M.E.(cvs)-wetenschap

oktober 20, 2018

Rationale voor manuele therapie (massage) bij M.E.(cvs)?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 5:46 pm
Tags: , , , , , , , , ,

Vele studies omtrent M.E.(cvs) hebben aangetoond dat deconditionering NIET de oorzaak is (argumentatie is terug te vinden op deze pagina’s); het kan wel een gevolg zijn. Patiënten weten ook dat inspanning (oefen-therapie) nefast is en de symptomen doet verergeren. Meer en meer wetenschappers nemen afstand van zij die dit (alsnog) blijven promoten. Gezien de heterogeniteit en de overlap met FM, sluiten wij niet uit dat zachte beweging (manuele therapie – massage, fascia-therapie) nuttig kan zijn voor een subgroep. Onderstaande publicatie beschrijft omstandig wat de redenen voor een dergelijk, eventueel succesvolle therapie zouden kunnen zijn…

Er wordt gewag gemaakt van het feit dat miRNAs (die ontregeld zijn bij FM & CVS/M.E.) reageren op druk-behandelingen, hun gebruik als (kandidaat) merkers verdient verder onderzoek…

De massage-technieken waarover men het heeft zijn of de gebruikelijke, de alternatieve – bv. Chinese TuiNa massage (gewrichtsmanipulaties en oefeningen die de circulatie bevorderen, dislocaties van gewrichten verminderen, de ‘soft tissues’ (weke delen) helen, het zenuwstelsel reguleren en de gewrichtsmobiliteit verbeteren) – of eerder experimentele (bv. zgn. ‘mimetische’ toestellen die elektro-mechanische knie-belasting of cyclische druk belasting – een cilinder die ritmisch drukt op en rolt over een weefsel – nabootsen of het gebruik van ferrogels – gel met magnetische partikels – gecombineerd met externe magneten om massage-achtige compressies – door elongatie en contractie – te verwezenlijken en spieren te laten regenereren)…

————————-

International Journal of Molecular Sciences Vol 19, #9, p 2673 (september 2018)

Unraveling the molecular determinants of manual therapy: An approach to integrative therapeutics for the treatment of Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis

Jose Andres Espejo (1), Maria Garcia-Escudero (2), Elisa Oltra (3,4)

1 School of Experimental Sciences, Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, 46001 Valencia, Spain

2 School of Physiotherapy, Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, 46900 Valencia, Spain

3 School of Medicine, Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, 46001 Valencia, Spain

4 Unidad Mixta CIPF-UCV, Centro de Investigacion Principe Felipe, 46012 Valencia, Spain

Samenvatting

De toepassing van protocollen zonder parameter-standaardisering en geschikte controles heeft er toe geleid dat manuele therapie (MT) en andere op fysiotherapie gebaseerde benaderingen controversiële uitkomsten opleverden. Er is dus urgentie om zorgvuldig standaard-protocollen te definiëren die er voor zorgen dat fysiotherapeutische behandelingen voldoen aan rigoureuze wetenschappelijke vereisten. Een manier waarop dit kan worden bereikt, is door het bestuderen van gen-expressie en fysiologische veranderingen die verband houden met bepaalde, parameter-gecontroleerde behandelingen in dieren-modellen, en deze kennis te vertalen naar behoorlijk ontworpen, objectieve, kwantitatief gemonitorde klinische testen (CTs). We stellen hier een molekulaire fysiotherapie benadering (MPTA) voor die multidisciplinaire teams vereist, om de wetenschappelijke redenen achter de talrijke rapporten, die gezondheid-voordelen toedichten aan MT-behandelingen, bloot te leggen. Het overzicht focust op de identificatie van MT-geïnduceerde fysiologische en molekulaire responsen die zouden kunnen gebruikt worden voor de behandeling van fibromyalgie (FM) & Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.). De systemische effekten die geassocieerd zijn met responsen op mechanische belasting worden bijzonder relevant beschouwd, aangezien ze suggereren dat gedefinieerde, lage-pijn anatomische gebieden kunnen worden geselekteerd voor MT-behandeling en toch globale voordelen opleveren, een aspect dat kan blijken essentieel te zijn voor het behandelen van FM. Daarnaast kan MT zorgen voor spier-conditionering bij sedentaire patiënten zonder krachtige fysieke inspanningen te vragen, wat bijzonder schadelijk is voor CVS/M.E.-patiënten. Zo kan MT een echte optie worden bij geneeskundige programma’s ter verbetering van FM & CVS/M.E.

1. Inleiding

[…] FM & CVS/M.E. vertonen dikwijls overlappende symptomen (FM-patiënten ervaren chronische vermoeidheid en CVS/M.E.-patiënten lijden onder gevoelige spieren en pijn) waardoor sommige auteurs stelden dat ze deel uitmaken van hetzelfde syndroom. Deze hypothese wordt ondersteund een analyse die verhoogd lactaat in ventriculair cerebrospinaal vocht rapporteert bij patiënten met CVS/M.E., FM of beide, t.o.v. gezonde controles [Natelson BH et al. Elevations of Ventricular Lactate Levels Occur in Both Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia. Fatigue (2017) 5: 15-20]. Verschillen betreffende een aantal klinisch en biologische parameters (PEM en autonome funktie, hormoon-systeem onevenwicht, gen-expressie & cytokine-profielen, en microRNA (miRNA) waarden in het bloed) suggereren echter dat de onderliggende pathofysiologie van FM & CVS/M.E. verschillen.

Farmacologische behandelingen […]

Niet-farmacologische therapieën […]

Graduele oefen therapie (GOT). FM-patiënten kunnen matige tot forse inspanningen leveren; ze ervaren echter problemen bij het uitvoeren en aanhouden van regimes met zelfs matige intensiteit omwille van verhoogde FM-symptomatologie geassocieerd met inspanning. Er werden ook voordelen van CGT/GOT-therapie voor CVS/M.E.-patiënten gerapporteerd (de PACE-testen) […] Er werden echter ernstige bezorgdheden geopperd omtrent het studie-ontwerp door de wetenschappelijke gemeenschap (ongeschikte definitie, scores die geen significante lange-termijn verbetering van vermoeidheid en lichamelijk funktioneren ondersteunen, …).

[…] Het feit dat inspanning spierpijn induceert en malaise triggert bij CVS/M.E., maakt dat deze optie ongeschikt is voor deze patiënten. Op fysiotherapie gebaseerde behandelingen, zoals manuele therapie (MT), kunnen anderzijds helpen […] door bv. het verhogen van de bloeddoorstroming en/of spier-tonus, zonder enige lichamelijke aktiviteit […]. Ter zelfder tijd kan MT de geest van de patient aanzetten tot relaxatie.

MT-protocollen, zoals de meeste fysiotherapeutische behandelingen, worden tot op heden slecht gedefinieerd maar toch rapporteren sommige CTs voordelen voor massage-therapie. Een systematisch overzicht en meta-analyse van gerandomiseerde klinische testen (RCTs) toonde bv. dat MT (≥ 5 weken) leidt tot verbetering qua pijn, bezorgdheid en depressie bij FM-patiënten [Li YH er al. Massage therapy for fibromyalgia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE (2014) 9: e89304 /// Yuan SL et al. Effectiveness of different styles of massage therapy in fibromyalgia: A systematic review and meta-analysis. Man Ther. (2015) 20: 257-264]. MT lijkt ook positieve effekten wat betreft de lichamelijke symptomen bij CVS/M.E. te triggeren […] [bv. Field TM et al. Massage therapy effects on depression and somatic symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. J. Chronic Fatigue Syndr. (1997) 3: 43-51], wat suggereert dat MT kan worden aangewend voor therapeutische doeleinden (op zichzelf of in combinatie met farmacologische behandeling van symptomen).

Het doel van dit overzicht is om een mogelijke mechanisme-rationale voor de doeltreffende behandeling van FM & CVS/M.E. d.m.v. MT aan te wijzen. Toekomstige MT behandel-protocollen worden verwacht in staat te zijn de symptomen te managen die de dagelijkse aktiviteiten compromitteren en de gezondheid-toestand in het algemeen te verbeteren. Daartoe hebben we een overzicht gemaakt van het beschikbaar pre-klinisch bewijsmateriaal (fysieke behandelingen in dieren-modellen) en molekulaire veranderingen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met MT-parameters die enerzijds immune, cognitieve en musculaire dysfunkties kunnen verbeteren en anderzijds pijn kunnen verlichten […].

[…]

2. Molekulaire determinanten van MT: lessen op basis van dieren-modellen en mimetische toestellen

MT omvat een aantal therapieën gebaseerd op de manuele manipulatie van gewrichten en zachte weefsels, met als doel het verlichten van pijn, reduceren van inflammatie, elimineren van spier-contracturen, verhogen van de ‘range of motion’ (ROM [bewegingsbereik]), vergemakkelijken van beweging, enz. en, uiteindelijk, het herstellen van de gezondheid. Het beslaat een diverse reeks technieken zoals massage, stretchen, manipulaties en mobilisaties e.a.

Stretch-protocollen worden veelvuldige gebruikt om spieren/pezen meer flexibel te maken en de ROM van gewrichten te verbeteren of de gezond te behouden. Omwille van ons uiteindelijk doel – de behandeling van de voornaamste symptomen van FM & CVS/M.E. met gestandaardiseerde doeltreffende protocollen – zullen we onze aandacht concentreren op het beschikbaar bewijsmateriaal omtrent passief stretchen [spieren opspannen zonder beweging], gedefinieerd als een MT-procedure die is uitgevoerd door een professionele fysiotherapeut.

De andere variant van MT die in dit overzicht zal worden besproken is massage. Massage werd gedefinieerd als een mechanische manipulatie van lichaamsweefsels met een ritmische druk en wrijven, met als doel het bevorderen van de gezondheid en het welzijn. Het wordt toegepast op zacht weefsels (huid, spieren en bindweefsel), soms met behulp van mechanische of elektrische apparaten. Er zijn verschillende massage-manoeuvres (wrijven, frictie, kneden, druk, percussies & vibraties) met betrekking tot variabelen zoals duur, frequentie, herhalingen of druk. Er werden verschillende voordelen toegeschreven aan verscheidene massage-manoeuvres; bv. massage met matige druk lijkt de vagale tonus te verhogen een ook essentieel te zijn voor het stimuleren van subcutane mechanoreceptoren [sensorische receptoren die reageren op mechanische druk of vervorming] die pijn-verlichtende signalen naar het brein sturen en ontstressende neurochemische stoffen, zoals serotonine en dopamine, afgeven.

MT-behandelingen zijn geassocieerd met mechano-transductie, een algemeen biofysisch proces waardoor cellen in staat zijn hun fysieke omgeving te ‘voelen’ en deze signalen te vertalen naar biochemische signalen, zoals verschuivingen in intracellulaire calcium-concentratie, wijziging van of gen-expressie profielen en de inductie of onderdrukking van signalering-mechanismen die uiteindelijk leiden tot morfologische en/of fysiologische veranderingen, die kunnen leiden tot therapeutische effekten.

Kennis omtrent de parameters die MT-programma’s induceren in behandelde weefsels, op molekulair niveau, zouden daarom moeten toelaten rigoureuze en gestandaardiseerde doeltreffende protocollen (MPTA) te ontwikkelen, die gezondheid-voordelen voor FM-, CVS/M.E. en andere patiënten bieden. Een initiële stap om deze kennis over de MT-behandelde weefsels te verwerven, omvat het evalueren van gen-expressie in gezonde weefsels vóór en na zorgvuldig gedefinieerde procedures.

Er zijn methodologische beperkingen bij deze studies met menselijke individuen die niet enkel om ethische redenen wat betreft staal-name verband houden, maar ook met de toepassing van de techniek (zoals de toepaste belasting, en de frequentie en duur van de sessies). Om deze beperkingen te overwinnen, worden pre-klinische dieren-proeven met mimetische [massage-nabootsende] toestellen uitgevoerd om molekulen of biologische patronen in het doelwit-weefsel te identificeren, om- in optimale omstandigheden – de geïdentificeerde merkers te vertalen naar een test (in een lichaamsvloeistof), ter monitoring in een klinische proef. Met dit doel voor ogen en een focus op bepaalde ziekte-problemen, gingen we over tot het samenvatten van de molekulaire informatie afkomstig van MT-behandelingen in dieren-modellen die relevant kunnen zijn voor de behandeling van FM & CVS/M.E.

[We geven het gedetailleerd/gespecialiseerd overzicht hier niet weer. Bespreking volgt hierna (met verwijzing naar meer relevant onderzoek). Onthoud dat het om proeven bij dieren gaat, dat de modellen experimenteel zijn en slechts lijken op FM of M.E.(cvs), en dat de MT-methodes dikwijls artificieel zijn.]

2.1. De neuro-immune impact van MT

[…]

2.2. Effekten van MT op spier-regeneratie

[…]

2.3. MT impact op pijn-verlichting

[…]

3. De rationale voor het aanwenden van MT om FM- & CVS/M.E.-dysfunkties te behandelen

Een systematisch overzicht en meta-analyse van 9 RCTs [FM] besloot dat MT met een duur van minstens 5 weken voordelige onmiddellijke effekten heeft op het verbeteren van pijn, bezorgdheid en depressie [Li YH er al. (hierboven)]. Hoewel sommige eerdere reviews over het effekt van MT voor de behandeling van FM-symptomen hiermee overéénstemmen, door te besluiten dat MT voordelen biedt voor FM-patiënten, gaven andere negatieve of niet-overtuigende resultaten. Veel van de studies opgenomen in deze overzichten waren echter slechts kwalitatief of het betrof preliminaire piloot-studies, met een klein aantal deelnemers. De auteurs geven als mogelijke verklaring van hun positieve bevindingen dat hun overzicht een groter aantal of RCTs omvatte en dat hun analyse subgroepering gebaseerd op de verschillende duur van de MT in beschouwing nam. Dit versterkt de nood aan MT parameter-standaardisering.

Daarnaast geeft een systematisch overzicht en meta-analyse van 60 hoge-kwaliteit en 7- kwaliteit RCTs aan dat MT op een doeltreffende manier pijn behandelt en dat het ook voordelig is voor de behandeling van angst in de algemene bevolking [Crawford C et al. Evidence for Massage Therapy (EMT) Working Group. The Impact of Massage Therapy on Function in Pain Populations-A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials: Part I, Patients Experiencing Pain in the General Population. Pain Med. (2016) 17: 1353-1375]. Een andere studie van hetzelfde type [140 studies] claimt dat MT de krachtigste methode is voor het verminderen van DOMS (‘delayed onset muscle soreness’ [zgn. ‘spier-kater’; spier-pijn en -stijfheid die men voelt enkele uren tot dagen na een intensieve fysieke aktiviteit]) en vermoeidheid na inspanning, vergeleken met druk-kledij, elektrostimulatie, stretchen, onderdompeling of cryotherapie. De auteurs zagen een matige afname van de spier-schade merker creatine-kinase (CK) en de inflammatie-merkers interleukine-6 (IL-6) & C-reaktief proteïne.

Aan de andere kant toonde de analyse van quadriceps-biopten van 11 mannelijke vrijwilligers dat MT inflammatie doet dalen na inspanning-geïnduceerde spier-schade door aktivatie van de mechano-transductie [mechanismen waarmee cellen mechanische stimulus (uitrekking, belasting) omzetten naar elektrochemische aktiviteit] signalisering-mechanismen ‘focal adhesion’ kinase (FAK) en extracellulair signaal gereguleerd kinase (ERK) 1/2, wat mitochondriale biogenese signalering induceert en – via het reduceren van de inflammatoire cytokinen TNF-α & IL-6, en de stress-factor Hsp27 [Crane J et al. Massage therapy attenuates inflammatory signaling after exercise-induced muscle damage. Sci. Transl. Med. (2012) 4: 113-119] – veranderingen die voordelig kunnen zijn voor FM- en CVS/M.E.-patiënten [Tsilioni et al. Neuropeptides CRH, SP, HK-1 and Inflammatory Cytokines IL-6 and TNF Are Increased in Serum of Patients with Fibromyalgia Syndrome, Implicating Mast Cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2016) 356: 664-672; zie ook ‘Mogelijke rol van mest-cellen bij inflammatie in de hypothalamus bij M.E.(cvs)’ /// Patarca R et al. Dysregulated expression of tumor necrosis factor in Chronic Fatigue Syndrome: Interrelations with cellular sources and patterns of soluble immune mediator expression. Clin. Infect. Dis. (1994) 18: S43-S53]. Combinaties van MT en stretchen werden ook bestudeerd en toonden een significante vermindering van vermoeidheid […].

Bij de modellen die werden ontwikkeld om de fysiopathologie van FM & CVS/M.E. te verklaren, lijkt er één, minstens gedeeltelijk, de basis te leggen voor een potentiële impact van MT-behandelingen, niet enkel wat betreft het verlichten van symptomen maar ook het vertragen van de progressie van de ziekte: het neuromusculair belasting model [Rowe PC et al. Neuromuscular strain as a contributor to cognitive and other symptoms in Chronic Fatigue Syndrome: Hypothesis and conceptual model. Front. Physiol. (2013) 4: 115]. Deze auteurs stellen voor dat ‘neuromusculaire belasting’, een nadelige neurale spanning en belasting in spieren, fascia [fascia = bindweefsel rond spieren, botten en gewrichten] en andere zachte weefsels, werkt als een bijdragende factor tot cognitieve en andere symptomen bij CVS [Rowe PC et al. Neuromuscular Strain Increases Symptom Intensity in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS ONE (2016) 11: e0159386]. Als het vermogen van het zenuwstelsel om accommoderende veranderingen in lengte te ondergaan, als respons op de gewone lidmaat- en romp-bewegingen, verstoord is door de restrictie van bewegingen, verhoogt de mechanische spanning in de zenuwen, leidend tot neurodynamische dysfunktie, argumenteren deze auteurs. Deze dysfunktie draagt bij tot de pijn en andere symptomen die CVS-patiënten ondervinden, via mechanische sensitisatie processen, gewijzigde nociceptieve signalering en verminderde intra-neurale bloeddoorstroming, nadelige patronen van spier-kracht en -contractie, plus afgifte van inflammatoire neuropeptiden. Ondersteuning voor dit model komt van preliminaire gegevens verkregen uit een longitudinale studie (2 jaar) met 55 CVS-patiënten, die toont dat neuromusculaire beperking courant zijn bij CVS. Daarnaast laten ze zien dat longitudinale belasting op zenuwen en zachte weefsels van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij individuen met CVS te verhogen, wat hun model steunt. Als de neuromusculaire belastingen onbehandeld blijven, zal het individu zich aan de verhoogde symptoom-last aanpassen, wat aanleiding geeft tot meer nadelen en centrale sensitisatie. De door de auteurs aanbevolen interventies om symptoom-verergering te vermijden, zijn MT, op inspanning gebaseerde benaderingen of alternatieve therapieën zoals yoga of Tai Chi. In feite rapporteren ze over de klinische verbetering van patiënten d.m.v. MT-benaderingen. Dit model lijkt aan te geven dat een handeling om neurale spanningen los te laten in vroege stadia van de ziekte het meest doeltreffend kan zijn.

Wanneer MT wordt toegepast op zachte en bindweefsels, treden lokale biochemische veranderingen (melkzuur, adenosine-trifosfaat, creatine-fosfaat) op, en de lokale bloed- en lymfe-circulatie van de spieren verhoogt. Ten gevolgde daarvan kunnen lokale nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] en inflammatoire mediatoren gereabsorbeerd worden. Andere types druk-behandelingen (zoals neuromusculaire tape [zgn. kinesiotape; zorgt voor pijn-demping, druk-vermindering en verbetering van de bloed- & lymfe-circulatie]) die ook de lymfatische en vasculaire flow verhogen, versterken verzwakte spieren, leidden tot de identificatie van miRNAs die door de behandeling veranderden bij een Multipele Sclerose (MS) patient. Interessant: enkele van deze miRNAs bleken ontregeld bij zowel FM- [bv. Cerda-Olmedo G et al. Identification of a microRNA signature for the diagnosis of fibromyalgia. PLoS ONE (2015) 10: e0121903] als CVS/M.E.-patiënten [Brenu EW et al. Cytotoxic lymphocyte microRNAs as prospective biomarkers for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J. Affect. Disord. (2012) 141: 261-269], wat suggereert dat druk-behandelingen ook voor hen therapeutisch nut kunnen hebben.

Anderzijds: MT verlicht pijn door de modulatie van serotonine-waarden bij patiënten met CVS/M.E. en FM, waarbij de neurale aktiviteit op segmentaal niveau [segmentale bezenuwing verwijst naar de verdeling van zenuwen in een orgaan of spier, deze zenuwen zijn verbonden met een segment van de ruggegraat] verandert; een gebied dat verantwoordelijk is voor stemming en pijn-perceptie. MT zou kunnen resulteren in de reductie van de H-reflex [Hoffmann’s reflex; respons van de spieren op elektrische stimulatie van sensorische verzels] bij een zelfs lage druk (1,25 kPa), wat wenselijk is voor FM-patiënten, aangezien spinale hyper-exciteerbaarheid geassocieerd is met een reeks chronische pijn syndromen. Myofasciale stretching wordt omgezet naar elektrofysiologische aktiviteit, wat ook pijn en andere symptomen kan reduceren via myofasciale communicatie, en afferente neurale paden die de subcorticale kernen en het limbisch systeem in het brein moduleren. MT doet circulerend cortisol dalen en β-endorfine stijgen na een massage van 30 min, wat de daling qua ervaren vermoeidheid na MT kan verklaren. Het is wenselijk MT-uitkomsten te correleren met de merkers die geassocieerd bleken met parameters van druk en/of stretchen in dieren-modellen, en dit zal de weg banen naar MT-behandelingen bij ziekte. De biomerker-informatie verkregen uit dieren-modellen is nu echter nog schaars en dient nog te worden geëvalueerd in RCTs.

In die zin werd niet enkel de grootte-orde van de belasting bij MT gecontroleerd maar ook het toegepast patroon. Men testte 3 verschillende niveaus van druk in 2 verschillende volgordes (verhogend en verminderend) door gebruik te maken van elektromyografie (om spier-aktiviteit te meten), en vond dat de fysiologische respons van de spier in feite afhankelijk is van het patroon van toegepaste drukken tijdens de massage, aangezien het dalend patroon de elektromyografische metingen veranderde. Deze bevinding is volgens de auteur consistent met een mechanisme waarbij lichte of matige druk de vermeerdering van spinale nociceptieve reflexen (typisch gestegen bij chronische pijn syndromen) reduceert.

Met betrekking tot musculoskeletale deconditionering of spier-atrofie geassocieerd met lange periodes van inaktiviteit (wat dikwijls voorkomt bij CVS/M.E.- en sommige FM-patiënten, bijzonderlijk bij ernstige gevallen), hebben onderzoekers getoond (door het nabootsen van de afwezigheid van belasting [‘unloading’] zoals bij micrograviteit [‘gewichtloosheid’, afwezigheid van zwaartekracht] door 21 dagen ononderbroken bed-rust en hypoxie) dat de meeste miRNAs die ontregeld raken, behoren tot miRNA-families die reageren op mechanische belastingen (mechano-miRs). Interessant is dat sommige van de miRs die geassocieerd zijn met micrograviteit ‘unloading’ ontregeld blijken bij FM- & CVS/M.E.-patiënten [bv. Petty RD et al. MicroRNAs hsa-miR-99b, hsa-miR-330,hsa-miR-126 and hsa-miR-30c: Potential Diagnostic Biomarkers in Natural Killer(NK) Cells of Patients with Chronic Fatigue Syndrome (CFS)/ Myalgic Encephalomyelitis (ME). PLoS ONE (2016) 11: e0150904]; wat suggereert dat MT therapeutische effekten kan hebben via het herstellen van miRNA-waarden in spieren.

Naast de druk-component van MT (die veranderingen in mechano-sensitieve receptoren, mechano-miRs en andere molekulen de gevoelig zijn voor deze fysieke input, of effekten in de immune- en zintuigelijke systemen induceert) omvat MT ook inherent een emotionele component die naar de patient wordt overgebracht d.m.v. mentale relaxatie door het gevoel van aanraking. Een positieve emotionele stimulus, zoals het bekijken van humoristische video’s, bleek slechts 12 h erna de NK cytotoxische aktiviteit te verhogen. In een andere studie toonde een programma van 8 weken met 20-30 min/dag meditatie thuis, 6 dagen/week (‘mindfulness-based stress-reduction’, MBSR), verhoogde dodende aktiviteit van NK-cellen bij individuen die een verbetering meldden. Het strelen van dieren gaf andere reakties dan door druk. Ook lage-druk MT bij te vroeg geboren neonaten induceert een positief effekt wat betreft gewicht-toename en stijging van de vagale tonus. Deze observaties geven aan dat MT-protocollen verschillende effekten voor verschillende individuen kunnen hebben en context-afhankelijk (behandelaar en omgeving) zijn, wat leidt tot heterogene responsen, een beperking voor de experimentele reproduceerbaarheid die moeilijk te controleren lijkt.

Anderzijds is het belangrijk op te merken dat de toestand van centrale sensitiviteit gedefinieerd voor FM en voor de drempel van hyperalgesie of allodynia voor patiënten in het algemeen (d.i. pijn geïnduceerd door aanraking of massage) beperkingen voor MT-behandelingen kunnen betekenen, aangezien bepaalde krachten vereist lijken om molekulaire veranderingen (en dus voordelen) te induceren in dieren-modellen. Via het uitproberen van manuele krachten tussen 0,76 en 4,54 N/cm om hypo-algetische [pijn-verminderende] effekten te verkrijgen, besloot men dat de toegepaste kracht cruciaal was voor pijn-verlichting […]. De intensiteit van de therapeutische krachten zou door FM-patiënten als een ondragelijke pijn kunnen worden ervaren, wat de toepassing beperkt. Aangezien de druk-effekten echter systemisch bleken, met een impact op contra-laterale [aan de andere kant gelegen] onbehandelde ledematen (bij dieren te minste), zou MT kunnen worden geconcentreerd op lage-pijn gebieden en toch globale pijn-reducerende voordelen kunnen geven.

4. Toekomstige richtingen

Het ontwerpen van doeltreffende reproduceerbare MT-behandelingen hangt af van de standaardisering van protocollen door het rigoureus definiëren van druk- en stretch-krachten, de omvang van het behandeld gebied en frequentie van toegepaste bewegingen. De in het protocol ingestelde parameters dienen te worden gerechtvaardigd door gecontroleerde bevindingen. In dit opzicht lijken dieren-experimenten fundamenteel voor het bepalen van de fysiologische en molekulaire veranderingen die met de behandelingen geassocieerd zijn. Om de potentiële voordelen van MT voor de behandeling van FM & CVS/M.E. te identificeren, gaven we een overzicht aangaande de impact die MT kan hebben op spier-regeneratie, zodat gedeconditioneerde of geatrofieerde spieren herstellen, op pijn-verlichting en op de immuun- en neurale systemen. Het bewijsmateriaal verkregen uit dieren-experimenten die gebruik maken van nabootsende toestellen wordt als waardevol maar onvolledig beschouwd. Hoewel de respons op MT-manoeuvres op molekulair niveau duidelijk is – bv. de [immune] tolerantie geassocieerde merker ILT3 [‘immunoglobulin-like transcript’] die nuttig kan zijn bij auto-immune ziekten, lijkt te worden geïnduceerd door behandelingen met matige druk en veel miRNAs reageren op bepaalde druk-belastingen – beperkt de huidge schaarste qua informatie de mogelijke waarde van MT voor bepaalde gezondheid-problemen.

[…] Er is een groeiende interesse in het evalueren van de effekten die fysiotherapie induceert in organismen op molekulair niveau. Dit zal gebeuren via het opzetten van databases gevoed met molekulaire en fysiologische observaties bij dieren en andere experimentele modellen zodat researchers doordachte, op ziekte gerichte MT-gebaseerde CTs zullen kunnen ontwerpen. De resultaten van CTs dienen te worden gebruikt voor de validatie en verfijning van initiële protocollen in voortgezette CTs om eindelijk geoptimaliseerde doeltreffende op fysiotherapie gebaseerde therapeutische programma’s voor bepaalde gezondheid-problemen te ontrafelen. […]

De mogelijke beperking van miRNA-profielen als merkers voor ziekte of als biomerker voor de respons op behandelingen dient te worden vermeld. Toekomstige studies zouden andere niet-coderende RNAs zoals circulaire [gesloten ring] RNAs, piwi RNAs [die interageren met regulerende proteïnen verantwoordelijk voor stamcel differentiatie], kleine nucleolaire RNAs of lange niet-coderende RNAs, alsook mRNA of alternatieve ‘splicing’ profielen geassocieerd met bepaalde zietke-aandoeningen kunnen identificeren, om een completer beeld te krijgen van de fysiologische toestand van weefsels.

Een benadering gelijkaardig met miRDDCR (een op miRNA gebaseerde methode om uitgebreid medicijn/ziekte causale verbanden af te leiden) kan worden opgebouwd om het MT/ziekte verband te onderzoeken, ongeacht biomerker/ziekte verband. Van zodra molekulaire biomerkers voor FM & CVS/M.E. beschikbaar en gevalideerd worden, zal de selektie van molekulaire determinanten om de effekten van MT voor deze patiënten te monitoren makkelijker worden. Het feit dat onbeschadigd spier-weefsel op een vastgelegd fysiotherapie-programma reageert met bepaalde gen-expressie profielen garandeert niet dat beschadigd of ziek weefsel een equivalente respons zal geven. Daarom is het nodig dat de evaluatie van een behandeling dierlijke ziekte-modellen omvat die de ziekte getrouw weergeven. Ondanks het gebrek aan gevalideerde biomerkers voor FM & CVS/M.E. werden slechts enkele dieren-modellen ontwikkeld die kunnen worden gebruikt voor initiële vergelijkingen.

Enkele op MT gebaseerde klinische behandelingen […] gebruiken veel kracht om voorbijgaande lokale inflammatie te induceren, met als uiteindelijk doel het bevorderen van herstel en regeneratie. Hoewel een voordeel van deze benadering tot op heden niet volledig kan worden genegeerd, wordt bij voorkeur de verkenning van MT-protocollen met matige belasting aanbevolen voor de behandeling van FM & CVS/M.E., met de intentie van het ongemak voor de patient te minimaliseren maar toch voor een verbetering van de gezondheid te zorgen. Massages met zacht tot matige druk vermijden daarnaast vermoeidheid na behandeling.

Een belangrijke beperking die dient geminimaliseerd te worden bij het ontwerpen van reproduceerbare, geoptimaliseerde, gestandaardiseerde MT-protocollen gebaseerd op gedefinieerde druk- en stretch-intensiteiten, is de inherent affectieve of emotionele respons geassocieerd met dit type behandeling. Responders op deze affectieve signalen kunnen worden gecontroleerd door het toepassen van MT-protocollen onder de drempel-waarden voor mechanische respons (nep-behandelingen). Placebo responders zullen worden uitgesloten voor CTs die MPTA-gebaseerd zijn, in een poging om respons op mechanische signalen te isoleren van affectieve [stemming] responsen.

Als een manier om het succes van MT te monitoren, naar het opstellen van de criteria voor protocol-optimalisatie in CTs (validatie en verfijning) toe, moet de gezondheid-toestand van de patiënten onder behandeling worden geëvalueerd. Het zou hierbij zeer nuttig zijn methodes in aanmerking te laten komen die minimaal invasief zijn maar ook informatief en sensitief zijn. Deze eisen kunnen misschien worden vervuld door de afname van een kleine hoeveelheid bloed of ander lichaamsvocht om makkelijk veranderingen in biomerker-waarden te bepalen. In het geval van FM & CVS/M.E., complexe ziekten die verscheidene weefsels en systemen aantasten, kunnen EVs [zie ‘Extracellulaire vesikels: potentiële biomerkers voor M.E.(cvs)?] voordelen bieden.

EVs zijn een mengeling van vesikels met verschillende funkties die door alle cel-types worden gesekreteerd. Onder andere een afzonderlijke set vesikels die bepaalde merkers bezit en die ontstaan uit multi-vesiculaire lichaampjes in de cel, de exosomen, trokken speciaal de aandacht omwille van hun inter-cellulaire communicatie funkties. Door het gericht verpakken van bepaalde molekulen, in het bijzonder miRNAs, hebben deze exosomen getoond dat ze ziekte verspreiden en in stand houden. Het feit dat EVs worden afgegeven door alle weefsels in lichaamsvochten biedt het voordeel dat de analyse ervan zal informeren over de toestand van organen en weefsels, wat mogelijks in de toekomst de noodzaak voor traditionele invasieve biopten zal vervangen.

Andere testen in lichaamsvochten waarbij geen EV-isolatie nodig is, zijn ook beschikbaar; bv: in een studie door werden IgA-waarden in het speeksel gebruikt om de effekten te monitoren van 40 min myofasciale inductie [faciliteren van de beweging door manipuleren van het fascia-systeem] door MT na inspanning door gezonde individuen. Speeksel wint aan belang als een niet-invasieve methode voor de diagnose, het voorspellen en de progressie van meerdere ziekten, en het kan een makkelijke manier bieden om de doeltreffendheid van fysiotherapie-protocollen in de toekomst te monitoren.

5. Besluiten

Samengevat kunnen we concluderen dat er een dringende noodzakelijkheid is om MT, en fysiotherapie-protocollen in het algemeen te standaardiseren, controleren en optimaliseren, aangezien de tegenstrijdige resultaten die frequent in de literatuur werden gevonden kunnen voortvloeien uit subjectieve componenten en het gebrek aan precieze parameter-definiëring bij dergelijke procedures. Gen-expressie informatie in verband met gedefinieerde MT-parameters zou als richtlijn kunnen dienen voor een adequaat ontwerp van MT-protocollen die dan getest en verfijnd worden in CTs.

Het potentieel van microRNAs en in het bijzonder mechano-miR profielen als benadering om MT-behandelingen te monitoren kreeg hier bewijskracht. Een vergelijking van resultaten van studies bij dieren-modellen en MT mimetische toestellen, samen met FM- & CVS/M.E. dysfunkties, wijst op plausibele voordelen van MT-behandelingen voor deze patiënten. Verder: MT biedt een veilig alternatief voor fysieke inspanning, mits hyperalgesie en allodynia de toepassing van doeltreffende druk- of stretch-krachten toelaat. Een meer complete visie omtrent molekulaire patronen geassocieerd met ziekte en vooral MT-protocollen is echter nodig om de ontwikkeling van doeltreffende en veilige MT-behandelingen te verzekeren, is vereist.

Advertenties

maart 10, 2018

Fibromyalgie: idiopathische cerebrospinale druk ontregeling hypothese

Filed under: Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 8:21 am
Tags: , , , ,

Een Belgisch team (met als eerste auteurs 2 mensen van de Onderzoeksgroep Musculoskeletale Revalidatie van de universiteit van Leuven) poneert hier een hypothese waarbij een verhoogde druk van het ruggemergvocht in de omhulsels van zenuw-wortels (zeg maar het eerste stuk van een zenuw wanneer die het ruggemerg verlaat; elke zenuw-wortel is omgeven door een kleine ‘tunnel’ bindweefsel; het binnenste van het zenuw-wortel omhulsel loopt door naar de epidurale ruimte – de anatomische ruimte die de buitenste laag van het ruggenmergkanaal vormt) bij fibromyalgie-patiënten de zenuwen die uit het ruggemerg vertrekken zou samendrukken en knellen, wat een verklaring kan zijn voor de pijn en de symptomen. De relevantie door de overlap met M.E/(cvs) is evident.

CSP (‘Cerebrospinal Fluid Pressure’) is de druk van het cerebrospinaal vocht (manometrisch en uitgedrukt in mm H2O) gemeten bij (o.a.) een lumbaal-punktie (ruggemerg-prik).

Er wordt hierbij gedacht dat dit te wijten kan zijn door beschadiging/verlies van kleine zenuw-vezels (small-fibres’) – waar al eerder gewag werd van gemaakt (zie links in de onderstaand artikel) – in de sensorische zenuwen.

De hoge druk van het cerebrospinaal vocht (CSV) zou ook zgn. Tarlov-cysten (inflammatie) kunnen veroorzaken (blaasjes gevuld met dit vocht die zich vormen rond de ‘dorsal root’ ganglia (DRG; groepjes cel-lichamen van neuronen in ruggemerg-zenuwtakken; ze brengen sensorische en andere informatie naar het ruggemerg). De auteurs denken dat dergelijke cysten een soort ‘buffer’ vormen tegen de verhoogde druk van het CSV, afkomstig van het ruggemerg. In ons stuk ‘Encefalomyelitis bij M.E.?’ gaven we al mee dat de neuroloog Dr Abhijit Chaudhuri bij een overledene met M.E. ernstige inflammatie van de ‘dorsal root ganglia’ heeft gevonden.

Naar behandeling van verhoogde CSP toe wordt acetazolamide (Diamox) gesuggereerd; dit behoort tot de carbo-anhydrasen (Zoals de ‘plas-middelen’ furosemide (Lasix) & methazolamide (Neptazane) en het anti-epilepticum topiramaat (Topamax).). Ook een chirurgische ingreep zou de problemen kunnen verhelpen. Misschien is fysiotherapeutische manipulatie ook een mogelijkheid???

