M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 26, 2018

Mogelijke rol van mest-cellen bij inflammatie in de hypothalamus bij M.E.(cvs)

We hadden in het op deze pagina’s al over de suggestie dat mest-cellen – mastocyten; een type immuun-cellen die een rol spelen bij allergie en overgevoeligheid, ook betrokken bij wond-heling en verdediging tegen pathogenen – mogelijks betrokken zijn bij de pathogenese van M.E.(cvs) en hoe het gebruik van natuurlijke flavonoïden, organische verbindingen uit planten, bepaalde symptomen zouden kunnen verlichten (zie Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?’).

Anderen opperden dat mest-cel aktivatie betrokken kan zijn bij ander symptomen die voorkomen bij M.E.(cvs) (zie Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS?)’).

Theoharis C. Theoharides van het Laboratorium of Molekulaire Immunofarmacologie, Departement Immunologie van de ‘Tufts University School of Medicine’ in Boston is zowat dé specialist op het gebied van mest-cellen.

Prof. Theoharides heeft een aantal patenten aangevraagd en heeft het daarbij over “samenstellingen met anti-inflammatoire effekten die het resultaat zijn van de aktivatie en daaropvolgende degranulatie van mest-cellen met sekretie van inflammatoire molekulen”. Die omvatten “één of meerdere flavonen of flavonoïd-glycosiden, een sterk gesulfateerd proteoglycan, een ongerafineerde olijfpitten-extract […], een hexosamine-sulfaat zoals D-glucosamine-sulfaat, S-adenosylmethionine, een histamine-1 receptor antagonist, een histamine-3 receptor agonist, een antagonist van de werking van CRH, een lange-keten onverzadigd vetzuur, een fosfolipide, Krill-olie [omega-3 vetzuren], een polyamine, glutiramer-acetaat en interferon”. Onderzoeken daaromtrent lopen… Zoals eerder meegegeven creëerde Theoharides (bij het bedrijf Algonot Inc.) flavinoïd-rijke supplementen (zoals bv. Neuroprotek dat luteoline, quercetine en rutine bevat). Er zijn een aantal aanwijzingen voor een mogelijke werking maar nog geen échte wetenschappelijk bewijzen…

Dit overzicht geeft de context voor en de hypothese over het mogelijk ontstaan van hersen-inflammatie door toedoen van mest-cellen. De stukken over ‘Metabole onregelmatigheden’, ‘Het verband tussen M.E./CVS en metabole ziekte’ en ‘Mitochondriale dysfunktie’ laten we nu achterwege omdat dit hier al meermaals aan bod is gekomen. Als de geïnteresseerde lezer alsnog de tekst wil lezen, kan men deze aanvragen…

————————-

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (augustus 2018)

Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome – Metabolic Disease or Disturbed Homeostasis due to Focal Inflammation in the Hypothalamus?

Erifili Hatziagelaki, MD, PhD, Maria Adamaki, PhD, Irene Tsilioni, PhD, George Dimitriadis, MD, Theoharis C. Theoharides, MS, MPhil, PhD, MD

Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School, Athens, Greece (EH, MA, GD)

Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Immunology, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA (IT, TCT)

Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA (TCT)

Departments of Internal Medicine and Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre, Boston, MA, USA (TCT)

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een complexe ziekte die wordt gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid, die voor minstens 6 maanden aanhoudt, samen met malaise, hoofdpijn, slaap-stoornissen en cognitieve problemen, met een ernstige impact op de levenskwaliteit. Een significant percentage M.E./CVS-patiënten krijgt geen diagnose, voornamelijk door de complexiteit van de ziekte en het gebrek aan betrouwbare objectieve biomerkers. M.E./CVS-patiënten vertonen een verminderd metabolisme en de ernst van de symptomen lijkt direct gecorreleerd met de graad van de metabole reductie die wellicht per individu verschilt. De precieze pathogenese is echter nog onbekend, wat de ontwikkeling van doeltreffende behandelingen bemoeilijkt. Het M.E./CVS-fenotype bleek geassocieerd met abnormaliteiten qua energie-metabolisme, klaarblijkelijk te wijten aan mitochondriale dysfunktie, in afwezigheid van mitochondriale ziekten, resulterend in een gedaald oxidatief metabolisme: mitochondrieën kunnen verder bijdragen tot de M.E./CVS-symptomatologie door de extracellulaire sekretie van mitochondriaal DNA, dat kan fungeren als een ‘aangeboren’ pathogen en een auto-inflammatoire toestand kan creëren in de hypothalamus. We stellen voor dat stimulatie van hypothalamische mest-cellen door neuro-immune pathogene en stress-triggers uit de omgeving microglia aktiveert, leidend tot focale inflammatie in het brein en tot verstoorde homeostase. Dit proces zou het doelwit kunnen worden voor de ontwikkeling van nieuwe doeltreffende behandelingen.

Inleiding

[…]

Er bleek een aantal mechanismen en molekulen betrokken bij de pathogenese van M.E./CVS. Auto-immune en metabole mechanismen lijken belangrijke rollen te spelen in de pathophysiologie van M.E./CVS. Neuro-immune en neuro-endocriene processen zouden ook betrokken maar die zijn nog grotendeels onbekend. Er werden klinische en sub-klinische virale infekties verdacht maar nooit bevestigd, als een mogelijke risico-factor voor de ontwikkeling van M.E./CVS. De betrokkenheid van neuro-inflammatie van de hersenen werd gesuggereerd zonder enig specifiek pathogeen mechanisme. Hier geven we een overzicht van de kennis omtrent de verbanden tussen M.E./CVS en metabole ziekte, en stellen voor dat focale inflammatie in de hypothalamus – te wijten aan de lolale aktivatie van mest-cellen en microglia – de homeostase kan wijzigen en een doelwit kan vormen voor nieuwe therapeutische benaderingen.

Metabole onregelmatigheden

[tekst beschikbaar op aanvraag]

Het verband tussen M.E./CVS en metabole ziekte

[tekst beschikbaar op aanvraag]

Mitochondriale dysfunktie

[tekst beschikbaar op aanvraag]

Focale inflammatie in de tussenhersenen en dysfunktionele HPA-as

Er werd gesuggereerd dat neuro-inflammatie [Nakatomi Y et al. Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: An 11C-(R)-PK11195 PET Study. J Nucl Med (2014) 55: 945-950] en immuun-dysfunktie [Nijs J et al. Altered immune response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exerc Immunol Rev (2014) 20: 94-116 /// Trivedi MS et al. Identification of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome-associated DNA methylation patterns. PLos One (2018) 13: e201066] betrokken zijn bij de pathogenese van M.E./CVS maar de serum-waarden van pro-inflammatoire cytokinen werden niet bevestigd. Er is aanzienlijk bewijs dat aangeeft dat M.E./CVS wordt gekenmerkt door dysfunktie van de HPA-as en het is bekend dat de symptomen verergeren bij stress. Stress kan ook obesitas en cardiovasculaire voorvallen verergeren of precipiteren, door lokale inflammatie.

Corticotropine-afgevend hormoon (CRH) wordt gesekreteerd door de hypothalamus onder stress en stimuleert de HPA-as via aktivatie van 2 types of G-proteïne gekoppelde receptoren: CRHR-1 and CRHR-2 [signaaloverdracht via een trans-membranair systeem]. CRH dat wordt gesekreteerd bij acute stress bleek geïmpliceerd in de pathofysiologie van neuro-inflammatoire aandoeningen en myocard-infarct (MI).

We stellen voor dat stimulatie van hypothalamische mest-cellen door factoren in het milieu, neurale, immuun-pathogene (Lyme, mycotoxinen) of stress-triggers (CRH, somatostatine) microglia aktiveren, leidend tot focale inflammatie en verstoorde homeostase. [Samengevat: de voorgestelde mest-cell/microglia interakties in de hypothalamus dragen als volgt bij tot de pathogenese van M.E./CVS. Hypothalamische mest-cellen worden gestimuleerd door met stress geassocieerde triggers (zoals CRH, substantie-P & z’n homoloog hemokine-1) samen met mtDNA en IL-33. Gestimuleerde mest-cellen sekreteren dan molekulen zoals CXCL8, neurotensine, TNF, tryptase en mtDNA, die dan microglia aanzetten tot de afgifte van inflammatoire molekulen zoals IL-1β, IL-6 en CXCL8 die de homeostase verder ontregelen, mitochondriale dysfunktie veroorzaken en leiden tot de symptomen van M.E./CVS. Luteoline zou deze processen op meerdere niveaus kunnen inhiberen.] Mest-cellen en/of microglia triggers kunnen voortkomen uit de neus-holte of de hersenen bereiken door een verstoorde BBB [bloed-brein-barrière] of via de lymfevaten. Gestimuleerde mest-cellen zouden molekulen kunnen sekreteren die de homeostase op een directe manier kunnen wijzigen (via afgifte van CRH, urocortine [proteïne van de corticotropine-afgevende factor (CRF) familie; betrokken bij de stress-respons]) of microglia aktiveren (via sekretie van histamine, tryptase [enzyme] en mtDNA [mitochondriaal DNA]). Microglia geven dan meer inflammatoire molekulen (IL-1ß, IL-6 & CCL2 [cytokine/chemokine; chemokine (C-C motief) ligand 2 ook monocyten-aantrekkend proteïne 1 (MCP1) genoemd]) af, die de homeostase verder ontregelen, mitochondriale dysfunktie veroorzaken en bijdragen tot centrale én perifere vermoeidheid. Er werd gerapporteerd dat geaktiveerde microglia bijdragen tot de pathofysiologie van slaap-stoornissen. De betrokkenheid van meer dan één trigger kan leiden tot een significant verhoogde respons, en de trigger-drempel van mest-cellen én microglia verlagen, wat aanleiding geeft tot chronische symptomen.

