M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 30, 2015

Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:43 pm
Tags: , , , , , , ,

In ‘Mest-cellen & Substantie-P’ hadden we het voor het eerst over het werk van Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’. Een ander research-team had ook al gerapporteerd over de rol van mest-cellen bij Posturaal Orthostatisch Tachycardie Syndroom (‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’).

Theoharides en zijn medewerkers beschrijven in onderstaand artikel zo’n beetje de stand van zaken aangaande het wetenschappelijk onderzoek over de rol van mest-cellen en histamine in de hersenen. Dit zou ook van belang kunnen zijn bij M.E.(cvs). Lees ook: ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’.

Theoharides is/was(?) verbonden met een bedrijfje dat een supplement (met de flavonoïden luteoline, quercetine & rutine) op de markt heeft dat inflammatie in het brein zou kunnen verminderen… In het ‘conflict of interest statement’ wordt vermeld dat de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die als een mogelijk belangen-conflict zouden kunnen worden opgevat.

Histamine afgegeven door mest-cellen stimuleren de aktivatie van microglia (al meermaals besproken op deze pagina’s) en kunnen hersen-inflammatie veroorzaken. Jarred Younger van het ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ aan de Universiteit van Alabama wist ons ook al te vertellen hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, enz.) zijn om microgliale aktivatie te verminderen (lees: ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’).

Laat dit een oproep zijn om dit verder te onderzoeken bij goed omschreven M.E.(cvs)-populaties!

————————-

Frontiers in Neuroscience (2015) 9: 225

Brain “fog”, inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin

Theoharides TC1, Stewart JM2, Hatziagelaki E3, Kolaitis G4

1Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA; Departments of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

2Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

3Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School Athens, Greece

4Department of Child Psychiatry, University of Athens Medical School, Aghia Sophia Children’s Hospital Athens, Greece

Samenvatting

Hersen-‘mist’ is een verzameling symptomen: verminderde cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ komt voor bij patiënten met autisme-spectrum aandoeningen (ASD), coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom, fibromyalgie, mastocytose [ongecontroleerde groei van mest-cellen] en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook ‘minimal cognitive impairment’, dat voorkomt in een vroeg klinisch stadium van Alzheimer; en andere neuropsychiatrische aandoeningen. Hersen-‘mist’ kan te wijten zijn aan inflammatoire molekulen, inclusief adipocytokinen en histamine afgegeven door mest-cellen (MCs), die op hun beurt microglia-aktivatie stimuleren, en focale brein-inflammatie veroorzaken. Er zijn overzichten die het gebruik van natuurlijke flavonoïden [organische verbindingen uit planten] voor de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten beschrijven. Het flavonoïde luteoline heeft talrijke nuttige werkingen: anti-oxidant, anti-inflammatoir, microglia-inhibitie, neuroprotectie en geheugen-verbetering. Een luteoline in liposoom-vorm in olijven-extract verbeterde de aandacht bij kinderen met ASD en hersen-‘mist’ bij mastocytose-patiënten. Gemethyleerde luteoline-analogen met een verhoogde aktiviteit en betere bio-beschikbaarheid bleken doeltreffend ter behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen en hersen-‘mist’.

Inleiding

Hersen-‘mist’ is een constellatie aan symptomen die verminderde mentale scherpheid en cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken omvatten, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ is karakteristiek bij vele neuro-immune ziekten, bij patiënten met coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Ocon AJ. Caught in the thickness of brain fog: exploring the cognitive symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Front. Physiol. (2013) 4: 63], fibromyalgie en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook mensen met autisme-spectrum aandoeningen (ASD) en ‘minimal cognitive impairment’ [MCI; geringe cognitieve stoornis, term die gebruikt wordt wanneer iemand klachten heeft over het geheugen of een andere cognitieve funktie; bij onderzoek wordt een gevonden maar er is (nog) geen sprake van dementie], dat tegenwoordig wordt beschouwd als de vroege klinische presentatie van Alzheimer. Ook patiënten die chemotherapie krijgen, ervaren dikwijls hersen-‘mist’.

Hersen-‘mist’ komt courant voor bij patiënten met systemische [meerdere organen aangetast] mastocytose (SM) of aandoeningen met mest-cel aktivatie. Een overzicht van de symptomen die worden ervaren door patiënten met MC-aandoeningen rapporteerde dat > 90% van hen bijna dagelijks last hadden van matige tot ernstige hersen-‘mist’, en cognitieve stoornissen werden bevestigd d.m.v. een gevalideerd instrument. Patiënten met MC-aandoeningen ervaren ook andere verwante neurologische en psychiatrische symptomen. Het is interessant dat kinderen met mastocytose een verhoogd risico op het ontwikkelen van ASD bleken te hebben, vergeleken met de algemene. Kinderen met ASD worden ook gekenmerkt door hersen-‘mist’ en focale hersen-inflammatie en MC-aktivatie bleek betrokken bij de pathogenese.

Hoewel Alzheimer typisch geassocieerd bleek met ouderdom-‘plaques’ in de hersenen en neurofibrillaire knopen waarbij amyloïd-β (Aβ) [amyloïden = onoplosbare fibreuze proteïne-aggregaten] en tau-proteïnen [diagnostisch voor Alzheimer] zijn betrokken, geeft bewijsmateriaal aan dat oxidatieve stress/ mitochondriale dysfunktie en inflammatie mogelijks betrokken zijn bij Alzheimer. In feite blijken het immuunsysteem en de inflammatie steeds meer betrokken bij neuropsychiatrische ziekten.

Pathogenese/ focale inflammatie

Inflammatoire molekulen die door de hersenen worden afgegeven kunnen bijdragen tot de pathogenese van dergelijke ziekten, en mogelijks ook hersen-‘mist’. De expressie of pro-inflammatoire genen in de hersenen was verhoogd in de hersenen van overleden patiënten met neuropsychiatrische ziekten.

