M.E.(cvs)-wetenschap

mei 12, 2017

Neurale gevolgen van Post-Exertionele Malaise bij M.E.(cvs)

Een team rond professor Dane Cook (bewegingsleer; ‘Univeristy of Wisconsin’) heeft de effekten van inspanning op de cognitieve prestaties onderzocht bij vrouwelijke M.E.(cvs)-patiënten (die voldeden aan de diagnose-criteria voor cvs én M.E.) vergeleken met controles (met gelijkaardig niveau qua aktiviteit) tijdens testen een week vóór en een dag na een fysieke inspanning.

Zoals verwacht bleek bij ‘baseline’ dat de M.E.(cvs)-groep meer symptomen had en 13 van de 15 patiënten gaven aan dat inspanning die verergerde. De M.E.(cvs)-patiënten meldden meer uitputting en spierpijn door de inspanning-test. Wat betreft de symptoom-veranderingen (van vóór naar 24h na de inspanning) waren er grote verschillen.

Beide groepen rapporteerden meer mentale vermoeidheid bij de vermoeiende cognitieve taak maar bij de M.E.(cvs)-patiënten waren de veranderingen groter. Mensen met M.E.(cvs) bleken ook significant meer mentaal vermoeid door de niet-vermoeiende motorische en cognitieve taken. Waar de prestaties wat betreft de vermoeiende cognitieve taak voor controles verbeterden, gebeurde het tegenovergestelde voor de M.E.(cvs)-patiënten (meer fouten).

Er waren geen significante verschillen tussen hersen-responsen vóór en na inspanning (patiënten versus controles) voor de niet-vermoeiende motorische taak. Wat betreft de niet-vermoeiende cognitieve taak vertoonden de M.E.(cvs)-patiënten minder aktiviteit in een bepaald gebied van de hersenschors na de test. Bij de controles was dat in andere delen. De patiënten meldden ook meer moeite te hebben zich te kunnen concentreren na de test.

De ‘baseline’ hersen-responsen voor de vermoeiende cognitieve taak vertoonden significante aktiviteit in meerdere gebieden die relevant zijn voor cognitie (patiënten en controles). Bij vergelijking tussen vóór en na inspanning bleek voor de M.E.(cvs)-patiënten een hogere aktiviteit in bepaalde hersen-gebieden en bij de controles dalingen qua aktiviteit in deze en andere gebieden.

De resultaten komen in het artikel uitgebreid aan bod en geïnteresseerde lezers kunnen die altijd opvragen. De relevantie wordt hieronder besproken…

————————-

Brain, Behavior and Immunity (Pre-print februari 2017)

Neural Consequences of Post-Exertion Malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Dane B. Cook (a,b), Alan R. Light (c), Kathleen C. Light (c), Gordon Broderick (d), Morgan R. Shields (b), Ryan J. Dougherty (b), Jacob D. Meyer (b), Stephanie VanRiper (b), Aaron J. Stegner (b), Laura D. Ellingson (e), Suzanne D. Vernon (f)

a William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison WI

b University of Wisconsin – Madison, Madison WI

c University of Utah, Salt Lake City, UT

d Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL

e Iowa State University, Ames IA

f Bateman Horne Centre, Salt Lake City, UT

Samenvatting

Post-exertionele malaise is één van de meest invaliderende aspecten van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom, toch werden de neurobiologische gevolgen grotendeels nog niet onderzocht. De doelstelling van de studie was het bepalen van de neurale gevolgen van acute inspanning via funktionele hersen-beeldvorming. 15 vrouwelijke patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom en 15 gezonde vrouwelijke controles deden een sub-maximale inspanning (70% van die piek hartslag) van 30 minuten op een fiets-ergometer. Er werden gegevens verzameld over de symptomen (bv. vermoeidheid, pijn, stemming) en via hersen-beeldvorming één week vóór en 24 uur na de inspanning. Er werden funktionele hersen-beelden verkregen tijdens het uitvoeren van: 1) een vermoeiende cognitieve taak (de ‘Paced Auditory Serial Addition Task’), 2) een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en 3) een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). De gegevens betreffende symptomen en inspanning, en deze over de cognitieve prestaties werden geanalyseerd d.m.v. verschillende statistische testen. Ook de hersen-responsen op de vermoeiende en niet-vermoeiende taken werden geanalyseerd. Patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom rapporteerden grote symptoom-veranderingen vergeleken met controles (effekt-grootte ≥ 0.8, p < 0.05). De patiënten en controles hadden gelijkaardige fysiologische responsen op inspanning (p > 0.05). De patiënten leverden echter een significant minder Wattage en rapporteerden een grotere uitputting en spier-pijn in de benen (p < 0.05). Voor de cognitieve prestaties bleek een significante interaktie (p < 0.05): pre- en post-inspanning verbeteringen voor controles en verslechtering voor patiënten. De hersen-responsen op vingertikken verschilden niet tussen de groepen op geen enkel tijdstip. Tijdens de cijfer-herkenning vertoonden de controles een grotere hersen-aktiviteit (p < 0.05) in de posterieure [achterste] cingulate cortex [PCC; belangrijke kern van het ‘default mode network’ (DMN) die aktief is tijdens rust/slaap], maar dit enkel voor de scan vóór de inspanning. Voor de ‘Paced Serial Auditory Addition Task’, was er een significante interaktie (p < 0.05) bij patiënten die verhoogde hersen-aktiviteit vertoonden van pre- naar post-inspanning t.o.v. controles bilateraal voor de inferieure [onderste] en superieure [bovenste] parietale en cingulate cortexen [delen van de hersenschors]. De veranderingen qua hersen-aktiviteit waren significant gerelateerd met de symptomen bij patiënten (p < 0.05). Acute inspanning verergerde de symptomen, verstoorde de cognitieve prestaties en had een invloed op de hersen-funktie bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Deze samenlopende resultaten, die symptoom-verergering verbinden met hersen-funktie, leveren objectief bewijs voor de schadelijke of neurofysiologische effekten van post-exertionele malaise.

Inleiding

Post-exertionele malaise (PEM) is een invaliderende aandoening en een hoofd-kenmerk van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). Gekenmerkt door symptomen-verergering over een waaier aan domeinen (bv. vermoeidheid, pijn, cognitie), is PEM wellicht het meest invaliderende aspect van deze vervelende ziekte. Jammer genoeg worden de biologische mechanismen die aan de basis liggen van dit fenomeen niet goed begrepen.

Onder gecontroleerde laboratorium-omstandigheden bleek acute inspanning een nuttig model om PEM te bestuderen. Zowel maximale als sub-maximale inspanning werden aangewend om de met inspanning geassocieerde veranderingen te bepalen voor meerdere perceptuele en fysiologische uitkomsten. Deze studies hebben aangetoond dat acute inspanning de symptomen van M.E./CVS verergert, cardiorespiratoire responsen op inspanning wijzigt, pijn-regulering verstoort, een impact heeft op immunietit-merkers (bv. cytokinen, compliment-c4, ‘natural killer’ cellen, receptoren) en de darm-microbioom interakties kan veranderen. [referenties beschikbaar] Het blijkt duidelijk uit deze studies dat PEM meerdere fysiologische systemen beïnvloedt. Een systeem dat slechts beperkte aandacht met betrekking tot PEM, is het centraal zenuwstelsel [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Clin Invest (2012) 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling], in het bijzonder de hersen-funktie. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat aantoont dat M.E./CVS zowel strukturele als funktionele hersen-consequenties heeft. ‘Cross-sectionele’ gegevens hebben aangetoond dat M.E./CVS-patiënten verminderde bloeddoorstroming in de hersenen in rust, differentiële connectiviteit tussen hersen-gebieden, wijzigingen qua hersen-metabolisme en voor metabolieten zoals lactaat & n-acetyl aspartaat, verminderd grijze- & witte-hersenstof volume, verhoogde aanwezigheid van witte-hersenstof letsels, gestegen neuro-inflammatie en gewijzigde brein-funktie tijdens cognitie vertonen. [referenties beschikbaar] De invloed van PEM op vele van deze hersen-gerelateerde uitkomsten blijft echter ononderzocht.

Het doel van dit onderzoek hier was het bepalen van de invloed van acute inspanning op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie tijdens vermoeiende en niet-vermoeiende taken bij patiënten met M.E./CVS en gezonde controles. Deze studie is een uitbreiding van eerder werk dat een grotere hersen-aktiviteit tijdens een mentaal-vermoeiende cognitieve taak aantoonde bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles [Cook DB et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22]. We hypothiseerden dat M.E./CVS-patiënten versterkte hersen-responsen op een vermoeiende cognitieve taak [‘Paced Auditory Serial Addition Test’ (PASAT); neuropsychologisch test om de capaciteit en snelheid van informatie-verwerking, en aanhoudende en verdeelde aandacht te beoordelen: luisteren naar een reeks getallen en het huidige optellen met het voorgaande] zouden vertonen, maar niet zouden verschillen van controles tijdens niet-vermoeiende motorische (vingertikken [openen en sluiten van de rechterhand, 4 vingers tegen duim, op het ritme aangegeven op een scherm]) of eenvoudige cognitieve (auditieve monitoring [luisteren naar een reeks getallen (0-10) en op de muis klikken as men bv. ‘7’ hoort]) taken (een replicatie van eerder werk). Verder hypothiseerden we dat inspanning zou resulteren in een verergering van de symptomen, verminderde cognitieve prestaties en verdere toenames qua hersen-aktiviteit tijdens vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten maar niet bij controles.

Materialen & Methodes

Deelnemers

15 vrouwelijke M.E./CVS-patiënten & vrouwelijke gezonde controles gematcht voor leeftijd, lengte, gewicht en fysieke aktiviteit […].

Inclusie- & exclusie-criteria

‘Centres for Disease Control’ (Fukuda) & ‘Canadian Consensus Criteria’ (CCC) criteria. […]

Experimentele procedures

[…] Dag 1: registratie ‘baseline’ symptomen; funktionele hersen-beeldvorming (vermoeiende en niet-vermoeiende taken). Dag 2 (ca. 1 week na dag 1): meting symptomen; inspanning-test. Dag 3 (24h na inspanning): meting symptomen; herhaling funktionele hersen-beeldvorming. […]

‘Baseline’ gegevens en beoordeling symptomen

‘DePaul Symptom Questionnaire’ (DSQ), ‘Medical Outcomes Survey Short-Form-36’ (SF-36), 3) ‘Profile of Mood States’ (POMS) en gegevens over klinische symptomen (PEM, niet-verfrissende slaap, spier- en gewricht-pijn, geheugen-/concentratie-problemen, hoofdpijn, spierzwakte en opgezwollen of pijnlijke lymfeklieren). […]

Inspanning-test

30 min; intensiteit 70% van de leeftijd-voorspelde maximum hartslag. […]

Funktionele hersen-beelvorming

[…] (fMRI) tijdens een vermoeiende cognitieve (‘Paced Auditory Serial Addition Task’, PASAT), een niet-vermoeiende cognitieve taak (eenvoudige getallen-herkenning) en een niet-vermoeiende motorische taak (vingertikken). […]

Gegevens-verwerking & -analyse

[…]

Resultaten

[Uitgebreide gegevens beschikbaar voor geïnteresseerden]

Bespreking

We wilden de neurale gevolgen van acute inspanning bij M.E./CVS onderzoeken d.m.v. funktionele neuro-beeldvorming methodes – voor het bepalen van hersen-responsen op zowel vermoeiende als niet-vermoeiende cognitieve en motorische taken. Onze resultaten tonen dat bij M.E./CVS-patiënten acute inspanning talrijke symptomen verslechteren, de cognitieve prestaties verstoren en de hersen-funktie aantasten. Deze resultaten, die gedragingen geassocieerd met PEM linken aan hersen-funktie, illustreren sommige van de potentieel schadelijke effekten van PEM en bieden bijkomende ondersteuning voor ontregeling van het centraal zenuwstelsel bij de pathofysiologie van M.E./CVS.

Ons eerder werk toonde aan dat mentale vermoeidheid significant geassocieerd was met hersen-responsen op vermoeiende cognitie bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles. Hersen-responsen op niet-vermoeiende taken (vingertikken & eenvoudige auditieve monitoring) waren echter niet significant gerelateerd met mentale vermoeidheid voor beide groepen. Bovendien vertoonden M.E./CVS-patiënten grotere brein-responsen tijdens de vermoeiende cognitieve taken maar niet de niet-vermoeiende taken. Deze resultaten suggereren dat het ervaren van vermoeidheid de neurale verwerking aantast tijdens cognitie voor zowel patiënten als controles, waarbij M.E./CVS-patiënten verhoogde neurale responsen vertonen. In het algemeen waren deze bevindingen consistent met resultaten van andere groepen die M.E./CVS, Multipele Sclerose en traumatisch hersen-letsel bestuderen: allen toonden ze schadelijke effekten van vermoeidheid op neurale verwerking tijdens cognitie aan. Het huidig onderzoek breidt dit werk uit d.m.v. het stresseren van de cardiopulmonaire en neurale systemen via acute inspanning en het bepalen van de effekten op symptomen, cognitieve prestaties en hersen-funktie.

Hersen-gebieden geassocieerd met PEM

De voornaamste hersen-gebieden met verschillende brein-responsen tussen M.E./CVS en controles, en die gevoelig zijn voor acute inspanning en PEM-symptomen, zijn de inferieure frontale, parietale en cingulate cortexen. Deze gebieden zijn cruciaal voor efficiënte cognitieve verwerking waarbij processen betrokken zijn die geassocieerd zijn met aandacht, fouten-detektie en cognitieve controle/centrale uitvoerende funkties. Globaal vertoonden M.E./CVS-patiënten versterkte neurale responsen in deze gebieden na acute inspanning en deze hersen-responsen waren significant geassocieerd met PEM-symptomen.

De frontale cortexen worden gekenmerkt als de centrale uitvoerders/bestuurders die ‘top-down’ controle van de cognitieve funktie uitoefenen. Specifiek: de inferieure frontale cortex bleek betrokken bij inhiberende controle en taak-omschakeling funkties, waarbij schade in deze gebieden interfereert met de efficiëntie van deze processen. Onze resultaten suggereren dat PEM de uitvoerende funktie negatief beïnvloedt bij M.E./CVS met als gevolg meer fouten tijdens de PASAT. Het significant en positief verband met zelf-gerapporteerde spierpijn suggereert dat die M.E./CVS-patiënten met de meeste pijn-symptomen sterkere recrutering van uitvoerende controle processen vereisen om de PASAT uit te voeren of dat de spierpijn interfereerde met de ‘top-down’ controle tijdens een veeleisende cognitieve taak.

De cingulate cortex is cruciaal voor cognitie, pijn en emotie; wat z’n funktionele overlap bij deze afzonderlijke maar niettemin gerelateerde gedragingen aanduidt. Wat betreft cognitieve prestaties zijn de cingulate cortexen funktioneel betrokken bij het filteren van informatie, interferentie, verhoogde geheugen-belasting en het monitoren van taken. We zagen verhoogde aktiviteit in de anterieure [voorste] cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; cruciale rol in de controle van het sympathico-vagaal evenwicht; ook betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…] van M.E./CVS-patiënten tijdens de PASAT van pre- naar post-inspanning en vergeleken met gezonde controles. De aktiviteit binnen de cingulate cortex was echter niet significant geassocieerd met symptomen of prestaties. Het is mogelijk dat PEM het vermogen van de patient om informatie te filteren tijdens de PASAT uitdaagt, waardoor meer dient te worden betrouwd op de cingulate cortex. Verhoogde cingulate cortex aktiviteit kan ook een weerspiegeling zijn van verhoogde monitoring van symptomen tijdens cognitieve prestaties. Eerdere neuro-beeldvorming studies aangaande vermoeidheid hebben melding gemaakt van significante relaties tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en cingulate cortex aktiviteit [M.E.(cvs), M.S. & hersen-trauma]. Onderzoekers rapporteerden dat MS-patiënten verhoogde brein-responsen op een “mentaal vermoeiende” PASAT-taak vertoonden in meerdere hersen-gebieden, inclusief de anterieure cingulate cortex, in vergelijking met controles. Belangrijk: ze testten de invloed van de PASAT-taak op daaropvolgende hersen-responsen op een motorische taak (vingertikken) en vonden verhoogde aktiviteit in de bilaterale cingulate cortex (en andere gebieden) vergeleken met de pre-PASAT motor-responsen.

Een gemeenschappelijk iets bij cognitie-studies van vermoeiende ziekte is de betrokkenheid van de inferieure en superieure parietale cortexen en de verbanden met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. De parietale gebieden integreren sensorische informatie die binnenkomt vanuit meerdere systemen (bv. auditieve, visuele, taktiele) en hebben gevestigde funktionele connecties met de frontale kwab. Er werd naar gerefereerd als het “achterste aandacht systeem” en ze zijn integraal betrokken bij cognitieve taken die volgehouden aandacht (zoals de PASAT) vereisen. We toonden eerder aan dat aktiviteit in deze gebieden negatief geassocieerd was met de perceptie van mentale vermoeidheid en hypothiseerden dat naargelang taken vermoeiender worden, het vermogen om aandacht voor de taken te blijven in het gedrang komt. Die analyses omvatten enkel ‘baseline’ testen en combineerden M.E./CVS-patiënten en controles. Zodoende werden de verergering van symptomen en differentiële verbanden tussen M.E./CVS-patiënten en controles niet onderzocht. De resultaten van de huidige studie ondersteunen deze bevindingen en breiden ze uit door negatieve verbanden aan te tonen tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid en aktiviteit in de inferieure parietale cortex voor controles, consistent met ons eerder werk, en geen effekt van acute inspanning. Voor M.E./CVS-patiënten was aktiviteit in de parietale gebieden positief gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid en moeilijkheden bij de concentratie, maar enkel na inspanning wanneer de symptomen waren verergerd. Bovendien waren de algemene patronen qua parietale aktiviteit tijdens cognitieve taken in rust en 24h na inspanning verschillend bij M.E./CVS in vergelijking met controles, wat suggereert dat aktiviteit in deze gebieden kan helpen de hersen-responsen bij M.E./CVS te onderscheiden.

Taak-moeilijkheid en inspanning-interakties

Consistent met ons eerder werk, lijken groep-verschillen en veranderingen van pre- naar post-inspanning een patroon of taak-moeilijkheid te volgen. Bij het vingertikken werden geen significante groep-verschillen gezien en traden geen veranderingen (pre- naar post-inspanning) op voor beide groepen. Wat betreft de auditieve monitoring taak, waren er kleine groep-verschillen bij ‘baseline’ waarbij de controles een hogere aktiviteit in de posterieure cingulate en inferieure parietale gebieden te vertonen, maar er werden geen groep-verschillen gezien na inspanning. De meest robuste groep-verschillen kwamen voor tijdens de meer belastende PASAT-taak – van pre- naar post-inspanning. Bij deze taak vertoonden M.E./CVS-patiënten hogere aktiviteit in meerdere hersen-gebieden (inclusief de inferieure en superieure parietale cortexen, de supra-marginale gyrus [sterk gevouwen deel/’winding’ in de hersenschors], cingulate cortex en de inferieure frontale en superieure temporale cortexen.

Een belangrijk aspect van deze studie is dat hersen-responsen bij in M.E./CVS-patiënten significant gerelateerd waren met PEM-symptomen – inclusief vermoeidheid, pijn en concentratie-problemen. Voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid werden significante verbanden in temporale en parietale gebieden geobserveerd, met significante verschillen tussen M.E./CVS en controles in de rechter inferieure parietale cortex – wat verder de betrokkenheid aantoont van dit hersen-gebied als belangrijke factor voor het integreren van sensorische en cognitieve processen tijdens symptoom-verergering. De aanwezigheid van hersen- en gedragsmatige verbanden is cruciaal voor accurate interpretatie van funktionele hersen-gegevens. Indien aanwezig, bieden deze verbanden objectief bewijsmateriaal (hersen-aktiviteit) ter ondersteuning van de subjectieve ervaring (zelf-rapportering). Onze gegevens suggereren dat PEM meerdere neurale processen beïnvloedt, in het bijzonder deze die betrokken zijn bij het uitvoeren van meer belastende cognitieve taken.

Eén van de meer opvallende bevindingen was de grootte-orde van de reductie qua hersen-responsen (pre- naar post-inspanning) tijdens de PASAT voor de controles. Dalingen qua hersen-responsen traden op in meerdere gebieden (inclusief parietale, temporale en frontale cortexen) en suggereerden dat de controles minder neurale hulpmiddelen nodig hadden om de PASAT snel en accuraat uit te voeren. M.E./CVS-patiënten vertoonden geen enkele significante daling qua hersen-responsen tijdens de PASAT vertoonden in de plaats daarvan significante stijgingen in zowel de inferieure als superieure parietale cortexen na inspanning. Deze resultaten leveren objectief bewijsmateriaal dat bij M.E./CVS, PEM de cognitie aantast, met wijdverspreide effekten in hersen-gebieden geassocieerd met aandacht, werk-geheugen en uitvoerende funktie. De pre- naar post-inspanning reducties qua hersen-aktiviteit voor controles waren ook geassocieerd met verbeterde cognitieve prestaties (d.i. minder fouten), wat verdere oefen-effekten of groter gemak in de neuro-beeldvorming omgeving kan weerspiegelen. Omdat de M.E./CVS-patiënten tegengesteld reageerden dan de controles, met een hogere hersen-aktiviteit, verminderde cognitieve prestaties en meer symptomen na inspanning, beklemtonen deze resultaten de sterke negatieve impact die PEM kan hebben op het centraal zenuwstelsel.

Inspanning en cognitie

Over het algemeen zijn inspanning-training en lichamelijke aktiviteit geassocieerd met verbeteringen qua brein-gezondheid en cognitieve prestaties bij gezonde volwassen en ouderen. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties is minder duidelijk, maar over het algemeen is er een neiging naar gedaalde reaktie-tijden en betere prestaties na acute inspanning. Bij M.E./CVS worden cognitieve problemen het meest consistent gerapporteerd voor de snelheid van informatie-verwerking en taken die de uitvoerende funktie uitdagen [Cockshell SJ, Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychological medicine (2010) 40: 1253-67 /// Jason LA et al. Cognitive impairments associated with CFS and POTS. Frontiers in physiology (2013); 4: 113]. De invloed van acute inspanning op cognitieve prestaties bij M.E./CVS is tot op heden dubbelzinnig. Bovendien toonde veel van de literatuur aangaande neuro-beeldvorming (die de relatie onderzocht tussen cognitieve prestaties en vermoeidheid) geen consistente veranderingen qua gedragmatige prestaties. In de huidige studie waren de groep-verschillen qua patroon van de cognitieve prestaties duidelijk. De M.E./CVS-patiënten maakten meer fouten: naar gelang ze langer aan de taak werkten alsook door de acute inspanning (d.w.z. meer fouten 24h na inspanning). De controles vertoonden significant verschillende en kenmerkend tegenovergestelde responsen die de neuro-beeldvorming gegevens weerspiegelden. Over het algemeen verbeterden de controles naar gelang ze langer aan de taak werkten en bleven ze verbeteren 24h na inspanning. Fysiologisch bleek dit uit verminderde hersen-aktiviteit in meerdere cognitief-relevante hersen-gebieden na inspanning.

Inspanning, PEM en neuro-‘imaging’

Twee studies zijn in het bijzonder verwant met ons project en beklemtonen het potentieel van hersen-beeldvorming-methodes bij het bestuderen van PEM. Bij het testen van veteranen met ‘Gulf War Illness’ (GWI) vóór en één uur na 2 maximale inspanning testen, rapporteerden deze onderzoekers [Rayhan RU, Stevens BW et al. Exercise challenge in Gulf War Illness reveals two subgroups with altered brain structure and function. PLoS One (2013) 8: e63903] neurale versterking tijdens een werkgeheugen-taak in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Occurring Phantom Perception’ (STOPP) fenotype [geen inspanning-geïduceerde posturale tachycardie]; en het onvermogen om het werkgeheugen systeem te aktiveren in een subgroep van veteranen van het ‘Stress Test Associated Reversible Tachycardia’ (START) fenotype [voldeden aan de criteria voor posturale orthostatische tachycardie]. Dezelfde research-groep rapporteerde ook differentiële hersen-lactaat responsen in de pre-frontale kwab vóór inspanning in subgroepen GWI-veteranen. [Rayhan RU, Baraniuk JN et al. Prefrontal lactate predicts exercise-induced cognitive dysfunction in Gulf War Illness. Am J Transl Res (2013) 5: 212-23] Eén subgroep (de “decreasers”, met verslechterde werkgeheugen prestaties na inspanning) vertoonde hogere pre-frontale lactaat-waarden bij ‘baseline’ vergeleken met de subgroep met verbeterde prestaties qua werkgeheugen na inspanning (de “increasers”). Onze studie, hoewel methodologisch verschillend […], vult deze research aan. Toekomstig onderzoek bij M.E./CVS-subgroepen (op basis van symptomen, ziekte-aanvang of pathofysiologie) zullen van belang zijn bij het bepalen voor wie PEM het meest invaliderend is en misschien helpen leiden tot behandelingen. Het is ook belangrijk te benadrukken dat deze studie geen inspanning-training proces is en elke extrapolatie van één enkele inspanning naar de literatuur omzichtig dient te gebeuren. De resultaten suggereren ook dat voorzichtigheid dient in acht te worden genomen voor patiënten die proberen hun fysieke aktiviteit te verhogen of een training-programma opstarten. Het geschikt gebruik van inspanning-training in deze populatie vereist het rekening houden met de beperkingen van de patiënten, het vermijden van schade en het aanbieden van geïndividualiseerde en op maat gemaakte inspanning. Als we de variabiliteit qua ziekte-symptomen in acht nemen, is meer research nodig omtrent het bepalen voor wie inspanning-training doeltreffend is en voor wie een contra-indicatie.

De resultaten van deze studie dienen te worden beschouwd in het licht van mogelijke interakties tussen het centraal zenuwstelsel en andere systemen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van M.E./CVS. De voornaamste hierbij zijn de immune, neuro-endocriene en autonome systemen. Vanuit het standpunt van een centraal zenuwstelsel letsel kunnen neurale inflammatie of de aktivatie van inflammasomen en andere inflammatorire processen leiden tot een vicieuze cirkel of wat werd beschreven als een “self-sustaining [zelf-onderhoudend] feed forward mechanism” van ziekte-bestendiging [de Rivero Vaccari JP, Dietrich WD, Keane RW. Activation and regulation of cellular inflammasomes: gaps in our knowledge for central nervous system injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014) 34: 369-75]. Er werd lang gehypothiseerd dat het neuro-endocrien systeem betrokken is bij het ontstaan en het onderhouden van M.E./CVS, en anderen zagen gewijzigde neuro-endocriene responsen op inspanning, maar nog anderen dan weer niet. Net zoals het neuro-endocrien systeem, werd het autonoom zenuwstelsel uitgebreid onderzocht bij M.E./CVS en een meta-analyse rapporteerde “good evidence” voor hogere hartslag en gedaalde bloeddruk responsen tijdens ‘head-up tilt’ [Cauwenbergh D, Nijs J, Kos D, Weijnen L, Struyf F, Meeus M. Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with chronic fatigue syndrome: a systematic literature review. Eur J Clin Invest (2014) 44: 516-26; zie ook ‘Autonome funktie & inspanning-geïnduceerde endogene pijnstilling bij M.E.(cvs)]. Er werd ook gesuggereerd dat autonome reaktiviteit een bruikbaar diagnostisch instrument kan zijn. Tot op heden werden de interakties tussen deze verbonden systemen niet systematisch geëvalueerd bij M.E./CVS in het algemeen, noch specifiek bij PEM. Toekomstig onderzoek dat onderzoekt hoe deze biologische systemen reageren op inspanning, interageren en PEM-symptomen voorspellen, zal nodig zijn om de mechanismen omtrent het ontwikkelen en aanhouden van symptomen bij M.E./CVS verder te begrijpen, en zullen cruciale stappen betekenen naar het begrijpen van de heterogeniteit en pathofysiologie van de ziekte.

Beperkingen

Er dienen meerdere beperkingen bij de huidige studie in acht te worden genomen. De studie omvatte enkel vrouwen en er moet dus nog worden bepaald of de resultaten kunnen worden veralgemeend voor mannelijke M.E./CVS-patiënten. We testten ook enkel gezonde controles: de specificiteit van de neurale responsen t.o.v. andere vermoeiende ziekten kan daarom niet worden bepaald. Toekomstige studies die M.E./CVS-patiënten vergelijken met geschikte patient-controles zijn daarom nodig. Omwille van ons pre-test/post-test ontwerp kon de specifieke impact van inspanning op cognitie niet volledig worden bepaald (leer/oefen-effekten). Toekomstig onderzoek gebruikmakend van een meer evenwichtig ontwerp dat groepen omvat die niet enkel worden getest pre- en post-inspanning zal beter kunnen bepalen hoe inspanning de cognitieve funktie bij M.E./CVS beïnvloedt. We testten één inspanning-intensiteit en één inspanning-manier voor deze initiële studie. Dosis-respons studies zullen nodig zijn om verder de neurale responsen op verschillende inspanning-intensiteiten en -manieren te bepalen.

Besluiten

Deze studie draagt bij tot de groeiende hoeveelheid research waar de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, in het bijzonder abnormaliteiten van hersen-struktuur en -funktie, bij de pathofysiologie van M.E./CVS blijkt. Hoewel het ontstaan van de ziekte niet kan worden bepaald omwille van de ‘cross-sectionele’ aard van het huidig onderzoek, beschrijven studies resultaten over gewijzigde rust-toestand funktie [Boissoneault et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin-labeling fMRI study. Magnetic resonance imaging (2016) 34: 603-8 /// Gay CW et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: results of seed and data-driven analyses Brain connectivity (2016) 6: 48-56], verminderde responsiviteit van de basale ganglia [Miller et al. Decreased basal ganglia activation in subjects with Chronic Fatigue Syndrome: association with symptoms of fatigue. PloS one (2014) 9: e98156], verhoogde neurale verwerking tijdens cognitie [Lange et al. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24], veranderde waarden qua lactaat & n-acetyl-aspartaat in de hersenen [Murrough et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: comparison with major depressive disorder. NMR Biomed. (2010) 23: 643-50], versterkte neuro-inflammatie [Nakatomi et al. Neuroinflammation in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: an 11C-(R)-PK11195 PET study. J Nucl Med. (2014) 55: 945-50] en gewijzigd metabolisme [Naviaux et al. Metabolic features of Chronic Fatigue Syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences (2016) 113: E5472-E80], gecombineerd met eerdere research die gedaalde hersen-bloeddoorstroming, meer witte-hersenstof letsels en gedaalde grijze- en witte-hersenstof volumes tonen, een complex beeld van potentiële hersen-mechanismen voor het bestendigen van de ziekte. Onze studie breidt dit eerder werk uit door het incorporeren van acute inspanning als een stressor en het onderzoeken van de neurale consequenties van PEM – een definiërend kenmerk van de ziekte. Globaal genomen benadrukken de bevindingen van deze studie het belang van symptoom-provocatie bij het bestuderen van M.E./CVS [het induceren en beoordelen van post-exertionele mailaise kan o.i. beter met de ‘dubbele fietstest] door het aantonen van significante en karakteristiek tegengestelde hersen- en gedrag-responsen bij patiënten in vergelijking met controles – wat bewijsmateriaal biedt over het feit dat acute inspanning een negatieve impact kan hebben op neurofysiologische processen bij M.E./CVS. Deze bevindingen leveren ook objectief bewijs voor de subjectieve ervaring van cognitieve symptomen (hersen-mist) die wordt gemeld door M.E./CVS-patiënten wanneer ze lichamelijk aktief proberen te zijn. Toekomstige studies die bijkomende fysiologische systemen (bv. autonome, immune, genetische) opnemen en alternatieve ontwerpen qua vermoeidheid-manipulatie zullen nodig zijn om de veelzijdige pathofysiologie van PEM verder te begrijpen.

augustus 30, 2015

Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:43 pm
Tags: , , , , , , ,

In ‘Mest-cellen & Substantie-P’ hadden we het voor het eerst over het werk van Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’. Een ander research-team had ook al gerapporteerd over de rol van mest-cellen bij Posturaal Orthostatisch Tachycardie Syndroom (‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’).