Mest-cellen zijn unieke weefsel immuun-cellen betrokken bij allergische reakties maar die ook werken als sensoren voor omgeving- en psychologische stress. Zelfs indien we stimulatie van mest-cellen in de hypothalamus inroepen, betekent dit niet noodzakelijk dat mest-cellen noodzakelijkerwijs gestimuleerd zouden moeten zijn buiten het CZS. Niettemin zijn er rapporten geweest over een verband tussen M.E./CVS en acute rhinitis [ontsteking van het neusslijmvlies], inclusief significant hogere TNF & CXCL8 [chemokine; ook interleukine-8 (IL-8) of neutrofiel-aktiverende factor (NAF) genoemd] -waarden in lavage-vocht uit de neus. Daarnaast waren chronische rhinosinusitis symptomen significant erger bij patiënten met M.E./CVS [Chester AC. Symptoms of rhinosinusitis in patients with unexplained chronic fatigue or bodily pain: a pilot study. Arch Intern Med (2003) 163: 1832-1836], blijkbaar door niet-allergische rhinitis [Baraniuk JN & Ho LU The nonallergic rhinitis of Chronic Fatigue Syndrome. Clin Allergy Immunol 19 (2007): 427-447]. Het is goed bekend dat zowel allergische als aanhoudende rhinitis de aktivatie van mest-cellen omvatten. Er werd gerapporteerd dat de incidentie van M.E./CVS hoger lag bij patiënten met een voorgeschiedenis van atopie [de aanleg om immunglobuline (Ig)-E (antistoffen) aan te maken specifiek gericht tegen stoffen uit de omgeving] [Yang TY et al. Increased Risk of Chronic Fatigue Syndrome Following Atopy: A Population-Based Study. Medicine (Baltimore) (2015) 94: e1211]. Er werden overigens meer circulerende bloed mest-cel voorlopers gevonden bij M.E./CVS-patiënten [Nguyen T et al. Novel characterisation of mast cell phenotypes from peripheral blood mononuclear cells in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis patients. Asian Pac J Allergy Immunol (2017) 35: 75-81].

Mest-cellen zijn perivasculair [rond de bloedvaten] gelokaliseerd in de hypothalamus, de thalamus en het derde [hersen]ventrikel [omvat de ‘plexus chorioides’ waar hersenvocht aangemaakt wordt] van het diencefalon [tussenhersenen]. CRH kan mest-cellen stimuleren in de hypothalamus aangezien het CRHR-1 gen tot expressie komt op menselijke gecultiveerde mest-cellen: aktivatie daarvan induceert de aanmaak van vasculaire endotheliale groei-factor (VEGF) door de hersenen. Bovendien wordt CRH gesynthetiseerd door mest-cellen, wat impliceert dat het autocriene effekten [waarbij de uitgescheiden stoffen op de eigen cel inwerken] kan hebben. Interessant: zelfs somatostatine stimuleert mest-cellen. Mest-cellen worden ook gevonden in de pijnappelklier, hypofyse en schildklier, wat hun bijdrage tot de symptomen van M.E./CVS (zoals slaap-stoornissen, dysfunktionele HPA-as en vermoeidheid te wijten aan een dysfunktionele schildklier) verder uitbreidt. Mest-cellen zijn goed gekend voor hun rol bij allergie, wat de permeabileit van de bloed-brein-barrière (BBB) kan verhogen, leidend tot inflammatie-reakties; maar mest-cellen worden nu als belangrijk beschouwd bij aangeboren en verworven immuniteit, antigen-presentatie en inflammatie [Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim Biophys Acta (2010) 1822: 21-33].

Mest-cellen kunnen gestimuleerd worden door neuronen, hormonen, omgeving-, neuro-immune, pathogene en stress-triggers. [Stimuleren degranulatie: o.a. acetylcholine, adenosine, complement-fragmenten, IgE, IgG1, IgG4, histamine, serotonine, tryptase /// Stimuleren selektieve release van mediatoren zonder degranulatie: o.a. ATP, Borrelia burgdorferi, CRH, zware metalen, IL-33, mycotoxinen, LPS, virussen]. Reaktieve zuurstof soorten (ROS) kunnen mest-cellen ook stimuleren. Mest-cellen sekreteren ook leptine dat kan bijdragen tot cachexie [veralgemeende zwakte-toestand] en vermoeidheid. Mest-cellen sekreteren wel 100 verschillende mediatoren, dikwijls op een selektieve manier zonder degranulatie [Theoharides TC et al. Differential release of mast cell mediators and the pathogenesis of inflammation. Immunol Rev (2007) 217: 65-78] en gebruikmakend van verschillende sekretorische mechanismen. Mest-cellen kunnen ook ‘danger’-signalen [molekulen die attenderen op beschadiging/infektie] sekreteren [Theoharides TC. Danger Signals and Inflammation. Clin Ther (2016) 38: 996-999], inclusief veel chemokinen en cytokinen, en bijzonderlijk mitochondriaal DNA (mtDNA) (Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PloS One (2012) 7:e49767] dat als een ‘aangeboren pathogen’ kan werken en leidt tot een plaatselijke auto-inflammatoire respons in de hersenen [Collins LV et al. Endogenously oxidized mitochondrial DNA induces in vivo and in vitro inflammatory responses. J Leukoc Biol (2004) 75: 995-1000 /// Theoharides TC et al. The “missing link” in autoimmunity and autism: Extracellular mitochondrial components secreted from activated live mast cells. Autoimmun Rev (2013) 12: 1136-1142]. Extracellulair mtDNA kan ofwel direct gesekreteerd worden in het diencefalon of het brein bereiken via lymfevaten. We rapporteerden dat mtDNA verhoogd is in het serum van kinderen met autisme spectrum aandoening (ASD). Van mest-cellen afkomstige mediatoren kunnen microglia dan stimuleren [Zhang X et al. Induction of Microglial Activation by Mediators Released from Mast Cells. Cell Physiol Biochem (2016) 38:1520-1531] om bijkomende pro-inflammatoire en homeostase-verstorende molekulen [de cytokinen IL-1β, IL-6 & TNF, en de chemokinen CCL2, CXCL8 & CCL5] te sekreteren, wat bijdraagt tot vermoeidheid en neuropsychiatrische symptomen [studie bij autisme spectrum stoornissen]. Het is interessant dat peptide-Y [stress-mediator] gestegen bleek te zijn in het plasma van patiënten met M.E./CVS en significant correleerde met stress [Fletcher MA et al. Plasma neuropeptide Y: a biomarker for symptom severity in chronic fatigue syndrome. Behav Brain Funct (2010) 6: 76], aangezien van dit peptide is geweten dat het mest-cellen stimuleert.

Een belangrijk onderdeel is dat de combinatie van triggers waarschijnlijk een belangrijker pathogenetische rol speelt dan individuele triggers. Bv.: we rapporteerden dat de combinatie van CRH en NT een synergistische werking vertonen bij het stimuleren van de VEGF-afgifte zonder tryptase van menselijke mest-cellen, alsook het induceren van de expressie van hun receptoren op menselijke mest-cellen. We toonden ook dat de combinatie van SP en IL-33 synergistisch werken bij het stimuleren van TNF-sekretie zonder tryptase door menselijke gecultiveerde mest-cellen [Taracanova A et al. SP and IL-33 together markedly enhance TNF synthesis and secretion from human mast cells mediated by the interaction of their receptors. Proc Natl Acad Sci USA (2017) 114: E4002-E4009].

CRH wordt dikwijls afgegeven tesamen met een ander peptide, neurotensine (NT) [neurotransmitter], dat vaso-aktief is en ook geïmpliceerd bleek bij inflammatie en neurologische ziekten. NT is verhoogd in de huid na acute stress en verhoogt de vasculaire doorlaatbaarheid, een effekt dat synergistisch is met CRH.

Mest-cellen worden ook gestimuleerd door het peptide Substantie-P (SP [neuropeptide dat funktioneert als een neurotransmitter en als een neuromodulator; zie ‘Mest-cellen & Substantie-P]) […] en er werd aangetoond dat het deelneemt in inflammatoire processen. IL-33 is een lid van de IL-1 familie van cytokinen en dook op als een vroeg waarschuwing-signaal (‘alarmine’ [alarminen zijn endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren]) bij auto-immune of inflammatoire processen. IL-33 wordt afgegeven door fibroblasten en endotheliale cellen maar ook door mest-cellen. IL-33 verhoogt het effekt van IgE op de sekretie van histamine door mest-cellen en basofielen; maar er zijn geen rapporten over het effekt van IL-33 op zichzelf of in combinatie met SP op de sekretie van IL-1ß door menselijke mest-cellen. Substantie-P stimuleerde de afgifte van VEGF, een werking die wordt verhoogd door IL-33.