Het is niet duidelijk wat hersen-inflammatie triggert. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert dat stress en blootstelling aan schimmel [o.a. Shoemaker RC, House DE. Sick building syndrome (SBS) and exposure to water-damaged buildings: time series study, clinical trial and mechanisms. Neurotoxicol. Teratol. (2006) 28: 573-88], in het bijzonder door de lucht verspreide mycotoxinen, betrokken kunnen zijn. Het is interessant dat schimmel de afgifte van histamine door MC kan versterken.

Wisselwerking tussen MCs en microglia wordt als kritiek beschouwd bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten [Skaper et al. Mast cells, glia and neuro-inflammation: partners in crime? Immunology. (2014) 141: 314-327]. Microglia-aktivatie is een courante bevinding in hersenen van kinderen met ASD, alsook bij andere psychiatrische ziekten. Aktivatie van microglia, direct of indirect via CRH [‘corticotropin-releasing’ hormoon], zou kunnen bijdragen tot de pathogenese van mentale aandoeningen.

Obesitas

Obesitas bleek geassocieerd met neuropsychiatrische aandoeningen. Adipocytokinen zijn betrokken bij neuro-inflammatie [leptine & adiponectine (proteïne betrokken bij de regulering van glucose-waarden en afbraak van vetzuren); zie Aguilar-Valles A et al. Obesity, adipokines and neuro-inflammation. Neuropharmacology (2015) 96: 124-134] en mogelijks bij dementie, inclusief AD.

MCs zijn verbonden met obesitas, aan obesitas gerelateerde astma en betrokken bij cardiovasculaire ziekte (CAD), waarbij lokale inflammatie betrokken is. Er werd gerapporteerd dat zowel MCs als histamine verhoogd zijn in atherosclerotische kranslagader-plaques. Histamine van MCs doet kranslagaders samentrekken. IL-6 en TNF van MCs zijn onafhankelijke risico-factoren voor CAD en kunnen door MCs worden afgegeven bij stress, wat een myocard-infarct kan veroorzaken. Obesitas leidt tot endotheliale dysfunktie en chronische inflammatie, ook geassocieerd met metabool syndroom [of insuline-resistentie-syndroom of syndroom-X; een chronisch stofwisselingsprobleem].

Rol van mest-cellen

MCs stammen af van voorlopers in het beenmerg, komen tot rijping in weefsels bepaald door de omstandigheden in hun omgeving en zijn kritiek voor de ontwikkeling van allergische reakties, maar ook immuniteit, neuro-inflammatie [Theoharides TC & Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol. (2004) 146: 1-12 /// Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim. Biophys. Acta (2010) 1822: 21-33] en mitochondriale gezondheid [Zhang B et al. Human mast cell degranulation and preformed TNF secretion require mitochondrial translocation to exocytosis sites: relevance to atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. (2011) 127: 1522-1531]. MCs kunnen pro- en anti-inflammatoire mediatoren produceren waardoor ze in staat worden gesteld immuun-modulerende funkties uit te oefenen.

MCs zijn in aanwezig in de hersenen waar ze de permeabiliteit van de bloed-hersen-barrière (BBB) en de hersen-funktie reguleren. MCs liggen naast CRH-positieve neuronen in bepaalde hersen-gebieden van ratten en reguleren de HPA-as [Theoharides TC et al. Mast cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci. (2004) 25: 563-568 /// Theoharides TC & Konstantinidou A. Corticotropin-releasing hormone and the blood-brain-barrier. Front. Biosci. (2007) 12: 1615-1628].

Naast IgE en antigen, worden MCs geaktiveerd door substantie-P (SP), neurotensine (NT) en ‘nerve growth factor’ (NGF). Eigenlijk leidt allergische MC-stimulatie tot secretie van hemokine-1 [substantie-P homoloog], wat […] IgE-gemedieerde allergische responsen verhoogt. MC-stimulatie door SP wordt verhoogd door IL-33, wat wordt beschouwd als een ‘alarmine’ [alarminen = endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren] dat via MCs het aangeboren immuunsysteem waarschuwt. IL-33 wordt gelinkt aan auto-immune en inflammatoire ziekten [Theoharides TC et al. Targeting IL-33 in auto-immunity and inflammation. JPET (2015) 354: 24-31], bijzonderlijk hersen-inflammatie en de pathogenese van Alzheimer. Antigen kan ook synergistisch werken met ‘toll-like’ receptoren (TLR-2 & TLR-4) om MC-cytokinen te produceren en responsen op pathogenen te reguleren [Abraham SN & St John AL. Mast cell orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol. (2010) 10: 440-452].

Eens geaktiveerd, secreteren MCs talrijke vaso-aktieve, neurosensitiserende en pro-inflammatoire mediatoren. Deze omvatten voor-gevormd histamine, serotonine, kininen, proteasen en tumor necrose factor (TNF), alsook nieuwe gesynthetiseerde leukotriënen, prostaglandinen, chemokinen (CCXL8, CCL2), cytokinen (IL-4, IL-6, IL-1, TNF) en ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF), die de BBB-permeabiliteit verhogen. MCs slaan voor-gevormd TNF op in secretorische granulen waarna een snelle release volgt en het geaktiveerde T-cellen stimuleert.