————————-

Med Hypotheses (2018) 110: 150-154

Fibromyalgia and unexplained widespread pain: The idiopathic cerebrospinal pressure dysregulation hypothesis

Mieke Hulens1, Wim Dankaerts2, Ingeborg Stalmans3, Alix Somers3, Greet Vansant4, Ricky Rasschaert5, Frans Bruyninckx6

1 Musculoskeletal Rehabilitation Research Unit, Department of Rehabilitation Sciences, Faculty of Kinesiology and Rehabilitation Sciences, University of Leuven, Belgium

2 Musculoskeletal Rehabilitation Research Unit, Department of Rehabilitation Sciences, Faculty of Kinesiology and Rehabilitation Sciences, University of Leuven, Belgium

3 Department of Neurosciences, Ophthalmology Research Group, University of Leuven, Belgium; Department of Ophthalmology, University Hospitals UZ Leuven, Belgium

4 Department of Social and Primary Health Care, Public Health Nutrition, University of Leuven, Belgium

5 Department of Neurosurgery, ZNA Middelheim, Antwerp, Belgium

6 Clinical Electromyography Laboratory, University Hospitals UZ Leuven, Belgium

Samenvatting

Fibromyalgie (FM) is een invaliderende aandoening met wijdverspreide pijn die wordt verondersteld een oorsprong te vinden in de dysfunktionele pijn-verwerking in het centraal zenuwstelsel. Men gelooft dat psychologische en gedragsmatige factoren aan de basis liggen van de pathogenese en de behandeling compliceren. Deze hypothese werd echter nog niet voldoende ondersteund door wetenschappelijk bewijsmateriaal en er is steeds meer bewijs ter ondersteuning van een perifere neurologische oorzaak van deze symptomen. We postuleren dat FM en meerdere onverklaarde pijn-syndromen worden veroorzaakt door chronische posturale idiopathische cerebrospinale hypertensie. De symptomen zouden dan een oorsprong vinden in het vol-lopen van zenuw wortel omhulsels onder hoge druk met daaropvolgende polyradiculopathie [verzamel-term voor aandoeningen waarbij zenuw-wortels aangetast zijn] door de compressie van zenuw-wortel vezels (axonen) in de omhulsels. Geassocieerde symptomen, zoals blaas- en darm-dysfunktie zijn het gevolg van de samendrukking van de sacrale [t.h.v. het heiligbeen (sacrum)] zenuw-wortel vezels, en gezichtspijn en paresthesieën zijn het gevolg van compressie van de craniale [cranium = schedel] zenuw-wortel vezels. Idiopathische Intracraniale Hypertensie, ‘Normal Pressure Hydrocephalus’ [Normale Druk Hydrocefalie; ‘waterhoofd’; gestoorde (her)opname van hersenvocht] en het klinisch geheel van symptomatische Tarlov-cysten delen gelijkaardige centrale en perifere neurologische symptomen, en zijn waarschijnlijk verschillende vormen van dezelfde aandoening. De hypothese die hier wordt gepresenteerd verbindt de kenmerken van fibromyalgie en onverklaarde wijdverspreide pijn met cerebrospinale druk ontregeling, ondersteund door wetenschappelijk bewijsmateriaal, en biedt een doorslaggevende verklaring voor de vele symptomen die geassocieerd zijn met fibromyalgie.

Inleiding

Fibromyalgie (FM) is een invaliderende aandoening met wijdverspreide pijn die wordt verondersteld een oorsprong te vinden in de dysfunktionele pijn-verwerking in het centraal zenuwstelsel. Sommigen geloven dat psychologische en gedragsmatige factoren aan de basis van de pathogenese liggen en de behandeling compliceren. Deze hypothese werd echter nog onvoldoende door wetenschappelijk bewijs ondersteund. Steeds meer bewijsmateriaal ondersteunt een perifere neurologische oorsprong van de symptomen. Wij postuleren dat FM en meerdere onverklaarde pijn-syndromen worden veroorzaakt door cerebrospinale hypertensie. De symptomen vinden dan hun oorsprong in het vol-lopen van zenuw-wortel omhulsels onder hoge druk met daaropvolgende polyradiculopathie door de compressie van de zenuw-wortel vezels (axonen) binnenin de omhulsels. Deze hypothese biedt een doorslaggevende verklaring voor de vele symptomen die geassocieerd zijn met FM.

Bewijs voor een neurologische origine van de symptomen bij patiënten met FM

Neurologische klachten

Meerdere studies rapporteren sensorische klachten bij fibromyalgie-patiënten (FMP) die consistent zijn met perifere neuropathie. Tot 95% van de FMP klagen over neuralgische pijn [zenuwpijn; symptoom van een letsel of een aandoening]: dof gevoel, paresthesie (steken, naald-prikken, tintelingen), pijn-aanvallen (elektrische schokken en uitbarstingen), uitgelokte pijn (bij het aanraken van de huid of het dragen van strakke kledij), warmte pijn-sensaties (gloeiend en brandend), temperatuur-gevoeligheid, ernstige druk-pijn en zwakke ledematen. Wanneer patiënten met diabetische neuropathie en FM werden vergeleken, werden gelijkaardige abnormale sensorische klachten en pijn-eigenschappen geobserveerd. Diabetische polyneuropathie wordt veroorzaakt door beschadigde perifere zenuwen, terwijl wordt verondersteld dat FM een centraal [oorzaak in de hersenen] pijn-syndroom is. Bijgevolg wordt gedacht dat deze gelijkaardige sensorische symptomen het resultaat zijn van gelijkaardige pijn-mechanismen.

Neurologische symptomen

Bewijsmateriaal heeft aangetoond dat FMP detekteerbare neurologische abnormaliteiten vertonen.

Sensorische stoornissen

Scores van naald-prik testen op de onderbenen onthulden hypo-esthesie [gedeeltelijk verlies van gevoeligheid voor sensorische stimuli (bv. aanraking)] bij 88% van de FMP. Bij het uitvoeren van geblindeerd neurologisch onderzoek, correleerden tintelingen en een dof gevoel goed met hypo-esthesie bij een naald-prik, en blootstelling aan verschillende temperaturen en vibratie in een deel van het lichaam. Bij het vergelijken van FMP met depressieve patiënten en gezonde controle-individuen werden hogere drempels voor temperatuur en mechanische detektie vastgesteld. FMP bleken minder in staat temperatuur-veranderingen te onderscheiden. Bij het informeren naar pijn-karakteristieken om een pijn-score bij deze patiënten te berekenen, vertoonde 80% van de FMP neuropathische pijn scores, t.o.v. van slechts 10% van de patiënten met depressie en 12% van de gezonde controles.

Spierkracht

Er werd klinisch significant lagere proximale [dichter bij het lichaam] spier kracht geobserveerd bij FMP in vergelijking met reumatische controles, en 90% van deze FMP bevestigde subjectieve zwakte. Bovendien correleerde de subjectieve zwakte in de armen en benen van de FMP goed met een geblindeerd neurologisch onderzoek, t.t.z. het verlies van spier-massa bij 13% van de FMP, t.o.v. geen enkele van de controles.

‘Small-fibre’ neuropathie

Studies gebruikmakend van huid-biopten van FMP maakten melding van verminderde zenuw-vezel densiteit en diameter in de epidermis [opperhuid] [Oaklander AL et al. Objective evidence that small-fibre polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia. Pain (2013) 154: 2310-6 zie ‘Fibromyalgie potentiële ‘small-fibre’ neuropathie/// Uceyler N, Sommer C. Objective evidence that small-fibre polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia. Pain (2013) 154: 2569 /// Doppler K et al. Reduced dermal nerve fibre diameter in skin biopsies of patients with fibromyalgia. Pain (2015) 156: 2319-25]. Deze bevinding werd later bevestig in een studie die de ‘small-fibre’ morfologie in de cornea [hoornvlies van het oog] onderzocht d.m.v. in vivo microscopie. In deze studie was een afname van de ‘small-fibre’ densiteit geassocieerd met scores op basis van een vragenlijst naar neuropathische pijn symptomen. Daarnaast werd, via microneurografie [visualiseren/registreren van zenuw-impulsen] (een neurofysiologische methode om ‘small-fibre’ funktie te bestuderen), bij de meeste FMP een abnormale C-nociceptor funktie [Pijn-prikkels worden voornamelijk gegenereerd door sensorische zenuw-uiteinden van ongemyeliniseerde Aδ- (snelle transmissie; reageren voornamelijk op sterke mechanische stimuli, zoals het prikken in de huid met een naald) en dun-gemyeliniseerde (trage transmissie) C-vezels. De C-vezels transporteren prikkels opgewekt door temperatuur, pijn en jeuk (thermische, mechanische en chemische stimuli).] getoond. Hyper-exciteerbaarheid en meer geleiding-vertraging kwamen couranter voor bij de FMP.

‘Small-fibre’ neuropathie is een sensorische neuropathie met oppervlakte-pijn (hoofdzakelijk aan tenen en voeten), terwijl FMP veralgemeende diepe spier-pijn en viscerale [viscera = ingewanden] pijn rapporteren. Daarom is er kritiek gekomen op het verband tussen ‘small-fibre’ neuropathie en FM [bv. Clauw DJ. What is the meaning of “small fibre neuropathy” in fibromyalgia? Pain (2015- 156: 2115-6]. Op basis van onze hypothese zou schade aan de kleine vezels echter het resultaat zijn van axonale degeneratie van hun central afferenten (d.w.z. de sensorische zenuwen) omwille van een druk-verhoging in de zenuw-wortels, inclusief de zenuw-wortels die de blaas en de darmen bezenuwen.

Axonale betrokkenheid

Er werd bijkomend bewijsmateriaal geleverd via zenuw-geleiding studies (NCS) en elektromyografie (EMG), die tekenen van demyelinisatie [verlies van myeline, de isolerende laag rond zenuwvezels] en axonale schade in de benen onthulden. NCS toonden een vertraging in de sensorische zenuwen in de benen en/of verhoogde reaktie-tijd van de S1 Hoffmann-reflex [Achilles-reflex] bij 33% van de FMP, vergeleken met geen enkele van de reumatische patiënten. Vertraagde geleiding is een teken van demyelinisatie. Daarnaast toonden EMG-resultaten denervatie [verlies van zenuwen] in de benen, wat klinisch en significant gecorreleerd was met proximale spier zwakte bij 15% van de FMP.

De amplitudes en snelheden van aktie-potentialen [elektrische veranderingen in de cel die veroorzaakt wordt door het opbouwen van een spanning-verschil tussen de intra- en extra-cellulaire ruimte] van sensorische zenuwen lagen binnen de normale grenzen bij patiënten met depressie en FMP. De gemiddelde aktie-potentiaal amplitude was echter lager bij FMP dan bij depressieve patiënten zonder FM. Een lagere aktie-potentiaal amplitude kan een indicatie zijn voor axonale schade. Deze studie rapporteerde echter niet of de verschillen statistisch significant waren. Daarnaast werden abnormaliteiten qua pijn-gerelateerde uitgelokte potentialen gezien na stimulatie (gezicht, handen en voeten), indicatief voor abnormaliteiten in de kleine vezels of hun centrale afferenten (de sensorische zenuwen).

Ten slotte onthulden surale [onderbeen] zenuw-biopten demyelinisatie bij 36% van patiënten zonder tekenen van inflammatie; wat wijst op een afwezigheid van inflammatoir gemedieerde polyneuropathie [Caro XJ et al. A subset of fibromyalgia patients have findings suggestive of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy and appear to respond to IVIg. Rheumatology (2008) 47: 208-11].

Neurogene blaas- en darm-symptomen, sfincter-dysfunktie en genitale pijn

FMP hebben dikwijls symptomen van of neurogene darm, blaas en sfincter [sluitspier] -dysfunktie. Urine-retentie, verhoogde urinaire frequentie, aandrang urinaire incontinentie [plotse en sterke nood om te plassen; ‘over-aktieve” of ‘spastische’ blaas] en constipatie zijn courant bij FMP. Detrusor [spier in de blaas-wand; blijft ontspannen opdat de blaas zich zou kunnen vullen met urine, trekt samen tijdens het urineren] over-aktiviteit is de meest courante urodynamische abnormaliteit die wordt gezien bij FMP. De meeste FMP hebben minstens één funktionele gastro-intestinale aandoening (abdominale pijn, constipatie, opgeblazen gevoel, diarree, pijn aan anus/rectum en faeces-incontinentie).

De sensorische innervatie [bezenuwing] van het perineum [urogenitaal en anaal gebied] en de genitaliën, de motor-innervatie van de bekken-bodem en de sfincters, en de autonome innervatie van de blaas en het colon [dikke darm] worden bediend door de sacrale zenuw-wortels S2, S3 & S4. Op basis van onze hypothese zouden de urologische, darm- en sfincter-symptomen dus hun oorzaak kunnen vinden in de compressie van zenuw-vezels in de de sacrale zenuw-wortels. De compressie binnenin de sacrale zenuw-wortels zou ook kunnen verklaren waarom FM dikwijls vergezeld wordt door genitale pijn aandoeningen.

FMP reageren op medicijnen die worden gebruikt voor perifere neuropathische pijn

In een overzicht van gerandomiseerde, gecontroleerde proeven met, reduceerde duloxetine pijn bij FMP en mensen met pijnlijke diabetische neuropathie met meer dan 50% (t.o.v. placebo). Volgens de gegevens van systematische reviews, zijn lage dosissen amitriptyline doeltreffend voor het behandelen van neuralgische pijn en FM. Pregabaline bleek ook efficiënt. In een overzicht van dubbel-blinde, gerandomiseerde, gecontroleerde testen was pregabaline doeltreffender voor het verlichten van pijn dan placebo.

Gelijkenissen intra-craniale en intra-spinale druk-geïnduceerde aandoeningen en FM

Idiopathische intracraniale hypertensie (IICH)

IICH is een aandoening die wordt gekenmerkt door een significante toename qua CSP te wijten aan een onbekende oorzaak. Het komt voornamelijk voor bij jonge, zwaarlijvige vrouwen en presenteert zich als papiloedeem [zwelling van de papil van het oog (blinde vlek, plaats waar de oogzenuw uit het oog treedt)] en zicht-verlies.

Radiculaire pijn

Meerdere auteurs hebben gerapporteerd over radiculaire [uitstralende] pijn bij patiënten met IICH. Radiculaire pijn [verspreid over een gebied bezenuwd door een geïrriteerde of ontstoken zenuw of zenuw-wortel] is een courant maar onderkend symptoom bij patiënten met IICH. Bij patiënten met IICH kunnen de spinale zenuw-wortel omhulsels duidelijk uitgezet zijn en er kan radiculopathie [probleem aan of dichtbij de wortel van een zenuw (waar de zenuw het ruggemerg verlaat); de pijn of andere symptomen stralen dikwijls uit naar dat deel van het lichaam dat door die zenuw wordt bediend] worden geobserveerd tijdens een EMG of zenuw-geleiding studies. In een studie bij 101 volwassenen met IICH, werd nek-pijn bij 31, paresthesie bij 22 en lgae-rug pijn bij 5 patiënten gerapporteerd. Deze symptomen verdwenen onmiddellijk na een lumbaal-punktie. Bij ‘baseline’ werd bij de 165 patiënten in de ‘Idiopathic Hypertension Trial’, nek-pijn gerapporteerd bij 42%, rug-pijn bij 53% en radiculaire been-pijn bij 19%. In al deze rapporten veronderstelden de auteurs dat radiculaire pijn het resultaat was van het vol-lopen van de zenuw-wortel omhulsels in de buurt van ‘dorsal root’ ganglia met cerebrospinaal vocht (CSV) onder hoge druk. Daarnaast werd radiculaire pijn gerapporteerd bij kinderen met hydrocefalus [‘waterhoofd’; aandoening waarbij te veel hersenvocht in de ventrikels aanwezig is] te wijten aan aqueduct-stenose [vernauwing van de cerebrale aqueduct; blokkeert de flow van cerebrospinaal vocht naar in het hersen-ventrikel systeem] en bij familie-leden met IICH.

Gezichtspijn

Gebreken van de craniale zenuwen [hersen-zenuwen; die rechtstreeks uit de hersenen en hersenstam ontspringen], zoals palsie [verlammingsverschijnselen] van de 4e & 6e zenuw, en verlamming van de gezicht-zenuw werden gerapporteerd bij patiënten met IICH. Deze symptomen verdwenen onmiddellijk na normalisatie van de intra-craniale druk. FMP klagen frequenter over temporomandibulaire pijn [scharniergewricht in de kaak], met of zonder een dof of brandend gevoel. Op basis van onze hypothese kan het vol-lopen van de craniale zenuwen onder hoge druk deze symptomen verklaren.

Cognitieve dysfunktie

20% van patiënten met IICH melden cognitieve dysfunktie door druk-ontregeling in de hersenen. Bij het beoordelen van de cognitieve funktie werden slechtere prestaties in meerdere cognitieve domeinen vastgesteld bij patiënten met IICH. FMP rapporteren ook dikwijls cognitieve dysfunktie (‘fibro-mist’). FMP vertonen problemen met aandacht en werk-geheugen, bijzonderlijk wanneer ze moeten zien om te gaan met een bijkomende bron van afleiding.

Zwaarlijvigheid

De meeste patiënten met IICH zijn zwaarlijvig. Obesitas verhoogt ook het risico op FM en beïnvloedt negatief de ernst van FM en de lichamelijke dysfunktie. Meerdere studies toonden een prevalentie van zwaarlijvigheid bij FMP van ca. 40%, wat hoger is dan de prevalentie in de normale populatie. Daarnaast hebben obese patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van FM. Gewicht-verlies heeft een positieve invloed op FM-symptomen en kan pijn-scores, aantal ‘tender-points’ en ‘tender-point’ pijn significant doen verminderen. Op basis van onze hypothese, kan dit positief effekt van gewicht-verlies worden verklaard door de daling van de intra-abdominale druk en de daaropvolgende afname qua CSP.

Idiopathische normale druk hydrocefalie (INPH)

Patiënten met INPH worden gekenmerkt door moeilijkheden bij het stappen, urine- en faeces-incontinentie, en cognitieve symptomen; INPH komt voornamelijk voor bij ouderen patiënten. INPH is geassocieerd met vergroting van de [hersen-] ventrikels en een daaropvolgende afname van het volume grijze [hersen]stof. ‘Normale druk’ refereert naar de normale eerste druk bij het uitvoeren van een lumbaal-punktie. Bij patiënten met INPH werden echter abnormale schommelingen van de CSP te wijten aan hart-contracties geobserveerd. Daarnaast onthulde een studie die de CSP monitorde d.m.v. een telemetrisch apparaatje dat de adaptatie van de CSP na veranderingen in houding niet goed gereguleerd is bij patiënten met INPH vergeleken met normale individuen. De aandoening lijkt extreem onder-gediagnosticeerd. Een lumbaal-punktie blijft de standaard voor diagnose.

Pijn

Patiënten met INPH zijn typisch ouder en lijden daarom dikwijls onder musculoskeletale pijn omwille van leeftijd-gerelateerde degeneratieve aandoeningen. Hun pijn is dikwijls moeilijk te differentiëren van perifere neurologische pijn.

Volume grijze-stof

FMP vertonen ook een 3,3-voudig grotere leeftijd-geassocieerde afname qua grijze-stof volume dan gezonde controles. Hoe langer individuen FM hebben, hoe groter het verlies qua grijze-stof. Daarnaast vertoonden FMP atrofie van de retinale vezel-laag [netvlies-zenuwen], wat wijst op axonale schade in de optische zenuw. Op basis van de resultaten van testen die gebruikmaken van mechanische stress modellen, werd besloten dat de accumulatie van endogene mechanische stress in de hersenen (zoals gezien bij patiënten met INPH) neuronaal letsel veroorzaakt.

Urinaire incontinentie

Patiënten met INPH vertonen urine-incontinentie. Urodynamische testen bij patiënten met INPH onthulden een over-aktieve detrusor-spier als meest frequente diagnose. Urodynamische testen bij FMP toonden ook detrusor over-aktiviteit als meest frequente diagnose [de Araujo MP et al. Urodynamic study and quality of life in patients with fibromyalgia and lower urinary tract symptoms. Int Urogynecol J (2008) 19: 1103-7]. Op basis van onze hypothese is irritatie van de vezels binnenin de sacrale zenuw-wortels die de detrusor-spier bezenuwen de oorzaak van een over-aktieve blaas.

Manier van gaan

Patiënten met INPH vertonen stoornissen bij het gaan, zoals ataxie [evenwicht-stoornissen], die zich manifesteren als abnormale ‘tandem gait’ [manier van wandelen of lopen waarbij bij elke stap de tenen van de achterste voet de hiel van de voorste voet raken]. Zo ook vertoonden 26% van de FMP een abnormale ‘tandem gait’ en 6% vertoonden ataxie. Bovendien stappen FMP significant trager en hebben ze een slechter evenwicht dan gezonde controles [Costa ID et al. Altered functional performance in patients with fibromyalgia. Front Hum Neurosci (2017) 11: 14].

Symptomatische Tarlov cysten (STC)

Tarlov cysten (TC) vinden hun oorsprong in het uitzetten van de zenuw-wortels tussen het endoneurium [beschermende laag bindweefsel rond de myeline-schede van elke gemyeliniseerde zenuw-vezel] en het perineurium [beschermt een bundel vezels], en zijn ze voornamelijk aanwezig als meervoudige cysten. Bij verhoogde CSP kunnen de zenuw-wortel omhulsels in de buurt van ‘dorsal root’ ganglia beginnen vergroten. Sommige van de omhulsels zijn significant vergroot, wat zorgt voor erosie van het neuraal foramen [tussenwervelgat] en grote cysten van het zenuw-wortel omhulsel geeft. Deze grote cysten bieden waarschijnlijk een tijdelijke buffer-capaciteit voor de intra-spinale druk omdat ze gewoonlijk slechts na de leeftijd van 40 of 50 jaar symptomatisch worden. Omgekeerd: bij andere patiënten hunnen de zenuw-wortel omhulsels niet meer significant uitzetten. Daarom verhoogt de druk binnenin de omhulsels op vroegere leeftijd en deze patiënten vertonen dan eerder symptomen. Omdat de sensorische vezels in het ‘dorsal root’ ganglia de eerste zijn die worden aangetast, zijn sensorische symptomen en pijn de meest prominente kenmerken van patiënten met STC. De sacrale zenuwen zijn frequenter aangetast dan de hogere zenuw-wortels omdat de hydrostatische druk bovenop de verhoogde intra-spinale druk komt.

Neurogene blaas- en darm-symptomen, en genito-urinaire pijn

Samendrukking van de lumbosacrale plexus [zenuw-knoop in de lendenen] geeft aanleiding tot een chronisch ‘cauda equine’ [bundel spinale zenuwen] syndroom [knelling van zenuw-wortel(s) aldaar], d.i. perineale [van het perineum; gebied tussen anus en testikels/vagina] en genito-urinaire pijn en dof gevoel, neurogene darm-, blaas- en sfincter stoornissen. D.m.v. NCS/EMG werd aangetoond dat axonale schade bij patiënten met STC de bron was van de invaliderende of symptomen. Net zoals patiënten met FM en INPH is over-aktiviteit van de detrusor-spier het meest prominente kenmerk van patiënten met STC bij urodynamisch testen. Op basis van onze hypothese zou excessieve druk binnenin de sacrale zenuw-wortels kunnen verklaren waarom de meeste FMP en patiënten met STC neurogene blaas-, darm- en sfincter-symptomen, en genitale pijn vertonen.

Aanvang

Voor zowel FM als STC, wordt de aanvang dikwijls voorafgegaan door een lichamelijk letsel, o.a. verkeersongevallen, valpartijen, geboortes of fysieke inspanning. Op basis van onze hypothese zou de aanvang kunnen optreden omwille van een plotse significante toename van de CSP.

Chronische pijn

STC worden grotendeels onderkend, bijzonderlijk als ze klein zijn. Daarom zouden patiënten met STC een FM-diagnose kunnen hebben gekregen of onverklaarde rug-, perineale, bekken- en/of been-pijn kunnen hebben.

Rol van de bloed-zenuw-barrière (BNB)

De bloed-zenuw-barrière (BNB) in perifere zenuwen vormt een interface lijkend op die van de bloed-hersen-barrière in het centraal zenuwstelsel. De BNB regelt de doorlaatbaarheid van het perineurium en de capillairen in het endoneurium om de homeostase binnenin het axonaal en neuronal milieu te behouden.

Het aanwenden van MRI om ‘dorsal root’ ganglia perfusie te meten, onthulde verhoogde permeabiliteit van de ‘dorsal root’ ganglia BNB vergeleken met die van de spinale zenuwen. Het doel van deze meer doorlaatbare struktuur van de BNB is het leveren van voedingsstoffen en zuurstof, om te voldoen aan de hoge metabole vereisten van de sensorische cel-lichamen binnen ‘dorsal root’ ganglia. Deze lekke struktuur maakt sensorische neuronen echter kwetsbaarder voor schadelijke stimuli, zoals mechanische druk of toxische agentia. Deze schadelijke stimuli kunnen veranderingen veroorzaken qua neuronale aktiviteit of prikkelbaarheid, en kunnen zodoende chronische neuropathische pijn genereren. De MRI-studie onthulde ook dat vrouwen significant verhoogde vasculaire permeabiliteit van ‘dorsal root’ ganglia vertoonden t.o.v. van mannen. Deze bevinding kan verklaren waarom vrouwen vatbaarder zijn chronische neuropathische pijn.

Daarnaast kan de doorlaatbare BNB in het ‘dorsal root’ ganglia verklaren waarom verhoogde CSV-druk in de zenuw-wortels CSV-lekkage kan veroorzaken tussen het endoneurium en het perineurium – overwegend in het ‘dorsal root’ ganglia – zoals deze die wordt opgemerkt bij het ontwikkelen van Tarlov cysten.

Idiopathische CSP-ontregeling als een oorzaak van FM en onverklaarde wijdverspreide pijn: testen van de hypothese

CSP-metingen kampen met methodologische problemen. CSP bepaald tijdens een lumbaal-punktie kan normaal blijken; zoals bij patiënten met INPH. Waarden tussen 200 & 250 mm water worden als ‘borderline’ beschouwd en waarden van meer dan 250 mm water zijn zeker verhoogd, zoals bij patiënten met IICH. Het chirurgisch inbrengen van een telemetrisch apparaatje voor langdurige CSP-monitoring zou accurater zijn; dit is echter een meer invasieve procedure. Daarom is, zoals bij INPH, interventionele placebo-gecontroleerde ruggemerg-prik de gouden standaard. Daarnaast zouden prospectieve geblindeerde, gecontroleerde studies die patiënten met STC & FM vergelijken met gezonde controles moeten worden uitgevoerd. De gegevens die dienen te worden beoordeeld omvatten: een uitgebreide anamnese, symptoom-ernst scores, sensorisch testen via een naald-prik test, kracht-bepaling, knie en Achilles-pees reflexen, een ‘tandem gait’ test, een her-bekijken van de MRI om mogelijke zenuw-wortel uitzettingen en Tarlov-cysten te detekteren, NCS/EMG, en meting van de dikte van de retinale [netvlies] zenuw d.m.v. een optische microscoop.

Besluiten

Tot op heden ligt de pathofysiologie van FM nog niet duidelijk vast. We wilden de aandoening vanuit een ander perspectief onderzoeken. We stellen voor dat chronische idiopathische CSP-ontregeling aan de basis ligt van zowel FM en de klinische entiteit STC, die zich beiden presenteren als perifere neurologische aandoeningen. IICH en INPH zijn waarschijnlijk andere manifestaties van dezelfde aandoening. Aangezien de BNB meer doorlaatbaar is t.h.v. ‘dorsal root’ ganglia, kan een overmatige interne druk lekkage van CSV naar het endoneuraal compartiment veroorzaken, wat leidt tot verstoring van de endoneurale homeostase. Zodoende worden axonen en sensorische cel-lichamen beschadigd, wat chronische pijn en paresthesie induceert.

Omdat wordt geloofd dat psychologische problemen aan de basis liggen van chronische pijn aandoeningen en patiënten inspanning-intolerantie vertonen, worden de patiënten dikwijls gestigmatiseerd en verantwoordelijk gehouden voor hun pijn. Op basis van deze hypothese zouden de psychologische symptomen van FMP, zoals depressie en katastroferen, een gevolg zijn van de onderschatte, hardnekkige, invaliderende neuropathische pijn i.p.v. van de oorzaak. Daarnaast kan de angst van de patiënten om te bewegen realistisch zijn omdat een rechtopstaan en bijzonderlijk inspanning de CSP kan verhogen en zodoende meer neurogene pijn produceren, leidend tot inspanning-intolerantie. Omgekeerd: neerliggen doet de CSP dalen en kan de pijn verlichten, wat de typisch meer sedentaire levensstijl van FMP verklaart.

Als de hypothese wordt bevestigd, zouden FM en meerdere andere onverklaarde syndromen met wijdverspreide pijn als chronische neurologische aandoeningen dienen te worden beschouwd. Psychologisch gezien zou deze definitie een significant verschil betekenen wat betreft de manier waarop de patiënten en hun verwanten, gelijken en artsen de ziekte zien.

Bevestiging van onze hypothese zal ook perspectieven voor behandeling openen. Toekomstige research zou moeten focussen op het verlagen van de CSP. Behandelingen die courant worden gebruikt voor patiënten met IICH (zoals acetazolamide [medicijn (vocht-afdrijvend middel) tegen verhoogde oogboldruk (glaucoom), vasthouden van vocht (oedeem), hoogteziekte, epilepsie en bepaalde slaapklachten (slaap-apneu)]) kunnen een optie zijn om verergeringen van de FM-symptomen te behandelen, en een lumbo-peritoneale of ventriculo-peritoneale ‘shunt’ [chirurgisch aftakking tussen hersen-ventrikels en buikholte] kunnen een optie zijn voor ernstig geïnvalideerde of progressieve gevallen.

december 9, 2017

Diagnostisch biomerker-profiel voor fibromyalgie?

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 3:39 pm
Tags: , , , , ,

Metaboloom- (analyse van de kleine molekulen die resulteren uit metabole interakties of cellulaire processen) en metabolisme-studies aangaande M.E.(cvs) kwamen hier al aan bod (zie bv. ‘Metabole kenmerken van M.E.(cvs)’, ‘Metabole veranderingen in spieren en hersenen bij CVS’, ‘Cellulaire bio-energetica verstoord bij patiënten met M.E.(cvs)’, ‘Verstoorde werking van pyruvaat-dehydrogenase bij M.E.(cvs)’, ‘Dysfunktie van de TCA- & de ureum-cyclus bij CVS’). Dergelijke studies betreffende fibromyalgie (FM) zijn eerder zeldzaam. De resultaten van onderstaande studie – door researchers van de Univeristeit van de Zuid-Afrikaans provincie North West, in samenwerking met mensen van de Radboud Universiteit (Nijmegen, Nederland) – kunnen aanwijzigingen geven naar wat gemeenschappelijk en wat verschillend is voor beide (overlappende) aandoeningen…

Van de 6 meest belangrijke metabolieten werd nagegaan of hun waarden FM-patiënten konden differentiëren van gezonde controles. Eén van de door de onderzoekers gebruikte modellen suggereerde dat de waarden van slechts 3 metabolieten (creatine, barnsteenzuur – succinaat; gegenereerd in de TCA-cyclus in de mitochondrieën – & taurine) zeer sterk diagnostisch waren voor FM. Correlatie-analyse van door de patiënten gerapporteerde symptomen en de metabolieten gaf ook aan dat creatine en barnsteenzuur bijdragen tot de vermoeidheid en pijn bij FM.

De auteurs waren vooral geïnteresseerd in de neurologische implicaties van hun bevindingen maar het is interessant – gezien de overlap van FM met M.E.(cvs) en studies die wijzen in de richting van een problematische aanmaak van energie bij M.E.(cvs) – dat ook hier problemen met het energie-metabolisme naar voor komen.

Bevestiging is een volgende stap en misschien kunnen er dan vergelijkingen worden gemaakt tussen FM en M.E.(cvs)…

In een piloot-studie bij M.E.(cvs), uitgevoerd door Maureen R. Hanson et al. (‘Cornell University’, New York; gepubliceerd in het tijdschrift Molecular BioSystems) – ‘Metabolic profiling of a Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism’ – werden 74 “differentieel accumulerende metabolieten” gevonden op een totaal van 361 onderzochte (35 significant gewijzigd na statistische correctie). Daarbij meerdere “essentiële energie-gerelateerde molekulen” die theoretisch gelinkt kunnen worden aan het algemeen gebrek aan energie dat wordt gezien bij M.E./CVS. Er werden “enkele mechanismen aangewezen met een hoge impact.”; daaronder het taurine-metabolisme. Verder maakten Niblett SH et al. (Hematologic and urinary excretion anomalies in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Exp Biol Med (2007) 232: 1041-1049) al melding van gedaalde urinaire excretie van de TCA-cyclus intermediairen barnsteenzuur (succinaat) en citroenzuur (citraat).

Conclusies omtrent de concrete betekenis van de wijzigingen val elk metaboliet worden hier niet echt getrokken. Het was vooral de bedoeling na te gaan of er (een combinatie van) merkers konden worden gevonden om het stellen van de diagnose te verbeteren.

————————-

BMC Neurology (2017) 17: 88

A diagnostic biomarker profile for fibromyalgia syndrome based on an NMR metabolomics study of selected patients and controls

Bontle G. Malatji (1), Helgard Meyer (2), Shayne Mason (1), Udo F.H. Engelke (3), Ron A. Wevers (3), Mari van Reenen (1) & Carolus J. Reinecke (1)

1 Centre for Human Metabonomics, Faculty of Natural Sciences, North-West University (Potchefstroom Campus), South Africa

2 Department of Family Medicine, Kalafong Hospital, University of Pretoria, South Africa

3 Radboud University Nijmegen Medical Centre, Translational Metabolic Laboratory, Department of Laboratory Medicine, Nijmegen, The Netherlands

Samenvatting

Achtergrond Fibromyalgie (FMS) is een chronische pijn syndroom. Er is onzekerheid over een plausibele pathogenese van de ziekte en het streven naar biomerkers voor een objectieve identificatie van aangetaste individuen blijft voortdurende inspanning vergen. Onze doelstelling was het uitvoeren van een exploratieve metabolomica-studie om (1) het globaal urinair metabolieten-profiel van FMS-patiënten te verhelderen en (2) het potentieel te exploreren van deze metabolieten-informatie om de diagnose van de ziekte te verbeteren.

Methodes We selekteerden patiënten met een medische geschiedenis van persistente FMS (n = 18), die hun recente ziekte-toestand beschreven d.m.v. de ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire’ (FIQR) en een klinische vragenlijst (IHCQ [‘in-house clinical questionnaire’]). Er werden 3 controle-groepen gebruikt: eerste-graad familieleden [moeder/vader/zus/broer] van de patiënten (n = 11), leeftijd-gerlateerde individuen zonder aanwijzingen voor FMS of verwante aandoeningen (n = 10) en gezonde jonge (18-22 jaar) individuen (n = 20). Alle individuen waren vrouwen en de onderzochte biologische vloeistof was urine. Correlatie-analyse van de FIQR toonde dat de FMS-patiënten een goed gedefinieerde ziekte-groep voor deze metabolomica-studie vertegenwoordigden. Er werden spectrale analyses van urine uitgevoerd m.b.v. een 1H nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectrometer […].

Resultaten & discussie Multivariate analyses onderscheidden de 3 controle-groepen en de FMS-patiënten, en er werden significante toenames qua metabolieten gerelateerd met het darm-microbioom (hippuur-, barnsteen- & melkzuur) gezien. We ontwikkelden een algoritme voor de diagnose van FMS bestaande uit 3 metabolieten – barnsteenzuur, taurine & creatine – die een goede diagnostische accuraatheid gaven […] en wat betreft de pijn en vermoeidheid voor de geselekteerde FMS- patiënten groep.

Besluit Onze gegevens en vergelijkende analyses gaven een gewijzigd metabool profiel voor FMS-patiënten aan, dat analytisch detekteerbaar is in hun urine. Validatie-studies kunnen de bewijzen omtrent de urinaire metabolieten steviger onderbouwen en zo bijkomende informatie geven voor een betere objectieve diagnose van FMS.

Achtergrond

FMS is een courant chronische pijn syndroom dat wordt gekenmerkt door wijdverspreide musculo-skeletale pijn, geassocieerd met meerdere andere symptomen zoals cognitieve stoornissen, ontregelde slaap en chronische vermoeidheid. Het ‘American College of Rheumtology’ (ACR) publiceerde voor het eerst criteria voor FMS in 1990; die benadrukten chronische wijdverspreide musculo-skeletale pijn (inclusief pijn in het axiaal skelet [beenderen van het hoofd en de romp]) in aanwezigheid van minimum 11 van 18 specifieke gevoelige punten (‘tender-points’) bij het uitoefenen van een manuele druk van 4 kg/cm2.

De 2010 ACR criteria voor FMS worden toegepast via een 2-delige, zelf-rapportering vragenlijst en vereisen geen ‘tender-point’ beoordeling. Het eerste deel beoordeelt de aanwezigheid van pijn op 19 plaatsen op het lichaam (wijdverspreide pijn index) en deel twee meet de symptoom-ernst (score 0-3) van 3 kern-symptomen (slapeloosheid, vermoeidheid en cognitieve stoornissen) en een gemiddelde score (0-3) voor bijkomende somatische symptomen. FMS is de meest courante oorzaak van wijdverspreide en veralgemeende musculo-skeletale pijn en treft 2-8% van de volwassen bevolking met de hoogste prevalentie bij vrouwen tussen 30 en 55 jaar.

FMS wordt gezien als een centrale sensitiviteit syndroom geassocieerd met abnormale pijn-verwerking. Het wordt beschouwd als een “pijn-amplificatie syndroom” geassocieerd met verhoogde gevoeligheid van het zenuwstelsel en verminderde anti-nociceptie, resulterend in de klinische fenomenen van hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] en allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel]. Dysfunktie van de centrale mono-aminerge neurotransmissie [gebuikmakend van mono-amine neurotransmitters] waarbij serotonine, norepinefrine, ‘nerve-growth’ factor, substantie-P en andere betrokken zijn, bleek geïmpliceerd bij de pathofysiologie van of FMS. FMS-patiënten vertonen dikwijls co-morbiditeiten met prikkelbare darm syndroom, interstitiële cystitis [chronische, niet-infektueuze inflammatie van de blaas] en stemming-aandoeningen.

In afwezigheid van een objectieve biomerker is de diagnose van FMS gebaseerd op een uitgebreide klinische beoordeling. Vóór 2010 was de diagnose gebaseerd op de 1990 ACR criteria […]. Hoewel de 2010 ACR criteria de ‘tender-points’ niet meer omvatten, blijft een musculo-skeletaal klinisch onderzoek aangewezen om andere oorzaken van wijdverspreide pijn uit te sluiten en ook de oorzaken van de perifere pijn (bv. myofasciale trigger-punten [fascia = bindweefsel-band onder de huid]) te identificeren. Selektief gebruik van laboratorium-testen wordt aangewend om andere oorzaken van wijdverspreide pijn (zoals polymyalgia rheumatica [spier-reuma; syndroom met ontstekingen aan bepaalde groepen spieren – nek, schouders of bekken] en hypothyroïdisme) uit te sluiten.

