M.E.(cvs)-wetenschap

mei 25, 2019

Spierpijn en M.E.(cvs) na vaccinatie

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 7:39 am
Tags: , , , , ,

Vaccinatie is efficient maar de kwestie blijft: is massa-vaccinatie wel zo doeltreffend als algemeen wordt geclaimd. Op onze pagina’s houden we altijd een kritische houding aan, ook wat betreft (zogenaamde beloftevolle en soms gehypte) voorgestelde therapieën. Wanneer het over vaccinatie gaat, worden kritische stemmen echter nogal snel gestigmatiseerd als ‘sektaire anti-vaxxers’ en het zwijgen opgelegd. Dergelijke houding vinden wij zeer onwetenschappelijk. Zoals we al meegaven en zoals hieronder uitvoerig wordt besproken zijn er wel degelijk vragen te stellen bij massale vaccinatie-campagnes. Een minderheid gevaccineerden ondervindt zeker nadelige (soms desastreuze) effekten van een vaccinatie (of de toegevoegde stoffen die de antigeniciteit moeten versterken). We roepen dus niet op tot afschaffing van immunisatie(-campagnes) maar (zoals eerder geopperd) tot (genetische) screening voorafgaand aan vaccinatie bij mensen waarbij nadelige gevolgen kunnen worden vermoed.

De belangrijke mee te nemen punten uit onderstaand artikel zijn: M.E./CVS is multi-factoriële ziekte maar aluminium-bevattende vaccins kunnen een trigger vormen, M.E./CVS kan verbonden zijn met persistentie van intracellulaire aluminium-adjuvanten, dieren-modellen onthullen verspreiding over het lichaam en neurotoxische effekten van aluminium-adjuvanten, er is degelijk wetenschappelijk onderzoek nodig omtrent de veiligheid, en vatbaarheid-genen en co-factoren moeten worden geïdentificeerd. Er moet dan ook aandacht komen voor veiliger adjuvanten.

Het artikel is zeer uitgebreid en alle elementen uit artikel ten gronde uitleggen, zou een cursus immunologie op zich zijn. Mensen die meer uitleg nodig hebben, kunnen ons contacteren. Idem voor geïnteresseerden die de volledige referentielijst wensen. In elk geval wordt aangetoond dat een verband tussen de adjuvant-partikels in vaccins en M.E.(cvs) helemaal niet absurd is!

Voor meer over macrofagen-myofasciitis lees: Aanhoudende aanwezigheid & hersen-translocatie van vaccin-adjuvanten’.

En over het werk van Yehuda Shoenfeld: ‘Vaccinatie en CVS’, ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’), ‘CVS & FM na immunisatie met hepatitis-B vaccin’ & ‘Voorspellen van post-vaccinatie auto-immuniteit’.

————————-

Autoimmunity Reviews (2019) [pre-print]

Myalgia and Chronic Fatigue Syndrome following immunization: macrophagic myofasciitis and animal studies support linkage to aluminum adjuvant persistency and diffusion in the immune system

Romain K. Gherardia (b) Guillemette Crépeaux (a,c), François-Jérome Authier (a,b)

a Inserm U955 E10 (Biology of the neuromuscular system), Paris Est Créteil University, 94010 Créteil, France

b Neuromuscular Pathology Expert Centre, Henri Mondor University hospital, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94010 Créteil, France

c Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort, Maisons-Alfort, France

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een multifactoriële en slecht begrepen invaliderende ziekte. We presenteren epidemiologisch, klinisch en experimenteel bewijsmateriaal voor het feit dat M.E./CVS een belangrijk type nadelig effekt van vaccins uitmaakt, bijzonderlijk deze die slecht afbreekbare aluminium-adjuvant deeltjes bevatten. Er is maar traag bewijs opgedoken omwille van de verscheidenheid, het gebrek aan specificiteit, de trage start en frequente medische onderschatting van M.E./CVS-symptomen. Het werd ondersteund door een epidemiologische studie die gevaccineerde en niet-gevaccineerde militairen die niet werden ingezet tijdens Golf Oorlog II vergeleek. De aangetaste patiënten vertonen cognitieve dysfunktie die de aandacht, het geheugen en inter-hemisferische [tussen de hersenhelften] verbindingen beïnvloedt, goed gecorreleerd met defekten van de hersen-doorbloeding en geassocieerd met een stereotiep en onderscheidend patroon van cerebraal glucose-hypometabolisme. Schouderspier-biopten uitgevoerd om myalgie te onderzoeken levert typisch macrofagen-myofasciitis (MMF) op – een histologische biomerker ter beoordeling van persistentie van aluminium-agglomeraten in cellen van het aangeboren immuunsysteem op de plaats van eerdere immunisatie. MMF lijkt gelinkt met gewijzigde detoxificatie van mineraal-partikels door de autofagie [strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert] / xenofagie [verwijderen van vreemde stoffen] machinerie. Het vergelijken van de toxicologie van verschillende vormen van aluminium en verschillende types blootstelling is misleidend en ontoereikend, en experimenten met kleine dieren hebben oude dogma’s onderste-boven gekeerd. In plaats van snel te worden gesolubiliseerd in de extracellulaire ruimte, worden geïnjekteerde aluminium-partikels snel door immuuncellen gevangen, en naar afgelegen organen en het brein getransporteerd, waar ze een inflammatoire respons opwekken en selektieve lage-dosis langdurige neurotoxiciteit veroorzaken. Klinische observaties en experimenten bij schapen (grote dieren lijkend op mensen) bevestigden zowel systemische diffusie en neurotoxische effekten van aluminium-adjuvanten. Post-immunisatie M.E./CVS vertegenwoordigt de kern-manifestatie van “auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten” (ASIA).

1. Inleiding

Vaccins en zuiver water hebben belangrijke rollen gespeeld bij de bestrijding van levensbedreigende infektueuze ziekten. De voorbije eeuw zorgde vaccinatie voor de uitroeiing van pokken, bijna uitroeiing van poliomyelitis, en aanzienlijke afname van mazelen en bof. Een grote vaccinatie-dekking bleek de heropleving van meerdere infektie-ziekten te vermijden door het verminderen van het aantal mensen die de pathogenen kunnen doorgeven. Vaccins vertegenwoordigen de meest kosten-effektieve methode ter controle van meerdere infektie-ziekten en lijken globaal veilig. Het risico op nadelige effekten dat inherent is aan elk doeltreffend farmaceutisch produkt bestaat echter ook voor vaccins. Ondanks de lage aantallen gesignaliseerde gevallen verdienen nadelige effekten volgend op immunisatie (‘adverse effects following immunization’; AEFI) speciale aandacht omdat (i) anders dan bij conventionele medicijnen, vaccins worden toegediend aan gezonde individuen; (ii) een uitbreiding zonder precedent van vaccinatie-programma’s werd aangekondigd door Amerikaanse biofarmaceutische research bedrijven, met meer dan 260 nieuwe vaccins die worden ontwikkeld; en (iii) omdat AEFI waarschijnlijk grotendeels vermeden kan worden door het optimaliseren van vaccinologie-produkten en -praktijken gebaseerd op de kennis omtrent AEIs pathofysiologische mechanismen en risico-factoren. Een belangrijke bezorgdheid aangaande vaccin-veiligheid houdt verband met de adjuvant-molekulen die in de meest vaccins worden gebruikt om sterke en blijvende immunisatie op te wekken. Er werd bijzonder aandacht besteed aan aluminium-zouten die empirisch werden geïntroduceerd in vaccins door Alexander Glenny [Brits immuunoloog] in 1926 en de belangrijkste klasse adjuvanten vormen met een licentie voor wereldwijd gebruik bij mensen en dieren. Er zijn twee belangrijke aluminium (Al) -zouten die als vaccin-adjuvanten worden gebruikt. Al-oxy-hydroxide (AlOOH, Alhydrogel®), gewoonlijk Al-hydroxide genoemd, is samengesteld uit nanopartikels van ca. 2,2 nm x 4,5 nm x 10 nm die spontaan micron aggregaten vormen met een nanofibreus [bestaande uit nanovezels] voorkomen (elektronen-microscopie); terwijl Al-hydroxyfosfaat (AlOHPO4, Adju-Phos®), gewoonlijk Al-fosfaat genoemd, amorf is. Beide adjuvanten potentiëren in sterke mate de produktie van antilichamen met weinig aanmaak van cytotoxische T-lymfocyten. De mechanismen die aan de basis liggen van hun adjuvant effekt werden slechts in recente jaren intens onderzocht en blijven nog niet volledig begrepen. Al-hydroxide is een stabiele gehydrateerde gel met een positieve oppervlakte-lading en hoge antigen-adsorptie capaciteiten gestuurd door hydrostatische interakties en uitwisselingen van hydroxyl-groep met de fosfaat-groep van het ligand. Al-fosfaat heeft een negatieve lading, minder hydroxyl-groepen en lagere adsorptie-capaciteiten. De bio-dispositie kinetieken van de twee adjuvanten zijn ook significant verschillend: Al-hydroxide wordt minder snel gesolubiliseerd, en wordt gretiger geïnternaliseerd en is minder toxisch voor fagocytische cellen dan Al-fosfaat.

Deze review hier zal focussen op de mogelijke implicatie van Al-adjuvant bevattende vaccins bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Onze eigen ervaring op dat gebied komt door de klinische fenotypering van een grote groep patiënten waarvan een ongewoon langdurige persistentie van Al-hydroxide werd gedetekteerd in immuun-cellen op de plaats van eerdere immunisatie, met vorming van een specifiek letsel: macrofagen-myofasciitis (MMF). In 2011 gebruikte Yehuda Shoenfeld dit MMF-syndroom als één paradigma voor de aandoening die hij “auto-immune/inflammatory syndrome induced by adjuvants” (ASIA) noemde [Shoenfeld Y & Agmon-Levin N. ‘ASIA’ – autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. (2011) 36: 4-8].

2. M.E./CVS-definities

[…]

[…] M.E. is een neurologische ziekte (ICD G93.3). Naast spierpijn en inspanning-intolerantie, vertonen M.E.-patiënten dikwijls neurologische dysfunkties […].

[…]

Samengevat: de waaier aan voorgestelde definities en de klaarblijkelijke discrepanties geven aan dat er geen echte consensus is aangaande de nomenclatuur of klassificatie […].

3. M.E./CVS overlapt met andere aandoeningen

[…] Er is discussie over het feit of M.E./CVS en fibromyalgie afzonderlijke aandoeningen zijn of slechts fenotypische variaties van één ziekte vertegenwoordigen, waarbij ernstige vermoeidheid aan de ene kant van het spectrum zit (M.E./CVS) en meer spierpijn aan de andere kant (fibromyalgie). Tot op heden blijft de kwestie onopgelost. Tot dat een globale consensus wordt bereikt, e aangezien de WHO officieel fibromyalgie klassificeert bij de musculoskeletale aandoeningen (WHO ICD10M79.7) en niet bij de neurologische ziekten zoals M.E./CVS, zullen we het onderscheid maken aan de hand van de 1990 ACR [American College of Rheumatology] criteria voor fibromyalgie, die gebaseerd zijn op druk-gevoeligheid (‘tender-points’) op minstens 11 van 18 gespecifieerde plaatsen en de aanwezigheid van wijdverspreide pijn. […]

IBS [prikkelbare darm syndroom] is één van de meest courante funktionele darm-aandoeningen. Het wordt gekenmerkt door abdominaal ongemak e, verstoorde darmen. Ca. 50% van de IBS-patiënten vertonen co-morbiditeit: 14% hebben M.E./CVS, en 35-90% van de M.E./CVS-patiënten hebben IBS.

POTS [posturaal orthostatisch tachycardia syndroom] wordt gekenmerkt door een excessieve toename van de hartslag (> 30 slagen/min) bij verandering van de houding van liggend naar staand. Het wordt gelinkt met dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel. POTS is dikwijls co-morbide met M.E./CVS, bijzonderlijk bij jonge patiënten. Ongeveer 40% van de M.E./CVS-patiënten kan leiden onder POTS en 64% van de patiënten met POTS voldoen aan de criteria voor M.E./CVS.

Complex Regionaal Pijn Syndroom (CRPS) is een andere chronische pijn en dysautonome aandoening [dysfunktie van het autonoom zenuwstelsel]. Het tast de armen, handen, benen of voeten aan, en manifesteert zich via intense brandende pijn met hyperalgesie en dramatische veranderingen qua huid-temperatuur, kleur en textuur die niet meer verklaard kan worden door een initiërende schadelijke gebeurtenis. CRPS kan gepaard gaan met een verstoorde lichaamsperceptie en beweging-stoornissen.

4. M.E./CVS en vaccins

Idiopatische M.E./CVS vertoont gelijkenissen met post-infektueuze vermoeidheid-syndromen maar er kan geen pathogeen worden aangetoond bij alle patiënten, wat aanleiding geeft tot de opkomende visie dat gelijkaardige symptomen getriggerd kunnen worden door een waaier aan verschillende pathogenen en toxische stoffen. Bij de mogelijke triggerende factoren worden vaccins en hun componenten al lang verdacht een rol te spelen [Hyde B et al. The clinical and scientific basis of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Nightingale Research Foundation, Ottowa, Canada (1992) /// Shepherd CB. Is CFS linked to vaccinations? The CFS Research Review (2001) 2: 6-8].

4.1. Eerste sterk signaal: HBV-vaccinatie

Na de eerste immunisatie-campagne tegen Hepatitis-B virus (HBV) in Canada, verklaarde een verpleegster in 1992 op de Canadese TV dat ze M.E./CVS had opgelopen na het vaccin te hebben gekregen. Er werd de kijkers gevraagd elke gelijkaardige ervaring te melden. Er werden 69 individuen bekendgemaakt aan het ‘Department of National Health and Welfare’ die een ad hoc werkgroep startte om de zaak te onderzoeken. Het comité bevestigde de verbanden tussen immunisatie tegen HBV en M.E./CVS maar maakte geen aanbeveling om research te financieren aangaande een mogelijk causaal verband op basis van argumenten zoals: (1) de afwezigheid van een strakke tijd-clustering tussen immunisatie en aanvang van de symptomen; (2) het klein deel Canadese M.E./CVS-patiënten dat werd gevaccineerd tegen HBV binnen 3 maanden voorafgaand aan de aanvang van de symptomen; en (3) het ontbreken van biologische plausibiliteit [Working group on the possible relationship between hepatitis-B vaccination and the Chronic Fatigue Syndrome. Report. Canad Med Assoc J. (1993) 149: 314-9]. Sindsien werd in de literatuur melding gemaakt van talrijke patiënten met verhalen over M.E./CVS optredend op verschillende tijdstippen na immunisatie tegen HBV [Agmon-Levin N & Shoenfeld Y. Chronic Fatigue Syndrome with autoantibodies – the result of an augmented adjuvant effect of hepatitis-B vaccine and silicone implant. Autoimmun Rev. (2008) 8: 52-5 /// Agmon-Levin N et al. Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia following immunization with the hepatitis-B vaccine: another angle of the ‘autoimmune (auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants’ (ASIA). Immunol Res. (2014) 60: 376-83] en het aluminium-hydroxide adjuvant gebruikt in HBV-vaccins bleek slecht afbreekbaar, en veel langer in het immuunsysteem aan te houden en te verspreiden dan voorheen werd geloofd. In retrospect kunnen deze nieuwe gegevens en deze verzameld over andere Al-bevattende vaccins (zie verder) twijfel zaaien over de validiteit van de argumenten van het Canadese ad hoc comité.

4.2. Beperkingen van epidemiologische studies bij de beoordeling van M.E./CVS als een AEFI

In 2012 gaf het ‘Institute of Medicine’ (IOM) aan dat het bewijsmateriaal “inadequaat” was “om een oorzakelijk verband te aanvaarden of verwerpen voor de grote meerderheid van de nadelige effekten van vaccins die ze onderzochten”, omwille van het beperkt aantal bevredigende epidemiologische studies. Toegegeven: het erkennen van M.E./CVS als een AEFI en het vaststellen van de causale rol van multipele immunisaties bij M.E./CVS zijn een uitdaging omdat alle geïdentificeerde beperkingen van AEFI epidemiologische studies in deze setting een rol spelen. Volgens het IOM omvatten deze beperkingen:

* Gebrek aan ‘long-term’ follow-up studies wat de detektie van vertraagde effekten belet;

* Kleine stalen, wat de detektie van zeldzame gebeurtenissen belet;

* Gebrek aan evaluatie van multipele vaccinaties als geheel;

* Gebrek aan of symptomen die specifiek zijn voor vaccinatie;

* Multipele symptomen die optreden in combinatie, met een hoog risico om te worden getrivialiseerd en niet te worden herkend als één entiteit, zoals aangestipt in de leken-pers over M.E./CVS-symptomen in pre-licentie HPV-vaccin veiligheidstesten;

* onder-rapportering inherent aan passieve surveillance-systemen, waarbij M.E./CVS-symptomen dikwijls niet als dramatische genoeg worden beschouwd om verdiend te worden dat ze gemeld worden; tijd verstreken sinds blootstelling die zeer variabel en dikwijls zeer lang is, zodat het beeld vertroebeld; het ongeloof/negeren dat M.E./CVS mogelijks gelinkt kan zijn met een vaccin; en ontbrekende ijver wat betreft rapportage als algemene regel;

* Hoge vaccinatie-aantallen en toediening van multipele vaccins die de vergelijking beletten met controle-groepen die geen vaccins kregen;

* Beperkte populatie vaccinatie-testen die resultaten opleveren die niet veralgemeenbaar kunnen zijn voor de algemene bevolking (bv. testen bij kinderen of individuen zonder risico-factoren);

* Veranderingen in vaccin-technologie, die zorgt voor een beletting van de veralgemeenbaarheid van substantieel verschillende nieuwe vaccins op basis van veiligheid-ervaringen omtrent vroegere vaccins (zie nieuwe Al-adjuvanten, hieronder).

4.3. Inzichten vanuit ‘Gulf War Illness’ in ingezette en niet-ingezette veteranen

Gelukkiglijk werden in bevoorrechte epidemiologische studies verbonden met ‘Gulf War Illness’ (GWI) gevaccineerde en niet-gevaccineerde individuen vergeleken, en die linkten toediening van multipele vaccins met M.E./CVS. Ten minste een vierde van de Golf oorlog veteranen die terugkeerden van de Perzische Golf oorlog (PGW) in februari 1991 rapporteerde een waaier aan chronische symptomen die enigszins variëren maar opvallende gelijkenissen vertonen met M.E./CVS. […] Omwille van bevooroordeling die regelmatig optrad in het verloop van de onderzoeken, is er nog onzekerheid omtrent de exacte oorzakelijke factoren van GWI maar onder andere multipele vaccinaties toegediend binnen een korte periode werden herhaaldelijk verdacht. Een Britse ‘cross-sectionele’ studie toonde een sterk verband tussen CDC-gedefinieerde GWI en meerdere vaccinaties toegediend tijdens ontplooiing […]. Bovendien werden “consistente, specifieke en geloofwaardige relaties” gevonden tussen het aantal inoculaties en gezondheid-indicatoren bij Britse Golf oorlog veteranen.

Zowel vaccinatie tegen biologische oorlogsvoering agentia (anthrax en pest met pertussis als een adjuvant om immuun-responsen te ‘boost’en) als multipele routine vaccinaties bleken geassocieerd met het CDC multi-symptoom syndroom in de Britse Golf oorlog groep. In Canada werd een significant verband gerapporteerd tussen “niet-routinematige immunisaties” en meerdere symptoom-gedefinieerde uitkomsten bij Golf oorlog veteranen. In de V.S. waren dalingen qua lange-termijn subjectieve gezondheid van Golf oorlog veteranen geassocieerd met het krijgen van anthrax-vaccin en veteranen die meer ernstige reakties op vaccins meldden rapporterden meer dalingen qua subjectieve gezondheid. Het Amerikaans gelicentieerd anthrax-vaccin (AVA; Biothrax®) is geadsorbeerd op aluminium-hydroxide en kan MMF induceren. Daarnaast werd het vaccin er van verdacht squaleen [adjuvant dat de immuun-respons sterk verhoogt] te bevatten omwille van de detektie van circulerende squaleen-antilichamen bij aangetaste veteranen, maar er werd door het ‘Department of Defense’ geen relatie gevonden tussen squaleen-antilichamen en chronische symptomen. Daarom bleef de rol van vaccins bij GWI moeilijk te vatten, omdat de focus meer lag op de rol van chemische blootstellingen zoals pyridostigmine-bromide [cholinesterase-remmer] (profylaxis [voorkomen van ziekte] bij chemische aanvallen) of persoonlijk pesticiden-gebruik. Blootstelling aan voor de Perzische Golf oorlog specifieke toxische stoffen konden echter amper worden aangeduid bij veteranen die niet werden ingezet of elders dan in de Perzische Golf dienden, en ontwikkelden minder frequent chronische symptomen gelijkend op GWI. De ‘Kansas Commission on Veterans Affairs’ bestudeerde specifiek de mogelijke effekten van vaccins bij veteranen uit Kansas die niet in de PGW dienden (niet-PGW veteranen): vergeleken met niet-gevaccineerde veteranen hadden niet-PGW veteranen die melding maakten van vaccin-toediening significant meer vermoeidheid/ slaap-problemen, pijn-symptomen, neurologische/ cognitieve/ stemming-symptomen en gastro-intestinale symptomen. Gevaccineerde (n = 208) vs niet-gevaccineerde (n = 187) non-PGW veteranen hadden een significant veel hogere prevalentie van GWI […]. In tegenstelling met PGW-veteranen bij wie GWI mogelijks het resultaat was van “clusters van oorzaken” en “combinatie van effekten”, werd geen andere oorzaak dan zelf-gerapporteerde vaccinatie gevonden bij niet-PGW veteranen.

5. M.E./CVS bij Al-adjuvant geïnduceerde macrofagen-myofasciitis

De accuraatheid van zelf-gerapporteerde vaccinatie staat klassiek ter discussie maar dit is niet het geval wanneer vaccinatie-raporten beschikbaar zijn en wanneer een zeer specifieke histologische merker op een onbetwistbare manier eerdere immunisatie kan vaststellen, zoals het geval is bij patiënten met MMF.

5.1. Macrofagen-myofasciitis: een biomerker voor Al-adjuvant biopersistentie

5.1.1. Karakterisatie bij mensen

Macrofagen-myofasciitis (MMF), voor het eerste beschreven in 1998, is een specifiek door Al-hydroxide geïnduceerd granuloma [nodule chronisch inflammatoire cellen] dat wordt gedetekteerd op een plaats waar eerder een vaccin werd geïnjekteerd. Het letsel wordt gekenmerkt door lagen grote macrofagen die constant agglemeraten (grootte-orde sub-µm tot µm) van aluminium nano-kristallen in hun cytoplasma, vermengd met lymfocyten-infiltraten. Dit immunologisch aktief letsel is niet geassocieerd met vorming van ‘giant’-cellen [meerkernige cellen].

De eerste 75 patiënten uit review van 2003 hadden voornamelijk Al-hydroxide gekregen via HBV (84%), Tetanus Toxoïd bevattende vaccins (TT 58%) of Hepatitis-A virus vaccins (HAV 19%), gewoonlijk toegediend als een combinatie. Het aandeel van de vaccin-types veranderde uitgesproken met verloop van tijd: onze laatste 70 patiënten (januari 2013 tot juni 2018; 56 met complete vaccinatie-rapporten) hadden voornamelijk TT-bevattende vaccins (86%, 48/56) als laatste immunisatie of binnen de jaar vóór de bioptie gekregen, gevolgd door HBV (27%, 15/56), HAV (11%, 6/56), HPV (11%, 6/56) en meningitis-C (<1% , 1/56). TT-bevattende vaccins (voornamelijk Difterie-Tetanus-Poliomyelitis, Difterie-Tetanus-Pertussis (DTP) [perstussis = kinkhoest] & Difterie-Tetanus-Pertussis-Poliomyelitis), alleen toegediend of in combinaties met niet-TT vaccins, waren de meest recente toegediende in 64% van de gevallen. Deze gegevens geven duidelijk aan dat MMF niet specifiek is geassocieerd met het HBV-vaccin. MMF wordt zelden gedetekteerd ondanks het groot aantal geïmmuniseerde individuen maar, kort na de initiële beschrijving, werd een opvallende toename van hat aantal MMF-detekties opgetekend door alle Franse gespecialiseerde centra. De prominente detektie van MMF in Frankrijk van 1993 was waarschijnlijk te wijten aan: (1) de aanbevolen vervanging bij het begin van het decennium van de subcutane door de intramusculaire route; (2) de enorme immunisatie-campagne tegen hepatitis-B in Frankrijk (90 miljoen dosissen verkocht op tien jaar, waarvan twee derde toegediend aan volwassenen); en (3) de gebruikelijke keuze van de schouderspier voor bioptie bij volwassenen in Franbkrijk terwijl deze spier niet de voorkeur heeft in andere landen. Bv.: slechts 10% van de spier-biopten bij volwassenen werd uitgevoerd in de schouderspier in één Amerikaans centrum, waarbij MMF werd gedetekteerd in 1% daarvan. Ondanks de gebruikelijke routine keuze van een incongruente spier-site, wat de detektie van de meeste MMF-gevallen belet, kon het letsel occasioneel gedocumenteerd worden in Australië, Brazilië, Duitsland, India, Ierland, Israël, Italië, Portugal, Saudi-Arabië, Spanje, het Verenigd Koninkrijk, de V.S.A. en meerdere andere landen (persoonlijke communicatie), wat aangeeft dat MMF niet specifiek is voor Frankrijk.

5.1.2. Opruiming van het letsel in dieren-modellen

Het letsel werd experimenteel opgewekt bij ratten, apen en schapen. In fel contrast met de snelle eliminatie van oplosbaar Al intraveneus geïnjekteerd, is de intramusculaire inspuiting van Al-hydroxide geassocieerd met een veel tragere eliminatie van Al in de urine, wat 6% van de geïnjekteerde dosis vertegenwoordigt 28 dagen na injektie in konijnen.

Op basis van de gegevens van dit uniek toxicokinetisch experiment, werd de duur voor volledige verplaatsing van opgeloste Al-ionen van de injektie-plaats berekend op 5,5 maanden voor Al-hydroxide. Experimentele MMF krimpt steeds met verloop van tijd. Bij apen was MMF (geïnduceerd via DTP-vaccin) volledig verdwenen uit de geïnjekteerde spier tussen 6 en 12 maanden na immunisatie. Op dezelfde manier als bij deze dieren-modellen lijkt de overgrote meerderheid mensen binnen maanden het adjuvant uit de spier te clearen maar bij een klein aantal onder hen kan MMF nog worden geobserveerd tot > 15 jaar na vaccinatie.

Lang-bestaande MMF moet dus worden beschouwd als een biomerker voor het probleem bij zeldzame individuen om het adjuvant uit hun lichaam te krijgen. Om die reden bevelen we aan een bioptie uit te voeren om MMF vast te stellen minstens 18 maanden na de laatste immunisatie om toe te laten ongewoon langdurige persistentie van het letsel toe te beoordelen.

5.1.3. Genetisch voorbestemmende factoren

Er wordt algemeen aangenomen dat er subpopulaties mensen bestaan die gevoeliger zijn voor blootstellingen aan bepaalde chemische stoffen of deeltjes dan de gemiddelde bevolking. Individuele varbaarheid-factoren die gewoonlijk specifieke “genen x omgeving” interakties weerspiegelen, verklaren waarschijnlijk waarom slechts een klein deel van de gevaccineerden nadelige effekten ontwikkelen. De exacte basis voor een dergelijke vatbaarheid kan omvatten: (1) genetisch-bepaalde verstoring van cellulaire verdedingsmechanismen tegen de pro-oxidante effekten van Al; (2) HLA-subgroepen, zoals HLADRB1*0, die bekend staan voor het bevorderen van auto-immune responsen; (3) veroudering en/of genetische inter-individuele verschillen bij de aanmaak van het chemo-attractant MCP1/CCL2 [cytokine/chemokine; chemokine (C-C motief) ligand 2 ook monocyten-aantrekkend proteïne 1 (MCP1) genoemd] dat nodig is voor de verspreiding van immuun-cellen beladen met Al-adjuvant partikels; (4) individuele problemen om Al-adjuvant uit immuun-cellen te krijgen. De grootte van experimentele MMF-letsels bij ratten verschilt aanmerkelijk naargelang de genetische achtergrond en bij mensen bestaat treffende inter-individuele variabiliteit voor aluminium-eliminatie.

Een intracellulair mechanisme genaamd xeno/autofagie is bevorderlijk voor het oplossen en de biologische verplaatsing van geïnternaliseerde minerale partikels, alsook bij metaal-toxiciteit, en veel cruciale funkties in het immuunsysteem en centraal zenuwstelsel. Er werden beloftevol preliminaire gegevens verkregen via by DNA-screening van 34 genen die direct betrokken zijn bij de xeno-autofagie machinerie […], suggererend dat MMF genetisch bepaald onvermogen van sommige individuen om zich op een efficiënte manier te ontdoen van geïnjekteerde aluminium-adjuvanen (patent ingediend) kan weerspiegelen, wat de weg plaveit voor de ontwikkeling van genetische testen die een verhoogd risico op intolerantie gelinkt met adjuvant-retentie kunnen voorspellen.

5.2. Macrofagen-myofasciitis syndroom: post-vaccinatie M.E./CVS

5.2.1. Klinische karakterisatie

Van 1994 tot 2012 hebben we 583 volwassen patiënten met MMF gezien in het ‘Paris East University Hospital Henri Mondor’ […]. Er is geen nationaal MMF-register maar een totaal aantal 445 MMF-gevallen werd officieel bekendgemaakt […]. Uitgezonderd gegevens over cognitieve dysfunktie die specifiek werden verzameld in ons centrum maar die niet werden gecapteerd op nationaal niveau, toonden lokale en nationale bronnen gelijkaardige kenmerken van MMF-patiënten, bevestigd door series uit Portugal en de V.S. De ‘Henri Mondor hospital’ 1994-2018 MMF-database geeft de volgende karakteristieken van patiënten aan: gemiddelde leeftijd 52,5 jaar, overheersing van vrouwen (71%), gemiddeld 5 (1-12) Al-bevattende vaccin-injekties in de 10 jaar voorafgaand aan het biopt (vaccinatie-dossiers beschikbaar bij 236/350), gemiddelde Al-adjuvant persistentie-tijd 71 maanden (9-237 […]), gemiddelde tijd tussen klinische aanvang tot bioptie van 67 maanden, voornaamste symptomen myalgie/arthralgie (92%, 309/335), vermoeidheid (86%, 298/347) en cognitieve klachten (82%, 154/187). Andere symptomen omvatten hoofdpijn (49%), kortademigheid (51%), abdominale pijn (30%), oculaire symptomen (34%), borst-pijn (32%), urinaire symptomen (21%) & koorts (23%).

Patiënten kregen intramusculair een Al-bevattend vaccin toegediend vóór de spier-symptomen aanvingen. De tijd vóór de eerste symptomen varieerde substantieel: van 0 tot 72 maanden in onze initiële reeks. De mediane tijd tussen de laatste vaccinatie tot de eerste spierpijn was 11 maanden, 30% van de patiënten klaagden over myalgieën binnen 3 maanden, 31% tussen 3 en 12 maanden, 19% tussen 12 tot 24 maanden & 20% na 24 maanden. In ons centrum vertoonde één derde van de myalgische patiënten die Al-hydroxide bevattende vaccins kregen in de voorbije 10 jaar MMF in een schouderspier-biopt. De myalgie startte gewoonlijk na een inspanning van ongewone intensiteit, dikwijls in de onderste ledematen en naar boven toe vorderend, om diffuus te worden op het tijdstip van de bioptie. Een myopathisch elektromyogram en verhoogd CK [creatine-kinase; verhoogde waarden kunnen worden gezien bij individuen na extreme inspanning; verlaagd creatine-kinase werd vastgesteld bij ernstig zieke M.E.(cvs)] worden gevonden in minder dan de helft van de patiënten.

Vermoeidheid heeft gewoonlijk een grote impact op het dagelijks leven en de meeste patiënten stoppen met werken na enkele maanden. De cognitieve veranderingen bleken stereotiep bij systematisch testen: er was een impact op aandacht, werk- en visueel geheugen, en connecties tussen de hersenhelften; en deze waren niet toe te schrijven aan chronische pijn noch aan depressie.

Een standaard brein-MRI was gewoonlijk normaal maar er werden in het oog lopende funktionele neuro-beeldvorming veranderingen gevonden, inclusief: (1) focale hersen-perfusie defekten vastgesteld d.m.v. by SPECT (‘single photon emission computerized tomography’), goed gecorreleerd met wijzigingen qua aandacht/geheugen en dysconnectie tussen de hemisferen; (2) een karakteristiek patroon van cerebrale glucose-hypometabolisme vastgesteld via FDG-PET (fluorodeoxyglucose positron-emissie tomografie) waarbij de occipitale cortex, hippocampus en het cerebellum betrokken zijn, en voorspellend voor MMF-detektie na een spier-biopt.

De voornaamste symptomen van patiënten met MMF (arthromyalgie, vermoeidheid en cognitieve stoornissen) kunnen enige tijd geïsoleerd voorkomen. Een grote meerderheid van de patiënten hebben echter meerdere symptomen en voldoen in minstens 50% van de gevallen aan de internationale criteria for M.E./CVS. De aandoening voldoet ook aan de CDC-criteria voor multi-symptoom GWI.

5.2.2. Consistentie-analyse

Het is zeer onwaarschijnlijk dat het voorkomen van spier-/gewricht-pijn, chronische vermoeidheid en cognitieve veranderingen bij patiënten met lang-bestaande MMF per toeval is en een consistent syndroom vormt. Dit wordt vastgesteld door:

(1) post-immunisatie aanvang van symptomen;

(2) gelijkaardige struktuur van symptomen gezien in onafhankelijke Franse en buitenlandse MMF-series;

(3) significant verband tussen myalgie en MMF bij patiënten waarbij een schouderspier-biopt werd uitgevoerd in Franse myopathologische centra vóór de publicatie van de oorzaak van MMF;

(4) significante klinische verschillen afhankelijk van de aan-/afwezigheid van MMF bij gevaccineerden met spierpijn: in scherp contrast met niet-MMF patiënten met spierpijn, slechts een minderheid van de MMF-patiënten had fibromyalgie (ACR 1990 criteria; > 11 ‘tender-points’) (55,5 vs 16,6%, p < 0.04) en MMF-patiënten vertoonden veel meer betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, […] (p < 0.01). Deze gegevens geven aan dat MMF en niet-MMF patiënten meer verschillen dan enkel via de simpele detektie van MMF;

(5) significant verband tussen chronische vermoeidheid en MMF in een ‘case-control’ studie bevolen door het Frans medicijnen-agentschap: vermoeidheid was “frequenter en ernstiger bij patiënten met MMF dan zonder MMF”; wat in scherp contrast staat met ziekte-controles, MMF-patiënten hadden opvallend weinig medische antecedenten, wat er verder op duidt dat de gevallen meer van controles verschillen dan louter de detektie van MMF;

(6) zeer consistente funktionele neuro-beeldvorming veranderingen (SPECT & FDG-PET) bij MMF-patiënten, niet toe te schrijven aan chronische pijn of depressie, aangevend dat MMF wordt gedetekteerd in een homogene subset patiënten met stereotype aandoening;

(7) perfekte overéénkomst van het MMF-syndroom met het GWI multi-symptoom complex dat uniek geassocieerd bleek met blootstelling aan vaccins bij militair personeel dat niet werd ingezet in de Perzische Golf.

Samengevat: MMF wordt typische gedetekteerd bij volwassen patiënten met een homogene subset post-vaccinale M.E./CVS.