Theoharides en zijn medewerkers beschrijven in onderstaand artikel zo’n beetje de stand van zaken aangaande het wetenschappelijk onderzoek over de rol van mest-cellen en histamine in de hersenen. Dit zou ook van belang kunnen zijn bij M.E.(cvs). Lees ook: ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’.

Theoharides is/was(?) verbonden met een bedrijfje dat een supplement (met de flavonoïden luteoline, quercetine & rutine) op de markt heeft dat inflammatie in het brein zou kunnen verminderen… In het ‘conflict of interest statement’ wordt vermeld dat de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die als een mogelijk belangen-conflict zouden kunnen worden opgevat.

Histamine afgegeven door mest-cellen stimuleren de aktivatie van microglia (al meermaals besproken op deze pagina’s) en kunnen hersen-inflammatie veroorzaken. Jarred Younger van het ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ aan de Universiteit van Alabama wist ons ook al te vertellen hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, enz.) zijn om microgliale aktivatie te verminderen (lees: ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’).

Laat dit een oproep zijn om dit verder te onderzoeken bij goed omschreven M.E.(cvs)-populaties!

————————-

Frontiers in Neuroscience (2015) 9: 225

Brain “fog”, inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin

Theoharides TC1, Stewart JM2, Hatziagelaki E3, Kolaitis G4

1Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA; Departments of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

2Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

3Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School Athens, Greece

4Department of Child Psychiatry, University of Athens Medical School, Aghia Sophia Children’s Hospital Athens, Greece

Samenvatting

Hersen-‘mist’ is een verzameling symptomen: verminderde cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ komt voor bij patiënten met autisme-spectrum aandoeningen (ASD), coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom, fibromyalgie, mastocytose [ongecontroleerde groei van mest-cellen] en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook ‘minimal cognitive impairment’, dat voorkomt in een vroeg klinisch stadium van Alzheimer; en andere neuropsychiatrische aandoeningen. Hersen-‘mist’ kan te wijten zijn aan inflammatoire molekulen, inclusief adipocytokinen en histamine afgegeven door mest-cellen (MCs), die op hun beurt microglia-aktivatie stimuleren, en focale brein-inflammatie veroorzaken. Er zijn overzichten die het gebruik van natuurlijke flavonoïden [organische verbindingen uit planten] voor de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten beschrijven. Het flavonoïde luteoline heeft talrijke nuttige werkingen: anti-oxidant, anti-inflammatoir, microglia-inhibitie, neuroprotectie en geheugen-verbetering. Een luteoline in liposoom-vorm in olijven-extract verbeterde de aandacht bij kinderen met ASD en hersen-‘mist’ bij mastocytose-patiënten. Gemethyleerde luteoline-analogen met een verhoogde aktiviteit en betere bio-beschikbaarheid bleken doeltreffend ter behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen en hersen-‘mist’.

Inleiding

Hersen-‘mist’ is een constellatie aan symptomen die verminderde mentale scherpheid en cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken omvatten, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ is karakteristiek bij vele neuro-immune ziekten, bij patiënten met coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Ocon AJ. Caught in the thickness of brain fog: exploring the cognitive symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Front. Physiol. (2013) 4: 63], fibromyalgie en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook mensen met autisme-spectrum aandoeningen (ASD) en ‘minimal cognitive impairment’ [MCI; geringe cognitieve stoornis, term die gebruikt wordt wanneer iemand klachten heeft over het geheugen of een andere cognitieve funktie; bij onderzoek wordt een gevonden maar er is (nog) geen sprake van dementie], dat tegenwoordig wordt beschouwd als de vroege klinische presentatie van Alzheimer. Ook patiënten die chemotherapie krijgen, ervaren dikwijls hersen-‘mist’.

Hersen-‘mist’ komt courant voor bij patiënten met systemische [meerdere organen aangetast] mastocytose (SM) of aandoeningen met mest-cel aktivatie. Een overzicht van de symptomen die worden ervaren door patiënten met MC-aandoeningen rapporteerde dat > 90% van hen bijna dagelijks last hadden van matige tot ernstige hersen-‘mist’, en cognitieve stoornissen werden bevestigd d.m.v. een gevalideerd instrument. Patiënten met MC-aandoeningen ervaren ook andere verwante neurologische en psychiatrische symptomen. Het is interessant dat kinderen met mastocytose een verhoogd risico op het ontwikkelen van ASD bleken te hebben, vergeleken met de algemene. Kinderen met ASD worden ook gekenmerkt door hersen-‘mist’ en focale hersen-inflammatie en MC-aktivatie bleek betrokken bij de pathogenese.

Hoewel Alzheimer typisch geassocieerd bleek met ouderdom-‘plaques’ in de hersenen en neurofibrillaire knopen waarbij amyloïd-β (Aβ) [amyloïden = onoplosbare fibreuze proteïne-aggregaten] en tau-proteïnen [diagnostisch voor Alzheimer] zijn betrokken, geeft bewijsmateriaal aan dat oxidatieve stress/ mitochondriale dysfunktie en inflammatie mogelijks betrokken zijn bij Alzheimer. In feite blijken het immuunsysteem en de inflammatie steeds meer betrokken bij neuropsychiatrische ziekten.

Pathogenese/ focale inflammatie

Inflammatoire molekulen die door de hersenen worden afgegeven kunnen bijdragen tot de pathogenese van dergelijke ziekten, en mogelijks ook hersen-‘mist’. De expressie of pro-inflammatoire genen in de hersenen was verhoogd in de hersenen van overleden patiënten met neuropsychiatrische ziekten.

Het is niet duidelijk wat hersen-inflammatie triggert. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert dat stress en blootstelling aan schimmel [o.a. Shoemaker RC, House DE. Sick building syndrome (SBS) and exposure to water-damaged buildings: time series study, clinical trial and mechanisms. Neurotoxicol. Teratol. (2006) 28: 573-88], in het bijzonder door de lucht verspreide mycotoxinen, betrokken kunnen zijn. Het is interessant dat schimmel de afgifte van histamine door MC kan versterken.

Wisselwerking tussen MCs en microglia wordt als kritiek beschouwd bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten [Skaper et al. Mast cells, glia and neuro-inflammation: partners in crime? Immunology. (2014) 141: 314-327]. Microglia-aktivatie is een courante bevinding in hersenen van kinderen met ASD, alsook bij andere psychiatrische ziekten. Aktivatie van microglia, direct of indirect via CRH [‘corticotropin-releasing’ hormoon], zou kunnen bijdragen tot de pathogenese van mentale aandoeningen.

Obesitas

Obesitas bleek geassocieerd met neuropsychiatrische aandoeningen. Adipocytokinen zijn betrokken bij neuro-inflammatie [leptine & adiponectine (proteïne betrokken bij de regulering van glucose-waarden en afbraak van vetzuren); zie Aguilar-Valles A et al. Obesity, adipokines and neuro-inflammation. Neuropharmacology (2015) 96: 124-134] en mogelijks bij dementie, inclusief AD.

MCs zijn verbonden met obesitas, aan obesitas gerelateerde astma en betrokken bij cardiovasculaire ziekte (CAD), waarbij lokale inflammatie betrokken is. Er werd gerapporteerd dat zowel MCs als histamine verhoogd zijn in atherosclerotische kranslagader-plaques. Histamine van MCs doet kranslagaders samentrekken. IL-6 en TNF van MCs zijn onafhankelijke risico-factoren voor CAD en kunnen door MCs worden afgegeven bij stress, wat een myocard-infarct kan veroorzaken. Obesitas leidt tot endotheliale dysfunktie en chronische inflammatie, ook geassocieerd met metabool syndroom [of insuline-resistentie-syndroom of syndroom-X; een chronisch stofwisselingsprobleem].

Rol van mest-cellen

MCs stammen af van voorlopers in het beenmerg, komen tot rijping in weefsels bepaald door de omstandigheden in hun omgeving en zijn kritiek voor de ontwikkeling van allergische reakties, maar ook immuniteit, neuro-inflammatie [Theoharides TC & Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol. (2004) 146: 1-12 /// Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim. Biophys. Acta (2010) 1822: 21-33] en mitochondriale gezondheid [Zhang B et al. Human mast cell degranulation and preformed TNF secretion require mitochondrial translocation to exocytosis sites: relevance to atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. (2011) 127: 1522-1531]. MCs kunnen pro- en anti-inflammatoire mediatoren produceren waardoor ze in staat worden gesteld immuun-modulerende funkties uit te oefenen.

MCs zijn in aanwezig in de hersenen waar ze de permeabiliteit van de bloed-hersen-barrière (BBB) en de hersen-funktie reguleren. MCs liggen naast CRH-positieve neuronen in bepaalde hersen-gebieden van ratten en reguleren de HPA-as [Theoharides TC et al. Mast cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci. (2004) 25: 563-568 /// Theoharides TC & Konstantinidou A. Corticotropin-releasing hormone and the blood-brain-barrier. Front. Biosci. (2007) 12: 1615-1628].

Naast IgE en antigen, worden MCs geaktiveerd door substantie-P (SP), neurotensine (NT) en ‘nerve growth factor’ (NGF). Eigenlijk leidt allergische MC-stimulatie tot secretie van hemokine-1 [substantie-P homoloog], wat […] IgE-gemedieerde allergische responsen verhoogt. MC-stimulatie door SP wordt verhoogd door IL-33, wat wordt beschouwd als een ‘alarmine’ [alarminen = endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren] dat via MCs het aangeboren immuunsysteem waarschuwt. IL-33 wordt gelinkt aan auto-immune en inflammatoire ziekten [Theoharides TC et al. Targeting IL-33 in auto-immunity and inflammation. JPET (2015) 354: 24-31], bijzonderlijk hersen-inflammatie en de pathogenese van Alzheimer. Antigen kan ook synergistisch werken met ‘toll-like’ receptoren (TLR-2 & TLR-4) om MC-cytokinen te produceren en responsen op pathogenen te reguleren [Abraham SN & St John AL. Mast cell orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol. (2010) 10: 440-452].

Eens geaktiveerd, secreteren MCs talrijke vaso-aktieve, neurosensitiserende en pro-inflammatoire mediatoren. Deze omvatten voor-gevormd histamine, serotonine, kininen, proteasen en tumor necrose factor (TNF), alsook nieuwe gesynthetiseerde leukotriënen, prostaglandinen, chemokinen (CCXL8, CCL2), cytokinen (IL-4, IL-6, IL-1, TNF) en ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF), die de BBB-permeabiliteit verhogen. MCs slaan voor-gevormd TNF op in secretorische granulen waarna een snelle release volgt en het geaktiveerde T-cellen stimuleert.

MCs kunnen sommige mediatoren, zoals IL-6, afgeven zonder degranulatie. Daarnaast kan CRH de release van VEGF stimuleren, en IL-1 de release van IL-6, wat een invloed op de hersen-funktie zou kunnen hebben en de HPA-as aktiveren. IL-6 van MCs stimuleert samen met TGF-β de ontwikkeling van Th-17 cellen en MCs secreteren zelf IL-17, wat betrokken is bij auto-immuniteit. De waarden van IL-6 waren verhoogd in het cerebrospinaal vocht (CSV) en plasma van patiënten met ASD. MCs kunnen daarom bijdragen aan neuro-inflammatie [Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PLoS One (2012) 7: e49767 /// Dong H et al. Mast cells and neuro-inflammation. Med. Sci. Monit. Basic Res. (2014) 20, 200-206] […].

[…]

MCs kunnen de inhoud van individuele granulen en biogene amines zoals serotonine secreteren zonder degranulatie. MCs kunnen communiceren met neuronen via transgranulatie [overdracht van cellulair materiaal]. […] MCs kunnen ook fosfolipiden nano-vesikels [minieme cellulaire ‘blaasjes’] (exosomen) secreteren, die een aantal biologische aktieve molekulen kunnen dragen, op een manier die wordt gedirigeerd door oppervlakte-antigenen. Dergelijke exosomen [van cellen afkomstige vesikels, aanwezig in veel biologische vloeistoffen] zouden kunnen bijdragen tot neuropsychiatrische ziekten. Individuele MCs veranderen ook mee met het circadiaans [dag-nacht] ritme.

Histamine

MCs zijn peri-vasculair gelokaliseerd dichtbij hersen-neuronen in het bijzonder in de leptomeninges [membranen die het brein omgeven] en de hypothalamus, waar ze het meeste van het brein-histamine bevatten. Steeds meer bewijsmateriaal geeft aan dat brein-histamine betrokken is bij de pathogenese van neuropsychiatrische ziekten en de verstoring van de BBB, via MC-aktivatie [o.a. Esposito P et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability induced by acute stress. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002) 303: 1061-1066]. Histamine kan belangrijk zijn voor alertheid en motivatie, alsook cognitie, leren en geheugen. […]

Het lijkt er op dat histamine noodzakelijk is voor alertheid, leren en motivatie, maar te veel histamine zet het systeem af, in MCs en histaminerge neuronen […], wat leidt tot hersen-‘mist’.

Brein-histamine kan worden verhoogd door triggers van hersen-MCs, door histamine-bevattende voedingsmiddelen [voedsel met veel histamine = vis, kaas, vlees en alkohol-houdende dranken; biogene amines zoals putrescine, tyramine en cadaverine kunnen histamine-toxiciteit versterken], histamine geproduceerd door bakterieën [Landete J et al. Updated molecular knowledge about histamine biosynthesis by bacteria. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. (2008) 48: 697-714] […].

Gunstig effekt van luteoline

Overzichten hebben het potentieel gebruik van flavonoïden bij de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten, inclusief Alzheilmer’s, besproken. [referenties beschikbaar]

Flavonoïden zijn natuurlijk voorkomende molekulen die vooral worden aangetroffen in groene planten en zaden. Helaas bevat ons modern dieet geleidelijk minder flavonoïden en onder deze omstandigheden kan de gemiddelde persoon niet genoeg consumeren voor een positieve impact op de gezondheid. Bovendien, worden minder dan 10% van de oraal ingenomen flavonoïden geabsorbeerd en worden ze uitgebreid gemetaboliseerd tot inaktieve stoffen in de lever.

Luteoline (5,7-3’5’-tetrahydroxyflavon) heeft krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en MC-inhiberende aktiviteiten, en inhibeert ook auto-immune T-cel aktivatie. Luteoline inhibeert ook microgliale IL-6 release, microgliale aktivatie en proliferatie, alsook door microglia geïnduceerde neuron-apoptose.

[…] Er werd aangetoond dat tetramethoxyluteoline een krachtiger inhibitor van menselijke gecultiveerde MCs is dan luteoline.

Luteoline werkt beschermend tegen mitochondriale schade geïnduceerd door methyl-kwik [bij muizen], alsook tegen het triggeren van MCs door kwik en mitochondriaal DNA [Asadi S et al. Luteolin and thiosalicylate inhibit HgCl2 and thimerosal-induced VEGF release from human mast cells. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2010) 23: 1015-1020].

Luteoline verbeterde het ruimtelijk geheugen […] bij ratten. Luteoline bleek ook de synthese en secretie van neurotrofe factoren in gecultiveerde rat-astrocyten te induceren. Het verwante flavonoïde 7,8-dihydroxyflavon bootste de aktiviteit na van ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF). Bovendien bleken de verwante flavonoïden 4’-methoxyflavon en 3’,4’-dimethoxyflavon neuroprotectief. Luteoline beschermde ook tegen cognitieve dysfunktie geïnduceerd door chronische cerebrale hypoperfusie bij ratten […]. Het struktureel met luteoline verwante flavonol quercetine beschermde tegen door amyloïd-β geïnduceerde neurotoxiciteit en verbeterde de cognitie in een muis-model voor Alzheimer. Een metaboliet van quercetine reduceerde het ontstaan van β-amyloïd in gecultiveerde neuronen.

Een preparaat dat luteoline bevat [NeuroProtek (LP) ®] verbeterde significant de aandacht en het gedrag van kinderen met autisme. Dit voeding-supplement bevat luteoline (100 mg per softgel capsule, > 98% zuiver) in olijven-extract […], wat de orale absorptie verhoogt.

Olijven-extract bevat hydroxytyrosol [anti-oxidant, anti-mikrobieel polyfenol], waarvan werd gerapporteerd dat het beschermt tegen hersen-hypoxie, en oleocanthal [anti-inflammatoire en anti-oxidante molekule], dat fibrilisatie van tau-proteïnen inhibeert en de aggregatie van Aβ-oligomeren (betrokken bij Alzheimer) reduceert. Bovendien vermindert olijf-olie en olijf-blad-extract de BBB-permeabiliteit. Gegevens van dieren-studies geven aan dat het gebruik van olijf-olie het geheugen verbetert.

Flavonoïden werden als mogelijk therapeutisch middel voor CAD voorgesteld. Een meta-analyse van epidemiologische studies toonde een omgekeerd verband tussen de inname van flavonol/flavon en CAD. Een review […] rapporteerde dat consumptie van flavonoïden sterk geassocieerd was met lagere mortaliteit door CAD. Een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie met het middel Pycnogenol [dennen-schors-extract met 65-75% pro-anthocyanidinen (groep flavonoïden)] toonde verbetering van de endotheliale funktie bij patiënten met CAD en een studie over de consumptie gedurende 2 weken van een polyfenol-rijke drank [speciaal ontworpen, met 40 flavonoïden en verwante fenol-molekulen] toonde verlaagde urinaire biomerkers voor CAD.

Luteoline onderdrukte de aktivatie van macrofagen door adipocyten [vet-cellen], inhibeerde endotheliale inflammatie, verhoogde de insuline-sensitiviteit van het endothelium en voorkwam het door niacine [vitamine-B3] geïnduceerde ‘flushing’ [blozen, rood worden van de huid; ‘blushing’ is milder, beperkt tot het gezicht]. Luteoline beschermde ook lage-densiteit lipoproteïnen [LDL] tegen oxidatie en verbeterde dieet-geïnduceerde obesitas en insuline-resistentie, plus het beschermde tegen cognitieve tekortkomingen geïnduceerd door een dieet met veel vet (bij muizen).

Mechanisme voor de werking van flavonoïden

Luteoline inhibeert meerdere signalisering-stappen (inclusief PI3K, NF-κB, PKCθ, STAT3 en intracellulaire calcium-ionen). Flavonoïden inhiberen ook MC-degranulatie […]. Er werd gerapporteerd dat bepaalde flavonoïden cytokine-expressie inhiberen in mest-cellen van muizen via interferentie met IL-33 signalisering.

Flavonoïden kunnen acetylcholinesterase inhiberen, wat acetylcholine zal verhogen en het geheugen verbeteren. Het is van belang dat luteoline de afgifte inhibeert van de excitatorische neurotransmitter glutamaat, terwijl het receptoren voor de inhiberende neurotransmitter γ-amino-boterzuur (GABA) aktiveert […], wat suggereert dat het ook een kalmerend effekt kan hebben. Benzodiazepines die werken via de de aktivatie van GABA-receptoren bleken trouwens te binden op MCs.

Besluit

[…]

Flavonoïden worden als veilig beschouwd. Helaas zijn enkele van de goedkopere bronnen voor flavonoïden die worden aangetroffen in voeding-supplementen (uit pindanoot-schalen en fava-bonen) en deze kunnen aanleiding geven tot anafylactische reakties of hemolytische anemie […]. Flavonoïden worden sterk gemetaboliseerd […] waardoor voorzichtigheid in acht dient te worden genomen wanneer ze worden toegediend met andere natuurlijk polyfenolische molekulen (bv. curcumine, resveratrol) of medicijnen die door de lever worden gemetaboliseerd […]. Tetramethoxyluteoline dat reeds gemethyleerd is en het lever-metabolisme minder zal beïnvloeden, is stabieler en heeft een betere bio-beschikbaarheid. Intranasaal toegediend tetramethoxyluteoline zou het bijkomend voordeel kunnen bieden dat het flavonoïde direct naar de hersenen wordt gebracht via de bloedvaten in de neus (ook aangetoond voor andere stoffen [bv. curcumine; bij muizen: Zhuang X et al. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain. (2011) Mol. Ther. 19: 1769-1779]).

september 12, 2014

Vermoeidheid correleert met daling van de parasympathicus na cognitieve belasting

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 12:46 pm
Tags: , , , , ,

Hoe kan vermoeidheid objectief gemeten worden? Mensen met M.E.(cvs) krijgen van kennissen en zelfs van klinici dikwijls als antwoord “Ik ben ook moe.”. Een objectieve maatstaf zou normale vermoeidheid kunnen onderscheiden van de uitputting die M.E.(cvs)-patiënten ervaren. Japanese researchers denken dit te hebben gevonden.

In studies bij gezonde mensen bleek een korte vermoeidheid-inducerende mentale oefening te resulteren in een verminderde aktivatie van het parasympathisch zenuwstelsel en een verhoogde aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel (PZS & SZS, onderdelen van het autonoom zenuwstelsel). Dit was ook zo voor langere testen. Bij M.E.(cvs) is een dergelijke verstoring van het autonoom zenuwstelsel ook dikwijls aanwezig.

Bij de ‘Kana pick-out test’ (KPT; een cognitieve test ontwikkeld in Japan voor het evalueren van de werking van de frontale hersen-kwab en het screenen op dementie) dient men een verhaal te lezen en terzelfdertijd de ‘kana-karakters’ (fonetische symbolen of ‘klinkers’) te tellen; daarna worden vragen gesteld over het verhaal. Dit duurt 4 minuten. Hier werden de deelnemers (gezonde vrouwen) gevraagd voor- en achteraf 3 min te rusten met open ogen en 3 min met gesloten ogen. Al die tijd werd hun elektrocardiogram (ECG) geregistreerd om na analyse de werking van het autonoom zenuwstelsel te kunnen beoordelen. De ‘very-low-frequency’ (VLF; 0-0,05 Hz), ‘low-frequency’ (LF: 0,04-0,15 Hz) en ‘high-frequency’ (HF; 0,15-0,4 Hz) componenten worden geanalyseerd. De LF/HF-verhouding is een merker voor afname van de parasympathetische sinus modulatie. (Zie ook ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’) De deelnemers beoordeelden voor elke periode ook zelf hun vermoeidheid op een schaal van 0 tot 100. De zelf-gerapporteerde vermoeidheid bleek, zoals voorheen, positief gecorreleerd met gedaalde parasympathische (‘rest and digest’) aktiviteit (wanneer het lichaam in rust is: sexuele opwinding, speeksel-/traan-/urine-produktie, vertering en ontlasting) en gestegen sympathische (‘fight or flight’; fysiologische reaktie op een aanval of bedreiding) aktiviteit.

De Japanese onderzoekers richten zich op de pre-frontale hersenschors vooraan in het brein. Dit deel is verantwoordelijk voor het temperen van de sympathische bedreiging-circuits; m.a.w. het hersen-deel dat de respons op bedreiging “af zet”. Er zijn studies die suggereren dat de pre-frontale cortex inderdaad een ‘slag’ heeft gekregen bij M.E.(cvs). Ook de Japanese groep vond eerder dat verminderde grijze-stof in de pre-frontale cortex sterk geassocieerd was met vermoeidheid bij M.E.(cvs): Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. (2004) 4: 14. Verminderde acetylcarnitine-uptake in de pre-frontale kwab (en andere hersen-delen) was een andere bevinding: Neuroimage (2002) 17: 1256-65. Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine-uptake into the brain. Kuratsune H et al. Het zou kunnen dat de pre-frontale cortex niet goed kan communiceren met de rest van de hersenen. De zuurstof-bevoorrading zou gereduceerd kunnen zijn bij inspanning of lactaat-waarden (zoals bij het Golf Oorlog Syndroom die cognitief minder presteren na inspanning) zouden verhoogd kunnen zijn.

Vermoeidheid blijkt gecorreleerd te zijn met de mate waarmee het parasympathisch zenuwstelsel niet in staat is zich te laten gelden bij het rusten. Als deze researchers gelijk hebben zou het feit dat mensen met M.E.(cvs) niet in staat zijn doeltreffend te rusten en te herstellen van ‘stress’ (door schade in -een deel van- de hersenen) een weerspiegeling kunnen zijn van het feit dat het sympathisch zenuwstelsel niet in staat is ‘bedreigingen’ te overwinnen en de ‘parasympatische rust’ te herstellen. Mensen met M.E.(cvs) gaan dikwijls in het donker rusten als ze vermoeid zijn, of ze sluiten de ogen. Bij gezonde mensen blijkt hier dat de sympathische aktiviteit hoger is met ogen open. Het ECG laat geen verschillen zien in het sympathisch zenuwstelsel bij rusten met gesloten of open ogen vóór de cognitieve test. Erna is (met de ogen open) de sympathische aktiviteit echter verhoogd en de parasympathische verlaagd. Met de ogen gesloten is de sympathische aktiviteit echter verlaagd en de parasympathische verhoogd; de zelf-gerapporteerde vermoeidheid gereduceerd. Het lijkt er op dat de belasting door de cognitieve test tijdelijk het vermogen van de hersenen van gezonde mensen om hun sympathicus in toom te houden, weg is als ze de ogen open houden. M.E.(cvs)-patiënten zullen dit zeker herkennen: in het donker of met gesloten ogen liggen, helpt. Er zijn echter ook studies die aangeven dat het sympathisch zenuwstelsel bij M.E.(cvs) de neiging heeft om te blijven ‘aan staan tijdens…

De auteurs laten weten dat de mate waarop de parasympathische aktiviteit geïnhibeerd is in de rust-fase met gesloten ogen, afhankelijk zou kunnen zijn van het vermoeidheid-niveau. Studies bij mensen met ernstig vermoeiende aandoeningen (M.E.(cvs), Multipele Sclerose en primaire biliaire cirrhose) geven aan dat vermoeidheid geassocieerd is met een gewijzigde werking van het autonoom zenuwstelsel (verhoogde sympathische en gedaalde parasympathische aktiviteit.

Het hier beschreven test-protocol zou de mate van door inspanning gïnduceerde vermoeidheid snel en makkelijk kunnen bepalen. De mate waarop de parasympathicus faalt om naar een normale rust-toestand terug te keren na een korte cognitieve test zal de vermoeidheid-graad bepalen. Het zou een belangrijke stap zijn om het verschil tussen de vermoeidheid bij M.E.(cvs) en gezonde mensen objectief te kunnen beoordelen. Een pathologische toestand van vermoeidheid geassocieerd met een pathofysiologische bevinding – een beschadigd parasympathisch zenuwstelsel – zou de ernst van M.E.(cvs) valideren.

Merk ook op dat de auteurs ook deel uitmaakten van de groep die rapporteerde over neuro-inflammatie in de hersenen bij M.E.(cvs). Zie: Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie.

————————-

Behav Brain Funct. 2014; 10(1): 25

Fatigue correlates with the decrease in parasympathetic sinus modulation induced by a cognitive challenge

Kei Mizuno (1, 2, 3) Kanako Tajima (1), Yasuyoshi Watanabe (1, 3, 4) & Hirohiko Kuratsune (5, 6, 7)

1 Pathophysiological and Health Science Team, RIKEN Centre for Life Science Technologies, 6-7-3 Minatojima-minamimachi, Chuo-ku, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

2 Department of Medical Science on Fatigue, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8585, Japan

3 Osaka City University, Centre for Health Science Innovation, 3-1 Ofuka-cho, Kita-ku, Osaka City, Osaka 530-0011, Japan

4 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8585, Japan

5 Department of Health Science, Faculty of Health Science for Welfare, Kansai University of Welfare Sciences, 3-11-1 Asahigaoka, Kashihara, Osaka 582-0026, Japan

6 Clinical Centre for Fatigue Science, Osaka City University Hospital, 1-5-7 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka City, Osaka 545-8586, Japan

7 Department of Comparative Pathophysiology, Veterinary Medical Sciences, Graduate School of Agricultural and Life Science, The University of Tokyo, 1-1-1 Yayoi, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8657, Japan

Samenvatting

ACHTERGROND: Het is geweten dat verbetering van de sympathische aktiviteit gebaseerd op een daling qua parasympathische aktiviteit, geassocieerd is met vermoeidheid die wordt geïnduceerd door mentale taken die meer dan 30min duren. Om de funktie van autonome zenuwen te meten en vermoeidheid-niveaus te beoordelen in klinische en industriële settings, zijn echter kortere experimenten en meer gevoelige meet-methodes nodig. Het doel van de huidige studie was: het vastleggen van een verbeterde methode voor het induceren van vermoeidheid en het evalueren van het verband met aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel.

METHODES: 28 gezonde vrouwelijke studenten namen aan de studie deel. We gebruikten een ‘kana pick-out test’ (KPT) als korte verbale cognitieve taak en registreerden het elektrocardiogram (ECG) om autonome aktiviteit te meten. Het experimenteel ontwerp bestond uit 16min ECG: een periode vóór de taak met open ogen (3 min) en gesloten ogen (3min), KPT (4min) een een rust-fase na de taak met open ogen (3min) en gesloten ogen (3min).

RESULTATEN: Het basale vermoeidheid-gevoel, gemeten d.m.v. een visuele analoge schaal vóór het experiment, was geassocieerd met daling qua parasympathische sinus modulatie, aangegeven door de verhouding lage-frequentie (LF) op hoge-frequentie (HF), tijdens de KPT. De LF/HF-ratio tijdens de rust na KPT met open ogen had de neiging groter te zijn die tijdens de KPT en correleerde met vermoeidheid-gevoel. Het vermoeidheid-gevoel was negatief gecorreleerd met logaritmisch getransformeerde HF, wat een index is voor parasympathische sinus modulatie, tijdens de post-KPT rust met open ogen.

BESLUITEN: De hier beschreven methode is bruikbaar voor het bepalen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en autonome aktiviteit.

