M.E.(cvs)-wetenschap

juli 10, 2015

Gen-expressie factor analyse differentieert FM, CVS & depressie

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 11:21 am
Tags: , , , , , , , ,

Het echtpaar Light en hun medewerkers van de ‘ University of Utah’ hebben al heel wat onderzoek gericht naar gen-expressie patronen bij M.E.(cvs) (en fibromyalgie). Links naar hier reeds besproken artikels zijn terug te vinden in de tekst. Ze houden daarbij rekening met de geleverde inspanning en vergelijken hun resultaten ook bij groepen met andere aandoeningen (bv. kanker – zie ‘Piloot-studie gen-expressie bij kanker versus M.E.(cvs)’).

In onderstaande studie werd gekeken naar de effekten van de aanwezigheid van co-morbide aandoeningen (FM en depressie): er werd bepaald welke mechanismen deze aandoeningen al dan niet delen. Daartoe werd gekeken of bepaalde genen konden worden gegroepeerd in relevante biologische ‘factoren’ en of deze konden worden gelinkt aan een bepaalde diagnose.

Op basis van de resultaten besloot hun team dat gen-expressie die relevant is voor fibromyalgie, M.E.(cvs) en depressie kan ondergebracht worden in biologische ‘clusters’; en dat M.E.(cvs) en depressie geassocieerd zijn met dezelfde 2 clusters – waarbij M.E.(cvs) een verhoogde expressie vertoont terwijl depressie een verlaagd expressie-patroon voor deze genen heeft.

————————-

Arthritis Care & Research (Pre-print juni 2015)

Gene expression factor analysis to differentiate pathways linked to fibromyalgia, Chronic Fatigue Syndrome and depression in a diverse patient sample

Eli Iacob (1), Alan R. Light (2), Gary W. Donaldson (1), Akiko Okifuji (1), Ronald W. Hughen (2), Andrea T. White (3) & Kathleen C. Light (2)

1 Department of Anesthesiology Pain Research Centre, University of Utah, Salt Lake City, UT

2 Department of Anesthesiology, University of Utah, Salt Lake City, UT

3 Department of Exercise and Sport Science, University of Utah, USA, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Doelstelling Bepalen of onafhankelijke kandidaat-genen gegroepeerd kunnen worden tot betekenisvolle biologische factoren en of deze factoren geassocieerd zijn met de diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en fibromyalgie (FMS) als men controleert voor co-morbide depressie, geslacht en leeftijd.

Methodes We bekeken de mRNA gen-expressie in leukocyten van 261 individuen: gezonde controles (n = 61), patiënten met enkel FMS (n = 15), enkel CVS (n = 33), co-morbide CVS & FMS (n = 79) en medicatie-resistente (n = 42) of medicatie-responsieve (n = 31) depressie. We gebruikten ‘Exploratory Factor Analysis’ (EFA) voor 34 kandidaat-genen om factor-scores te bepalen en regressie-analyse om te onderzoeken of deze factoren geassocieerd waren met specifieke diagnoses.

Resultaten EFA resulteerde in 4 onafhankelijke factoren met een minimale overlap van genen tussen de factoren, die 51% van de variantie kunnen verklaren. We labelden deze factoren op basis van funktie: 1) purinerge en cellulaire modulatoren; 2) neuronale groei en immuun-funktie; 3) nociceptie en stress-mediatoren; 4) energie en mitochondriale funktie. Regressie-analyse onthulde dat grotere expressie van factoren 1 & 3 positief geassocieerd was met CVS en negatief geassocieerd met depressie-graad (QIDS score), maar niet geassocieerd met FMS.

Besluit Expressie van kandidaat-genen kan gegroepeerd worden in betekenisvolle ‘clusters’, en CVS en depressie zijn geassocieerd met dezelfde 2 ‘clusters’ maar in omgekeerde richting – wanneer wordt gecontroleerd voor co-morbide FMS. Gezien het veel voorkomen van co-morbide ziekte en inter-relaties tussen biomerkers, zou EFA kunnen helpen om patiënten-subgroepen in deze populatie vast te leggen op basis van gen-expressie.

Inleiding

1-5 miljoen Amerikanen lijdt aan fibromyalgie-syndroom (FMS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS). Beide aandoeningen zijn multi-symptoom syndromen met klachten zoals spier- en gewricht-pijn, vermoeidheid, slaapstoornissen en and stemming-problemen. Deze 2 syndromen komen dikwijls samen voor; bijna 70% van de individuen met FMS voldoen aan de criteria voor co-morbide CVS. Stemming-problemen komen ook samen voor met FMS en CVS: ca. 50% van de patiënten melden significante depressie.

Het is goed gedocumenteerd dat de aanwezigheid van depressie gepaard gaat met verergering van pijn, funktionele stoornissen, slechte slaap en slechte gezondheid in het algemeen. Hoewel er geen doorslaggevende oorzakelijke verbanden werden beschreven, is het zo dat patiënten met een geschiedenis van depressie later meer kans hebben op het ontwikkelen van chronische pijn en met vermoeidheid gerelateerde aandoeningen en, omgekeerd, degenen met [chronische] pijn hebben meer kans om een depressie te krijgen. Een nauw verband tussen CVS, FMS en depressie suggereert de aanwezigheid van gemeenschappelijke mechanismen die bijdragen tot deze aandoeningen. Ander bewijs suggereert echter dat FMS en CVS vergeleken met gezonde mensen perifere dysfunktie – wat betreft pijn, zenuw- en spier-vezels, immuun-merkers en mRNA gen-expressie patronen – vertonen, die niet volledig verklaard kunnen worden door depressie.

Leukocyten gen-expressie (mRNA) is een betrekkelijk niet-invasieve methode om de funktionele status van meerdere neurale en immune mechanismen gelijktijdig te bepalen in één enkel bloedstaal. Ons eerder werk gaf aan dat na matige inspanning, de ‘baseline’ gen-expressie is verhoogd bij CVS-patiënten en FMS voor één cytokine (IL-10), samen met zuur-detekterende (ASIC3), ‘transient vanilloid’ (TRPV1) en purinerge (P2RX4) ion-kanaal genen [Light AR, Bateman L, Jo D, Hughen RW, Vanhaitsma TA, White AT, et al. Gene expression alterations at baseline and following moderate exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia Syndrome. J Intern Med. (2012) 271: 64-81; zie ‘Gen-expressie veranderingen na matige inspanning bij CVS & FM /// Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain. (2009) 10: 1099-112; zie ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS]. In dieren-modellen werd aangetoond dat dezelfde ASIC3, TRPV1 en P2RX4 receptoren samenwerken, differentieel geaktiveerd worden door metabolieten aan waarden die corresponderen met deze die worden opgewekt door vermoeiende vs. pijnlijke inspanning [Light AR, Hughen RW, Zhang J, Rainier J, Liu Z, Lee J. Dorsal root ganglion neurons innervating skeletal muscle respond to physiological combinations of protons, ATP and lactate mediated by ASIC, P2X and TRPV1. J Neurophysiol. (2008) 100: 1184-201; zie ‘Spier-metaboreceptoren]. Interessant is dat meerdere van deze genen die veranderd zijn bij CVS na inspanning ge-upreguleerd bleken bij depressieve mensen. Belangrijk: de meeste studies onderzochten de expressie van elk gen individueel in plaats van als gen-groepen, en bestudeerden CVS/FMS- of depressie-groepen afzonderlijk, waarbij de effekten van co-morbiditeit op gen-expressie werden genegeerd.

Onderzoek van gen-expressie geassocieerd met FMS, CVS en depressie kan ons helpen beter te begrijpen welke mechanismen deze aandoeningen gemeenschappelijk hebben. Er zijn veel kandidaat-genen maar het onderzoeken van een groot aantal genen is analytisch uitdagend en maakt de interpretatie van de resultaten lastig. Identificatie van coherente subgroepen genen zou moeten helpen leiden tot een beter begrip van de gen-expressies die een belangrijke kunnen spelen bij deze aandoeningen. In dit artikel stellen we een alternatieve strategie voor, gebruikmakend van ‘Exploratory Factor Analysis’ (EFA) gebaseerd op de premisse dat een set kandidaat-genen gegroepeerd kan worden in een veel eenvoudiger set ‘cluster’-factoren. We kunnen dan conventionele analyse toepassen op een klein aantal ‘super-variabelen’ in plaats van op een veel grotere set individuele genen met hoge variabiliteit. Onze studie probeerde 2 research-vragen te beantwoorden: 1) Kunnen kandidaat-genen onderverdeeld worden in betekenisvolle autonome ‘clusters’ d.m.v. factor-analyse? 2) Vertonen FMS, CVS en depressie-graad unieke of overlappende verbanden met specifieke gen-expressie ‘clusters’ of factoren als met controleert voor co-morbiditeiten?

Methodes

Deelnemers

Dit is een ‘cross-sectionele’ studie [analyse van gegevens van een populatie op één specifiek tijdstip] die leukocyten mRNA gen-expressie van meerdere overéénkomende ‘case-control’ studies onderzoekt. De deelnemers […] omvatten mannen en niet-zwangere vrouwen tussen 18 & 73 jaar oud: 33 individuen met CVS (‘Centre for Disease Control’ criteria, Fukuda 1994), 15 individuen met FMS (‘American College Rheumatology’ criteria, 1990), 79 met co-morbide CVS en FMS (beide criteria), 31 met medicatie-responsieve depressie (RESP; voorafgaande diagnose door arts, symptomen onder controle met medicatie), 42 met medicatie-resistente depressie (REF; voorafgaande diagnose door arts, in een depressieve toestand en niet reagerend op medicatie) en 61 gezonde controles zonder pijn, vermoeidheid of depressie. […] Exclusie-criteria omvatten aktieve virale of bovenste-luchtwegen infekties, chronische cardiovasculaire of long-aandoeningen, of andere chronische aandoeningen zoals bloedarmoede of kanker.

Bepalingen

[…] Depressie-graad: ‘Quick Inventory of Depression Symptomatology’ (QIDS) zelf-rapportering (gevalideerde vragenlijst met 16 items). Voor de deelnemers in de REF-groep: ‘Hamilton Rating Scale of Depression’ (HRSD)-24 […].

mRNA leukocyten gen-expressie

[…]

Statistische Methodes

[…]

Factor Analyse

‘Exploratory Factor Analysis’ (EFA) laat toe te onderzoeken hoe niet-gemeten latente variabelen (factoren), patronen van correlaties – die worden gevonden in de gemeten verbanden tussen genen – weergeven. [EFA is een statistische methode om de onderliggende struktuur van een relatief grote variabelen bloot te leggen. Het doel is de onderliggende verbanden tussen gemeten variabelen te identificeren.] De Pearson correlatie [meest gebruikte correlatie-coëfficiënt] onthulde dat veel van de 34 genen significante inter-correlaties vertonen. […] De factor-score determinatie-coëfficiënt, de theoretische correlatie tussen score en factor, geeft de betrouwbaarheid en validiteit aan van de scores. Coëfficiënten groter dan 0,9 duiden op een excellente overéénkomst. [hoge ‘loading’ = grote regressie-coëfficiënt van het gen op de factor]

Lineaire Regressie

Eénmaal dat de factoren bepaald waren via de EFA, gebruikten we multi-variate lineaire regressie om te bekijken of de factoren voorspeld konden worden door demografische/diagnostische variabelen (FMS-diagnose, CVS-diagnose, QIDS depressie-graad, leeftijd en geslacht). We voerden lineaire regressie analyse uit voor het volledig staal en het staal zonder de REF-groep. […] p < 0.05 significantie-level. Er dienen strengere criteria te worden gehanteerd wanneer een bevestigende FA wordt uitgevoerd.

Resultaten

Beschrijving van het staal

[…] Personen met CVS of FMS bleken ouder en voornamelijk vrouwen. Leeftijd en geslacht werden dus behouden als and co-variabelen. […]

Resultaten van de Verkennende Factor Analyse

[…] 4 factoren bleek optimaal voor een eenvoudige struktuur; […] minstens 4 genen per factor en een minimaal aantal genen met een hoge coëfficiënt voor meerdere factoren. […] 7 genen hadden hoge (> 0,4) coëfficiënten voor 2 factoren: HSPA2, PPARA [andere naam voor NR1C1, het proteïne is een transcriptie-factor en belangrijke regulator van het lipiden-metabolisme in de lever], SULT1A1, LTA, SIRT1, TRPV1 en TLR4. Er waren 3 genen zonder significante coëfficiënt (i.e. < 0,4), voor geen enkele factor: ADR2A [adrenerge receptor], OXTR [oxytocine-receptor], SPARC [coderen voor osteonectine; een glycoproteïne in beenderen dat calcium bindt].

Biologische Groepen op basis van de Factor Analyse

Factor 1 wordt voornamelijk gekenmerkt door genen betrokken bij purinerge and cellulaire modulator mechanismen inclusief purinerge ion-kanalen P2RX4 en P2RX7 (beiden geassocieerd met neuropathische pijn) alsook cellulaire/immune modulatoren NFKB1 [het proteïne NF-κB is een transcriptie-factor die wordt geaktiveerd door cytokinen, bakteriële/viral produkten, enz.], DBI [diazepam-bindende inhibitor; gen betrokken bij energie-regulering via lipiden-metabolisme, modulering van stemming via de GABA-A receptor en transcriptie van bijnier-steroïden], TNFA & IL10. Factor 2 wordt gekenmerkt door deze genen met hoge ‘loading’: glucocorticoid receptor NR3C1 [zie ‘NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS], neureguline (NRG)-1 [neuregulinen zijn proteïnen met diverse funkties in de ontwikkeling van het CZS], chemokine-receptor CXCR4 [‘Gen-signatuur voor Post-Infektie CVS’: “CXCR4 is significant ge-upreguleerd bij mannelijke CVS-patiënten maar dit is wellicht niet specifiek voor CVS.”], ‘amyloid precursor protein’ [APP; ge-upreguleerd in het cerebrospinaal vocht bij CVS-patiënten; zie: ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht] & Toll-Like receptor 4 (TLR4) [Toll-like receptoren’ = op het oppervlak van leukocyten voorkomende receptoren], die allemaal een rol hebben bij neuronale groei en immuun-funktie. Factor 2 deelt deze genen met hoge ‘loading’: SULT1A1 [coderend voor een enzyme betrokken bij de verwerking van hormonen, neurotransmitters, enz.], LTA [gen coderend voor lymfotoxine-α of Tumor Necrose Factor-β], SIRT1 [betrokken bij mitochondriale biogenese] & TLR4 met Factor 3, en HSPA2 [coderend voor ‘Heatshock-related’ 70 kDa proteïne-2] met Factor 4. Factor 3 wordt voornamelijk gekenmerkt door het ASIC3-TRPV1 complex [zie eerdere artikels Light et al.], de NR3C2 mineralocorticoid receptor en cytokinen LTA & IL6, en daarom klassificeerden we deze set bij nociceptie en stress-mediatoren. Factor 4 wordt gekenmerkt door een hoge ‘loading’ voor genen die belangrijk zijn voor mitochondriale funktie (HSPA2, NDUFS5, ATP5E & COX5B), en de purinerge receptoren P2RY1 & P2RY2 die reageren op metabolieten die worden gegenereerd door de mitochondriale machinerie en dus voorlopig geklassificeerd als behorende tot energie en mitochondriale funktie.

Verband tussen factoren en diagnostische kenmerken (lineaire regressie [β-coëfficiënten])

[…] De factor-score coëfficiënten waren allemaal hoger dan 0,95 – wat wijst op een uitstekende betrouwbaarheid en validiteit […].

[…]

Voor het volledig staal vonden dat Factor 1 een significante positief verband met CVS (β-coëfficiënt = 0.34, p = 0.03), leeftijd (β = 0.16, p < 0.01) en geslacht (β = 0.57, p < 0.01). vertoonde Zonder de REF-groep werden gelijkaardige of sterkere associaties gevonden voor CVS, leeftijd en geslacht met een negatief verband met QIDS [depressie-graad] (β = -0.23, p = 0.05). Factor 2 had enkel een negatieve associatie voor leeftijd (β= -0.20, p < 0.01) […]. Factor 3 vertoonde een negatief verband voor leeftijd (β = -0.27, p < 0.01). Zonder de REF-groep was er ook een positieve associatie voor CVS (β = 0.39, p = 0.02), negatieve associatie met QIDS (β = -0.27, p = 0.02) en negatief verband met leeftijd. Factor 4 vertoonde een negatieve associatie voor depressie-graad (β = -0.16, p = 0.01). Deze relatie verdween als de REF-groep werd weggelaten. […].

Anders dan wat verwacht werd, was FMS niet significant geassocieerd met om het even welke factor; noch voor het volledig staal, noch wanneer de REF-groep werd weggelaten.

Bespreking

Het is goed gedocumenteerd dat FMS en CVS dikwijls samen voorkomen, en co-morbide depressie is courant bij beide. Jammer genoeg heeft het wetenschappelijke onderzoek – ondanks de goed gedocumenteerde heterogeniteit onder de patiënten binnen deze ziekten – vertrouwd op eenvoudige groep-vergelijkingen tussen patiënten en gezonde controles waarbij co-morbiditeiten werden genegeerd. Gezien de schaarste aan studies die biologische factoren geassocieerd met co-morbiditeiten en patiënten-heterogeniteit identificeren, is het overwegen van deze factoren kritisch voor de vooruitgang van onze kennis over de pathofysiologie van deze aandoeningen.

De mRNA gen-expressie gerelateerd met FMS, CVS en depressie is complex. Deze aandoeningen zouden kunnen worden bestendigd door de expressie van een zeer grote aantallen genen, die bijna zeker interageren via ingewikkelde patronen die de diverse fenotypische co-morbiditeiten opleveren. De conventionele kandidaat-gen benadering beschouwt dergelijke genen als grotendeels onafhankelijk en in staat om individueel te moduleren. Zelfs met het betrekkelijk klein aantal van 34 kandidaat-genen, is totale onafhankelijkheid echter biologisch onaannemelijk en statistisch onmogelijk. De voornaamste doelstelling van deze verkennende studie was om een alternatieve strategie voor te stellen om te bekijken of kandidaat-genen van bloed-leukocyten gegroepeerd zouden kunnen worden in betekenisvolle biologische ‘clusters’ in een gemengde populatie van FMS, CVS, depressie en gezonde controles. De tweede doelstelling was om te zien of de factoren zouden samenlopen met diagnostische variabelen in deze populatie.

Er werd een gen-panel van 34 genen gebruikt dat elementen vertegenwoordigt van biologische mechanismen die eerder betrokken bleken bij pijn, vermoeidheid en depressie: ion-kanalen, mitochondriale funktie, immuniteit/inflammatie, monoamine receptoren [membraan-receptoren die bij stimulatie een cascade intracellulaire gebeurtenissen initiëren die cellulaire biochemische reakties begeleiden], transcriptie-factoren en cellulaire signalisering modulatoren. Door middel van EFA identificeerden we 4 onafhankelijke factoren die 51% variantie voor hun rekening nemen en we hebben deze geklassificeerd op basis van de belangrijkste van elke groep: Factor 1 (purinerge en immune modulatoren), Factor 2 (neuronale groei en immuun-funktie), Factor 3 (nociceptie en stress-mediatoren) & Factor 4 (energie en mitochondriale funktie). Het is niet verrassend dat genen van één familie, bv. deze coderend voor IL-10, IL-6, TNF-α en LTA, bij verschillende factoren opduiken. Dit houdt éénvoudigweg verband met het feit dat binnen de grotere klasse van immuun-merkers, bepaalde subsets gecorreleerd zijn met genen van andere families. We onderzochten dan of deze factor-scores geassocieerd waren met diagnostische variabelen van FMS & CVS, alsook depressie-graad. Daarom hebben we bij effektief analyses uitgevoerd op de 4 gen-expressie super-variabelen i.p.v. de 34 genen, wat het dus minder onderhevig aan toeval maakt. Op dit moment begrijpen we deze groeperingen dan misschien wel niet volledig en kunnen we enkel speculeren wat betreft hun mogelijke relaties en biologische betekenis. Hieronder bespreken we kort de biologische rationale voor elke factor en hoe deze factor geassocieerd kan zijn met klinische variabelen van onze regressie-resultaten.

