden onderbroken door 60 sec rust. De arbeid-intensiteit begon aan 20% MVC en verhoogde per stap met 10% MVC. Het ICCP werd uitgevoerd tot er uitputting optrad. […] Het onderscheid tussen normale en abnormale NIR-spectroscopie responsen was overwegend gebaseerd op de resultaten van eerdere research; waarbij gezonde controles in staat bleken tot een funktionele toename van hun microvasculaire O2-extractie tot 72,8 % van hun maximale ‘gedwongen’ O2-extractie (tijdens arteriële occlusie [afsluiting]), terwijl MM-patiënten een gemiddelde maximale O2-extraction van 26 % bereikten. MM-patiënten vertoonden een homogene respons op deze handgreep-inspanning met een zeer klein deoxy[Hb+Mb] bereik van 17,2-34,4% van de gedwongen maximale O2-extractie. Eerder hebben we een goede test-hertest betrouwbaarheid van deze NIR-spectroscopische metingen bij gezonde controles getoond […]. Er werd enkel een hertest bij de patiënten uitgevoerd om de resultaten van de eerste test te bevestigen.

Metingen en analyse van de gegevens

NIR-spectroscopie. De skelet-spier weefsel-oxygenatie werd non-invasief gemeten d.m.v. een systeem gebaseerd op absorptie van infrarood (IR) licht, waarbij IR licht van verschillende golflengten wordt uitgezonden. De veranderingen in deoxyhaemoglobine en deoxymyoglobine (deoxy[Hb+Mb]) tijdens het ICCP (t.t.z. het gemiddelde van de hoogste 10 sec) werden uitgedrukt in verhouding met de arteriële occlusie, om mogelijke invloeden van de dikte van het vetweefsel in de voorarm en eventuele deconditionering-effekten te verminderen.

Analyses van skeletspier[biopt]en en huid-fibroblasten

Biopten. 4 individuen met abnormale deoxy[Hb+Mb] waarden (in %) tijdens het ICCP werden uitgenodigd om weefsel-biopten ondergaan om mitochondriale abnormaliteiten te documenteren. 3 daarvan (S1, S2 & S3) gaven toestemming voor skeletspier- (quadriceps) en huid-biopten. […] De spier-biopten werden verwerkt voor licht- en elektronen-microscopie & spectrofotometrische analyse, terwijl de huid-biopten dienden voor primaire fibroblast culturen. […]

Microscopische evaluatie van skeletspier[biopten]

[…]

Funktionele evaluatie van de oxidatieve fosforylatie (OXPHOS)

Er werd een standaard spectrofotometrische analyse gebruikt voor de meting van de aktiviteiten van de oxidatieve fosforylatie (OXPHOS) complexen (I, II, II+III, III & IV) en citraat-synthase in skeletspieren. Dezelfde enzymen werden getest in gecultiveerde huid-fibroblasten (uitgezonderd complex-I). Z-score [gestandaardiseerde waarde] = aktiviteit van het patient-staal min de gemiddelde aktiviteit van de controle-stalen gedeeld door de standaard-deviatie van de controle-stalen. De patient-aktiviteit wordt als deficiënt beschouwd als de Z-score < -3.0 is.

Immuno- en fluorescente kleuring van gecultiveerde huid-fibroblasten

[…]

Sequentie-bepaling van het volledig mitochondriaal genoom

[…]

Statistische Analyse

[…]

Resultaten & bespreking

Er werden significante verschillen gevonden qua deoxy[Hb+Mb] in de groep met onverklaarde abnormale vermoeidheid in vergelijking met een groep gezonde controles (P = 0.019). […] De gemiddelde deoxy[Hb+Mb] waarden tijdens de ICCP waren significant beïnvloed door een subgroep van 4 individuen met onverklaarde abnormale vermoeidheid. Bij deze individuen konden geen significante toenames qua deoxy[Hb+Mb] worden gevonden (test & hertest). Analyse van deze individuele resultaten toonde dat 3 individuen (S1, S2 & S4) een identiek, abnormaal deoxy[Hb+Mb] profiel hadden (test & hertest), wat gelijkaardig was met eerdere observaties bij patiënten met mitochondriale myopathie (MM). Volgens de resultaten van deze laatste studie, konden mitochondriale defekten bij gezonde controles worden uitgesloten, op basis van hun deoxy[Hb+Mb] profiel in de huidige studie. Bij 1 patient (S3) werd dit gewijzigd profiel slechts gevonden bij de hertest (normale deoxy[Hb+Mb] respons tijdens de eerste test), wat aangeeft dat de deoxy[Hb+Mb] respons van dit individu tijdens ICCP niet dezelfde was bij test en hertest.

Voor het testen van het mitochondriaal membraan potentiaal (ΔΨ [ΔΨmt; het spanning-verschil tussen het buitenste en binnenste mitochondriaal membraan]) werden JC-1 [fluorescente kleurstof die aktieve (rood) en inaktieve (groen) mitochondrieën kleurt; mitochondriale depolarisatie wordt aangegeven door een afname van de rood/groene fluorescentie-intensiteit] en MitoTracker [fluorescente kleurstof die afhankelijk van het membraan-potentiaal de mitochondrieën labelt] testen aangewend, welke geen wijzigingen qua ΔΨ opbouw oppikten. Hoewel de JC-1 fluorescente kleuring homogeen was bij controles en in fibroblasten van S2, vertoonden cellen van S1 & S3 een mozaïek-patroon [doordat de aanwezigheid van mtDNA-afwijkingen varieert van cel tot cel] aangezien een subset cellen voornamelijk inaktieve (groene) mitochondrieën bevatte. Dit mozaïek-patroon doet denken aan het patroon dat wordt gezien bij individuen met mtDNA-abnormaliteiten (e.g. punt-mutatie, deletie of depletie van het mtDNA). Immunocytochemische kleuring voor de oxidatieve fosforylatie complex-IV subunit-I toonde verminderde kleuring in gecultiveerde huid-fibroblasten van S2 & S3. In tegenstelling daarmee was de immunokleuring voor het oxidatieve fosforylatie complex-II (een complex dat enkel nucleair gecodeerde strukturele subunits bevat) normaal voor alle cel-lijnen (gegevens niet getoond), wat verder duidt op een onderliggend mtDNA-gerelateerd defekt.

De 4 abnormaal vermoeide individuen waarbij gedaalde zuurstof-extractie werd gedocumenteerd, droegen een pathogene mtDNA-variant. Het eerste individu (S1) bleek homoplasmatisch voor de m.961 T>C variant in gecultiveerde huid-fibroblasten en skeletspier. [homoplasmie voor een mutatie wil zeggen: alleen afwijkend mtDNA] Uit de literatuur is bekend dat de m.961 T>C variant gelinkt is met ‘non-syndromic hearing impairment’ [gedeeltelijk of totaal gehoor-verlies dat niet gepaard gaat met andere tekenen en symptomen]. De patient klaagde daadwerkelijk over gehoor-verlies sinds de vroege kindertijd en haar audiogram toonde significant gehoor-verlies in de hoge frequenties. Zoals verwacht op basis van het maternaal overerving-patroon of mtDNA, was haar moeder ook homoplasmatisch voor deze m.961 T>C variant. Er is weinig geweten over de prevalentie van deze mtDNA-wijziging. Poolse onderzoekers vonden dat slechts 2 op 500 gezonde individuen (0,4%) deze variant droegen in Polen. Onze tweede deelnemer (S2) had de m.1555A>G variant in homoplasmie, zoals haar moeder. Deze m.1555 A>G variant is geassocieerd met aminoglycoside-geïnduceerde doofheid welke maternaal wordt overgedragen […] Naar ons weten zijn er geen meldingen over de incidentie [mate van voorkomen] van de m.1555 A>G variant in de algemene bevolking. Er zijn slechts studies beschikbaar die prevalenties variërend tussen 0-0,70% tonen. De vierde deelnemer (S4) in onze studie bleek homoplasmatisch voor de m.14484 T>C variant in het MT-ND6 gen, wat één van de mtDNA-varianten is die geassocieerd zijn met Leber hereditaire optische neuropathie (LHON [plots verlies van gezichtsvermogen door afsterven van cellen in de oogzenuw]). Zoals verwacht waren alle onderzochte matrilineaire [in vrouwelijke lijn] verwanten (moeder en 6 nakomelingen) homoplasmatisch voor deze LHON-mutatie. LHON wordt veroorzaakt door een mitochondriaal overgeërfde degeneratie van de retinale ganglion cel-laag [type neuronen van het netvlies] en optische zenuw, leidend tot sub-acuut of acuut pijnloos, bilateraal visueel falen bij jong-volwassenen, voornamelijk mannen. De m.14484 T>C die de p.(Met64Val) substitutie [door de mutatie bepaalde omwisseling van het betreffend aminozuur in het proteïne] in de MT-ND6 subunit van complex-I veroorzaakt, is 1 van de 3 belangrijke mtDNA primaire mutaties van LHON. Ca. 50% van de mannen en 10% van de vrouwen met deze mutaties ontwikkelen optische neuropathie. Prevalentie-studies aangaande Leber hereditaire optische neuropathie werden meestal in West-Europa uitgevoerd: de prevalenties lagen tussen 1,36-3,22 per 100.000 voor de 3 meest frequente LHON-mutaties tesamen. Er werd een rigoureuze klinische en genetische studie betreffende LHON uitgevoerd in het noord-oosten van Engeland: in een populatie van 2,2 miljoen werden alle patiënten met onverklaard visueel falen en hun familieleden gescreend. Stamboom-analyse onthulde een minimum prevalentie voor m.14484 T>C van 0,3 per 100.000. Bij deelnemer 3 (S3) werden geen pathogene punt-mutaties gedetekteerd maar er werden meerdere deleties gevonden in het mitochondriaal genoom. De incidentie van multipele mtDNA-deleties in de algemene bevolking is onbekend. Als we voor de m.961 T>C mutatie een incidentie van 4/1.000 aannemen, voor de m.1555 A>G mutatie een incidentie van 7/1.000 en voor de m.14484 T>C mutatie een incidentie van 0,003/1000, is de kans dat een individu één van deze mitochondriale punt-mutaties draagt 0,011 [(4.000+7.000+3)/1.000.000]. In tegenstelling daarmee werd gevonden dat 3 van de 12 (0,25) individuen in onze studie één van deze pathogene punt-mutaties droegen. […] Geen enkele van de 8 patiënten met onverklaarde abnormale vermoeidheid waarbij normale NIR-spectroscopie resultaten werden verkregen, bleken een pathogene variant in hun mtDNA te dragen [sequentie-bepaling].

In de literatuur zijn er geen meldingen van NIR-spectroscopie abnormaliteiten gedetekteerd bij individuen die een uiteindelijke diagnose van CVS kregen. In een studie waarbij 16 patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/CVS werden vergeleken met 16 gezonde controles (handgreep-test/NIR-spectroscopie) [Miller RR, Reid WD, Mattman A, Yamabayashi C et al. Submaximal Exercise Testing with Near-Infrared Spectroscopy in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome Patients Compared to Healthy Controls: A Case-Control Study. J. Transl. Med. (2015) 13: 159], werd geen significant verschil tussen de 2 groepen gevonden. In een andere studie werden bloedstalen van 193 CVS-patiënten (Canadese criteria) genetisch geanalyseerd voor mogelijke mtDNA-variaties d.m.v. sequentie-bepaling van het ganse mitochondriaal genoom. [Billing-Ross P, Hanson MR et al. Mitochondrial DNA Variants Correlate with Symptoms in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’’. J. Transl. Med. (2016) 14: 19] In deze laatste studie werd de sequentie van gans het mtDNA bepaald en geen enkele van de bekende pathogene mitochondriaal DNA mutaties werden gedetekteerd bij de individuen met CVS. Men zou een mogelijke heterogeniteit in verschillende groepen gelabeld als CVS in gedachten moeten houden, gezien de variabiliteit qua gebruikte definities, en verschillen qua diepgang van zowel somatische als psychiatrische diagnostische screening en het verstrekken van gegevens over de familiale geschiedenis.

Aangezien de 4 individuen werden gescreend via een gedaalde zuurstof-extractie tijdens inspanning van de voorarm-spieren, had een in vitro zuurstof-consumptie test moeten worden uitgevoerd in voorarm-skeletspier stalen om de gedaalde zuurstof-consumptie te bevestigen. Omwille van ethische redenen was het echter niet mogelijk om een skeletspier-biopt te nemen in voorarm-spieren gezien de hoge concentratie zenuwen en capillairen. In plaats daarvan werd een batterij diagnostische testen aangewend om aan te tonen dat de mtDNA-abnormaliteiten inderdaad een negatieve funktionele impact op de mitochondrieën hadden. Er werd een afname of complex-I aktiviteit en van complex-II+III aktiviteit in skeletspieren, en een daling van complex-IV aktiviteit in gecultiveerde huid-fibroblasten gedetekteerd in S2 m.b.v. spectrofotometrische analyse. In skeletspieren van S3 werd een vermindering van OXPHOS complex-IV aktiviteit gedetekteerd (uitgedrukt t.o.v. OXPHOS complex-II aktiviteit). De JC-1 groene en rode fluorescente kleuring van […] cellen van S1 & S3 toonde een mozaïek-patroon dat doet denken aan het patroon dat wordt gezien bij individuen met mtDNA-abnormaliteiten (punt-mutatie, deletie, depletie). Immunocytochemische kleuring voor de oxidatieve fosforylatie complex-IV subunit-I toonde verminderde kleuring in gecultiveerde huid-fibroblasten van S2 & S3. […] Bij elk van de 3 patiënten [die toestemmming gaven voor een biopt] werden één of meer mitochondriale abnormaliteiten gedetekteerd. Bij S4 waren bijkomende testen niet mogelijk aangezien de patient een huid/spier-biopt had afgewezen. S4 was echter homozygoot voor de m.14484 T>C mutatie die onbetwijfeld als een pathogene mutatie wordt beschouwd.

Besluit

Via niet-invasieve screening met NIR-spectroscopie en een ICCP, identificeerden we een subgroep [sterk uitgedrukt voor maar 4 op 12 patiënten…] individuen met onverklaarde abnormale vermoeidheid die drager zijn van een pathogene mtDNA variant. NIR-spectroscopie zou een krachtige techniek kunnen zijn om deze individuen te detekteren. Het spreekt vanzelf dat verdere studies met grotere groepen met onverklaarde abnormale vermoeidheid vereist zijn om onze bevindingen te bevestigen en hun klinische significantie te evalueren.

————————-

We herinneren er ook nog eens aan dat het meten van de ‘baseline’ spier-pH (via magnetische resonantie spectroscopie) metabole onevenwichten bij rust kan aantonen (bv. bij ernstige mitochondriale myopathieën). In ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’ kan men lezen dat deze niet significant verschilde tussen controle- en CVS/M.E.-groepen…

Men weet ook dat bij bepaalde myopathieën het ryanodine receptor gen is aangetast (mutaties). Daarom willen we, n.a.v. het bovenstaande nog es oproepen tot meer research hieromtrent (zie ‘Ryanodine receptor & inspanning’)…

juli 7, 2017

Neuromusculaire belasting verhoogt symptoom-intensiteit bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 11:08 am
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie werd gefinancierd d.m.v. een beurs van het ‘Solve ME/CFS Initiative’. Het is een bevestiging van de hypothese (‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’) waar we het hier al eerder over hadden.

De deelnemers aan onderstaande studie werd gevraagd 15 min. in ruglig het gestrekt been te heffen (‘straight leg raise’, SLR) of (zonder dat ze het zelf wisten) een ‘nep’ beweging die de SLR nabootst maar geen lichamelijke belasting veroorzaakt. Daarbij werd hen gevraagd elke 5 min. het niveau aan te geven van hun vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid en andere symptomen. Na 24 uur werden dezelfde vragen gesteld. Het artikel spreekt voor zich. Het mag duidelijk zijn dat, gezien het feit dat een dergelijke belasting van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij CVS-patiënten te verergeren, er heel erg voorzichtig dient te worden omgesprongen met het voorschrijven van inspanning/training als therapie.

————————-

PlosOne (2016) 11: e0159386

Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue Syndrome

Peter C. Rowe (1,*), Kevin R. Fontaine (2), Megan Lauver (1), Samantha E. Jasion (1), Colleen L. Marden (1), Malini Moni (1), Carol B. Thompson (3), Richard L. Violand (4)

1 Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America

2 Department of Health Behavior, University of Alabama at Birmingham School of Public Health, Birmingham, Alabama, United States of America

3 Department of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, United States of America

4 Rick Violand, PT LLC, Ellicott City, Maryland, United States of America

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe, multi-systemische aandoening die invaliderend kan zijn. CVS-symptomen kunnen worden uitgelokt door verhoogde fysieke of cognitieve aktiviteit, en door orthostatische stress. In preliminair werk merkten we op dat bij aangetaste individuen CVS-symptomen ook kunnen worden opgewekt door toepassing van longitudinale neurale en ‘soft-tissue’ [weefsels die andere strukturen en organen verbinden, ondersteunen of omgeven; zoals bv. pezen, ligamenten, huid, vet, spieren, zenuwen en bloedvaten] belasting van de ledematen en de ruggegraat. In de studie hier maten we de responsen op een ‘straight leg raise’ [opheffen van een gestrekt been] neuromusculaire belasting bij individuen met CVS en gezonde controles. We lieten 60 individuen met CVS en 20 gezonde controles ofwel een passieve ‘straight leg raise’ (echte neuromusculaire belasting) in ruglig of een ‘sham’ [nep/valse/geveinsde] ‘straight leg raise’ van 15 minuten uitvoeren (willekeurige toewijzing). De primaire uitkomst-meting was het verschil in symptoom-intensiteit tussen de scores tijdens en 24 uur na het manoeuvre vergeleken met ‘baseline’. Scores voor vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen & hoofdpijn werden individueel gemeten op een 0-10 schaal, en opgeteld om te komen tot een samengestelde symptoom-score. Vergeleken met CVS-individuen in de groep die de ‘sham’ belasting kreeg, rapporteerden de CVS-individuen in de groep met de echte belasting significant meer lichamelijke pijn (P = 0.04) en concentratie-moeilijkheden (P = 0.02), alsook verhoogde samengestelde symptoom-scores (allemaal P = 0.03) tijdens de belasting. Na 24 uur waren de symptoom-intensiteit verschillen significant groter voor de CVS-individuen die de echte belasting ondergingen wat betreft het individueel symptoom duizeligheid (P = 0.001) en voor de samengestelde symptoom-score (P = 0.005). Tijdens en 24 uur na de echte belasting, hadden CVS-individuen significant hogere individuele en samengestelde symptoom-intensiteit veranderingen t.o.v. de gezonde controles. We besluiten dat een longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij mensen met CVS te verhogen gedurende 24 uur. Deze bevindingen ondersteunen onze preliminaire observaties omtrent verhoogde mechanische sensitiviteit als mogelijke bijdragende factor voor het uitlokken van symptomen van deze aandoening.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CFS), dikwijls ook Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) genoemd, is een complexe, multi-systemische aandoening die wordt geassocieerd met een substantiële aantasting van de niveaus van aktiviteit en levenskwaliteit van voor de ziekte. Individuen met CVS vertonen meer symptomen tijdens en na verscheidene fysiologische belastingen, zoals fysieke inspanning, orthostatische stress en cognitieve taken. We rapporteerden dat een andere fysiologische uitdaging – neuromusculaire belasting – ook het potentieel heeft symptomen te verzwaren bij mensen met CVS. In een verkennende studie die blootstelling aan een periode van 12 minuten van progressief toenemende passieve ‘straight leg raise’ (SLR) in ruglig omvatte, vertoonden 2 jonge volwassenen met CVS een uitgesproken stijging qua vermoeidheid, cognitieve dysfunktie, duizeligheid en zicht-vervaging [Rowe PC, Fontaine KR, Violand RL. Neuromuscular strain as a contributor to cognitive and other symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Front Physiol. (2013) 4: 115]. Deze bevindingen werden uitgebreid in een grotere studie, waar 48 adolescenten en jonge volwassenen met CVS significant meer een abnormaal beweging-bereik hadden dan gezonde controles gematcht voor geslacht en mate van gewricht-hypermobiliteit. Bovendien hadden CVS-patiënten – in respons op bewegingen bij een fysiek onderzoek die bijdroegen tot een uitrekkende belasting van het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’ – meer kans op het ontwikkelen van abnormale symptomatische responsen op deze individuele manoeuvres/bewegingen en op de globale lichamelijke evaluatie [Rowe PC, Marden CL, Flaherty M, Jasion SE, Cranston EM, Johns AS, et al. Impaired range of motion of limbs and spine in Chronic Fatigue Syndrome. J Pediatrics. 2014; 165: 360-366]. Samen genomen zijn deze observaties consistent met een verminderde werking van het zenuwstelsel en de geassocieerde bindweefsels bij individuen met CVS, en met de hypothese dat verhoogde mechanische gevoeligheid kan bijdragen tot de ontwikkeling en verergering van CVS-symptomen.

Deze studie werd ontworpen voor het verder onderzoek van deze interaktie tussen CVS-symptomen en neuromusculaire belasting. We randomiseerden individuen met CVS en gezonde controles voor een echte passieve ‘straight leg raise’ neuromusculaire belasting of een ‘sham’ neuromusculaire belasting. Onze hypothese was dat de mensen met CVS die werden blootgesteld aan de echte belasting een grotere mate van symptoom-verergering zouden vertonen dan gezonde controles die aan dezelfde belasting werden blootgesteld, en dat de CVS-patiënten blootgesteld aan de echte belasting verhoogde vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen en hoofdpijn zouden rapporteren, alsook een grotere toename qua globale CVS-symptomen tijdens 24 uur na het manoeuvre, in vergelijking met zij die de nep belasting ondergingen.

Methodes

Studie-deelnemers

1994 ‘International Chronic Fatigue Syndrome Study Group’ criteria voor CVS; 16-55 jaar. […] Exclusie-criteria […] breuken, verrekkingen, chirurgie, gekende neuropathie, artritis, […], zwangerschap of ernstige obesitas. Gezonde controles met zelf-gerapporteeerde CVS of fibromyalgie, POTS, NMH, terugkerende syncope of ander gezondheid-aandoeningen die pijn en vermoeidheid veroorzaken, werden uitgesloten.

[…]

Studie-ontwerp

Na het invullen van een aantal ‘baseline’ vragenlijsten en na onderstaande metingen te hebben ondergaan, werden de deelnemers ruglig gepositioneerd in rust gedurende 15 min om de hartslag (HR) en bloeddruk (BP) te stabiliseren. Daarna volgde 15 min echte neuromusculaire belasting of 15 min ‘sham’ test (gerandomiseerd). De HR, BP en symptoom-intensiteit werden elke 5 min beoordeeld tijdens en 5 min na de belasting (echt of nep). 24 uur na het studie-bezoek werden de deelnemers telefonisch gecontacteerd om de mate van hun symptomen aan te geven.

Vragenlijsten bij ‘baseline’

Voor de belasting (echt of nep) werden de deelnemers beoordeeld op hun gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit via:

  1. ‘Wellness score’, een deugdelijke en betrouwbare enkelvoudige meting die de respondenten vraagt een cijfer te geven aan hun algemeen gevoel van welzijn gedurende de voorbije maand (0 = dood; 100 = zo goed als een mens zich kan voelen as.
  2. ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI), een schaal met 20 items die vermoeidheid bevraagt. Hogere scores duiden op ergere vermoeidheid.
  3. Symptoom-intensiteit, een subjectief cijfer (0-10: 0 = geen symptomen; 10 = grootste intensiteit) dat de respondent geeft aan de symptomen vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-probelemen en hoofdpijn.
  4. ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ (WMFI), een subjectieve schaal voor 9 mentale vermoeidheid symptomen. Hogere scores duiden op slechtere cognitieve prestaties.
  5. ‘Centre for Epidemiologic Studies-Depression Scale’ (CES-D), een vragenlijst met 20 items die een depressieve stemming meet. Hogere scores geven een grotere last qua depressieve symptomen aan.
  6. ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een schaal met 21 items (elk item 0-3). Scores van 0-21, 22-36, >36 duiden op erg lage, matige en hoge angst, respectievelijk.

‘Baseline’ onderzoeken

Alle deelnemers ondergingen een ‘tender-point’ onderzoek (gevoeligheid op de 18 plaatsen gespecificeerd in de 1990 ‘American College of Rheumatology’ fibromyalgie klassificatie-criteria). Er werd ook getest voor gewricht-hypermobiliteit (Beighton score-methode).

Belastende en ‘sham’ manoeuvres

Er werd de deelnemers verteld dat het doel van de studie was om de manier te meten waarop een belasting van de zenuwen en spieren van de benen de gebruikelijke CVS-symptomen aantast. Ze (CVS en gezonde controles) werden 1:1 gerandomiseerd in 2 groepen: echte neuromusculaire belasting of een geveinsde belasting (allebei 15 min). Om te verzekeren dat het beweging-bereik voor de groepen gelijkaardig was en om dit beweging-bereik te vergelijken tussen CVS en gezonde controles, ondergingen alle deelnemers een meting van het beweging-bereik bij passieve SLR vóór de studie-procedure. Tijdens deze meting kregen de deelnemers de instructie te melden wanneer ze enige uitrekking van het been voelden, zelfs een lichte: en dit werd beoordeeld als de aanvang van uitrekking. De heup-hoek voor deze stretch-aanvang werd opgetekend, alsook de hoek van het uiterste bereik. Het uiterste bereik werd gedefinieerd als de heup-hoek waarbij de deelnemers aangaven dat ze niet wilden dat het been nog verder werd opgeheven.

Omdat het beweging-bereik varieert, specificeerden we geen vooraf-bepaalde SLR-hoek voor de neuromusculaire belasting, aangezien een bepaalde hoek een onvoldoende belasting zou geven voor mensen met een verhoogd beweging-bereik, en uitermate oncomfortabel zou zijn voor mensen met een beperkt beweging-bereik. Daarom kozen we de midden-weg tussen de ‘stretch’-aanvang en uiterste bereik als de hoek voor de passieve SLR bij de echte neuromusculaire belasting.

Voor de 15 min passieve SLR belasting, ondersteunde het research-personeel passief het niet-dominant been bij de hiel met de heup van de deelnemer in een hoek en de knie in het verlengde van de heup-hoek, halverwege tussen de aanvang van de uitrekking en het eind-bereik. Voor de 15 min ‘sham’ SLR, positioneerde het research-personeel het niet-dominant been in een hoek van 5 graden heup-flexie met opgerolde handdoeken achter de knie en enkel om de neurale belasting en de kans op de ontwikkeling van symptomen te minimaliseren. De deelnemers kregen de instructie niet aktief mee te helpen d.m.v. spier-contractie om de positie van het been te behouden. Irrelevante/onnodige lidmaat-bewegingen werden afgeraden, en conversatie tussen staf-leden en de deelnemer werd beperkt tot enkel de essentiële instructies.

Hartslag en bloeddruk werden gemeten bij ‘baseline’ en elke 5 min […]. Bij ‘baseline’, elke 5 min tijdens het manoeuvre en 5 min nadien, vroeg de research-assistent de deelnemers om hun symptoom-intensiteit (0-10) verbaal te rapporteren. We kozen een verbale respons omdat het opschrijven onpraktisch was (deelnemers in ruglig en dit zou een extra neuromusculaire belasting van de bovenste ledematen hebben betekend, die zou interfereren met het meten van de respons op SLR.

Er werd alle deelnemers gevraagd zich te onthouden van matig-inspannende fysieke aktiviteit in de periode tussen het einde van de test en het follow-up telefoontje 24 uur erna. Na 24 uur werd de deelnemers gevraagd om hun symptoom intensiteit (0-10) op dat moment op te geven, alsook 2 korte vragenlijsten (‘Wellness Score’ & WMFI) te beantwoorden.

Grootte van de studie-groep en randomisatie-procedures

De belangrijkste vergelijking was het verschil qua symptoom-scores tussen individuen met CVS blootgesteld aan de echte neuromusculaire belasting of het nep manoeuvre. We beschouwden een 10% hogere symptoom-score (voor de 5 CVS-symptomen […] tijdens het studie-manoeuvre en 24 uur later als klinisch significant. Een staal-grootte van 30 per groep voor mensen met CVS had 80% ‘power’ om een 10% hogere toename qua symptomen te detekteren bij zij die de echte neuromusculaire belasting ondergingen. We kozen een groep gezonde controles om na te gaan of de impact van de studie-manoeuvres bij de CVS-individuen verschilde van die bij gezonde individuen. Op basis van een ‘pilot’-studie die aantoonde dat er een minimale impact was bij gezonde individuen, schatten we dat 20 gezonde controles zou volstaan. Er werden 2 afzonderlijke randomisatie-sequenties aangehouden: één voor de mensen met CVS en één voor de gezonde controles. […]

Statistische analyse

[…] Om de veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores van ‘baseline’ naar respons op neuromusculaire belasting te evalueren, berekenden we 2 verandering-scores. Eén gebaseerd op de hoogste symptoom-intensiteit score (gerapporteerd tijdens de echte of ‘sham’ belasting), en de andere op de score 24 uur na de procedure. […]

Resultaten

Deelnemers

80 individuen (60 met CVS en 20 gezonde controles) registreerden voor de studie en ze vervolledigden allemaal het studie-protocol. Slechts 5 individuen in onze studie waren ingeschreven in de pediatrische CVS kliniek of had deelgenomen aan eerdere pediatrische CVS studies aan Johns Hopkins [University School of Medicine]. Er was geen verschil tussen CVS en gezonde controles wat betreft demografische variabelen.