Het streven naar specifieke en meetbare biomerkers die kunnen helpen bij het objectief identificeren van vatbare individuen, het bevestigen van de diagnose en het versnellen van de behandeling, blijft een continue inspanning bij de research omtrent FMS. De ontwikkeling van ‘high-throughput’ metabole profilering en het bestuderen van het metaboloom bleken bijzonder toepasbaar bij neurologische research waar kleine molekulen belangrijk zijn bij het neurochemisch metabolisme en het spelen van een rol als neurotransmitters, signalisering-modulators en osmolyten [molekulen die bijdragen tot de (regulering van) osmotische druk in cellen en weefsels; spelen een rol bij het behouden van het cel-volume en het vloeistof-evenwicht, beschermen de cellen tegen osmotische stress, droogte, hoog zout-gehalte of hoge temperatuur]. Er wordt algemeen verwacht dat metabolomica profilering-methodes, gelinkt met systeem-biologische benaderingen, zullen opduiken bij goed gedefinieerde metabole fenotypes, en het begrijpen van het brein-metabolisme bij gezondheid en ziekte zullen verbeteren. Enkele metabolomica-studies hebben over fibromyalgie gerapporteerd, waarbij werd gewag gemaakt van potentiële nieuwe inzichten omtrent metabole verstoringen in de hersenen […].

In een piloot-studie (enkel als poster op een ‘Annual Meeting of the Rheumatologic Society of the UK’ (2001) [Richards SCM et al. Muscle metabolites detecte[d in urine in fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome may suggest ongoing muscle damage]), rapporteerden de onderzoekers dat spier-metabolieten die werden gedetekteerd in de urine van fibromyalgie-patiënten suggestief kunnen zijn voor spier-schade. Hoewel dit niet per definitie een metabolomica-studie is, onthulde hun doelgerichte metabolieten-analyse van urine d.m.v. nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectroscopie, significante waarden van creatine bij FMS-patiënten en gestegen (p < 0.05) urinaire excretie van choline [organische stof die belangrijk is voor de struktuur van cel-membranen en andere membraan-strukturen, en voor neurotransmissie], taurine [zwavel-bevattend organisch zuur met fundamentele biologische rollen waaronder anti-oxidatie, modulatie van calcium-signalisering, enz.], citraat & trimethylamine N-oxide (TMAO [osmolyt]) t.o.v. gematchte controles.

De eerste metabolomica-studie over FMS (2013) [Hackshaw KV et al. A bloodspot-based diagnostic test for fibromyalgia syndrome and related disorders. Analyst. (2013) 138: 4453-62], gebruikte 50 μl op ‘blood-spot’ kaartjes gecollecteerd bloed van FMS-patiënten (n = 14), osteoartritis (OA; n = 15) & Reumatoïde Artritis (RA; n = 12). Via mid-infrarood micro-spectroscopie (IRMS) en andere analyses bleken de RA- & OA-groepen metabool gelijkaardig maar verschillend van het metabolieten-profiel van FMS. De IRMS-benadering kon de metabolieten verantwoordelijk voor de diagnostische spectrale differentiatie niet conclusief identificeren, hoewel veranderingen in tryptofaan [essentieel aminozuur] -katabolisme betrokken bleken.

Een andere metabolomica-benadering voor FMS betrof vloeistof-chromatografie/‘quadrupole-time-of-flight’/massa-spectrometrie (LC/Q-TOF/MS) [uiterst gesofisticeerde scheiding-technieken] met multivariate statistische analyse met als doel het onderscheiden van FMS-patiënten (n = 22) en controles (n = 21) via bloed-plasma analyse [Caboni P et al. Metabolomics analysis and modeling suggest a Lysophosphocholines-PAF receptor interaction in fibromyalgia. PLoS One. (2014) 9: e107626 — Hypothese: oxidatieve fragmentatie van (cel-membraan) lipiden kan overvloedig lysoPCs generen die als PAF-achtige bio-aktivatoren gaan fungeren. (Bij M.E.(cvs) is er ook verhoogde oxidative stress.) Het PAF/PAFr systeem speelt een rol bij het moduleren van pijn-signalisering. PAF = ‘Platelet Activating Factor’ (1-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfocholine; ‘bloedplaatjes-aktiverende factor’)]. Lysofosfocholinen (lysoPCs [ook: lysofosfatidylcholinen (LPC) of lysolecithinen]), fosfocholine [(sfingo)lipide-molekule; wanneer een cel beschadigd is, bindt het met CRP waardoor fagocytose kan starten] & ceramide [(sfingo)lipide-molekule in het celmembraan waarvan bekend is dat het signalen door kan geven die leiden tot celdood; Naviaux rapporteerde bij M.E.(cvs) gedaalde waarden: ‘Metabole kenmerken van M.E.(cvs)] domineerden het metabolieten-profiel. De metabolieten die het best FMS-patiënten en controles onderscheidden, werden geïdentificeerd als 1-tetradecanoyl-sn-glycero-3-fosfofoline & 1-hexadecanoyl-sn-glycero-3-fosfocholine – wat suggereert dat lysoPCs potentiële biomerkers voor FMS kunnen zijn.

Naast deze metabolomica-bevindingen verstrekte een overzicht over biomerkers voor FMS bijdragen over genetische en proteoom-studies [Giacomelli C et al. Biomarkers in fibromyalgia: a review. Curr Biomark Find. (2014) 4: 35-41]. Hoewel werd dat getoond dat genetische factoren de voorbestemdheid voor FMS beïnvloeden, werden geen specifieke genen als zijnde betrokken bij deze ziekte bevestigd. Het overzicht lijstte ook meerdere proteïnen van de immuun-respons, cytoskelet-hermodelering en het inflammatoir proces bij FMS op. Hun rol bij FMS is echter nog controversieel.

De beschikbaarheid van biomerkers voor ondubbelzinnige en objectieve diagnose van FMS blijft zodoende moeilijk te bereiken in de klinische praktijk. Toch zouden metabolieten die worden geïdentificeerd als betrokken bij de etiologie en pathogenese van FMS ondertussen kunnen helpen inzicht te verwerven in de verscheidene vormen van FMS en ondersteunende diagnostische test-criteria bieden om algemene diagnostische procedures aan te vullen. We presenteren hier dus de resultaten van een 1H NMR metabolomica-studie bij FMS. Alle individuen waren vrouwen en leverden urine-stalen in voor de studie. Het onderzoek werd ontworpen als een ongerichte benadering en leverde informatie op over metabolieten met een voorspellend potentieel betreffende het onderscheiden van FMS-patiënten en gezonde jonge controles. De uitkomsten beklemtonen de veelzijdigheid van metabolomica om inzichten te verkrijgen betreffende de ziekte-pathofysiologie om potentiële nieuwe benaderingen te verkrijgen ter aanvulling van bestaande protocollen die worden voorgesteld aan de praktiserende klinicus om FMS vast te stellen en de behandeling ervan te monitoren.

Methodes

Invididuen, fysieke kenmerken, symptomen en klinische profielen

Patiënten eerder gediagnosticeerd met FMS door dezelfde klinische pijn-specialist (praktijk in Pretoria, Zuid-Afrika). […]

Voorbereiding van de stalen en 1H NMR analyse

NMR uitgevoerd in het ‘Translational Metabolic Laboratory’ van het ‘Radboud University Medical Centre’ in Nijmegen, Nederland. […]

Gegevens en statistische analyse

[…]

Resultaten

Karakeristieken van de FMS-patiënten

Het leeftijd-profiel van de patiënten valt samen met het idee dat FMS ongewoon is bij jonge individuen (< 25-30 jaar) en met de leeftijd stijgt tot een prevalentie-piek bij individuen van middelbare leeftijd, en dan terug afneemt. 88% van onze patiënten had een stabiele relatie met een mannelijke partner, 89% had één of andere dag-invulling of tewerkstelling en hun emotionele ervaring was niet ernstig aangetast door hun ziekte. De pijn-beleving en gebruikte medicatie kwam overéén met wat algemeen wordt voorgeschreven bij FMS. De gemiddelde scores voor de 21 FIQR-vragen [Bennett RM et al. The revised fibromyalgia impact questionnaire (FIQR): validation and psychometric properties. Arthritis Res Ther. (2009) 11: 415] werden vergeleken.

[FIQR-vragenlijst] […] Weinig overlappingen binnen de patiënten-groep met andere FMS-gerelateerde aandoeningen. We concluderen dat de FMS-patiënten een goed gedefinieerde groep vertegenwoordigt.

Genereren van gegevens en selektie van gevallen

[…] Nauwgezette inspectie van de NMR-spectra geeft aan dat er geen onmiddellijk waarneembare kwalitatieve verschillen waren tussen een representatief voorbeeld voor een FMS-patient en iemand uit de jonge controle groep. Dit suggereert dat FMS niet geassocieerd is met onderscheidende metabole afwijkingen (wat anders is dan wordt gezien bij monogenetische aandoeningen zoals aangeboren metabolisme-defekten). […]

Groep-karakteristieken

[Cluster-analyse; het klassificeren of groeperen in ‘clusters’ of klassen grond van de kenmerken, het doel is het vormen van deel-verzamelingen die elk hun eigen gedeelde kenmerken bevatten.] De voornaamste clusters gevormd tussen familieleden en de leeftijd-gematchte groep t.o.v. de FMS-patiënten bleken heterogeen wat betreft de verdeling van de gevallen. In tegenstelling daarmee vormden zich 2 goed definieerde clusters tussen de FMS-patiënten en de jonge controles, suggestief voor kenmerkende verschillen tussen deze 2 groepen.

[Groep-afscheidingen] Er werd een volledige afscheiding bekomen tussen alle 3 de controle-groepen en de FMS-patiënten. […]

Metabolieten-profiel van de FMS-patiënten groep

Er konden 21 metabolieten worden geïdentificeerd en gekwantificeerd uit de NMR-spectra. Daarvan selekteerden we 20 endogene [door het individu geprocudeerde] metabolieten en we namen 2-hydroxy-isoboterzuur [bakterieel afbraak-produkt van voeding-proteïnen] (van exogene oorsprong [ontstaan door het bakterie-gastheer co-metabolisme in de darm]) op […]. De endogene metabolieten omvatten 7 aminozuren (tyrosine, leucine, valine, histidine, alanine, threonine & lysine), 7 metabolieten die direct of indirect geassocieerd zijn met het energie-metabolisme (melkzuur, barnsteenzuur, citroenzuur, 3-hydroxy-isovaleriaanzuur [afbraak-produkt van proteïnen die leucine bevatten], creatine, carnitine & mierezuur), 3 osmolyten (taurine, TMAO & dimethylglycine [derivaat van het aminozuur glycine]), een belangrijk detoxificatie-produkt (hippuurzuur [afbraak-produkt van voeding-proteïnen]), histamine & een N-acetyl-afgeleide (N-acetyl-X [molekule met een acetyl-groep (O=C-CH3)]). […]

[Na verdere analyse en verfijning van de gegevens omtrent de variabelen die het onderscheid maken tussen FMS-patiënten en controles.] 6 informatieve metabolieten bleken belangrijk: barnsteenzuur, taurine, tyrosine, melkzuur, creatine & trimethylamine N-oxide (TMAO).

Belangrijke endogene metabolieten bij de FMS-patiënten

De lijst omvat dus 21 molekulen […] waarvan er 9 waren die konden gerelateerd worden met fysiologische funkties die geconnecteerd kunnen zijn met FMS.

De neurologische funkties van barnsteenzuur, tyrosine en melkzuur zijn wel-bekend: (respectievelijk) de aërobe mitochondriale energie-regeneratie, een voorloper voor neurotransmitters en een sleutel-metaboliet in de astrocyt-neuron lactaat-shuttle [ANLSH: astrocyten consumeren glucose via de anaërobe glycolyse naar pyruvaat en dan lactaat; dit lactaat wordt afgegeven in de extracellulaire ruimte waarna het wordt opgenomen door de neuronen voor verdere oxidatieve afbraak. M.a.w. neuronen kunnen in bepaalde gevallen lactaat gebruiken voor de energie-produktie.] [Pellerin L et al. Evidence supporting the existence of an activity-dependent astrocyte-neuron lactate shuttle. Dev Neurosci. (1998) 20: 291-9]. Taurine is een β-aminozuur – overvloedig aanwezig in het brein bij zoogdieren – bleek een neurotransmitter te zijn in de substantia nigra (SN [Pigment-houdende kern in de midden-hersenen, die dopamine produceert. De SN wordt ook soms tot de basale ganglia (kernen) gerekend (dit is echter niet algemeen aanvaard). Bij M.E.(cvs) werd verminderde aktivatie van de basale ganglia in verband gebracht met vermoeidheid.]). Er werd op basis van micro-dialyse experimenten bij ratten gesuggereerd dat osmoregulatie [de regulering van de osmotische druk om het vloeistof-evenwicht en de concentratie van elektrolyten (zouten) te behouden] van de niet-synaptische taurine-voorraad van de SN de kwetsbaarheid van cellen van de SN (gezien bij de pathogenese van Parkinson’s) kan beïnvloeden. Voeding-studies suggereren ook dat TMAO betrokken kan zijn in dieet-geïnduceerde variaties in het evenwicht van meerdere osmolyten (inclusief betaïne, choline, creatinine & creatine) terwijl van creatine ook werd voorgesteld dat het betrokken is bij pijn ervaren in FMS. Zodoende evalueerden we naderhand de mogelijke diagnostische waarde van deze 6 metabolieten voor FMS. […]

Belangrijke exogene metabolieten bij de FMS-patiënten

Er werd gerapporteerd dat de pijn-intensiteit van patiënten met FMS correleert met de graad van dikke-darm bakteriële overgroei. Deze klinische observatie kan pathogenetische relevantie hebben voor FMS; bakteriële overgroei leidt tot blootstelling van immuun-cellen aan luminale antigenen [bakterieën en voedsel-componenten in de darmholte] en daaruitvolgende immuun-modulatie. Een NMR metabolomica-studie van coeliakie [chronische darm-aandoening door gluten-intolerantie], een multifactoriële immuun-gemedieerde darm-ziekte, suggereerde wijzigingen van het energie-metabolisme – een klinisch kenmerk FMS – terwijl urine-gegevens wezen op wijzigingen van de darm-microbiota. Minimum 3 metabolieten die werden gezien in de urine-stalen van onze FMS-patiënten suggereren verstoringen in hun darm-metaboloom: (1) Hippuurzuur is een normale en belangrijke component van urine en is bij mensen een verhoogd excretie-produkt via onnatuurlijke (detoxificatie) en natuurlijke (gastro-esofagale reflux bij kinderen) bronnen. (2) 2-Hydroxy-isoboterzuur, de meest onderscheidene variabele tussen onze FMS-groep en controles, is kennelijk een afbraak-produkt van darm-microbiotica en bleek statistisch gelinkt met Faecalibacterium prausnitzii [ook één van de bakterie-soorten die verschilden tussen de faecale metagenome profielen van M.E.(cvs) en controles…], een belangrijke commensale bakterie van de menselijke darm-flora (voorgesteld als indicator voor de dynamische basis van gastheer/microbioom symbiose. (3) Melkzuur is een belangrijk tussenprodukt bij veel biochemische processen en is een maatstaf voor zorgwekkende ziekte bij patiënten met een slechte prognose. Het kan endogeen (L-lactaat) of exogeen (D-lactaat) van oorsprong zijn en we stelden voor dat de bepaling van z’n enantiomeren [2 enantiomere molekulen van een verbinding zijn elkaars spiegelbeeld] bij infektueuze aandoeningen een basis kan bieden voor het onderbouwen van de klinische significantie van ziekte-merkers. De aanwezigheid van deze exogene merkers met oorsprong in de darm, geeft verdere indicaties omtrent de verbondenheid tussen stoornissen in darm-microbiële populaties en de metabole gevolgen van het gewijzigd microben/zoogdieren metabool evenwicht die ziekte bij de gastheer beïnvloedt (wat hieronder wordt besproken in de context van FMS).

Een vermeende biosignatuur voor FMS

Een combinatie van 3 selektie-methodes […] werd aangewend om de beste voorspellende metabolieten te identificeren. […] Het beste model was dat op basis van barnsteenzuur, taurine & creatine. […].

Het klassificatie-vermogen van elke model werd bepaald via ‘Receiver Operating Characteristic’ analyse [ROC-analyse is een statistische methode die internationaal gebruikt wordt als toets voor de voorspellende waarde van een variabele of instrument; de ROC-curve is een grafiek van de gevoeligheid tegen de specificiteit]. De waarden van de ‘area under the ROC curve’ (AUC [oppervlakte onder de curve; samenvattende maatstaf die in wezen het gemiddelde maakt van de diagnostische accuraatheid over het spectrum van de test-waarden]) zijn een maatstaf voor hoe goed de combinatie 2 groepen kan onderscheiden. Een AUC = 1 betekent een perfeke test; AUC = 0.90-1 is excellent (hoge sensitiviteit en hoge specificiteit), 0.80-0.90 is goed, 0.70-0.80 is redelijk, 0.60-0.70 is slecht en 0.50-0.60 betekent gefaald. […] [de AUC van het beste model was 0.897]

Correlatie tussen klinisch en metabole indicatoren

D.m.v. statische analyse werden de bivariate relaties tussen FIQR-antwoorden en de 3 endogene variabelen (biosignatuur voor FMS) vergeleken. […] De scores van de 21 FIQR-vragen corresponderen met een gemiddelde gebaseerd op subjectieve zelf-beoordeling […]. De gemiddelde waarden verschilden niet van de gegevens van een referentie-groep […].

[…] De resultaten wijzen op een betekenisvollere relatie tussen de metabolieten van de biosignatuur en klinische symptomen gerelateerd met biochemische verstoringen bij FMS. […] Er was een significant verband tussen creatine en de symptomen pijn en energie (p = 0.024 & 0.003, respectievelijk). Het verband tussen de biosignatuur-componenten met gevoeligheid voor aanraking […] was statistisch niet significant. […]

Bespreking

De resultaten van deze metabolomica-studie leidt tot 3 belangrijke discussie-punten: of FMS een unieke globaal metabool profiel vertoond dat deze zieke kenmerkt, of metabolomica-studies bijdragen tot een objectieve klinische diagnose van FMS en tot darm-microbiële/metabole verstoringen bij FMS.

Aangezien de globale gezondheid-toestand van individuen tot uiting komt in hun metabole status, bestaat het heersend inzicht dat metabolomica-resultaten globale biochemische veranderingen belichamen in een individu bij ziekte en neurologische aandoeningen; dit wordt ondersteund door onze resultaten en 2 andere NMR metabolomica-onderzoeken. Een eerste NMR metabolomica-studie evalueerde de diagnostische accuraatheid van biomerker-profielen bij 3 neurologische aandoeningen: idiopathische intracraniale hypertensie, Multipele Sclerose en cerebrovasculaire ziekte t.o.v. controles met of zonder gecombineerde neurologische ziekten. Het metabolomica-onderzoek bleek verschillen te identificeren qua metaboliet-profielen bij patiënten die lijden aan deze 3 aandoeningen. Een aanverwant besluit werd getrokken uit de tweede NMR metabolomica-studie bij FMS [zie Caboni P et al. hierboven]. Hoewel het een relatief klein aantal patiënten betrof, was de metabolomica-benadering succesvol wat betreft het identificeren van karakteristieke metabole profielen bij FMS-patiënten vergeleken met controles; wat het concept ondersteunt dat het ‘Platelet Activating Factor/Platelet Activating Factor Receptor’ (PAF/PAFr) systeem een rol speelt bij het in moduleren van pijn-signalisering. [zie hierboven] Onze resultaten gaven verder de differentiatie aan van de 3 controle-groepen (familieleden, een leeftijd-gematchte groep en jonge individuen) en de FMS-patiënten. Statistische beoordeling van de uitkomst van een model bevestigde de volledige afscheiding tussen de FMS- en de jonge controle-groepen. De resultaten substantieerden enkele unieke verschillen tussen de globale metabole profielen van de FMS-patiënten en de gezonde jonge controles. De metabolieten die voornamelijk verantwoordelijk zijn voor de differentiatie tussen onze FMS-patiënten en controles omvatten taurine & TMAO, waarvan ook werd gerapporteerd dat ze significant (p < 0.05) verhoogd waren bij FMS-patiënten in een preliminaire NMR studie [zie Richards SCM et al. hierboven]. Daarnaast zagen we verstoord barnsteenzuur, suggestief voor gewijzigd energie-metabolisme bij FMS. Dit resultaat is verbonden met een studie [zie Hackshaw et al. hierboven] waar er relatief verhoogd glucose, het glycolytisch tussen-produkt fosfo-enolpyruvaat, pyruvaat en nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD+) werd gezien in bloed van FMS-patiënten [Bij M.E.(cvs) werden ook problemen met de glycolyse gerapporteerd.]. Deze observatie werd eerder gerapporteerd bij patiënten met chronische wijdverspreide pijn. [Mäntyselkä P et al. Glucose regulation and chronic pain at multiple sites. Rheumatology. (2008) 47: 1235-8]

Een gemeenschappelijke draad in metabolomica-studies bij FMS die hier wordt besproken, is de bevestiging van het vermogen van metabolomica om afzonderlijke metabole profielen te identificeren voor FMS-patiënten vergeleken met controles. Sommige metabolieten/biomerkers zouden daarom kunnen bijdragen tot het ziekte-fenotype omwille van een rol in de pathogenese van FMS. De biomerkers die werden onthuld in deze metabolomica-studies leken echter niet metabool nauw verbonden, maar dit kan te wijten zijn aan de multi-factoriële aard van FMS. Het is ook opmerkenswaardig dat de 2 belangrijkste beperkingen van onze eigen en de andere 2 metabolomica-studies de onderzochte FMS-groepen en de gebruikte analytische methodes zijn. De meeste metabolomica-studies worden beperkt door het aantal beschikbare individuen, en daardoor is er uiteindelijk nood aan follow-up validatie-studies met grotere en beter gedefinieerde groepen. Verder: gezien de complexiteit van het menselijk metaboloom en de multi-dimensionele aard van biovloeistoffen en andere biologische stalen die beschikbaar zijn voor metabolomica-studies, kan niet één enkele analyse-technologie de informatie die in deze stalen ligt opgesloten onthullen. Niettemin reiken metabolomica veel verder dan de standaard technieken in de klinische chemie, omdat ze gedetailleerde karakterisatie van metabole fenotypes toelaten en leiden tot, uiteindelijk, de zogenaamde precisie-geneeskunde waarbij kennis van unieke metabole storingen de ziekte-toestand van de individuele patiënten verklaart. Een derde beperking van de huidige studie is het gebruik van de 1990 criteria voor FMS – de patiënten-selektie gebeurde vóór de publicatie van de herziene criteria in 2011. Het gebruik van deze laatste criteria is nu standaard praktijk in onze pijn-kliniek.

Dus: kunnen metabolomica-studies bijdragen tot de vooruitgang omtrent de objectieve klinische diagnose van FMS? De resultaten van de huidige en de 2 andere metabolomica-studies betreffende de ziekte impliceren dat dit het geval is, weliswaar met enkele aanpassingen. De analyses van de bloed-spots van FMS-patiënten leverde informatie via IRMS-technologie (differentiatie van de stalen van FMS-individuen van mensen met RA of OA => nul mis-klassificaties = 100% accuraatheid). De accuraatheid van de metabolomica-benadering was 75% maar het voordeel was het openbaren van een lijst metabolieten die aan de basis kunnen liggen van de geïdentificeerde verschillen. De mogelijke rol van lysoPCs als biomerkers of als bijdragers tot het FMS-fenotype en funktie in de pathogenese van deze aandoening suggereert dat ze potentiële nieuwe ziekte-biomerkers zijn en daardoor een nieuwe benadering openen voor de behandeling van FMS. Evenzo bleek het voorspellend potentieel van de combinatie van barnsteenzuur, taurine & creatine uitstekend voor het onderscheiden van gevallen met FMS en controles (AUC = 90%). De combinatie van creatine en barnsteenzuur vertoonde ook een significante correlatie met de kenmerkende symptomen (pijn en vermoeidheid) van FMS. De inclusie van deze voorspellende informatie omtrent deze 3 metabolieten zou mettertijd deel van de initiële evaluatie van patiënten die vermoedelijk aan de ziekte lijden kunnen uitmaken, in afwachting van validatie van diagnostische merkers voor FMS.

Ten slotte: de betrokkenheid van darm-microbiële/gastheer-metabole verstoringen bij FMS zou significant kunnen bijdragen tot het definiëren van het klinische profiel bij FMS. Brein/darm-interakties zijn cruciaal voor het behouden van de homeostase. Het lijkt er op dat met neuroplasticiteit gerelateerde systemen en neurotransmitter-systemen beïnvloed zijn door de darm/brein-as regulering en verstoorde homeostase kunnen bijdragen tot het risico op ziekte door wijzigingen in het gastro-intestinaal kanaal, centraal zenuwstelsel, autonoom zenuwstelsel en immuunsysteem. De frequent voorkomende co-morbiditeit van fibromyalgie met stress-gerelateerde aandoeningen (zoals Chronische Vermoeidheid Syndroom, prikkelbare darm syndroom en enkele CZS-gerelateerde abnormaliteiten) suggereren dat darm/brein-as regulering minstens een gedeeltelijke gemene deler is voor deze aandoeningen. Deze zienswijze kan mogelijks aan het licht kunnen worden gebracht door gegevens van een follow-up metabolomica-onderzoek met hoge sensitiviteit, zoals d.m.v. op technologieën op basis van massa-spectrometrie.

Besluiten

Een ongerichte 1H NMR metabolomica-analyse van urine-stalen verkregen bij een groep klinisch goed gedefinieerde vrouwelijke FMS-patiënten zonder psychiatrische co-morbiditeit differentieerde deze van een groep jonge gezonde vrouwen. De aanwezigheid van metabole indicatoren voor verstoringen van het darm-microbioom (hippuur-, 2-hydroxy-isoboter- en melk-zuur) ondersteunen het paradigma dat de regulering van de darm/hersenen-as aangetast is bij stress-gerelateerde aandoeningen, zoals FMS. 3 metabolieten-merkers (taurine, creatine & barnsteenzuur) bleken belangrijk voor de differentiatie van FMS-patiënten en controles, en waren significante indicatoren voor de pijn en vermoeidheid bij FMS. Statistische analsyses leverden bewijs omtrent het goede voorspellend potentieel van een combinatie van deze 3 metabolieten voor FMS bij de huidige patiënten-groep. Follow-up metabolomica-onderzoek op een groter aantal urine-stalen, inclusief die van individuen met een hoog risico op het ontwikkelen van de ziekte, alsook longitudinale studies bij FMS-patiënten tijdens behandeling, zijn noodzakelijk om de hier gepresenteerde bevindingen te valideren en mogelijks effekten te detekteren die grotere statistische ‘power’ vereisen. Deze merkers zouden mettertijd objectieve bijkomende info kunnen bieden om, samen met ‘tender-point’ metingen en FIQR vragenlijsten, FMS te bevestigen.

oktober 27, 2017

Fibromyalgie en microgliaal TNF-α

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 7:05 am
Tags: , , , , , , , ,

Microglia – we hebben het op deze pagina’s al veelvuldig over dit specifiek type of brein-immuuncellen (de “macrofagen van het CZS”) gehad. Een Japanese groep researchers ontwikkelde een techniek om deze aan te maken uit witte bloedcellen uit het bloed zodat ze hun cellulaire eigenschappen bij ziekte kunnen onderzoeken. Ze rapporteren hier over initieel werk dat ze deden bij fibromylagie (niet hetzelfde als M.E.(cvs) maar zoals men weet overlappend).

Wellicht kunnen deze resultaten aanwijzingen geven voor verder onderzoek bij M.E(cvs)…

De met deze technologie gecreëerde microglia van fibromyalgie-patiënten blijken hyper-responsief voor ATP (‘energie-molekule’ maar ook neurotransmitter met een effekt op o.a. microglia) te zijn en meer van het pro-inflammatoir cytokine TNF-α tot expressie te brengen en af te geven (d.w.z. dat ze naburige cellen beïnvloeden). Dit cytokine was ook gelinkt met (subjectieve) pijn en er was een negatief verband met levenskwaliteit. De vraag blijft of de respons op ATP specifiek is voor deze aandoening… Anderzijds werd al gerapporteerd dat een ontoereikende adenosine-trifosfaat (ATP) produktie verband kan houden met de pathofysiologie van M.E.(cvs) door een inadequate ATP-generatie via oxidatieve fosforylatie (zie bv. ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ en ‘Verstoorde werking van pyruvaat-dehydrogenase bij M.E.(cvs)’)

Lees (o.a.) ook ‘Gliale aktivatoren: doelwit voor de behandeling van centrale sensitisatie (chronische pijn)?’.

————————-

Sci Rep. (2017) 7: 11882

Fibromyalgia and microglial TNF-α: Translational research using human blood induced microglia-like cells

Ohgidani M1, Kato TA2, Hosoi M3, Tsuda M4, Hayakawa K1, Hayaki C5, Iwaki R3, Sagata N1, Hashimoto R6, Inoue K4, Sudo N3,5, Kanba S1

1 Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Maidashi 3-1-1, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan

2 Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Maidashi 3-1-1, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan

3 Department of Psychosomatic Medicine, Kyushu University Hospital, Maidashi 3-1-1, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan

4 Department of Life Innovation, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Maidashi 3-1-1, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan

5 Department of Psychosomatic Medicine, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Maidashi 3-1-1, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan

6 Research Centre for Children’s Mental Development, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Yamadaoka 1-1, Suita, Osaka, 565-0871, Japan

Samenvatting

Fibromyalgie is een hardnekkige ziekte die wordt gekenmerkt door chronische oncontroleerbare pijn en psychologisch lijden, en waarvan de oorzaak nog niet werd opgehelderd omwille van de complexe pathologie. Aktivatie van immuun-cellen in de hersenen – microglia genaamd – heeft de aandacht getrokken als een potentieel onderliggend pathologisch mechanisme bij chronische pijn. Technologische en ethische bezwaren hebben echter het vermogen om research met menselijke microglia uit te voeren beperkt. Om deze beperking te overwinnen, hebben we een techniek ontwikkeld om menselijke ‘induced microglia-like’ (iMG) [geïnduceerde mircroglia-achtige] cellen te creëren vertrekkende van menselijke perifeer bloed monocyten. In deze studie creëerden we iMG-cellen van 14 patiënten met fibromyalgie en 10 gezonde individuen, en vergeleken de aktivatie van iMG-cellen tussen de 2 groepen op cellulair niveau. De expressie van tumor necrose factor (TNF)-α was qua mRNA- en proteïne-waarden significant verhoogd in ATP-gestimuleerde iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie in vergelijking met cellen van gezonde individuen. Interessant: er was een matige correlatie tussen ATP-geïnduceerde upregulering van de TNF-α expressie en klinische parameters van subjectieve pijn en andere mentale manifestaties van fibromyalgie. Deze bevindingen suggereren dat microglia van patiënten met fibromyalgie hypersensitief zijn voor ATP. TNF-α van microglia kunnen een sleutel-factor zijn die aan de basis ligt van de complexe pathologie van fibromyalgie.

Rapport

Fibromyalgie, een vorm van niet-organische pijn, is een chronische ziekte die ernstige systemische pijn met psychologisch lijden veroorzaakt, resulterend in funktie-beperkingen en een verminderde levenskwaliteit. Het klinisch beeld werd sinds lang gedocumenteerd; toch blijft fibromyalgie tot op heden een hardnekkige ziekte met ongekende etiologie. In een klinische studie die gebruik maakte van fMRI vertoonden patiënten met fibromyalgie hyper-responsiviteit op stimuli t.o.v. gezonde deelnemers. Daarnaast suggereren rapporten dat neuro-inflammatie veroorzaakt door immuun-cellen en inflammatoire cytokinen gerelateerd is met de pathofysiologie van fibromyalgie. Er werd gesuggereerd dat fibromyalgie wordt veroorzaakt door ingewikkelde bio-psycho-sociale factoren met het centraal zenuwstelsel (CZS) als de pathologische basis.

Microglia zijn immuun-cellen in het CZS en zijn gekend voor hun inflammatoire funkties via de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen zoals as tumor necrose factor (TNF)-α en interleukine (IL)-1β. Op basis van studies bij knaagdieren rapporteerden we over de abnormaliteiten van microglia als pathologicshe basis van chronische pijn [Tsuda M et al. P2X(4) receptors induced in spinal microglia gate tactile allodynia after nerve injury. Nature. (2003) 424: 778-783 /// Masuda T. et al. Transcription factor IRF5 drives P2X4R(+)-reactive microglia gating neuropathic pain. Nat Commun. (2014) 5: 3771]. Deze knaagdieren-studies wezen op de over-aktivatie van microgliale cellen bij patiënten met chronische pijn, klinische molekulaire gegevens ontbreken echter omwille van ethische en technische kwesties. Zodoende zijn technieken ter ontwikkeling van menselijke microglia-achtige cellen uit niet-hersen weefsels gerechtvaardigd. Er werd gerapporteerd over een techniek om microglia-achtige cellen te induceren uit menselijke pluripotente [die kunnen uitgroeien tot bijna alle celtypes] stamcellen (iPS). De iPS-technologie maakt cel-gebaseerde testen mogelijk in gebieden zoals de embryologie, de farmacologie en de regeneratieve geneeskunde; de iPS-technologie heeft echter enkele beperkingen wat betreft het modelleren van niet-genetische ziekten en vereist veel tijd en uitgaven. Anderzijds hebben we een nieuwe techniek ontwikkeld om microglia-achtige (iMG) cellen te induceren direct uit menselijk perifeer bloed (monocyten) door gebruik te maken van de 2 cytokinen IL-34 en ‘granulocyte macrophage colony stimulating factor’ (GM-CSF) [fungeert als een groeifactor voor witte bloed-cellen, stimuleert stamcellen tot vorming van granulocyten/monocyten], binnen de 2 weken en zonder enige gen-modificiaties. Vergeleken met de iPS-cellen is onze iMG-techniek eenvoudiger en heeft de voordelen van tijd- en kosten-beheersing. Een andere verdienste is dat we iMG-cellen kunnen produceren zonder enige gen-modificatie. Er is vers bloed vereist om iMG-cells te produceren en we kunnen de iMG-cellen nu nog niet stockeren, wat een belangrijke beperking is. We hebben reeds abnormaliteiten bevestigd qua cellulaire responsen van iMG-cellen van patiënten met ziekte van Nasu-Hakola [zeldzame erfelijke aandoening met neurodegeneratie die leidt tot dementie en vroegtijdige dood], wat een gekende primaire microglia ziekte is. Verder hebben we de gen-expressie patronen geanalyseerd van iMG-cellen in de manische en depressieve fase van patiënten met bipolaire aandoeningen, en onthulden fase-afhankelijke microgliale experessie-patronen. Gen-expressie analyse door een andere research-groep legde bloot dat iMG-cellen de meeste gelijkaardige kenmerken vertonen met primaire menselijke microglia in vergelijking met andere cel-types zoals onsterfelijk gemaakte menselijke microglia en menselijke macrofagen. Onze eerdere studies en dit rapport suggereren sterk dat de iMG-techniek een krachtig instrument is voor het analyseren van dynamische molekulaire pathofysiologieën van microglia, niet enkel bij genetische ziekten maar ook niet-organische ziekten (inclusief fibromyalgie en meerdere psychiatrische aandoeningen).

Hier creëerden we iMG-cellen van gezonde vrijwilligers als controle-groep (HC) en patiënten met fibromyalgie [1990 ‘American College of Rheumatology’ klassificatie-criteria; duur van de pijn = 87 (59-146) maand] om de hypothese te testen dat microglia hyperaktief zijn in patiënten met fibromyalgie.

Het is geweten dat extracellulair ATP als een neurotransmitter en/of neuromodulator funktioneert in het CZS en verscheidene fysiologische funkties van microglia moduleert [Illes P, Ribeiro JA. Molecular physiology of P2 receptors in the central nervous system. Eur J Pharmacol. (2004) 483: 5-17]. We rapporteerden eerder een verband tussen chronische pijn en ATP in dieren-modellen [zie Tsuda M et al. hierboven] en ATP bleek geïmpliceerd in het chronische pijn mechanisme [Milligan ED, Watkins LR. Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nat Rev Neurosci. (2009) 10: 23-36]. We vergeleken door ATP uitgelokte responsen in iMG-cellen van gezonde vrijwilligers en patiënten met fibromyalgie. De gen-expressie van TNF-α was significant hoger in iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie. Daarnaast bleken de TNF-α proteïne-waarden ook significant hoger in het cultuur-supernatant van iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie. In tegenstelling daarmee waren er geen statistisch significante verschillen qua gen-expressie van IL-1β. De proteïne-waarden van IL-1β waren echter significant hoger in het cultuur-supernatant van iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie. Daarnaast waren er geen significante verschillen tussen de 2 groepen qua secretie van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8, en van het anti-inflammatoir cytokine IL-10. Op basaal niveau lag de TNF-α gen-expressie significant lager in iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie. Anderzijds waren er geen significante verschillen qua fagocytische aktiviteit, en gen-expressie van TNF-α en IL-1β tijdens fagocytose [in de hier gebruikte test nemen de cellen latex-parels (als ‘vreemd’ lichaam) op] tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met fibromyalgie. Deze resultaten suggereren dat microglia van patiënten met fibromyalgie hyper-responsief zijn voor ATP-stimulatie, wat kan resulteren in verhoogde afgifte van TNF-α in het CZS.