Achtergrond

Vermoeidheid, gedefinieerd als de moeilijkheid om vrijwillige aktiviteiten te initiëren of volhouden, wordt door veel mensen ervaren tijdens of na een langdurige periode van aktiviteit. Grote gemeenschap-bevragingen hebben gemeld dat tot de helft van de volwassen bevolking vermoeidheid rapporteren. Dit is ook zo in Japan, waar meer dan een derde van de bevolking chronische vermoeidheid rapporteert. Epidemiologische studies hebben gewag gemaakt van het feit dat de vrouw/man verhouding van mensen met chronische vermoeidheid in de bevolking ongeveer 2:1 is en er werd gerapporteerd dat het vermoeidheid-niveau hoger was bij vrouwelijke universiteit-studenten dan bij mannelijke. Acute vermoeidheid is een normaal fenomeen dat verdwijnt na een periode van rust. Chronische vermoeidheid, daarentegen, is soms onomkeerbaar en compenserende mechanismen die nuttig zijn bij het reduceren van acute vermoeidheid blijken niet doeltreffend. Chronische vermoeidheid wordt veroorzaakt door de aanhoudende accumulatie van acute vermoeidheid. Om chronische vermoeidheid te vermijden, is het dus belangrijk om objectieve metingen voor vermoeidheid, en doeltreffende strategieën voor het herstel van en het vermijden van de accumulatie van acute vermoeidheid, te ontwikkelen.

Er werden reeds wijzigingen van de autonome funkties veroorzaakt door vermoeidheid bij gezonde mensen gemeten d.m.v. een elektrocardiogram (ECG) en ‘accelerated plethysmography’ [APG; versnelde plethysmografie, techniek voor het meten van de hartslag-variabiliteit (HRV)], en deze kunnen objectieve biomerkers voor vermoeidheid opleveren. Verminderde parasympathische sinus modulatie en verhoogde sympathische sinus modulatie werden bij gezonde vrijwilligers opgewekt na 30min durende vermoeidheid-inducerende mentale taken [Tanaka M, Mizuno K, Tajima S, Sasabe T, Watanabe Y. Central nervous system fatigue alters autonomic nerve activity. Life Sci (2009) 84: 235-239 /// Tanaka M, Mizuno K, Yamaguti K, Kuratsune H, Fujii A, Baba H, Matsuda K, Nishimae A, Takesaka T, Watanabe Y. Autonomic nervous alterations associated with daily level of fatigue. Behav Brain Funct (2011) 7: 46]. Na een langdurige cognitieve belasting gedurend 8h, corresponderend met een normale werkdag, vonden we dat sympathische hyperaktiviteit, gebaseerd op verminderde parasympathische sinus modulatie, positief was gecorreleerd met de subjectieve vermoeidheid [Mizuno K, Tanaka M, Yamaguti K, Kajimoto O, Kuratsune H, Watanabe Y. Mental fatigue caused by prolonged cognitive load associated with sympathetic hyperactivity. Behav Brain Funct (2011) 7:17]. Dit suggereert dat verbetering van sympathische sinus modulatie nauw verband houdt met vermoeidheid geïnduceerd door lange mentale taken (30min tot 8h). Om de autonome funktie en vermoeidheid-niveaus te meten in klinische en industriële settings, zijn echter betere experimentele ontwerpen, inclusief kortere mentale taken en meer gevoelige metingen voor het detekteren van veranderingen in het sympathico-vagaal evenwicht [tussen het sympathische en parasympathische (vagale) systeem; weerspiegeld door de LF/HF-ratio], vereist.

In [hierboven vermelde] eerdere studies hebben we, als vermoeidheid-inducerende en vermoeidheid-evaluerende testen, 30min of meer van de ‘2-back test’ [meerdere gegevens – beelden – in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag 2 beelden voor het huidige] en een geavanceerde ‘trail-making test’ [opeenvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad en dan de opeenvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters te ordenen] gebruikt; die allebei werk-geheugen of selektieve aandacht vereisen, om het verband te onderzoeken tussen vermoeidheid en funktie van het autonoom zenuwstelsel. De ‘kana pick-out’ test (KPT) is een test voor verdeelde aandacht (tweeledige taak) die ook werd aangewend als een vermoeidheid-inducerende en -evaluerende mentale taak. De KPT vergt parallele verwerking tijdens een taak van 4min. De deelnemers moeten een subset van letters die vervat zit in een verhaal selekteren, terwijl ze dit verhaal gedurende 2min begrijpend lezen, waarna ze 10 vragen moeten beantwoorden over de inhoud van het verhaal gedurende 2min. In de huidige studie gebruikten we de KPT als een korte maar moeilijke mentale taak.

De autonome funktie tijdens mentale vermoeidheid werd beoordeeld tijdens de KPT en tijdens een rust-periode waar de deelnemers rustig men hun ogen gesloten of open zaten gedurende enkele minuten vóór en na de KPT. We hebben eerder ECG en ‘accelerated plethysmography’ geregistreerd bij mensen met hun ogen open [Tanaka M, Shigihara Y, Funakura M, Kanai E, Watanabe Y. Fatigue-associated alterations of cognitive function and electroencephalographic power densities. PLoS One (2012) 7: e34774] of gesloten tijdens rust, maar bij een vermoeidheid-inducerende taak enkel met open ogen. De aandacht-niveaus zijn verschillend met ogen open of gesloten, daarom wordt het sympathico-vagaal evenwicht als verschillend beschouwd, wat suggereert dat de controle van het sympathico-vagaal evenwicht geëvalueerd kan worden via vergelijking van deze condities [Hori K, Yamakawa M, Tanaka N, Murakami H, Kaya M, Hori S. Influence of sound and light on heart-rate-variability. J Hum Ergol (2005) 34: 25-34]. Daarom hebben we in de huidige studie ECGs geregistreerd met zowel gesloten als open ogen, om de gevoeligheid te onderzoeken van onze meet-methode voor het detekteren van veranderingen qua autonomie aktiviteit geïnduceerd door vermoeidheid. Het doel van de huidige studie was om een verbeterde methode vast te leggen van een methode voor het meten van vermoeidheid voor het bepalen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en autonome aktiviteit bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers. We registreerden het ECG gedurende een periode van 16min: een pre-KPT rust-toestand met ogen open (3min) en ogen gesloten (3min), 4min KPT uitgevoerd met ogen open, en een post-KPT rust-toestand met ogen open (3min) en ogen gesloten (3min); en onderzochten de correlatie tussen baseline vermoeidheid-gevoel en veranderingen qua autonome aktiviteit geïnduceerd door de KPT.

[…]

Bespreking

Gedurende de KPT tweeledige taak, was er een daling qua parasympathische sinus modulatie vergeleken met de pre-KPT rust met ogen open, en het vermoeidheid-gevoel was geassocieerd met de daling qua parasympathische sinus modulatie en toename qua sympathische sinus modulatie. Dit verband tussen de verandering van de autonome aktiviteit en vermoeidheid-gevoel tijdens de tweeledige taak zou gerelateerd kunnen zijn met interakties in de neurale substraten van de KPT, vermoeidheid en autonome funktie. Wij en andere studie-groepen hebben funktionele magnetische resonantie beeldvorming aangewend om aan te tonen dat de dorsolaterale pre-frontale cortex en cingulate cortex geaktiveerd zijn tijdens de KPT. We hebben ook positron-emissie-tomografie gebruikt om regionale cerebrale bloeddoorstroming te evalueren en toonden aan dat de orbito-frontale cortex geassocieerd is met het vermoeidheid-gevoel (beoordeeld via VAS). Een centraal autonoom netwerk dat het sympathico-vagaal evenwicht controleert, omvat de orbito-frontale cortex, de mediale pre-frontale cortex, de anterieure cingulate cortex, de insula, de amygdala, bed nucleus van de stria terminalis [kleine hersenstruktuur die van belang is bij van sexueel gedrag], de hypothalamus, de peri-aqueductale grijze-stof, de pons en de medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. De anterieure cingulate cortex speelt een cruciale rol in de centrale controle van het sympathico-vagaal evenwicht. Er zijn anatomische en funktionele verbindingen tussen de dorso-laterale pre-frontale cortex en mediale pre-frontale cortex, inclusief de anterieure cingulate cortex en de orbito-frontale cortex. Dit geeft aan dat er interakties zijn tussen de aktiviteiten van taak-afhankelijke gebieden, met vermoeidheid-gevoel gerelateerde gebieden en met autonome funktie geassocieerde gebieden. Sympatho-exciterende sub-corticale bedreiging-circuits vallen normalerwijs onder de inhiberende controle van de mediale pre-frontale cortex. Tijdens de KPT waren bredere pre-frontale gebieden, inclusief de dorso-laterale pre-frontale cortex en een deel van de mediale pre-frontale cortex, meer aktief bij de enkelvoudige taak dan bij de tweeledige taak. Meer aktivatie van pre-frontale gebieden, wat mentale inspanning weerspiegelt, is ook gerelateerd met vermoeidheid tijdens een verbale werk-geheugen taak [Lange G, Steffener J, Cook DB, Bly BM, Christodoulou C, Liu WC, Deluca J, Natelson BH. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-524]. Deze resultaten suggereren dat vermoeidheid die grotere pre-frontale aktiviteit induceert, correspondeert met de mentale inspanning om vragen accurater te beantwoorden, en resulteert in verminderingen qua parasympathische aktiviteit en inhiberende capaciteit voor sympatho-excitatorische respons.

In de huidige studie, richtten we ons op het verschil qua autonome aktiviteit tussen open en gesloten ogen. Eerder werd sympathische hyperaktiviteit geobserveerd in de conditie met gesloten ogen na het uitvoeren van een vermoeidheid-inducerende taak van 30min en 8h. Hoewel sympathische en parasympathische sinus modulatie gelijkaardig waren tijdens pre-KPT rust met open ogen en pre-KPT rust met gesloten ogen, was de sympathische aktiviteit hoger en parasympathische aktiviteit lager tijdens post-KPT rust met ogen open dan tijdens post-KPT rust met ogen gesloten. Omdat het aandacht-niveau verschilt tussen condities met open en gesloten ogen, wordt gedacht dat de sympathische aktiviteit hoger is bij open ogen dan bij gesloten ogen. Vóór het uitvoeren van de KPT werd de mate van het verschil qua sympathische sinus modulatie tussen open en gesloten ogen echter niet gezien omdat het hersen-netwerk inclusief de pre-frontale en anterieure cingulate hersenschors – die een belangrijke rol spelen bij de regulering van de autonome aktiviteit – niet was aangestuurd; zodoende was de controle-capaciteit van de hersen-gebieden voldoende om de toename qua sympathische sinus modulatie en de daling qua parasympathische sinus modulatie bij open ogen te inhiberen. Omdat deze hersen-gebieden geaktiveerd zijn tijdens de KPT, kon de toename qua sympathische sinus modulatie en afname qua parasympathische sinus modulatie sinus bij open ogen niet voldoende worden geïnhibeerd na de KPT. Inhibitie van parasympathische sinus modulatie en de correlatie tussen deze aktiviteit en vermoeidheid-gevoel was vooral aanwezig bij deze conditie, wat suggereert dat een korte mentale taak kan worden aangewend om de verandering qua autonome aktiviteit bij vermoeidheid te evalueren als de conditie met open ogen wordt gebruikt. Vermoeidheid-gevoel was echter ook geassocieerd met een daling qua parasympathische sinus modulatie in de post-KPT rust met gesloten ogen. Daarom zou de mate waarin parasympathische aktiviteit wordt geïnhibeerd in de herstel-fase van de rust-toestand met gesloten ogen afhankelijk kunnen zijn van het vermoeidheid-niveau.

Sommige researchers vonden een verschil qua vermoeibaarheid tussen vrouwen en mannen met betrekking tot lichamelijke en spier-vermoeidheid. In het geval van cognitieve vermoeidheid, waren de prestaties voor de Stroop-test [cognitieve test voor selektieve aandacht: verschillende woorden verschijnen in verschillende kleuren op een witte achtergrond in het midden van een scherm…] bij vermoeidheid lager bij vrouwen dan bij mannen. Voor de huidige studie recruteerden we enkel gezonde vrouwen. Dit om was de analyse te vereenvoudigen en te versterken, en omdat epidemiologische studies hebben aangetoond dat het aantal vrouwen met chronische vermoeidheid in de algemene bevolking tweemaal hoger is dan het aantal mannen, en het vermoeidheid-niveau bij vrouwelijke universiteit-studenten ligt hoger dan dat bij mannelijke. Ter ondersteuning van onze bevindingen: het sympathico-vagaal evenwicht was geassocieerd met vermoeidheid bij vrouwelijke vrijwilligers tussen 19 & 24 jaar, maar niet bij mannelijke vrijwilligers van dezelfde leeftijd.

Met vermoeidheid gerelateerde veranderingen van de autonome aktiviteit werden gerapporteerd bij patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DE. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. QJM (2007) 100: 519-526; ; zie ook ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS], Multipele Sclerose en primaire biliaire cirrhose. Hier hebben we aangetoond dat ECG-registratie gedurende een periode van 16min voldoende is voor het evalueren van het verband tussen basaal vermoeidheid-gevoel en veranderde autonome aktiviteit tijdens en na een korte cognitieve belasting. Het is mogelijk dat deze methode voor vermoeidheid-meting bruikbaar is om de ernst van symptomen en behandeling-effekten te beoordelen bij deze patiënten, en de meting veroorzaakt voor hen geen buitensporige belasting.

Beperkingen

Er zijn beperkingen bij deze studie. Om onze resultaten te kunnen veralgemenen, is verdere studie bij een groter aantal deelnemers essentieel. We hielden in de huidige studie geen rekening met de menstruatie-cycli van de deelnemers. Eerdere rapporten maakten gewag van een verband tussen vermoeidheid en menstruatie, en toekomstige studies zouden dat moeten in overweging nemen.

Besluiten

Vermoeidheid-gevoel was gecorreleerd met een daling qua parasympathische sinus modulatie tijdens en na een cognitieve test van 4 minuten; dit suggereert dat we een praktische methode vastlegden die kan worden gebruikt voor het beoordelen van het verband tussen vermoeidheid-gevoel en veranderingen qua autonome aktiviteit die worden geïnduceerd door een korte cognitieve test. Deze nieuwe methode kan bijdragen tot het evalueren van de mate van fysiologische vermoeidheid en dit niet enkel bij gezonde mensen, maar ook bij personen met vermoeiheid-gerelateerde aandoeningen. Daarnaast kunnen deze methodes ook bijdragen aan onderzoeken naar het effekt van interventies op het herstel van vermoeidheid via normalisatie van parasympathische veranderingen [Tajima K, Tanaka M, Mizuno K, Okada N, Rokushima K, Watanabe Y. Effects of bathing in micro-bubbles on recovery from moderate mental fatigue. Ergon IJE HF (2008) 30: 134-145 /// Tanaka M, Yamada H, Nakamura T, Watanabe Y. Effects of pellet-stove on recovery from mental fatigue. Med Sci Monit (2012) 18: CR148-153 — Volgens de auteurs zou “warmte (het verhogen van de kern-temperatuur, een soort ‘ver infrarood effekt’) vermoeidheid verlichten, door het bevorderen van de circulatie (cerebrale bloeddoorstroming) en het verwijderen van zuurstof-radikalen”…].

april 11, 2014

Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:27 pm
Tags: , , , , , , , ,

Als de resultaten van onderstaand onderzoek worden gerepliceerd, zal blijken dat de naam Myalgische Encefalomyelitis (inflammatie van hersenen en ruggenmerg – reeds bij enkele autopsies vastgesteld (zie ‘Encefalomyelitis bij M.E.?’) – die gepaard gaat met spierpijn) zeker niet verkeerd is gekozen! Onderstaande (kleine) studie toonde aan dat inflammatie van (cellen van) het zenuwstelsel hoger is bij patiënten met M.E.(cvs). Deze correleerde ook met de symptomen.

Professor Anthony Komaroff zei hierover (op de Internationale IACFSME Conferentie, maart 2014): “Er is een theorie dat CVS een weerspiegeling kan zijn van aanhoudende aktivatie van immuun-cellen in de hersenen.” En verder: “Indien dit wordt bevestigd door andere onderzoekers, betekent dit dat er sprake is van een chronische encefalitis. Het beeld dat klinici daarover tot nu toe hebben, nl. een acute en dikwijls dramatische toestand die fataal kan zijn, heeft de mogelijkheid verblind dat er wel es zoiets als een langdurige, cyclische chronische neuro-inflammatie zou kunnen bestaan. De gegevens zijn daar zeker consistent mee.”.

Inflammatie wordt dikwijls vertaald als ontsteking; dit is niet hetzelfde als ‘infektie’. Niet alle infekties gaan gepaard met ontsteking en lang niet alle ontstekingen worden veroorzaakt door infektie. Het is de reaktie op een schadelijke prikkel (van chemische of fysische aard; door trauma, micro-organismen, auto-immuun reaktie, enz.). Door een ontsteking (die in feite nuttig is) probeert het lichaam op een bepaalde plaats het evenwicht te herstellen en dit leidt voornamelijk tot cel-beschadiging, vaatverwijding, vochtophoping, bestrijding met witte bloedcellen. Waarneembare symptomen zijn roodheid, warmte, zwelling, pijn en gestoorde funktie – afhankelijk van de plaats in het lichaam. Lichaam-cellen proberen de schade op de plek van de ontsteking te repareren. Dat kan betekenen dat het weefsel van bv. een orgaan weer de oude wordt maar het kan ook zijn dat dit niet (meer) mogelijk is en minder volmaakt littekenweefsel de plaats inneemt.

Er werd een PET-scan uitgevoerd na inspuiting van een radio-aktieve stof, een proteïne dat tot expressie komt bij microglia en astrocyten, die geaktiveerd zijn bij neuro-inflammatie. De PET beeldvorming-techniek zou een adequaat hulmiddel kunnen blijken bij het stellen van de diagnose en het opvolgen van behandelingen. Bij PET (positron-emissie-tomografie) wordt een stof met affiniteit voor een bepaalde receptor/cel/weefsel geïnjekteerd die een radio-aktief isotoop draagt. Dit verzamelt zich dan op bepaalde plaatsen in het lichaam. Bij het verval van het radio-aktief atoom produceren de atoom-kernen bepaalde elementaire deeltjes die kunnen worden gedetekteerd. Dit kan worden vastgelegd en de plaats bepaald; waardoor een beeld kan worden gevormd. De PET-scan wordt vaak gecombineerd met een CT (Computer Tomografie) -scan. De PET-scan geeft de absolute plaats aan van bv. een tumor of verhoogde hersen-aktiviteit en de CT-scan maakt het mogelijk deze plaats te relateren aan de structuren in het lichaam.

————————-

J Nucl Med. (2014) [pre-print]

Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: An 11C-(R)-PK11195 PET Study

Yasuhito Nakatomi (1,2), Kei Mizuno (2-4), Akira Ishii (2,3), Yasuhiro Wada (2,3), Masaaki Tanaka (2,3), Shusaku Tazawa (2,3), Kayo Onoe (2), Sanae Fukuda (2,3), Joji Kawabe (5), Kazuhiro Takahashi (2,3), Yosky Kataoka (2,3), Susumu Shiomi (5), Kouzi Yamaguti (3), Masaaki Inaba (1), Hirohiko Kuratsune (3,6,7) and Yasuyoshi Watanabe (2,3)

1 Department of Metabolism, Endocrinology and Molecular Medicine, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

2 RIKEN Centre for Life Science Technologies, Hyogo, Japan

3 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

4 Department of Medical Science on Fatigue, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

5 Department of Nuclear Medicine, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

6 Department of Health Science, Kansai University of Welfare Sciences, Osaka, Japan

7 Graduate School of Agricultural and Life Sciences, University of Tokyo, Tokyo, Japan

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een chronische, diepgaande, invaliderende en onverklaarde vermoeidheid. Hoewel er wordt gehypothiseerd dat hersen-inflammatie betrokken is bij de pathofysiologie van CVS/ME, is er geen direct bewijs voor neuro-inflammatie bij patiënten met CVS/ME.

Aktivatie van microglia of astrocyten is gerelateerd met neuro-inflammatie. 11C-(R)-(2-chlorofenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinoline-carboxamide (11C-(R)-PK11195) is een ligand bij PET voor het translocator-proteïne [proteïne dat het transport van andere proteïnen doorheen het membraan van een cel-organel medieert] dat tot expressie komt bij geaktiveerde microglia of astrocyten. We gebruikten 11C-(R)-PK11195 en PET om het bestaan van of neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten te onderzoeken.

METHODES: Negen CVS/ME-patiënten en 10 gezonde controles ondergingen 11C-(R)-PK11195 PET en vulden vragenlijsten in betreffende vermoeidheid, vermoeidheid-sensatie, cognitieve stoornissen, pijn en depressie. Om de dichtheid te meten van het translocator-proteïne, werden BPND (‘non-displaceable binding potential’) [het ‘niet-verplaatsbare bindend potentieel’; een gecombineerde parameter die de densiteit aangeeft van “beschikbare” neuroreceptoren en de affiniteit van een ligand voor die neuroreceptor] waarden bepaald gebruikmakend van lineaire grafische analyse met het cerebellum [kleine hersenen] als referentie-gebied.

RESULTATEN: De BPND-waarden van 11C-(R)-PK11195 in de cingulate cortex, hippocampus, amygdala, thalamus, midden-brein en pons waren 45%-199% hoger bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles. Bij CVS/ME-patiënten waren de BPND-waarden van 11C-(R)-PK11195 in de amygdala, thalamus en midden-brein positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen, de BPND-waarden in de cingulate cortex en thalamus positief gecorreleerd met de pijn-score en de BPND-waarde in de hippocampus positief gecorreleerd met de depressie-score.

BESLUIT: Er is neuro-inflammatie aanwezig in wijdverspreide hersen-gebieden bij CVS/ME-patiënten en die is geassocieerd met de ernst van de neuropsychologische symptomen. Evaluatie van neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten kan essentieel zijn voor het begrijpen van de kern-pathofysiologie, en voor het ontwikkelen van objectieve diagnostische criteria en doeltreffende medische behandelingen.

INLEIDING

[…]

De neuropsychologische symptomen bij ME/CVS suggereren dat het centraal zenuwstelsel betrokken is bij de pathofysiologie en meerdere studies – waaronder de onze – hebben afwijkingen van het centraal zenuwstelsel aangetoond bij CVS/ME-patiënten. Onze vorige studie [Kuratsune H, Yamaguti K, Lindh G et al. Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine-uptake into the brain. Neuroimage (2002) 17: 1256-1265], gebruikmakend van PET, vertoonde hypo-perfusie en verminderde biosynthese van neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat en γ-aminoboterzuur door acetylcarnitine in de frontale, cingulate, temporale en occipitale cortex; basale ganglia en hippocampus bij CVS/ME-patiënten. ME/CVS-patiënten vertoonden ook een daling qua serotonine-transporter dichtheden in de rostrale sector [belangrijk hersen-centrum voor het regelen van de balans tussen nociceptieve remming en nociceptieve vergemakkelijking] van de anterieure cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; o.a. betrokken bij acute pijn-ervaring, chronische pijn, anticipatie op pijn, …], en de serotonine-transporter dichtheid in de midden-sector van de cingulate cortex was negatief gecorreleerd met pijn-score [Yamamoto S, Ouchi Y, Onoe H et al. Reduction of serotonin-transporters of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroreport (2004) 15: 2571-2574]. Bovendien toonden onze morfometrie-studies een volume-afname van de bilaterale pre-frontale cortex aan bij CVS/ME-patiënten en de mate van volume-reductie in de rechter pre-frontale cortex was geassocieerd met de ernst van vermoeidheid [Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol (2004) 4: 14].

Van andere met vermoeidheid gerelateerde neurologische ziekten zoals Multipele Sclerose, Parkinson’s en post-polio vermoeidheid syndroom wordt ook gedacht dat ze ontstaan door een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel, en er werd gesuggereerd dat neuro-inflammatie betrokken is bij de pathogenese of progressie van deze ziekten. Er zijn ook verwante rapporten die de waarden van pro-inflammatoire cytokinen in het perifeer bloed en het cerebrospinaal vocht, die indicatief kunnen zijn voor neuro-inflammatie, hoger zijn bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles, wat suggereert dat neuro-inflammatie verband kan houden met de pathophysiologie van CVS/ME. Om echter het bestaan van neuro-inflammatie te bewijzen en de mogelijke bijdrage er van tot de pathofysiologie van CVS/ME, is het nodig neuro-inflammatie direct te evalueren, gebruikmakend van neurologische beeldvorming-technieken zoals PET, en de verbanden te onderzoeken tussen neuro-inflammatie en symptoom-ernst.

Neuro-inflammatie blijkt uit aktivatie van microglia of astrocyten, en geaktiveerde gliale cellen vertonen een verhoogde expressie van het 18-kDa translocator-proteïne (TSPO) [mitochondriaal proteïne]. 11C-(R)-(2-chlorofenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinoline-carboxamide (11C-(R)-PK11195) is een ligand bij PET voor het TSPO dat tot expressie komt bij geaktiveerde microglia of astrocyten, en op velerlei manieren gebruikt wordt om neuro-inflammatie te bepalen bij neurologische ziekten. Er werd gerapporteerd dat hoewel TSPO-polymorfismen [natuurlijk voorkomende genetische variaties] de affiniteiten van tweede-generatie TSPO radio-liganden beïnvloeden, 11C-(R)-PK11195 op een verschillende plaats op TSPO bindt, zonder klaarblijkelijk verschil in affiniteit. Daarom gebruikten we in de huidige studie 11C-(R)-PK11195 en PET om neuro-inflammatie bij patiënten met CVSME te bepalen. Voor zover we weten is dit de eerste studie die neuro-inflammatie bij in CVS/ME-patiënten onderzoekt. Bewijs voor neuro-inflammatie in deze populatie zou bijdragen tot het verduidelijken van de CVS/ME-pathofysiologie en het ontwikkelen van objectieve diagnostische criteria, criteria voor de evaluatie van de ziekte-ernst en doeltreffende medische behandelingen.

MATERIALEN & METHODES

Deelnemers

9 patiënten – internationale diagnostische criteria voor CVS [Fukuda et al. 1994] & ME [Carruthers et al. 2011] – medicatie die het autonoom (β-blockers, benzodiazepinen, corticosteroïden) en het centraal (e.g. methylfenidaat [Rilatine], dexamfetamine, antidepressiva en antipsychotica) zenuwstelsel beïnvloedt, uitgesloten. 10 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles […].

De ernst van neuropsychologische symptomen werd gemeten d.m.v. de volgende vragenlijsten: een visuele analoge schaal (VAS) voor vermoeidheid-gevoel, de Chalder vermoeidheid-schaal [Er werd echter reeds meermaals aangetoond dat dit niet zo’n goed instrument is.], de depressie-schaal van het ‘Centre for Epidemiological Studies’ (CES-D), scores voor cognitieve stoornissen en pijn, en ziekte-duur. De VAS voor vermoeidheid-gevoel gaat van 0 (geen vermoeidheid) tot 100 (volledige uitputting). De Chalder vermoeidheid-schaal bestaat uit 11 vragen (telkens 4 punten). De totale score gaat van 0 tot 33 (hoe hoger, hoe meer vermoeid). De CES-D bestaat uit 20 vragen (telkens 4 punten); totale score tussen 0 & 60 (hoe hoger, hoe meer depressief). De score voor cognitieve stoornissen werd bepaald d.m.v. 4 vragen betreffende moeilijkheden bij het denken, concentratie-stoornissen, geheugen-stoornissen en afwezigheid van alertheid. De pijn-score werd bepaald op basis van 4 vragen (over hoofdpijn, pijnlijke keel, spier- en gewricht-pijn – telkens 4 punten en met een totale score tussen 0 & 16; hogere geven cognitieve stoornissen en pijn aan).

[…]

Cytokine-bepaling

[…] tumor necrosis factor-α, interferon-γ, interleukine-1β & interleukine-6 in serum […]

MR-beeldvorming

Strukturele hersen-beelden […] werden gebruikt om de hersen-gebieden van belang te identificeren. […]

Verzamelen van PET-gegevens

[…] 11C-(R)-PK11195 werd ingespoten 30 s na de start van de PET-scan. […] Er werden gegevens verzameld gedurende 60 min […].

Verwerking van Beeldvorming-gegevens

[…] De PET- en MR-beelden van elke deelnemer werden anatomisch gestandardiseerd […].

Analyse van Beeldvorming-gegevens

De gebieden van belang – cingulate cortex, hippocampus, amygdala, thalamus, midden-brein en pons – werden gedefinieerd volgens de ‘Wake Forest University Pick Atlas’ […].

Statistische Analyse

[…]

RESULTATEN

Klinische Scores en Cytokine-gegevens

[…] De concentratie van interferon-γ neigde naar hogere waarden bij CVS/ME-patiënten t.o.v. gezonde controles […]. De concentratie van tumor necrosis factor-α[…], interleukine-1β […] en interleukine-6 […] was gelijkaardig in beide groepen.

11C-(R)-PK11195 BPND & Klinische Correlaties

[…] De 11C-(R)-PK11195 BPND-waarden voor CVS/ME-patiënten waren hoger dan deze van de gezonde controles in wijdverspreide hersen-gebieden. Analyse van de gebieden-van-belang onthulde dat de 11C-(R)-PK11195 BPND-waarden bij CVS/ME-patiënten significant hoger waren dan die bij gezonde controles in de cingulate cortex, hippocampus, thalamus, midden-hersenen en pons, en naar hogere waarden neigden in de amygdala.

De SPM-analyse [Statistical Parametric Mapping’; software die wordt gebruikt om hypothesen over funktionele beeldvorming-gegevens te testen] onthulde ook significant hogere 11C-(R)-PK11195 BPND bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles in de linker thalamus, midden-hersenen en pons. De ‘Montréal Neurologic Institute’ coördinaten van de piek 11C-(R)-PK11195 BPND […] in de CVS/ME-groep correspondeerde met de intra-laminaire nucleus [kern van neuronen in de thalamus die worden geaktiveerd bij pijn] van de linker thalamus en midden-hersenen. In de CVS/ME-groep was de piek BPND-waarde voor 11C-(R)-PK11195 in de linker thalamische intralaminaire nucleus positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen (P = 0.0028) en neigde naar een positieve correlatie met de VAS-score voor vermoeidheid-sensatie (P = 0.0683), en de piek BPND-waarde voor 11C-(R)-PK11195 in het midden-brein was positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen (P = 0.0293).

In de CVS/ME-groep onthulde de SPM correlatie-analyse dat 11C-(R)-PK11195 BPND in de amygdala positief gecorreleerd was met de score voor cognitieve stoornissen, in de hippocampus positief gecorreleerd met CES-D score en in de thalamus was er neiging tot positieve correlatie met pijn score […]. Er waren geen andere correlaties tussen 11C-(R)-PK11195 BPND in om het even welk hersen-gebied en andere parameters (leeftijd, ziekte-duur, VAS-score voor vermoeidheid-gevoel, score op de Chalder vermoeidheid-schaal of cytokine-concentratie).

