M.E.(cvs)-wetenschap

juni 9, 2017

Systemische inflammatie & neuro-inflammatie bij fibromyalgie

We hebben het op deze paginas al over centrale sensitisatie (CS; eenvoudig gezegd: het steeds gevoeliger (hypersensitief) worden voor pijn; het impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is.) gehad. Het komt voor bij M.E.(cvs) maar ook bij fibromyalgie (FM) – 2 overlappende syndromen waarbij chronische pijn voorkomt. CS zou kunnen worden veroorzaakt door een inflammatoir proces. Er is al bewijs geleverd voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) maar het is ook een mogelijkheid bij FM. Een team van Zweedse en Noorse onderzoekers bepaalde daartoe de aanwezigheid van een groot aantal (92) met inflammatie gerelateerde proteïnen in het ruggemerg-vocht (cerebrospinaal vocht; verkregen via lumbaal-punktie of ruggemerg-prik) en in het bloed.

Men zou verwachten dat, gezien de centrale sensitisatie, dat er meer inflammatie wordt gevonden in het cerebrospinaal vocht (CSV), maar men vond ook aanwijzingen in het bloed voor ‘systemische’ (over gans het lichaam verspreide) inflammatie. Men vond meerdere inflammatoire proteïnen die verhoogd waren bij FM: de lijst werd vooral gedomineerd door chemokinen (chemotactische – zeg maar leukocyten-aantrekkende – cytokinen; er zijn 4 sub-families: CXC, CC, CX3C & XC; klassificatie op basis van de plaats van hun 2 cysteine-molekulen). Ook het pro-inflammatoir cytokine IL-8 (eerder verhoogd gebleken in het CSV bij FM) was aanwezig. Eén van de chemokinen die nu ook gestegen waren, was fractalkine (CX3CL1). Deze molekule en z’n receptor CX3CR1 kwamen eerder naar voor als signaliserend paar bij neuropathische pijn (‘Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain’; Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121). Fractalkine verhindert aan de ene kant overmatige microgliale aktivatie (zie o.a. ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’) en bevordert anderzijds aktivatie van microglia en astrocyten (zie o.a. ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’) tijdens inflammatoire episodes; het lijkt dus neuroprotectief in bepaalde omstandigheden, terwijl het in andere bijdraagt tot neuronale schade (Neuron-glia crosstalk in health and disease: fractalkine and CX3CR1 take centre stage. Open Biol. (2013) 3: 130181).

Een lage inflammatie bleek dikwijls moeilijk te vinden; hopelijk komt daar nu verandering in en misschien is deze manier ook aan de orde om centrale en/of systemische inflammatie bij M.E.(cvs) te detekteren? Waarom er inflammatie aanwezig is, blijft dan ook nog een vraag. Schade aan de bloed-hersen-barrière, een pathogen, problemen met doorbloeding of een immuun-reaktie in het lichaam die een inflammatoire respons geeft in de hersenen?

Als verder bewezen wordt dat fractalkine een belangrijke rol speelt, dan zijn er alvast enkele medicijnen die nu al worden getest… Afwachten!

Nogmaals: deze studie betrof FM-patiënten en kan niet zomaar worden veralgemeend voor individuen met M.E.(cvs) maar kan hier wel aanwijzingen uit halen voor deze laatste groep. Prof. Lenny Jason publiceerde overigens dat een ‘co-morbide’ diagnose van FM meer frequenter en ernstiger post-exertionele malaise gaf. Een bijkomende diagnose van FM naast M.E. leidt tot een slechter fysiek funktioneren…

————————-

J Pain Res. (2017) 10: 515-525

Evidence of both systemic inflammation and neuroinflammation in fibromyalgia patients, as assessed by a multiplex protein panel applied to the cerebrospinal fluid and to plasma

Emmanuel Bäckryd1, Lars Tanum2, Anne-Li Lind3, Anders Larsson4 & Torsten Gordh3

1Pain and Rehabilitation Centre, Department of Medical and Health Sciences, Linköping University, Linköping, Sweden

2Department of R&D in Mental Health, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway

3Department of Surgical Sciences

4Department of Medical Sciences, Uppsala University, Uppsala, Sweden

Samenvatting

Naast centrale hyper-exciteerbaarheid en verstoorde ‘top-down’ [vanuit de hersenen] modulatie, speelt chronische inflammatie waarschijnlijk een rol in de pathofysiologie van fibromyalgie (FM). Inderdaad: op basis van zowel dieren-studie en experimenten bij mensen met betrekking tot de analyse van cytokinen en andere met inflammatie gerelateerde proteïnen in verschillende lichaam-vochten, worden neuro-inflammatoire mechanismen als centraal beschouwd voor de pathofysiologie van vele chronische pijn aandoeningen. Wat betreft FM hebben eerdere cytokinen-studies met menselijk plasma/serum en/of cerebrospinaal vocht (CSV) echter gekeken naar slechts enkele vooraf-bepaalde cytokine-kandidaten. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten wij een nieuw multiplex proteïnen-panel dat ons in staat stelde simultaan 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen te analyseren. We onderzochten dus de inflammatoire profielen in CSV en plasma van 40 FM-patiënten in vergelijking met CSV van gezonde controles (n = 10) en plasma van bloed-donor controles (n = 46). Gebruikmakend van multi-variate gegevens analyse vonden we bewijsmateriaal voor zowel neuro-inflammatie (bepaald in het CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaald in het plasma). Er worden 2 groepen proteïnen (één voor CSV en één voor plasma) voorgesteld die sterk het onderscheid maken tussen patiënten en controles. We vonden in het bijzonder hoge waarden van het chemokine CX3CL1 (ook gekend als fractalkine) in het CSV. Daarnaast werden eerdere bevindingen betreffende IL-8 bij FM gerepliceerd, in zowel CSV als plasma. Dit is de eerste keer dat een dergelijk uitgebreid inflammatoir profiel voor FM-patiënten werd beschreven. FM lijkt dus gekenmerkt te worden door objectieve biochemische veranderingen, en de talmende karakterisering – idiopathisch of zelfs psychogeen – van de mechanismen dienen definitief als achterhaald te worden beschouwd.

Inleiding

Fibromyalgie (FM) is een musculoskeletale pijn aandoening gekenmerkt door chronische wijdverspreide pijn en verhoogde pijn-sensitiviteit, en wordt dikwijls vergezeld door slaap-stoornissen, vermoeidheid, geheugen-problemen en psychologische co-morbiditeiten. De prevalentie van FM is ca. 2% wereldwijd en het komt couranter voor bij vrouwen. Hoewel pregabaline, duloxetine & milnacipran werden goedgekeurd door de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA) voor gebruik bij FM, bieden ze slechts gedeeltelijke verlichting van de symptomen bij een minderheid van de patiënten en werden ze niet goedgekeurd voor deze indicatie door het ‘European Medicines Agency’ (EMA). ‘Off-label’ gebruik [toepassen van een geneesmiddel voor een indicatie of in een dosering waarvoor het geneesmiddel niet geregistreerd werd] van amitriptyline [antidepressivum] wordt als passend beschouwd maar de meeste patiënten die dergelijke medicatie proberen, stoppen met de therapie omwille van het gebrek aan doeltreffendheid of problemen met verdraagbaarheid. Medicijnen zijn niet verplicht bij de behandeling van FM en FM-patiënten worden dikwijls bekeken vanuit een revalidatie-perspectief, waarbij multi-disciplinaire pijn-programma’s ‘state of the art’ zijn voor het management van complexe, chronische, niet-kwaadaardige pijn. Betere en meer veilige farmacologische behandel-opties zouden echter natuurlijk een belangrijke stap voorwaarts zijn.

Er is een nood aan een beter begrip omtrent de pathofysiologische mechanismen van FM en die kennis zou ons wellicht in staat stellen betere therapeutische medicijnen te ontwikkelen. Centrale sensitisatie, dat wordt gedefinieerd als door nociceptie [pijn-waarneming] gestuurde amplificatie van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel (CZS) leidend tot hypergevoeligheid voor pijn, wordt beschouwd als zijnde een belangrijk pathofysiologisch mechanisme bij chronische pijn aandoeningen, vooral bij FM. De ‘top-down’ modulerende systemen zijn aangetast bij FM en dit draagt waarschijnlijk bij tot centrale hyper-exciteerbaarheid [verhoogde prikkelbaarheid]. Het lijkt daarom waarschijnlijk dat centrale processen en perifere nociceptieve input interageren. Inderdaad: een aanhoudende perifere bijdrage lijkt belangrijk voor het bestendigen van centrale hyper-exciteerbaarheid.

Cytokinen zijn kleine molekulen die worden afgegeven door immunocompetente cellen [immunologisch competente cellen; een antigeen heeft het antilichaam-vormend apparaat gestimuleerd en kan dus een immuun-respons opwekken] en ze worden geklassificeerd als pro- of anti-inflammatoir. Plasma- en/of serum-waarden van de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 bleken verhoogd bij patiënten met FM, alsook de waarden van IL-8 in het cerebrospinaal vocht (CSV) in één studie. Inderdaad: het CSV is een relevant lichaam-vocht bij het onderzoeken van pijn-aandoeningen, aangezien het in direct contact staat met het CZS en er kan worden geponeerd dat het een afspiegeling is van CZS-pathologie. CSV-waarden van klassieke neuropeptiden zoals substantie-P, beta-endorfine en andere endogene opioïden werden daarom bestudeerd bij veel verschillende pijn-toestanden. Neuro-inflammatoire mechanismen worden heden ten dage beschouwd als een zeer belangrijk onderdeel van de pathofysiologie van chronische pijn.