We voerden verder correlationele analyses uit tussen TNF-α gen-expressie in ATP-gestimuleerde iMG-cellen en verscheidene klinische parameters, inclusief de pijn-graad. We vonden een matig positieve correlatie tussen TNF-α expressie en subjectieve pijn-intensiteit [Visuele Analoge Schaal; FM: 79,1 ± 18,2 vs. controle: 5,6 ± 8,8]. De pijn-intensiteit [FM: 7,2 ± 1,7 vs. controle: 0,5 ± 0,8] en pijn-interferentie [‘BPI Interference Scale’; bepaalt de mate waarop pijn interfereert met aktiviteiten, stemming en slaap; FM: 7,1 ± 2,3 vs. controle: 0,3 ± 0,8] waren ook matig positief gecorreleerd met de TNF-α expressie. Fibromyalgie is een ziekte die dikwijls co-morbide is met psychiatrische aandoeningen. In het bijzonder werd een verband tussen fibromyalgie en psychiatrische symptomen zoals depressie en angst gerapporteerd. Hier tonen we een matig positieve correlatie tussen TNF-α expressie en ernst van angst en depressie. In tegenstelling daarmee was IL-1β niet significant gecorreleerd met eender welke klinische score. Anderzijds werd een matig negatieve correlatie geobserveerd tussen TNF-α expressie en levenskwaliteit. Deze bevindingen suggereren de mogelijkheid dat de ernst van de subjectieve pijn, psychiatrische symptomen (depressie en angst) en levenskwaliteit bij patiënten met fibromyalgie gecontroleerd wordt door de waarden van microglia TNF-α. Inderdaad: studies met knaagdieren hebben getoond dat TNF-α een belangrijke factor bij neuropathische pijn is en we toonden eerder aan dat TNF-α pijn-gerelateerd gedrag opwekt wanneer het wordt toegediend in de hersenen van ratten. TNF-α wordt ook beschouwd als een belangrijke factor in psychiatrische aandoeningen zoals depressie. Daarnaast wordt gesuggereerd dat modulatie van microgliaal TNF-α één van de therapeutische doelwitten is bij psychiatrische aandoeningen [Kato TA et al. Neurotransmitters, psychotropic drugs and microglia: clinical implications for psychiatry. Current medicinal chemistry. (2013) 20: 331-344 /// Sato-Kasai M et al. Aripiprazole inhibits polyI: C-induced microglial activation possibly via TRPM7. Schizophr Res. (2016) 178: 35-43]. Fibromyalgie is dikwijls co-morbide met psychiatrische aandoeningen (in het bijzonder depressie) omwille van de gedeelde pathologische karakteristieken.

Dit is de eerste studie die abnormale aktivatie van microglia bij fibromyalgie op cellulair niveau bij mensen suggereert. De huidige gegevens geven een positief verband aan tussen microgliale abnormaliteiten en klinische symptomen van fibromyalgie. Interessant is dat iMG-cellen van fibromyalgie-patiënten hyper-responsiviteit voor extracellulair ATP en verhogingen qua pro-inflammatoir cytokine TNF-α vertonen. IL-1β is een belangrijk pro-inflammatoir cytokine in het proces van microgliale aktivatie via inflammasoom-signalisering [inflammasomen = multi-proteïne molekulaire complexen die een brede waaier aan pathogenen ‘voelen’ en een rol spelen bij de inflammatoire respons]. In de huidige studie is de gen-expressie van IL-1β (mRNA) onveranderd, terwijl de proteïne-concentratie van IL-1β in het supernatant gestegen is. Deze gegevens suggereren dat microgliaal IL-1β geaktiveerd wordt in eerdere stadia vergeleken met TNF-α. Gelijkaardig met iMG-cellen was de TNF-α expressie versterkt door ATP-stimulatie in uit PBMC afgeleide macrofagen. Daarom zou ‘t kunnen dat de versterkte TNF-α expressie door iMG-cellen van patiënten door ATP misschien niet specifiek is voor iMG-cellen. Er dient verder onderzoek te worden uitgevoerd om de responsen op ATP tussen iMG-cellen en uit PBMC afgeleide macrofagen te vergelijken. Anderzijds werd gerapporteerd dat fractalkine ([chemokine] CX3CL1) betrokken is bij chronische pijn [zie ‘Systemische inflammatie & neuro-inflammatie bij fibromyalgie] alsook ATP. Het zou dus kunnen dat niet enkel ATP maar ook fractalkine iMG-cellen moduleren. Er zijn verdere studies nodig om op te helderen hoe fractalkine iMG-cellen moduleert bij patiënten met fibromyalgie. Daarnaast dient verdere research op te helderen of inflammasoom-gerelateerde molekulen zoals IL-18 en oppervlakte-expressie van HLA-DR, CD80 en CD86 worden gemoduleerd in iMG-cellen van patiënten met fibromyalgie. Van bijzonder belang is dat statistisch matige correlaties worden gezien tussen ATP-geïnduceerde TNF-α expressie en meerdere subjectieve parameters van pijn, depressie, angst en levenskwaliteit. Tot besluit: microgliaal TNF-α kan een mogelijke belangrijke modulerende factor zijn bij fibromyalgie en er is research nodig om een nieuw diagnostisch systeem en therapeutische strategieën aangaande fibromyalgie vast te stellen. We konden het oorzaak/effekt via het huidig studie-ontwerp niet bekrachtigen, dus zijn er prospectieve studies nodig. Bijvoorbeeld: het met verloop van tijd testen, bij verschillende pijn-gradaties in dezelfde patient, kan onthullen of iMG-analyse kan worden gebruikt als een instrument voor de beoordeling van de ernst van de pijn. We geloven dat de iMG-technolgie een nieuw licht werpt op de dynamische molekulaire pathologieën van microglia en op het ontwikkelen van objectieve meet-instrumenten bij een waaier van niet-organische [“zonder lichamelijke oorzaak”] hersen-ziekten [Jammer dat de auteurs deze gedateerde term gebruiken. Het verwijst naar “funktionele” of “psychogene” neurologische aandoeningen waarbij de neurologische symptomen te wijten zouden zijn aan een psychologische dysfunktie i.p.v. een onderliggend neurologisch probleem. Dit is voorbijgestreefd: de consensus is/zou moeten zijn dat non-organische aandoeningen niet onafhankelijk zijn van hersen-processen of brein-funktie.], en verdere studies zijn gerechtvaardigd.

oktober 14, 2017

PEA verhoogt de aktiviteit van microglia als doeltreffende beschermers van het brein

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 6:52 am
Tags: , , , ,

We hadden ‘t op deze paginas reeds over PEA (palmitoylethanolamide) – ziePalmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn– als mogelijk analgeticum tegen neuropathische (zenuw-) pijn. Veel onderzoek daaromtrent is er nog niet op het gebied van M.E.(cvs). Voor fibromyalgie lijkt  het blijkbaar wel ingeburgerd in sommige landen (Nederland, Italië). Een mede-patient signaleert ons dat het ook in de pijnkliniek van het UZ Gent soms wordt aanbevolen. We bekeken de relevante literatuur en geven hier enkele stukken mee uit een artikel waar melding wordt gemaakt van z’n aktiviteit als immunomodulator met effekt op microglia. Het artikel gaat eigenlijk over de bescherming van de hersenen tegen infekties. We benadrukken hier de stukken betreffende PEA en laten de referenties naar onderzoekwerk aangaande de research naar brein-infekties (vooral dieren-modellen) voor wat het is… Deze lichaam-eigen stof zou bij M.E.(cvs) ook wel es van nut kunnen zijn naar pijn en inflammatie toe (via z’n effekt op microgliale cellen). Research!!??

Voor meer info over ‘glia’: geef de term in op onze zoek-robot.

————————-

Front Cell Neurosci (2014) 22: 138

Strategies to increase the activity of microglia as efficient protectors of the brain against infections

Nau R1, Ribes S2, Djukic M1, Eiffert H3

1 Department of Neuropathology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany; Department of Geriatrics, Evangelisches Krankenhaus Göttingen-Weende Göttingen, Germany

2 Department of Neuropathology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany

3 Department of Clinical Microbiology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany

Samenvatting

Bij gezonde individuen zijn infekties van het centraal zenuwstelsel (CZS) betrekkelijk zeldzaam. Op basis van het vermogen microgliale cellen om pathogenen te fagocyteren en te doden, en op klinische bevindingen in immuun-gecomprommiteerde patiënten met CZS-infekties, hypothiseren we dat een intacte microgliale funktie cruciaal is om het brein te beschermen tegen infekties. Fagocytose van pathogenen door microgliale cellen kan worden gestimuleerd door agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem. Versterking van dit mechanisme om de weerstand van de hersenen tegen infekties te verhogen, houdt het risico in van de inductie van collaterale schade van het zenuw-weefsel. De diversiteit van microgliale cellen opent wegen om sub-populaties verantwoordelijk voor de verdediging tegen pathogenen selektief te stimuleren, zonder de stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor collaterale beschadiging van het zenuw-weefsel. Palmitoylethanolamide (PEA), een endogeen lipide, verhoogt fagocytose van bakterieën door microgliale cellen in vitro zonder een meetbaar pro-inflammatoir effekt. Het werd klinisch getest klaarblijkelijk zonder ernstige bijwerkingen. Glatiramer-acetaat verhoogde fagocytose van latex-parels door microglia en monocyten, en dimethyl-fumaraat versterkte de eliminatie van HIV uit geïnfekteerde macrofagen zonder een inductie van de afgifte van pro-inflammatoire stoffen. Daarom lijkt de ontdekking van molekulen die de eliminatie van pathogenen stimuleren zonder collaterale schade aan neuronale strukturen een haalbaar doel. PEA en, zonder beperkingen, glatiramer-acetaat en dimethyl-fumaraat lijken veelbelovende kandidaten.

INLEIDING

[…]

We hypothiseren dat het binnendringen van een pathogeen in het CZS waarschijnlijk niet ongewoon is. Toch worden, in een immunocompetente gastheer, de grote meerderheid aan pathogenen (die mogelijkerwijs het hersen-weefsel bereiken) ofwel geëlimineerd of gecontroleerd in een latente vorm door de immuuncellen van de het hersen-parenchym [funktioneel orgaan-weefsel], m.n. de microgliale cellen.

De immune verdediging van het CZS wordt vergeleken met een middeleeuws kasteel. De bloed/hersenen- en bloed/CSV- [cerebrospinaal vocht] barrières dienen als de buitenmuren. De slotgracht wordt vertegenwoordigd door de CSV-ruimte. De tweede muur wordt vertegenwoordigd door de glia limitans [membraan op de hersenschors dat de migratie van cellen en grote molekulen uit het bloed naar het CZS voorkomt] en residente macrofagen. Binnenin het kasteel (het CZS parenchym) verblijft de ‘koninlijke familie’ van sensitieve neuronen beschermd door (micro)gliale cellen. Er werd bewijs gevonden voor beschermende en herstellende funkties van microgliale cellen in het CZS bij verscheidene neurologische ziekten (Alzheimer’s, beroerte, excitotoxisch hersen-letsel). Men begint de gunstige aspecten van de immuun-respons in het zenuwstelsel te appreciëren en hun potentieel als farmacologische doelwitten wordt verkend. […].

[…] Microglia zijn de meest overvloedige immuun-cellen van het CZS. In hun ‘rust’-toestand, overzien ze continu hun omgeving via zeer mobiele processen. Microglia zijn geen “beruchte schurken die op de loer liggen” in het CZS die er op uit zijn neuronen bij elke gelegenheid te schaden. […] Ze spelen een belangrijke rol bij het elimineren (of minstens controleren van de replicatie) van pathogenen die de hersenen en het ruggemerg zijn binnengedrongen ondanks de ‘vestingwerken’ rondom het zenuw-weefsel.

Bij gezonde individuen vertrouwt de bescherming van het CZS tegen infekties op de integriteit van de bloed/CSV- en bloed/hersenen-barrières, en op de resident fagocyten, in het bijzonder microgliale cellen, en perivasculaire [rond de bloedvaten gelegen] en meningeale [meninges = hersenvliezen] macrofagen.

PATHOFYSIOLOGISCHE ASPECTEN VAN ACUTE OF CHRONISCHE CZS INFEKTIES

[…]

WEERSTAND VAN HET GEZONDE BREIN TEGEN INFEKTIES

[…] Aangezien circulerende leukocyten over het algemeen meerdere uren nodig hebben om naar de centrale zenuw-compartimenten te migreren, is het vermogen van de gastheer om binnengedrongen pathogenen te elimineren in de eerste uren afhankelijk van de plaatselijke immuun-defensie, t.t.z. de aktiviteit van microgliale cellen.

[…]

Microglia maken bij zoogdieren deel uit van het aangeboren immuunsysteem en brengen ‘pattern-recognition receptors’ (PRRs) [patroon-herkeninning receptoren; herkennen molekulaire patronen die tot expressie zijn gekomen bij binnendringende pathogenen] tot expressie die cruciaal zijn voor de herkenning van pathogenen. [bv. ‘Toll-like receptoren’ (TLRs; receptoren op het oppervlak van leukocyten), dienen als PRRs die verschillende microbe-strukturen, de zgn. ‘pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)’ herkennen]. […]

De weerstand van het CZS van gezonde individuen tegen infektie […] berust op het vermogen van microgliale cellen en residente macrofagen om pathogenen te fagocyteren en te doden, wat wordt versterkt door de communicatie met circulerende immuun-cellen.

MICROGLIA KUNNEN WORDEN GESTIMULEERD OM BAKTERIEËN EN SCHIMMELS TE FAGOCYTEREN EN TE DODEN

[…] De toename van fagocytose door stimulatie van microgliale cellen via agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem gaat gepaard met een afgifte van NO en pro-inflammatoire cytokinen.

[…]

Microglia kunnen worden gestimuleerd door verschillende stoffen om pathogenen in vitro te fagocyteren en te doden. Preliminaire gegevens suggereren dat de toediening van deze molekulen ook de weerstand van het brein tegen infekties kan verhogen. Deze benadering kan echter het risico op de inductie van collaterale schade aan het zenuw-weefsel betekenen.

MICROGLIALE CYTO- EN CHEMOKINE RELEASE HANGT AF VAN DE PRO-INFLAMMATOIRE STIMULUS EN DE SUBGROEP VAN GEAKTIVEERDE MICROGLIALE CELLEN

De microgliale respons na contact met produkten van infektueuze agentia of hun synthetische analogen is niet uniform. […] In vitro en in vivo is de synthese van TNFα geen gemeenschappelijk kenmerk van alle microglia, maar beperkt tot een specifieke subgroep. […]

[…] De verdeling van de subgroepen cellen die cyto- en chemokinen afgeven dient nog te worden bepaald. Onze gegevens tonen echter aan dat data microgliale cellen niet uniform reageren op infektueuze stimuli, maar in staat zijn een genuanceerde reaktie op te zetten.

[…] Voor de immuun-respons van microgliale cellen lijkt het ook van belang welke TLR en welke co-receptor(en) worden gestimuleerd.

Anders dan eerst werd gedacht, toont steeds meer bewijsmateriaal de diversiteit van microgliale cellen. Dit opent de weg naar selektieve stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor de verdediging tegen pathogenen zonder stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor collaterale beschadiging van het zenuw-weefsel.

DE EFFICIËNTIE VAN MICROGLIA OM CZS-INFEKTIES TE VOORKOMEN HANGT AF VAN SAMENWERKING MET CIRCULERENDE IMMUUN-CELLEN

Microglia en CZS-macrofagen communiceren via meerdere mechanismen met circulerende bloed-cellen: (a) de bi-directionele passage van circulerende cytokinen of pro-inflammatoire pathogeen-molekulen door lekken in de bloed-hersen-barrière […], (b) de aktivatie van endotheliale cellen en perivasculaire macrofagen […], (c) via de nervus vagus. […]

De beschermende werking van microglia tegen infekties hangt sterk af van de communicatie met circulerende granulocyten en monocyten in de eerste uren, vooraleer circulerende leukocyten de hersenen en het CSV binnenkomen. Daarom dragen immunosuppressieve maatregelen die alle of specifieke subgroepen circulerende leukocyten beïnvloeden, waarschijnlijk het risico om ook de microgliale funktie aan te tasten door het verstoren van deze communicatie.

FAGOCYTOSE EN HET DODEN VAN PATHOGENEN DOOR MICROGLIA VEREIST NIET NOODZAKELIJK DE AFGIFTE VAN STIKSTOF-OXIDE OF CYTOKINEN

[…]

Momenteel is het onduidelijk of alle microgliale cellen of slechts een fraktie betrokken bij de fagocytose en inaktivatie van pathogenen. […] Het is aannemelijk dat een subgroep microgliale cellen fagocytische aktiviteit heeft tegen pathogenen. Selektieve stimulatie van de aktiviteit van de subgroep(en) microgliale cellen die pathonenen fagocyteren, lijkt een haalbaar doel voor toekomstige research.

Aangezien de afgifte van NO waarschijnlijk de hoofd-oorzaak is van collaterale schade aan zenuw-weefsel na microgliale aktivatie, is de bevinding dat de eliminatie van pathogenen niet noodzakelijk afhankelijk is van de afgifte van NO bemoedigend voor de zoektocht naar stimulanten die de pathogenen helpen opruimen zonder schade aan het zenuw-weefsel te induceren.

BEHANDELING MET ANTIBIOTICA: REDUCEREN VAN DE AFGIFTE VAN PRO-INFLAMMATOIRE MOLEKULEN OM OVERMATIGE MICROGLIALE AKTIVATIE TE VOORKOMEN

[…] Microgliale cellen gestimuleerd door bakteriële stoffen kunnen neuronen doden in vitro. Reductie van de hoeveelheid pro-inflammatoire/toxische pathogenen-produkten voorkomt over-stimulatie van residente en migrerende immuun-cellen, inclusief microglia, en beschermt het zenuw-weefsel. Daarom blijkt het wenselijk tijdens infektie en behandeling de concentraties pro-inflammatoure produkten van pathogenen laag te houden in het CZS. […]

In de klinische praktijk, hangt een gunstige uitkomst af van het snel opstarten van antibiotica-behandeling. Hoewel veel antibiotica die gewoonlijk worden gebruikt […] lyse van de bakterieën veroorzaken en daaropvolgend release van pro-inflammatorire of cytotoxische molekulen, stopt een snelle antibiotica-behandeling de bakteriële replicatie en de aanmaak van deze stoffen in het CZS. […]

[…]

De reductie van potentieel schadelijke pathogenen-molekulen door een snelle initiatie van een doeltreffende antibiotia-therapie of het kiezen van stoffen die geen grote hoeveelheden pathogenen-produkten afgeven is een beloftevolle strategie ter bescherming tegen over-stimulatie van microgliale cellen en het verminderen van neuronaal letsel.

PLEIOTROPE MOLEKULEN DIE DE MICROGLIALE FUNKTIE INHIBEREN

[pleiotroop = met meerdere effekten op verschillende cel-soorten of verschillende biologische funkties beïnvloedend]

De rol van corticosteroïden bij infekties van het CZS is al tientallen jaren het onderwerp van discussie.

Dexamethason inhibeert de afgifte van TNFα en IL-1β door microglia na blootstelling aan LPS [lipopolysacchariden; aktiveren het immuunsysteem] in vitro. Na toediening van dexamethason werden uitgesproken effekten op de transcriptie gezien in microglia […]. De meerderheid van de genen is gerelateerd met de immuun-funktie. […] Dexamethason reduceerde de densiteit van de cellen dramatisch en vele kregen een rond uitzicht. Microglia behandeld met corticosteroïden vertonen een verminderde migratie-capaciteit […]. Of corticosteroïden ook fagocytose en intracellulaire inaktivatie van pathogenen door microglia inhiberen, dient te worden onderzocht.

[…]

Cytostatica [geneesmiddelen die deling van cellen stoppen] (bv. cyclofosfamide) werken op een waaier aan prolifererende cellen en als immunosuppressiva remmen ze waarschijnlijk ook de proliferatie en werking van microgliale cellen. […]

Het langdurig gebruik van pleiotrope stoffen die de microgliale funktie beïnvloeden, verhoogt het risico op CZS-infekties. […] Corticosteroïden en andere pleiotrope immunosuppressiva zijn wellicht geen ideale agentia voor dit doel omdat ze het vermogen van microglia aantasten om pathogenen op te ruimen. […]

MOLEKULEN DIE FAGOCYTOSE DOOR MICROGLIALE CELLEN STIMULEREN ZONDER EEN INFLAMMATOIRE REAKTIE TE INDUCEREN

Palmitoylethanolamide (PEA) is klein endogeen lipide dat wijdverspreid aanwezig is in cellen, waaronder microglia, weefsels en lichaamsvochten. Het heeft analgetische, anticonvulsieve, neuroprotectieve, antipyretische en anti-inflammatoire eigenschappen. De werking ervan hangt voornamelijk af van de ‘peroxisome proliferator-activated’ receptor (PPAR)α [PPARs, peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren, zijn een groep receptor-eiwitten in de cel-kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren] maar het is ook een ligand van de ‘transient receptor potential vanilloid’ (TRPV1 [ionkanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen]) en de ‘orphan G-protein coupled receptor GPR55’ [vermeende cannabinoïd receptor] [Esposito E, Cuzzocrea S. Palmitoylethanolamide in homeostatic and traumatic central nervous system injuries. CNS Neurol. Disord. Drug Targets (2013) 12: 55-61]. […].

[…] PEA bleek niet toxisch voor microgliale cellen tot zelfs een concentratie van 1000 nM. Door PEA gemedieerde toename van bakteriële opname door microglia ging niet gepaard met een afgifte van pro-inflammatoire cyto-/chemokinen (TNFα, IL-6, CXCL1), waardoor het risico op vergezellend neuronaal letsel wordt vermeden. […] Meer dan 3.600 patiënten kregen dagelijkse dosissen PEA van 600 tot 1.800 mg en er werden geen nadelige effekten gerapporteerd [Keppel Hesselink JM, de Boer T, Witkamp RF. Palmitoylethanolamide: a natural body-own anti-inflammatory agent, effective and safe against influenza and common cold. Int. J. Inflam. (2013) 151028] Deze eigenschappen illustreren dat PEA een echte immunomodulator is en geen immunosuppressor, en maken het een beloftevol agens om de weerstand van de hersenen tegen infektie te verhogen zonder het risico op het induceren van neuronaal letsel.

Glatiramer-acetaat [immunomodulerend middel] verhoogde ook de fagocytose in vitro: […] het is een willekeurig polymeer van vier aminozuren […] een relatief molekule […] die in tegenstelling to PEA waarschijnlijk moeilijk door bloed/hersen- en bloed/CSV-barrière gaat. Het dient te worden bestudeerd of de glatiramer-acetaat concentraties in het CZS hoog genoeg zijn om de fagocytische aktiviteit van microglia te beïnvloeden.

Dimethyl-fumaraat [immunomodulator en inducer van de anti-oxidante respons] is een kleine lipofiele molekule. […] Lymfocytopenie [gering aantal lymfocyten in het bloed] en eosinofilie [verhoogd aantal eosinofiele granulocyten] zijn frequent voorkomende nevenwerkingen […].

De gegevens omtrent PEA […] onderstrepen dat de zoektocht naar modulators i.p.v. inhibitors van de microgliale aktiviteit beloftevol blijkt.

BESLUIT

Fagocytose van pathogenen door microgliale cellen kan worden gestimuleerd door agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem. Het gebruik van dit signalisering-mechanisme om de weerstand van het brein tegen infekties te verhogen, houdt het risico in op de inductie van collaterale schade aan het zenuw-weefsel. Tengevolge de microgliale diversiteit, blijkt het mogelijk molekulen te identificeren die de opname en elimintatie van pathogenen verhoogt, en die kunnen bijdragen tot de bescherming van de hersenen zonder een vergezellend meetbaar pro-inflammatoir effekt. In deze context blijkt PEA, een endogeen lipide dat klinisch werd getest in de jaren 70 en blijkbaar […] zonder ernstige nevenwerkingen, blijkt het meest beloftevol. […]

————————-

Lees ook ‘Palmitoylethanolamide Is a Disease-Modifying Agent in Peripheral Neuropathy: Pain Relief and Neuroprotection Share a PPAR-Alpha-Mediated Mechanism’ door Di Cesare Mannelli L (University of Florence) et al., in Mediators of Inlammation (2013):

Neuropathische syndromen die ontstaan door letsels in het perifeer of centraal zenuwstelsel zijn ontzettend moeilijk te behandelen en de beschikbare medicijnen hebben meestal niet samen anti-hyperalgetische én neuro-restoratieve effekten. N-Palmitoylethanolamine (PEA) heeft anti-nociceptieve effekten in meerdere dieren-modellen en inhibeert perifere inflammatie bij knaagdieren. […] De resultaten [muizen-model met schade aan de heup-zenuw (sciaticus)] suggereren sterk dat PEA direct kan tussenkomen bij veranderingen in het zenuw-weefsel die verantwoordelijk zijn voor pijn. [anti-neuropathische eigenschappen]

september 29, 2017

Gliale aktivatoren: doelwit voor de behandeling van centrale sensitisatie (chronische pijn)?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 11:32 am
Tags: , , , , , , ,

We gaven hier al informatie mee die wees op de mogelijke betrokkenheid van gliale cellen bij chronische pijn (zie ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’ & ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’) maar ook bij neuro-inflammatie (zie ‘Microglia en geheugen’ & ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’), vermoeidheid (zie ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’) en M.E.(cvs) (zie ‘Microglia & CVS – Hypothesen & Onderzoek’ & ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’).

Fysio-/kinesitherapeut Jo Nijs en z’n team hebben nu blijkbaar ook deze piste ontdekt. Wellicht in afwachting van de resultaten van hun studie aangaande de epigenetica van het BDNF gen en z’n relevantie voor pijn (zie ook literatuurstudie ‘BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie’) geven ze hier een overzicht over de research aangaande “afwijkende aktiviteit van glia als mogelijk onderliggend, zelfs etiologisch (oorzakelijk) mechanisme voor centrale sensitisatie (ook voorkomend bij M.E.(cvs); zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’).

Er volgt ook een opsomming van mogelijke farmacologische behandelingen om deze problematiek aan te pakken maar hun ‘Pain in Motion International Research Group’ blijft dus ook focussen op beweging en inspanningtherapie. Het artikel gaat inderdaad niet per se over M.E.(cvs) maar er wordt niet aangegeven dat een dergelijke (op training gebaseerde) behandeling hiervoor nefast kan zijn (zoals veelvuldig door patiënten wordt aangegeven en door onderzoek wordt benadrukt).

————————-

Expert Opin Ther Targets (2017) 12: 1-10

Sleep disturbances and severe stress as glial activators: key targets for treating central sensitization in chronic pain patients?

Nijs J1,2,3, Loggia ML4, Polli A1,2, Moens M5,6, Huysmans E1,2, Goudman L1,2,5, Meeus M1,7,8, Vanderweeën L1,2,9, Ickmans K1,3, Clauw D10

1 Department of physiotherapy, human physiology and anatomy, Pain in Motion International Research Group, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

2 Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium.

3 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

4 MGH/HST A. A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Department of Radiology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA, USA

5 Department of Neurosurgery and Radiology, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

6 Department of Manual Therapy, Faculty of Medicine and Pharmacy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

7 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Ghent University, Ghent, Belgium

8 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

9 Private Practice for Spinal Manual Therapy, Schepdaal-Dilbeek, Belgium

10 Chronic Pain and Fatigue Research Centre, University of Michigan, Ann Arbor, USA

Samenvatting

Inleiding: Het mechanisme voor sensitisatie van het centraal zenuwstelsel verklaart gedeeltelijk de chronische pijn die door veel patiënten wordt ervaren maar de etiologische mechanismen van deze dysfunktie van het centraal zenuwstelsel worden niet goed begrepen. Een stijgend aantal studies suggereert dat afwijkende gliale aktivatie deel uitmaakt van het tot stand komen en/of onderhouden van centrale sensitisatie.

Domeinen: Dit overzicht focust op pre-klinisch werk en voornamelijk op de neurobiochemie bestudeerd bij dieren, met beperkte beschikbaarheid van studies bij mensen. Gliale over-aktivatie resuleert in een laag-gradige neuro-inflammatoire toestand, gekenmerkt door hoge waarden BDNF [Jason et al. rapporteerden in ‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS’ over een onverwacht verminderde aanmaak], IL-1β, TNF-α, die op hun beurt de prikkelbaarheid van neuronen van het centraal zenuwstelsel verhogen door mechanismen zoals ‘long-term potentiation’ [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie; draagt in belangrijke mate bij aan chronische pijn] en verhoogde synaptische efficiëntie. Afwijkende gliale aktiviteit bij chronische pijn kan getriggerd zijn geweest door blootstelling aan ernstige stress, en/of slaap-stoornissen, die elk vastgestelde initiërende factoren zijn voor de ontwikkeling van chronische pijn.

Expert-opinie: Mogelijke behandel-paden omvatten meerdere farmacologische opties voor het verminderen van gliale aktiviteit, alsook conservatieve interventies zoals slaap-management, stress-management en inspanning-therapie. De farmacologische opties omvatten propentofylline, minocycline, β-adrenerge receptor antagonisten en cannabidiol. Vooraleer deze bevindingen te vertalen van basis-wetenschap naar klinische settings, zijn studies bij mensen nodig die de geschetste mechanismen verkennen bij patiënten met chronische pijn.

1. Inleiding

Moderne pijn-neurowetenschap heeft het begrijpen van pijn doe vooruitgaan, inclusief de rol van centrale sensitisatie (CS, of centrale hyper-exciteerbaarheid) bij aanwezigheid en amplificatie van (persistente) pijn-ervaringen. CS wordt gedefinieerd als een ‘amplificatie van neurale signalisering binnen het centraal zenuwstelsel die pijn hyper-sensitiviteit opwekt’ en ‘verhoogde responsiviteit van nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] neuronen in het centraal zenuwstelsel voor normale of laag-drempelige afferente [signalen naar de hersenen] input’. Bij veel patiënten met chronische pijn ontbreekt een duidelijke oorzaak voor de nociceptieve input of ze is niet ernstig genoeg om de ernstige pijn en andere symptomen die door de patient worden ervaren, te verklaren. Bij dergelijke patiënten is CS dikwijls aanwezig en kan het klinisch beeld verklaren. Het is goed vastgesteld dat het mechanisme voor sensitisatie van het centraal zenuwstelsel gedeeltelijk de chronische pijn verklaart, inclusief bij mensen met neuropathische pijn, ‘whiplash’, chronische lage-rug pijn, osteoartritis, hoofdpijn, pijn na kanker-behandeling, fibromyalgie [Price DD, Staud R et al. Enhanced temporal summation of second pain and its central modulation in fibromyalgia patients. Pain. (2002) 99: 49-59], chronische schouder-pijn, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Nijs J, Meeus M et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest. (2012) 42: 203-212; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], Reumatoïde Artritis, enz.

CS beslaat verscheidene gerelateerde dysfunkties binnen het centraal zenuwstelsel, die allemaal bijdragen tot gewijzigde, dikwijls verhoogde responsiviteit voor een waaier aan stimuli zoals mechanische druk, chemische substanties, licht, geluid, koude, warmte, stress en elektriciteit. Dergelijke dysfunkties van het centraal zenuwstelsel omvatten sensitisatie van ruggemerg-neuronen, veranderde sensorische verwerking in het brein met verhoogde hersen-aktiviteit in gebieden die bekend staan om hun betrokkenheid bij het voelen van acute pijn […]), betrokkenheid van meerdere hersenstam-kernen […], gewijzigde brein-neurochemie, slecht funktioneren van dalende anti-nociceptieve mechanismen en verhoogde aktiviteit van door de hersenen georkestreerde nociceptieve faciliterende mechanismen. Deze faciliterende mechanismen houden waarschijnlijk verband met de verhoogde hersen-aktiviteit zoals hierboven beschreven en ze kunnen (verder) worden geaktiveerd door cognitief-emotionele factoren zoals pijn-katastrofering, stress, hypervigilantie, gebrek aan aanvaarding, depressieve gedachten en maladaptieve ziekte-percepties (bv. ervaren onrechtvaardigheid, lage zelf-doeltreffendheid).

CS gaat ook gepaard met een overdreven respons van het centraal zenuwstelsel op nociceptieve of zelfs niet-nociceptieve input, resulterend in pijn die disproportioneel is met de stimulus. CS is dikwijls geassocieerd, niet enkel met ernstige pijn, maar ook met verscheidene andere symptomen zoals slaap-stoornissen en stress-intolerantie. Ondanks ons beter begrijpen van de mechanismen die (hyper-sensitiviteit) symptomen verklaren bij patiënten met chronische pijn, valt er veel te leren over de ontwikkeling van chronische pijn, inclusief de etiologische mechanisme die aan de basis van CS liggen. Waarom ontwikkelen sommige patiënten CS-pijn terwijl dat bij andere niet zo is?

Glia zijn niet-neuronale cellen in het zenuwstelsel. Een subgroep gliale cellen, in het bijzonder microglia en astrocyten, lijken fysiologisch op immuuncellen en kunnen daarom worden gezien als immuun-achtige of immuun-competente cellen. Al te lang hebben neurowetenschappers gefocust op neuronen en de glia verwaarloosd, waarschijnlijk omwille van het feit dat de basis-neurowetenschap historisch ontwikkelde uit methodes om de elektrische signalisering in (tussen) neuronen te monitoren. Toch zijn er veel meer glia dan neuronen en hebben ze een veel hogere cellulaire diversiteit en meer funkties dan neuronen.

Steeds meer pre-klinische studies suggereren dat afwijkende glia-aktivatie het bewerkstelligen en/of onderhouden van CS en persistente pijn kan verklaren [bv. Loggia ML et al. Evidence for brain glial activation in chronic pain patients. Brain: J Neural. (2015) 138: 604-615], en dat slechte slaap en ernstige stress [bv. Wohleb ES et al. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: a novel axis of immune-to­ brain communication that influences mood and behavior. Front Neurosci. (2014) 8: 447] elk kunnen resulteren in dergelijke gliale aktivatie. Hier geven we een update over het huidig begrip van de potentiële rol van afwijkende gliale aktiviteit bij het verklaren van (de aanvang van) CS bij patiënten met chronische pijn, samen met ernstige of langdurige stress en slaap-stoornissen als triggers voor afwijkende gliale aktivatie.

Ten slotte worden mogelijke farmacologische en niet-farmacologische behandel-paden voor deze neuro-immune interakties besproken. Deze ‘review’ focust op pre-klinisch werk en voornamelijk op de neurobiochemie bestudeerd bij dieren, waarbij menselijke studies beperkt beschikbaar zijn.

2. Gliale aktivatie, neuro-inflammatie en de etiologie van CS pijn

De 3 voornaamste gliale cel-types zijn microglia, astrocyten en oligodendrocyten. Hoewel oligodendrocyten ook geïmpliceerd bleken bij de ontwikkeling van centrale pijn, zullen we ons hier voornamelijk focussen op de eerste twee glia-klassen, aangezien hun rol bij pijn is meer gevestigd is. Er wordt soms naar microglia gerefereerd als de residente macrofagen in het brein: bij een letsel of infektie worden ze geaktiveerd en werken ze samen om de schade te herstellen en de brein-homeostase te herstellen. Om microglia toe te laten deze belangrijke fysiologische funktie uit te voeren, is het cruciaal dat het geen statische cellen zijn maar eerder een hoge graad van mobiliteit binnen het centraal zenuwstelsel hebben. Hoewel in het verleden auteurs microglia kenmerkten als in ‘rust-toestand’ of ‘geaktiveerde toestand’ vertoevend, accepteren de meeste nu dat microgliale cellen, wanneer ze niet geaktiveerd zijn, in een ‘surveillance’ eerder dan ‘rust’ toestand verkeren. Microglia zijn in feite continu hun processen aan het uitbreiden en terugtrekken om het molekulair en cellulair micro-milieu, inclusief synapsen, in hun nabijheid te scannen.

Daarnaast spelen microglia een cruciale rol bij synaps-vorming, synaps-eliminatie (bv. microglia kunnen hippocampus-synapsen fagocyteren) en verfijning van neuronale circuits met complement [onderdeel van de aangeboren immuun-respons dat antilichamen en fagocyterende cellen ‘complementeert’ (aanvult) in de strijd tegen pathogenen] -proteïnen (C1q en C3) als cruciale mediatoren. Synaps-vorming/-eliminatie is een belangrijk mechanisme voor veel funkties, inclusief leren (‘long-term potentiation’ en langdurige depressie) en bescherming tegen letsels. De REM-slaap is belangrijk bij het selektief elimineren en onderhouden van nieuw gevormde synapsen, wat op z’n beurt bijdraagt tot het leren en consolidatie van het geheugen. De mobiliteit van microglia wordt ook gereguleerd via verschillende manieren van neurotransmissie: verhoogd door glutamaterge neurotransmissie en verlaagd door GABAerge neurotransmissie. Vandaar dat microglia en neuronen bidirectioneel interageren en elkaar constant ‘fine-tunen’.

Na aktivatie transformeren microglia morfologisch van een vertakt (rustend) naar een amoeboïd (fagocyterend) fenotype. Niet elke geaktiveerde microglia vertoont een pro-inflammatoir patroon. Inflammatoire akties van microglia hangen af van het aktivatie-subtype. Het pro-inflammatoire subtype (M1) sekreteert pro-inflammatoire cytokinen (bv. tumor necrose factor α (TNF­α), interleukine-1β (IL-β), IL-6), neurotrofe factoren (bv. ‘brain­derived neurothrophic factor’, BDNF) en vrije radicalen toxisch die zijn voor de omringende cellen. Het anti-inflammatoire subtype (M2) sekreteert anti-inflammatoire cytokinen (bv. IL-10) voor het oplossen van inflammatie en trofe factoren voor het bevorderen van weefsel-genezing. Een dergelijk genereren van inflammatoire responsen wordt gemedieerd via de aktivatie van p38 mitogen-aktiverend kinase (MAPK [‘mitogen activated protein’ (MAP) kinasen reageren op extracellulaire stimuli (mitogenen) en reguleren verscheidene cellulaire aktiviteiten, zoals gen-expressie, celdeling, differentiatie en cel-overleving/apoptose]) in ruggemerg-microglia, ten minste bij mannelijke (maar niet bij vrouwelijke) dieren; dit speelt een centrale rol bij een brede dynamische waaier van neuronale hyper-exciteerbaarheid. M1-M2 polarisatie van microglia heeft ook verschillende effekten op de synaptogenese [ontstaan van synapsen]: M2-microglia stimuleren synaptogenese, terwijl M1-microglia in inflammatoire toestand resulteert in synaps-eliminatie (synaptische ‘stripping’, een mechanisme gelinkt met leer-processen). Er is discussie over het concept M1 versus M2 polarisatie van microglia, aangezien het een continu proces kan betekenen eerder dan verschillende subtypes. Ook het feit dat gliale cellen verschillende dynamieken vertonen en een verschillende mate van aktivatie na een stimulus kan verschillen bij patiënten verklaren, mogelijks zelfs gedeeltelijk waarom sommige mensen chronische pijn ontwikkelen na een gebeurtenis (bv. lichamelijk trauma), terwijl dat bij anderen niet het geval is.