MCs kunnen sommige mediatoren, zoals IL-6, afgeven zonder degranulatie. Daarnaast kan CRH de release van VEGF stimuleren, en IL-1 de release van IL-6, wat een invloed op de hersen-funktie zou kunnen hebben en de HPA-as aktiveren. IL-6 van MCs stimuleert samen met TGF-β de ontwikkeling van Th-17 cellen en MCs secreteren zelf IL-17, wat betrokken is bij auto-immuniteit. De waarden van IL-6 waren verhoogd in het cerebrospinaal vocht (CSV) en plasma van patiënten met ASD. MCs kunnen daarom bijdragen aan neuro-inflammatie [Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PLoS One (2012) 7: e49767 /// Dong H et al. Mast cells and neuro-inflammation. Med. Sci. Monit. Basic Res. (2014) 20, 200-206] […].

[…]

MCs kunnen de inhoud van individuele granulen en biogene amines zoals serotonine secreteren zonder degranulatie. MCs kunnen communiceren met neuronen via transgranulatie [overdracht van cellulair materiaal]. […] MCs kunnen ook fosfolipiden nano-vesikels [minieme cellulaire ‘blaasjes’] (exosomen) secreteren, die een aantal biologische aktieve molekulen kunnen dragen, op een manier die wordt gedirigeerd door oppervlakte-antigenen. Dergelijke exosomen [van cellen afkomstige vesikels, aanwezig in veel biologische vloeistoffen] zouden kunnen bijdragen tot neuropsychiatrische ziekten. Individuele MCs veranderen ook mee met het circadiaans [dag-nacht] ritme.

Histamine

MCs zijn peri-vasculair gelokaliseerd dichtbij hersen-neuronen in het bijzonder in de leptomeninges [membranen die het brein omgeven] en de hypothalamus, waar ze het meeste van het brein-histamine bevatten. Steeds meer bewijsmateriaal geeft aan dat brein-histamine betrokken is bij de pathogenese van neuropsychiatrische ziekten en de verstoring van de BBB, via MC-aktivatie [o.a. Esposito P et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability induced by acute stress. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002) 303: 1061-1066]. Histamine kan belangrijk zijn voor alertheid en motivatie, alsook cognitie, leren en geheugen. […]

Het lijkt er op dat histamine noodzakelijk is voor alertheid, leren en motivatie, maar te veel histamine zet het systeem af, in MCs en histaminerge neuronen […], wat leidt tot hersen-‘mist’.

Brein-histamine kan worden verhoogd door triggers van hersen-MCs, door histamine-bevattende voedingsmiddelen [voedsel met veel histamine = vis, kaas, vlees en alkohol-houdende dranken; biogene amines zoals putrescine, tyramine en cadaverine kunnen histamine-toxiciteit versterken], histamine geproduceerd door bakterieën [Landete J et al. Updated molecular knowledge about histamine biosynthesis by bacteria. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. (2008) 48: 697-714] […].

Gunstig effekt van luteoline

Overzichten hebben het potentieel gebruik van flavonoïden bij de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten, inclusief Alzheilmer’s, besproken. [referenties beschikbaar]

Flavonoïden zijn natuurlijk voorkomende molekulen die vooral worden aangetroffen in groene planten en zaden. Helaas bevat ons modern dieet geleidelijk minder flavonoïden en onder deze omstandigheden kan de gemiddelde persoon niet genoeg consumeren voor een positieve impact op de gezondheid. Bovendien, worden minder dan 10% van de oraal ingenomen flavonoïden geabsorbeerd en worden ze uitgebreid gemetaboliseerd tot inaktieve stoffen in de lever.

Luteoline (5,7-3’5’-tetrahydroxyflavon) heeft krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en MC-inhiberende aktiviteiten, en inhibeert ook auto-immune T-cel aktivatie. Luteoline inhibeert ook microgliale IL-6 release, microgliale aktivatie en proliferatie, alsook door microglia geïnduceerde neuron-apoptose.

[…] Er werd aangetoond dat tetramethoxyluteoline een krachtiger inhibitor van menselijke gecultiveerde MCs is dan luteoline.

Luteoline werkt beschermend tegen mitochondriale schade geïnduceerd door methyl-kwik [bij muizen], alsook tegen het triggeren van MCs door kwik en mitochondriaal DNA [Asadi S et al. Luteolin and thiosalicylate inhibit HgCl2 and thimerosal-induced VEGF release from human mast cells. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2010) 23: 1015-1020].

Luteoline verbeterde het ruimtelijk geheugen […] bij ratten. Luteoline bleek ook de synthese en secretie van neurotrofe factoren in gecultiveerde rat-astrocyten te induceren. Het verwante flavonoïde 7,8-dihydroxyflavon bootste de aktiviteit na van ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF). Bovendien bleken de verwante flavonoïden 4’-methoxyflavon en 3’,4’-dimethoxyflavon neuroprotectief. Luteoline beschermde ook tegen cognitieve dysfunktie geïnduceerd door chronische cerebrale hypoperfusie bij ratten […]. Het struktureel met luteoline verwante flavonol quercetine beschermde tegen door amyloïd-β geïnduceerde neurotoxiciteit en verbeterde de cognitie in een muis-model voor Alzheimer. Een metaboliet van quercetine reduceerde het ontstaan van β-amyloïd in gecultiveerde neuronen.

Een preparaat dat luteoline bevat [NeuroProtek (LP) ®] verbeterde significant de aandacht en het gedrag van kinderen met autisme. Dit voeding-supplement bevat luteoline (100 mg per softgel capsule, > 98% zuiver) in olijven-extract […], wat de orale absorptie verhoogt.

Olijven-extract bevat hydroxytyrosol [anti-oxidant, anti-mikrobieel polyfenol], waarvan werd gerapporteerd dat het beschermt tegen hersen-hypoxie, en oleocanthal [anti-inflammatoire en anti-oxidante molekule], dat fibrilisatie van tau-proteïnen inhibeert en de aggregatie van Aβ-oligomeren (betrokken bij Alzheimer) reduceert. Bovendien vermindert olijf-olie en olijf-blad-extract de BBB-permeabiliteit. Gegevens van dieren-studies geven aan dat het gebruik van olijf-olie het geheugen verbetert.