Factor 1: purinerge en cellulaire immuun-modulatoren

De eerste factor wordt gekenmerkt door de purinerge ion-kanalen P2RX4 en P2RX7, en meerdere cellulaire/immune modulatoren inclusief TNFA, NFKB1, DBI en IL10. De P2-ligand kanalen worden geopend door ATP […]. Ze komen tot expressie in vele cel-types inclusief immune, microglia en gliale cellen, en spelen rollen in immuniteit- en inflammatie-mechanismen. Overzicht-artikels beschrijven de vele funktionele rollen die deze receptoren zouden kunnen spelen bij stemming-aandoeningen en pijn in dieren en mensen. Onder hun signalisering-doelwitten [genen] bevinden zich de transcriptie-factor NFKB1 en deze coderend voor cytokinen zoals TNF-α en IL-10. Deze bleken allemaal betrokken bij FMS, CVS en depressie. Onze resultaten suggereren een associatie tussen CVS en deze factor wanneer wordt gecontroleerd voor FMS en depressie-graad. Depressie-graad vertoonde een negatieve associatie in de kleinere groep zonder de medicatie-resistente depressie (REF) patiënten. Onze eerdere research aangaande gen-expressie na inspanning toonde geen verschillen voor CVS bij ‘baseline’. De huidige resultaten suggereren dat deze super-variabelen bijzonder belangrijk kunnen zijn voor CVS. Dit kan ook een argument zijn voor het feit dat CVS te differentiëren is van depressie, hoewel ze beide dysfunktionele kunnen vertonen; omdat hogere expressie gelinkt was met de aanwezigheid van CVS maar ook met een lagere depressie-graad. Bovendien: aangezien meerdere studies hebben aangetoond dat inspanning geassocieerd is met abnormale veranderingen in inflammatoire mechanismen, zou toekomstige research factor-scores moeten onderzoeken vóór en na inspanning [Nijs J et al. Altered immune-response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a systematic literature review. Exercise immunology review (2014) 20: 94-116].

Factor 2: neuronale groei en immuun-funktie

Factor 2 heeft positieve ‘loading’ voor genen die betrokken zijn bij neuronale groei en immuun-funktie. Vergeleken met Factor 1 – met immune cellulaire modulatoren zoals IL10 en NFKB1 – hebben de genen in deze groep rollen bij het controleren van deze modulatoren daardoor immuun-cel groei en funktie. In beide modellen met en zonder de REF-groep was er geen associatie tussen Factor 2 en CVS of FMS. Aangezien groeifactoren gewijzigd kunnen zijn na een aanval of uitdaging, zouden ‘baseline’ waarden geen verschillen kunnen vertonen, wat de nood aan meerdere metingen op verschillende tijdstippen beklemtoont.

Factor 3: nociceptie en stress-mediatoren

Factor 3 wordt gekenmerkt door positieve ‘loading’ voor het ion-kanaal receptor complex TRPV1-ASIC3 en de mineralocorticoïde receptor (MR) NR3C2. Zoals eerder beschreven, hebben deze receptoren belangrijke rollen bij de sensatie van pijn, inflammatie en vermoeidheid [Pollak KA et al. Exogenously applied muscle metabolites synergistically evoke sensations of muscle fatigue and pain in human subjects. Experimental physiology. 2014;99(2):368-80; ook het echtpaar Light werkte mee aan deze studie. Hier wordt gesuggereerd dat de combinatie van een ASIC-receptor en een P2X receptor vereist is voor het signaliseren van vermoeidheid en pijn.], en zijn ze geassocieerd met verergering van post-exertionele pijn en vermoeidheid bij CVS-patiënten. Ze kunnen ook een rol spelen bij depressie en angst. Het blokkeren van de MR kan pijn doen dalen in dieren-modellen en betrokken zijn bij pijn bij diabete neuropathie. Factor 3 heeft ook ‘loadings’ voor LTA en IL-6, inflammatoire cytokinen waarvan is geweten dat ze interageren met de TRPV1-, ASIC3- en MR-receptoren. Regressie-analyse suggereert dat de diagnose van CVS positief is geassocieerd met deze factor: er is een positieve trend in het volledig staal en een significant verband wanneer individuen met ernstige behandeling-resistente depressie niet worden uitgesloten. Verder is de QIDS-score negatief geassocieerd met deze factor maar slechts wanneer de REF-groep wordt uitgesloten. Gezien de rol voor deze receptoren bij pijn, vermoeidheid en depressie, suggereren deze resultaten dat CVS-patiënten dysfunktie in dit mechanisme (verhoogde expressie) vertonen en net zoals met de genen van Factor 1, is depressie gelinkt met een tegengestelde dysfunktie dan CVS in hetzelfde mechanisme (verminderde expressie).

Factor 4: energie en mitochondriale funktie

Factor 4 wordt gekenmerkt door genen betrokken bij energie en mitochondriale funktie. Deze verzameling genen was van groot belang gezien hun betrokkenheid bij spier-funktie en vermoeibaarheid bij FMS en CVS [Castro-Marrero J, Cordero MD, Saez-Francas N, Jimenez-Gutierrez C, Aguilar-Montilla FJ, Aliste L et al. Could mitochondrial dysfunction be a differentiating marker between Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia? Antioxidants & redox signaling. (2013) 19: 1855-60; zie ‘Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM?]. Studies hebben ook mitochondriale funktie gen-expressie onderzocht bij stemming-aandoeningen. Ondanks zijn mogelijk belang, bleek uit onze regressie-modellen dat Factor 4 ongerelateerd was met de diagnose van FMS of CVS, en enkel geassocieerd was met depressie als patiënten met ernstige behandeling-resistente depressie werden opgenomen. Eerder dan te besluiten dat deze factor niet ontregeld is bij CVS of FMS, suggereren we in plaats daarvan echter dat toekomstige studies expressie-wijzigingen moeten onderzoeken na een energie-verbruikende uitdaging zoals aanhoudende inspanning.

GLOBAAL ondersteunen de resultaten van de Factor Analyse het gebruik van EFA ter aflijning van een kleinere set super-variabelen gebruikmakend van gen-gen inter-correlaties van een groot aantal individuele genen. De huidige set kandidaat-genen werd gekozen op basis van eerdere literatuur die de betrokkenheid bij de aandoeningen documenteerde. […] De huidige regressie-resultaten suggereren eigenlijk dat ten minste bij ‘baseline’ de gen-expressie gerelateerd was met CVS en depressie-graad bij Factor 1 & 3, zonder verband met FMS voor enige factor. Daarom is het mogelijk dat deze genen meer verband houden met vermoeidheid dan met FMS-pijn, wat wordt ondersteund door sterkere wijzigingen na inspanning bij de CVS- maar niet de FMS-populatie. Toekomstige studies zouden de inclusie van andere interessante genen […] moeten overwegen. Bovendien: hoewel deze studie focuste op FMS-pijn en CVS-vermoeidheid, kunnen deze individuen ook pijn van andere oorsprong hebben. Het is mogelijk en waarschijnlijk dat gen-expressie factoren verschillend zullen zijn bij andere pijn-aandoeningen (artritis, lage-rug pijn, neuropathische pijn en kanker-pijn).

Onze studie omvatte het ganse spectrum: gezonde mensen, mensen met enkel depressie, met enkel FMS/CVS en co-morbide groepen. Dit is tegengesteld aan andere eerdere studies die deze aandoeningen vergeleken met niet-depressieve, niet-gemediceerde gezonde controles. Vergelijkingen tussen patiënten met chronische pijn/stemming-aandoeningen en gezonde controles zijn moeilijk te begrijpen omwille van de meerdere verstorende factoren. Het wegwerken van al die potentiële verstorende factoren is een moeilijke taak; toekomstige bevestigende analyse zou echter andere factoren die evenzeer belangrijk zijn (levensstijl, fitheid, obesitas, slaap-kwaliteit/kwantiteit en -aandoeningen, en medicatie) moeten opnemen; deze dragen allemaal bij tot de ernst van de ziekte en mogelijke wijzigingen qua gen-expressie.

Er zijn meerdere opmerkenswaardige beperkingen bij deze studie. Ten eerste: de data-set is ‘cross-sectioneel’ en vertegenwoordigt slechts één tijdstip. Er is research die suggereert dat individuen met CVS hun biologische verschillen in vergelijking met controles vertonen na een experimentele belasting. Daarom is het niet verrassend dat individuen minder verschillen vertonen (FMS, CVS en depressie t.o.v. controles) bij ‘baseline’. Het is kritisch dat toekomstige studies deze factoren onderzoeken na een experimentele belasting of behandeling (waarvan is geweten dat ze de symptomen verbetert). Ten tweede: deze studie startte met de focus op sterke co-morbiditeit van CVS en FMS met depressie. Deze aandoeningen komen echter ook vaker voor samen met o.a. prikkelbare darm, rusteloze benen syndroom en temporomandibulair gewricht aandoeningen disorders. Deze co-morbiditeiten dragen bij tot ziekte-heterogeniteit en kunnen zorgen voor een verdoezeling van de mogelijke verbanden van gen-expressie met FMS of CVS. Ten derde: we hebben er voor gekozen de factoren te benoemen op basis van kenmerken van de genen met de hoogste ‘loading’. Deze indeling omvat echter de diverse funkties van alle opgenomen genen niet. Toekomstige studies die de kandidaat-genen verder bekijken en een bevestigende factor-analyse, zouden hun voordeel halen uit het gebruik van gen-ontologie [gestandardiseerde weergave van de eigenschappen van genen en gen-produkten] instrumenten om overéénkomende genen verdere te onderzoeken.

De doelstelling van deze studie was om ‘clusters’ van genen te identificeren die funktionele autonomie vertoonden (sterke correlaties binnen ‘clusters’ maar zwakke correlaties tussen ‘clusters’). Het is een ganse uitdaging om deze verkennende doelstelling standvastig in een bevestigende setting te vatten. […] We kunnen niet beweren dat de geïdentificeerde ‘clusters’ ondubbelzinnig nauwkeurig zijn, enkel dat ze een aanvaardbare benadering bieden voor de correlaties tussen de 34 genen die in deze studie werden onderzocht.

Besluit

De resultaten van deze ‘Exploratory Factor Analysis’ studie ondersteunen de notie dat gen-expressie relevant voor FMS, CVS en depressie kan worden gegroepeerd in biologische coherente en betekenisvolle categorieën. Omdat de indelingen gebaseerd zijn op gen-gen-correlaties en genen combineren die zich in meerdere overlappende mechanismen bevinden, zouden toekomstige research-studies verder de aard van de verbanden moeten onderzoeken d.m.v. bevestigende factor-analyse van longitudinale gegevens. We onderzochten ook of gen-factoren, in plaats van individuele genen, zouden kunnen samengaan met specifieke symptomen. Preliminaire verkennende resultaten suggereren dat CVS en depressie-graad, maar niet FMS, geassocieerd zijn met de factor-scores wanneer wordt gecontroleerd voor leeftijd, geslacht en co-morbide symptomen, maar dat CVS gelinkt is met verhoogde expressie terwijl depressie gelinkt is met gedaalde expressie van de geclusterde genen. Met het vorderen van het wetenschappelijk onderzoek en beter begrijpen van deze complexe aandoeningen, is het belangrijk om heterogene populaties en hoe co-morbide aandoeningen de fysiologie kunnen moduleren, beter te leren begrijpen. Gezien het feit dat klinische interventies voor CVS en FMS dikwijls multi-modale behandelingen vereisen, zouden research-studies deze populaties ook moeten behandelen als zijnde een combinatie van ziekten en symptomen i.p.v. enkelvoudige klassificaties.

Advertenties

december 15, 2013

β-Endorfine concentratie is gedaald bij CVS & Fibromyalgie

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 2:01 pm
Tags: , , , , , ,

Bij het bekijken van gelijkenissen en verschillen van M.E.(cvs) en fibrimyalgie, vonden we ietwat oudere publicatie van een groep Italiaanse onderzoekers (waaronder Vecchiet & Pizzigallo, waarvan we al eerder onderzoekwerk rapporteerden – zie o.a. Afwijkende Pijndrempels en Morfologie in de Spieren bij CVS). Naar ons weten werd dit onderzoek aangaande beta-endorfine, een lichaam-eigen ‘pijnstiller’, nog niet bevestigd bij grotere groepen maar het lijkt o.i. nuttig dit te doen, gezien de vragen rond pijn-verlichting en de overweging van sommige klinici om de opioïd-receptor antagonist naltrexon – een lage dosis (LDN) lijkt in staat endorfinen te verhogen – bij M.E.(cvs)-patiënten te gebruiken (een gedeeltelijk blokkering van de opioïd-receptoren zou het brein meer lichaam-eigen opiaten laten publiceren * publicaties ontbreken weliswaar nog – een studie aan Stanford University bij 31 fibromyalgie-patiënten vond een significante reductie van baseline pijn maar geen effekten op vermoeidheid of slaap). Naltrexon (hulpmiddel bij het bestrijden van alkohol-verslaving) mag overigens niet worden verward met naloxon (geneesmiddel tegen een overdosis opioïden; zie artikel).

————————-

The Clinical Journal of Pain 18: 270-273 (2002)

Peripheral Blood Mononuclear Cell β-Endorphin Concentration Is Decreased in Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia but Not in Depression: Preliminary Report

Alberto E. Panerai, M.D. (1), Jacopo Vecchiet, M.D. (2), Paolo Panzeri, M.D. (3), PierLuigi Meroni, M.D. (3), Silvio Scarone, M.D. (4), Eligio Pizzigallo, M.D. (2), Maria A. Giamberardino, M.D. (5) & Paola Sacerdote, Ph.D. (1)

(1) Department of Pharmacology and (3) Department of Internal Medicine & Immunology and Istituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico, Istituto Auxologico Italiano, University of Milan; (2) Department of Infective Diseases and (5) Department of Medicine and Science of Aging, University of Chieti; (4) Department of Psychiatry, University of Milan

Samenvatting

Doelstelling: Het doel van deze studie was het onderzoeken van de mogelijke rol van het immuunsysteem in de pathofysiologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom en van het fibromyalgie-syndroom, en de differentiële diagnose van depressie door het beoordelen van veranderingen qua hoeveelheid β-endorfine, een endogeen opioïd met een gekende betrokkenheid bij de regulering van de werking van het immuunsysteem, in perifeer bloed mononucleaire cellen.

Ontwerp: De β-endorfine concentraties werden gemeten via een radio-immuno-assay [bepaling-methode a.h.v. radio-aktief gelabelde antilichamen] in perifeer bloed mononucleaire cellen van gezonde controles (n = 8) en patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (n = 17), fibromyalgie-syndroom (n = 5) of depressie (n = 10).

Resultaten: De β-endorfine concentraties waren significant lager bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom of fibromyalgie-syndroom dan bij normale individuen en depressieve patiënten (p < 0.001 & p < 0.01, respectievelijk). Ze waren significant hoger bij depressieve patiënten dan bij controles (p < 0.01).

Besluiten: De evaluatie van β-endorfine concentraties in perifeer bloed mononucleaire cellen zou een diagnostisch instrument voor Chronische Vermoeidheid Syndroom en fibromyalgie kunnen betekenen en helpen bij de differentiële diagnose van deze syndromen versus depressie. De resultaten zijn ook consistent met de hypothese dat het immuunsysteem geaktiveerd is bij Chronische Vermoeidheid Syndroom en fibromyalgie-syndroom.

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en fibromyalgie-syndroom (FMS) zijn chronische ziektebeelden waarvan de klinische definities lang controversieel geweest zijn. Bij CVS is het belangrijkste symptoom een overweldigende, veralgemeende spier-vermoeidheid die vergezeld gaat met somatische en cognitieve symptomen die het dagelijks leven van de getroffen patiënten diepgaand veranderen. Bij FMS is de belangrijkste klacht diffuse musculoskeletale pijn met onzekere etiologie waarbij het gedrag en het dagelijks leven van de patient fel wordt aangetast. Eén gemeenschappelijk punt bij beide syndromen is de uitgebreide diagnostische overlapping met depressie.

De etiologieën van CVS en FMS zijn grotendeels onbekend. Bij CVS werden diverse infektueuze ziekten aangeduid als factoren die de ontwikkeling van de symptomen triggeren, omdat het syndroom vaak een post-infektueuze aanvang heeft, maar er werd geen specifieke agens geïdentificeerd. Er werd gesuggereerd dat een aktivatie van de immuun-respons, met een verhoogde afgifte van cytokinen, optreedt bij patiënten met CVS; wat de vermoeidheid en spier-pijn, en neurologische of psychiatrische symptomen die vaak waargenomen bij dit syndroom, kan verklaren. Het verband met een infektie en de betrokkenheid van het immuunsysteem worden ook verondersteld factoren te zijn die bijdragen tot het ontstaan en het voortbestaan van symptomen bij FMS.

Samengevat: zowel CVS als FMS doen zich voor als syndromen met musculaire, neuropsychiatrische en immuun-gerelateerde symptomen, wat een betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel (CZS) en het immuunsysteem suggereert. Daarom is het bij het zoeken naar de etiologie redelijk het profiel te onderzoeken van stoffen die beide systemen kunnen aantasten, zoals cytokinen of neuropeptiden. [Vaeroy H, Helle R, Forre O et al. Cerebrospinal fluid levels of beta-endorphin in patients with fibromyalgia (fibrositis syndrome). J Rheumatol (1988) 15: 1804-6] Er werd uitgebreid aangetoond dat verschillende hormonen en neuropeptiden de immuunresponsen beïnvloeden, zowel in vitro als in vivo. Het endogeen opioïd β-endorfine is waarschijnlijk het best bestudeerde neuropeptide wat betreft effekten op het zenuwstelsel en op immuunresponsen. Het opioïd bleek constitutief aanwezig in immuun-cellen, en de synthese en afgifte ervan kan worden gestimuleerd door zowel door het immuunsysteem als door het zenuwstelsel gegenereerde stimuli. In het CZS is β-endorfine betrokken bij stress-responsen, analgesie en stemming-stoornissen. Bovendien: er werd bewezen dat zowel β-endorfine afgeleid van het CZS als van perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) een inhiberend effekt op immuunresponsen uitoefenen. Consistent met het inhiberend effekt van β-endorfine op het immuunsysteem, lijken de concentraties van het opioïd in PBMCs toegenomen bij met immunosuppressie gerelateerde aandoeningen (bv. aanwezigheid van HIV of stress), terwijl ze verminderd zijn wanneer het immuunsysteem geaktiveerd is (bv. bij Reumatoïde Arthritis, ziekte van Crohn en Multipele Sclerose).

Het is interessant dat β-endorfine concentraties en hun modulatie in PBMCs, maar niet in plasma, het patroon van het opioïd in het CZS lijkt te weerspiegelen. Deze suggestie komt voort uit verscheidene observaties in studies met proefdieren en mensen, pathologische aandoeningen van zowel het zenuwstelsel als het immuunsysteem, en de farmacologische modulatie van β-endorfine uit PBMCs en de hypothalamus. [Sacerdote P, Rubboli F, Locatelli L et al. Pharmacological modulation of neuropeptides in peripheral mononuclear cells. J Neuroimmunol (1991) 32: 35-41].

Op basis van deze stellingen, leek het zinvol β-endorfine concentraties in PBMCs van patiënten met CVS en FMS, vergeleken met die van depressieve patiënten en controle-patiënten, te onderzoeken.

MATERIALEN & METHODES

Individuen

[CVS – ‘Centres for Disease Control and Prevention’ criteria 1994. FMS – diagnose volgens de criteria van het ‘American College of Rheumatology’ 1990. Majeure depressie – diagnose volgens de criteria gerapporteerd door de 4e revisie van de ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diseases’ (DSM-IV). * Endocriene abnormaliteiten, sub-acute infekties en onderliggende auto-immune ziekten werden uitgesloten. Alle individuen waren medicatie-vrij gedurende minstens 2 weken: geen specifieke medicatie / andere medicijnen die in staat zijn β-endorfine concentraties te modificeren (bv. tricyclische antidepressiva) of die interfereren met de GABA (γ-aminoboterzuur) -erge, serotoninerge of dopaminerge systemen.]

Methodes

[…]

Statistische analyse

[…]

RESULTATEN

De β-endorfine concentraties in PBMCs (gemiddelde ± SEM) waren zeer homogeen bij patiënten met CVS (13,85 ± 1,32) en FMS (16,7 ± 1,87) en significant lager dan die bij gezonde individuen (25,43 ± 1,43; p < 0.001 en p < 0.01 respectievelijk). De β-endorfine concentraties bij patiënten met CVS en FMS waren ook significant lager dan die waargenomen bij depressieve patiënten (53,2 ± 6,02, p < 0.001 en p < 0.01 respectievelijk), die op hun beurt significant hoger waren dan bij de controlegroep (p < 0.01).

BESPREKING & BESLUITEN

De resultaten van deze studie bevestigen eerdere gegevens die door onze groep warden gerapporteerd die aantonen dat de concentratie van het opioïd β-endorfine gedaald is in PBMCs van patiënten met CVS in vergelijking met normale individuen. [Sacerdote P, Calella G, Meroni PL et al. Beta-endorphin concentrations are decreased in peripheral blood mononuclear cells of Chronic Fatigue Syndrome patients: comparison with depression. J Musculoskel Pain (1999) 7: 303-7 /// Conti F, Pittoni V, Sacerdote P et al. Decreased immunoreactive beta-endorphin in mononuclear leukocytes from patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Exp Rheumatol (1998) 16: 729-32] Daarnaast tonen ze dat β-endorfine concentraties ook gedaald zijn bij FMS (in dezelfde mate als bij CVS) maar anderzijds verhoogd zijn bij depressieve patiënten.