6. M.E./CVS en verwante aandoeningen na toediening van HPV-vaccins

6.1. Huidige discussies

In afwezigheid van een schouderspier-biopt dat zou kunnen bepalen of lang-bestaande MMF aanwezig was of niet, heeft een aantal artikels melding gemaakt van combinaties van myalgie, arthralgie, chronische vermoeidheid, cognitieve dysfunktie, niet-verfrissende slaap en neurovegetatieve [met betrekking tot het autonome zenuwstelsel] veranderingen (die voldoen aan de internationale criteria voor M.E./CVS, fibromyalgie, POTS, CRPS of worden beschreven als somatoforme manifestaties) die geassocieerd zijn met de toediening van meerdere injekties van Al-adjuvant bevattende vaccins in Australië, Canada, Denemarken, Italië, Israël, Japan, Mexico en de V.S. Of dergelijke associaties een mogelijk causaal verband kunnen vaststellen heeft geleid tot voortdurende controverse.

Er dook voor de eerste controverse op na de HBV-vaccin campagne, parallel met M.E./CVS [zie Agmon-Levin N & Shoenfeld Y. hierboven] en Multipele Sclerose (M.S.), die occasioneel samen voorkomen na immunisatie. De meeste epidemiologische studies konden de weergaloze stijging qua post-HBV immunisatie M.S.-claims niet substantiëren maar deze korte-termijn studies hielden geen rekening met de ‘t’-factor – er werd gewezen op de mogelijkheid voor een vertraagde start van klinische symptomen na HBV-immunisatie: in een unieke ‘case-control’ studie uitgevoerd op lange-termijn bij de Britse bevolking werd een verhoogd risico op M.S. gevonden […] in de 3 jaar na HBV-vaccinatie. Interessant: er was geen verhoogd risico tijdens het eerste jaar […], zoals gerapporteerd in eerdere korte-termijn studies, maar het verhoogd risico op het ontwikkelen van M.S. kwam naar boven op 2 en 3 jaar na immunisatie […]. Dit resultaat is in overéénstemming met de gemelde toename van de incidentie van M.S. in Frankrijk na de HBV-immunisatie campagne.

Daarna steeg de controverse ten top door de discussie omtrent de veiligheid van HPV-vaccins. Zoals het HBV-vaccin geassocieerd bleek met een disproportioneel hoge mate van signalisering van AEFIs vergeleken met andere vaccins (bv. 5-voud voor M.S.), waren HPV-vaccin programma’s in verschillende delen van de wereld geassocieerd met een 10 maal hogere incidentie van gesignaliseerde AEFIs vergeleken met andere vaccins. Post-HPV vaccinatie AEFIs hadden betrekking op ca. 1 per 1000 inoculaties in Spanje en 1 per 1000 gevaccineerden in Canada. HPV-vaccin waarborgen werden echter gesteund door internationale gezondheid-agentschappen (EMA, WHO) en later de ‘Cochrane collaboration’.

Niettemin werd kritiek geleverd, wijzend op belangen-conflicten van de industrie en de openbaring van talrijke methodologische gebreken bij HPV-vaccin veiligheid-studies zelf en de systematische reviews die een basis geven aan institutionele geruststellende claims.

6.2. Beperkingen van epidemiologische studies aangaande M.E./CVS bij ontvangers van HPV-vaccinatie

Voor het huidig overzicht onderzochten we in detail twee studies die er op wezen dat er geen bewijs is dat het voorkomen van M.E./CVS bij HPV-gevaccineerde meisjes anders is dan verwacht voor dezelfde leeftijd-groepen [Donegan K et al. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine. (2013) 31: 4961-7 /// Feiring B et al. HPV vaccination and risk of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: A nationwide register-based study from Norway. Vaccine. (2017) 35: 4203-12].

Donegan et al. [hierboven] analyseerde het voorkomen van M.E./CVS bij Britse meisjes die werden geïmmuniseerd met het bivalent HPV-vaccin (Cervarix®) dat Al-hydroxide gemengd met 3-O-desacyl-4’-monofosforyl lipide-A bevat. In het eerste deel van hun studie, t.t.z. “geobserveerd vs. verwacht analyse”, overwogen de auteurs dat onder-rapportering kan variëren van 0% tot 90%. De onder-rapportering van nadelige reakties op medicijnen ligt echter hoger (mediaan 94% gevonden bij 37 studies in een systematisch overzicht, inclusief een maximum van 98% in het V.K.); gelijkaardige onder-rapportering geldt ook voor vaccins. Bovendien was de hoogste (90%) onder-rapportering hypothese getest door Donegan et al. geassocieerd met een opvallend boven-de-drempel signaal voor M.E./CVS bij Cervarix®-recipiënten. De auteurs weerhielden dit resultaat niet en verkozen om te focussen op lagere (< 75%) niveaus van onder-rapportering die niet gepaard gingen met een verhoogd signaal. Dit is een zeer betwistbare keuze gezien het gedocumenteerd falen aangaande de beoordeling van M.E./CVS-symptomen bij HPV-gevaccineerden, vaccin-schade en M.E./CVS zijn nl. concepten waartegenover het medisch establishment over het algemeen vijandig blijft.

In het tweede deel van hun studie, t.t.z. “reeks zelf-gecontroleerde gevallen”, schatten de auteurs het risico voor M.E./CVS in het jaar na de eerste Cervarix®-injektie (de eerste van drie gegeven over 6 maanden) en schonken geen aandacht aan andere Al-bevattende vaccins. De gerapporteerde tijd tot de nadelige effekten na de eerste HPV-vaccin dosis varieerde echter van 1 dag tot 51 maanden (gemiddeld 10,7 ± 11,6 maanden) bij een reeks van 72 Japanese meisjes en van 1 dag tot 43 maanden (gemiddeld 14,0 ± 11,6 maanden) bij een andere reeks van 35 meisjes. Op dezelfde manier was de mediane tijd tot de aanvang van de eerste symptomen “11 tot 12 maanden na de laatste Al-hydroxide bevattende vaccin-toediening” bij onze M.E./CVS-patiënten, wat het waarschijnlijk maakt dat een substantieel aantal M.E./CVS-patiënten mogelijks gelinkt is met een gemiste Al-hydroxide bevattende Cervarix®-injektie in de studie door Donegan et al., zelfs wanneer het risico-venster werd uitgebreid tot 18 maanden (d.i. ongeveer 12 maanden na de laatste inspuiting, een periode waarna bijna 40 % van onze MMF-patiënten hun eerste symptomen ontwikkelden). Tenslotte geloofden de auteurs dat er “geen reden” was “om te denken dat meisjes met vermoeidheid-syndroom minder waarschijnlijk HPV-vaccinatie zouden moeten krijgen”, wat een ‘healthy vaccinnee bias’ uitsluit. Dit getuigt niet van een goede praktijk op het gebied van vaccin-veiligheid wetenschap. Het is goed vastgesteld dat onderliggende aandoeningen die voorbestemmen tot medische uitkomsten waarvan wordt gedacht dat het nadelige effekten van vaccins zijn, gelinkt blijken met een lagere vaccin-opname. Bv.: de opname van HPV-vaccin daalde van 82,3% naar 39,4% wanneer Noorse meisjes de diagnose van M.E./CVS kregen voorafgaandelijk aan immunisatie [zie Feiring et al. hierboven]. Dit is een belangrijke bias [vooringenomenheid/bevooroordeling], benadrukt door experten van het ‘Japan Institute of Pharmaco-vigilance’ en van de CDC die stelden dat “studies onvoldoende voor ‘healthy vaccinnee bias’ controleren zodat er een tendens is tot onderschatting van de reëele risico’s geassocieerd met vaccinatie”. [Het feit dat gezonde mensen er meer voor kiezen te worden gevaccineerd dan mensen met chronische ziekten (die vaccinatie-risicos willen vermijden) en het feit dat mensen die voor vaccinatie kiezen, neigen naar een beter dieet, meer bewegen of regelmatiger medische testen; geven aanleiding tot ‘healthy user bias’ (HUB) of ‘healthy user effect’ in vaccin-studies.]

Feiring et al. [zie hierboven] bestudeerden het quadrivalent HPV-vaccin (Gardasil®) waaraan amorf Al-hydroxy-fosfaat-sulfaat is toegevoegd […] dat significant verschilt van Al-hydroxide. De studie vond dat mensen die meer risico lopen op het ontwikkelen van M.E./CVS de neiging hadden het vaccin te vermijden. Ondanks deze ‘healthy vaccinee bias’, bleven de auteurs betrouwen op hun bevinding dat er geen toename van M.E./CVS zou zijn bij gevaccineerde vs niet-gevaccineerde meisjes (na aanpassing voor leeftijd), omdat er geen hogere toename van M.E./CVS was bij meisjes dan bij jongens, terwijl enkel meisjes het HPV-vaccin hadden gekregen. Inderdaad: er werd een gelijkaardig verhoogd aantal M.E./CVS gevonden bij meisjes en jongens tijdens de studie-jaren; wat onverklaard bleef. De mogelijke betrokkenheid van andere vaccins toegediend aan beide geslachten bij deze toename werd klaarblijkelijk niet geëvalueerd. Een ander punt van kritiek ligt in de uitdaging omtrent het onderscheiden van co-morbide aandoeningen van M.E./CVS. Gerapporteerde nadelige effekten aangaande Gardasil® waren gefragmenteerd in meerdere sub-categorieën zoals POTS, CRPS, somatoform syndroom, dysautonoom syndroom, M.E./CVS, fibromyalgie, HPV-vaccin syndroom en HPV-vaccinatie geassocieerd neuro-immunopathisch syndroom (HANS). Het kan daarom misleidend zijn idiopathische M.E./CVS te vergelijken met het HPV-vaccin syndroom, aangezien de symptomen slechts gedeeltelijk co-morbide zijn met M.E./CVS. De verscheidenheid en inaccurate benoemingen van nadelige gebeurtenissen van HPV-vaccins wordt beschouwd als een belangrijk obstakel bij de rapportering.

Op te merken: MMF-syndroom – dat wordt veroorzaakt door een adjuvant dat substantieel verschilt van Al-hydroxy-fosfaat-sulfaat (AAHS) – is veel minder polymorf dan het HPV-vaccin syndroom. POTS en CRPS worden bijna nooit gedocumenteerd in de setting van MMF. In de setting van HPV-vaccinatie, werd de traditionele observationele epidemiologische benadering ingewikkeld door het ontbreken van een definitie voor de multipele symptomen die het signaal vormen, wat nieuwe epidemiologische benaderingen zeer wenselijk maakt.

Bijvoorbeeld: het ‘Uppsala Monitoring Centre’ ontwikkelde een nieuwe, door gegevens gestuurde cluster-analyse van HPV-vaccin rapporten in Vigibase®, de internationale database van de WHO, die natuurlijke groeperingen identificeerde op basis van termen die worden gebruikt om AEFI te melden. De analyse onthulde clusters van ernstige AEFI die frequenter worden gemeld in HPV-vaccin rapporten vergeleken met non-HPV vaccin rapporten bij hetzelfde geslacht en leeftijd. Ze omvatten hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en syncope die soms diagnostische labels als POTS, CRPS en M.E./CVS bevatten maar waarvan dikwijls expliciete diagnoses ontbraken; wat wijst op uitgesproken onderschatting van het signaal bij traditionele ‘post-marketing’ veiligheid-evaluatie.

In Japan analyseerde men de tijdsverdeling van de AEFI op bevolkingsniveau, en toonde dat de piek van aanvang van post-vaccinatie syndroom de piek-periode van HPV-vaccinatie volgde en er geen nieuwe gevallen werden gezien na 14 maanden terugtrekking van de regeringsaanbeveling voor HPV-vaccinatie.

Een andere benadering was gebaseerd op zorgvuldige analyse van of HPV-vaccin gerandomiseerde proeven door Spaanse onderzoekers: naast meerdere verontrustende resultaten, wezen die op het verbijsterend feit dat pre-licentie gerandomiseerde proeven bijna altijd vergeleken worden met Al-adjuvants ontvangende groepen – niet met inerte placebo’s. De enige dubbel-blinde test aangaande quadrivalent HPV-vaccin die inerte zout-oplossing als placebo gebruikte, toonde 0,4% (5/1.165) ‘serious adverse events’ bij HPV-gevaccineerde individuen t.o.v. geen enkel (0/584) voor de groep met inerte placebo. Geen enkele van deze effekten werd als vaccin-gerelateerd beschouwd, maar een potentiële rol van Al-adjuvanten werd verder gesuggereerd door de grootste Gardasil® proef waarbij het krijgen van het 9-valent vaccin met 500 µg Al-adjuvant AAHS geassocieerd was met significant meer lokale en systemische effekten, vergeleken met het 4-valent vaccin dat slechts 225 µg AAHS bevat. Een dergelijk veiligheid-onevenwicht tussen de twee Gardasil® vaccins – suggestief voor een dosis-effekt – werd recent bevestigd door een FDA-rapport dat meer injektie-plaats reakties, Multipele Sclerose en spontane abortus met het 9-valent [tegen 9 HPV-types] Gardasil® vaccin toont.

7. Inzichten door experimentele studies

Naast beperkingen van epidemiologische benaderingen is het onvoldoende begrijpen van de biologische mechanismen die aan de basis liggen van ‘vaccine adverse effects’ een belangrijke factor die de beoordeling van causaliteit hindert. Dit zette het ‘Institute of Medicine’ aan te verklaren dat “de waarde van de dialoog tussen epidemiologische en mechanistische benaderingen kan worden overschat. Deze conversaties tussen verschillende types research kan moeilijk zijn, maar de resultaten zijn het waard.”.

Inderdaad: de geschiedenis van vaccins heeft grotendeels op een empirische basis voortgebouwd tijdens de laatste eeuw. Dit was specifiek het geval voor de Al-adjuvanten die voor het eerst werden geïntroduceerd in vaccins in 1926 maar in zeer geringe mate aan de algemene bevolking toegediend bleven tot 1985, wanneer ze massaal werden geïnjekteerd samen met de introductie van Al-bevattend DTP, HiB [Haemophilus influenzae type-b meningitis], HBV, HAV, pneumoccocus, meningoccocus, HPV en andere vaccins. Dit werd gedaan zonder duidelijke kennis omtrent het lot van het geïnjekteerd Al-adjuvant en, sindsdien, werd zeer weinig inspanning gedaan om de kwestie te verduidelijken. Daarom werden de klassieke hypotheses omtrent het lot van geïnjekteerd Al-adjuvant in ons lab getest in muis-modellen.

7.1. Oud dogma onderste-boven gezet

Er werd geloofd dat eens in het weefsel geïnjekteerd, Al-adjuvanten en de vaccin-antigenen adsorbeerden op hun oppervlak om een extracellulair depot te vormen op de plaats van de inspuiting; er werd gedacht dat daarna progressieve solubilisatie van de adjuvant-partikels plaatsvond, gemedieerd door Al-chelerende zuren [chelatie = chemische complexvorming] aanwezig in het interstitieel vocht, wat een graduele desorptie van het vaccin-antigen en het geobserveerd adjuvant-effekt veroorzaakte. In het kader van dit vooroordeel werd geclaimd dat de onschadelijkheid van Al-adjuvant kon worden afgeleid via de kleine hoeveelheid geïnjekteerd Al en z’n snelle eliminatie in de urine. Geen enkele van deze dogmatische hypotheses bleek correct na experimentele testen in ons lab.

We toonden eerst dat, in tegenstelling to wat eerder werd geloofd, dat in de spier ingespoten Al-hydroxide partikels niet worden gesolubiliseerd in het interstitieel vocht en Al uit het vaccin wordt niet snel geëlimineerd in de urine: in plaats daarvan wordt deze bijna onoplosbare stof snel gevangen door cellen van de monocyten-/macrofagen-familie en blijft na injektie in dieren bestaan binnen deze cellen; tot meer dan 15 jaar bij sommige mensen met MMF. Zoals hierboven en (zie 5.1.2.) hieronder (zie 7.2.2.) vermeld, zijn de resultaten van de enige experimentele studie aangaande de toxicokinetiek van Al-adjuvanten incompatibel met vlugge biodispositie en eliminatie via de nieren van vaccin-Al. Daarnaast zijn de theoretische modellen gebaseerd op Flarend’s vooroordelen en korte-termijn resultaten gebrekkig. Bijvoorbeeld: er werd een model voorgesteld om het risico van Al-vaccins bij kinderen te bepalen, door te refereren naar een oraal minimaal risico-niveau (MRL), geëxtrapoleerd uit dier-studies. Ze bekeken enkel gesolubiliseerd Al, met foutieve berekeningen van de absorptie-duur. Systemische Al-partikel diffusie en neuro-inflammatoire effekten werden weggelaten. De MRL die ze gebruikten was ongeschikt (oraal Al-lactaat vs. geïnjekteerd Al-adjuvant) en te hoog op basis van dieren-studies die aangeven dat MRL minstens 7 maal lager moet zijn. Samengevat: systematische analyse van de beschikbare referentie-studies onthulde een compleet falen van hun geruststellende claims en het verplicht maken van nieuwe experimentele studies van Al-adjuvant toxicokinetiek uitgevoerd op lange-termijn en bij een voldoend aantal dieren, onder auspiciën van gezondheid-agentschappen.

We tonen ook dat, in tegenstelling tot de klassieke depot-vorming hypothese, Al-partikels niet volledig gelokaliseerd blijven in het weefsel bij muizen maar in plaats daarvan kunnen uitzaaien in immuun-cellen naar de regionale lymfeknopen, en dan naar meer afgelegen plaatsen en het brein, waar ze zolang persisteren als in de geïnjekteerde spier. De afgelegen organen die collecties van met Al-partikel beladen cellen vertonen, omvatten de regionale lymfeknopen, milt en lever, en de hersenen waar ze binnendringen gebruikmakend van een CCL2-afhankelijk Trojaans-paard mechanisme en van waaruit ze niet recirculeren. Overéénkomstig onze studies, werd getoond dat verwijdering van de vaccin injektie-plaats binnen de 2 uur na toediening geen merkbaar effekt heeft op de immunologische respons bij ratten, wat aangeeft dat het adjuvant z’n effekt uitoefent weg van de injektie-plaats, wat de depot-vorming theorie invalideert. Dit is een belangrijk punt aangezien er een delicaat evenwicht blijkt te zijn tussen de doeltreffendheid van Al-adjuvanten en hun potentiële toxiciteit, en deze zouden één en hetzelfde effekt kunnen zijn. De potentiële toxiciteit van Al-adjuvanten hangt vanzelfsprekend af van het feit of het bio-aktief nano-materiaal gelokaliseerd blijft op de injektie-plaatsen of zich eerder verspreidt en accumuleert in afgelegen organen en weefsels. Het laatste blijkt plaats te vinden aangezien de systemische diffusie van Al-adjuvanten, gerapporteerd bij muizen, ook werd gedocumenteerd bij schapen die Al-geïnduceerde granulomas ontwikkelden die blijven bestaan op injektie-plaatsen geassocieerd met gelijkaardige grote macrofagen-infiltraten met verhoogde Al-waarden in de drainerende lymfeknopen.

We toonden tenslotte dat, in tegenstelling met wat eerder werd geloofd over het feit dat de onschadelijkheid van Al-adjuvants kan worden afgeleid van de lage hoeveelheden Al3+ geïnjekteerd met vaccins (“de dosis maakt het gif” paradigma), dat neurotoxische effekten van Al-hydroxide partikels (Alhydrogel®) op een niet-lineaire manier qua dosis-respons reageren met selektieve toxiciteit van de laagste geteste dosis. Vergeleken met hoge concentraties, die geassocieerd waren met spontane vorming van grote partikel-aggregaten en verrassend genoeg geen toxiciteit gaven, veroorzaakten de laagste Al-hydrogel® concentratie selektief cerebrale Al-accumulatie, microgliale aktivatie en lange-termijn neurotoxiciteit bij muizen. Interessant is dat de toxisch lage concentratie kleine agglomeraten vormde ‘met de grote van bakterieën’, die wellicht makkelijker te vangen waren en te transporteren naar afgelegen plaatsen. Het is daarom waarschijnlijk dat de toxiciteit van partikel-adjuvanten opgenomen door immuun-cellen gehoorzaamt aan de specifieke regels van ‘small-particle’ toxicologie eerder dan een simplistische dosis-respons relatie.

Samengevat: onze experimentele resultaten suggereren dat het vasthouden en de lange-termijn bio-persistentie van Al-hydroxide in fagocyterende cellen een eerste vereiste is voor de neuromigratie en neurotoxiciteit in muizen.

7.2. Vergelijken van de toxicologie van verschillende vormen van Al en verschillende types blootstelling is niet correct

Er wordt dikwijls gesteld dat de inname van oraal hoger is dan de hoeveelheid geïnjekteerd Al bij vaccinatie en dat het daarom geen schade kan veroorzaken. Deze oppervlakkige verklaring negeert de uitgesproken verschillen van het lot van Al in de twee situaties.

7.2.1. Oraal Al (initiële waarde 100%): in het geval van een gezonde intestinale barrière, wordt 99,7% van het oraal Al geëelimineerd via de faeces en slechts 0,3% gaat door de barrière, onder atomische vorm, en wordt gebonden door bloed-transporters zoals transferrine, albumine en citraat. Dan wordt > 0,2 % snel geëlimineerd via de urine en de resterende < 0,1% wordt verdeeld over gans het lichaam. Op te merken valt dat lichaamsruimten 41% van de cellen (35 triljoen cellen) beslaat en 59% van de extracellulaire ruimten. Preferentiële Al-verwijdering gebeurt in de extracellulaire matrix van beenderen maar andere organen kunnen ook afzettingen vertonen, voornamelijk extracellulaire. Intoxicatie kan voorkomen op lange-termijn bijzonderlijk in geval van de combinatie van hoge inname bij gewijzigde intestinale barrière en/of nier-insufficiëntie.

7.2.2. Geïnjekteerd Al-hydroxide (initiële waarde 100%): in tegenstelling tot oraal Al, gaat 100% van het initieel adjuvant door de natuurlijke barrière via de naald en bereikt het intern milieu. Het Al is in een slecht-oplosbare partikel-vorm. Niet meer dan 6% van het geïnjekteerd Al wordt snel geëlimineerd via de urine, de resterende 94% wordt gretig gevangen door macrofagen en naar afgelegen organen getransporteerd waar Al-partikels voornamelijk intracellulair blijven. Dus, in tegenstelling tot oraal Al, diffundeert zeer weinig van het ingespoten Al naar de extracellulaire ruimten, het overgrote deel wordt selektief en erg geconcentreerd in een kleine fraktie van de fagocyterende cellen (één van de 200 cel-types van het lichaam, die ca. 3% van het lichaamsgewicht vertegenwoordigen. Deze incorporatie in fagocyterende cellen beperkt de extracellulaire solubilisatie van de partikels en induceert lang-termijn overleving in de cellen. De zeer trage solubilisatie van Al-adjuvant partikels, bijzonderlijk Al-hydroxide, maakt dat de bepaling van Al bloed-waarden bijna nutteloos om Al-adjuvant toxiciteit te bepalen. Wanneer een enkelvoudige dosis adjuvant corresponderend met 0,85 mg Al intramusculair wordt toegediend aan volwassenen, wordt een toename van de Al-concentratie in het plasma van 0,8% verwacht, wat gemaskeerd wordt door de Al-achtergrond als een adjuvant gelabeld met het isotoop 26Al wordt gebruikt. Om dezelfde reden is de spontane cumulatieve urinaire excretie van Al in de urine een paar dagen na de injektie van Al-hydroxide quasi vlak. Dus: Al-adjuvanten veroorzaken gewoonlijk geen massieve intoxicatie door oplosbaar Al zoals eerder werd gedocumenteerd bij patiënten met nier-falen gedialyseerd met Al-bevattend water. In plaats daarvan concentreren de Al-adjuvant partikels zich exclusief in immuun-cellen, een zeer klein deel van het menselijk lichaam, waar ze chronisch hun immunostimulerende adjuvant effekten uitoefenen, tot hun eventuele verwijdering. Als men schat dat de diffusie-ruimte van een lokaal geïnjekteerd adjuvant nauwelijks 1% van de lichaamsruimte overschrijdt vóór solubilisatie van het artikel, dan zou een ruwe berekening aangeven dat een orale dosis Al ca. 1 miljoen hoger moet zijn dan de vaccin-dosis om hetzelfde niveau Al te induceren in fagocyterende antigen-presenterende cellen.

Gespecialiseerde toxicologen zijn er zich nu van bewust dat het vergelijken van de toxicologische eigenschappen van verschillende vormen van Al (oplosbaar vs partikels) toegediend op verschillende manieren (oraal vs intramusculair) incorrect is en, daarom, ontoelaatbaar. Dit vormt een andere reden om “de dosis maakt het gif” regel af te wijzen, om de toxiciteit van Al-hydroxide adjuvant partikels te adresseren.

7.3. Van Al-toxiciteit naar chronische immuun-stimulatie

Meerdere experimentele studies uit de literatuur hebben de potentiële neurotoxiciteit van Al-adjuvanten gedocumenteerd. In een studie induceerde Al-hydrogel® adjuvant, subcutaan geïnjekteerd in muizen aan dosissen die relevant zijn voor de dosis die Amerikaanse GWI-veteranen kregen, motorische gebreken en cognitieve veranderingen geassocieerd met motor-neuron sterfte en een significante stijging van reaktieve astrocyten die duiden op een inflammatoir proces. Daarna werd toxiciteit voor het volwassen of zich ontwikkelend muizen-brein door Al-adjuvant of totale Al-bevattende vaccins gerapporteerd in Canada, Israël en Frankrijk. Op te merken valt dat kleine dieren-studies die toxische effekten tonen van Al-adjuvanten dikwijls als irrelevant worden beschouwd voor de menselijke situatie maar dit is niet het geval voor modellen met grote dieren. Daarom dient te worden benadrukt dat Spaanse dierenartsen hebben gerapporteerd dat multipele Al-bevattende vaccin-toedieningen bij schapen een bifasische neurologische ziekte (inclusief initiële meningo-encefalomyelitis met gedragsmatige veranderingen gevolgd door progressieve spinale neurodegeneratieve wijzigingen) kunnen induceren, wat een onschatbaar model voor het begrijpen van menselijk ASIA biedt. Bovendien bleken meerdere injekties van het adjuvant alleen (Al-hydroxide) – t.o.v. en zoutoplossing als placebo – voldoende om diffusie van Al en granulomas naar de drainerende lymfeknopen te induceren, en de gedrag-veranderingen die worden gezien bij schapen ASIA (inclusief rusteloosheid, aggressie, stereotyp gedrag, isolering van de groep en lethargische toestanden). Injekties met totaal Al-vaccin resulteerde in nog meer uitgesproken effekten dan Al-adjuvant alleen, op lokaal, regionaal en systemisch niveau. Zowel de groepen met het Al-adjuvant alleen als met het totaal vaccin vertoonden merkers voor biologische ziekte, zoals hoge waarden circulerend cortisol, het stress-hormoon, tijdens de winter.

De pathofysiologie van M.E./CVS blijft nog niet goed begrepen maar de klassieke hypothese dat M.E./CVS-patiënten lijden aan een ongeschikte opruiming van pathogenen of toxische stoffen gepaard met immuun-stimulerende effekten [Rosenblum H et al. The common immunogenic etiology of Chronic Fatigue Syndrome: from infections to vaccines via adjuvants to the ASIA syndrome. Infect Dis Clin North Am (2011) 25: 851-63] die leidt tot “langdurige immuun-stimulatie die niet kan worden stopgezet” en gebeurlijke ‘burn-out’ van het immuunsysteem; goed passend bij het bewijsmateriaal dat M.E./CVS-patiënten worden overspoeld met cytokinen tot rond het derde jaar, het tijdstip waarop het immuunsysteem uitgeput raakt en de cytokine-waarden dalen [Hornig M et al. Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv. (2015) 1: e1400121]. Consistent met patiënten met langdurige M.E./CVS bestudeerd door Hornig et al., vertonen MMF-patiënten typisch immuunsysteem ‘burn-out’ – vastgesteld door significante daling van bepaalde cytokinen in het bloed, met uitzondering van monocyten-chemoattractant CCL2 dat selektief gestegen is.

Er werd aangetoond dat, zelfs bij afwezigheid van initiële inflammatie van het centraal zenuwstelsel, de hersen-microglia op perifere inflammatie reageren door het verhogen van hun aanmaak van MCP-1/CCL2 dat circulerende CCR2 tot expressie brengende monocyten aantrekt. Deze monocyten-influx stuurt met perifere inflammatoire toestanden geassocieerd ziekte-gedrag (vermoeidheid, stemming-aandoeningen, cognitieve dysfunktie en slaap-stoornissen). In de setting van immunisatie wordt MCP1/CCL2 expressie ge-upreguleerd door Al-hydroxide, die waarschijnlijk de respons op vaccinatie stuurt naar T helper 2 immuun-responsen en bevoordeelt de incorporatie van met Al-adjuvant beladen cellen naar de hersenen. Al-hydroxide partikels wekken inflammatie op door het aktiveren van het zogenaamde NALP3-inflammasoom en deze aktivatie medieert vermoeidheid-achtig gedrag bij muizen via neuro-inflammatie. Het hoofd-kenmerk van deze aktivatie is de afgifte van IL-1β, wat (in onze muis-experimenten) werd gedetekteerd bij zowel immuun-cellen en neuronen van de hersenen die beladen zijn met Al-hydroxide partikels. Op dezelfde manier komen chronische pijn syndromen voort uit de hypersensitisatie in de dorsale hoorn van het ruggemerg, en microglia geaktiveerd door een perifeer toegediend adjuvant zoals ‘Freund’s complete adjuvant’ [stimuleert de cel-gemedieerde immuniteit] bleek hyper-sensitisatie te initiëren via de afgifte van IL-1β en andere inflammatoire cytokinen. Dus: Al-adjuvanten die het centraal zenuwstelsel binnenkomen, kunnen de aktivatie van microgliale cellen versterken, getriggerd door perifere inflammatie dat vermoeidheid en pijn opwekt. Het immuunsysteem speelt ook een cruciale rol bij het moduleren van leren en geheugen, en synaptische plasticiteit in de hippocampus is bijzonder sensitief voor neuro-inflammatie. Er werd consistent aangetoond dat neonatale toediening van Al-hydroxide bevattend HBV-vaccin een T helper 2 (Th2) immuun-respons induceert in de periferie, met verhoging van IL-1ß, IL-6 en TNF-α in de hippocampus, en synaptische plasticiteit in de hippocampus hinderen, terwijl neonatale Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccinatie [tegen tuberculose] tegengestelde effekten induceert. Van belang: Al-hydroxide en Al-fosfaat zijn sterke Th2-adjuvanten die waarschijnlijk in synergie kunnen werken met gekende factoren van een Th1 naar Th2 verschuiving van de adaptieve T-cel responsen, inclusief mentale stress, overmatige sympathische stimulatie, te veel glucocorticoïden, hoge waarden vrouwelijke hormonen, immuun-suppressie, chronische infektie of overweldigende mikrobiële belasting. Langdurige Th2-shift werd lang verondersteld aan de basis te liggen van de klinische manifestaties van GWI en er werd consistent immuun-aktivatie met een Th2-shift gedocumenteerd in het cerebrospinaal vocht van M.E./CVS-patiënten [Hornig M et al. Cytokine network analysis of cerebrospinal fluid in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Mol Psychiatry. (2016) 21: 261-9].

7.4. Toekomstige richtingen die onderzoek verdienen: aangeboren immuun-geheugen en microbioom

7.4.1. Aangeboren immuun geheugen. Bij bijna alle MMF-patiënten manifesteert zich M.E./CVS na multipele immunisaties. De impact van multipele vaccinaties op het immuunsysteem werd zelden onderzocht maar vertegenwoordigt een kritieke kwestie. Er wordt steeds meer aandacht geschonken aan ‘memory’-achtige karkteristieken van aangeboren immuuncellen, inclusief perifere monocyten/macrofagen en hersen-microglia, genaamd getrainde aangeboren immuniteit. [Immuunresponsen worden onderverdeeld in aangeboren en adaptieve. Er werd gedacht dat enkel de laatste aanleiding geven tot immunologisch geheugen. Later werden ook ‘memory’ eigenschappen van de aangeboren immuniteit beschreven. Daarvoor werd de term ‘trained immunity’ bedacht.] Er werd lang geloofd dat, in tegenstelling tot cellen van het adaptief immuunsysteem, monocyten en macrofagen geen immunologisch ‘geheugen’ hebben, en identiek naïef reageren elke keer dat ze worden gestimuleerd. Studies hebben aangetoond dat het aangeboren immuunsysteem zich eigenlijk kan aanpassen aan een langdurig geaktiveerd fenotype door eerdere ontmoetingen met verscheidene mikrobiële of vaccin-stimuli. Na infektie of vaccinatie kunnen monocyten/macrofagen dus funktioneel geherprogrammeerd worden zodat ze een versterkte respons tegen ongerelateerde infekties vertonen. Bijvoorbeeld (zoals hierboven beschreven): BCG-vaccinatie voorkomt tuberculose maar induceert ook niet-specifieke voordelige effekten tegen bepaalde vormen van maligniteit en ongerelateerde pathogenen, en autofagie speelt een sleutel-rol bij deze niet-specifieke effekten. Naast de voordelige effekten van ‘trained innate memory’ kunnen echter evenzeer schadelijke effekten optreden via daaropvolgende immune stimuli die microgliale ‘priming’ veroorzaken, wat neurodegeneratie begunstigt, of via de inductie of het onderhouden van auto-immune en auto-inflammatoire ziekten in geval van opgepaste aktivatie of individuele vatbaarheid. Naar ons weten werd deze kwestie nog niet onderzocht bij M.E./CVS en ASIA.

7.4.2. Microbioom-dysbiose. Immuun-suppressie die typische geassocieerd is met langdurige M.E./CVS, zoals bevestigd is bij MMF-patiënten (zie 7.3.), maakt het mogelijk dat opportunistische ontwikkeling van nog niet geïdentificeerde pathogenen of, meer waarschijnlijk, microbioom-ontregeling kan bijdragen tot M.E./CVS of dit bestendigen. Zoals gesteld in 5.1.3., weerspiegelt lang-bestaande MMF een beperking van de cellen om zich te ontdoen van partikels door de auto/xenofagie machinerie. Individuele beperking van auto/xenofagie verwerking, verbonden met genetische eigenschappen of met veroudering, kan ‘clearance’ van adjuvant-partikels door macrofagen en de inflammatoire respons belemmeren maar het kan op een gelijkaardige manier de ‘clearance’ en immuun-respons op intracellulaire microben beïnvloeden, zoals eerder gedocumenteerd in intestinale epitheliale cellen van patiënten met de ziekte van Crohn en andere IBDs gelinkt met microbioom-dysbiose. In overéénstemming met deze visie lijden MMF-patiënten dikwijls onder abdominale ongemakken en IBD, en hun algemene symptomen kunnen occasioneel verbeteren na antibiotica-therapie. Zowel toediening van L-carnitine als dieet-maatregelen met inname van probiotica lijken van nut te zijn in veel gevallen. Het feit dat klinische symptomen typisch voorkomen na immunisatie bij mensen en schapen, suggereert dat vaccins en hun adjuvanten, gelijkaardig met de verschillende pathogenen die eerder betrokken bleken bij de oorzaak van M.E./CVS, zouden kunnen interageren met verscheidene stressoren om opéénvolgende gebeurtenissen te triggeren die immunologische, metabole, neuro-endocriene en neuro-vegetatieve funkties compromitteren en het lichaam in de richting van een ziekte-toestand duwen (zie figuur hieronder). Mogelijke implicatie van microbioom-dysbiose bij deze gebeurtenissen wordt gesuggereerd door epifaryngitis [ontsteking van de epifarynx, deel van de neus/keel-holte] gedocumenteerd bij Japanese meisjes met door HPV-vaccin geïnduceerde M.E./CVS en door epidemiologisch bewijs dat Franse meisjes die werden geïmmuniseerd tegen HPV een klein maar significant risico op het ontwikkelen van IBD hebben. Merk op: Aluminium per se en mentale stress zijn gevestigde factoren van chronische intestinale inflammatie. Bovendien werd duidelijk getoond bij muizen dat bepaalde microbioom-stammen belangrijke leveranciers zijn van natuurlijke adjuvanten die nodig zijn om een immuun-respons tegen influenza-vaccin op te wekken. Daarom is het niet uitgesloten dat persistente microbioom-soorten de immunologische wijzigingen die werden gerapporteerd bij M.E./CVS-patiënten kunnen induceren [Proal A & Marshall T. Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome in the era of the human microbiome: persistent pathogens drive chronic symptoms by interfering with host metabolism, gene expression and immunity. Front Pediatr. (2018) 6: 373], en de zoektocht naar een onevenwicht van microbioom-gemeenschappen bij ASIA-patiënten met of zonder de via bioptie bewezen MMF kan wel eens een rol blijken te spelen in de toekomst.