BESPREKING

Deze PET-studie toonde een hogere 11C-(R)-PK11195 BPND bij patiënten met CVS/ME dan bij gezonde controles in wijdverspreide hersen-gebieden. 11C-(R)-PK11195 BPND in de ME/CVS-groep was nauw gerelateerd met de ernst van de neuropsychologische symptomen, waaronder vermoeidheid-gevoel, cognitieve stoornissen, pijn en depressie. Voor zover wij weten, was dit de eerste studie die bewijs leverde voor neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten en de mogelijke relatie met de pathofysiologie van ME/CVS aantoonde.

Hoewel de mechanismen die aan de basis liggen van neuro-inflammatie bij CVS/ME onduidelijk zijn, is een plausibel mechanisme over-aktiviteit van neuronen. Om het funktie-verlies geassocieerd met ME/CVS te compenseren, moeten patiënten een grotere inspanning leveren om dagelijkse aktiviteiten uit te voeren uit te oefenen, wat resulteert in versterkte neurale aktivatie [de Lange FP, Kalkman JS, Bleijenberg G et al. Neural correlates of the Chronic Fatigue Syndrome: an fMRI study. Brain (2004) 127: 1948-1957]. Over-aktivatie van N-methyl-D-aspartaat receptoren door verhoogde neurale aktivatie leidt tot produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof-soorten [ROS] en stikstof-soorten die inflammatie veroorzaken. Een ander plausibel mechanisme is de immunologische respons op het initieel infektueus proces [Pall ML. Elevated, sustained peroxynitrite-levels as the cause of Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses (2000) 54: 115-125], dat ook de produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof- en stikstof-soorten die neuro-inflammatie veroorzaken, kunnen induceren.

Inflammatie van de thalamus, met name van de linker intra-laminaire nucleus, was hoger bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles. […] Daarnaast bleek het niveau van inflammatie in deze hersen-gebieden positief geassocieerd met de score voor cognitieve stoornissen en vermoeidheid-gevoel bij CVS/ME-patiënten. De intra-laminaire nucleus van de thalamus en de midden-hersenen zijn betrokken bij het reticulair aktivatie systeem [hersengebied (met de reticulaire formatie en zijn verbindingen) dat verantwoordelijk is voor het regelen van het wakker-zijn en slaap/waak-overgangen], waarvan wordt gedacht dat het een rol speelt bij opwinding- en bewustzijn-toestanden. In een eerdere farmacologische studie bij ME/CVS, verbeterde de behandeling met clonidine [een agonist (chemische stof die op een receptor bindt en een respons triggert; bootst dikwijls de werking na van een natuurlijke substantie) voor de inhiberende α2-adrenoceptor, vermindert de outflow van het sympathisch systeem in de hersenen door een effekt op centra in de hersenstam. In een kleine studie bij CVS bleek clonidine ook de afgifte van groei-hormoon en cortisol te versterken…]- dat het opwinding-niveau regelt via α2-adrenoreceptoren [catecholaminen zoals norepinefrine & epinefrine signaliseren via de α2-adrenerge receptor in het centraal en perifeer zenuwstelsel] – de cognitieve stoornissen [Morriss RK, Robson MJ, Deakin JF. Neuropsychological performance and noradrenaline-function in Chronic Fatigue Syndrome under conditions of high arousal. Psychopharmacology (2002) 163: 166-173]. Inflammatie van de thalamus en de midden-hersenen kan cognitieve stoornissen en ernstige vermoeidheid induceren door het verstoren van de opwinding- en bewustzijn-toestanden.

Inflammatie van de amygdala bleek gerelateerd met de score voor cognitieve stoornissen bij CVS/ME-patiënten. De amygdala ontvangt directe projectie van de thalamus, die de sensorische informatie monitort en het faciliteren van de aandacht medieert. Neuro-inflammatie in dit hersenen-gebied kan cognitieve aktiviteit verminderen door de verslechtering van de aandacht. Hoewel onze morfometrie-studies volume-reductie van bilaterale pre-frontale cortexen bij CVS/ME-patiënten aantoonde, hebben we ons niet gefocust op neuro-inflammatie in de pre-frontale cortex […].

In de huidige studie waren – hoewel ze niet voldeden aan de diagnostische criteria voor majeure depressie of andere psychiatrische aandoeningen – de depressie-scores van CVS/ME-patiënten hoger dan die van de gezonde controles. Deze bevinding ondersteunt een eerder rapport dat depressie-symptomen aanwezig zijn bij CVS/ME [Een neerslachtige stemming bij sommige M.E.(cvs)-individuen lijkt ons eerder een gevolg van de stigmatisatie en ontbering van correcte ondersteuning.]. Interessant is dat we een verband observeerden tussen de ernst van de depressieve symptomen en het inflammatie-niveau in de hippocampus bij CVS/ME-patiënten. Er werd neuro-inflammatie in meerdere hersen-gebieden, inclusief de hippocampus, geobserveerd in een dier-model [Unpredictable Chronic Mild Stress’ (UCMS) bij muizen] voor depressie [microglia aktivatie significant verhoogd terwijl pro-inflammatoire cytokinen niet verschilden] en er wordt gedacht dat abnormale neurogenese in de hippocampus gerelateerd is met de pathofysiologie van stemming-aandoeningen [niet hetzelfde als M.E.(cvs)]. Deze resultaten suggereren dat neuro-inflammatie van de hippocampus geassocieerd is met de ernst van de depressieve symptomen bij CVS/ME-patiënten.

Het lijkt er op dat een verband tussen inflammatie van de thalamus en pijn kan worden geobserveerd bij CVS/ME-patiënten d.m.v. een op SPM gebaseerde correlatie-analyse. Daarnaast onthulde een correlatie-analyse van de gebieden-van-belang dat pijn-score positief was gecorreleerd met gemiddelde BPND-waarden voor de cingulate cortex (P = 0.0254) en de thalamus (P = 0.0126). Er zijn rapporten dat funktionele interaktie tussen het anterieur deel van de cingulate cortex en de thalamus pijn onderdrukt; daarom zou inflammatie in de cingulate cortex en de thalamus pijn-onderdrukking bij CVS/ME-patiënten kunnen verminderen. Onze eerdere PET-studie toonde dat een verstoorde serotonine-dynamiek in de anterieure cingulate cortex geassocieerd was met pijn-ernst bij CVS/ME-patiënten, wat suggereert dat serotonerge dysfunktie ook gerelateerd is met pijn bij deze patiënten. Een combinatie van PET-studies met 11C-(R)-PK11195 en een PET-ligand voor serotonine-transporters zou inflammatoire en serotonerge mechanismen, en hun interakties geassocieerd met pijn bij CVS/ME-patiënten in de toekomst kunnen verduidelijken. […]

Verdere studies zijn nodig om deze bevinding van het bestaan van neuro-inflammatie en het in zekere mate correleren ervan met de achteruitgang van CVS/ME-patiënten te bevestigen. De relatie tussen neuro-inflammatie en perifere pro-inflammatoire cytokinen blijft ook onduidelijk. Het is moeilijk om de niveaus van serum-cytokinen accuraat te meten omwille van hun korte halfwaarde-tijd en de degradatie die kan optreden tijdens bewaring van bloedstalen. Dit suggereert dat neuro-inflammatie zou moeten worden bepaald via PET eerder dan via het meten van perifere pro-inflammatoire cytokinen.

Analyse van de BPND voor 11C-(R)-PK11195 had echter meerdere beperkingen. [technische uitleg] We hopen dat specifiekere radio-liganden voor TSPO of gliale cellen, zoals 11C-(S)-ketoprofenmethyl-ester – een goede radio-tracer voor beeldvorming op basis van cyclo-oxygenase-1 [enzyme dat tussenkomt bij de aanmaak van prostaglandinen, die zorgen voor vaat-verwijding, koorts en pijn; het speelt een grote rol bij inflammatie] bij microglia aktivatie in de hersenen – meer informatie zal verstrekken over neuro-inflammatie bij CVS-patiënten.

BESLUIT

Onze resultaten leveren bewijs voor neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten, alsook voor de mogelijke bijdrage van neuro-inflammatie tot de pathofysiologie van CVS/ME. Bovendien tonen onze resultaten het nut van PET-beeldvorming aan bij de ontwikkeling van objectieve diagnostische criteria, de evaluatie van ziekte-ernst en doeltreffende medische behandel-strategieën die gebruik maken van anti-inflammatoire agentia bij CVS/ME.

augustus 3, 2013

Cognitieve prestaties van klinisch belang bij vrouwen met CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 8:39 am
Tags: , , , ,

Prof. Nijs en zijn medewerkers rapporteren hier geen wereldschokkend nieuws maar tonen wel aan dat de cognitieve klachten van vrouwen met CVS objectief kunnen worden gemeten en deze zeker niet overdrijven (zoals aanhangers van de psychologische school regelmatig beweren)… De gebruikte testen kunnen patiënten van dienst zijn bij het objectiveren van hun klachten.

Merk op dat de groep rond Nijs (‘Pain in Motion’; voorheen ‘CHROPIVER’, info over de wisselwerking tussen pijn en beweging, en de revalidatie van chronische pijn en chronische vermoeidheid) ook ondersteuning krijgt van een Professor psychologie verbonden aan de Militaire Academie (via VIPER, ‘Vital Signs and Performance monitoring’; een multidisciplinaire onderzoek-eenheid met als doel prestaties te monitoren en de kwaliteit er van te voorspellen)…

 ————————-

Clin Rheumatol. 2013 Jun 5. [pre-print]

Cognitive performance is of clinical importance, but is unrelated to pain severity in women with Chronic Fatigue syndrome

Kelly Ickmans, Mira Meeus, Daphne Kos, Peter Clarys, Geert Meersdom, Luc Lambrecht, Nathalie Pattyn & Jo Nijs

KI & JN: Pain in Motion Research Group (PIM), Department of Human Physiology/ Physical Medicine and Physiotherapy, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Building L, Pleinlaan 2, 1050 Brussels, Belgium (www.paininmotion.be)

KI, MM & DK: Pain in Motion Research Group (PIM), Division of Musculoskeletal Physiotherapy, Department of Health Care Sciences, Artesis University College Antwerp, Antwerp, Belgium

MM: Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Ghent University, Ghent, Belgium

PC: Department of Human Biometry and Biomechanics, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

GM: vzw CVS Contactgroep, Bruges, Belgium

LL: Private Practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

NP: VIPER Research Unit, Royal Military Academy, Brussels, Belgium (viper.rma.ac.be)

Samenvatting

Bij verschillende populaties met chronische pijn, is bekend dat verminderde cognitieve prestaties gerelateerd zijn met pijn-ernst. Toch werd deze relatie nog niet onderzocht bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Deze studie onderzocht de relatie tussen cognitieve prestaties en (1) pijn-ernst, (2) niveau van vermoeidheid en (3) zelf-gerapporteerde symptomen en gezondheid-status bij vrouwen met CVS. Het onderzoeken van deze verbanden is belangrijk voor de klinische praktijk, omdat mensen met CVS er vaak van worden verdacht hun symptomen te overdrijven. Een groep van 29 vrouwelijke CVS-patiënten en 17 gezonde controles met een leeftijd van 18 tot 45 jaar vulden drie vragenlijsten (‘Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey’, ‘Checklist Individual Strength’ (CIS) en ‘CFS Symptom List’) in en voerden drie prestatie-gerichte cognitieve testen (psychomotorische vigilantie taak, Stroop-taak en de ‘operation span’ taak). Bij beide groepen was pijn-ernst niet geassocieerd met cognitieve prestaties. Bij CVS-patiënten was de vermoeidheid-graad (gemeten met de ‘CFS Symptom List’, maar niet met de ‘CIS’) significant gecorreleerd met volgehouden aandacht. Bij de CVS-groep was de zelf-gerapporteerde mentale gezondheid negatief gecorreleerd met alle onderzochte cognitieve domeinen. Deze resultaten leveren bewijs voor het klinisch belang van objectief gemeten cognitieve problemen bij vrouwelijke CVS-patiënten. Bovendien lijkt een ‘toestand’-meting (‘CFS Symptom List’) superieur te zijn boven een meting van eigenschappen (‘CIS’) bij het cognitieve vermoeidheid bij mensen met CVS. Ten slotte suggereert het ontbreken van een significante relatie tussen cognitieve prestaties en zelf-gerapporteerde pijn-ernst dat pijn bij CVS uniek zou kunnen zijn.

Inleiding

[…]

Het ontbreken van uniforme laboratorium- en objectieve bevindingen of medische verklaringen heeft onderzoekers er toe gebracht om te kijken naar de relaties tussen subjectieve symptomen en objectieve waarnemingen (d.w.z. fysiologische metingen) bij mensen met CVS. Eerdere studies hebben al herhaaldelijk cognitieve stoornissen aangetoond bij CVS-patiënten, voornamelijk wat betreft aandacht, reaktie-tijd (RT) en werk-geheugen over een langere periode van tijd [o.a. Ickmans K, Clarys P, Nijs J, Meeus M, Aerenhouts D, Zinzen E, Aelbrecht S, Meersdom G, Lambrecht L, Pattyn N. Association between cognitive performance, physical fitness and physical activity level in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Rehabil Res Dev (‘in press’)]. Bovendien bestaat één van de belangrijkste klachten van deze patiënten uit zelf-gerapporteerde cognitieve problemen. Jason et al. rapporteerden dat 88,5 % van de CVS-patiënten klagen over geheugen- en concentratie-problemen. Het verband tussen zelf-gerapporteerde cognitieve stoornissen en objectief gemeten cognitieve prestaties werd meerdere malen onderzocht. De meeste van deze studies vonden geen verband tussen beide metingen, dus werd geconcludeerd [door de groep van Nijmegen…] dat er een over-rapportering is van cognitieve problemen bij CVS-patiënten. Toch hebben verschillende studies bewijs geleverd van cognitieve dysfunkties bij mensen met CVS.

Om te bepalen welke symptomen (sterkst) gerelateerd zijn met de cognitieve funktie van CVS-patiënten, onderzocht de huidige studie de relatie tussen de meest courant gemelde symptomen van CVS-patiënten en hun objectief gemeten cognitieve prestaties.

Vermoeidheid is het kern-symptoom bij CVS-patiënten. De meeste auteurs die het verband tussen vermoeidheid en cognitieve prestaties bij CVS-patiënten onderzochten, vonden geen relatie tussen de vermoeidheid-graad en prestaties op testen voor het geheugen en aandacht. Anderzijds vonden Joyce et al. en Capuron et al. wel een negatief verband tussen beide parameters. Het verband tussen vermoeidheid en cognitieve prestaties blijft daardoor onduidelijk. Verschillen qua instrumenten om vermoeidheid te beoordelen, vooral wat betreft tijdstip van de vermoeidheid-graad, zouden de oorzaak van deze inconsistente bevindingen kunnen zijn.

Patiënten met CVS lijden, naast extreme vermoeidheid, ook aan wijdverspreide en aanhoudende pijn. Bij verscheidene populaties met chronische pijn, is bekend dat verminderde cognitieve prestaties gerelateerd zijn met pijn-ernst. Toch werd deze relatie nog niet onderzocht bij CVS-patiënten.

In de huidige studie onderzochten we het verband tussen cognitieve prestaties en (1) pijn-ernst, (2) het vermoeidheid-niveau en (3) zelf-gerapporteerde symptomen en gezondheid-status bij CVS-patiënten. Onze hypothese was dat CVS-patiënten die meer pijn en/of vermoeidheid ervaren, slechter zouden presteren voor de cognitieve testen (significante negatieve correlaties). Ten tweede stellen we als hypothese dat significante negatieve correlaties zouden worden gevonden tussen de resultaten van cognitieve testen en cognitieve symptomen (verminderde concentratie, gebrekkige aandacht, geheugen-stoornissen, reken-moeilijkheden, het vaak gebruiken van het verkeerde woord) en dat er geen significante correlaties zouden worden gevonden met andere lichamelijke klachten (spier-zwakte, koude handen en voeten, terugkerende griep-achtige symptomen, kortademigheid bij inspanning). Onze derde en laatste hypothese stelt de aanwezigheid van significante negatieve verbanden tussen de resultaten van cognitieve testen en zelf-gerapporteerde mentale, maar niet fysieke, gezondheid-toestand.

Het onderzoeken van deze verbanden zouden de klinische praktijk kunnen veranderen, aangezien mensen met CVS er vaak van worden verdacht hun symptomen te overdrijven. Ze hebben vaak moeite om acceptatie te krijgen van hun aandoening door familie, vrienden, en zelfs artsen en andere verstrekkers van gezondheid-zorg. Als we kunnen aantonen dat er duidelijke verbanden bestaan tussen zelf-gerapporteerde vermoeidheid, mentale en cognitieve problemen, en de resultaten van cognitieve tests, bewijzen wij het tegendeel.

Dit rapport is het tweede uit een studie naar de relatie tussen verscheidene parameters (symptomen, en klinische en fysiologische variabelen) en de cognitieve prestaties bij patiënten met CVS. De eerste beklemtoonde de relatie tussen cognitieve prestaties en inspanning-fysiologische variabelen en niveau van fysieke aktiviteit [artikel ‘in press’, zie hierboven].

Methods

Studie-ontwerp

[…]

Deelnemers

[…] CDC 1994 criteria voor CVS […] 18-45 jaar […]. Gezonde controles: vrij van pijn en zonder (chronische) ziekte; inaktief (zittende bezigheid en maximum of 1u/week sport […]. Deelnemers zonder intellektuele problemen, niet zwanger of 1 jaar post-nataal, geen caffeïne, alkohol en nicotine gebruiken. Deelnemers die medicijnen gebruikten waarvan is geweten dat ze de cognitieve funktie beïnvloeden (opioïden, antidepressiva, anti-epileptica en benzodiazepinen) werden niet tot de studie toegelaten. […]

Procedure

[…] 3 vragenlijsten: de ‘Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey’ (SF-36), de ‘Checklist Individual Strength’ (CIS) en de ‘CFS Symptom List’. Daarna: batterij cognitieve testen op een computer.

Zelf-gerapporteerde metingen

De SF-36 bepaalt funktionele status en welzijn of leven-kwaliteit […]: 36 vragen die samen 8 gezondheid-concepten meten: (1) lichamelijk funktioneren (PF), (2) rol-beperkingen door lichamelijke gezondheid-problemen (‘role physical’; RP), (3) lichamelijke pijin (BP), (4) algemene gezondheid percepties (GH), (5) vitaliteit (energie/vermoeidheid) (VT), (6) sociaal funktioneren (SF), (7) rol-beperkingen door emotionele problemen (‘role emotional’; RE) en (8) algemene mentale gezondheid (MH; psychologisch lijden en welzijn). Elk concept krijgt een score tussen 0 & 100; hogere scores duiden betere gezondheid/funktioneren aan […].

De CIS bestaat uit 20 items die tesamen 4 vermoeidheid-dimensies bepalen: (1) subjecteive vermoeidheid-graad (8 items), (2) verminderde concentratie (5 items), (3) verminderde motivatie (4 items) en (4) verminderde lichamelijke aktiviteit (3 items). Antwoorden worden gegeven op een 7-punten-schaal; de mate waarop elk item waar was tijdens de 2 weken voorafgaand aan de bepaling. Hogere scores geven een hoger vermoeidheid-graad of lagere warden qua concentratie, motivatie en lichamelijke aktiviteit aan. […].

De ‘CFS Symptom List’ bepaalt de 19 meest frequent gerapporteerde CVS-symptomen. Elk symptoom van de voorbije 24 u wordt aangegeven op een 100 mm visuele analoge schaal: pijn (spieren/gewrichten), hoofdpijn, pijnlijke keel, vermoeidheid, vermoeidheid na lichamelijke aktiviteit, aandacht-problemen, geheugen-stoornissen, reken-moeilijkheden, frequent het verkeerde woord gebruiken, persoonlijkheid-wijzigingen, stemming-schommelingen, niet-verfrissende slaap, slaap-stoornissen, spier-zwakte, koude handen en voeten, terugkerende griep-achtige symptomen, abdominale pijn, kortademigheid bij inspanning en intolerantie voor fel licht. […].

Cognitieve testen

Cognitieve funktie werd onderzocht d.m.v de ‘psychomotor vigilance task’ (PVT), de Stroop taak en de ‘operation-span’ (OSPAN) taak met gelijktijdig wiskundige verwerking. Steeds dezelfde computer en dezelfde volgorde: (1) Stroop taak, (2) PVT, (3) OSPAN. […] Totale duur: 50 min.

De Stroop taak bepaalt selektieve aandacht en keuze-RT. Verschillende woorden (= stimuli) verschijnen in verschillende kleuren op een witte achtergrond in het midden van het scherm […]. Deelnemers moeten zo snel en nauwkeurig mogelijk reageren op de (inkt-)kleur waarin de woorden zijn geschreven (via het toetsenbord). De betekenis van het woord is dus irrelevant maar de kleur van de stimulus is wel relevant. […] De aangeboden woorden kunnen op 3 manieren worden geklassificeerd: ‘congruent’ (woord en kleur hetzelfde; bv. het woord rood weergegeven in rood), ‘incongruent’ (woord en kleur verschillend; bv. het woord rood weergegeven in groen) en ‘neutraal’ (neutrale woorden in één bepaalde kleur; bv. bord, circus…). […] De gemiddelde RT en accuraatheid wordt opgeslagen maar slechts de RT voor correcte responsen wordt in rekening gebracht voor verdere analyse.

De PVT is een test voor enkelvoudige RT, gebruikt om waakzaamheid en alertheid te bepalen. Deelnemers moeten reageren (met een muis-klik) op een visuele stimulus (rode spot op zwart scherm) die met willekeurige intervallen (2 tot 10 sec) in het midden van het scherm verschijnt. Duur: 10 min. […].

Capaciteit van het werk-geheugen wordt bepaald d.m.v. de OSPAN taak [‘operation-span’ = duur van de verwerking] met gelijktijdig wiskundige verwerking. Het ontwerp met een dubbele taak is bedoeld om taak-relevante informatie tijdens de uitvoering van complexe cognitieve taken aktief en toegankelijk te houden in het geheugen. […] De deelnemers krijgen eerst de kans te oefenen met een eenvoudige letter-‘span’ waarbij gedurende 800 msec één-per-één letters verschijnen op het scherm, ze moeten deze letters in dezelfde volgorde zoals ze zagen uit hun geheugen oproepen. […]. Daarna oefenen de deelnemers het wiskundig deel van de OSPAN taak. […] Deze inoefening dient om te deelnemers vertrouwd te maken met de taak, en ook om te berekenen hoe lang een bepaald persoon nodig heeft om de reken-problemen op te lossen en dus te proberen controleren voor individuele verschillen wat betreft de tijd nodig om de reken-problemen op te lossen. Het programma berekende dan voor elk individu het gemiddelde plus 2,5 standaard-deviaties. Die tijd werd dan als tijd-limiet gebruikt in het experimenteel deel, waardoor werd vermeden dat de deelnemers de letters inoefenen terwijl ze de reken-problemen dienden op te lossen. De finale inoefen-sessie bestaat uit oefeningen met letter-herinneringen en reken-problemen. De deelnemers moeten eerst de reken-problemen oplossen en slechts daarna krijgen ze de letter te zien die moeten worden herinnerd.

Hierna gaat het programma automatisch verder naar het experimenteel deel (reken-problemen + letter-herinnering). Het bestaat uit 3 sets (telkens 3 à 7 oefeningen; een totaal van 75 letters en 75 reken-problemen). Tijdens de letter-herinnering wordt het percentage accuraat opgeloste reken-problemen weergegeven. De deelnemers moeten dit steeds boven de 85 % houden. Op het einde van het experiment wordt de ‘OSPAN totale score’ geregistreerd en die wordt gebruikt bij de analyses. Deze score geeft het aantal letters aan die in de juiste positie worden herinnerd (ongeacht of de ganse letter-set correct is) en is een meting voor werk-geheugen-capaciteit.

Statistische analyse

[…]

Resultaten

[…]

Om de funktionele significantie van de correlatie te bepalen, werden de analyses van groep-verschillen tussen de CVS-patiënten en gezonde controles ook uitgevoerd voor de zelf-gerapporteerde metingen. […] Samengevat: [CVS-patiënten] vertoonden significant verminderde volgehouden (P = 0.001) en selektieve aandacht (P < 0.05), verhoogde enkelvoudige RT (P = 0.001) en behouden werk-geheugen-capaciteit (P > 0.05) ten opzichte van de gezonde controle-groep. […]

Zelf-gerapporteerde metingen: CVS-patiënten versus gezonde controles

Vergelijking van de CIS-scores tussen beide groepen toonde significant hogere scores in de CVS-groep voor alle sub-schalen (vermoeidheid, verminderde motivatie, verminderde concentratie en gereduceerde aktiviteit) (P < 0.001). CVS-patiënten rapporteerden significant hogere scores (P < 0.05) in vergelijking met de controle-groep voor alle symptomen van de ‘CFS Symptom List’. Tenslotte vertoonden CVS-patiënten ook significant lagere scores voor alle SF-36 sub-schalen (P < 0.05).

Verband tussen cognitieve prestaties en zelf-gerapporteerde metingen bij CVS-patiënten

Cognitieve prestaties & ‘CIS’-scores

We vonden geen significante correlaties tussen metingen van de cognitieve prestaties en de subjectieve vermoeidheid sub-schaal van de CIS. Anderzijds waren alle Stroop RTs (keuze RT – selektieve aandacht) significant gecorreleerd met zelf-gerapporteerde verminderd concentratie (P < 0.05). Bovendien correleerden gebreken qua volgehouden aandacht (gemeten met de PVT) significant met zelf-gerapporteerde verminderde concentratie (r = 0.490, p = 0.011), verminderde motivatie (r = 0.508, p = 0.008) en verminderde aktiviteit (r = 0.529; P = 0.005).

Om te bepalen of de waargenomen relaties bij CVS-patiënten niet gewoon als normaal worden worden geïnterpreteerd, hebben we ook de associaties tussen dezelfde variabelen bij de controle-groep onderzocht. Er werd geen significante relatie tussen de cognitieve prestaties en enige CIS sub-schaal score waargenomen in de controle-groep (p > 0.05).

Cognitieve prestaties & ‘CFS Symptom List’ scores

Er werden geen significante correlaties gevonden tussen de cognitieve prestaties en de 4 pijn subs-chalen van de ‘CFS Symptom List’ (pijn, hoofdpijn, keelpijn en buikpijn). In tegenstelling tot subjectieve vermoeidheid gemeten met de ‘CIS’, waren hogere scores op de sub-schaal vermoeidheid van de ‘CFS Symptom List’ significant gerelateerd met tekorten qua volgehouden aandacht (r = 0.417, p = 0.034). Het aantal PVT-fouten was ook positief gecorreleerd met zelf-gerapporteerde aandacht-stoornissen (r = 0.538, p = 0.005), een associatie die ook significant was in de controle-groep (r = 0.978, p = 0.004). […] Enkelvoudige RTs, gemeten met de PVT, waren significant gecorreleerd met 4 ‘CFS Symptom List’ sub-schalen: aandacht-stoornissen (r = 0.489, p = 0.015), geheugen-stoornissen (r = 0.458, p = 0.024), reken-moeilijkheden (r = 0.486 , P = 0.016), en kortademigheid bij inspanning (r = -0,449, P = 0.028). Aandacht-tekorten (r = 0.988, p = 0.002) en geheugen-stoornissen (r = 0.894, p = 0,041) waren ook positief gecorreleerd met PVT RTs bij de controle-groep. Werk-geheugen-capaciteit was omgekeerd evenredig met zelf-gerapporteerde geheugen-stoornissen, reken-problemen en persoonlijkheid-veranderingen (P < 0.05). Ten slotte waren er geen andere significante correlaties tussen cognitieve prestaties en ‘CFS Symptom List’ scores (P > 0.05).

Cognitieve prestaties & ‘SF-36’ scores

[…] Zoals bij de ‘CFS Symptom List’ werden geen significante correlaties gevonden tussen de SF-36 BP sub-schaal en eventuele cognitieve prestaties. Anderzijds was de SF-36 MH sub-schaal significant gecorreleerd met alle onderzochte cognitieve domeinen: selektieve aandacht (alle Stroop keuze-RTs) (P < 0.05), enkelvoudige RT (PVT-RT) (r = -0,560, p = 0.004), gebreken qua volgehouden aandacht (PVT-fouten) (r = -0,431, p = 0.025) en werk-geheugen-capaciteit (OSPAN totale score) (r = 0.381, p = 0.042). Tenslotte werden significante correlaties gevonden tussen gebreken qua volgehouden aandacht en de VT [viataliteit] sub-schaal (r = -0,418, P = 0.03) en de RE [‘role emotional’] sub-schaal (r = -0,385, P = 0.047).

Weerom: dezelfde bij de CVS-groep onderzochte associaties werden ook bij de controle-groep onderzocht. Géén van de significante relaties waargenomen bij de CVS-groep bleken significant te zijn in de controle-groep (P > 0.05).

Bespreking

De resultaten van deze studie geven aan dat pijn-ernst niet gecorreleerd is met cognitieve stoornissen bij CVS-patiënten. De vermoeidheid-graad op het moment van de testen was echter significant gecorreleerd met metingen van volgehouden aandacht. Ten slotte: er werden duidelijke negatieve associaties aangetoond tussen meerdere subjectieve cognitieve klachten en cognitieve prestaties bij vrouwen met CVS.

Pijn, vermoeidheid-graad en cognitieve prestaties bij CVS

Voor zover we weten is deze studie de eerste die de relatie tussen pijn en cognitieve prestaties bij CVS-patiënten heeft onderzocht. Dit verband werd al bij verschillende andere populaties met chronische pijn onderzocht (bv. fibromyalgie, aandoeningen geassocieerd met chronische whiplash, chronische lage-rug pijn) en in een literatuur-overzicht uitgevoerd door Moriarty et al. werd geconcludeerd dat pijn geassocieerd is met verstoorde cognitieve funktie in deze patiënten-populaties. In de huidige studie hebben we, in tegenstelling tot onze hypothese, geen significante relatie tussen de cognitieve prestaties en zelf-gerapporteerde pijn-ernst in het algemeen of met meer specifieke vormen van zelf-gerapporteerde pijn (zoals hoofdpijn, buikpijn en keelpijn). We hadden niet de mogelijkheid om de pijn-niveaus van onze CVS-groep op een directe manier te vergelijken met die van een andere groep patiënten met chronische pijn, waarbij geweten is dat zelf-gerapporteerde pijn geassocieerd is met cognitieve funktie. Toch kunnen we stellen dat de pijn-niveaus in deze groep CVS-patiënten vergelijkbaar zijn met deze gevonden in andere studies met patiënten met chronische pijn. Bovendien waren de pijn-niveaus bij deze groep CVS-patiënten significant hoger dan deze bij onze controle-groep. Deze bevindingen suggereren dat pijn bij CVS uniek zou kunnen zijn; een hypothese die kan worden onderbouwd door het feit dat, in verschillende groepen met chronische pijn, verschillende hersen-gebieden worden geaktiveerd ten gevolge ‘stimulus-onafhankelijke’ of ‘spontane’ pijn. Bijgevolg is het mogelijk dat verschillende mechanismen ten grondslag liggen van pijn en cognitieve stoornissen bij CVS. Wetenschappelijk bewijsmateriaal toont aan dat centrale sensitisatie – gedefinieerd als een verhoging van de responsiviteit van centrale neuronen om input van uni- en poly-modale receptoren – verantwoordelijk is voor chronische ‘onverklaarde’ pijn bij CVS. Er zou ook een ander mechanisme ten grondslag kunnen liggen aan de cognitieve dysfunkties gezien bij mensen met CVS. Er werd aangetoond dat CVS-patiënten een verminderd volume cerebrale grijze-stof vertonen vergeleken met gezonde controle-individuen. Deze volume-reductie is gelokaliseerd in de pre-frontale cortex, een hersen-gebied dat een essentiële rol speelt bij cognitieve controle. de Lange et al. toonden een significante volume-toename qua grijze-stof (gelokaliseerd in de pre-frontale cortex) aan, tesamen met een significante verbetering van de informatie-verwerking-snelheid na cognitieve gedrag-therapie. Bovendien vonden ze een significante relatie tussen informatie-verwerking-snelheid en het volume grijze-stof bij CVS-patiënten.