Zoals reeds vermeld in de inleiding, zijn de etiologieën van CVS en FMS nog onbekend; er is echter bewijsmateriaal dat de twee aandoeningen linkt met veranderingen in her CZS en/of het immuunsysteem. Er werd gesuggereerd dat β-endorfine, aanwezig in zowel het CZS en PBMCs, een inhiberend effekt uitoefent op het zenuwstelsel én het immuunsysteem, gezien de toename qua CZS-prikkelbaarheid en immuunresponsen die wordt gezien na toediening van de opiaat-receptor antagonist naloxon of anti-β-endorfine γ-globulinen [type antilichamen]. De lage concentraties van β-endorfine in PBMCs bij CVS en FMS zouden kunnen worden geïnterpreteerd als een weerspiegeling van de gepostuleerde immuun-aktivatie bij deze syndromen. Omgekeerd zou de hoge concentraties β-endorfine in PBMCs bij depressie de gepostuleerde toestand van immunosuppressie bij deze ziekte kunnen weerspiegelen, een hypothese die reeds door anderen naar voor werd gebracht in een rapport over een studie bij depressieve patiënten, waarbij een verhoogde concentratie β-endorfine in het plasma (die positief correleerde met specifieke parameters voor cel-gemedieerde immuniteit) werd gedocumenteerd. In deze optiek zouden PBMC β-endorfine concentraties kunnen worden beschouwd als een bijkomend voorbeeld van de funktionele link tussen het immuunsysteem en het centraal zenuwstelsel.

Omgekeerd werd ook aangetoond dat β-endorfine in PBMCs, maar niet in het plasma, goed correleert met het opioïd in het CZS bij aandoeningen van het immuunsysteem en het CZS (zoals bv. depressie – waar een toegenomen β-endorfine in het cerebrospinaal vocht werd genoteerd – of migraine – waar β-endorfine is toegenomen in beide). Het is dus ook mogelijk dat de veranderingen qua β-endorfine concentraties in PBMCs die bij deze studie werden gevonden, de centrale homeostase van het opioïd reflekteren, onafhankelijk van de immuun-profielen bij de 3 aandoeningen.

We kunnen niet vaststellen of onze resultaten gerelateerd zijn met immuun-aktivatie bij CVS en FMS, en de immunosuppressie bij depressie, of de centrale homeostase van het opioïd weerspiegelen (zoals net vermeld). We kunnen echter een bijkomend element voorstellen ter ondersteuning van de hypothese dat CVS en FMS gerelateerde en overlappende syndromen zouden kunnen zijn, ten minste wanneer pijn-symptomen aanwezig zijn bij CVS, zoals bij de huidige studie. Al onze patiënten met CVS hadden spier-pijn, en de intensiteit van hun gemiddelde spontane pijn verschilde niet significant van die in de FMS-groep. Er werd al aangetoond dat bij patiënten met hoofdpijnen van het spanning-type, de β-endorfinen in PBMCs positief correleren met spier-pijn gevoeligheid (druk-pijn drempels).

Op basis van deze observatie kunnen we de mogelijkheid niet uitsluiten dat de β-endorfine waarden in PBMCs lichtjes verschillend (minder verlaagd) zouden zijn bij de CVS-patiënten zonder spier-pijnen. Deze hypothese moet verder worden onderzocht in experimenten waarbij CVS-patiënten betrokken zijn die enkel spier-vermoeidheid en geen spier-pijn melden. Er moet echter worden aan gedacht dat spier-pijnen bij CVS veel voorkomen (tot 94% volgens de statistieken); daarom kunnen de patiënten in onze studie – die allemaal diffuse spier-pijn rapporteerden – worden beschouwd als redelijk representatief voor de CVS-groep.

Enkele studies suggereren dat mononucleaire cellen uit het bloed β-endorfine receptoren hebben. Een mogelijke verklaring voor onze bevinding van gedaalde waarden qua PBMC β-endorfinen bij CVS en FMS is dus dat het aantal of de affiniteit van opioïd-receptoren op PBMCs veranderd is bij deze ziekten. Hoewel deze hypothese interessant is en verder onderzoek verdient in binding/RNA-expressie studies, kan worden uitgesloten dat de lage hoeveelheid β-endorfine gevonden in PBMCs te wijten is aan binding met specifieke membraan-receptoren in het cellulair afval aangezien dit werd verwijderd via centrifugatie; de cellen werden ook uitgebreid gewassen en het zuur milieu laat ook geen specifieke binding van β-endorfine toe.

De resultaten van de huidige studie zijn preliminair, gezien het beperkt aantal individuen in de FMS-groep, en dienen te worden bevestigd in een bijkomende studie bij een groot aantal personen. De resultaten suggereren echter sterk een trend en, indien bevestigd, zou dit een nieuw diagnostisch instrument voor CVS en FMS kunnen bieden, en voor hun differentiatie met depressie.

augustus 16, 2011

EEG Spectrale Coherentie kan CVS onderscheiden

Filed under: Diagnostiek,Neurologie — mewetenschap @ 5:19 am
Tags: , , , ,

Verscheidene studies hebben de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) (zie ‘Neurologie’) aangetoond maar toch zijn er nog geen algemeen aanvaarde diagnostische criteria. Er blijft een nood symptomen en tekenen te objectiveren. Hoewel er duidelijke verschillen zijn, kan CVS door sommigen ook soms nog moeilijk gedifferentieerd worden van klinische depressie. De hier beschreven techniek zou daar bij kunnen helpen…

In onderstaand artikel (met o.m. dr Komaroff – professor geneeskunde aan de ‘Harvard Medical School’ en gerenommeerd M.E.(cvs) expert – als co-auteur) werd nagegaan of spectrale coherentie, een via berekening afgeleide van (hersengolf)spectrum-analyse van het elektro-encefalogram (EEG), patiënten met CVS kan onderscheiden van gezonde controle-individuen en/of depressie-patiënten niet verkeerdelijk worden geklassificeerd als CVS-patiënten.

EEG spectrale coherentie is, eenvoudig gezegd, de mate van overeenkomst tussen verschillende hersen-golven/-frequenties (spectrum). Coherentie is een maat voor de synchroniciteit die kan worden gezien tussen 2 EEG-signalen in het frequentie-domein. Een typische visualisatie van EEG-coherentie is een netwerk. Een knoop representeert een elektrode en wordt weergegeven als een stip, een verbinding (zijde) representeert een significante coherentie en wordt weergegeven als een lijn. EEG-coherentie wordt dus gebruikt om de samenhang van de hersen-aktiviteit tussen de verschillende gebieden weer te geven. Een hoge EEG-coherentie tussen twee hersengebieden weerspiegelt de mate van ‘verbindingen’.

Er wordt aangetoond dat de fysiologie van de hersenen van CVS-patiënten anders is dan deze van gezonde normale individuen of patiënten met majeure depressie. Het patroon van koppeling van hersen-gebieden bij CVS-patiënten verschilt. Spectrale coherentie (op basis van een EEG, een voor patiënten niet belastende meting) is nuttig om CVS te onderscheiden. 10 coherentie-factoren kunnen CVS accuraat te identificeren.

————————-

BMC Neurology 2011, 11:82

EEG spectral coherence data distinguish Chronic Fatigue Syndrome patients from healthy controls and depressed patients – A case control study

Frank H. Duffy1, Gloria B. McAnulty2, Michelle C. McCreary3, George J. Cuchural4, Anthony L. Komaroff3

1 Department of Neurology, Children’s Hospital Boston and Harvard Medical School, 300 Longwood Ave, Boston, Massachusetts 02115, USA

2 Department of Psychiatry, Children’s Hospital Boston and Harvard Medical School, 300 Longwood Ave, Boston, Massachusetts 02115, USA

3 Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, 75 Francis St, Boston, Massachusetts 02115, USA

4 Department of Medicine, Tufts Medical Centre, 800 Washington Street, Boston, Massachusetts 02111, USA

Samenvatting

Achtergrond Studies suggereren betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) maar toch zijn er nog geen gevestigde diagnostische criteria. CVS kan soms moeilijk gedifferentieerd worden van klinische depressie. Het doel van deze studie was te bepalen of spectrale coherentie, een berekende afgeleide van spectrale analyse van het elektro-encefalogram (EEG), patiënten met CVS kon onderscheiden van gezonde controle-individuen en of depressie-patiënten niet verkeerdelijk worden geklassificeerd als CVS-patiënten.

Methodes Dit is een studie, uitgevoerd in het elektro-encefalografisch laboratorium van een academisch medisch centrum, met 632 individuen: 390 gezonde normale controles, 70 patiënten met zorgvuldig gedefinieerde CVS, 24 met majeure depressie en and met algemene vermoeidheid. Buiten vermoeidheid, waren alle patiënten medisch gezond op basis van hun voorgeschiedenis en bevragingen. Er werden EEGs afgenomen en spectrale coherenties berekend na uitgebreide verwijdering van artefacten. Een ‘Principal Components’ Analyse [PCA; zie hieronder bij ‘Methodes’] identificeerde coherentie-factoren en overeenkomstige patronen van de meespelende factoren. Discriminant-analyse [DFA; zie hieronder bij ‘Methodes’] bepaalde of spectrale coherentie factoren CVS-patiënten op betrouwbare manier konden worden onderscheiden van gezonde controle-individuen, zonder depressie verkeerdelijk als CVS te klassificeren.

Resultaten Analyse van EEG coherentie gegevens van een groot staal (n = 632) patiënten en gezonde controles identificeerde 40 factoren die 55,6% van de totale variantie verklaarden. De factoren toonden zeer significante groep-differentiatie (p < .0004) die 89,5% van de niet-gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten en 92,4% van de gezonde vrouwelijke controles identificeerde. Herhaald ‘jack-knifing’ [zie hieronder bij ‘Methodes’] toonde aan dat de voorspellingen stabiel waren. Er werd vervolgens een discriminant-model op basis van 10 factoren toegepast en dit toonde ook een zeer significante groep-discriminatie (p < .001), die 88,9% van de niet-gemediceerde mannen met CVS en 82,4% van de gezonde controles accuraat klassificeerde. Geen enkele patient met depressie werd als CVS geklassificeerd. Het model was minder accuraat (73,9%) wat betreft het identificeren van CVS-patiënten die psycho-aktieve medicatie nemen. Factoren met betrekking tot de temporale kwabben waren van primair belang.

Besluiten EEG spectrale coherentie analyse identificeerde niet-gemediceerde patiënten met CVS en gezonde controle-individuen zonder depressie-patiënten verkeerdelijk als CVS te klassificeren, wat bewijs levert voor het feit dat CVS-patiënten een brein-fysiologie vertonen die niet wordt gezien bij gezonde normale individuen of patiënten met majeure depressie. Er zijn studies van nieuwe CVS-patiënten en vergelijking-groepen vereist om de klinische bruikbaarheid van deze test te bepalen. De resultaten vallen samen met die van andere studies die neurologische abnormaliteiten bij CVS vonden en impliceren betrokkenheid van temporale kwabben bij CVS-pathophysiologie.

Achtergrond

Vermoeidheid is één van de meest courante klachten, met een 10-25% prevalentie van patiënten die zich bij artsen van de eerstelijn aanbieden. De uitgebreide differentiële diagnose van vermoeidheid omvatten een breed spectrum van ziekten inclusief – maar niet beperkt tot – endocriene aandoeningen, infekties, kanker, medicatie-bijwerkingen, slaapstoornissen, epileptische aanvallen, auto-immune ziekten, obesitas, drug-misbruik, simulatie en depressie. Gelukkig hebben de meeste van deze ziekten karakteristieke klinische beelden, dikwijls met bevestigende laboratorium-testen.

Toch blijven er significant vermoeide patiënten waar geen onderliggende diagnose met zekerheid kan worden gesteld. In het verleden werden dergelijke patiënten dikwijls weggezonden met één of andere vorm van onzekere psychiatrische aandoening – meestal depressie met symptomen van somatisatie. Binnen deze ‘niet-klassificeerbare’ maar ernstig vermoeide patiënten-populatie kwam echter een subset met normale pre-morbide persoonlijkheid naar voor waarvan het pre-morbide leven succesvol en bevredigend was. Deze patiënten werden echter plots buitengewoon vermoeid na een onbepaalde ziekte en de daaropvolgende invaliderende zwakte en vermoeidheid duurde voor meer dan zes maand (dikwijls jaren) na het verdwijnen van de oorspronkelijke ziekte. Sommige, maar niet alle, patiënten melden periodieke lymfadenopathie [afwijkingen/vergroting van de lymfeklieren] en/of lage koorts, dikwijls met een verergering van hun vermoeidheid. Toch kan er geen duidelijke etiologie worden gevonden. De term Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) werd voor deze groep, waar een vermoeden van organische etiologie bleef aanhouden maar niet kon worden bevestigd, gebruikt.

Aangezien courante psychiatrische aandoeningen, vooral depressie, dikwijls vermoeidheid veroorzaken en aangezien psychiatrische diagnoses moeilijk te objectiveren en betrouwbaar te bevestigen kunnen zijn, vragen velen zich nog steeds af wat de rol is van een misschien nog niet geïdentificeerde vorm van depressie als oorzaak van CVS. Er werd echter gevonden dat veel patiënten met CVS lijden aan samen voorkomende psychiatrische aandoeningen slechts nádat ze CVS kregen. Bij 30-50% van de patiënten kunnen bovendien geen co-existerende psychiatrische aandoeningen worden aangetoond. Daarnaast kon een zorgvuldig gecontroleerde proef met fluoxetine [antidepressivum] bij patiënten met CVS de vermoeidheid niet verbeteren, zelf bij die patiënten met een gelijktijdige majeure depressie.

Om deze verwarrende patiënten-populatie beter te identificeren, riep de ‘U.S. Centres for Disease Control (CDC)’ een groep experten bijéén om een set strikte diagnostische criteria voor CFS op te stellen. De daaruit resulterende criteria staan nu bekend als de CDC of Fukuda criteria. Deze criteria, beschikbaar als een evaluatie-formulier van meerdere paginas, kan door onderzoekers en klinici die CVS bestuderen, worden gebruikt om te verzekeren dat hun patiënten-populaties goed geïdentificeerd zijn en vergelijkbaar over de studies. CVS is dus geen synoniem voor langdurige, invaliderende vermoeidheid, hoewel het onderscheid moeilijk te maken kan zijn bij een eerste evaluatie. In dit artikel gebruiken we de term CVS in de betekenis van CDC-gedefinieerde CVS.

CVS – die 0,5-2,5% uitmaakt van de verwijzingen voor vermoeidheid door de eerstelijn-zorg en 10-15% van de tertiaire zorg – blijven zonder bevestigende laboratorium-testen en kunnen moeilijk te onderscheiden zijn van depressie. Tussen 1 en 8 op 1000 volwassen in de V.S. voldoen aan de CDC-criteria. Het CDC schat de kost voor de economie van de V.S., door verlies aan produktiviteit alleen (kosten voor medische zorg niet inbegrepen) op 9 miljard dollar per jaar.

Er bestaat gepubliceerd bewijsmateriaal dat de fundamenten van CVS kunnen liggen bij organische ziekte, in het bijzonder binnen het centraal zenuwstelsel (CZS), hoewel niet alle studies dergelijke abnormaliteiten hebben gevonden. Studies van het CZS bij CVS omvatten psychometrische bepalingen van cognitie, magnetische resonantie beeldvorming [MRI], funktionele MRI, in vivo MR-spectroscopie, SPECT, positron emissie tomografie [PET], neuro-endocriene studies van de hypothalamus-funktie en studies van het autonoom zenuwstelsel.

Er werden ook verbanden gemeld tussen infektie en CVS […]. Al deze infektueuze agentia zijn potentieel CZS-pathogenen. Het bewijs voor neurologische betrokkenheid bij CVS en de mogelijke rol voor infektueuze agentia bij het triggeren en bestendigen CVS, werd samengevat in [Komaroff AL, Cho TA: Role of infection in neurologic dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Seminars in Neurology (2011)].

Symptomen die de mogelijkheid van subtiele encefalitis bij CVS suggereren, samen met de gedocumenteerde associatie van CVS met verscheidene neurotrope infektueuze agentia, deden ons de rol onderzoeken van elektro-encefalografische (EEG) studies bij deze ziekte. Eenvoudige visuele inspectie van een EEG heeft echter zelden waardevolle informatie bij CVS opgeleverd, buiten het toelaten van de uitsluiting van epilepsie en klassieke encefalopathie. Een studie die gebruik maakte van EEG Spectrale Analyse rapporteerde geen significante verschillen qua ‘spectral power’ [draagwijdte, bijdrage aan het totaal van elke frequentie van het spectrum] voor de EEG frequentie-banden tijdens slaap tussen individuen met CVS en hun niet-vermoeide tweeling-partners. Enkel studies die stressvolle omstandigheden – zoals herhaalde spier-inspanning [Siemionow V, Fang Y, Calabrese L, Sahgal V, Yue GH: Altered central nervous system signal during motor performance in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Neurophysiol (2004) 115: 2373-2381] en slaap-onthouding – vereisen, hebben EEG spectrale verschillen bij CVS gedocumenteerd.

Overéénkomstig daarmee ondernamen we een speurtocht naar spectrale coherentie, een meer complexe berekende afgeleide van EEG-spectrum gegevens, die de connectiviteit schat tussen hersengebieden. Onze hypothese was dat de resultaten (ten eerste) zouden dienen om een consistent patroon van hersen-verschillen bij CVS zouden bevestigen en (ten tweede) schattingen zouden opleveren wat het betreft het potentieel van een op EEG gebaseerde diagnostische test voor CVS.

Methodes

Studie-populatie

632 individuen geselekteerd uit een bestaande EEG-database van patiënten doorverwezen naar en bestudeerd aan het ‘Developmental Neurophysiology Laboratory, Children’s Hospital’ in Boston. […].

Gezonde controles

390 gezonde controle-individuen, die hadden deelgenomen aan een studie i.v.m. ouder-worden […] hadden een normale intelligentie, waren medicatie-vrij en gescreend op medische, neurologische of psychiatrische ziekten (heden of verleden). Niemand uit deze groep had EEG-bevindingen die een onderliggende epileptische aandoening of encefalopathisch proces suggereerde. De gezonde controle-individuen werden onderverdeeld in twee subgroepen: vrouwen (n = 197) en mannen (n = 193).

CVS-patiënten

70 patiënten, allen doorverwezen voor klachten over invaliderende vermoeidheid, voldeden aan de CDC-criteria voor CVS (de CVS-groep). […]. EEGs werden afgenomen bij patiënten die episodes van verminderde cognitie meldden (kenmerkend voor de grote meerderheid patiënten die in deze praktijk worden gezien) […]. Geen enkele van de opgenomen CVS-patiënten vertoonde klinisch of EEG bewijs voor een epileptische aandoening. De individuen werden opgedeeld in 4 subgroepen: niet-gemediceerde vrouwen (n = 38), niet-gemediceerde mannen (n = 9), gemediceerde vrouwen (n = 18) en gemediceerde mannen (n = 5). […]

Depressie vergelijking-groep

24 anders medisch gezonde patiënten voldeden aan de DSM-IV criteria voor majeure depressie (diagnose door hun verwijzend psychiater […]). […]. Epileptie en/of encefalopathie werd uitgesloten d.m.v. EEG. Ook deze patiënten werden onderverdeeld in 4 subgroepen: niet-gemediceerde vrouwen (n = 10), niet-gemediceerde mannen (n = 7), gemediceerde vrouwen (n = 4) en gemediceerde mannen (n = 3). […]

Patiënten met Niet-gespecificeerde Vermoeidheid

148 individuen hadden de primaire klacht langdurige vermoeidheid van onbepaalde origine. Ook hier werd via EEG een onderliggende epileptische aandoening of encefalopathisch proces uitgesloten. […] Medicatie- en gezondheid-status werd bepaald a.h.v. een routine-vragenlijst. […] De verwijzende artsen hadden deze individuen niet rigoureus geëvalueerd a.h.v. de CDC-criteria en dus kan niet worden vastgesteld hoeveel de diagnose of CVS hadden. Deze populatie is waarschijnlijk samengesteld uit patiënten met CVS, depressie, slaap-aandoeningen en/of ander niet-gediagnostiseerde ziekten. Zelfde opdeling: niet-gemediceerde vrouwen (n = 60), niet-gemediceerde mannen (n = 17), gemediceerde vrouwen (n = 63) en gemediceerde mannen (n = 8). Deze groep patiënten met niet-gespecificeerde vermoeidheid werd opgenomen enkel en alleen om te verzekeren dat de populatie-variantie toereikend is bij het ontwikkelen van de coherentie-factoren.