In de acute of sub-acute fasen van een letsel of pijn, speelt gliale aktivatie waarschijnlijk een adaptieve rol, aangezien het weefsel-genezing en herstel begunstigt. Wanneer gliale aktivatie niet verdwijnt, en chronisch wordt, kan het pathogeen worden en leiden tot collaterale schade van nabijgelegen neuronen en andere glia. De resulterende laag-gradige chronische neuro-inflammatie is een onderliggend kenmerk van veel neurologische aandoeningen (zoals majeure depressie, Alzheimer’s, Parkinson’s, schizophrenie, traumatisch hersen-letsel, enz.). Gelijkaardige chronische neuro-inflammatie zou ook betrokken kunnen zijn bij de pathogenese van chronische pijn.

Afwijkende gliale aktiviteit heeft het potentieel CS te initiëren via meerdere mechanismen. Geaktiveerde microglia werden geïdentificeerd als een belangrijke bron voor de synthese en afgifte van BDNF dat verantwoordelijk is voor verhoogde neuronale prikkelbaarheid via het veroorzaken van ontremming in dorsale hoorn neuronen van het ruggemerg. Deze microglia-naar-neuron communicatie omvat niet enkel verzwakking van de pijn-inhiberende werking van gamma­aminoboterzuur (GABA) maar ook van glycine-receptor [één van de meest voorkomende neurotransmissie-inhiberende receptoren in het centraal zenuwstelsel] gemedieerde inhibitie. Verhoogde gliale synthese van BDNF in de nociceptieve mechanismen bij patiënten met CS pijn kan worden beschouwd als een pathofysiologische respons [Nijs J, Meeus M, Versijpt J et al. Brain-derived neurotrophic factor as a driving force behind neuroplasticity in neuropathic and central sensitization pain: a new therapeutic target? Expert Opin Ther Targets. (2015) 19: 565-576].

Gestegen IL-1 gen-expressie in microglia werd gelinkt aan de inductie en het onderhouden van ‘long-term potentiation’ (en bijgevolg met leren, angst en geheugen-processen). Zo ook gaat gliose [verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; de non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op verschillende neurologische ziekten] vergezeld van TNF-α beschikbaarheid, die op z’n beurt ‘long-term potentiation’ induceert en daardoor versterkte synaptische werkzaamheid en pijn-sensitisatie. ‘Long-term potentiation’ en versterkte synaptische werkzaamheid zijn (deels overlappende) sleutel-mechanismen die aan de basis liggen van verhoogde exciteerbaarheid van centraal zenuwstelsel pijn en de vorming van (maladaptief) pijn-geheugen bij patiënten met chronische pijn en CS, mogelijks gecoördineerd door gliose. Zo aktiveren ook pro-inflammatoire mediatoren, aangemaakt door geaktiveerde microglia tijdens neuro-inflammatie, op directe wijze nabijgelegen neuronen (die receptoren voor deze pro-inflammatoire cytokinen tot expressie brengen) die op hun beurt hyper-exciteerbaar worden.

Hoewel struktureel en funktioneel heel verschillend van microglia werd van astrocyten overtuigend aangetoond dat ze een sleutel-rol spelen in de pathogenese van aanhoudende pijn in dieren-modellen. Astrocyten zijn in staat de aanwezigheid van een aanval, zoals een inflammatoire belasting of zenuw-letsel, te detekteren, waarop ze reageren met hypertrofie en verhoogde expressie van een reeks molekulen die bijdragen tot hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] en allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel], zoals het enzyme stikstof-oxide synthase, het pro-inflammatoir cytokine IL-1 en het chemokine CXCL1.

Naast de hierboven uitgelegde mechanismen, zouden andere mechanismen afwijkende gliale aktivatie en CS pijn kunnen linken. Dit omvat de expressie en funktie van de adenosine A1 receptor (A1AR) op microglia [Luongo L et al. The A1 adenosine receptor as a new player in microglia physiology. Glia. (2014) 62: 122-132]. Ca2+-influx geïnduceerd door ATP-behandeling en microgliale cellen voorbehandeld met een A1AR agonist [agonist = molekule die bindt op een receptor, deze aktiveert en een biologische respons opwekt], vertonen een lagere capaciteit om spinale [van het ruggemerg] nociceptieve neuronen te faciliteren. Daarnaast zijn er proteinase-geaktiveerde receptoren, een familie van G-proteïne-gekoppelde receptoren [na aktivatie van G-proteïne gebonden receptoren ontstaan er intracellulair zogenaamde ‘second messengers’ die, na een aantal biochemische tussenstappen, zorgen voor de uiteindelijke signaal-overdracht] in neuronen, microglia en astrocyten. Ze worden geaktiveerd door proteasen [eiwit-splitsende enzymen] en initiëren een reeks intracellulaire signalisatie mechanismen die resulteren, niet enkel in sensitisatie van pijn-mechanismen maar ook in de aktivatie van de nucleaire factor NF-κB [transcriptie-factor; regelt genen voor apoptose, viral replicatie, inflammatie en auto-immune ziekten], die belangrijk is voor neurale plasticiteit in het zenuwstelsel, inclusief synaptogenese. Geaktiveerd NF-κB heeft het vermogen de expressie van BDNF in centrale neuronen te verhogen.

Belangrijk: farmacologische ontwrichting van de astrogliale en microgliale funktie, of van de werking van hun produkten, kan nocifencief [gerelateerd met pijn en ongemak] gedrag in dieren reduceren, omkeren of voorkomen. Alles te samen tonen deze studies aan dat astrocyten, net zoals microglia, een belangrijke rol spelen in de pathogenese van persistente pijn bij dieren.

In feite werd bijna al het bewijsmateriaal aangaande het feit dat microglia een belangrijke rol kunnen spelen bij het onderhouden van chronische pijn afgeleid van dieren-modellen. De eerste menselijke studie aangaande gliale aktiviteit gebruikte een gevoelige in vivo merker voor gliale cel aktivatie, gemonitord d.m.v. positron-emissie-tomografie (PET), om aan te tonen dat denervatie van ledematen (n = 7) gliale aktivatie induceert […]. Enkel die ene patient met bilaterale zenuw-beschadiging vertoonde bilaterale microglia-aktivatie in de thalamus, terwijl de andere 6 patiënten slechts contra-laterale [aan de andere kant] aktivatie vertoonden. Een andere studie bij mensen (gebruikmakend van PET magnetische resonantie beeldvorming) identificeerde een patroon consistent met gliale aktivatie in de hersenen bij patiënten met chronische lage-rug pijn, een aandoening waarvan is geweten dat ze gerelateerd is met CS. Andere studies bij mensen (gebruikmakend van cerebrospinaal vocht) ondersteunen ook een mogelijke rol voor wijzigingen qua centrale cytokinen en neurotrofe factoren, consistent met afwijkende gliale aktivatie en gerelateerde neuro-inflammatie, bij een aantal toestanden met chronische pijn, ondanks variërende etiologieën. Vandaar: het beschikbare bewijsmateriaal ondersteunt een associatie tussen afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie bij mensen met chronische pijn, maar direct bewijs dat aantoont dat afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie leiden tot de ontwikkeling van CS bij mensen is nog niet beschikbaar en vereist verder onderzoek.

Als afwijkende gliale aktivatie of gliose de aanvang van CS verklaart, zal de volgende vraag zijn: wat triggert afwijkende gliale aktivatie? Neurowetenschap heeft ons voorzien van een aantal mogelijke antwoorden, inclusief ernstige stress en slaap-stoornissen die voornamelijk het brein als doelwit hebben. In het ruggemerg wordt gliale aktivatie voornamelijk getriggerd door inflammatie van perifeer weefsel of zenuw-beschadiging. In sommige gevallen is afwijkende gliale aktivatie wellicht niet voldoende voor pijn hyper-sensitiviteit, waardoor het nodig is verder te kijken dan door glia getriggerde neuro-inflammatie, naar de gevolgen van dergelijke afwijkende gliale aktivatie en gerelateerde neuro-inflammatie op de morfologie en de funktie van de hersenen.

3. Stress als een trigger voor gliale aktivatie en daaropvolgende morfologische hersen-veranderingen

Stress kan worden gedefinieerd als de continue strijd van levende organismen om te een interne dynamische toestand van evenwicht (homeostase) te behouden. Elke factor, fysiek, psycho­sociaal of emotioneel, die een uitdaging betekent voor de homeostase, wordt gelabeld als een stressor. Hoge waarden voor angst in de periode rond een traumatisch musculoskeletaal letsel voorspelt de ontwikkeling en het onderhouden van matig-tot-ernstige chronische pijn. Ook mishandeling tijdens de kindertijd (inclusief emotioneel misbruik) is niet alleen geassocieerd met een verhoogd risico op chronische (lage-rug) pijn, het houdt ook verband met langdurige CS voor nociceptieve stimuli – zoals wordt gezien in een subgroep van (zeer verzwakte) mensen met chronische lage-rug pijn.

In respons op langdurige stress wordt het lichaam blootgesteld aan hoge concentraties glucocorticoïden. Glucocorticoïden coördineren de expressie van subsets genen die betrokken zijn bij signaal-transductie, neuronale struktuur, dynamiek van vesikels [kleine membraan-blaasjes die kunnen versmelten met het cel-membraan zodat de stof die ze bevatten kan vrijkomen], neurotransmitter-katabolisme, codering van neurotrofe factoren en hun receptoren. Dit samen genomen resulteert stress in een zeer gecoördineerde set wijzigingen qua gen-expressie die aan de basis ligt van neuronale plasticiteit, gliale aktivatie en daaropvolgende neuro-inflammatie met verhoogde IL-1β en IL-6 mRNA expressie. Inderdaad: stress en de resulterende noradrenaline plus glucocorticoïden aktiveren microglia (die α1, α2, β1 en β2-adrenerge en glucocorticoid-receptoren tot expressie brengen), resulterend in neuro-inflammatie (met verhoogde beschikbaarheid van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1, TNF-α en IL-6) /gliose. Stress aktiveert glia op zo’n manier dat ze transformeren naar het pro-inflammatoir subtype, wat dan CS kan induceren. Lang vooraleer ze geaktiveerd werden, zouden microglia kunnen zijn ‘voorbereid’ door een traumatische gebeurtenis zodat een tweede ‘hit’ (bv. een ander trauma of stress) een overdreven gliale respons induceert (de ‘double-hit’ hypothese zoals beschreven bij andere neuro-inflammatoire aandoeningen).

Het is niet verrassend dat, in respons op stress, microglia in meerdere hersen-gebieden geaktiveerd blijken te worden, inclusief de pre-frontale cortex, de laterale, baso-laterale, centrale en baso-mediale kernen van de amygdala, en in de [delen van de] hippocampus. Deze hersen-gebieden ondergaan morfologische wijzigingen in respons op stress en spelen ook een kardinale rol bij chronische pijn. Microglia zouden, via meerdere mechanismen, inclusief de aanmaak van BDNF [McEwen BS et al. Stress and anxiety: structural plasticity and epigenetic regulation as a consequence of stress. Neuropharmacology. (2012) 62:3-12], dergelijke stress-geïnduceerde morfologische veranderingen in de hersenen en zelfs CS kunnen verklaren. De pro-inflammatoire mediatoren geproduceerd door geaktiveerde microglia tijdens neuro-inflammatie aktiveren op directe wijze receptoren op nabijgelegen neuronen, en induceren hun hyper-exciteerbaarheid.

Verrassend is dat de morfologische brein-veranderingen in respons op chronische stress ietwat plaats-specifiek zijn i.p.v. diffuus, en voornamelijk hypertrofie in de amygdala, en atrofie in de pre-frontale cortex en hippocampus betrokken zijn. Dit kan ten dele gerelateerd zijn met de verdeling van glucocorticoid-receptoren, die wijdverspreid tot expressie komen in de hersenen maar hoge densiteiten hebben in de mediale pre-frontale cortex, en specialiteit hebben in de hippocampus en amygdala. Initiële experimenten betreffende de morfologische wijzigingen in belangrijke hersen-gebieden in respons op chronische stress werden uitgevoerd bij dieren, later bij mensen […]. Deze morfologische veranderingen kunnen worden geïnduceerd door herhaalde blootstelling aan milde stressoren of kortstondige maar intense stress. Het is belangrijk om te benadrukken dat deze stress-geïnduceerde morfologische wijzigingen omkeerbaar kunnen zijn en dus geen weerspiegeling zijn van echte hersen-schade maar eerder van een vorm van plasticiteit. Deze morfologicsche veranderingen zouden hersen-gebieden kunnen beschermen tegen permanente excitotoxische beschadiging [excitotoxicitet = pathologisch proces waarbij zenuwcellen worden beschadigd of gedood door overmatige stimulatie door neurotransmitters] en daarom adaptief kunnen zijn.

4. Slaap als een trigger van gliale aktivatie en neuro-inflammatie

In afwezigheid van andere intrinsieke slaap-aandoeningen en ploegen-arbeid, wordt insomnia [slapeloosheid] gedefinieerd als > 30 min slaap-latentie en/of minuten wakker na aanvang van de slaap > 3 dagen/week gedurende > 6 maanden. Stress, slaap en pijn zijn nauw met elkaar verbonden. Slapeloosheid is zeer prevalent bij patiënten met chronische pijn, waarbij 53-90% van de patiënten met chronische pijn lijden aan een klinische significante mate van slapeloosheid. Dit kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan de rol van stress. Ten eerste: dagelijkse levens-stress (bv. piekeren over naar het werk gaan de volgende morgen) kan de slaap verstoren. Ook belangrijke stressvolle levens- en/of traumatische gebeurtenissen zoals natuurrampen, oorlogvoering of een verkeersongeval resulteren in wijzigingen qua slaap-architectuur die slechte slaap weerspiegelen. Meer ontwakingen en verminderde slaap-efficiëntie zijn de meest gevoelige slaap-architectuur variabelen in respons op stress. Ten tweede: slechte slaap (bv. ‘s nachts wakker liggen of de slaap niet kunnen vatten) kan een stressor zijn. Ten derde: de gevolgen van slechte slaap (bv. zich prikkelbaar en vermoeid voelen) resulteren in een uitgesproken verminderd vermogen om om te gaan met de dagdagelijkse stressoren. Om al deze redenen lijkt het logisch dat slaap-management dikwijls wordt opgenomen als onderdeel van stress-management programma’s.

Bij het aanpakken van slaap-problemen in de context van pijn-neurowetenschap, is het belangrijk om te benadrukken dat één enkele nacht van totale slaap-deprivatie bij gezonde mensen veralgemeende hyperalgesie kan induceren en angst verhogen. Deze bevindingen suggereren dat slaap-problemen niet enkel de hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel kunnen bestendigen bij patiënten met chronische musculoskeletale maar ook dienen als een initiërende factor. Ons huidig begrip van slaap neuro-immunologie biedt potentiële links tussen slaap-problemen en (de aanvang van) pijn.

Melatonine is een neurohormoon dat cruciaal is voor (diepe) slaap en analgesie. Pre-klinische studies onthulden dat selektieve […] agonisten [binden en aktiveren een receptor] voor de MT2 melatonine-receptor [komt tot expressie in het netvlies; bindt melatonine] analgetische eigenschappen hebben via modulatie van […] dalende anti-nociceptieve systemen, in modellen voor neuropathische pijn.

Andere neurale mechanismen zouden kunnen bijdragen tot de nauwe interaktie tussen chronische pijn en slechte slaap. Terwijl een behoorlijke slaap de immune gezondheid faciliteert, resulteert slaap-deprivatie in laag-gradige inflammatoire responsen. Deze laag-gradige inflammatoire respons als een gevolg van slaap-deprivatie omvat verhoogde waarden van IL-6, prostaglandine-E2 en stikstof-oxide, mogelijks gemedieerd door cerebrale microglia. Zelfs lage waarden inflammatoire cytokinen staan er om bekend de hersen-funktie aan te tasten, wat correleert met observaties van verhoogde sensitiviteit voor pijnlijke stimuli na slaap-beperking. Slaap-apneu, soms gediagnostiseerd bij patiënten met chronische pijn, wordt gekenmerkt door periodieke hypoxie [zuurstof-tekort], wat op z’n beurt hersen-microglia aktiveert in de richting van een geaktiveerde, pro-inflammatoire toestand. Samengevoegd: slaap-ontbering geeft een glia-gemedieerde laag­gradige inflammatoire respons die leidt naar verhoogde gevoeligheid voor pijn, zoals typisch wordt gezien bij mensen die lijden onder chronische pijn.

Het begrijpen dat afwijkende gliale aktivatie of gliose mogelijks de aanvang van CS verklaart, doet de vraag rijzen hoe deze bevindingen te vertalen naar therapeutische doelwitten? Zo ook roept het begrijpen dat afwijkende gliale aktivatie te wijten kan zijn aan chronische stress en/of slaap-stoornissen de vraag op hoe er rekening mee te houden in de klinische praktijk? De studie van de rol van glia bij mensen met chronische pijn en het mechanisme van CS in het bijzonder, staat nog in de kinderschoenen, wat maakt dat het te vroeg is om deze bevindingen naar de klinische praktijk te vertalen. Nadenken over mogelijke therapeutische doelwitten biedt echter nieuwe innovatieve padden voor het experimenteel testen van deze ideeën bij mensen met CS en chronische pijn binnen een research-setting.

5. Behandeling die het potentieel hebben gliale aktiviteit te normaliseren

Farmacologische behandelingen zoals minocycline, een antibioticum, hebben theoretisch het vermogen om afwijkende gliale aktiviteit aan te pakken bij patiënten met CS en chronische pijn. Werk bij dieren heeft aangetoond dat (post-operatieve) minocycline microglia en astrocyten onderdukt, en TNF-α en IL-1β mRNA waarden in de hippocampus reduceert. Ook inhibeert minocycline spinale microgliale aktivatie en verzacht pijn in ratten met experimenteel geïnduceerde diabetes. Een kleine gerandomiseerde klinische proef heeft getoond dat een korte behandeling met minocycline geassocieerd was met een kleine maar statistisch significante vermindering van de pijn bij patiënten met lumbale radiculopathie [pijn veroorzaakt in de lage-rug en heup die uitstraalt naar de dij en het been]. Aangezien dergelijke patiënten verhoogde gliale aktiviteit vertonen, is het mogelijk dat minocycline bij mensen de pijn reduceert via inhibitie van microglia, aangezien het dit doet bij dieren.

Een ander therapeutisch pad omvat voorbehandeling met β­adrenerge receptor antagonisten (bv. propranolol [bloeddruk-verlager]), waarvan werd getoonde dat het microgliale aktivatie reduceert in een dieren-model. In vitro werk toonde dat ketamine [verdovingsmiddel en recreatieve drug] sommige van de inflammatoire responsen van zowel astrocyten en microgliale cellen inhibeerde. Daarnaast remt cannabidiol, een belangrijk niet-psychotomimetisch [zonder de symptomen van psychose, inclusief waanbeelden en/of delirium] bestanddeel van Cannabis sativa [hennep], microgliale aktivatie en daaropvolgende neuro-inflammatie [Gomes FV et al. Decreased glial reactivity could be involved in the antipsychotic-like effect of cannabidiol. Schizophr Res. (2015) 164: 155-163]. Toch dient voor al deze behandeling nog te worden vastgesteld of ze in staat zijn gliale aktiviteit bij mensen te normaliseren en indien dit het geval is: of dergelijke gliale effekten gepaard gaan met analgetische effekten.

Daarnaast werden inhibitoren van cytokine-synthese (die nauw verwant zijn met gliale aktiviteit), inclusief propentofylline [xanthine-derivaat, onderdrukt de produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof molekulen en stikstof-oxide], onderzocht op het gebruik als therapeutische agentia voor de behandeling van neuropathische pijn. Menselijke microglia waren minder responsief voor propentofylline-behandeling, wat twijfel deed rijzen omtrent het feit of directe microgliale inhibitie een relevant therapeutisch doelwit is voor patiënten met chronische pijn. Bezorgdheden omtrent de methodologie bij deze studies (duur van de proef, gebruikte dosering, specifieke doelwit-populatie en mogelijke interakties met andere medicijnen en voedsel-inname) beperkten de significantie van deze negatieve studie-uitkomsten.

Ook: bij de hierboven geschetste redenering aangaande de mogelijke rol van afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie met betrekking tot CS werd primair gefocust op de aanvang van CS. Als CS geïnitieerd is en de afwijkende gliale aktiviteit en neuro-inflammatie gedurende enkele maanden of langer aanwezig is, heeft dit waarschijnlijk geresulteerd in neuroplastische veranderingen, inclusief enkele van de eerder besproken wijzigingen qua brein-morfologie of connectiviteit. Wanneer neuroplastische veranderingen reeds gevestigd zijn, kan het aanpakken van afwijkende gliale aktiviteit te laat zijn of op z’n best kan het verdere versnelling van CS bij patiënten met chronische pijn voorkomen, i.p.v. dienst te doen als een nieuwe potentiële behandeling voor chronische pijn. Deze redenering wordt ondersteund door werk bij dieren, dat toont dat – na afbinding van een ruggemerg-zenuw – dorsale hoorn microglia eerst worden geaktiveerd, gevolgd door aktivatie van astrocyten, vergezeld van een daling van microgliale aktiviteit. Vandaar dat het aanpakken van afwijkende gliale aktiviteit een nieuw therapeutisch pad kan zijn voor de preventie van de ontwikkeling, eerder dan de behandeling, van CS en chronische pijn. Een pre-klinische studie gaf positieve uitkomsten wanneer glia-onderdrukkende medicijnen worden toegediend in de vroege post-operatieve fase maar dit idee vereist experimentele testen bij mensen. De mogelijkheid van gliale aktivatie beeldvorming in vivo kan helpen patiënten te identificeren die het meest waarschijnlijk voordeel kunnen halen uit deze therapeutische benadering, en om optimaal behandel-venster, -duur of -dosering te identificeren.

6. Besluit

Een steeds groter wordende hoeveelheid gegevens van research bij dieren ondersteunt het idee van afwijkende gliale aktiviteit als een potentieel onderliggend, zelfs etiologisch, mechanisme voor CS. Dergelijke gliale over-aktivatie resulteert in een laag-gradige neuro-inflammatoire toestand, gekenmerkt door hoge waarden BDNF, IL-1β en TNF-α, wat op z’n beurt de exciteerbaarheid van neuronen van het centraal zenuwstelsel verhoogt via mechanismen zoals ‘long-term potentiation’ en verhoogde synaptische efficiëntie. Andere mechanismen die afwijkende gliale aktiviteit linken met de ontwikkeling van CS omvatten verzwakking van de nociceptieve inhiberende werking van GABA en glycine-receptor gemedieerde inhibitie. Daarnaast zou afwijkende gliale aktiviteit bij chronische pijn worden getriggerd door ernstige stress en/of slaap-stoornissen, die elk initiërende factoren bleken voor de ontwikkeling van chronische pijn. Mogelijke behandel-paden omvatten meerdere farmacologische opties voor het verminderen van gliale aktiviteit, alsook conservatieve interventies zoals slaap-management, stress-management en inspanning-therapie. Vooraleer deze bevindingen te vertalen van basis-wetenschap naar klinische settings, zijn meer studies bij mensen nodig die de geschetste mechanismen bij patiënten met chronische pijn onderzoeken.

Dit werk hier focust op de rol van de glia. Er bestaan nog andere neuro-immune mechanismen. Bijvoorbeeld: naast stress en slaap-problemen, suggereert research bij dieren dat neuro­trauma resulteert in afwijkende gliale aktiviteit. Ook: neuro-inflammatie geobserveerd bij dieren in respons op stress zou niet enkel aan gliale aktivitie kunnen worden toegeschreven: stress induceert ook monocyten-‘trafficking’ [het zich verplaatsen van immuun-cellen] naar de hersenen (bv. van het beenmerg naar de amygdala), resulterend in inflammatie (d.i. IL-1β gemedieerd angstig gedrag). Deze verhoogde monocyten-recrutering naar het brein is een uniek mechanisme waarbij het immuunsysteem communiceert met de hersenen. Daarnaast onthulde onderzoek bij dieren geslacht-verschillen, inclusief een microglia-onafhankelijk mechanisme dat pijn hyper-sensitiviteit medieert. Volgens deze studies zijn microglia niet vereist voor de ontwikkeling van mechanische pijn hyper-sensitiviteit bij vrouwelijke muizen, aangezien ze gelijkaardige niveaus bereiken qua pijn hyper-sensitiviteit via adaptieve immuun-cellen, waarschijnlijk T-lymfocyten. Monocyten-‘trafficking’ zou het gepreferreerd mechanisme kunnen zijn voor het medieren van pijn hyper-sensitiviteit bij vrouwen.

Deze ‘review’ focuste op het verklaren van onderliggende mechanismen voor CS, een mechanisme waarvan is vastgesteld dat het bedraagt aan een brede waaier aan pathologieën. Het is moeilijk bevindingen van veel verschillende of pathologieën, studies op verschillende molekulaire niveaus en van verscheidene types experimenten in één artikel te combineren. Het artikel heeft echter als doel een brug te creëeren tussen pre-klinische en klinische gegevens, om bij te dragen tot translationele inspanningen in dit onderzoekgebied (of ten minste translationeel werk [vertaling wetenschap naar kliniek] in dit gebied te stimuleren).

7. Expert opinie: niet-farmacologische behandel-opties om gliale aktiviteit te normaliseren

We benadrukten de rol van ernstige stress en slaap-stoornissen bij het triggeren van afwijkende gliale aktiviteit, implicerend dat afwijkende gliale aktiviteit niet de oorzaak is maar in plaats daarvan een onderdeel van een lange keten van gebeurtenissen die CS initiëren. Vandaar dat conservatieve interventies zoals stress- en slaap-management gerechtvaardigd lijken.

Binnen het onderzoekgebied van de conservatieve interventies, is inspanning ook een interventie die nuttig is bij veel chronische pijn toestanden en ook zou kunnen werken (ten dele) via gliale mechanismen. Inspanning verhoogt de expressie van ‘glial fibrillary acidic protein’ [GFAP; cytoskeletale component van o.a. astrocyten] in hippocampus-astrocyten, meer specifiek in het ‘stratum radiatum’, een gebied dat talrijke astrocyten bevat en belangrijk is voor leren en geheugen. De verhoogde expressie van de astrocyten-merker ‘glial fibrillary acidic protein’ impliceert dat inspanning resulteert in een substantiële toename qua astrogliaal metabolisme en proteïnen-synthese, consistent met een gezonde cellulaire hypertrofie in respons op verhoogde fysiologische vereisten. Deze notie wordt ondersteund door de geobserveerde wijziging qua morfologie van de astrocyten in respons op inspanning. Deze astrocyten-aktivatie in respons op inspanning kan worden verklaard door de toegenomen aanmaak van groeifactoren zoals ‘nerve growth-factor’, ‘fibroblast growth-factor’, ‘glial cell line-derived neurotrophic factor’ & BDNF in respons op inspanning [bv. Spielman U, Little JP, Klegeris A. Physical activity and exercise attenuate neuro-inflammation in neurological diseases. Brain Res Bull. (2016) 125:19-29] – bv. ‘nerve growth-factor’ en ‘fibroblast growth-factor’ zijn in staat astrocyt-proliferatie te induceren. Astrocyten-aktivatie in respons op inspanning impliceerde versterkte ‘tripartite’ synapsen [funktionele integratie van pre- & post-synaptisch membraan met glia], aangezien astrocyten nodig zijn (en hun morfologie wijzigen) rond gepotentieerde synapsen om neuronale plasticiteit te begeleiden, zoals wordt gezien tijdens ‘long-term potentiation’.

De immuun-modificerende, meer specifiek ‘whole-body’ anti­inflammatoire, effekten van milde fysieke aktiviteit/inspanning zijn goed gekend. Inspanning staat er om bekend de inflammatoire toestand te veranderen en anti-inflammatoir of neuroprotectief te worden bij meerdere neuro-inflammatoire ziekten zoals Multipele Sclerose en Systemische Lupus Erythematosus. Belangrijk: nieuwe research-bevindingen suggereren dat inspanning ook anti-inflammatoire effekten kan hebben op het centraal zenuwstelsel. Meer specifiek: het lijkt plausibel dat inspanning(therapie) de nadelige en niet-specifieke aktivatie van of gliale cellen (gliose) – zoals typisch wordt gezien bij chronische neuro-inflammatie kan verminderen. Op het niveau van de gliale cellen reduceert fysieke aktiviteit/inspanning microgliale proliferatie en triggert het een switch naar een anti-inflammatoir fenotype. Een dergelijke fenotype-verschuiving gaat gepaard met een dramatische verandering qua produktie van cytokinen (d.i. van pro- naar anti-inflammatoir). Dit biedt een plausibele verklaring voor hoe regelmatige en milde inspanning de gliale aktiveit binnen de gezonde perken houdt, wat op z’n beurt zou kunnen bijdragen tot de gedaalde incidentie van hersen-ziekte (gekenmerkt door chronische neuro-inflammatie) bij mensen die regelmatig trainen. Toch is er nog geen bewijsmateriaal beschikbaar dat fysieke aktiviteit/inspanning de gliale aktiviteit in menselijke hersen-gebieden (betrokken bij pijn-integratie en -perceptie) wijzigt en dit impliceert een belangrijke focus voor toekomstige research.

Het blijft onzeker of we deze redenering betreffende anti-neuro-inflammatoire effekten van inspanning-therapie kunnen toepassen op de behandeling van CS bij patiënten met chronische pijn. Eén studie bij muizen ondersteunt dit idee: fysieke training (zwemmen) na zenuw-letsel zorgde voor een omkering van mechanische hyper-sensitiviteit, normaliseerde door zenuw-letsel geïnduceerde ‘nerve growth factor’ en BDNF-expressie in de dorsale wortel ganglia, en zorgde voor een omkering van astrocyten en microglia hyper-aktiviteit in de dorsale hoornen; welke genormaliseerd bleven na het stoppen van de training [Almeida C et al. Exercise therapy normalizes BDNF upregulation and glial hyperactivity in a mouse model of neuropathic pain. Pain. (2015) 156: 504-513]. En andere pre-klinische studie toonde dat langdurige inspanning de vroege, door microglia- en astrocyten gemedieerde hersen-inflammatie na een myocard-infarct normaliseert. Ook de mogelijke anti-neuro-inflammatoire effekten van inspanning-therapie op de behandeling van CS bij patiënten met chronische pijn worden ondersteund door studies die gedaalde pijn-sensitiviteit na inspanning-therapie tonen bij patiënten met chronische pijn. Ten slotte nog een mechanisme waarbij inspanning voordelig kan zijn voor de gliale gezondheid: de stimulatie van gliale ‘heat-shock’ proteïne 72 [Hsp72, zou cellen beschermen tegen cellulaire stress; de ‘heat-shock’ respons is een universeel en essentieel adaptief mechanisme dat cellen toelaat te reageren op een brede waaier van schadelijke condities] expressie. Inspanning induceerde verhoogde neuronale en astrogliale waarden qua ‘heat-shock’ proteïne 72 in normaal ruggemerg-weefsel, wat het funktioneel herstel na experimenteel ruggemerg-letsel faciliteerde. Onderzoek bij dieren informeerde ons dat verhoogde gliale expressie van ‘heat-shock’ proteïne 72 anti-inflammatoire effekten heeft en beschermt tegen astrogliale apoptose.

————————-

De eerste auteur (Prof. Jo Nijs) drukt in het artikel zijn dankbaarheid uit ten aanzien van psychiater Boudewijn Van Houdenhove (gekend als adept van de psychiatrische school m.b.t. chronische vermoeidheid en als voorstander van cognitieve gedrag therapie en graduele oefen therapie als behandeling voor ‘cvs’) “om hem te motiveren en te inspireren om de rol van stress met betrekking tot chronische pijn te verkennen”. Zeer onthullend!

Jo Nijs geeft ook aan houder te zijn van de ‘Chair exercise immunology and chronic fatigue in health and disease’ opgericht door de Nederlandse ‘Berekuyl Academy/European College for Decongestive Lymphatic Therapy’ (doel: “stimuleren van het wetenschappelijk onderzoek naar de inspanning-immunologie van chronische vermoeidheid”). Een neuroloog die meeschreef aan dit artikel (Maarten Moens; neurochirurg en pijnspecialist, UZ Brussel) geeft aan de ‘Lyrica Independent Investigator Research Award (LIIRA)’ te hebben ontvangen als ook ooit te zijn betaald door Medtronic (bedrijf dat medische technologieaanbiedt, o.a. voor het verlichten van pijn) & Pfizer (farmaceutisch bedrijf dat Lyrica produceert).

juli 7, 2017

Neuromusculaire belasting verhoogt symptoom-intensiteit bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 11:08 am
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie werd gefinancierd d.m.v. een beurs van het ‘Solve ME/CFS Initiative’. Het is een bevestiging van de hypothese (‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’) waar we het hier al eerder over hadden.

De deelnemers aan onderstaande studie werd gevraagd 15 min. in ruglig het gestrekt been te heffen (‘straight leg raise’, SLR) of (zonder dat ze het zelf wisten) een ‘nep’ beweging die de SLR nabootst maar geen lichamelijke belasting veroorzaakt. Daarbij werd hen gevraagd elke 5 min. het niveau aan te geven van hun vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid en andere symptomen. Na 24 uur werden dezelfde vragen gesteld. Het artikel spreekt voor zich. Het mag duidelijk zijn dat, gezien het feit dat een dergelijke belasting van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij CVS-patiënten te verergeren, er heel erg voorzichtig dient te worden omgesprongen met het voorschrijven van inspanning/training als therapie.

————————-

PlosOne (2016) 11: e0159386

Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue Syndrome

Peter C. Rowe (1,*), Kevin R. Fontaine (2), Megan Lauver (1), Samantha E. Jasion (1), Colleen L. Marden (1), Malini Moni (1), Carol B. Thompson (3), Richard L. Violand (4)

1 Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, United States of America

2 Department of Health Behavior, University of Alabama at Birmingham School of Public Health, Birmingham, Alabama, United States of America

3 Department of Biostatistics, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, United States of America

4 Rick Violand, PT LLC, Ellicott City, Maryland, United States of America

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe, multi-systemische aandoening die invaliderend kan zijn. CVS-symptomen kunnen worden uitgelokt door verhoogde fysieke of cognitieve aktiviteit, en door orthostatische stress. In preliminair werk merkten we op dat bij aangetaste individuen CVS-symptomen ook kunnen worden opgewekt door toepassing van longitudinale neurale en ‘soft-tissue’ [weefsels die andere strukturen en organen verbinden, ondersteunen of omgeven; zoals bv. pezen, ligamenten, huid, vet, spieren, zenuwen en bloedvaten] belasting van de ledematen en de ruggegraat. In de studie hier maten we de responsen op een ‘straight leg raise’ [opheffen van een gestrekt been] neuromusculaire belasting bij individuen met CVS en gezonde controles. We lieten 60 individuen met CVS en 20 gezonde controles ofwel een passieve ‘straight leg raise’ (echte neuromusculaire belasting) in ruglig of een ‘sham’ [nep/valse/geveinsde] ‘straight leg raise’ van 15 minuten uitvoeren (willekeurige toewijzing). De primaire uitkomst-meting was het verschil in symptoom-intensiteit tussen de scores tijdens en 24 uur na het manoeuvre vergeleken met ‘baseline’. Scores voor vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen & hoofdpijn werden individueel gemeten op een 0-10 schaal, en opgeteld om te komen tot een samengestelde symptoom-score. Vergeleken met CVS-individuen in de groep die de ‘sham’ belasting kreeg, rapporteerden de CVS-individuen in de groep met de echte belasting significant meer lichamelijke pijn (P = 0.04) en concentratie-moeilijkheden (P = 0.02), alsook verhoogde samengestelde symptoom-scores (allemaal P = 0.03) tijdens de belasting. Na 24 uur waren de symptoom-intensiteit verschillen significant groter voor de CVS-individuen die de echte belasting ondergingen wat betreft het individueel symptoom duizeligheid (P = 0.001) en voor de samengestelde symptoom-score (P = 0.005). Tijdens en 24 uur na de echte belasting, hadden CVS-individuen significant hogere individuele en samengestelde symptoom-intensiteit veranderingen t.o.v. de gezonde controles. We besluiten dat een longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ van de onderste ledematen in staat is de symptoom-intensiteit bij mensen met CVS te verhogen gedurende 24 uur. Deze bevindingen ondersteunen onze preliminaire observaties omtrent verhoogde mechanische sensitiviteit als mogelijke bijdragende factor voor het uitlokken van symptomen van deze aandoening.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CFS), dikwijls ook Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) genoemd, is een complexe, multi-systemische aandoening die wordt geassocieerd met een substantiële aantasting van de niveaus van aktiviteit en levenskwaliteit van voor de ziekte. Individuen met CVS vertonen meer symptomen tijdens en na verscheidene fysiologische belastingen, zoals fysieke inspanning, orthostatische stress en cognitieve taken. We rapporteerden dat een andere fysiologische uitdaging – neuromusculaire belasting – ook het potentieel heeft symptomen te verzwaren bij mensen met CVS. In een verkennende studie die blootstelling aan een periode van 12 minuten van progressief toenemende passieve ‘straight leg raise’ (SLR) in ruglig omvatte, vertoonden 2 jonge volwassenen met CVS een uitgesproken stijging qua vermoeidheid, cognitieve dysfunktie, duizeligheid en zicht-vervaging [Rowe PC, Fontaine KR, Violand RL. Neuromuscular strain as a contributor to cognitive and other symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Front Physiol. (2013) 4: 115]. Deze bevindingen werden uitgebreid in een grotere studie, waar 48 adolescenten en jonge volwassenen met CVS significant meer een abnormaal beweging-bereik hadden dan gezonde controles gematcht voor geslacht en mate van gewricht-hypermobiliteit. Bovendien hadden CVS-patiënten – in respons op bewegingen bij een fysiek onderzoek die bijdroegen tot een uitrekkende belasting van het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’ – meer kans op het ontwikkelen van abnormale symptomatische responsen op deze individuele manoeuvres/bewegingen en op de globale lichamelijke evaluatie [Rowe PC, Marden CL, Flaherty M, Jasion SE, Cranston EM, Johns AS, et al. Impaired range of motion of limbs and spine in Chronic Fatigue Syndrome. J Pediatrics. 2014; 165: 360-366]. Samen genomen zijn deze observaties consistent met een verminderde werking van het zenuwstelsel en de geassocieerde bindweefsels bij individuen met CVS, en met de hypothese dat verhoogde mechanische gevoeligheid kan bijdragen tot de ontwikkeling en verergering van CVS-symptomen.