Flavonoïden werden als mogelijk therapeutisch middel voor CAD voorgesteld. Een meta-analyse van epidemiologische studies toonde een omgekeerd verband tussen de inname van flavonol/flavon en CAD. Een review […] rapporteerde dat consumptie van flavonoïden sterk geassocieerd was met lagere mortaliteit door CAD. Een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie met het middel Pycnogenol [dennen-schors-extract met 65-75% pro-anthocyanidinen (groep flavonoïden)] toonde verbetering van de endotheliale funktie bij patiënten met CAD en een studie over de consumptie gedurende 2 weken van een polyfenol-rijke drank [speciaal ontworpen, met 40 flavonoïden en verwante fenol-molekulen] toonde verlaagde urinaire biomerkers voor CAD.

Luteoline onderdrukte de aktivatie van macrofagen door adipocyten [vet-cellen], inhibeerde endotheliale inflammatie, verhoogde de insuline-sensitiviteit van het endothelium en voorkwam het door niacine [vitamine-B3] geïnduceerde ‘flushing’ [blozen, rood worden van de huid; ‘blushing’ is milder, beperkt tot het gezicht]. Luteoline beschermde ook lage-densiteit lipoproteïnen [LDL] tegen oxidatie en verbeterde dieet-geïnduceerde obesitas en insuline-resistentie, plus het beschermde tegen cognitieve tekortkomingen geïnduceerd door een dieet met veel vet (bij muizen).

Mechanisme voor de werking van flavonoïden

Luteoline inhibeert meerdere signalisering-stappen (inclusief PI3K, NF-κB, PKCθ, STAT3 en intracellulaire calcium-ionen). Flavonoïden inhiberen ook MC-degranulatie […]. Er werd gerapporteerd dat bepaalde flavonoïden cytokine-expressie inhiberen in mest-cellen van muizen via interferentie met IL-33 signalisering.

Flavonoïden kunnen acetylcholinesterase inhiberen, wat acetylcholine zal verhogen en het geheugen verbeteren. Het is van belang dat luteoline de afgifte inhibeert van de excitatorische neurotransmitter glutamaat, terwijl het receptoren voor de inhiberende neurotransmitter γ-amino-boterzuur (GABA) aktiveert […], wat suggereert dat het ook een kalmerend effekt kan hebben. Benzodiazepines die werken via de de aktivatie van GABA-receptoren bleken trouwens te binden op MCs.

Besluit

[…]

Flavonoïden worden als veilig beschouwd. Helaas zijn enkele van de goedkopere bronnen voor flavonoïden die worden aangetroffen in voeding-supplementen (uit pindanoot-schalen en fava-bonen) en deze kunnen aanleiding geven tot anafylactische reakties of hemolytische anemie […]. Flavonoïden worden sterk gemetaboliseerd […] waardoor voorzichtigheid in acht dient te worden genomen wanneer ze worden toegediend met andere natuurlijk polyfenolische molekulen (bv. curcumine, resveratrol) of medicijnen die door de lever worden gemetaboliseerd […]. Tetramethoxyluteoline dat reeds gemethyleerd is en het lever-metabolisme minder zal beïnvloeden, is stabieler en heeft een betere bio-beschikbaarheid. Intranasaal toegediend tetramethoxyluteoline zou het bijkomend voordeel kunnen bieden dat het flavonoïde direct naar de hersenen wordt gebracht via de bloedvaten in de neus (ook aangetoond voor andere stoffen [bv. curcumine; bij muizen: Zhuang X et al. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain. (2011) Mol. Ther. 19: 1769-1779]).

Advertenties

mei 5, 2011

Mest-cellen & Substantie-P

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 3:07 pm
Tags: , , , , , , , ,

In 2006 kreeg Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’ van de ‘National Institutes of Health’s (NIH) Office of Research on Women’s Health (ORWH)’ en de ‘Trans-NIH Working Group for Research in Chronic Fatigue Syndrome (CFSWG)’ een beurs voor onderzoek naar ‘Mast Cells, Antidepressants and Chronic Fatigue Syndrome’. Daarbij zou hij het belang onderzoeken van menselijke mest-cellen in de hersenen bij de ontwikkeling van CVS. Hij gaf op de ‘State of the Knowledge Workshop’ over M.E./CVS (‘National Institutes of Health) in april 2011 de voordracht ‘Substance-P stimulated TNF-secretion from human mast-cells involves fission and translocation of mitochondria with extracellular DNA release that induces auto-inflammation, processes blocked by the natural flavonoid luteolin’. Daar tot op heden een publicatie specifiek over deze materie bij patiënten met M.E.(cvs) ontbreekt, geven we hieronder een artikel mee aangaande zijn hypothese omtrent de mogelijke betrokkenheid van mest-cellen bij fibromyalgie (FMS); waarbij natuurlijk dient te worden onthouden dat FMS en M.E.(cvs) weliswaar samen kunnen voorkomen maar niet hetzelfde zijn!

Er werd in de literatuur reeds gerapporteerd over zgn. mest-cel aktivatie ziekte (MCAD – Disorder of MCAS – Syndrome): aandoeningen gekenmerkt door accumulatie van genetisch gewijzigde mest-cellen en/of abnormale release van mediatoren door deze cellen, die funkties in mogelijks elk orgaan-systeem aantasten, maar dikwijls zonder abnormale routine-laboratorium (normale of bijna normale aantallen) of radiologisch onderzoek. Bij deze aandoeningen is er iets mis met apoptose, geprogrammeerde cel-dood: de mest-cellen sterven niet waardoor hun aantal verhoogt. Ze worden makkelijk gestimuleerd en dan ‘degranuleren’ ze: hun inhoud komt in één keer vrij of ze lekken.