Geïnformeerde toestemming

[…]

Metingen en data-analyses

Methodologische kwesties en oplossingen

Kritieken op neurofysiologische onderzoeken focussen typisch op 3 mogelijke, methodologische fouten-bronnen. Ten eerste: het niet kunnen stabiliseren van de toestand van het individu (bv. wakker, slaperig). Ten tweede: het niet kunnen verwijderen of anderzijds beheersen van de klassieke vormen van EEG-artefact (bv. bewegen van de ogen/spieren, knipperen van de ogen) waardoor de EEGs niet zuiver lijken bij visuele inspectie. Ten derde: […] het toepassen van statistische testen op te veel variabelen en deze die per toeval significant lijken als zijnde ondersteunend voor de experimentele hypothese incorrect rapporteren. We ontwierpen onze methodes om deze belangrijke kwesties aan te pakken.

Verzameling van EEG-gegevens: beheersing van artefacten en status

EEG-data van alle 632 individuen werden verkregen […] na zorgvuldige opname door een geregistreerd EEG-technoloog. […]. De EEG-data werden verzameld in wakkere, alerte toestand,  met de ogen gesloten, door een EEG-technoloog die onwetend was over de doelstellingen van de studie […]. De individuen werden periodiek geprikkeld en kregen korte rustpauzes van 1-2 minuten of wanneer er in het EEG slaperigheid evident was. De individuen moesten hun ogen openen, regelmatig knipperen en zich in een comfortabele positie nestelen. Het verzamelen van de data ging daarna verder met gesloten ogen. Er werden data verzameld bij 256 Hz na filteren van 1-100 Hz d.m.v. EEG-versterkers […]. Alle versterkers [het signaal van elke elektrode wordt ‘versterkt’ om te kunnen waarnemen] werden voor elke studie individueel gecalibreerd. Na elke opname werden de data gedigitaliseerd en visueel geïnspekteerd door de EEG-technoloog en de EEG-tijdstippen tijdens onderbrekingen of die met beweging-artefacten, elektrode-artefacten, knipper-‘stormen’, slaperigheid en/of uitbarstingen van spier-aktiviteit werden visueel geïdentificeerd en verwijderd. […]. De EEGs werden gemerkt zodat alle kanalen tijdens een artefact-tijdstip werden uitgesloten van verdere analyse. […]

Berekenen van Spectrale Coherentie Variabelen

Er werd ongeveer 15 minuten EEG verzameld, na verwerking […] resulterend in 7.936 unieke coherentie-variabelen. […]

Verder verminderen van artefacten

Jammer genoeg kunnen artefacten niet worden verwijderd door het weglaten van een complete EEG data-set door directe eliminatie van elektroden en/of frequenties waar een bepaald artefact zich zou voordoen. […]

Een goede benadering om resterende artefacten in coherentie-data verder te reduceren, omvat multi-variabele regressie. [een statistische analyse; de uitleg hieromtrent laten we voor de specialisten…] De overblijfselen van dit proces vormen coherentie-data die per definitie niet kunnen worden voorspeld door artefact-metingen. Door het toevoegen van de residuele gegevens van elk individu aan de oorspronkelijke neurofysiologische gemiddelde data, worden artefact-vrije coherentie-metingen gegenereerd die worden gebruikt voor alle daaropvolgende analyses.

Reductie van aan tal variabelen; creëeren van coherentie-factoren

De data van alle elektrodes en voor alle EEG-frequenties leverden een groot aantal variabelen op – 7.936. Om de statistische analyses te vergemakkelijken, voerden we een ‘Principal Components Analysis’ (PCA) uit, een objectieve techniek om het aantal variabelen op een zinvolle manier te reduceren [PCA is een wiskundige procedure om een set observaties van mogelijks gecorreleerde variabelen om te zetten naar een set waarden van niet-gecorreleerde variabelen, genaamd ‘principal components’ (belangrijkste componenten).]. [Beschrijving van hoe dit hier werd gedaan…].

Groepen individuen onderscheiden d.m.v. EEG spectrale coherentie variabelen

‘Discriminant function analysis’ van 2 groepen (DFA) [Statistische analyse gebruikt om variabelen onder te brengen in 2 of meer natuurlijk voorkomende groepen, eenvoudig gezegd: het klassificeren in categorieën van hetzelfde type. Een onderzoeker kan bv. verschillende variabelen vinden die verband houden met de achtergrond van patiënten en om te weten te komen welke variabelen het best voorspellen of patient volledig, gedeeltelijk of helemaal niet zal herstellen, wordt een DFA uitgevoerd.] levert een nieuwe variabele op, de discriminant-funktie, die de groepen maximaal scheidt en gebaseerd is op een afgewogen combinatie van de ingegeven variabelen. DFA definieert de significantie van de scheiding der groepen, vat de klassificatie van elke individu samen en levert benaderingen op naar prospectieve klassificatie van indviduen toe die niet betrokken zijn bij het genereren van discriminant regels d.m.v. de ‘Jack-knifing’ [jack-knife = plooi-mes] techniek of klassificatie van totaal nieuwe populaties. [] ‘Jack-knifing’ is een techniek die dikwijls bij DFA wordt gebruikt om het succes te schatten van prospectieve klassificatie. bij ‘Jack-knifing’ – voor twee groepen, zoals in dit artikel – wordt de discriminant-funktie gevormd op basis van alle individuen op één na. Het niet-opgenomen individu wordt daaropvolgend geklassificeerd. Dit niet-opgenomen individu wordt dan terug in de groep gebracht (vandaar “jack-knifing”), een ander individu wordt er uitgelaten, de DFA weer uitgevoerd en het nieuw niet-opgenomen individu geklassificeerd. Dit process wordt herhaald tot dat elk individu er werd uitgelaten en geklassificeerd. De maat voor klassificatie-succes is gebaseerd op het turven van de correcte klassificaties van de eruitgelaten individuen. Hier wordt dikwijls naar gerefereerd als het weglating-proces. […]

Factor-beschrijving; PCA uitkomst-factoren relateren met coherentie-variabelen

Individuele uitkomst-factoren worden individueel gevormd als lineaire combinaties van alle input-variabelen met het gewicht of lading van elke coherentie-variabele op een bepaalde factor bepaald door de PCA-berekening. Zoals algemeen het geval is bij PCA, kunnen de “betekenissen” van uitkomst-factoren worden onderscheiden door inspectie van de ladingen van de input-variabelen op elke individuele factor. Om het begrijpen van uitkomst-factoren van deze studie – waar er grote aantallen input-variabelen zijn – te vergemakkelijken, werden de factor-ladingen behandeld alsof ze primaire neurofysiologische data waren en topgrafisch voorgesteld. Het tonen van een representatief staal van de waarden met de hoogste lading vergemakkelijkte het begrijpen van de betekenis van individuele factoren.

Resultaten

Identificatie en selektie van Spectrale Coherentie Variabelen

De verdeling van de variantie [maat voor de spreiding van de waarden] onder de resulterende coherentie-factoren was gunstig: 2.014 factoren beschreven meer dan 99%, 302 beschreven 90,03%, 37 beschreven 50,32%, 7 beschreven 26,01% en 1 beschreef 8,25% van de totale variantie. De eerste 40 factoren – verantwoordelijk voor 55,64% van de totale variantie – werden voor analyse gekozen [meer dan in de literatuur aanbevolen] en resulteerden in een staal-grootte per variabele verhouding van 235:40 of 6:1 voor de initiële DFA.

Groepen onderscheiden d.m.v. Spectrale Coherentie Variabelen

De primaire discriminant analyse was gebaseerd op de 197 niet-gemediceerde vrouwelijke controles en 38 niet-gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten. De vrouwelijke individuen werden gekozen omdat het aantal vrouwen in de meeste gevallen en epidemiologische studies van CVS, dat van de mannen overtreft. Wanneer alle 40 coherentie-factoren in de DFA werden gebruikt, was er een zeer significante (p < 0.0004) groep-differentiatie […]. De niet-gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten werden met een nauwkeurigheid van 89,5% geïdentificeerd en de vrouwelijke controles met een vergelijkbare nauwkeurigheid van 92,4%. Leeftijd verschilde niet significant tussen deze 2 groepen. Het statistisch significant resultaat, met alle 40 factoren als variabelen opgenomen, bevestigt dat deze 2 groepen verschillen op basis van variabelen gegenereerd uit op EEG gebaseerde coherentie-gegevens.

Stapsgewijze DFA werd dan aangewend om een factor-subset te identificeren die het best het groep-verschil beschrijft. Tien factoren vormden het model, resulterend in een zeer significante discriminatie (p < .001) en een gelijkwaardig klassificatie-succes: niet-gemediceerde vrouwelijke controles 89,85%; niet-gemediceerde vrouwen met CVS 86,8%. […].

[…]. Het gemiddeld succes voor 10 ‘jack-knifing’ testen werd gerapporteerd voor de vrouwelijke controles (87,14%) en CVS-patiënten (86,2%). Elk van deze 10 herhalingen levert een unieke discriminant-variabele op voor elk lid van de test-set […]. Als aparte meting voor klassificatie-succes werd een 2-groep analyse van de variantie uitgevoerd voor de discriminant-variabele op individuen van de test-set. Elk van de 10 herhalingen bereikte significantie: 8 op of onder p < 0.0003 niveau, 1 op p < 0.006 niveau en 1 op p < 0.02 niveau.

Op basis van klassificatie-succes én variantie waren de resultaten positief voor het gebruik van spectrale coherentie gegevens bij prospectieve klassificatie.

Toepassen van de discriminant-funktie op andere groepen

De op basis van 10 factoren afgeleide discriminant-funktie voor de niet-gemediceerde vrouwelijke individuen werd dan getest op de andere patiënten-groepen. Opmerkenswaardig: 8 van de 9 (88,9%) niet-gemediceerde CVS mannen, van wie de data niet werden opgenomen bij de vorming van de discriminant, werden correct geklassificeerd.

De discriminant-funktie werd toegepast op mannelijke en vrouwelijke CVS-individuen die psycho-aktieve medicatie namen. Hoewel de resultaten aanzienlijk beter waren dan per toeval het geval zou zijn, deed de discriminant het minder goed dan het geval was bij niet-gemediceerde individuen: 14/18 (77,8%) van de gemediceerde vrouwelijke CVS-patiënten en 3/5 (60%) van de gemediceerde mannelijke CVS-patiënten werden accuraat geklassificeerd.

Van de patiënten met niet-gespecificeerde vermoeidheid (gemediceerd of niet) kregen 46,6% de CFS-klassificatie toegewezen. Aangezien de echte diagnose van deze individuen niet gekend is, kan de nauwkeurigheid van de klassificatie niet worden afgeleid.

Ten slotte: wanneer de discriminant-funktie werd toegepast op alle 4 de subgroepen van de 24 patiënten met majeure depressie, werd geen enkele van de depressieve patiënten verkeerdelijk als CVS geklassificeerd.

Karakteristieken van verschillen qua coherentie-variabelen tussen CVS en normale individuen

Er was geen duidelijke overheersende kant (rechts of links) of EEG spectrale band betrokken bij de 10 factoren die de best discriminators waren. Er waren echter duidelijke verschillen qua hersengebieden die betrokken waren bij de 10 meest onderscheidende coherentie-factoren: temporale (9/10), centrale (8/10), frontale (5/10), occipitale (3/10) en parietale (1/10) regio.

Bespreking

De eerste doelstelling van deze studie was betekenisvolle reductie, d.m.v. ‘principal components’ analyse (PCA) te exploreren van een grote data-set van artefact-vrije EEG spectrale coherentie data van een volwassen populatie met gezonde controles en patiënten met CVS, majeure depressie en niet-gespecificeerde ernstige vermoeidheid. Coherentie wordt verondersteld de graad van funktionele connectiviteit of koppeling tussen twee verschillende hersen-gebieden bij een bepaalde frequentie te vertegenwoordigen.

De tweede doelstelling was de bruikbaarheid te onderzoeken van de PCA-gereduceerde data-set bij het differentiëren van CVS-patiënten van normale individuen zonder verkeerdelijk depressieve patiënten te klassificeren als CVS-patiënten. Veel studies hebben bewijs gevonden voor betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij CVS, maar grote gecontroleerde onderzoeken naar de waarde van EEG spectrale coherentie bij patiënten met CVS werden nog niet gerapporteerd. Spectrale coherentie bleek nuttig bij aandoeningen waar een gestandaardiseerde EEG zelden diagnostisch bleek.

Eerste doelstelling: het creëren van artefact-vrije coherentie-factoren d.m.v. PCA

Door het aanwenden van de volledige populatie (n = 632) konden we met succes de initiële 7.936 coherentie-variabelen per individu verminderen tot 40 niet-gecorreleerde factoren per individu; deze beschreven 55,6% van de totale, initiële variantie. M.a.w.: PCA condenseerde meer dan de helft van de informatie (variantie) omvat in de initiële 7.936 variabelen in zowat 40 nieuwe variabelen (uitkomst-factoren). Een voordeel van deze bijna 200-voudige vermindering over de gehele populatie, is een parallelle reductie van de waarschijnlijkheid op toevalligheid […]. Een bijkomend voordeel van dergelijke data-reductie is dat het geen voorafgaande of a priori selektie van coherentie-variabelen vergt van de onderzoekers, wat leidt tot het elimineren van mogelijke vooroordelen qua selektie van variabelen. […].

Bij het aanwenden van deze op PCA gebaseerde benadering, is het belangrijk alle individuen in de initiële PCA op te nemen, zelfs individuen met aanverwante maar niet volledig gedefinieerde klinische diagnoses – in ons geval gemediceerde patiënten en over het algemeen vermoeide patiënten met onvolledige diagnoses. Variantie tussen patiënten binnen de populatie is verantwoordelijk voor factor-vorming. Bijvoorbeeld: als de factor-vorming beperkt was gebleven tot enkel gezonde normale controle-individuen, zou de graad van variantie geïntroduceerd door vermoeidheid, depressie en medicatie afwezig zijn geweest en de factoren die mogelijks belangrijk waren voor groep-separatie zouden nooit zijn tevoorschijn gekomen.

Uiteindelijk ondergingen de gegevens een initiële […] artefact-controle, uitgevoerd op de ganse populatie. Het is hoogst onwaarschijnlijk dat de finale, verwerkte coherentie-data significante oog-beweging of spier contaminatie bevatten. Vóór PCA werden de coherentie-data verwerkt zodat ze ongecorreleerd waren met zes klassieke metingen voor spier-beweging artefact. Het is onwaarschijnlijk dat onze studie-bevindingen kunstmatige groep-verschillen weerspiegelen.

De selektie van de individuen voor de primaire studie-groepen (gezonde controles, CVS, depressie) was rigoureus en werd uitgevoerd door experten in hun klinisch gebied op basis van gestandardiseerde, gepubliceerde criteria. Dit zal replicatie, inclusief staal-selektie voor toekomstige studies hier en/of elders, vergemakkelijken.

Tweede doelstelling: het differentiëren van CVS-patiënten van gezonde controles

De bevindingen van onze studie geven aan dat EEG spectrale coherentie gegevens, opgenomen wakende toestand met gesloten ogen, significant verschillen tussen gezonde vrouwelijke controles en vrouwelijke patiënten met CVS. Onze 40 coherentie-factoren, scheiden deze twee groepen individuen significant (p < 0.001). Deze fundamentele bevinding geeft aan dat CVS-patiënten patronen van funktionele hersengebied-koppeling vertonen die verschillen van deze bij normale controles. Een dergelijk verschil in CVS hersen-fysiologie kan gekende verschillen qua cognitie, geheugen, slaap en gemoed die CVS-patiënten teisteren, helpen verklaren.

We vonden ook dat een kleine subgroep van zowat 10 coherentie-factoren in staat was (via stap-gewijze discriminant analyse) dezelfde niet-gemedieerde vrouwelijke individuen (nauwkeurigheid: CVS 86,8%, controle 89,8%) accuraat te identificeren. Wanneer de via deze analyse gegenereerde regels bij niet-gemediceerde vrouwen prospectief werden toegepast op niet-gemediceerde mannen met CVS en gezonde mannelijke controles die niet betyrokken waren bij het creëeren van de discriminant-funktie, bleef de echte prospectieve klassificatie-bauwkeurigheid hoog (CVS 88,9%, controle 82,4%). Daarenboven: wanneer de klassificatie-regels warden toegepast op de totale depressieve populatie, werd geen enkele verkeerdelijk, prospectief, geklassificeerd als CVS.

‘Jack-knifed’ klassificatie-technieken, aangewend om tot schattingen te komen van het prospectief succes voor toepassing van de discriminant-regels op nieuwe sets van niet-gemediceerde vrouwelijke individuen (met CVS en normale), was succesvol. Via herhaalde weglating-processen, was de nauwkeurigheid voor controles 87,1% en voor CVS 86,2%. De discriminant zou dus effektief moeten blijken bij volledig nieuwe stalen. Die hypothese dient echter te worden getest op een grote, nieuwe set van patiënten met CVS en vergelijking-groepen (gezonden en met andere vermoeiende ziekten) om de nauwkeurigheid en bruikbaarheid van EEG spectrale coherentie als diagnostisch hulpmiddel te verzekeren.

Speculaties

De nauwkeurigheid van onze, op spectrale coherentie gebaseerde, klassificatie-funktie van minder dan 100% zou een gebrek in de CDC-criteria voor CVS kunnen weerspiegelen, en/of in de op coherentie gebaseerde discriminant zelf, en/of niet onderzochte fysiologische variabiliteit, zelfs binnen zorgvuldig volgens de CDC-criteria gedefinieerde CVS. Bijvoorbeeld: er werden meerdere etiologische agentia geïdentificeerd als mogelijke triggers voor het CVS-fenotype, elk met het potentieel voor een licht verschillende impact op het centraal zenuwstelsel (CZS) en, daardoor, op EEG spectrale coherentie. De mogelijkheid tot subgroepering van CVS op basis van coherentie en andere objectieve CZS-metingen (bv. MRI, SPECT/PET, neuropsychologie) kunnen een gebied voor verdere exploratie zijn. Subgroepering zou kunnen resulteren in een bredere set van objectieve CZS-metingen van de neurofysiologie en andere neuro-imaging technieken die eventueel de diagnostische ‘gouden standaard’ voor CVS zouden kunnen worden.

Bij toepassing op patiënten met CVS die psycho-aktieve medicatie nam op het moment van de test, was het model met 10 factoren minder accuraat (vrouwen 77,8%; mannen 60,0%). Aangezien psycho-aktieve medicatie het brein – het orgaan dat onderzocht wordt bij EEG – direct beïnvloedt, is het mogelijk dat deze medicijnen EEG-metingen kunnen veranderen zodat de nauwkeurigheid wordt aangetast. Anderzijds kunnen deze middelen een therapeutisch klinisch effekt hebben op de hersen-funktie (connectiviteit), waardoor CVS-patiënten elektrofysiologisch op normale controles gaan lijken. Ondersteuning voor deze hypothese is de observatie dat sommige patiënten werden getest terwijl ze psycho-aktieve middeln namen omdat ze weigerden er mee te stoppen, omdat ze overtuigd waren door ervaring uit het verleden dat dit hun klinische aandoening kon doen verergeren. Een ander vruchtbaar onderzoek-gebied is bepalen of EEG spectrale coherentie een bruikbare index is bij het vaststellen van enige respons bij bepaalde medicatie.

Gezien een gebrek aan gedetailleerde klinische informatie, is het niet mogelijk de nauwkeurigheid van de klassificatie binnen onze populatie met Niet-gespecifieerde Vermoeidheid te bepalen. Wanneer de 10 coherentie factor discriminant wordt toegepast op deze groep wordt 46,6% geklassificeerd als CVS. Dit is grotendeels consistent met de gepubliceerde schatting dat de prevalentie van echte CVS onder patiënten die tertiaire specialisten consulteren voor verlengde vermoeidheid zowat 35% kan bedragen.

De bevinding van betrokkenheid van de bilaterale temporale kwabben bij 9 op 10 factoren heeft een potentieel klinische betekenis. De 10 coherentie-factoren waren niet collectief in één bepaald hersen-gebied gelokaliseerd. Deze grotere betrokkenheid van de temporale kwabben is consistent met de geheugen-stoornis bij CVS [Marcel B, Komaroff AL, Fagioli LR, Kornish RJ, Albert MS: Cognitive deficits in patients with chronic fatigue syndrome. Biol Psychiatry (1996) 40: 535-541 /// Daly E, Komaroff AL, Bloomingdale K, Wilson S, Albert MS: Neuropsychological function in patients with Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis and depression. Appl Neuropsychol (2001), 8: 12-22]. […].