8. Post-immunisatie M.E./CVS als een kern manifestatie van ASIA

Yehuda Shoenfeld heeft de grote verdienste gehad het concept ASIA te bedenken in 2011. Er werden eerder al opvallende klinische gelijkenissen tussen GWI, MMF-syndroom en M.E./CVS gemeld maar Shoenfeld breidde het concept uit naar de schadelijke effekten van elke stof met adjuvant-eigenschappen, inclusief pathogenen en niet-vaccinale adjuvant-partikels. Microbiële adjuvanten die op een natuurlijke manier aanwezig zijn in pathogenen, waren van de eerste vaccin-adjuvanten, inclusief Mycobacterium-celwanden in ‘Freund’s complete adjuvant’ (waarvan muramyl-dipeptide en trehalose-dimycolaat immunostimulerende molekulen zijn), en het endotoxine van Gram-negatieve bakterieën genaamd lipopolysaccharide (LPS) en z’n adjuvante afgeleide monofosforyl-lipide-A. Silicone-partikels vertegenwoordigen de voornaamste niet-vaccinale minerale partikels met adjuvant-eigenschappen. Patiënten met lekkende silicone borst-implantaten ontwikkelen siliconose – het vrijlaten van silicone-partikels die, zoals microbiële of vaccin-adjuvant partikels, worden opgenomen door macrofagen en vertransporteerd naar lymfoïde organen, en zich manifesteren als een ziekte-complex dat lijkt op M.E./CVS [zie Rosenblum H et al. hierboven]. Shoenfeld stelde dat de meeste ASIA-patiënten M.E./CVS hebben. Er is echter een tendens om het ASIA-concept uit te breiden naar immuun-ziekten buiten M.E./CVS: auto-immune ziekten met post-vaccinale aanvang onset zoals Sjögren’s syndroom [chronische reumatische systemische auto-immuunziekte], narcolepsie [slaap-waakstoornis], antifosfolipiden syndroom [kan leiden tot trombose] en primair eierstok-falen, alsook lymfoma. Het is waar dat mensen met idiopathische M.E./CVS (tot ca. 60 %) kunnen lijden onder auto-immune responsen [European Network on ME/CFS (EUROMENE). Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome – Evidence for an autoimmune disease. Autoimmun Rev. (2018) 17: 601-609] en dat ASIA gelijkenissen vertoont met ongedifferentieerde bindweefsel-ziekte. Het is ook waar dat M.E./CVS geassocieerd is met een verhoogd risico op lymfoma en dat het dramatisch aantal immuun-aandoeningen dat wordt gezien bij Italiaanse militairen (waaronder lymfomas, leukemieën en auto-immuun ziekten), verbonden is met sub-optimale vaccin-praktijken (zoals 5 vaccin-inspuitingen tegelijkertijd). Een Italiaans Senaat-commité heeft de gecumuleerde hoeveelheid non-antigenische vaccin-stoffen die Italiaanse militairen kregen berekend: Al-adjuvanten (7,65 mg corresponderend met 2,57 mg Al), 44 hulpstoffen en 47 contaminanten; dit ligt boven de officiële veiligheid-drempel. Het te ver uitbreiden van het terrein van ASIA loopt echter een groot risico op het vervagen van het kernbeeld. De initieel voorgestelde definitie van ASIA is waarschijnlijk te los en blijft daarom onderwerp van discussie ondanks het extreem praktisch nut: de erkenning dat gelijkaardige klinische beelden gezien kunnen worden bij patiënten blootgesteld aan een waaier van immuun-stimulerende stoffen.

Of post-vaccinale M.E./CVS een authentieke auto-immuun ziekte vertegenwoordigt, zoals de term ASIA suggereert, is ook nog niet volledig vastgelegd. Er werd een aantal auto-antilichamen gerapporteerd bij patiënten met idiopathische POTS en M.E./CVS [zieEuropean Network on ME/CFS (EUROMENE)’ studie hierboven]. In een subset van deze patiënten zijn de auto-antilichamen specifiek gericht tegen neurotransmitter-receptoren aanwezig in het sympathisch zenuwstelsel (incl. ß2 adrenerge receptoren, muscarine-3 en -4 acetylcholine receptoren) en wellicht spelen ze een rol bij de klinische manifestaties zoals gesuggereerd door immuun-absorptie studies [Scheibenbogen C et al. Immunoadsorption to remove ß2 adrenergic receptor antibodies in Chronic Fatigue Syndrome CFS/ME. PLoS One. (2018) 13: e0193672]. Ook B-cel depletie d.m.v. anti-CD20 (rituximab) bleek geassocieerd met volgehouden klinische responsen in een subgroep patiënten met idiopathische M.E./CVS [ondertussen sterk in vraag gesteld]. Wij vonden ook geen melding in de literatuur over detektie van specifieke anti-neuroceptor auto-antilichamen bij post-vaccinale M.E./CVS en zeer weinig bij post-vaccinale POTS. Onze MMF-patiënten hadden onstandvastig lage titers van courante circulerende auto-antilichamen: voornamelijk antinucleaire antilichamen die werden gedetekteerd bij ca. 30% van de patiënten (laag-gradige auto-immuniteit). Daarnaast had een minderheid MMF-patiënten (10-20%) goed gedefinieerde gelijklopende auto-immune aandoeningen (M.S., thyroiditis, dermatomyositis [spierontsteking-ziekte met typische huidafwijkingen], enz.). We herinneren ons niet MMF-gevallen te hebben gezien die evolueerden van pure initiële M.E./CVS naar voldragen specifieke auto-immuun ziekte. Het is daarom niet uitgesloten dat specifieke auto-immuniteit enkel voorkomt in een subset post-immunisatie M.E./CVS-patiënten, vermoedelijk te wijten aan individuele vatbaarheid om een auto-immuun ziekte te ontwikkelen of een specifieke, mogelijks opportunistische, antigen-aanval. Bijvoorbeeld: er werd gesuggereerd dat persisterende microbioom-pathogenen immunologische wijzigingen kunnen induceren bij M.E./CVS-patiënten (incl. veranderde NK-cel funktie, klonale T-cellen en auto-antilichamen) [zie Proal A hierboven]. Tot op heden blijft de rol van specifieke auto-antilichamen tegen neurotransmitter-receptoren – hoewel ze een fascinerende nieuwe kwestie betekenen bij M.E./CVS – ongrijpbaar bij post-immunisatie M.E./CVS. Niettemin heeft het ASIA-concept meer en meer aan populariteit gewonnen bij menselijke en dierlijke medische gemeenschappen: meer dan 4.000 gerapporteerde gevallen in de literatuur – wat er op wijst dat aan een kritieke nood werd voldaan.

9. Een poging tot pathofysiologisch model

Er wordt erkend dat post-infektueuze vermoeidheid optreedt bij ongeveer één op tien mensen die geïnfekteerd raken met het Epstein-Barr virus of Coxiella burnetti (de veroorzaker van Q-koorts) en in een aantal patiënten geïnfekteerd met enterovirussen, Borrelia burgdorferi en andere infektueuze agentia. Langdurige persistentie bleek herhaaldelijk langdurige immuun-aktivatie en M.E./CVS-achtig syndroom te veroorzaken. Zowel menselijke MMF en relevante kleine/grote dieren-modellen geven aan dat hetzelfde geldt voor M.E./CVS volgend op toediening van Al-adjuvanten die ongewoon lang in immuun-cellen blijven.

M.E./CVS heeft een extreem ingewikkelde pathofysiologie die meerdere systemen beïnvloedt. We verwijzen de lezer naar excellente uitgebreide artikels omtrent elk van de aangetaste systemen en hun interakties. In feite is M.E./CVS geassocieerd met: (1) immuunsysteem abnormaliteiten inclusief verstoorde ‘natural killer’ cel funktie en/of T-cel funktie, eerst verhoogde en dan gedaalde aanmaak van inflammatoire cytokinen en occasionele toename van enkele auto-antilichamen; (2) abnormaliteiten van het cellulair metabolisme met verstoord vermogen om energie te produceren uit zuurstof, glucose, vetzuren en aminozuren, geassocieerd met mitochondriale dysfunktie en gereduceerd oxidatief metabolisme; deze veranderingen veroorzaken een abnormale respons op inspanning en bootsen een hibernatie-toestand na [Naviaux RK et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. (2016) 113: E5472-80]; (3) neuro-endocriene en neurovegetatieve verstoringen inclusief ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as) en, bijzonderlijk bij adolescenten, orthostatische intolerantie met abnormale bloeddruk- of hartslag-regeling.

10. Besluit

Adjuvant-veiligheid is een “belangrijk en verwaarloosd gebied”, dat lijdt onder zowel verkeerde opvattingen omtrent Al-adjuvant toxicokinetieken en gebrek aan populatie-studies die verbanden evalueren tussen blootstelling aan Al-adjuvanten en klinische uitkomsten.

M.E./CVS is een multifactoriële aandoening met een belangrijke impact op de publieke gezondheid en van klinisch belang. Er is bewijsmateriaal opgedoken voor het feit dat M.E./CVS een belangrijke type AEFI kan zijn, dit gebeurde traag door de verscheidenheid, het schijnbaar gebrek aan specificiteit, de vertraagde aanvang en frequente medische onderschatting van de symptomen, allemaal kenmerken die ook deel uitmaken van de verklaringen voor de “inherente methodologische beperkingen van epidemiologische studies” op het gebied van vaccin-veiligheid (zie 4.2.). Gelukkiglijk heeft een goed uitgevoerde epidemiologische studie met gevaccineerde vs ongevaccineerde individuen sterk bewijsmateriaal voor post-immunisatie M.E./CVS geleverd. Diepgaande klinische analyse van patiënten met post-immunisatie M.E./CVS heeft zeer consistente cognitieve en funktionele neuro-beeldvorming veranderingen onthuld. De biologische geloofwaardigheid van een verband tussen toediening van adjuvant-partikels en M.E./CVS werd ondersteund door lang-persisterend Al-adjuvant in immuun-cellen van aangetaste individuen (vastgesteld via MMF-detektie in spier-biopt) en door Al-adjuvant transport naar afgelegen organen (gedocumenteerd bij kleine en grote dieren-modellen) met langdurige immuun-stimulerende en ‘low dose’ neurotoxische effekten.

Deze gegevens, die passen bij het ASIA-concept, hebben reeds geholpen recht te spreken voor schade-compensatie in de V.S. en Frankrijk, waar de hoogste administratieve rechtbank besliste 8 van onze patiënten te compenseren voor de gevolgen van verplichte vaccinatie die ze voor professionele redenen hadden ondergaan. We hopen dat dit solide bijkomende epidemiologische en basis-research studies zal triggeren aangaande Al-adjuvanten en hun toxiciteit, individuele vatbaarheid factoren en bevredigende alternatieven voor Al-adjuvanten. Er werden reeds meerdere efficiënte biodegradeerbare adjuvanten zonder schadelijke metalen geïdentificeerd [calcium-fosfaat, adjuvant-systeem AS01, microcrystalien tyrosine].

[Figuur uit ‘European Network on ME/CFS (EUROMENE)’ studie hierboven] Verschillende veranderingen gestuurd door immuun-ontregeling die kunnen worden veroorzaakt door vaccin of adjuvant-partikels in vatbare individuen en waarschijnlijk de kern vormen van ASIA-pathofysiologie: net zoals persistente natuurlijke pathogenen kunnen ze immuunsysteem-ontregeling induceren en de metabole, neuro-endocriene en autonome stoornissen die aan de basis liggen van M.E./CVS-symptomen. Het is waarschijnlijk dat een reeks risico-factoren bijdragen.

Advertenties

februari 15, 2017

Voorspellen van post-vaccinatie auto-immuniteit

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 2:34 pm
Tags: , , , ,

Op deze pagina’s hadden we het al meermaals over de mogelijke betrokkenheid van vaccins bij het ontstaan van Myalgische Encefalomyelitis (Chronische Vermoeidheid). Er zijn steeds meer wetenschappelijke rapporten waarin wordt geopperd dat we niet voorzichtig genoeg kunnen zijn en berichten dat we beter kunnen “afzien van sommige of alle vaccins en ons in plaats daarvan beter zouden richten op de versterking van het immuunsysteem en de algehele gezondheid”. Patiënten met M.E.(cvs) vormen een heterogene groep. We schreven eerder al dat we misschien niet steeds alle aanbevelingen van de farmaceutische industrie (en regeringen) moeten volgen. Beslissingen betreffende vaccinaties zouden voor elk individu afzonderlijk moeten worden genomen, op basis van hun (genetische) aanleg en voorgeschiedenis. Dit is GEEN oproep om vaccinatie altijd en overal af te zweren.

Er zijn ook veelvuldige (wetenschappelijke) aanwijzingen dat auto-immuniteit een rol speelt bij M.E.(cvs). Onderstaand stuk brengt dit alles samen en voorziet de lezer van advies (ook al hebben de auteurs het niet expliciet over M.E.(cvs)…) omtrent wie risico loopt en in welke gevallen men nog voorzichtiger dient te zijn met toediening van vaccins.

Lees o.a. ook ‘Vaccinatie en CVS’, ‘CVS & FM na immunisatie met hepatitis-B vaccin’, ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’ & ‘Aanhoudende aanwezigheid & hersen-translocatie van vaccin-adjuvanten’.

————————-

Pharmacological Research (2015) 92: 18-22

Predicting post-vaccination autoimmunity: who might be at risk?

Soriano A1, Nesher G2, Shoenfeld Y3

1Department of Clinical Medicine and Rheumatology, Campus Bio-Medico University, Rome, Italy

2Department of Internal Medicine A, Shaare Zedek Medical Centre, and the Hebrew University Medical School, Jerusalem, Israel

3The Zabludowicz Centre for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Centre, Sackler Faculty of Medicine, the Laura Schwarz-Kip Chair for Research of Autoimmune Diseases, Tel-Aviv University, Israel

Samenvatting

Vaccinaties zijn een essentieel instrument in de strijd tegen infektueuze ziekten en slaagden er in de publieke gezondheid te verbeteren. Er kunnen echter nadelige effekten, zoals auto-immune aandoeningen, optreden na vaccinaties (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten – ASIA – syndroom). Er werd gepostuleerd dat auto-immuniteit getriggerd of versterkt kan worden door de immunogene inhoud van vaccins, alsook door adjuvanten, die gebruikt worden om de immune reaktie op het immunogen te verhogen. Gelukkig komt vaccinatie-gerelateerd ASIA niet courant voor. Toch moeten we via het definiëren van individuen met een risico het aantal individuen dat post-vaccinatie ASIA ontwikkelt zien te beperken. In dit perspectief definieerden we 4 groepen individuen die vatbaar zouden kunnen zijn voor het ontwikkelen van vaccinatie-geïnduceerde ASIA: patiënten met gekende post-vaccinatie auto-immune fenomenen, patiënten met een medische voorgeschiedenis van auto-immuniteit, patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reakties en individuen die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van auto-immuniteit (met een familiale geschiedenis van auto-immune ziekten; a-symptomatische dragers van auto-antilichamen; bepaalde genetische profielen, enz.).

Inleiding

De voorbije 2 eeuwen werden vaccinaties gebruikt als een essentieel instrument in de strijd tegen infektueuze ziekten, en slaagden er in de publieke gezondheid te verbeteren en de frequentie van het optreden van meerdere ziekten over gans de wereld te verminderen of zelfs uit te roeien. Er kunnen echter nadelige effekten optreden na vaccinaties, variërend van lokale reakties tot systemische nevenwerkingen, zoals koorts, griep-achtige symptomen en auto-immune aandoeningen (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten – ASIA – syndroom) [Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘ASIA’- autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. (2011) 36: 4-8].

Er werd een aanzienlijke hoeveelheid gegevens verzameld met betrekking tot de betrokkenheid van het immuunsysteem na vaccinatie, hoewel de precieze rol ervan nog niet helemaal werd opgehelderd. Er werd gepostuleerd dat auto-immuniteit kan getriggerd of versterkt worden door de immunogene inhoud van het vaccin, alsook door adjuvanten die gebruikt worden om de immune reaktie op het immunogen te verhogen [Shoenfeld E, Aron-Maor A. Vaccination and autoimmunity-vaccinosis: a dangerous liaison. J Autoimmun (2000) 14: 1-10].

Het verband tussen vaccins en auto-immuniteit is bi-directioneel [Bijl M, Agmon-Levin N, Dayer JM, Israeli E, Gatto M, Shoenfeld Y. Vaccination ofpatients with auto-immune inflammatory rheumatic diseases requires careful benefit-risk assessment. Autoimmun Rev (2012) 11: 572-6]. Aan de ene kant voorkomen vaccins infektueuze aandoeningen, en zo de ontwikkeling van auto-immune ziekten die bij sommige individuen worden getriggerd door infekties. Aan de andere kant beschrijven veel rapporten dat post-vaccinatie auto-immuniteit sterk suggereert dat vaccins inderdaad auto-immuniteit kunnen triggeren. Auto-immune ziekten die kunnen optreden na vaccinaties omvatten artritis, lupus (systemische lupus erythematosus, SLE), diabetes mellitus, trombocytopenie [te weinig bloedplaatjes], vasculitis [inflammatie van bloedvaten], dermatomyositis [spier-ontstekingen gepaard met huid-afwijkingen], Guillain-Barré syndroom [immuun-gemedieerde neuromusculaire aandoening van de perifere zenuwen] en demyeliniserende aandoeningen [bv. MS]. Er zijn rapporten van bijna alle types vaccins die geassocieerd bleken met ASIA.

Het is belangrijk te benadrukken dat een verband tussen auto-immuniteit en een specifiek vaccin niet altijd duidelijk zichtbaar is. Die kwestie wordt nog gecompliceerd door het feit dat een specifiek vaccin meer dan één auto-immuun fenomeen kan veroorzaken en een bepaald immuun-proces kan even goed worden getriggerd door meer dan één type vaccin.

Gedurende ons leven bevindt het normaal immuunsysteem zich op een fijne lijn tussen het behouden van normale immuun-reakties en het ontwikkelen van auto-immune ziekten. Het gezond immuunsysteem is tolerant voor zelf-antigenen. Wanneer de zelf-tolerantie wordt verstoord, volgt ontregeling van het immuunsysteem, resulterend in het opkomen van een auto-immune ziekte. Vaccinatie is één van de dingen die deze homeostase kan verstoren bij vatbare individuen, resulterend in auto-immune fenomenen en ASIA.

Gelukkig komt met vaccinatie gerelateerde ASIA niet courant voor. Toch kunnen we, via het definiëren van individuen die risico daartoe vertonen, het aantal mensen die post-vaccinatie ASIA ontwikkelen verder beperken. Wie is vatbaar om vaccinatie-geïnduceerde ASIA te ontwikkelen? Er wordt verondersteld dat 4 groepen individuen het risico lopen: patiënten met eerdere post-vaccinatie auto-immune fenomenen, patiënten met een medische voorgeschiedenis van auto-immuniteit, patiënten met een geschiedenis van allergische reakties en individuen die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van auto-immuniteit (familie-historiek van of auto-immune ziekten; a-symptomatische dragers van auto-antilichamen; het dragen van genetische profielen, enz.).

Patiënten met eerdere post-vaccinatie auto-immune fenomenen: “re-challenge” gevallen

De notie dat er een tendens voor progressie naar ‘full-blown’ immuun-gemedieerde ziekte bestaat bij patiënten die niet-specifieke symptomen (zoals koorts, gewricht-pijn, voorbijgaande huid-reakties) ervaarden na toediening van een vaccin, als ze het gepland regime aanhouden, is controversieel. De vraag of het stopzetten van het vaccinatie-protocol voordeliger zou geweest zijn voor vatbare groepen blijft dus ter discussie staan.

In een analyse van Zafrir et al. [Autoimmunity following hepatitis B vaccine as part of the spectrum of ‘autoimmune (auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants’ (ASIA): analysis of 93 cases. Lupus (2012) 21: 146-52] ondervonden 93 patiënten nieuwe immuun-gemedieerde fenomenen na hepatitis-B vaccinatie en zette 47% het vaccinatie-protocol verder ondanks de verscheidene nadelige gebeurtenissen na de toediening van de eerste vaccin-dosis. Daarnaast werd een persoonlijke of familiale geschiedenis van immuun-gemedieerde ziekten gedocumenteerd voor 21% van de groep; wat zou kunnen betekenen dat deze populatie meer genetisch voorbestemd was voor het ontwikkelen van immuun-gemedieerde nadelige reakties na vaccinatie. Een andere groep beschreef 6 gevallen van SLE na 4-voudige anti humaan papilloma virus (HPV) vaccinatie (Gardasil®). Bij alle 6 werden meerdere gemeenschappelijke kenmerken gezien, namelijk een persoonlijke of familiale vatbaarheid voor auto-immuniteit en een nadelige respons op een eerdere dosis van het vaccin.

Wat betreft 4-voudige anti-HPV vaccinatie werd een geval van plotse dood gerapporteerd van een tiener-meisje ca. 6 maand na haar derde Gardasil® ‘booster’. De patiënte ervaarde een waaier aan niet-specifieke symptomen kort na de eerste injektie (o.a. duizeligheid, paresthesie [prikkelend, tintelend of brandend gevoel] in de handen en geheugen-stoornissen). Na de tweede injektie, verslechterde haar toestand en kreeg ze arm-zwakte, frequente moeheid waarvoor ze overdag dutjes nodig had, verslechterende paresthesie, nachtelijk zweten, pijn in de borst en plotse, onverwachte hartkloppingen. De autopsie toonde geen anatomische, histologische, toxicologische, genetische of microbiologische bevindingen die gelinkt zouden kunnen zijn met een mogelijke oorzaak van het overlijden. Aan de andere kant onthulde de post-mortem analyse van het bloed en milt-weefsel de aanwezigheid van HPV-16 L1 gen DNA-fragmenten, wat het vaccin als causale factor impliceert. De sequentie van het HPV DNA die werd gevonden in zowel het bloed als de milt kwam overéén met deze die werd gevonden in 16 afzonderlijke Gardasil® stalen van verschillende vaccin-loten. Er werd ook vastgesteld dat deze HPV 16L1 DNA contaminanten een complex vormden met het aluminium-adjuvant, wat hun langdurige persistentie in het lichaam van deze teenager (meer dan 6 maand na haar derde injektie) verklaart. Adjuvanten kunnen inderdaad gedurende lange tijd in weefsels blijven (tot 8-10 jaar) waar ze het immuunsysteem stimuleren. Deze chronische stimulatie kan in bepaalde gevallen leiden tot de ontwikkeling van een specifieke auto-immune ziekte.

Konstantinou et al. [Clin Infect Dis (2001) 33: 1772-3] rapporteerde 2 opéénvolgende episodes van leuko-encefalitis [inflammatie van de witte hersenstof] geassocieerd met hepatitis-B vaccinatie na toediening van de tweede en derde vaccin-dosis in een voorheen gezonde 39-jarige vrouw. De eerste auteur van huidig artikel beschreef […] een patient die PMR (polymyalgia rheumatica [spier-reuma; syndroom met ontstekingen aan bepaalde groepen spieren – nek, schouders of bekken]) ontwikkelde 8 weken na griep-vaccinatie; 2 jaar later – wanneer ze in klinische remissie [(tijdelijke) verbetering] was – kreeg ze een andere griep-vaccinatie en de PMR keerde terug.

Er werd ook een geval beschreven van post-vaccinatie polyneuropathie lijkend op menselijk Guillain-Barré syndroom bij een hond. Deze maakte 2 afzonderlijke episodes van acute polyneuropathie door na 2 vaccinaties (met adjuvant). Er werd geïnaktiveerd rabiës [hondsdolheid] -vaccin toegediend 15 dagen voordat de klinische tekenen werden opgemerkt. Een klinische remissie werd bekomen d.m.v. steroïden-behandeling maar 3 maand later keerde de poly-neuropathie terug na een andere vaccinatie toegediend 12 dagen daarvoor. De aanwezigheid van antilichamen tegen perifere zenuwen myeline [substantie die de opbouw vergemakkelijkt van aktie-potentialen (prikkels), betrokken bij transmissie van zenuw-impulsen] werd aangetoond.

Hoewel de gegevens beperkt zijn, lijkt het te verkiezen dat individuen met eerdere auto-immune of auto-immuun-achtige reakties op vaccinaties, niet worden geïmmuniseerd, ten minste niet met hetzelfde type vaccin. Indien vaccinatie van uiterst belang is, kan dit wordt gegeven, maar de patient zou nauwlettend moeten worden gevolgd en behandeld indien nodig.

Patiënten met vastgestelde auto-immune aandoeningen

De doeltreffendheid van vaccinatie bij patiënten met auto-immuniteit kan verminderd zijn. Aan de andere kant is het belangrijk te beseffen dat het immuunsysteem wordt gestimuleerd door vaccinaties (bijzonderlijk wanneer adjuvanten worden toegevoegd), en daarom is de kans op nevenwerkingen verhoogd, bijzonderlijk voor patiënten met auto-immune ziekte, waar het immuunsysteem reeds is gestimuleerd. Er is in dergelijke gevallen een potentieel risico op opflakkeringen na vaccinatie. Er werd gerapporteerd dat vaccins met adjuvant auto-antilichamen en ASIA triggeren.

Levende vaccins zoals Bacillus Calmette-Guérin (BCG [tegen tuberculose]) en vaccins tegen herpes zoster, gele-koorts en mazelen, en MMR (‘mumps, measles & rubella’ [bof/mazelen/rodehond] drievoudig vaccin) zijn over ‘t algemeen contra-geïndiceerd in immuun-gesuppresseerde patiënten met auto-immune aandoeningen te wijten aan het risico op een ongecontroleerde virus-replicatie [van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF, Dougados M et al. EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoim-mune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis (2011) 70: 414-22]. Wat betreft geïnaktiveerde of recombinante vaccins: deze hebben het nadeel dat ze een sub-optimale immuun-respons induceren; waardoor soms toevoeging van adjuvanten – die met ASIA kunnen geassocieerd zijn – vereist is. Meerdere studies bekeken de veiligheid-kwesties van vaccinatie bij patiënten met auto-immune aandoeningen. In de meeste studies werd geen verhoogd risico op ernstige nadelige gebeurtenissen of verhoogde aktiviteit van reeds bestaande ziekte gezien na vaccinatie.

HPV-vaccinatie werd goed verdragen en was redelijk efficiënt bij patiënten met stabiele SLE en induceerde geen toename qua aktiviteit of opflakkering van lupus. Ziekte-opflakkeringen bij patiënten met SLE vielen even frequent voor als bij 50 gematchte SLE-controles (0,22 and 0,20/patient/jaar, respectievelijk).

De veiligheid van hepatitis-B vaccins werd beoordeeld in studies bij Reumatoïde Arhtritis (RA) en SLE. Bij RA-patiënten was hepatitis-B vaccinatie niet geassocieerd met een merkbare verslechtering van een klinische of laboratorium-meting voor de ziekte. De metingen van ziekte-aktiviteit van de patiënten en controles tijdens de studie-periode verschilde niet significant. Bij SLE was hepatitis-B vaccinatie veilig bij patiënten in remissie of met milde ziekte. Er werd geen significante wijziging qua gemiddelde SLEDAI [SLE ‘Disease Activity Index’] score gedetekteerd na vaccinatie.

Meerdere studies bekeken de veiligheid van griep-vaccinatie bij patiënten met auto-immune aandoeningen. Een grootschalige studie bij 1.668 patiënten met auto-immune reumatische ziekten en 234 controles evalueerde de veiligheid op korte termijn (3 weken) na non-adjuvant Influenza-A (H1N1) vaccinatie. Hoewel er geen belangrijke terugval optrad in deze korte follow-up periode, hadden patiënten met auto-immune reumatische ziekten significant meer gewricht-pijn (9% t.o.v. 3,8% bij controles, p = 0.005) en koorts (3,9% & 1,2%, respectievelijk, p = 0.04). In een andere studie werd gerapporteerd over de auto-antilichaam respons op griep-vaccinatie bij patiënten met auto-immune reumatische ziekten. Vrouwelijke patiënten hadden statistisch significant verhoogde anti-nucleair antilichaam (ANA [antilichamen gericht tegen onderdelen van de eigen cel-kern (nucleus)]) titers na vaccinatie. Daarnaast vertoonde een kleine subset patiënten, in het bijzonder ANA-positieve patiënten, een tendens voor het ontwikkelen van anti extraheerbare kern antilichamen (ENA [auto-antilichamen geassocieerd met bepaalde bindeweefsel-aandoeningen, bv. SLE]). Eén maand na vaccinatie vertoonden 8% van voorheen anti-cardiolipine (aCL) negatieve patiënten aCL-IgG en 4% verhoogde aCL-IgM antilichamen. [cardiolipine = belangrijk bestanddeel van het binnenste membraan van mitochondrieën; aanwezig in cellen die metabool aktief zijn, zoals hart- en spier-cellen] Er was significant meer inductie van aCL-IgG/IgM na toediening van H1N1 vergeleken met seizoen griep-vaccin. De gestegen aCL waren meestal van voorbijgaande aard maar één vrouwelijke patiënte ontwikkelde persistent een hoge aCL-IgM waarde. In een andere studie naar influenza H1N1 veiligheid bij patiënten met auto-immune reumatische ziekten, werd geen verandering qua ziekte-aktiviteit scores gezien gedurende een periode van 4 weken na vaccinatie. 15 andere studies betreffende griep-vaccinatie rapporteerden geen significante nadelige effekten bij patiënten met auto-immune aandoeningen.

Voor de overgrote meerderheid patiënten met vastgestelde auto-immune ziekten, vormen vaccins geen risico op significante ziekte-opflakkeringen. De meeste studies kijken echter niet naar bepaalde subgroepen patiënten met auto-immune ziekten, zoals het vaccineren van patiënten met ernstige, aktieve ziekte of vaccinatie bij andere omstandigheden dan SLE of RA. In dergelijke subgroepen dient het mogelijk nut van vaccinaties te worden afgewogen tegen het potentieel risico.

Patiënten met een geschiedenis van allergie

Vaccin-proeven sluiten routinematig kwetsbare individuen uit met een waaier aan vooraf bestaande aandoeningen. Enkele daarvan omvatten een geschiedenis van de persoon of directe familie wat betreft ontwikkeling van mentale achterstand of neurologische aandoeningen (inclusief epileptische aandoeningen), hypersensitiviteit voor vaccin-bestanddelen en een aandoening die naar de opinie van de onderzoekers zou kunnen interfereren met de doelstellingen van de studie. Omwille van dergelijke selektie-bevoordeling, kan het voorkomen van ernstige nadelige reakties ten gevolge vaccinaties in het echte leven, waar vaccins verplicht zijn voor alle individuen ongeacht hun vatbaarheid, aanzienlijk onderschat worden. Het aantal echte allergische reakties op vaccins is niet gekend, het wordt geschat tussen 1 per 50.000 dosissen tot 1 per 1.000.000. Een hoger aantal allergische reakties is waarschijnlijk als er allergenen zoals gelatine (zoals in het geval van het Japanse encefalitis vaccin) of ei-proteïnen worden toegevoegd.

Naast infektueuze agentia, omvatten vaccin-bestanddelen potentiële allergenen zoals dierlijke proteïnen of peptiden (kippen-ei, paarden-serum, enz.), antibiotica (gentamycine, neomycine, streptomycine, polymyxine-B), bewaarmiddelen (aluminium, formaldehyde), en stabilisatoren zoals gelatine en lactose. Daarnaast kan ook blootstelling aan allergene contaminanten zoals latex (in doppen van flesjes en zuigers van spuiten) voorkomen.

De klassificatie van allergische reakties onderscheidt voornamelijk 2 categorieën: directe, meestal IgE-gemedieerde reakties, en vertraagde reakties. meestal IgE-gemedieerde reakties op vaccins kunnen gepaard gaan met huid-problemen (netelroos, angioedeem [abrupt optredende zwelling van weefsels]), respiratoire tekenen (rhino-conjunctivitis [verstopte neus, ademhaling-problemen, hevige niesbuien, jeukende neus, prikkelende ogen, tranende ogen, enz.] of bronchospasmen [verkramping van de spieren rond de luchtpijp, zoals bv. bij astma]), gastro-intestinale aandoeningen (diarree, abdominale pijn en braken) en levensbedreigende cardiovasculaire complicaties zoals hypotensie en shock binnen minuten na de vaccinatie. Er wordt geschat dat onmiddellijke anafylactische levensbedreigende reakties op vaccins zelden voorkomen, terwijl reakties op vaccins die beperkt blijven tot de injektie-plaats frequenter optreden.

Vertraagde reakties omvatten een breed spectrum qua manifestaties. Koorts en lokale zwelling worden het meest gezien en worden gewoonlijk niet beschouwd als een contra-indicatie voor toekomstige toediening van het vaccin. Minder frequente vertraagde immunologische reakties omvatten serum-ziekte [allergische reaktie tegen geïnjekteerde lichaam-vreemde eiwitten], polyartritis [ontsteking van meerdere gewrichten] en erythema nodosum [lokale ontsteking van het onderhuids vet-weefsel, met pijnlijke rode knobbeltjes op de huid]. Deze gevallen betekenen een contra-indicatie voor toekomstige vaccinatie [Rogerson SJ, Nye FJ. Hepatitis-B vaccine associated with erythema nodosum and polyarthritis. BMJ (1990) 301: 345].

Gelatine is één van de meest courante oorzaken van allergische reakties bij vaccinatie tegen varicella, MMR, Japanse encefalitis en griep. Ei-proteïnen zijn aanwezig vaccins tegen gele-koorts, griep, MMR en soms hondsdolheid. Griep-vaccinatie bij patiënten met ei-allergie is een belangrijke klinische kwestie en de relevante richtlijnen daaromtrent wordt regelmatig bijgewerkt (www.cdc.gov/vaccines). De hoeveelheden of ei-proteïnen in de meeste griep-vaccins zijn tegenwoordig klein (≤ 1 µg per 0,5 ml in de meeste gevallen). Daarnaast zijn er tegenwoordig ei-vrije griep-vaccins beschikbaar voor volwassen met ei-allergie. Griep-vaccins kunnen dus veilig worden toegediend aan een grote meerderheid van patiënten met ei-allergie, aangezien nadelige reakties over het algemeen zeldzaam zijn.

Thimerosal [organische kwik-verbinding] en fenoxyethanol, die worden gebruikt als bewaarmiddelen, bleken geassocieerd met hypersensitiviteit-reakties van het vertraagde type. Thimerosal werd verwijderd uit vaccins. Aluminium-zouten zijn in meerdere vaccins (difterie-tetanus-pertussis, hepatitis-A & -B, human papilloma virus (HPV) & Haemophilus influenza) opgenomen. Aluminium-sensitisatie manifesteert zich als nodules [knobbeltjes] op de injektie-plaats die dikwijls verdwijnen na weken of maanden maar ook jaren kunnen blijven bestaan. Bij individuen met een vermoeden voor aluminium-geïnduceerd granulomen [nodules chronisch inflammatoire cellen] kan een pleister-test voor aluminium worden gebruikt om de sensitisatie te bevestigen.