We toonden dat de stimulatie van menselijke mest-cellen door SP tesamen met IL-33 de sekretie en gen-expressie van het pro-inflammatoir cytokine TNF uitgesproken doet stijgen [zie Taracanova A et al. hierboven]. Interessant is dat chronische rhinosinusitis, wat (zoals eerder besproken) vrij courant voorkomt bij M.E./CVS, geassocieerd bleek met hoge waarden van nasaal IL-33, wat de hypothalamus kan bereiken via de cribriforme plexus [‘zeefvormig netwerk’; het hersenvlies rond de reukzenuw gaat door het zeefbeen (cribriforme plaat) en gaat over in lymfevaten die het hersenvocht door de lymfeknopen pompen].

Is er een behandeling die werkt?

Er zijn momenteel geen door de FDA goedgekeurde medicijnen drugs voor M.E./CVS, en de beschikbare psychologische, fysieke en farmacologische interventies lijken niet doeltreffend. Mitochondrieën lijken een aantrekkelijk doelwit voor medicijnen bij de behandeling van M.E./CVS, maar andere artikels rapporteerden geen klaarblijkelijke wijziging van de ATP-produktie [Shungu DC et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed (2012) 25: 1073-1087]. Chemokinen en cytokinen werden voorgesteld als doelwitten voor neuro-inflammatoire aandoeningen maar die werden niet uitgeprobeerd bij M.E./CVS.

De peroxisoom proliferator geaktiveerde receptor (PPAR [peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren zijn een groep receptor-eiwitten in de cel-kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren]) agonist bezafibraat [bedoeld als vet-verlagend middel] verbeterde de mitochondriale funktie door stimulatie van mitochondriale biogenese en het verhogen van de efficiëntie van de oxidatieve fosforylatie in een aantal studies [Systemische Lupus Erythematosus, Huntington’s]. Er werd ook gesuggereerd dat – aangezien vermoeidheid geassocieerd is met hypotensie bij M.E./CVS-patiënten – het verhogen van de bloeddruk een doeltreffende therapeutische benadering kan betekenen voor dit symptoom. Alhoewel eerdere studies aangaande het gebruik van het mineralcorticoïd fludrocortison geen verbetering kon aantonen, heeft het aanwenden van de agonist midodrine [alfa-adrenerge agonist voor de behandeling van orthostatische hypotensie] om de bloeddruk te doen stijgen, enige verbetering van de vermoeidheid opgeleverd [Naschitz J et al. Midodrine treatment for Chronic Fatigue Syndrome. Postgrad Med J (2004) 80: 230-232]. Interessant is dat werd getoond dat angiotensine-II inhibitoren het mitochondriaal membraan potentiaal verhogen, mitochondriale funktie verbeteren en mitochondriale biogenese stimuleren. Inderdaad: er werd getoond dat blokkage van angiotensine-II de aanvang van T2DM [diabetes type-2] bij muizen voorkomt door het verhogen van de vet-oxidatie, triglyceriden in spieren vermindert en de glucose-tolerantie verbetert. De angiotensine-receptor blokker telmisartan [bloeddruk-verlagend middel] verbetert de mitochondriale dysfunktie door het versterken van mitochondriale biogenese en het beschermen tegen beschadiging van vasculaire en endotheliale cellen. Op dezelfde manier werd getoond dat de angiotensine-receptor blokker losartan [wordt gebruikt bij de behandeling van verhoogde bloeddruk] de werking van de mitochondriale respiratoire keten en co-enzyme-Q10 (CoQ10) inhoud verbetert bij hypertensieve dieren. Gezien de bloeddruk-verlagende effekten van deze middelen is het echter onwaarschijnlijk dat ze nuttig zouden zijn bij M.E./CVS, uitgezonderd bij een selekte groep patiënten misschien.

Meerdere natuurlijke stoffen kunnen een voordelig effekt hebben op de mitochondriale funktie. Magnesium-ionen spelen cruciale rollen bij het energie-metabolisme en het behouden van normale spier-funktie, als positief aktieve regulator van de glycolyse en van alle enzymatische reakties waarbij de transfer van fosfaat-groepen van ATP betrokken is. Meerdere studies hebben aangetoond dat magnesium-ion supplementen de spierkracht significant verhogen en optimale lichamelijke aktiviteit-prestaties bij mensen bewaren. Bij dieren lijkt deze verbetering van inspanning-prestaties te geschieden via het verhogen van de beschikbaarheid van glucose in de hersenen en spieren, en via het verminderen/vertragen van lactaat-accumulatie. Magnesium-sulfaat kan ook de mitochondriale respiratoire funktie verbeteren en de aanmaak van stikstof-oxide in het brein voorkomen.

Coenzyme-Q10 deficiëntie werd gerapporteerd bij patiënten met M.E./CVS. De toediening van CoQ10 aan M.E./CVS-patiënten gaf echter geen voordeel [Campagnolo N et al. Dietary and nutrition interventions for the therapeutic treatment of Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic review. J Hum Nutr Diet (2017) 30: 247-259]. [Een Spaans onderzoeksteam rapporteerde “een significante verbetering qua vermoeidheid”; zie ‘Oraal Co-enzyme Q10 plus NADH voor M.E.(cvs)]

In de natuur voorkomende flavonoïden hebben krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en neuroprotectieve werkingen en worden over het algemeen als veilig beschouwd. Het flavonoïd genisteïne verlicht spier-vermoeidheid bij mensen door het downreguleren van oxidatieve stress en het versterken van de aktiviteit van anti-oxidante enzymen. De flavonoïden epigallocatechine, naringine [polyfenol anti-oxidant] en curcumine kunnen M.E./CVS-symptomen verbeteren in experimentele modellen [ratten & muizen]. Andere rapporten documenteerden gelijkaardige chronische vermoeidheid verlichtende effekten voor de Astragalus [belangrijk kruid in de traditionele chinese geneeskunde] flavonoïden [ononine, formononetine & demethylhomopterocarpine] [Kuo YH et al. Astragalus membranaceus flavonoids (AMF) ameliorate Chronic Fatigue Syndrome induced by food intake restriction plus forced swimming. J Ethnopharmacol (2009) 122: 28-34] en olijven-extract [Gupta A et al. Possible role of oxidative stress and immunological activation in mouse model of Chronic Fatigue Syndrome and its attenuation by olive extract. J Neuroimmunol (2010) 226: 3-7]. Van de isoflavonen genisteïne en daidzeïne werd een omkering getoond van de effekten van poly-inosine:poly-cytidine zuur (poly I:C) [synthetisch dubbel-strengig RNA] op locomotor-aktiviteit bij muizen en expressie van brein-inflammatie mediator in een muizen-model voor vermoeidheid [Vasiadi M et al. Isoflavones inhibit poly(I:C)-induced serum, brain, and skin inflammatory mediators – relevance to chronic fatigue syndrome. J Neuroinflammation (2014) 11: 168]. Quercetine [flavonoïd; zie ook ‘Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie] lijkt de inspanning-tolerantie te verhogen door het verlichten van oxidatieve stress in muizen-hersenen, en ter zelfder tijd een anti-oxidante en anti-inflammatoire werking te verlenen [Davis JM et al. Quercetin increases brain and muscle mitochondrial biogenesis and exercise tolerance. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2009) 296: R1071-R1077].

Luteoline onderdrukt de adipocyten [vet-cellen] -aktivatie van macrofagen en inflammatie, terwijl het de insuline-sensitiviteit van het endothelium verhoogt [Deqiu Z et al. Luteolin inhibits inflammatory response and improves insulin sensitivity in the endothelium. Biochimie (2011) 93: 506-512]. Luteoline inhibeert ook mest-cellen [Weng Z et al. The novel flavone tetramethoxyluteolin is a potent inhibitor of human mast cells. J Allergy Clin Immunol (2015) 135: 1044-1052] en microglia. In deze context is het interessant dat luteoline verbetering gaf van symptomen van ASD, post-Lyme syndroom en hersen-mist; in open-label testen. We toonden dat tetramethoxyluteoline krachtiger is dan luteoline wat betreft het vermogen om menselijke gecultiveerde microglia en mest-cellen te inhiberen [Patel AB & Theoharides TC. Methoxyluteolin Inhibits Neuropeptide-stimulated Proinflammatory Mediator Release via mTOR Activation from Human Mast Cells. J Pharmacol Exp Ther (2017) 361: 462-471]. Intranasale toediening van selekte flavonoïden kunnen inflammatie in de hypothalamus reduceren en de centrale pathogenese van M.E./CVS corrigeren. Er zijn nieuwe behandelingen nodig om de centrale pathogene processen aan te pakken. Bv.: er werd getoond dat intranasale toediening van curcumine ingekapseld in microvesikels inflammatie van het brein in een muizen-model inhibeert [Sun D et al. A novel nanoparticle drug delivery system: the anti-inflammatory activity of curcumin is enhanced when encapsulated in exosomes. Mol Ther (2010) 18: 1606-1614].