Toekomstige plannen

Onze onmiddellijke plannen vragen om een uitbreiding van onze populatie om prospectief de huidige bevindingen te testen en verfijnen. Dit zal in de eerste plaats  inhouden: het recruteren van bijkomende patiënten met depressie en niet-CVS langdurige vermoeidheid, alsook bijkomende patiënten met CDC-gedefinieerde CVS – voornamelijk mannen. Alle patiënten zullen gelijkwaardige evaluaties ondergaan: klinische en gedrag-matige, alsook neurofysiologische. We zijn van plan een populatie van CVS-patiënten te evalueren voor en na het starten van medicatie. We hopen ook specifieke klassificatie-regels te ontwikkelen om 4 diagnostische groepen te onderscheiden: CVS, niet-CVS langdurige vermoeidheid, depressie en gezonde controles. We plannen te zoeken naar CVS – geslacht interakies. Dit alles zal substantieel gotere populaties vereisen dan die nu tot onze beschikking staan. Ten slotte zullen we, binnen de CVS-populatie, cluster-analyse aanwenden […] om te zoeken naar consistente CVS-subpopulaties.

Besluiten

Van EEG afgeleide spectrale coherentie factoren klassificeren accuraat niet-gemediceerde individuen met streng-gedefinieerde CVS en onderscheiden ze op een betrouwbare manier van gematchte gezonde controle-individuen, terwijl ze terzelfdertijd niet verkeerdelijk als depressieve patiënten die ook CVS hebben worden geklassificeerd. Deze bevinding is in overéénstemming met ander objectief bewijsmateriaal dat CVS geassocieerd is met een organische, brein-pathophysiologie [Komaroff AL, Cho TA: Role of infection in neurologic dysfunction and Chronic Fatigue Syndrome. Seminars in Neurology (2011); in press]. De discriminant-funktie gebaseerd op de geïdentificeerde coherentie-factoren is minder succesvol bij patiënten onder psycho-aktieve medicaties, wat een palliatief effekt van de medicijnen zouden kunnen weerspiegelen. EEG coherentie metingen zouden, misschien in combinatie met andere neuro-imaging data, zouden uiteindelijk een waardevolle diagnostische test voor CVS kunnen bieden, alsook een objectief middel om potentiële CVS-therapieën te evalueren.

maart 2, 2010

Risico-factoren voor ernstige M.E.(cvs)

Filed under: Diagnostiek,Gezondheidszorg — mewetenschap @ 3:01 pm
Tags: , , , ,

Onderstaand onderzoek werd ondernomen aan de ‘University of the West of England’, Bristol, waar Professor Pheby directeur was van de ‘Unit of Applied Epidemiology’ en Lisa Saffron ‘Research Associate’ binnen die éénheid. Deze research-studie werd uitgevoerd op basis van een zeer omvangrijke (124 mensen met ernstige M.E. en 619 mensen met minder ernstige M.E., die als controles fungeerden) vragenlijst en werd gefinancierd door ‘The M.E. Association’s Ramsay Research Fund’. De enquêtes werden beantwoord door leden van ‘The M.E. Association’, de ‘25% Group’, CHROME en door mensen die hulp zochten bij het ‘National M.E. Centre’ in Essex en de ‘Wiltshire M.E. service’.

Dr Charles Shepherd, medisch adviseur bij de ‘M.E. Association’, zegt hierover: “Een belangrijk besluit is dat de kwaliteit-norm van de eerste behandeling de belangrijkste determinant blijkt voor de ernst. Het hebben van een moeder met M.E. was een bijkomende risico-factor – een bevinding die consistent is met een ziekte die mitochondriale dysfunktie [‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’] veroorzaakt. Van bijzonder belang is het feit dat geen bewijs werd gevonden dat er zou op wijzen dat nauwgezetheid, neurotische karakter-trekken of persoonlijkheid-eigenschappen risico-factoren zijn bij de ontwikkeling van ernstige M.E.”.

Biology and Medicine (2009); 1 (4): 50-74

Derek Pheby (1), Lisa Saffron

(1) Buckinghamshire New University and National ME Observatory, Harnham, Salisbury, Wilts., UK

Risk Factors for Severe ME/CFS

Inleiding

[…] Deze studie werd ontworpen om de risico-factoren voor ernstige ziekte te onderzoeken. […] gebruikmakend van een vragenlijst per post […]. De factoren die werden bekeken, omvatten persoonlijkheid-factoren, behandeling bij het begin van de ziekte en een waaier aan omgeving- en andere factoren. Er werd eerder een piloot-study [Wernham W, Pheby D, Saffron L. Risk Factors for the Development of Severe ME/CFS – A Pilot Study. JCFS (2005) 12(2): 47-50] uitgevoerd waarvan de resultaten suggereerden dat ernstige ziekte geassocieerd was met co-morbiditeiten, met ongeschikte behandeling in een vroeg stadium van de ziekte en met blootstelling aan chemicaliën. Dit artikel rapporteert de bevindingen van de definitieve studie.

Er wordt algemeen beweerd (hoewel niet bewezen) dat er een verband zou zijn tussen persoonlijkheid en de initiële ontwikkeling van M.E./CVS. White et al. [bedoeld wordt Peter D. White van de Wessely-school] suggereren dat individuen die een dominante perfektionistische karakter-trek hebben, risico lopen. Hamacheck beschreef in 1978 twee soorten perfektionisme – neurotisch en normaal. De normale perfektionist is in staat tevredenheid te halen uit prestaties en zichzelf realistische doelen te stellen, de ‘doel-palen’ daarvan kunnen worden bijgesteld zodat ze passen bij een bepaalde situatie. Neurotische perfektionisten, anderzijds, stellen zichzelf vaak doelen die onbereikbaar zijn en, als blijkt dat de gewenste standaard niet kan worden bereikt, voelen ze zich onwaardig en ontbreekt het hen aan eigenwaarde. Neurotische perfektionisten worden gemotiveerd door angst voor mislukking en zijn het grootste deel van de tijd ontevreden. White et al. argumenteren dat de lage eigendunk ervaren door persoonlijkheden nauw verwant aan de neurotische perfektionist, een pathologische invloed zouden kunnen uitoefenen op het immuunsysteem op een moment dat een CVS-trigger aanwezig is, waardoor de kans verhoogt dat men bezwijkt aan M.E./CVS. Er wordt mensen met M.E./CVS dikwijls verteld dat hun ziekte een psychologische aandoening is waarvoor counseling wordt aangeboden om attitudes te wijzigen en een positieve kijk op de zaken te bevorderen. Hoewel er een goede reden is om te suggereren dat een positieve attitude zal helpen bij de prognose van om het even welke ziekte, inclusief M.E./CVS, is er weinig empirisch bewijsmateriaal om de bewering te ondersteunen dat attitudes, gedrag en onderliggende persoonlijkheid een belangrijke rol spelen bij het bepalen van de uitkomsten.

Er zijn weinig studies geweest naar de impact van vroege behandeling op ziekte-progressie maar gebruik van kalmeermiddelen en antidepressiva, en post-exertionele malaise [Taylor RR, Jason LA, Curie CJ. Prognosis of chronic fatigue in a community-based sample. Psychosomatic Medicine (2002) 64(2): 319-327] werden als risico-factoren geïdentificeerd. Het initieel contact van de meeste patiënten met de gezondheidzorg is met de eerstelijn-zorg maar er werd weinig research gedaan naar de uitkomsten van interventies in de eerstelijn-zorg bij M.E./CVS. Een kleinschalige, gerandomiseerde, gecontroleerde proef naar cognitieve gedrag therapie in algemene praktijken toonde geen impact op de ziekte-progressie gedurende een jaar (Whitehead & Campion 2002). Er zijn belemmeringen voor efficiënte zorg bij patiënten met M/E./CVS in de vroege stadia van de ziekte, mogelijks gerelateerd met negatieve attitudes van professionals in de gezonheid-zorg. Ook kunnen vertragingen en ongeschikte behandeling geassocieerd zijn met socio-economische factoren die de toegang tot gezondheid-zorg belemmeren.

Ernst is een belangrijke factor die de prognose beïnvloedt en er is veel literatuur betreffende risico-factoren voor een slechte prognose. Ernstig zieke patiënten, kinderen of volwassenen, hebben meestal slechte vooruitzichten: geassocieerde factoren omvatten het hebben van bijkomende onverklaarde symptomen, langdurige ziekte, lager opleiding-niveau en gevorderde leeftijd. […] Er is weinig bekend over de redenen voor de variaties qua prognose bij M.E./CVS maar onderzoek heeft meerdere factoren geïdentificeerd die verband houden met een dergelijke variatie. Sociale, psychologische en lichamelijke factoren bleken allemaal geassocieerd met ernstige ziekte en slechte prognose.

Factoren verbonden met ernstige M.E./CVS en slechte prognose bij kinderen omvatten virale triggers, leeftijd bij aanvang en socio-economische status. Bij volwassen bleken co-morbiditeiten, training voor het ziek worden en familiale factoren betrokken. Het systematisch overzicht van Joyce et al. (1997) besloot dat consistent gemeldde risico-factoren voor een slechte prognose hogere leeftijd en ziekte die meer chronisch van aard is, omvatten. Andere factoren die werden geclaimd verbonden te zijn met slechtere prognose omvatten: het hebben van meer dan acht medisch onverklaarde fysieke symptomen verschillend van deze die geassocieerd zijn met de M.E./CVS-definitie, het hebben van chronische vermoeidheid symptomen gedurende meer dan 1-5 jaar, minder dan 16 jaar formeel onderwijs hebben gekregen en ouder dan 38 jaar zijn. Cel-gemedieerde immuun-funktie lijkt de prognose niet te beïnvloeden [Wilson A, Hickie I, Lloyd A, Hadzi-Pavlocic D, Wakefield D. Cell-mediated immune function and the outcome of Chronic Fatigue Syndrome. International Journal of Immunopharmacology (1995) 17: 691-94]. Er was bewijsmateriaal dat gevallen met een acute aanvang een betere prognose hebben dan zij met een graduele aanvang en dat epidemische gevallen betere vooruitzichten hebben dan sporadische gevallen.

Methodes

Een observationele, op vragenlijsten gebaseerde studie werd ondernomen waarbij blootstelling aan risico-factoren bij mensen met ernstige ziekte werd vergeleken met die bij controles met minder ernstige ziekte. […]

De deelnemers werden gerecruteerd uit leden van vrijwilliger-organisaties en patiënten die NHS voorzieningen bezochten. De ‘M.E. Association’, CHROME (‘Case History Research on M.E.’), de ‘25% Group’, de ‘National M.E. Centre’ en de ‘Wiltshire M.E./CFS Service’ verdeelden 4.000 vragenlijsten. […] 1.166 vragenlijsten werden teruggestuurd, een respons van 29%. 1.104 werden opgenomen in de analyse als de medische diagnose van M.E./CVS werd bevestigd en de leeftijd hoger dan zestien was, en ze werden ingedeeld bij milde, intermediaire of ernstige groepen op basis van gemelde mobiliteit-status (d.w.z.. of ze huis-gebonden of bedlegerig of niet waren) en Barthel-score [Mahoney FI, Barthel D. Functional Evaluation: The Barthel Index. Maryland State Medical Journal (1965) 14 56-61] als objectieve maatstaf voor lichamelijke invaliditeit. [Barthel-score meet zelf-redzaamheid en mobiliteit; laat toe de capaciteiten te meten op het vlak van verplaatsing (0 = onmogelijk tot 3 = autonoom) en op het vlak van mobiliteit (0 = immobiel tot 3 = autonoom)] De nauwkeurigheid van de toewijzing werd vastgesteld door het vergelijken van pijn-niveaus, stemming en cognitieve dysfunktie tussen de groepen.

Daaropvolgende analyses focusten op de vergelijking van de milde en ernstige groepen, 619 en 124 respondenten respectievelijk. De vragenlijst peilde naar informatie over blootstelling aan mogelijke risico-factoren, inclusief familiale risicos, persoonlijkheid en blootstellingen vóór de ziekte (roken, chemische blootstellingen, beroep, training, vaccinaties, allergieën en infekties in de maand voorafgaand aan de ziekte). Pre-morbide persoonlijkheid werd in de vragenlijst bepaald via de domeinen ‘Neuroticisme’ en ‘Nauwgezetheid’ van de ‘International Personality Item Pool scale’ (IPIP). […]

Resultaten

[…]

Beschrijving van de respondenten

Vrouwen maakten een significant groter deel uit van de groep met ernstige ziekte dan van de milde groep. De gemiddelde leeftijd van de respondenten met mild ziekte was 49,1 jaar en van de respondenten met ernstige ziekte 43,7. De gemiddelde leeftijd bij aanvang van M.E./CVS was 38,1 voor milde gevallen en 30,6 voor ernstige gevallen. Bij ernstige gevallen was het meer dan bij milde gevallen waarschijnlijker dat de ziekte in hun jeugd was begonnen: 25,0% rapporteerde dat hun ziekte vóór hun twintigste begon, vergeleken met 8,4% bij de milde. Het aantal vrouwen steeg met de ernst-graad: 72,1% bij de milde, 81,0% bij de intermediaire en 88,7% bij de ernstige gevallen. […]

Precisie van toewijzing

[…]

Pijn of ongemak

Deelnemers in de ernstige categorie meldden veel meer pijn dan de milde gevallen […]. Dit verschil was zeer significant. Weinig deelnemers in om het even welke categorie waren echter helemaal pijn-vrij.

Cognitie en stemming

Bij elke vraag betreffende cognitie die de respondenten werd gesteld, was het aantal ernstige gevallen dat frequent of dikwijls problemen rapporteerde veel hoger bij de ernstige dan bij milde gevallen. In elk geval was dit verschil zeer significant, behalve bij het antwoord op de vraag ‘Vergeet je de namen van mensen in je familie of van vrienden die je regelmatig ziet?’.

[…] Er was geen verschil qua huidig angst-niveau. Ernstige gevallen bleken echter significant meer depressief [neerslachtigheid ten gevolge de vele ongemakken lijkt evident] dan milde gevallen. Op basis hiervan was het enige significant verschil tussen ernstige en milde gevallen dat een hoger aantal ernstige gevallen rapporteerde dat ze niet gelukkig waren geweest in de voorbije vier weken. Dit aantal (10,7%) was nog steeds zeer laag.

Blootstelling aan potentiële Risico-factoren

Familiale factoren

37,9% van de ernstige gevallen meldde een familiale geschiedenis van M.E./CVS, vergeleken met slechts 17,1% van de milde gevallen. Dit was statistisch zeer significant […]. Er was een sterk verband tussen het hebben van een moeder met M.E./CVS en het ontwikkelen van ernstige ziekte, minder sterke associaties met het hebben van een verwant of kind met M.E./CVS en helemaal geen relatie met het hebben van een vader met de ziekte.

Persoonlijkheid

[…] Een [statistische] analyse duidde op een omgekeerde relatie tussen neuroticisme en ernst, maar geen tussen nauwgezetheid en ernst. […]

De gemiddelde scores voor neuroticisme waren consistent hoger bij de mild zieke individuen dan bij de ernstig zieken. Dit gold voor alle sub-domeinen van neuroticisme: gemiddelde scores waren steeds hoger bij de milde gevallen voor mateloosheid, zelf-bewustzijn, kwtesbaarheid, neerslachtigheid, woede en angst. [Statistische] analyse toonde dat de sub-domeinen of woede, angst en kwetsbaarheid sterker geassocieerd waren met ernst.

Een [andere statistische] test toonde geen significant verschil tussen de milde en ernstige groepen voor om het even welk nauwgezetheid sub-domein. Analyse toonde dat de sub-domeinen ordelijkheid, plicht-bewustzijn, perfektionisme en voorzichtigheid geen risico-factoren voor ernst waren […].

Blootstellingen vóór de ziekte

[…] Ernstig zieke individuen bleken meer dan de milde gevallen melding te hebben gemaakt van zes of meer uur per week training vóór de ziekte. […]. Wat betreft de laatste betrekking voor het ontwikkelen van M.E./CVS, kwamen huisvrouwen(-mannen) en studenten meer voor in de ernstige categorie, terwijl leraars en academici minder voorkwamen. Het uitoefenen van nacht-arbeid vóór de ziekte was geen risico-factor voor ernst. […]

[…]

Er waren weinig variaties wat betreft biomedische factoren vóór de ziekte tussen de ernstige en milde categorieën. Bij het bekijken van vaccinaties bleken ernstige gevallen significant minder te zijn geïmmuniseerd tegen hepatitis-B en pokken […]. Een groter aantal allergieën (voor elke categorie van mogelijk allergeen, uitgezonderd voor pollen) werd gerapporteerd door respondenten in de ernstige categorie dan in de milde categorie. […] 86,7% van de ernstige gevallen en 78,1% van de milde gevallen meldden een infektie te hebben gehad de maand voor ze ziek werden […]. Dit [verschil] was zwak significant, alsook de frequentere rapportering van Epstein-Barr virus infektie bij de ernstige gevallen.

Behandeling in de vroege stadia van de ziekte

Er was een significant verschil qua periode tussen het ziek worden en de diagnose. 336 van de 611 respondenten met milde ziekte (55,0%) kreeg de diagnose in minder dan een jaar. Voor de ernstige gevallen was dit 41,7% (50 van de 120). Naast het later krijgen van een diagnose dan de milde gevallen, ervaarden ernstige gevallen meer sociale problemen in de vroege stadia van de ziekte. […]

Twee-derden van de respondenten kregen behandeling in de vroege stadia van de ziekte (66,6% van de milde gevallen en 67,7% van de ernstige gevallen). […] Bij die individuen die behandeling kregen vóór de diagnose, bleken mensen met ernstige ziekte significant meer waarschijnlijk pijnstillers, fysiotherapie of complementaire behandeling te hebben gekregen dan mensen met milde ziekte. Er waren geen significante verschillen qua andere types behandeling. Na diagnose steeg het aantal milde én ernstige gevallen dat behandeling kreeg aanzienlijk en ernstige gevallen bleken significant frequenter fysiotherapie te hebben gekregen.

[…]

Ernstige gevallen bleken frequenter de diagnose te hebben gekregen van ziekenhuis-artsen en minder frequent door huisartsen. Het verschil was echter niet statistisch significant. Psychiaters, andere ziekenhuis-artsen, verple(e)g(st)ers en sociaal assistenten bleken significant frequenter te zijn betrokken bij de initiële behandeling van ersntige gevallen.

[…] Wat betreft huisartsen: een significant hoger aantal milde gevallen vond hun betrokkenheid nuttig, terwijl een significant lager aantal milde gevallen vond dat hun betrokkenheid nutteloos was. Er waren geen significante verschillen wat betreft andere professionals […]. Mild zieke individuen rapporteerden veel frequenter dat de professionals die ze consulteerden nuttig waren dan dat ze nutteloos waren. Dit was ook waar, hoewel minder uitgesproken, voor de ernstig zieke individuen, behalve voor klinisch psychologen, die veel frequenter als nutteloos werden bestempeld door ernstig zieke patiënten, hoewel dit niet statistisch significant was […].

Logische regressie

[…]

Gevolgen van ernst

2,5% van de mensen met ernstige M.E. beweerden nog aan het werk te zijn in de job die ze hadden gehad onmiddellijk vóór ze ziek werden, vergeleken met 21,2% van de milde gevallen […]. Het blijkt echter duidelijk uit de commentaren van de respondenten dat velen van hen die nog werkten het zeer moeilijk hadden om dit vol te houden; zie bv. de commentaren van respondenten met milde ziekte: “Nog net”, “Tot op zekere hoogte”, “Deeltijds – lange onderbreking”, “Nu weer ziek door M.E.”.

4 van de 6 ernstige gevallen (66,7%) die nog werkten, deden dat minder dan 10 uur per week per week, vergeleken met 32 van 174 (18,4%) van de milde gevallen […]. Slechts 13,8% van de respondenten waren nog in staat de job die ze vóór de ziekte hadden uit te voeren (29 van de 136). Van de 82,6% die daar niet toe in staat waren, waren er 288 (30,8%) ‘gestopt om medische redenen’. Zoals kan worden verwacht waren hand-arbeiders het minst in staat hun vroegere jobs aan te houden, d.i. slechts 2 van de 44 (4,3%), vergeleken met 128 van de 775 andere (14,2%) […].