Het doel van de huidige studie was om inflammatoire profielen te onderzoeken in het CSV en plasma van FM-patiënten vergeleken met gezonde controles. In plaats van slechts enkele molekulen te analyseren, gebruikten we een multiplex proteïnen-panel met een capaciteit van 92 inflammatoire biomerkers simultaan te analyseren. Deze bredere benadering verhoogt de kans op het valideren van eerdere bevindingen en op het ontdekken van nieuwe belangrijke biomerkers die niet eerder in overweging werden genomen bij FM. Bovendien werd, om gegevens te analyseren vanuit een systeem-biologisch perspectief – d.w.z. kijken naar alle variabelen simultaan en niet enkel één per één – multi-variate data-analyse gebruikt.

Methodes

Individuen en staalname-procedures voor CSV en bloed

Patiënten Vrouwen van 20-60 jaar oud met FM volgens de 1990 criteria van het ‘American College of Rheumatology’ (ACR). […] Exclusie: elke voorgeschiedenis van enige ernstige medische ziekte, of huidige of eerdere ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition’ (DSM-IV) diagnose van stemming-aandoeningen (laatste 12 maanden), angst-stoornissen, psychotische aandoeningen, dementie, epilepsie, alkohol- of medicijn-misbruik. […]

CSV van gezonde controles […]

Controle plasma-stalen van bloed-donoren […]

Analytische methode

[…]

Statistieken

[…]

Ethiek

[…]

Resultaten

CSV-analyses

Overzicht van de CSV-groepen. Alle 40 FM-patiënten waren vrouwen, zo ook 7 van de 11 gezonde controles (64%). De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van deze van de gezonde controles: 47 jaar (24-60) vs. 54 jaar (44-57), respectievelijk. We lieten proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens weg, bij zowel patiënten als gezonde controles. De CSV-resultaten van de huidige studie zijn daarom gebaseerd op 53 proteïnen.

De gegevens over CSV-proteïnen van de 51 individuen werden gecheckt op uitschieters. […] Er was één sterke uitschieter […] en dit individu werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 4 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 40 patiënten en 10 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende CSV-proteïnen. Het gebruikte model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen. In het geheel hadden 11 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de 4 mannen (dus 40 patiënten en 7 gezonde controles). De lijst met de 11 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Plasma-analyses

Overzicht van de plasma-groepen. Er waren plasma-gegevens beschikbaar van 35 FM-patiënten (allemaal vrouwen), terwijl 32 van de 47 (68%) bloed-donor controles vrouwen waren. De leeftijd van de patiënten verschilde niet significant van de bloed-donor controles: 47 jaar (24-60) vs. 48 jaar (27-67), respectievelijk. Proteïnen met waarden > 20% onder de detektie-grens werden uitgesloten bij zowel patiënten als bloed-donoren. De plasma-resultaten in deze studie zijn dus gebaseerd op 75 proteïnen.

De plasma-proteïne gegevens van de 82 individuen werd gecheckt op uitschieters. Het model […] ontdekte één sterke uitschieter (een bloed-donor) en dit individu subject werd uitgesloten voor de analyses. Er bleken ook 6 niet-ernstige matige uitschieters en deze werden niet uitgesloten. Er bleven dus 35 patiënten en 46 controles over.

Regressie van klasse-onderscheidende plasma-proteïnen. Het model […] was zeer significant en er werd dus een duidelijke afscheiding tussen de groepen bekomen… In het geheel hadden 21 molekulen een hoge significantie voor groep-afscheiding […]. Om een eventueel effekt van geslacht te onderzoeken werd een nieuwe berekening gemaakt met exclusie van de mannen (dus 35 patiënten en 32 gezonde controles). De lijst met de 21 meest onderscheidende proteïnen was exact dezelfde, enkel de volgorde varieerde een beetje.