Hepatitis-B vaccin en anti-HPV vaccins worden bereid door het oogsten van de antigenen uit cel-culturen van recombinante stammen van de gist Saccharomyces cerevisiae (bakkers-gist). Met gist geassocieerde anafylactische reakties werden ook (zeldzaam) gerapporteerd. Een overzicht van nadelige effekten werd beschreven in het ‘Vaccine Adverse Event Reporting System’ (VAERS), met een focus op meldingen die gewag maakten van een geschiedenis van allergie voor gist en gerelateerde anafylactische reakties na vaccinaties. Bij 107 meldingen van anafylaxis [snelle systemische allergische reaktie (shock), in principe levensgevaarlijk] bij individuen met vooraf bestaande gist-allergieën, beschreven er 11 dat ze ‘waarschijnlijk’ of ‘mogelijk’ gerelateerd waren met de toediening van hepatitis-B vaccin.

Ten slotte kunnen antibiotica verantwoordelijk zijn voor anafylactische reakties. Er dient dus een accurate allergie-geschiedenis te worden afgenomen in gevallen met eerdere allergische reakties op antibiotica voorafgaandelijk aan toedieningen van vaccins die deze stoffen bevatten.

Individuen die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van auto-immuniteit

Familiale geschiedenis van auto-immune ziekten en het genetisch profiel

Talrijke studies vonden dat auto-immune ziekten een genetische aanleg hebben. De abnormale immuun-respons hangt waarschijnlijk af van interakties tussen vatbaarheid-genen en verscheidene omgeving-factoren. Bewijsmateriaal voor genetische voorbestemdheid voor auto-immuniteit omvat meer overéénstemming voor ziekte bij monozygote t.o.v. dizygote tweelingen, en een verhoogde frequentie van auto-immuniteit bij patiënten met aangetaste familie-leden.

Een familiale geschiedenis van auto-immuniteit was prevalent bij patiënten die SLE ontwikkelden na HPV-vaccinatie. In een andere studie bleken 19% of 93 patiënten met auto-immune aandoeningen na hepatitis-B vaccinatie een familiale geschiedenis van auto-immuniteit te hebben [zie Zafrir et al. hierboven].

Bepaalde HLA-profielen zijn geassocieerd met auto-immuniteit. De krachtigste genetische invloed op de vatbaarheid voor auto-immuniteit is het ‘major histocompatibility complex’ (MHC [genen die coderen voor membraan-proteïnen van de meeste cellen en een rol spelen bij de herkenning van ‘eigen’ en ‘niet-eigen’ elementen]). Verschillende HLA-allelen zijn gelinkt met meerdere auto-immune ziekten. Voorbeelden zijn: DR2 en verhoogd risico op Multipele Sclerose en Goodpasture’s syndroom [auto-immuunziekte waarbij antistoffen worden gevonden die de nieren aantasten]; DR3 verhoogd risico op SLE, coeliakie [chronische darmaandoening door gluten-intolerantie], type-1 diabetes & Graves’ ziekte [auto-immuunziekte waarbij hyperthyreoïdie optreedt]; DR4 en verhoogd risico op RA, pemphigus [pemphigus vulgaris; auto-immuunziekte met blazen, bloedingen en korsten op de lippen en in de mondholte] & type-1 diabetes; en DR5 en verhoogd risico op Hashimoto’s thyroiditis [auto-immuunziekte waarbij de schildklier ontstoken raakt] & pernicieuze anemie [kwaadaardige bloedarmoede veroorzaakt door een vitamine-B12 opname-probleem]. Er werden HLA-profielen gerapporteerd bij slechts enkele patiënten met door vaccinatie getriggerde auto-immuniteit [Santoro D et al. HLA haplotype in a patient with systemic lupus erythematosus triggered by hepatitis-B vaccine. Clin Nephrol (2010) 74: 150-3].

Niet-HLA genen spelen ook een rol in de genetische etiologie van auto-immune ziekten. Deze genen die geassocieerd bleken met auto-immuniteit kunnen worden onderverdeeld 2 groepen: de eerste groep bestaat uit immuun-regulerende genen zoals het cytotoxisch T-lymfocyt antigen-4 of het proteïnen-tyrosine-fosfatase gen, of mutaties die leiden tot complement-deficiënties of IgA-deficiëntie. Deficiënties qua vroege componenten van het klassiek complement-mechanisme (in het bijzonder C4) bleken gelinkt met auto-immune ziekten, en auto-immune aandoeningen komen meer voor bij individuen met selektieve IgA-deficiëntie. De tweede groep die geassocieerd werd met auto-immuniteit omvat weefsel-specifieke genen, zoals polymorfismen geassocieerd met het insuline-gen, het thyroglobuline-gen en het TSH-receptor gen.

Aanwezigheid van auto-antilichamen

Er kunnen auto-antilichamen worden gedetekteerd in de pre-klinische fase van auto-immune ziekten vele jaren vóór de ziekte duidelijk wordt. Voorbeelden zijn anti-gecitrullineerde proteïnen antilichamen (ACPA [auto-antlichamen tegen peptiden en proteïnen waarvan arginine is vervangen door citrulline]) bij RA, anti-mitochondriale antilichamen (AMA) bij primaire biliaire cirrhose [PBC, een auto-immune lever-aandoening], anti-thyroid antilichamen bij Hashimoto’s thyroiditis en anti-dsDNA bij SLE. Veel auto-antilichamen hebben het vermogen de ontwikkeling van een auto-immune ziekte te voorspellen bij a-symptomatische personen. De progressie naar een auto-immune ziekte en de ernst er van kan worden voorspeld door het type antilichaam, zijn waarden en het aantal verschillende antilichamen dat aanwezig is. Het vermogen om de ontwikkeling van een auto-immune ziekte te voorspellen bij a-symptomatische individuen is bijzonder belangrijk wanneer de ziekte-progressie kan worden voorkomen door het vermijden van omgeving-factoren, zoals vaccinaties, die de ziekte kunnen triggeren of verslechteren.

Roken

Het roken van tabak is één van de krachtigste milieu-factoren die auto-immune ziekten beïnvloeden. Roken bleek geassocieerd met SLE en met een verhoogd risico op RA, een effekt dat meer uitgesproken was bij mannen en bij seropositieve patiënten. Er zijn studies die documenteren dat een verhoogde prevalentie va rokers bestaat voor vele auto-immune aandoeningen. Roken kan leiden tot auto-immuniteit via verschillende mechanismen: het interageert met genetische risico-factoren zoals specifieke HLA-DR allelen, het induceert weefsel-beschadiging, verhoogt apoptose, induceert leukocytose en gestegen waarden van C-reaktief proteïne, intercellulaire adhesie molekule-1 & E-selectine, wat resulteert in inflammatie. Er werd tot op heden geen specifiek verband gedocumenteerd tussen roken en vaccinatie-gerelateerde ASIA.

Hormonale factoren

Het hormonaal panel, dat het proces dat leidt tot auto-immuniteit beïnvloedt, omvat oestrogeen, prolactine & vitamine-D [Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. Vitamin-D and autoimmunity: new etiological and therapeutic considerations. Ann Rheum Dis (2007) 66: 1137-42]. Blootstelling van het immuunsysteem aan oestrogenen kan exogeen zijn, onder de vorm van orale contraceptiva of hormoon-vervanging therapie voor post-menopausale vrouwen. Beide vormen kunnen geassocieerd zijn met ziekte-opflakkering. Stimulatie van de ovaria kan leiden tot de ontwikkeling van SLE of inductie van SLE-opflakkeringen. De mechanismen waarmee andere potentiële bronnen van omgeving-oestrogenen (zoals fyto-oestrogenen, pesticiden en andere chemische stoffen) het immuunsysteem kunnen veranderen dienen nog te worden vastgesteld. Oestrogeen leidt tot meer overleving en aktivatie van of auto-reaktieve B-cellen. Inderdaad: in grootschalige rapporten over vaccinatie-geïnduceerde ASIA, lijken vrouwen frequenter aangetast dan mannen [zie Zafrir et al. hierboven].

Een laag vitamine-D bleek geïmpliceerd in de etiologie van auto-immune ziekten. Er is een omgekeerd verband tussen vitamine-D en het voorkomen van Multipele Sclerose. Een hoge vitamine-D inname was ok geassocieerd met een lager risico voor type-1 diabetes mellitus, Reumatoïde Arthritis en inflammatoire darm ziekten [Cantorna MT, Mahon BD. Mounting evidence for vitamin-D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp Biol Med (2004) 229: 1136-42]. Er werd geen vitamine-D betrokkenheid vastgesteld bij gevallen met vaccinatie-gerelateerde ASIA.

Besluit

Er zouden geschikte epidemiologische studies moeten worden uitgevoerd om de meldingen te bevestigen van individuele of reeksen gevallen waar familiale, genetische, hormonale of andere risico-factoren voor auto-immune aandoeningen werden gevonden bij patiënten die post-vaccinatie ASIA ontwikkelden. Het is echter belangrijk om in gedachte te houden dat voor de overgrote meerderheid, vaccins geen risico beteken op systemische auto-immune ziekte en kunnen worden toegediend volgens de huidige aanbevelingen. Rapporten over auto-immune reakties na vaccinatie vormen waarschijnlijk minder dan 0,01% van alle vaccinaties wereldwijd, hoewel dit mogelijks bevooroordeeld is door onder-rapportering. Daarnaast: veel van deze reakties zijn mild en beperkt. Niettemin moeten we voorzichtig zijn, vooral bij gevallen van voorafgaande post-vaccinatie fenomenen en bij mensen met allergieën, maar ook bij individuen die vatbaar zijn voor auto-immune ziekten, zoals mensen met een familiale geschiedenis van auto-immuniteit of gekende auto-antilichamen. Bij dergelijke groepen dient het potentieel voordeel van vaccinatie te worden afgewogen tegen het potentieel risico.

februari 26, 2016

POTS & auto-immuniteit

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 2:04 pm
Tags: , , , ,

In een eerder stuk, getiteld ‘‘Molecular mimicry’, auto-immuniteit & infektie’ schreven we over een hypothese betreffende een mogelijke auto-immune oorzaak voor M.E.(cvs). In onderstaand stuk opperen de auteurs dat er bij POTS – overlappend met M.E.(cvs) – ook een auto-immune component in het spel kan zijn.

Posturaal orthostatisch tachycardia syndroom (POTS) is een heterogene aandoening van het autonoom zenuwstelsel waarbij een verandering van neerliggen naar rechtopstaan een abnormaal grote verhoging van de hartslag of tachycardie (30 bpm binnen 10 min staan of ‘head-up tilt’) veroorzaakt. Deze respons gaat gepaard met een vermindering van de bloeddoorstroming naar de hersenen en daardoor een spectrum van symptomen verbonden met cerebrale hypo-perfusie. (Voor meer info over de connectie met M.E.(cvs): zie elders op deze paginas: zoek op ‘POTS’ of het werk van Julia Newton.).

We gaven ook al meerdere keren duiding bij artikels van Yehuda Shoenfeld (een expert-getuige bij gevallen van schade door nadelige vaccin-reakties in het ‘US National Vaccine Injury Compensation Program): ‘Aanhoudende aanwezigheid & hersen-translocatie van vaccin-adjuvanten’, ‘CVS & FM na immunisatie met hepatitis-B vaccin’, ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’ & ‘Vaccinatie en CVS’.

————————-

Lupus (2016) 0, 1-4

Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS) – A novel member of the auto-immune family

S Dahan (1,2), L Tomljenovic (3) & Y Shoenfeld (1,2)

1 Zabludowicz Centre for Auto-immune Diseases, Sheba Medical Centre, Tel Hashomer, Israel

2 Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Israel

3 Faculty of Medicine, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada

(Editoriaal opinie-stuk)

De geschatte prevalentie van POTS is minstens 170/100.000. Deze schatting is gebaseerd op de bevinding dat 40% van de patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) ook lijden aan POTS. Inderdaad: CVS is een frequente en belangrijke klacht bij POTS [team van Julia Newton: Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognized condition in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2008) 101: 961-965; zie ook ander werk op deze paginas] en er werd consistent een substantiële overlap tussen POTS en CVS gerapporteerd in de literatuur. [bv. Schondorf R, Freeman R. The importance of orthostatic intolerance in the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci (1999) 317: 117-23] Ondanks het veelvuldig voorkomen en significante negatieve impact op de bevolking, zijn de oorzaken van POTS en CVS onduidelijk en er zijn momenteel slechts beperkt-doeltreffende behandelingen voor deze complexe aandoeningen. Zowel genetische als niet-genetische factoren (zoals trauma, bakteriële of virale infektie en zwangerschap) kunnen aanleiding geven tot POTS. Daarnaast wordt steeds meer erkend dat POTS en CVS kunnen worden getriggerd door verscheidene medicijnen (middelen tegen hoge bloeddruk, antipsychotica) en door vaccins [Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. Chronic Fatigue Syndrome with autoantibodies: the result of an augmented adjuvant effect of hepatitis-B vaccine and silicone implant. Autoimmun Rev (2008) 8: 52–55 /// Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK, Authier FJ. A role for the body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses (2009) 72: 135-139].

Er werd gesuggereerd dat een auto-immuun mechanisme betrokken is bij de oorzaak van zowel POTS als CVS [o.a. Rosenblum H, Shoenfeld Y, Amital H. The common immunogenic etiology of Chronic Fatigue Syndrome: from infections to vaccines via adjuvants to the ASIA syndrome. Infect Dis Clin North Am. (2011) 25: 851-863; zie ook links in onze inleiding], omwille van het frequent aantreffen van auto-antilichamen (inclusief ANA [anti-nucleaire antistoffen (ook anti-nucleaire factor, ANF, genoemd); antilichamen gericht tegen onderdelen van de eigen celkern]) bij POTS/CVS-patiënten. Meer specifiek worden ganglion A3 acetylcholine receptor antilichamen [α3-AChR Ab, veroorzaakt auto-immune dysautonomie] gevonden bij minstens één op zeven POTS-patiënten. Bovendien werden verscheidene auto-antilichamen, inclusief deze gericht tegen cardiale proteïnen, β1/2-adrenerge [binden specifiek met en worden geaktiveerd door de catecholaminen adrenaline en noradrenaline; ze komen tussen bij het overbrengen van impulsen van zenuw naar eindorgaan], M2/3 muscarine & N-type acetylcholine receptoren [de nicotinerge acetylcholine-receptoren (nAChR) zijn responsief op nicotine en werken als ion-kanalen (wijzigen de doorlaatbaarheid van de cel); de muscarine acetylcholine-receptoren (mAChR) zijn responsief op muscarine en werken via een ‘tweede boodschapper’ om signalen naar de cel te geven], geïdentificeerd bij POTS-patiënten, wat het idee versterkt dat POTS een lid is van de auto-immune autonome neuropathieën familie. De aanwezigheid van auto-antilichamen kan er voor zorgen dat het hart en het autonoom zenuwstelsel kwetsbaar zijn voor pathologische stimuli, en een nadelige auto-immune reaktie kan mogelijks inflammatoire responsen triggeren met letsel aan het myocard [hartspier(weefsel)] alsook aan de perifere autonome zenuwen tot gevolg. Daarnaast kunnen immunoglobulinen binnendringen/internaliseren in levende vatbare specifieke cellen, via diverse mechanismen (endocytose [opname van extra-cellulaire macro-molekulen in de cel via insluiting door het celmembraan]) waarbij verschillende delen van de molekule betrokken zijn. Na endocytose kan het immunoglobuline zich richten tegen verschillende intracellulaire componenten van de cellulaire signalisering, leidend tot dysfunktie van de specifieke cel. Deze scenario’s kunnen de bijdrage van pathogenie auto-antilichamen tot de pathofysiologie van diverse auto-immune ziekten, inclusief POTS, ophelderen.

POTS, CVS en auto-immune aandoeningen hebben een vrouwen sterk de overhand, wat weerom een gemeenschappelijke etiologische factor suggereert. De klinische betekenis van de positieve ANA-test bij CVS-patiënten is waarschijnlijk te wijten aan differentiële diagnoses van Systemische Lupus Erythematosus (SLE) en andere diffuse bindweefsel-ziekten. Inderdaad: zowel POTS als CVS komen frequent samen voor met systemische auto-immune aandoeningen, inclusief Multipele Sclerose, Sjögren’s syndroom [chronische reumatische systemische auto-immuunziekte], SLE en Raynaud’s fenomeen [verminderde bloeddoorstroming naar handen en/of voeten]. Er werd ook gevonden dat 74% van de SLE-patiënten met fibromyalgie/CVS ook neuraal-gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] hebben.

Met betrekking tot post-HPV [humaan papilloma virus] -vaccinatie POTS, is het waarschijnlijk dat sommige patiënten eenvoudigweg geen of de verkeerde diagnose krijgen, wat leidt tot onder-rapportering en een gebrek aan gegevens betreffende de incidentie van POTS na vaccinatie. Analyse van de ‘US Vaccine Adverse Event Reporting System’ (VAERS) database onderbouwt deze bezorgdheid. In het bijzonder: hoewel de meerderheid van POTS-gerelateerde symptomen werden gerapporteerd in 4-16% van mensen die HPV-vaccinatie kregen, werd POTS slechts door 0,07% van de gevallen gerapporteerd. Vergeleken met 2 andere vaccins (Menactra [meningitis] & Varivax [waterpokken]) die adolescenten en jonge individuen routinematig krijgen in de V.S., hadden HPV-vaccins het hoogste aantal POTS- en CVS-gerelateerde klachten. Het aantal POTS/CVS-symptomen was gemiddeld 3 tot 5 maal hoger bij mensen gevaccineerd tegen HPV t.o.v. Varivax. Er werd ook een relatief hoge frequentie meldingen van POTS/CVS-symptomen opgetekend voor het Menactra vaccin, wat suggereert dat het risico van deze syndromen kan variëren tussen verschillende vaccins. Indien de geassocieerde symptomen psychogeen zouden zijn en niet gerelateerd met een specifiek vaccin, maar eerder een reactie op de injektie zelf, zou men een meer egale verdeling van de meldingen bij de verschillende vaccins verwachten. Dit is duidelijk niet het geval. Omdat zowel POTS als CVS zeer invaliderende aandoeningen kunnen zijn, is een nauwere follow-up van patiënten, die zich aandienen met relevante klachten na vaccinatie, aanbevolen om de echte incidentie van deze syndromen te kunnen bepalen bij bepaalde vaccins.

Er zijn meerdere plausibele verklaringen voor het voorkomen van abnormale cardiale manifestaties (inclusief sterfte), na HPV-vaccinatie. Er bleek dat […] delen van het kapsel-proteïne van HPV overéénkwamen met menselijke proteïnen die, indien gewijzigd, gelinkt bleken met ritmestoornissen, cardiovasculaire ziekten en plotse dood. […]

Samengevat: het geciteerde onderzoek bevestigt eerdere meldingen die een hoog niveau van perfecte peptide-overéénkomsten tussen bakteriële/virale antigenen en het menselijk proteoom beschrijven, en breidt dit uit. [Trost B et al. No human protein is exempt from bacterial motifs, not even one. Self Nonself (2010) 1: 328-334 /// Trost B et al. Bacterial peptides are intensively present throughout the human proteome. Self Nonself (2010) 1: 71-74] Verder suggereert het dat mogelijke immune kruis-reakties voortvloeiend uit het gebruik van HPV-kapsel-proteïne in HPV-vaccins een risico kan betekenen voor cardiovasculaire abnormaliteiten (en fatale afloop), alsook POTS. De noodzaak voor een beter begrip van potentiële antigen kruis-reaktiviteit (die op dit moment ontrbeekt) wordt beklemtoond, aangezien het niet analyseren en beperken van kruis-reaktiviteit kan leiden tot schadelijke, zelfs dodelijke, post-vaccinatie voorvallen.

april 3, 2015

Aanhoudende aanwezigheid & hersen-translocatie van vaccin-adjuvanten

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 12:07 pm
Tags: , , , ,

Een substantieel aantal M.E.(cvs)-patiënten maakt melding van het aanvangen van de aandoening na een vaccinatie. Hoewel het niet onze bedoeling is de relevantie van immunisaties in de moderne gezondheidszorg in vraag te stellen, kunnen we er niet omheen dat sommige individuen misschien (genetisch) voorbestemd zijn tot ongewenste reakties op vaccinatie. We gaven hier al enkele artikels mee van een Israëlische onderzoek-groep (zie ‘Vaccinatie en CVS’ & ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’). Hieronder kan men lezen over hoe een Frans research-team denkt over wat mogelijks aan de basis zou kunnen liggen van deze individueel verschillende responsen. Er moet dringend werk gemaakt worden van studies die nagaan wat juist de nadelige reakties op een inenting veroorzaakt, zodat (o.a. genetisch bepaald) kwetsbare individuen deze zouden kunnen vermijden!!!

 

Aluminium-oxyhydroxide (alum) is een kristallijne stof die veel wordt gebruikt als immunologisch adjuvant (stof ter bevordering van het vermogen van antigenen om de aanmaak van antistoffen, de immuun-respons, te stimuleren) in vaccins.

Er is bezorgdheid ontstaan over het gebruik van alum-partikels na de erkenning dat deze een oorzakelijke rol spelen bij macrofagen-myofasciitis (MMF; spierziekte gekenmerkt door microscopische beschadigingen gevonden in spier-biopten die infiltratie van de spier door bepaalde macrofagen – type witte bloed-cellen dat cellulair afval, vreemde substanties, microben en kanker-cellen opslokt en verteert [fagocytose] – vertonen) letsels die werden gedetekteerd bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Bij MMF werd een onverwachte langdurige bio-persistentie (blijvende aanwezigheid in het lichaam) vastgesteld van alum in immuun-cellen, bij (waarschijnlijk) gevoelige individuen. De auteurs toonden al aan dat slecht biologisch-afbreekbare aluminium-gecoate partikels – die worden geïnjekteerd in spieren – snel worden gefagocyteerd en terecht komen in de omliggende lymfe-knopen, waarna ze zich kunnen verspreiden, via de cellen waardoor ze werden opgenomen, over gans het lichaam en langzaamaan accumuleren in de hersenen. Dit suggereert volgens hen dat die bio-persistentie van adjuvant in fagocyterende cellen een eerste vereiste is voor een langzame verplaatsing (“translokatie”) naar de hersenen en vertraagde neurotoxiciteit.

Als men de basis-mechanismen van de bio-persistentie van partikels en van de hersen-translokatie zou kunnen begrijpen, zou dat kunnen helpen om de factoren te definiëren die verantwoordelijk zijn voor dit soort kwetsbaarheden (ontwikkeling van chronische neurotoxische schade), die voor een aanzienlijk aantal mensen een ernstige belasting voor de gezondheid is.

Volgens de auteurs zou de bio-persistentie van alum verband kunnen houden met een destabiliserend effekt op lysosomen (sub-cellulaire partikels in het cytoplasma waar lysosomale enzymen cellulair ‘afval’ afbreken, zodat de afbraak-produkten hergebruikt of veilig uitgescheiden kunnen worden); dat zou waarschijnlijk te wijten zijn aan het feit dat kristallen de membranen van fago-lysosomen (= cytoplasmatisch lichaam dat, na fagocytose, ontstaat door fusie van een opgenomen partikel – fagosoom – met een lysosoom met enzymen) doen scheuren.

Macrofagen die continu vreemde partikels in hun cytosol (cel-vloeistof) bespeuren, zullen waarschijnlijk telkens weer overgaan – al dan niet doeltreffend, naar gelang het individu – tot een vorm van autofagie (strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de lysomen), nl. xenofagie (autofagie gericht tegen pathogenen, een component van de immuun-respons) om zich te proberen ontdoen van vreemde materialen.

Cellulaire compartimenten in de cellulaire biologie omvatten alle afgesloten delen in het cytosol. Deze zijn gewoonlijk omgeven door membraan bestaande uit een enkele of dubbele lipiden-laag. De vorming van cellulaire compartimenten – gecompartimentaliseerde organellen – wordt compartimentalisering genoemd. Succesvolle compartimentalisering van partikels binnen de dubbele-membraan auto-fagosomen en daaropvolgende fusie met herstelde en opnieuw aangezuurde lysosomen zal alum blootstellen aan lysosomaal zuur, de enige factor die alum-partikels kan doen oplossen.

Brein-translokatie van alum-partikels is verbonden met een mechanisme waarbij het cytokine CCL2 (‘C-C motief ligand 2’ of ‘Monocyten Chemotactisch Proteïne-1’, MCP1) een rol speelt. (Zie ook ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’). De expressie van dit chemokine kan variëren van individu tot individu (genetische & omgeving-factoren, en leeftijd). De auteurs noteren dat ze bij M.E.(cvs)-patiënten met MMF eerder een selektieve toename van circulerend MCP-1/CCL2 hebben gezien…

 

Prof. Romain Kroum Gherardi (specialist neuromusculaire ziekten) van het INSERM (‘Institut national de la santé et de la recherche médicale’) in Parijs leidt een team dat al een aantal jaren onderzoek doet naar de nadelige neurologische effekten van aluminium adjuvanten in vaccins. Het tijdschrift ‘Frontiers in Neurology’ is opgenomen in de PubMed cataloog van het ‘National Centre for Biotechnology Information’. Onderstaand artikel werd gereviewed door Samir Kumar-Singh (Vaccine & Infectious Disease Institute, Antwerp University), Mark P. Burns (Georgetown University Medical Centre) & Lucija Tomljenovic (University of British Columbia).

————————-

Frontiers in Neurology (2015) 6: 4

Biopersistence and brain translocation of aluminum adjuvants of vaccines

Gherardi RK, Eidi H, Crépeaux G, Authier FJ, Cadusseau J

Faculté de Médecine and Faculté des Sciences et Technologie, INSERM U955 Team 10, Université Paris Est-Créteil , Créteil , France

 

Er werden reeds miljarden mensen gevaccineerd en er werd een uitgesproken terugloop of uitroeiing van meerdere ernstige ziekten geobserveerd. Tegenwoordig strekken de potentiële toepassingen van vaccins zich uit tot veel verder dan preventie van infektueuze ziekten en wordt vaccinatie beschouwd als een veelbelovend wapen tegen een waaier van verschillende aandoeningen. De veiligheid van vaccins werd als excellent beschouwd maar er werden ook nadelige effekten gerapporteerd. Er is bezorgdheid over het gebruik van aluminium-adjuvanten ontstaan na (i) de erkenning van hun rol bij het ontstaan van zogenaamde macrofagen-myofasciitis (MMF) letstels, wat een fundamentele misvatting onthulde over het effekten van vaccin-adjuvanten en wees op hun onverwachte langdurende bio-persistentie; en (ii) het aantonen van hun klaarblijkelijk vermogen om te migreren naar lymfoïde organen [milt, lymfeklieren, …] om zich dan over het lichaam te verspreiden binnen de monocyten-cellijn en progressief te accumuleren in de hersenen. Dit artikel biedt een overzicht van de opgedoken kenmerken van alum-adjuvant partikels die bedenkingen veroorzaakten over de schadeloosheid van deze alom gebruikte stof.

ALUM ADJUVANTEN ZIJN LYSOSOOM-DESTABILISERENDE PARTIKELS

Adjuvanten worden gebruikt in vaccins omwille van hun vermogen om de adaptieve immuunrespons op een daarmee samen toegediend antigen te versterken. Partikel-vormige aluminium-zouten (bekend als alum) zijn de belangrijkste adjuvanten voor gebruik in menselijke vaccins. Ze worden gebruikt in vaccins tegen tetanus, hepatitis-A, hepatitis-B, humaan papillomavirus, Haemophilus influenzae B, pneumococcen- en meningococcen infekties, en miltvuur. Ze bevatten hoofdzakelijk aluminium-oxyhydroxide, een kristallijne stof, aluminium-hydroxyfosfaat en amorf aluminum-fosfaat. Alum is in staat vaccin-antigenen op zijn oppervlak te adsorberen. Het sterkste adsorptie-fenomeen is het resultaat van ligand-uitwisseling: de vervanging van een hydroxyl-groep op het adjuvant door een fosfaat-groep van het antigen. Alum induceert sterke responsen van het aangeboren immuunsysteem op de plaats van injektie, vast te stellen door een toevloed van neutrofielen, monocyten/macrofagen, eosinofielen en MHC-IIC antigen-presenterende cellen, voornamelijk dendritische cellen (DCs) [type witte bloedcellen die immuun-responsen initiëren en reguleren]. Spier-macrofagen die voornamelijk in fascias [bindweefsel rond spieren, botten en gewrichten] gelokaliseerd zijn van de eerste cellen die verstoringen qua spier-homeostase detekteren. Ze alarmeren het immuunsysteem d.m.v. plaatselijke aanmaak van chemokinen en recruteren andere myeloïde cellen, zoals neutrofielen en inflammatoire monocyten die differentiëren naar inflammatoire DCs. Omdat ze gespecialiseerd zijn voor antigen-opname, hebben van monocyten afgeleide inflammatoire DCs een immatuur fenotype in de spier. Ze migreren echter naar de […] lymfeknopen na contact met weefsel-debris of vreemd materiaal, en komen daar aan als rijpe cellen die co-stimulerende molekulen tot expressie brengen. Inflammatoire DCs kunnen cruciaal zijn voor de alum-adjuvant aktiviteit maar eosinofielen lijken ook een belangrijke rol te spelen.

Er werd lang gedacht dat alum een langdurige immuun-respons verzekert door vorming van een depot dat het antigen traag afgeeft onder invloed van het interstitieel vocht [rond de cellen]. De visie dat het geïnjekteerd adjuvant buiten de cellen blijft, werd in vraag gesteld omwille van bevindingen in spier-biopten van geïmmuniseerde patiënten. In tegenstelling tot wat eerder werd geloofd, worden alum-partikels gretig opgenomen door fagocyterende cellen. De sterke binding van antigen met alum-partikels verhoogt antigen-opname door DCs, vermindert antigen-afbraak en doet antigen-presentatie aanhouden in vitro. De overleving van macrofagen kan ook worden bevorderd door opname van alum-partikels. Injektie van alum induceert de vorming van persistente alum-geïnduceerde granulomen [nodules chronisch inflammatoire cellen] op de plaats van eerdere immunisatie. Een goede immunisatie vereist echter geen blijvende aanwezigheid van alum, aangezien er geen afname qua antigen-specifieke T- and B-cel responsen werd geobserveerd na verwijdering van de injektie-plaats na 2h na de inspuiting.

Niettegenstaande ze al lang worden gebruikt, heeft de literatuur aangewezen dat de adjuvant-mechanismen van aluminium-zouten eigenlijk onbekend blijven, ondanks het zeer aktief onderzoek op dat gebied [Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK, Authier FJ. A role for the body-burden of aluminum in vaccine associated macrophagic myofasciitis and Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses (2009) 72: 135-9]. Alum is ontoereikend voor het initiëren van cel-gemedieerde [Th1] immuniteit en verschuift de immuun-respons naar een T-helper type 2 (Th2) respons geassocieerd met een sterke aanmaak van IL-4 en het antilichaam-subtype IgG1. Wat betreft alum adjuvant mechanismen werden meerdere verklaringen voorgesteld, waarvan de meeste vervolgens in vraag werden gesteld. In het bijzonder bleek het NLRP3 inflammasoom sterk geaktiveerd door alum, maar dit bleek uiteindelijk niet essentieel voor het adjuvant-effekt. Het blijft echter waar dat aluminium-hydroxide en andere kristallen zoals silica [siliciumdioxide], natrium-uraat en asbest, aktivatie van NLRP3, afgifte van IL-1b en aktivatie van de downstream inflammatoire cascade sterk induceren. Alternatieve modellen voor alum-gemedieerde immuniteit werden voorgesteld op basis van de link tussen alum-adjuvant effekten en afgifte van niet-cytokine bio-molekulen, zoals urinezuur, dubbelstrengig DNA en prostaglandine-E2. De specificiteit van kristal-geïnduceerde signalisering-mechanismen werd voorgesteld als verklaring van waarom aluminium-hydroxide partikels veel meer irriteren dan oplosbaar aluminium. Alum-kristallen binden op en aggresseren de plasma-membraan lipiden-dubbellaag, destabiliseren lysosomen die endocytische, fagocytische of auto-fagocytische materialen afbreken, en spelen een belangrijke rol bij immuniteit. Sterk gecontroleerde antigen-verwerkende funkties van DCs gebruiken lysosomale proteasen [eiwit-splitsende enzymen] en pH-veranderingen optimaal voor het genereren van peptiden, i.p.v. volledige proteïne-afbraak. […] Alum-adjuvant mechanismen zouden betrekking kunnen hebben met alum-geïnduceerde blokkade van lysosomen. Destabilisering van lysosomen door alum blijft nog onzeker maar het fysiek scheuren van het membraan zou direct kunnen veroorzaakt worden door de kristallijne struktuur van alum zelf.

MMF IS EEN BIOMERKER VOOR LANGDURIGE ALUM BIO-PERSISTENTIE IN EEN INDIVIDU

MMF wordt beschreven als een aandoening met onbekende oorzaak, gekenmerkt door een letsel in een spier-biopt met daarin grote macrofagen met agglomeraten van nano-kristallen in hun cytoplasma en lymfocyten- infiltraten; verschillend van andere histiocytische ziekten [histiocyt = weefsel-macrofaag of dendritische cel] en altijd gedetekteerd in de [deltavormige] schouder-spier bij volwassen. Er worden constant cytoplasmatische insluitsels gevonden, al dan niet omgeven door veranderde lysosomale membranen, die aluminium bevatten. Hun kristallijne struktuur was kenmerkend voor aluminium-hydroxide en er was geen voorafgaande blootstelling aan aluminium buiten die van immunisatie (100%) geweest. Het is nu duidelijk dat de snelle opkomst van MMF in Frankrijk, een weerspiegeling was van de combinatie van (i) de vervanging van de subcutane (s.c.) door de intramusculaire (i.m.) weg voor vaccin-injekties in de vroege jaren ‘90; (ii) de grootschalige campagne voor primo-vaccinatie [eerste inenting] van Franse volwassen tegen hepatitis-B in het midden van de jaren ‘90; en (iii) de preferentiële keuze voor de schouder-spier voor routine spier-biopten (voorheen de biceps en de quadriceps). Alum-bevattende vaccins kunnen ook leiden tot huid pseudo-lymfoom [goedaardig gezwel, overmatige groei witte bloedcellen] bij mensen […].

Macrofagen-myofasciitis kon experimenteel worden gereproduceerd d.m.v. i.m. vaccinatie van muizen, ratten en apen. Het experimenteel letsel krimpt altijd mettertijd en bij apen begint het volledig uit de spier te verdwijnen na 6 tot 12 maand na DTP-injektie [difterie, tetanus & polio] overéénkomend met 14 tot 21 keer de equivalente dosis alum bij mensen.

Omwille van het onethisch karakter van spier-bioptie bij a-symptomatische individuen, kon niet direct worden bepaald of langdurige MMF al dan niet aanwezig is onder verborgen vorm bij gezonde individuen. Dit lijkt echter zeer onwaarschijnlijk, gezien een review van 130 opéénvolgende schouder-spier biopten (uitgevoerd voor diagnostische doeleinden bij myalgische patienten die voorheen werden geïmmuniseerd met alum-bevattende vaccins). Deze studie onthulde dat de meeste alum-ontvangers geen langdurige MMF hebben. […]. Dit weerlegt niet-gedocumenteerd geloof dat elke gevaccineerde langdurige MMF-lestsels zou hebben wanneer een biopt wordt uitgevoerd in de schouder-spier. Daarnaast vertoonden MMF en niet-MMF patiënten klinische verschillen zoals hieronder aangegeven.