Bespreking

De nauwkeurigheid van toewijzing aan de milde en ernstige categorieën blijkt hoog, gezien de verschillen tussen de twee groepen qua gerapporteerde symptoom-frequentie en -ernst, ook in termen qua gevolgen van het feit dat praktisch geen enkel ernstig geval, en slechts een kleine minderheid van de milde gevallen, nog werkzaam was in de job van vóór hun ziekte. Zoals kan worden verwacht, waren hand-arbeiders het minst in staat hun vroegere jobs aan te houden. Wat betreft laatste beroep vóór het ontwikkelen van M.E./CVS, waren huisvrouwen/-mannen en studenten over-vertegenwoordigd in de ernstige categorie, terwijl leraars en academici onder-vertegenwoordigd waren. Het uitoefenen van nacht-werk vóór de ziekte was geen risico-factor.

Belangrijke risico-factoren voor ernstige ziekte omvatten vrouw zijn en het hebben van een familiale geschiedenis van M.E./CVS. Behandeling van M.E./CVS in het vroege stadium bleek ook een belangrijke determinant voor de ernst. […]

Persoonlijkheid-type bleek geen risico-factor voor ernstige ziekte. Dit was ook de conclusie van een andere studie: een gecontroleerde studie van 36 patiënten waarbij werd vastgesteld dat de persoonlijkheid-struktuur geen belangrijke rol blijkt te spelen bij CVS [Le Bon O, Cappeliez B, Neu D, Stulens L, Hoffmann G, Hansenne M, Lambrecht L, Ansseau M, Linkowski P. Personality-profile of patients with Chronic Fatigue Syndrome. JCFS (2007) 14(1): 55-68]. Ons onderzoek naar de mogelijke rol van persoonlijkheid onthulde een omgekeerde associatie tussen neuroticisme en ernst-graad, maar geen algemene relatie tussen nauwgezetheid en ernst. Gemiddelde scores voor neuroticisme waren consistent hoger bij mild-zieke individuen dan bij de ernstig zieken. Dit kan er op wijzen dat ernstig zieke mensen een zekere graad van stoïcisme ontwikkelen dat hun responsen op persoonlijkheid-enqêtes beïnvloedt. Een gepubliceerde gevallen-studie geeft aan dat persoonlijkheid-profiel kan worden beïnvloed door het hebben van CVS [Van Hoof E. The Influence of Chronic Fatigue Syndrome on the Personality Profile: A Case Report. JCFS (2007)12(3): 63-71]. Anderzijds kan het er op wijzen, aangezien we niet in staat waren de diagnoses te valideren, dat de milde groep mensen omvatte die uiteindelijk helemaal geen M.E./CVS hadden, maar andere vermoeiende ziekten waar persoonlijkheid een rol kunnen spelen. […]

Andere minder uitgesproken associaties met ernst omvatten een verhoogde waarschijnlijkheid bij de ernstige gevallen van te zijn gevaccineerd tegen hepatitis-B en pokken, van gerapporteerde allergieën (uitgezonderd voor stuifmeel) of een infektie de maand vóór ze ziek werden, en zes of meer uren per week te hebben getraind vóór de ziekte. Er waren enkele verschillen qua vermeende chemische blootstellingen tussen de milde en de ernstige groepen. Deze moeten echter voorzichtig worden geïnterpreteerd aangezien zelf-rapporteringen van bloostellingen inherent onbetrouwbaar zijn en waarschijnlijk beïnvloed door post hoc rationalisering [“daarna en dus daarom” denkfout]. De informatie die werd verstrekt, was in elk geval vaag en fragmentarisch. Er is op dit gebied duidelijk meer research gewenst vooraleer definitieve besluiten kunnen worden getrokken. Er was geen verband tussen rook-gewoonten en ontwikkeling van ernstige M.E./CVS.

De bevinding dat het hebben van een familiale geschiedenis een risico-factor voor M.E./CVS was, is consistent met die van een tweelingen-studie [Farmer A, Scourfield J, Martin N, Cardno A, McGuffin P. Is disabling fatigue in childhood influenced by genes? Psychological Medicine (1999) 29(2): 279-82] en een studie over een epidemische uitbraak in New York [Bell KM, Cookfair D, Bell DS, Reese P, Cooper L. Risk-factors associated with Chronic Fatigue Syndrome in a cluster of paediatric cases. Reviews of Infectious Diseases (1991) 13 Suppl 1: S32-8]. Een andere studie vond dat de prevalentie van M.E./CVS veel hoger lag bij familie-leden van mensen met de ziekte dan in de algemene bevolking. Bij genetisch onverwante huishoudelijke contacten werd een intermediaire prevalentie gevonden, wijzend op een rol voor genetische én omgeving-factoren, terwijl een verhoogde neiging tot een familie-geschiedenis van endocriene of metabole aandoeningen werd aangetoond bij mensen met M.E./CVS, in vergelijking met normale controles [Torres-Harding SR, Jason LA, Dicle Turkoglu O.. Family Medical History of Persons with Chronic Fatigue Syndrome. JCFS (2004) 12(4): 25-35]. De sterke associatie met het hebben van een moeder met M.E./CVS, maar een gebrek aan associatie met het hebben van een vader met de aandoening, is consistent met het feit dat M.E./CVS is geassocieerd met verstoorde mitochondriale funktie [Plioplys AV, Plioplys S. Serum-levels of carnitine in Chronic Fatigue Syndrome: clinical correlates. Neuropsychobiology (1995) 32(3): 132-8 * zie ook ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’]. Mitochondriaal DNA is vanzelfsprekend volledig van maternale origine. Deze bevinding is consistent met het aantonen door Myhill et al. van een uitgesproken correlatie tussen invaliditeit-graad van mensen met M.E./CVS en mitochondriale dysfunktie.

Vroege behandeling is duidelijk een bron van belangrijke problemen voor mensen met M.E./CVS en ander onderzoek heeft de omvang van de tekortkomingen in de eerstelijn-zorg, waar de meeste patiënten hun initiële contacten met de gezondheid-zorg hebben, aangetoond. Een studie [Raine R, Carter S, Sensky T, Black N. General practitioners’ perceptions of Chronic Fatigue Syndrome and beliefs about its management, compared with irritable bowel syndrome: qualitative study. British Medical Journal (2004) 328: 1354-1357] concludeerde, na groep-discussies met 46 Britse huisartsen, dat ze de neiging vertoonden om M.E./CVS-patiënten te stereotyperen als anti-sociaal en in conflict met hun artsen. Dit is consistent met een bevraging van 121 Nederlandse huisartsen, die vonden dat slechts de helft de diagnose ‘CVS’ gebruikten, meestal uit onwetendheid over de criteria. 68% van patiënten stelden zelf de diagnose en meer dan de helft van de huisartsen waren relatief onsympathiek, hadden problemen met communicatie en beschouwden de samenwerking slecht. Zo vond ook een enquête naar attitudes betreffende en kennis van M.E./CVS bij Briste huisartsen [Bowen J, Pheby D, Charlett A, McNulty C. Chronic Fatigue Syndrome: a survey of GPs’ attitudes and knowledge. Family Practice (2005) 22(4):389-393] dat velen geen vertrouwen in de diagnose (48%) of behandeling (41%) hadden, hoewel 72% M.E./CVS als een herkenbare klinische entiteit accepteerde.

Het is duidelijk dat een goede relatie met de huisarts van bij het begin van de ziekte zeer belangrijk is voor het bereiken van een goede uitkomst en het vermijden van ernstige ziekte, maar niet behulpzame attitudes en onwetendheid zijn nog steeds wijdverspreid in de eerstelijn-zorg. De graad van acceptatie van en kennis over M.E./CVS onder artsen blijkt over het algemeen onbevredigend. Een bevraging van Ierse huisartsen vond dat slechts 58% M.E./CVS als een waarachtige klinische entiteit aanvaardde [Fitzgibbon EJ, Murphy D, O’Shea K, Kelleher C. Chronic debilitating fatigue in Irish general practice: a survey of general practitioners’ experience. British Journal of General Practice (1997) 47(423): 618-622]. Zo ook maakte in een Braziliaanse enquête minder dan één derde van de respondenten gewag van M.E./CVS als een mogelijke diagnose wanneer ze een M.E./CVS-geval tegenkwamen. Een gerandomiseerde, gecontroleerde proef in de eerstelijn-zorg gaf een dubbelzinnig resultaat omdat de recrutering pover was en het aantal drop-outs hoog, maar de auteurs besloten dat huisartsen geen coherent behandel-programma of effeciënte behandeling in de eerstelijn-zorg kunnen aanbieden. Het belang van gepast management in de vroege stadia van de ziekte werd onderlijnd door het ‘Chief Medical Officer’s Working Group’ rapport (2002), dat stelde: “Vroege herkenning met een gezaghebbende, positieve diagnose is belangrijk om de uitkomsten te verbeteren.”. Gezien vroege behandeling duidelijk betrokken is bij de daaropvolgende ontwikkeling van ernstige ziekte, is de bevinding van de Wichita bevraging, dat de meeste gevallen van CVS in de bevolking niet herkend worden door de medische gemeenschap, zeer belangrijk. De mate van herkenning in die studie bedroeg slechts 16%, dus is er duidelijk nog een flinke berg te beklimmen.

Eerdere research heeft verbanden tussen verscheidene sociale factoren, en ernstige ziekte en slechte prognose aangetoond. De betrokken sociale factoren omvatten, bv., slechte opleiding en werkeloosheid, terwijl het hebben van een bekommerde ‘significante andere’ en getrouwd zijn, een beschermend effekt hebben. Bij volwassenen kan co-morbiditeit voorbestemmend zijn voor ernstige ziekte en slechte prognose. Onze studie heeft aangetoond dat persoonlijkheid geen factor is in de ontwikkeling van ernstige ziekte. Terwijl andere studies mensen met M.E./CVS met normale controles hebben vergeleken of met mensen met andere ziekten, of determinanten voor ziekte-duur onderzochten, blijken geen eerdere studies te zijn geweest die de blootstelling aan risico-factoren bij milde en ernstige gevallen vergelijken. Het is, in elk geval, moeilijk conclusies te trekken op basis van deze andere studies omwille van de diversiteit aan gebruikte instrumenten en onderzochte kenmerken. De studie van Le Bon et al. [zie eerder] suggereerde dat persoonlijkheid geen belangrijke rol speelt bij CVS. Dit is consistent met onze bevindingen, die ook in overéénstemming zijn met deze van de Dubbo studie [Hickie I, Davenport T, Wakefield D, Vollmer-Conna U, Cameron B, Vernon SD, Reeves WC, Lloyd A (for the Dubbo Infection Outcomes Study Group). Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. British Medical Journal (2006) 333: 575], waar persistentie van post-infektueuze CVS grotendeels gerelateerd was met de ernst van de acute ziekte, eerder dan met demografische, psychologische of microbiologische factoren. [zie ook ‘Cytokine polymorfismen & respons op infektie] In het bijzonder was neuroticisme ongerelateerd met de ontwikkeling van langdurige ziekte.

Er is geen consensus over de rol van perfektionisme bij de ontwikkeling van M.E./CVS. Er werden geen verschillen gevonden qua perfektionisme tussen CVS-individuen en controles in studies door Wood & Wessely (1999), Buckley et al. (1999) en Blenkiron et al. (1999). Anderzijds vonden White & Schweitzer (2000) hogere waarden op de ‘Total Perfectionism’ score in de CVS-groep dan bij gezonde controles. In een studie bij adolescenten met CVS, was nauwgezetheid één van de persoonlijkheid-kenmerken die significant meer courant waren. […]

De hogere scores voor neuroticisme bij de mild zieken vergeleken bij de ernstig zieken waren niet consistent met andere studies die vonden dat neuroticisme (in het bijzonder, depressie) positief geassocieerd was met M.E./CVS […]. Abbey et al. (1990) melden dat de hoge mate aan depressie-symptomen van de meest consistente bevindingen bij M.E./CVS-patiënten zijn. Een overzicht van studies gepubliceerd tussen 1982 en 1992 besloot dat de meerderheid van patiënten met CVS een hoge prevalentie van huidige majeure depressie en abnormale persoonlijkheid-kenmerken hebben. Het is echter waarschijnlijk dat studies die een positieve associatie tussen M.E./CVS en depressie tonen, een consequentie [= gevolg] rapporteren van de manier waarop M.E./CVS-patiënten worden behandeld i.p.v een verband met persoonlijkheid van voor de ziekte of een voorafbestaande mentale ziekte.

De kracht van deze studie was dat een grote groep individuen met verschillende mate van ziekte-ernst betrokken was en significante verschillen heeft aangetoond tussen milde en ernstige gevallen bij blootstelling aan een waaier van risico-factoren. Het studie-staal werd niet geselekteerd als representatief voor de ganse M.E./CVS-populatie maar eerder omdat ze het ganse spectrum qua ernst van de ziekte vertoonde. Er zijn in het verleden weinig pogingen geweest om ziekte-ernst op een reproduceerbare manier te kwantificeren en de meeste eerdere studies delen een aantal fouten. De meeste bleven onbevestigd door andere studies. Niettegenstaande er gespeculeerd werd over de oorzaak zijn er hoogstens ook maar verbanden aangetoond. Definities van ernst-graad varieerden en zijn dikwijls vaag.

Zwaktes van de studie waren dat diagnoses niet konden worden gevalideerd, niet onafhankelijk waren geverifieerd en waren waarschijnlijk van wisselende kwaliteit. Bijgevolg bevatte de studie-populatie wellicht mensen met onverklaarde chronische vermoeidheid die geen M.E./CVS hadden. Een ander probleem werd veroorzaakt door de noodzaak van de noodgedwongen arbitraire wijze om de respondenten onder te brengen in milde en ernstige categorieën, bij een ziekte die een continu spectrum van ziekte-ernst blijkt te hebben, waarbij de symptomatologie multi-dimensioneel van aard is en waarbij de patient verschillende niveaus van ernst kan vertonen naargelang de verscheidene klinische kenmerken, bv. vermoeidheid, lichamelijke invaliditeit, pijn of cognitieve dysfunktie. Dit werd verergerd door een gebrek aan geschikte, gevalideerde instrumenten voor het meten van ernst in deze multi-dimensionele context: de bestaande instrumenten zoals de ‘Chalder Fatigue Scale’ en de ‘Barthel Index’ zijn één-dimensioneel van aard. De lage respons kan respons-bias hebben veroorzaakt en […] herinneringen kunnen beïnvloed zijn geweest door bias bij het her-oproepen. Dit kan in toekomstige research worden overwonnen door het ondernemen van ‘prospective cohort’ studies [een groep van gelijkaardige individuen die verschillen met betrekking tot bepaalde te onderzoeken (risico-)factoren gedurende een tijd volgens, om te bepalen hoe die factoren een bepaalde uitkomst (bv. ziekte) opleveren].

Het gebruik van de ‘Barthel Index’ veroorzaakte bij sommige respondenten ernstige twijfels. Ze legden uit dat de waarop de vragen waren geformuleerd misleidende informatie gaf over het invaliditeit-niveau, hen afschilderde als mild, terwijl ze bij de ernstig-zieke groep zouden moeten horen. Op de vragenlijst kruiste een respondent bv. aan “Ik kan volledig onafhankelijk bewegen.” maar schreef in de marge: “Ik kan volledig onafhankelijk bewegen gedurende enkele meters maar ben eigenlijk te ziek om een rolstoel te gebruiken en verblijf 97% van de tijd in bed.”. Een andere respondent schreef: “Het belangrijkste probleem is niet zo zeer mezelf voeden of trappen oplopen. Problemen ontstaan door herhaling en met vertraagde post-exertionele vermoeidheid. De manier waarop de deze vragen werden gesteld, kan niet weergeven ‘hoe ziek ik ben’ en zoals de vragenlijsten voor uitkeringen, die er voor zorgden dat menig M.E.-patient een uitkering werd ontzegd, kunnen ze geen volledig beeld schetsen.”.

Een andere bezorgdheid betrof de persoonlijkheid-testen. Het gebruikte instrument, IPIP, was niet gevalideerd voor gebruik bij mensen met M.E./CVS. De test was bedoeld om de pre-morbide persoonlijkheid van respondenten weer te geven maar beoordeelde dit niet direct. De vragen waren opgemaakt in de verleden tijd en er werd de respondenten gevraagd terug te denken aan hoe ze waren in het jaar vóór ze M.E./CVS kregen. Veel respondenten vonden dit moeilijk, in het bijzonder degenen die al jaren en jaren ziek waren, degenen die nog kind waren toen ze ziek vielen of wiens ziekte een graduele, niet-specifieke aanvang kende. “Het feit dat ik al 6 jaar M.E. heb, maakt het soms moeilijk me te herinneren hoe leven als een ‘normale’ persoon was.”, schreef een respondent. Retrospectief bekeken, zijn de responsen ongetwijfeld beïnvloed door herinnering-bias. Zelfs met de best of intenties, weerspiegelen de persoonlijkheid-scores de huidige [en dus niet dei van vóór de ziekte] persoonlijkheid van de respondenten.

Persoonlijkheid-testen zijn ontworpen voor gezonde mensen en zijn bedoeld om snel te worden ingevuld. Instrukties om 135 stellingen in 15 minuten te beoordelen, ontlokte nuttige feedback betreffende de ongeschiktheid hiervan voor mensen met M.E./CVS. “Verwacht men serieus dat mensen met hersen-mist de persoonlijkheid-vragen in 15 minuten of minder beantwoorden, dat men omgaat met dingen zoals de dubbele negaties hierbij en dat men zich accuraat herinnert hoe men zich voelde vóór de M.E.?” Meerdere vragen voor elk sub-domein werden opgenomen om een grotere juistheid te bekomen maar de cognitieve dysfunktie verbonden met M.E./CVS, samen met vermoeidheid, zou wel eens kunnen hebben bijgedragen tot onnauwkeurigheid.

De aanwezigheid van een persoonlijkheid-test in de vragenlijst maakte sommige mensen boos en kan hebben bijgedragen tot de lage respons. Enkele van de commentaren door respondenten illustreert de sterkte van het gevoel aangaande de rol van persoonlijkheid bij M.E./CVS, bv.: “Ik hoop dat niemand deze totaal bevooroordeelde vragenlijst beantwoordt. Ik heb been lichamelijke ziekte!!!” en “Ik had gehoopt dat deze kwestie omtrent een perfektionistische persoonlijkheid als factor bij ernstige M.E. al lang zou zijn begraven. Als er bewijs voor zou zijn , dan zou er een echte epidemie van M.E. zijn bij directeuren en de gedreven persoonlijkheden in de zakenwereld.” Dit was geen grote verrassing. Er is een wijdverspreide en diep-gewortelde sensitiviteit bij mensen met M.E./CVS betreffende suggesties dat M.E./CVS voornamelijk van psychologische aard zou zijn, in die mate dat zelfs het stellen van dergelijke vragen antipathie opwekt, zelfs als het nodig is research in dit gebied te ondernemen, wil men de hypothesen weerleggen die door mensen met M.E./CVS als verwerpelijk worden beschouwd.

Besluit

Familie-geschiedenis was een risico-factor voor ernstige M.E./CVS. De sterke associatie met het hebben van een moeder met M.E./CVS, maar het ontbreken van een verband met het hebben van een vader met de aandoening, is consistent met het feit dat M.E./CVS geassocieerd is met verstoorde mitochondriale funktie. Vrouw zijn was ook een risico-factor voor ernstige ziekte. Vroege behandeling van M.E./CVS bleek ook een belangrijke determinant te zijn voor de ernst, […].

Persoonlijkheid-type bleek geen risico-factor te vormen voor ernstige ziekte. Er was een omgekeerde relatie tussen neuroticisme en ernst-graad […].

Het onderzoek naar mogelijke verbanden met andere blootstellingen vóór de ziekte en met biomedische factoren was niet overtuigend en hieromtrent is duidelijk meer research nodig.

december 28, 2009

Cortisol bij CVS – verband met pijn en vermoeidheid

Filed under: Diagnostiek,Endocrinologie — mewetenschap @ 7:12 am
Tags: , , , , , ,

De publicaties betreffende de HPA-as en/of cortisol bij M.E.(cvs) zijn legio. De resultaten zijn echter zeer heterogeen… Ook de resultaten van de studie door de groep van Prof. Jason (Chicago) komen niet altijd overeen met wat door anderen werd gevonden. De reden waarom we er hier nu toch melding van maken is omdat werd getracht te verduidelijken dat men zich best niet op één enkelvoudige meting baseert en dat men dient onder te verdelen in subgroepen…

Journal of Applied Biobehavioral Research (2008) Vol. 13, #3, pp. 157-180

The associations between basal salivary cortisol and illness symptomatology in Chronic Fatigue Syndrome

Susan Torres-Harding (1), Matthew Sorenson (2), Leonard Jason (2), Nadia Reynolds (2), Molly Brown (2), Kevin Maher (3), Mary Ann Fletcher (3)

1 Roosevelt University / 2 DePaul University / 3 University of Miami

Samenvatting

Hypocortisolisme [te lage hoeveelheden cortisol in het bloed] werd reeds gerapporteerd bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) maar de significantie hiervan voor de ziekte-etiologie is onduidelijk. Deze studie onderzocht cortisol-waarden en hun relaties met symptomen in een groep van 108 individuen met CVS. De CVS-symptomen die werden bestudeerd waren vermoeidheid, pijn, slaap-problemen, neurocognitieve funktie en psychiatrische toestand. Veranderingen in cortisol-waarden werden onderzocht door berekening van het gemiddeld dagelijks cortisol en de variatie in cortisol-funktie werd bestudeerd d.m.v. een regressie-curve. Daarenboven werd de afwijking van het verwacht diurnaal patroon [volgens slaap/waak-ritme, aktief gedurende de dag] van cortisol bepaald via klinische beoordeling. De resultaten wezen er op dat vermoeidheid en pijn geassocieerd waren met cortisol-waarden in speeksel. In het bijzonder was de variantie van het verwacht cortisol-patroon verbonden met verhoogde vermoeidheid. De implicaties van deze bevindingen worden besproken.