Zoals verwacht rapporteerden individuen met CVS op alle metingen voor levenskwaliteit een significant slechtere funktie dan gezonde controles (P < 0.001). De gemiddelde (± SD) hoek van het middenpunt tussen de aanvang van uitrekking en het eind-bereik voor de SLR was 71 (± 14) graden voor de gezonde controles en 61 (± 17) voor de mensen met CVS (P = 0.02).  […]

De randomisering gaf gelijkaardige resultaten qua demografische, levenskwaliteit- en onderzoek-variabelen voor de belasting- en ‘sham’-groepen voor zowel gezonde controles als CVS-deelnemers.

Primaire uitkomsten

De individuele en samengestelde symptoom-intensiteit scores bij ‘baseline’, na 5, 10 & 15 min belasting, en 5 min & 24 uur nadien: 2 factoren beperkten het vermogen een echte verandering in symptomen te identificeren gebruikmakend van statistisch niet-aangepaste technieken. Ten eerste: vermoeidheid-intensiteit scores waren significant hoger bij ‘baseline’ voor de CVS’ sham’-groep dan de CVS belasting-groep (6,54 [± 1,67] vs. 5,38 [± 2,34]; P = 0.03). Ten tweede: bij de 60 CVS-deelnemers hadden 17% minstens één symptoom-score van 9 of 10 bij ‘baseline’, wat dus hun vermogen beperkte om een toename voor deze symptomen te rapporteren omwille van een plafond-effekt van de 0-10 schaal. Daarom gebruikten we regressie-analyse om de verschillen qua symptoom-intensiteit verandering na aanpassing voor ‘baseline’ waarden te onderzoeken.

Veranderingen qua individuele scores voor symptoom-intensiteit tijdens en 24 uur na het manoeuvre

CVS Belasting vs. Controle Belasting. We bekeken de voornaamste verschillen tussen groepen wat betreft symptoom-intensiteit (de hoogste symptoom-score tijdens de neuromusculaire belasting of na 24 uur minus de ‘baseline’ score). Vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan 15 min SLR, hadden CVS-deelnemers blootgesteld aan dezelfde neuromusculaire belasting een significant grotere gemiddelde verandering qua intensiteit van alle symptomen, aangepast voor ‘baseline’ waarden tijdens het manoeuvre. Bv.: de gemiddelde […] verandering in vermoeidheid-intensiteit was 2,78 punten hoger bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles, en de gemiddelde verandering qua lichamelijke pijn was bij hen 2,05 punten hoger bij. Ook 24 uur na het manoeuvre, had de CVS belasting groep een significant grotere verandering qua symptoom-intensiteit vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan de belasting voor alle symptomen uitgezonderd hoofdpijn.

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. Tijdens het manoeuvre, was het gemiddeld verschil tussen ‘baseline’ en piek symptoom-intensiteit 0,94 punten groter in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep voor lichamelijke pijn, en 1,13 punter hoger in de CVS belasting groep voor concentratie-problemen. Het gemiddelde verschil qua vermoeidheid-graad was 0,72 punten hoger in de belasting groep (lichtjes significant). Veranderingen qua duizeligheid-intensiteit of en hoofdpijn verschilden niet tussen de groepen tijdens de belasting.

Ondanks het feit dat er geen verschil was qua duizeligheid tijdens de belasting, hadden de mensen in de CVS belasting groep 24 uur na het manoeuvre gemiddelde scores die 1,75 punten hoger waren. Er waren geen andere veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores verschillend tussen de groepen 24 uur na het manoeuvre.

Veranderingen qua samengestelde symptoom-intensiteit scores tijdens en 24 uur na de belasting

CVS Belasting vs. Controle Belasting. Het gemiddeld verschil qua verandering van de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting was 9,46 punten hoger bij de CVS-deelnemers dan in gezonde controle groep (P < 0.001). Het gemiddeld verschil qua samengestelde symptoom-scores na 24 uur t.o.v. ‘baseline’ was ook hoger (P < 0.001).

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. CVS belasting deelnemers hadden een significant groter gemiddeld verschil van 3,52 punten voor de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting dan CVS-patiënten die werden blootgesteld aan het nep-manoeuvre. Het gemiddeld verschil voor de samengestelde symptoom-score lag 4,30 punten hoger in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep 24 uur na de belasting.

Aantal personen met veranderingen qua symptoom-intensiteit scores van ≥ 2 punten tijdens en 24 uur na de belasting

De hoge ‘baseline’ scores van 9 of 10 voor minstens één symptoom bij 17% dan de CVS-individuen betekende een potentieel tot het onderschatten van de grootte-orde van verandering qua symptomen in respons op het manoeuvre omwille van een plafond-effekt. Om dit aan te pakken voerden we ook een post-hoc analyse uit van het deel individuen dat een verhoging van minstens 2 punten voor minstens 1 symptoom, minstens 2 symptomen of minstens 3 symptomen tijdens en 24 uur na de belasting rapporteerde. Een significant hoger deel van de CVS belasting groep had een verhoging van minstens 2 punten qua symptoom-intensiteit voor minstens 1 symptoom (84% vs. 61%; P = 0.04), minstens 2 symptomen (63% vs. 36%; P = 0.04) of minstens 3 symptoms (47% vs. 14%; P = 0.01) t.o.v. de CVS ‘sham’ groep. Het verschil tussen CVS belasting en ‘sham’ was significant 24 uur na de test voor een verandering van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen (44% vs. 18%; P = 0.03).

De gemiddelde (± SD) ‘wellness’ score verschilde niet tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen 24 uur na de belasting [43 (± 18) vs. 48 (± 22); P = 0.40]; zo ook de ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ score [17 (± 9) vs. 15 (± 8); P = 0.25].

Secundaire uitkomsten

Verschillen qua hartslag en bloeddruk. De gemiddelde (± SD) systolisch BP was gelijkaardig voor de CVS belasting en sham groepen bij ‘baseline’ [121 (± 14) vs. 116 (± 17); P = 0.22], alsook de diastolische BP [71 (± 8) vs. 71 (± 10); P = 0.80) en de HR [72 (± 12) vs. 71 (± 12); P = 0.84]. Er waren geen verschillen tussen de groepen na 15 min belasting (alle P > 0.10).

Bespreking

De voornaamste bevinding van deze studie is dat een aangehouden longitudinale belasting toegepast op de neurale en zachte weefsels van het been geassocieerd waren met een verhoogde intensiteit van kardinale CVS-symptomen tijdens en tot 24 na het manoeuvre. De mensen met CVS blootgesteld aan een passieve SLR van 15 min hadden een significant grotere intensifiëring van alle symptomen vergeleken met gezonde controles blootgesteld aan dezelfde belasting, en een grotere verslechtering van symptomen dan CVS-individuen blootgesteld aan een geveinsde belasting. Bij de mensen met CVS was het verschil tussen de SLR- en ‘sham’-groepen evident als men de individuele symptomen lichamelijke pijn en verstoorde concentratie voor deze groepen vergeleek, en de gecombineerde symptoom-score. 24 uur na het studie-manoeuvre hadden de CVS-individuen in de belasting groep significant meer duizeligheid en een hogere gecombineerde symptoom-score dan degenen in de CVS ‘sham’ groep. Deze verschillen qua symptoom-intensiteit scores waren relatief bescheiden. De veranderingen qua symptoom-intensiteit waren duidelijker wanneer de toenames van de symptoom-scores van minstens 2 punten werden beoordeeld. Vergeleken met deze van de CVS ‘sham’ groep rapporteerde een significant hogere proportie van de CVS-individuen in de belasting-groep verhogingen van minstens 2 punten voor minstens 1, 2 of 3 symptomen tijdens het studie-manoeuvre (47% vs. 14% voor een verandering van minimum 2 punten voor ten minste 3 symptomen; P = 0.01), en een hoger aantal rapporteerde een toename van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen 24 uur er na (44% vs. 18%; P = 0.03).

Van belang: 24 uur na de test rapporteerden gezonde controles in de belasting-groep meer symptoom-veranderingen van minstens 2 punten voor eender wel symptoom (44% vs 9%), een lichtjes significant verschil. Hoewel de studie niet was ontworpen om statistische vergelijkingen tussen de 2 gezonde controle-groepen uit te voeren, suggereerden de geobserveerde symptoom-veranderingen dat de passieve SLR wellicht een brede fysiologische uitdaging is voor iedereen, maar inspanning, orthostatische stress en cognitieve stress worden veel intenser ervaren door mensen met CVS.

Deze bevindingen complementeren eerdere ‘pilot’-gegevens die een uitgesproken verandering qua vermoeidheid, mentale wazigheid en duizeligheid tijdens een progressieve toename bij 12 min SLR beschrijven [zie Rowe et al. (2013) hierboven]. Onze resultaten zijn ook een uitbreiding van een onderzoek omtrent het beweging-bereik van ledematen en ruggegraat bij 48 adolescenten & jong-volwassenen met CVS, en 48 gezonde controles gematcht voor geslacht en de graad van gewricht-hypermobiliteit. In dat onderzoek beoordeelden we het beweging-bereik in respons op courant-gebruikte technieken bij lichamelijk onderzoek die ook bijdragen tot de verlenging-belasting op het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’; met inbegrip van een passieve SLR van slechts enkele seconden lang. Van de 11 onderzochte lidmaat- en ruggegraat-gebieden hadden individuen met CVS een hoger mediaan aantal gebieden met abnormaal beweging-bereik (5 vs. 2, P < 0.001), en ze ontwikkelden meer abnormale symptomatische responsen op testen van het beweging-bereik dan gezonde controles [zie Rowe et al. (2014) hierboven].

Biomechanische en fysiologische overwegingen omtrent SLR

Hoewel de resultaten van deze studie bevestigen dat individuen met CVS een verhoogde gevoeligheid voor SLR hebben in vergelijking met gezonde individuen, zijn de mechanismen voor het omzetten van die neuromusculaire belasting naar verhoogde symptomen onbekend. De strukturele en biochemische responsen van het zenuwstelsel op fysieke stress en verlenging-belasting zijn relevant voor deze discussie. Gedurende de voorbije tientallen jaren hebben researchers de interaktie onderzocht tussen zenuw-mechanica en zenuw-funktie. De normale adaptatie van het zenuwstelsel aan het bereik van ledematen- en romp-beweging in het dagelijks leven omvatten accommoderende veranderingen in lengte en het glijden van de zenuwen in fasciale beddingen [fascia = bindweefsel-band onder de huid]. Bv.: de inhoud van het spinaal kanaal [wervelkanaal = kanaal binnenin de wervelkolom waarin zich ook het ruggenmerg bevindt] (inclusief hersenvliezen [meninges; lopen door tot aan het einde van het ruggemerg] en bloedvaten) moet verlengen om zich aan te passen aan een lengte-verandering van het spinaal kanaal van niet minder dan 5-9 cm, wanneer een persoon zich beweegt van een houding van volledige achterwaartse buiging van de ruggegraat naar volledige voorwaartse buiging. Het ruggemerg, de hersenvliezen en ondersteund vaatstelsel moeten veranderingen in lengte ondergaan om zich aan te passen voor deze verlenging van het kanaal zonder de conductiviteit of andere neurale funktie te wijzigen.

Het is goed bewezen in studies op lijken dat passieve SLR een caudale [naar de onderzijde toe] tractie uitoefent op de perifere zenuwen, ‘dorsal root’ ganglia, lumbosacrale zenuw-wortels, meninges en de sympathische keten van de benen. Er wordt verwacht dat de dicht bezenuwde thoracodorsale [aan de achterkant van de borstkas] fascia dezelfde krachten ondervindt. Bewijsmateriaal afkomstig van menselijke lijken en van experimenten bij dieren suggereren dat SLR ook een uitrekking-belasting over de ganse lengte van het ruggemerg geeft. De caudale verplaatsing van de lumbosacrale [overgang tussen lenden- (lumbale) wervels en bekken- (sacrale) wervels] zenuw-wortels en het ruggemerg bij levende wezens werd bevestigd. Via MRI-technieken identificeerde men een gemiddelde caudale verplaatsing van 3,5 mm van de conus medullaris [op een punt uitlopend onderste deel van het ruggemerg] bij 60° passieve SLR. Van belang: 60° passieve SLR is dezelfde gemiddelde verplaatsing die werd opgenomen voor de CVS-deelnemers in onze studie. Zodoende kon de neurale en ‘soft-tissue’ belasting een gelijkaardige caudale belasting hebben uitgeoefend op het ruggemerg en z’n omhulsels bij onze deelnemers.

Er kunnen 2 verdere fysiologische gevolgen van spanning op het ruggemerg tijdens SLR worden geconcludeerd. Ten eerste: verhoogde mechanische belasting binnen het ruggemerg – die kan worden veroorzaakt door verworven segmentale [van de rugwervels], positionele dysfunkties in de ruggegraat, of via ‘tethering’ [fixerende] of vervormende stressoren die de wervelkolom, dura [dura mater = het harde hersenvlies] en sympathische keten aantasten – zou een longitudinale opspanning van spinale bloedvaten kunnen veroorzaken; het resultaat daarvan is vernauwing van de diameter van het lumen [bloedvat-holte]. Bij dieren-experimenten werd aangetoond dat applicatie van een distractie-belasting op het ruggemerg [distractie speelt een rol bij veel ruggemerg-letsels; hier wordt bedoeld: een agitatie die leidt tot hyper-extensie (uitrekking)] resulteert in zuurstof-tekort in het ruggemerg, met als gevolg progressieve stoornissen van de bloeddoorstroming van het ruggemerg naar mate de belasting stijgt. Researchers hebben de beschikbaarheid van zuurstof voor neuronale mitochondrieën gemeten in een dieren-model voor ‘tethered cord syndrome’ [door uitrekking geïnduceerde funktionele aandoening geassocieerd met het fixatie (‘tethering’) -effekt van niet-elastisch weefsel op het caudaal ruggemerg, waardoor z’n beweging wordt beperkt]. Naar mate de belasting verhoogde was er bewijs voor […] mitochondriale dysfunktie. Japanese onderzoekers toonden aan dat de bloeddoorstroming in de zenuw-wortels gedaald was met gemiddeld 71% vergeleken met ‘baseline’ tijdens intra-operatieve SLR bij mensen met zenuw-wortel compressie te wijten aan uitgestulpte tussenwervel-schijven. Hoewel men zou verwachten dat SLR in onze studie niet ernstig genoeg is om te resulteren in de ischemische verandering die wordt gezien bij distractie of ‘tethered cord’, of bij de gedaalde bloeddoorstroming van de zenuw-wortels die wordt gezien bij ernstige degeneratie van tussenwervel-schijven, geven deze observaties het potentieel aan van passieve SLR belasting als bijdrage tot minstens voorbijgaande veranderingen qua endotheliale stress en voorbijgaande daling van de bloeddoorstroming naar de zenuw-wortels en mogelijks naar ruggmerg-neuronen.

Ten tweede: spanning van de SLR wordt doorgegeven van het epineurium [buitenste laag dicht onregelmatig bindweefsel rondom een perifere zenuw] van de nervus sciaticus [heupzenuw; ontspringt bij de lendenwervels] naar de durale omhulsels van de geassocieerde zenuw-wortels en naar de durale buis in het spinaal kanaal. Mest-cellen liggen verspreid over gans het zenuwstelsel, inclusief de dura. Mest-cellen staan er ook om bekend te degranuleren in respons op uitrekking. De afgifte van histamine, prostaglandinen en andere biologisch aktieve substanties in mest-cellen kan potentieel zowel acute als vertraagde symptomen veroorzaken in respons op SLR. Er werd gehypothiseerd dat mest-cel aktivatie een pathofysiologische factor is bij CVS [Theoharides TC et al. Chronic Fatigue Syndrome, mast cells and tricyclic antidepressants. J Clin Psychopharmacology. (2005) 25: 515-520; zoek ook ‘mest-cellen’ op deze paginas], alsook bij de pathogenese van symptomen in subsets patiënten met posturale tachycardie syndroom en gewricht-hypermobiliteit syndromen, 2 co-morbide aandoeningen met een verhoogde prevalentie bij CVS [Rowe PC et al. Orthostatic intolerance and Chronic Fatigue Syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Pediatr. (1999) 135: 494-499].

Speculaties aangaande de pathofysiologie van verhoogde symptomen in respons op SLR bij CVS

In de context van deze fysiologische correlaten van SLR: waarom zou dit manoeuvre geassocieerd zijn met slechts minimale verstoring bij gezonde individuen maar toch een significante verergering van de symptomen veroorzaken bij mensen met CVS? Theorieën over de pathogenese van CVS-symptomen impliceren verhoogde sensitiviteit van het zenuwstelsel voor fysieke, orthostatische en cognitieve stressoren [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest. (2012) 42: 203-212; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]. Onder de gehypothiseerde mechanismen voor zenuwstelsel-sensitiviteit: (a) een persistente en abnormale stress-respons op een waaier aan precipiterende en bestendigende omstandigheden, (b) reducties van de cerebrale bloeddoorstroming, een ‘downstream’ effekt dat leidt tot een verhoging van het anaëroob metabolisme, ondersteund door observaties omtrent verhoogd ventriculair lactaat bij CVS-patiënten t.o.v. gezonde of depressieve controles en (c) neuro-inflammatie in respons op infektie, auto-immune inflammatie of andere factoren. In een kleine gecontroleerde studie identificeerden Nakatomi et al. (gebruikmakend van PET-scanning) toegenomen binding van een ligand voor een 18 kDa translocator proteïne (TPSO) dat tot expressie komt op geaktiveerde microglia. Individuen met CVS vertoonden significant meer binding dan gezonde controles in het midden-brein, de pons en thalamus (allemaal P < 0.01); de binding was nauw gecorreleerd met vermoeidheid-graad, cognitieve stoornissen, pijn en metingen van depressie. Hoewel mechanismen voor microgliale aktivatie niet werden onderzocht in de studie van het team rond Nakatomi, zouden meerdere van de voorgestelde mechanismen voor CVS-symptomatologie consistent kunnen zijn met veranderingen in microgliale aktiviteit, inclusief gereduceerde cerebrale bloeddoorstroming, sympathische aktivatie, mest-cel aktivatie of volgehouden immunologische responsen op een initiërende infektie.

In het licht van deze observaties, speculeren we dat de toename qua CVS-symptomen na het opleggen van een normaal-gezien milde mechanische belasting zoals SLR consistent zou kunnen zijn met de aanwezigheid van een niet-meegaand of mechanisch gesensitiseerd zenuwstelsel. Dezelfde belasting wordt goed verdragen door personen met een niet-gesensitiseerd zenuwstelsel. De ontwikkeling van symptomen zoals concentratie-moeilijkheden en lichamelijke pijn binnen 15 min van de aanvang van de neuromusculaire belasting is consistent met SLR die een acute fysiologische respons opwekt, en die waarschijnlijk de autonome tonus of cerebrale bloeddoorstroming aantast. Het aanhouden of opkomen van verhoogde symptomen de 24 uur na de neuromusculaire belasting is analoog met de gen-expressie wijzigingen die werden gerapporteerd in de 24-48 uren na inspanning bij CVS [Light AR et al. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain. (2009) 10: 1099-1112].

Studie-beperkingen

Deze studie biedt een initiële beschrijving van de respons op SLR van mensen met CVS. Er waren meerdere beperkingen. We zijn er van overtuigd dat de CVS-deelnemers in de SLR en ‘sham’ belasting groepen gelijkaardige demografische karakteristieken, ziekte-duur en ernst, en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit hadden. Dit suggereert dat de randomisering succesvol was en dat de resultaten verschillen qua respons op het studie-manoeuvre weerspiegelen i.p.v. verschillen qua ziekte-ernst. Het dient nog te worden bezien of de resultaten die we rapporteren gelijkaardig zouden zijn in andere groepen met CVS, bij mensen met een andere ziekte-duur of individuen met een verschillend niveau qua fysiek funktioneren.

Fibromyalgie is een aandoening met een substantiële overlap met CVS: naar schatting 30-70% van de volwassen met CVS zijn aangetast. Sommigen van onze studie-populatie voldeden aan de criteria voor fibromyalgie maar we hebben niet geprobeerd om deze subset te differentiëren. Omdat de fibromyalgie ‘tender-point’ scores niet verschilden tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen bij ‘baseline’, is het onwaarschijnlijk dat er een onevenwichtige verdeling over de experimentele groepen zou zijn van mensen met fibromyalgie. In toekomstige studies kan de onafhankelijke impact van fibromyalgie worden geëvalueerd door het opnemen van groepen die enkel aan de CVS-criteria voldoen, fibromyalgie zonder CVS, of beide aandoeningen.

De studie was gerandomiseerd maar blindering van de deelnemers voor de graad van SLR was niet mogelijk. De mogelijkheid voor vooringenomen rapportering van symptoom-scores door individuen uit de belasting-groep kan niet worden uitgesloten.

We hebben geen metingen verricht die verder gaan dan de 24 uur dus kunnen we geen definitieve commentaar geven omtrent de duur van de symptoom-verergeringen na het manoeuvre. Niettemin suggereren onze resultaten dat neuromusculaire belasting een mechanisme is voor de generatie van post-exertionele verslechtering van symptomen, wat wordt beschouwd als een definiërend kenmerk van CVS. We hebben ook geen veranderingen van biomerkers gemeten op 24 of 48 uur, maar die zijn belangrijk genoeg om op te nemen in toekomstige studies.

De impact van de neuromusculaire belasting zou onderschat kunnen geweest zijn omdat sommige individuen symptoom-intensiteit scores hadden in het hoogste deel van het 0-10 meetbereik bij ‘baseline’. Zonder een objectieve maatstaf voor vermoeidheid en pijn, vertrouwden we op verbale zelf-rapportering van symptomen als primaire uitkomst. Voor degenen met een hoge ‘baseline’ score van 9 of 10, zou het onmogelijk zijn geweest te meten of symptomen substantieel erger werden na het SLR-manoeuvre. In toekomstige studies zouden mogelijke manieren om dit probleem aan te pakken kunnen zijn: individuen uitsluiten met de hoogste ‘baseline’ symptoom-scores, deelnemers vragen de graad van verbetering of verslechtering van symptomen op een Likert-schaal te rapporteren of het opnemen van een patient en klinicus globale score (die de symptoom-intensiteit scores kan aanvullen) voor klinische impressie van verandering op het einde van het manoeuvre. Gevalideerde metingen voor symptoom-verandering zoals de ‘Fatigue and Energy Scale’ hebben het potentieel een verbeterde methode te bieden voor het meten van verandering na provocatie-manoeuvres.

In een studie met gerandomiseerde toewijzing tot de fysiologische belasting, zijn elke gemeten verschillen tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen waarschijnlijk gerelateerd met het studie-manoeuvre. De randomisering zou de kans hebben verminderd van uitgesproken variabiliteit in de mate van orthostatische stress, lichamelijke inspanning of cognitieve stress in de 24 uur na het studie-bezoek. In afwezigheid van een aktiviteit-meting kunnen we echter een bepaalde invloed van deze factoren op de 24-uur symptoom-scores niet uitsluiten.

Individuen met CVS kunnen een verstoord beweging-bereik en mechano-sensitiviteit in gebieden buiten de onderste ledematen hebben, waardoor het SLR-manoeuvre misschien onvoldoende was om symptomen uit te lokken. Voor deze studie werd een eenvoudige neuromusculaire belasting geselekteerd die gemeenzaam is voor de meeste klinici, als een manier om het concept van mechanische belasting te introduceren. Toekomstige studies aangaande het fenomeen dat we hebben gezien kunnen verschillende plaatsen voor neuromusculaire belasting of strukturele differentiatie-manoeuvres toevoegen die de neurale van de myofasciale bronnen van de symptomen beter kunnen onderscheiden. Er kunnen methodes worden opgenomen om het manoeuvre te verfijnen en de weefsel-specificiteit te verhogen: de toevoeging van cervicale flexie [buiging halswervels] of enkel dorsiflexie [naar achter buigen van hand/voet] terwijl het been in de SLR-positie word gehouden. Een rapportering van symptoom-toename of -afname samen met gewricht-beweging op lokaties buiten de bevestiging-punten van de belaste spieren zou zenuw-betrokkenheid eerder dan spier-betrokkenheid impliceren.

Implicaties en toekomstige richtingen

Onze bevindingen hebben praktische implicaties voor het begrijpen van waarom inspanning en de aktiviteiten van het dagelijks leven in staat zijn of CVS-symptomen uit te lokken. Als een eenvoudige en relatief korte passieve SLR-belasting symptomen kan uitlokken, dan zou langdurige of overmatige belastingen buiten het gebruikelijk beweging-bereik in het dagelijks leven worden gevolgd door een gelijkaardige verslechtering. Een courante positie die de heup-hoek van een SLR-manoeuvre benadert, is lang zitten; zoals kan optreden bij het in bed liggen met kussens om de ruggegraat te ondersteunen of bij zitten met het rechter-been gestrekt en de armen uitgestoken tijdens het auto-rijden. Van elk van deze houdingen kan worden verwacht dat ze mechanische spanning toevoegen aan het zenuwstelsel. Dergelijke spanning zou kunnen worden verhoogd door dorsiflexie van de enkel of strekken van voet/tenen. Verder kunnen sommige slaap- of achterovergeleunde houdingen de CVS-symptomen doen toenemen, ondanks het feit dat ze lijken op rust- en herstel-houdingen. Net zoals bij een persoon met beperkte maar symptoom-vrije SLR die met grote passen wandelt of loopt, repetitieve uitrekking-belastingen van de ledematen of ruggegraat makkelijk CVS-symptomen kunnen induceren. Staan in kousen of platte schoenen verhoogt op dezelfde manier de mechanische spanning in zenuw-weefsels. De aanwezigheid van dergelijke genuanceerde maar grondige middelen voor het genereren van symptomen heeft praktische implicaties voor de zorg voor patiënten. Er kan worden verwacht dat de mensen met meer uitgesproken beperkingen van het beweging-bereik of sterkere symptomatische responsen op longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ het moeilijker hebben om inspanning te verdragen. Het is redelijk om te hypothiseren dat het behandelen van deze gebieden van beweging-beperking – vooraleer over te gaan tot meer inspannende aktiviteiten – de mogelijkheid van CVS-patiënten om graduele inspanning te verdragen zou kunnen verbeteren. Consistent met deze hypothese is dat bij volwassenen met een verwante aandoening, fibromyalgie, een gerandomiseerde proef betreffende neurale [neurodynamische] mobilisatie [manipulaties bedoeld om het dynamische evenwicht tussen de beweging van neurale weefsels en omliggende te herstellen] als behandeling verbeteringen qua pijn, vermoeidheid en nadelige neurale spanning heeft aangetoond. Er zijn verdere studies vereist om de prevalentie, risico-factoren en impact van neuromusculaire belasting bij CVS beter te begrijpen, en de optimale methodes voor het herstellen van de normale funktie van de patiënten.

mei 12, 2017

Neurale gevolgen van Post-Exertionele Malaise bij M.E.(cvs)

Een team rond professor Dane Cook (bewegingsleer; ‘Univeristy of Wisconsin’) heeft de effekten van inspanning op de cognitieve prestaties onderzocht bij vrouwelijke M.E.(cvs)-patiënten (die voldeden aan de diagnose-criteria voor cvs én M.E.) vergeleken met controles (met gelijkaardig niveau qua aktiviteit) tijdens testen een week vóór en een dag na een fysieke inspanning.

Zoals verwacht bleek bij ‘baseline’ dat de M.E.(cvs)-groep meer symptomen had en 13 van de 15 patiënten gaven aan dat inspanning die verergerde. De M.E.(cvs)-patiënten meldden meer uitputting en spierpijn door de inspanning-test. Wat betreft de symptoom-veranderingen (van vóór naar 24h na de inspanning) waren er grote verschillen.

Beide groepen rapporteerden meer mentale vermoeidheid bij de vermoeiende cognitieve taak maar bij de M.E.(cvs)-patiënten waren de veranderingen groter. Mensen met M.E.(cvs) bleken ook significant meer mentaal vermoeid door de niet-vermoeiende motorische en cognitieve taken. Waar de prestaties wat betreft de vermoeiende cognitieve taak voor controles verbeterden, gebeurde het tegenovergestelde voor de M.E.(cvs)-patiënten (meer fouten).

Er waren geen significante verschillen tussen hersen-responsen vóór en na inspanning (patiënten versus controles) voor de niet-vermoeiende motorische taak. Wat betreft de niet-vermoeiende cognitieve taak vertoonden de M.E.(cvs)-patiënten minder aktiviteit in een bepaald gebied van de hersenschors na de test. Bij de controles was dat in andere delen. De patiënten meldden ook meer moeite te hebben zich te kunnen concentreren na de test.