In het licht van experimentele modellen is het belangrijk de individuele vaccins van elke patient te checken om het “ongewoon persistent” karakter van MMF vast te stellen. In een evaluatie van 583 patiënten […] was de mediane tijd verlopen tussen de laatste alum-toediening en de bioptie 65 maand. Vergeleken met onze eerdere rapporten, was dit gradueel opgelopen van 36 maand in 2001 (kort na de piek van immunisatie bij volwassen Fransen) tot 53 maand in 2003. Een gemiddeld aantal van 5,3 alum-bevattende inspuitingen was toegediend tijdens de 10 jaar voorafgaand aan de bioptie die MMF aantoonde; het ging hoofdzakelijk om vaccinaties tegen hepatitis-B (89,7%), tetanus (42,2%) en hepatitis-A (8,8%). In de praktijk beschouwen we de MMF als ongewoon persistent wanneer de tijd verlopen tussen de laatste immunisatie en de MMF-detektie meer dan 18 maand is. Het is belangrijk dit in overweging te nemen bij jonge kinderen die meerdere vaccin-injekties krijgen in het eerste levensjaar, wat het risico op toevallige associatie tussen een constitutieve spier-ziekte en MMF – gedetekteerd in de quadriceps (gebruikt bij pediatrische immunisaties) – doet toenemen. Als het risico op dergelijke toevallige associaties ook mogelijk is bij volwassenen, dan is het in de praktijk laag. Bijvoorbeeld: volwassen patiënten met MMF én erfelijke spier-ziekte zijn bijzonder zeldzaam […].

Dieren-studies geven aan dat alum-geïnduceerde granulomateuze letsels aanzienlijk in grootte variëren naar gelang de genetische achtergrond en de initiële hypothese van de WHO dat MMF een individueel onvermogen om alum uit het lichaam te verwijderen zou weerspiegelen blijft ongeldig. Samengevat: langdurende MMF-letsels zouden moeten word beschouwd als een biomerker die de ongewoon langdurige bio-persistentie van alum in aangetaste individuen aangeeft.

PATIËNTEN MET MMF LIJDEN AAN MYALGISCHE ENCEFALOMYELITIS / CHRONISCHE VERMOEIDHEID SYNDROOM

Macrofagen-myofasciitisis wordt dikwijls gedetekteerd bij patiënten met diffuse spier-pijnen en chronische vermoeidheid […].

De meeste patiënten zijn vrouwen (70-80%) met een gemiddelde leeftijd van jaar op het tijdstip van het nemen van een biopt, die meestal klagen over spier-pijnen, met of zonder gewricht-pijn, en uitputtend chronische vermoeidheid. De aanvang van deze symptomen treedt op later na de immunisatie.

Er werd een sterk statistisch verband gevonden tussen spier-pijnen en MMF in verschillende Franse neuromusculaire centra (spier-pijnen bij 90% van patiënten met MMF vs. 44% zonder MMF, p < 0.0001). De aanvang van spier-pijn kan optreden bij inspanning. Dit begint meestal in de onderste ledematen en niet op de plaats van de eerdere immunisatie (0,5 tot 84 maand bij een serie Franse patiënten, 3 tot 192 maand bij een serie Portugese patiënten). Ze breiden zich geleidelijk aan uit naar het bovenste deel van het lichaam, tasten de naast de ruggewervels gelegen spieren aan en worden diffuus. Er werd een myopathisch elektromyogram en stijging van de creatine-kinase (CK) gezien bij minder dan de helft van de patiënten. Vergelijking van gevaccineerden met spierpijn met en zonder MMF (via schouder-spier biopt) toonde significante verschillen: patiënten met MMF hadden zelden fibromyalgie (11 ‘tender-points’ van de ACR 1990 criteria voor fibromyalgie aanwezig bij 16,6 vs. 55,5%, p < 0.04), en ze vertoonden tekenen die suggestief zijn voor demyelinisatie (38,5 vs. 5,7%, p < 0.01), wat een toevallig verband niet ondersteunt. [Canadese onderzoekers deden gelijkaardige observaties m.b.t. een link tussen HBV en CVS; ze hypothiseerden dat auto-immune reaktie een microscopische vorm van demyelinisatie kan impliceren die niet zichtbaar is op MRI; Hyde B. The clinical investigation of acute onset ME/CFS and MS following recombinant hepatitis-B immunisation. Second World Congress on CFS and Related Disorders, Brussels. 1999; September 9-12]

Chronische vermoeidheid is een ander belangrijk symptoom [Authier FJ, Sauvat S, Champey J, Drogou I, Coquet M, Gherardi R.Chronic Fatigue Syndrome in patients with macrophagic myofasciitis. Arthritis Rheum (2003) 48: 569-70]. Uit een studie uitgevoerd onder de hoede van het Frans agentschap voor volksgezondheid en veiligheid van geneesmiddelen bleek chronische vermoeidheid significant meer frequent en ernstiger bij patiënten met MMF vergeleken met deze zonder (schouder-spier).

Cognitieve veranderingen wijzen verder op betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel […]. Patiënten klagen over geheugen-verlies, een mistig brein en stemming-wisselingen. Cognitieve testen geven bijna altijd veranderingen aan die suggestief zijn voor organische stoornissen (hersenschors en daaronder gelegen gebieden), met een impact op visueel geheugen, werk-geheugen en dichotisch [2 stimuli] luisteren [een psychologische test voor het onderzoeken van selektieve aandacht]. Deze gebreken blijven gewoonlijk stabiel over de tijd.

Tesamen genomen zijn chronische spier-pijn, chronische vermoeidheid en cognitieve dysfunktie consistent met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) en ca. 50% van de MMF-patiënten voldeden aan de internationale criteria voor ME/CVS. ME/CVS is een ernstige, complexe, verworven aandoening die wordt geklassificeerd als een neurologische aandoening in de ‘WHO International Classification of Diseases’ sinds 1969 (ICD 10 G93.3) […]. De symptomen van ME/CVS lijken heel erg op die van post-infektueuze CVS. De onderliggende oorzaak van ME/CVS is onbekend maar er wordt gedacht dat de ziekte wordt getriggerd door een abnormale immuun-respons op een infektueus of toxisch agens, wat resulteert in chronische immuun-aktivatie. In het bijzonder hebben ME/CVS-patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van bepaalde types B-cel lymfomen. Een dergelijke last voor de publieke gezondheid verdient continue inspanningen om de mogelijke oorzaken te onderzoeken en de pathologische mechanismen van CVS te begrijpen.

FAGOCYTEN TRANSPORTEREN ALUM-PARTIKELS NAAR DE LYMFOÏDE ORGANEN EN DAN NAAR DE HERSENEN

De conceptuele link tussen langdurige persistentie van alum-partikels in macrofagen op de plaats van een immunisatie en het voorkomen van nadelige systemische gebeurtenissen, in het bijzonder neurologische, is lang een onopgeloste vraag gebleven. Aluminium werd lange tijd geïdentificeerd als een neurotoxisch metaal, dat het geheugen, de cognitie en de psychomotor-controle aantast, neurotransmissie en synaptische aktiviteit verandert, de bloed-hersen-barrière (BBB) beschadigt, pro-oxidante effekten uitoefent, microglia en neuro-inflammatie aktiveert, het cerebrale glucose-metabolisme en mitochondriale funkties onderdrukt, interfereert met transcriptie-aktiviteit, en amyloid-beta [peptiden betrokken bij Alzheimer’s, kunnen ‘samenklonteren’ en ‘plaques’ vormen] en aggregatie van neurofilament [component van het cytoskelet van neuronen] bevordert. Daarnaast hebben alum-partikels een impact op het immuun-systeem via hun adjuvant effekt en vele andere manieren. Ze adsorberen vaccin-antigenen op hun oppervlak, wat hen beschermt tegen proteolyse zodat een persistent immunogeen pseudo-pathogen wordt gevormd [zie tweede link in onze inleiding]. Alum-partikels kunnen ook ongewenste rest-produkten – die inherent zijn aan vaccin-produktie procedures – binden, zoals werd aangetoond voor HPV DNA-sequenties of gist-proteïnen die potentieel gevaarlijk kunnen zijn. Ten slotte kunnen alum-partikels op een directe manier allergie induceren […].

Bezorgdheid over lange-termijn bio-persistentie van alum berust grotendeels op het vermogen van alum-partikels om afgelegen organen te bereiken er toxiciteit te geven. Dit vermogen werd gesuggereerd door meerdere studies. De referentie-studie over aluminium-hydroxide bio-beschikbaarheid gebruikte inspuitingen van alum verrijkt met het isotoop 26Al de spieren van konijnen: 26Al werd zwak geëlimineerd via de urine (6% op dag 28) en werd gedetekteerd in lymfeknopen, de milt, lever en hersenen. Of 26Al zich nog in partikel- of in oplosbare vorm bevond, werd niet onderzocht. Het lot van partikel-materiaal werd door ons team onderzocht bij muizen. We gaven achteréénvolgens i.m. injekties van alum-bevattend vaccin, fluorescente latex-parels en fluorescente nano-partikels bedekt met alum. Deze materialen werden snel gevangen door macrofagen, een groot deel infiltreerde de ingespoten spier, hoofdzakelijk met immune cellen, om dan de drainerende lymfeknopen te bereiken. Cellen beladen met partikels ontsnapten dan uit het lymfatisch systeem naar de bloed-circulatie, waarschijnlijk via de ductus thoracicus [grootste verzamelkanaal voor lymfe]. Daardoor kunnen ze afgelegen organen, zoals de milt en de lever, en – veel trager – het brein bereiken. Injektie met recombinant chemokine en het gebruik van genetisch gemodificeerde muizen toonde dat systemische bio-distributie van partikels cruciaal afhankelijk is van het monocyten chemo-attractant MCP-1/CCL2. Er werden in de hersenen partikels gevonden, voornamelijk in microgliale cellen. In overéénstemming met de goede algemene tolerantie voor alum, was penetratie tot de hersenen extreem laag onder normale omstandigheden. Brein-translokatie was echter significant verhoogd in geval van een gewijzigde BBB of na systemische en/of cerebrale toename van de MCP-1/CCL2 signalisering. Expressie van dit chemokine is onderworpen aan significante inter-individuele variaties die gerelateerd zijn met leeftijd en, genetische en omgeving-factoren. We hebben een selektieve toename van circulerend MCP-1/CCL2 bij CVS/ME-patiënten met MMF geïdentificeerd [Cadusseau J, Ragunathan-Thangarajah N, Surenaud M, Hue S, Authier FJ, Gherardi RK. Selective elevation of circulating CCL2/MCP1 levels in patients with longstanding post-vaccinal macrophagic myofasciitis and ASIA. Curr Med Chem (2014) 21: 511-7]. Het onevenwicht tussen het enorm aantal gevaccineerde individuen en het relatief laag aantal MMF-gevallen suggereert een cruciale betrokkenheid van individuele vatbaarheid-factoren bij de tolerantie van alum. De genetisch gedreven aanmaak van MCP-1/CCL2 zou één van deze factoren kunnen zijn.

Dus: alum en andere slecht bio-degradeerbare materialen opgenomen in de periferie door fagocyten, circuleren in de lymfe en het bloed, en kunnen binnendringen in de hersenen via een ‘Trojaans paard’ mechanisme gelijkaardig met dat dat wordt gebruikt door infektueuze partikels. Experimenten hebben aangetoond dat alum-toediening CZS-dysfunktie en schade kan veroorzaken, wat twijfel zaait over de veiligheid van alum.

HET CONCEPT ‘A.S.I.A.’

Vele ziekten van het centraal zenuwstelsel resulteren wellicht uit interakties tussen genen en de omgeving. Sommige, zoals idiopathische ME/CVS en Multipele Sclerose (MS), bleken geassocieerd met aluminium-‘overload’. Er werd ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van MS lang na toediening van een alum-bevattend vaccin gerapporteerd en dit blijft onderwerp van fel debat.

Ongeveer 10% van onze MMF-patiënten hadden ook gelijktijdig voorkomende MS-achtige ziekten, bijkomend hadden 5-10% een andere auto-immune ziekte, zoals thyroiditis en diffuse inflammatoire myopathieën, en de overblijvende patiënten hadden occasioneel lage concentraties van verscheidene auto-antilichamen.

Yehuda Shoenfeld [Israël; zie inleiding] heeft het ‘auto-immuun (auto-inflammatoir) syndroom geïnduceerd door adjuvanten’ (A.S.I.A.) afgebakend, dat bevestigt dat meerdere combinaties van (i) specifieke auto-immune ziekten geïdentificeerd via goed-vastgelegde criteria, (ii) minder-specifieke symptomen, zoals spier-pijn, gewricht-pijn, chronische vermoeidheid en cognitieve stoornissen (de combinatie daarvan definieert ME/CVS); en (iii) het voorkomen van circulerende auto-antilichamen, kan optreden na blootselling aan een reeks chemische of natuurlijke produkten met immunologische adjuvant eigenschappen. Het bespreekbaar maken van A.S.I.A. is zeer nuttig, gezien het artsen kan alarmeren wanneer ze de hierboven genoemde symptomen tegenkomen, om te checken op voorafgaande vaccinaties en hen te helpen om een naam te plakken op dergelijke aandoeningen.

Symptomen geassocieerd met MMF zijn opvallend vergelijkbaar met deze beschreven als het Golf Oorlog Syndroom (GWS), een aandoening die sterk geassocieerd is met de toediening van meerdere vaccinaties aan soldaten, in het bijzonder het miltvuur-vaccin – het bevat alum, dat MMF kan induceren, en mogelijks squaleen [adjuvant, dat de immuun-respons sterk verhoogt; als het wordt ingespoten kan het waarschijnlijk auto-immuunreakties opwekken]. Op grond hiervan, stellen we voor een vaccin-adjuvant syndroom te beschrijven. Yehuda Shoenfeld redeneerde op dezelfde manier maar voegde zijn eigen ervaringen met siliconose, een complexe ziekte bij patiënten met lekkende siliconen borst-implantaten toegeschreven aan schadelijke siliconen-partikels, toe. Zodoende vergrote hij het oorzakelijk verband met elke stof met adjuvant-eigenschappen. A.S.I.A. majeure en mineure diagnostische criteria dienen nog internationaal te worden gevalideerd maar het A.S.I.A.-concept trok reeds de aandacht van de internationale humane en veterinaire medische gemeenschap.

ER DIENT VEEL TE GEBEUREN OM TE BEGRIJPEN HOE, BIJ SOMMIGE INDIVIDUEN, ALUM-BEVATTENDE VACCINS ONVEILIG KUNNEN WORDEN

Alum wordt al tientallen jaren gebruikt in concentraties die – door de industrie en de regulerende instanties – worden beschouwd als een acceptabel compromis tussen zijn rol als adjuvant en zijn toxische effekten. Het MMF-verhaal onthulde echter meerdere leemtes in de kennis omtrent alum-partikels, inclusief hun exact werking-mechanisme, hun lot na injektie, hun verspreiding over het systeem en hun veiligheid op lange termijn. Er werden inspanningen gedaan om nieuwe adjuvanten te ontwikkelen maar er werden geen pogingen ondernomen om de bezorgdheden omtrent veiligheid – opgeworpen omwille van hun bio-persistent karakter en opstapeling van alum-partikels in het brein – ernstig te onderzoeken.

Er zijn belangrijke vragen die moeten worden aangepakt omtrent de veiligheid-problemen rond alum [Wat is het meest toxisch? – Welke factoren dragen bij tot bio-persistentie en brein-translokatie? – Welke factoren bepalen de kwetsbaarheid?]. Het is belangrijk te zoeken naar genetische kwetsbaarheid-factoren die zouden kunnen verklaren waarom een bepaald individu intolerant is voor alum-bevattende vaccins terwijl de overgrote meerderheid geïmmuniseerd met hetzelfde vaccin gezond blijft. Sommige patiënten met MMF vallen in de HLA-DRB1*01 [gen coderend voor dit klasse-II histocompatibiliteit antigen] groep, die geassocieerd is met een verhoogd risico voor het ontwikkelen van auto-immune ziekten. Genetische factoren die de bio-distributie van alum beïnvloeden werden ook onderzocht. Overéénkomstig met experimenteel bewijs dat de CCL2/MCP-1 chemokine-signalisering brein-translokatie van gefagocyteerde partikels bestuurt en dat CCL2/MCP-1 serum-waarden selektief verhoogd zijn bij patiënten met MMF, toonde de genotypering van 252 symptomatische MMF-patiënten en 516 gezonde controles voor 4 ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) gelegen in het CCL2-gen aan dat het AG haplotype van het SNP rs3760396C (-927 G > C) geassocieerd was met een licht verhoogd risico op de ziekte. Interessant is dat het rs3760396 C-allel geassocieerd is met een hoger expressie-niveau van CCL2 in vitro […]. Deze preliminaire resultaten verdienen verder onderzocht te worden. Een ander research-domein omvat pogingen om te bekijken of subtiele genetisch bepaalde defekten in de cel-machinerie die wordt gebruikt om partikels te verwijderen, namelijk autofagie, kunnen bijdragen tot de langdurige bio-persistentie van alum-partikels, die zoals gerapporteerd intracellulaire persistentie van intestinale pathogenen bij die ziekte van Crohn verklaren. Cellen die hoofd bieden tegen microben gebruiken een speciale vorm van autofagie, genaamd ‘xenofagie’ als verdediging-mechanisme om intracellulaire pathogenen op te slokken en af te breken. Hetzelfde gaat op voor inerte partikels die fagocytose/endocytose ondergaan. Zoals hierboven vermeld, zijn kristal-partikels waarschijnlijk toxisch voor membranen, wat fagosomen en lysosomen zou kunnen destabiliseren, inflammasoom-assemblage triggeren en de autofagie-mechanismen belemmeren. Kristal-partikels bevorderen echter het overleven van macrofagen i.p.v. ze te doden. Macrofagen zullen dus continu vreemde partikels in hun cytosol waarnemen, net zoals ouder-wordende organellen of bakterieën, en zullen waarschijnlijk het autofagie-proces herhalen tot ze zich ontdoen van vreemde materialen. Het proces omvat compartimentalisering van partikels in dubbel-membraan autofagosomen en daaropvolgende samensmelting met herstelde en opnieuw aangezuurde lysosomen, blootstelling van antigen-gebonden alum-partikels aan een lysosomale zure pH (de enige factor die alum-kristallen kan oplossen) en zure hydrolasen [enzymen] die het antigen zullen afbreken. [beschrijving van het mechanisme] Genen coderend voor alle molekulen van het autofagie-mechanisme zijn onderhevig aan variaties die kunnen worden gescreend bij patiënten met MMF.

december 13, 2014

CVS & FM na immunisatie met hepatitis-B vaccin

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 8:32 am
Tags: , , , ,

Professor Yehuda Shoenfeld is de oprichter en het hoofd van het ‘Zabludowicz Centre for Auto-immune Diseases’ aan het ‘Sheba Medical Centre’, dat geaffilieerd is met de Faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Tel-Aviv (Israël). Zijn klinisch en wetenschappelijk werk focust op auto-immune en reumatische ziekten, en er werd hem reeds meerdere prijzen toegekend. Hij merkte dat vier aandoeningen: siliconosis (siliconen implantaat syndroom, SIMS), Golf Oorlog Syndroom (GWS), macrofage myofasciitis syndroom (MMF; zeldzame spierziekte met als symptomen spier-/gewricht-pijn, spier-zwakte, vermoeidheid, koorts) en post-vaccinatie fenomenen gelinkt waren met voorafgaande blootstelling aan een adjuvant, en dat de patiënten ook gelijkaardige klinische symptomen vertoonden. In 2011 (zie ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’) suggereerde hij dat deze vergelijkbare aandoeningen zouden moeten worden gegroepeerd onder de naam ‘ASIA’. Hij fungeerde ook als expert-getuige in zaken over nadelige vaccin-reakties in het “no-fault U.S. National Vaccine Injury Compensation Program”.

Onderstaande studie leidt hem er toe te suggereren dat hepatitis-B vaccinatie verband zou kunnen houden met de (auto-)immune problemen die zich voordoen bij sommige CVS- en FM-patiënten. Iets dat veelvuldig door M.E.(cvs)-patiënten werd gemeld. (zie ook ‘Vaccinatie en CVS’)

————————-

Immunol Res. 2014. [pre-print]

Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia following immunization with the hepatitis-B vaccine: another angle of the ‘auto-immune (auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants’ (ASIA)

Agmon-Levin N, Zafrir Y, Kivity S, Balofsky A, Amital H, Shoenfeld Y

The Zabludowicz Centre for Auto-immune Diseases, Chaim Sheba Medical Centre, Tel-Hashomer, Israel

Samenvatting

De doelstellingen van deze studie waren het verzamelen van informatie betreffende demografische en klinische karakteristieken van patiënten met een diagnose van fibromyalgie (FM) of chronische vermoeidheid (CVS [criteria onduidelijk]) na hepatitis-B vaccinatie (HBVv), en het toepassen van criteria voor auto-immune (auto-inflammatoire) syndromen geïnduceerd door adjuvanten (ASIA), om gemeenschappelijke kenmerken te identificeren die een associatie zouden kunnen suggereren tussen fibromyalgie, chronische vermoeidheid en HBV-vaccinatie. De medische dossiers van 19 patiënten met CVS en/of fibromyalgie volgend op HBVv immunisatie werden geanalyseerd. Ze werden allen geïmmuniseerd tussen 1990-2008 in verschillende centra in de V.S. Alle medische dossiers werden geëvalueerd wat betreft demografische gegevens, anamnese, aantal vaccin-dosissen, alsook onmiddellijke en lange-termijn post-immunisatie bijwerkingen en klinische manifestaties. Daarnaast werden de beschikbare bloed-testen, beeldvorming-resultaten, behandelingen en uitkomsten geanalyseerd. De ASIA-criteria werden toegepast op alle patiënten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 28,6 ± 11 jaar; 68,4 % waren vrouwen. 21,05 % had een persoonlijke of familiale achtergrond van auto-immune ziekte. De gemiddelde latentie-periode – van de laatste dosis HBVv tot aanvang van de symptomen – was 38,6 ± 79,4 dagen, variërend van dagen tot jaren. Acht patiënten (42,1 %) gingen door met het immunisatie-programma, ondanks de bijwerkingen die ze ervaarden. Manifestaties die courant werden gerapporteerd omvatten neurologische manifestaties (84,2 %), musculoskeletale (78,9 %), psychiatrische (63,1 %), vermoeidheid (63,1 %), gastro-intestinale klachten (58 %) en mucocutane manifestaties (36,8 %). Er werden auto-antilichamen gedetekteerd in 71 % van de geteste patiënten. Alle patiënten voldeden aan de ASIA-criteria. Deze studie suggereerde dat in sommige gevallen CVS en FM tijdelijk gerelateerd kunnen zijn met immunisatie, als onderdeel van het ASIA-syndroom. De aanwezigheid van bijwerkingen tijdens immunisatie, de auto-immune vatbaarheid en hogere concentraties auto-antilichamen kunnen allemaal worden gesuggereerd als risico-factoren.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en fibromyalgie (FM) maken deel uit van een breed spectrum van ‘centrale sensitiviteit syndromen’, waaronder ook prikkelbare darm syndroom en temporomandibulair [kaak] gewricht aandoeningen vallen. CVS en FM delen meerdere klinische manifestaties zoals vermoeidheid, slaap-stoornissen, hoofdpijn, verstoord geheugen, verminderd concentratie-vermogen, psychiatrische symptomen en musculoskeletale pijn. Beide zijn een moeilijke diagnose omwille van de niet-specifieke aard van de klachten van de patient en stellen dus een diagnostisch dilemma voor de klinicus, met enkele differentiële diagnoses. De ongelukkigen die één van de syndromen oplopen, kunnen significante verstoring van hun leven en dagelijkse aktiviteiten ondervinden.

De geschatte prevalentie van CVS varieert tussen 0,2 en 2,5 % en van FM ca. 2 %. Beide komen frequent voor bij jonge vrouwen, en de gemiddelde leeftijd bij aanvang schommelt tussen 20 en 50 jaar; de aandoeningen kunnen echter ook bij jonge kinderen voorkomen. Hoewel de pathogenese van beide ziekten nog moet worden opgehelderd, werden vele etiologieën voorgesteld, inclusief genetische voorbestemdheid (zoals COMT-gen polymorfisme Val158Met), endocriene abnormaliteiten, immune ontregeling, psychologische en psychosociale factoren, en meer. Andere studies hebben een verband gesuggereerd met infekties, adjuvanten en verscheidene vaccins [Rosenblum H, Shoenfeld Y, Amital H. The common immunogenic etiology of Chronic Fatigue Syndrome: from infections to vaccines via adjuvants to the ASIA syndrome. Infect Dis Clin North Am. (2011) 25: 851-63; zie link in onze inleiding] inclusief hepatitis-B virus vaccin [zie o.a. Zafrir Y, Agmon-Levin N, Paz Z, Shilton T, Shoenfeld Y. Autoimmunity following hepatitis-B vaccine as part of the spectrum of ‘Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome induced by Adjuvants’ (ASIA): analysis of 93 cases. Lupus. (2012) 21: 146-52]. De term ‘auto-immune (of auto-inflammatoire) syndromen geïnduceerd door adjuvanten’ (ASIA) werd gesuggereerd voor symptomen die verschijnen na vaccinatie, siliconen-implantatie of blootstelling aan pristaan [tetramethylpentadecaan; organische verbinding die wordt gebruikt als smeermiddel of immunologisch adjuvant], aluminium en andere adjuvanten. ASIA syndroom omvat 4 majeure en 4 mineure criteria, en om de diagnose van ASIA te stellen, moet worden voldaan aan 2 majeure, of 1 majeure plus 2 mineure criteria [Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘ASIA’- autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. (2011) 36: 4-8].

In deze studie hier, hebben we de klinische dossiers geëvalueerd van 19 patiënten die een diagnose van fibromyalgie of chronische vermoeidheid na HBVv hadden gekregen. We hebben hun demografische en klinische karakteristieken geanalyseerd en de criteria voor ASIA toegepast. We hypothiseerden dat beide syndromen deel uitmaken van het ASIA syndroom volgend op HBV-vaccinatie.

Patiënten en gegevens-analyse

Patiënten

We analyseerden een grote groep van 114 Amerikaanse patiënten die lijden aan post-immunisatie bijwerkingen tussen 1990 en 2008. De vaccinatie werd uitgevoerd volgens de CDC-protocollen en all patiënten zochten juridisch advies na hun diagnose. We identificeerden 19 patiënten die CVS of FM (ACR-criteria) ontwikkelden tot 1 jaar na HBVv immunisatie, en hun medische verslagen werden verzameld. De studie kreeg goedkeuring van het ethisch comité en voldeed aan de ethische richtlijnen van de verklaring van Helsinki.

Methodes

Alle medische verslagen van de patiënten werden geëvalueerd wat betreft demografie (leeftijd, geslacht, tewerkstelling) en medische voorgeschiedenis persoonlijk en familiaal). Daarnaast werden data en aantal injekties, lokale en onmiddellijke bijwerkingen, alsook klinische manifestaties en hun relatie in de tijd met HBVv verzameld. Alle beschikbare bloed-testen (bloed-tellingen, -chemie, serologie, enz.), beeldvorming (Röntgen-, C.T.- en MRI-scans, enz.), behandelingen en uitkomsten werden ook geanalyseerd. De ASIA-criteria werden toegepast op elke patient.

Resultaten

Bij de patiënten die ziek werden na HBV-vaccinatie waren er 11 met de diagnose van FM en 8 met CVS. Dertien op 19 patiënten in onze groep (68,4 %) waren vrouwen (negen in de FM-groep). Op het moment van de HBVv-injektie waren 14 mensen (73,6 %) ouder dan 18 (gemiddelde leeftijd 28,6 ± 11). Auto-immune vatbaarheid, gedefinieerd als het hebben van een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van auto-immuniteit, werd gedocumenteerd in vier (21,05 %) van de patiënten – twee hadden een persoonlijke (hypothyroïdisme, hyperthyroïdisme) en twee familiale (prikkelbare darm syndroom en Multipele Sclerose) voorgeschiedenis van auto-immuniteit. Op te merken valt dat zeven patiënten (36,8 %) gezondheid-personeel waren. De HBVv-immunisatie werd uitgevoerd volgens het aanbevolen CDC-protocol (3 dosissen op 0, 1 en 6 maanden). Drie patiënten (15,7 %) kregen slechts één HBVv-dosis, vier patiënten (21,05 %) kregen 2 dosissen en 12 (63,1 %) kregen alle 3 de injekties (gemiddelde: 2,47 dosissen). Acht (42,1 %) patiënten gingen door met het immunisatie-programma ondanks het feit dat ze bijwerkingen ervaarden. De gemiddelde latentie-periode van de laatste HBVv-immunisatie tot de aanvang van symptomen was 38,6 ± 79,4 dagen (variërend van een dag tot 1 jaar).

Klinische manifestaties en auto-antilichamen van FM/CVS-patiënten na HBVv

Er werden verscheidene systemische en lokale klinische manifestaties beschreven en gegroepeerd naargelang de betrokken organen of systemen.

Constitutionele en systemische symptomen werden gerapporteerd bij 15 patiënten (78,9 %) en omvatten vermoeidheid (63,1 %), malaise (31,5 %), koorts (26,3 %), rillingen (15,7 %) en vergrote lymfeklieren (10, 5 %).

Neurologische manifestaties werden gedocumenteerd bij 84,2 % van de groep en omvatten sensorische veranderingen (paresthesie [prikkelend, tintelend of brandend gevoel], gevoelloosheid, brandend gevoel, hyperesthesie [overmatige gevoeligheid]; 42,1 %), korte-termijn geheugen-verlies (36,8 %), duizeligheid (26,3 %), cognitieve dysfunktie (21,05 %), hoofdpijn (10,5 %), vertigo [draaierigheid] (10,5 %) en urinaire retentie (10,5 %).

Psychiatrische stoornissen werden ervaren door 63,1 % van de patiënten en omvatten slaap-stoornissen (47,3 %), depressie (21,05 %), prikkelbaarheid (21,05 %) en obsessief-compulsieve aandoening (5,2 %).

Gastro-intestinale klachten werden gerapporteerd bij 58 % van de patiënten en omvatten gewicht-verlies (26 %), misselijkheid (26 %), braken (26 %), abdominale pijn (21,05 %), diarree (15,7 %) en verlies van etenslust (10,5 %).

Musculoskeletale manifestaties werden gerapporteerd bij (78,9 %) van de gevallen, en deze omvatten gewricht-pijn (57,8 %), rug-pijn (42 %), spierpijn (27,5 %), stijve gewrichten (21,05 %), arthritis (10,5 %) en spier-spasmen (10,5 %).

Mucocutane manifestaties werden opgetekend bij 36,8 % en omvatten licht-gevoeligheid (21,05 %), huid-uitslag (21,05 %), oedeem (10,5 %), kaalheid [alopecia] (5,2 %), slijmvlies-zweertjes [aften] (10,5 %) en haar-verlies (5,2 %).

Ophthalmologische manifestaties kwamen naar voor bij 21 % van de patiënten en omvatten gezichtveld-veranderingen.

Auto-antilichamen werden gemeten bij 14 patiënten; daarvan hadden er 10 (71 %) (2 CVS en 8 FM) detekteerbare auto-antilichamen (6 hadden anti-nucleaire antilichamen, 6 anti-reumatoïde factor, 4 anti-thyroglobuline, 1 anti-thyroperoxidase, 3 anti-Sm antilichamen, 2 anti-myeline ‘basic’ proteïne en 1 had antilichamen gericht tegen RO, LA en ribonucleoproteïne antigenen).

ASIA-criteria en FM/CVS na HBVv

De ASIA-criteria werden toegepast op alle patiënten. In deze groep voldeden alle patiënten 2 majeure criteria, vereist voor ASIA: één majeur criterium is de voorafgaande blootstelling aan externe stimuli (HBV-vaccin); het tweede majeur criterium zijn de ‘typische’ ASIA-manifestaties, die allemaal werden ervaren door de patiënten. Daarnaast hadden 10 patiënten een positieve serologie voor auto-antilichamen en voldeden daarom aan een mineur criterium.

 

ASIA-criteria

Majeure criteria (aanwezig in de post-HBVv groep)

Blootstelling aan externe stimuli (infektie, vaccinatie, siliconen, adjuvanten) voorafgaandelijk de klinische manifestaties: 100 %

Verschijnen van ‘typische’ klinische manifestaties (spierpijn, spier-ontsteking of spier-zwakte, gewricht-pijn en/of arthritis, chronische vermoeidheid, niet-verfrissende slaap of slaap-stoornissen, neurologische manifestaties, cognitieve stoornis, geheugen-verlies, koorts, droge mond): 100 %

Verwijdering van of prikkelende agentia induceert verbetering: niet relevant

Typisch biopt van betrokken organen: niet bepaald

Mineure criteria (aanwezig in onze post-HBVv groep)

Verschijnen van auto-antilichamen of antilichamen tegen het verdacht adjuvant: 71 % (van de 14 geteste patiënten)

Andere klinische manifestaties (prikkelbare darm syndroom): niet bepaald

Specifieke HLA (HLA DRB1, HLA DQB1): niet bepaald

Betrokkenheid van auto-immune ziekte (MS, Systemische Sclerose): geen

 

Bespreking

In de huidige studie beschreven we een reeks patiënten met de diagnose van CVS of FM na HBVv; zowel CVS als FM zijn aandoeningen met een onduidelijke pathofysiologie.

Verscheidene omgeving-factoren werden gelinkt met deze ziekten, inclusief de blootstelling aan vaccins, infektueuze agentia, alsook adjuvanten.

HBVv bestaat uit recombinante virale antigenen die tot expressie wordt gebracht in Saccharomyces cerevisiae [bakkers- of brouwers-gist] cellen gekoppeld met aluminium adjuvant. Chronische HBV-infektie bleek geassocieerd met FM; daarom kan dit suggereren dat de blootstelling aan antigen in het vaccin zelf FM kan induceren. Bovendien werden hoge waarden van anti-Saccharomyces cerevisiae antilichamen gevonden bij patiënten met auto-immune ziekten (inclusief anti-fosfolipiden syndroom, Systemische Lupus Erythematosus, type-1 diabetes mellitus en Reumatoïde Arthritis. In het verleden werden adjuvanten, aanwezig in de meeste vaccins, beschouwd als zijnde inert voor het immuun-systeem. Ondertussen werd hun capaciteit om immune of auto-immune reakties te induceren duidelijk gedocumenteerd; bovendien toonde een studie dat immunisatie met een adjuvant hoge waarden anti-fosfolipiden antilichamen induceert [in muizen]. Daarnaast hebben dieren-studies het vermogen aangetoond van vaccins om immuun-gemedieerde manifestaties (in het centraal en perifeer zenuwstelsel) te veroorzaken.

De associatie tussen auto-immune ziekten en FM of CVS is nog steeds niet goed gedefinieerd. Er zijn echter enkele rapporten die deze zienswijze ondersteunen: meerdere studies toonden aan dat patiënten die lijden aan auto-immune ziekten zoals Systemische Lupus Erythematosus, Reumatische Arthritis en psoriatische arthritis [specifieke vorm van ontstekingsreuma met aantasting van de huid] ook de diagnose FM kregen. In onze groep hadden 4 patiënten een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van auto-immuniteit. Dit versterkt een associatie tussen een auto-immune achtergrond en CVS & FM. Meerdere studies toonden hogere waarden van cytokinen, zoals IL-6, IL-8 & IL-1RA, bij patiënten met FM, wat suggereert dat een immuun-proces deel uitmaakt van de pathogenese van deze ziekte. Een andere link die de auto-immune aard van CVS en FM ondersteunt, is de aanwezigheid van auto-antilichamen die werden gedocumenteerd in meerdere studies. Er werd bv. een verband tussen auto-antilichamen tegen 68/48 kDa proteïne gedocumenteerd [antigen voorkomend in componenten van de hippocampus of amygdala, de centra voor korte-termijn geheugen; CVS-patiënten met anti-68/48 kDa antilichamen vertoonden meer frequent hypersomnie en cognitieve aandoeningen; Nishikai M, Tomomatsu S, Hankins RW, et al. Autoantibodies to a 68/48 kDa protein in Chronic Fatigue Syndrome and primary fibromyalgia: a possible marker for hypersomnia and cognitive disorders. Rheumatology. (2001) 40: 806-10]. Terwijl in een andere studie de aanwezigheid van anti-thyroperoxidase antilichamen [thyroperoxidase = een schildklier-enzyme] in euthyroïde [met goed werkende schildklier] patiënten met de diagnose van FM werd gerapporteerd. Opmerkelijk in deze groep is dat verschillende auto-antilichamen werden gedocumenteerd bij 71 % van de geteste sera. Deze observatie kan verder onderzoek van een groot aantal auto-antilichamen bij CVS/FM-patiënten ondersteunen en in het bijzonder bij degenen die de diagnose kregen volgend op immunisatie.