Deze studie werd ontworpen voor het verder onderzoek van deze interaktie tussen CVS-symptomen en neuromusculaire belasting. We randomiseerden individuen met CVS en gezonde controles voor een echte passieve ‘straight leg raise’ neuromusculaire belasting of een ‘sham’ neuromusculaire belasting. Onze hypothese was dat de mensen met CVS die werden blootgesteld aan de echte belasting een grotere mate van symptoom-verergering zouden vertonen dan gezonde controles die aan dezelfde belasting werden blootgesteld, en dat de CVS-patiënten blootgesteld aan de echte belasting verhoogde vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-problemen en hoofdpijn zouden rapporteren, alsook een grotere toename qua globale CVS-symptomen tijdens 24 uur na het manoeuvre, in vergelijking met zij die de nep belasting ondergingen.

Methodes

Studie-deelnemers

1994 ‘International Chronic Fatigue Syndrome Study Group’ criteria voor CVS; 16-55 jaar. […] Exclusie-criteria […] breuken, verrekkingen, chirurgie, gekende neuropathie, artritis, […], zwangerschap of ernstige obesitas. Gezonde controles met zelf-gerapporteeerde CVS of fibromyalgie, POTS, NMH, terugkerende syncope of ander gezondheid-aandoeningen die pijn en vermoeidheid veroorzaken, werden uitgesloten.

[…]

Studie-ontwerp

Na het invullen van een aantal ‘baseline’ vragenlijsten en na onderstaande metingen te hebben ondergaan, werden de deelnemers ruglig gepositioneerd in rust gedurende 15 min om de hartslag (HR) en bloeddruk (BP) te stabiliseren. Daarna volgde 15 min echte neuromusculaire belasting of 15 min ‘sham’ test (gerandomiseerd). De HR, BP en symptoom-intensiteit werden elke 5 min beoordeeld tijdens en 5 min na de belasting (echt of nep). 24 uur na het studie-bezoek werden de deelnemers telefonisch gecontacteerd om de mate van hun symptomen aan te geven.

Vragenlijsten bij ‘baseline’

Voor de belasting (echt of nep) werden de deelnemers beoordeeld op hun gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit via:

  1. ‘Wellness score’, een deugdelijke en betrouwbare enkelvoudige meting die de respondenten vraagt een cijfer te geven aan hun algemeen gevoel van welzijn gedurende de voorbije maand (0 = dood; 100 = zo goed als een mens zich kan voelen as.
  2. ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ (MFI), een schaal met 20 items die vermoeidheid bevraagt. Hogere scores duiden op ergere vermoeidheid.
  3. Symptoom-intensiteit, een subjectief cijfer (0-10: 0 = geen symptomen; 10 = grootste intensiteit) dat de respondent geeft aan de symptomen vermoeidheid, lichamelijke pijn, duizeligheid, concentratie-probelemen en hoofdpijn.
  4. ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ (WMFI), een subjectieve schaal voor 9 mentale vermoeidheid symptomen. Hogere scores duiden op slechtere cognitieve prestaties.
  5. ‘Centre for Epidemiologic Studies-Depression Scale’ (CES-D), een vragenlijst met 20 items die een depressieve stemming meet. Hogere scores geven een grotere last qua depressieve symptomen aan.
  6. ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een schaal met 21 items (elk item 0-3). Scores van 0-21, 22-36, >36 duiden op erg lage, matige en hoge angst, respectievelijk.

‘Baseline’ onderzoeken

Alle deelnemers ondergingen een ‘tender-point’ onderzoek (gevoeligheid op de 18 plaatsen gespecificeerd in de 1990 ‘American College of Rheumatology’ fibromyalgie klassificatie-criteria). Er werd ook getest voor gewricht-hypermobiliteit (Beighton score-methode).

Belastende en ‘sham’ manoeuvres

Er werd de deelnemers verteld dat het doel van de studie was om de manier te meten waarop een belasting van de zenuwen en spieren van de benen de gebruikelijke CVS-symptomen aantast. Ze (CVS en gezonde controles) werden 1:1 gerandomiseerd in 2 groepen: echte neuromusculaire belasting of een geveinsde belasting (allebei 15 min). Om te verzekeren dat het beweging-bereik voor de groepen gelijkaardig was en om dit beweging-bereik te vergelijken tussen CVS en gezonde controles, ondergingen alle deelnemers een meting van het beweging-bereik bij passieve SLR vóór de studie-procedure. Tijdens deze meting kregen de deelnemers de instructie te melden wanneer ze enige uitrekking van het been voelden, zelfs een lichte: en dit werd beoordeeld als de aanvang van uitrekking. De heup-hoek voor deze stretch-aanvang werd opgetekend, alsook de hoek van het uiterste bereik. Het uiterste bereik werd gedefinieerd als de heup-hoek waarbij de deelnemers aangaven dat ze niet wilden dat het been nog verder werd opgeheven.

Omdat het beweging-bereik varieert, specificeerden we geen vooraf-bepaalde SLR-hoek voor de neuromusculaire belasting, aangezien een bepaalde hoek een onvoldoende belasting zou geven voor mensen met een verhoogd beweging-bereik, en uitermate oncomfortabel zou zijn voor mensen met een beperkt beweging-bereik. Daarom kozen we de midden-weg tussen de ‘stretch’-aanvang en uiterste bereik als de hoek voor de passieve SLR bij de echte neuromusculaire belasting.

Voor de 15 min passieve SLR belasting, ondersteunde het research-personeel passief het niet-dominant been bij de hiel met de heup van de deelnemer in een hoek en de knie in het verlengde van de heup-hoek, halverwege tussen de aanvang van de uitrekking en het eind-bereik. Voor de 15 min ‘sham’ SLR, positioneerde het research-personeel het niet-dominant been in een hoek van 5 graden heup-flexie met opgerolde handdoeken achter de knie en enkel om de neurale belasting en de kans op de ontwikkeling van symptomen te minimaliseren. De deelnemers kregen de instructie niet aktief mee te helpen d.m.v. spier-contractie om de positie van het been te behouden. Irrelevante/onnodige lidmaat-bewegingen werden afgeraden, en conversatie tussen staf-leden en de deelnemer werd beperkt tot enkel de essentiële instructies.

Hartslag en bloeddruk werden gemeten bij ‘baseline’ en elke 5 min […]. Bij ‘baseline’, elke 5 min tijdens het manoeuvre en 5 min nadien, vroeg de research-assistent de deelnemers om hun symptoom-intensiteit (0-10) verbaal te rapporteren. We kozen een verbale respons omdat het opschrijven onpraktisch was (deelnemers in ruglig en dit zou een extra neuromusculaire belasting van de bovenste ledematen hebben betekend, die zou interfereren met het meten van de respons op SLR.

Er werd alle deelnemers gevraagd zich te onthouden van matig-inspannende fysieke aktiviteit in de periode tussen het einde van de test en het follow-up telefoontje 24 uur erna. Na 24 uur werd de deelnemers gevraagd om hun symptoom intensiteit (0-10) op dat moment op te geven, alsook 2 korte vragenlijsten (‘Wellness Score’ & WMFI) te beantwoorden.

Grootte van de studie-groep en randomisatie-procedures

De belangrijkste vergelijking was het verschil qua symptoom-scores tussen individuen met CVS blootgesteld aan de echte neuromusculaire belasting of het nep manoeuvre. We beschouwden een 10% hogere symptoom-score (voor de 5 CVS-symptomen […] tijdens het studie-manoeuvre en 24 uur later als klinisch significant. Een staal-grootte van 30 per groep voor mensen met CVS had 80% ‘power’ om een 10% hogere toename qua symptomen te detekteren bij zij die de echte neuromusculaire belasting ondergingen. We kozen een groep gezonde controles om na te gaan of de impact van de studie-manoeuvres bij de CVS-individuen verschilde van die bij gezonde individuen. Op basis van een ‘pilot’-studie die aantoonde dat er een minimale impact was bij gezonde individuen, schatten we dat 20 gezonde controles zou volstaan. Er werden 2 afzonderlijke randomisatie-sequenties aangehouden: één voor de mensen met CVS en één voor de gezonde controles. […]

Statistische analyse

[…] Om de veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores van ‘baseline’ naar respons op neuromusculaire belasting te evalueren, berekenden we 2 verandering-scores. Eén gebaseerd op de hoogste symptoom-intensiteit score (gerapporteerd tijdens de echte of ‘sham’ belasting), en de andere op de score 24 uur na de procedure. […]

Resultaten

Deelnemers

80 individuen (60 met CVS en 20 gezonde controles) registreerden voor de studie en ze vervolledigden allemaal het studie-protocol. Slechts 5 individuen in onze studie waren ingeschreven in de pediatrische CVS kliniek of had deelgenomen aan eerdere pediatrische CVS studies aan Johns Hopkins [University School of Medicine]. Er was geen verschil tussen CVS en gezonde controles wat betreft demografische variabelen.

Zoals verwacht rapporteerden individuen met CVS op alle metingen voor levenskwaliteit een significant slechtere funktie dan gezonde controles (P < 0.001). De gemiddelde (± SD) hoek van het middenpunt tussen de aanvang van uitrekking en het eind-bereik voor de SLR was 71 (± 14) graden voor de gezonde controles en 61 (± 17) voor de mensen met CVS (P = 0.02).  […]

De randomisering gaf gelijkaardige resultaten qua demografische, levenskwaliteit- en onderzoek-variabelen voor de belasting- en ‘sham’-groepen voor zowel gezonde controles als CVS-deelnemers.

Primaire uitkomsten

De individuele en samengestelde symptoom-intensiteit scores bij ‘baseline’, na 5, 10 & 15 min belasting, en 5 min & 24 uur nadien: 2 factoren beperkten het vermogen een echte verandering in symptomen te identificeren gebruikmakend van statistisch niet-aangepaste technieken. Ten eerste: vermoeidheid-intensiteit scores waren significant hoger bij ‘baseline’ voor de CVS’ sham’-groep dan de CVS belasting-groep (6,54 [± 1,67] vs. 5,38 [± 2,34]; P = 0.03). Ten tweede: bij de 60 CVS-deelnemers hadden 17% minstens één symptoom-score van 9 of 10 bij ‘baseline’, wat dus hun vermogen beperkte om een toename voor deze symptomen te rapporteren omwille van een plafond-effekt van de 0-10 schaal. Daarom gebruikten we regressie-analyse om de verschillen qua symptoom-intensiteit verandering na aanpassing voor ‘baseline’ waarden te onderzoeken.

Veranderingen qua individuele scores voor symptoom-intensiteit tijdens en 24 uur na het manoeuvre

CVS Belasting vs. Controle Belasting. We bekeken de voornaamste verschillen tussen groepen wat betreft symptoom-intensiteit (de hoogste symptoom-score tijdens de neuromusculaire belasting of na 24 uur minus de ‘baseline’ score). Vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan 15 min SLR, hadden CVS-deelnemers blootgesteld aan dezelfde neuromusculaire belasting een significant grotere gemiddelde verandering qua intensiteit van alle symptomen, aangepast voor ‘baseline’ waarden tijdens het manoeuvre. Bv.: de gemiddelde […] verandering in vermoeidheid-intensiteit was 2,78 punten hoger bij CVS-patiënten dan bij gezonde controles, en de gemiddelde verandering qua lichamelijke pijn was bij hen 2,05 punten hoger bij. Ook 24 uur na het manoeuvre, had de CVS belasting groep een significant grotere verandering qua symptoom-intensiteit vergeleken met de gezonde controles blootgesteld aan de belasting voor alle symptomen uitgezonderd hoofdpijn.

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. Tijdens het manoeuvre, was het gemiddeld verschil tussen ‘baseline’ en piek symptoom-intensiteit 0,94 punten groter in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep voor lichamelijke pijn, en 1,13 punter hoger in de CVS belasting groep voor concentratie-problemen. Het gemiddelde verschil qua vermoeidheid-graad was 0,72 punten hoger in de belasting groep (lichtjes significant). Veranderingen qua duizeligheid-intensiteit of en hoofdpijn verschilden niet tussen de groepen tijdens de belasting.

Ondanks het feit dat er geen verschil was qua duizeligheid tijdens de belasting, hadden de mensen in de CVS belasting groep 24 uur na het manoeuvre gemiddelde scores die 1,75 punten hoger waren. Er waren geen andere veranderingen qua individuele symptoom-intensiteit scores verschillend tussen de groepen 24 uur na het manoeuvre.

Veranderingen qua samengestelde symptoom-intensiteit scores tijdens en 24 uur na de belasting

CVS Belasting vs. Controle Belasting. Het gemiddeld verschil qua verandering van de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting was 9,46 punten hoger bij de CVS-deelnemers dan in gezonde controle groep (P < 0.001). Het gemiddeld verschil qua samengestelde symptoom-scores na 24 uur t.o.v. ‘baseline’ was ook hoger (P < 0.001).

CVS Belasting vs. CVS ‘Sham’. CVS belasting deelnemers hadden een significant groter gemiddeld verschil van 3,52 punten voor de samengestelde symptoom-score tijdens de belasting dan CVS-patiënten die werden blootgesteld aan het nep-manoeuvre. Het gemiddeld verschil voor de samengestelde symptoom-score lag 4,30 punten hoger in de CVS belasting groep dan in de CVS ‘sham’-groep 24 uur na de belasting.

Aantal personen met veranderingen qua symptoom-intensiteit scores van ≥ 2 punten tijdens en 24 uur na de belasting

De hoge ‘baseline’ scores van 9 of 10 voor minstens één symptoom bij 17% dan de CVS-individuen betekende een potentieel tot het onderschatten van de grootte-orde van verandering qua symptomen in respons op het manoeuvre omwille van een plafond-effekt. Om dit aan te pakken voerden we ook een post-hoc analyse uit van het deel individuen dat een verhoging van minstens 2 punten voor minstens 1 symptoom, minstens 2 symptomen of minstens 3 symptomen tijdens en 24 uur na de belasting rapporteerde. Een significant hoger deel van de CVS belasting groep had een verhoging van minstens 2 punten qua symptoom-intensiteit voor minstens 1 symptoom (84% vs. 61%; P = 0.04), minstens 2 symptomen (63% vs. 36%; P = 0.04) of minstens 3 symptoms (47% vs. 14%; P = 0.01) t.o.v. de CVS ‘sham’ groep. Het verschil tussen CVS belasting en ‘sham’ was significant 24 uur na de test voor een verandering van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen (44% vs. 18%; P = 0.03).

De gemiddelde (± SD) ‘wellness’ score verschilde niet tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen 24 uur na de belasting [43 (± 18) vs. 48 (± 22); P = 0.40]; zo ook de ‘Wood Mental Fatigue Inventory’ score [17 (± 9) vs. 15 (± 8); P = 0.25].

Secundaire uitkomsten

Verschillen qua hartslag en bloeddruk. De gemiddelde (± SD) systolisch BP was gelijkaardig voor de CVS belasting en sham groepen bij ‘baseline’ [121 (± 14) vs. 116 (± 17); P = 0.22], alsook de diastolische BP [71 (± 8) vs. 71 (± 10); P = 0.80) en de HR [72 (± 12) vs. 71 (± 12); P = 0.84]. Er waren geen verschillen tussen de groepen na 15 min belasting (alle P > 0.10).

Bespreking

De voornaamste bevinding van deze studie is dat een aangehouden longitudinale belasting toegepast op de neurale en zachte weefsels van het been geassocieerd waren met een verhoogde intensiteit van kardinale CVS-symptomen tijdens en tot 24 na het manoeuvre. De mensen met CVS blootgesteld aan een passieve SLR van 15 min hadden een significant grotere intensifiëring van alle symptomen vergeleken met gezonde controles blootgesteld aan dezelfde belasting, en een grotere verslechtering van symptomen dan CVS-individuen blootgesteld aan een geveinsde belasting. Bij de mensen met CVS was het verschil tussen de SLR- en ‘sham’-groepen evident als men de individuele symptomen lichamelijke pijn en verstoorde concentratie voor deze groepen vergeleek, en de gecombineerde symptoom-score. 24 uur na het studie-manoeuvre hadden de CVS-individuen in de belasting groep significant meer duizeligheid en een hogere gecombineerde symptoom-score dan degenen in de CVS ‘sham’ groep. Deze verschillen qua symptoom-intensiteit scores waren relatief bescheiden. De veranderingen qua symptoom-intensiteit waren duidelijker wanneer de toenames van de symptoom-scores van minstens 2 punten werden beoordeeld. Vergeleken met deze van de CVS ‘sham’ groep rapporteerde een significant hogere proportie van de CVS-individuen in de belasting-groep verhogingen van minstens 2 punten voor minstens 1, 2 of 3 symptomen tijdens het studie-manoeuvre (47% vs. 14% voor een verandering van minimum 2 punten voor ten minste 3 symptomen; P = 0.01), en een hoger aantal rapporteerde een toename van minstens 2 punten voor minimum 3 symptomen 24 uur er na (44% vs. 18%; P = 0.03).

Van belang: 24 uur na de test rapporteerden gezonde controles in de belasting-groep meer symptoom-veranderingen van minstens 2 punten voor eender wel symptoom (44% vs 9%), een lichtjes significant verschil. Hoewel de studie niet was ontworpen om statistische vergelijkingen tussen de 2 gezonde controle-groepen uit te voeren, suggereerden de geobserveerde symptoom-veranderingen dat de passieve SLR wellicht een brede fysiologische uitdaging is voor iedereen, maar inspanning, orthostatische stress en cognitieve stress worden veel intenser ervaren door mensen met CVS.

Deze bevindingen complementeren eerdere ‘pilot’-gegevens die een uitgesproken verandering qua vermoeidheid, mentale wazigheid en duizeligheid tijdens een progressieve toename bij 12 min SLR beschrijven [zie Rowe et al. (2013) hierboven]. Onze resultaten zijn ook een uitbreiding van een onderzoek omtrent het beweging-bereik van ledematen en ruggegraat bij 48 adolescenten & jong-volwassenen met CVS, en 48 gezonde controles gematcht voor geslacht en de graad van gewricht-hypermobiliteit. In dat onderzoek beoordeelden we het beweging-bereik in respons op courant-gebruikte technieken bij lichamelijk onderzoek die ook bijdragen tot de verlenging-belasting op het zenuwstelsel en verwante ‘soft-tissues’; met inbegrip van een passieve SLR van slechts enkele seconden lang. Van de 11 onderzochte lidmaat- en ruggegraat-gebieden hadden individuen met CVS een hoger mediaan aantal gebieden met abnormaal beweging-bereik (5 vs. 2, P < 0.001), en ze ontwikkelden meer abnormale symptomatische responsen op testen van het beweging-bereik dan gezonde controles [zie Rowe et al. (2014) hierboven].

Biomechanische en fysiologische overwegingen omtrent SLR

Hoewel de resultaten van deze studie bevestigen dat individuen met CVS een verhoogde gevoeligheid voor SLR hebben in vergelijking met gezonde individuen, zijn de mechanismen voor het omzetten van die neuromusculaire belasting naar verhoogde symptomen onbekend. De strukturele en biochemische responsen van het zenuwstelsel op fysieke stress en verlenging-belasting zijn relevant voor deze discussie. Gedurende de voorbije tientallen jaren hebben researchers de interaktie onderzocht tussen zenuw-mechanica en zenuw-funktie. De normale adaptatie van het zenuwstelsel aan het bereik van ledematen- en romp-beweging in het dagelijks leven omvatten accommoderende veranderingen in lengte en het glijden van de zenuwen in fasciale beddingen [fascia = bindweefsel-band onder de huid]. Bv.: de inhoud van het spinaal kanaal [wervelkanaal = kanaal binnenin de wervelkolom waarin zich ook het ruggenmerg bevindt] (inclusief hersenvliezen [meninges; lopen door tot aan het einde van het ruggemerg] en bloedvaten) moet verlengen om zich aan te passen aan een lengte-verandering van het spinaal kanaal van niet minder dan 5-9 cm, wanneer een persoon zich beweegt van een houding van volledige achterwaartse buiging van de ruggegraat naar volledige voorwaartse buiging. Het ruggemerg, de hersenvliezen en ondersteund vaatstelsel moeten veranderingen in lengte ondergaan om zich aan te passen voor deze verlenging van het kanaal zonder de conductiviteit of andere neurale funktie te wijzigen.

Het is goed bewezen in studies op lijken dat passieve SLR een caudale [naar de onderzijde toe] tractie uitoefent op de perifere zenuwen, ‘dorsal root’ ganglia, lumbosacrale zenuw-wortels, meninges en de sympathische keten van de benen. Er wordt verwacht dat de dicht bezenuwde thoracodorsale [aan de achterkant van de borstkas] fascia dezelfde krachten ondervindt. Bewijsmateriaal afkomstig van menselijke lijken en van experimenten bij dieren suggereren dat SLR ook een uitrekking-belasting over de ganse lengte van het ruggemerg geeft. De caudale verplaatsing van de lumbosacrale [overgang tussen lenden- (lumbale) wervels en bekken- (sacrale) wervels] zenuw-wortels en het ruggemerg bij levende wezens werd bevestigd. Via MRI-technieken identificeerde men een gemiddelde caudale verplaatsing van 3,5 mm van de conus medullaris [op een punt uitlopend onderste deel van het ruggemerg] bij 60° passieve SLR. Van belang: 60° passieve SLR is dezelfde gemiddelde verplaatsing die werd opgenomen voor de CVS-deelnemers in onze studie. Zodoende kon de neurale en ‘soft-tissue’ belasting een gelijkaardige caudale belasting hebben uitgeoefend op het ruggemerg en z’n omhulsels bij onze deelnemers.

Er kunnen 2 verdere fysiologische gevolgen van spanning op het ruggemerg tijdens SLR worden geconcludeerd. Ten eerste: verhoogde mechanische belasting binnen het ruggemerg – die kan worden veroorzaakt door verworven segmentale [van de rugwervels], positionele dysfunkties in de ruggegraat, of via ‘tethering’ [fixerende] of vervormende stressoren die de wervelkolom, dura [dura mater = het harde hersenvlies] en sympathische keten aantasten – zou een longitudinale opspanning van spinale bloedvaten kunnen veroorzaken; het resultaat daarvan is vernauwing van de diameter van het lumen [bloedvat-holte]. Bij dieren-experimenten werd aangetoond dat applicatie van een distractie-belasting op het ruggemerg [distractie speelt een rol bij veel ruggemerg-letsels; hier wordt bedoeld: een agitatie die leidt tot hyper-extensie (uitrekking)] resulteert in zuurstof-tekort in het ruggemerg, met als gevolg progressieve stoornissen van de bloeddoorstroming van het ruggemerg naar mate de belasting stijgt. Researchers hebben de beschikbaarheid van zuurstof voor neuronale mitochondrieën gemeten in een dieren-model voor ‘tethered cord syndrome’ [door uitrekking geïnduceerde funktionele aandoening geassocieerd met het fixatie (‘tethering’) -effekt van niet-elastisch weefsel op het caudaal ruggemerg, waardoor z’n beweging wordt beperkt]. Naar mate de belasting verhoogde was er bewijs voor […] mitochondriale dysfunktie. Japanese onderzoekers toonden aan dat de bloeddoorstroming in de zenuw-wortels gedaald was met gemiddeld 71% vergeleken met ‘baseline’ tijdens intra-operatieve SLR bij mensen met zenuw-wortel compressie te wijten aan uitgestulpte tussenwervel-schijven. Hoewel men zou verwachten dat SLR in onze studie niet ernstig genoeg is om te resulteren in de ischemische verandering die wordt gezien bij distractie of ‘tethered cord’, of bij de gedaalde bloeddoorstroming van de zenuw-wortels die wordt gezien bij ernstige degeneratie van tussenwervel-schijven, geven deze observaties het potentieel aan van passieve SLR belasting als bijdrage tot minstens voorbijgaande veranderingen qua endotheliale stress en voorbijgaande daling van de bloeddoorstroming naar de zenuw-wortels en mogelijks naar ruggmerg-neuronen.

Ten tweede: spanning van de SLR wordt doorgegeven van het epineurium [buitenste laag dicht onregelmatig bindweefsel rondom een perifere zenuw] van de nervus sciaticus [heupzenuw; ontspringt bij de lendenwervels] naar de durale omhulsels van de geassocieerde zenuw-wortels en naar de durale buis in het spinaal kanaal. Mest-cellen liggen verspreid over gans het zenuwstelsel, inclusief de dura. Mest-cellen staan er ook om bekend te degranuleren in respons op uitrekking. De afgifte van histamine, prostaglandinen en andere biologisch aktieve substanties in mest-cellen kan potentieel zowel acute als vertraagde symptomen veroorzaken in respons op SLR. Er werd gehypothiseerd dat mest-cel aktivatie een pathofysiologische factor is bij CVS [Theoharides TC et al. Chronic Fatigue Syndrome, mast cells and tricyclic antidepressants. J Clin Psychopharmacology. (2005) 25: 515-520; zoek ook ‘mest-cellen’ op deze paginas], alsook bij de pathogenese van symptomen in subsets patiënten met posturale tachycardie syndroom en gewricht-hypermobiliteit syndromen, 2 co-morbide aandoeningen met een verhoogde prevalentie bij CVS [Rowe PC et al. Orthostatic intolerance and Chronic Fatigue Syndrome associated with Ehlers-Danlos syndrome. J Pediatr. (1999) 135: 494-499].

Speculaties aangaande de pathofysiologie van verhoogde symptomen in respons op SLR bij CVS

In de context van deze fysiologische correlaten van SLR: waarom zou dit manoeuvre geassocieerd zijn met slechts minimale verstoring bij gezonde individuen maar toch een significante verergering van de symptomen veroorzaken bij mensen met CVS? Theorieën over de pathogenese van CVS-symptomen impliceren verhoogde sensitiviteit van het zenuwstelsel voor fysieke, orthostatische en cognitieve stressoren [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest. (2012) 42: 203-212; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]. Onder de gehypothiseerde mechanismen voor zenuwstelsel-sensitiviteit: (a) een persistente en abnormale stress-respons op een waaier aan precipiterende en bestendigende omstandigheden, (b) reducties van de cerebrale bloeddoorstroming, een ‘downstream’ effekt dat leidt tot een verhoging van het anaëroob metabolisme, ondersteund door observaties omtrent verhoogd ventriculair lactaat bij CVS-patiënten t.o.v. gezonde of depressieve controles en (c) neuro-inflammatie in respons op infektie, auto-immune inflammatie of andere factoren. In een kleine gecontroleerde studie identificeerden Nakatomi et al. (gebruikmakend van PET-scanning) toegenomen binding van een ligand voor een 18 kDa translocator proteïne (TPSO) dat tot expressie komt op geaktiveerde microglia. Individuen met CVS vertoonden significant meer binding dan gezonde controles in het midden-brein, de pons en thalamus (allemaal P < 0.01); de binding was nauw gecorreleerd met vermoeidheid-graad, cognitieve stoornissen, pijn en metingen van depressie. Hoewel mechanismen voor microgliale aktivatie niet werden onderzocht in de studie van het team rond Nakatomi, zouden meerdere van de voorgestelde mechanismen voor CVS-symptomatologie consistent kunnen zijn met veranderingen in microgliale aktiviteit, inclusief gereduceerde cerebrale bloeddoorstroming, sympathische aktivatie, mest-cel aktivatie of volgehouden immunologische responsen op een initiërende infektie.

In het licht van deze observaties, speculeren we dat de toename qua CVS-symptomen na het opleggen van een normaal-gezien milde mechanische belasting zoals SLR consistent zou kunnen zijn met de aanwezigheid van een niet-meegaand of mechanisch gesensitiseerd zenuwstelsel. Dezelfde belasting wordt goed verdragen door personen met een niet-gesensitiseerd zenuwstelsel. De ontwikkeling van symptomen zoals concentratie-moeilijkheden en lichamelijke pijn binnen 15 min van de aanvang van de neuromusculaire belasting is consistent met SLR die een acute fysiologische respons opwekt, en die waarschijnlijk de autonome tonus of cerebrale bloeddoorstroming aantast. Het aanhouden of opkomen van verhoogde symptomen de 24 uur na de neuromusculaire belasting is analoog met de gen-expressie wijzigingen die werden gerapporteerd in de 24-48 uren na inspanning bij CVS [Light AR et al. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain. (2009) 10: 1099-1112].

Studie-beperkingen

Deze studie biedt een initiële beschrijving van de respons op SLR van mensen met CVS. Er waren meerdere beperkingen. We zijn er van overtuigd dat de CVS-deelnemers in de SLR en ‘sham’ belasting groepen gelijkaardige demografische karakteristieken, ziekte-duur en ernst, en gezondheid-gerelateerde levenskwaliteit hadden. Dit suggereert dat de randomisering succesvol was en dat de resultaten verschillen qua respons op het studie-manoeuvre weerspiegelen i.p.v. verschillen qua ziekte-ernst. Het dient nog te worden bezien of de resultaten die we rapporteren gelijkaardig zouden zijn in andere groepen met CVS, bij mensen met een andere ziekte-duur of individuen met een verschillend niveau qua fysiek funktioneren.

Fibromyalgie is een aandoening met een substantiële overlap met CVS: naar schatting 30-70% van de volwassen met CVS zijn aangetast. Sommigen van onze studie-populatie voldeden aan de criteria voor fibromyalgie maar we hebben niet geprobeerd om deze subset te differentiëren. Omdat de fibromyalgie ‘tender-point’ scores niet verschilden tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen bij ‘baseline’, is het onwaarschijnlijk dat er een onevenwichtige verdeling over de experimentele groepen zou zijn van mensen met fibromyalgie. In toekomstige studies kan de onafhankelijke impact van fibromyalgie worden geëvalueerd door het opnemen van groepen die enkel aan de CVS-criteria voldoen, fibromyalgie zonder CVS, of beide aandoeningen.

De studie was gerandomiseerd maar blindering van de deelnemers voor de graad van SLR was niet mogelijk. De mogelijkheid voor vooringenomen rapportering van symptoom-scores door individuen uit de belasting-groep kan niet worden uitgesloten.

We hebben geen metingen verricht die verder gaan dan de 24 uur dus kunnen we geen definitieve commentaar geven omtrent de duur van de symptoom-verergeringen na het manoeuvre. Niettemin suggereren onze resultaten dat neuromusculaire belasting een mechanisme is voor de generatie van post-exertionele verslechtering van symptomen, wat wordt beschouwd als een definiërend kenmerk van CVS. We hebben ook geen veranderingen van biomerkers gemeten op 24 of 48 uur, maar die zijn belangrijk genoeg om op te nemen in toekomstige studies.

De impact van de neuromusculaire belasting zou onderschat kunnen geweest zijn omdat sommige individuen symptoom-intensiteit scores hadden in het hoogste deel van het 0-10 meetbereik bij ‘baseline’. Zonder een objectieve maatstaf voor vermoeidheid en pijn, vertrouwden we op verbale zelf-rapportering van symptomen als primaire uitkomst. Voor degenen met een hoge ‘baseline’ score van 9 of 10, zou het onmogelijk zijn geweest te meten of symptomen substantieel erger werden na het SLR-manoeuvre. In toekomstige studies zouden mogelijke manieren om dit probleem aan te pakken kunnen zijn: individuen uitsluiten met de hoogste ‘baseline’ symptoom-scores, deelnemers vragen de graad van verbetering of verslechtering van symptomen op een Likert-schaal te rapporteren of het opnemen van een patient en klinicus globale score (die de symptoom-intensiteit scores kan aanvullen) voor klinische impressie van verandering op het einde van het manoeuvre. Gevalideerde metingen voor symptoom-verandering zoals de ‘Fatigue and Energy Scale’ hebben het potentieel een verbeterde methode te bieden voor het meten van verandering na provocatie-manoeuvres.

In een studie met gerandomiseerde toewijzing tot de fysiologische belasting, zijn elke gemeten verschillen tussen de CVS belasting en ‘sham’ groepen waarschijnlijk gerelateerd met het studie-manoeuvre. De randomisering zou de kans hebben verminderd van uitgesproken variabiliteit in de mate van orthostatische stress, lichamelijke inspanning of cognitieve stress in de 24 uur na het studie-bezoek. In afwezigheid van een aktiviteit-meting kunnen we echter een bepaalde invloed van deze factoren op de 24-uur symptoom-scores niet uitsluiten.

Individuen met CVS kunnen een verstoord beweging-bereik en mechano-sensitiviteit in gebieden buiten de onderste ledematen hebben, waardoor het SLR-manoeuvre misschien onvoldoende was om symptomen uit te lokken. Voor deze studie werd een eenvoudige neuromusculaire belasting geselekteerd die gemeenzaam is voor de meeste klinici, als een manier om het concept van mechanische belasting te introduceren. Toekomstige studies aangaande het fenomeen dat we hebben gezien kunnen verschillende plaatsen voor neuromusculaire belasting of strukturele differentiatie-manoeuvres toevoegen die de neurale van de myofasciale bronnen van de symptomen beter kunnen onderscheiden. Er kunnen methodes worden opgenomen om het manoeuvre te verfijnen en de weefsel-specificiteit te verhogen: de toevoeging van cervicale flexie [buiging halswervels] of enkel dorsiflexie [naar achter buigen van hand/voet] terwijl het been in de SLR-positie word gehouden. Een rapportering van symptoom-toename of -afname samen met gewricht-beweging op lokaties buiten de bevestiging-punten van de belaste spieren zou zenuw-betrokkenheid eerder dan spier-betrokkenheid impliceren.

Implicaties en toekomstige richtingen

Onze bevindingen hebben praktische implicaties voor het begrijpen van waarom inspanning en de aktiviteiten van het dagelijks leven in staat zijn of CVS-symptomen uit te lokken. Als een eenvoudige en relatief korte passieve SLR-belasting symptomen kan uitlokken, dan zou langdurige of overmatige belastingen buiten het gebruikelijk beweging-bereik in het dagelijks leven worden gevolgd door een gelijkaardige verslechtering. Een courante positie die de heup-hoek van een SLR-manoeuvre benadert, is lang zitten; zoals kan optreden bij het in bed liggen met kussens om de ruggegraat te ondersteunen of bij zitten met het rechter-been gestrekt en de armen uitgestoken tijdens het auto-rijden. Van elk van deze houdingen kan worden verwacht dat ze mechanische spanning toevoegen aan het zenuwstelsel. Dergelijke spanning zou kunnen worden verhoogd door dorsiflexie van de enkel of strekken van voet/tenen. Verder kunnen sommige slaap- of achterovergeleunde houdingen de CVS-symptomen doen toenemen, ondanks het feit dat ze lijken op rust- en herstel-houdingen. Net zoals bij een persoon met beperkte maar symptoom-vrije SLR die met grote passen wandelt of loopt, repetitieve uitrekking-belastingen van de ledematen of ruggegraat makkelijk CVS-symptomen kunnen induceren. Staan in kousen of platte schoenen verhoogt op dezelfde manier de mechanische spanning in zenuw-weefsels. De aanwezigheid van dergelijke genuanceerde maar grondige middelen voor het genereren van symptomen heeft praktische implicaties voor de zorg voor patiënten. Er kan worden verwacht dat de mensen met meer uitgesproken beperkingen van het beweging-bereik of sterkere symptomatische responsen op longitudinale belasting van de zenuwen en ‘soft-tissues’ het moeilijker hebben om inspanning te verdragen. Het is redelijk om te hypothiseren dat het behandelen van deze gebieden van beweging-beperking – vooraleer over te gaan tot meer inspannende aktiviteiten – de mogelijkheid van CVS-patiënten om graduele inspanning te verdragen zou kunnen verbeteren. Consistent met deze hypothese is dat bij volwassenen met een verwante aandoening, fibromyalgie, een gerandomiseerde proef betreffende neurale [neurodynamische] mobilisatie [manipulaties bedoeld om het dynamische evenwicht tussen de beweging van neurale weefsels en omliggende te herstellen] als behandeling verbeteringen qua pijn, vermoeidheid en nadelige neurale spanning heeft aangetoond. Er zijn verdere studies vereist om de prevalentie, risico-factoren en impact van neuromusculaire belasting bij CVS beter te begrijpen, en de optimale methodes voor het herstellen van de normale funktie van de patiënten.

april 27, 2017

Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 5:51 pm
Tags: , , , , ,

Deze studie, gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (V.K.), is een uitbreiding van hetgeen eerder werd gemeld in ‘Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)’.

Het autonoom zenuwstelsel (AZS; samenwerking van sympathisch en parasympathisch deel) regelt zoals we weten de hartslag, bloeddruk, werking van darmen en blaas, en bloeddoorstroming naar spieren en hersenen. Over-aktiviteit kan bv. leiden tot prikkelbare darm en/of blaas. Het lijkt er op dat het ook een rol speelt bij pijn en post-exertionele symptomen. Onderstaande studie onderzocht de rol van het AZS bij zgn. ‘exercise induced analgesia’ (EIA; inspanning-geïnduceerde analgesie) bij M.E.(cvs). De bevindingen helpen begrijpen waarom pijn optreedt. Er worden enkele suggesties gemaakt naar mechanismen (rol voor de arteriële baroreceptoren; zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het centraal zenuwstelsel kunnen sturen) en behandeling toe.

Voor bijkomende info: lees ook ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’, en ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn’ – waar ook reeds hints te vinden zijn naar baroreceptoren. In ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’ wordt echter gerapporteerd over bevindingen die er op wijzen dat een “orthostatische daling qua bloeddruk en stijging van de hartslag bij M.E.(cvs) zeldzaam, bijna nooit, geassocieerd zijn met baroreceptor-falen”… Nog elders wordt in verband met baroreceptoren gesproken over subgroepen en mogelijke mechanismen.