Een Italiaanse onderzoek-groep vond eerder ook al dat het NF-kappa B mechanisme (hier reeds meermaals aan bod gekomen) ook betrokken is bij de transcriptie-regulering van TNF-alfa en IL-6 over-expressie in door Substantie-P gestimuleerde mest-cellen. (Azzolina A, Bongiovanni A, Lampiasi N. Biochim Biophys Acta (2003) 7;1643(1-3): 75-83)…

Substantie-P (SP) is een neuropeptide dat funktioneert als een neurotransmitter en als een neuromodulator. Het wordt afgegeven door de uiteinden van specifieke sensorische zenuwen, wordt gevonden in de hersenen en het ruggemerg, en is geassocieerd met inflammatoire processen en pijn. Substantie-P is verhoogd in het cerebrospinaal vocht bij FMS maar blijkbaar werd dit tot hier toe niet bij M.E.(cvs) gevonden. Na binding op de neurokinine-1 (NK-1) receptor, reguleert SP ook biologische funkties gerelateerd met kanker: tumor-cel proliferatie, angiogenese (vorming van bloedvaten) en migratie van de tumor-cellen (invasie en metastase). SP oefent ook een anti-apoptotisch effekt uit.

Mest-cellen (of mastocyten) zijn een type immuun-cellen die een rol spelen bij allergie en overgevoeligheid, ze zijn ook betrokken bij wond-heling en verdediging tegen pathogenen. Ze komen in alle weefsels voor (ook in spieren, en in het brein waar ze zich dicht bij zenuw-uiteinden bevinden) maar worden vooral gevonden in de slijmvliezen en de huid. Ze dragen IgE-antilichamen op hun oppervlak. Bij contact met het allergeen (antigen waarop het antilichaam bindt) geven ze een reeks mediatoren af: histamine, leukotriënen, prostaglandinen, chemotactische factoren, enzymen en cytokinen. Ze kunnen ook worden geprikkeld door andere mediatoren (bv. leukotriënen), door sommige geneesmiddelen (bv. morfine, codeïne, vancomycine) en – direct – door histamine-vrijmakende bestanddelen uit voeding. Dit subtype witte bloedcellen speelt niet alleen een rol bij allergie(waarbij ze degranueleren – hun inhoud vrijgeven) maar ook bij inflammatie en wellicht verschillende aandoeningen (o.a. M.S. en misschien ook M.E.(cvs) – waarbij ze niet degranuleren)…

————————-

International Journal of Immunopathology and Pharmacology Vol. 19, no. 1, 5-9 (2006)

Fibromyalgia – New Concepts of Pathogenesis and Treatment

H.J. Lucas, C.M. Brauch1, L. Settas2 & T.C. Theoharides3

1 The Feller Pharmacy, Fell, Germany

2 Department of Rheumatology, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA Hospital, Thessaloniki, Greece

3 Departments of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Internal Medicine and Biochemistry, Tufts University School of Medicine, Tufts-New England Medical Centre, USA

(delen van het werk werden ondersteund door ‘Theta Biomedical Consulting and Development Co., Inc.’, Brookline, MA [bedrijfje van Theoharides dat advies geeft op vlak van biomedische wetenschappelijke research aan de biomedische industrie en patenten houdt i.v.m. mast-cellen])

Fibromyalgie (FMS) is een invaliderende aandoening gekenmerkt door chronische diffuse spierpijn, vermoeidheid, slaap-stoornissen, depressie en huid-sensitiviteit. Er zijn geen genetische of biochemische merkers, en de patiënten hebben dikwijls co-morbide ziekten zoals migraine, interstitiële cystitis [chronische, niet-infektueuze inflammatie van de blaas] en prikkelbare darm syndroom. De diagnose omvat de aanwezigheid van 11/18 trigger-punten, maar veel patiënten met vroege symptomen zouden wel es niet aan deze definitie kunnen voldoen. De pathogenese is nog onbekend maar er is bewijs voor verhoogde ‘corticotropin-releasing’ hormoon (CRH) en substantie-P (SP) in het cerebrospinaal vocht van FMS-patiënten, alsook verhoogd SP, IL-6 en IL-8 in hun serum. Verhoogde aantallen geaktiveerde mest-cellen werden ook opgemerkt in huid-biopten. We stellen de hypothese voor dat FMS een neuro-immuno-endocriene aandoening is waarbij verhoogde afgifte van CRH en SP door neuronen op specifieke plaatsen in spieren lokale mest-cellen triggert om pro-inflammatoire en neuro-sensitiserende molekulen af te geven. Er is geen genezende behandeling alhoewel lage dosissen of tricyclische antidepressiva en de serotonine-3 receptor-antagonist tropisetron nuttig zijn. Voeding-supplementen die het natuurlijk anti-inflammatoir en mest-cel inhiberend flavonoïde quercetine bevatten, zijn veelbelovend, aangezien ze samen kunnen worden gebruikt met andere behandel-modaliteiten.