Besluiten

Over het geheel genomen bleek het M.E./CVS-fenotype verband te houden met klaarblijkelijke abnormaliteiten in het metabool profiel, mogelijks te wijten aan lokale inflammatie in de hypothalamus. Molekulen die de inflammatie in het brein zouden kunnen inhiberen, zoals tetramethoxy-luteoline of het anti-inflammatoir cytokine IL-37 [Mastrangelo F et al. Low-grade chronic inflammation mediated by mast cells in fibromyalgia: role of IL-37. J Biol Regul Homeost Agents (2018) 32: 195-198.] kunnen potentiële behandel-opties zijn.

Advertenties

augustus 30, 2015

Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:43 pm
Tags: , , , , , , ,

In ‘Mest-cellen & Substantie-P’ hadden we het voor het eerst over het werk van Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’. Een ander research-team had ook al gerapporteerd over de rol van mest-cellen bij Posturaal Orthostatisch Tachycardie Syndroom (‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’).

Theoharides en zijn medewerkers beschrijven in onderstaand artikel zo’n beetje de stand van zaken aangaande het wetenschappelijk onderzoek over de rol van mest-cellen en histamine in de hersenen. Dit zou ook van belang kunnen zijn bij M.E.(cvs). Lees ook: ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’.

Theoharides is/was(?) verbonden met een bedrijfje dat een supplement (met de flavonoïden luteoline, quercetine & rutine) op de markt heeft dat inflammatie in het brein zou kunnen verminderen… In het ‘conflict of interest statement’ wordt vermeld dat de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die als een mogelijk belangen-conflict zouden kunnen worden opgevat.

Histamine afgegeven door mest-cellen stimuleren de aktivatie van microglia (al meermaals besproken op deze pagina’s) en kunnen hersen-inflammatie veroorzaken. Jarred Younger van het ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ aan de Universiteit van Alabama wist ons ook al te vertellen hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, enz.) zijn om microgliale aktivatie te verminderen (lees: ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’).

Laat dit een oproep zijn om dit verder te onderzoeken bij goed omschreven M.E.(cvs)-populaties!

————————-

Frontiers in Neuroscience (2015) 9: 225

Brain “fog”, inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin

Theoharides TC1, Stewart JM2, Hatziagelaki E3, Kolaitis G4

1Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA; Departments of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

2Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

3Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School Athens, Greece

4Department of Child Psychiatry, University of Athens Medical School, Aghia Sophia Children’s Hospital Athens, Greece

Samenvatting

Hersen-‘mist’ is een verzameling symptomen: verminderde cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ komt voor bij patiënten met autisme-spectrum aandoeningen (ASD), coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom, fibromyalgie, mastocytose [ongecontroleerde groei van mest-cellen] en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook ‘minimal cognitive impairment’, dat voorkomt in een vroeg klinisch stadium van Alzheimer; en andere neuropsychiatrische aandoeningen. Hersen-‘mist’ kan te wijten zijn aan inflammatoire molekulen, inclusief adipocytokinen en histamine afgegeven door mest-cellen (MCs), die op hun beurt microglia-aktivatie stimuleren, en focale brein-inflammatie veroorzaken. Er zijn overzichten die het gebruik van natuurlijke flavonoïden [organische verbindingen uit planten] voor de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten beschrijven. Het flavonoïde luteoline heeft talrijke nuttige werkingen: anti-oxidant, anti-inflammatoir, microglia-inhibitie, neuroprotectie en geheugen-verbetering. Een luteoline in liposoom-vorm in olijven-extract verbeterde de aandacht bij kinderen met ASD en hersen-‘mist’ bij mastocytose-patiënten. Gemethyleerde luteoline-analogen met een verhoogde aktiviteit en betere bio-beschikbaarheid bleken doeltreffend ter behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen en hersen-‘mist’.

Inleiding

Hersen-‘mist’ is een constellatie aan symptomen die verminderde mentale scherpheid en cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken omvatten, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ is karakteristiek bij vele neuro-immune ziekten, bij patiënten met coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Ocon AJ. Caught in the thickness of brain fog: exploring the cognitive symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Front. Physiol. (2013) 4: 63], fibromyalgie en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook mensen met autisme-spectrum aandoeningen (ASD) en ‘minimal cognitive impairment’ [MCI; geringe cognitieve stoornis, term die gebruikt wordt wanneer iemand klachten heeft over het geheugen of een andere cognitieve funktie; bij onderzoek wordt een gevonden maar er is (nog) geen sprake van dementie], dat tegenwoordig wordt beschouwd als de vroege klinische presentatie van Alzheimer. Ook patiënten die chemotherapie krijgen, ervaren dikwijls hersen-‘mist’.

Hersen-‘mist’ komt courant voor bij patiënten met systemische [meerdere organen aangetast] mastocytose (SM) of aandoeningen met mest-cel aktivatie. Een overzicht van de symptomen die worden ervaren door patiënten met MC-aandoeningen rapporteerde dat > 90% van hen bijna dagelijks last hadden van matige tot ernstige hersen-‘mist’, en cognitieve stoornissen werden bevestigd d.m.v. een gevalideerd instrument. Patiënten met MC-aandoeningen ervaren ook andere verwante neurologische en psychiatrische symptomen. Het is interessant dat kinderen met mastocytose een verhoogd risico op het ontwikkelen van ASD bleken te hebben, vergeleken met de algemene. Kinderen met ASD worden ook gekenmerkt door hersen-‘mist’ en focale hersen-inflammatie en MC-aktivatie bleek betrokken bij de pathogenese.

Hoewel Alzheimer typisch geassocieerd bleek met ouderdom-‘plaques’ in de hersenen en neurofibrillaire knopen waarbij amyloïd-β (Aβ) [amyloïden = onoplosbare fibreuze proteïne-aggregaten] en tau-proteïnen [diagnostisch voor Alzheimer] zijn betrokken, geeft bewijsmateriaal aan dat oxidatieve stress/ mitochondriale dysfunktie en inflammatie mogelijks betrokken zijn bij Alzheimer. In feite blijken het immuunsysteem en de inflammatie steeds meer betrokken bij neuropsychiatrische ziekten.

Pathogenese/ focale inflammatie

Inflammatoire molekulen die door de hersenen worden afgegeven kunnen bijdragen tot de pathogenese van dergelijke ziekten, en mogelijks ook hersen-‘mist’. De expressie of pro-inflammatoire genen in de hersenen was verhoogd in de hersenen van overleden patiënten met neuropsychiatrische ziekten.

Het is niet duidelijk wat hersen-inflammatie triggert. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert dat stress en blootstelling aan schimmel [o.a. Shoemaker RC, House DE. Sick building syndrome (SBS) and exposure to water-damaged buildings: time series study, clinical trial and mechanisms. Neurotoxicol. Teratol. (2006) 28: 573-88], in het bijzonder door de lucht verspreide mycotoxinen, betrokken kunnen zijn. Het is interessant dat schimmel de afgifte van histamine door MC kan versterken.

Wisselwerking tussen MCs en microglia wordt als kritiek beschouwd bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten [Skaper et al. Mast cells, glia and neuro-inflammation: partners in crime? Immunology. (2014) 141: 314-327]. Microglia-aktivatie is een courante bevinding in hersenen van kinderen met ASD, alsook bij andere psychiatrische ziekten. Aktivatie van microglia, direct of indirect via CRH [‘corticotropin-releasing’ hormoon], zou kunnen bijdragen tot de pathogenese van mentale aandoeningen.

Obesitas

Obesitas bleek geassocieerd met neuropsychiatrische aandoeningen. Adipocytokinen zijn betrokken bij neuro-inflammatie [leptine & adiponectine (proteïne betrokken bij de regulering van glucose-waarden en afbraak van vetzuren); zie Aguilar-Valles A et al. Obesity, adipokines and neuro-inflammation. Neuropharmacology (2015) 96: 124-134] en mogelijks bij dementie, inclusief AD.

MCs zijn verbonden met obesitas, aan obesitas gerelateerde astma en betrokken bij cardiovasculaire ziekte (CAD), waarbij lokale inflammatie betrokken is. Er werd gerapporteerd dat zowel MCs als histamine verhoogd zijn in atherosclerotische kranslagader-plaques. Histamine van MCs doet kranslagaders samentrekken. IL-6 en TNF van MCs zijn onafhankelijke risico-factoren voor CAD en kunnen door MCs worden afgegeven bij stress, wat een myocard-infarct kan veroorzaken. Obesitas leidt tot endotheliale dysfunktie en chronische inflammatie, ook geassocieerd met metabool syndroom [of insuline-resistentie-syndroom of syndroom-X; een chronisch stofwisselingsprobleem].

Rol van mest-cellen

MCs stammen af van voorlopers in het beenmerg, komen tot rijping in weefsels bepaald door de omstandigheden in hun omgeving en zijn kritiek voor de ontwikkeling van allergische reakties, maar ook immuniteit, neuro-inflammatie [Theoharides TC & Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol. (2004) 146: 1-12 /// Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim. Biophys. Acta (2010) 1822: 21-33] en mitochondriale gezondheid [Zhang B et al. Human mast cell degranulation and preformed TNF secretion require mitochondrial translocation to exocytosis sites: relevance to atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. (2011) 127: 1522-1531]. MCs kunnen pro- en anti-inflammatoire mediatoren produceren waardoor ze in staat worden gesteld immuun-modulerende funkties uit te oefenen.