We blijven de lezer ook attent maken op het feit dat het merendeel van deze onderzoekers lijken zich te blijven vastklampen aan graduele inspanning als ‘therapie’ voor M.E.(cvs)…

————————-

Pain Physician (2017) 20: E389-E399

The Role of Autonomic Function in Exercise-induced Endogenous Analgesia: A Case-control Study in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome and Healthy People

Jessica Van Oosterwijck (1,2,3), Uros Marusic (4), Inge De Wandele (3), Lorna Paul (5), Mira Meeus (1,3,6), Greta Moorkens (7), Luc Lambrecht (8), Lieven Danneels (3), Jo Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion international research group

2 Department of Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

3 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Ghent, Belgium

4 Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, University of Primorska, Koper, Slovenia

5 Nursing and Health Care, School of Medicine, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom

6 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

7 Department of Internal Medicine, University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

8 Private practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

9 Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

Samenvatting

ACHTERGROND: Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) zijn niet in staat door de hersen georkestreerde endogene analgesie (of dalende inhibitie [pijn-inhiberende mechanismen]) te aktiveren in respons op inspanning. Deze fysiologische stoornis wordt beschouwd als een factor die post-exertionele malaise bij deze patiënten verklaart. Autonome dysfunktie is ook een kenmerk van M.E./CVS.

DOELSTELLINGEN: Deze studie onderzoekt de rol van het autonoom zenuwstelsel bij inspanning-geïnduceerde analgesie [pijnstilling] bij gezonde mensen en individuen met M.E./CVS, door het bestuderen van het herstel van autonome parameters na aërobe inspanning en het verband met veranderingen qua zelf-gerapporteerde pijn-intensiteit.

STUDIE-ONTWERP: Een gecontroleerde experimentele studie.

SETTING: De studie werd uitgevoerd aan het lab voor humane fysiologie van een universiteit.

METHODES: 20 vrouwen met M.E./CVS en 20 gezonde, sedentaire controles voerden een sub-maximale fiets-inspanning-test uit die bekend staat als de ‘Aerobic Power Index’ met continue cardiorespiratoire monitoring. Voor en na de inspanning, werden metingen van de autonome funktie (hartslag-variabiliteit, bloeddruk en ademhaling) gedaan, en dit continu gedurende 10 minuten; en zelf-gerapporteerde pijn werd geregistreerd. Het verband tussen autonome parameters en zelf-gerapporteerde pijn werd onderzocht via correlatie-analyse.

RESULTATEN: Er werden enkele verbanden van matige sterkte tussen autonome en pijn-metingen gevonden. De verandering (post-inspanning min pre-inspanning score) qua pijn-ernst was gecorreleerd (P = .007) met de verandering in diastolische bloeddruk bij de gezonde groep. Bij de M.E./CVS-groep werden positieve correlaties tussen de veranderingen qua pijn-ernst en lage-frequentie (P = .014), en tussen de veranderingen qua lichamelijke pijn en diastolische bloeddruk [onder-druk] (P = .036) gezien. Daarnaast was bij M.E./CVS de verandering qua ernst van de hoofdpijn -omgekeerd gecorreleerd (P = .038) met verandering qua hoge-frequentie hartslag-variabiliteit.

BEPERKINGEN: Omwille van het ‘cross-sectioneel’ ontwerp van de studie kunnen geen robuste besluiten worden getrokken wat betreft de oorzakelijkheid van de verbanden.

BESLUITEN: Verminderde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning is geassocieerd met de dysfunktionele inspanning-geïnduceerde analgesie bij M.E./CVS. Een slecht herstel qua diastolische bloeddruk in respons op inspanning, waarbij de bloeddruk verhoogd blijft, is geassocieerd met daling van de pijn na inspanning bij M.E./CVS, wat een rol voor de arteriële baroreceptoren suggereert bij de verklaring van dysfunktionele inspanning-geïnduceerde analgesie bij M.E./CVS-patiënten.

Inleiding

Er werd gerapporteerd dat aërobe inspanning een acuut analgetisch effekt veroorzaakt bij gezonde mensen. Verhoogde pijn-drempels en pijn-tolerantie, alsook verlaagd pijn-gevoel, bleken voor te komen na inspanning. Afhankelijk van de inspanning-intensiteit en -duur kunnen deze dalingen qua pijn-perceptie aanhouden gedurende 30 minuten na inspanning. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS), een aandoening gekenmerkt door ernstige vermoeidheid, wijdverspreide pijn, cognitieve stoornissen en vertraagd herstel na inspanning, zijn niet in staat door de hersen georkestreerde endogene analgesie (of dalende inhibitie) te aktiveren in respons op inspanning. Deze fysiologische stoornis wordt beschouwd als een factor die post-exertionele malaise bij deze patiënten kan verklaren.

De precieze mechanismen van deze stress- of inspanning-geïnduceerde analgesie (EIA) zijn nu nog ongekend. Er werd gehypothiseerd dat het cardiovasculair en het hormonaal systeem verantwoordelijk kunnen zijn voor dit mechanisme. Dit is geen verrassing gezien het goed bekend is dat de sympathische tak van het autonoom zenuwstelsel en de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as) geaktiveerd zijn tijdens inspanning en dat er een wederzijdse stimulerende interaktie bestaat tussen deze 2 systemen. (Nor)adrenaline en cortisol zijn belangrijke eind-produkten van het sympathisch zenuwstelsel en de HPA-as, respectievelijk. Naast hun effekten als stress-hormonen, hebben ze sterke analgetische effekten in het centraal zenuwstelsel (als hersen-neurotransmitters en werkend op de neuronen van de dorsale hoorn [van het ruggenmerg]).

Veel studies onderzochten de mogelijke interaktie tussen het cardiovasculair systeem en inspanning-geïnduceerde veranderingen qua pijn. Inspanning gaat gepaard met dynamische veranderingen in cardiale responsen die resulteren in een verhoogde bloeddoorstroming en een herverdeling van het bloed om te voldoen aan de energie-behoeften van de werkende spieren. Deze cardio-dynamische veranderingen worden geïnduceerd door sympathische aktivatie en parasympathische daling. Er wordt gedacht dat de stijgingen qua hartslag en bloeddruk tijdens inspanning de arteriële baroreceptoren aktiveren, wat geassocieerd is met de afgifte van pijn-verlichtende neurotransmitters en peptiden, en de aktivatie van pijn-modulerende gebieden in het brein. Deze hypothese is gebaseerd op observaties in dieren-studies, en er is geen direct en doorslaggevend bewijsmateriaal voor deze theorie bij mensen.

Er werd ook gerapporteerd dat door bloeddruk-verhogingen, groei-hormonen en β-endorfinen worden afgegeven door de HPA-as, wat op z’n beurt opioid-receptoren zal aktiveren en leiden tot analgesie [bij hypertensieve ratten]. Eerdere studies konden deze theorie echter niet bevestigen. Maar er is bewijsmateriaal dat ondersteuning biedt voor de rol van het hormonaal systeem bij EIA. Er werd ook aangetoond dat tijdens aërobe inspanning de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH [corticotropine; hormoon gesecreteerd door de hypofyse dat inwerkt op de bijnier-schors en de aanmaak van corticosteroïden zoals cortisol stimuleert]) stijgt, en dat dit geassocieerd is met verhoogde drempels voor tandpijn. Wanneer de afgifte van ACTH tijdens inspanning experimenteel beperkt wordt, beperkt dit ook de grootte-orde van de pijn-drempel stijgingen. Aangezien hormonen zoals ACTH worden afgegeven door de HPA-as, lijkt het er op dat dit fysiologisch stress-systeem een belangrijke rol speelt bij het fenomeen van EIA. Bovendien: om te bekomen van inspanning en de homeostase te herstellen, zal de HPA-as geaktiveerd worden, wat resulteert in verhoogde aanmaak van cortisol na inspanning en versterkte vagale [nervus vagus] aktiviteit om het evenwicht tussen het sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel te herstellen.

Hoewel de rol van het hormonaal systeem bij EIA werd bestudeerd via het bepalen van hormonen-concentraties in speeksel en bloedstalen, zijn er naar ons weten geen studies die de relatie tussen inspanning-geïnduceerde veranderingen qua pijn en autonome funktie onderzochten. Dit zou van bijzonder belang kunnen zijn voor het ontrafelen van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Autonome dysfunktie is een vastgesteld kenmerk van M.E./CVS [Newton JL et al. Impaired blood pressure variability in Chronic Fatigue Syndrome – a potential biomarker. QJM (2012) 105: 831-838 /// Newton JL et al. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-526 (zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’) /// Nijs J et al. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-526] en werd herhaaldelijk gelinkt aan het onvermogen van M.E./CVS-patiënten om inspanning te leveren/fysieke aktiviteit uit te voeren of er van te herstellen [Newton JL et al. Abnormalities in pH handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. J Intern Med (2010) 267: 394-401  /// Newton JL et al. Physical activity intensity but not sedentary activity is reduced in Chronic Fatigue Syndrome and is associated with autonomic regulation. QJM (2011) 104: 681-687]. Vandaar dat het doel van deze studie was om de rol van de autonome funktie bij EIA in gezonde sedentaire (HS) controles and M.E./CVS-patiënten te onderzoeken. De hypothese was dat bij gezonde mensen het sympatho/vagale evenwicht zou worden hersteld na inspanning, terwijl dit niet het geval zou zijn bij individuen met M.E./CVS, en dat vermogen tot herstel van inspanning geassocieerd zou zijn met de mate van EIA.

Methodes

Deelnemers

20 HS vrouwen en 20 vrouwen met M.E./CVS namen deel aan deze studie. Patiënten met de diagnose van M.E./CVS volgens de 1994 CDC criteria werden gerecruteerd uit patiënten-databases van de afdeling interne geneeskunde van een universitair ziekenhuis en van een private praktijk voor interne geneeskunde. De HS-groep was een groep gezonde vrienden en familieleden van de M.E./CVS-patiënten en vrijwilligers die reageerden op advertenties. Gezonde vrijwilligers met een medische geschiedenis van endocriene, immune, cardiovasculaire of autonome abnormaliteiten werden uitgesloten. Sedentair werd gedefinieerd als het hebben van een zittend beroep en ≤ 3 uur matige fysieke aktiviteit/week uitvoeren. Om vooringenomenheid of verstorende factoren te vermijden, werden 1) enkel vrouwen, 2) met een leeftijd van 18 tot 65 jaar, 3) die niet zwanger waren of borstvoeding gaven of > 1 jaar post-nataal waren, opgenomen, en 4) de deelnemers werd gevraagd geen caffeïne, alkohol, nicotine te gebruiken en geen fysieke inspanning op de dag van de experimenten uit te voeren, 5) de M.E./CVS-patiënten werden gevraagd (indien medisch mogelijk) zicht te onthouden van medicatie die werkt op het cardiovasculair systeem op de dag van de experimenten en van medicatie die werkt op het centraal zenuwstelsel of de hormonale systemen minstens 48 uur vóór de experimenten.

Een a priori berekening van de staal-grootte was gebaseerd op een gelijkaardige studie die autonome dysfunktie in respons op een sub-maximale fiets-inspanning-test bij vrouwen met chronische beroerte evalueerde, aangezien er geen studies bij M.E./CVS beschikbaar waren, en op een studie [Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-278] die gebruik maakte van een sub-maximale fiets-inspanning-test om EIA te evalueren bij vrouwen met M.E./CVS. De berekeningen onthulden dat 16 tot 21 deelnemers/groep vereist waren […].

Alle deelnemers namen deel aan de gewenning- en experimentele sessie.

Gewenning-sessie

[…] De deelnemers vulden een vragenlijst in om socio-demografische/ziekte-gerelateerde informatie te verkrijgen en de ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS). […] alhoewel het geen inclusie-criterium was, werd ok nagegaan of de patiënten ook voldeden aan de Canadese criteria voor M.E./CVS – dit bleek het geval voor alle patiënten. Om stress op de dag van het experiment (omwille van de niet-vertrouwde omgeving) te vermijden, werd elke deelnemer in het lab rondgeleid, werd de volledige test-procedure uitgelegd, en de verschillende meet-methodes en materialen getoond en uitgeprobeerd. Vóór het weggaan werd een accelerometer [meten van beweging door het analyseren van gegevens van een sensor die een versnelling waarneemt] op de pols bevestigd en de deelnemers werd gevraagd deze continu te dragen gedurende minstens 6 volledige dagen (meting van hun dagelijkse aktiviteit). Het tweede bezoek werd vastgelegd binnen de 7-21 dagen na het eerste.

Experimentale sessie

De experimenten vonden plaats in een geacclimatiseerde kamer met een omgeving-temperatuur tussen 21 & 23°C.

Inspanning-test

De ‘Aerobic Power Index’ is een gestandaardiseerde betrouwbare en deugdelijke sub-maximale inspanning-test […]. […] Samengevat: het fietsen wordt gestart aan 25 watt (W)/min en een pedaal-slag van 70/min, en lineair verhoogd met 25 W/min tot 75% van de leeftijd-voorspelde maximale hartslag (HR) werd bereikt. Continue cardiorespiratoire monitoring […]. Onmiddellijk na de inspanning-test werd de deelnemers gevraagd hun ervaren inspanning (RPE) te scoren d.m.v. de Borg schaal [zelf-gerapporteerde inspanning; “helemaal geen inspanning” tot “maximale inspanning”].

Fysiologische metingen van de autonome funktie

Voorafgaand aan de inspanning-test (in rust) en tijdens de herstel-periode werden fysiologische metingen van de autonome funktie uitgevoerd. Autonome modulatie van de hartslag-variabiliteit en het ademhaling-ritme werden gemeten d.m.v. een draadloos en draagbaar systeem en ‘off-line’ geanalyseerd […]. De metingen gebeurden continu gedurende 10 min (rustige rug-lig), en de gemiddelden werden berekend en gebruikt voor verdere analyse.

Via ECG werd de HR-variabiliteit (HRV) gemeten. Het kwadratisch gemiddelde (‘root mean square’) van opéénvolgende verschillen tussen de ‘beat-to-beat’ of NN-intervallen [interval tussen de QRS complexen op een ECG] (RMSSD) werd berekend. Er werd frequentie-analyse uitgevoerd: lage-frequentie componenten (0.04-0.15Hz) op hoge-frequentie componenten (0.15-0.40Hz) […] gaven de HRV LF/HF verhouding.

Het ademhaling-ritme (RR) werd gemeten met een elastische riem (met een sensor die reageert op uitrekking) rond de borst. De pieken werden gedetekteerd en de RR werd gedefinieerd als het aantal pieken per minuut.

De bloeddruk (BP) werd gemeten bij het begin en het einde van de 10 minuten vóór en na de inspanning-test […]. De opblaasbare band werd rond de linker boven-arm geplaatst ter hoogte van het hart.

Zelf-gerapporteerde metingen van pijn

EIA werd bepaald d.m.v. zelf-gerapporteerde pijn-metingen voór en na de inspanning-test en de autonome metingen.

Pijn (spieren & gewrichten) en hoofdpijn-intensiteit werden bepaald via visuele analoge schalen (VAS). Een VAS is een continue schaal die bestaat uit een horizontale lijn van 100 mm waarbij het linke uiterste staat voor ‘helemaal geen (hoofd)pijn’ en het rechter uiterste voor ‘ondragelijke (hoofd)pijn. […]

De SF-36 sub-schaal voor lichamelijk pijn bestaat uit 2 items die de intensiteit en de interferentie met normale aktiviteiten bepalen. Een hogere score (tussen 0 & 100) geeft de afwezigheid van lichamelijke pijn aan. De SF-36 is betrouwbaar en valide gebleken bij een brede waaier aan patiënten-populaties en lijkt de meest frequente gebruikte meting in M.E./CVS-research.

Statistische analyse

[…] significantie: .05. […].

[….]

Resultaten

Deelnemers

De socio-demografische kenmerken waren vergelijkbaar voor de groepen. De HADS-scores gaven aan dat er geen significante groep-verschillen waren qua angst; de M.E./CVS-patiënten meldden significant hogere waarden voor depressie.

De gemiddelde duur sinds de diagnose was 70,3 maanden bij de patiënten (1 tot 162 maanden, mediaan 63,5). Alhoewel de deelnemers werd gevraagd geen centraal werkende medicatie te nemen op de dag van de inspanning-test, meldden 6 M.E./CVS-patiënten en 1 HS-deelnemer het gebruik van medicatie. 2 M.E./CVS-patiënten namen centraal werkende selektieve serotonine-heropname inhibitoren [SSRIs], terwijl alle andere deelnemers perifeer werkende medicijnen namen (paracetamol, diclofenac [ontsteking-remmende pijnstiller; beter bekend als Voltaren] en non-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen) die waren toegelaten. Niettemin waren er geen significante verschillen tussen de groepen m.b.t. medicatie-gebruik.

Er werden geen significante groep-verschillen gevonden wat betreft dagelijkse fysieke aktiviteit of mogelijke dag-op-dag schommelingen. Wanneer de gemiddelde aktiviteit over 6 dagen werd vergeleken, bleken de M.E./CVS-patiënten significant minder aktief vergeleken met HS-controles (P = .010). Dit had echter geen invloed op de inspanning-prestatie of inspanning-capaciteit, aangezien er geen significante groep-verschillen waren wat betreft deze uitkomst-metingen.

Groep-verschillen en inspanning-respons

Alle deelnemers waren in staat de inspanning-test af te werken en er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft theoretische doel-HR (P = .149, M.E./CVS 134 ± 7 bpm, HS 140 ± 12 bpm), effektief bereikte piek HR (P = .453, M.E./CVS 140 ± 9 bpm, HS 142 ± 10 bpm), effektief bereikte gemiddelde HR (P = .092, M.E./CVS 114 ± 10 bpm, HS 119 ± 10 bpm), fiets-tijd (P = .401, M.E./CVS 3.86 ± 1 min, HS 4.15 ± 1.15 min), maximum bereikte belasting (P = .327, M.E./CVS 109 ± 25 W, HS 118 ± 25 W), gemiddelde piek zuurstof-opname (VO2peak) (P = .112, M.E./CVS 16.98 ± 4.25 ml/min/kg, HS 19.96 ± 6.80 ml/min/kg), gemiddelde piek ventilatie (VEpeak) (P = .758, M.E./CVS 31.81 ± 9.67 l/min, HS 31.61 ± 11.30 l/min) en piek respiratoire uitwisseling verhouding (RERpeak) (P = .101, M.E./CVS .76 ± .89, HS .72 ± .08). Hoewel beide groepen een gelijkaardige inspanning-test uitvoerden en gelijkaardige inspanning-capaciteit vertoonden, werd de gemiddelde inspanning-belasting ervaren als “ietwat zwaar” voor de HS-groep (RPE 12 ± 2) en “zeer zwaar” (RPE 16 ± 3) voor de M.E./CVS-patiënten (P < .001).

De resultaten van de zelf-gerapporteerde pijn-metingen duiden op de aanwezigheid van significant hogere pijn-klachten bij de M.E./CVS-patiënten vergeleken met de HS-groep bij ‘baseline’ én na inspanning. In de HS-groep daalden de VAS-scores voor (hoofd)pijn in respons op de inspanning-test, en de SF-36 score voor lichamelijke pijn steeg, wijzend op minder ervaren pijn-klachten na inspanning. Slechts voor de VAS pijn was de daling echter groot groot genoeg om significantie te bereiken. In de M.E./CVS-groep werden geen significante veranderingen vastgesteld. Vergelijking van het verschil tussen de groepen bevestigde eerdere observaties van dysfunktionele EIA (VAS pijn P = .015, VAS hoofdpijn P = .659, SF-36 lichamelijke pijn P = .758).

Wat betreft de resultaten binnen en tussen groepen voor de autonome parameters: bij ‘baseline’, waren BP, RR & cardiale parameters niet significant verschillend tussen de groepen. Frequentie-parameters LF & HF waren significant lager in de M.E./CVS-groep t.o.v. de HS-groep. De LF/HF-verhouding was gelijkaardig tussen de groepen. In de HS-groep was er geen significant verandering qua gemiddelde HR, RMSSD, HF & LF/HF-verhouding na inspanning, terwijl LF significant daalde. De M.E./CVS-groep vertoonde een significant hogere HR en lagere HF na inspanning, terwijl RMSSD, LF & LF/HF-verhouding onveranderd bleven. Beide groepen hadden hogere RR na inspanning en de systolische BP steeg terwijl de diastolische BP stabiel bleef. Na 10 min herstel (rug-lig), waren systolische en diastolische BP gelijkaardig als in rust. Er waren geen significante groep-verschillen betreffende Δ [verandering/verschil] (P < .05). Na inspanning waren er geen groep-verschillen qua BP, RR of gemiddelde HR. Er werden significant lagere RMSSD, LF & HF waarden, en een hogere LF/HF-verhouding gezien na inspanning in de M.E./CVS-groep vergeleken met de HS groep.

Correlatie-analyses

De Δ VAS pijn was sterk gecorreleerd met Δ diastolische BP in de HS-groep. In de M.E./CVS-groep werden sterke positieve correlaties gezien tussen de Δ VAS pijn en Δ LF, en tussen Δ SF-36 lichamelijke pijn en Δ diastolische BP. Daarnaast vertoonde Δ VAS hoofdpijn een sterke, omgekeerde relatie met Δ HF.

Bespreking

Dit is de eerste studie die de rol onderzoekt van autonome (dys)funktie bij EIA. De dysfunktionele EIA in de M.E./CVS-groep bleek geassocieerd met verminderde parasympathische reaktivatie tijdens herstel van inspanning. Daarnaast was slecht herstel van diastolische BP in respons op inspanning, waarbij de BP verhoogd beleef, geassocieerd met vermindering van pijn na inspanning. Deze laatste bevinding suggereert een rol voor de arteriële baroreceptoren bij het verklaren van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS-patiënten.

We hypothiseerden dat bij gezonde mensen het sympatho/vagaal evenwicht hersteld zou worden na inspanning, wat het geval was voor alle autonome parameters uitgezonderd LF. Hoewel de LF zich niet volledig herstelde naar waarden van vóór de inspanning, kan de grootte-orde van de (para)sympathische aktiviteit niet zo makkelijk geïsoleerd worden van LF. De LF/HR-verhouding is een geschiktere parameter om inzicht te bieden qua sympatho/vagaal evenwicht en gaf een efficiënt post-exertioneel herstel aan bij de gezonde controles. M.E./CVS-patiënten vertoonden een verstoord herstel van de HR en parasympathische reaktivatie na inspanning. We hypothiseerden dat autonoom gemedieerd herstel na inspanning geassocieerd zou zijn met de grootte-orde van EIA. Alle zelf-gerapporteerde pijn-metingen duiden op de aanwezigheid van EIA in de HS-groep, maar enkel de verandering qua intensiteit van globale pijn was groot genoeg om significantie te bereiken, en daarom leek het in deze studie de beste parameter om de aanwezigheid van EIA aan te geven. Deze parameter bleef onveranderd bij M.E./CVS-patiënten na inspanning, wat aangeeft dat EIA niet was opgetreden, wat overéénkomt met eerdere observaties [zie Van Oosterwijck J et al. J Intern Med (2010) hierboven]. Het mogelijk verband tussen aanwezigheid of ontbreken van EIA en autonome funktie werd onderzocht via correlatie-analyses.

Het verstoord HR-herstel na inspanning was niet geassocieerd met gebrek aan EIA bij M.E./CVS-patiënten. De verminderde parasympathische reaktivatie tijdens inspanning-herstel die wordt gezien bij M.E./CVS-patiënten was echter geassocieerd met een gebrek qua EIA. Deze resultaten suggereren dat de doeltreffendheid van het autonoom herstel mogelijks de graad van (dys)funktie van EIA bij M.E./CVS-patiënten kan mediëren.

De resultaten van deze studie ondersteunen bovendien het idee dat arteriële baroreceptor-aktiviteit een rol speelt bij het fenomeen EIA. Bij gezonde mensen was de verandering qua pijn-intensiteit in respons op inspanning geassocieerd met veranderingen in diastolische BP. Hetzelfde werd geobserveerd bij M.E./CVS-patiënten, waar de verandering in de aanwezigheid van lichamelijke pijn in respons op inspanning geassocieerd was met post-exertionele veranderingen in diastolische BP. Meer specifiek: een slecht herstel van de diastolische BP in respons op inspanning, waarbij BP verhoogd bleef, was geassocieerd met post-exertionele pijn-reducties, wat EIA vertegenwoordigt. Er werd eerder beschreven dat de arteriële baroreceptoren geaktiveerd worden door BP-stijgingen tijdens inspanning [studies bij dieren en mensen]. Een slecht herstel qua HF na inspanning, waarbij HF verhoogd blijft, was geassocieerd met een hogere hoofdpijn-intensiteit na inspanning. Daarnaast was een slecht herstel qua LF, waarbij LF gedaald blijft in vergelijking met ‘baseline’ geassocieerd met het gebrek aan EIA in de spieren of gewrichten bij in M.E./CVS-patiënten. De daling van LF-aktiviteit na inspanning geeft aan dat er minder baroreflex-aktiviteit optreedt tijdens herstel na inspanning dan in rust, wat de theorie dat baroreceptor-aktivatie een factor is die de aanwezigheid of ontbreken van EIA bepaalt, verder versterkt.

De cardiale baroreflex-gevoeligheid [baroreflex = verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] – de verandering in R-R interval [tijd-interval tussen 2 opéénvolgende hartslagen] per eenheid verandering in systolische BP – speelt een belangrijke intermediërende rol tussen BP en pijn [Er wordt gerefereerd naar een artikel over fibromyalgie.]. Preliminair bewijsmateriaal suggereert gedaalde baroreflex-sensitiviteit bij M.E./CVS-patiënten [Er wordt gerefereerd naar een artikel over fibromyalgie.] maar z’n verband met pijn en EIA werd nog niet bestudeerd. Chronische pijn lijkt te worden gekenmerkt door wijzigingen qua baroreflex-sensitiviteit alsook stoornissen in dalende inhiberende mechanismen en aktivatie van pijn-faciliterende mechanismen. Er is enig bewijs dat centrale noradrenerge [via noradrenaline werkende] veranderingen verantwoordelijk kunnen zijn voor de verminderde baroreceptor-sensitiviteit geassocieerd met chronische stress [bij hypertensieve ratten]. Daarom kan de stress geassocieerd met chronische pijn leiden tot gelijkaardige verminderde baroreceptor-sensitiviteit en zodoende bijdragen tot de overdreven pijn-sensitiviteit bij M.E./CVS-patiënten. Bovendien werd gerapporteerd dat oxidatieve stress de baroreceptor-sensitiviteit moduleert bij gezonden en zieken, en er zijn aanwijzingen dat de post-exertionele oxidatieve stress respons bij M.E./CVS vroeger optreedt en langer duurt [Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: Acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/anti-oxidant status and heat shock proteins. J Intern Med (2012) 272: 74-84  => ‘Infektie vóór CVS: oxidante status, kalium-uitstroom en spier-prikkelbaarheid bij inspanning /// Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome combines increased exercise-induced oxidative stress and reduced cytokine and Hsp responses. J Intern Med (2009) 266: 196-206 /// Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: Assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. J Intern Med (2005) 257: 299-310 => ‘Oxidatieve stress]. Als we dit in overweging nemen, kan men aannemen dat de gedaalde baroreflex-sensitiviteit kan worden beïnvloed door medicijnen die noradrenerge dalende mechanismen aktiveren of de produktie van oxidatieve stress beïnvloeden. Bovendien werd aangetoond dat fysieke training een toename qua parasympathische tonus veroorzaakt [bij sedentaire personen] en dus voordelig zou kunnen zijn bij M.E./CVS. Er dient echter zorg voor te worden gedragen dat er geen pijn-verergeringen worden opgewekt door zorgvuldig de inspanning-intensiteit te bepalen en monitoren, en door te zorgen voor voldoende lange herstel-periodes. Jammer genoeg is er momenteel weinig geweten over de meest optimale inspanning-intensiteit voor het verbeteren van het autonoom evenwicht bij M.E./CVS. Hoewel farmacologische behandelingen samen met graduele oefen therapie een optie kan zijn voor het verbeteren van de baroreflex-sensitiviteit en parasympathische reaktivatie na inspanning (die in theorie EIA enigermate zou vergemakkelijken), is toekomstige research vereist om te onderzoeken of dit het geval is.

Sterktes en beperkingen

Gezien er nog geen gegevens waren betreffende het verband tussen autonome funktie tijdens herstel van inspanning (‘recovery’) en EIA, werd een exploratieve benadering aangewend om deze hypothese te onderzoeken. Hoewel deze studie aanwijzingen biedt omtrent de rol van parasympathische en baroreflex-reaktivatie na inspanning, en de aanwezigheid en graad van EIA, laat het ‘cross-sectioneel’ ontwerp niet toe vastberaden conclusies te trekken betreffende de oorzakelijkheid van de vastgestelde relaties. Hoewel de grootte van het staal beperkt was […] bleken er matige verbanden.

Naast deze beperkingen had deze studie ook meerdere sterkte-punten. Door het niet beperken van de studie tot enkel gezonde mensen, maar ook een populatie met verstoorde EIA te implementeren, waren we in staat te detekteren of subtiele stoornissen qua autonome funktie gerelateerd zou zijn met dysfunktionele EIA. Aan de ene kant hadden objectievere metingen kunnen worden gebruikt om pijn te bepalen (zoals evaluatie van pijn-drempels/ -tolerantie), maar aan de andere kanten bepaalden we de endogene effekten van inspanning op klinische pijn die bijzondere relevantie heeft voor patiënten-populaties zoals M.E./CVS, aangezien deze patiënten dikwijls post-exertionele (verhoogde) pijn-klachten ervaren na dag-dagelijkse fysieke aktiviteiten. Beide bestudeerde populaties waren goed gematcht wat betreft geslacht, leeftijd, BMI en inspanning-capaciteit, zodat deze factoren geen verklaring konden zijn voor de differentiële groep-bevindingen. Bovendien anticipeerden we op verschillende bronnen van bevooroordeling op de dagen van het onderzoek. Een laatste sterkte is dat alle metingen plaats vonden in een geacclimatiseerde ruimte, wat vereist is voor deugdelijke inspanning- en autonome metingen.

Besluit

Verminderde parasympathische reaktivatie tijdens inspanning-‘recovery’ is geassocieerd met de dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Daarnaast is een slecht herstel van de diastolische BP in respons op inspanning, waarbij de BP verhoogd blijft, geassocieerd met dalingen van de pijn na inspanning bij M.E./CVS, wat een rol voor de arteriële baroreceptoren suggereert bij de verklaring van dysfunktionele EIA bij M.E./CVS. Het ontrafelen van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de dysfunktionele EIA in respons op inspanning bij mensen met M.E./CVS lijkt ons een cruciale stap in de richting van een behandeling.

mei 14, 2016

Verband tussen leptine en pijn bij vrouwen

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 6:37 am
Tags: , , , , , , ,

Via ons stuk ‘Leptine – verband met cytokinen & vermoeidheid bij CVS’ gaven we al mee dat Jared Younger en zijn team een (kleine) groep vrouwen had geïdentificeerd die sterke correlaties vertonen tussen leptine-concentraties en vermoeidheid-graad. Ondertussen startte hij zijn eigen ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ aan de Universiteit van Alabama en zette hij dit onderzoek (naast andere research met betrekking tot vermoeidheid en pijn) verder…

Onderstaand verslag gaat meer over fibromyalgie i.p.v. over M.E.(cvs) maar gezien de overlap tussen de 2 aandoeningen, zijn hier ook aanwijzingen te vinden voor M.E.(cvs); te meer omdat leptine microglia cellen (immuun-cellen in de hersenen) sensitiseren – na voorbehandeling van deze cellen met leptine is er een sterke aktivatie na blootstelling aan een trigger (lees goed: leptine alleen volstaat niet voor de overdreven ‘inflammatie-respons’).

Leptine onderdrukt ook de eetlust: na een maaltijd stijgen de waarden. Aangezien veel M.E.(cvs)-patiënten een verergering van hun symptomen ervaren na een maaltijd, is het dus inderdaad mogelijk dat het een rol speelt.

 

————————-

J Womens Health (2016) [pre-print]

Association of Leptin with Body Pain in Women

Younger J1, Kapphahn K2, Brennan K3, Sullivan SD4, Stefanick ML5

1 University of Alabama at Birmingham , Birmingham, Alabama

2 Stanford University , Stanford, California

3 University of California , Los Angeles, California

4 Georgetown University , Washington, DC

5 Department of Medicine, Stanford Prevention Research Centre, Stanford University , Stanford, California

Samenvatting

Leptine, een eetlust-regulerend hormoon, staat ook bekend als een pro-inflammatoir adipokine [cytokine dat wordt afgegeven door vet-weefsel]. Eén van de effekten van verhoogde systemische leptine-concentraties kan een hogere sensitiviteit voor pijn zijn. We rapporteren de resultaten van 2 studies die het verband onderzochten tussen leptine en pijn: een kleine piloot-studie, gevolgd door een grote studie. In Studie 1 werd van 3 vrouwen met een diagnose van fibromyalgie dagelijks bloed afgenomen gedurende 25 opéénvolgende dagen, tevens werd de zelf-gerapporteerde musculoskeletale pijn geregistreerd. Dagelijkse schommelingen qua serum-leptine bleken positief geassocieerd met pijn bij alle 3 de deelnemers (p < 0.001); leptine voorspelde ca. 49% van de pijn-variantie. In Studie 2 werd de relatie tussen leptine en lichaam-pijn onderzocht in een retrospectieve ‘cross-sectionele’ analyse [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] van 5.676 over het algemeen gezonde post-menopausale vrouwen van het ‘Women’s Health Initiative’. Leptine-waarden verkregen via één enkele bloedafname, werden getest wat betreft een verband met zelf-gerapporteerde lichaam-pijn. Body-mass-index (BMI) werd ook opgenomen als voorspeller van pijn. Zowel leptine als BMI bleken onafhankelijk geassocieerd met zelf-gerapporteerde pijn (p = 0.001 & p < 0.001, respectivelijk), waarbij hogere leptine-waarden en hogere BMI elk geassocieerd waren met meer pijn. Leptine lijkt een voorspeller voor lichaam-pijn intra- en inter-individueel en zou een aandrijvende kracht kunnen zijn voor veralgemeende pijn zoals fibromyalgie.

Inleiding

In deze 2 studies verkenden we de relatie tussen leptine en gegeneraliseerde musculoskeletale pijn. Leptine is een proteïne dat voornamelijk door ‘wit’ vet-weefsel [Bruin vet-weefsel kan warmte produceren door de oxidatie van vet. De vet-cellen in dit weefsel hebben grote hoeveelheid (minder efficiënte) mitochondrieën die zorgen voor de bruine kleur. Dit in tegenstelling tot vet-cellen in het wit vet-weefsel, die minder mitochondrieën hebben.] wordt aangemaakt. Het wordt erkend als een eetlust-regulerend hormoon, maar er werd ook aangetoond dat leptine werkt als een pro-inflammatoir adipokine. Toediening van leptine aan mensen bleek meerdere klinische merkers voor systemische inflammatie, inclusief C-reaktief proteïne, te doen stijgen.

Door leptine gemedieerde inflammatie is geassocieerd met verhoogde pijn-sensitiviteit. Een klein aantal dieren-studies hebben getoond dat intrathecaal [binnen de hersen- of ruggemerg-vliezen] of perifeer geïnjekteerd leptine systemische hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] en allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] kunnen induceren. Hoewel er geen pijn-studies bij mensen werden uitgevoerd waarbij experimenteel leptine werd toegediend, zijn er meerdere meldingen dat leptine-waarden in synoviaal vocht [gewrichtsvocht] en in het perifeer bloed positief geassocieerd zijn met pijn-ernst bij individuen met osteoarthritis. Serum-leptine kan ook verhoogd zijn bij de pijn-aandoening fibromyalgie [Fietta P, Fietta P. Counterbalance between leptin and cortisol may be associated with fibromyalgia. Psychiatry Clin Neurosci (2006) 60: 529-529 /// Homann D et al. Acylated ghrelin: A potential marker for fibromyalgia? Eur J Pain (2013) 17: 1216-1224], hoewel niet alle studies een leptine-fibromyalgie link ondersteunden. [Ablin JN et al. Evaluation of leptin-levels among fibromyalgia patients before and after three months of treatment, in comparison with healthy controls. Pain Res Manag (2012) 17: 89-92]

We hebben eerder gerapporteerd dat dag-na-dag schommelingen qua serum-leptine dagelijkse vermoeidheid-ernst bij vrouwen met Chronische Vermoeidheid Syndroom voorspellen. [Stringer EA, Baker KS, Carroll IR et al. Daily cytokine fluctuations, driven by leptin, are associated with fatigue severity in Chronic Fatigue Syndrome: Evidence of inflammatory pathology. J Transl Med (2013) 11: 93; zie onze inleiding] Op dagen wanneer de leptine-concentraties hoger zijn, rapporteren vrouwen zelf een grotere vermoeidheid. Van de 50 in die studie onderzochte cytokinen en chemokinen, was leptine de molekule die meest consistent geassocieerd was met symptoom-ernst.

Veel vrouwen met Chronische Vermoeidheid Syndroom voldoen ook aan de diagnostische criteria voor fibromyalgie. Hoewel dit niet noodzakelijk overlappende etiologieën suggereert, zijn de kenmerkende symptomen voor de 2 aandoeningen gelijkaardig. Fibromyalgie is een chronische pijn aandoening met een onbekende etiologie die wordt gekarakteriseerd door wijdverspreide musculoskeletale pijn en gevoeligheid voor mechanische druk in zachte weefsels. Mensen die er aan lijden melden ook dikwijls diepgaande vermoeidheid, ontregeling van cognitieve processen, slaap-moeilijkheden en verergering van de symptomen na fysieke of mentale inspanning. Omwille van de mogelijke overlap tussen Chronische Vermoeidheid Syndroom en fibromyalgie, wilden we de rol onderzoeken die leptine ook zou kunnen spelen bij wijdverspreide musculoskeletale pijn.