Wat betreft de relatie tussen vermoeidheid en cognitieve prestaties bij mensen met CVS, vonden we een significante correlatie tussen vermoeidheid-ernst gemeten met de ‘CFS Symptom List’ en gebreken bij volgehouden aandacht. Wij hebben echter geen significante relatie gevonden tussen de cognitieve prestaties en subjectieve vermoeidheid gemeten met de ‘CIS’. Een mogelijke verklaring voor deze bevindingen kan zijn dat, bij de ‘CFS Symptom List’, de individuen werden gevraagd om hun vermoeidheid-ernst op dat moment aan te geven, terwijl ze bij de ‘CIS’ moesten aangeven in hoeverre elk item voor hen waar was de 2 weken voorafgaand aan de evaluatie. Mensen met CVS rapporteren vaak een fluctuerend symptoom-patroon, waardoor het nauwkeuriger is om hun symptomen te bevragen vóór en zo dicht mogelijk bij de beoordeling. Alles tesamen blijkt een status-meting (de ‘CFS Symptom List’) te verkiezen boven een eigenschap-meting (de ‘CIS’) voor het weergeven van cognitieve vermoeidheid bij mensen met CVS.

Onze bevindingen komen overéén met met die van Capuron et al.; die een sterke overeenkomst tussen mentale vermoeidheid en volgehouden aandacht bij CVS-patiënten rapporteerden. Bovendien onderzochten ze de mate van mentale vermoeidheid met de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’ die vermoeidheid op de dag van de test evalueert. Auteurs die geen significante relatie tussen vermoeidheid en cognitieve prestaties vonden, gebruikten evaluatie-instrumenten die naar de vermoeidheid in de week (weken) voorafgaand aan de test peilden. Deze bevindingen onderstrepen de noodzaak om het niveau van vermoeidheid vóór de cognitieve testen te beoordelen en hier vervolgens rekening mee te houden bij het analyseren en/of rapporteren van resultaten betreffende cognitieve prestaties.

Andere zelf-gerapporteerde symptomen en cognitieve prestaties bij CVS

De resultaten van deze studie toonden aan dat CVS-patiënten met meer subjectieve cognitieve klachten een slechtere cognitieve funktie, gemeten met behulp van op prestaties gebaseerde cognitieve testen, hebben en vice versa. Dit werd aangetoond door de significante correlaties tussen de SF-36 sub-schaal MH [mentale gezondheid] en RT (enkelvoudig en keuze), volgehouden en selektieve aandacht, en werk-geheugen-capaciteit. Bovendien was de verminderde concentratie in het bijzonder geassocieerd met volgehouden én selektieve aandacht. Intacte aandacht is een noodzakelijke voorwaarde voor concentratie. Gebreken betreffende zelf-gerapporteerde aandacht werden bevestigd d.m.v. gestandaardiseerde testen, wat betekent dat patiënten die meer aandacht-problemen rapporteerden, slechter presteerden op een test voor aangehouden aandacht (PVT) en vice versa. Deze resultaten werden ook gevonden bij de controle-groep. Bovendien bleken zowel zelf-gerapporteerde geheugen-stoornissen en reken-moeilijkheden geassocieerd met een verminderde psychomotorische snelheid en slechtere werk-geheugen prestaties.

Met deze opvallende bevindingen, leveren we het bewijs dat er een relatie is tussen zelf-gerapporteerde cognitieve problemen en resultaten van cognitieve testen bij mensen met CVS. Onze resultaten zijn echter niet in overéénstemming met die gerapporteerd door Vercoulen et al. [onderzoek-groep uit Nijmegen]; die geen overéénkomst vonden tussen zelf-gerapporteerde geheugen- en concentratie-problemen, en testen die deze cognitieve domeinen meten. Een mogelijke verklaring voor deze tegenstrijdige bevindingen zou het gebruik van verschillende diagnostische criteria kunnen zijn. Alle patiënten die deelnamen aan deze studie werden gediagnostiseerd volgens de CDC-1994 criteria, terwijl de diagnostische criteria niet specifiek werden vermeld in het onderzoek van Vercoulen et al. Bovendien waren 24 % van de CVS-patiënten opgenomen in de Vercoulen et al. studie mannelijk, terwijl bij deze studie de patiënten allemaal vrouwen waren. Derhalve kan niet worden uitgesloten dat geslacht-verschillen een rol spelen bij de cognitieve funktie én zelf-gerapporteerde cognitieve symptomen bij CVS-patiënten. Om deze bevinding te bevestigen, moet verder onderzoek met betrekking tot dit onderwerp zich richten op geslacht-verschillen of ten minste geslacht als co-variabele op te nemen in de analyses. Soortgelijke aanbevelingen kunnen worden gemaakt voor de diagnostische criteria. Bovendien zou het interessant zijn om te onderzoeken of CVS-patiënten die aan verschillende diagnostische criteria voldoen, verschillen in termen van cognitieve prestaties. Onze bevindingen zijn echter erg belangrijk omdat mensen met CVS er vaak van worden verdacht om hun symptomen te overdrijven. Ze ondervinden vaak moeilijkheden bij het betrachten van acceptatie van hun aandoening door familie, vrienden, en zelfs artsen en andere gezondheidzorg-verstrekkers. Onze bevindingen tonen aan dat er een verband bestaat tussen zelf-gerapporteerde cognitieve problemen en resultaten van cognitieve testen bij volwassen vrouwelijke CVS-patiënten en, zodoende, bewijzen wij het tegendeel.

Andere gezondheid-toestand sub-schalen en symptomen die positief en significant gecorreleerd waren met volgehouden aandacht waren (1) verminderde funktionele beperkingen omwille van emotionele problemen (SF-36), (2) VT [vitaliteit] (SF-36), (3) aktiviteit (CIS) en (4) motivatie (CIS). De PVT, die in deze studie werd gebruikt om volgehouden aandacht of waakzaamheid te bepalen, is een test die veelvuldig wordt gebruikt bij slaaptekort-studies. Het is bewezen dat de slaap-deprivatie de aandacht onderdrukt. onderzoekers toonden echter aan dat motivatie deze nadelige effekten van de slaap-tekort (tot 36 uur) kan tegenwerken. Op basis van deze bevindingen kan de relatie tussen motivatie en volgehouden aandacht mogelijk worden verklaard. […] De significante negatieve relatie tussen kortademigheid bij inspanning en enkelvoudige RT kan mogelijks worden verklaard door een mediërende factor. Uit de resterende belangrijke verbanden kunnen we besluiten dat verhoogde fysieke aktiviteit, en dus VT, de cognitieve prestaties op een positieve manier zou kunnen beïnvloeden. Door het cross-sektionele karakter van de studie [observatie van een ganse populatie of representatieve subgroep, op een specifiek tijdpunt], is een oorzakelijke interpretatie van de resultaten uitgesloten.

Studie-beperkingen

Er moet worden vermeld dat de interpretatie van de resultaten moet gebeuren in het licht van de volgende studie-beperkingen. Ten eerste: er werd een groot aantal correlaties uitgevoerd. Een bekende consequentie uit meervoudige correlaties is het verhoogd risico op type 1 fouten [Als men (zoals hier) kiest voor een significantie-niveau van 0,05 dan betekent dit men een kans van 5 percent accepteert dat men de foute conclusie trekt uit de steekproef. Men zou dus eigenlijk iets lunnen verwerpen terwijl het wel waar is. In gewone taal: bij een type-1 fout ziet men een verschil terwijl er eigenlijk geen is.] waar we in dit onderzoek niet voor hebben gecorrigeerd. Dit deden we echter enigszins opzettelijk om meerdere hypothesen tegelijk te testen. Bovendien moet de interpretatie van correlaties niet alleen vertrouwen op P-waarden (statistische significantie niveau). Correlatie-coëfficiënten (absolute waarden) die variëren tussen 0.36-0.67 worden over het algemeen beschouwd als matige correlaties (≤ 0.35 = zwakke correlatie en 0.68-1.0 = sterke correlatie). Bij deze studie waren alle significante correlaties (p < 0.05) van deze omvang, met de laagste determinatie-coëfficiënt (r2) zijnde 0.14 en de hoogste 0.31. Ten tweede: omdat alleen vrouwen werden bestudeerd, is voorzichtigheid geboden bij het veralgemenen van de resultaten naar de volledige CVS-populatie. Daarom is de externe validiteit van de resultaten beperkt tot volwassen vrouwelijke CVS-patiënten. Wij geloven echter dat deze beperking ook kan worden beschouwd als een plus-punt. Zoals hiervoor vermeld, is het mogelijk dat mannelijke en vrouwelijke CVS-patiënten verschillen in termen van cognitieve prestaties en het rapporteren van symptomen, zodat toekomstig onderzoek deze mogelijke geslacht-verschillen moeten aanpakken. Ten derde: mogelijk simulatie (voorwenden van ziekte), en opleiding en intelligentie werden niet in aanmerking genomen. Tenslotte: ten gevolge de cross-sektionele aard van de studie, wordt een interpretatie over oorzaken uitgesloten. Daarnaast zijn longitudinale gegevens vereist om de stabiliteit van deze bevindingen te onderzoeken bij een aandoening, zoals CVS, die wordt gekenmerkt door sterke schommelingen van de gezondheid-toestand.

Ondanks deze beperkingen had de studie voldoende statistische ‘power’; we anticipeerden op bronnen van bevooroordelingen (‘bias’), zoals medicatie-gebruik en de gebruikte diagnostische criteria voor CVS, en ‘bias’ ten gevolge het bundelen van geslacht-gegevens werd uitgesloten. Daarnaast was de diagnostische procedure uitgebreid en deze werd uitgevoerd door een arts die gespecialiseerd is in interne geneeskunde en met uitgebreide ervaring wat betreft de diagnose van patiënten met CVS. Tot slot: alle metingen (inclusief de zelf-gerapporteerde) werden uitgevoerd op dezelfde dag en bij de computer-begeleide cognitieve prestatie-testen werd waarnemer-vooringenomenheid uitgesloten.

Besluit

Tot slot: deze studie levert het bewijs voor het klinische belang van objectief gemeten tekorten qua (selektieve en volgehouden) aandacht, werk-geheugen en RT (enkelvoudig en keuze). De gegevens geven aan dat volwassen vrouwelijke CVS-patiënten met objectief aangetoonde cognitieve problemen zelf meer cognitieve problemen rapporteren en vice versa. Deze bevindingen zijn zeer belangrijk, omdat mensen met CVS er vaak van worden verdacht hun symptomen te overdrijven en uit deze studie blijkt het tegendeel door het aantonen van een relatie tussen zelf-gerapporteerde cognitieve problemen en resultaten van cognitieve testen bij volwassen vrouwelijke CVS-patiënten. Bovendien: hoewel het vermoeidheid-niveau in de voorafgaande week/weken niet gecorreleerd was met cognitieve prestaties bij deze patiënten, waren hogere niveaus van vermoeidheid op het moment van de cognitieve testen geassocieerd met minder volgehouden aandacht. Deze studie is de eerste die het verband tussen cognitieve prestaties en pijn-ernst bij CVS-patiënten onderzocht. In tegenstelling tot de bevindingen bij verscheidene andere populaties met chronische pijn, onthullen de resultaten van onze studie hier geen verband tussen pijn-ernst en cognitieve funktie bij vrouwelijke CVS-patiënten. Inderdaad: deze bevindingen zijn belangrijk om rekening mee te houden tijdens multidisciplinaire revalidatie van deze patiënten.

juni 23, 2013

Verband hersen-dysfunktie & post-exertionele malaise bij Golf Oorlog Ziekte

Op de ‘8th IiME conference’ in London (31 mei 2013) sprak Rakib Rayhan (‘Georgetown University Medical Centre’), een college van Professor James Baraniuk (over wiens werk we al eerder rapporteerden – zie ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht’) over hun studies bij veteranen met Golf Oorlog Ziekte (‘Gulf War Illness,’ GWI), wat nauw verwant is met M.E.(cvs). Baraniuk (en anderen) hypothiseren dat een dysfunktioneel centraal zenuwstelsel de symptomen bij beide oorzaken zou kunnen veroorzaken… Er zou een connectie met M.E.(cvs) kunnen zijn maar onderzoek daaromtrent laat op zich laat wachten.

De onderzoekers maten de door inspanning geïnduceerde effekten op de cognitieve funktie d.m.v. funktionele MRI (fMRI) – een soort hersen-scan – op 2 opéénvolgende dagen, in relatie tot inspanning. Ze keken ook naar bloeddoorstroming en strukturele veranderingen. Baraniuk & Rayahn gebruikten een nieuwe technologie (‘Diffusion Tensor Imaging’) om de standaard fMRI-technieken te verbeteren: zo kunnen ze het funktioneren van bundels zenuw-vezels bestuderen. Hiermee vonden ze, bij Golf Oorlog veteranen, anomalieën in de zenuw-vezels die pijn-signalen interpreteren.

De gegevens zijn het eerste direct bewijs voor 1) beschadiging van de hersenstof geassocieerd met klachten over vermoeidheid en pijn (verwerking en perceptie), 2) twee fenotypes in respons op inspanning-stress, 3) gecompenseerde cognitieve funktie (verhoogde aktiviteit vóór de inspanning – “De hersenen merken dar er ergens schade is en een ander deelt neemt het over. Deze ‘compensatie’ verdwijnt na de inspanning en er volgt cognitieve uitputting”), 4) corticale, cerebellaire en hersenstam (regelt de hartslag) -atrofie geassocieerd met inspanning-geïnduceerde fenotypes en 5) cognitieve veranderingen geassocieerd met abnormaal lactaat-metabolisme in de pre-frontale hersenschors (mogelijk gelinkt met neuronale mitochondriale dysfunktie). De orthostatische hartslag was gestegen bij sommige patiënten en bij hen verhoogde de gevoeligheid op de FM-punten na inspanning. Er werden veranderingen qua bloeddoorstroming in de hersenen gezien, in het bijzonder na inspanning.

In een ander deel van de studie hadden ze bij ‘GWI’ ook naar cardiovasculaire indicatoren vóór en na inspanning gekeken, en daarbij een verhoogd of gedaald werk-geheugen gevonden (controles bleven normaal); de zgn. ‘increasers’ bleken een lager cerebraal lactaat (geassocieerd met mitochondriale dysfunktie, leidend tot de hypothese dat de hersenen eerder lactaat dan glucose als alternatieve energie-bron gebruikten) te vertonen, terwijl de ‘decreasers’ een hogere glutamine/glutamaat verhouding vertoonden. (Glutamaat wordt omgezet tot glutamine. Glutamine wordt terug getransfereerd naar het pre-synaptische uiteinde waar het naar glutamaat wordt geconverteerd  om als neurotransmitter hergebruikt te worden. Verhoogde neuronale aktiviteit tijdens mentale taken doet de glutamaat-produktie stijgen. Zie o.m. ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn)

————————-

PLoS ONE (2013) 8: e63903

Exercise Challenge in Gulf War Illness Reveals Two Subgroups with Altered Brain Structure and Function

Rakib U. Rayhan, Benson W. Stevens, Megna P. Raksit, Joshua A. Ripple, Christian R. Timbol, Oluwatoyin Adewuyi, John W. VanMeter, James N. Baraniuk

Georgetown University, Washington, District of Columbia, United States of America

Samenvatting

Nagenoeg 30% van de ca. 700.000 militairen die deelnamen aan ‘Operation Desert Storm’ (1990-1991) ontwikkelden ‘Gulf War Illness’, een aandoening die gepaard gaat met symptomen zoals cognitieve stoornissen, autonome dysfunktie, invaliderende vermoeidheid en chronische pijn; waaruit blijkt dat het centraal zenuwstelsel betrokken is. Een kenmerkende klacht van mensen met GWI is post-exertionele malaise – gedefinieerd als een verergering van de symptomen volgend op lichamelijke en/of mentale inspanning. Om het oorzakelijk verband tussen inspanning, de hersenen en veranderingen qua symptomen te bestuderen, ondergingen 28 Golf Oorlog veteranen en 10 controles een fMRI-scan vóór en na 2 inspanning-testen om wijzigingen qua pijn, autonome funktie en werk-geheugen te onderzoeken. Inspanning leidde tot 2 klinische ‘Gulf War Illness’ subgroepen. Eén subgroep vertoonde orthostatische tachycardie (n = 10). Dit fenotype correleerde met hersenstam-atrofie, compensatie van het baseline werk-geheugen in de cerebellaire vermis [kleine worm-vormige struktuur tussen de hemisferen van het cerebellum] en daaropvolgend verlies van deze compensatie na inspanning. De andere subgroep ontwikkelde inspanning-geïnduceerde hyperalgesie (n = 18) die geassocieerd was met corticale atrofie en compensatie van het baseline werk-geheugen in de basale ganglia [hersen-strukturen die betrokken zijn bij de controle van bewegingen]. Bij de controles waren er geen veranderingen qua cognitie, hersen-struktuur en symptomen. Deze nieuwe bevindingen zouden het verband tussen de hersenen en post-exertionele malaise bij ‘Gulf War Illness’ kunnen doen begrijpen of.

Am J Transl Res. (2013) 5: 212-23

Prefrontal lactate predicts exercise-induced cognitive dysfunction in Gulf War Illness

Rayhan RU, Raksit MP, Timbol CR, Adewuyi O, Vanmeter JW, Baraniuk JN

Division of Rheumatology, Immunology and Allergy; Department of Medicine, Georgetown University Medical Centre Room 3004F 3rd Floor PHC Building, 3800 Reservoir Road, NW, Washington, DC 20007, USA

Samenvatting

ACHTERGROND: 25% tot 30% van de veteranen die van 1990 tot 1991 dienden in de Golf Oorlog vertonen een idiopathisch syndroom van chronische vermoeidheid, exertionele uitputting, pijn, hyperalgesie, cognitieve en gedrag-dysfunktie dat bekend staat als ‘Gulf War Illness’ (GWI).

METHODES: Golf Oorlog veteranen (n = 15) en sedentaire veteranen en burger-controles (n = 11) voerden een ‘2-back’ test voor het werk-geheugen uit tijdens fMRI vóór en na 2 fiets-inspanning-testen. We voerden ‘single voxel’ 1H MRS uit om de metabole verschillen in de linker anterieure cingulate cortex van de hersenen en de veranderingen geassocieerd met inspanning te evalueren.

RESULTATEN: Bij 8 individuen met GWI waren de ‘2-back’ scores verhoogd na inspanning (‘increasers’ genoemd) en bij 7 individuen met GWI daalden hun ‘2-back’ scores na inspanning (‘decreasers’ genoemd). Deze fenotypische responsen waren afwezig bij de controles. De ‘decreasers’ hadden significant gestegen pre-frontale lactaat-waarden vergeleken met de ‘increasers’ voorafgaand aan de inspanning-testen. Evaluatie van pre-frontale lactaat-waarden vóór inspanning toonde voorspelbaarheid van de 2 diametraal tegengestelde subgroepen.

BESLUIT: Pre-frontale lactaat-waarden zouden een mogelijke biomerker voor inspanning-geïnduceerde subgroepen bij GWI kunnen zijn. De wijzigingen qua hersen-energetica kunnen ten dele verantwoordelijk zijn voor een GWI-subgroep en aan de basis liggen van de symptomen die aanwezig bij de patiënten-populatie.

————————-

Tijdens zijn presentatie op eerder vermelde conferentie had Rayhan het ook over werk waarbij ze hebben gekeken naar verandering van de hartslag na inspanning: daarbij werden ook 2 subgropen gevonden. Eén vertoonde verhoogde tachycardie gedurende de 2 inspanningen (deze verdween na 4 nachten rusten); ze noemden dit het ‘Stress Test Associated Reversible Tachycardia Phenotype’ (START). Een andere had verhoogde pijn-perceptie; deze werd de ‘Stress Test Originated Phantom Perception’ (STOPP) genoemd. Ze zagen ook verschillende gebieden met gecompenseerde brein-aktiviteit bij beide groepen.

Rakib Rayhan concludeeerde dat blootstelling aan acetylcholine zou kunnen hebben geleid tot schade aan het centraal zenuwstelsel en suggereerde dat hun benadering aangaande inspanning-testen een model zou kunnen zijn om overlappende syndromen, bv. M.E.(cvs), te bestuderen (maar fondsen daarvoor zijn moeilijk te vinden). Wat met vond, zou dus niet uniek zijn voor GWI…

Eén van de beperkingen is dat men niet kan aantonen dat de hersen-atrofie het resultaat is van een oud letsel of blootstelling aan de oorlog-gevaren. Het kan bv. ook de respons van de hersenen op chronische pijn zijn…

Andere experten klonken meer gematigd naar conclusies toe… De individuen die werden bestudeerd werden geselekteerd en het betrok een relatief kleine groep. Dr. Drew A. Helmer, directeur van het ‘Department of Veterans Affairs’ War-Related Illness & Injury Study Centre’ in New Jersey, bestempelde de resultaten als “zeer preliminair” maar ook “een belangrijke stap vooruit”. Dr. John Bailar, professor emeritus van de ‘University of Chicago’ zei dat de studie onvoldoende gegevens leverde om te bepalen of de symptomen van de veteranen gelinkt zijn met hun militaire dienst of iets helemaal anders.

mei 26, 2013

Abnormale visuele aandacht bij Myalgische Encefalomyelitis

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 8:02 am
Tags: , , ,

Onderzoek over de tekortkomingen qua visuele aandacht bij mensen met M.E.(cvs) dat werd gefinancierd door ‘ME Research UK’ en de ‘Irish ME Trust’…

Jammer genoeg wordt er niet besproken wat de (neurologische) oorz(a)ak(en) van deze gebreken zou kunnen zijn en hoe die zouden kunnen worden verholpen… Hopelijk wordt daar verder naar gezocht.

Zie ook ‘Multi-tasking: een uitdaging voor patiënten met M.E.(cvs)’.

————————-

Optometry and Vision Science (2013) 90 (6): 607-614

Patterns of Abnormal Visual Attention in Myalgic Encephalomyelitis

Claire V. Hutchinson & Stephen P. Badham

College of Medicine, Biological Sciences and Psychology, University of Leicester, Leicester, Leicestershire (CVH, SPB); and School of Psychology, University of Warwick, Coventry (SPB), United Kingdom

ABSTRACT

Doel. Experimentele vaststelling van de problemen betreffende visuele aandacht die courant worden gerapporteerd door mensen met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS).

Methodes. 29 M.E./CVS-patiënten en 29 controles namen deel aan de studie. Prestaties werden beoordeeld d.m.v. de ‘Useful Field of View’ (UFOV), een test voor ruimtelijke ‘cueing’ [zie hieronder] en visueel zoeken.

Resultaten. Patiënten en controles presteerden gelijkaardig voor de verwerking-snelheid sub-test van de UFOV. De patiënten vertoonden echter lichtjes slechtere prestaties vergeleken met de controles voor de verdeelde aandacht sub-test en significant slechtere prestaties voor de selektieve aandacht sub-test. Bij de ruimtelijke ‘cueing’ taak, waren ze trager dan de controles om te reageren op de aanwezigheid van een ‘target’, in het bijzonder wanneer de aanwijzingen ongeldig waren. Ook de taken voor visueel zoeken waren verstoord, t.o.v. de controles.

Besluiten. We hebben experimenteel bewijsmateriaal geleverd voor M.E./CVS-gerelateerde moeilijkheden bij het richten van de visuele aandacht. Deze bevindingen ondersteunen de subjectieve meldingen van mensen met M.E./CVS en zouden een mogelijk middel ter verbetering van de diagnose kunnen vertegenwoordigen.

[…]

Het is dringend noodzakelijk dat research zich focust op het proberen objectief kwantificeren van de symptomen die mensen met M.E./CVS courant rapporteren, met de bedoeling het af te lijnen van andere ziekten.

Studies gebaseerd op zelf-rapportering vragenlijsten hebben benadrukt dat mensen met M.E./CVS gezamelijk een waaier van symptomen gerelateerd met de kwaliteit van hun zicht rapporteren. De meest courant gemelde problemen omvatten pijn aan de ogen, overgevoeligheid voor licht, moeilijkheden om te focussen op beelden, trage oog-bewegingen, problemen met het ‘tracken’ van bewegende voorwerpen en het richten van de aandacht. […] Deze problemen zijn dikwijls alomtegenwoordig, verergeren andere symptomen en tasten hun vermogen aan om dag-dagelijkse taken – zoals lezen of auto-rijden – uit te voeren. Sommige studies rapporteren dat tot 25% van de mensen met M.E./CVS minder frequent gaan rijden of er helemaal mee ophouden omwille van de visuele problemen die ze ondervinden.

Er is reeds bewijs dat M.E./CVS-patiënten slecht presteren, t.o.v. controles, bij taken die de capaciteit van de aandacht en het werking-geheugen beoordelen. [Michiels V, Cluydts R, Fischler B. Attention and verbal learning in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Int Neuropsychol Soc (1998) 4: 456-66 /// Capuron L, Welberg L, Heim C, Wagner D, Solomon L, Papanicolaou DA, Craddock RC, Miller AH, Reeves WC. Cognitive dysfunction relates to subjective report of mental fatigue in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychopharmacology (2006) 31: 1777-84 /// Majer M, Welberg LA, Capuron L, Miller AH, Pagnoni G, Reeves WC. Neuropsychological performance in persons with Chronic Fatigue Syndrome: results from a population-based study. Psychosom Med (2008) 70: 829-36] Bovendien hebben een aantal neuro-imaging studies verhoogde brein-aktivatie aangetoond bij M.E./CVS-patiënten t.o.v. controles tijdens cognitieve taken. [Lange G, Steffener J, Cook DB, Bly BM, Christodoulou C, Liu WC, Deluca J, Natelson BH. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24 /// Flor-Henry P, Lind JC, Koles ZJ. EEG source analysis of Chronic Fatigue Syndrome. Psychiatry Res (2010) 181: 155-64 /// Cook DB, O’Connor PJ, Lange G, Steffener J. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22] Daarenboven hebben studies die experimenteel bewijs voor cognitieve problemen leverden, aangetoond dat objectieve metingen [bv. Cockshell SJ, Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: a meta-analysis. Psychol Med (2010) 40: 1253-67] goed correleren met de subjectieve symptomen die patiënten  rapporteren.

Veel patiënten rapporteren dat ze een aantal problemen ervaren die gerelateerd zijn aan visuele aandacht en bijzondere moeite hebben bij het weg-filteren van irrelevante visuele informatie. Gezien het belang daarvan bij verscheidene dag-dagelijkse taken, hebben problemen gerelateerd met visuele aandacht vér-strekkende effekten op de levenskwaliteit van patiënten. Ondanks de prevalentie van dergelijke zicht-gerelateerde problemen in de M.E./CVS-gemeenschap, werd er weinig ondernomen om het probleem degelijk te onderzoeken en/of objectief te kwantificeren. Inderdaad: identificatie van abnormale patronen qua visuele aandacht bij M.E./CVS-patiënten zou verder begrip van, en inzicht in, enkele van de symptomen verbonden met de aandoening kunnen bieden, en een objectieve meting leveren die kan worden gebruikt bij de diagnose. Dit was de doelstelling van deze studie. We bepalen hier de effekten van M.E./CVS op visuele verwerking-snelheid, verdeelde en selektieve aandacht (UFOV), en verborgen verschuivingen van de visuele aandacht en het visueel zoeken.

Experimenten

Experiment 1: ‘Useful Field of View’

De ‘Useful Field of View’ (UFOV [gebied waaruit men visuele informatie kan halen, in een korte blik – zonder hoofd- of oog-bewegingen; zie figuren onderaan]) werd specifiek ontworpen voor het beoordelen van pathologie-gerelateerde veranderingen betreffende het vermogen om doeltreffend de visule aandacht te richten. De test is samengesteld uit 3 sub-testen die metingen bieden voor (1) visuele verwerking-snelheid (hoe vlug het visueel systeem een aangeboden ‘target’ kan identificeren); (2) verdeelde aandacht (het vermogen om simultaan aandacht te schenken aan meerdere elementen in een visuele scene) en (3) selektieve aandacht (het vermogen om aandacht te schenken aan specifieke elementen in een visuele scene en andere niet-relevante informatie te negeren). Elke sub-test bouwt verder op de vorige door de stijgende cognitieve belasting die nodig is voor elke taak. Er werd herhaaldelijk aangetoond dat de UFOV een robuste meting is van de visuele aandacht en wordt alom experimenteel en klinisch gebruikt.

Experiment 2: Ruimtelijke ‘Cueing’

Taken met ruimtelijke ‘cueing’ [het geven van aanwijzingen] worden alom gebruikt voor het bepalen van het vermogen om doeltreffend visuele aandacht te oriënteren bij normale en klinische populaties. Bij deze taken wordt in een afzonderlijk deel van het visueel veld een aanwijzing gegeven vóór het verschijnen van een ‘target’ stimulus. Het ‘target’ verschijnt op de aangewezen (zoals aangegeven voor het wordt gepresenteerd) of een niet-aangewezen lokatie (dikwijls in de ‘hemispace’ [de externe ruimte links of rechts van de middenlijn van het lichaam] tegenover deze die werd aangegeven door de aanwijzing). Aanwijzingen die correct het gebied van de visuele ruimte waarin het ‘target’ zal verschijnen aangeven, worden ‘valid cues’ genoemd. Aanwijzingen die het gebied van de visuele ruimte waarin het ‘target’ zal verschijnen incorrect aangeven, worden ‘invalid cues’ genoemd. Dergelijke taken bieden typisch metingen van verborgen (d.w.z. deze die niet worden aangedreven door oog-bewegingen) verschuivingen van de aandacht.