De ‘baseline’ hersen-responsen voor de vermoeiende cognitieve taak vertoonden significante aktiviteit in meerdere gebieden die relevant zijn voor cognitie (patiënten en controles). Bij vergelijking tussen vóór en na inspanning bleek voor de M.E.(cvs)-patiënten een hogere aktiviteit in bepaalde hersen-gebieden en bij de controles dalingen qua aktiviteit in deze en andere gebieden.

De resultaten komen in het artikel uitgebreid aan bod en geïnteresseerde lezers kunnen die altijd opvragen. De relevantie wordt hieronder besproken…

————————-

Brain, Behavior and Immunity (Pre-print februari 2017)

Neural Consequences of Post-Exertion Malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Dane B. Cook (a,b), Alan R. Light (c), Kathleen C. Light (c), Gordon Broderick (d), Morgan R. Shields (b), Ryan J. Dougherty (b), Jacob D. Meyer (b), Stephanie VanRiper (b), Aaron J. Stegner (b), Laura D. Ellingson (e), Suzanne D. Vernon (f)

a William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison WI

b University of Wisconsin – Madison, Madison WI

c University of Utah, Salt Lake City, UT

d Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL

e Iowa State University, Ames IA

f Bateman Horne Centre, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Post-exertionele malaise is één van de meest invaliderende aspecten van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom, toch werden de neurobiologische gevolgen grotendeels nog niet onderzocht. De doelstelling van de studie was het bepalen van de neurale gevolgen van acute inspanning via funktionele hersen-beeldvorming. 15 vrouwelijke patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom en 15 gezonde vrouwelijke controles deden een sub-maximale inspanning (70% van die piek hartslag) van 30 minuten op een fiets-ergometer. Er werden gegevens verzameld over de symptomen (bv. vermoeidheid, pijn, stemming) en via hersen-beeldvorming één week vóór en 24 uur na de inspanning. Er werden funktionele hersen-beelden verkregen tijdens het uitvoeren van: 1) een vermoeiende cognitieve taak (de ‘Paced Auditory Serial Addition Task’), 2) een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en 3) een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). De gegevens betreffende symptomen en inspanning, en deze over de cognitieve prestaties werden geanalyseerd d.m.v. verschillende statistische testen. Ook de hersen-responsen op de vermoeiende en niet-vermoeiende taken werden geanalyseerd. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom rapporteerden grote symptoom-veranderingen vergeleken met controles (effekt-grootte ≥ 0.8, p < 0.05). De patiënten en controles hadden gelijkaardige fysiologische responsen op inspanning (p > 0.05). De patiënten leverden echter een significant minder Wattage en rapporteerden een grotere uitputting en spier-pijn in de benen (p < 0.05). Voor de cognitieve prestaties bleek een significante interaktie (p < 0.05): pre- en post-inspanning verbeteringen voor controles en verslechtering voor patiënten. De hersen-responsen op vingertikken verschilden niet tussen de groepen op geen enkel tijdstip. Tijdens de cijfer-herkenning vertoonden de controles een grotere hersen-aktiviteit (p < 0.05) in de posterieure [achterste] cingulate cortex [PCC; belangrijke kern van het ‘default mode network’ (DMN) die aktief is tijdens rust/slaap], maar dit enkel voor de scan vóór de inspanning. Voor de ‘Paced Serial Auditory Addition Task’, was er een significante interaktie (p < 0.05) bij patiënten die verhoogde hersen-aktiviteit vertoonden van pre- naar post-inspanning t.o.v. controles bilateraal voor de inferieure [onderste] en superieure [bovenste] parietale en cingulate cortexen [delen van de hersenschors]. De veranderingen qua hersen-aktiviteit waren significant gerelateerd met de symptomen bij patiënten (p < 0.05). Acute inspanning verergerde de symptomen, verstoorde de cognitieve prestaties en had een invloed op de hersen-funktie bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Deze samenlopende resultaten, die symptoom-verergering verbinden met hersen-funktie, leveren objectief bewijs voor de schadelijke of neurofysiologische effekten van post-exertionele malaise.

Inleiding

Post-exertionele malaise (PEM) is een invaliderende aandoening en een hoofd-kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Gekenmerkt door symptomen-verergering over een waaier aan domeinen (bv. vermoeidheid, pijn, cognitie), is PEM wellicht het meest invaliderende aspect van deze vervelende ziekte. Jammer genoeg worden de biologische mechanismen die aan de basis liggen van dit fenomeen niet goed begrepen.

Onder gecontroleerde laboratorium-omstandigheden bleek acute inspanning een nuttig model om PEM te bestuderen. Zowel maximale als sub-maximale inspanning werden aangewend om de met inspanning geassocieerde veranderingen te bepalen voor meerdere perceptuele en fysiologische uitkomsten. Deze studies hebben aangetoond dat acute inspanning de symptomen van M.E./CVS verergert, cardiorespiratoire responsen op inspanning wijzigt, pijn-regulering verstoort, een impact heeft op immunietit-merkers (bv. cytokinen, compliment-c4, ‘natural killer’ cellen, receptoren) en de darm-microbioom interakties kan veranderen. [referenties beschikbaar] Het blijkt duidelijk uit deze studies dat PEM meerdere fysiologische systemen beïnvloedt. Een systeem dat slechts beperkte aandacht met betrekking tot PEM, is het centraal zenuwstelsel [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2012) 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], in het bijzonder de hersen-funktie. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat aantoont dat M.E./CVS zowel strukturele als funktionele hersen-consequenties heeft. ‘Cross-sectionele’ gegevens hebben aangetoond dat M.E./CVS-patiënten verminderde bloeddoorstroming in de hersenen in rust, differentiële connectiviteit tussen hersen-gebieden, wijzigingen qua hersen-metabolisme en voor metabolieten zoals lactaat & n-acetyl aspartaat, verminderd grijze- & witte-hersenstof volume, verhoogde aanwezigheid van witte-hersenstof letsels, gestegen neuro-inflammatie en gewijzigde brein-funktie tijdens cognitie vertonen. [referenties beschikbaar] De invloed van PEM op vele van deze hersen-gerelateerde uitkomsten blijft echter ononderzocht.

Het doel van dit onderzoek hier was het bepalen van de invloed van acute inspanning op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie tijdens vermoeiende en niet-vermoeiende taken bij patiënten met M.E./CVS en gezonde controles. Deze studie is een uitbreiding van eerder werk dat een grotere hersen-aktiviteit tijdens een mentaal-vermoeiende cognitieve taak aantoonde bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles [Cook DB et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22]. We hypothiseerden dat M.E./CVS-patiënten versterkte hersen-responsen op een vermoeiende cognitieve taak [‘Paced Auditory Serial Addition Test’ (PASAT); neuropsychologisch test om de capaciteit en snelheid van informatie-verwerking, en aanhoudende en verdeelde aandacht te beoordelen: luisteren naar een reeks getallen en het huidige optellen met het voorgaande] zouden vertonen, maar niet zouden verschillen van controles tijdens niet-vermoeiende motorische (vingertikken [openen en sluiten van de rechterhand, 4 vingers tegen duim, op het ritme aangegeven op een scherm]) of eenvoudige cognitieve (auditieve monitoring [luisteren naar een reeks getallen (0-10) en op de muis klikken as men bv. ‘7’ hoort]) taken (een replicatie van eerder werk). Verder hypothiseerden we dat inspanning zou resulteren in een verergering van de symptomen, verminderde cognitieve prestaties en verdere toenames qua hersen-aktiviteit tijdens vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten maar niet bij controles.

Materialen & Methodes

Deelnemers

15 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten & vrouwelijke gezonde controles gematcht voor leeftijd, lengte, gewicht en fysieke aktiviteit […].

Inclusie- & exclusie-criteria

‘Centres for Disease Control’ (Fukuda) & ‘Canadian Consensus Criteria’ (CCC) criteria. […]

Experimentele procedures

[…] Dag 1: registratie ‘baseline’ symptomen; funktionele hersen-beeldvorming (vermoeiende en niet-vermoeiende taken). Dag 2 (ca. 1 week na dag 1): meting symptomen; inspanning-test. Dag 3 (24h na inspanning): meting symptomen; herhaling funktionele hersen-beeldvorming. […]

‘Baseline’ gegevens en beoordeling symptomen

‘DePaul Symptom Questionnaire’ (DSQ), ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ (SF-36), 3) ‘Profile of Mood States’ (POMS) en gegevens over klinische symptomen (PEM, niet-verfrissende slaap, spier- en gewricht-pijn, geheugen-/concentratie-problemen, hoofdpijn, spierzwakte en opgezwollen of pijnlijke lymfeklieren). […]

Inspanning-test

30 min; intensiteit 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. […]

Funktionele hersen-beelvorming

[…] (fMRI) tijdens een vermoeiende cognitieve (‘Paced Auditory Serial Addition Task’, PASAT), een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). […]

Gegevens-verwerking & -analyse

[…]

Resultaten

[Uitgebreide gegevens beschikbaar voor geïnteresseerden]

Bespreking

We wilden de neurale gevolgen van acute inspanning bij M.E./CVS onderzoeken d.m.v. funktionele neuro-beeldvorming methodes – voor het bepalen van hersen-responsen op zowel vermoeiende als niet-vermoeiende cognitieve en motorische taken. Onze resultaten tonen dat bij M.E./CVS-patiënten acute inspanning talrijke symptomen verslechteren, de cognitieve prestaties verstoren en de hersen-funktie aantasten. Deze resultaten, die gedragingen geassocieerd met PEM linken aan hersen-funktie, illustreren sommige van de potentieel schadelijke effekten van PEM en bieden bijkomende ondersteuning voor ontregeling van het centraal zenuwstelsel bij de pathofysiologie van M.E./CVS.

Ons eerder werk toonde aan dat mentale vermoeidheid significant geassocieerd was met hersen-responsen op vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Hersen-responsen op niet-vermoeiende taken (vingertikken & eenvoudige auditieve monitoring) waren echter niet significant gerelateerd met mentale vermoeidheid voor beide groepen. Bovendien vertoonden M.E./CVS-patiënten grotere brein-responsen tijdens de vermoeiende cognitieve taken maar niet de niet-vermoeiende taken. Deze resultaten suggereren dat het ervaren van vermoeidheid de neurale verwerking aantast tijdens cognitie voor zowel patiënten als controles, waarbij M.E./CVS-patiënten verhoogde neurale responsen vertonen. In het algemeen waren deze bevindingen consistent met resultaten van andere groepen die M.E./CVS, Multipele Sclerose en traumatisch hersen-letsel bestuderen: allen toonden ze schadelijke effekten van vermoeidheid op neurale verwerking tijdens cognitie aan. Het huidig onderzoek breidt dit werk uit d.m.v. het stresseren van de cardiopulmonaire en neurale systemen via acute inspanning en het bepalen van de effekten op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie.

Hersen-gebieden geassocieerd met PEM

De voornaamste hersen-gebieden met verschillende brein-responsen tussen M.E./CVS en controles, en die gevoelig zijn voor acute inspanning en PEM-symptomen, zijn de inferieure frontale, parietale en cingulate cortexen. Deze gebieden zijn cruciaal voor efficiënte cognitieve verwerking waarbij processen betrokken zijn die geassocieerd zijn met aandacht, fouten-detektie en cognitieve controle/centrale uitvoerende funkties. Globaal vertoonden M.E./CVS-patiënten versterkte neurale responsen in deze gebieden na acute inspanning en deze hersen-responsen waren significant geassocieerd met PEM-symptomen.

De frontale cortexen worden gekenmerkt als de centrale uitvoerders/bestuurders die ‘top-down’ controle van de cognitieve funktie uitoefenen. Specifiek: de inferieure frontale cortex bleek betrokken bij inhiberende controle en taak-omschakeling funkties, waarbij schade in deze gebieden interfereert met de efficiëntie van deze processen. Onze resultaten suggereren dat PEM de uitvoerende funktie negatief beïnvloedt bij M.E./CVS met als gevolg meer fouten tijdens de PASAT. Het significant en positief verband met zelf-gerapporteerde spierpijn suggereert dat die M.E./CVS-patiënten met de meeste pijn-symptomen sterkere recrutering van uitvoerende controle processen vereisen om de PASAT uit te voeren of dat de spierpijn interfereerde met de ‘top-down’ controle tijdens een veeleisende cognitieve taak.

De cingulate cortex is cruciaal voor cognitie, pijn en emotie; wat z’n funktionele overlap bij deze afzonderlijke maar niettemin gerelateerde gedragingen aanduidt. Wat betreft cognitieve prestaties zijn de cingulate cortexen funktioneel betrokken bij het filteren van informatie, interferentie, verhoogde geheugen-belasting en het monitoren van taken. We zagen verhoogde aktiviteit in de anterieure [voorste] cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; cruciale rol in de controle van het sympathico-vagaal evenwicht; ook betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…] van M.E./CVS-patiënten tijdens de PASAT van pre- naar post-inspanning en vergeleken met gezonde controles. De aktiviteit binnen de cingulate cortex was echter niet significant geassocieerd met symptomen of prestaties. Het is mogelijk dat PEM het vermogen van de patient om informatie te filteren tijdens de PASAT uitdaagt, waardoor meer dient te worden betrouwd op de cingulate cortex. Verhoogde cingulate cortex aktiviteit kan ook een weerspiegeling zijn van verhoogde monitoring van symptomen tijdens cognitieve prestaties. Eerdere neuro-beeldvorming studies aangaande vermoeidheid hebben melding gemaakt van significante relaties tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en cingulate cortex aktiviteit [M.E.(cvs), M.S. & hersen-trauma]. Onderzoekers rapporteerden dat MS-patiënten verhoogde brein-responsen op een “mentaal vermoeiende” PASAT-taak vertoonden in meerdere hersen-gebieden, inclusief de anterieure cingulate cortex, in vergelijking met controles. Belangrijk: ze testten de invloed van de PASAT-taak op daaropvolgende hersen-responsen op een motorische taak (vingertikken) en vonden verhoogde aktiviteit in de bilaterale cingulate cortex (en andere gebieden) vergeleken met de pre-PASAT motor-responsen.

Een gemeenschappelijk iets bij cognitie-studies van vermoeiende ziekte is de betrokkenheid van de inferieure en superieure parietale cortexen en de verbanden met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. De parietale gebieden integreren sensorische informatie die binnenkomt vanuit meerdere systemen (bv. auditieve, visuele, taktiele) en hebben gevestigde funktionele connecties met de frontale kwab. Er werd naar gerefereerd als het “achterste aandacht systeem” en ze zijn integraal betrokken bij cognitieve taken die volgehouden aandacht (zoals de PASAT) vereisen. We toonden eerder aan dat aktiviteit in deze gebieden negatief geassocieerd was met de perceptie van mentale vermoeidheid en hypothiseerden dat naargelang taken vermoeiender worden, het vermogen om aandacht voor de taken te blijven in het gedrang komt. Die analyses omvatten enkel ‘baseline’ testen en combineerden M.E./CVS-patiënten en controles. Zodoende werden de verergering van symptomen en differentiële verbanden tussen M.E./CVS-patiënten en controles niet onderzocht. De resultaten van de huidige studie ondersteunen deze bevindingen en breiden ze uit door negatieve verbanden aan te tonen tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en aktiviteit in de inferieure parietale cortex voor controles, consistent met ons eerder werk, en geen effekt van acute inspanning. Voor M.E./CVS-patiënten was aktiviteit in de parietale gebieden positief gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid en moeilijkheden bij de concentratie, maar enkel na inspanning wanneer de symptomen waren verergerd. Bovendien waren de algemene patronen qua parietale aktiviteit tijdens cognitieve taken in rust en 24h na inspanning verschillend bij M.E./CVS in vergelijking met controles, wat suggereert dat aktiviteit in deze gebieden kan helpen de hersen-responsen bij M.E./CVS te onderscheiden.

Taak-moeilijkheid en inspanning-interakties

Consistent met ons eerder werk, lijken groep-verschillen en veranderingen van pre- naar post-inspanning een patroon of taak-moeilijkheid te volgen. Bij het vingertikken werden geen significante groep-verschillen gezien en traden geen veranderingen (pre- naar post-inspanning) op voor beide groepen. Wat betreft de auditieve monitoring taak, waren er kleine groep-verschillen bij ‘baseline’ waarbij de controles een hogere aktiviteit in de posterieure cingulate en inferieure parietale gebieden te vertonen, maar er werden geen groep-verschillen gezien na inspanning. De meest robuste groep-verschillen kwamen voor tijdens de meer belastende PASAT-taak – van pre- naar post-inspanning. Bij deze taak vertoonden M.E./CVS-patiënten hogere aktiviteit in meerdere hersen-gebieden (inclusief de inferieure en superieure parietale cortexen, de supra-marginale gyrus [sterk gevouwen deel/’winding’ in de hersenschors], cingulate cortex en de inferieure frontale en superieure temporale cortexen.

Een belangrijk aspect van deze studie is dat hersen-responsen bij in M.E./CVS-patiënten significant gerelateerd waren met PEM-symptomen – inclusief vermoeidheid, pijn en concentratie-problemen. Voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid werden significante verbanden in temporale en parietale gebieden geobserveerd, met significante verschillen tussen M.E./CVS en controles in de rechter inferieure parietale cortex – wat verder de betrokkenheid aantoont van dit hersen-gebied als belangrijke factor voor het integreren van sensorische en cognitieve processen tijdens symptoom-verergering. De aanwezigheid van hersen- en gedragsmatige verbanden is cruciaal voor accurate interpretatie van funktionele hersen-gegevens. Indien aanwezig, bieden deze verbanden objectief bewijsmateriaal (hersen-aktiviteit) ter ondersteuning van de subjectieve ervaring (zelf-rapportering). Onze gegevens suggereren dat PEM meerdere neurale processen beïnvloedt, in het bijzonder deze die betrokken zijn bij het uitvoeren van meer belastende cognitieve taken.

Eén van de meer opvallende bevindingen was de grootte-orde van de reductie qua hersen-responsen (pre- naar post-inspanning) tijdens de PASAT voor de controles. Dalingen qua hersen-responsen traden op in meerdere gebieden (inclusief parietale, temporale en frontale cortexen) en suggereerden dat de controles minder neurale hulpmiddelen nodig hadden om de PASAT snel en accuraat uit te voeren. M.E./CVS-patiënten vertoonden geen enkele significante daling qua hersen-responsen tijdens de PASAT vertoonden in de plaats daarvan significante stijgingen in zowel de inferieure als superieure parietale cortexen na inspanning. Deze resultaten leveren objectief bewijsmateriaal dat bij M.E./CVS, PEM de cognitie aantast, met wijdverspreide effekten in hersen-gebieden geassocieerd met aandacht, werk-geheugen en uitvoerende funktie. De pre- naar post-inspanning reducties qua hersen-aktiviteit voor controles waren ook geassocieerd met verbeterde cognitieve prestaties (d.i. minder fouten), wat verdere oefen-effekten of groter gemak in de neuro-beeldvorming omgeving kan weerspiegelen. Omdat de M.E./CVS-patiënten tegengesteld reageerden dan de controles, met een hogere hersen-aktiviteit, verminderde cognitieve prestaties en meer symptomen na inspanning, beklemtonen deze resultaten de sterke negatieve impact die PEM kan hebben op het centraal zenuwstelsel.

Inspanning en cognitie

Over het algemeen zijn inspanning-training en lichamelijke aktiviteit geassocieerd met verbeteringen qua brein-gezondheid en cognitieve prestaties bij gezonde volwassen en ouderen. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties is minder duidelijk, maar over het algemeen is er een neiging naar gedaalde reaktie-tijden en betere prestaties na acute inspanning. Bij M.E./CVS worden cognitieve problemen het meest consistent gerapporteerd voor de snelheid van informatie-verwerking en taken die de uitvoerende funktie uitdagen [Cockshell SJ, Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychological medicine (2010) 40: 1253-67 /// Jason LA et al. Cognitive impairments associated with CFS and POTS. Frontiers in physiology (2013); 4: 113]. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties bij M.E./CVS is tot op heden dubbelzinnig. Bovendien toonde veel van de literatuur aangaande neuro-beeldvorming (die de relatie onderzocht tussen cognitieve prestaties en vermoeidheid) geen consistente veranderingen qua gedragmatige prestaties. In de huidige studie waren de groep-verschillen qua patroon van de cognitieve prestaties duidelijk. De M.E./CVS-patiënten maakten meer fouten: naar gelang ze langer aan de taak werkten alsook door de acute inspanning (d.w.z. meer fouten 24h na inspanning). De controles vertoonden significant verschillende en kenmerkend tegenovergestelde responsen die de neuro-beeldvorming gegevens weerspiegelden. Over het algemeen verbeterden de controles naar gelang ze langer aan de taak werkten en bleven ze verbeteren 24h na inspanning. Fysiologisch bleek dit uit verminderde hersen-aktiviteit in meerdere cognitief-relevante hersen-gebieden na inspanning.

Inspanning, PEM en neuro-‘imaging’

Twee studies zijn in het bijzonder verwant met ons project en beklemtonen het potentieel van hersen-beeldvorming-methodes bij het bestuderen van PEM. Bij het testen van veteranen met ‘Gulf War Illness’ (GWI) vóór en één uur na 2 maximale inspanning testen, rapporteerden deze onderzoekers [Rayhan RU, Stevens BW et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903] neurale versterking tijdens een werkgeheugen-taak in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Occurring Phantom Perception’ (STOPP) fenotype [geen inspanning-geïduceerde posturale tachycardie]; en het onvermogen om het werkgeheugen systeem te aktiveren in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Associated Reversible Tachycardia’ (START) fenotype [voldeden aan de criteria voor posturale orthostatische tachycardie]. Dezelfde research-groep rapporteerde ook differentiële hersen-lactaat responsen in de pre-frontale kwab vóór inspanning in subgroepen GWI-veteranen. [Rayhan RU, Baraniuk JN et al. Prefrontal lactate predicts exercise-induced cognitive dysfunction in Gulf War Illness. Am J Transl Res (2013) 5: 212-23] Eén subgroep (de “decreasers”, met verslechterde werkgeheugen prestaties na inspanning) vertoonde hogere pre-frontale lactaat-waarden bij ‘baseline’ vergeleken met de subgroep met verbeterde prestaties qua werkgeheugen na inspanning (de “increasers”). Onze studie, hoewel methodologisch verschillend […], vult deze research aan. Toekomstig onderzoek bij M.E./CVS-subgroepen (op basis van symptomen, ziekte-aanvang of pathofysiologie) zullen van belang zijn bij het bepalen voor wie PEM het meest invaliderend is en misschien helpen leiden tot behandelingen. Het is ook belangrijk te benadrukken dat deze studie geen inspanning-training proces is en elke extrapolatie van één enkele inspanning naar de literatuur omzichtig dient te gebeuren. De resultaten suggereren ook dat voorzichtigheid dient in acht te worden genomen voor patiënten die proberen hun fysieke aktiviteit te verhogen of een training-programma opstarten. Het geschikt gebruik van inspanning-training in deze populatie vereist het rekening houden met de beperkingen van de patiënten, het vermijden van schade en het aanbieden van geïndividualiseerde en op maat gemaakte inspanning. Als we de variabiliteit qua ziekte-symptomen in acht nemen, is meer research nodig omtrent het bepalen voor wie inspanning-training doeltreffend is en voor wie een contra-indicatie.

De resultaten van deze studie dienen te worden beschouwd in het licht van mogelijke interakties tussen het centraal zenuwstelsel en andere systemen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van M.E./CVS. De voornaamste hierbij zijn de immune, neuro-endocriene en autonome systemen. Vanuit het standpunt van een centraal zenuwstelsel letsel kunnen neurale inflammatie of de aktivatie van inflammasomen en andere inflammatorire processen leiden tot een vicieuze cirkel of wat werd beschreven als een “self-sustaining [zelf-onderhoudend] feed forward mechanism” van ziekte-bestendiging [de Rivero Vaccari JP, Dietrich WD, Keane RW. Activation and regulation of cellular inflammasomes: gaps in our knowledge for central nervous system injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014) 34: 369-75]. Er werd lang gehypothiseerd dat het neuro-endocrien systeem betrokken is bij het ontstaan en het onderhouden van M.E./CVS, en anderen zagen gewijzigde neuro-endocriene responsen op inspanning, maar nog anderen dan weer niet. Net zoals het neuro-endocrien systeem, werd het autonoom zenuwstelsel uitgebreid onderzocht bij M.E./CVS en een meta-analyse rapporteerde “good evidence” voor hogere hartslag en gedaalde bloeddruk responsen tijdens ‘head-up tilt’ [Cauwenbergh D, Nijs J, Kos D, Weijnen L, Struyf F, Meeus M. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with chronic fatigue syndrome: a systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-26; zie ook ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)]. Er werd ook gesuggereerd dat autonome reaktiviteit een bruikbaar diagnostisch instrument kan zijn. Tot op heden werden de interakties tussen deze verbonden systemen niet systematisch geëvalueerd bij M.E./CVS in het algemeen, noch specifiek bij PEM. Toekomstig onderzoek dat onderzoekt hoe deze biologische systemen reageren op inspanning, interageren en PEM-symptomen voorspellen, zal nodig zijn om de mechanismen omtrent het ontwikkelen en aanhouden van symptomen bij M.E./CVS verder te begrijpen, en zullen cruciale stappen betekenen naar het begrijpen van de heterogeniteit en pathofysiologie van de ziekte.

Beperkingen

Er dienen meerdere beperkingen bij de huidige studie in acht te worden genomen. De studie omvatte enkel vrouwen en er moet dus nog worden bepaald of de resultaten kunnen worden veralgemeend voor mannelijke M.E./CVS-patiënten. We testten ook enkel gezonde controles: de specificiteit van de neurale responsen t.o.v. andere vermoeiende ziekten kan daarom niet worden bepaald. Toekomstige studies die M.E./CVS-patiënten vergelijken met geschikte patient-controles zijn daarom nodig. Omwille van ons pre-test/post-test ontwerp kon de specifieke impact van inspanning op cognitie niet volledig worden bepaald (leer/oefen-effekten). Toekomstig onderzoek gebruikmakend van een meer evenwichtig ontwerp dat groepen omvat die niet enkel worden getest pre- en post-inspanning zal beter kunnen bepalen hoe inspanning de cognitieve funktie bij M.E./CVS beïnvloedt. We testten één inspanning-intensiteit en één inspanning-manier voor deze initiële studie. Dosis-respons studies zullen nodig zijn om verder de neurale responsen op verschillende inspanning-intensiteiten en -manieren te bepalen.

Besluiten

Deze studie draagt bij tot de groeiende hoeveelheid research waar de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, in het bijzonder abnormaliteiten van hersen-struktuur en -funktie, bij de pathofysiologie van M.E./CVS blijkt. Hoewel het ontstaan van de ziekte niet kan worden bepaald omwille van de ‘cross-sectionele’ aard van het huidig onderzoek, beschrijven studies resultaten over gewijzigde rust-toestand funktie [Boissoneault et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin-labeling fMRI study. Magnetic resonance imaging (2016) 34: 603-8 /// Gay CW et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: results of seed and data-driven analyses Brain connectivity (2016) 6: 48-56], verminderde responsiviteit van de basale ganglia [Miller et al. Decreased basal ganglia activation in subjects with Chronic Fatigue Syndrome: association with symptoms of fatigue. PloS one (2014) 9: e98156], verhoogde neurale verwerking tijdens cognitie [Lange et al. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24], veranderde waarden qua lactaat & n-acetyl-aspartaat in de hersenen [Murrough et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder. NMR Biomed. (2010) 23: 643-50], versterkte neuro-inflammatie [Nakatomi et al. Neuroinflammation in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: an 11C-(R)-PK11195 PET study. J Nucl Med. (2014) 55: 945-50] en gewijzigd metabolisme [Naviaux et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences (2016) 113: E5472-E80], gecombineerd met eerdere research die gedaalde hersen-bloeddoorstroming, meer witte-hersenstof letsels en gedaalde grijze- en witte-hersenstof volumes tonen, een complex beeld van potentiële hersen-mechanismen voor het bestendigen van de ziekte. Onze studie breidt dit eerder werk uit door het incorporeren van acute inspanning als een stressor en het onderzoeken van de neurale consequenties van PEM – een definiërend kenmerk van de ziekte. Globaal genomen benadrukken de bevindingen van deze studie het belang van symptoom-provocatie bij het bestuderen van M.E./CVS [het induceren en beoordelen van post-exertionele mailaise kan o.i. beter met de ‘dubbele fietstest] door het aantonen van significante en karakteristiek tegengestelde hersen- en gedrag-responsen bij patiënten in vergelijking met controles – wat bewijsmateriaal biedt over het feit dat acute inspanning een negatieve impact kan hebben op neurofysiologische processen bij M.E./CVS. Deze bevindingen leveren ook objectief bewijs voor de subjectieve ervaring van cognitieve symptomen (hersen-mist) die wordt gemeld door M.E./CVS-patiënten wanneer ze lichamelijk aktief proberen te zijn. Toekomstige studies die bijkomende fysiologische systemen (bv. autonome, immune, genetische) opnemen en alternatieve ontwerpen qua vermoeidheid-manipulatie zullen nodig zijn om de veelzijdige pathofysiologie van PEM verder te begrijpen.

februari 24, 2017

Her-onderzoek van het cognitief gedrag model voor CVS: weinig overtuigend

Filed under: Behandeling,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 12:39 pm
Tags: , , , , ,

Onderstaande betreft een afstudeer-thesis van een klinisch psychologe van de DePaul University die er samenwerkt met professor Leonard Jason. Haar omstandig onderzoek-werk (990 individuen) maakt (nogmaals) brandhout van het (biopsychosociaal) verklarend model voor ‘CVS’ dat in 1998 door Jan Vercoulen (klinisch psycholoog/psychotherapeut Radboud UMC, afdeling Medische Psychologie & Universitair Centrum voor Chronische Ziekten) en zijn collega’s van het zgn. “Nederlands Kenniscentrum Chronische Vermoeidheid” (NKCV) werd opgezet (Vercoulen JHMM, Swanink CMA, Galama JMD, Fennis JFM, Jongen PJH, Hommes van der Meer JW & Bleijenberg G. The persistence of fatigue in Chronic Fatigue Syndrome and Multiple Sclerosis: Development of a model. Journal of Psychosomatic Research 45: 507-517); waarbij cognities (overtuigingen) en gedrag de aandoening in stand zouden houden (CVS-patiënten zouden “onvoldoende gemotiveerd” zijn om inspanningen tot herstel te leveren en zouden “gefixeerd op hun symptomen” zijn.).