In onze groep waren 75 % van de patiënten vrouwen, wat een ander typische auto-immuun fenomeen is, en in het bijzonder bij patiënten met de diagnose van ASIA. Interessant is dat hoewel CVS en FM worden beschouwd als zijnde zeldzaam in de kindertijd, in onze groep 26,4 % jonger dan 18 was, wat verder de link tussen blootstelling aan het vaccin op jonge leeftijd als deel van het vaccinatie-programma en het verschijnen van CVS/FM verder ondersteunt.

In onze studie was de latentie-periode (van de laatste HBVv tot het opkomen van symptomen) 38 dagen (tussen enkele dagen en een jaar). Traditioneel werd slechts een latentie-periode van 3-6 weken (van blootstelling tot het verschijnen van een immuun-gemedieerde ziekte) overwogen. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert echter dat er een grotere latentie-periode (van immunisatie of blootstelling aan externe stimuli) bestaat. Bv. de associatie tussen HBVv en immuun-gemedieerde neuronale schade werd gedocumenteerd 3 jaar na vaccinatie, en macrofage myofasciitis werd gediagnostiseerd tot 8 jaar na injektie met vaccin. Onze observatie ondersteunt verder het idee dat de latentie-periode variabel is en klinische symptomen kunnen voorkomen lang na blootstelling aan stimuli.

Meerdere risico-factoren voor de relatie tussen vaccin en auto-immuniteit werden geobserveerd in onze groep: 21,05 % had een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van immuun-gemedieerde ziekten en 36,8 % vervolgde het immunisatie-protocol ondanks het feit dat ze verscheidene bijwerkingen ervaarden. We kunnen dus speculeren dat patiënten die een bijwerking ervaren na blootstelling aan de eerste dosis HBVv of zich een voorgeschiedenis van post-vaccinatie bijwerkingen herinneren, en misschien zij met persoonlijke of familiale auto-immuniteit, kunnen worden beschouwd als ‘hoog-risico’ patiënten.

Neuro-psychiatrische manifestaties waren aanwezig in 89,4 % van de patiënten, terwijl exclusieve neurologische of psychiatrische symptomen werden gerapporteerd bij 84,2 en 73,6 % van de patiënten, respectievelijk. Zowel het HBV-antigen en de adjuvanten, bijzonderlijk aluminium, bleken neurotoxisch. Meerdere studies uitgevoerd op dieren toonden dan ook verstoringen qua leren en geheugen alsook neuronaal verlies in de hippocampus aan volgend op blootstelling aan aluminium. Onze observatie ondersteunt verder de link tussen ASIA en neuro-cognitieve stoornissen.

In onze groep voldeden alle patiënten aan twee majeure criteria (ze waren blootgesteld aan een externe stimulus, het vaccin, en ervaarden de ‘typische’ manifestaties van ASIA) en 71 % vertoonden sera-positiviteit voor verschillende auto-antilichamen waardoor ze dus voldeden aan een bijkomend mineur criterium. Dit kan er op duiden dat veel patiënten met een diagnose van CVS-FM lijden aan ASIA; een diagnose die kan worden gesteld gezien de hoge mate van verdenking en na de nauwgezette afname van de anamnese.

Er dienen enkele beperkingen bij onze studie te worden gemeld. Dit is een retrospectieve studie zonder controle-groep en daarom kan geen causale associatie worden bewezen tussen immunisatie en de uiteindelijke uitkomst. De grote meerderheid van de patiënten zocht juridische hulp, wat betekent dat dit een zeer partijdige groep betreft. De individuen trachten een wettelijke compensatie te bekomen en dus overschatten ze het verband van hun symptomen met immunisatie. Een andere beperking komt voort uit onze beslissing enkel patiënten in de studie op te nemen die een nieuwe aanvang van auto-immune fenomenen ervaarden; daardoor werden de gevallen uitgesloten die een verergering van eerder gediagnostiseerde ziekten ervaarden. Deze beperkingen zouden in de toekomst moeten worden aangepakt in grotere en prospectieve studies, alsook via dier-modellen om ev. oorzakelijkheid te evalueren.

Besluit

Deze studie suggereert een associatie tussen immunisaties met HBVv of één van zijn componenten met CVS en FM, als onderdeel van het ASIA syndroom. Hoewel een causaal verband niet kon worden bewezen, was een associatie in de tijd evident in deze groep. Een belangrijk punt dat dient te worden benadrukt, is dat dit temporaal verband langer kan duren dan wat gewoonlijk wordt verwacht en in onze groep werd vastgesteld dat dit tot een jaar na de immunisatie kan zijn. Er werden meerdere risico-factoren opgemerkt: de aanwezigheid van bijwerkingen tijdens immunisatie die een verhoogd risico op het ontwikkelen van post-immunisatie ziekten kan impliceren, of de aanwezigheid van auto-immune vatbaarheid gedocumenteerd door een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis, of de aanwezigheid van auto-antilichamen. Ten laatste maar niet ten minste: de ASIA-criteria werden voldaan door alle patiënten wat wijst op een plausibele connectie tussen ASIA en CVS/FM. Verdere studies zijn nodig om onze observatie te ondersteunen en mogelijks een licht te werpen op genetische, auto-immune en met vaccin(-ingredient) geelateerde risico-factoren.

mei 20, 2012

Heterologe immuniteit – overzicht

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 6:47 am
Tags: , , , , , , ,

We blijven de mening uitdragen dat het er bij M.E.(cvs) wellicht niet toe doet welk pathogen er aanwezig is maar dat het mechanisme verantwoordelijk voor de afwijkende immuunsrespons bij de ‘gastheer’, van belang is. We vonden een overzicht-artikel dat een valabele bijdrage kan leveren bij het ontrafelen van dergelijke aanhoudende immuniteit-problemen…

Een immune ‘memory’ respons op eerder tegengekomen pathogenen kan soms de immuun-respons en het verloop van infektie met een ongerelateerd pathogen wijzigen via een proces dat bekend staat als heterologe immuniteit. Deze respons kan leiden tot versterkte of verminderde beschermende immuniteit en veranderde immunopathologie. Immunologen beschouwen het als een belangrijke factor bij resistentie tegen en variaties van humane virale infekties en dergelijke kwesties zouden in acht moeten worden genomen bij het ontwerpen van vaccins.

Heterologe immuniteit is dus een courant fenomeen bij alle all infekties. Meestal is het voordelig en leidt het tot beschermende immuniteit maar bij sommige individuen, waar een verkeerde kruis-reahtive respons optreedt, leidt het tot een cascade van gebeurtenissen die resulteren in ernstige immunopathologie: auto-immune ziekten (zoals diabetes, Multipele Sclerose, Lupus Erythematosis) maar ook oongewone auto-immuun-achtige pathologieën waar het immuunsysteem ontregeld lijkt (bv. Chronische Vermoeidheid Syndroom).

In onderstaand artikel wordt het bewijsmateriaal besproken omtrent het feit dat, om deze pathologieën beter te begrijpen, een evaluatie vereist is van hoe T-cellen worden geregeld en evolueren tijdens achteréénvolgende infekties met verschillende pathogenen, onder invloed van heterologe immuniteit.

Het artikel is erg specialistisch en alles uitleggen, zou een ganse cursus immunologie vergen. We beperken ons dus tot de (o.i.) meest relevante passages die geïnteresseerde onderzoekers wellicht op ideëen kunnen brengen…

*************************

Autoimmunity, June 2011, Vol. 44, No. 4 , Pages 328-347

Heterologous immunity: Immunopathology, autoimmunity and protection during viral infections

Liisa K. Selin (1), Myriam F. Wlodarczyk (1), Anke R. Kraft (1), Siwei Nie (1), Laurie L. Kenney (1), Roberto Puzone (2), Franco Celada (3)

1Department of Pathology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01655, USA

2Department of Clinical Epidemiology, National Institute for Cancer Research, Genoa, Italy

3Department of Rheumatology, Hospital for Joint Diseases, New York, NY 10003, USA

Samenvatting

Heterologe immuniteit is een algemeen verschijnsel bij alle infekties. Meestal is dit iets gunstig, iets dat tussenkomt bij beschermende immuniteit, maar bij sommige individuen die verkeerde kruis-reakties vertonen, leidt het tot een cascade van gebeurtenissen die resulteren in ernstige immunopathologie. Infekties bleken in verband te staan met auto-immuun-ziekten zoals diabetes, Multipele Sclerose en Lupus Erythematodes, maar ook met ongewone auto-immune aandoeningen waar het immuunsysteem ontregeld lijkt, zoals sarcoïdose, colitis, panniculitis, bronchiolitis obliterans, infektueuze mononucleose en zelfs Chronische Vermoeidheid Syndroom. Hier bespreken we het bewijsmateriaal dat, om deze auto-reaktieve ziekten beter te begrijpen, een evaluatie vereist van de manier waarop T-cellen worden gereguleerd en hoe ze evolueren tijdens opeenvolgende infekties met verschillende pathogenen, onder invloed van heterologe immuniteit.

Inleiding

Er is een sterke associatie tussen met infektie gerelateerde, cel-gemedieerde immuniteit en auto-immuun-ziekten zoals diabetes, Multipele Sclerose (MS), Reumatoïde Artritis (RA) en Lupus Erythematosus. Infekties werden ook in verband gebracht met een ongewone immunopathologieën van onbekende oorsprong, zoals Wegener granulomatosis [ongeneeslijke vorm van vasculitis (inflammatie van bloedvaten) die de bloeddoorstroming naar verscheidene organen beperkt], sarcoïdose [abnormaal voorkomen van nodules chronisch inflammatoire cellen (granulomas) in meerdere organen], colitis [ontsteking van de dikke darm], panniculitis [inflammatie van subcutaan vet-weefsel], bronchiolitis obliterans [onomkeerbare obstructieve long-ziekte waarbij de bronchiolen vernauwd zijn door inflammatie] en zelfs Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Ondanks uitgebreide inspanningen, werd een definitieve koppeling tussen een bepaalde ziekte-verwekker en één van deze aandoeningen nooit gevonden.

Steeds vaker blijken er verschillende pathogenen geassocieerd met elk van deze aandoeningen. Zo werd MS in verband gebracht met het Epstein-Barr virus (EBV), mazelen-virus, HHV-6, varicella-zoster virus en picorna-virussen. Panniculitis (in de vorm van erythema nodosum [acute pijnlijke rode, onderhuidse zwelling]) en bronchiolitis obliterans werd zowel in verband gebracht met ongewone cel-gemedieerde immuun-reakties die optreden na niet-gespecificeerde virale of intracellulaire bakteriële infekties. Erythema nodosum, dat ook geassocieerd werd met de ziekte van Crohn, is een zeer pijnlijke aandoening, waar de knobbeltjes van ontstoken onderhuids vet (vaak op de schenen en onder-armen) maanden aanhouden. Er is geen gekende therapie voor. Bronchiolitis obliterans is dodelijk bij mensen: de bronchioli raken verstopt met immuun-cellen en fibrineus materiaal [afzettingen van fibrine, een stolling-eiwit], zonder bekende oorzaak of behandeling.

CVS is een andere ongewone multi-systeem ziekte, die wordt verondersteld geassocieerd te zijn met immuun-ontregeling. In de afgelopen twee decennia leden miljoenen patiënten wereldwijd aan een klinisch syndroom van invaliderende vermoeidheid, spier-pijn, hartkloppingen en cognitieve dysfunktie die langer dan 6 maanden duurt. In 50% van de gevallen ontwikkelt dit zich na een milde virale ziekte. De gevallen kunnen sporadisch verschijnen of in clusters. Er werden veel pogingen ondernomen om het syndroom te definiëren op basis van een etiologisch agens. Deze omvatten EBV, Brucella, Candida albicans, Borrelia burgdorferi en menselijk herpesvirus-6. Meer recent werd het in verband gebracht met enterovirussen en xeno-retrovirussen. De algemene conclusie is dat het onwaarschijnlijk is dat het syndroom wordt veroorzaakt door één oorzakelijk agens. De mechanismen die CVS mediëren worden slecht begrepen en er zijn weinig goed opgezette studies die de oorzaak ervan onderzochten.

De symptomen van CVS zijn vergelijkbaar met die ervaren tijdens virale infekties, zoals Pfeiffer [infektueuze mononucleose] of influenza, of in het kader van de behandeling met cytokinen, zoals interferon (IFN) of interleukine-2. Er wordt gespeculeerd dat sommige of alle symptomen een afspiegeling zijn van een gewijzigde immuun-respons op een ziekteverwekker met over-produktie van één of meer cytokinen. Een alternatieve hypothese suggereert dat een aantal infektueuze agentia betrokken zijn en resulteren in een onevenwicht van cytokinen, en de CVS-patient is niet in staat te de juiste balans van cytokinen te herstellen. Deze theorieën werden ondersteund door rapporten over een immuun-deficiëntie die wordt gezien in verband met CVS.

Er werd veel moeite gestoken in een poging om zowel T- en B-cellen auto-antigeen-responsen bij auto-immuun-reakties te identificeren, maar vaak met beperkt succes. Het lijkt er op dat we in de afgelopen 50 jaar maar zeer trage vooruitgang hebben geboekt wat betreft het begrijpen van de pathogenese van auto-immuun-ziekten en de syndromen van onbekende oorsprong, die voor het doel van dit onderzoek, gezamelijk auto-immune aandoeningen worden genoemd. In dit overzicht willen we graag een ander perspektief suggereren, in een poging om de mechanismen achter deze ziekten te begrijpen.

Hier onderzoeken we bewijsmateriaal dat argumenteert dat het niét één specifiek pathogeen is, en de immuunrespons ertegen leidt tot ontregeling van het immuunsysteem of naar een specifieke auto-antigeen respons, bij een auto-immuunziekte. In plaats daarvan zouden we willen voorstellen dat om de pathogenese van klassieke auto-immuun-ziekten en die andere ongewone immunopathologieën van onbekende oorsprong (die vaak worden beschouwd als auto-immuun-achtige syndromen) te begrijpen, een evaluatie is vereist van de manier waarop T-cellen worden gereguleerd en evolueren tijdens meerdere opeenvolgende infekties onder invloed van heterologe immuniteit. T-cel responsen op virale infekties zijn buitengewoon dynamisch en zeer variabel tussen individuen.

De T-cel respons ondervindt een impact van eerdere infekties met vermeende niet-verwante virussen en de daarop volgende virale infekties moduleren de voorraad geheugen T-cellen die werd gecreëerd in respons op eerder tegengekomen pathogenen. [Memory (geheugen) T-cellen zijn een subgroep infektie- en kanker-bestrijdende T-lymfocyten die eerder al het antigen waartegen ze gericht zijn, hebben ontmoet (bv. bij vroegere infektie of vaccinatie) en er op gereageerd hebben (antigen-ervaren T-cellen); ze herkennen vreemde indringers (bakterieën, virussen, kanker-cellen). Bij een tweede ontmoeting met de indringer kunnen ze zich reproduceren om een snellere en sterkere immuun-respons op te zetten dan bij de eerste.] Het concept van heterologe antivirale T-cel gemedieerde immuniteit, houdt rekening met de invloed die T-cel responsen op een virus op elkaar kunnen hebben. Dit onderzoek zal noodzakelijkerwijs voornamelijk focussen op CD8 T-cel responsen, aangezien meer geweten is over epitoop-specifieke CD8 (dan CD4) T-cel responsen [CD4 = T-helper cellen; CD8 = cytotoxische T-cellen] tegen ziekteverwekkers. [Een epitoop, ook antigene determinant genoemd, is het deel van een antigen dat wordt herkend door het immuunsysteem.]

De hier gepresenteerde data geven aan dat heterologe immuniteit de uitkomst van een nieuwe infektie kan veranderen en bepalen of een infektie sub-klinisch blijft of zich ontwikkelt tot een ernstige immunopathologie en sterfte, zelfs bij genetisch identieke muizen. Hoewel het oppervlakkig ingewikkeld mag lijken, betaamt het ons een beter begrip van de algemene beginselen van heterologe immuniteit te verkrijgen, als we ooit de mechanismen achter deze afwijkende immuun-reakties en de beste manier om in te grijpen willen verstaan.

Naast het verbeteren van ons begrip van afwijkende immunopathologische ziekten, zijn er belangrijke, voor de volksgezondheid relevante vragen die veel aandacht hebben gekregen van virale immunologen: (1) kan men succesvolle T-cel-vaccins ontwerpen die op lange-termijn beschermende immuniteit zullen bieden zonder immunopathologie , met name bij ouderen en (2) onder welke omstandigheden induceren virus-infekties ernstige immunopathologie, zijn er manieren om dit te omzeilen, en draagt dit soort immunopathologie bij tot de ontwikkeling van auto-immuniteit?

Door de eigenschap van virussen om T-cellen te infekteren, worden peptide-splitsing-produkten van veel van hun gecodeerde eiwitten opgenomen in ontluikende klasse-I transplantatie-antigenen (‘major histocompatibility complex’; MHC molekulen), en gepresenteerd op het cel-oppervlak van CD8 T-cellen die T-cel-receptoren (TCR) dragen die specifiek zijn voor het peptide-MHC complex.

Hierdoor stimuleren virale infekties vaak zeer krachtige door klasse-I begrensde CD8 T-cel responsen met het vermogen tot perforine [enzyme dat vrijkomt wanneer cellen worden aangevallen door cytotoxische T-cellen en NK-cellen en dat porieën boort in het membraan van te vernietigen cellen] of FasL [Fas ligand = trans-membraan proteïne van de TNF-familie, binding met zijn receptor induceert apoptose (geprogrammeerde cel-dood)] -cytotoxiciteit, en IFNγ- en TNF-produktie. Inderdaad: CD8 T-cellen zijn essentiële regulatoren van virale infektie, ze spelen een belangrijke rol in de verwijdering van de virus-geïnfekteerde cellen en veroorzaken soms schadelijke immunopathologie. Het relatieve evenwicht tussen beschermende immuniteit en immunopathologie bepaalt vaak het lot van de virus-geïnfekteerde gastheer.

Dendritische cellen (DC) [Dendritische cellen zijn een type witte bloedcellen, antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren.] presenteren virale antigenen en co-stimulerende signalen aan T-cellen waardoor T-cel groei-factoren (bv. IL-2) vrijkomen, welke een geprogrammeerde expansie in gang zetten die geen extra blootstelling aan een antigen vereist. [Onder de miljoen lymfocyten in het lichaam zijn er eigenlijk slechts enkele specifiek voor een bepaald infektiueus agens. Bij infektie moeten deze weinige cellen gerecruteerd worden en snel kunnen vermenigvuldigen. Dit proces – ‘klonale expansie’ – laat het lichaam toe snel een leger klonen te mobiliseren wanneer dit wordt vereist. Dit klonaal leger bestrijdt dan het pathogen. Nadat de infektie is opgeruimd, sterven de klonen weer af.] De aanwezigheid van antigenen of factoren van CD4 (T helper) cellen kunnen echter dit proces moduleren. Na het tanen van deze respons, worden sommige virus-specifieke T-cellen als ‘geheugen’ bewaard […].

Tijdens de vroege fase van de meeste virale infekties, is er een dramatische vermindering van lymfocyten, die geassocieerd is met een hoge mate aan type-I IFN-afhankelijke apoptose, met name van ‘memory’ fenotype (CD44+) T-cellen. Na beëindiging van een virale infektie zijn de […] voorgaande ‘memory’ cel-populaties niet kruis-reaktief […]. In het algemeen hebben onze studies aangetoond dat een infektie met een ongerelateerd virus, de vorming van nieuwe geheugen-cellen – specifiek voor het tweede virus – induceren en de geheugen-cellen specifiek tegen het eerder tegengekomen virus verwijderen. Dit is een permanente wijziging die blijft voor de leven-duur van de muis, hoewel het nooit werd aangetoond of voldoende onderzocht bij de mens.

Met behulp van het IMMSIM model [computer-programma voor het simuleren van immune responsen; zie immsim.org] voor een virtueel immuunsysteem, stelden we twee modellen voor om dit verlies aan geheugen T-cellen uit te leggen: het passieve ‘afslank’ model, waarbij oude geheugen-cellen gewoon verloren gaan door de concurrentie met nieuw gevormde geheugen-cellen voor overleving in het immuunsysteem (na stillegging van de immuunrespons); en het aktieve ‘afslank’ model, waarbij er gerichte apoptose is van de bestaande geheugen-cellen. De meeste van onze in-vivo gegevens ondersteunen het aktieve ‘afslank’ model.

De overgrote meerderheid van de T-cel responsen zullen tegen een discreet aantal ‘immuno-dominante’ peptiden, afhankelijk van een aantal factoren (waaronder de frequentie van de beschikbare T-cellen met specificiteit voor de peptide-MHC combinatie), gericht zijn. Deze T-cel ‘frequentie’ is afhankelijk van de thymus-selektie [De thymus (zwezerik) biedt een milieu voor de inductie van de ontwikkeling van T-lymfocyten uit voorloper-cellen. Daarnaast, laten de ‘steun’-cellen van de thymus selektie toe van een funktioneel en ‘zelf’-tolerant T-cel repertoire.] maar is ook een funktie van het feit of de gastheer een T-cel expansie, op een identiek of een niet-homoloog kruis-reaktief epitoop, heeft gekend. Dit patroon van immuun-dominantie bij een virus-infektie kan dus sterk worden gewijzigd door eerdere blootstelling aan andere virussen die kunnen coderen voor kruis-reaktieve epitopen. […] er werd berekend dat een TCR [T-cel receptor] de mogelijkheid van maar liefst 106 peptide-MHC combinaties heeft om te reageren.

Het is nu goed gedocumenteerd dat veel virus-specifieke T-cellen kruis-reageren met epitopen gecodeerd door andere virussen, en met ongeïnfekteerde doelwitten die allogene MHC-antigenen vertonen. Er is een artikel dat een elegante analyse heeft gemaakt van de kruis-reagerende epitopen die wij en anderen hebben gedefinieerd, en daar werd geconcludeerd dat schijnbaar verschillende epitopen – met een lage aminozuur-sequentie-identiteit biochemische gelijkenissen kunnen hebben, tot op het punt waar de auteurs konden voorspellen wanneer twee peptiden kruis-reaktief kunnen zijn; ze besloten dat T-cel kruis-reaktiviteit vaker voorkomt dan voorheen werd gedacht [Frankild S, De Boer RJ, Lund O, Nielsen M, Kesmir C. Amino acid similarity accounts for T-cell cross-reactivity and for ‘holes’ in the T-cell repertoire. PLoS ONE (2008) 3: e1831].

Het IMMSIM model voor een virtueel immuunsysteem voorspelde dat de vroege aktieve vermindering van geheugen-cellen de impact van een kruis-reaktieve T-cel respons tegen een ander pathogen kan reduceren door het nivelleren van het speelveld, waardoor een meer diverse immuun-reaktie mogelijk wordt. Onze computer-modellen voorspelden dat, zonder de apoptose van geheugen T-cellen in de vroege stadia van de infektie, kruis-reaktieve T-cellen de respons op een infektie kunnen domineren.

Door selektief de frequentie van geheugen-cellen aan het begin van een immuun-respons te reduceren, kan er zich zelfs een meer diverse T-cel respons op een nieuw pathogeen ontwikkelen, en die diversiteit kan gunstig zijn voor de gastheer om de ziekteverwekker te controleren. We waren in staat om deze voorspelling in vivo te testen bij oudere muizen, omdat ze minder door IFN aangedreven T-cel ‘afslanking’ ondergaan dan jonge muizen. […].

De hiërarchie van T-cel responsen op immuun-dominante epitopen in immunologisch naïeve [bedoeld wordt: zonder immuniteit tegen een bepaald epitoop], genetisch identieke muizen is zeer consistent, maar de aminozuur-sequenties van de TCR reagerend op deze epitopen verschillen van muis tot muis; deze worden ook wel ‘private’ specifieke kenmerken genoemd. Het T-cel repertoire dat gemeenschappelijk is bij individuen […] is een ‘publieke’ specificiteit; hetgeen verschillend is tussen individuen […] is een ‘privé’ specificiteit. Genetisch identieke gastheren (zoals identieke tweelingen) hebben dus ten gevolge willekeurige DNA-recombinatie-gebeurtenissen, genetisch verschillende immuunsystemen, en deze diversiteit van TCR-gebruik vormt een uitdaging wanneer men beschouwt of een epitoop-specifieke T-cel reaktie kruis-reaktief kan zijn met een ander epitoop.

Dit komt omdat de uitgebreide klonen van virus-specifieke T-cellen bij verschillende individuen, verschillende private kenmerken kunnen hebben, zodanig dat één individu een repertoire kruis-reakief tussen twee epitopen kan hebben, terwijl een ander individu niet. Dit kan bv. helpen verklaren waarom de overéénstemming bij tweelingen voor vele auto-immuun-ziekten zoals diabetes en MS meestal niet meer dan 50% is. We hebben aangetoond dat de private specificiteit een integraal onderdeel is van heterologe immuniteit door te tonen dat genetisch identieke muizen gebruik maken van verschillende kruis-reaktieve T-cel responsen, resulterend in een enorme variabiliteit qua ziekte [Kim SK, Cornberg M, Wang XZ, Chen HD, Selin LK, Welsh RM. Private specificities of CD8 T-cell responses control patterns of heterologous immunity. J Exp Med (2005)201: 523-533]. […]

De vraag die blijft bestaan, is hoe precies heterologe immuun-reakties en, in het bijzonder, kruis-reaktieve T-cel responsen de pathogenese van virale ziekten wijzigen onder condities van opéénvolgende en blijvende infekties. Er is een sterke associatie of correlatie van kruis-reaktieve T-cellen die een rol spelen bij heterologe immuniteit. Overzichten van de muis-studies in dit verband en van humane studies tonen aan dat heterologe immuniteit van groot belang kan zijn bij IAV, EBV, dengue [knokkelkoorts] en HCV virale infekties bij mensen. Dit overzicht onderzoekt deze studies in meer detail en zal ook ingaan op wat de rol, de modellering van het immuunsysteem met modellen zoals IMMSIM kunnen spelen om ons te helpen deze complexe kwesties te begrijpen.

————————-

Heterologe immuniteit en het delicaat evenwicht tussen bescherming en pathologie tijdens viral infekties

[Onderzoek bij proefdieren & voorbeelden]

Rol van kruis-reaktieve T-cellen

[Beschrijving onderzoek]

Interessant is dat de aanwezigheid van kruis-reaktiviteit niet noodzakelijk leidt tot beschermende immuniteit […]. Het moet nog worden vastgesteld of er bepaalde kruis-reaktieve responsen zijn die leiden tot een beschermende immuniteit of immunopathologie.

Potentiële therapeutica – IFNγ- en TNF-remmers

Zowel de beschermende immuniteit en de inductie van immunopathologie lijken in dit systeem [Muizen met immuniteit tegen een bepaald virus (LCMV) geïnfekteerd met een ander virus (VV, vaccinia- of pokken-virus): een van de eerste modellen voor heterologe immuniteit die de significante beschermende immuniteitn en immunopathologieën aantonen die sterk lijken op menselijke ziekten van onbekende oorsprong die mogelijks onder de auto-immune ziekte-processen vallen.] sterk afhankelijk te zijn van IFNγ, aangezien noch beschermende immuniteit of panniculitis voorkomt bij muizen behandeld met antistoffen tegen IFNγ of zonder IFNγ-receptoren. De panniculitis, maar niet de beschermende immuniteit, was ook afhankelijk van TNF, zoals aangetoond in TNF-deficiënte muizen en bij het blokkeren van TNF met oplosbare TNF-receptoren (Enbrel). Hoewel de controle van VV-infektie in naïeve muizen gedeeltelijk afhankelijk was van TNF, maakte de aanwezigheid van heterologe beschermende immuniteit de resistentie tegen VV minder afhankelijk van TNF. Misschien kan heterologe immuniteit helpen verklaren waarom TNF-remmers zoals Enbrel en Remicade (anti-TNF antilichamen), die worden gebruikt bij de behandeling van menselijke auto-immuun-ziekten zoals RA en colitis, worden getolereerd met relatief weinig infektueuze complicaties.

Bescherming niet wederzijds

Heterologe immuniteit is niet per se wederzijds, aangezien een voor-geschiedenis met VV-infektie geen bescherming zal verlenen aan muizen tegen LCMV, PV of mCMV [bepaalde virussen]. […]

We hebben ook niet alle mogelijke patronen van kruis-reaktiviteit tussen deze twee virussen opgelost, en het kan zijn dat één van de vele duizenden potentiële epitopen gecodeerd door het zeer grote VV, dat voor > 200 eiwitten codeert, een voldoende aantal geheugen-cellen kan engageren om een biologisch betekenisvol effekt te geven. In tegenstelling daarmee codeert LCMV slechts voor vier eiwitten, waardoor de kans dat ze met succes de VV-specifieke geheugen-‘pool’ kunnen inschakelen gereduceerd is. Het is interessant dat grote virussen, zoals herpes simplex virus (HSV) en CMV voor vele eiwitten coderen die interfereren met presentatie van klasse-I antigeen, en dus misschien aan de beschermende effekten van heterologe immuniteit ontsnappen.

Er blijft de mogelijkheid dat VV-specifieke geheugen-cellen kwalitatief verschillend kunnen zijn van LCMV-specifieke geheugen-cellen. Bv.: verschillende cytokinen spelen een rol bij hun T-cel maturatie, waarbij VV-specifieke T-cellen ontwikkelen in de aanwezigheid van hoog IL-12 en laag type-I IFN [Alle type-I IFN binden op een specifiek receptor-complexen, de IFN-alfa receptor; bij mensen zijn dat IFNα, IFNβ en IFN-ω; type-II bindt op IFN-gamma receptor IFNGR, bij mensen is dit IFN-γ.], en LCMV-specifieke T-cellen ontwikkelen onder tegengestelde omstandigheden: hoog type-I IFN en laag IL-12. Het lange-termijn effekt van deze cytokinen op de responsiviteit van deze geheugen-cellen is onzeker. Dat gezegd zijnde: VV-infektie zal gemakkelijk populaties van VV-specifieke geheugen-cellen tot expansie brengen, wat aangeeft dat ze in staat zijn tot uitstekende herinnering-responsen.

[…]

Vernauwing van TCR-repertoire en voorspellende modellen

Vermindering van de diversiteit van TCR-repertoires voor een viraal epitoop kan zich voordoen door evolutie naar de best passende, tijdens persistente virus-infekties (bv. HIV, HCV, CMV en EBV) of bij herhaalde antigen-aanvallen (bv. influenza-virus). Er zijn veel voorbeelden van T-cel kruis-reaktieve peptiden die worden gecodeerd door verschillende virussen en een andere belangrijke oorzaak voor beperking van het TCR-repertoire zou te wijten kunnen zijn aan kruis-reaktieve T-cel responsen. Een eerder kleine subset van een epitoop-specifieke T-cel ‘memory-pool’ wordt selektief gestimuleerd om te prolifereren na blootstelling aan een kruis-reaktief pathogen.

Na infektie met een heteroloog virus, kan deze set niet-zo-diverse klonen een ontluikende T-cel respons van naïeve voorlopers domineren en een verdere beperking van het repertoire veroorzaken […].

[…]

Eosinofilie, immune afwijking en heterologe immuniteit

Het is heel erg goed moeglijk dat, als geheugen T-cel ‘pools’ worden scheefgetrokken in een Th1, Th2 of Th17 [types Thelper-cellen] -richting, infektie met een kruis-reaktief pathogen cytokine-sekretie door sommige van deze T-cellen zou kunnen aktiveren en induceren, wat dan de differentiatie van de immuun-respons tegen het pathogen zou kunnen veranderen. […]  RSV [Respiratory Syncytial Virus] veroorzaakt ernstige infekties vande luchtwegen bij kinderen en volwassenen, en inaktieve vaccins tegen RSV hebben in the verleden geresulteerd in verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij kinderen wanneer deze via natuurlijke weg aan het virus werden blootgesteld. Deze kinderen kregen ernstige long-pathologie geassocieerd met intense eosinofilie [verhoogd aantal eosinofiele granulocyten (type witte bloedcel); kan wijzen op een allergische reaktie of respons tegen parasieten] , waarschijnlijk teweeggebracht door een type-2 cytokine-respons waarbij IL-5 en andere door Th2-cellen geproduceerde cytokinen bij betrokken zijn.

[…]

Voorbeelden van heterologe immuniteit bij de mens

In de setting van menselijke ziekte, is het moeilijker te testen of heterologe immuniteit een rol kan spelen bij beschermende immuniteit. Op dit moment komt het enige directe bewijs hiervoor uit epidemiologische vaccin-studies bij zeer jonge kinderen in de derde-wereld, waar bleek dat BCG [Bacillus Calmette-Guérin, een vaccin tegen tuberculose dat gemaakt wordt van de levende, verzwakte, bij runderen voorkomende tuberculose-bakterie] of het gecombineerde levend, verzwakt mazelen-bof-rubella vaccin op een onbekende manier kan beschermen tegen sterfte door andere infektie-ziekten, zoals rotavirus-geïnduceerde diarree en long-ontstekingen.

Interessant is dat een volgende vaccinatie met het gedode gecombineerd difterie-tetanus-kinkhoest vaccin deze gunstige effekten kan doen omkeren en de mortaliteit doen toenemen. We hebben ook gegevens die aantonen dat drie EBV-seronegatieve volwassenen van middelbare leeftijd die voortdurend worden blootgesteld aan EBV in hun laboratorium-omgeving sterke […] kruis-reaktieve CD8 T-cel responsen tussen epitopen van IAV [Influenza-A Virus] en EBV vertonen, met unieke repertoires die in staat zijn IFNγ te produceren en EBV-geïnfekteerde doelwitten te lyseren (Watkin et al., niet gepubliceerd werk).

Er zijn groepen prostituees in Kenia die een bepaalde vorm van beschermende immuniteit tegen HIV lijken hebben zo lang ze blijven werken. Oudere individuen kunnen ook volledig afhankelijk zijn van kruis-reaktieve ‘memory’-responsen wanneer ze een nieuw pathogen tegenkomen. Het probleem met het bestuderen van de beschermende effekten van heterologe immuniteit is dat verminderde ziekte normaal gesproken onopgemerkt gaat, behalve in een grootschalig epidemiologisch onderzoek.

Identificatie van de rol van heterologe immuniteit bij de inductie van menselijke immunopathologie is meer benaderbaar. Er werden CD8 kruis-reaktieve responsen geïdentificeerd tussen IAV en HCV of EBV, en deze kruis-reaktieve T-cellen bleken geassocieerd met de inductie van een fulminante hepatitis of mononucleosis infectiosa, respectievelijk. Er zijn steeds meer meldingen van belangrijke bijwerkingen van HPV [humaan papillomavirus] -vaccins [tegen baarmoederhals-kanker] bij jonge vrouwen en er is een nieuwe controverse aan het ontstaan omdat steeds meer ouders weigeren hun kinderen te vaccineren uit angst voor bijwerkingen. Dit leidde zelfs tot de tv-documentaire ‘Vaccin Wars’.

In een tijd […] waar veel infekties bij kinderen vrijwel verdwenen zijn ten gevolge vaccinatie, focussen ouders zich op de bijwerkingen van vaccins en willen ze duidelijk bewijs dat het toedienen van maar liefst zes vaccins op één dag en een totaal van 18 vaccins voor de leeftijd van 2 jaar, veilig is. Gezien onze preliminaire studies met betrekking tot dramatische veranderingen qua T-cel responsen bij muizen geïnfekteerd met LCMV en PV samen, vergeleken met afzonderlijk – waar immuno-dominantie hiërarchieën van de twee virussen compleet worden gewijzigd, met een enorme variabiliteit tussen individuele muizen – zou de kwestie misschien wel meer van nabij moeten worden onderzocht (Kenney en Selin, onuitgegeven werk).