In dit rapport onderzoeken we de resultaten van 2 studies die het verband nagingen tussen leptine en wijdverspreide lichamelijke pijn. Studie 1 was een kleine ‘proof-of-concept’ analyse [om de haalbaarheid of het principe/ de theorie aan te tonen] bij 3 vrouwen met fibromyalgie. De deelneemsters gaven bloed en scoorden hun pijn gedurende 25 opéénvolgende dagen. Onze hypothese was dat het serum-leptine dagelijks positief gecorreleerd zou zijn met zelf-gerapporteerde pijn. Terwijl leptine onze primaire voorspeller was, waren we ook geïnteresseerd in de rol van inflammatoire processen die chronische pijn aansturen. We onderzochten daarom 50 andere cytokinen en chemokinen in een verkennende analyse, om potentiële voorspellers van pijn te identificeren voor verdere studie.

In Studie 2 voerden we een ‘cross-sectionele’ analyse uit tussen leptine en algemene lichamelijke pijn bij meer dan 5.000 vrouwen van de ‘Women’s Health Initiative (WHI) Observational Study’ die eerder bloed hadden gegeven en scores kregen voor lichamelijke pijn. De body-mass-index (BMI) van de deelneemsters werd ook vastgesteld. Omdat BMI positief gecorreleerd is met leptine en geassocieerd is met zelf-gerapporteerde pijn en fibromyalgie [Okifuji A et al. Relationship between fibromyalgia and obesity in pain, Function, mood and sleep. J Pain (2010) 11:1329-1337 /// Ursini F et al. Fibromyalgia and obesity: The hidden link. Rheumatol Int (2011) 31:1403-1408], controleerden we in onze analyses voor BMI. De data-set bood daarom de kans om de eerste grootschalige ‘cross-sectionele’ analyse van de verbanden tussen leptine en lichamelijke pijn uit te voeren. Onze algemene hypothese was dat hogere serum leptine-concentraties en hogere BMI onafhankelijk geassocieerd zouden zijn met zelf-gerapporteerde algemene pijn. Onze specifieke hypotheses waren:

Hypothese 1: Gesecreteerd leptine is positief geassocieerd met meer zelf-gerapporteerde pijn.

Hypothese 2: BMI is positief geassocieerd met pijn.

Hypothese 3: Leptine is positief geassocieerd met pijn na controle voor BMI.

Hypothese 4: BMI is positief geassocieerd met pijn na controle voor leptine.

Omdat Studie 1 en Studie 2 substantieel verschillende studie-ontwerpen en analytische benaderingen hadden, worden ze apart weergegeven in dit artikel.

Studie 1: Pilootstudie Longitudinale Analyse van Dagelijks Leptine & Pijn in 3 Vrouwen met Fibromyalgie

Methodes

Deelnemers. De deelnemers in deze piloot-studie waren 3 Kaukasische vrouwen met een leeftijd van 31, 35 & 40 jaar, die voldeden aan de ‘American College of Rheumatology 1991’ én de 2010 diagnostische criteria voor fibromyalgie. […] Omwille van de kost van de dagelijkse immuniteit-monitoring, werden slechts 3 individuen gerecruteerd en opgenomen. Geen van de deelneemsters had een voorgeschiedenis van auto-immune of reumatologische aandoening. Alle deelneemsters hadden een normale erythrocyten-sedimentatie-snelheid, C-reaktief proteïne, schildklier-hormoon waarden, reumatoïde factor en antinucleaire antilichamen. Alle deelneemsters rapporteerden een gemiddelde waarde qua dagelijkse pijn van minstens 60 op 100 (visuele analoge schaal) en niemand nam geneesmiddelen op voorschrift.

Protocol. […] De pijn-ernst werd gerapporteerd gedurende de ganse duur van de studie (32 dagen). Tijdens de eerste week werd de pijn bij baseline en tijdens een gewenning-periode opgemeten. Er werd geen bloed afgenomen tijdens de eerste week. De baseline week liet het studie-team ook toe er voor te zorgen dat de deelneemsters hun symptomen op een betrouwbare manier zouden rapporteren.

Leptine- en cytokine-meting. […]

Statistische analyse. […]

Resultaten

[…] Voor alle 3 de deelneemsters waren er 72 bruikbare dagen (96%).

Het lichaamsgewicht voor de 3: 60,2, 82,1 en 101,2 kg. Leptine-concentraties: 0,7 ng/ml (0,2-2,0), 10,2 ng/ml (5,8-17,1) en 20,5 ng/ml (11,21-38,7). De gemiddelde leptine-waarden waren typisch voor gezonde vrouwen met het geobserveerde lichaamsgewicht.

De dagelijkse leptine-waarden waren significant geassocieerd met dagelijkse pijn-scores (p = 0.0007). Op dagen met meer zelf-gerapporteerde pijn lagen de leptine-waarden hoger. […] Geen enkel ander cytokine bereikte de statistische drempel. […]

Studie 2: Cross-Sectionele Analyse van Leptine en Lichaamspijn in 6.000 Post-menopausale Vrouwen

Methodes

Deelnemers. Dit betrof een subgroep post-menopausale vrouwen (50-79) die werden opgenomen in de ‘WHI Observational Study’ tussen 1993 en 1998. […] Van de 6.286 deelneemsters waarvan minstens één keer het serum-leptine werd gemeten, werden er 123 uitgesloten omwille van ontbrekende gegevens omtrent BMI of zelf-gerapporteerde pijn. Nog 472 vouwen extra werden uitgesloten omwille van een diagnose van auto-immune of reumatologische ziekte (Reumatoïde Artritis, Multipele Sclerose, lupus en Amyotrofe Laterale Sclerose) of omwille van zelf-gerapporteerd gebruik van opioïde pijnstillers. De uiteindelijke analyse-groep bestond uit 5.676 individuen.

Protocol. Bij de start van de studie werd lichamelijke pijn bepaald via één vraag: “Hoeveel lichamelijke pijn heeft u de voorbije 4 weken gehad?” De opties waren: geen, zeer licht, licht, matig en ernstig. […] De antwoorden kregen een cijfer tussen 1 en 5 – 1 corresponderend met ‘geen’ en 5 met ‘ernstig’. Pijn door andere oorzaken (bv. Ziekte of letsels) werd bepaald via andere vragen en werden in deze analyse niet onderzocht. […]

Leptine-meting. […]

Statistische analyse. De enige afhankelijke variabele was zelf-gerapporteerde lichamelijke pijn. Er werden 2 voorspellende variabelen gebruikt: serum-leptine en BMI. BMI werd als volgt gegroepeerd: onder-/normaal gewicht (BMI 0 – 25 kg/m2), overgewicht (BMI 25 – 29,925 kg/m2) en obees (BMI > 30 kg/m2). […] Er werden 3 modellen getest: In Model 1 (testen van Hypothese 1) was lichamelijke pijn de afhankelijke variabele; onafhankelijke variabelen waren: leptine, type, leeftijd en ras. In Model 2 (testen van Hypothese 2) was lichamelijke pijn de afhankelijke variabele; onafhankelijke variabelen waren: BMI, leeftijd en ras. In Model 3 (testen van Hypothese 3 & 4) was lichamelijke pijn de afhankelijke variabele; onafhankelijke variabelen waren: leptine, BMI, leptine-BMI interaktie, specimen, leeftijd en ras.

Resultaten

[…] De mediane waarden voor leptine (ng/ml) waren: 13,8 (geen pijn), 15,3 (zeer lichte pijn), 18,3 (lichte pijn), 20,3 (matige pijn) en 23,0 (ernstige pijn). De correlatie-coëfficiënt voor de 2 voorspellende factoren (leptine & BMI) was 0.64 [hoe dichter bij 1, hoe sterker de correlatie].

[…] In Model 1 werd serum-leptine getest als voorspeller voor zelf-gerapporteerde lichamelijke pijn. Het verband was significant ( p < 0.001). Hogere pijn-scores waren geassocieerd met hogere leptine-concentraties; een tweevoudige toename qua leptine was geassocieerd met een gemiddelde toename van 0,17 […] punten op de 0-4 pijn-schaal.

In Model 2 vonden we een significant positieve correlatie tussen BMI en zelf-gerapporteerde lichamelijke pijn (p < 0.001). Hogere pijn-scores waren geassocieerd met hogere BMI, waarbij individuen met overgewicht een gemiddelde pijn-score hadden van 0,30 […] punten hoger dan deze met onder-/normaal gewicht (p < 0.001). Obese individuen hadden een gemiddelde pijn-score van 0,69 […] punten hoger dan deze met onder-/normaal gewicht (p < 0.001).

In Model 3, was de leptine x BMI interaktie niet significant geassocieerd met zelf-gerapporteerde pijn (p = 0.38). Zowel leptine als BMI bleven significante voorspellers van pijn wanneer werd gecontroleerd voor de ene of andere factor (p = 0.001 & p < 0.001, respectievelijk). […] Bij het bekijken van de ruwe waarden zagen we dat elke ng/ml toename van leptine geassocieerd was met een 0,4% toename qua pijn (gemiddelde pijn-waarde 1.4). Dit zou een toename van 74% qua pijn betekenen tussen de minimum en maximum leptine-waarden geobserveerd in ons staal.

Als we leptine constant houden, hadden de individuen met overgewicht gemiddelde pijn-scores die 0,20 […] punten hogen lagen dan deze met onder-/normaal gewicht, obese individuen hadden gemiddelde pijn-scores die 0,51 […] punten hogen lagen dan deze met met onder-/normaal gewicht.

Algemene Bespreking

We zagen dat leptine geassocieerd is met zelf-gerapporteerde lichamelijke pijn zowel longitudinaal bij dezelfde persoon als tussen personen. In Studie 1 co-varieerde serum-leptine met de dagelijkse schommelingen qua pijn. In Studie 2 waren de leptine-waarden positief gecorreleerd met pijn, zelfs na controleren voor BMI. Onze resultaten komen overéén met eerdere dieren- en menselijke studies die suggereren dat leptine pijn-gevoeligheid kan verhogen, wellicht via pro-inflammatoire aktiviteit. Leptine bleek geassocieerd met een groot aantal inflammatoire ziekten zoals Reumatoïde Artritis, lupus en Multipele Sclerose.

Er werden meerdere mechanismen voor leptine-geïnduceerde inflammatie voorgesteld. Deze links omvatten STAT3 [‘signal transducer and activator of transcription 3’; een transcriptie-factor], IL-6 & IL-18. Leptine-provocatie van macrofagen kan leiden tot verhoogde output van factoren die pijn-verwerking verhogen. Leptine bleek ook microglia te ‘primen’ [voorbereiden], wat leidt tot overdreven IL-1beta produktie in respons op stimuli en microgliale produktie van IL-6 te triggeren. Abnormale microgliale aktiviteit wordt nauwkeurig onderzocht als een belangrijke factor bij chronische pijn [Ji RR et al. Glia and pain: Is chronic pain a gliopathy? Pain (2013) 154 Suppl 1: S10-S28] en signaalgevers zoals leptine die de microgliale aktiviteit moduleren kunnen belangrijke doelwitten voor toekomstige pijn-therapieën zijn. Leptine zou ook andere aspecten van de pijn-verwerking kunnen reguleren, zoals het verminderen van afdalende pijn-modulerende signalen […].

Steeds meer wordt obesitas gezien als een pro-inflammatoire toestand met verscheidene nadelige gevolgen. Leptine is één mechanisme dat obesitas zou kunnen linken met inflammatie en de geassocieerde lichamelijke en psychologische ziekten die meer frequent bij zwaarlijvige individuen worden gezien. Leptine-waarden worden echter ook gecontroleerd door factoren die niet geassocieerd zijn met BMI, zoals slaap en acute infektie.

Verdere informatie betreffende de link tussen leptine en pijn zou nieuwe behandelingen voor chronische pijn kunnen aansturen. Er zijn een aantal gedragmatige technieken voor het verlagen van leptine-waarden, zoals calorie-restrictie en gewicht-vermindering, alsook lichamelijke inspanning. Leptine-waarden kunnen ook farmacologisch worden gemoduleerd via nieuwe onderdrukkende en antagonistische middelen [bv. het fytohormoon genisteïne of de leptine-antagonist PEG-MLA] en modulatie van natuurlijk voorkomende hormonen zoals ghreline [‘growth hormone-releasing peptide’; hormoon dat honger opwekt en dus de voedsel-inname stimuleert]. Er is bewijsmateriaal dat suggereert dat toediening van leptine-antagonisten de door letsel geïnduceerde neuropathische pijn kan voorkomen en omkeren in dieren-modellen. Bij leptine-modulerende farmaceutica dient er echter voor gezorgd te worden dat bijwerkingen (wat betreft eetlust, calorie-inname en voortplanting) worden vermeden.

Geen van onze studies werd ontworpen om oorzakelijkheid te bepalen. Hoewel leptine beschikbaar is voor menselijk gebruik (injekteerbaar metreleptine [synthetisch analoog van leptine]), maken de significante nevenwerkingen het tot op heden onmogelijk het te gebruiken voor onderzoek-doeleinden. We merken op dat bij dieren-research de toediening van leptine een causaal verband van leptine met pijn ondersteunt. Verder suggereren beperkte gegevens van mensen dat leptine-waarden de toekomstige pijn-ernst kunnen voorspellen.

Hoewel leptine geassocieerd bleek met pijn-ernst (intra- en inter-individueel), was de effekt-grootte het meest significant bij de intra-individuele analyses […]. De link tussen leptine en pijn in de ‘cross-sectionele’ studie – niettegenstaande statistisch significant – was zwak en zou waarschijnlijk geen klinisch nut hebben als een merker voor pijn in de algemene bevolking. We hebben geen weet van andere bloed-merkers voor algemene pijn gerapporteerd in een zeer heterogene en grotendeels gezonde groep, en dergelijke merkers zijn typisch meer bruikbaar als indicatoren voor specifieke pijn-aandoeningen. Onze analyses werden uitgevoerd bij een [willekeurig] staal dat voor handen bleek. waarbij de pijn-metingen en bloedstalen werden verkregen op afzonderlijke dagen. Leptine kan significant variëren bij individuen, zelfs binnen dagen, dus was de timing in de studie niet optimaal om zeker te zijn dat het testen van de hypothese het meest sensitief was. […] Verdere studies die pijn en leptine onderzoeken, zouden de bedoeling moeten hebben de metingen zo dicht mogelijk bij elkaar uit te voeren.

De grote studie gebruikte ook een ruwe meting van de pijn-ernst met slechts 5 mogelijke pijn-gradaties. Meer geavanceerde benaderingen [netwerk-analyse] kunnen ook nuttig zijn bij het bepalen van de relatieve bijdrage van lichaamsgewicht en leptine aan de pijn-ernst, alsook bij het beschrijven van belangrijke […] effekten. Sterke correlaties tussen voorspellers kunnen de lineaire regressies nadelig beïnvloeden, hoewel zagen we dat de correlatie tussen BMI en leptine redelijk was (0.64). Niettemin dient te worden opgemerkt dat BMI een significante bepalende factor is van leptine zodat het moeilijk is de 2 conceptueel te scheiden. Verdere studies zouden ook meer accurate methodes voor lichaam-compositie moeten gebruiken, inclusief deze die vet-weefsel kunnen kwantificeren. Ondanks deze beperkingen vonden we dat pijn lineair daalde bij hogere leptine-waarden (zoals voorspeld).

Het dient ook te worden benadrukt dat Studie 1 individuen omvatte met een gediagnostiseerde pijn-aandoening, terwijl in Studie 2 individuen werden opgenomen met auto-immune aandoeningen zoals Reumatoïde Artritis (hoewel kan worden vermoed dat individuen die ‘ernstige’ pijn rapporteren een niet-gediagnostiseerde aandoening kunnen hebben). Jammer genoeg laat de WHI database niet toe op een betrouwbare manier de diagnose van fibromyalgie te stellen, dus waren we niet in staat te bepalen of leptine-waarden bij die individuen verhoogd zijn. Het is waarschijnlijk dat het staal enkele individuen met een diagnose van fibromyalgie bevatte. Toekomstige analyses zouden leptine-waarden moeten onderzoeken bij individuen met goed gekarakteriseerde diagnoses met chronische pijn. Omdat we ook een link identificeerden tussen leptine en vermoeidheid, zou het nuttig kunnen zijn dat toekomstige research ook meerdere klinische uitkomsten onderzoekt om alle implicaties van fluctuerende leptine-waarden te begrijpen.

We merken op dat, niettegenstaande het feit dat de meeste beschikbare literatuur wijst op een positief verband tussen leptine en pijn, er enkele studies zijn die rapporteren dat leptine eigenlijk de ervaring van pijn reduceert [neuropathische pijn bij ratten] en een neuroprotectieve funktie heeft [bij knaagdieren]. Ook is er minstens één studie die rapporteerde dat lagere leptine-waarden geassocieerd zijn met hogere pijn-ernst bij fibromyalgie-patiënten. [Egyptische vrouwen] Gezien de grote dag-na-dag veranderingen qua leptine-concentraties (zelfs al was het tijdstip van de dag constant) dient zorg te worden besteed aan de interpretatie van de resultaten van ‘cross-sectionele’ studies. Het is mogelijk dat één enkele leptine-bepaling niet volstaat voor het bepalen van de gemiddelde leptine-concentratie van een individu.

De gemiddelde leptine-waarden die we zagen in Studie 1 vielen alle binnen de waarden die worden verwacht voor een bepaald lichaamsgewicht maar er zijn geen klinische standaarden voor het bepalen van gestegen leptine-waarden voor een bepaald individu. Het is onwaarschijnlijk dat een leptine-bepaling klinisch nut heeft als enkelvoudige of onfrequente screening. Leptine werkt wellicht best als een longitudinale variabele, hoewel het niet is geweten of het een biomerker voor fibromyalgie is. De relatie tussen leptine en pijn zou gemoduleerd kunnen worden door andere factoren, (oestrogeen is een mogelijkheid). Ook: concepten zoals leptine-insensitiviteit [Ainslie DA et al. Estrogen deficiency causes central leptin insensitivity and increased hypothalamic neuropeptide Y. Int J Obes Relat Metab Disord (2001) 25: 1680-1688] dienen zorgvuldig te worden overwogen bij het onderzoeken van leptine en pijn. Toekomstige studies zouden factoren die bekend staan te interageren met leptine of zijn signalisering-mechanismen (ghreline, geslacht-hormonen, insuline & neuropeptide-Y) moeten onderzoeken.

Hoewel de statistische drempel niet werd bereikt, identificeerden we andere molekulen die mogelijks geassocieerd zijn met zelf-gerapporteerde pijn, inclusief IL-17F & eotaxine [een chemokine]. Hoewel het bespreken van de mogelijke rol hiervan bij pijn buiten de scope van dit artikel valt, merken we op dat IL-17 en eotaxine verhoogd bleken bij fibromyalgie-patiënten. [Pernambuco AP et al. Increased levels of IL-17A in patients with fibromyalgia. Clin Exp Rheumatol (2013) 31:S60-S63 /// Zhang Z et al. High plasma levels of MCP-1 and eotaxin provide evidence for an immunological basis of fibromyalgia. Exp Biol Med (2008) 233:1171-1180] Deze molekulen, en andere, zouden meer aandacht moeten krijgen in verdere studies. We waarschuwen echter dat deze bevindingen verkennend van aard zijn, dat er geen a priori hypothesen zijn en een zeer kleine groep individuen betreft.

Samengevat: we dragen bij aan de groeiende literatuur die een rol voor leptine bij acute en chronische pijn suggereert. Aangezien de waarden van gesecreteerd leptine substantieel hoger zijn bij vrouwen dan bij mannen, kan het helpen verklaren waarom vrouwen over het algemeen meer gevoelig zijn voor pijn dan mannen en meer de diagnose van een chronische pijn aandoening krijgen. Toekomstige research bij chronische pijn zou nieuwe doelwitten gebaseerd op leptine-mechanismen bij mensen kunnen verkennen. Leptine vertegenwoordigt één van vele fysiologische agentia die meerdere lichaam-systemen kunnen overbruggen en belangrijke aanwijzingen kunnen geven over hoe het best chronische pijn aan te pakken.

maart 6, 2016

Auto-antilichaam pijn

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 8:09 am
Tags: , , , , , ,

Dr. Andreas Goebel is een anesthetist/pijn-specialist opgeleid aan de universiteiten van Würzburg, Oxford (en – voor immunologie – Harvard). Zijn research focust op de rol van het immuunsysteem bij chronische pijn en immuun-modulerende behandelingen voor onverklaarde chronische pijn aandoeningen (vooral ‘Complex Regional Pain Syndrome’). Hij krijgt o.a. ondersteuning van de ‘Pain Relief Foundation Liverpool’. Hij ontvangt ook vergoedingen vanuit de farmaceutische industrie (Biotest AG dat Intratect IV Ig infusie test, Axsome Therapeutics Inc, CSL-Behring e.a.).

Hier heeft hij uitleg over het concept van de auto-immuniteit veroorzaakte pijn en hoe dit bij M.E.(cvs) – en andere aandoeningen – zou kunnen spelen… (Lees ook de andere stukken met betrekking tot auto-immuniteit.)

Ter info vooraf :Immunoglobulinen (Ig, of antilichamen) zijn proteïnen die bestaan uit 2 identieke zware en twee identieke lichte aminozuur-ketens. Bij elk van deze ketens is er een constant deel en een variabel deel. Het constante deel staat in voor de stabiliteit en de interaktie met lichaamseigen receptoren op (immuun)cellen. Het variabele deel bindt het antigeen. Door middel van enzymen kan een antilichaam in 3 delen worden gesplitst: 2 Fab-fragmenten (de antigen-bindende delen; bestaan uit de lichte en een deel van de zware keten) en een Fc-deel (bestaande uit een deel van beide zware ketens). Het Fc-fragment (kristalliseerbaar) is het staart-gebied van een antilichaam en interageert met cel-oppervlakte receptoren, Fc-receptoren en sommige proteïnen van het complement-systeem. Het Fab-fragment (antigen-binding) is het gebied van een antilichaam dat bindt met antigenen.

————————-

Autoimmun Rev. [pre- print 2016 Feb]

Autoantibody pain

Goebel A

Pain Research Institute, Department of Translational Medicine, University of Liverpool, & The Walton Centre NHS Foundation Trust, Liverpool, UK

Samenvatting

Als auto-antilichamen binden op doelwit-weefsels, kan Fc-gebied-afhankelijke inflammatie pijn induceren via mediatoren die nociceptoren [pijn-receptoren] exciteren. Maar er is ook een andere mogelijkheid, waarbij binding van auto-antilichamen op nociceptoren op een directe manier pijn kan veroorzaken, zonder inflammatie. Er wordt gedacht dat dit optreedt ten gevolge door Fab-gebied gemedieerde modificatie van de zenuw-overdracht, transmissie of afgifte van neuropeptiden. Bij 3 aandoeningen (complex regionaal pijn syndroom [CRPS of post-traumatische dystrofie; een uitermate pijnlijke en vaak invaliderende aandoening die doorgaans ontstaat na een botbreuk, een operatie of een ander lichamelijk trauma], auto-immuniteit tegen ‘voltage-gated’ kalium-ion-kanaal complex [voltage-gated’ ion-kanalen zijn een klasse trans-membraan ion-kanalen die worden geaktiveerd door veranderingen in het elektrisch potentiaal verschil bij dit kanaal en geven aanleiding tot elektrische signalen; ze zijn bijzonder belangrijk in zenuw- en spiercellen maar komen in veel cellen voor] & Chronische Vermoeidheid Syndroom [CVS]) was er geen of weinig inflammatie; initiële laboratorium- en test-resultaten suggereerden een mogelijke rol voor door auto-antilichamen gemedieerde mechanismen. Er is meer research vereist om de pathogene rollen van auto-antilichamen in deze en andere chronische pijn aandoeningen vast te stellen. Het concept van auto-antilichaam gemedieerde pijn biedt hoop op de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor nu nog onbeheersbare pijn.

1. Inleiding

De doelstelling van dit overzicht is om het concept ‘auto-antilichaam pijn’ te belichten. Het focust op het domein van met auto-antilichamen geassocieerde, non-inflammatoire chronische pijn aandoeningen [CRPS, auto-immuniteit tegen ‘voltage-gated’ kalium-ion-kanaal complex & CVS].

Chronische pijn is een courant gezondheid-probleem dat verbonden is met een slechte levenskwaliteit. De meeste patiënten met chronische pijn zullen met verloop van tijd zowel met pijn geassocieerde dysfunktie en psychologische co-morbiditeit ontwikkelen, zodat chronische pijn aandoeningen hoge kosten voor het individu, hun familie, gezondheid-systemen en de gemeenschap meebrengen. Erkenning van het belang van chronische pijn als een probleem in de gezondheidszorg en de noodzaak voor het vinden van doeltreffende management-strategieën werd steeds groter.

Een begrijpen van de biologische mechanismen die aan de basis van chronische pijn liggen, is vereist wil men doeltreffende pijn-therapieën ontwikkelen maar toch zijn deze mechanismen dikwijls onduidelijk. Hoewel we niet weten hoe demografische of psychosociale risico-factoren worden vertaald naar de ontwikkeling van chronische pijn, hebben deze risico-factoren, en de meeste strukturele weefsel-abnormaliteiten – zoals degeneratieve veranderingen, in feite zeer weinig voorspellende waarde voor pijn bij een individu. Aan de andere kant bleek het aanwenden van knaagdier-modellen voor het beter begrijpen van chronische pijn niet evident. Deze modellen kunnen de selektieve aanvang van chronische pijn bij mensen niet nabootsen, aangezien de meeste knaagdieren significante persistente pijn ontwikkelen; maar dit is slechts bij een minderheid van de menselijke patiënten het geval na een letsel. De variabele factoren die de ontwikkeling van chronische pijn na een letsel bij mensen bepalen, kan dus niet volledig worden begrepen d.m.v. deze modellen. Zo kunnen patiënten ook chronische pijn ontwikkelen ‘uit het niets’, zonder duidelijk voorafgaand trauma of lijden – een menselijke observatie van variabiliteit, waarvoor er geen knaagdier-model is. Analgetica ontwikkeld gebruikmakend van standaard-letsel knaagdier-modellen bleken jammer genoeg zelden succesvol in de klinische praktijk. Veel van de medicijnen die we gebruiken om chronische pijn te behandelen, hebben eerder kleine effekt-groottes, er ontstaat tolerantie bij langdurig gebruik en hun significante centrale bijwerkingen zijn een reden tot bezorgdheid.

Dus kan de kennis over pijn tot op heden de ontwikkeling van pijn voor een individuele patient niet verklaren en pijn-specialisten kunnen hen dikwijls niet behandelen met een doeltreffende therapie.

Het bestuderen van menselijke genetische varianten is beloftevol voor het begrijpen van de oorzaken van pijn-variabiliteit en de ontwikkeling van nieuwe analgetische behandelingen voor chronische pijn. Maar een andere benadering ter identificatie van biologische risico-factoren voor chronische pijn is het bestuderen van auto-antilichamen. We geven een overzicht van de mechanismen waarop auto-antilichamen pijn kunnen veroorzaken.

Van sommige auto-antilichamen worden erkend dat ze pijn veroorzaken door het induceren van een inflammatoire reaktie, getriggerd door binding van complement op hun Fc-gebied. Inflammatoire mediatoren exciteren nabijgelegen intacte zenuw-afferenten die daadwerkelijke of mogelijke weefsel-schade voelen: ‘nociceptoren’. Deze nociceptoren zijn de perifere componenten van het pijn-mechanisme. De daaruit volgende pijn wordt ‘nociceptief’ genoemd. Wanneer een dergelijke inflammatoire reaktie ook zenuw-cel-schade veroorzaakt, kan daarnaast ook ‘neuropathische’ pijn – gedefinieerd als pijn voortvloeiend uit een pathogeen proces dat op een directe manier het somatische zenuwstelsel aantast – ontstaan. Wanneer daarentegen auto-antilichamen direct binden op nociceptoren – waardoor ofwel zenuw-cel-schade ten gevolge complement-binding of een verandering van de zenuw-funktie wordt veroorzaakt – is de resulterende pijn in de eerste plaats neuropathisch.

Studie-resultaten hebben beklemtoond dat er een groep chronische pijnlijke aandoeningen bestaat die geassocieerd is met a) geen of slechts minimale regionale infiltratie van immuun-cellen en weefsel-schade, b) normale systemische inflammatoire merkers & c) specifieke perifere binding van serum auto-antilichamen die cellen aktiveren in weefsel-culturen. Bij deze aandoeningen kan een minimale vorm van auto-antilichaam geïnduceerde, complement-afkankelijke inflammatie enkel schade veroorzaken aan de gebonden cel-membraan strukturen; op een alternatieve manier kan de pertinente pathofysiologische werking van de auto-antilichamen een door een auto-antilichaam Fab-gebied gemedieerde verandering van de funktie van het gebonden doelwit omvatten, zoals:

  • directe modificatie van de werking of de expressie van receptoren of kanalen op nociceptoren; het gebonden doelwit kan verandering ondergaan, kan worden geaktiveerd, of geblokkeerd, enz. Bijgevolg wijzigt de nociceptor zijn signaal-overdracht, of zijn patroon van neuropeptide-secretie, Op zo’n manier dat die spontaan aktief wordt, en/of gevoeliger voor schadelijke of niet-schadelijke aktivatie. Inflammatie is niet vereist opdat deze veranderingen zouden optreden. Als [ion-]kanalen betrokken zijn, dan wordt het ziekte-mechanisme een ‘auto-immune channelopathie’ genoemd, parallel met channelopathieën met als voornaamste symptoom pijn, zoals bij erythromelalgie [symptoom-complex van pijn en roodheid aan handen en voeten, getriggerd door warmte, inspanning, langdurig staan, enz.].
  • modificatie van de werking of de expressie van receptoren of kanalen in andere cellen, zoals sympathetische zenuwen of keratinocyten [cellen van de opperhuid], resulterend in mediator-secretie en aktivatie/sensitisatie van nociceptoren (Fab-gemedieerde nociceptieve pijn)
  • inductie van milde nociceptor-schade; milde reductie van het aantal ‘small-fibres’ vergezelt veel chronsiche pijn aandoeningen; cel-schade zou de overlevende nociceptoren kunnen aktiveren/sensitiseren.

1.1. Auto-antilichaam pijn optredend na trauma

Sommige chronische pijnen duiken enkel op na de blootstelling van een patient aan lichamelijk of emotioneel trauma. In deze omstandigheden kan de pathogeniciteit van vooraf aanwezige, circulerende auto-antilichamen misschien worden ‘aangezet’ door de effekten uitgeoefend door trauma geïnduceerde mediatoren. Anderzijds kunnen nieuwe auto-antilichamen worden aangemaakt doordat het adaptief immuunsysteem wordt blootgesteld aan bij trauma afgegeven cryptische antigenen of na trauma-geïnduceerd verlies van immunologische tolerantie [Lanzavecchia A. How can cryptic epitopes trigger autoimmunity? J Exp Med (1995) 181:1945-1948].

[‘Self’-epitopen’ (lichaamseigen deel van een antigen dat herkend kan worden door antilichamen, B-cellen en T-cellen) die in hoge concentraties worden gevonden op het oppervlak van antigen-presenterende cellen (APC) worden dominante epitopen genoemd; ze stimuleren mechanismen die auto-reaktieve T-cellen verwijderen. ‘Self’-epitopen’ die in zeer lage concentratie voorkomen op APC worden cryptisch genoemd; ze geven géén aanleiding tot het verwijderen van auto-reaktieve T-cellen en dit veroorzaakt auto-immuniteit.]

2. Resultaten en bespreking

2.1. Complex regionaal pijn syndroom (CRPS)

[…]

2.2. Kalium-kanaal-complex antilichaam-geassocieerde chronische pijnen

[…]

2.3. Chronische Vermoeidheid Syndroom

Er is, in vergelijking met de 2 andere klinische syndromen, veel minder geweten over een mogelijke bijdrage van auto-antilichamen tot deze aandoening. Laboratorium- en klinische resultaten gaven een signaal dat er op duidde dat dit onderwerp verder dient te worden onderzocht. Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) wordt gedefinieerd als ernstige vermoeidheid die langer dan 6 maand aanhoudt, geassocieerd is met minstens 4 van 8 mogelijke bijkomende symptomen (Fukuda criteria). Van deze 8 symptomen zijn er 4 met betrekking tot pijn: nieuwe hoofdpijnen, pijn aan meerdere gewrichten, spierpijn en pijnlijke lymfeklieren. De pijn-kwaliteit bij CVS wordt beschouwd als een weerspiegeling van een spier-gerelateerd probleem. Een rapport van een consensus-groep onder de paraplu van het ‘Institute of Medicine’ suggereerde een nieuwe naam voor de aandoening, ‘Systemic Exertion Intolerance Disease’, met pertinente diagnostische kenmerken zonder inclusie van pijn. Desondanks is er overéénstemming dat naast vermoeidheid, pijnlijke symptomen frequent centraal staan bij de ervaringen van patiënten. De etiologie van CVS is onbekend en er zijn dringend betere behandelingen vereist.

In laboratorium-testen werden in het serum een waaier aan auto-antilichamen, inclusief funktioneel aktieve anti-autonome antilichamen, beschreven bij subgroepen CVS-patiënten [Loebel M, Grabowski P, Heidecke H et al. Antibodies to beta adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2016) 52: 32-9], maar studies over passieve transfer van immunisatie [passieve immuniteit is een vorm van bescherming door het direct inspuiten van antistoffen] werd echter nog niet gepubliceerd.

Er zijn resultaten die suggereren dat een subgroep CVS-patiënten zouden kunnen reageren op behandeling met Rituximab, een anti CD-20 biologische molekule, die zowel pre B-cellen als rijpe B-lymfocyten laten verdwijnen. Een initiële kleine, gerandomiseerde gecontroleerde test die het effekt onderzocht van één behandel-cyclus en ontworpen met een primaire uitkomst na 3 maand, was negatief, hoewel een snelle B-cel depletie werd bevestigd. Post-hoc analyse suggereerde substantiële verbeteringen tijdens de follow-up periode, met maximale verlichting van vermoeidheid en pijn tussen 6 & 12 maand na de infusie (in vergelijking met de controle-groep) [Fluge O et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A double-blind and placebo- controlled study. PloS one (2011) 6: e26358; zie o.a. ook ‘Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS]. De auteurs hypothiseerden dat deze trage aanvang van de effekten verband zou kunnen houden met de pathogene aktiviteit van rijpe B-cellen. Het is bekend dat Rituximab dit cel-type wellicht niet zo goed aanvalt als de meer kort-levende cellen. Aangezien Rituximab zich doeltreffend richt op de precursor-cellen, is een langere behandeling wellicht vereist totdat het aantal riijpe plasma-cellen is verminderd door natuurlijke cel-dood. In een open vervolg-studie die herhaalde Rituximab infusies onderzocht, werden weerom significante verbeteringen (inclusief een vermindering qua pijn-intensiteit) geobserveerd, met een vertraagde start (6 maand na de eerste infusie); maximale effekten werden gezien tussen 15 & 24 maand. 50% van de patiënten in de interventie-groep vertoonden een belangrijke verbetering van hun vermoeidheid-scores [Fluge O et al. B-lymphocyte depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment. PLoS One (2015) 10: e0129898]. Interessant: tijdens follow-up, na beëindigen van de behandeling, vertoonden patiënten dikwijls langdurige responsen die veel langer aanhielden dan de periode van 6 maand nodig om de B-cellen her op te bouwen. De resultaten van een grote gerandomiseerde gecontroleerde test die herhaalde behandelingen over 15 maand onderzoekt, wordt verwacht in 2017. In tegenstelling daarmee gaf een grote test met enkelvoudige behandeling van Rituximab bij Sjögren’s syndroom, met vermindering van vermoeidheid als deel van de primaire uitkomst, negatieve resultaten.

3. Bespreking en vooruitzicht

Auto-antilichamen gemedieerde pijn is een nieuw ziekte-concept dat een deel van de variabiliteit achter het voorkomen van bepaalde ernstige chronische pijn aandoeningen zou kunnen verklaren. Er is bewijsmateriaal dat chronische pijn aandoeningen geassocieerd kunnen zijn met specifieke, cel-oppervlakte-receptor aktiverende immunoglobuline-G auto-antilichamen. Verhoogde pijn-sensitiviteit kan worden overgedragen van patiënten met complex regionaal pijn syndroom naar knaagdieren, via injektie van de dieren met immunoglobuline-G van patiënten. Er is ook initieel bewijsmateriaal voor de doeltreffendheid van immuun-modulerende behandelingen voor bepaalde chronische pijn aandoeningen.

De oorzaken van de abnormale B-cel respons en T-cel aktiviteiten die deze onderhouden, de aard van de auto-antilichamen en hoe hun binding chronische pijn zou kunnen veroorzaken, blijft onbekend. De klaarblijkelijke afwezigheid van infiltratie van inflammatoire cellen bij chronische pijn aandoeningen doet vermoeden dat zowel Fc-gebied afhankelijke vermindering van oppervlakte-receptoren als Fab-gebied afhankelijke modulatie van de gebonden doelwitten mogelijke kandidaat-mechanismen zijn. Studies om deze effekten verder te verduidelijken, zijn vereist.

Gezien het feit dat courante pijn-aandoeningen, zoals fibromyalgie-syndroom, soms lijken te reageren op immuun-modulatie, is het vaststellen van een bijdrage door een auto-antilichaam tot deze aandoeningen noodzakelijk [Tamburin S, Borg K, Caro XJ et al. Immunoglobulin-G for the treatment of chronic pain: report of an expert workshop. Pain Med (2014) 15: 1072-82 /// Goebel A et al.. Human pooled immunoglobulin in the treatment of chronic pain syndromes. Pain Med (2002) 3: 119-27].

Het concept van auto-antilichaam pijn biedt hoop op de ontwikkeling van nieuwe types van analgetische behandelingen. Dergelijke therapieën zouden kunnen auto-antilichaam concentraties reduceren, interfereren met doelwit-epitopen of met pathogene auto-antilichamen op een directe manier, of misschien compenserende effekten (vergelijkbaar met cholinesterase-inhibitie bij myasthenie [een auto-antilichaam tegen het acetylcholine-receptor proteïne veroorzaakt spierzwakte, myasthenia gravis]) versterken.

Aangezien pijn een ‘biopsychosociale’ aandoening is, zal de bijdrage van psychologische en sociale factoren ook dienen te worden bestudeerd. Men vraag zicht af of het mogelijk is dat in sommige gevallen de hersenen – misschien in respons op kwellende ervaringen – kan bijdragen tot aktivatie van de B-cel respons.

Volgende pagina »

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.