Jason publiceerde eerder reeds zelf een studie daaromtrent (Song S, Jason LA. A population-based study of Chronic Fatigue Syndrome experienced in differing patient groups: An effort to replicate Vercoulen et al.’s model of CFS. Journal of Mental Health 14 (2005) 14: 277-289).

De auteur van het proefschrift (69 paginas) heeft het over de grote methodologische gebreken van het “verklarend model” van Vercoulen et al.: “Dit onderzoek heeft een aantal beperkingen die nader onderzoek rechtvaardigen.”. Ze gaat uitgebreid in op de veel te brede inclusie-criteria (de Oxford definitie, die zoals we weten gaat over chronische vermoeidheid in het algemeen), de gebrekkige selektie van de metingen (“gebrek aan sensitiviteit en specificiteit” van de vragenlijsten), de beperkte grootte van de studie-groep, de claims over en de zgn. oorzakelijke verbanden (“causale attributies”).

Het vertalen van het ganse proefschrift zou ons te ver brengen; we geven hier enkel de bespreking mee…

————————-

A reexamination of the Cognitive Behavioral Model of Chronic Fatigue Syndrome

Madison Lindsay Sunnquist

Department of Psychology, College of Science and Health, DePaul University, Chicago, Illinois, USA

Samenvatting

Cognitieve gedrag theorieën omtrent Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) beweren dat cognities en gedragingen zorgen voor de bestendiging van de vermoeidheid en beperkingen die individuen met CVS ervaren [de ‘psychiatrische school’ van Wessely et al.]. Vercoulen en collega’s (1998) gebruikten ‘structural equation modelling’ [MS als vergelijking-ziekte] om op empirische manier een cognitief gedrag model voor CVS te ontwikkelen. Het resulterend model zou aangeven dat het toeschrijven van symptomen aan een lichamelijke oorzaak, focussen op symptomen en het voelen minder controle te hebben over symptomen, geassocieerd zouden zijn met meer vermoeidheid. Daarnaast zouden individuen die hun symptomen toeschrijven aan een lichamelijke oorzaak minder aktiviteit rapporteren, en meer vermoeidheid en beperkingen. In een poging om dit model te repliceren, toonden Song & Jason (2005) echter aan dat het model een inadequaat geschikte statistiek hanteerde, op basis van een goed gekarakteriseerde groep individuen met CVS: het model bleek enkel geschikt voor individuen met chronische vermoeiden met psychiatrische aandoeningen. Ondanks de onzekerheden rond de validiteit van het model, wordt het nog steeds geciteerd ter ondersteuning van de toepassing van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie bij individuen met CVS.

De huidige studie gebruikte ‘conditional process modelling’ [Ook ‘moderated mediation’ (“gematigde bemiddeling”) genaamd. Dit laat toe factoren die verklaren waarom een onafhankelijke variabele geassocieerd is met een afhankelijke variabele, en factoren die de kracht van het mediation pathway (‘moderators’/bemiddelende factoren) wijzigen, simultaan te onderzoeken. De analyses liet toe elke component van Vercoulen et al. model te testen en te bekijken hoe de gebruikte definitie en psychiatrische diagnose een invloed hadden.] om het gedrag-mechanisme van het model van Vercoulen et al. te her-onderzoeken. Dit mechanisme wordt gekenmerkt door de associatie van ‘causale attributie’ van symptomen, aktiviteit-niveau, en vermoeidheid en beperkingen. Het gebruik van een groot staal liet toe een robuust onderzoek van het mechanisme uit te voeren en potentiële factoren te isoleren die bijdroegen tot de discrepante resultaten van eerdere studies.

De bevindingen waren over het algemeen inconsistent met het model van Vercoulen et al. De resultaten gaven aan dat individuen hun aktiviteit-niveau niet verminderen omwille van ziekte-overtuigingen. Hoewel aktiviteit-niveau en beperkingen significant gecorreleerd waren, bleek de correlatie gedaald wanneer een strengere definitie wordt gehanteerd. Bovendien toonde een ‘canonical correlation analysis’ [“kanonieke correlatie analyse”; laat onderzoek toe van het verband tussen 2 sets variabelen. De 5 variabelen/vragenlijst-scores van post-exertionele malaise (“uitgeput/ziek na milde aktiviteit”, “fysiek moe minimum inspanning”, “pijn of vermoeidheid (de dag) na milde aktiviteit”, “gevoel dood-op te zijn na (starten van) inspanning”, “mentaal uitgeput na de geringste inspanning”) werden gecorreleerd met 3 variabelen (aktiviteiten-niveau, vermoeidheid & beperkingen) die vermoedelijk de ziekte-ernst aangeven] aan dat aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid kunnen worden geconceptualiseerd [beschouwd] als indicatoren voor ziekte-ernst. In plaats van het feit dat aktiviteit-niveau zou geïmpliceerd zijn bij de oorzaak van de vermoeidheid en beperkingen, is het verband tussen deze variabelen te wijten aan hun gedeelde associatie met ziekte-ernst. Deze studie vertegenwoordigt de tweede poging om het Vercoulen et al. (1998) model te repliceren; maar net zoals bij Song & Jason (2005) waren onze bevindingen niet consistent met het origineel model. Aangezien dit model de theoretische onderbouwing zou bieden voor cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie bij M.E. en CVS, bieden deze mislukte replicatie-pogingen ondersteuning voor de door patiënten uitgedrukte bezorgdheid aangaande de geschiktheid en doeltreffendheid van de voorgestelde behandelingen.

[We vertalen hier niet het gehele proefschrift. Het Engelstalig origineel kan ev. worden opgevraagd.]

Bespreking

De resultaten van de ‘moderated mediation’ analyses [uitleg: zie samenvatting] waren consistent met meerdere van onze hypotheses. De bevindingen suggereren dat individuen met M.E. en CVS hun aktiviteit-niveau niet verminderen omwille van percepties over de etiologie [de oorzaak] van hun ziekte. Het aktiviteit-niveau was geassocieerd met beperkingen en vermoeidheid; het verband tussen aktiviteit-niveau en beperkingen werd echter bepaald door het al dan niet voldoen aan een bepaalde definitie. Wanneer individuen voldeden aan meer strikte definities, werd het verband tussen aktiviteit-niveau en vermoeidheid zwakker. Mat andere woorden: aktiviteit-niveau is het minst voorspellend voor de beperkingen van de individuen die voldoen aan striktere definities en waarschijnlijk de meest symptomatische en lichamelijk beperkt zijn [Jason LA, Evans M, Brown A, Sunnquist M & Newton JL. Chronic Fatigue Syndrome versus sudden onset Myalgic Encephalomyelitis. Journal of Prevention & Intervention in the Community (2015) 43: 62-77]. De hypothese van deconditionering zou een consistent verband voorspellen tussen aktiviteit-niveau en beperkingen, ongeacht aan welke definitie men voldoet of de ernst van de symptomen [de ‘psychiatrische school’ van Wessely et al.]. Het significant effekt van de definities suggereert dat de meest beperkte individuen degenen zijn die zich te veel inspannen […]. Bij de ernstig beperkte individuen kan deze over-inspanning het resultaat zijn van de noodzaak om basis-aktiviteiten van het dagelijks leven (bv. persoonlijke hygiëne, maaltijden bereiden, enz.) te kunnen uitvoeren of te reageren op de ziekte (bv. medische consultaties). Naast het counteren van de deconditionering-hypothese, kan dit effekt gedeeltelijk de tegenstrijdige bevindingen van de studies van Vercoulen et al. en Song & Jason verklaren. Aangezien de studie van Vercoulen et al. individuen omvatte die voldeden aan een minder-strikte definitie dan bij deze van Song & Jason, zal de eerste studie meer waarschijnlijk een significant verband vinden tussen aktiviteit-niveau en beperkingen.

De resultaten van de ‘canonical correlation analysis’ [zie samenvatting] verduidelijkten verder het verband tussen aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid. Deze analyse onderzocht deze variabelen als een constructie die eerder ziekte-ernst vertegenwoordigde, dan het conceptualiseren van aktiviteit-niveau als de oorzaak van de beperkingen en vermoeidheid. Om de oorzakelijkheid vast te stellen, dienen researchers co-variantie aan te tonen tussen oorzaak (t.t.z. aktiviteit-niveau) en effekt-variabelen (t.t.z. beperkingen en vermoeidheid). Het bewijzen van co-variantie (d.i. veranderingen qua aktiviteit-niveau die zou leiden tot veranderingen in beperkingen en vermoeidheid), vereist een experimenteel ontwerp. Noch Vercoulen et al. of de huidige studie gebruikten een experimenteel ontwerp; het conceptualiseren van deze variabelen als een latente constructie zal dus wellicht meer methodologisch geschikt zijn, aangezien individuen met een ernstigere ziekte waarschijnlijk een lager aktiviteit-niveau, meer beperkingen en meer vermoeidheid hebben. De bevindingen van de ‘canonical correlation analysis’ gaven aan dat aktiviteit-niveau, beperkingen en vermoeidheid een significante hoeveelheid variantie deelden, wat suggereert dat deze variabelen geassocieerd kunnen zijn met het meer algemeen construct van ziekte-ernst.

Deze analyse toonde bijkomend aan dat het construct van post-exertionele malaise sterk gecorreleerd was met ziekte-ernst, op die manier dat individuen die frequenter en ernstiger post-exertionele malaise ervaarden gedurende de laatste 6 maand ook recenter ernstiger ziekte hadden ervaren. Deze bevinding suggereert een paradigma-verschuiving [hanteren van een andere manier van denken] wat betreft de interpretatie van het verband aktiviteit-niveau met beperkingen en vermoeidheid. Individuen die worstelen met invaliderende ziekten zijn minder in staat aktiviteiten te ondernemen en ervaren meer symptomen. ‘Cross-sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] van individuen die gedurende vele jaren M.E. en CVS hadden, kunnen statistisch of methodologisch de claims dat verminderde aktiviteit leiden tot meer beperkingen en een grotere symptoom-ernst niet rechtvaardigen. Twee hypotheses van de huidige studie konden niet worden ondersteund. In tegenstelling met de voorspelling, was causale attributie geassocieerd met beperking; individuen die hun ziekte toeschreven aan lichamelijke oorzaken hadden meer beperkingen dan degenen die hun ziekte ook toeschreven aan lichamelijk én psychologische factoren. Hoewel geen onderdeel van de oorspronkelijke hypothese, suggereert deze bevinding dat individuen geldige percepties hebben wat betreft factoren die bijdragen tot hun symptomen. [M.a.w. het toeschrijven van de symptomen aan een fysiologische/organische afwijking is hoogstwaarschijnlijk terecht.] De meting van beperkingen die in deze studie werd gebruikt, bepaalde enkel lichamelijke beperkingen. Individuen die een deel van hun ziekte toeschreven aan psychologische oorzaken, zouden meer mentale of emotionele problemen kunnen hebben gehad. Deze interpretatie wordt ondersteund door de constatatie dat causale attributie niet significant was gerelateerd met vermoeidheid, aangezien vermoeidheid kan ontstaan door zowel lichamelijke als psychologische ziekten (bv. depressie met melancholische kenmerken).

Een bijkomende onverwachte bevinding was dat een psychiatrische diagnose de relatie aktiviteit-niveau met beperking of vermoeidheid niet temperde. Deze bevinding kan verband houden met statistische of methodologische factoren. Aangezien de causale attributie variabele sterk geassocieerd geweest zou kunnen zijn met psychiatrische diagnose, zouden de 2 variabelen een significante variantie kunnen hebben gedeeld, en de overblijvende variantie van de psychiatrische diagnose variabele zou niet zo sterk geassocieerd geweest kunnen zijn met vermoeidheid en beperking. De psychiatrische diagnose variabele beoordeelde een levensgeschiedenis van psychiatrische diagnose, in tegenstelling tot huidige of co-morbide psychiatrische diagnose. Het effekt van deze variabele zou sterker geweest kunnen zijn als enkel huidige psychiatrische diagnoses beschouwd zouden geweest zijn.

De huidige studie was beter dan eerdere literatuur de zin dat een grote groep van 990 individuen met M.E. en CVS werden geanalyseerd, dat factoren werden onderzocht en variabelen werden gebruikt die werden beoordeeld in de juiste tijdsvolgorde; meerdere beperkingen kunnen echter een impact hebben gehad op resultaten. Deze studie was gebaseerd op gegevens van zelf-rapportering; hoewel de metingen sterke psychometrische eigenschappen hebben bewezen, zou toekomstige research gediend zijn met objectieve metingen van aktiviteit en fysieke beperkingen. Daarnaast werden de deelnemers op verschillende plaatsen en via verschillende strategieën gerecruteerd. Hoewel deze verschillen leidden tot een heterogeen staal, blijven artsen onzekerheid rapporteren over het diagnostisch proces voor M.E. en CVS; daarom is een heterogeen staal misschien meer representatief voor de variabiliteit bij individuen die de diagnose van M.E. en CVS kregen, en de resultaten van de studie kunnen meer generaliseerbaar zijn voor de bredere patiënten-populatie. Ondanks de grote, heterogene groep rapporteerden te weinig deelnemers dat hun ziekte terug te brengen was tot “zeker psychologische” of “voornamelijk psychologische” oorzaken, om analyse van deze categorieën toe te laten. Aangezien rapporten een lichamelijke ziekte-etiologie hebben geïmpliceerd [bv. Institute of Medicine. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an illness. Washington, DC: The National Academics Press (2015)], zou het kunnen dat minder individuen hun ziekte toeschrijven aan een psychologische oorzaak. Een finale belangrijke beperking van deze studie was het ontbreken van een experimenteel ontwerp. Een prospectieve, experimentele studie die gegevens verzamelt van voor de ziekte en systematisch veranderingen na de ziekte bevraagt, zou een meer robuust onderzoeken van het cognitief gedrag model voor CVS toelaten.

Ondanks de beperkingen van deze studie, hebben de resultaten implicaties voor de behandeling en het management van M.E. en CVS. Deze studie, samen met die van Song en Jason (2005), was een nieuwe poging om het Vercoulen et al. (1998) model te repliceren, en beide replicatie-pogingen bleken inconsistent met het origineel model. De bevindingen suggereren dat het aktiviteit-niveau van de individuen geen verband houdt met percepties over ziekte-etiologie; het aktiviteit-niveau is eerder een indicator voor de algemene ziekte-ernst, samen met beperking en vermoeidheid. Deze bevindingen zijn inconsistent met cognitieve gedrag theorieën voor CVS die veronderstellen dat de symptomen van de individuen voortvloeien uit deconditionering en maladaptieve ziekte-overtuigingen. Aangezien deze theorieën niet empirisch worden ondersteund, en patiënten hun bezorgdheid blijven uitdrukken omtrent de doeltreffendheid van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie, dient men voorzichtig om te gaan met het voorschrijven van deze behandelingen aan patiënten. Verder dienen toekomstige research-inspanningen individuen met M.E. en CVS beter te dienen door te streven naar het ontwikkelen van alternatieve behandelingen.

februari 1, 2017

Overzicht van het verband tussen vermoeidheid & genetische polymorfismen

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 2:28 pm
Tags: , , , , , ,

Bij de database-search door de auteurs van onderstaand overzicht van studies aangaande het verband tussen ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) en vermoeidheid ontbreken een deel van de artikels die we op deze pagina’s (enter ‘SNP’ in ons zoek-venster) al meegaven (wellicht omdat ze na 2015 verschenen)… Er zullen naar o.i. nog SNPs opduiken die verband houden met vermoeidheid.

In dit overzicht vond men dat funktionele genetische variaties in mechanismen van neurotransmitter-regulering, HPA-as funktie en immuun-gemedieerde inflammatie een rol spelen bij het ontstaan van ‘CVS’. Het lijkt ons echter belangrijk te onderstrepen dat het onwaarschijnlijk is dat één enkel genetisch defekt verantwoordelijk is, maar dat daarentegen wellicht een interaktie tussen fouten in meerdere mechanismen aanleiding zullen geven of voorbestemmen tot de aandoening.

Naast de problemen die genetisch vastliggen, zullen omgevingsfactoren (epigenetica) ook een rol spelen. Een enkelvoudige/éénduidige factor voor het ontstaan van M.E.(cvs) lijkt ons te simpel. Lees daaromtrent ook: Landmark-Hoyvik H et al. The genetics and epigenetics of fatigue. PM & R: the journal of injury, function and rehabilitation (2010) 2: 456-465.

————————-

Brain, Behavior & Immunity (pre-print januari 2017)

A systematic review of the association between fatigue and genetic polymorphisms

Tengteng Wang (a,b), Jie Yin (b,c), Andrew H. Miller (d), Canhua Xiao (e)

a Department of Epidemiology, University of North Carolina at Chapel Hill Gillings School of Global Public Health, Chapel Hill, NC

b Department of Epidemiology, Emory University Rollins School of Public Health, Atlanta, GA

c Kaiser Permanente Northern California, Division of Research, Oakland, CA

d Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, School of Medicine, Emory University, Atlanta, GA

e School of Nursing, Emory University, Atlanta, GA

Samenvatting

Vermoeidheid is één van de meest courante en kwellende symptomen, leidend tot aanzienlijk afgenomen kwaliteit van het leven bij een grote groep patiënten met verscheidene aandoeningen. Vatbaarheid voor vermoeidheid kan beïnvloed zijn door genetische factoren zoals ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs), bijzonderlijk in de regulerende gebieden van relevante genen. Om verder het verband van SNPs met vermoeidheid in meerdere patiënten-populaties te onderzoeken, werd een systematische search in Pubmed, CINAHL, PsycINFO & de ‘Sociological Abstracts Database’ uitgevoerd op basis van met vermoeidheid gelinkte termen in combinatie met termen gerelateerd met polymorfismen of genetische variatie. Er voldeden in het totaal 50 artikels aan de inclusie- en exclusie-criteria voor deze analyse. Deze 50 werden verder geklassificeerd in 3 subgroepen: Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), kanker-gerelateerde vermoeidheid (CRF) en met andere ziekten gerelateerde vermoeidheid. SNPs in regulerende mechanismen van immuun- en neurotransmitter-systemen bleken belangrijke rollen te spelen in de etiologieën van of CVS, CRF en met ander ziekten gerelateerde vermoeidheid. Er werd bewijsmateriaal onthuld voor associaties tussen verhoogde vermoeidheid en specifieke polymorfismen in de TNF-alfa, IL1b, IL4 en IL6 genen voor alle 3 de subgroepen. We vonden ook dat een reeks polymorfismen in de HLA, IFN-gamma, 5-HT & NR3C1 genen bij CVS & met andere ziekten gerelateerde vermoeidheid; deze SNPs (met uitzondering van IFN-gamma) bleken echter niet adequaat onderzocht bij CRF. Hiaten in de kennis omtrent vermoeidheid-etiologie en aanbevelingen voor toekomstig onderzoek worden besproken.

1. Inleiding

Vermoeidheid is een courant symptoom dat moeheid, zwakte, gebrek aan energie en het onvermogen zich te concentreren omvat. Bij studies die de symptoom-prevalentie onderzoeken wordt vermoeidheid consistent in de top 3 gerapporteerd door patiënten met verscheidene ziekten. Vermoeidheid-symptomen kunnen een nadelig effekt hebben op sociale relaties, mentale gezondheid en dagelijkse aktiviteiten; en een uitgesproken daling qua globale kwaliteit van het leven veroorzaken bij ziekte en na behandeling. Ten behoeve van het verder begrijpen van de etiologie en pathofysiologie van vermoeidheid, kunnen vermoeidheid-symptomen worden gecategoriseerd in 3 belangrijke subgroepen: Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), kanker-gerelateerde vermoeidheid (CRF) en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid.

[criteria]

Studies suggereren dat CVS, CRF en met andere ziekten gerelateerde vermoeidheid complexe aandoeningen zijn met een multi-factoriële etiologie waarbij meerdere mechanismen betrokken zijn. Hoewel CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid kwalitatief en kwantitatief van elkaar kunnen verschillen, kunnen ze ook biologische mechanismen voor aanvang en verslechtering of delen. Eerdere studies hebben getoond dat bij alle 3 het perifeer zenuwstelsel én het zenuwstelsel betrokken is. Daarnaast bestaat er een langdurige interesse naar de rol van het immuunsysteem bij de pathogenese en pathofysiologie van CVS en CRF, in het bijzonder de rol van inflammatoire cytokinen. Genetische componenten, zoals ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) in immuun- en neurotransmitter-gerelateerde genen, werden dus onderzocht. SNPs zijn variaties van één basepaar in de DNA-struktuur die worden gevonden bij 1% of meer van de bevolking (het meest courante type genetische variatie). Ze worden gemeten via gentypering-technieken op DNA uit perifeer bloed. SNPs die worden gevonden in regulerende gebieden van genen (funktionele SNPs), inclusief promoters, intronen en onvertaalde gebieden, kunnen in veel gevallen de expressie van de gerelateerde gen-produkten, inclusief proteïnen, beïnvloeden, waardoor de mechanismen betrokken bij de vatbaarheid voor vermoeidheid mogelijks worden beïnvloed.

Polymorfismen specifiek voor de 3 subgroepen van vermoeidheid zijn niet goed bekend en geen enkele studie heeft SNPs geïdentificeerd die gemeenschappelijk zijn voor deze subgroepen. Een systematisch overzicht van de beschikbare literatuur zou kunnen helpen bij het verduidelijken van gedeelde etiologieën via het onderzoeken van potentiële gemeenschappelijke verbanden tussen genetische polymorfismen en de verschillende vermoeidheid-subtypes. Bovendien zou deze informatie kunnen bijdragen tot een beter klinisch management van vermoeidheid-symptomen via het vermijden van een onderschatting qua prevalentie en onder-behandeling door klinici.

2. Methodes

Er werd een literatuur-‘search’ uitgevoerd in Pubmed [‘US National Library of Medicine, National Institutes of Health’], CINAHL [‘Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature’], PsycINFO [‘American Psychological Association’] & de ‘Sociological Abstracts Database’, op basis van de volgende sleutelwoorden: vermoeidheid EN (‘single nucleotide’ polymorfismen OF genetische variatie). Om de specifieke bezorgdheden met betrekking tot kanker-gerelateerde vermoeidheid te adresseren, werden andere sleutelwoorden toegevoegd: (kanker OF gezwellen OF tumor OF oncologie) EN (gen OF ‘single nucleotide’ polymorfismen OF genetische variatie). […] Evaluatie gebeurde door 2 ‘reviewers’ en de artikels werden voor meer uitgebreide ‘review’ geselekteerd a.h.v. de volgende inclusie en exclusie-criteria:

Inclusie-criteria: 1) duidelijke focus op Chronische Vermoeidheid Syndroom, kanker-gerelateerde vermoeidheid en met andere ziekten gerelateerde vermoeidheid; en 2) gegevens bevatten aangaande eender welk polymorfisme. Studies die individuen categoriseerden las vermoeid of niet (‘case-control’) en studies die vermoeidheid onderzochten als een continue variabele werden opgenomen.

Exclusie-criteria: 1) algemene overzichten, systematische ‘reviews’ en meta-analyse, editorialen, gevallen-studies en studies niet bij mensen uitgevoerd; 2) studies die niet focusten op de 3 types vermoeidheid; of 3) studies zonder gegevens over gen-polymorfismen.

[selektie-procedure]

De ‘Newcastle-Ottawa Scale’ (NOS) werd gebruikt ter beoordeling van de kwaliteit van niet-gerandomiseerde studies. De NOS bekijkt de kwaliteit in 3 domeinen: selektie van de studie-groepen, vergelijkbaarheid van de studie-groepen verzekering van de uitkomsten. […] Maximum totale score = 15 punten. […]

3. Resultaten

Er waren 50 artikels die voldeden aan onze inclusie- en exclusie-criteria, en deze werden gecategoriseerd in 3 subgroepen: CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Voor elke subgroep geven we een overzicht van onze bevindingen, de gerelateerde mechanismen en voorspelde effekten (indien mogelijk).

3.1. Chronische Vermoeidheid Syndroom

3.1.1 Overzicht

Er werden 16 artikels over CVS (gepubliceerd tussen 2003 & 2015) opgenomen in deze systematische ‘review’ (op basis van onze inclusie- en exclusie-criteria). Het aantal gevallen in deze studies varieerde van 35 tot 171. In 2 artikels werd het aantal controles niet gespecificeerd. Al deze studies gebruikten de 1994 Fukuda criteria [niet de striktere Canadese Consensus Criteria dus…] als definitie voor CVS. […] De gemiddelde kwaliteit-score was 7,5 (van 2 tot 13). De meest courante redenen voor lagere scores waren het niet vermelden van de methodes voor genotypering-blindering en onvoldoende beschrijving van verstorende factoren.

3.1.2 Mechanismen

Hoewel de pathofysiologische mechanismen voor CVS niet duidelijk zijn geïdentificeerd, leverden 12 van de 16 studies bewijsmateriaal ter ondersteuning van gen-gerelateerde mechanismen voor CVS. Deze mechanismen omvatten voornamelijk neurotransmitter-ontregeling (5 studies) (Fukuda et al. 2013; Narita et al. 2003; Smith et al. 2008; Smith et al. 2011; Sommerfeldt et al. 2011), hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as regulering (2 studies) (Lee et al. 2009; Rajeevan et al. 2007), inflammatoire/immunomodulerende responsen (4 studies) (Carlo-Stella et al. 2006; Carlo-Stella et al. 2009; Rajeevan et al. 2015; Smith et al. 2005) en andere mechanismen met betrekking tot metabolisme en uithouding (1 studie) (Vladutiu & Natelson 2004) [volledige referenties: zie verder]

3.1.2.1 Neurotransmitter-systeem – Het meest courante neurotransmitter-systeem gerelateerd met CVS was het serotonerg systeem. Een aantal polymorfismen in serotonine-transporters, receptoren en enzymen werden gelinkt met CVS. In een gevallen-controle studie [Narita M et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and Chronic Fatigue Syndrome. Biochemical and Biophysical Research Communications (2003) 311: 264-266] werd een polymorfisme in het ‘5’ upstream’ [vóór de initiatie-plaats van transcriptie] gebied van het serotonine-transporter gen (5-HTTLPR) geïdentificeerd bij CVS-patiënten maar niet bij controles. Daarnaast bleken 3 merkers gelegen in het 5-HT receptor subtype HTR2A geassocieerd met CVS [Smith AK et al. Genetic evaluation of the serotonergic system in Chronic Fatigue Syndrome. Psychoneuroendocrinology (2008) 33: 188-197]. Bijkomend bleken polymorfismen in de mono-amine synthetiserende enzymen, tyrosine-hydroxylase (TH) – dat dopamine [neurotransmitter] synthetiseert – en GTP-cyclohydrolase-I (GCH) – dat betrokken is bij het synthese-mechanisme van alle mono-amines [Mono-aminerge systemen – netwerken van neuronen mono-amine neurotransmitters gebruiken – zijn betrokken bij de regulering van cognitieve processen en bepaalde types geheugen.] – geassocieerd met de pathofysiologie van CVS [Fukuda S. et al. Association of monoamine-synthesizing genes with the depression tendency and personality in Chronic Fatigue Syndrome patients. Life Sciences (2013) 92: 183-186]. Er werd gevonden dat 2 polymorfismen in het adrenerg signalisering-mechanisme – inclusief de β2-adrenerge receptor en catechol-O-methyl transferase (COMT) dat noradrenaline kataboliseert – significant meer aanwezig bij CVS-patiënten […] [Sommerfeldt L et al. Polymorphisms of adrenergic cardiovascular control genes are associated with adolescent Chronic Fatigue Syndrome. Acta Paediatrica Norway (2011) 100: 293-298]. Tenslotte werden 2 genen betrokken bij andere neurotransmissie-systemen gevonden die geassocieerd zijn met CVS [Smith AK et al. Convergent genomic studies identify association of GRIK2 and NPAS2 with Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiology (2011) 64: 183-194], suggestief voor mogelijke rollen voor genen betrokken bij glutamaterge neurotransmissie en het circadiaans ritme.