Fibromyalgie (FMS) is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door chronische diffuse spierpijn over gans het lichaam. Andere ermee geassocieerde symptomen omvatten vermoeidheid, alsook slaap-, cognitieve en emotionele stoornissen, die leiden tot invalidering en een slechte leven-kwaliteit. Fibromyalgie komt voor bij zowat 3-13% van de bevolking, afhankelijk van de gebruikte definitie en de bestudeerde populatie; het is meer courant bij mensen van middelbare leeftijd, voornamelijk bij vrouwen. Andere co-morbide ziekten omvatten allergische reakties, Chronische Vermoeidheid Syndroom, migraine, interstitiële cystitis (IC) en prikkelbare darm syndroom (IBS). […]

Het meest courante symptoom is veralgemeende spierpijn met graduele aanvang, dikwijls na een ziekte of operatie. FMS kan zich ook voordoen met chronische vermoeidheid en het is meestal een uitsluiting-diagnose. […] De ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire’ (FIQ) werd ontwikkeld aan de ‘Oregon University’ (www.myalgia.com/FIQ/FIQ). De ‘FibroFatigue’ schaal werd ontwikkeld om symptomen tijdens behandeling te monitoren. De criteria opgesteld door de ‘American College of Rheumatology’ in 1990 vereisen dat wijdverspreide pijn moet aanwezig zijn in alle vier de lichaam-kwadranten, alsook het axiale skelet [schedel, wervelkolom, ribbenkast, borstbeen], tesamen met 11/18 ‘tender-points’. Er zijn studies die de noodzaak voor 11/18 ‘tender-points’ in vraag hebben gesteld, in het bijzonder bij patiënten met een recente diagnose, zowat 60% van de FMS-patiënten. […] De symptomen bij onbehandelde patiënten verergeren met de tijd. ‘Tender-points’ moeten worden gedifferentieerd van ‘trigger-points’ die myofasciale pijn syndroom kenmerken. FMS-patiënten blijken een veralgemeende lage pijn-drempel voor een waaier aan stimuli te hebben. Het is interessant dat veel FMS-patiënten ook klagen van huid-‘sensitiviteit’ zonder enig bewijs voor huid-erythema [roodheid] of indicatie voor atopische dermatitis [“eczeem”; chronische huid-ontsteking].

Het is nogal intrigerend dat veel FMS-patiënten gewag maken van de aanvang van de symptomen na een psychologische of inflammatoire stressor. FMS is misschien wel geen afzonderlijke klinische entiteit; er zou tenminste één subgroep van patiënten kunnen zijn waarbij stress-factoren de meest voorspellende indicator voor pijn waren. […] Het is echter nuttig voor patiënten te identificeren tot welke afzonderlijke medische entiteit ze behoren omdat dit hen toelaat zich geaccepteerd te voelen en het hen de kracht geeft een behandeling te zoeken. Of FMS nu een afzonderlijke entiteit is of niet: het is zeker een significante belasting voor de gezondheid-zorg en vereist betere informatie voor artsen én patiënten.

Pathogenese

Studies bij aangetaste personen en hun familie hebben geen bewijs voor genetische factoren opgeleverd. Er is op dit moment geen precieze pathogenese. Sommige gegevens wijzen op gemeenschappelijke risico-factoren tussen FMS en psychiatrische stoornissen. Publicaties geven aan dat er een afwijking is bij de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as, met een verhoogde aktiviteit van het corticotropine-‘releasing’ hormoon (CRH) en substantie-P (SP), die niet alleen een invloed heeft op de HPA-as maar ook andere endocriene en immuunsysteem processen.

In het licht van deze bevinding en de waarneming dat FMS-symptomen vaak optreden na een psychologische of inflammatoire stressor, zou FMS een andere inflammatoire aandoening kunnen zijn die verergert door stress [Theoharides TC, Cochrane DE. Critical role of mast-cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol (2004) 146: 1]. Bijvoorbeeld: pijn-perceptie bleek te worden versterkt door de gelijktijdige aanwezigheid van stressvolle gebeurtenissen en herhaalde geluid-stress bleek inflammatoire hyper-algesie bij ratten te verhogen. Eén studie toonde een omgekeerde relatie tussen serum-waarden van de serotonine-metaboliet 5-hydroxy-indol-azijnzuur (5-HIAA) en lage pijn-scores, evenals met serum-SP en slaap-stoornissen.

Andere publicaties hebben verhoogde niveaus gerapporteerd van cytokinen in het serum van FMS-patiënten. In één studie verschilden serum IL-1 en IL-6 spiegels niet van controles, maar IL-8 was significant verhoogd. Niettemin was IL-6 gestegen in de bovenstaande vloeistof van perifeer bloed mononucleaire cellen van FMS-patiënten. Bovendien veroorzaakte injektie van IL-6 buitensporige hartslag-reakties bij FMS-patiënten. Interessant was dat jonge FMS-patiënten met mildere symptomen significant verhoogde IL-8 in hun serum niveaus hadden.

Deze bevindingen zijn van bijzonder belang, aangezien werd voorgesteld dat mest-cellen het doelwit van CRH buiten de hersenen zijn, wat leidt tot versterkte inflammatoire processen die kunnen bijdragen tot pijn [Theoharides TC, Donelan JM, Papadopoulou N, Cao J, Kempuraj D, Conti P. Mast-cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci  (2004) 25: 563]. In feite werd er aangetoond dat menselijke mest-cellen funktionele CRH-receptoren tot expressie brengen, en dat CRH selektieve afgifte van vasculaire endotheliale groeifactor [VEGF; zorgt voor verhoogde vorming van nieuwe bloedvaten * wordt ook onderdrukt door anthocyaninen (zie ‘Anthocyaninen & NF-kB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning’)] kan induceren, wat inflammatie zou kunnen versterken [Cao J, Papadopoulou N, Kempuraj D, Boucher WS, Sugimoto K, Cetrulo CL, Theoharides TC. Human mast-cells express corticotropin-releasing hormone (CRH) receptors and CRH leads to selective secretion of vascular endothelial growth factor (VEGF). J. Immunol (2005) 174: 7665]. Zodra inflammatie optreedt, kan IL-1 dan mest-cellen stimuleren om selektief IL-6 af te geven [Kandere-Grzybowska K, Letourneau R, Boucher W, Bery J, Kempuraj D, Poplawski S, Athanassiou A, Theoharides TC. IL-1 induces vesicular secretion of IL-6 without degranulation from human mast cells. J. Immunol (2003) 171: 4830]. Met andere woorden: mestcellen moeten niet degranuleren zoals gebruikelijk wordt gezien bij allergische reakties en hun aktivatie kan dus worden gemist bij routine-pathologisch onderzoek van biopten van FMS-patiënten. Verhoogde geaktiveerde mest-cellen werden gerapporteerd in associatie met IgG-afzettingen in huid-biopten van FMS-patiënten.