MCs zijn in aanwezig in de hersenen waar ze de permeabiliteit van de bloed-hersen-barrière (BBB) en de hersen-funktie reguleren. MCs liggen naast CRH-positieve neuronen in bepaalde hersen-gebieden van ratten en reguleren de HPA-as [Theoharides TC et al. Mast cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci. (2004) 25: 563-568 /// Theoharides TC & Konstantinidou A. Corticotropin-releasing hormone and the blood-brain-barrier. Front. Biosci. (2007) 12: 1615-1628].

Naast IgE en antigen, worden MCs geaktiveerd door substantie-P (SP), neurotensine (NT) en ‘nerve growth factor’ (NGF). Eigenlijk leidt allergische MC-stimulatie tot secretie van hemokine-1 [substantie-P homoloog], wat […] IgE-gemedieerde allergische responsen verhoogt. MC-stimulatie door SP wordt verhoogd door IL-33, wat wordt beschouwd als een ‘alarmine’ [alarminen = endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren] dat via MCs het aangeboren immuunsysteem waarschuwt. IL-33 wordt gelinkt aan auto-immune en inflammatoire ziekten [Theoharides TC et al. Targeting IL-33 in auto-immunity and inflammation. JPET (2015) 354: 24-31], bijzonderlijk hersen-inflammatie en de pathogenese van Alzheimer. Antigen kan ook synergistisch werken met ‘toll-like’ receptoren (TLR-2 & TLR-4) om MC-cytokinen te produceren en responsen op pathogenen te reguleren [Abraham SN & St John AL. Mast cell orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol. (2010) 10: 440-452].

Eens geaktiveerd, secreteren MCs talrijke vaso-aktieve, neurosensitiserende en pro-inflammatoire mediatoren. Deze omvatten voor-gevormd histamine, serotonine, kininen, proteasen en tumor necrose factor (TNF), alsook nieuwe gesynthetiseerde leukotriënen, prostaglandinen, chemokinen (CCXL8, CCL2), cytokinen (IL-4, IL-6, IL-1, TNF) en ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF), die de BBB-permeabiliteit verhogen. MCs slaan voor-gevormd TNF op in secretorische granulen waarna een snelle release volgt en het geaktiveerde T-cellen stimuleert.

MCs kunnen sommige mediatoren, zoals IL-6, afgeven zonder degranulatie. Daarnaast kan CRH de release van VEGF stimuleren, en IL-1 de release van IL-6, wat een invloed op de hersen-funktie zou kunnen hebben en de HPA-as aktiveren. IL-6 van MCs stimuleert samen met TGF-β de ontwikkeling van Th-17 cellen en MCs secreteren zelf IL-17, wat betrokken is bij auto-immuniteit. De waarden van IL-6 waren verhoogd in het cerebrospinaal vocht (CSV) en plasma van patiënten met ASD. MCs kunnen daarom bijdragen aan neuro-inflammatie [Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PLoS One (2012) 7: e49767 /// Dong H et al. Mast cells and neuro-inflammation. Med. Sci. Monit. Basic Res. (2014) 20, 200-206] […].

[…]

MCs kunnen de inhoud van individuele granulen en biogene amines zoals serotonine secreteren zonder degranulatie. MCs kunnen communiceren met neuronen via transgranulatie [overdracht van cellulair materiaal]. […] MCs kunnen ook fosfolipiden nano-vesikels [minieme cellulaire ‘blaasjes’] (exosomen) secreteren, die een aantal biologische aktieve molekulen kunnen dragen, op een manier die wordt gedirigeerd door oppervlakte-antigenen. Dergelijke exosomen [van cellen afkomstige vesikels, aanwezig in veel biologische vloeistoffen] zouden kunnen bijdragen tot neuropsychiatrische ziekten. Individuele MCs veranderen ook mee met het circadiaans [dag-nacht] ritme.

Histamine

MCs zijn peri-vasculair gelokaliseerd dichtbij hersen-neuronen in het bijzonder in de leptomeninges [membranen die het brein omgeven] en de hypothalamus, waar ze het meeste van het brein-histamine bevatten. Steeds meer bewijsmateriaal geeft aan dat brein-histamine betrokken is bij de pathogenese van neuropsychiatrische ziekten en de verstoring van de BBB, via MC-aktivatie [o.a. Esposito P et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability induced by acute stress. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002) 303: 1061-1066]. Histamine kan belangrijk zijn voor alertheid en motivatie, alsook cognitie, leren en geheugen. […]

Het lijkt er op dat histamine noodzakelijk is voor alertheid, leren en motivatie, maar te veel histamine zet het systeem af, in MCs en histaminerge neuronen […], wat leidt tot hersen-‘mist’.

Brein-histamine kan worden verhoogd door triggers van hersen-MCs, door histamine-bevattende voedingsmiddelen [voedsel met veel histamine = vis, kaas, vlees en alkohol-houdende dranken; biogene amines zoals putrescine, tyramine en cadaverine kunnen histamine-toxiciteit versterken], histamine geproduceerd door bakterieën [Landete J et al. Updated molecular knowledge about histamine biosynthesis by bacteria. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. (2008) 48: 697-714] […].

Gunstig effekt van luteoline

Overzichten hebben het potentieel gebruik van flavonoïden bij de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten, inclusief Alzheilmer’s, besproken. [referenties beschikbaar]

Flavonoïden zijn natuurlijk voorkomende molekulen die vooral worden aangetroffen in groene planten en zaden. Helaas bevat ons modern dieet geleidelijk minder flavonoïden en onder deze omstandigheden kan de gemiddelde persoon niet genoeg consumeren voor een positieve impact op de gezondheid. Bovendien, worden minder dan 10% van de oraal ingenomen flavonoïden geabsorbeerd en worden ze uitgebreid gemetaboliseerd tot inaktieve stoffen in de lever.

Luteoline (5,7-3’5’-tetrahydroxyflavon) heeft krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en MC-inhiberende aktiviteiten, en inhibeert ook auto-immune T-cel aktivatie. Luteoline inhibeert ook microgliale IL-6 release, microgliale aktivatie en proliferatie, alsook door microglia geïnduceerde neuron-apoptose.

[…] Er werd aangetoond dat tetramethoxyluteoline een krachtiger inhibitor van menselijke gecultiveerde MCs is dan luteoline.

Luteoline werkt beschermend tegen mitochondriale schade geïnduceerd door methyl-kwik [bij muizen], alsook tegen het triggeren van MCs door kwik en mitochondriaal DNA [Asadi S et al. Luteolin and thiosalicylate inhibit HgCl2 and thimerosal-induced VEGF release from human mast cells. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2010) 23: 1015-1020].

Luteoline verbeterde het ruimtelijk geheugen […] bij ratten. Luteoline bleek ook de synthese en secretie van neurotrofe factoren in gecultiveerde rat-astrocyten te induceren. Het verwante flavonoïde 7,8-dihydroxyflavon bootste de aktiviteit na van ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF). Bovendien bleken de verwante flavonoïden 4’-methoxyflavon en 3’,4’-dimethoxyflavon neuroprotectief. Luteoline beschermde ook tegen cognitieve dysfunktie geïnduceerd door chronische cerebrale hypoperfusie bij ratten […]. Het struktureel met luteoline verwante flavonol quercetine beschermde tegen door amyloïd-β geïnduceerde neurotoxiciteit en verbeterde de cognitie in een muis-model voor Alzheimer. Een metaboliet van quercetine reduceerde het ontstaan van β-amyloïd in gecultiveerde neuronen.

Een preparaat dat luteoline bevat [NeuroProtek (LP) ®] verbeterde significant de aandacht en het gedrag van kinderen met autisme. Dit voeding-supplement bevat luteoline (100 mg per softgel capsule, > 98% zuiver) in olijven-extract […], wat de orale absorptie verhoogt.

Olijven-extract bevat hydroxytyrosol [anti-oxidant, anti-mikrobieel polyfenol], waarvan werd gerapporteerd dat het beschermt tegen hersen-hypoxie, en oleocanthal [anti-inflammatoire en anti-oxidante molekule], dat fibrilisatie van tau-proteïnen inhibeert en de aggregatie van Aβ-oligomeren (betrokken bij Alzheimer) reduceert. Bovendien vermindert olijf-olie en olijf-blad-extract de BBB-permeabiliteit. Gegevens van dieren-studies geven aan dat het gebruik van olijf-olie het geheugen verbetert.

Flavonoïden werden als mogelijk therapeutisch middel voor CAD voorgesteld. Een meta-analyse van epidemiologische studies toonde een omgekeerd verband tussen de inname van flavonol/flavon en CAD. Een review […] rapporteerde dat consumptie van flavonoïden sterk geassocieerd was met lagere mortaliteit door CAD. Een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie met het middel Pycnogenol [dennen-schors-extract met 65-75% pro-anthocyanidinen (groep flavonoïden)] toonde verbetering van de endotheliale funktie bij patiënten met CAD en een studie over de consumptie gedurende 2 weken van een polyfenol-rijke drank [speciaal ontworpen, met 40 flavonoïden en verwante fenol-molekulen] toonde verlaagde urinaire biomerkers voor CAD.