3.1.2.2 Hypothalamus-Hypofyse-Bijnier as – NR3C1, een glucocorticoïd receptor [zie o.a. ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB] gen met een invloed op het reguleren van de werking van de HPA-as en glucocorticoïden (cortisol) concentraties in het bloed trok aandacht bij de exploratie van het pathologische mechanisme voor CVS. Er werden ondersteunende resultaten geobserveerd in een gevallen-controle studie [Rajeevan MS et al. Glucocorticoid receptor polymorphisms and haplotypes associated with Chronic Fatigue Syndrome. Genes, Brain and Behavior (2007) 6, 167-176]: 4 merkers van NR3C1 bleken significant geassocieerd met CVS. Verder werd in een studie (gebruikmakend van een geïntegreerde benadering om het verband te zoeken tussen genotype-variatie en ziekte) getoond dat NR3C1 SNPs sterk geassocieerd waren met CVS [Lee E et al. An integrated approach to infer causal associations among gene expression, genotype variation and disease. Genomics (2009) 94: 269-277].

3.1.2.3 Inflammatie & Immuun-respons – Immune ontregeling en inflammatoire reakties kunnen ook bijdragen tot CVS. Een studie die focuste op humaan leucocyten antigen (HLA) klasse-II allelen vond een significante associatie tussen HLA-DQA1*01 en CVS [Smith J et al. Association of Chronic Fatigue Syndrome with human leucocyte antigen class II alleles. Journal of Clinical Pathology (2005) 58: 860-863]. Een andere studie [Carlo-Stella N et al. Molecular study of receptor for advanced glycation endproduct gene promoter and identification of specific HLA haplotypes possibly involved in Chronic Fatigue Syndrome. International journal of Immunopathology and Pharmacology (2009) 22: 745-754] vond dat de combinatie van RAGE-374A [RAGE = receptor die ‘advanced glycation endproducts’ (AGEs; “beschadigde proteïnen of lipiden”) bindt], HLA-DRB1*1104 [HLA = humaan leukocyten antigen; histocompatibiliteit-antigen], RAGE-374A en HLA-DRB1*1301 geassocieerd was met CVS, terwijl bij afzonderlijke expressie deze varianten niet geassocieerd waren met de ziekte. Er werd gevonden dat DRB1*1104 een beschermende factor is bij enkele expressie. Daarnaast vond men dat het cytokine SNP TNF-308 sterk geassocieerd was met CVS [Carlo-Stella N et al. A first study of cytokine genomic polymorphisms in CFS: Positive association of TNF-857 and IFNgamma 874 rare alleles. Clinical and Experimental Rheumatology (2006) 24: 179-182]. Dit verband werd verder ondersteund door een andere studie die associaties tussen 32 inflammatie- en immuun-gerelateerde SNPs en CVS aantoonde [Rajeevan MS et al. Pathway focused genetic evaluation of immune and inflammation related genes with Chronic Fatigue Syndrome. Human Immunology (2015) 76: 553-560].

3.1.2.4 Andere mechanismen – In een gevallen-controle studie die de genetica van het spier-metabolisme en fysieke uithouding onderzocht, werd gevonden dat M647V [plaats van het SNP] op het DCP1 [mRNA-‘decapping’ enzyme; reguleert translatie & mRNA-verval] gen geassocieerd was met CVS bij veteranen van de eerste Golf Oorlog [Vladutiu GD & Natelson BH. Association of medically unexplained fatigue with ACE insertion/deletion polymorphism in Gulf War veterans. Muscle & Nerve (2004) 30, 38-43].

3.1.3 Voorspeld effekt

Terwijl de meeste studies tot doel hadden de associatie te onderzoeken tussen SNPs en CVS, exploreerden meerdere studies de voorspellende effekten van SNPs voor CVS. Eén studie [Goertzel BN et al. Combinations of single nucleotide polymorphisms in neuroendocrine effector and receptor genes predict Chronic Fatigue Syndrome. Pharmacogenomics (2006) 7: 475-483] vond dat 28 SNPs gebruikt kunnen worden ter voorspelling van CVS met een accuraatheid van 76%. De meerderheid van de relevante SNPs waren gelegen in gebieden van TPH2, COMT of NR3C1. Een andere studie [Cifuentes RA & Barreto E. Supervised selection of single nucleotide polymorphisms in Chronic Fatigue Syndrome. Biomedica : Revista del Instituto Nacional de Salud (2011) 31: 613-621] vond ook een profiel van 13 SNPs ter voorspelling van CVS met een accuraatheid van 72,8%. De meerderheid van de polymorfismen geassocieerd met CVS traden op in 5-HTT en NR3C1. Bovendien vond een eerdere studie [Lin E & Hsu SY. A Bayesian approach to gene-gene and gene-environment interactions in Chronic Fatigue Syndrome. Pharmacogenomics (2009) 10: 35-42] dat een gen-gen effekt waatbij NR3C1 is betrokken, en een gen-omgeving effekt van NR3C1 en geslacht belangrijke rollen kunnen spelen bij CVS. Om de klinische diagnostische betekenis te onderzoeken observeerden Shimosako N & Kerr JR [Use of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) to distinguish gene expression subtypes of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME). Journal of Clinical Pathology (2014) 67: 1078-1083] zagen dat 21 van 504 SNPs significant geassocieerd waren met CVS/ Myalgische Encefalomyelitis. De meeste waren gelegen in het ‘bone morphogenic protein-2-inducible protein kinase’ (BMP2K [coderend voor een kinase-enzyme]) gen, dat een belangrijke rol speelt bij skelet-ontwikkeling en patroon-vorming, en in het IL6ST gen [interleukine-6 signaal-transducer] (alias Glycoproteïne-130), dat codeert voor een trans-membraan proteïne als deel van type-I cytokine-receptor in de IL-6 receptor familie (dat de correcte ligand-binding en proteïnen-opvouwing verzekert).

3.2. Kanker-gerelateerde vermoeidheid

[…]

3.3. Met andere ziekten gerelateerde vermoeidheid

[…]

4. Bespreking

Het doel van deze systematische ‘review’ was om verband-patronen te bekijken tussen genetische polymorfismen en vermoeidheid (CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid), zowel individueel als collectief. We vonden dat funktionele genetische variaties (100% van de onderzochte SNPs in de associatie-studies waren funktioneel) in mechanismen van neurotransmitter-regulering, HPA-as funktie en immuun-gemedieerde inflammatie belangrijke rollen lijken te spelen in de etiologieën van CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Deze ‘review’ biedt empirische ondersteuning voor de associatie tussen funktionele polymorfismen in TNF-α, IL1b, IL4 & IL6 genen en verhoogde vermoeidheid voor alle 3 subgroepen van vermoeidheid. We vonden ook dat CVS een reeks polymorfismen in HLA, IFN-γ, 5-HT & NR3C1 genen deelt met andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid; deze SNPs (uitgezonderd IFN-γ) werden echter niet adequaat onderzocht bij CRF.

De bekeken studies tonen dat selekte neurotransmitter & HPA-as gerelateerde genen belangrijke rollen kunnen spelen bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Specifiek: polymorfismen in 5-HT, NR3C1, POMC, MAOA, MAOB, TPH2, COMT, GRIK2 & NPAS2 bleken allemaal geassocieerd vermoeidheid. 5-HT, een mono-amine neurotransmitter die de stemming, eetlust en slaap reguleert, werkt via interakties met 5-HT receptoren, en vermoeidheid en stemming-aandoeningen zouden gereguleerd kunnen worden via het wijzigen van de expressie van deze receptoren. De glucocorticoïd receptor NR3C1 medieert feedback binnen de HPA-as en beïnvloedt de concentratie van het glucocorticoïd cortisol, dat een impact heeft op het metabolisme, het immuunsysteem en de hersenen, alsook stress-gerelateerd gedrag. Aangezien zowel lage en hoge waarden circulerend cortisol verband houden met CVS, kunnen HPA-as gerelateerde genen CVS beïnvloeden [Cleare AJ. The HPA axis and the genesis of chronic fatigue syndrome. Trends Endocrinol. Metab. (2004) 15: 55-59]. Zoals in onze ‘review’ besproken, was er een waaier aan neurotransmitter en HPA-as gerelateerde genen, (inclusief POMC, MAOA, MAOB & THP2) geassocieerd met CVS en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Omwille van het feit dat deze polymorfismen niet ten volle werden onderzocht bij CRF, is het moeilijk te weten in welke mate specifieke neurotransmitters betrokken zijn. Toekomstige studies zijn vereist om het verband tussen neurotransmitter en HPA-as gerelateerde genen en CRF op te helderen.

De in de ‘review’ bekeken artikels onthullen dat de ontwikkeling van vermoeidheid wordt beïnvloed door immuun-ontregeling, waarbij specifieke funktionele SNPs en genotypes van TNFα, IL1b, IL4 & IL-6 bijdragen tot de verergering of het bestendigen van vermoeidheid. Cytokine gen-polymorfismen kunnen cytokine-produktie significant beïnvloeden. Deze bevindingen zijn consistent met eerdere studies die verbanden tussen cytokine-concentraties in het perifeer bloed en het voorkomen en de ernst van vermoeidheid hebben aangetoond. Een kwantitatieve ‘review’ suggereerde een positieve correlatie tussen vermoeidheid en circulerende concentraties van inflammatoire merkers. Belangrijker: genetische polymorfismen in deze mechanismen zouden een voorbestemdheid van de gastheer voor vermoeidheid kunnen aangeven [zie Carlo-Stella N et al. (2006) hierboven]. Bij de onderzochte cytokine SNPs was het GG-genotype van TNFα-308 het enige polymorfisme dat significant geassocieerd is met alle 3 de subgroepen van vermoeidheid. TNFα is een pro-inflammatoir cytokine betrokken bij de regulering van een brede waaier aan biologische processen. Deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat een variatie in het TNF-α gen geassocieerd kan zijn met verschillen qua symptoom-frequentie en vermoeidheid-ernst. Deze hypothese was gebaseerd op bevindingen van klinische en experimentele studies bij mensen en dieren die suggereren dat tumor en/of ziekte-behandelingen verhoogde in vivo concentraties van TNF-α kunnen triggeren, die verder vermoeidheid via cytokine-regulering van de werking van het CZS beïnvloeden. Preliminair bewijsmateriaal suggereert ook dat de SNPs […] in IL-6 geassocieerd zijn met CRF tijdens en na behandeling. Belangrijk: deze SNPs werden niet bestudeerd bij CVS en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Er zijn ook studies die suggereren dat bepaalde SNPs in IL1b, IL1RN, IL4 geassocieerd zijn met HIV en vermoeidheid-symptomen na beroerte. Daarnaast werd getoond dat HLA-DR genen/gen-produkten een immuun-regulerende rol spelen bij resistentie tegen of vatbaarheid voor andere infektueuze agentia. Relevant in dit opzicht: HLA-DR polymorfismen werden gelinkt met andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid (zoals chronische Q-koorts).

Naast de hierboven besproken neurotransmitter-, HPA-as en immuun-mechanismen, omvatten de genen gelinkt met andere mechanismen geassocieerd met CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid: HFE C282Y, DCP1, ACE, APOE, OATP1C1, AHSG & POLDIP3. Meerdere studies suggereren dat het polymorfisme HFE C282Y geassocieerd zou kunnen zijn met vermoeidheid bij patiënten met Hereditaire Hemochromatose (HH). Hereditaire Hemochromatose is een erfelijke ziekte, die bekend staat als ijzer-overbelasting, gekenmerkt door ontregelde ijzer-absorptie. Het is geweten dat de mutatie van C282Y in het HFE gen zeer frequent voorkomt bij patiënten met HH en één van de meest courante klinische manifestaties bij HH is vermoeidheid. Er dient echter nog meer werk te worden gedaan om de associatie tussen HFE C282Y en vermoeidheid te bevestigen.

4.1 Beperkingen en richtingen voor de toekomst

We zijn beperkt wat betreft het trekken van sterke conclusies uit het hierboven besproken werk omwille van beperkingen bij de individuele studies en algemene hiaten in de kennis omtrent vermoeidheid.

Het eerste voorbehoud dat dient te worden besproken is dat de grootte van de groepen voor alle in deze ‘review’ opgenomen studies relatief klein was. Van de 50 artikels in ‘t totaal, waren er slechts 7 (14%) met een groep groter dan 500. Er zijn bijkomende studies met grotere groepen nodig om meer statistische ‘power’ te verkrijgen, in het bijzonder gezien het feit dat individuele SNPs waarschijnlijk slechts zwak geassocieerd zijn met het risico. Met grotere groepen kunnen ook meer subgroep- (stratificatie) analyses worden uitgevoerd om vermoeidheid en verschillen met gezonden (op basis van leeftijd, ras, geslacht, enz.) verder te onderzoeken.

Het tweede voorbehoud bij het besproken werk is dat bij veel van de studies een accurate definitie ontbreekt, in het bijzonder voor CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Bv.: van de 50 beschreven studies, waren er slechts 20 die vermoeidheid conceptueel definieerden. Het zou kunnen dat ongerijmdheden tussen studies, wat betreft beschreven associaties tussen vermoeidheid en genetische polymorfismen, gelinkt zijn met alternatieve definities van vermoeidheid, alsook verschillende vereiste duur van de symptomen. Bovendien: anders dan voor CVS, ontbreken voor kanker- en andere ziekten gerelateerde vermoeidheid duidelijke definities van vermoeidheid met betrekking tot duur en ernst. Daarnaast kunnen we – omwille van het feit dat de meeste studies betreffende CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid geen controle-groep (d.w.z.. zonder de diagnose van kanker of een andere ziekte) omvatten, niet bepalen of het verband tussen deze polymorfismen en vermoeidheid specifiek was voor de ziekte-diagnose en/of -behandeling. Vermoeidheid kan ook toepasbaar zij op individuen in de algemene bevolking die symptomen ervaren ten gevolge bv. stressvolle omstandigheden. Ten slotte: omwille van verschillen qua studie-ontwerpen (bv. gevallen-controle of niet), zouden de resultaten van deze ‘review’ met voorzichtigheid dienen te worden geïnterpreteerd. Bv.: studies gebruikmakend van gevallen-controle ontwerpen die deelnemers als vermoeid of niet categoriseren, zouden vooringenomen effekten van een SNP-vermoeidheid verband (ziekte-mis-klassificatie vooroordeel) kunnen genereren, vergeleken met studies die vermoeidheid-ernst als een continue variabele als primaire uitkomst gebruiken.

Het derde voorbehoud is dat slechts 28% van de studies een longitudinaal ontwerp gebruikten om de associaties tussen genetische variaties en vermoeidheid te onderzoeken. Er zijn meer longitudinale studies nodig om de rollen van ziekte-progressie en behandeling te beoordelen bij vermoeidheid bij grepen patiënten. Het is mogelijk dat andere genetische verbanden met vermoeidheid zullen opduiken als dezelfde analyses worden uitgevoerd op verschillende tijdstippen van de ziekte of behandeling van een patient, aangezien klassificatie van ziekte-ernst met verloop van tijd kan veranderen.

Ten vierde: de meeste van deze studies gebruikten een kandidaat-gen benadering (alle genen en SNPs werden geselekteerd op basis van bestaande empirische literatuur en waren dus hypothese-gedreven) en daarom is het mogelijk dat sommige invloedrijke polymorfismen niet werden geïdentificeerd. Het valt op te merken dat er geen genoom-brede studies warden gevonden; dus bestaat er redelijke kans op vooringenomen bevindingen op basis van deze 50 artikels. Bijkomend: er werd geen uniform statistisch model gebruikt bij de geciteerde studies om SNPs-vermoeidheid associaties te beoordelen en dus werd ons oorspronkelijk plan voor een meta-analyse verhinderd. Bovendien was het gebruik van statistische methodes, om multipele vergelijkingen te maken, beperkt.

Ten slotte: ondanks alle hierboven vermelde bezorgdheden had onze ‘review’ 3 bijkomende beperkingen. Ten eerste: het zou kunnen dat we studies hebben gemist die nog aan de gang zijn en nog niet gepubliceerd. Ten tweede: hoewel we zochten in 4 openbare databases, zouden relevante studies gevonden kunnen geweest zijn gebruikmakend van andere databases of verschillende sleutelwoorden. Ten derde: we konden geen statistische analyse uitvoeren, aangezien er geen uniform genetisch statistisch model was gebruikt voor de studies, en er geen informatie die de verdeling van elke genotype of allel aflijnt die ons zou toelaten de SNPs-vermoeidheid associatie te bepalen/berekenen.

4.2 Sterktes

Selektie-vooringenomenheid is een frequente bezorgdheid bij observatie-studies wanneer deelname van de individuen gezamelijk afhangt van blootstelling en ziekte-status. De beoordeling van polymorfisme-prevalentie is echter niet onderhevig aan selektie-vooringenomenheid bij de veronderstelling dat genotype de participatie van individuen niet beïnvloedt […]. Dit is een sterkte van deze studies. Daarnaast verzamelden meer dan de helft van deze studies informatie betreffende belangrijke co-variabelen, waardoor niet-gemeten verstorende factoren werden verminderd.

5. Besluit

We vonden meerdere mogelijks belangrijke verbanden van SNPs gerelateerd met neurotransmitter-systemen, de HPA-as en immuun-gemedieerde inflammatie met vermoeidheid, inclusief CVS, CRF en andere ziekte-gerelateerde vermoeidheid. Ons overzicht suggereert een belangrijke rol voor cytokine SNPs in alle 3 de subgroepen van vermoeidheid. Daarnaast ondersteunt de ‘review’ het voortgezet gebruik van genetische en epigenetische perspectieven bij het beoordelen van de rol die neurotransmitters spelen bij persistente vermoeidheid bij kanker-overlevers. We bedenken dat de nieuwe kennis verkregen uit deze studies patiënten met CVS, kanker-overlevers en mensen met andere ziekten, en hun behandelaars en verzorgenden, kunnen helpen via de identificatie van specifieke genen met risico op vermoeidheid, […].

januari 19, 2017

Post-exertionele malaise versus vermoeidheid

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 2:31 pm
Tags: , , , , , ,

Tijdens de 12e ‘IACFS/ME Conference’ (Oktober 2016; Fort Lauderdale, Florida) werd nieuwe research gepresenteerd die focust op het fenomeen van post-exertionele malaise (PEM). Er werd daar (nog maar eens) geopperd dat de benaming ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’ niet correct is en de aandoening trivialiseert. M.E./CVS wordt gekenmerkt door verscheidene symptomen, waarvan PEM (het ‘crashen’ of fel verslechteren van de reeds aanwezige symptomen) bijna altijd voorkomt. Co-voorzitter van de conferentie Dr Lily Chu (Stanford University, Palo Alto, California) zei daarover: “Veel studies tonen aan dat fysieke inspanning de symptomen van M.E./CVS-patiënten verergert. De manier waarop deze patiënten voorkomen is heel verschillend van gezonde mensen of patiënten met andere aandoeningen.”. Het ‘Institute of Medicine’ rapporteerde (in 2015) al dat PEM (naast andere symptomen) vereist/verplicht is om de diagnose van M.E. of M.E./CVS te kunnen stellen en dat het géén optioneel/facultatief criterium is (zoals bij de definitie van de ‘Centres for Disease Control and Prevention’).

PEM kan optreden na een fysieke of cognitieve inspanning (bij een minderheid door emotionele belasting/stress). Hoewel vermoeidheid het meest courant verslechtert, worden ook dikwijls meer cognitieve problemen, verstoorde slaap, hoofdpijn, spierpijn en een griep-achtig gevoel gerapporteerd. Soms ook gastro-intestinale, orthostatische en met stemming gerelateerde verergeringen. De timing en de duur van de symptomen varieert: PEM kan optreden 24h na de trigger; bij anderen is dit 3 of meer dagen. Soms is PEM moeilijk te identificeren en daarom wordt aangeraden een dagboek bij te houden waarin de symptomen en de aktiviteit worden genoteerd.

Er zijn een aantal studies die de biologische verbanden van PEM documenteren. Tijdens deze ‘IACFSME conference’ werden er een ook aantal voorgesteld. We geven er hier een paar interessante mee (uit het de conferentie-syllabus)…

Lees ook ‘Dubbele fietstest’, ‘M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest’, ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning-test bij CVS’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’ & ‘Vertraagd herstel na Inspanning bij CVS’.

————————-

Blood lactate increases more rapidly after a previous exercise challenge in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) than in healthy subjects

Katarina Lien et al.

University of Oslo, Norway

Achtergrond: Eerdere bevindingen op basis van herhaalde cardiopulmonaire inspanning-testen (CPET) suggereren dat inspanning op dag 1 de piek zuurstof-opname (piek VO2) op dag 2 negatief beïnvloedt bij patiënten met CVS/M.E. Accumulatie van lactaat geeft de overgang aan naar anaërobe glycolyse, een beperkende factor voor maximale prestaties.

Doelstellingen: Het belangrijkste doel was het effekt te onderzoeken van een inspanning op piek VO2 en lactaat-accumulatie bij CVS/M.E.-patiënten die een CPET uitvoerden op 2 opéénvolgende dagen.

Methodes: 18 vrouwelijke patiënten (18-50 jaar) die voldeden aan de Canadese Consensus Criteria en de Internationale Consensus Criteria voor CVS/M.E., en 15 controles (gezonde, sedentaire vrouwen; 18-50 jaar) voerden 2 CPET uit met een tussentijd van 24 uur. We maten de zuurstof-opname en namen arterieel bloed af voor lactaat-analyse, bij ‘baseline’ en elke 30ste seconde tijdens de testen. Er werden statistische analyses toegepast voor herhaalde metingen.

Resultaten: De lactaat-waarden per hoeveelheid arbeid waren hoger bij patiënten dan bij controles voor beide testen (p < 0.001). Verder trad de lactaat-accumulatie vroeger op bij test 2 bij de patiënten en later bij de gezonde individuen, vergeleken met hun respectievelijke lactaat-accumulatie bij test 1 (p < 0.001). Bij test 1 was de gemiddelde (± SD) piek VO2 (ml/kg/min) lager bij de patiënten dan bij de controles (24,2 ± 4,9) vs. 36,6 ± 6,2; p < 0.001). Het gemiddeld verschil qua test/her-test piek VO2 was -1,4 ± 1.1 bij de patiënten (p < 0.001), terwijl er geen verschil werd gevonden bij de controles (-0,9 ± 1,8; p = 0.07). Het gemiddelde test/her-test verschil qua piek VO2 verschilde echter niet tussen de groepen (p = 0.33).

Besluit: CVS/M.E.-patiënten hadden hogere lactaat-waarden dan gezonde individuen bij ‘baseline’ en per hoeveelheid arbeid voor beide testen. Daarnaast lijkt de eerste inspanning een vroegere lactaat-accumulatie te induceren bij patiënten wanneer die de volgende dag werden her-test. Dit is niet zo bij gezonde individuen. Verder bevestigt deze studie dat CVS/M.E.-patiënten een gedaalde fysieke capaciteit hebben vergeleken met gezonde individuen maar de verandering qua piek VO2 bij herhaalde CPET onderscheidde de patiënten niet van gezonde controles.

————————-

Cardiopulmonary Exercise Testing Demonstrates Post-Exertional Chronotropic Incompetence

Haylee Bettencourt (1), Todd E. Davenport (2), Jared Stevens (3), Staci R. Stevens (3), Christopher R. Snell (3) & J. Mark Van Ness (1)

(1) Department of Health, Exercise and Sport Science, University of the Pacific, Stockton, CA, United States

(2) Department of Physical Therapy, University of the Pacific, Stockton, CA, United States

(3) Workwell Foundation, Ripon, CA, United States

Achtergrond: Chronotropische incompetentie (CI) is het onvermogen van het hart om z’n tempo evenredig te verhogen bij gestegen funktionele vereisten. CI is courant bij patiënten met cardiovasculaire ziekte en geassocieerd met inspanning-intolerantie die leven-kwaliteit aantast. In eerdere studies toonden we aan dat CVS/M.E.-patiënten post-exertionele inspanning-intolerantie ervaren.

Doelstelling: Deze studie onderzocht de hartslag-respons bij inspanning om te bepalen of CI geassocieerd is met post-exertionele inspanning-intolerantie.

Methodes: 39 vrouwen met CVS/M.E. en 39 voor leeftijd en gewicht gematchte controle-individuen (CON). De individuen voerden een graduele inspanning test uit ‘wilskrachtige vermoeidheid’ op een fiets-ergometer (Test 1). 24 uur later voerde een subgroep van 17 individuen met CVS/M.E. en 18 controle-individuen een tweede inspanning-test uit 24 om de hartslag-respons bij inspanning te onderzoeken in de post-exertionele toestand (Test 2). De hartslag (HR) werd continu geregistreerd gedurende de inspanning-test. De gegevens werden geanalyseerd in rust, bij de anaërobe drempel (AT) en bij inspanning-piek. Enkel de individuen die de criteria voor maximale inspanning bereikten, werden opgenomen voor de analyse. […]

Resultaten: De HR in de CON-groep was niet significant verschillend tussen Test 1 & 2 bij om ‘t even welke inspanning-intensiteit (rust: 88 ± 11 vs 89 ± 19; AT: 126 ± 17 vs 121 ± 12; piek: 182 ± 12 vs 180 ± 15; waarden uitgedrukt als gemiddelde ± standaard-deviatie). De responsen van de CVS/M.E.-groep waren niet significant verschillend van CON voor Test 1 (rust: 90 ± 15; AT: 120 ± 13; piek: 170 ± 10). De CVS/M.E.-groep vertoonde echter significant lagere piek hartslag-waarden voor Test 2 (rust: 100 ± 18; AT: 116 ± 10; piek: 165 ± 10; p < .05) t.o.v. Test 1. De HR-metingen waren niet significant verschillend tussen de groepen of inspanning-testen, uitgezonderd de gedaalde piek-waarde tijdens de tweede inspanning-test bij individuen van de CVS/M.E.-groep.

Besluit: Patiënten met CVS/M.E. lijken post-exertionele dalingen qua piek HR-respons op inspanning te vertonen, wat kan bijdragen tot inspanning-intolerantie en de geobserveerde dalingen qua zuurstof-verbruik tijdens post-exertionele malaise. De combinatie van een verhoogde hartslag in rust en gedaalde hartslag bij piek-inspanning kan bijdragen tot de gedaalde leven-kwaliteit.

[Dr Jose G. Montoya (Division of Infectious Diseases, Stanford Univeristy) zegt hier over: “Het verschil is significant (niet subtiel). Bijzonderlijk omdat de mensen in de studie fysiek in staat waren om de inspanning-testen uit te voeren; in een grotere populatie zouden de resultaten waarschijnlijk nog veel slechter geweest zijn…”]

november 19, 2016

Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie

Filed under: Celbiologie,Inspanning — mewetenschap @ 8:02 am
Tags: , , , , , ,

Onderstaand literatuur-overzicht, geschreven door een professor/arts met een post-graduaat inspanning-geneeskunde -hij is o.a. directeur van het ‘Human Performance Laboratory’ van de univeristeit van Belgrado; zijn research focust op de fysiologische responsen op maximale en sub-maximale inspanning – handelt niet zo zeer over M.E.(cvs) maar geeft o.i. wel aanwijzingen over wat er mogelijks gebeurt in de mitochondrieën wanneer mensen met deze aandoening zich inspannen (oefenen/trainen) in een mate die hun grenzen overschrijdt. Het bevestigt naar onze mening dat oefen-therapie die niet om maat is van de patient wel degelijk nog meer schade kan aanrichten en dus niet is aangewezen. Een duidelijke boodschap naar de dames en heren kine-/fysiotherapeuten! De auteur geeft ook enkele behandel-strategieën mee om schade aan de mitochondrieën te voorkomen/herstellen…

Lees – onder andere – ook: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’, ‘Verder onderzoek van mitochondriale funktie in spieren bij M.E.(cvs)’, ‘Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?’, …

————————-

Clinical Science (2016) 130: 1407-16

Exercise-induced mitochondrial dysfunction: A myth or reality?

Sergej M. Ostojic

Faculty of Sport and Physical Education, University of Novi Sad, Serbia School of Medicine, University of Belgrade, Serbia

Samenvatting

De voordelige effekten van lichamelijke aktiviteit op mitochondriale gezondheid – waarbij regelmatige inspanning de kwaliteit en de kwantiteit van de mitochondrieën verbetert in de normale gezonde populatie – zijn goed onderbouwd in de wetenschappelijke literatuur, alsook bij cardiometabole en neurodegeneratieve aandoeningen, en ouder-worden. Meerder studies stelden echter vragen bij dit paradigma, suggererend dat extreem zware of uitputtende inspanning mitochondriale stoornissen bevordert die permanente schade kunnen toebrengen aan de werking ervan bij gezondheid en ziekte. Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie (‘exercise-induced mitochondrial dysfunction’, EIMD) zou een bepalende factor kunnen zijn voor negatieve gevolgen van uitputtende inspanning, als pathofysiologisch substraat van hart-abnormaliteiten, Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) of spier-degeneratie. Hier geven we een overzicht van de mogelijke factoren die negatieve effekten van uitputtende inspanning op de mitochondriale funktie en struktuur mediëren, en opperen we alternatieve oplossingen voor het management van EIMD.