Deze hypothese zou ook de huidgevoeligheid – aanwezig bij veel FMS-patiënten – kunnen verklaren. Bijvoorbeeld: huid-biopten van FMS-patiënten hadden een hoge IL-6 expressie en biopten van de trapezius-spier vertoonden meer SP-immunoreaktiviteit. CRH-inhoud [Lytinas M, Kempuraj D, Huang M, Boucher W, Esposito P, Theoharides TC. Acute stress results in skin corticotropin-releasing hormone secretion, mast-cell activation and vascular permeability, an effect mimicked by intradermal corticotropin-releasing hormone and inhibited by histamine-1 receptor antagonists. Int. Arch. Allergy Immunol (2003) 130: 224] en vasculaire doorlaatbaarheid daalde in de huid van ratten in respons op stress [Singh LK, Pang X, Alexacos N, Letourneau R, Theoharides TC. Acute immobilization stress triggers skin mast-cell degranulation via corticotropin releasing hormone, neurotensin and substance-P: A link to neurogenic skin-disorders. Brain Behav. Immunity (1999) 13: 225], een proces dat wordt nagebootst door intradermale [in de huid] toediening van CRH [Theoharides TC, Singh LK, Boucher W, Pang X, Letourneau R, Webster E, Chrousos G. Corticotropin-releasing hormone induces skin mast-cell degranulation and increased vascular permeability, a possible explanation for its pro-inflammatory effects. Endocrinology (1998) 139: 403]. CRH zou kunnen samenwerken met SP of andere neurokinine-1 receptor-agonisten [Kandere-Grzybowska K, Gheorghe D, Priller J, Esposito P, Huang M, Gerard N, Theoharides TC. Stress-induced dura vascular permeability does not develop in mast-cell deficient and neurokinin-1 receptor knockout mice. Brain Res (2003) 980: 213] [Antagonisten van neurokinine-1 (NK-1) receptoren, waarlangs substantie-P werkt, werden voorgesteld als een nieuwe klasse antidepressiva met een uniek werking-mechansime.].

Behandeling

Er is noch een doeltreffende, noch een gestandardiseerde behandeling voor FMS. Lage dosissen tricyclische antidepressiva, samen met non-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen of tramadol, vormen de belangrijkste therapeutische benadering. Er werd gerapporteerd dat toediening van interferon-alfa onder de tong aanzienlijk voordeel biedt [Russell IJ, Vipraio GA, Michalek JE, Craig FE, Kang YK, Richards AB. Lymphocyte-markers and natural killer cell activity in fibromyalgia syndrome: effects of low-dose, sublingual use of human interferon-alpha. J. Interferon Cytokine Res (1999) 19: 969]. Studies wijzen er op dat lokale injektie van de serotonine-3 receptor-antagonist tropisetron analgetische effekten zou kunnen hebben bij FMS [Muller W, Stratz T. Local treatment of tendinopathies and myofascial pain syndromes with the 5-HT3 receptor antagonist tropisetron. Scand. J. Rheumatol. (2004) 119(S): 44]. Intraveneus tropisetron bleek echter slechts bij 50% van FMS-patient ‘responders’ te helpen, deze behandelingen reducren serum-SP significant [Stratz T, Fiebich B, Haus U, Muller W. Influence of tropisetron on the serum substance-P levels in fibromyalgia patients. Scand. J. Rheumatol (2004) 119(S): 41]. In het algemeen zijn de resultaten inconsistent en er werden een aantal nadelige effekten gerapporteerd [Spath M Current experience with 5-HT3 receptor antagonists in fibromyalgia. Rheum. Dis. Clin. North Am (2002) 28: 319]. […]

Er is bewijs dat aangeeft dat een preparaat dat het natuurlijk voorkomend flavonoïde quercetine bevat aanzienlijk voordeel zou kunnen bieden bij neuro-inflammatoire aandoeningen, zoals FMS [Theoharides TC, Bielory L. Mast-cells and mast-cell mediators as targets of dietary supplements. Ann. Allergy Asthma Immunol (2003) 93: S24]. Flavonoïden hebben een sterke anti-inflammatoire en cel-beschermende werking [Middleton E Jr, Kandaswami C, Theoharides TC. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart-disease and cancer. Pharmacol. Rev (2000) 52: 673] en zijn bijzonder krachtige inhibitoren van cytokine-release door menselijke mest-cellen [Kempuraj D, Madhappan B, Christodoulou S, Boucher W, Cao J, Papadopoulou N, Cetrulo CL, Theoharides TC. Flavonols inhibit pro-inflammatory mediator release, intracellular calcium-ion levels and protein kinase C theta phosphorylation in human mast-cells. Br. J. Pharmacol (2005) 145:934]. Eén preparaat in het bijzonder (algonot.com [Prof. Theoharides ontwikkelde Algonot’s nutraceuticals en is lid van de wetenschappelijke advies-raad van dit bedrijf]) (Algonotplus®) bevat quercetine met chondroïtine-sulfaat en er werd aangetoond dat het ook mest-cel secretie inhibeert [Theoharides TC, Patra P, Boucher W, Letourneau R, Kempuraj D, Chiang G, Jeudy S, Hesse L, Athanasiou A. Chondroitin-sulfate inhibits connective tissue mast-cells. Br. J. Pharmacol (2000) 131:1039] in combinatie met oliijfpit-extract dat de absorptie van de aktieve ingrediënten verhoogt [Theoharides TC. Dietary supplements for arthritis and other inflammatory conditions: key role of mast-cells and benefit of combining anti-inflammatory and proteoglycan products. Eur. J. Inflamm (2003) 1: 1]. Toekomstige research zou zich moeten focussen op CRH – mest-cel interakties en CRH-receptor expressie in huid- of spier-biopten van FMS-patiënten. Klinische studies zouden CRH receptor-antagonisten kunnen gebruiken of mest-cel aktivatie-inhibitoren, zoals Algonot-plus®.