Luteoline onderdrukte de aktivatie van macrofagen door adipocyten [vet-cellen], inhibeerde endotheliale inflammatie, verhoogde de insuline-sensitiviteit van het endothelium en voorkwam het door niacine [vitamine-B3] geïnduceerde ‘flushing’ [blozen, rood worden van de huid; ‘blushing’ is milder, beperkt tot het gezicht]. Luteoline beschermde ook lage-densiteit lipoproteïnen [LDL] tegen oxidatie en verbeterde dieet-geïnduceerde obesitas en insuline-resistentie, plus het beschermde tegen cognitieve tekortkomingen geïnduceerd door een dieet met veel vet (bij muizen).

Mechanisme voor de werking van flavonoïden

Luteoline inhibeert meerdere signalisering-stappen (inclusief PI3K, NF-κB, PKCθ, STAT3 en intracellulaire calcium-ionen). Flavonoïden inhiberen ook MC-degranulatie […]. Er werd gerapporteerd dat bepaalde flavonoïden cytokine-expressie inhiberen in mest-cellen van muizen via interferentie met IL-33 signalisering.

Flavonoïden kunnen acetylcholinesterase inhiberen, wat acetylcholine zal verhogen en het geheugen verbeteren. Het is van belang dat luteoline de afgifte inhibeert van de excitatorische neurotransmitter glutamaat, terwijl het receptoren voor de inhiberende neurotransmitter γ-amino-boterzuur (GABA) aktiveert […], wat suggereert dat het ook een kalmerend effekt kan hebben. Benzodiazepines die werken via de de aktivatie van GABA-receptoren bleken trouwens te binden op MCs.

Besluit

[…]

Flavonoïden worden als veilig beschouwd. Helaas zijn enkele van de goedkopere bronnen voor flavonoïden die worden aangetroffen in voeding-supplementen (uit pindanoot-schalen en fava-bonen) en deze kunnen aanleiding geven tot anafylactische reakties of hemolytische anemie […]. Flavonoïden worden sterk gemetaboliseerd […] waardoor voorzichtigheid in acht dient te worden genomen wanneer ze worden toegediend met andere natuurlijk polyfenolische molekulen (bv. curcumine, resveratrol) of medicijnen die door de lever worden gemetaboliseerd […]. Tetramethoxyluteoline dat reeds gemethyleerd is en het lever-metabolisme minder zal beïnvloeden, is stabieler en heeft een betere bio-beschikbaarheid. Intranasaal toegediend tetramethoxyluteoline zou het bijkomend voordeel kunnen bieden dat het flavonoïde direct naar de hersenen wordt gebracht via de bloedvaten in de neus (ook aangetoond voor andere stoffen [bv. curcumine; bij muizen: Zhuang X et al. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain. (2011) Mol. Ther. 19: 1769-1779]).

mei 5, 2011

Mest-cellen & Substantie-P

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 3:07 pm
Tags: , , , , , , , ,

In 2006 kreeg Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’ van de ‘National Institutes of Health’s (NIH) Office of Research on Women’s Health (ORWH)’ en de ‘Trans-NIH Working Group for Research in Chronic Fatigue Syndrome (CFSWG)’ een beurs voor onderzoek naar ‘Mast Cells, Antidepressants and Chronic Fatigue Syndrome’. Daarbij zou hij het belang onderzoeken van menselijke mest-cellen in de hersenen bij de ontwikkeling van CVS. Hij gaf op de ‘State of the Knowledge Workshop’ over M.E./CVS (‘National Institutes of Health) in april 2011 de voordracht ‘Substance-P stimulated TNF-secretion from human mast-cells involves fission and translocation of mitochondria with extracellular DNA release that induces auto-inflammation, processes blocked by the natural flavonoid luteolin’. Daar tot op heden een publicatie specifiek over deze materie bij patiënten met M.E.(cvs) ontbreekt, geven we hieronder een artikel mee aangaande zijn hypothese omtrent de mogelijke betrokkenheid van mest-cellen bij fibromyalgie (FMS); waarbij natuurlijk dient te worden onthouden dat FMS en M.E.(cvs) weliswaar samen kunnen voorkomen maar niet hetzelfde zijn!

Er werd in de literatuur reeds gerapporteerd over zgn. mest-cel aktivatie ziekte (MCAD – Disorder of MCAS – Syndrome): aandoeningen gekenmerkt door accumulatie van genetisch gewijzigde mest-cellen en/of abnormale release van mediatoren door deze cellen, die funkties in mogelijks elk orgaan-systeem aantasten, maar dikwijls zonder abnormale routine-laboratorium (normale of bijna normale aantallen) of radiologisch onderzoek. Bij deze aandoeningen is er iets mis met apoptose, geprogrammeerde cel-dood: de mest-cellen sterven niet waardoor hun aantal verhoogt. Ze worden makkelijk gestimuleerd en dan ‘degranuleren’ ze: hun inhoud komt in één keer vrij of ze lekken.

Een Italiaanse onderzoek-groep vond eerder ook al dat het NF-kappa B mechanisme (hier reeds meermaals aan bod gekomen) ook betrokken is bij de transcriptie-regulering van TNF-alfa en IL-6 over-expressie in door Substantie-P gestimuleerde mest-cellen. (Azzolina A, Bongiovanni A, Lampiasi N. Biochim Biophys Acta (2003) 7;1643(1-3): 75-83)…

Substantie-P (SP) is een neuropeptide dat funktioneert als een neurotransmitter en als een neuromodulator. Het wordt afgegeven door de uiteinden van specifieke sensorische zenuwen, wordt gevonden in de hersenen en het ruggemerg, en is geassocieerd met inflammatoire processen en pijn. Substantie-P is verhoogd in het cerebrospinaal vocht bij FMS maar blijkbaar werd dit tot hier toe niet bij M.E.(cvs) gevonden. Na binding op de neurokinine-1 (NK-1) receptor, reguleert SP ook biologische funkties gerelateerd met kanker: tumor-cel proliferatie, angiogenese (vorming van bloedvaten) en migratie van de tumor-cellen (invasie en metastase). SP oefent ook een anti-apoptotisch effekt uit.

Mest-cellen (of mastocyten) zijn een type immuun-cellen die een rol spelen bij allergie en overgevoeligheid, ze zijn ook betrokken bij wond-heling en verdediging tegen pathogenen. Ze komen in alle weefsels voor (ook in spieren, en in het brein waar ze zich dicht bij zenuw-uiteinden bevinden) maar worden vooral gevonden in de slijmvliezen en de huid. Ze dragen IgE-antilichamen op hun oppervlak. Bij contact met het allergeen (antigen waarop het antilichaam bindt) geven ze een reeks mediatoren af: histamine, leukotriënen, prostaglandinen, chemotactische factoren, enzymen en cytokinen. Ze kunnen ook worden geprikkeld door andere mediatoren (bv. leukotriënen), door sommige geneesmiddelen (bv. morfine, codeïne, vancomycine) en – direct – door histamine-vrijmakende bestanddelen uit voeding. Dit subtype witte bloedcellen speelt niet alleen een rol bij allergie(waarbij ze degranueleren – hun inhoud vrijgeven) maar ook bij inflammatie en wellicht verschillende aandoeningen (o.a. M.S. en misschien ook M.E.(cvs) – waarbij ze niet degranuleren)…

————————-

International Journal of Immunopathology and Pharmacology Vol. 19, no. 1, 5-9 (2006)

Fibromyalgia – New Concepts of Pathogenesis and Treatment

H.J. Lucas, C.M. Brauch1, L. Settas2 & T.C. Theoharides3

1 The Feller Pharmacy, Fell, Germany

2 Department of Rheumatology, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA Hospital, Thessaloniki, Greece

3 Departments of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Internal Medicine and Biochemistry, Tufts University School of Medicine, Tufts-New England Medical Centre, USA

(delen van het werk werden ondersteund door ‘Theta Biomedical Consulting and Development Co., Inc.’, Brookline, MA [bedrijfje van Theoharides dat advies geeft op vlak van biomedische wetenschappelijke research aan de biomedische industrie en patenten houdt i.v.m. mast-cellen])

Fibromyalgie (FMS) is een invaliderende aandoening gekenmerkt door chronische diffuse spierpijn, vermoeidheid, slaap-stoornissen, depressie en huid-sensitiviteit. Er zijn geen genetische of biochemische merkers, en de patiënten hebben dikwijls co-morbide ziekten zoals migraine, interstitiële cystitis [chronische, niet-infektueuze inflammatie van de blaas] en prikkelbare darm syndroom. De diagnose omvat de aanwezigheid van 11/18 trigger-punten, maar veel patiënten met vroege symptomen zouden wel es niet aan deze definitie kunnen voldoen. De pathogenese is nog onbekend maar er is bewijs voor verhoogde ‘corticotropin-releasing’ hormoon (CRH) en substantie-P (SP) in het cerebrospinaal vocht van FMS-patiënten, alsook verhoogd SP, IL-6 en IL-8 in hun serum. Verhoogde aantallen geaktiveerde mest-cellen werden ook opgemerkt in huid-biopten. We stellen de hypothese voor dat FMS een neuro-immuno-endocriene aandoening is waarbij verhoogde afgifte van CRH en SP door neuronen op specifieke plaatsen in spieren lokale mest-cellen triggert om pro-inflammatoire en neuro-sensitiserende molekulen af te geven. Er is geen genezende behandeling alhoewel lage dosissen of tricyclische antidepressiva en de serotonine-3 receptor-antagonist tropisetron nuttig zijn. Voeding-supplementen die het natuurlijk anti-inflammatoir en mest-cel inhiberend flavonoïde quercetine bevatten, zijn veelbelovend, aangezien ze samen kunnen worden gebruikt met andere behandel-modaliteiten.