Inleiding

Mitochondrieën worden al lang erkend als een sleutel-element van cellulaire levensvatbaarheid; het organel bleek betrokken bij een overvloed aan fundamentele levensprocessen. Het zijn de voornaamste cellulaire energie-bronnen (oxidatieve fosforylatie), belangrijke regulatoren van de redox-produktie en -signalisering, modulatoren van de calcium-homeostase, haem-biosynthese en gebruik van aminozuren, en belangrijke spelers bij de controle van stress-responsen en apoptotische cel-dood. Het behouden van de mitochondriale werking lijkt de belangrijkste determinant te zijn voor een lange levensduur, terwijl een dysfunktie myopathieën, neurodegeneratieve en cardiometabole aandoeningen, kanker en veroudering vergezelt of triggert. Het organel wordt zo een belangrijk doelwit voor verschillende farmacologische en niet-farmacologische interventies om mitochondriale dysfunktie aan te pakken, waarbij inspanning dikwijls gesuggereerd wordt als de te kiezen therapie. Veel studies hebben gerapporteerd over voordelige effekten van lichamelijke inspanning op mitochondriale inhoud en funktie, waarbij regelmatige inspanning tekenen en symptomen van mitochondriale dusfunktie bij veroudering, diabetes en hersen-aandoening verlicht. Meerdere studies stelden echter vraagtekens bij dit paradigma, suggererend dat extreem zware of langdurige inspanning eigenlijk mitochondriale stoornissen zou induceren die de werking permanent zouden aantasten. Een groep van de ‘University of Cape Town Medical School’ rapporteerden over een geval van een klaarblijkelijk gezonde top-atleet die een onomkeerbare mitochondriale dysfunktie ontwikkelde na jaren van uitputtende training. [St Clair Gibson et al. Exercise-induced mitochondrial dysfunction in an elite athlete. Clin. J. Sport Med. (1998) 8: 52-55] Daarnaast suggereerden meerdere studies bij knaagdieren dat uitputtende inspanning een inhibitie van mitochondriale fosforylatie-aktiviteit zou kunnen induceren en moeilijk te herstellen mtDNA-deleties en cel-dood. Het lijkt er op dat inspanning de mitochondriale struktuur en werking sterk aantast, maar toch blijft de richting en de graad van verandering open voor discussie. In dit artikel zal ik mogelijke factoren die de negatieve effekten van inspanning op mitochondriale funktie mediëren bespreken en alternatieve oplossingen voor het managen van inspanning-geïnduceerde mitochondriale schade naar voor brengen.

Voordelige effekten van inspanning op mitochondriale funktie

Eén van de klassieke responsen op inspanning is een verhoogd aantal en betere funktie van mitochondrieën, waarbij een verbeterde kwaliteit en kwantiteit nauw verband houdt met meerdere positieve gezondheid-effekten die worden gerapporteerd na training. Na de voorbijgaande daling qua mitochondriale prestaties die worden gezien onmiddellijk na een inspanning, verhoogt de mitochondriale biogenese – met gunstige veranderingen qua mitochondriaal volume en aantal [na 7 à 10 dagen 2u/dag fiets-training bij gezonde mensen!]. De organellen vermeerderen in grootte en densiteit, het verbruik van mitochondriale brandstof verschuift naar een toegenomen verbruik van lipiden en de capaciteit qua mitochondriale enzymen breidt uit [7 weken uithouding-training door gezonde mensen!]. Bijgevolg verhogen de oxidatieve capaciteit en de inspanning-prestaties. Het lijkt dat regelmatige inspanning een positieve invloed heeft op de expressie van PGC-1α [‘peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-α’; lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme], een belangrijke regulator van de mitochondriale biogenese en funktie. Uithouding-training lijkt hiervoor bijzonder doeltreffend: zelfs een enkele aërobe inspanning van 60 min induceert wijzigingen qua gen-expressie die de mitochondrieën in inspannende en niet- inspannende spieren van gezonde mannen positief beïnvloedt. Gunstige mitochondriale aanpassingen na regelmatige inspanningen werden ook gerapporteerd bij patiënten met verschillende aandoeningen [diabetes en Alzheimer’s & Parkinson’s] of ouder-wordenden [4-6 sessies/week van 30-40 min, gedurende 12 weken]. Na regelmatige aërobe inspanning verbetert zelfs de funktie van ernstig beschadigde mitochondrieën [mitochondriale myopathie]. Er is echter veel minder geweten over het dosis-respons verband tussen gunstige mitochondriale veranderingen en de intensiteit/volume inspanning. Meerdere studies brachten zeer intensieve inspanning naar voor als een doeltreffend model voor het verbeteren van de mitochondriale biogenese en funktie. Aan de andere kant rapporteerde een studie dat PGC-1α mRNA-expressie negatief gecorreleerd was met inspanning-intensiteit [Mille-Hamard L et al. Transcriptional modulation of mitochondria biogenesis pathway at and above critical speed in mice. Mol. Cell. (2015) Biochem. 405: 223-232], wat suggereert dat de transcriptie-aktiviteit van de mitochondriale biogenese signalisering-cascade gevoelig is voor inspanning-intensiteit. Optimalisatie van de inspanning-belasting kan van cruciaal belang zijn voor specifieke mitochondriale aanpassingen, maar of verschillende intensiteiten biologisch verschillende mechanismen betrokken bij ‘acclimatisatie aan inspanning’ opleveren, blijft momenteel nog onbekend.

Mitochondriale dysfunktie geïnduceerd door inspanning

De term ‘dysfunktionele mitochondrieën’ wordt veel gebruikt in de cel-biologie, bio-energetische research en klinische geneeskunde. De precieze definitie is echter nogal moeilijk, en hangt af van het feit of dysfunktie bepaald dient te worden via geïsoleerde organellen, intacte cellen of in vivo, en welke biomerkers (klinische of experimentele) beschikbaar zijn voor de beoordeling van mitochondriale prestaties. Gewoonlijk wordt mitochondriale dysfunktie gedefinieerd als een verstoord vermogen van de mitochondrieën om ATP – de belangrijkste energie-drager in de cel – aan te maken, op de juiste manier in respons op energie-behoeften, hoewel abnormaliteit bij andere processen die worden bestuurd door mitochondrieën ook mitochondriale dysfunktie kunnen worden genoemd. Diagnostische strategieën voor mitochondriale aandoeningen/dysfunktie vereisen een multi-disciplinaire evaluatie, en steunen op een combinatie van klinische observaties, laboratorium-testen, beeldvorming van de hersenen en skeletspier-biopten, waarbij momenteel niet één enkele ‘golden standard’ test beschikbaar is om de diagnose van mitochondriale dysfunktie te stellen. Mitochondriale dysfunktie treedt vroeg op en werkt oorzakelijk bij veel ziekten en aandoeningen, waarbij meerdere factoren werden geïdentificeerd die de aandoening induceren, en het energie-metabolisme of vorming van vrije radikalen in het lichaam storen [statinen, sertraline, antibiotica]. Het begrijpen van de etiologie zou kunnen helpen bij de identificatie van kwetsbaarheid-eigenschappen en het vermijden van uitlokkende stoffen, inclusief verschillende medicijnen en toxische agentia of andere tegen mitochondrieën gerichte beschadigende interventies. Er is speculatie dat excessieve uithouding-training schadelijk kan zijn voor verscheidene biologische systemen en subcellulaire strukturen [O’Keefe JH et al. Potential adverse cardiovascular effects from excessive endurance exercise. Mayo Clin. Proc. (2012) 87: 587-595], waarbij mitochondriale dysfunktie een rol zou kunnen spelen [Feng Z et al. Mitochondrial dynamic remodeling in strenuous exercise-induced muscle and mitochondrial dysfunction: regulatory effects of hydroxytyrosol. Free Radical Biol. Med. (2011) 50: 1437-1446].

Ernstige modificaties van de mitochondriale struktuur in het myocard [hartspier(weefsel)] van honden onderworpen aan uitputtende inspanning werden al in 1966 gerapporteerd: frequent geobserveerde reuzen-mitochondrieën […] en ontwrichting van de cristae [instulpingen van het binnenste membraan in een mitochondrium]. De jaren daarna evalueerden andere onderzoekers de fijne struktuur van hart- en skeletspier na uitputtende inspanning in een reeks studies uitgevoerd bij ratten en mensen. De auteurs rapporteerden mitochondriale zwelling bij de ratten die ca. 450 h waren onderworpen aan uitputtend zwemmen, waarbij de veranderingen grotendeels normaliseerden door een herstel-periode van 15-18 h. Enkele mitochondrieën waren echter erg gezwollen en hadden verstoorde en gedegenereerde cristae (het meest prominent in myocardiale mitochondrieën), waarbij de metabole capaciteit van de dysfunktionele organellen op een nadelige manier leek te zijn veranderd na langdurige ernstige inspanning. Deze observaties suggereren dat uitputtende inspanning de mitochondriale funktie en/of struktuur sterk kan aantasten, ten minste in een bepaald gebied of weefsel. Anderen [Gohil K et al. Effects of training and exhaustive exercise on the mitochondrial oxidative capacity of brown adipose tissue. Biosci. Rep. (1984) 4: 987-993] bevestigden bovenstaande bevindingen: ze rapporteerden een inspanning-geïnduceerde afname van de mitochondriale aktiviteit in bruin vet-weefsel [vet-cellen met een grote hoeveelheid mitochondrieën] van ratten onderworpen aan een slopende loop-test, waarbij mitochondriale oxidatieve mechanismen meer gestresseerd waren bij ongetrainde ratten t.o.v. getrainde. De laatste 20 jaar rapporteerden meerdere studies gelijkaardige schadelijke effekten van extreem zware inspanning op mitochondriale prestaties, met permanente of langdurige inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie (EIMD) die werd gevonden in de hersenen, skeletspieren, hart, lever en bloedcellen van knaagdieren en mensen [Bijvoorbeeld: Rasmussen UF et al. The effect of high-intensity exhaustive exercise studied in isolated mitochondria from human skeletal muscle. Pflugers Arch. (2001) 443: 180-187 /// Hsu TG et al. Leukocyte mitochondria alterations after aerobic exercise in trained human subjects. Med. Sci. Sports Exerc. (2002) 34: 438-442 /// Tuan TC et al. Deleterious effects of short-term, high-intensity exercise on immune function: evidence from leucocyte mitochondrial alterations and apoptosis. Br. J. Sports Med. (2008) 42: 11-15 /// Layec G et al. Impact of age on exercise-induced ATP supply during supramaximal plantar flexion in humans. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. (2015) 309: R378-R388 /// Layec G et al. Effects of exercise-induced intracellular acidosis on the phosphocreatine recovery kinetics: a 31P MRS study in three muscle groups in humans. NMR Biomed. (2013) 26: 1403-1411].

Uitputtende inspanning lijkt verschillende merkers voor mitochondriale gezondheid negatief te beïnvloeden, inclusief een verstoring van de aktiviteit en/of expressie van mitochondriale enzymen (cyclo-oxygenase, citraat-synthase, malondialdehyde), met mitochondrieën gerelateerde groei-factoren (PGC-1α, MAP (‘mitogen-activated protein’) -kinase [reageert op extracellulaire stimuli (mitogenen) en reguleert verscheidene cellulaire aktiviteiten, zoals gen-expressie, celdeling, differentiatie en cel-overleving/apoptose], BDNF), meer mtDNA-deleties [ontbrekende stukken in het mitochondriaal DNA], expressie van mitochondriale apoptotische factoren (DRPs [‘dynamin-related proteins’; betrokken bij mitochondriale splitsing], transcriptie-factor A [aktivator van mtDNA-transcriptie, verpakt mtDNA in DNA/proteïne-aggregaten (mitochondriale nucleoïden)]), een daling van het mitochondriaal membraan-potentiaal (ΔΨmt [het spanning-verschil tussen het buitenste en binnenste membraan]) en verhoogde aanmaak van mitochondriale reaktieve oxidatieve soorten (ROS). Anderzijds is het moeilijk om meerdere biomerkers voor de mitochondriale funktie in studies bij mensen te interpreteren: een daling qua leucocyten mitochondriaal trifunktioneel proteïne (mtMTP [enzyme op het binnenste mitochondriaal membraan dat 3 van de 4 stappen van de vetzuur-afbraak katalyseert]) of een toename van het NAD(P)H-oxidase [katalyseert de produktie van super-oxide] systeem van spier-mitochondrieën duidt niet noodzakelijk op mitochondriale schade na uitputtende inspanning. Tenslotte induceert een krachtige inspanning ernstige ultrastrukturele veranderingen in het organel, inclusief een onevenwichtige mitochondriale distributie […], en een hoge prevalentie van grote en gezwollen mitochondrieën met dense matrixen en ruwe of abnormale cristae. EIMD komt voor bij zowel mannen als vrouwen die verschillende vormen van inspanning tot uitputting krijgen te verwerken (bv. lopen, fietsen, zwemmen), bij zowel acute als chronische inspanning-modellen. Er zijn momenteel geen duidelijke richtlijnen betreffende diagnostische criteria voor EIMD. Het lijkt er op dat de ernst (en geïmpliceerde onomkeerbaarheid) van dit fenomeen een belangrijk aspect is dat zou moeten worden aangewend om het onderscheid te maken tussen voorbijgaande afname qua mitochondriale prestaties en ernstiger EIMD. Dit kan verband houden met cruciale veranderingen in het mtDNA of nucleair DNA (nDNA) (bv. grote deleties geïnduceerd door uitputtende inspanning) die de gen-expressie op het niveau van de transcriptie en/of translatie permanent wijzigen. Een extreme produktie van mitochondriale ROS en stikstof-soorten tijdens uitputtende inspanning lijkt inspanning-gerelateerde DNA-schade te induceren [Neubauer O et al. Exercise-induced DNA damage: is there a relationship with inflammatory responses? Exerc. Immunol. Rev. (2008) 14: 51-72], wat mtDNA bijzonder vatbaar maakt voor oxidatieve stress en een pathofysiologisch doelwit voor EIMD. mtDNA lijkt een veel hogere mutatie-graad te hebben in vergelijking met nDNA, aangezien het makkelijk wordt blootgesteld aan ROS-schade terwijl de beschermende histonen [histoon-proteïnen = kleine eiwitten met een hoog aantal positief geladen aminozuren die aan negatief geladen DNA binden; een nucleosoom is een complex van DNA en histoon-eiwitten dat de gen-expressie regelt] en andere DNA-herstel-mechanismen ontbreken. Daarom zou het monitoren van mtDNA-deleties in specifieke gebieden […] en wijzigingen in genetische profielen na inspanning (d.m.v. ‘hoge-resolutie digitale profilering’) kunnen worden gebruikt als nieuw instrument om de ernst en de progressie van EIMD te evalueren. Hoewel ROS-gemedieerde mtDNA-wijzigingen EIMD kunnen induceren, zouden ook andere mechanismen verantwoordelijk kunnen zijn. […]

Verhoogde produktie van ROS en reaktieve stikstof-soorten (RNS) tijdens lichamelijke inspanning treedt op ten gevolge zuurstof-afhankelijke bio-energetica in de mitochondrieën, waarbij de elektronen-transport-keten en mitochondriale xanthine-oxidase [ROS-genererend enzyme] aktiviteit de voornaamste bronnen zijn. Een andere inspanning-gerelateerde bron van ROS is de inflammatoire respons op weefsel-letsels (zoals die worden geïnduceerd door achteréénvolgende spier-contracties) met aktivatie van neutrofielen en macrofagen-infiltratie. Hyperthermie, dehydratatie en osmotische stress werden ook geïdentificeerd als onconventionele bronnen van ROS gegenereerd tijdens inspanning, waarbij de effekten van inspanning op ROS-produktie intensiteit-afhankelijk lijkt te zijn. Hoewel matige inspanning de mitochondrieën-gerelateerde ROS-aanmaak in evenwicht blijkt te houden en gunstige ROS-geassocieerde aanpassingen induceert, stimuleert uitputtende of langdurige inspanning een over-produktie van ROS. Vandaar: te veel ROS kan subcellulaire bio-molekulen, zoals lipiden, proteïnen & DNA beschadigen [Powers SK & Jackson MJ. Exercise-induced oxidative stress: cellular mechanisms and impact on muscle force production. Physiol. Rev. (2008) 88: 1243-1276], en de mitochondriale funktie erg in gevaar brengen, leidend tot EIMD.

Hoewel EIMD bij alle leeftijden voorkomt, lijkt het er op dat een gevorderde leeftijd een voorbestemmende factor kan zijn voor EIMD. Ouder-worden per se induceert diepgaande veranderingen qua mitochondriale vorm en funktie, inclusief DNA-deleties, verhoogde oxidatieve stress en verstoorde mitochondriale bio-energetica. Bij blootstelling aan krachtige inspanning, lijkt het dat oudere individuen makkelijker mitochondriale dysfunktie en versneld verval ontwikkelen. Onderzoekers evalueerden de effekten van zware inspanning in skeletspieren van muizen van 2 maand (jonge groep) en 24 maand (oude groep), onderworpen aan 5 dagen inspanning (rennen in een gemotoriseerde loopband tot uitputting). Deze uitputtende inspanning resulteerde bij oudere muizen in een daling van zowel fusie- en splitsing- (respectievelijk mitofusine-2 & DNM1L) proteïnen [mitochondrieën ondergaan verlenging, fusie en splitsing; wat de recyclage van membranen toelaat en het herwinnen van onbeschadigd mtDNA om de mitochondriale funktie te behouden] die zouden kunnen bijdragen tot wijziging van mitochondriale morfologie, en verminderde PGC-1α nucleaire translocatie [verplaatsing naar de cel-kern]. Verder was er een 69% toename qua interleukine-1β (een belangrijke mediator van de inflammatoire respons) in de oude groep, terwijl uitputtende inspanning deze biomerker niet beïnvloedde in jonge muizen. De auteurs concludeerden dat uitputtende inspanning in verouderende spieren mitochondriale schade verergert en dat het een ongeschikte manier van inspannen is voor het behandelen van veroudering en ouderdom-gerelateerde mitochondriale ziekten.

Een andere factor die de vatbaarheid voor EIMD zou kunnen bepalen, is de voorafgaande training-status. EIMD treft zowel getrainde als ongetrainde individuen maar toch lijkt dit fenomeen frequenter bij over-getrainde mensen, wat een dosis-respons voor EIMD suggereert. Herhaalde blootstelling aan extreem zware of langdurige inspanning-aktiviteit kan bij vatbare individuen mitochondriale schade induceren die met verloop van tijd accumuleert, en uiteindelijk chronisch wordt en niet meer te herstellen, met lange-termijn implicaties voor inspanning-prestaties en gezondheid [St Clair Gibson A et al. Chronic exercise activity and the fatigued athlete myopathic syndrome (FAMS). Int. SportMed. J. (2000) 1: 1-7]. Er werd tot hier toe echter geen duidelijke blootstelling-respons verband tussen uitputtende inspanning-belasting (bv. frequentie, intensiteit, duur en type inspanning) en EIMD beschreven. Inspanning-intensiteit zou echter een cruciale rol kunnen spelen bij de etiolgie van EIMD, aangezien de expressie van het stress-proteïne ‘heat-shock’ proteïne (Hsp70) – dat de mitochondriale funktie mee reguleert – afhankelijk is van inspanning-intensiteit [Milne KJ & Noble EG. Exercise-induced elevation of Hsp70 is intensity dependent. J. Appl. Physiol. (2002) 93, 561-568]. Tenslotte blijkt EIMD weefsel-specifieke responsen te vertonen, waarbij myocardiale mitochondrieën het meest te lijden hebben van uitputtende inspanning, in vergelijking met die van de de hersenen, lever of skeletspieren. Dit zou te wijten kunnen zijn aan het hoger zuurstof-verbruik per milligram proteïnen in hart-mitochondrieën en de daaruitvolgende hyper-produktie van organel-beschadigende ROS.

Mogelijke gevolgen van EIMD voor de gezondheid

Hoewel regelmatige fysieke aktiviteit gezondheid-risico’s voor vele ziekten vermindert, hebben studies gedocumenteerd dat uitputtende inspanning – zelfs bij gezonde individuen – een waaier aan gevaren voor de gezondheid oplevert; een feit dat bezorgdheid opwekte omtrent de schadelijke gevolgen van dergelijke inspanning. Naast andere mogelijke factoren, zou EIMD een belangrijke factor kunnen zijn voor de negatieve resultaten van uitputtende inspanning, omwille van het feit dat het een pathofysiologisch substraat is voor hart-abnormaliteiten, chronische vermoeidheid en over-training syndroom of spier-degeneratie. Er werd [bij ratten] aangetoond dat belastende inspanning biochemische veranderingen in myocardiale mitochondrieën (bv. verminderde mitochondriale accumulatie van Ca2+) kan opleveren die de hart-funktie nadelig kan beïnvloeden na opéénvolgende uitputtende inspanningen. Anderen vonden opgezwollen mitochondrieën in cardiomyocyten van uitgeputte ratten, met mogelijke hart-ritme-verstorende veranderingen […]. Chinese researchers evalueerden door inspanning geïnduceerde hart-letsels bij ratten na herhaalde uitputtende inspanning. Er werd ook geschreven over significante mitochondriale veranderingen, vergezeld door ischemische wijzigingen, cellulaire schade aan het cytoskeleton en ‘gap-junctions’ [eiwit-kanalen die het cytoplasma van naburige cellen met elkaar verbinden, waardoor ionen en ‘boodschapper-molekulen’ kunnen stromen], en weefsel-fibrose in het cardiaal geleiding-systeem, waarbij de mitochondriale stoornissen hart-ritme-stoornissen induceren. Er werd ook gerapporteerd over dysfunktionele mitochondrieën-gerelateerde cardiale stress bij ratten die werden gedwongen 3 h te zwemmen, inclusief een ontregeling van het matrix metalloproteinase-systeem [matrix-metalloproteïnasen of MMPs zijn enzymen die in staat zijn de extracellulaire matrix (bindweefsel) af te breken], verhoogde nitro-oxidatieve stress en sporadische fragmentatie van de myocard-struktuur. Klinisch relevante stoornissen van de haemodynamiek (bv. verhoogd eind-systolisch volume, verminderde ejectie-fractie, gestoorde samentrekbaarheid en mechano-energetica van het linker-ventrikel na inspanning) gingen samen met histologische veranderingen. Er zijn ons geen studies bij mensen bekend die EIMD linken met cardiale dysfunktie maar sommige hart-ritme-stoornissen bij atleten zouden een mitochondriale oorsprong kunnen hebben en op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten kunnen een nieuwe anti-arythmische behandeling zijn [Yang KC et al. Mitochondria and arrhythmias. Free Radical Biol. Med. (2014) 71: 351-361].

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), een complexe medische aandoening met aanhoudende post-exertionele malaise, wijdverspreide musculoskeletale pijn, en mentale en fysieke uitputting die niet substantieel verbetert door rust, is een aandoening met onbekende etiologie, die wereldwijd tot 5% van de algemene bevolking treft. Meerdere studies suggereren dat mitochondriale dysfunktie betrokken is bij de pathofysiologie van CVS [Myhill S, Booth NE & McLaren-Howard J]. Daarnaast kan langdurige zware inspanning CVS induceren bij atleten of uitputting aanzwengelen bij CVS-patiënten [Staud R et al. Evidence for sensitized fatigue pathways in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Pain (2015) 156: 750-759], wat suggereert dat EIMD een co-factor zou kunnen zijn die CVS triggert. Over-training is een andere aandoening die gerelateerd kan zijn met EIMD. Over-training wordt gewoonlijk beschreven als een langdurige excessieve belasting met ontoereikend herstel die gepaard gaat met verminderde prestaties. De diagnose blijft moeilijk te stellen en omwille van de ongekende oorzaak zo ook het management. Een bepalend artikel door St Clair Gibson et al. [zie hierboven] beschreef meerdere gevallen van mitochondriale pathologie in schijnbaar gezonde maar over-trainde top-atleten, met schadelijke veranderingen qua skeletspier-struktuur en -funktie geassocieerd met vele jaren excessieve training en competitie. De auteurs suggereerden dat de spier-regeneratie na uitputtende inspanning wel eens niet eindig zou kunnen zijn en dat die, wanneer die wordt overschreden, over-training en verslechtering van de atletische prestaties initieert. Anderen [Wang X et al. Mitochondrial dysfunction-associated OPA1 cleavage contributes to muscle degeneration: preventative effect of hydroxytyrosol acetate. Cell Death Dis. (2014) 5, e1521] suggereerden daarom ook dat mitochondriale dysfunktie kan bijdragen tot de ontwikkeling van spier-aandoeningen, inclusief wegkwijnen van spieren, spier-atrofie en -degeneratie. Vorming van ROS en oxidatieve stress in de skeletspieren zijn cruciaal voor mitochondriale dysfunktie die wordt gekenmerkt door downregulering van OPA1 (een belangrijk proteïne bij de regulering van fusie en her-modelering van het mitochondriaal binnenste membraan) en verlies van myosine zware-keten proteïne [‘myosin heavy chains’, MyHC; van belang bij spier-samentrekking], dat uiteindelijk leidt tot significante morfologie-wijzigingen in myotubes [zich ontwikkelende skelet-spier-vezels] en spiercel-degeneratie. De rol van mitochondrieën bij spier-beschadigende inspanning werd bevestigd via een andere proef [zie Feng Z et al. hierboven] – waarbij door krachtige inspanning geïnduceerde spier-dysfunktie gepaard ging met verhoogde mitochondriale splitsing, gestegen merkers voor spier-atrofie […] en cel-autofagie triggerede. Interessant is dat in deze studie meer mitochondriale splisting in beschadigde myocyten na zware inspanning (geëvalueerd via een toename van DRP1 [‘dynamin-related protein 1’, enzyme dat zorgt voor de splisting in 2 dochter-mitochondrieën]) gelijkaardig was met de DRP1-respons in skeletspieren na een dieet met een hoog vet-gehalte [muizen], wat misschien suggestief is voor een gelijkaardig mechanisme van mitochondriale dysfunktie in een inspanning-geïnduceerd model en obesitas. Ondanks het beperkt begrip aangaande mechanismen verantwoordelijk voor met mitochondrieën gerelateerde spier-aandoeningen, zou EIMD echter verder moeten worden onderzocht als een mogelijk pathogene factor voor myocyten-schade in vivo. Hoewel EIMD meer voorkomt in skeletspieren, rapporteerden andere onderzoekers dat uitputtende inspanning ook mitochondriale dysfunktie in de hersenen bevordert [bij muizen], waarschijnlijk omwille van inspanning-geïnduceerde inhibitie van de BDNF-produktie in de frontale cortex. Dit kan de cognitieve stoornissen verklaren die worden gezien bij CVS en over-training syndroom. Er zijn echter meer studies nodig om een link tussen EIMD en gevolgen voor de gezondheid van uitputtende inspanning bij atleten en de klinische populaties op lange-termijn vast te stellen.