[…] De oorzaken van CVS zijn momenteel onbekend en, tot op heden, is er geen duidelijke diagnostische merker voor deze ziekte opgedoken. Fysiologische studies hebben de aanwezigheid gesuggereerd van ontregeling van de immuun-, endocrien en neurologische systemen, en researchers hebben talrijke abnormaliteiten in deze systemen gevonden. Vele van deze fysiologische abnormaliteiten werden echter nog niet bevestigd bij andere studies, en een verwarrend beeld bestaat nog betreffende de pathofysiologie van deze ziekte. Er werd gesuggereerd dat individuen met CVS een heterogene populatie vormen en het feit dat er weinig vooruitgang werd geboekt in het duidelijk aflijnen van de fysiologie van deze ziekte, zou het resultaat kunnen zijn van de aanwezigheid van afzonderlijke subgroepen binnen de grotere paraplu-diagnose [Jason LA, Corradi K, Torres-Harding S, Taylor RR & King C. Chronic Fatigue Syndrome: The need for subtypes. Neuropsychology Review (2005) 15, 29-58].

Enkele abnormaliteiten werden echter meer consistent gerapporteerd bij een subset van individuen met CVS. Een bevinding die frequent wordt gemeld, is een dysfunktie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as met daaruit voortvloeiend hypocortisolisme [bv. Cleare AJ. Neuro-endocrine dysfunction. In L.A. Jason, P.A. Fennell & R.R. Taylor (Eds.), Handbook of Chronic Fatigue Syndrome (2003) Hoboken, NJ: John Wiley & Sons]. Cortisol, een glucocorticoid, is het belangrijkste eind-produkt van de HPA-as en is betrokken bij de regulering van meerdere lichaam-systemen. Enkele onderzoekers hebben opgemerkt dat ca. 20%-25% van de individuen met CVS en aanverwante aandoeningen – zoals fibromyalgie (FM) of post-traumatische stress aandoening (PTSD) – hypocortisolisme en downregulering van de HPA-as vertoonden. Cleare vond bij een literatuur-‘review’ betreffende HPA-dysfunktie bij CVS dat vele – maar niet alle – studies over cortisol bij CVS lagere ‘baseline’ cortisol-waarden en veranderingen qua sensitiviteit van de HPA-as in ten minste sommige patiënten met CVS. Daarenboven vond men verlaagde cortisol-responsen bij het ontwaken bij individuen met CVS [Roberts ADL, Wessely S, Chalder T, Papadopoulos A & Cleare AJ. Salivary cortisol response to awakening in Chronic Fatigue Syndrome. British Journal of Psychiatry (2004) 184, 136-141].

Er is mogelijks een daling van de globale cortisol-secretie bij individuen met CVS en er zouden ook wijzigingen qua sensitiviteit of responsiviteit van de HPA-as kunnen zijn geassocieerd met vermoeidheid. Veranderingen in de responsiviteit van de HPA-as, een belangrijke arm van de stress-respons, zou een verhoogde of gedaalde stress-respons kunnen impliceren. Dit is vergelijkbaar met literatuur die CVS karakteriseert als een stress-gerelateerde aandoening in de zin dat veel individuen met CVS meer symptomen en/of opflakkeringen of herval na perioden van ernstige stress meldden, en stress werd door enkele researchers voorgesteld als oorzaak voor dysfunktie van in het endocrien én het immuunsysteem bij CVS. Hypocortisolisme bleek voor te komen bij meerdere fysiologische en psychologische aandoeningen, inclusief CVS, FM, chronische bekken-pijn, prikkelbare darm syndroom en PTSD. Dit heeft enkelen er toe geleid een gemeenschappelijk endocrinologisch mechanisme voor te stellen dat aan de basis zou kunnen liggen van de ontwikkeling van ‘stress-gerelateerde’ aandoeningen en dat mogelijks gemeenschappelijke symptomen van verhoogde stress-gevoeligheid, vermoeidheid en pijn zou kunnen helpen verklaren.

De oorzaak van hypocortisolisme bij sommige patiënten met CVS blijft echter onduidelijk. Sommig bewijsmateriaal suggereert dat het zou kunnen worden veroorzaakt door signalisering van het central zenuwstelsel naar de bijnieren, zoals beperkte output van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) [corticotropine; hormoon gesecreteerd door de hypofyse dat inwerkt op de bijnier-schors en de aanmaak van corticosteroïden zoals cortisol stimuleert]; verminderde grootte van de bijnieren; compenserende verschuiving naar hypocortisolisme na een periode van of hyper-aktiviteit van de HPA-as volgend op chronische stress; en versterkte negatieve feedback van de HPA-as en gedaalde respons van ACTH vergezeld van normale cortisol-release na HPA-stimulatie, suggestief voor een gedaalde afgifte van corticotropine-afgevend hormoon (CRH) [vrijgegeven door de hypothalamus bij stress; stimuleert o.a. de adenohypofyse tot het aanmaken van ACTH] op centraal niveau. Deze dysfunktie lijkt niet verbonden met perifere veranderingen qua vrij cortisol, zoals verhoogde synthese van cortison uit cortisol. [zie ook: ‘NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS’]

De klinische betekenis van hypocortisolisme en/of een abnormaal afgeplat diurnaal patroon is onduidelijk. Bij onderzoek uitgevoerd bij niet-klinische stalen óf bij individuen met andere chronische, medische of psychiatrische aandoeningen werden echter van wijzigingen qua HPA-funktie aangetoond dat ze gerelateerd zijn met andere fysiologische en psychiatrische symptomen, zoals slaap-patronen, cognitieve veranderingen, depressie, pijn. Hypocortisolisme zou kunnen geassocieerd zijn met de cognitieve funktie. De associatie tussen neuro-endocriene funktie en neurocognitieve funktie werd bv. onderzocht bij een groep van 50 vrouwen met FM, een verwante aandoening. De researchers vonden dat lager cortisol geassocieerd was met slechtere prestatie bij testen van het visuele onmiddellijke en vertraagde her-oproepen, en van het vertraagde verbale her-oproepen. Ze vonden ook dat depressieve symptomen verbonden waren met geheugen-dysfunktie. Ze besloten dat hypocortisolisme en depressieve symptomen een impact zouden kunnen hebben op cogniteive dysfunktie in. In een andere ziekte-groep (Multipele Sclerose) was HPA-werking – gemeten d.m.v. baseline cortisol – gerelateerd met cognitieve stoornissen in een groep van 15 patiënten.

Daarenboven staan bijnier-corticosteroïden bekend om hun associatie met slaap. Enkele onderzoekers merken op dat acute cortisol-toediening ‘slow-wave’ slaap [diepe slaap met patroon van trage golven op het EEG; spieren zijn compleet ontspannen, hartritme (en dus ook bloeddruk) daalt, ademhaling is regelmatig en lichaamstemperatuur daalt] verhoogt en REM-slaap inhibeert. Cortisol heeft ook een circadiaans ritme [cyclus van ca. 24 uur in de biochemische, fysiologische of gedrag-processen van levende wezens; biologische klok], met de hoogste waarden bij het ontwaken, met een piek an het wakker-worden en dalend met het verloop van de dag. Slaap-onthouding is verbonden met aktivatie van de HPA-as, en slaap-fragmentatie of nachtelijke ontwakingen bleken geassocieerd met pulsatiele cortisol-afgifte. Het is dus mogelijk dat de slaap-problemen gezien bij CVS zouden kunnen gelinkt zijn met dagelijkse variaties van baseline cortisol-waarden.

Hypocortisolisme zou ook gerelateerd kunnen zijn met pijn-symptomen. In een studie bij 131 individuen met FM, individuen met risico voor het ontwikkelen van chronische pijn en gezonde controles, werden individuen met FM en risico op het ontwikkelen van FM lagere cortisol-waarden gevonden dan bij de controle-groep. Cortisol-waarden in het speeksel waren echter niet verbonden met andere psycho-sociale factoren (inclusief zelf-gerapporeerte slaap-problemen, een meting van algemeen leed, somatische symptomen, ziekte-gedrag en gezondheid-angst), noch met de aanwezigheid recente stressvolle levensgebertenissen. Ook anderen vonden dat pijn en cortisol-waarden in het speeksel geassocieerd waren bij 28 patiënten met FM.

Ten slotte: co-morbide depressieve symptomen bij CVS liggen 50% hoger vergeleken met andere chronische medische aandoeningen. Bij CVS, waar hypocortisolisme frequent word gemeld, is het verband tussen cortisol-dysfunktie en depressie onduidelijk. Inderdaad: vele studies i.v.m. hypocortisolisme en CVS verklaren de depressieve symptomen niet en dit zou gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor de negatieve bevindingen die door sommige researchers werden gerapporteerd bij het vergelijken van cortisol-waarden tussen CVS-patiënten en controles. Eén studie vond dat individuen met CVS met of zonder ernstige depressie (gemeten d.m.v. de ‘Beck Depression Inventory’) lagere serum cortisol-waarden hadden vergeleken met gezonde controles. Bij deze studie werd de associatie tussen depressie en cortisol-waarden zelf echter niet onderzocht, dus is het niet gekend of de aanwezigheid of de ernst van depressie zou kunnen geassocieerd zijn met cortisol-waarden. Van andere variabelen zoals leeftijd en sexe werd gemeld dat ze een impact hebben op cortisol-waarden en deze kunnen potentieel verwarrende variabelen zijn.

Ons onderzoek exploreerde de verbanden tussen cortisol-waarden in speeksel, symptomen van CVS en psychiatrische status. Er werd verwacht dat individuen met CVS waarbij bewijs werd gevonden voor abnormale basale cortisol-waarden of hypocortisolisme meer vermoeidheid, meer pijn en slaap-moeilijkheden zouden vertonen vergeleken met individuen met CVS met hogere cortisol-waarden. Verder werd er verwacht dat basale cortisol-waarden zouden geassocieerd zijn met psychiatrische status, inclusief het hebben van een depressie of PTSD, en met algemene depressie- en angst-waarden.

Methode

Alle gegevens werden verzameld in de context van een grotere studie die de effektiviteit onderzocht van cognitieve gedrag therapieën bij individuen met CVS [Jason LA, Torres-Harding S, Friedberg F, Corradi K, Njoku MG, Donalek J et al. Non-pharmacologic interventions for CFS: A randomized trial. Journal of Clinical Psychology in Medical Settings (2007) 14, 275-296]. […] Alle deelnemers moesten ten minste 18 jaar oud zijn, niet zwanger en in staat engels te lezen en spreken, en geacht fysiek in staat te zijn om de geplande sessies bij te wonen. […] Omdat CVS een uitsluiting-diagnose is, werden toekomstige deelnemers gescreend op identificeerbare psychiatrische en medische aandoeningen die CVS-achtige symptomen kunnen verklaren. […]

Alle mogelijke deelnemers kregen een medisch onderzoek bij de studie-arts om de diagnose van CVS te bevestigen. Nadat werd bevestigd dat het individu volledig aan de criteria voor CVS volgens Fukuda et al. (1994) definitie voldeed, werden de individuen onderworpen aan een batterij baseline metingen (zie verder). Ze werden ook willekeurig ingedeeld bij één van vier behandel-condities en ondergingen metingen op drie follow-up tijdstippen. Enkel de data verkregen bij baseline werden echter in overweging genomen bij het huidig onderzoek. Een totaal van 114 individuen werd uitgekozen; […]. Van deze 114 deelnemers, waren er 108 die het staalname-protocol voor speeksel-cortisol vervolledigden en de huidige studie onderzoekt de resultaten van deze deelnemers. […].

Metingen

De CVS-vragenlijst

[zie ‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)] Voor elk symptoom van de Fukuda et al. (1994) definitie gaven de deelnemers de intensiteit op een a schaal van 0 tot 100, waarbij 0 = geen probleem en 100 = het ergst mogelijke probleem.

Het gestruktureerd klinisch interview voor DSM-IV as I

Dit interview werd gebruikt om psychiatrische diagnosen te stellen. […] laat klinische beoordeling toe bij het toewijzen van symptomen aan psychiatrische of medische categorieën, een cruciaal onderscheid bij het bepalen van symptomen die overlappen bij CVS en psychiatrische aandoeningen […].

Medisch onderzoek

De screening-evaluatie door de arts omvatte een algemeen en neurologisch fysisch onderzoek. De batterij laboratorium-testen omvatte het minimum nodig om andere ziekten uit te sluiten (Fukuda et al. 1994). […]

Vermoeidheid-graad

Krupp, LaRocca, Muir-Nash en Steinberg’s (1989) ‘Fatigue Severity Scale’ (FSS) werd gebruikt om vermoeidheid te meten. Deze schaal bestaat uit 9 items telkens op een schaal met 7 punten en is gevoelig voor verschillende aspekten en gradaties van vermoeidheid. […] Een studie door Taylor, Jason en Torres (2000) vond dat, in een CVS-achtige groep, de ‘Fatigue Severity Scale’ geassocieerd was met de graad voor de acht Fukuda et al. CVS-symptomen.

Beck’s depressie-inventaris II

[…] Depressie-symptomen werden gemeten met de BDI-II (Beck, Steer & Brown 1996), een zelf-rapportering instrument met 21 items met goed vastgestelde psychometrie. […].

Korte pijn-inventaris

De ‘Brief Pain Inventory’ (BPI; Cleeland & Ryan, 1994) werd toegepast voor het meten van de pijn-intensiteit (pijn-ernst) en de interferentie van pijn in het dagelijks leven van patiënten (pijn-interferentie).

Beck’s angst-inventaris

Angst-symptomen werden gemeten met de ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een zelf-rapportering instrument met 21 items met vastgestelde en herhaalde validiteit. […]

‘California Verbal Learning Test – Second Edition’

Deze CVLT (Delis, Kramer, Kaplan & Ober 2000) is een meting van het vermogen van de deelnemer om verbale informatie te leren en te herinneren. Het houdt in dat de deelnemer een woordenlijst met 16 items leert en onthoudt na herhaalde voorstellingen, onmiddellijk erna en met een vertraging van ca. 20 minuten. Deze test omvat ‘free recall’ [spontaan her-oproepen], ‘cued recall’ [her-oproepen na een hint] en woord-herkenning. […]

‘Digit-span’

Dit is één van de sub-tests van de ‘Wechsler Adult Intelligence Scales-Third Edition’ (WAIS-III). Deze test meet aandacht en korte-termijn aandacht. Deze sub-test omvat twee delen: cijfers voorwaarts en cijfers achterwaarts. […]

Rey-Osterreith figuur-tekenen

De ‘Rey-Osterreith Complex Figure’ (ROCF) teken-test omvat het reproduceren van een abstracte visuele stimulus. Het houdt in dat een complexe figuur met de hand wordt gecopieerd. Daarna wordt de deelnemer gevraagd de figuur uit het hoofd te reproduceren onmiddellijk erna en een derde keer 30 minuten na de eerste poging. Deze test meet visuo-spatiaal, visueel-organisationeel en integratie-vermogen, motor-capaciteiten, en instant en vertraagd geheugen voor complexe visuele stimuli (Lezak 1995).

‘Neurobehavioral Evaluation System’ continue prestatie test

Het ‘Neurobehavioral Evaluation System’ (NES-2) continue prestatie test is een sub-test van de NES (Letz & Baker 1988), een computer-test voor neurocognitieve funktie die uitvoerig wordt gebruikt bij beroepsgezondheid-studies (Arcia & Otto 1992). Deze bestaat uit een test waarbij letters kort oplichten op het scherm (ca. 50 ms), à rato van één per seconde. De deelnemer moet op de respons-knop drukken als de letter ‘S’ op het scherm komt maar niet bij om het even welke andere letter. Cognitieve mogelijkheden die hier worden gemeten zijn respons-snelheid en aandacht. […].

‘Trailmaking’-test, trajekt A en B’

Dit is een korte, makkelijk af te nemen test voor aandacht, aaneenschakeling, mentale flexibiliteit, visueel zoeken en motor-funktie (Spreen & Strauss 1998). Ze bestaat uit twee delen, A en B. De deelnemer moet eerst opeenvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad (deel A) en wordt dan gevraagd om de opeenvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters te ordenen (deel B). De deelnemer wordt aangemoedigd zo snel mogelijk te werken. […]

Gegroefd gaatjesbord

Dit is een manipulatieve handigheid-test. Ze bestaat uit een bord met 25 openingen en het individu moet de pinnen in willekeurig geplaatste openingen in het bord plaatsen. Hier wordt de complexe visuele motor-coördinatie, manuele vaardigheid en verwerking-snelheid gemeten. De test wordt twee keer uitgevoerd: één keer per hand. […]

Slaap-moeilijkheden

Slaap-stoornissen werden onderzocht d.m.v. de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI), die werd ontwikkeld om de slaap-kwaliteit te meten in psychiatrische research (Buysse, Reynolds, Monk, Berman & Kupfer 1989). Deze index meet slaap-verstoringen en slaap-kwaliteit. Er zijn 19 vragen (op een 0-3 schaal) die een globale score opleveren. […]

Cortisol-variabelen

Speeksel-cortisol

Individuen leverden vijf speeksel-stalen af voor cortisol-bepaling. In het verloop van één dag werden stalen afgenomen onmiddellijk na het eerste ontwaken en 45 minuten daarna. Cortisol-waarden bij ontwaken werden gemeten omdat werd aangetoond dat de bepaling onder verschillende omstandigheden kan gebeuren, de afname niet-invasief is en makkelijk in gebruik is. Tevens heeft het gebruik van orale contraceptiva, roken, moment van ontwaken en slaap-duur geen sterke impact op de concentraties vrij cortisol na ontwaken, wat suggereert dat dit een bijzonder robuste meting van vrij cortisol in het speeksel kan zijn. Daarnaast werd speeksel-cortisol bepaald om 9:00., 16:00 en 21:00. Deze afname op vaste tijden werd aangewend om de mogelijkheid te voorzien morgen, namiddag en avond cortisol-waarden in speeksel te bepalen en vergelijken. […]

De kit voor speeksel-afname bestond uit watten-staafjes in kleine plastiek tubes […]. Er werd de patiënten aangeleerd hoe de speeksel-stalen correct af te nemen. Er werd hen eerst getoond hoe ze het watten-staafje in hun mond morsten plaatsen en dan 30-45 seconden voorzichtig te kauwen. Er werd de deelnemers uitgelegd het bevochtigde watten-staafje te deponeren in zijn plastiek tube en de tube in de container te plaatsen. De container nam de exacte tijd op dat ze de tube er in plaatsten. De stalen werden verstuurd naar het ‘E.M. Papper Clinical Immunology Laboratory’ van de ‘University of Miami’ voor laboratorium-analyse […]. Alle deelnemers leverden vier of vijf speeksel-stalen af […]. Omdat het doel van de studie was om natuurlijk voorkomende baseline-waarden van cortisol aan het licht te brengen, werd de individuen onderricht stalen af te nemen op een ‘typische’ dag of op een dag waarop ze geen ongewone stress ervaarden of waarop er geen verandering in hun routine optrad. Twee deelnemers […] vervolledigden hun staalname op een andere dag en deze tweede staalname werd hier gebruikt. […]

Totaal gemiddeld cortisol

Het gemiddelde van de cortisol-waarden over het verloop van de dag werd berekend. […]

Cortisol-curve

Een ruwe curve [regressie-lijn] werd geconstrueerd door de gegevens per individu te verbinden. Dit gaf een aanwijzing van hoe cortisol-waarden veranderden met het verloop van een dag. Een hogere waarde [van de regressie-factor] – een positieve curve – wees op stijgende waarden (laagst ‘s morgens). Een negatieve waarden – een negatieve curve – wees er op dat de cortisol over het algemeen daalde. Ideaal wordt verwacht dat cortisol-waarden bij gezonde populaties een negatieve curve vertonen omdat cortisol-waarden het hoogst zijn ’s morgens en het laagst ‘s avonds. Een afgeplatte curve suggereert abnormale produktie; cortisol-waarden bij een afgeplatte curve [regressie-factor bij benadering 0] wijst op relatief weinig verandering gedurende de dag.