Experiment 3: Visueel Zoeken

Visuele zoek-opdrachten peilen naar het vermogen van een individu om de plaats te bepalen van een vooraf gedefinieerd ‘target’ in een veld met simultaan aangeboden irrelevante visuele informatie (afleiders). Twee types paradigmas bij zoek-opdrachten worden dikwijls gebruikt: kenmerk- en conjunctieve zoek-opdrachten. Bij de eerste verschilt het ‘target’ van de afleiders via een kenmerk (bv. kleur of vorm). Hierbij wordt verondersteld dat het proces van het identificeren van het ‘target’ een parallelle pre-attentieve werkwijze [pre-attentieve verwerking is de onbewuste accumulatie van informatie uit de omgeving] inhoudt, die simultaan over alle zoek-elementen opereert. Zo blijven reaktie-tijden onaangetast bij het verhogen van het aantal afleiders op het scherm. Bij een conjunctieve zoek-opdracht, is het ‘target’ een verbinding (of combinatie) van de afleider-elementen (bv. kleur of vorm). Bijvoorbeeld: bij een conjunctieve zoek-opdracht, kunnen de afleiders rode vierkanten en groene cirkels zijn; het ‘target’-item, een rode cirkel. Onder conjunctieve zoek-condities wordt verondersteld dat het proces van het identificeren van het ‘target’ een seriële werkwijze inhoudt waarbij aandacht moet gericht zijn op elk element beurtelings. Als dusdanig stijgen de reaktie-tijden naargelang het aantal afleiders op het scherm verhoogt. Hoewel de precieze mechanismen die aan de basis liggen van kenmerk en conjunctieve zoek-opdrachten stof voor discussie blijven, is één duidelijk onderscheid tussen de 2 taken dat conjunctieve zoek-opdrachten moeilijker zijn dan kenmerk zoek-opdrachten.

-186-B UFOV

-186-B cue-186-B searchMETHODES

Deelnemers

29 patiënten en 29 voor leeftijd, geslacht en opleiding gematchte controle-individuen namen aan de studie deel. Vooraleer tot de studie te worden toegelaten, vulden de patiënten de ‘DePaul Symptom Questionnaire’ in ter bepaling van hun M.E./CVS-gerelateerde symptomen, zoals gedefinieerd door de ‘CFS Case Definition’ [Fuluda et al. 1994], ‘Canadian ME/CFS Case Definition’ [Carruthers et al. 2002] en de ‘International Consensus ME Case Definition’ [Carruthers et al. 2011]. Slechts die deelnemers die voldeden aan deze criteria werden opgenomen. De deelnemers hadden ook geen oog-ziekten. Voor de experimenten aanvingen, werd ook de visuele scherpte bepaald d.m.v. de ‘Freiburg Acuity Test’. [geautomatiseerde, zelf uit te voeren procedure (computer) voor gzicht-scherpte] Deze lag binnen normale waarden, en er waren geen verschillen tussen patiënten en controles. […]

Apparaten, Stimuli & Procedures

[…]

RESULTATEN

[…]

BESPREKING

Deze studie heeft aangetoond dat mensen met M.E./CVS significant slechter presteren, t.o.v. controles, wat betreft selektieve aandacht, ruimtelijke ‘cueing’ en visuele zoek-opdrachten. Deze bevindingen correleren goed met de subjectieve meldingen van patiënten over het ervaren van moeilijkheden bij het richten en behouden van visuele aandacht.

Prestaties bij de UFOV toonden dat, hoewel verwerking-snelheid (gedefinieerd als het vermogen een kort gepresenteerd visueel ‘target’ te identificeren in centraal zicht) on-aangetast was bij M.E./CVS, de patiënten marginaal trager waren dan controles wat betreft het richten van hun aandacht op een ‘target’ aangeboden in de periferie en minder in staat selektief aandacht te schenken aan een specifiek ‘target’-element en andere irrelevante info te negeren. Patiënten deden het ook slechter bij de ruimtelijke’ cueing’ taak, waren trager dan controles wat betreft het oriënteren van hun ruimtelijke aandacht op een ‘target’. Dit was in het bijzonder het geval wanneer het ‘target’ op een onverwachte lokatie verscheen (‘invalid cueing’); t.t.z. in de ‘hemispace’ tegenover deze aangegeven door een voorafgaande aanwijzing. Bij de visuele zoek-taken, waren patiënten trager dan controles om zelf-geïnitieerde scans van visuele stimuli uit te voeren en meer nadelig beïnvoed door grotere aantallen afleiders bij conjunctieve zoek-taken.

Enkele van onze bevindingen zouden verstoorde motor-funktie kunnen weerspiegelen bij mensen met M.E./CVS; in die zin dat een aantal studies M.E./CVS-gerelateerde stoornissen hebben getoond voor enkelvoudige [één mogelijke stimulus die slechts één type respons vereist] en keuze reaktie-tijden. Bij de UFOV-taak deden patiënten het echter slechter dan controles ook al was de motor-funktie niet nodig om de opdracht uit te voeren. Bovendien was voor opdrachten met ruimtelijke ‘cueing’ en visueel zoeken, de mate waarmee responsen waren vertraagd bij patiënten meer uitgesproken bij sommige condities dan andere. Enkele van de moeilijkheden geassocieerd met visuele aandacht die werden benadrukt in deze studie kunnen ook redelijker-wijs worden verklaard, ten dele toch, door abnormale oog-bewegingen. Problemen met oog-beweging worden dikwijls gerapporteerd door mensen met M.E./CVS, en we hebben ze voorheen empirisch aangetoond. In het kort: we vonden dat patiënten grotere positionele fouten vertoonden (afstand tussen het eigenlijke staren en het punt in de ruimte waarop het staren zou gericht moeten zijn) bij het richten van hun ogen op een bepaald punt in de visuele ruimte. Dit was in het bijzonder het geval bij het maken van anti-saccadische oog-bewegingen ([vrijwillige oog-beweging gemaakt in de richting tegengesteld aan die waar een stimulus wordt gepresenteerd]; vereist om accuraat te focussen op een specifieke positie tegenover een ‘target’). We vonden ook dat mensen met M.E./CVS minder in staat waren dan controles om hun staren te richten op een soepel bewegend ‘target’ (‘smooth pursuit’), en het te volgen (Badham SP, Hutchinson CV. ‘Characterizing eye-movement dysfunction in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome’. Nog niet gepubliceerd manuscript).

Bij de UFOV waren, niettegenstaande de basis visuele verwerking bij M.E./CVS bewaard was, patiënten minder in staat (dan controles) de aandacht op meerdere ‘targets’ te richten en konden ze geen irrelevante afleiders negeren/inhiberen. Deze bevindingen zijn in overéénstemming met zelf-rapporteringen. Ze waren ook bijzonder verstoord wat betreft de taken met visuele ‘cueing’ wanneer de ‘targets’ op een onverwachte ruimtelijke lokatie verschenen (‘invalidly cued’). Deze bevindingen suggereren een stoornis qua vermogen zich los te maken (van de verwachte lokatie) en de door de wil gestuurde aandacht te her-oriënteren (naar de eigenlijke lokatie).

De ‘DePaul Symptom Questionnaire’ werd gebruikt om zeker te zijn dat onze M.E./CVS-patiënten voldeden aan de criteria voor inclusie. De vragenlijst bevat een klein aantal items die verband houden met het zicht, zoals oog-pijn, gevoeligheid voor fel licht, onvermogen om het zicht en/of visuele aandacht te focussen en verlies van diepte-perceptie. Voor elk item, is er een 5-punten schaal waarop de respondenten de frequentie van een bepaald symptoom kunnen aangeven: ‘0’ staat voor ‘nooit’ en ‘4’ voor ‘altijd’. Het zelf-gerapporteerd item dat het meest relevant is voor deze studie, is dat betreffende het onvermogen het zicht en/of visuele aandacht te focussen. In een preliminaire poging vast te stellen of er een verband zou kunnen bestaan tussen prestatie bij psychofysische testen en de meldingen door patiënten over hun symptomen, hebben we de frequentie van het onvermogen hun zicht en/of aandacht te focussen uitgezet tegen hun scores bij de subtest van de UFOV voor selektieve aandacht. De waarden gingen van ‘0’ (nooit) to ‘3’ (meestal). Hoewel er geen significant verband was tussen de waarden van de ‘DePaul Symptom Questionnaire’ en hun UFOV-prestatie (p = niet significant), was er toch een aanwijzing dat mensen met een hoge frequentie van onvermogen te focussen – ‘2’ (ca. de helft van de tijd) of ‘3’ (meestal) – slechter presteerden voor de selektieve aandacht UFOV-subtest dan mensen met een frequentie van ‘0’ (nooit) of ‘1’ (weinig). Dit rechtvaardigt verdere studie bij een grotere patiënten-groep.

De bevindingen die hier worden geschetst, tonen aan dat moeilijkheden met aandacht gerapporteerd door mensen met M.E./CVS objectief kan worden geverifieerd. Hoewel ze een eerste stap kunnen betekenen naar de ontwikkeling van visuele psychofysische testen die informeren over de diagnose van M.E./CVS, is er verder nog aanzienlijke research nodig vooraleer deze types van bepaling hun weg naar de klinische praktijk vinden. Wat betreft de hier onthulde grootte-orde van de aandacht-gebreken en hoe ze identificeerbaar zouden kunnen zijn op individuele basis, is het nuttig op te merken dat de testen werden uitgevoerd aan de ‘University of Leicester’ en dat, zodoende, mensen M.E./CVS naar de universiteit moesten reizen om deel te nemen aan de studie. Degenen die ernstig aangetast waren door de aandoening, die dikwijls aan bed zijn gekluisterd, konden dus niet deelnemen. In het licht hiervan zijn de hier gepresenteerde bevindingen waarschijnlijk een onderschatting van de ernst van de problemen met visuele aandacht bij mensen met M.E./CVS. In de context van de taken die gebruikt warden in deze studie, vertegenwoordigt de UFOV waarschijnlijk de meest beloftevolle meting vanuit een klinisch perspektief. Patienten met M.E./CVS rapporteren dikwijls dat ze moeilijkheden ondervinden bij het onderdrukken van irrelevante achtergrond-informatie. Dit werd bevestigd door hun significant slechtere prestaties, t.o.v. controles, bij de UFOV subtest voor selektieve aandacht. Eén van de sterkte-punten van de UFOV is dat herhaaldelijk werd aangetoond dat het een robuste meting voor visuele aandacht is – gevoelig voor zelfs kleine veranderingen qua aandacht-capaciteit. Het wordt veel gebruikt, experimenteel en klinisch, ter bepaling van de visuele aandacht, en UFOV-scores voorspellen zelfs prestaties bij dag-dagelijkse taken die visuele aandacht, zoals auto-rijden, vereisen. Een gestandaardiseerde versie van de UFOV-software is commercieel beschikbaar. Het moet niet noodzakelijk in een laboratorium-omgeving worden gebruikt, de test-tijd is relatief kort (ca. 10-15 min) en de interpretatie van de gegevens is niet ingewikkeld. Toekomstig onderzoek zou een grootschalige studie moeten omvatten die de doeltreffendheid nagaat van de UFOV voor het bepalen van visuele aandacht bij M.E./CVS; misschien met een meting van hoe de zelf-rapporteringen van patiënten, over op aandacht gebaseerde zicht-problemen, overéénkomen met UFOV-prestaties.

Tot besluit: we hebben experimenteel bewijsmateriaal geleverd dat mensen met M.E./CVS abnormale patronen van visuele aandacht vertonen. Ze zijn trager dan controles wat betreft het richten van hun visuele aandacht bij een aantal taken. We vonden fundamenteel dat sommige taken, namelijk deze die meer complexe aspekten van de visuele aandacht omvatten, waren in het bijzonder aangetast bij M.E./CVS. Deze bevindingen ondersteunen de subjectieve visuele ervaringen van patiënten die eerder werden gevonden bij op vragenlijsten gebaseerde studies. Na verdere studie, zouden ze een meetbaar klinisch kenmerk van M.E./CVS kunnen betekenen dat kan worden gebruikt om het af te lijnen van ander ziekten en de diagnose-stelling kan helpen.

februari 17, 2013

Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 3:04 pm
Tags: , , , , ,

Het hartritme en de bloedruk veranderen voortdurend. Ze worden gestuurd door twee onderdelen van het autonoom zenuwstelsel: de (ortho)sympathische en de parasympathische (vagale) component. Een aktivatie van de sympathicus veroorzaakt een versnelling van de hartslag, de vagale tonus veroorzaakt een vertraging van het hartritme. Feedback wordt voorzien via het baroreflex-mechanisme (baroceptor-reflex; mechanisme voor het behouden van de bloeddruk: feedback via gespecialiseerde neuronen waarbij een verhoogde bloeddruk er reflex-matig voor zorgt dat de hartslag daalt, en omgekeerd), dat geaktiveerd wordt via de baroreceptoren gelokaliseerd in de belangrijkste arterieën. Autonome cardiovasculaire controle kan gemakkelijk en op een niet invasieve manier gemeten worden via een elektrocardiogram en bloeddruk-registratie. De slag-per-slag variabiliteit van het hartritme (HRV; hartslag-variabiliteit) en de bloeddruk (BPV) maakt het mogelijk om zowel de sympathische als de vagale invloeden op het hart te meten. Analyse van het frequentie-spectrum toont het onderscheid tussen sympathische en vagale modulatie. Verschillende frequentie-banden komen overeen met de modulatie van de takken van het autonoom zenuwstelsel. Laag-frequente schommelingen (LF: 0,04-0,15 Hz) komen voornamelijk overeen met de sympathische modulatie (maar ook vagale invloeden en de baroreflex zijn vertegenwoordigd in dit frequentie-gebied), terwijl hoog-frequente fluctuaties (HF: 0,16-0,4 Hz) gerelateerd zijn met de vagale of parasympathische modulatie van het hartritme.

Onderstaand onderzoek door Australische researchers heeft voor de eerste keer blootgelegd dat verminderde hartslag-variabiliteit zeer goed cognitieve stoornissen, zoals concentratie-problemen, die door M.E.(cvs)-patiënten worden gemeld, kunnen voorspellen. Dit draagt bij tot het bewijsmateriaal dat een onevenwicht in het autonoom zenuwstelsel in verband brengt met de symptomen van M.E.(cvs).

Op onze pagina ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’ maakten we al melding van een studie over CVS-patiënten waarvan de cognitieve prestaties verslechterden met toename van de orthostatische stress. Ook daar vertoonden de patiënten tekenen van verminderde vagale tonus: het parasympathisch zenuwstelsel – onderdeel van het autonoom zenuwstelsel – beïnvloedt de tonische (in rust) hartslag via signalen van de 10° craniale zenuw, de nervus vagus…

Nog andere groepen opperden ook reeds dat de nervus vagus betrokken zou kunnen zijn bij M.E.(cvs). Bijvoorbeeld in ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’: “Er waren significante omgekeerde verbanden tussen fysieke aktiviteit en de hartslag bij CVS. Verder waren er significante relaties tussen de totale HRV en de aktiviteit bij CVS waarbij een verminderde aktiviteit geassocieerd was met een verminderde HRV. Er bleek ook een relatie tussen de toename van lage frequentie/hoge frequentie (LF, sympathisch / HF, parasympathisch) ratio en lichamelijke aktiviteit, wat suggereert dat verminderde fysieke aktiviteit gepaard ging met een verschuiving naar een overwicht van parasympathische autonome funktie.” Toename in parasympathische aktiviteit (verhoogde vagotonus) wordt veroorzaakt door stimulatie van de nervus vagus (emotie, pijn of langdurig staan). Verhoogde sympathicus-aktiviteit resulteert in een gedaalde HRV & vice versa: verhoogde parasympathicus-aktiviteit verhoogt de HRV. En in ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’ gaven we ook al mee dat nervus vagus aktiviteit de afgifte van vermoeidheid-inducerende cytokinen mogelijks kan moduleren.

De patiënten in de studie hieronder reageren te sterk op belastingen (vanuit het lichaam of de omgeving); zelfs tijdens hun slaap staan de neurale systemen die reageren op stress op alarm). Bij 30 M.E.(cvs)-patiënten (Fukuda criteria; majeure depressie uitgesloten) en 40 gezonde individuen, werd de hartslag opgenomen (via ECG), en de responsen van het hart op cognitieve taken alsook verbanden met de uitkomsten van mentale prestatie geanalyseerd. De patiënten voerden de taken even correct uit maar ze deden er significant langer over. Ze hadden een lage en niet-responsieve hartslag-variabiliteit, en het duurde langer tot hun hartslag zich herstelde na een cognitieve belasting.

De hartslag-variabiliteit (een indicator voor de aktiviteit van de nervus vagus) bleek dus de enige betekenisvolle voorspellende factor voor de uitkomst van de cognitieve belasting. Wat men hier vond zou kunnen leiden tot nieuwe manieren om de cognitieve problemen van M.E.(cvs)-patiënten te verbeteren, bv. via het her-trainen van de autonome funktie d.m.v HRV-biofeedback. Louter een biodfeedback-toestelletje (bv. ‘StressEraser’ dat soms wordt aangewend om de slaap-kwaliteit te verbeteren) aanschaffen, lijkt ons echter een al te simpele ‘oplossing’. Degelijke biofeedback-training (vertragen van de ademhaling naar een frequentie waarbij, voor elk individu, de amplitude van HRV wordt gemaximaliseerd) zal moeten worden gegeven/opgevolgd door professionals en enige tijd moeten worden volgehouden; wellicht in combinatie met andere behandelingen..

Er wordt door de auteurs bij momenten verwezen naar cognitieve gedragstherapie maar de uitspraken daaromtrent zijn louter speculatief aangezien hier geen bewijs voor wordt geleverd voor het feit dat dergelijke mechanismen zouden meespelen…

————————-

PLoS ONE 7(11): e49518

Reduced Cardiac Vagal Modulation Impacts on Cognitive Performance in Chronic Fatigue Syndrome

Alison Beaumont (1), Alexander R. Burton (1), Jim Lemon (1), Barbara K. Bennett (2,3), Andrew Lloyd (4), Ute Vollmer-Conna (1)

1 School of Psychiatry, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia

2 School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia

3 Department of Medical Oncology, Prince of Wales Hospital, Sydney, New South Wales, Australia

4 Inflammation and Infection Research Centre, School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia

Samenvatting

Achtergrond Cognitieve problemen en autonome dysfunktie werden afzonderlijk gerapporteerd bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Er werd een rol voor hartslag-variabiliteit (HRV) bij cognitieve flexibiliteit aangetoond bij gezonde individuen maar deze relatie werd nog niet onderzocht bij CVS. De doelstelling van deze studie was de relatie tussen HRV en cognitieve prestaties te onderzoeken bij patiënten met CVS.

Methodes De deelnemers waren 30 patiënten met CVS en 40 gezonde controles; de groepen waren gematcht voor leeftijd, geslacht, opleiding, body-mass-index en uren matige inspanning/week. Er werden vragenlijsten gebruikt om relevante medische en demografische informatie te verkrijgen, en huidige symptomen en funktionele stoornissen vast te stellen. Elektrocardiogrammen, ervaren vermoeidheid/moeite en prestatie-gegevens werden opgenomen tijdens cognitieve taken. De verschillen tussen groepen qua verschillen in autonome reaktiviteit en associaties met cognitieve prestaties werden geanalyseerd.

Resultaten Patiënten met CVS vertoonden geen gebreken qua prestatie-accuraatheid maar waren significant trager dan gezonde controles. CVS werd verder gekenmerkt door lage en niet-responsieve HRV; grotere hartslag (HR) reaktiviteit en langer HR-herstel na cognitieve belasting. Vermoeidheid-graad, ervaren moeite en leed tastten de cognitieve prestaties niet aan. HRV was consistent geassocieerd met prestatie-indicatoren en voorspelde op significante wijze de variatie qua cognitieve uitkomsten.

Besluiten Deze bevindingen onthullen voor de het eerst verband tussen verminderde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS en bevestigen eerdere rapporten van gedaalde vagale aktiviteit.

Inleiding

[…]

Er is een steeds groter worden bewustzijn over het feit dat een onevenwicht van het autonoom zenuwstelsel (ANS) een kritieke impact kan hebben op de ernst en uitkomst van een groot aantal ziekten. Het ANS is zo geëvolueerd dat het sympathische dominantie [overwicht van het sympathisch zenuwstelsel] bevordert om adaptieve ‘vecht/vlucht’ overleving-responsen mogelijk te maken in tijden van gevaar. Op zo’n momenten wordt de pre-frontale cortex hypo-aktief, waardoor de vagale (parasympathische) outflow vermindert en dynamische sympathisch-gedreven responsen op de bedreiging vergemakkelijken. Chronische stress kan langdurige hypo-aktiviteit in de pre-frontale cortex [deel van de hersen-schors achter het voorhoofd] veroorzaken, wat leidt tot dominantie van sympatho-excitatorische circuits en verlies van vagale controle. Dit verwekt een hyper-vigilante, defensieve fysiologische toestand waar dynamische flexibiliteit ontbreekt die wordt gelinkt met verhoogde morbiditeit en mortaliteit door een brede waaier aan ziekten/aandoeningen. Aangezien het hart één van de vele organen is die bezenuwd wordt door beide takken van het ANS, bieden een aantal cardiale parameters zoals hartslag (HR), HR-variabiliteit (HRV) en tijd-tot-herstel van HR tot rust na blootstelling aan een stressor, waardevolle indicatoren voor centraal-gemedieerde [door de hersenen gestuurde] vagale inhibitie van sympatho-excitatorische circuits [mechanismen dien de sympathicus prikkelen].

De juiste aard en mate van betrokkenheid van het ANS bij CVS werd nog niet bepaald maar steeds meer bewijsmateriaal suggereert chronische sympathische hyper-excitatie (verhoogde HR in rust en verminderde HRV) bij patiënten met CVS, die zelfs tijdens de slaap aanhoudt [o.a. Boneva RS, Decker MJ, Maloney EM, Lin J, Jones JF et al. Higher heart-rate and reduced heart-rate-variability persist during sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A population-based study. Auton Neurosci (2007) 137: 94-101]. Hoewel dit niet werd onderzocht bij CVS, hebben meerdere studies significante associaties aangetoond tussen gedaalde cardiale [van het hart] vagale aktiviteit en cognitieve prestaties; op basis van indicatoren zoals reaktie-tijden en mentale flexibiliteit; wat suggereert dat vagaal-gemedieerde HRV verband houdt met efficiënte regulering van de aandacht en respons-flexibiliteit. Gebruikmakend van een aantal gestandardiseerde cognitieve taken, was het de bedoeling van deze studie om de relatie tussen symptomen, cardiale vagale tonus en cognitieve prestaties uitgevoerd op eigen tempo bij CVS te onderzoeken.

[…]

Bespreking

Deze studie vond een significante reductie qua cognitieve prestatie-snelheid bij patiënten met CVS vergeleken met gezonde controles. De verminderde cognitieve prestaties die worden vastgesteld bij CVS waren niet geassocieerd met somatische symptomen, psychologisch ongemak, funktionele stoornissen en subjectieve beoordeling van energie, vermoeidheid of moeite. Ze correleerden echter wel significant met baseline-waarden van HRV. De resultaten brengen ook een aantal nieuwe inzichten aan het licht betreffende autonome aktivatie in rust en tijdens uitdagende taken bij patiënten met CVS, en leveren de eerste resultaten die gereduceerde vagale aktiviteit bij cognitieve stoornissen bij deze aandoening impliceren. Nog breder: onze bevindingen dragen bij tot de groeiende hoeveelheid bewijsmateriaal die autonome dysfunktie linkt met de symptomatologie van deze slecht begrepen aandoening.

Cognitieve Prestaties en Vagale Modulatie

Hoewel rapporten over de mate van neuropsychologische dysfunktie bij CVS aanzienlijk varëren, komt onze bevinding over tragere respons-snelheid overéén met de meest consistente uitkomsten in de literatuur en suggereert ze een veralgemeende bemoeilijking om zicht te concentreren de aandacht te focussen. De verschillen tussen de groepen qua correctheid waren niet substantieel. Dit weerspiegelt waarschijnlijk een snelheid/accuraatheid compromis, wat courant is bij op eigen tempo uitgevoerde taken, aangezien patiënten geen fouten willen maken. Zodoende: hoewel patiënten met CVS in staat bleken te presteren op een vergelijkbaar niveau qua correctheid als gezonde deelnemers, werd dit niet bereikt ten koste van de respons-snelheid. De subjectieve beoordeling van grotere moeite vereist om deze taken uit te voeren, bevestigde ook dat accuraatheid ten koste van de patiënten ging.

Een aantal studies rapporteerden verbanden tussen wijzigingen van de integriteit van de witte hersenstof en snelheid van informatie-verwerking. Hoewel gedegen bewijsmateriaal ter ondersteuning van abnormaliteiten in de strukturele integriteit van de witte stof bij CVS ontbreekt, zou kunnen worden geargumenteerd dat de tragere respons-snelheid die bij onze patiënten werd geobserveerd, een verlies aan capaciteit van de witte stof om efficiënte transmissie van neurale signalen te ondersteunen zou kunnen weerspiegelen. Als een verlies van integriteit van de witte hersenstof verantwoordelijk zou zijn voor onze bevindingen, zou men echter een consistente reductie qua respons-snelheid voor een bepaalde test zien. Onze gegevens onthullen echter significante variabiliteit qua respons-snelheid binnen elke test. Dit is consistent met onze eerdere bevindingen van significante fluctuatie wat betreft volgehouden aandacht en concentratie bij CVS en wijzen op een aanhoudende strijd om de aandacht gefocust te houden bij een gegeven taak. Stoornissen betreffende het volhouden van aandacht en concentratie, alsook subtiele gebreken bij de uitvoerende funktie bieden een plausibele verklaring van onze resultaten en passen ook bij gerapporteerde moeite om de taken te beëindigen.

Onze gegevens bieden geen ondersteuning voor een relatie tussen globale vermoeidheid-waarden en cognitieve stoornis. Dit is consistent met veel studies waarbij subjectieve bepalingen voor mentale vermoeidheid en cognitieve klachten, hun objectieve prestatie bij cognitieve testen niet weerspiegelen; hoewel er enkele uitzonderingen zijn. Zoals verwacht rapporteerden patiënten met CVS hogere waarden wat betreft mentale en lichamelijke vermoeidheid, en lagere fysieke en mentale energie vergeleken met gezonde controles, zowel bij baseline als beoordeling na de testen. Toch bleken de waarden voor energie en vermoeidheid-graad niet verschillend te veranderen in respons op de prestaties, en ook voorspelden ze de uitkomsten niet. Onze bevindingen ondersteunden ook geen rol voor psychologische nood (symptomen van depressie en angst) bij cognitieve dysfunktie bij CVS; wat consistent is met meerdere rapporten in de literatuur.

Onze gegevens onthullen een zeer significant verband tussen baseline HRV en prestatie-uitkomsten – inclusief respons-snelheid en objectieve prestatie-indicatoren bij alle testen. Deze nieuwe bevinding draagt bij tot het vele bewijsmateriaal dat gedaalde HRV linkt met de symptomatologie bij CVS. Deze bevinding is ook consistent met rapporten die deze associatie bij gezonde populaties en senioren aantonen. De multipele regressie analyse die hier werd gebruikt, identificeerde baseline HRV als de enige significante voorspeller voor cognitieve prestatie. Aangezien ziekte-status geen onafhankelijke predictor was, suggereert dit een bredere rol voor lage HRV bij mentale flexibiliteit het algemeen.

Dynamische HR Responsiviteit Gewijzigd in Respons op Cognitieve Uitdagingen bij CVS

De substantieel hogere hartslag van CVS-patiënten die werd gezien in rust en doorheen de cognitieve testen, wijst er op dat CVS geassocieerd is met een overheersende toestand van sympathische hyper-excitatie met daarbij respons-inflexibiliteit. Meer specifiek: de verschillen tussen de groepen betreffende HR-responsiviteit ondersteunde niet alleen de notie van sympathische hyper-aktiviteit maar ook een verlies aan sensitiviteit voor de moeilijkheid van een taak bij patiënten met CVS.

Analyse van de HRV-gegevens bevestigde bewijs voor een globale reductie qua cardiale vagale aktiviteit bij patiënten met CVS. Bij het intreden van de cognitieve stressor vertoonden controles een meer onmiddellijke aanpassing van de HRV, die dan stabiel bleef voor de rest van de test-sessie. In tegenstelling daarmee was de HRV-respons op de stressor bij patiënten met CVS sloom, met daaropvolgend een continue, graduele afname van de HRV doorheen de sessie. Hoewel verminderde vagale aktiviteit tijdens cognitieve belasting werd beschreven bij gezonde individuen, is dit de eerste studie die een differentiële vagale respons bij CVS vergeleken met gezonde controles aangeeft in respons op een reeks cognitieve uitdagingen. De verschillen qua HR en HRV zijn waarschijnlijk niet het resultaat van uitéénlopende respiratoire invloeden op het ANS, als we kijken naar (de belangrijkste invloed op HRV =>) ‘sinus respiratory arrhythmia’ [‘RSA’; de hartslag varieert synchroon met ademhaling: het interval op een ECG verkort tijdens in-ademing en verlengt tijdens uit-ademing], aangezien er geen verschillen tussen groepen waren wat betreft gemiddelde ademhaling.

Het duurde voor patiënten met CVS ook significant langer om terug te keren naar de baseline HR. De belangrijke rol van de nervus vagus bij het controleren van kleine cardiale aanpassingen in respons op mentale en lichamelijke stressoren, werd duidelijk beschreven in de literatuur: vermindering van vagale input (d.i. daling van HRV) resulteert in een toename van de HR tijdens stresserende taken en bij het beëindigen van de taak keert de vagale input naar het hart terug en herstelt de HR snel naar rust-waarden. We speculeren dat, terwijl de dynamische vagale respons bij controle-deelnemers hen toelaat snel de rust-HR te herwinnen, de vagale respons die wordt gezien bij CVS-patiënten slomer is en resulteert in vertraagde herstel-tijd. Dit is het eerste gerapporteerde bewijs voor een verschil qua tijd-tot-herstel naar rust-HR na blootstelling aan een mentale stressor bij CVS. Deze nieuwe bevinding ondersteunt onze resultaten over HRV een geeft aan dat CVS verband houdt met een significant verlies van vagale modulatie die bijzonder klaarblijkelijk wordt bij het omgaan met uitdagende taken.