Management-strategieën voor EIMD

Naast inspanning-interventies, die waarschijnlijk het sleutel-element vertegenwoordigen bij de preventie van en het omgaan met dysfunktionele mitochondrieën, kunnen wellicht meerdere op mitochondrieën gerichte agentia worden overwogen om EIMD te overwinnen of minstens te verminderen. Het ondersteunen van mitochondriale bio-energetica en het helpen herstellen van mtDNA na uitputtende inspanning, en het behouden van een hoog anti-oxidant vermogen om toxische ROS in het organel op te ruimen, zijn mogelijke behandel-opties voor mitochondriale dysfunktie geïnduceerd door extreem zware of langdurige inspanning. Anti-oxidanten en verwante ‘nutraceuticals’ worden alom besproken in de klinische en voeding-literatuur. Er zijn echter slechts een beperkt aantal studies die de doeltreffendheid van op mitochondrieën gerichte interventies bij EIMD evalueerden d.m.v. organel-specifieke biomerkers. De beschermende effekten van salidroside, een molekule uit de plant Rhodiola rosea op mitochondriale dysfunktie en cardiomyocyten-beschadiging (geïnduceerd door een uitputtend zwem-inspanning) bij ratten werd gëevalueerd. Toediening van salidroside (100-300 mg/kg per dag gedurende 2 weken) verminderde myocard-letsels en ultrastrukturele mitochondriale misvormingen, bewaarde de mitochondriale respiratoire funktie, en ging onaangepaste gen-expressie van PGC-1α en nucleaire respiratoire factoren (NRF-1 & NRF-2) [regelen cel-groei en nucleaire genen die vereist zijn voor de cellurlaire ademhaling] tegen, vergeleken met de controle-groep die een placebo kreeg. In een andere studie rapporteerden over de beschermende effekten van hydroxytyrosol, een natuurlijk polyfenol uit olijven, bij spier- en mitochondriale dysfunktie (geïnduceerd door krachtige inspanning) in ratten. Behandeling met hydroxytyrosol (25 mg/kg per dag gedurende 8 weken) inhibeerde de toename van autofagie en mitochondriale splitsing, en de afname van PGC-1α expressie geïnduceerd door excessieve inspanning. Daarnaast versterkte hydroxytyrosol mitochondriale fusie en aktiviteiten van mitochondriaal complex-I & -II. Een studie onderzocht de effekten van Galdieria sulphuraria microalgen op EIMD opgewekt door acute krachtige inspanning (6 h zwemmen) bij ratten. Behandeling met G. sulphuraria (10 g/kg per dag gedurende 10 dagen) verminderde de door inspanning toegenomen protiëne-carbonyl inhoud, een indicator voor oxidatieve schade, in mitochondrieën van het hart en de spieren van ratten na zware inspanning. Daarnaast werden gunstige effekten gerapporteerd van oraal quercetine (100 mg/kg per dag gedurende 4 weken) op myocardiale mitochondriale oxidatieve stress en dysfunktie bij muizen onderworpen aan zware inspanning; waarschijnlijk door z’n anti-oxidatief effekt en aconitase [enzyme dat citraat naar isocitraat omzet; inhibitie ervan vermindert de cellulaire energie-voorraad] -aktivatie, wat een beloftevolle strategie voor EIMD door dit natuurlijk flavonoïd benadrukt. Een Chinees team meldde gunstige effekten van een mitochondriale cocktail van nutriënten (α-liponzuur, acetyl-L-carnitine, biotine, nicotinamide, riboflavine, pyridoxine, creatine, coenzyme-Q10, resveratrol & taurine) op de mitochondriale gezondheid bij ratten na uitputtende inspanning. Supplementering met nutriënten verhoogde de proteïnen-expressie van mitochondriaal complex-I, -II & -III, mtDNA-aantal en transcriptie-factoren betrokken bij mitochondriale biogenese en funktie in skeletspieren. Dezelfde groep rapporteerde gelijkaardige resultaten met een combinatie van nutriënten gericht op mitochondrieën (α-liponzuur, creatine, B-vitaminen, polyfenolen) die verbetering van complex-V en aktiviteit van een FAD-bindend flavoproteïne enzyme brachten, en versterking van de aktiviteiten van complex-I & -IV in lever-mitochondrieën van ratten die gedurende 4-weken werden onderworpen aan krachtige inspanning. Deze 2 studies suggereren dat supplementering met een multi-component nutriënten-preparaat EIMD kan verminderen, hoewel de bijdrage van elk nutrient onbekend blijft. Aan de andere kant rapporteerden bleek een L-arginine-rijk dieet (2%) geen significante impact te hebben op courante mtDNA-deleties in spier- en lever-mitochondrieën van ratten na uitputtende inspanning. Er zijn geen studies beschikbaar betreffende andere op mitochondrieën gerichte nutraceuticals bij EIMD, inclusief kleine anti-oxidante molekulen (bv. mitoquinon [MitoQ of MitoQ10], mito-tocopherol [MitoVitE; “beschermt mitochondrieën tegen oxidatieve stress via inhibitie van lipiden-peroxidatie”], mito-apocynin [Mito-Apo; “beschermt tegen oxidatieve schade en glia-gemedieerde inflammatie”]) en molekulaire waterstof, die werden ontworpen om zich op te stapelen in de mitochondrieën in vivo [Ostojic SM. Targeting molecular hydrogen to mitochondria: barriers and gateways. Pharmacol. Res. (2015) 94, 51-53]. Daarom zijn verdere studies vereist om alle op mitochondrieën gerichte interventies voor EIMD – inclusief nieuwe behandelingen (bv. ketogeen dieet, sirtuinen [klasse van HDACs – histoon-deacetylasen, enzymen die acetyl-groepen (O=C-CH3) verwijderen; van belang bij de vertaling van RNA], protopanaxadiol [molekule uit ginseng]) [Rai PK et al. Potential compounds for the treatment of mitochondrial disease. Br. Med. Bull. (2015) 116: 5-18] – te evalueren.

Een ander controversieel aspect van het eventueel gebruik van anti-oxidanten bij EIMD dient ook te worden besproken. Er is steeds meer bewijsmateriaal dat eerder schadelijke effekten van supplementering met anti-oxidanten bij training suggereert, waarbij een hoge dosis anti-oxidanten nadelig zou kunnen interfereren met belangrijke door ROS gemedieerde fysiologische processen (zoals proteïne-signalisering, mitochondriale biogenese of vasodilatie. Er werden negatieve uitkomsten van supplementering met anti-oxidanten gevonden bij fietsers, trialeten, marathon-loper, kayakers en ongetrainde individuen die verschillende anti-oxidanten – zowel water- als vet-oplosbare – kregen toegediend. Aangezien het potentieel voor langdurende schade van supplementering met anti-oxidanten bestaat, dient het gebruik van hoge dosissen anti-oxidanten bij EIMD misschien te worden beperkt tot dat er ‘evidence-based’ richtlijnen zijn.

Besluit

Mitochondrieën kunnen zichzelf doeltreffend beschermen tegen de accumulatie van externe en interne stress via verscheidene mechanismen. Wanneer de bescherming-mechanismen echter uitgeput raken door of gewijzigd omwille van repetitieve herhaalde inspanning en onvoldoende herstel na inspanning, kan EIMD ontstaan. Hoewel er geen studie bestaat die de mitochondriale gezondheid (en herstel na inspanning) op lange termijn volgde na één enkele sessie uitputtende inspanning, is het zeer onwaarschijnlijk dat één enkelvoudige inspanning tot onherstelbare mitochondriale stoornissen leidt – ten minste bij ongetrainde individuen. Frequente uitputtende inspanningen laten mitochondrieën echter misschien wel niet toe zich volledig te herstellen van inspanning-stress, en ernstige DNA-deleties en ultrastrukturele schade (voornaamste merkers voor EIMD) te repareren. Hypothetisch gezien kan uitputtende inspanning een regelmatige mitochondriale levenscyclus – bestaande uit ca. 5 fusie/splitsing-cycli per uur per mitochondrion – in gevaar brengen, leidend tot langdurige slechte mitochondriale prestaties en gevolgen voor de gezondheid. Dit literatuur-overzicht identificeerde mogelijke verbanden tussen uitputtende inspanning en mitochondriale dysfunktie bij mensen; de bevindingen waren echter beperkt tot ‘cross-sectionele’ studies [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] (geen longitudinale effekt-studies), waarbij de definitie van uitputtende inspanning soms onduidelijk is. Er zijn in vivo inspanning-studies nodig bij klinische en atletische populaties die de drempel – die moet worden overschreden om het organel onomkeerbaar te beschadigen – beschrijven.

Klinische Perspectieven

Extreem zware of uitputtende inspanning bevordert mitochondriale stoornissen die de werking ervan permanent kunnen beschadigen. Inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie kan een belangrijke factor zijn voor hart-abnormaliteiten, chronische vermoeidheid en over-training syndroom, of spier-degeneratie bij atleten. Het ondersteunen van mitochondriale bio-energetica en het helpen om mitochondriaal DNA te herstellen na uitputtende inspanning, en het behouden van een optimaal anti-oxidant vermogen om toxische reaktieve zuurstof-soorten in het organel op te ruimen, omvat mogelijke behandel-opties voor inspanning-geïnduceerde mitochondriale dysfunktie.

november 4, 2016

Dysfunktie van de TCA- & de ureum-cyclus bij CVS

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 1:36 pm
Tags: , , , , , ,

Een team Japanse researchers onderzocht het metaboloom – het geheel van molekulen in ons bloed die ontstaan in de verscheidene stappen en als bijprodukten van ons metabolisme – bij M.E.(cvs). Ze bekeken meerdere onderdelen: de glycolyse (glucose => pyruvaat => lactaat), de glutamine-glutamaat-cyclus, de TCA-cyclus (citroenzuur- of Krebs-cyclus; pyruvaat + acetyl-CoA => citraat, enz.; levert energie) en de ureum-cyclus (vorming van ureum uit ammoniak, stelt ons in staat de overtollige stikstof uit te scheiden via de urine). Bij de laatste 2 vonden ze afwijkingen en gebruikten telkens (de verhouding van) 2 molekulen: pyruvaat/isocitraat als indicator voor de werking van de TCA-cyclus, en ornithine/citrulline als indicator voor de werking van de ureum-cyclus. Als deze ontregelingen onafhankelijk worden bevestigd worden, dan zou de combinatie van de verhoudingen pyruvaat/isocitraat- en ornithine/citrulline een goede diagnostische biomerker voor M.E.(cvs) kunnen worden.

We rapporteerden hier ook al over het werk van Robert Naviaux. Deze vond dat de waarden van citrulline, ornithine, proline, glutamine & glutamaat allemaal normaal waren (met een andere scheidingsmethode dan hieronder weliswaar)…

————————-

Scientific Reports Vol. 6, p. 34990 (October 2016)

Index markers of Chronic Fatigue Syndrome with dysfunction of TCA and urea cycles

Emi Yamano (1), Masahiro Sugimoto (2), Akiyoshi Hirayama (2), Satoshi Kume (3), Masanori Yamato (3), Guanghua Jin (3), Seiki Tajima (3,4), Nobuhito Goda (5), Kazuhiro Iwai (6), Sanae Fukuda (1,7), Kouzi Yamaguti (1,8), Hirohiko Kuratsune (7,8), Tomoyoshi Soga (2), Yasuyoshi Watanabe (1,9), Yosky Kataoka (1,3)

1 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

2 Institute for Advanced Biosciences, Keio University, Tsuruoka Yamagata, Japan

3 Cellular Function Imaging Team, Division of Bio-function Dynamics Imaging, RIKEN Centre for Life Science Technologies, Kobe, Japan

4 Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre, Hyogo Rehabilitation Centre Central Hospital, Kobe, Japan

5 Department of Life Science and Medical Bio-Science, School of Advanced Science and Engineering, Waseda University, Tokyo, Japan

6 Department of Molecular and Cellular Physiology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan

7 Department of Health Science, Kansai University of Welfare Sciences, Osaka, Japan

8 Department of Endocrinology, Metabolism and Molecular Medicine, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

9 Pathophysiological and Health Science Team, RIKEN Centre for Life Science Technologies, Kobe, Japan

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een aanhoudende en onverklaarde pathologische toestand die wordt gekenmerkt door ernstig invaliderende vermoeidheid, met/zonder infektueuze of neuropsychiatrische symptomen, die minstens 6 opéénvolgende maanden duren. De pathogenese wordt niet volledig begrepen. Hier voerden we uitgebreide metaboloom-analyses uit op 133 plasma-stalen verkregen van CVS-patiënten en gezonde controles om een objectieve diagnose van CVS te stellen. De CVS-patiënten vertoonde significante verschillen qua concentraties van metabolieten uit de TCA- en ureum-cycli. De combinatie van ornithine/citrulline en pyruvaat/isocitraat verhoudingen onderscheidde CVS-patiënten van gezonde controles, wat ROC- [‘receiver operating characteristic’; statistische analyse waarbij men in een grafiek de gevoeligheid (sensitiviteit) in funktie van de specificiteit uitzet; gebruikt als toets voor de voorspellende waarde van een variabele of instrument] waarden opleverde van 0,801 en 0,750 voor de training- (n = 93) en bevestiging- (n = 40) datasets, respectievelijk. Deze bevindingen bieden overtuigend bewijs dat een klinisch diagnostisch instrument voor CVS kan worden ontwikkeld op basis van de verhoudingen van metabolieten in het plasma.

Inleiding

[…] De pathogenese van CVS wordt niet volledig begrepen maar er wordt gedacht dat het multi-factorieel is, met inbegrip van abnormaliteiten van het centraal zenuwstelsel, het immuunsysteem en de hypothalamus-hypofyse-bijnier as.

[…] Het feit dat de diagnose van CVS niet objectief en op een betrouwbare manier kan worden gesteld, resulteert in incorrecte of vertraagde diagnostisering, wat een behoorlijke last op de psychologische en fysieke gezondheid van de patiënten, alsook op hun economisch welzijn, is. Omwille van het feit dat we de etiologie niet volledig begrijpen en de diagnostische onzekerheid, zijn er geen degelijk bewezen behandelingen voor CVS. In de praktijk zijn behandelingen – farmacologisch of niet-farmacologisch – gericht op het verlichten van de symptomen en het verbeteren van de funktie. Daarom is de ontwikkeling van objectieve diagnostische criteria voor CVS noodzakelijk.

Eerdere studies hebben geprobeerd biomerkers te identificeren [Vernon SD & Reeves WC. Evaluation of auto-antibodies to common and neuronal cell antigens in Chronic Fatigue Syndrome. J Autoimmune Dis (2005) 2: 5 /// Shishioh-Ikejima N. et al. The increase of alpha-melanocyte-stimulating hormone in the plasma of Chronic Fatigue Syndrome patients. BMC Neurol (2010) 10: 73 /// Fletcher MA. et al. Biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome: evaluation of natural killer cell function and dipeptidyl peptidase IV/ CD26. Plos One (2010) 5: e10817] of geaktiveerde virussen (inclusief enterovirussen, Epstein-Barr virus en humaan herpes virus) die zouden kunnen worden gebruikt voor de objectieve diagnose van CVS; tot op heden werd echter geen betrouwbaar diagnosticum gevonden.

Meerdere studies hebben zich gefocust op de metabole veranderingen die optreden bij lichamelijke of mentale vermoeidheid bij gezonde individuen. Wanneer fysieke vermoeidheid werd geïnduceerd door uitputtende of aangehouden inspanning, waren de waarden van vertakte-keten aminozuren (BCAAs) in het bloed gedaald na inspanning t.o.v. vóór de inspanning. Daarnaast waren de waarden van BCAAs en tyrosine, cysteine, methionine, lysine & arginine gedaald bij mentale vermoeidheid. Deze bevindingen toonden echter metabole wijzigingen geïnduceerd door acute vermoeidheid onder experimentele omstandigheden bij gezonde individuen; het is geen weerspiegeling van de pathofysiologie van CVS (exertionele en ernstig invaliderende vermoeidheid van minsten 6 opéénvolgende maanden). Daarom is het noodzakelijk het specifieke metabolieten-profiel bij CVS te verduidelijken om een ‘evidence-based’ strategie voor de objectieve diagnose en behandeling van deze ziekte te ontwikkelen.

Metabolieten-profilering biedt directe funktionele informatie over metabole fenotypes en indirecte funktionele informatie over een waaier aan fenotypes die worden bepaald door kleine molekulen. Daarom werd de uitgebreide analyse van metabolieten aangewend om de pathofysiologie van ziekte-toestanden te karakteriseren en zodoende te helpen bij het vinden van medicijnen, diagnostieken en behandelingen. Daarnaast kan de opheldering van het metabool profiel bijdragen tot de preventie van chronische vermoeidheid veroorzaakt door metabole dysfunktie, via een dieet dat op maat gemaakt is van het individu. We valideerden eerder de bruikbaarheid van plasma metaboloom-analyse in een rat-model voor relatief langdurige vermoeidheid d.m.v. capillaire elektroforese massa-spectrometrie [ultra-geavanceerde scheiding- en detektie-methoden] (CE-MS), en vonden een daling van het energie-metabolisme samen met wijzigingen in de ureum-cyclus, alsook wijzigingen wat betreft de waarden van of aminozuren met ingebrip van BCAAs. [Kume S. et al. Potential biomarkers of fatigue identified by plasma metabolome analysis in rats. Plos One (2015) 10: e0120106] Andere eerdere studies rapporteerden aminozuren stoornissen bij CVS d.m.v. nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectroscopie, wat nuttig is voor een eenvoudige screening met een beperkt aantal gedetekteerde metabolieten. [Armstrong CW et al. NMR metabolic profiling of serum identifies amino-acid disturbances in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Chim Acta (2012) 413: 1525-1531 /// McGregor NR., Butt H.L et al. Metabolic profiling reveals anomalous energy-metabolism and oxidative stress pathways in Chronic Fatigue Syndrome patients. Metabolomics (2015) 11: 1626-1639] Deze studies hadden een aantal beperkingen: m.n. een klein aantal bestudeerde individuen en het ontbreken van bevestiging via datasets van meerdere groepen.

In de huidige studie voerden we een metaboloom-analyse uit met plasma verkregen van CVS-patiënten en gezonde controles d.m.v. CE-MS, een zeer gevoelige methode voor de detektie van metabolieten. Deze benadering maakte een uitgebreide analyse van het metabool profiel van verschillende mechanismen mogelijk met een hoge reproduceerbaarheid. De doelstellingen van onze studie waren het uitgebreid onderzoeken van het metaboloom-profiel bij CVS, samen met een bevestiging-proces, en het karakteriseren van z’n pathofysiologie, met als doel het vastleggen van een objectieve index om patiënten met CVS te onderscheiden van gezonde controles.

Methodes

Individuen. 133 Japanse volwassenen: 67 CVS-patiënten & 66 gezonde controles [allen 20-60 jaar oud] – 47 CVS-patiënten & 46 gezonde controles voor de training-set, 20 CVS-patiënten & 20 gezonde controles voor de bevestiging-set. […] CVS-diagnose […] CDC-criteria. Individuen met psychiatrische aandoeningen of met chronische ziekten die soms gepaard gaan met vermoeidheid (bv. kanker, diabetes) en personen die medicijnen namen waarvan is geweten dat ze het autonoom zenuwstelsel beïnvloeden, werden uitgesloten. […]

Verwerking biologische stalen. […]

Metaboloom-studie. […]

CE-TOFMS condities. […]

Verwerking van gegevens en statistische analyse. […]

Om metabolieten te selekteren met een sterk potentieel om CVS-patiënten te onderscheiden van gezonde controles, werden metabolieten gekozen die een hoge signaal/ruis verhouding (10) hadden bij zowel de training- als de bevestiging-gegevens, en met weinig ontbrekende waarden. Van deze metabolieten werden deze die consistent bleken bij zowel de training- als de bevestiging-gegevens gebruikt als biomerker-kandidaten. Er werd dan SVM-FS (‘support vector machine’ [algoritme op het gebied van gecontroleerd machinaal/automatisch leren] – ‘feature selection[selektie van een bepaald kenmerk]) [methode om een klassement op te stellen wat betreft het onderscheidend vermogen van biomerker-kandidaten] aangewend: uit de top-metabolieten werden er 2 (een substraat en een produkt) geselekteerd (op basis van hun metabool pad) en gebruikt als indexen om de aktiviteit te beoordelen in het deel van het pad tussen de 2 metabolieten. We gebruikten de verhoudingen van 2 metabolieten om de diurnale [de dagelijkse cyclus volgende] variatie van de concentratie van de metabolieten te elimineren.

Er werd een MLR [‘multipele logistische regressie’; een statische methode] -model ontwikkeld gebruikmakend van deze indexen. […] Dit model moest toelaten voorspellingen te doen voor een onafhankelijke bevestiging-groep. Het onderscheidend vermogen van het model werd beoordeeld d.m.v. ROC-analyse [zie samenvatting]. De veelzijdigheid van het model werd gevalideerd d.m.v. 200 testen met 10-voudige ‘cross-validation’ (CV [‘kruis-validatie’; een techniek om na te gaan welke resultaten de statistische analyse van een voorspellend model zal hebben voor onafhankelijke gegevens]): (1) De gegevens-sets werden willekeurig opgesplitst in groepen met 90% & 10% van de individuen. (2) Deze werden gebruikt voor de ontwikkeling van het model en de bevestiging, respectievelijk. (3) Deze procedure werd 10 maal herhaald en de accuraatheid van het model werd geëvalueerd d.m.v. de voorspellingen van de bevestiging-gegevens. Om optimistische vooringenomenheid bij de voorspelling te elimineren, deden we ook 200 testen met 10-voudige CV […].

Resultaten

We analyseerden het metaboloom-profiel van de gegevens 2 groepen: één voor training (n = 93) en één voor validatie (n = 40). […] Capillaire elektroforese ‘time-of-flight’ massa-spectrometrie (CE-TOFMS) identificeerde en kwantificeerde op een succesvolle manier 144 metabolieten. Om de metabolieten te identificeren die CVS-patiënten zouden kunnen onderscheiden van gezonde controls, selekteerden we metabolieten met een grote signaal/ruis verhouding (10) en weinig ontbrekende waarden. Dit resulteerde in 53 en 33 metabolieten in de training- en bevestiging-groep, respectievelijk. Daarvan werden 31 metabolieten consistent geobserveerd en gebruikt voor verdere analyses.

De statistische significantie van de verschillen tussen CVS-patiënten en gezonde controles werd bepaald. Eerst selekteerden we metabolieten met een grote marge tussen CVS en gezonde controles […] (SVM-FS [zie methodiek]), en vervolgens maakten we indexen op basis van de verhoudingen van 2 metabolieten om de 2 groepen te onderscheiden. Dan werd – op basis van deze indexen – een MLR-model [zie methodiek] ontwikkeld m.b.v. de gegevens van de training-groep en dit werd gevalideerd via gegevens van een onafhankelijke groep.

Representatieve metabolieten uit de training-gegevens werden gevisualiseerd in ‘paden’ [glycolyse, TCA-cyclus, ureum-cycus, glutamine-metabolisme]. Er werd geen significant verschil gezien wat betreft glucose-concentratie bij vergelijking van de 2 groepen. Bij glycolyse vertoonde de mediane concentratie van pyruvaat [ontstaat uit glucose] van de CVS-patiënten een neiging tot verhoging (P < 0.10) in verhouding tot deze van de gezonde controles. Tijdens de eerste stappen van de TCA-cyclus, vertoonden de concentraties van organische zuren bij de CVS-patiënten significante dalingen in verhouding tot deze van de gezonde controles: citraat (P < 0.05) & isocitraat (P < 0.05); cis-aconitaat bij CVS-patiënten neigde te dalen (P < 0.10). Het volgende metaboliet in de TCA-cyclus, malaat daalde significant (P < 0.05) bij CVS-patiënten. De verhouding pyruvaat/isocitraat was significant hoger bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles (P < 0.01), wat een verstoring van de link tussen glycolyse en de TCA-cyclus weerspiegelt. In de ureum-cyclus waren er een significante daling van de concentraties van ureum (P < 0.01) en citrulline (P < 0.01) t.o.v. die bij gezonde controles, en een significante verhoging van de ornithine-concentratie (P < 0.05) bij CVS-patiënten. De verhouding ornithine/citrulline, die de metabole aktiviteit in de ureum-cyclus weerspiegelt, was significant hoger bij CVS-patiënten t.o.v. gezonde controles (P < 0.001). De verschillen van deze verhoudingen tussen CVS-patiënten en gezonde controles waren consistent bij de training- en bevestiging-datasets.

Bij het glutamine-metabolisme vertoonden glutamaat en glutamine geen significant verschil tussen de 2 groepen. De BCAAs (inclusief valine, leucine & isoleucine) bij CVS-patiënten vertoonden geen significant verschil t.o.v. deze bij gezonde controles.

SVM-FS rangschikte ornithine, citrulline, lactaat, isocitraat en pyruvaat als de top-5 metabolieten voor het onderscheiden van CVS-patiënten van gezonde controles. Van deze molekulen zijn ornithine en citrulline respectievelijk het substraat en het produkt van [het enzyme] ornithine-carbamoyl-transferase in de ureum-cyclus, dus gebruikten we de ornithine/citrulline verhouding als een index om de aktiviteit van dit mechanisme te bepalen. Op dezelfde manier gebruikten we ook de pyruvaat/isocitraat verhouding als een andere index om de aktiviteit van de glycolyse en de TCA-cyclus te bepalen. Een MLR-model dat deze indexen combineert, toonde ROC-analyse waarden van 0,801 [95% confidentie-interval (CI [zie bespreking]): 0,711-0,890; P < 0.0001] & 0,750 (95% CI: 0,584-0,916; P = 0.0069) voor de training- en bevestiging-datasets, respectievelijk. […] De 200 testen 10-voudige CV die we deden voor een rigoureuze validatie, leverden een hoge mediane waarde op voor de ROC: 0,784 (95% CI: 0,783-0,785), en ook 200 precisie-testen leverden ook hoge waarden op: 0,790 (95% CI: 0,783-0,796) en 0,758 (95% CI: 0,741-0,768) voor de training- en bevestiging-datasets, respectievelijk. Deze resultaten geven aan dat de combinatie van de ornithine/citrulline en pyruvaat/isocitraat verhoudingen CVS-patiënten duidelijk onderscheidde van gezonde controles.

Bespreking

In deze studie onthulden metaboloom-analyses van CVS-patiënten en gezonde controles dat de concentraties van organische zuren gerelateerd met de TCA-cyclus en het energie-metabolisme (zoals citraat, isocitraat en malaat), significant lager waren bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles, hoewel de concentratie van glucose niet significant verschilde tussen de 2 groepen. Wat betreft de ureum-cyclus was de concentratie van ornithine bij CVS-patiënten significant hoger dan bij gezonde controles, terwijl die van citrulline significant lager was bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles. De metabolieten van het glutamine-metabolisme en de BCAAs vertoonden geen significante verschillen tussen de CVS-patiënten en de gezonde controles. De gedaalde concentraties van organische zuren gerelateerd met de TCA-cyclus en het energie-metabolisme bij de CVS-patiënten suggereert dat ze gebreken hebben wat betreft de aanmaak van adenosine-trifosfaat (ATP), secundair aan ontregeling van de flow van pyruvaat naar citraat via acetyl-CoA; en abnormaliteiten bij de omzetting van citraat naar isocitraat door aconitase [enzyme]. Er wordt gedacht dat dit profiel de pathofysiologie weerspiegelt van het energie-metabolisme bij CVS. Aangezien meer dan 90% van de cellulaire energie wordt geproduceerd via de elektronen-transport-keten, wat een proces is waarmee ATP wordt gegenereerd gebruikmakend van O2 en elektron-donoren (zoals NADH2+) in de mitochondrieën, suggereren dalingen van de concentraties van organische zuren die betrokken zijn bij de TCA-cyclus een deficiëntie van de ATP-aanmaak bij CVS-patiënten [zie bv. Vermeulen RC et al. Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med (2010) 8: 93]. Aconitase-aktiviteit is nauw verbonden met ATP-produktie; de inhibitie van aconitase vermindert de cellulaire energie-voorraad en induceert cel-dood. Aconitase bevat een 4Fe-4S cluster [motief van 4 ijzer- en 4 zwavel-ionen dat substraten kan binden] en is kwetsbaar voor oxidatieve stress. Naast een eerdere studie [Kennedy G et al. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39: 584-589] ondersteunen de bevindingen – dat CVS-patiënten (gerecruteerd via hetzelfde ziekenhuis als in deze studie hier) hogere oxidatieve stress vertonen t.o.v. gezonde controles [Fukuda S. et al. A potential biomarker for fatigue: Oxidative stress and anti-oxidative activity. Biological Psychology (2016) 118, 88-93] – de hypothese dat de daling van isocitraat kan voortvloeien uit de inaktivatie van aconitase via chronische oxidatieve stress. Inderdaad: er werd gerapporteerd dat spierpijn, één van de belangrijke symptomen van CVS, wordt geïnduceerd door oxidatieve stress. [Jammes Y. Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. Journal of Internal Medicine (2005) 257: 299-310] De gedaalde concentraties van metabolieten in de eerste stappen van de TCA-cyclus bij CVS-patiënten weerspiegelen waarschijnlijk de pathofysiologie van vermoeidheid, wat de funktionele ontregeling van de flow van pyruvaat naar citraat aantoont. De plasma pyruvaat/isocitraat verhouding zou dus een geschikte merker voor dit type ontregeling kunnen zijn.

Wat betreft de BCAAs: er was geen significant verschil bij CVS t.o.v. gezonde controles. We rapporteerden al dat een model met vermoeide dieren stijgingen qua BCAAs (valine, leucine & isoleucine) toonde, wat zou kunnen worden geïnduceerd door de proteolyse van skelet-spieren na het ontzeggen van rust. [Jin G et al. Changes in plasma and tissue amino acid levels in an animal model of complex fatigue. Nutrition (2009) 25: 597-607] Dit in acht nemenende zou het kunnen dat aanhoudende spier-stress niet betrokken is bij CVS.

Een eerdere NMR metaboloom studie bij CVS rapporteerde een toename van het bloed-glucose en -lactaat alsook een daling van het urine-pyruvaat en -alanine bij CVS-patiënten, suggestief voor een mogelijke inhibitie van de glycolyse door de verminderde voorziening van adequate hoeveelheden acetyl-CoA vereist voor de citroenzuur-cyclus. [zie McGregor NR., Butt H.L et al. hierboven] Er waren enkele verschillen tussen deze studies en die van ons, waarschijnlijk te wijten aan de verschillende analytische methodes die werden gebruikt, t.t.z. NMR en CE-MS detekteren verschillende types metabolieten op basis van hun chemische eigenschappen. De ziekte-ernst bij individuen met CVS is een andere factor die verschillende wijzigingen van de metabolieten kan veroorzaken. Ondanks deze discrepanties, gaf de eerdere studie aan dat een dysfunktioneel energie-metabolism via de citroenzuur-cyclus een vermoeidheid-fenotype is. [zie ook McGregor NR., Butt H.L et al. hierboven] Deze hypothese is in overéénstemming met onze bevindingen dat de getoonde funktionele ontregeling van de flow in de TCA-cyclus de pathofysiologie van vermoeidheid zou kunnen weerspiegelen.