Klinische klassificatie

De cortisol-waarden van elk individu werden beoordeeld door een arts die het cortisol-patroon onderzocht en bepaalde of dit ‘patroon’ (klinisch) normaal of abnormaal was. Deze had een grote privé-praktijk met CVS-individuals en was niet op de hoogte van de identiteit van een deelnemer. Cortisol-patronen werden beoordeeld op variatie van het verwachtte piek-patroon, samen met de algemene curve, in vergelijking met verwachtte patronen van diurnale variatie. Dagelijkse cortisol-patronen of resultaten die uiteenlopende piek-tijden, dalingen van de cortisol-waarde gevolgd door plotse stijgingen of algemene vermindering van patroon vertoonden, werden als ‘abnormaal’ geklassificeerd. Patronen die overeenkwamen met het verwachtte diurnaal patroon werden als ‘normaal’ geklassificeerd. Deze manier van klassificatie voor diurnale cortisol-patronen werd reeds bij andere research-studies en in een klinische setting gebruikt. Deze klassificatie gebeurde om te bepalen of klinische beoordelingen ‘normaal’ of ‘abnormaal’ voor een set dagelijkse cortisol-resultaten op een betekenisvolle manier patiënten differentiëren.

Resultaten

Preliminaire analyses

De klinische klassificatie-methode toonde dat 51 deelnemers (47,2%) gerangschikt werd met een abnormaal dagelijks baseline cortisol-patroon. 57 (52,8%) deelnemers werden als normaal geklassificeerd. De resultaten van twee individuen werden niet in de analyses opgenomen omwille van verhoogde cortisol-waarden (hoger dan 5 µg/ml), zodat al hun cortisol-waarden extremen bleken. Potentieel verwarrende variabelen werden onderzocht om te bepalen of ze de resultaten van de cortisol uitkomst-metingen (totaal gemiddeld cortisol, cortisol-curve en klinische groep) zouden kunnen voorspellen. Kirschbaum et al. (1999) merkte op dat speeksel-cortisol resultaten beïnvloed kunnen worden door orale contraceptiva of hormoon-vervanging therapie, gebruik van antidepressiva, roken en de demografische variabelen (leeftijd en geslacht). Een serie afzonderlijke statistische testen werd uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen de speeksel-cortisol variabelen (curve, gemiddelde) en de onafhankelijke variabelen: geslacht, medicatie-gebruik, gebruik van antidepressiva, gebruik van hormonale behandelingen of schildklier-medicatie, en huidige rook-status. […]

Uit deze analyses bleek dat geslacht een significante voorspeller is voor gemiddelde cortisol-waarden (p=.01). […] Daarnaast bleek het gebruik van antidepressiva significant gerelateerd met de cortisol-curve (p<.01) en de klinische variabele (p<.01). Daarom werden deze twee opgenomen als co-variabelen bij alle analyses […]. Leeftijd, hormonale behandeling/medicatie en roken waren niet geassocieerd met eender welke cortisol uitkomst-meting.

Hoofd-analyses

[…] Het significantie-niveau werd vastgesteld op p < .01.

Vermoeidheid

De associatie tussen elk van de cortisol-metingen en de ‘Fatigue Severity Scale’ van Krupp, en zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad (0-100) werd onderzocht. […] De variabele klinische groep was significant gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad (p<.01). Die deelnemers die als ‘abnormaal’ werden beoordeeld qua dagelijks cortisol-patroon rapporteerden zelf hogere gemiddelde waarden voor vermoeidheid vergeleken met individuen met normale cortisol-waarden.

Pijn

Een reeks analyses onderzocht de verbanden tussen scores voor pijn-ernst en pijn-interferentie (gemeten met de BPI en de cortisol-variabelen. […] Er werd statistische significantie gevonden voor de associatie tussen scores voor pijn-ernst en de curve-variabele (p<.01) […]. Daarnaast werden ook statistisch significante resultaten gevonden voor het behoren tot een klinische groep (p<.01) […]. Individuen met meer positieve scores, suggestief voor een atypisch patroon qua cortisol-verandering gedurende de dag, bleken frequenter ernstige pijn te rapporteren. Daarnaast meldden individuen die als abnormaal werden geklassificeerd na klinische beoordeling, significant meer ernstige pijn. De associatie tussen pijn-interferentie en de curve benaderde maar bereikte geen statistische significantie (p=.04).

De graad van zelf-gerapporteerde pijnlijke keel, spier-pijn, gewricht-pijn, hoofdpijn en pijn in de lymfeklieren werden ook onderzocht om vast te stellen of er een verband bestond tussen baseline speeksel-cortisol en zelf-gerapporteerde variabelen voor pijn op een schaal van 0-100. […] Geen enkele van pijn-symptomen was significant geassocieerd met de cortisol-metingen.

Slaap

De relaties tussen slaap-moeilijkheden en de cortisol-metingen werden bekeken. De PSQI totale score en zelf-gerapporteerde niet-verfrissende slaap (schaal van 0 tot 100) werden uitgezet t.o.v. […] de cortisol-curve of cortisol-gemiddelden […]. Geen enkele van deze analyses was statistisch significant.

Neurocognitieve funktie

Het verband tussen cortisol uitkomst-variabelen en de neurocognitieve funktie werd onderzocht. Uitkomsten […] werden vergeleken met de cortisol-curve of cortisol-gemiddelde […]. Voor deze analyses was er geen enkele statistische significantie […].

Psychiatrische toestand

Ten slotte werd de associatie tussen cortisol-waarden in speeksel en psychiatrische status bekeken. […] Bij alle analyses waren er geen statistisch significante verbanden […].

Bespreking

Deze studie vergeleek de associaties tussen een reeks CVS-symptomen en psychiatrisch funktioneren, en dagelijkse cortisol-waarden in het speeksel (metingen van dagelijkse gemiddelde waarden, cortisol-curve of verandering qua cortisol-waarden met het verloop van de dag, en een klassificatie abnormaal/normaal van het globale dagelijks patroon van cortisol-waarden van een  individu). Resultaten van deze studie suggereren dat er meerdere mogelijke associaties waren tussen dagelijkse cortisol-produktie, vermoeidheid en pijn.

Ten eerste werd een verband gevonden tussen ernst-scores voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid en of een individu een abnormal of normaal cortisol-patroon had. Dysfunktie van de HPA-as werd door enkelen gesuggereerd aan de basis te liggen voor de symptomen van CVS, inclusief vermoeidheid maar tot op heden bevat de CVS-literatuur tegenstrijdige opinies betreffende de kwestie of de ernst van de vermoeidheid gelinkt is met wijzigingen van cortisol-waarden; sommige researchers rapporteren negatieve bevindingen [Gaab et al. 2004; Rubin, Hotopf, Papadopoulos & Cleare 2005; ter Wolbeek, van Doornen, Coffeng, Kavelaars & Heijnen 2007 * referenties beschikbaar voor geïnteresseerden]. Verschillen qua resultaten zouden echter te wijten kunnen zijn aan variabiliteit in de manieren waarop cortisol werd gemeten. Bij de studie van ter Wolbeek et al. bv. werd geen associatie gevonden tussen cortisol-waarden en vermoeidheid-graad bij adolescente vrouwen met chronische vermoeidheid. Bij de studie van Gaab et al. was vermoeidheid-graad gecorreleerd met ACTH maar het verband bleek niet statistisch significant. Bij het onderzoek van Rubin et al. werd cortisol niet als een voorspeller voor post-operatieve vermoeidheid bevonden. In tegenstelling daarmee was bij onze studie, waarbij baseline cortisol werd gemeten op drie verschillende manieren bij volwassenen, enkel het behoren tot de klinische klassificatie-groep geassocieerd met vermoeidheid-graad.

Resultaten van het huidig onderzoek suggereren dat het bekijken van de algemene dagelijkse patronen en of cortisol-waarden binnen of buiten verwachte grenzen vallen, wellicht zeer belangrijk zijn, waarbij enkel de individuen die de meest atypische patronen vertonen meer vermoeidheid ervaren. Lage cortisol-waarden of atypische of ‘afgeplatte’ curves bleken geassocieerd met vermoeidheid bij andere ziekte-groepen, zoals bij vitale uitputting and personen die borst-kanker overleefden, maar niet bij FM. Meer onderzoek zou zich moeten focussen op de associatie tussen vermoeidheid-graad en de dagelijkse cortisol-patronen bij CVS om deze mogelijke link verder te exploreren.

Ten tweede werd een verband gevonden tussen ernst van de pijn, gemeten via de BPI, en behoren tot cortisol-groep (normaal vs. abnormaal) én cortisol-curve. De curve-variabele mat de verandering qua cortisol over het verloop van een dag, en individuen met positieve (een stijging van de cortisol-produktie gedurende de dag) óf meer afgeplatte patronen (d.w.z. weinig verandering qua cortisol met het verloop van de dag), rapporteerden ernsitger pijn dan individuen met een negatieve curve qua dagelijks cortisol (hoogste waarden ‘s morgens, laagste ‘s avonds). Allebei deze patronen (positieve en afgeplatte curves) zijn atypisch en kunnen wijzen op een dysfunktie van de HPA-as. Deze resultaten zijn consistent met resultaten die werden gevonden bij mensen met FM. Gezien de overlapping van symptomen en de hoge co-morbiditeit van symptomen bij CVS en FM, is het mogelijk dat een gelijkaardige associatie tussen gewijzigde cortisol-funktie en pijn-ernst kan bestaand bij deze overlappende, maar toch afzonderlijke, syndromen.

In tegenstelling tot onze hypothese bleken cortisol-gemiddelde, cortisol-curve en abnormale cortisol-waarden niet gerelateerd met neurocognitieve symptomen, psychiatrische toestand of slaap-moeilijkheden. Wat betreft neurocognitieve waarden: hoewel enkele analyses significantie benaderden, waren er geen statistisch significante associaties tussen cognitieve funktie, gemeten d.m.v. een korte cognitieve test-batterij, en baseline cortisol-waarden in het speeksel. Deze niet-significante bevindingen contrasteren met die van een groep die verbanden vonden tussen cortisol en geheugen bij een groep FM-patiënten. De verschillen tussen de twee studies zouden echter te wijten kunnen zijn aan het feit dat het huidig onderzoek CVS betrof, overlappend met FM maar toch afzonderlijke patiënten-groepen. De huidige studie mat ook geen speeksel cortisol-waarden op dezelfde dag als waarop de neurocognitieve metingen werden afgenomen en het is mogelijk dat onderzoek naar de verbanden tussen cortisol-waarden en neurocognitieve funktie op gelijktijdige tijdstippen associaties kunnen opleveren die per dag of per uur kunnen optreden. Het is echter ook mogelijk dat cortisol-waarden in het speeksel en algemene neurocognitieve werking niet direct zijn verbonden bij CVS.

Daarenboven waren cortisol-waarden niet geassocieerd met de psychiatrische status – gemeten via een anamnese óf huidige diagnose van een depressieve aandoening of PTSD, of met huidige depressie en angst. CVS komt frequent samen voor met depressie. Een eerdere of huidige depressieve aandoening bleek echter niet geassocieerd met wijzigingen qua baseline cortisol. Een reden voor het ontbreken van een verband zou kunnen zijn dat het type depressie voorkomend bij CVS verschillend is van individuen met een primaire depressieve aandoening, zoals melancholische depressie. Bijvoorbeeld: CVS-patiënten bleken minder de zelf-verwijt items van de BDI te onderschrijven en meer items te onderschrijven die wijzen naar somatische depressie-klachten (d.i. slapeloosheid, etenslust-/gewicht-wijziging) die worden verward met de symptomen van CVS. Er was ook geen verschil qua cortisol-waarden bij individuen met een geschiedenis van huidige of eerdere PTSD. Gezien het feit echter dat CVS én PTSD geassocieerd zijn met lage cortisol-waarden en hypo-funktie van de HPA-as, is het mogelijk dat verdere verergeringen of veranderingen qua hypercortisolisme niet bleken als iemand CVS én een geschiedenis van PTSD had, vergeleken met enkel CVS.

Tenslotte waren er geen statistisch significante verbanden tussen slaap-moeilijkheden en cortisol-waarden bij CVS. Deze bevinding was onverwacht, gezien de ernstig verstoorde slaap-patronen die sommigen met CVS melden. Deze individuen rapporteren frequent heel wat variabiliteit betreffende hun ontwaak-tijden en er zou kunnen worden verwacht dat dit het diurnaal patroon van de cortisol-secretie zou kunnen wijzigen. Bij het bekijken van de algemene produktie (gemiddeld), wijziging met het verloop van de dag (curve) en de globale normaliteit van het patroon van speeksel-cortisol (beoordeeld door een studie-arts), werd echter geen associatie gevonden. Buckley and Schatzberg (2005) suggereren dat nachtelijke ontwakingen gelinkt kunnen zijn met verhoogde pulsatiele cortisol-waarden maar dat nachtelijke ontwakingen geen impact zouden kunnen hebben op cortisol-waarden bij het wakker worden. Daarnaast is het mogelijk dat het meten van veranderingen qua cortisol-waarden gedurende de dag, de nachtelijke waarden – die mogelijks meer aangetast zijn door slaap-vertoringen – niet zou kunnen omvatten. Daarenboven werd in deze studie enkel de algemene slaap-kwaliteit gemeten en cortisol-produktie zou kunnen geassocieerd zijn met specifieke aspekten van slaap-dysfunktie, zoals de duur van de ‘slow-wave’ slaap.

Mogelijke beperkingen van deze studie omvatten het feit dat enkel baseline cortisol gedurende 1 dag werd gemeten en er mogelijks inter-individu variabiliteit is geweest die niet werd gemeten omwille van de deze staalname-methodologie. Bij het meten van variabiliteit tussen individuen werd echter gevonden dat de consistentie van resultaten van verschillende staalname-protocollen voor de meting van cortisol in speeksel varieerde van 1 dag tot 24 dagen. Het is dus te verwachten dat het gebruik van inter-individu vergelijkingen bij de huidige onderzoeken over het verloop van 1 dag geschikt is. Cleare (2003) noteerde dat het onderzoeken van de aktivatie van de HPA-as na blootstelling aan stress belangrijke informatie kan opleveren betreffende de HPA-funktie bij CVS; HPA-as reaktiviteit na stress kon echter niet worden afgeleid uit de huidige studie omdat enkel baseline cortisol-metingen werden gebruikt.

Een andere beperking was dat de metingen van cortisol in het speeksel en ander metingen niet op dezelfde dag gebeurden en soms was er een periode van dagen of weken tussen cortisol-staalname en het afwerken van andere metingen. Zodoende kon geen directe samenhang in de tijd tussen speeksel cortisol en andere fysiologische variabelen, zoals neurocognitieve funktie, niet kon worden gemeten en er kon geen richting voor oorzakelijkheid worden vastgesteld. […] De analyses voorgesteld in dit onderzoek zouden echter moeten worden beschouwd als verklarend en herhaling van deze resultaten bij andere stalen van mensen met CVS zou ondersteuning kunnen bieden voor de the validiteit van deze bevindingen.

Samengevat: baseline waarden van speeksel-cortisol bleken geassocieerd te zijn met ziekte-parameters bij CVS, inclusief vermoeidheid-graad en pijn. Deze bevindingen zijn bijzonder belangrijk gezien het feit dat vermoeidheid en pijn twee kenmerkende symptomen van CVS zijn. Deze bevindingen zijn consistent met de hypothese dat hypocortisolisme aan de basis kan liggen van enkele van de frequent gerapporteerde aspekten van CVS. Toekomstige research zou moeten focussen op het afbakenen van de connecties tussen de waarden beschikbaar cortisol en mogelijke effekten op neurologische en immunologische systemen. Daarnaast moet aandacht worden geschonken aan die individuen die diurnale ontregeling van cortisol vertonen omdat deze individuen degenen kunnen zijn die meest waarschijnlijk significante CVS-symptomen van vermoeidheid en pijn ervaren.

In het ‘IACFS/ME Bulletin’, Vol 16: 3 van 2008 (www.iacfsme.org) vonden we van dezelfde groep een artikel getiteld ‘Evidence for T-helper 2 Shift and Association with Illness Parameters in Chronic Fatigue Syndrome (CFS)’ – waarom dit niet werd publiceerd in een wetenschappelijk tijdschrift is onduidelijk… Hier toch de samenvatting:

Er werden weinig immunologische merkers consistent gerapporteerd bij CVS. Er is echter de hypothese voor een verschuiving naar T-helper 2 (Th2) type immuun-respons bij individuen met CVS. De huidige studie onderzocht of individuen met CVS die een sterkere verschuiving naar een Th2 type immuun-respons vertoonden, ook ernstiger symptomen, slechtere neurocognitieve, fysieke en psychosociale funktie zouden hebben. We maten het percentage Th1-achtige en Th2-achtige geheugen-cellen d.m.v. cel-oppervlakte flow-cytometrie bij 114 individuen met CVS. De associaties tussen de verhouding Th1/Th2 geheugen-cellen en verscheidene ziekte-parameters, inclusief symptoom-ernst, psychiatrische funktioneren, neurocognitieve funktie, cortisol-waarden in speeksel en chronische pijn, werden dan onderzocht. De resultaten wezen er op dat individuen die een sterkere verschuiving naar een Th2 immuun-respons vertoonde, ook een slechtere slaap en hogere basale cortisol-waarden in het speeksel hadden.

Niettegenstaande de meest frequent gerapporteerde endocriene abnormaliteit bij CVS verlaagde cortisol-produktie is; blijkt hier dat een hogere, níet lagere, cortisol-output verbonden is met immune veranderingen. Dit wijst nogmaals op de heterogeniteit van de CVS-diagnose.

juli 15, 2008

Veronderstel NIET dat het om depressie gaat…

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 2:48 pm
Tags: , ,

In ‘Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry’, Vol. 10, #2, pp. 120-128 van begin 2008 verscheen het overzicht ‘A systematic review of Chronic Fatigue Syndrome’ van de hand van James P. Griffith, M.D., F.A.C.P. en Fahd A. Zarrouf, M.D. (‘Internal Medicine/Psychiatry Residency Program’, West Virginia University, USA).

Op zich niet bijster veel nieuws te vinden hier… Maar het stuk droeg als ondertitel ‘Don’t assume it’s depression’ (‘Veronderstel niet dat het om depressie gaat’) en bevat een tabel die de verschillen tussen CVS en depressie opsomt. Deze wil ik het publiek niet onthouden…

VERGELIJKING TUSSEN CVS & DEPRESSIE

————————-

a Er is geen definitieve diagnostische test.

DHEA=dehydro-epiandrosteron, MDD=major depressive disorder, REM=rapid eye movement.

1. Centres for Disease Control and Prevention. Chronic Fatigue Syndrome. May 26, 2006. Available at: http://www.cdc.gov/cfs. Accessed Feb 3, 2007

20. Robertson MJ, Schacterle RS, Mackin GA et al. Lymphocyte-subset differences in patients with Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis and major depression. Clin Exp Immunol 2005; 141(2):326-332

56. Hawk C, Jason LA, Torres-Harding S. Differential diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome and major depressive disorder. Int J Behav Med 2006; 13(3):244-251

58. Dendy C, Cooper M, Sharpe M. Interpretation of symptoms in Chronic Fatigue Syndrome. Behav Res Ther 2001; 39(11):1369-1380

59. Moss-Morris R, Petrie KJ. Discriminating between Chronic Fatigue Syndrome and depression: a cognitive analysis. Psychol Med 2001; 31(3):469-479

60. White PD, Pinching AJ, Rakib A et al. A comparison of patients with Chronic Fatigue Syndrome attending separate fatigue-clinics based in immunology and psychiatry. J R Soc Med 2002; 95(9):440-444

61. David AS. Post-viral fatigue-syndrome and psychiatry. Br Med Bull 1991; 47(4):966-988

62. Fulcher KY, White PD. Strength and physiological response to exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69(3):302-307

63. Lawrie SM, MacHale SM, Cavanagh JT et al. The difference in patterns of motor and cognitive function in Chronic Fatigue Syndrome and severe depressive illness. Psychol Med 2000;30(2):433-442

64. Scott LV, Salahuddin F, Cooney J et al. Differences in adrenal steroid profile in Chronic Fatigue Syndrome, in depression and in health. J Affect Disord 1999; 54(1-2):129-137

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.