Fibromyalgie (FMS) is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door chronische diffuse spierpijn over gans het lichaam. Andere ermee geassocieerde symptomen omvatten vermoeidheid, alsook slaap-, cognitieve en emotionele stoornissen, die leiden tot invalidering en een slechte leven-kwaliteit. Fibromyalgie komt voor bij zowat 3-13% van de bevolking, afhankelijk van de gebruikte definitie en de bestudeerde populatie; het is meer courant bij mensen van middelbare leeftijd, voornamelijk bij vrouwen. Andere co-morbide ziekten omvatten allergische reakties, Chronische Vermoeidheid Syndroom, migraine, interstitiële cystitis (IC) en prikkelbare darm syndroom (IBS). […]

Het meest courante symptoom is veralgemeende spierpijn met graduele aanvang, dikwijls na een ziekte of operatie. FMS kan zich ook voordoen met chronische vermoeidheid en het is meestal een uitsluiting-diagnose. […] De ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire’ (FIQ) werd ontwikkeld aan de ‘Oregon University’ (www.myalgia.com/FIQ/FIQ). De ‘FibroFatigue’ schaal werd ontwikkeld om symptomen tijdens behandeling te monitoren. De criteria opgesteld door de ‘American College of Rheumatology’ in 1990 vereisen dat wijdverspreide pijn moet aanwezig zijn in alle vier de lichaam-kwadranten, alsook het axiale skelet [schedel, wervelkolom, ribbenkast, borstbeen], tesamen met 11/18 ‘tender-points’. Er zijn studies die de noodzaak voor 11/18 ‘tender-points’ in vraag hebben gesteld, in het bijzonder bij patiënten met een recente diagnose, zowat 60% van de FMS-patiënten. […] De symptomen bij onbehandelde patiënten verergeren met de tijd. ‘Tender-points’ moeten worden gedifferentieerd van ‘trigger-points’ die myofasciale pijn syndroom kenmerken. FMS-patiënten blijken een veralgemeende lage pijn-drempel voor een waaier aan stimuli te hebben. Het is interessant dat veel FMS-patiënten ook klagen van huid-‘sensitiviteit’ zonder enig bewijs voor huid-erythema [roodheid] of indicatie voor atopische dermatitis [“eczeem”; chronische huid-ontsteking].

Het is nogal intrigerend dat veel FMS-patiënten gewag maken van de aanvang van de symptomen na een psychologische of inflammatoire stressor. FMS is misschien wel geen afzonderlijke klinische entiteit; er zou tenminste één subgroep van patiënten kunnen zijn waarbij stress-factoren de meest voorspellende indicator voor pijn waren. […] Het is echter nuttig voor patiënten te identificeren tot welke afzonderlijke medische entiteit ze behoren omdat dit hen toelaat zich geaccepteerd te voelen en het hen de kracht geeft een behandeling te zoeken. Of FMS nu een afzonderlijke entiteit is of niet: het is zeker een significante belasting voor de gezondheid-zorg en vereist betere informatie voor artsen én patiënten.

Pathogenese

Studies bij aangetaste personen en hun familie hebben geen bewijs voor genetische factoren opgeleverd. Er is op dit moment geen precieze pathogenese. Sommige gegevens wijzen op gemeenschappelijke risico-factoren tussen FMS en psychiatrische stoornissen. Publicaties geven aan dat er een afwijking is bij de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as, met een verhoogde aktiviteit van het corticotropine-‘releasing’ hormoon (CRH) en substantie-P (SP), die niet alleen een invloed heeft op de HPA-as maar ook andere endocriene en immuunsysteem processen.

In het licht van deze bevinding en de waarneming dat FMS-symptomen vaak optreden na een psychologische of inflammatoire stressor, zou FMS een andere inflammatoire aandoening kunnen zijn die verergert door stress [Theoharides TC, Cochrane DE. Critical role of mast-cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol (2004) 146: 1]. Bijvoorbeeld: pijn-perceptie bleek te worden versterkt door de gelijktijdige aanwezigheid van stressvolle gebeurtenissen en herhaalde geluid-stress bleek inflammatoire hyper-algesie bij ratten te verhogen. Eén studie toonde een omgekeerde relatie tussen serum-waarden van de serotonine-metaboliet 5-hydroxy-indol-azijnzuur (5-HIAA) en lage pijn-scores, evenals met serum-SP en slaap-stoornissen.

Andere publicaties hebben verhoogde niveaus gerapporteerd van cytokinen in het serum van FMS-patiënten. In één studie verschilden serum IL-1 en IL-6 spiegels niet van controles, maar IL-8 was significant verhoogd. Niettemin was IL-6 gestegen in de bovenstaande vloeistof van perifeer bloed mononucleaire cellen van FMS-patiënten. Bovendien veroorzaakte injektie van IL-6 buitensporige hartslag-reakties bij FMS-patiënten. Interessant was dat jonge FMS-patiënten met mildere symptomen significant verhoogde IL-8 in hun serum niveaus hadden.

Deze bevindingen zijn van bijzonder belang, aangezien werd voorgesteld dat mest-cellen het doelwit van CRH buiten de hersenen zijn, wat leidt tot versterkte inflammatoire processen die kunnen bijdragen tot pijn [Theoharides TC, Donelan JM, Papadopoulou N, Cao J, Kempuraj D, Conti P. Mast-cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci  (2004) 25: 563]. In feite werd er aangetoond dat menselijke mest-cellen funktionele CRH-receptoren tot expressie brengen, en dat CRH selektieve afgifte van vasculaire endotheliale groeifactor [VEGF; zorgt voor verhoogde vorming van nieuwe bloedvaten * wordt ook onderdrukt door anthocyaninen (zie ‘Anthocyaninen & NF-kB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning’)] kan induceren, wat inflammatie zou kunnen versterken [Cao J, Papadopoulou N, Kempuraj D, Boucher WS, Sugimoto K, Cetrulo CL, Theoharides TC. Human mast-cells express corticotropin-releasing hormone (CRH) receptors and CRH leads to selective secretion of vascular endothelial growth factor (VEGF). J. Immunol (2005) 174: 7665]. Zodra inflammatie optreedt, kan IL-1 dan mest-cellen stimuleren om selektief IL-6 af te geven [Kandere-Grzybowska K, Letourneau R, Boucher W, Bery J, Kempuraj D, Poplawski S, Athanassiou A, Theoharides TC. IL-1 induces vesicular secretion of IL-6 without degranulation from human mast cells. J. Immunol (2003) 171: 4830]. Met andere woorden: mestcellen moeten niet degranuleren zoals gebruikelijk wordt gezien bij allergische reakties en hun aktivatie kan dus worden gemist bij routine-pathologisch onderzoek van biopten van FMS-patiënten. Verhoogde geaktiveerde mest-cellen werden gerapporteerd in associatie met IgG-afzettingen in huid-biopten van FMS-patiënten.

Deze hypothese zou ook de huidgevoeligheid – aanwezig bij veel FMS-patiënten – kunnen verklaren. Bijvoorbeeld: huid-biopten van FMS-patiënten hadden een hoge IL-6 expressie en biopten van de trapezius-spier vertoonden meer SP-immunoreaktiviteit. CRH-inhoud [Lytinas M, Kempuraj D, Huang M, Boucher W, Esposito P, Theoharides TC. Acute stress results in skin corticotropin-releasing hormone secretion, mast-cell activation and vascular permeability, an effect mimicked by intradermal corticotropin-releasing hormone and inhibited by histamine-1 receptor antagonists. Int. Arch. Allergy Immunol (2003) 130: 224] en vasculaire doorlaatbaarheid daalde in de huid van ratten in respons op stress [Singh LK, Pang X, Alexacos N, Letourneau R, Theoharides TC. Acute immobilization stress triggers skin mast-cell degranulation via corticotropin releasing hormone, neurotensin and substance-P: A link to neurogenic skin-disorders. Brain Behav. Immunity (1999) 13: 225], een proces dat wordt nagebootst door intradermale [in de huid] toediening van CRH [Theoharides TC, Singh LK, Boucher W, Pang X, Letourneau R, Webster E, Chrousos G. Corticotropin-releasing hormone induces skin mast-cell degranulation and increased vascular permeability, a possible explanation for its pro-inflammatory effects. Endocrinology (1998) 139: 403]. CRH zou kunnen samenwerken met SP of andere neurokinine-1 receptor-agonisten [Kandere-Grzybowska K, Gheorghe D, Priller J, Esposito P, Huang M, Gerard N, Theoharides TC. Stress-induced dura vascular permeability does not develop in mast-cell deficient and neurokinin-1 receptor knockout mice. Brain Res (2003) 980: 213] [Antagonisten van neurokinine-1 (NK-1) receptoren, waarlangs substantie-P werkt, werden voorgesteld als een nieuwe klasse antidepressiva met een uniek werking-mechansime.].