Modellen voor Neuroviscerale Integratie en CVS

De resultaten hier zijn consistent met de notie dat CVS een ‘systeem onder stress’ vertegenwoordigt. Meerdere modellen van neuroviscerale integratie [neurale strukturen betrokken bij cognitieve, affectieve en autonome regulering blijken gerelateerd met HRV en cognitieve prestatie; het NIM (neurovisceraal integratie-model) stelt het autonoom zenuwstelsel -met nadruk op het parasympathisch zenuwstelsel- voor als het gemeenschappelijk pad dat psychologie met fysiologie linkt] met specifieke referentie naar zelf-regulering, gezondheid en veerkracht werden duidelijk uit verscheidene research-contexten. Sommige van deze modellen nemen een ‘top-down’ perspektief aan dat de invloed van aktiviteit in hogere hersenschors-strukturen in respons op uitdagingen op ‘downstream’ stress-responsieve neurale en fysiologische (inclusief autonome) systemen benadrukt. De pre-frontale cortex (PFC) werd lang een sleutelrol toegekend bij het integreren van informatie uit interne en externe bronnen, waarbij betekenis voor het individu wordt gesynthetiseerd en gepaste emotionele en gedrag-responsen worden geïnitieerd. De PFC bleek belangrijke inhiberende controle over limbische [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…] en fysiologische stress-respons-systemen uit te oefenen. PFC-aktiviteit kan worden gecompromitteerd door ernstige en/of aanhoudende stress en trauma, of door een ontmoeting met krachtige oncontroleerbaare stressoren. Verlies van inhiberende controle door de PFC bleek verbonden met autonoom onevenwicht, gekenmerkt door parasympathisch (vagaal) verlies, wat kan worden aangetoond via HRV-parameters, overdreven emotionele responsiviteit en gebreken qua cognitieve funktie, bijzonderlijk aandacht, werk-geheugen en mentale flexibiliteit.

Andere neuroviscerale integratie-modellen hebben gefocust op het vaststellen van het bestaan van afferente (‘bottom-up’) mechanismen die signalen overbrengen van nagenoeg alle fysiologische systemen en micro-omgevingen (inclusief inflammatoire, metabole, hormonale), eerst naar autonome en homeostatische centra, en daarna naar hogere limbische en corticale gebieden (inclusief de anterieure cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; o.a. betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…], de insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] en PFC). Deze dynamische stroom aan informatie begiftigd het brein met een bewustzijn van de fysiologische toestand van het ganse lichaam, genaamd ‘interoceptie’. Er wordt gepostuleerd dat in respons op waargenomen homeostatische onevenwichten, de hersenen emoties, gemotiveerde gedragingen en dalende autonome responsen aanpassen om lichaam-integriteit te behouden.

Door het combineren van elementen van deze modellen, kan een speculatieve conceptualisering van autonoom onevenwicht en zijn relatie met kern-symptomen van CVS worden geconstrueerd. Hoewel de etiologie [leer der ziekte-oorzaken] van CVS onbekend is, is het goed gedocumenteerd dat een ernstige virale infektie de aandoening bij sommige individuen kan triggeren. We beschouwen daarom ‘ernstige infektie’ als een mogelijke pathofysiologische trigger. Bestaande kwetsbaarheden zoals genetische opbouw, verworven/ontwikkelde sensitisatie in stress-respons-systemen; psychosociale stressoren kunnen waarschijnlijk interageren met zo’n trigger om de ernst van de acute stressor (bv. de acute ziekte) en zodoende de reductie van inhiberende controle door de PFC te potentieren. Kwetsbare individuen zouden ook een ernstige ziekte kunnen waarnemen als een oncontroleerbare stressor, die PFC-aktiviteit verder zou reduceren. Verlies van inhiberende controle over stress-responsieve neurale strukturen bleek te resulteren in een verstoring van de autonome output, gekenmerkt door verminderde vagale tonus (weerspiegeld via lage HRV) en verhoogde stress-reaktiviteit. Stoornissen in fysiologische systemen die verband houden met de initiële ziekte en/of het resulterend onevenwicht in autonome signalisering, worden doorgegeven aan het brein via interoceptieve mechanismen [interoceptieve signalen stellen het centrale zenuwstelsel op de hoogte van de toestand van het organisme] die zodoende feedback verschaffen, die dan verder het verlies van inhiberende controle door de PFC zou kunnen bestendigen, resulterend in een energie-vretende toestand van fysiologische hyper-vigilantie en stress-reaktiviteit (d.w.z. een. systeem onder stress). Gedragmatig interfereert een dergelijke toestand met optimale zelf-regulering door een verschuiving naar onflexibele, overheersende en, op de lange duur, maladaptieve respons-patronen op belastingen. Hoewel dit geen onderdeel is van de bevindingen hier, hebben we eerder verhoogde interoceptieve gevoeligheid aangetoond bij CVS-patiënten [“post-infective fatigue syndrome”] en herhaaldelijk lage HRV geïdentificeerd als een belangrijke biologische factor voor slechte slaap-kwaliteit bij deze groep patiënten [Burton AR, Rahman K, Kadota Y, Lloyd A, Vollmer-Conna U. Reduced heart rate variability predicts poor sleep quality in a case-control study of Chronic Fatigue Syndrome. Exp Brain Res (2010) 204: 71-78].

Bekeken binnen dit kader kan CVS worden geconceptualiseerd als een variant van post-traumatische stress aandoening (PTSD), waarbij de initiële trigger een ernstige interne stressor i.p.v. een psychosociaal trauma is [Dit is dus speculatie en daar gaat deze studie overigens niét over…]. Naar analogie met PTSD, zou een klinische benadering van CVS moeten gericht zijn op het herconstrueren van de integriteit van de neurale circuits die betrokken zijn bij het autonoom evenwicht en verwante verstoringen in gedragmatige zelf-regulering. Dit kan worden bereikt via verscheidene methodes gericht op het verhogen van HRV en zodoende de vagale tonus [Ebben MR, Kurbatov V, Pollak CP. Moderating Laboratory Adaptation with the Use of a heart-rate-variability biofeedback device. Appl Psychophysiol Biofeedback (2009) 34: 245-249 /// Del Pozo JM, Gevirtz RN, Scher B, Guarneri E. Biofeedback treatment increases heart-rate-variability in patients with known coronary artery disease. Am Heart Journal (2004) 147: 1-6]. Anderzijds zou transcraniale gelijkstroom stimulatie [stimuleren van de cerebrale cortex (hersenschors); zie ook ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling] […] potentieel van waarde kunnen zijn als een techniek voor het verhogen van PFC-aktiviteit en het verbeteren van cognitieve moeilijkheden.

Beperkingen en Richtingen voor de Toekomst

De CVS-patienten in deze studie werden gerecruteerd via een behandel-kliniek […]. Het is mogelijk dat deze patiënten beter funktioneren dan andere niet-behandelde. Onze studie vond een significant verband tussen cardiale vagale aktiviteit en verminderde cognitieve prestaties bij CVS. Besluiten over de relatie oorzaak/gevolg tussen deze 2 variabelen, alsook over de kriteke rol voor inaktiviteit van de PFC in de pathophysiologie van CVS liggen buiten de focus van deze studie en vereisen longitudinale studie-ontwerpen met neurale beeldvorming en/of elektro-encefalogram (EEG) studies. De resultaten hier werden beïnvloed door het formaat van onze cognitieve testen [‘self-pacing’; test-persoon bepaalt zelf het tempo]. Hoewel ‘self-paced’ testen accuratere prestatie-metingen opleveren, weegt dit niet op tegen een verminderde bruikbaarheid als stressor aangezien de individuen vertragen om juister (i.p.v. sneller) te kunnen scoren. Daarom waren verschillen qua cardiale responsiviteit tussen de groepen niet zo uitgesproken als in een eerdere studie door onze groep die gebruikmaakte van een vast interval (1,5 sec) waarbij de opéénvolgende testen werden aangeboden. Om optimaal verschillen qua cardiale responsen op cognitieve belasting bij CVS te kunnen bepalen, moeten toekomstige studies testen ontwikkelen die hun impact als stressor optimaliseren terwijl ze het verzamelen van accurate prestatie-gegevens nog toelaten.

Er zou kunnen worden gepostuleerd dat een specifieke toename qua sympathische aandrijving verantwoordelijk is voor de verhoogde HR tijdens blootstelling aan de stressor, aangezien patiënten met CVS een significante toename qua HR in afwezigheid van een dynamische reductie qua HRV vertoonden. Omgekeerd: de bevindingen bij de gezonde deelnemers in onze studie zijn consistent met rapporten (bij gezonde individuen) van een afname van vagale input (d.w.z.. vermindering van HRV) en een samenvallende stijging van de HR tijdens stressvolle taken [inspanning op een fiets]. Aangezien onze studie hier geen gebruik maakte van directe bepaling van de cardiale sympathische drijfveer, blijven uitspraken over verhoogde cardiale sympathische aktiviteit tijdens blootstelling aan stressoren bij CVS echter speculatief.

Besluit

De bevindingen van deze studie onthullen voor de eerste keer een significant verband tussen gedaalde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS. Tesamen met onze eerdere melding die verminderde HRV linkt met de kardinale symptomen van niet-verfrissende slaap en slaap-problemen bij CVS, biedt dit verdere ondersteuning voor de rol van autonome stoornissen in de symptomatologie van CVS. Een beter begrip van de specifieke rol van veranderingen qua autonome funktie in de ontwikkeling en het aanhouden van symptomen bij CVS vergt verdere beoordeling longitudinale studies.

april 7, 2012

Multi-tasking: een uitdaging voor patiënten met M.E.(cvs)

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 6:24 pm
Tags: , ,

Gezien het stuk over ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’ voor sommige M.E.(cvs)-patiënten nogal complex kan zijn geweest, geven we hier een uitleg van Prof. Lange dat aangeeft hoe een slechte verwerking-snelheid en werk-geheugen zich kan manifesteren in het dagelijks leven. Het omvat ook enkele tips om met de problematiek om te gaan…

 ————————-

Bulletin of the IACFS/ME (‘International Association for CFS/ME (vol 17, # 1) 2009 [www.iacfsme.org]

Multi-tasking: A challenge for patients with CFS

Gudrun Lange, PhD

Pain and Fatigue Study Centre, UMDNJ-New Jersey Medical School

Als onderzoeker en praktiserend klinisch neuropsycholoog is het mijn taak om de cognitieve funkties bij M.E.(cvs)-patiënten te beoordelen. Zodra de gegeven test-metingen worden gescoord en de resultaten geïnterpreteerd, geef ik feedback over mijn bevindingen. Heel vaak komen de bevindingen overéén met een gedaalde informatie-verwerking snelheid en een slecht werk-geheugen terwijl de algemene intellectuele funktie meestal intact is. Deze resultaten zijn niet ongewoon bij M.E.(cvs) en worden ondersteund door steeds meer onderzoek-bewijs (1,2). Tijdens feedback-sessies probeer ik de gevonden gebreken uit te leggen maar vaak wordt de vraag gesteld: “Hoe houden deze bevindingen verband met wat ik ervaar in mijn dagelijks leven en wat, als er al iets is, kan ik er aan doen?” Ik zal in dit kort essay deze vragen proberen aan te pakken.

Veel van de lezers van de ‘Bulletin’ die M.E.(cvs)-patient zijn, zullen al een gelijkaardige ervaring hebben gehad als in het volgende scenario, verteld door één van mijn patiënten: “Sinds M.E.(cvs) te hebben gekregen, is winkelen een steeds moeilijker taak voor me geworden. Ik was vroeger zo goed georganiseerd en genoot van een keer per week te gaan winkelen voor mij en m’n familie, het gaf me een goed gevoel. Ik ben niet meer in staat om dit te doen en ga nu wanneer ik me er fysiek en mentaal toe in staat voel. Over het algemeen maak ik een boodschappen-lijstje en probeer in ieder geval enkele cruciale zaken te bekomen, omdat ik nooit weet hoe lang ik in de winkel zal kunnen blijven; soms geraak ik er zelfs niet. Ik raak zo in de war en uitgeput als er veel verkeer is; dan moet ik stoppen en terugkeren. Eén keer kon ik me niet herinneren waar ik moest omdraaien en raakte zelfs even verdwaald. Ik zat daar in mijn auto en huilde. Wanneer ik uiteindelijk bij naar supermarkt geraak, is parkeren erg moeilijk voor mij door de autos en voetgangers die mijn pad kruisen; ik raak in de war. Ik probeer naast een rij karretjes te parkeren zodat ik een wagentje kan grijpen om me te helpen bij het lopen naar de winkel. Eénmaal in de winkel bezorgen de beelden, geluiden en geuren, die je in supermarkten tegenkomt, me last. Ik probeer me te focussen op m’n boodschappenlijstje maar hoewel ik hard probeer, kan ik me niet concentreren op wat ik het meest nodig heb. Ik word angstig, boos en gefrustreerd, en loop de ene gang na de andere door, in de hoop een produkt tegen te komen dat mijn geheugen kan prikkelen. Maar dan voelt het of alles over me heen spoelt en niets tot me door dringt. Nog niet eens halverwege, met slechts enkele dingen in mijn mandje die ik denk nodig te hebben, overvalt de uitputting me en dwingt me het winkelen voor bekeken te houden. Ik verlaat de winkel, opgelucht het lawaai en de mensen te kunnen ontsnappen, maar waar heb ik me geparkeerd?”

Deze M.E.(cvs)-patient beschrijft een gebeurtenis die de meeste mensen, gezond of ziek, als een dagelijkse, alledaagse aktiviteit beschouwen. We staan over het algemeen niet stil bij alle afzonderlijke stappen of sub-doelen die nodig zijn om tot het overkoepelende doel – ‘boodschappen doen’ – te komen. De meesten onder ons, indien gezond, bereiken de doelen van de sub-taken met succes, omdat het uitvoeren van taken bijna automatisch verloopt. Zo hebben de meeste mensen niet de neiging om veel gerichte aandacht te besteden aan de mechanica van het besturen van een auto; terwijl ze het verkeer overzien en vooruit denken aan het volgende doel, die ze volledig verwachten te bereiken eens ze er mee begonnen zijn nadat ze het goed bekende traject naar de winkel en het parkeren van de auto hebben bestudeerd. Veel individuen slagen er zelfs in om tegelijkertijd hun boodschappenlijstje tijdens het rijden te overlopen, naar de radio te luisteren en hun telefoon te beantwoorden.

In termen van de cognitieve wetenschap is de hierboven beschreven ‘alledaagse’ gebeurtenis van het boodschappen-doen allesbehalve eenvoudig. Voor een succesvolle afronding wordt van een individu vereist om te ‘multi-tasken’, een term die vandaag de dag gekend is bij bijna elke volwassene en die wordt begeerd in de hedendaagse samenleving. Multi-tasking vereist ‘top-down’ controle door wat sommige cognitieve wetenschappers theoretisch het toezichthoudende aandacht systeem (‘supervisory attentional systeem’, SAS) of de centrale uitvoerder noemen. Er wordt gedacht dat deze uitvoerende controle-systemen hulp bieden bij het afwerken van meerdere taken tegelijkertijd, het bevorderen van de ene en het inhiberen van een andere, het screenen en verwerpen van niet-relevante afleidingen, en daarbij het integreren van nieuwe informatie-stromen en het on-line bijwerken van de individuele ‘mentale computer’. Hierdoor wordt gezorgd voor het succesvol afronden van sub-doelen, terwijl de initiatie, uitvoering en afronding van de toekomstige doelen wordt uitgesteld, wat uiteindelijk bijdraagt tot een succesvolle afronding van een grote gebeurtenis, zoals boodschappen doen. Een vlot werkend uitvoerend controle-systeem resulteert in de perceptie van een individu van het in staat zijn een event als ‘boodschappen doen’ moeiteloos en bijna automatisch uit te voeren. Belangrijk, om dit te laten gebeuren, is echter dat informatie-verwerking snelheid en werk-geheugen intact moeten zijn. Dit is bij vele M.E.(cvs)-patiënten niet het geval. Als het ‘uitvoerend systeem’ niet doeltreffend wordt ondersteund door deze essentiële cognitieve componenten, zal het niet in staat zijn om zijn werk te doen. Moeiteloze taken worden inspannend, storende gebeurtenissen en prikkels worden niet goed weg-gescreend, het op gepaste wijze stellen van prioriteiten wordt moeilijk, algemene uitvoering en afronding van taken komt in het gedrang. Minder inspannend ‘top-down’ verwerking verandert in meer inspannende ‘bottom-up’ verwerking.

Hoewel er veel artikels werden gepubliceerd over cognitieve dysfunktie bij M.E.(cvs), is de kwestie aangaande problemen met multi-tasking nog niet expliciet in overweging genomen bij M.E.(cvs) en is dit een gebied waar in toekomst aandacht zou moeten worden besteed bij onderzoek. Hoewel veel cognitieve studies paradigmas hebben ontwikkeld voor het aanpakken van taak-wisseling en het uitvoeren van dubbele taken, is een laboratorium-paradigma gebaseerd op percepties uit het dagelijks leven van de patiënten – dat zij “hun edge verloren” of “kan zelfs geen routine taken op hetzelfde moment kunnen uitvoeren” – moeilijk te vertalen in een kwantificeerbaar paradigma. Op basis van het door Norman en Shallice (3) voorgestelde kader, zijn de belangrijkste componenten voor succesvolle multi-tasking het in staat zijn om prioriteiten te stellen, het organiseren en uitvoeren van “een aantal verschillende taken binnen een bepaalde periode”. In 1991 operationaliseerden deze onderzoekers dit concept en ontwikkelden de ‘Multipele Opdrachten Test’ (‘Multiple Errands Test’, MET) en de ‘Zes Elementen Test’ (SET). De MET is een ‘real life’ taak waar de deelnemers wat geld en een blad met instrukties wordt gegeven, en wordt verteld een aantal specifieke items te kopen, opererend onder specifieke regels die hen worden opgelegd (d.w.z. je moet tomaten kopen voordat je aardappelen koopt, maar je kan niet via dezelfde gang). De SET is een laboratorium-taak die hetzelfde concept adresseert onder meer kwantificeerbare omstandigheden. Patiënten met neurologische aandoeningen die de werking van de frontale kwab aantast, voerden deze taken uit en vertoonden een groot aantal soortgelijke fouten, inclusief problemen met de volgorde van de gebeurtenissen volgens de regels, gevoeligheid voor interne en externe stimuli interfererend met uitvoering van de taak, taken niet voltooien, vergeten taken uit te voeren die ze op een bepaald moment wilden uitvoeren. Shallice en Burgess beschouwden patiënten met dag-dagelijkse problemen als “slechte multi-taskers”. Sindsdien werden de MET of de SET gebruikt bij verscheidene patiënten-populaties. Op basis van deze testen ontwikkelden Burgess en collegas ook de gestandaardiseerde ‘Behavioural Assessment of dysexecutieve Function Batter’ (BADS). Dit is een lang neuropsychologisch onderzoek-instrument dat de ‘Aangepaste 6 Elementen Test’, een versie van de oorspronkelijke SET die zelden wordt gebruikt in de klinische praktijk, omvat.

Ik hoop hiermee besproken te hebben hoe een slechte verwerking-snelheid en werk-geheugen zich kan manifesteren in het dagelijks leven en wat de hypothetische reden is dat dit gebeurt. Maar de vraag die nog moet worden beantwoord en misschien wel des te belangrijker is voor M.E.(cvs)-patiënten die te maken hebben met deze problemen, is deze: “Wat kan ik eraan doen?” Hier volgen enkele tips die ik meestal mijn patiënten adviseer te overwegen:

  1. Probeer niet verder ‘alledaagse’ taken, zoals boodschappen-doen, op dezelfde manier te voltooien zoals je deed voordat je ziek werd. Een paradigma-verschuiving is nodig.
  2. In tegenstelling tot de in stand gehouden mythe dat multi-tasking tijd bespaart, is dat niet het geval voor M.E.(cvs)-patiënten, in plaats daarvan kost mislukte multi-tasking meer tijd, verhoogt het angst en frustratie en verergert dus het probleem. Veel M.E.(cvs)-patiënten ondervinden moeilijkheden om te multi-tasken. In plaats van te blijven proberen meerdere dingen tegelijkertijd te doen, doe ze serieel. Het zal het aantal redelijke doelstellingen, die je met succes kan bereiken, verhogen.
  3. In plaats van een boodschappen-lijstje in één keer proberen op te schrijven, noteer het in een speciaal notaboekje dat je op een speciale plek bewaart, op de momenten dat je er aan. Je kladblok zou 3 categorieën moeten omvatten om je te helpen prioriteiten te stellen en het winkelen te vergemakkelijken. Deze zijn: ROOD (dringende noodzaak), GEEL (nodig in de nabije toekomst), GROEN (in voorraad, nodig op lange termijn).
  4. Afhankelijk van hoe je je voelt eens je naar de supermarkt: bereid jezelf mentaal voor dat je misschien alleen de items in één categorie kan krijgen. Dit geldt dan als een succesvolle trip naar de winkel.
  5. Duw het wagentje niet door élke gang: het zal interfereren met je doelgerichte aanpak en je onnodig vermoeien; winkelen selektief voor de items die je nodig hebt. Als je niet bekend bent met de winkel, probeer een selektieve manier van winkelen te bedenken door het bestuderen van de benamingen van de gangen. Als al de rest faalt: ga zitten en vraag een winkel-bediende om je de items te bezorgen.
  6. Rij niet tijdens het spits-uur naar de winkel; vermijd afleiding tijdens het rijden. Het rijden en het controleren van het verkeer is niet zo vanzelfsprekend als het vroeger was en vereist dus meer aandacht en meer moeite. Aarzel niet om iemand te vragen om je naar de winkel te rijden.
  7. Onthouden waar de auto is geparkeerd op een grote parkeerplaats is een aandacht-punt dat vaak voorkomt. Probeer je auto telkens op dezelfde parkeerplaats te zetten. Dit vermindert de noodzaak om de lokatie tijdens het winkelen te onthouden en het winkelen te verbeteren.

Referenties:

  1. Deluca J, Christodoulou C, Diamond BJ, Rosenstein ED, Kramer N, Natelson BH. Working memory deficits in Chronic Fatigue Syndrome: differentiating between speed and accuracy of information processing. J Int Neuropsychol Soc, 2004; 10: 101-109.
  2. Claypoole, KH, Noonan C, Mahuring RK, Goldberg J, Erickson T, Buchwald D. A twin study of cognitive function in Chronic Fatigue Syndrome: the effects of sudden illness onset. Neuropsychology, 2007; 21: 505-513.
  3. Norman DA, Shallice T. Attention to action: Willed and automatic control of behavior. In R.J. Davidson, G.E. Schwartz, D. Shapiro (Eds.), Consciousness and self-regulation. Vol.4, pp.1-18. New York: Plenum. 1986.

december 28, 2009

Cortisol bij CVS – verband met pijn en vermoeidheid

Filed under: Diagnostiek,Endocrinologie — mewetenschap @ 7:12 am
Tags: , , , , , ,

De publicaties betreffende de HPA-as en/of cortisol bij M.E.(cvs) zijn legio. De resultaten zijn echter zeer heterogeen… Ook de resultaten van de studie door de groep van Prof. Jason (Chicago) komen niet altijd overeen met wat door anderen werd gevonden. De reden waarom we er hier nu toch melding van maken is omdat werd getracht te verduidelijken dat men zich best niet op één enkelvoudige meting baseert en dat men dient onder te verdelen in subgroepen…

Journal of Applied Biobehavioral Research (2008) Vol. 13, #3, pp. 157-180

The associations between basal salivary cortisol and illness symptomatology in Chronic Fatigue Syndrome

Susan Torres-Harding (1), Matthew Sorenson (2), Leonard Jason (2), Nadia Reynolds (2), Molly Brown (2), Kevin Maher (3), Mary Ann Fletcher (3)

1 Roosevelt University / 2 DePaul University / 3 University of Miami

Samenvatting

Hypocortisolisme [te lage hoeveelheden cortisol in het bloed] werd reeds gerapporteerd bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) maar de significantie hiervan voor de ziekte-etiologie is onduidelijk. Deze studie onderzocht cortisol-waarden en hun relaties met symptomen in een groep van 108 individuen met CVS. De CVS-symptomen die werden bestudeerd waren vermoeidheid, pijn, slaap-problemen, neurocognitieve funktie en psychiatrische toestand. Veranderingen in cortisol-waarden werden onderzocht door berekening van het gemiddeld dagelijks cortisol en de variatie in cortisol-funktie werd bestudeerd d.m.v. een regressie-curve. Daarenboven werd de afwijking van het verwacht diurnaal patroon [volgens slaap/waak-ritme, aktief gedurende de dag] van cortisol bepaald via klinische beoordeling. De resultaten wezen er op dat vermoeidheid en pijn geassocieerd waren met cortisol-waarden in speeksel. In het bijzonder was de variantie van het verwacht cortisol-patroon verbonden met verhoogde vermoeidheid. De implicaties van deze bevindingen worden besproken.

[…] De oorzaken van CVS zijn momenteel onbekend en, tot op heden, is er geen duidelijke diagnostische merker voor deze ziekte opgedoken. Fysiologische studies hebben de aanwezigheid gesuggereerd van ontregeling van de immuun-, endocrien en neurologische systemen, en researchers hebben talrijke abnormaliteiten in deze systemen gevonden. Vele van deze fysiologische abnormaliteiten werden echter nog niet bevestigd bij andere studies, en een verwarrend beeld bestaat nog betreffende de pathofysiologie van deze ziekte. Er werd gesuggereerd dat individuen met CVS een heterogene populatie vormen en het feit dat er weinig vooruitgang werd geboekt in het duidelijk aflijnen van de fysiologie van deze ziekte, zou het resultaat kunnen zijn van de aanwezigheid van afzonderlijke subgroepen binnen de grotere paraplu-diagnose [Jason LA, Corradi K, Torres-Harding S, Taylor RR & King C. Chronic Fatigue Syndrome: The need for subtypes. Neuropsychology Review (2005) 15, 29-58].

Enkele abnormaliteiten werden echter meer consistent gerapporteerd bij een subset van individuen met CVS. Een bevinding die frequent wordt gemeld, is een dysfunktie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as met daaruit voortvloeiend hypocortisolisme [bv. Cleare AJ. Neuro-endocrine dysfunction. In L.A. Jason, P.A. Fennell & R.R. Taylor (Eds.), Handbook of Chronic Fatigue Syndrome (2003) Hoboken, NJ: John Wiley & Sons]. Cortisol, een glucocorticoid, is het belangrijkste eind-produkt van de HPA-as en is betrokken bij de regulering van meerdere lichaam-systemen. Enkele onderzoekers hebben opgemerkt dat ca. 20%-25% van de individuen met CVS en aanverwante aandoeningen – zoals fibromyalgie (FM) of post-traumatische stress aandoening (PTSD) – hypocortisolisme en downregulering van de HPA-as vertoonden. Cleare vond bij een literatuur-‘review’ betreffende HPA-dysfunktie bij CVS dat vele – maar niet alle – studies over cortisol bij CVS lagere ‘baseline’ cortisol-waarden en veranderingen qua sensitiviteit van de HPA-as in ten minste sommige patiënten met CVS. Daarenboven vond men verlaagde cortisol-responsen bij het ontwaken bij individuen met CVS [Roberts ADL, Wessely S, Chalder T, Papadopoulos A & Cleare AJ. Salivary cortisol response to awakening in Chronic Fatigue Syndrome. British Journal of Psychiatry (2004) 184, 136-141].

Er is mogelijks een daling van de globale cortisol-secretie bij individuen met CVS en er zouden ook wijzigingen qua sensitiviteit of responsiviteit van de HPA-as kunnen zijn geassocieerd met vermoeidheid. Veranderingen in de responsiviteit van de HPA-as, een belangrijke arm van de stress-respons, zou een verhoogde of gedaalde stress-respons kunnen impliceren. Dit is vergelijkbaar met literatuur die CVS karakteriseert als een stress-gerelateerde aandoening in de zin dat veel individuen met CVS meer symptomen en/of opflakkeringen of herval na perioden van ernstige stress meldden, en stress werd door enkele researchers voorgesteld als oorzaak voor dysfunktie van in het endocrien én het immuunsysteem bij CVS. Hypocortisolisme bleek voor te komen bij meerdere fysiologische en psychologische aandoeningen, inclusief CVS, FM, chronische bekken-pijn, prikkelbare darm syndroom en PTSD. Dit heeft enkelen er toe geleid een gemeenschappelijk endocrinologisch mechanisme voor te stellen dat aan de basis zou kunnen liggen van de ontwikkeling van ‘stress-gerelateerde’ aandoeningen en dat mogelijks gemeenschappelijke symptomen van verhoogde stress-gevoeligheid, vermoeidheid en pijn zou kunnen helpen verklaren.

De oorzaak van hypocortisolisme bij sommige patiënten met CVS blijft echter onduidelijk. Sommig bewijsmateriaal suggereert dat het zou kunnen worden veroorzaakt door signalisering van het central zenuwstelsel naar de bijnieren, zoals beperkte output van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) [corticotropine; hormoon gesecreteerd door de hypofyse dat inwerkt op de bijnier-schors en de aanmaak van corticosteroïden zoals cortisol stimuleert]; verminderde grootte van de bijnieren; compenserende verschuiving naar hypocortisolisme na een periode van of hyper-aktiviteit van de HPA-as volgend op chronische stress; en versterkte negatieve feedback van de HPA-as en gedaalde respons van ACTH vergezeld van normale cortisol-release na HPA-stimulatie, suggestief voor een gedaalde afgifte van corticotropine-afgevend hormoon (CRH) [vrijgegeven door de hypothalamus bij stress; stimuleert o.a. de adenohypofyse tot het aanmaken van ACTH] op centraal niveau. Deze dysfunktie lijkt niet verbonden met perifere veranderingen qua vrij cortisol, zoals verhoogde synthese van cortison uit cortisol. [zie ook: ‘NR3C1 – Glucocorticoid receptor geassocieerd met CVS’]

De klinische betekenis van hypocortisolisme en/of een abnormaal afgeplat diurnaal patroon is onduidelijk. Bij onderzoek uitgevoerd bij niet-klinische stalen óf bij individuen met andere chronische, medische of psychiatrische aandoeningen werden echter van wijzigingen qua HPA-funktie aangetoond dat ze gerelateerd zijn met andere fysiologische en psychiatrische symptomen, zoals slaap-patronen, cognitieve veranderingen, depressie, pijn. Hypocortisolisme zou kunnen geassocieerd zijn met de cognitieve funktie. De associatie tussen neuro-endocriene funktie en neurocognitieve funktie werd bv. onderzocht bij een groep van 50 vrouwen met FM, een verwante aandoening. De researchers vonden dat lager cortisol geassocieerd was met slechtere prestatie bij testen van het visuele onmiddellijke en vertraagde her-oproepen, en van het vertraagde verbale her-oproepen. Ze vonden ook dat depressieve symptomen verbonden waren met geheugen-dysfunktie. Ze besloten dat hypocortisolisme en depressieve symptomen een impact zouden kunnen hebben op cogniteive dysfunktie in. In een andere ziekte-groep (Multipele Sclerose) was HPA-werking – gemeten d.m.v. baseline cortisol – gerelateerd met cognitieve stoornissen in een groep van 15 patiënten.