Deze kwesties suggereren allemaal dat het voor ons, virale immunologen, nodig is beter te begrijpen wanneer, in welke volgorde en hoe vaccins worden toegediend, of we zullen steeds meer serieuze problemen met de ‘compliance’ [naleven van, meegaan met een voorgestelde behandeling] hebben. Deze kwesties werden besproken tijdens een workshop in Kopenhagen over ‘Niet-specifieke effekten en sekse-verschillen in vaccins’, bijgewoond door een internationale groep van vaccinologen, waar we een consortium hebben gevormd om dit soort problemen aan te pakken, en een samenvatting van de vergadering zal worden gepubliceerd [Flanagan KL, Klein S, Skakkebaek NE, Marriott I, Marcha A, Selin LK, Fish E, Prentice A, Whittle H, Benn C, Aaby P. (On behalf of the optimize immunization-network – optimmunize). Sex differences in the vaccine-specific and non-targeted effects of vaccines. Vaccine (2011) 29: 2349-2354].

Heterologe immuniteit is natuurlijk moeilijker om te bestuderen in menselijke systemen, maar er zijn aanwijzingen dat het zich voordoet. Sommige studies naar wat ‘heterotypische’ immuniteit wordt genoemd werden uitgevoerd in het IAV-systeem, waar veel virale stammen en varianten worden gevonden. Kruis-reaktieve T-cellen tussen deze varianten zijn eenvoudig op te sporen, en het blijft een onopgeloste vraag hoe belangrijk deze kruis-reaktieve T-cellen zijn voor de immuniteit of immuun-pathologie geassocieerd met menselijke IAV-infekties.

Twee epidemiologische studies hebben aangetoond dat blootstelling aan een stam van IAV (H1N1) blijkbaar een zekere mate aan bescherming biedt tegen een andere stam van IAV (H2N2) onder omstandigheden met zeer weinig serologische kruis-reaktiviteit tussen de IAV-doelwitten van neutraliserende antilichamen. Verschillende IAV-stammen kunnen ook coderen voor een aantal zeer geconserveerde epitopen […]; die een immuno-dominante CD8 T-cel repons genereren. Of deze specifieke respons resistentie biedt tegen infekties, is onduidelijk.

[…]

T regulerende cellen, virussen en immunopathologie

Er is een andere component van het immuunsysteem die een belangrijke rol speelt bij het moduleren van de virale lading en immunopathologie: regulerende T-cellen. Als regulerende CD4+ T-cellen (Treg) worden gegenereerd in de thymus, worden ze aangeduid als natuurlijke Treg, maar indien ze differentiëren uit naïeve T-cellen naar Treg in perifere weefsels, worden die aangeduid als geïnduceerde of adaptieve Treg. Treg kunnen de funktie van vele soorten immuuncellen zoals CD8+ en CD4+ T-cellen, B-cellen, DC, NK-cellen en NKT-cellen [‘natural killer’ T-cellen; dragen T-cel én NK-cel receptoren] onderdrukken.

Op basis van factoren zoals waar deze cellen worden gegenereerd (thymus of periferie) en welke cytokinen ze afgeven (IL10 en TGF-beta1), worden Treg onderverdeeld in verschillende subtypes. De meest bestudeerde vorm zijn de natuurlijke Treg, CD4+ CD25+ Foxp3+ [regulerende T-cellen; dragers van de CD4 (glycoproteïne op het oppervlak van o.a. T-helper cellen), CD25 (IL-2 receptor α-keten) en Foxp3 proteïnen], die samen tot 5-10% uitmaken van de perifere CD4+ T-cel populatie en een belangrijke rol spelen bij het beschermen van de gastheer tegen auto-immuun-ziekten zoals colitis, gastritis en type-1 diabetes.

Ze hebben unieke eigenschappen, zoals expressie van ‘forkhead/winged-helix’ famile van transcriptie-factoren’ Foxp3 [‘forkhead box P3’, een proteïne dat betrokken immuun-responsen; lijkt te werken als een belangrijke regulator bij de ontwikkeling en werking van regulerende T-cellen (Tregs) * zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)], een nucleaire transcriptie-factor die een kritieke rol speelt bij hun ontwikkeling en funktie. Ze zijn ook sterk afhankelijk van exogeen IL-2 om te overleven in de periferie en brengen een verscheidenheid aan bijbehorende molekulen tot expressie […] die betrokken zijn bij Treg aktivatie, expansie en suppressie. Deze merkers helpen bij het onderscheiden van Treg van andere effector T-cellen.

Treg werden intensief bestudeerd bij auto-immuniteit en bij het optreden van hardnekkige infekties. Het gebrek aan of dysfunktie van Treg resulteerde in auto-immuun-ziekten met een ernstige pathologie. Toename van het aantal Treg en een verlies van funktionele virus-specifieke effector T-cellen werd gerapporteerd bij persistente, maar niet bij acute virus-infektie (bv. HCV, HIV/FV en HSV). Depletie van de onderdrukkende Treg tijdens een hardnekkige retrovirale infektie resulteerde in een verbeterde effector-T-cel funktie en afname van de virale lading.

Anderzijds kunnen Treg uitgebreide immunopathologie voorkomen tijdens virale infektie. Depletie van natuurlijke Treg, met behulp van anti-CD25 voorafgaand aan de infektie verbeterde de anti-virale respons, zonder enig bewijs van een versterkte immunopathologie als HSV-1 werd geïnjekteerd in de voetzool [bij muizen]. Maar Treg depletie voorafgaand aan infektie met corneaal HSV-1 leidde tot ernstige T-cel-gemedieerde weefsel-beschadiging. Deze resultaten suggereren dat Treg ziekteuitkomst verschillend beïnvloeden bij virale infektie, afhankelijk van het virus en de plaats van de infektie. Spelen virus-geïnduceerde Treg enige rol bij het moduleren van de balans tussen virale ladingen de kwaliteit van T-cel responsen tijdens heterologe immuniteit?

[…]

Versnellen van auto-immuniteit door heterologe immuniteit

Auto-immuun-ziekten kunnen worden geïnitieerd door infektie van dieren met virussen die coderen voor T-cel epitopen die kruis-reaktief zijn met ‘zelf’-antigenen [‘Self’ antigenen worden gewoonlijk getolereerd door het immuunsysteem, ‘Non-self’ antigenen worden als indringers geïdentificeerd en aangevallen. Auto-immuniteit is wanneer een organisme niet is staat is om de eigen onderdelen als ‘self’ te herkennen, waardoor een immuun-respons tegen de eigen cellen en weefsels toegelaten wordt.], of geïnfekteerd met recombinante virussen die voor ‘zelf’-epitopen coderen. [Welsh RM, Fujinami RS. Pathogenic epitopes, heterologous immunity and vaccine-design. Nat Rev Microbiol (2007) 5: 555-563]. [Voorbeelden].

De aanwezigheid van kruis-reaktieve responsen die ‘zelf’ pathogeen-antigenen herkennen leidt niet noodzakelijkerwijs tot auto-immuniteit. Er moet een uitlokkende gebeurtenis, zoals een virale infektie, plaatsvinden. Transgene muizen die virale eiwitten tot expressie brengen als ‘zelf’-antigenen, werden gebruikt om het vermogen van virale infekties om tolerantie breken, te bestuderen. [Voorbeelden].

Zo kan heterologe immuniteit een belangrijke rol spelen bij de inductie van auto-immuun-ziekten zoals diabetes of MS. Het eerste virus dat een op ‘zelf’ lijkend epitoop codeert, breekt tolerantie en initieert een auto-immune respons. Het daaropvolgend tweede virus versterkt de kruis-reaktieve respons en duwt de ‘zelf’-reaktieve T-cel respons over een bepaalde drempel in de aanwezigheid van een sterke inflammatoire respons, waardoor een gecontroleerde respons verschuift naar een zichtbare auto-immuunziekte.

————————-

Besluiten

Heterologe immuniteit kan een courante gebeurtenis zijn bij infekties bij de mens en de variabiliteit qua ziekte-uitkomst – van asymptomatisch tot de dood, bij verschillende individuen blootgesteld aan dezelfde ziekteverwekkers – helpen verklaren. Het kan voorkomen (1) bij ziekten zoals met EBV geassocieerde mononucleose, waar immunopathologische kenmerken meer uitgesproken zijn bij jonge volwassenen dan bij kinderen; (2) bij ziekten geassocieerd met duidelijke variaties qua pathogenese, zoals dengue en HCV; (3) bij virussen die bestaan als verwante serotypes (bv. dengue-, entero-, papilloma-virussen (HPV)) of quasi-soorten met variaties qua T-cel epitopen (bv. HIV en HCV); en (4) met hardnekkige infekties waarbij een constante stimulatie door antigenen de immuniteit voor andere pathogenen kunnen veranderen.

Heterologe immuniteit kan ook een factor zijn bij ongewone reakties op vaccinatie, met name vaccins ontworpen om sterke T-cel responsen te induceren bij volwassenen, die sterk-ontwikkelde ‘memory-pools’ hebben, en bij jonge kinderen die regelmatig multi-component vaccins krijgen. Vaccinaties bij mensen kunnen soms leiden tot erythema nodosum, een vorm van panniculitis (ontsteking van het vetweefsel), die we als acute vet-necrose van buikvet-kussens zien onder experimentele omstandigheden van heterologe immuniteit bij muizen.

Het vector-gebaseerde adenovirus-vaccin tegen HIV is een ander voorbeeld waar de gevaccineerden met hogere initiële antistoffen-titers tegen adenovirus slecht reageerden, met minder beschermende immuniteit tegen HIV; en er werd gesuggereerd dat heterologe immuniteit deze uitkomst kan beïvloeden. Peptide-vaccins tegen HCV die momenteel worden geconstrueerd, omvatten een epitoop dat kruis-reaktief is tussen HCV en influenza-A, en het is niet te voorspellen hoe dit de immuun-respons zal beïnvloeden bij belasting met levend virus. Er zijn gegevens die complicaties (waaronder panniculitis) tonen, bij sommige individuen die werden gevaccineerd tegen HPV – waar er veel nauw-verwante stammen zijn.

Veel ouders weigeren om hun kinderen te laten vaccineren omwille van de ervaren ernstige pathologische bijwerkingen van vaccins. Enkele van de beste anti-virale vaccins zijn deze met verzwakte virussen, die CD8 T-cel responsen kunnen stimuleren, maar inzichten over heterologe immuniteit zijn nodig voor het intelligent ontwerpen van effektieve moderne vaccins zonder ongewenste bijwerkingen. We beweren dat heterologe immuniteit de norm is in plaats van de uitzondering bij menselijke virale infekties en dat uitingen van heterologe immuniteit kunnen variëren met de virus-sequentie en de gastheer. We voorspellen dat er algemene principes voor heterologe immuniteit zijn die kunnen worden opgehelderd en uiteindelijk gemanipuleerd. Een beter begrip van heterologe immuniteit en hoe dit virale immunopathogenese beïnvloedt, kan leiden tot mogelijke therapeutische interventies om ernstige ziekte, die kan bijdragen tot de ontwikkeling van auto-immune syndromen, te omzeilen en ook tot het intelligent ontwerpen van vaccins.

mei 3, 2012

ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 12:48 pm
Tags: , , ,

In ons stuk ‘Microglia en geheugen’ over het zgn. “tweede aanslag” model, stelden de auteurs dat een inflammatoire uitdaging in het later leven een acute impact heeft op de neurale processen die aan de basis liggen van het geheugen (wat een lange-termijn verandering in het immuunsysteem impliceert). We vroegen ons toen af of een dergelijke ‘second hit’ ook een (her-)vaccinatie zou kunnen zijn…

In ‘Vaccinatie en CVS’ brachten we al Yehuda Shoenfeld’s artikel ‘Infection, vaccination and auto-antibodies in Chronic Fatigue Syndrome, cause or coincidence?’ (Ann N Y Acad Sci. 2009) en bij ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)’ opperden de auteurs ook dat hun observaties ook de aanwezigheid van virale antigenen, adjuvanten of auto-antilichamen in de perifere circulatie bij CVS/M.E.-patiënten kunnen suggereren. (met verwijzingen naar: Nancy AL, Shoenfeld Y: Chronic Fatigue Syndrome with auto-antibodies – the result of an augmented adjuvant effect of hepatitis-B vaccine and silicone implant. Autoimmun Rev (2008) 8: 52-55 & Buskila D, Atzeni F, Sarzi-Puttini P: Etiology of fibromyalgia: the possible role of infection and vaccination. Autoimmun Rev (2008) 8: 41-43).

Hieronder nog een werkstuk die de mogelijkheid tot betrokkenheid van vaccins bij Chronische Vermoeidheid Syndroom aanduidt. Adjuvanten zijn vaccin-additieven zoals aluminium, die het immuunsysteem beter op het vaccin zou moeten doen reageren. Of degenen die opperen dat we niet voorzichtig genoeg kunnen zijn en beter kunnen “afzien van sommige of alle vaccins en ons in plaats daarvan beter zouden richten op de versterking van het immuunsysteem en de algehele gezondheid”, het bij het rechte eind hebben, daar spreken we ons niet over uit. We geven dit mee omdat artsen/onderzoekers er ook minstens over zouden nadenken en de achterliggende gedachte meenemen bij research omtrent M.E.(cvs)…

————————-

Infect Dis Clin North Am. (2011) 25(4): 851-63

The Common Immunogenic Etiology of Chronic Fatigue Syndrome: From Infections to Vaccines via Adjuvants to the ASIA Syndrome

Hemda Rosenblum, MD (a,b), Yehuda Shoenfeld, MD, FRCP (b), Howard Amital, MD, MHA (a,b)

a Department of Medicine B, Sheba Medical Centre, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Tel-Hashomer 52621, Israel

b Zabludowicz Centre for Auto-immune Diseases, Sheba Medical Centre, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Tel-Hashomer 52621, Israel

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) wordt gekenmerkt door onverklaarde vermoeidheid die ten minste 6 maand duurt, met een waaier andere symptomen. De meeste gevallen starten plots en worden gewoonlijk vergezeld van een griep-achtige ziekte. De exclusie-diagnose is gebaseerd op symptomen, de pathogenese is onbekend. Studies hypothiseerden over de mogelijke biomedische en epidemiologische karakteristieken van de ziekte, inclusief genetische voorbestemdheid, infekties, endocriene abnormaliteiten en immuun-dysfunktie, en psychologische en psycho-sociale factoren. Het ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom wijst op de mogelijke bijdrage van adjuvanten en vaccins tot de ontwikkeling van auto-immuniteit.

DEFINITIES & DIAGNOSE

[…]

[…] CVS wordt door de ‘Centres for Disease Control and Prevention’ gedefinieerd als een syndroom met ernstige, invaliderende lichamelijke en mentale vermoeidheid die ten minste 6 maand aanhoudt, verslechterd bij minimale inspanning en niet wordt verklaard door een conventionele medische diagnose. CVS is daarom een subjectieve aandoening en de diagnose is gebaseerd op exclusie omdat er geen diagnostische laboratorium-merker of pathognomonische biopt werd geïdentificeerd.

[…]

OORZAKEN

[…]

BEHANDELING & PROGNOSE

[…]

ASIA: AUTOIMMUUN/INFLAMMATOIR SYNDROOM GEÏNDUCEERD DOOR ADJUVANTEN

De karakterisering van het ASIA is een poging om de slecht gedefinieerde verzameling tekenen en symptomen, die dikwijls samen voorkomen bij bepaalde individuen na blootstelling aan adjuvanten, te klassificeren. Een immunologisch adjuvant is een substantie die de antigen-specifieke immuun-respons versterkt, bij voorkeur zonder er zelf één te triggeren. Dit nieuw syndroom omvat 4 goed-gekende medische aandoeningen, nl. post-vaccinatie bijwerkingen, blootstelling aan siliconen-implantaten, het Golf Oorlog syndroom en macrofgische myofasciitis [inflammentoire spierziekte met diffuse spiervermoeidheid en milde spierzwakte], die allen gelijkaardige klinische manifestaties delen en waarbij eerdere blootstelling aan immuun-adjuvanten is bij betrokken.

De aktivatie van een auto-immuun mechanisme door infektueuze agentia is courant en, in zeldzame gevallen, gelijkaardig met infektueuze agentia, kunnen vaccins het verschijnen van auto-antilichamen, enigmatische inflammatoire aandoeningen en openlijke auto-immuun ziekte [bv. systemische lupus erythematosus] induceren. Dezelfde mechanismen zouden een auto-immune respons kunnen triggeren bij sommige vatbare individuen, ongeacht het feit of er blootstelling aan een infektueus agens of een vaccin is geweest.

De plausibele associatie tussen vaccins, siliconen en andere omgeving-factoren met immuun-gemedieerde aandoeningen heeft tot bezorgdheid geleid bij de medische en rechtelijke gemeenschappen. Ondanks de talrijke publicaties aangaande deze kwestie, is een duidelijke oorzaak-en-effekt relatie tussen vaccinaties en auto-inflammatoire aandoeningen moeilijk te bewijzen gebleken. Er werd gerapporteerd dat vaccin-toediening voorafgaat aan de ontwikkeling van CVS en fibromyalgie. Vermoeidheid werd vastgesteld bij een derde van de mensen die gevaccineerd werden tegen het hepatitis-B virus, en ten minste 30 gevallen van CVS bleken geassocieerd met hepatitis-B vaccinatie binnen 3 maand na vaccinatie. [House A. Alleged link between hepatitis-B vaccine and Chronic Fatigue Syndrome. CMAJ (1992) 146: 1145 /// Halperin SA, Dobson S, McNeil S et al. Comparison of the safety and immunogenicity of hepatitis-B virus surface antigen co-administered with an immunostimulatory phosphorothioate oligonucleotide and a licensed hepatitis-B vaccine in healthy young adults. Vaccine (2006) 24: 20-6]

Siliconen kunnen worden beschouwd als een adjuvant voor het immuunsysteem. Nadelige effekten verbonden met siliconen werden in de jaren 90 de adjuvant-ziekte genoemd en omvatten zwakte, vermoeidheid, spier-pijn, gewricht-pijn en verlies van gemyeliniseerde zenuw-vezels [myeline = substantie die de opbouw vergemakkelijkt van aktie-potentialen (prikkels), betrokken bij transmissie van zenuw-impulsen]. De relatie tussen siliconen borst-implantaten, auto-immuniteit en CVS is het onderwerp van aanzienlijke discussie geweest. Hoewel de associatie tussen blootstelling aan siliconen en een definitieve bindweefsel-aandoening moeilijk vast te stellen is gebleken, werd de inductie van met siliconen geassocieerde ziekte die auto-immune manifestaties en centrale sensitiviteit syndromen combineert, sterk ondersteund door talrijke studies. Deze nadelige gebeurtenissen worden verder verergerd door siliconen-lekkage. CVS werd gedocumenteerd bij 71% van de vrouwen met siliconen borst-implantaten en de meeste vrouwen met een siliconen-geassocieerde aandoening hebben CVS of fibromyalgie-achtige syndroom.

Een ander epidemiologisch obstakel om deze mogelijke associatie te herkennen is de tijd tussen blootstelling aan een mogelijke trigger en het verschijnen of de diagnose van een medische aandoening. Latentie-periodes van meerdere weken worden gewoonlijk aanvaard, gebaseerd op de klassiek periode tussen de diagnose van een streptococcen-infektie en het opduiken van reumatische koorts. Er werden rapporten gepubliceerd die periodes van maanden en zelfs jaren na blootstelling aangeven.

De meest geëvalueerde post-vaccinatie aandoening is het macrofagisch myofasciitis syndroom, een zeldzame immuun-gemedieerde aandoening. Deze wordt veroorzaakt door de afzetting van aluminium (gebruikt als adjuvant bij verscheidene vaccins), die een immuun-gemedieerde spier-ziekte veroorzaakt. Macrofagische myofasciitis syndroom wordt gekenmerkt door systemische tekenen en symptomen, en een aktief letsel op de plaats van de inenting. [Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK et al. A role for the body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses (2009) 72: 135-9] De systemische manifestaties omvatten spier-pijnen gewricht-pijn, uitgesproken asthenie [veralgemeende lichaamszwakte, krachteloosheid], spier-zwakte, chronische vermoeidheid, koorts en soms het verschijnen van een demyeliniserende aandoening. Bovendien werden verhoogde creatine-kinase waarden, en het verschijnen van auto-antilichamen en myopathische electromyogram-wijzigingen gedocumenteerd.

Het adjuvant-effekt is ook betrokken bij het Golf Oorlog syndroom. Hotopf en collegas [Hotopf M, David A, Hull L et al. Role of vaccinations as risk factors for ill health in veterans of the Gulf war: cross sectional study. BMJ (2000) 320: 1363-7] postuleerden dat Golf Oorlog syndroom, dat CVS en andere manifestaties combineert, het resultaat is van multipele vaccinaties die een chronische Th-2 immuun-respons induceerden. [Th1 naar Th2 omschakeling laat intracellulaire pathogenen toe opsporing te ontwijken, veroorzaakt allergie. Dr Cheney zegt bv. “CVS-patiënten zijn Th2 geaktiveerd. Ze over-reageren op toxinen, allergenen, normale bakterieën en parasieten, en onder-reageren op virussen, gisten, kanker en intracellulaire bakterieën.”.]

Het mechanisme waardoor ASIA-gerelateerde symptomen worden getriggerd (d.w.z. cognitieve stoornis, gewricht-pijn) worden niet volledig begrepen. Epidemiologische studies hebben slechte prestaties bij cognitieve testen getoond en een hogere mate aan neurologische symptomen onder arbeiders die beroep-matig aan aluminium werden blootgesteld. [Kumar V, Bal A, Gill KD. Impairment of mitochondrial energy metabolism in different regions of rat brain following chronic exposure to aluminium. Brain Res (2008) 1232: 94-103 /// Kumar V, Gill KD. Aluminium neurotoxicity: neurobehavioural and oxidative aspects. Arch Toxicol (2009) 83 :965-78] Adjuvanten zouden een belangrijke rol kunnen spelen bij het induceren van ASIA-manifestaties. Of een vergezellende blootstelling aan adjuvanten of infekties een ‘tweede aanslag’ betekenen die dit mechanisme triggert, is echter onbekend. De auteur (Y.S.) suggereert een aantal criteria die de mogelijke rol van adjuvant/vaccinatie-geïnduceerde symptomatologie, het ASIA syndroom helpen bepalen.

oktober 30, 2009

Vaccinatie en CVS

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 8:59 am
Tags: , , ,

“Tegenwoordig probeert de farmaceutische industrie ziekten te associëren met virussen als voorwendsel/aanzet tot toekomstige vaccins.”, is een uitspraak die ik voor rekening van de verschillende auteurs laat. Toch blijkt vaccinatie niet altijd even onschuldig. Talrijke M.E.(cvs)-patiënten melden dat de aandoening begon na een vaccinatie. Uit vrees voor veranderingen in hun reeds verstoord immuunsysteem of verergering van hun symptomen weigeren ook veel patiënten inentingen. Gezien de nieuwe vaccinatie-campagnes tegen ‘nieuwe’ virussen, is het nuttig es te kijken naar de wetenschappelijke literatuur hieromtrent.

Hieronder het hoofdstukje uit een review-artikel dat dit behandelt. De auteurs noteren ook: “vaccinatie werd geassocieerd met de aanvang van CVS bij sommige patiënten”. Vaccins induceren een immuun-respons en kunnen mogelijks auto-immune ziekte, CVS en fibromyalgie triggeren (net zoals infekties). Bovendien bevatten vaccins een adjuvant dat hun immuun-stimulatie versterkt.

Men zou toch moeten overwegen dat er oorzakelijk verband is tussen bepaalde vaccins en ernstige auto-immune aandoeningen bij een aantal kwetsbare vaccin-ontvangers in een zekere periode na immunisering. We geven daarom ook nog wat info/aanbevelingen mee van Dr Shepherd, CVS-expert en medisch adviseur van een grote britse patiënten-vereniging, op basis van zijn ervaringen; ten einde een doordachte keuze te kunnen maken.

Patiënten met M.E.(cvs) vormen een heterogene groep. Sommigen zullen niets negatiefs ondervinden bij een vaccinatie, bij anderen zal hun conditie verslechteren. Misschien moeten we niet steeds alle aanbevelingen van de farmaceutische industrie (en regeringen) volgen? Beslissingen betreffende vaccinaties zouden moeten worden genomen door het individu en hun artsen. Zo veel mogelijk wegblijven uit wachtzalen, ziekenhuizen en van plaatsen waar grote groepen mensen bijéénkomen is de boodschap. Elementaire hygiëne helpt je ook al een eind op weg.

Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:600-9

Infection, vaccination and auto-antibodies in Chronic Fatigue Syndrome, cause or coincidence?

Oscar-Danilo Ortega-Hernandeza and Yehuda Shoenfelda,b,c

a Department of Internal Medicine ‘B’ and Research for Auto-immune Diseases, Sheba Medical Centre, Tel Hashomer, Israel

b Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel

c Incumbent of the Laura Schwarz-Kip Chair for Auto-immunity, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel

Vaccinatie en CVS

Meerdere studies werden uitgevoerd met de bedoeling te onderzoeken wat het risico op CVS geassocieerd met vaccinatie is of wat het effekt is van het gebruik van vaccins bij patiënten met de diagnose van CVS. […] Vaccinatie tegen Q-koorts kon, hoewel veilig, een acute invaliderende ziekte uitlokken en, in een later stadium, gecompliceerd worden door fatale (bv. endocarditis) of uitputtende aandoeningen, zoals CVS. [Madariaga MG, Reza Ki, Trenholme GM &Weinstein RA. 2003. Q-fever: a biological weapon in your backyard. Lancet Infect. Dis. 3: 709-721]

Terwijl enkele studies hebben gesuggereerd dat vaccinatie tegen HBV [Hepatitis-B] geassocieerd kon zijn met het krijgen van CVS [Nancy AL & Shoenfeld Y. 2008. Chronic Fatigue Syndrome with auto-antibodies – the result of an augmented adjuvant effect of hepatitis-B vaccine and silicone implant. Autoimmun. Rev. 8: 52-55 /// Delage G, Salit I, Pennie R et al. 1993. The possible relation between hepatitis-B vaccination and Chronic Fatigue Syndrome. Union.Med.Can. 122: 278-279 /// No authors listed. 1991. Alleged link between hepatitis-B vaccine and Chronic Fatigue Syndrome. Can. Dis. Wkly. Rep. 17: 215-216], hebben andere deze mogelijkheid verworpen, met de argumenatie dat het vaccin veilig is en minimale ongunstige effekten heeft. [Canadian Laboratory Centre for Disease Control (LCDC). 1993. Report of the working-group on the possible relationship between hepatitis-B vaccination and the Chronic Fatigue Syndrome. CMAJ 149: 314-319 /// Zuckerman AJ. 2004. Safety of hepatitis-B vaccines. Travel Med. Infect. Dis. 2: 81-84] Een gevallen-studie heeft ook getoond dat na het afwegen van de kleine risicos van de nadelige effekten van HBV-vaccinatie tegen het risico van blootstelling aan dodelijk hepatitis-B virus, vaccinatie altijd de beste keuze is. [Geier MR & Geier DA. 2004. A case-series of adverse events, positive re-challenge of symptoms and events in identical twins following hepatitis-B vaccination: analysis of the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) database and literature-review. Clin. Exp. Rheumatol. 22: 749-755]

In een recente geval-controle studie, uitgevoerd door Magnus et al. [Magnus P, Brubakk O, Nyland H et al. 2009. Vaccination as teenagers against meningococcal disease and the risk of the Chronic Fatigue Syndrome. Vaccine 27: 23-27] om het risico te evalueren op CVS en Multipele Sclerose (MS) na meningococcen-vaccinatie bij teenagers, kon geen statistisch significant verband tussen vaccinatie en het voorkomen van CVS/MS worden geobserveerd.

Een andere studie suggereerde dat vaccinatie met  aluminium-houdende adjuvanten de cascade van immunologische voorvallen kon triggeren, die geassocieerd zijn met immuniteit-ontwrichtende condities, inclusief CVS en macrofage myofasciitis [inflammentoire spierziekte met diffuse spiervermoeidheid en milde spierzwakte]. [Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK & Authie FJr. 2008. A role for the body-burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and Chronic Fatigue Syndrome. Med. Hypotheses Nov 10 (Epub ahead of print)]

Betreffende het effekt van vaccinatie op patiënten met CVS hebben meerdere studies de veiligheid van vaccinaties getoond. [Vedhara K, Llewelyn MB, Fox JD et al. 1997. Consequences of live poliovirus-vaccine administration in Chronic Fatigue Syndrome. J. Neuroimmunol. 75: 183-195] Vermeldenswaardig is dat hier werd gevonden dat wat betreft polio-virus vaccinatie er geen klinische contra-indicatie werd gevonden bij CVS-patiënten; er was echter wel bewijs voor minimale veranderde immuun-reaktiviteit en virus-opruiming.

In tegenstelling daarmee hebben andere onderzoekers getoond dat het effekt van vaccinatie met een Staphylococcus toxoïde bij patiënten met FM en CVS op de één of andere manier voordelig is. [Andersson M, Bagby JR, Dyrehag L & Gottfries C. 1998. Effects of staphylococcus toxoid vaccine on pain and fatigue in patients with fibromyalgia/ Chronic Fatigue Syndrome. Eur. J. Pain 2: 133-142] Er werd een significante verbetering na vaccinatie geobserveerd qua psychometrische bepalingen, zelf-rapporterende depressie-schalen, klinische globale indruk van de ziekte, alsook van de visuele analoge schaal (VAS) gebruikt om het pijn-niveau te meten. De beperkte grootte van het staal beperkt echter de waarde van resultaten.

Wat betreft immunisatie tegen influenza [Sleigh KM, Danforth DG, Hall RT et al. 2000. Double-blind, randomized study of the effects of influenza-vaccination on the specific antibody-response and clinical course of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Can. J. Infect. Dis. 11: 267-273], blijkt vaccinatie beschermende antilichaam-waarden te bieden zonder CVS-symptomen te verergeren of overmatige nadelige effekten te veroorzaken. [De CVS-patiënten rapporteerden wel 4 maal meer nevenwerkingen dan gezonde vrijwilligers.] Inspanningen om patiënten met CVS te motiveren om jaarlijkse influenza-immunisatie te verkrijgen worden aanbevolen. [Sleigh KM, Marra FH & Stiver HG. 2002. Influenza-vaccination: is it appropriate in Chronic Fatigue Syndrome? Am. J. Respir. Med. 1: 3-9]

————————-

http://www.cfids.org/archives/2001

Charles Shepherd, MD; (medisch adviseur) ME Association, Verenigd Koninkrijk

Is CVS verbonden met vaccinaties?

[…] In 1988 rapporteerden Lloyd et al. dat meerdere van hun patiënten de aanvang van hun CVS linkten aan het krijgen van een vaccinatie zonder dat een samenvallende infektie aanwezig was. [Lloyd A et al. What is Myalgic Encephalomyelitis? Lancet. 1988; 1: 1286-7] Ook andere meldingen linkten vaccinaties met de aanvang van CVS. [Weir W. The post-viral fatigue syndrome. Current Medical Literature: Infect Dis. 1992; 6: 3-8 /// CIBA Foundation. Chronic Fatigue Syndrome. Eds. Bock GR et al. J Wiley; 1993; symposium 173]

De verklaring voor vaccin-geïnduceerde CVS kan zijn dat het eerste doel van om het even welk vaccin is om de effekten van infektie op het immuunsysteem na te bootsen. […] Het feit dat immunologische ziekten, zoals arthritis, kunnen voorkomen wanneer een vatbare gastheer en een omgevingstrigger, zoals een infektie of vaccinatie, interageren, versterkt deze mogelijkheid. Het is ook interessant dat vaccinaties ook als precipiterende factor worden gezien bij de ontwikkeling van ‘Gulf War illness’ [verwant met M.E.(cvs)].

Causale vaccins

Mijn interesse in dit aspekt van de ontwikkeling van CVS is grotendeels gebaseerd op klinisch bewijsmateriaal van patiënten uit mijn praktijk. Ik heb details verzameld bij meer dan 200 patiënten die CVS ontwikkelden of een significante herval/verslechtering ervaarden volgend op een vaccinatie. Daarenboven heb ik 150 meldingen van een dergelijk verband door leden van M.E. of CVS zelfhulp-groepen en of hun artsen van over gans de wereld. Deze gegevens (hoewel ongepubliceerd) suggereren dat tetatus, tyfus, influenza en hepatitis-B de meest courante vaccins zijn betrokken bij CVS. Ik heb ook meldingen van een klein aantal met betrekking tot hepatitis-A (immunoglobuline), polio of rubella […]

Bijna die gevallen hebben betrekking op volwassenen en bij een significante minderheid werd het vaccin toegediend wanneer de persoon nog niet volledig was hersteld van een infektueuze ziekte zoals mononucleose (klierkoorts) of reeds een ongunstige reaktie op een eerdere dosis van hetzelfde vaccin (zoals soms het geval is bij hepatitis-B vaccinatie) had ervaren.

Ongeveer een derde van de gevallen hebben betrekking met door vaccinatie geïnduceerde/verslechterde CVS na het krijgen van he hepatitis-B vaccin (HBV). De meeste van deze patiënten zijn gezondheidswerkers, in het bijzonder verple(e)g(st)ers. De meeste van de andere patiënten kregen HBV omwille van beroepsdoeleinden, dikwijls als voorwaarde voor tewerkstelling en zonder enige informate over nevenwerkingen, zoals ernstige neurologische reakties. De prognose voor deze groep was slecht: minder dan 10% van de patiënten die ik persoonlijk heb gevolgd maakte melding van enige betekenisvolle vermindering van CVS-symptomen. Hoewel chronische uitputtende vermoeidheid het meest gerapporteerd symptoom van CVS na vaccin-toediening is in deze groep, klaagden ca. 20% ook over significante gewricht-pijn pain/arthralgie – een bevinding die consistent is met meerdere rapporten die HBV linken met arthritis en andere auto-immune aandoeningen. Minder dan 5% van de patiënten meldden ook neurologische complicaties/bijwerkingen zoals beven of zwakte langs één kant, die afzonderlijk van hun CVS-symptomen lijken voor te komen. […]

Hepatitis-vaccins zijn zeer immunogene samenstellingen en er bestaan een aantal mogelijke verklaringen betreffende de manier waarom ze mogelijks CVS triggeren. Eén ervan omvat een vooraf-bestaande genetische aanleg die, na antigen-stimulatie met HBV, resulteert in een pathologisch proces (mogelijks met vorming van immuun-complexen) en leidt tot een klinische ziekte. Een andere uitleg is dat een hypersensitiviteit tegen een component van HBV – zoals het conserveringsmiddel thimerosal – optreedt.