Onze bevindingen kunnen worden toegeschreven aan een kenmerkend metabool mechanisme bij een vermoeide toestand: de metabole flow van ornithine en glutamine naar succinaat in de TCA-cyclus via gamma-aminoboterzuur (GABA). Verhoogd ornithine in de ureum-cyclus bij vermoeidheid zou de upregulering van de flow van glutamaat naar de TCA-cyclus via GABA en het succinaat-pad kunnen veroorzaken. In de huidige studie waren de concentraties van citraat en isocitraat in de eerste stappen van de TCA-cyclus (gerelateerd met het energie-metabolisme) verminderd bij CVS-patiënten t.o.v. deze bij gezonde controles. Er was geen significant verschil qua succinaat-concentratie, die deze metabolieten van de TCA-cyclus volgt, tussen CVS-patiënten en gezonde controles. Dit suggereert dat aktivatie van het vermoeidheid-metabolisme bijdraagt tot de gedaalde energie-voorziening bij vermoeidheid.

Een eerdere studie rapporteerde dat de ornithine/citrulline verhouding een merker is die kan worden gebruikt om de aktiviteit van de ureum-cyclus te evalueren. [na hart-chirurgie]. Een toename van de ornithine/citrulline verhouding geeft een vertraging aan bij het start-punt van de ureum-cyclus waar ornithine wordt omgezet tot citrulline […], wat het eerste tussen-produkt is in deze cyclus […]. Onze resultaten tonen ook dat de ornithine/citrulline verhouding significant hoger was bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles. Dit kan de enzymatische dysfunktie van carbamoyl-fosfaat-synthetase-I [enzyme in de mitochondrieën betrokken bij de aanmaak van ureum] […] of ornithine-transcarbamylase weerspiegelen bij CVS. Ornithine en citrulline (aangemaakt uit ornithine en carbamoyl-fosfaat door ornithine-transcarbamylase) zijn betrokken bij de detoxificatie in de lever – een belangrijke funktie. Er werd eerder [bij ratten] gerapporteerd dat citrulline ook wordt aangemaakt uit arginine via het NO-produktie pad en wordt gekatalyseerd door stikstof-oxide-synthase, dat ge-upreguleerd wordt door AMP-geaktiveerd (proteïne)-kinase [AMPK; een energie-voelend alarm-proteïne dat een dreigende energie-crisis in de cel voorkomt] in respons op een ADP/ATP-onevenwicht. Er zijn ook meldingen [patiënten met diabetes mellitus] dat het metabool evenwicht van citrulline en arginine de waarden van intracellulaire en extracellulaire lipiden-peroxidatie beïnvloedt. Een eerdere studie bij vermoeide ratten vond dat stikstof-oxiden en oxidatieve waarden in het plasma waren gestegen. Een andere studie rapporteerde dat thiobarbituurzuur-reaktieve lipoperoxiden verhoogd waren in lever-weefsel van vermoeide dieren. [Tanaka M. et al. Effects of epigallocatechin gallate in liver of an animal model of combined (physical and mental) fatigue. Nutrition (2008) 24: 599-603] Als men deze bevindingen tesamen beschouwt dan zouden de hogere waarden oxidatieve stress in het plasma & serum bij CVS een metabole ontregeling (zoals de inaktivatie van aconitase) kunnen veroorzaken, wat waarschijnlijk resulteert in de daling van isocitraat in de TCA-cyclus en de inhibitie van de metabole flow van ornithine naar citrulline in de ureum-cyclus.

Met ROC-waarden van 0,801 & 0,750 voor the training- en bevestiging-datasets, kunnen de 2 verhoudingen (pyruvaat/isocitraat & ornithine/citrulline in plasma) gebruikt worden om een onderscheid te maken tussen CVS-patiënten en gezonde controles. [De statistische analyses – kruis-validatie & precisie-testen – toonden een goede 95% CI (confidentie/betrouwbaarheid-interval; interval van betrouwbare waarden (schattingen) voor een bepaalde parameter) … wat de veelzijdigheid van het model bevestigt. De ROC-waarden van één enkele index (pyruvaat/isocitraat of ornithine/citrulline) … lagen lager dan deze van de 2 gecombineerde indexen.] We suggereren dat deze 2 verhoudingen objectieve index-merkers vertegenwoordigen die de snelle screening voor CVS kunnen vergemakkelijken.

In de huidige studie onthulde metaboloom-analyse gedaalde aktiviteit in de TCA-cyclus en de ureum-cyclus bij CVS-patiënten. Toepassing van de 2 verhoudingen (pyruvaat/isocitraat & ornithine/citrulline) welke een dergelijke ontregeling in deze 2 cycli bij CVS-patiënten kunnen weerspiegelen, maakten een onderscheid tussen CVS-patiënten en gezonde controles. Omdat onze bevindingen de pathofysiologische toestand van CVS zouden kunnen weerspiegelen, zouden ze kunnen bijdragen tot de objectieve diagnose maar ook tot de behandeling van tussen CVS-patiënten door het aanduiden van geschikte nutriënten (in te nemen via de voeding of supplementen).

Er waren meerdere beperkingen bij deze studie. Er zouden aanvullende studies met meer patiënten moeten worden uitgevoerd om de metabole ontregeling in de TCA-cyclus en de ureum-cyclus bij CVS te bevestigen. Het hier ontwikkelde onderscheiding-model dient verder te worden bevestigd bij een grotere populatie. Daarnaast zijn longitudinale metingen nodig om de veralgemeenbaarheid te bewijzen. Om CVS-patiënten te onderscheiden van gezonde controles, is het mogelijk dat andere combinaties van gemeten metabolieten ook kunnen worden gebruikt. Het gebruik van de verhouding van 2 metabolieten als een index, i.p.v. één enkele metaboliet-concentratie, zou echter de inconsistentie wat betreft globale concentratie (diurnale variatie) elimineren. In deze studie gebruikten we enkel de gegevens die werden geïdentificeerd via onze standaard ‘bibliotheek’ [de gevonden massa-spectrometie (MS) pieken werden vergeleken met die van gekende molekulen] terwijl TOF-MS ‘onbekende’ gegevens biedt. De pieken waar geen ‘gekende’ molekule voor bekend is maar die wel potentieel onderscheidend kunnen zijn, zouden ook moeten worden geanalyseerd in toekomstige studies, om andere merkers te identificeren en een accurater onderscheid te bieden. Het aantal pieken met signaal/ruis ≥ 10 verschilde tussen de training- en bevestiging-gegevens. […] Verschillende factoren [technische instellingen van de instrumenten] kunnen de gevoeligheid [van de MS-detektie] van de gegevens beïnvloeden. Er zou een meer rigoureuze kwaliteit-controle moeten worden toegepast bij toekomstige studies. Tijdsverloop-analyses van het metaboloom-profiel bij individuele patiënten gedurende korte en lange periodes kunnen helpen om de diagnose accurater te stellen.

Samengevat: onze studie toonde een abnormaal energie-metabolisme profiel voortvloeiend uit deficiënties qua aconitase-aktiviteit in de TCA-cyclus en ontregeling in de ureum-cyclus bij CVS-patiënten. Twee verhoudingen (pyruvaat/isocitraat & ornithine/citrulline), waarvan de veranderingen inaktiviteit van de 2 vermelde cycli bij CVS kunnen weerspiegelen, zouden bruikbare index-merkers kunnen zijn om CVS-patiënten van gezonde controles te onderscheiden. Hoewel een verder grootschalig onderzoek nodig is, biedt de index die werd geïdentificeerd in deze studie overtuigend bewijs dat een klinisch diagnostisch instrument voor CVS kan worden ontwikkeld op basis van de verhoudingen van kleine molekulen in het plasma.

juni 24, 2016

Mogelijke biomerker voor vermoeidheid: oxidatieve stress & anti-oxidatieve aktiviteit

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 2:41 pm
Tags: , , , ,

Biol Psychol. 2016 [pre- print]

A potential biomarker for fatigue: oxidative stress and anti-oxidative activity

Sanae Fukuda (a,b,c), Junzo Nojima (d), Yukari Motoki (d), Kouzi Yamaguti (c,e), Yasuhito Nakatomi (c,e), Naoko Okawa (a), Kazumi Fujiwara (a), Yasuyoshi Watanabe (b,c), Hirohiko Kuratsune (a,b,c,e)

(a) University of Kansai Welfare Sciences, Kashiwara, Osaka 582-0026, Japan

(b) RIKEN Centre for Life Science Technologies, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

(c) Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka 545-8585, Japan

(d) Department of Laboratory Science, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Yamaguchi, 755-8505, Japan

(e) Department of Endocrinology, Metabolism and Molecular Medicine, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka 545-8585, Japan

Samenvatting

We probeerden te bepalen of oxidatieve stress en anti-oxidatieve activiteit kunnen fungeren als biomerkers die patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) kunnen onderscheiden van gezonde vrijwilligers, bij acute & sub-acute vermoeidheid en rust. We berekenden de oxidatieve stress index (OSI) uit ‘reactive oxygen metabolites-derived compounds’ [molekulen afgeleid van reaktieve zuurtsof metabolieten] (d-ROMs) en het ‘biological anti-oxidant potential’ [biologisch anti-oxidant vermogen] (BAP). We bekeken wijzigingen qua d-ROMs, BAP & OSI bij acute en sub-acute vermoeidheid in 2 gezonde groepen, en vergeleken de waarden in rust tussen patiënten met CVS (diagnose d.m.v. de Fukuda 1994 criteria) en een andere groep gezonde controles. Na acute vermoeidheid bij gezonde controles, waren de d-ROMs en OSI verhoogd, en het BAP gedaald. Hoewel d-ROMs en OSI significant hoger waren na sub-acute vermoeidheid, daalde het BAP niet. Bij rust waren de d-ROMs hoger, de OSI hoger en het BAP lager bij CVS-patiënten dan bij gezonde vrijwilligers, maar de d-ROMs en de OSI lager vergeleken met sub-acute controles. De BAP-waarden verschilden niet significant tussen CVS-patiënten en controles in de sub-acute conditie. De waarden waren echter significant hoger dan in rust voor de controles. Zodoende zouden metingen van de oxidative stress (d-ROMS) en anti-oxidatieve aktiviteit (BAP) nuttig kunnen zijn voor het onderscheiden van gezonde mensen en CVS-patiënten wat betreft acute & sub-acute vermoeidheid en rust, of voor het evalueren van vermoeidheid-niveaus bij gezonde mensen.

Inleiding

[…] inflammatoire en oxidatieve & nitrosatieve stress (IO&NS) zouden vermoeidheid en somatische symptomen kunnen genereren. […] Symptomen bij niet-obese CVS-patiënten met een normale bloeddruk bleken te correleren met oxidatieve stress, gemeten via isoprostaan-waarden [Kennedy G., Spence VA et al. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radical Biology and Medicine (2005) 39: 584-589]. Ook verlaagde waarden qua anti-oxidatieve aktiviteit, coenzyme-Q10, vitamine-E en zink werden bij CVS gerapporteerd. [Castro-Marrero J et al. Could mitochondrial dysfunction be a differentiating marker between Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia? Antioxidants & Redox Signaling (2013) 19: 1855-1860 /// Miwa K & Fujita M. Fluctuation of serum vitamin E (alpha-tocopherol) concentrations during exacerbation and remission phases in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Heart Vessels (2010) 25: 319-323]

Vermoeidheid wordt ook frequent ervaren door gezonde individuen (14,3% tot zelfs 60% in de gezonde Japanese bevolking). Er werd gerapporteerd over de impact van oxidatieve stress op vermoeidheid bij gezonde mensen. De totale anti-oxidatieve aktiviteit bleek te verhogen na een inspanning. Isoprostanen en glutathion/geoxideerd glutathion bleken te correleren met uitputting door over-training en er werd een stijging qua 8-hydroxydeoxyguanosine [8-OH-dG; een merker voor oxidatieve schade aan DNA] gemeld die gedurende 2 tot 3 dagen aanhield na slaap-onthouding. Job-stress en examens zijn psychologische omstandigheden die leiden tot fysieke vermoeidheid. 8-OHdG en malondialdehyde [MDA; merker voor oxidatieve stress] bleken te stijgen naar mate de job-stress en subjectieve stress. Daarnaast werd aangetoond dat de waarden van proteïne-carbonylen, MDA en 8-OH-dG allemaal stijgen tijdens en na examen-stress.

De evaluatie van het simultaan en accuraat meten van biomerkers voor oxidatieve stress en anti-oxidante aktiviteit is belangrijk omdat het toelaat meerdere vermoeidheid-condities bij gezonden mensen te differentiëren van CVS. Sommige biomerkers voor oxidatieve stress kunnen niet accuraat worden gemeten in vivo omdat reaktieve zuurstof soorten een kort biologisch half-leven hebben en zeer reaktief zijn. Diacron-Reaktieve Zuurstof Metabolieten (d-ROMs) zouden in tegenstelling daarmee een goede biomerker kunnen zijn omdat ze het niveau hydroperoxiden [afgeleiden van waterstof-peroxide] aangeven, welke relatief stabiele reaktieve zuurstof metabolieten zijn. Het doel van deze studie was te bepalen of dROMs en BAP biomerkers zijn die CVS-patiënten onderscheiden van gezonde vrijwilligers die acute en sub-acute vermoeidheid ervaren, en in rust.

Methodes

[…]

CVS-patiënten

121 patiënten (76 vrouwen & 45 mannen; gemiddelde leeftijd 37,3 ± 8,36 jaar) […] CVS-diagnose door specialisten op basis van de 1994 CDC klinische criteria. […] Exclusie-criteria: (1) neuro-inflammatoire of immune aandoeningen […]; (2) elke aktieve medische aandoening die de aanwezigheid van chronische vermoeidheid kan verklaren; (3) de aanwezigheid van elke ziekte die teruggekeerd of niet volledig opgelost kan zijn (bv. kwaadaardige ziekten of chronische gevallen van infektie met hepatitis-B or -C; (4) misbruik van alkohol of andere drugs; (5) ernstige zwaarlijvigheid (BMI ≥ 30; (6) zwangerschap; of (7) lactatie.

De aanwezigheid van majeure depressie, fibromyalgie of somatoforme aandoening [lees ‘Risico op mis-labeling als mentaal ziek door ‘somatic symptom disorder’ in DSM-5] was geen criterium voor exclusie. […] 88 patiënten namen anti-oxidanten (bv. vitamine-C of coenzyme-Q10). 71 patiënten namen psychotrope or slaap-medicatie. […] 66 patiënten hadden co-morbide psychiatrische aandoeningen […]. 53 patiënten hadden co-morbide fibromyalgie (FM) […].

Gezonde vrijwilligers

Er namen 3 groepen vrijwilligers (HVs) deel aan het experiment. De eerste groep (HV1) onderging acute stress en omvatte 12 gezonde vrouwelijke studenten (gemiddelde leeftijd 20,4 ± 0,5 jaar). Deze namen geen medicijnen of supplementen. De tweede groep (HV2) nam deel in de sub-acute vermoeidheid conditie en omvatte and 24 computer-programmeurs (12 mannen & 12 vrouwen, gemiddelde leeftijd 36,7 ± 8,8 jaar). De derde groep (HV3) nam deel in de rust-conditie en omvatte 656 vrijwilligers (274 mannen & 382 vrouwen, gemiddelde leeftijd 40,8 ± 12,4 jaar) zonder abnormale resultaten op enige belangrijke klinische laboratorium-test (hemoglobine, c-reaktief proteïne, albumine, triglyceriden, glucose, AST, ALT, röntgen-onderzoek of cholesterol) en een BMI niet ≥ 28. Uit deze 656 selekteerden we een groep van 121 die matchten qua leeftijd en geslacht met CVS-patiënten (76 vrouwen & 45 mannen; gemiddelde leeftijd 37,3 ± 8,43 jaar). […]

Studie-ontwerp

We bepaalden biomerkers voor oxidatieve stress en anti-oxidatieve activiteit bij patiënten met CVS en in de 3 groepen gezonde vrijwilligers. Er werden metingen uitgevoerd bij CVS-patiënten in rust, en bij gezonde vrijwilligers tijdens een acute experimentele taak, de sub-acute vermoeidheid conditie en bij rust. We definieerden de sub-acute vermoeidheid conditie als vermoeidheid die gepaard gaat met ernstig over-werk van vastgelegde duur.

De acute conditie

[…] (HV1) een 3-uur durende mentaal stresserende reken-taak op computer. […] Voor en na werd bloed afgenomen voor bepaling van serum-waarden d-ROMs en biologisch anti-oxidant vermogen (BAP). Vermoeidheid werd bepaald d.m.v. een visuele analoge schaal (VAS) voor en na de taak.

De sub-acute conditie

(HV2) Computer-programmeurs werkten gedurende 2 weken aan nieuwe computer-systemen op een afdeling van het ziekenhuis-laboratorium. Ze werkten van 8:00 a.m. tot 6:00 p.m. aan het nieuw systeem en programmeerden dan het systeem van 6:00 p.m. gedurende de nacht. Ze vertoonden geen vermoeidheid-symptomen en hadden geen abnormale laboratorium-resultaten […] of een BMI ≥ 28. […]

De rust-conditie

HV3 controle-groep en CVS-patiënten […].

Meting van d-ROMs & BAP

Oxidatie en anti-oxidatie aktiviteiten werden simultaan gemeten in het serum. Oxidatieve aktiviteit werd bepaald via het meten van d-ROMs en anti-oxidatieve aktiviteit via het meten van het Biologisch Anti-oxidant Vermogen […]. De concentratie ROMs wordt uitgedrukt in Carratelli Eénheden (1 CARR U = 0,08 mg waterstof-peroxide/dl).

De BAP-test […] geeft de anti-oxidante capaciteit van een serum-staal aan.

[…] We bepaalden de normale referenties voor d-ROMs en BAP bij 312 gezonde controles (164 vrouwen en 148 mannen; gemiddelde leeftijd 36,7 ± 8,8 jaar) die (op basis van een vragenlijst) voldeden aan bepaalde criteria (niet roken of zwaar drinken, niet lijden aan metabool syndroom, niet minder dan een jaar gelden bevallen, geen medicatie nemen of over-werkt zijn, geen abnormale slaap of voeding, en geen vermoeidheid-symptomen) en geen abnormale klinische laboratorium-testen vertoonden […]. De normale referentie-waarden waren […] 286,9 ± 100,2 CARR U (d-ROMs) & 2.541,3 ± 122,0 μmol/l (BAP).

Om een parameter te bekomen die een globale verschuiving naar oxidatieve stress vertegenwoordigt, gebruikten we een oxidatieve stress index (OSI), berekend met de volgende formule: OSI = C × (d-ROMs / BMP), waarbij C een standaardisatie-coefficiënt is om de OSI van de gezonde controles op 1,0 te brengen (C = 8,85 in deze studie). […].

Statistiek

[…]

Resultaten

[…] In de HV1-groep […] na controle voor leeftijd, waren d-ROMs & BAP significant hoger na de taak en de OSI neigde hoger te zijn.

[…] HV2-groep […] na controle voor geslacht en leeftijd, waren d-ROMs & OSI significant hoger na sub-acute vermoeidheid. Geen significante veranderingen qua BAP voor en na de werk-periode van 2 weken.

De d-ROMs, BAP & OSI bij rust van de 656 HVs waren 305,4 ± 109,2 CARR U, 2696,3 ± 398,8 μmol/l & 1,00 ± 0,34, respectievelijk. d-ROMs & OSI van vrouwelijke vrijwilligers lagen significant hoger dan bij mannen (d-ROMs: 318,3 ± 52,6 CARR U vs. 287,4 ± 52,3 CARR U, P < 0.001; OSI: 1,04 ± 0,16 vs. 0,95 ± 0,18, P < 0.001).

d-ROMs & OSI stegen significant met de leeftijd, terwijl de BAP-waarden daalden met de leeftijd. Deze met leeftijd gerelateerde verschillen waren niet significant beïnvloed door geslacht.

[…] d-ROMs & OSI waren significant hoger bij patiënten met CVS vergeleken met de voor leeftijd/geslacht gematchte HV3-groep. d-ROMs & OSI van werkkrachten die sub-acute vermoeidheid ervaarden (HV2-groep) waren echter zelfs hoger dan die van de CVS-patiënten in rust. De BAP-waarden van CVS-patiënten in rust waren niet significant verschillend van die van de HV2-groep in rust na sub-acute vermoeidheid, maar lagen significant lager dan die in rust van de voor leeftijd/geslacht gematchte HV3-groep.

Bespreking

Na het in acht nemen van de leeftijd, stegen d-ROMs & OSI en daalde het BAP na acute vermoeidheid. Na sub-acute vermoeidheid (2 weken overwerkt), stegen d-ROM waarden maar het BAP steeg enkel in één geval (rekening houdend met leeftijd en geslacht). Patiënten met CVS vertoonden hogere warden qua d-ROMs & OSI en lagere BAP-niveaus in rust vergeleken met voor leeftijd/geslacht gematchte controles. In tegenstelling daarmee: wanneer patiënten werden vergeleken met werkkrachten die sub-acute vermoeidheid ervaarden, waren de d-ROMs & OSI hoger bij de werkkrachten. BAP-waarden verschilden niet tussen CVS-patiënten en personen die sub-acute vermoeidheid ervaarden, maar vergelekenn met de patiënten, waren deze significant hoger bij voor leeftijd/geslachte gematchte controles. Het nemen van anti-oxidanten, medicatie, of co-morbiditeit met FM of psychiatrische ziekten had geen effekt op de waarden van oxidatieve merkers bij CVS-patiënten.

Na de acute vermoeidheid, stegen d-ROMs en daalde het BAP t.o.v. de waarden vóór de taak. Er werd een afname van d-ROMs aangetoond 2 uur na het experiment (gegevens hier niet getoond). Tijdens de acute vermoeidheid conditie, stegen oxidatieve stress en anti-oxidatieve aktiviteit simultaan, en herstelden dan onmiddellijk tot voorafgaande niveaus binnen 2 uur. Veranderingen qua d-ROMs & BAP werden eerder gerapporteerd na een fysieke belasting en in dier-modellen voor vermoeidheid. Experimenteel geïnduceerde kortstondige inflammatie had geen impact op plasma oxidatieve stress bij een mentale belasting-test. Daarom zou het kunnen dat onze resultaten niet direct gerelateerd zijn met inflammatie of immuun-funktie abnormaliteiten.

Na de 2 weken over-werk die zorgde voor de sub-acute vermoeidheid, waren de d-ROM waarden verhoogd, terwijl de BAP-waarden slechts in één geval daalden. Bij acute vermoeidheid condities, trad de toename van d-ROMs & BAP gelijktijdig op en herstel tot oorspronkelijke waarden gebeurde binnen 2 uur. De sub-acute vermoeidheid conditie duurde 2 weken. Daarom werden verhoogde BAP-waarden bij de werkkrachten aangetoond. De BAP-waarden keerden echter bij bijna alle werkkrachten terug naar normaal binnen 2 weken. Slechts één persoon vertoonde een gedaald BAP na 2 weken. Hoewel we geen herstel-gegevens verzamelden, speculeren we dat het BAP bij deze vrijwilliger zich niet kon herstellen omwille van een onderdrukking van het BAP. Er werd frequent gerapporteerd dat job-stress of subjectieve stress-waarden verscheidene metingen voor oxidatieve stress doen toenemen. Studenten vertonen toegenomen oxidatieve stress tijdens en na examen-periodes. We zagen dezelfde tendens wat betreft d-ROMs & BAP, hoewel de belasting en de vermoeidheid-evaluatie op een andere manier gebeurde.

d-ROM & OSI bij CVS-patiënten waren hoger en BAP-waarden waren lager dan bij voor leeftijd/geslacht gematchte controles. Er werd echter een lagere waarde qua d-ROM & OSI geobserveerd bij de patiënten in vergelijking met werkkrachten met sub-acute vermoeidheid. Het BAP van CVS-patiënten verschilde niet significant van dat van de werkkrachten. Spier-merkers voor oxidatieve stress bleken gelinkt met het pathologisch mechanisme voor CVS, en bloed-merkers voor oxidatieve stress dragen bij tot CVS-pathologie en -symptomen [Fulle S et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biology and Medicine (2000) 29: 1252-1259], bijzonderlijk in respons op inspanning bij CVS-patiënten [Nijs J et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exercise Immunology Review (2014) 20: 94-116]. Verder werden dalingen van de anti-oxidante niveaus, zoals CoQ10, gerapporteerd bij CVS.

[…] De waarden van dROMs & BAP van de HVs in de post-acute conditie waren dezelfde als de CVS-patiënten, maar deze waarden herstelden echter binnen 2 uur (gegevens hier niet getoond). dROM-waarden van de HVs in de post sub-acute vermoeidheid conditie waren lager dan deze van de CVS-patiënten in rust, terwijl de BAP-waarden van deze 2 groepen vergelijkbaar waren. Patiënten met CVS vertoonden hoger waarden qua d-ROMs & OSI dan de voor leeftijd/geslacht gematchte controles. CVS-patiënten vertoonden lagere BAP-waarden vergeleken met HVs in rust. d-ROMs stegen na acute en sub-acute vermoeidheid bij gezonde mensen. Deze resultaten suggereren dat bij het gebruik van een combinatie van d-ROMs, BAP & OSI, we de verschillende vermoeidheid-niveaus kunnen evalueren of patiënten met CVS kunnen onderscheiden van gezonde individuen die verschillende vermoeidheid-niveaus ervaren.

We hebben de verschillen qua oxidatieve stress en anti-oxidatieve aktiviteit duidelijk in een relatief groot staal CVS-patiënten. De pathologische mechanismen betrokken bij CVS zouden gelinkt kunnen zijn met inflammatie en abnormaliteiten van de immune en sympathische funkties zoals eerder gesuggereerd. Verhoogde sympathische aktiviteit na acute vermoeidheid werd onderzocht [mentale vermoeidheid na langdurige belasting bij gezonde vrijwilligers]: de hartslag-variabiliteit in de hoge-frequentie band [HF, parasympathisch; zie o.a. ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS] was significant gedaald. Waarden van TNF-α waren hoger tijdens een lange periode van stress (sub-acuut) vergeleken met in rust [gezonde studenten]. CVS-patiënten bleken abnormaliteiten te vertonen qua sympathische aktiviteit [Yamaguti K, Tajima S & Kuratsune H. Autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Advances in Neuroimmune Biology (2013) 4: 281-289] en inflammatie [Nakatomi et al. Neuroinflammation in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a 11C-(R)-PK11195 positron emission tomography. Journal of Nuclear Medicine (2014) 55: 945-950] in vergelijking met HVs. De link tussen inductie van inflammatie en immuun-funktie, alsook tussen sympathische funktie bij CVS-patiënten vergeleken met HVs bij acute, sub-acute en rust condities kan worden aangetoond in de studie. Aangezien we echter de sympathische funktie en immune aktiviteit niet simultaan onderzochten, zijn verdere studies vereist om een eventuele link te verduidelijken.

Er waren meerdere beperkingen verbonden aan de studie. Ten eerste: roken en BMI zijn 2 risico-factoren waarvan is geweten dat ze oxidatieve stress kunnen beïnvloeden, en anti-oxidante supplementen zouden deze waarden ook kunnen beïnvloeden. We voerden geen analyses uit die deze factoren in overweging namen. De HVs in deze studie namen echter geen medicatie of anti-oxidante supplementen, en we sloten deelnemers met een abnormaal hoge BMI uit. Verder bleken de waarden van oxidatieve biomerkers niet te verschillen op basis van anti-oxidante supplementen. We herleiden de mogelijke effekten van deze verstorende factoren dus tot een minimum. Ten tweede: we hebben geen andere oxidatieve stress biomerkers, zoals hydroperoxiden, gemeten – waarvan is gebleken dat ze gerelateerd zijn met CVS en chronische vermoeidheid. Ten derde: we konden de sub-acute vermoeidheid groep niet opvolgen tijdens het herstel omdat ze van werk-omgeving veranderden na het beëindigen van de installatie van het computer-systeem. Ten vierde: we onderzochten de veranderingen qua oxidatieve stress biomerkers niet in de acute en sub-acute condities bij CVS-patiënten. Een laastste beperking is dat de duur van de of acute, sub-acute en chronische vermoeidheid niet duidelijk werden geïdentificeerd.

Samengevat: oxidatieve stress en anti-oxidatieve aktiviteit zou nuttig kunnen zijn voor het onderscheiden van acute, sub-acute en rust-vermoeidheid bij gezonde mensen en CVS-patiënten, door het combineren van metingen voor d-ROMs & BAP of door het evalueren van vermoeidheid-graad bij gezonde mensen. De studie-resultaten geven aan dat evaluatie van vermoeidheid via d-ROMs & BAP, gecombineerd met OSI nuttig kan zijn voor het onderscheiden van CVS en vermoeidheid-status (bv. overwerkt zijn) bij gezonde mensen.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.