————————-

Theoharides’ hierboven vermelde voordracht, getiteld ‘Door substantie-P gestimuleerde TNF-secretie door menselijke mest-cellen omvat splitsing en translokatie (verplaatsing) van mitochondrieën met extracellulaire afgifte van DNA, dat auto-inflammatie induceert; deze processen worden geblokkeerd door het natuurlijke flavonoïde luteoline’, spitste zich dus toe op mogelijke betrokken sub-cellulaire mechanismen…

Individuele mitochondrieën zijn in staat tot fusie en fragmentatie. Deze twee processen sluiten elkaar niet uit en kunnen samen optreden. Fragmentatie en fusie van mitochondrieën wisselen regelmatig af in de cel-cyclus. De splitsing van mitochondrieën gaat ook gepaard met de opsplitsing van mitochondriale genomen en de produktie van specifieke halter-vormige tussen-produkten. Het aantal en de morfologie van mitochondrieën wordt nauwkeurig gecontroleerd via het mitochondriaal proces van fusie en splitsing d.m.v. mitochondrium-vormgevende proteïnen. Mitochondriale splitsing vergezelt apoptotische cel-dood en lijkt belangrijk voor de vooruitgang van het apoptotisch mechanisme. Een evenwicht tussen mitochondriale splitsing en fusie is vereist voor normale mitochondriale en cellulaire werking. Een verschuiving in de verhouding splitsing/fusie kan een verklaring bieden voor de mitochondriale dysfunktie bij neurodegeneratieve aandoeningen en een doelwit zijn voor therapeutische interventies.

In het kort hier enkele krachtlijnen uit Prof. Theoharides’ voordracht:

Normaal liggen mitochondrieën dicht bij de kern van de mest-cellen maar Theoharides vond dat, bij stimulatie door substantie-P, ze zich gaan verspreiden naar het cel-oppervlak toe en dat ze kleiner zijn. Hij besloot dat er sprake is van spltsing en translocatie naar het oppervlak bij stimulatie door SP. Maar er zijn ook andere triggers die dat kunnen (bv. Neuropeptide-Y). Hij toonde ook dat dit mechanisme (splisting) nodig is voor degranulatie van de mest-cellen (gerapporteerd in J Allergy Clin Immunol 2011). Later vond zijn team ook dat mitochondriaal DNA (samen met andere componenten) wordt gesecreteerd buiten de cel tijdens aktivatie van de mest-cel zonder dat er apoptose of necrose optreedt. Wat is het effekt van dat mtDNA (dat buiten de cel treedt – iets dat normaal niet gebeurt) op andere cellen? Uit zijn onderzoek bleek dat ze andere mest-cellen aanzetten tot degranulatie en afgifte van TNF en IL-8.

De concrete relatie met M.E.(cvs) zal moeten blijken uit het artikel ‘Amitriptyline and Prochlorperazine Inhibit Proinflammatory Mediator Release From Human Mast Cells: Possible Relevance to Chronic Fatigue Syndrome’ (Clemons A, Vasiadi M, Kempuraj D, Kourelis T, Vandoros G, Theoharides TC in J Clin Psychopharmacol (2011) 31(3): 385-387).

Luteoline is een flavonoïde, een ‘opruimer’ (‘scavenger’) van vrije radikalen (anti-oxidant) en een immuunsysteem-modulator, en zou inflammatie en kanker (helpen) voorkomen. Het bootst tevens een molekule na die beschermt tegen zenuw-schade: luteoline werkt nl. ook als een aktivator van monoamine-transporters (spelen een belangrijke rol bij het regelen van normale en abnormale synaptische aktiviteit; zijn verantwoordelijk voor de heropname van amine-neurotransmitters serotonine, dopamine, norepinefrine). De stof komt vooral in planten-bladeren voor (o.m. van peterselie, selderij, tijm, enz.) maar in voeding-bronnen zoals groene peper, kamille, wortelen, munt, olijf-olie, enz.

Theoharides’ team vond dat voor-behandeling met luteoline de door SP geïnduceerde DNA-fragmentatie en cytokine-release in mest-cellen blokkeert. Ze onderzochten ook het effekt van luteoline op vermoeidheid na inspanning bij ratten en het bleek dat die een inspanning (5x) langer konden aanhouden. (Zie ook Gupta A et al. ‘Possible role of oxidative stress and immunological activation in mouse model of Chronic Fatigue Syndrome and its attenuation by olive extract’ in J Neuroimmunol (2010) 226(1-2): 3-7) Het hierboven vermelde bedrijfje (waar hij dus medisch adviseur is) heeft een supplement op de markt dat zou kunnen getest worden bij M.E.(cvs)-patiënten: NeuroProtek® bevat de flavonoïden luteoline, samen met quercetine & rutine (beiden anti-inflammatoir), opgelost in olijfpit-olie (ook een krachtig anti-oxidant) om ze beter te kunnen absorberen; en zou oxidatieve stress en inflammatie in de darm én het brein reduceren…

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.