Researchers in Canada, die gelijkaardige observaties m.b.t. een link tussen HBV en CVS maakten, hypothiseerden dat dit een auto-immune reaktie met een microscopische vorm van demyelinisatie kan impliceren die niet zichtbaar is op MRI. [Hyde B. The clinical investigation of acute onset ME/CFS and MS following recombinant hepatitis-B immunisation. Second World Congress on CFS and Related Disorders, Brussels. 1999; September 9-12]

Niettegenstaande groeiend anekdotisch bewijsmateriaal van andere ervaren artsen die ook geloven dat HBV CVS kan precipiteren, aanvaarden vaccin-producenten geen enkele causale link. Een rapport door een onafhankelijke werk-groep in Canada die een dergelijk causaal verband verwierp, wordt frequent geciteerd als reden om deze claims te verwerpen, zelfs wanneer het enkele zeer betwistbare veronderstellingen bevatte om de conclusies te ondersteunen. [Report of the working-group on the possible relationship between hepatitis-B vaccination and the Chronic Fatigue Syndrome. Canad Med Assoc J. 1993; 149: 314-9] Het rapport stelt bv. incorrect dat chronische dragers van hepatitis-B infektie zonder tekenen van aan de gang zijnde lever-schade niet klagen over moeheid. […]

Praktisch advies

Gezondheid-werkers die zorgen voor CVS-patiënten die vaccinaties nodig hebben, moeten vanzelfsprekend de voor (hoe effektief? hoe noodzakelijk?) en tegens (risicos op ongunstige effekten en en verslechtering van CVS-symptomen) afwegen voor elk individueel vaccin. Ik zou adviseren tegen routine-matige, niet-essentiële vaccins als een patient:

* zich in de zeer vroege fase van CVS bevindt – in het bijzonder wanneer het duidelijk volgt op een infektueuze episode;

* blijft griep-achtige symptomen ervaren – inclusief pijnlijke keel, vergrote klieren, koorts en gewricht-pijn;

* eerder al een ongunstige reaktie op een bepaald vaccin heeft gehad.

Als de vaccinatie mogelijks levensreddend is, dan moeten overwegingen in verband met CVS een lagere prioriteit krijgen. Wat betreft de meer courant vereiste vaccins, luidt mijn advies als volgt:

Hepatitis-A. Kort-durende bescherming gerbuikmakend van immunoglobuline lijkt geen problemen te stellen bij CVS-patiënten. Ik heb geen ongunstige feedback van CVS-patiënten gekregen die een hepatitis-A vaccin kregen.

Hepatitis-B. Als een patient HBV nodigt heeft omwille van de beroepsgezondheid, zouden klinici de eerder aangehaalde voor en tegens moeten afwegen en deze met de patient bespreken.

Influenza. Als een patient een medische aandoening heeft die ernstig zou kunnen beïnvloed worden door een griep-aanval (bv. hart-ziekte, astma of bronchitis), dan moet een influenza-vaccin zeker worden overwogen. Mijn eigen gegevens wijzen er op dat ca. 60% van de CVS-patiënten een zekere vorm van verslechtering qua vermoeidheid en griep-achtige symptomen (soms redelijk uitgesproken) ervaren volgend op een influenza-vaccin.

Meningitis-C. De feedback die ik kreeg van ongeveer 30 kinderen en adolescenten met CVS die een meningitis-C vaccin kregen in het V.K., is dat er geen ernstige neven-effekten of verslechteringen van CVS-symptomen waren. De enige ongunstige effekten die werden gemeld, waren minder belangrijke verergeringen van vermoeidheid en hoofdpijn.

Polio en difterie. Eén research-studie bewees dat mensen met CVS geen ongunstige reakties op polio-vaccinatie vertoonden. Dat is ook mijn indruk uit feedback die ik van patiënten kreeg die ik polio-boosters adviseerde in verband met buitenland-reizen. Polio-vaccinaties of -boosters zouden zeker moeten worden gegeven aan patiënten die naar landen reizen waar polio nog voorkomt. Hetzelfde geldt voor difterie.

Tetanus. Het handhaven van up-to-date bescherming is van vitaal belang voor individuen wiens tewerkstelling (bv. werk op een boerderij) of vrijetijd-bezigheid (bv. tuinieren) een risico op tetanus inhoudt. Een tetanus-vaccin kan echter neven-effekten veroorzaken bij gezonde mensen en kan CVS-patiënten doen hervallen. De voor en tegens moeten zorgvuldig worden overwogen aangezien werd gerapporteerd dat het tetanus-vaccin CVS kan precipiteren.

Tyfus. Het tyfus-vaccin kan bijwerkingen veroorzaken bij gezonde mensen. De info die ik kreeg van mijn CVS-patiënten wees er echter op dat de orale vorm van tyfus-vaccin over het algemeen goed getolereerd werd.

Wanneer vaccinaties nodig worden geacht, zouden ze aan CVS-patiënten moeten worden gegeven als ze zich redelijk voelen en niet onder stress staan. Het is ook verstandig zich er van te verzekeren dat alle reis-vaccinaties achter de rug zijn ten minste twee weken voor vertrek voor het geval dat een patient verergerde symptomen of een terugval doormaakt.

[…]

[Zie o.m. ook: ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’]

april 4, 2009

Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie

Filed under: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 5:40 pm
Tags: , , , , ,

Het ‘review’-artikel dat volgt heeft niet direct met M.E.(cvs) te maken. Het begint er echter steeds meer op te lijken dat M.E.(cvs) een chronische inflammatoire toestand van de hersenen impliceert, die werd ‘vertaald’ vanuit de periferie nadat de initiële ‘boosdoener’ is verdwenen. Deze ‘vertaling’ zou kunnen gebeuren via cytokinen en microglia. Het onderstaand stuk beschrijft hoe dit zou kunnen gebeuren bij het Golfoorlog Syndroom – verwant aan M.E.(cvs) – en autisme…

Het blijft voorlopig allemaal hypothetisch en zal door sommigen als controversieel worden bestempeld. Toch geven we het hier mee 1) omdat vaccinaties door M.E.(cvs)-patiënten zeer dikwijls worden aangeduid als aanzet voor hun ziekte maar vooral 2) om eventueel een aanzet te geven voor denkpistes in de richting van een rol voor microglia in de pathofysiologie van M.E.(cvs).

Journal of American Physicians and Surgeons Volume 9 Number 2 Summer 2004 (46-51)

Chronic Microglial Activation and Excitotoxicity Secondary to Excessive Immune Stimulation: Possible Factors in Gulf War Syndrome and Autism

Russell L. Blaylock, M.D.

[Een gepensioneerd neurochirurg; nu ‘President of Advanced Nutritional Research’ (Jackson, Mississipi)]

SAMENVATTING

Er is aanzienlijk en groeiend bewijs dat chronische microglia [zie ‘ Cytokine polymorfismen & respons op infektie’] aktivatie een belangrijke rol speelt bij talrijke neurologische aandoeningen inclusief Alzheimer’s dementie, ziekte van Parkinson, ALS [Amyotrofische Lateraal Sclerose of Ziekte van Lou Gehrig], beroerte en inflammatoire hersen-ziekten. De release van toxische elementen door geaktiveerde microglia, zoals cytokinen en excitotoxinen, is gekend voor het voortbrengen van neuro-degeneratie. Er werd aangetoond dat perifere immuun-stimulatie microglia in het centraal zenuwstelsel [CZS] aktiveren, en bij overmaat kan dit leiden tot neuro-degeneratie en cognitieve defekten, zoals deze die gebruikelijk geassocieerd zijn met ‘Gulf War’ Syndroom (GWS) en autisme. Dit artikel vat het mechanisme samen dat deze twee aandoeningen verbindt met overmatige immuun-stimulatie secundair aan over-vaccinatie.

Klinische Kenmerken van ‘Gulf War’ Syndroom en Autisme

[…]

In menig opzicht lijken gedragsproblemen geassocieerd met dit syndroom [GWS] op ‘astheno-emotional disorder’ [neuropsychiatrische aandoening; asthenie = veralgemeende lichaamszwakte, krachteloosheid], die wordt gekenmerkt door vermoeidheid bij langdurige mentale aktiviteit, stress-intolerantie, verminderde concentratie en korte-termijn geheugen, hoofdpijn bij mentale verwerking, prikkelbaarheid en gevoeligheid voor geluid en licht. Het anatomisch substraat voor dit syndroom – toegeschreven aan de hippocampus [gelegen aan de binnenzijde van de slaapkwab, deel van het limbisch systeem], limbische verbindingen [limbisch- systeem = hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…; omvat naast de hippocampus o.a. ook de hypothalamus en de amygdala], temporale kwabben en delen van de frontale kwabben – overlapt met degenen die het meest beschadigd zijn door neuro-inflammatie en begeleidende excitotoxiciteit.

In het geval van autisme liep de significante en onverklaarde stijging beginnend in de jaren-80 parallel met de introduktie van een schare nieuwe vaccins: hoewel vaccinatie-authoriteiten een oorzakelijk verband niet aanvaarden. Bij de neurologische dysfunktie die wordt gezien bij autisme en de aandoeningen van het autisme-spectrum, net als die bij GWS, zijn de limbische connecties betrokken. Door de snelle ontwikkeling van de hersenen van het kind en de onrijpheid van verscheidene biochemische systemen, worden symptomen bij het autistisch kind gezien die niet zouden worden verwacht bij volwassenen (echolalia [letterlijk herhalen van woorden en zinnen zonder ze volledig te begrijpen], ongepast lachen en giechelen, en verschillende taal-gerelateerde symptomen. Zoals bij GWS, wordt significante immuun-dysfunktie waargenomen bij autisme-gevallen.

Het Effekt van Immuun-Stimulatie op het Centraal Zenuw Stelsel

Er is meer en meer bewijs dat over-stimulatie van het immuunsysteem kan leiden tot schadelijke effekten op de werking van het zenuwstelsel, inclusief neurodegeneratie. Terwijl de meeste mensen zich er van bewust zijn dat auto-immuniteit kan voorkomen wanneer componenten van het zenuwstelsel betrokken zijn bij immuun-reakties – bv. bij post-vaccinale encefalitis en sub-acute scleroserende panencefalitis [blijvende beschadiging van het brein na een hersen-ontsteking] – weten weinigen van chronische neurodegeneratie zónder auto-immuniteit. Recent bewijs wijst er op dat verschillende reakties kunnen voorkomen die mogelijks van belang zijn, niet enkel bij aandoeningen van het autisme-spectrum en GWS, maar ook bij neuro-trauma, ischemie [zuurstof-tekort] en verscheidene neurodegeneratieve ziekten.

McGeer en co [Local neuro-inflammation and the progression of Alzheimer’s disease. J Neurovirol 2002;8:529-538] hebben een immuun-proces gedefinieerd waarbij niet auto-immuniteit is betrokken, maar eerder een niet-specifieke immunologische vernietiging van neuronen, neurieten [zenuw-uitlopers] en synaptische verbindingen [synaps = spleet tussen zenuwecellen waar de ‘boodschap’ wordt doorgegeven], genaamd auto-toxiciteit. Bij dit proces kunnen ofwel systemische immuun-factoren (cytokinen) of lokale immuun-factoren zoals ß-amyloïd [eiwit waarvan de onoplosbare vorm zich bij Alzheimer tussen de hersencellen ophoopt als ‘plaques’] of virale componenten, het immuunsysteem van het brein stimuleren via aktivatie van astrocyten en microglia. In beide gevallen worden complement, cytokinen, reaktieve zuurtsof- en stikstof-species, cellulaire immuun-componenten, proteasen, adhesie-molekulen, excitotoxinen, arachidonzuur en andere chemokinen afgegeven. Deze toxische stoffen veroorzaken ‘bystander injury’ [schade aan omstaanders] aan de omliggende normale neurale elementen.

De Rol van de Microglia

Het immuunsysteem van het centraal zenuwstelsel wordt gecontroleerd door de microglia, een diffuse groep van normaal-gezien rustende cellen die zich bij aktivatie amoeboïde [met dunne, sterk vertakte uitlopers] gaan manifesteren en talrijke cytokinen, chemokinen, eicosanoïden [bepaalde groep hormonen die zijn afgeleid van essentiële vetzuren; omvat prostaglandinen, leukotrieënen, tromboxanen e.a.; bepalen het ontstaan en in stand houden van ontstekingen en de daarmee gepaard gaande pijn], proteasen, complement en ten minste twee excitotoxinen secreteren. Onder de meest acute omstandigheden en tijdens neuronale ontwikkeling, kunnen de immuun-cytokinen ageren als neurotrofische substanties die de groei van neurieten beschermen en bevorderen. Bij intense aktivatie en bij chronische aktivatie kunnen deze cytokinen en andere secretoire componenten van de microglia zeer destruktief zijn.

Hoge concentraties of interleukine-1ß (IL-1ß) geïnjekteerd in de hersenen kunnen lokale inflammatie en degeneratie van neuronen veroorzaken, en zelfs lage concentraties kunnen – in aanwezigheid van ß-amyloïd, ischemie, trauma of excitotoxinen – destruktieve reakties triggeren.

De sleutel-rol van de microglia wordt aangetoond door het feit dat gemengde culturen van neuronen en microglia intense destruktie van de neuronen veroorzaken als lipopolysaccharide [een endotoxine; belangrijkse component van de celwand van Gram-negatieve bakterieën; zit soms in vaccins om de immuun-respons te verhogen] wordt toegevoegd. Dit gebeurt niet in afwezigheid van microglia.

Er werd aangetoond dat aktivatie van microglia een vroege gebeurtenis is – in experimentele modellen én in bij mensen met Parkinson en Alzheimer. Gedragsmatige veranderingen en klinische effekten komen – in geval van Alzheimer -vóór het verschijnen van amyloïde plaques en neurofibrillaire knopen. Dat deze inflammatoire processen kunnen worden verergerd door systemische aktivatie van microglia werd aangetoond in proeven met experimentele amyloid-beta (A-beta) vaccins bij vrijwillge Alzheimer-patiënten bij wie meerdere gevallen van encefalitis werden gezien.

Microglia-aktivatie als een centraal destruktief proces werd aangetoond in een groeiende lijst aandoeningen, inclusief Multipele Sclerose (MS), Alzheimer-dementie, Parkinson, Amyotrofische Lateraal Sclerose (ALS), Ziekte van Huntington, glaucoma, trauma, beroerte, virale encefalopathie, humaan immunodeficiëntie virus (HIV)-geassocieerde dementie, prion-aandoeningen [bv. Creutzfeld-Jakob of gekke-koeien-ziekte, BSE] e.a. Het is ook bekend dat IL-1ß experimentele allergische encefalitis (EAE) kan verergeren wanneer het wordt geïnjekteerd in het ruggemerg, en dat blokkage van tumor necrose factor-alfa (TNF-alfa) en IL-1ß significant de vernietiging bij EAE kunnen verminderen.

Veel dingen kunnen de microglia immuun-cytokinen aktiveren, inclusief zware metalen, aluminium, geoxidieerd LDL, amyloïd, virussen, Mycoplasma’s, bakterieën en glutamaat. Het ingangspunt op het microglia-membraan is het ‘mitogen-activated protein kinase’ (MAPK) en zijn stress-proteïne enzyme (SAPK).

Eens microglia zijn geaktiveerd, wordt ook de eicosanoïd-produktie verhoogd: primair door het cyclo-oxygenase-1 (COX-1) enzyme. Ter zelfder tijd is er een verhoogde afgifte van arachidonzuur en produktie van prostaglandine-E2, een kreachtig inflammatoir cytokine. Release van deze destruktieve elementen in de aanvalszone verspreidt naar de omliggende gebieden, wat de zogenaamde ‘bystander-damage’ veroorzaakt. De mate daarvan hangt af van de intensiteit van de microglia-aktivatie en hoe lang deze aanhoudt. In de meeste gevallen stopt de aktivatie van microglia snel, waardoor de schade aan de omliggende cellen minimaal blijft. In geval van chronische microglia-aktivatie kan ‘bystander-damage’ extensief zijn. Dat is wat lijkt te gebeuren bij autisme-aandoeningen en GWS.

Verhogingen van IL-1ß in de hersenen bleken te interfereren met ‘long-term potentiation’ [LTP, langdurige verbetering van de communicatie tussen twee neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie], een kritiek proces bij de ontwikkeling van het geheugen. IL-2 en IL-6 zijn ook betrokken bij veranderingen van geheugen en leren. Dit is in het bijzonder zo in stressvolle situaties, zoals bv. bij oorlogssituaties. Andere studies hebben verminderde neurogenese [ontstaan van nieuwe neuronen] van de hippocampus aangetoond met chronische verhoogd IL-6 en tumor necrose factor-alfa (TNF-alfa). Dat is van bijzonder belang bij peuters en jonge kinderen.

Microglia-aktivatie komt voor bij alle virale encephalopathieën en zelfs spongiforme encephalopathieën [sponsachtige hersenziekte zoals bij BSE]. Dit is bijzonder belangrijk, overwegende dat de persistentie van het mazelen-virus in de hersenen voorkomt bij 20 percent van de gevallen die zijn blootgesteld aan het virus. Dit is veel meer dan wat klinisch evident is. Het is zelfs niet nodig dat het virus neuronen binnenkomt, zoals bij HIV-1 dementie. In dit geval is een viraal proteïne-fragment (gp41) voldoende om hersen-microglia te aktiveren. Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) staat ook bekend brein-degeneratie te veroorzaken via hetzelfde mechanisme.

De Rol van Excitotoxiciteit

Schade aan neuronale mechanismen is niet beperkt tot directe cytokine-effekten. De excitotoxiciteit die wordt geïnitieerd door microglia-aktivatie is zelfs belangrijker. In gevallen van HIV-1 dementie, kan quinolinezuur, een excitotoxine gesecreteerd door geaktiveerde microglia, meer dan 300-voud stijgen. Daarenboven wordt glutamaat afgegeven in concentraties die bekend staan neuronen en/of synaptische vrbindingen te vernietigen.

Omdat glutamaat ook microglia kan aktiveren en cytokine-geïnduceerde neurodegenerative kan versterken, wordt een vicieuze cirkel gecreëerd waarbij immuun-cytokinen de release van glutamaat kunnen stimuleren, en glutamaat versterkt op zijn beurt de cytokine-produktie en -afgifte. Bovendien inhiberen cytokinen glutamaat-transporters die een kritische rol spelen in de verwijdering van overtollig extra-cellulair glutamaat. Nauw verbonden met excitotoxiciteit is de vorming van destruktieve vrije radikalen, in het bijzonder de reaktieve stikstof soorten zoals peroxynitriet en nitrosoperoxycarbonaat. Veel van de schade aan dendrieten, synapsen en neuronen, door cytokinen én excitotoxiciteit, wordt veroorzaakt door vrije radikalen.

De reaktieve stikstof species zijn verantwoordelijk voor nitratie van DNA-residuen, tyrosine, tryptofaan, aminen en metalloproteïnen, waarbij wijdverspreide disruptie van talrijke biochemische processen wordt veroorzaakt. Peroxynitriet speelt in het bijzonder een belangrijke rol bij de onderdrukking van mitochondriale energie-produktie. Dit interfereert niet enkel met hersen-funktie maar versterkt ook uitermate de excitotoxiciteit. Het werd aangetoond dat als de neuronale energie-voorraden uitgeput zijn, zelfs fysiologisch normale concentraties excitatorische [tegengestelde van inhibitorische] aminozuren excitotoxisch kunnen worden.

Excitotoxiciteit wordt ook ten zeerste versterkt door lage magnesium-concentraties, die werden gerapporteerd in de meeste gevallen van autisme en die frequent voorkomen in gevallen van stress, zoals bij ‘Gulf War’ veteranen. Door het verwijderen van magnesium uit een cultuur van cerebraal weefsel, wordt de excitotoxische sensitiviteit 100-voud verhoogd, net zoals bij energie-depletie. Daarenboven verhogen lage magnesium-waarden de release van inflammatoire cytokinen.

Injektie van excitotoxinen in de hersenen bleek de expressie van IL-1ß messenger-RNA en zijn proteïne te verhogen en wanneer excitotoxinen én IL-1ß via infusie in het striatum [bepaalde struktuur in het brein, van belang bij Parkinson] van de hersenen komen en bleek dat er significante vernietiging optreedt op een afstand in de cortex [hersenschors], alsook op de plaats van injektie. Deze bevinding demonstreert de uitgebreide aard van de schade veroorzaakt door combinatie van immuun-stimulatie en excitotoxiciteit; wat het effekt is van chronische microglia-aktivatie.

Een ander bijzonder destruktief produkt is 4-hydroxynonenal (4-HNE), een aldehyde lipiden-peroxidatie produkt dat overvloedig wordt gevonden in gevallen van neurodegeneratie. Interessant is dat peroxylnitriet en 4-HNE in dezelfde neuronen worden gevonden. Dit lipiden-peroxidatie produkt is bijzonder vernietigend voor synaptische verbindingen en mitochondriale enzymen, en kan significant glutamaat-transport-proteïnen inhiberen. Het wordt enkel geneutraliseerd door alfa-liponzuur, glutathion en bepaalde flavonoïden [organische verbindingen uit planten – bessen, druiven, thee, cacao; dus. ook in chocolade en rode wijn].

Stijgingen van brein-glutamaat en -aspartaat verstoren het behouden van het geheugen en beschadigen hypothalamische neuronen bij muizen (jong en volwassen). Dit kan worden verkaard door het feit dat de hippocampus en amygdala talrijke receptoren van het glutamaat-type, waarvan wordt gedacht dat ze een centrale rol spelen bij het leren en geheugen via LTP, bevatten. Daarenboven spelen hun limbische verbindingen – frontale en die van de cingularis [deel van de hersenschors], een belangrijke rol bij emotionele verwerking. Micro-injekties van excitotoxinen in het ventrale subiculum [specifiek deel] van de hippocampus verhogen bovendien locomotor-aktiviteit [beweging van een plaats naar een andere], erg vergelijkbaar met wordt gezien bij sommige autistische kinderen en ‘attention deficit hyperactivity disorder’ (ADHD). Hyper-responsiviteit op stressvolle stimuli kan worden veroorzaakt door excitotoxische schade aan de ventrale hippocampus op een zeer jonge leeftijd, iets dat zou worden verwacht in gevallen van autistische hyper-immune responsen.

Het gevolg van schade aan de synapsen, dendrieten en cel-lichamen zou verschillend zijn in ontwikkelende hersenen, in het bijzonder tijdens de periode van de groei van de hersenen (laatste trimester van de zwangerschap tot de leeftijd van twee jaar). Er werd aangetoond dat excitotoxiciteit niet enkel neurale elementen en funktie kan verstoren maar ook de ontwikkeling van hersen-netwerken kan veranderen, wat resulteert in een ‘mis-wired’ brein [met gestoorde circuits]. Bij volwassenen zou men stoornissen qua aandacht/geheugen, depressie en sociale terugtrekking met gelijkaardige letsels aan het limbisch systeem verwachten.

Neurologische en Gedragsmatige Effekten van Cytokinen

Van de beste informatie die we hebben betreffende cytokine-effeken op hersen-funktie komt van hun gebruik bij de behandeling van hepatitis- en kanker-patiënten. De effekten van deze stoffen worden onderverdeeld in acuut en chronisch. De acute effekten lijken op griep en duren één tot drie weken. Chronische effekten kunnen voorkomen bij alle dosages, toedieningswijzen en schema’s. Hogere dosissen zullen wellicht meer diepgaande en aanhoudende effekten veroorzaken.

Een groeiend aantal studies bij mensen hebben dramatische veranderingen qua leren, geheugen, aandacht en gevoelstoestand alsook waarneming en bewegingsfunkties na cytokine-behandelingen getoond. ALS-patiënten behandeld met interferon vertoonden significante verstoring van het verbaal geheugen en reken-mogelijkheden. In een andere studie bij 44 kanker-patiënten die IL-2 kregen, werd gevonden dat 71 percent die een hoge dosis kreeg milde tot ernstige gedragsveranderingen ontwikkelde, inclusief cognitieve dysfunktie. Al deze gedragsmatige symptomen verdwenen binnen de drie dagen dat de behandeling werd gestopt.

Patiënten die meer dan 1 miljoen eenheden interferon-alfa kregen, vertoonden enkele constitutionele symptomen. Chronische symptomen worden bij alle dosissen gezien maar zijn meer waarschijnlijk bij dosissen groter dan 18 tot 20 miljoen eenheden. Renault et al. verdeelden de gedragsmatige symptomen in drie categorieën: ‘organic personality syndrome’ [psychische stoornis gekenmerkt door een korte of langdurige persoonlijkheidsstoornis grotendeels te wijten aan de hersenen-dysfunctie], ‘organic affective syndrome’ [veranderingen van stemming en emoties, gewoonlijk vergezeld van veranderingen in aktiviteit, depressie, enz., maar ten gevolge een organische aandoening] en delirium [verwardheid, hallucinaties].

Eén groep symptomen is blijkbaar gelijkaardig aan die van autisme-spectrum patiënten: oncontroleerbare over-reaktie op kleine frustraties, uitgesproken prikkelbaarheid en een slecht humeur. ‘Gulf War’ veteranen vertonen gewoonlijk ‘organic affective’ symptomen zoals depressie, gevoelens van hopeloosheid en oncontroleerbare huil-buien. Verward bewustzijn, disoriëntatie, prikkelbaarheid en stemmingswisselingen gelijkaardig aan deze die worden gezien bij autisme-patiënten en ‘Gulf War’ veteranen werden ook vastgesteld. Daarenboven ontwikkelden patiënten die de interferon-alfa kregen perioden van ernstige agitatie of ze werden slechtgezind en trokken zich dikwijls terug – andere bevindingen die ze gemeenschappelijk hebben met autistische kinderen.

Psychomotorische vertraging werd gezien bij 47 tot 80 percent van de patiënten behandeld met interferon-alfa, tesamen met sociale afzondering. Cognitieve veranderingen kwamen ook voor, met een verkorte aandachtsspanne, gestoord korte-termijn geheugen en ‘hersen-mist’. Andere rapporten beschrijven patiënten die perioden van stilte vertonen en die zonder verwittiging in de verte staren, zelfs midden in een zin.

De meeste cognitieve veranderingen bleken omkeerbaar maar sommige meldingen beschrijven aanhoudende cognitieve problemen die tot twee jaar na het beëindigen van de behandeling voortduren. In zeldzame gevallen, worden patiënten volledig dement. Dit is begrijpbaar als we ons herinneren dat interferon excitotoxiciteit kan aktiveren en ernstige schade door vrije radikalen aan synapsen en neuronen kan veroorzaken. Van interferon-gamma wordt gemeld dat het superoxide-waarden doet stijgen. Vertraagde denk-processen, verwarring en zelfs Parkinson-symptomen werden gerapprorteerd bij patiënten die interferon-gamma gebruiken.

IL-2, aangewend om infektueuze ziekten en kanker te behandelen, resulteert in veranderingen van de mentale status, agitatie, strijdbaarheid, hallucinaties, concentratie-problemen en waan-beelden. IL-1 werd geassocieerd met waan-ideëen, aanvallen, agitatie en slaperigheid, terwijl TNF-alfa verbijgaand geheugenverlies, hallucinaties en zelfs afasie [verworven taalstoornis die veroorzaakt wordt door een hersenletsel en waarbij het begrijpen en het uiten van gesproken en geschreven taal gestoord is] kan veroorzaken.

IL-1ß én TNF-alfa kunnen glutamaat-heropname blokkeren, wat resulteert in hoge waarden aan toxisch extra-cellulair glutamaat. Cognitieve defekten zijn ook courant na IL-1ß gebaseerd op inhibitie van LTP, wat essentieel is voor het verwerven van geheugen.

De Rol van Vaccins

Zoals eerder vermeld: perifere immuun-stimulatie aktiveert vlot het immuunsystem van de hersenen. In de meeste gevallen is dit kortstondig en is neuronale schade minimaal. Chronische aktivatie van microglia kan echter leiden tot substantiële verstoring van de neuronale funktie en zelfs neurodegeneratie.

Twee basis-processen lijken verantwoordelijk voor de chronische stimulatie van hersen-immuniteit: herhaalde, kort op elkaar volgende inentingen zonder het brein toe te laten te herstellen, en inenting met levende virussen of contaminerende organismen die voortbestaan in de hersenen. ‘Gulf War’ veteranen kregen tot 17 inentingen zeer kort na elkaar. Kinderen krijgen dikwijls vijf tot zeven inentingen tijdens één pediatrisch consult, meerder als combinatie-vaccins, zoals mazelen-bof-rubella (‘MMR’).

[…]

Excitotoxinen dragen bij tot de schade bij infekties van het CZS. Glutamaat-concentraties in het cerebrospinaal vocht stijgen bij in bakteriële meningitis en de waarden correleren rechtsreeks met de prognose. Extracellulaire glutamaat-concentraties zijn verhoogd bij alle gevallen van virale encefalopathieën, inclusief die bij of AIDS. Glutamaat- en aspartaat-concentraties in het plasma bleken ook verhoogd bij 11 van 14 autistische kinderen. Er is ook bewijs dat virussen de toxiciteit van glutamaat kunnen versterken.

Injektie van het immuun-adjuvant lipopolysaccharide (LPS) is nauw verwant met het vaccinatie-proces. In een bepaalde studie werd voor het eerst aangetoond dat perifeer toegediend LPS het leergedrag bij muizen verminderde. De dosis die werd gebruikt, leidde niet tot observeerbare letsels aan de neuronen maar benadeelde de dieren significant bij testen van het ruimtelijk geheugen die een funktionele hippocampus vereisen. Associatief leren was het meest aangetast. Geheugen bleef behouden. LPS-injektie, zo werd aangetoond, veranderde norepinefrine- en serotonine-concentraties in de hippocampus (via het verhogen van IL-1 concentraties), en deed ook de glutamaat-waarden stijgen. Verhoogde serotonine-niveaus werden ook beschreven bij autisme.

Langdurige aanhoudende immuun-aktivatie en lichte brein-inflammatie werden ook gemeld bij drie kinderen die herstelden van Herpes simplex encefalitis voor de leeftijd van twee jaar. De kinderen vertoonden allemaal overvloedig geaktiveerde microglia in hersen-biopten en bleven achteruitgaan na virale behandeling, wat wijst op blijvende microglia-aktivatie. Virale fragmenten, zonder aktieve infektie, kunnen aanleiding geven tot dit fenomeen.

Niet alle aanhoudende virale infekties zijn geassocieerd met onmiskenbare inflammatoire responsen. Door gebruik te maken van een neurotrofe [die het centraal zenuwstelsel kunnen aantasten] mazelen-stam bij hamsters, werd gevonden dat een niet-inflammatoire encefalopathie kan gepaard gaan met vernietiging van de CA1- en CA3-segmenten van de hippocampus [zgn. ‘Cornu Ammonis’ gebieden met pyramidale cellen]. Dit zou nog meer kunnen lijken op de situatie bij autistische kinderen en sommige gevallen van GWS, aangezien duidelijke klinische en laboratorium-tekenen van inflammatie afwezig zou zijn. Neurodegeneratie veroorzaakt door dit neurotrofisch mazelen-virus kon worden geblokkeerd gebruikmakend van de NMDA-receptor antagonist, MK-801 [niet-competitieve antagonist die bindt binnenin het ion-kanaal van de receptor; gebruikt mij researh-experimenten; geeft psychotrope effekten], wat wijst op een excitotoxisch mechanisme. (De NMDA-receptor is de post-synaptische receptor voor L-glutamaat die kan worden geaktiveerd door het medicijn N-methyl-D-aspartaat.)

Het pokken-vaccin is verbonden met post-vaccinale encefalitis bij 1 op 110.000 vaccinaties. Dit omvat enkel de flagrante gevallen van encefalitis; meer chronische, subtiele gevallen met slecht-gedefinieerde neurologische symptomen lang na de vaccinatie kunnen over het hoofd worden gezien. De meeste vaccin follow-up studies gaan niet verder dan twee weken. Het blijkt duidelijk uit bovenstaande studies dat deze follow-up periode veel te kort is. Meer aanhoudende neurotropische virussen die nu worden ontdekt lijken gerelateerd met chronische neurodegeneratie. Deze omvatten HSV-1, coronavirus, mazelen-virus, en human herpes viruse 6 and 7 (HHV-6 en HHV-7). Een post-vaccinale encephalopathie werd ook beschreven bij kinderen jonger dan twee jaar na pokken-vaccinatie. De meeste daarvan komen voor als chronische aandoeningen.

Een Multi-factorieel Probleem

Enkel een deel van de bevolking die wordt blootgesteld aan deze pathogene factoren hebben symptomen en niet iedereen wordt op dezelfde manier aangetast. Er is een kritieke interaktie tussen vele factoren, inclusief blootstelling aan kwik, aan andere toxinen (pesticiden, chemische oorlogswapens en insekten-afweermiddelen) en aan andere infektueuze agentia, voeding, status van het anti-oxidant systeem en immuun-funktie.

Tekorten aan bepaalde voedingsstoffen blijken courant bij autistische kinderen: magnesium, pyridoxine (vitamine-B6) en docosahexaeenzuur (DHA, een essentieel omega-3 vetzuur). Zo’n tekorten kunnen excitotoxiciteit versterken. Van vitamine-B6 has werd getoond dat het de concentraties van glutamaat in het bloed en in hersenweefsel verlaagt. Magnesium werkt ter hoogte van de NMDA-receptor om calcium-toegang in de neuronen te downreguleren. DHA speelt een bijzonder belangrijke rol bij de funktie van cellulaire membranen – vooral mitochondriale membranen – en reduceert excitotoxiciteit. Recente studies hebben ook getoond dat het ook een belangrijke rol speelt bij synaptische membranen.

Immuun-dysfunktie in GWS, Autisme en Andere Gedragsaandoeningen

Er is groeiend bewijs dat immunologische dysfunktie een belangrijke rol heeft bij autisme en GWS. Verschuiving van het immuunsysteem van een Th1 profiel naar een Th2 pro auto-immuun profiel werd beschreven bij ‘Gulf War’ veteranen en bij autistische kinderen. Er is ook overtuigend bewijsmateriaal dat GWS gerelateerd is met blootstelling aan vaccin-adjuvant squaleen. Veel waarnemers hebben een stijging van oor-infekties en infekties van de bovenste luchtwegen genoteerd bij autistische kinderen.

Er is groeiend bewijs voor auto-immuniteit bij autisme en andere mogelijks gerelateerde aandoeningen (bv. ADHD). Warren et al. hebben een gemeenschappelijke link beschreven tussen autisme, ADHD en dyslexie, en een verhoogd voorkomen van het the ‘C4B null’ gen (dat géén complement-proteïne C4B produceert). Anderen hebben melding gemaakt van een stijging in antilichamen tegen myeline-eiwit en neuronale axon-filamenten [vertakkingen van zenuwcellen] in het brein. Verhogingen van TNF-alfa werden ook beschreven bij autisme.

Deze set immuun-deficiënties zou leiden tot directe cytokine-aktivatie van microglia via auto-immuun geïnduceerde cytokine-stimulatie van microglia-receptoren. De immuun-deficiëntie veroorzaakt door lage waarden aan C4B-complement, belangrijk voor het elimineren van virussen, Mycoplasma’s en schimmels zou de waarschijnlijkheid op virale en Mycoplasma persistentie in de hersenen kunnen verhogen. In beide gevallen zou chronische aktivatie van microglia kunenn voorkomen. Bij veel gevallen van autisme en GWS is geen auto-immuniteit betrokken maar is er eerder ‘bystander injury’.

Besluiten

Het bewijs suggereert dat over-stimulatie van het systemisch immuunsysteem, zoals bij herhaalde inentingen kort na elkaar, kan resulteren in chronische aktivatie van microglia in de hersenen, het immuun-mechanisme van het zenuwstelsel.

Er is overvloedig experimenteel en klinisch bewijs dat stijgingen in cytokinen kunnen resulteren in ontwrichting van de hersen-funktie, door het genereren van talrijke types vrije radikalen én door de release van de excitotoxinen glutamaat en quinolinezuur door geaktiveerde microglia. Een complexe interaktie van zuurstof- en stikstof-stress, excitotoxiciteit en immuune-cytokinen verandert, eens de microglia zijn geaktiveerd, synaptische verbindingen, conservatie van dendrieten en neuron-funktie, wat leidt tot een veelheid aan symptomen zoals deze die worden gezien bij GWS en autisme.

Beide syndromen vertonen een verstoord perifeer immuunsysteem, een mogelijk gevolg van de buitensporige vaccinatie zelf, neurotoxische vaccin-addititieven (aluminium en kwik) en immuun-suppressieve virussen zoals het mazelen-virus. Dit zou moeten een waarschuwing zijn voor degenen die zelfs meer vaccins in een schema – dat al vol zit – willen stoppen, alsook als een indicatie om de huidige schema’s te her-evalueren.

Blog op WordPress.com.