Daarenboven staan bijnier-corticosteroïden bekend om hun associatie met slaap. Enkele onderzoekers merken op dat acute cortisol-toediening ‘slow-wave’ slaap [diepe slaap met patroon van trage golven op het EEG; spieren zijn compleet ontspannen, hartritme (en dus ook bloeddruk) daalt, ademhaling is regelmatig en lichaamstemperatuur daalt] verhoogt en REM-slaap inhibeert. Cortisol heeft ook een circadiaans ritme [cyclus van ca. 24 uur in de biochemische, fysiologische of gedrag-processen van levende wezens; biologische klok], met de hoogste waarden bij het ontwaken, met een piek an het wakker-worden en dalend met het verloop van de dag. Slaap-onthouding is verbonden met aktivatie van de HPA-as, en slaap-fragmentatie of nachtelijke ontwakingen bleken geassocieerd met pulsatiele cortisol-afgifte. Het is dus mogelijk dat de slaap-problemen gezien bij CVS zouden kunnen gelinkt zijn met dagelijkse variaties van baseline cortisol-waarden.

Hypocortisolisme zou ook gerelateerd kunnen zijn met pijn-symptomen. In een studie bij 131 individuen met FM, individuen met risico voor het ontwikkelen van chronische pijn en gezonde controles, werden individuen met FM en risico op het ontwikkelen van FM lagere cortisol-waarden gevonden dan bij de controle-groep. Cortisol-waarden in het speeksel waren echter niet verbonden met andere psycho-sociale factoren (inclusief zelf-gerapporeerte slaap-problemen, een meting van algemeen leed, somatische symptomen, ziekte-gedrag en gezondheid-angst), noch met de aanwezigheid recente stressvolle levensgebertenissen. Ook anderen vonden dat pijn en cortisol-waarden in het speeksel geassocieerd waren bij 28 patiënten met FM.

Ten slotte: co-morbide depressieve symptomen bij CVS liggen 50% hoger vergeleken met andere chronische medische aandoeningen. Bij CVS, waar hypocortisolisme frequent word gemeld, is het verband tussen cortisol-dysfunktie en depressie onduidelijk. Inderdaad: vele studies i.v.m. hypocortisolisme en CVS verklaren de depressieve symptomen niet en dit zou gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor de negatieve bevindingen die door sommige researchers werden gerapporteerd bij het vergelijken van cortisol-waarden tussen CVS-patiënten en controles. Eén studie vond dat individuen met CVS met of zonder ernstige depressie (gemeten d.m.v. de ‘Beck Depression Inventory’) lagere serum cortisol-waarden hadden vergeleken met gezonde controles. Bij deze studie werd de associatie tussen depressie en cortisol-waarden zelf echter niet onderzocht, dus is het niet gekend of de aanwezigheid of de ernst van depressie zou kunnen geassocieerd zijn met cortisol-waarden. Van andere variabelen zoals leeftijd en sexe werd gemeld dat ze een impact hebben op cortisol-waarden en deze kunnen potentieel verwarrende variabelen zijn.

Ons onderzoek exploreerde de verbanden tussen cortisol-waarden in speeksel, symptomen van CVS en psychiatrische status. Er werd verwacht dat individuen met CVS waarbij bewijs werd gevonden voor abnormale basale cortisol-waarden of hypocortisolisme meer vermoeidheid, meer pijn en slaap-moeilijkheden zouden vertonen vergeleken met individuen met CVS met hogere cortisol-waarden. Verder werd er verwacht dat basale cortisol-waarden zouden geassocieerd zijn met psychiatrische status, inclusief het hebben van een depressie of PTSD, en met algemene depressie- en angst-waarden.

Methode

Alle gegevens werden verzameld in de context van een grotere studie die de effektiviteit onderzocht van cognitieve gedrag therapieën bij individuen met CVS [Jason LA, Torres-Harding S, Friedberg F, Corradi K, Njoku MG, Donalek J et al. Non-pharmacologic interventions for CFS: A randomized trial. Journal of Clinical Psychology in Medical Settings (2007) 14, 275-296]. […] Alle deelnemers moesten ten minste 18 jaar oud zijn, niet zwanger en in staat engels te lezen en spreken, en geacht fysiek in staat te zijn om de geplande sessies bij te wonen. […] Omdat CVS een uitsluiting-diagnose is, werden toekomstige deelnemers gescreend op identificeerbare psychiatrische en medische aandoeningen die CVS-achtige symptomen kunnen verklaren. […]

Alle mogelijke deelnemers kregen een medisch onderzoek bij de studie-arts om de diagnose van CVS te bevestigen. Nadat werd bevestigd dat het individu volledig aan de criteria voor CVS volgens Fukuda et al. (1994) definitie voldeed, werden de individuen onderworpen aan een batterij baseline metingen (zie verder). Ze werden ook willekeurig ingedeeld bij één van vier behandel-condities en ondergingen metingen op drie follow-up tijdstippen. Enkel de data verkregen bij baseline werden echter in overweging genomen bij het huidig onderzoek. Een totaal van 114 individuen werd uitgekozen; […]. Van deze 114 deelnemers, waren er 108 die het staalname-protocol voor speeksel-cortisol vervolledigden en de huidige studie onderzoekt de resultaten van deze deelnemers. […].

Metingen

De CVS-vragenlijst

[zie ‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)] Voor elk symptoom van de Fukuda et al. (1994) definitie gaven de deelnemers de intensiteit op een a schaal van 0 tot 100, waarbij 0 = geen probleem en 100 = het ergst mogelijke probleem.

Het gestruktureerd klinisch interview voor DSM-IV as I

Dit interview werd gebruikt om psychiatrische diagnosen te stellen. […] laat klinische beoordeling toe bij het toewijzen van symptomen aan psychiatrische of medische categorieën, een cruciaal onderscheid bij het bepalen van symptomen die overlappen bij CVS en psychiatrische aandoeningen […].

Medisch onderzoek

De screening-evaluatie door de arts omvatte een algemeen en neurologisch fysisch onderzoek. De batterij laboratorium-testen omvatte het minimum nodig om andere ziekten uit te sluiten (Fukuda et al. 1994). […]

Vermoeidheid-graad

Krupp, LaRocca, Muir-Nash en Steinberg’s (1989) ‘Fatigue Severity Scale’ (FSS) werd gebruikt om vermoeidheid te meten. Deze schaal bestaat uit 9 items telkens op een schaal met 7 punten en is gevoelig voor verschillende aspekten en gradaties van vermoeidheid. […] Een studie door Taylor, Jason en Torres (2000) vond dat, in een CVS-achtige groep, de ‘Fatigue Severity Scale’ geassocieerd was met de graad voor de acht Fukuda et al. CVS-symptomen.

Beck’s depressie-inventaris II

[…] Depressie-symptomen werden gemeten met de BDI-II (Beck, Steer & Brown 1996), een zelf-rapportering instrument met 21 items met goed vastgestelde psychometrie. […].

Korte pijn-inventaris

De ‘Brief Pain Inventory’ (BPI; Cleeland & Ryan, 1994) werd toegepast voor het meten van de pijn-intensiteit (pijn-ernst) en de interferentie van pijn in het dagelijks leven van patiënten (pijn-interferentie).

Beck’s angst-inventaris

Angst-symptomen werden gemeten met de ‘Beck Anxiety Inventory’ (BAI), een zelf-rapportering instrument met 21 items met vastgestelde en herhaalde validiteit. […]

‘California Verbal Learning Test – Second Edition’

Deze CVLT (Delis, Kramer, Kaplan & Ober 2000) is een meting van het vermogen van de deelnemer om verbale informatie te leren en te herinneren. Het houdt in dat de deelnemer een woordenlijst met 16 items leert en onthoudt na herhaalde voorstellingen, onmiddellijk erna en met een vertraging van ca. 20 minuten. Deze test omvat ‘free recall’ [spontaan her-oproepen], ‘cued recall’ [her-oproepen na een hint] en woord-herkenning. […]

‘Digit-span’

Dit is één van de sub-tests van de ‘Wechsler Adult Intelligence Scales-Third Edition’ (WAIS-III). Deze test meet aandacht en korte-termijn aandacht. Deze sub-test omvat twee delen: cijfers voorwaarts en cijfers achterwaarts. […]

Rey-Osterreith figuur-tekenen

De ‘Rey-Osterreith Complex Figure’ (ROCF) teken-test omvat het reproduceren van een abstracte visuele stimulus. Het houdt in dat een complexe figuur met de hand wordt gecopieerd. Daarna wordt de deelnemer gevraagd de figuur uit het hoofd te reproduceren onmiddellijk erna en een derde keer 30 minuten na de eerste poging. Deze test meet visuo-spatiaal, visueel-organisationeel en integratie-vermogen, motor-capaciteiten, en instant en vertraagd geheugen voor complexe visuele stimuli (Lezak 1995).

‘Neurobehavioral Evaluation System’ continue prestatie test

Het ‘Neurobehavioral Evaluation System’ (NES-2) continue prestatie test is een sub-test van de NES (Letz & Baker 1988), een computer-test voor neurocognitieve funktie die uitvoerig wordt gebruikt bij beroepsgezondheid-studies (Arcia & Otto 1992). Deze bestaat uit een test waarbij letters kort oplichten op het scherm (ca. 50 ms), à rato van één per seconde. De deelnemer moet op de respons-knop drukken als de letter ‘S’ op het scherm komt maar niet bij om het even welke andere letter. Cognitieve mogelijkheden die hier worden gemeten zijn respons-snelheid en aandacht. […].

‘Trailmaking’-test, trajekt A en B’

Dit is een korte, makkelijk af te nemen test voor aandacht, aaneenschakeling, mentale flexibiliteit, visueel zoeken en motor-funktie (Spreen & Strauss 1998). Ze bestaat uit twee delen, A en B. De deelnemer moet eerst opeenvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad (deel A) en wordt dan gevraagd om de opeenvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters te ordenen (deel B). De deelnemer wordt aangemoedigd zo snel mogelijk te werken. […]

Gegroefd gaatjesbord

Dit is een manipulatieve handigheid-test. Ze bestaat uit een bord met 25 openingen en het individu moet de pinnen in willekeurig geplaatste openingen in het bord plaatsen. Hier wordt de complexe visuele motor-coördinatie, manuele vaardigheid en verwerking-snelheid gemeten. De test wordt twee keer uitgevoerd: één keer per hand. […]

Slaap-moeilijkheden

Slaap-stoornissen werden onderzocht d.m.v. de ‘Pittsburgh Sleep Quality Index’ (PSQI), die werd ontwikkeld om de slaap-kwaliteit te meten in psychiatrische research (Buysse, Reynolds, Monk, Berman & Kupfer 1989). Deze index meet slaap-verstoringen en slaap-kwaliteit. Er zijn 19 vragen (op een 0-3 schaal) die een globale score opleveren. […]

Cortisol-variabelen

Speeksel-cortisol

Individuen leverden vijf speeksel-stalen af voor cortisol-bepaling. In het verloop van één dag werden stalen afgenomen onmiddellijk na het eerste ontwaken en 45 minuten daarna. Cortisol-waarden bij ontwaken werden gemeten omdat werd aangetoond dat de bepaling onder verschillende omstandigheden kan gebeuren, de afname niet-invasief is en makkelijk in gebruik is. Tevens heeft het gebruik van orale contraceptiva, roken, moment van ontwaken en slaap-duur geen sterke impact op de concentraties vrij cortisol na ontwaken, wat suggereert dat dit een bijzonder robuste meting van vrij cortisol in het speeksel kan zijn. Daarnaast werd speeksel-cortisol bepaald om 9:00., 16:00 en 21:00. Deze afname op vaste tijden werd aangewend om de mogelijkheid te voorzien morgen, namiddag en avond cortisol-waarden in speeksel te bepalen en vergelijken. […]

De kit voor speeksel-afname bestond uit watten-staafjes in kleine plastiek tubes […]. Er werd de patiënten aangeleerd hoe de speeksel-stalen correct af te nemen. Er werd hen eerst getoond hoe ze het watten-staafje in hun mond morsten plaatsen en dan 30-45 seconden voorzichtig te kauwen. Er werd de deelnemers uitgelegd het bevochtigde watten-staafje te deponeren in zijn plastiek tube en de tube in de container te plaatsen. De container nam de exacte tijd op dat ze de tube er in plaatsten. De stalen werden verstuurd naar het ‘E.M. Papper Clinical Immunology Laboratory’ van de ‘University of Miami’ voor laboratorium-analyse […]. Alle deelnemers leverden vier of vijf speeksel-stalen af […]. Omdat het doel van de studie was om natuurlijk voorkomende baseline-waarden van cortisol aan het licht te brengen, werd de individuen onderricht stalen af te nemen op een ‘typische’ dag of op een dag waarop ze geen ongewone stress ervaarden of waarop er geen verandering in hun routine optrad. Twee deelnemers […] vervolledigden hun staalname op een andere dag en deze tweede staalname werd hier gebruikt. […]

Totaal gemiddeld cortisol

Het gemiddelde van de cortisol-waarden over het verloop van de dag werd berekend. […]

Cortisol-curve

Een ruwe curve [regressie-lijn] werd geconstrueerd door de gegevens per individu te verbinden. Dit gaf een aanwijzing van hoe cortisol-waarden veranderden met het verloop van een dag. Een hogere waarde [van de regressie-factor] – een positieve curve – wees op stijgende waarden (laagst ‘s morgens). Een negatieve waarden – een negatieve curve – wees er op dat de cortisol over het algemeen daalde. Ideaal wordt verwacht dat cortisol-waarden bij gezonde populaties een negatieve curve vertonen omdat cortisol-waarden het hoogst zijn ’s morgens en het laagst ‘s avonds. Een afgeplatte curve suggereert abnormale produktie; cortisol-waarden bij een afgeplatte curve [regressie-factor bij benadering 0] wijst op relatief weinig verandering gedurende de dag.

Klinische klassificatie

De cortisol-waarden van elk individu werden beoordeeld door een arts die het cortisol-patroon onderzocht en bepaalde of dit ‘patroon’ (klinisch) normaal of abnormaal was. Deze had een grote privé-praktijk met CVS-individuals en was niet op de hoogte van de identiteit van een deelnemer. Cortisol-patronen werden beoordeeld op variatie van het verwachtte piek-patroon, samen met de algemene curve, in vergelijking met verwachtte patronen van diurnale variatie. Dagelijkse cortisol-patronen of resultaten die uiteenlopende piek-tijden, dalingen van de cortisol-waarde gevolgd door plotse stijgingen of algemene vermindering van patroon vertoonden, werden als ‘abnormaal’ geklassificeerd. Patronen die overeenkwamen met het verwachtte diurnaal patroon werden als ‘normaal’ geklassificeerd. Deze manier van klassificatie voor diurnale cortisol-patronen werd reeds bij andere research-studies en in een klinische setting gebruikt. Deze klassificatie gebeurde om te bepalen of klinische beoordelingen ‘normaal’ of ‘abnormaal’ voor een set dagelijkse cortisol-resultaten op een betekenisvolle manier patiënten differentiëren.

Resultaten

Preliminaire analyses

De klinische klassificatie-methode toonde dat 51 deelnemers (47,2%) gerangschikt werd met een abnormaal dagelijks baseline cortisol-patroon. 57 (52,8%) deelnemers werden als normaal geklassificeerd. De resultaten van twee individuen werden niet in de analyses opgenomen omwille van verhoogde cortisol-waarden (hoger dan 5 µg/ml), zodat al hun cortisol-waarden extremen bleken. Potentieel verwarrende variabelen werden onderzocht om te bepalen of ze de resultaten van de cortisol uitkomst-metingen (totaal gemiddeld cortisol, cortisol-curve en klinische groep) zouden kunnen voorspellen. Kirschbaum et al. (1999) merkte op dat speeksel-cortisol resultaten beïnvloed kunnen worden door orale contraceptiva of hormoon-vervanging therapie, gebruik van antidepressiva, roken en de demografische variabelen (leeftijd en geslacht). Een serie afzonderlijke statistische testen werd uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen de speeksel-cortisol variabelen (curve, gemiddelde) en de onafhankelijke variabelen: geslacht, medicatie-gebruik, gebruik van antidepressiva, gebruik van hormonale behandelingen of schildklier-medicatie, en huidige rook-status. […]

Uit deze analyses bleek dat geslacht een significante voorspeller is voor gemiddelde cortisol-waarden (p=.01). […] Daarnaast bleek het gebruik van antidepressiva significant gerelateerd met de cortisol-curve (p<.01) en de klinische variabele (p<.01). Daarom werden deze twee opgenomen als co-variabelen bij alle analyses […]. Leeftijd, hormonale behandeling/medicatie en roken waren niet geassocieerd met eender welke cortisol uitkomst-meting.

Hoofd-analyses

[…] Het significantie-niveau werd vastgesteld op p < .01.

Vermoeidheid

De associatie tussen elk van de cortisol-metingen en de ‘Fatigue Severity Scale’ van Krupp, en zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad (0-100) werd onderzocht. […] De variabele klinische groep was significant gerelateerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid-graad (p<.01). Die deelnemers die als ‘abnormaal’ werden beoordeeld qua dagelijks cortisol-patroon rapporteerden zelf hogere gemiddelde waarden voor vermoeidheid vergeleken met individuen met normale cortisol-waarden.

Pijn

Een reeks analyses onderzocht de verbanden tussen scores voor pijn-ernst en pijn-interferentie (gemeten met de BPI en de cortisol-variabelen. […] Er werd statistische significantie gevonden voor de associatie tussen scores voor pijn-ernst en de curve-variabele (p<.01) […]. Daarnaast werden ook statistisch significante resultaten gevonden voor het behoren tot een klinische groep (p<.01) […]. Individuen met meer positieve scores, suggestief voor een atypisch patroon qua cortisol-verandering gedurende de dag, bleken frequenter ernstige pijn te rapporteren. Daarnaast meldden individuen die als abnormaal werden geklassificeerd na klinische beoordeling, significant meer ernstige pijn. De associatie tussen pijn-interferentie en de curve benaderde maar bereikte geen statistische significantie (p=.04).

De graad van zelf-gerapporteerde pijnlijke keel, spier-pijn, gewricht-pijn, hoofdpijn en pijn in de lymfeklieren werden ook onderzocht om vast te stellen of er een verband bestond tussen baseline speeksel-cortisol en zelf-gerapporteerde variabelen voor pijn op een schaal van 0-100. […] Geen enkele van pijn-symptomen was significant geassocieerd met de cortisol-metingen.

Slaap

De relaties tussen slaap-moeilijkheden en de cortisol-metingen werden bekeken. De PSQI totale score en zelf-gerapporteerde niet-verfrissende slaap (schaal van 0 tot 100) werden uitgezet t.o.v. […] de cortisol-curve of cortisol-gemiddelden […]. Geen enkele van deze analyses was statistisch significant.

Neurocognitieve funktie

Het verband tussen cortisol uitkomst-variabelen en de neurocognitieve funktie werd onderzocht. Uitkomsten […] werden vergeleken met de cortisol-curve of cortisol-gemiddelde […]. Voor deze analyses was er geen enkele statistische significantie […].

Psychiatrische toestand

Ten slotte werd de associatie tussen cortisol-waarden in speeksel en psychiatrische status bekeken. […] Bij alle analyses waren er geen statistisch significante verbanden […].

Bespreking

Deze studie vergeleek de associaties tussen een reeks CVS-symptomen en psychiatrisch funktioneren, en dagelijkse cortisol-waarden in het speeksel (metingen van dagelijkse gemiddelde waarden, cortisol-curve of verandering qua cortisol-waarden met het verloop van de dag, en een klassificatie abnormaal/normaal van het globale dagelijks patroon van cortisol-waarden van een  individu). Resultaten van deze studie suggereren dat er meerdere mogelijke associaties waren tussen dagelijkse cortisol-produktie, vermoeidheid en pijn.

Ten eerste werd een verband gevonden tussen ernst-scores voor zelf-gerapporteerde vermoeidheid en of een individu een abnormal of normaal cortisol-patroon had. Dysfunktie van de HPA-as werd door enkelen gesuggereerd aan de basis te liggen voor de symptomen van CVS, inclusief vermoeidheid maar tot op heden bevat de CVS-literatuur tegenstrijdige opinies betreffende de kwestie of de ernst van de vermoeidheid gelinkt is met wijzigingen van cortisol-waarden; sommige researchers rapporteren negatieve bevindingen [Gaab et al. 2004; Rubin, Hotopf, Papadopoulos & Cleare 2005; ter Wolbeek, van Doornen, Coffeng, Kavelaars & Heijnen 2007 * referenties beschikbaar voor geïnteresseerden]. Verschillen qua resultaten zouden echter te wijten kunnen zijn aan variabiliteit in de manieren waarop cortisol werd gemeten. Bij de studie van ter Wolbeek et al. bv. werd geen associatie gevonden tussen cortisol-waarden en vermoeidheid-graad bij adolescente vrouwen met chronische vermoeidheid. Bij de studie van Gaab et al. was vermoeidheid-graad gecorreleerd met ACTH maar het verband bleek niet statistisch significant. Bij het onderzoek van Rubin et al. werd cortisol niet als een voorspeller voor post-operatieve vermoeidheid bevonden. In tegenstelling daarmee was bij onze studie, waarbij baseline cortisol werd gemeten op drie verschillende manieren bij volwassenen, enkel het behoren tot de klinische klassificatie-groep geassocieerd met vermoeidheid-graad.

Resultaten van het huidig onderzoek suggereren dat het bekijken van de algemene dagelijkse patronen en of cortisol-waarden binnen of buiten verwachte grenzen vallen, wellicht zeer belangrijk zijn, waarbij enkel de individuen die de meest atypische patronen vertonen meer vermoeidheid ervaren. Lage cortisol-waarden of atypische of ‘afgeplatte’ curves bleken geassocieerd met vermoeidheid bij andere ziekte-groepen, zoals bij vitale uitputting and personen die borst-kanker overleefden, maar niet bij FM. Meer onderzoek zou zich moeten focussen op de associatie tussen vermoeidheid-graad en de dagelijkse cortisol-patronen bij CVS om deze mogelijke link verder te exploreren.

Ten tweede werd een verband gevonden tussen ernst van de pijn, gemeten via de BPI, en behoren tot cortisol-groep (normaal vs. abnormaal) én cortisol-curve. De curve-variabele mat de verandering qua cortisol over het verloop van een dag, en individuen met positieve (een stijging van de cortisol-produktie gedurende de dag) óf meer afgeplatte patronen (d.w.z. weinig verandering qua cortisol met het verloop van de dag), rapporteerden ernsitger pijn dan individuen met een negatieve curve qua dagelijks cortisol (hoogste waarden ‘s morgens, laagste ‘s avonds). Allebei deze patronen (positieve en afgeplatte curves) zijn atypisch en kunnen wijzen op een dysfunktie van de HPA-as. Deze resultaten zijn consistent met resultaten die werden gevonden bij mensen met FM. Gezien de overlapping van symptomen en de hoge co-morbiditeit van symptomen bij CVS en FM, is het mogelijk dat een gelijkaardige associatie tussen gewijzigde cortisol-funktie en pijn-ernst kan bestaand bij deze overlappende, maar toch afzonderlijke, syndromen.

In tegenstelling tot onze hypothese bleken cortisol-gemiddelde, cortisol-curve en abnormale cortisol-waarden niet gerelateerd met neurocognitieve symptomen, psychiatrische toestand of slaap-moeilijkheden. Wat betreft neurocognitieve waarden: hoewel enkele analyses significantie benaderden, waren er geen statistisch significante associaties tussen cognitieve funktie, gemeten d.m.v. een korte cognitieve test-batterij, en baseline cortisol-waarden in het speeksel. Deze niet-significante bevindingen contrasteren met die van een groep die verbanden vonden tussen cortisol en geheugen bij een groep FM-patiënten. De verschillen tussen de twee studies zouden echter te wijten kunnen zijn aan het feit dat het huidig onderzoek CVS betrof, overlappend met FM maar toch afzonderlijke patiënten-groepen. De huidige studie mat ook geen speeksel cortisol-waarden op dezelfde dag als waarop de neurocognitieve metingen werden afgenomen en het is mogelijk dat onderzoek naar de verbanden tussen cortisol-waarden en neurocognitieve funktie op gelijktijdige tijdstippen associaties kunnen opleveren die per dag of per uur kunnen optreden. Het is echter ook mogelijk dat cortisol-waarden in het speeksel en algemene neurocognitieve werking niet direct zijn verbonden bij CVS.

Daarenboven waren cortisol-waarden niet geassocieerd met de psychiatrische status – gemeten via een anamnese óf huidige diagnose van een depressieve aandoening of PTSD, of met huidige depressie en angst. CVS komt frequent samen voor met depressie. Een eerdere of huidige depressieve aandoening bleek echter niet geassocieerd met wijzigingen qua baseline cortisol. Een reden voor het ontbreken van een verband zou kunnen zijn dat het type depressie voorkomend bij CVS verschillend is van individuen met een primaire depressieve aandoening, zoals melancholische depressie. Bijvoorbeeld: CVS-patiënten bleken minder de zelf-verwijt items van de BDI te onderschrijven en meer items te onderschrijven die wijzen naar somatische depressie-klachten (d.i. slapeloosheid, etenslust-/gewicht-wijziging) die worden verward met de symptomen van CVS. Er was ook geen verschil qua cortisol-waarden bij individuen met een geschiedenis van huidige of eerdere PTSD. Gezien het feit echter dat CVS én PTSD geassocieerd zijn met lage cortisol-waarden en hypo-funktie van de HPA-as, is het mogelijk dat verdere verergeringen of veranderingen qua hypercortisolisme niet bleken als iemand CVS én een geschiedenis van PTSD had, vergeleken met enkel CVS.

Tenslotte waren er geen statistisch significante verbanden tussen slaap-moeilijkheden en cortisol-waarden bij CVS. Deze bevinding was onverwacht, gezien de ernstig verstoorde slaap-patronen die sommigen met CVS melden. Deze individuen rapporteren frequent heel wat variabiliteit betreffende hun ontwaak-tijden en er zou kunnen worden verwacht dat dit het diurnaal patroon van de cortisol-secretie zou kunnen wijzigen. Bij het bekijken van de algemene produktie (gemiddeld), wijziging met het verloop van de dag (curve) en de globale normaliteit van het patroon van speeksel-cortisol (beoordeeld door een studie-arts), werd echter geen associatie gevonden. Buckley and Schatzberg (2005) suggereren dat nachtelijke ontwakingen gelinkt kunnen zijn met verhoogde pulsatiele cortisol-waarden maar dat nachtelijke ontwakingen geen impact zouden kunnen hebben op cortisol-waarden bij het wakker worden. Daarnaast is het mogelijk dat het meten van veranderingen qua cortisol-waarden gedurende de dag, de nachtelijke waarden – die mogelijks meer aangetast zijn door slaap-vertoringen – niet zou kunnen omvatten. Daarenboven werd in deze studie enkel de algemene slaap-kwaliteit gemeten en cortisol-produktie zou kunnen geassocieerd zijn met specifieke aspekten van slaap-dysfunktie, zoals de duur van de ‘slow-wave’ slaap.

Mogelijke beperkingen van deze studie omvatten het feit dat enkel baseline cortisol gedurende 1 dag werd gemeten en er mogelijks inter-individu variabiliteit is geweest die niet werd gemeten omwille van de deze staalname-methodologie. Bij het meten van variabiliteit tussen individuen werd echter gevonden dat de consistentie van resultaten van verschillende staalname-protocollen voor de meting van cortisol in speeksel varieerde van 1 dag tot 24 dagen. Het is dus te verwachten dat het gebruik van inter-individu vergelijkingen bij de huidige onderzoeken over het verloop van 1 dag geschikt is. Cleare (2003) noteerde dat het onderzoeken van de aktivatie van de HPA-as na blootstelling aan stress belangrijke informatie kan opleveren betreffende de HPA-funktie bij CVS; HPA-as reaktiviteit na stress kon echter niet worden afgeleid uit de huidige studie omdat enkel baseline cortisol-metingen werden gebruikt.

Een andere beperking was dat de metingen van cortisol in het speeksel en ander metingen niet op dezelfde dag gebeurden en soms was er een periode van dagen of weken tussen cortisol-staalname en het afwerken van andere metingen. Zodoende kon geen directe samenhang in de tijd tussen speeksel cortisol en andere fysiologische variabelen, zoals neurocognitieve funktie, niet kon worden gemeten en er kon geen richting voor oorzakelijkheid worden vastgesteld. […] De analyses voorgesteld in dit onderzoek zouden echter moeten worden beschouwd als verklarend en herhaling van deze resultaten bij andere stalen van mensen met CVS zou ondersteuning kunnen bieden voor de the validiteit van deze bevindingen.

Samengevat: baseline waarden van speeksel-cortisol bleken geassocieerd te zijn met ziekte-parameters bij CVS, inclusief vermoeidheid-graad en pijn. Deze bevindingen zijn bijzonder belangrijk gezien het feit dat vermoeidheid en pijn twee kenmerkende symptomen van CVS zijn. Deze bevindingen zijn consistent met de hypothese dat hypocortisolisme aan de basis kan liggen van enkele van de frequent gerapporteerde aspekten van CVS. Toekomstige research zou moeten focussen op het afbakenen van de connecties tussen de waarden beschikbaar cortisol en mogelijke effekten op neurologische en immunologische systemen. Daarnaast moet aandacht worden geschonken aan die individuen die diurnale ontregeling van cortisol vertonen omdat deze individuen degenen kunnen zijn die meest waarschijnlijk significante CVS-symptomen van vermoeidheid en pijn ervaren.

In het ‘IACFS/ME Bulletin’, Vol 16: 3 van 2008 (www.iacfsme.org) vonden we van dezelfde groep een artikel getiteld ‘Evidence for T-helper 2 Shift and Association with Illness Parameters in Chronic Fatigue Syndrome (CFS)’ – waarom dit niet werd publiceerd in een wetenschappelijk tijdschrift is onduidelijk… Hier toch de samenvatting:

Er werden weinig immunologische merkers consistent gerapporteerd bij CVS. Er is echter de hypothese voor een verschuiving naar T-helper 2 (Th2) type immuun-respons bij individuen met CVS. De huidige studie onderzocht of individuen met CVS die een sterkere verschuiving naar een Th2 type immuun-respons vertoonden, ook ernstiger symptomen, slechtere neurocognitieve, fysieke en psychosociale funktie zouden hebben. We maten het percentage Th1-achtige en Th2-achtige geheugen-cellen d.m.v. cel-oppervlakte flow-cytometrie bij 114 individuen met CVS. De associaties tussen de verhouding Th1/Th2 geheugen-cellen en verscheidene ziekte-parameters, inclusief symptoom-ernst, psychiatrische funktioneren, neurocognitieve funktie, cortisol-waarden in speeksel en chronische pijn, werden dan onderzocht. De resultaten wezen er op dat individuen die een sterkere verschuiving naar een Th2 immuun-respons vertoonde, ook een slechtere slaap en hogere basale cortisol-waarden in het speeksel hadden.

Niettegenstaande de meest frequent gerapporteerde endocriene abnormaliteit bij CVS verlaagde cortisol-produktie is; blijkt hier dat een hogere, níet lagere, cortisol-output verbonden is met immune veranderingen. Dit wijst nogmaals op de heterogeniteit van de CVS-diagnose.

Volgende pagina »

Blog op WordPress.com.