Behandeling

Er is noch een doeltreffende, noch een gestandardiseerde behandeling voor FMS. Lage dosissen tricyclische antidepressiva, samen met non-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen of tramadol, vormen de belangrijkste therapeutische benadering. Er werd gerapporteerd dat toediening van interferon-alfa onder de tong aanzienlijk voordeel biedt [Russell IJ, Vipraio GA, Michalek JE, Craig FE, Kang YK, Richards AB. Lymphocyte-markers and natural killer cell activity in fibromyalgia syndrome: effects of low-dose, sublingual use of human interferon-alpha. J. Interferon Cytokine Res (1999) 19: 969]. Studies wijzen er op dat lokale injektie van de serotonine-3 receptor-antagonist tropisetron analgetische effekten zou kunnen hebben bij FMS [Muller W, Stratz T. Local treatment of tendinopathies and myofascial pain syndromes with the 5-HT3 receptor antagonist tropisetron. Scand. J. Rheumatol. (2004) 119(S): 44]. Intraveneus tropisetron bleek echter slechts bij 50% van FMS-patient ‘responders’ te helpen, deze behandelingen reducren serum-SP significant [Stratz T, Fiebich B, Haus U, Muller W. Influence of tropisetron on the serum substance-P levels in fibromyalgia patients. Scand. J. Rheumatol (2004) 119(S): 41]. In het algemeen zijn de resultaten inconsistent en er werden een aantal nadelige effekten gerapporteerd [Spath M Current experience with 5-HT3 receptor antagonists in fibromyalgia. Rheum. Dis. Clin. North Am (2002) 28: 319]. […]

Er is bewijs dat aangeeft dat een preparaat dat het natuurlijk voorkomend flavonoïde quercetine bevat aanzienlijk voordeel zou kunnen bieden bij neuro-inflammatoire aandoeningen, zoals FMS [Theoharides TC, Bielory L. Mast-cells and mast-cell mediators as targets of dietary supplements. Ann. Allergy Asthma Immunol (2003) 93: S24]. Flavonoïden hebben een sterke anti-inflammatoire en cel-beschermende werking [Middleton E Jr, Kandaswami C, Theoharides TC. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart-disease and cancer. Pharmacol. Rev (2000) 52: 673] en zijn bijzonder krachtige inhibitoren van cytokine-release door menselijke mest-cellen [Kempuraj D, Madhappan B, Christodoulou S, Boucher W, Cao J, Papadopoulou N, Cetrulo CL, Theoharides TC. Flavonols inhibit pro-inflammatory mediator release, intracellular calcium-ion levels and protein kinase C theta phosphorylation in human mast-cells. Br. J. Pharmacol (2005) 145:934]. Eén preparaat in het bijzonder (algonot.com [Prof. Theoharides ontwikkelde Algonot’s nutraceuticals en is lid van de wetenschappelijke advies-raad van dit bedrijf]) (Algonotplus®) bevat quercetine met chondroïtine-sulfaat en er werd aangetoond dat het ook mest-cel secretie inhibeert [Theoharides TC, Patra P, Boucher W, Letourneau R, Kempuraj D, Chiang G, Jeudy S, Hesse L, Athanasiou A. Chondroitin-sulfate inhibits connective tissue mast-cells. Br. J. Pharmacol (2000) 131:1039] in combinatie met oliijfpit-extract dat de absorptie van de aktieve ingrediënten verhoogt [Theoharides TC. Dietary supplements for arthritis and other inflammatory conditions: key role of mast-cells and benefit of combining anti-inflammatory and proteoglycan products. Eur. J. Inflamm (2003) 1: 1]. Toekomstige research zou zich moeten focussen op CRH – mest-cel interakties en CRH-receptor expressie in huid- of spier-biopten van FMS-patiënten. Klinische studies zouden CRH receptor-antagonisten kunnen gebruiken of mest-cel aktivatie-inhibitoren, zoals Algonot-plus®.

————————-

Theoharides’ hierboven vermelde voordracht, getiteld ‘Door substantie-P gestimuleerde TNF-secretie door menselijke mest-cellen omvat splitsing en translokatie (verplaatsing) van mitochondrieën met extracellulaire afgifte van DNA, dat auto-inflammatie induceert; deze processen worden geblokkeerd door het natuurlijke flavonoïde luteoline’, spitste zich dus toe op mogelijke betrokken sub-cellulaire mechanismen…

Individuele mitochondrieën zijn in staat tot fusie en fragmentatie. Deze twee processen sluiten elkaar niet uit en kunnen samen optreden. Fragmentatie en fusie van mitochondrieën wisselen regelmatig af in de cel-cyclus. De splitsing van mitochondrieën gaat ook gepaard met de opsplitsing van mitochondriale genomen en de produktie van specifieke halter-vormige tussen-produkten. Het aantal en de morfologie van mitochondrieën wordt nauwkeurig gecontroleerd via het mitochondriaal proces van fusie en splitsing d.m.v. mitochondrium-vormgevende proteïnen. Mitochondriale splitsing vergezelt apoptotische cel-dood en lijkt belangrijk voor de vooruitgang van het apoptotisch mechanisme. Een evenwicht tussen mitochondriale splitsing en fusie is vereist voor normale mitochondriale en cellulaire werking. Een verschuiving in de verhouding splitsing/fusie kan een verklaring bieden voor de mitochondriale dysfunktie bij neurodegeneratieve aandoeningen en een doelwit zijn voor therapeutische interventies.

In het kort hier enkele krachtlijnen uit Prof. Theoharides’ voordracht:

Normaal liggen mitochondrieën dicht bij de kern van de mest-cellen maar Theoharides vond dat, bij stimulatie door substantie-P, ze zich gaan verspreiden naar het cel-oppervlak toe en dat ze kleiner zijn. Hij besloot dat er sprake is van spltsing en translocatie naar het oppervlak bij stimulatie door SP. Maar er zijn ook andere triggers die dat kunnen (bv. Neuropeptide-Y). Hij toonde ook dat dit mechanisme (splisting) nodig is voor degranulatie van de mest-cellen (gerapporteerd in J Allergy Clin Immunol 2011). Later vond zijn team ook dat mitochondriaal DNA (samen met andere componenten) wordt gesecreteerd buiten de cel tijdens aktivatie van de mest-cel zonder dat er apoptose of necrose optreedt. Wat is het effekt van dat mtDNA (dat buiten de cel treedt – iets dat normaal niet gebeurt) op andere cellen? Uit zijn onderzoek bleek dat ze andere mest-cellen aanzetten tot degranulatie en afgifte van TNF en IL-8.

De concrete relatie met M.E.(cvs) zal moeten blijken uit het artikel ‘Amitriptyline and Prochlorperazine Inhibit Proinflammatory Mediator Release From Human Mast Cells: Possible Relevance to Chronic Fatigue Syndrome’ (Clemons A, Vasiadi M, Kempuraj D, Kourelis T, Vandoros G, Theoharides TC in J Clin Psychopharmacol (2011) 31(3): 385-387).

Luteoline is een flavonoïde, een ‘opruimer’ (‘scavenger’) van vrije radikalen (anti-oxidant) en een immuunsysteem-modulator, en zou inflammatie en kanker (helpen) voorkomen. Het bootst tevens een molekule na die beschermt tegen zenuw-schade: luteoline werkt nl. ook als een aktivator van monoamine-transporters (spelen een belangrijke rol bij het regelen van normale en abnormale synaptische aktiviteit; zijn verantwoordelijk voor de heropname van amine-neurotransmitters serotonine, dopamine, norepinefrine). De stof komt vooral in planten-bladeren voor (o.m. van peterselie, selderij, tijm, enz.) maar in voeding-bronnen zoals groene peper, kamille, wortelen, munt, olijf-olie, enz.

Theoharides’ team vond dat voor-behandeling met luteoline de door SP geïnduceerde DNA-fragmentatie en cytokine-release in mest-cellen blokkeert. Ze onderzochten ook het effekt van luteoline op vermoeidheid na inspanning bij ratten en het bleek dat die een inspanning (5x) langer konden aanhouden. (Zie ook Gupta A et al. ‘Possible role of oxidative stress and immunological activation in mouse model of Chronic Fatigue Syndrome and its attenuation by olive extract’ in J Neuroimmunol (2010) 226(1-2): 3-7) Het hierboven vermelde bedrijfje (waar hij dus medisch adviseur is) heeft een supplement op de markt dat zou kunnen getest worden bij M.E.(cvs)-patiënten: NeuroProtek® bevat de flavonoïden luteoline, samen met quercetine & rutine (beiden anti-inflammatoir), opgelost in olijfpit-olie (ook een krachtig anti-oxidant) om ze beter te kunnen absorberen; en zou oxidatieve stress en inflammatie in de darm én het brein reduceren…

Blog op WordPress.com.