Van de 11 CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, kwamen er ook 4 voor in de lijst plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen en waren dus belangrijk voor groep-onderscheiding in zowel plasma als CSV; deze 4 proteïnen waren CXCL6 [granulocyten chemotactisch proteïne 2 (GCP-2); trekt neutrofiele granulocyten (type witte bloedcellen) aan], LAP-TGF-beta-1 [één van de 2 polypeptiden waaruit het cytokine ‘transforming growth factor’ beta bestaat], CXCL5 [chemokine dat de chemotaxis van neutrofielen stimuleert] & MCP-2 [monocyten chemotactisch proteïne 2; ook gekend als CCL8]. De overblijvende 7 proteïnen inflammatie-gerelateerde proteïnen werden zeer laag geklasseerd in het plasma-model. Deze 7 proteïnen waren dus zeer belangrijk voor groep-onderscheiding in CSV maar niet in plasma. Ten slotte: de top 5 plasma inflammatie-gerelateerde proteïnen kwamen niet voor bij de CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen, wat er op wijst dat deze 5 proteïnen (STAMBP [STAM (signaal-transducerend adaptor-molekule) -bindend proteïne], SIRT2 [Sirtuine-2; sirtuinen zijn NAD+-afhankelijke enzymen betrokken bij gen-regulering en het metabolisme], CD40 [proteïne op antigen-presenterende cellen, vereist voor hun aktivatie], AXIN1 [proteïne met meerdere funkties] & IL-7) sterk het onderscheid maakten tussen patiënten en controles in plasma maar niet in CSV.

Samenvatting van de voornaamste resultaten

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde proteïnen, hebben we 92 inflammatie-gerelateerde proteïnen geanalyseerd in CSV en plasma van patiënten met FM, in vergelijking met controles. Voor beide lichaam-vochten werd onderscheiding van de groepen bekomen en de proteïnen verantwoordelijk voor dit onderscheid werden aangeduid. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (bepaling in CSV) als chronische systemische inflammatie (bepaling in plasma).

Bespreking

We hebben inflammatoire profielen bepaald in het CSV en plasma van 40 FM-patiënten vergeleken met gezonde controles (CSV) en bloed-donoren (plasma).

CSV vs. systemische waarden

Het CSV is een belangrijke potentiële ‘spiegel’ voor pathofysiologische processen in het ruggemerg. Neuro-inflammatie en gliosis [of gliose; verhoogd aantal gliale cellen in een beschadigd gebied van de hersenen; non-specifieke neuropathologische reaktie van het brein op beschadiging; zie ook ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière] zijn belangrijke concepten in de moderne pijn-geneeskunde. [Grace PM et al. Pathological pain and the neuroimmune interface. Nat Rev Immunol. (2014) 14: 217-231 /// Ellis A, Bennett DL. Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain. Br J Anaesth. (2013) 111: 26-37] Wellicht zijn enkele aspecten van centrale neuro-inflammatie te “zien” in onze proteïnen-lijst. Dit zou een belangrijke stap voorwaarts zijn voor de pijn-geneeskunde, aangezien bewijsmateriaal voor centrale neuro-inflammatie tot dusver meestal werd verkregen via dieren-experimenten.

Er werden voorheen hoge systemische waarden voor de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en IL-8 gevonden bij FM. Hier onderzochten we een groot aantal plasma-cytokinen terzelfdertijd. Opmerkelijk: er bestaat enige overlapping tussen de lijsten onderscheidende plasma-proteïnen en de CSV-proteïnen; wat weerspiegelt dat hoewel plasma en CSV ten dele verschillende compartimenten weerspiegelen, ze ook onderling verbonden zijn. We bevestigden ook eerdere bevindingen, namelijk dat systemische IL-8 waarden verhoogd zijn bij deze patiënten. Hoewel IL-6 niet opduikt in de lijst inflammatie-gerelateerde plasma proteïnen – d.w.z. IL-6 behoort niet tot de groep voornaamste onderscheidende proteïnen als we de ganse correlatie-struktuur van het materiaal in acht nemen – vonden we (met klassieke statistiek) toch een significant verschil tussen de groepen: IL-6 bleek verhoogd bij de FM-patiënten (p < 0.001).

Neuro-immuniteit en chronische pijn

Een groot deel van de chemokinen behoort tot de CC of de CXL sub-families. Chemokinen komen tot expressie op neuronen, glia en neurale voorloper-cellen, en de synthese ervan is verhoogd in respons op een letsel. Deze chemokinen initiëren cytokine-aktivaties, die leiden tot neuro-inflammatie. [White FA et al. Chemokines: integrators of pain and inflammation. Nat Rev Drug Discov. (2005) 4: 834-844] Onze resultaten komen dan ook overéén met meer bewijsmateriaal omtrent de rol van neuro-immuniteit bij chronische pijn. In dieren-modellen voor pathologische pijn werd bv. aangetoond dat neuron-glia communicatie in het ruggemerg gemedieerd wordt (o.a.) door het chemokine CX3CL1 (fractalkine) dat wordt afgegeven door beschadigde of geaktiveerde ‘first-order’ neuronen [dragen de sensorische signalen van de sensorische receptor in de periferie naar het CZS]. Inderdaad: CX3CL1/fractalkine werd voorgesteld als één van de meest prominente signalisering-mechanismen in pre-klinische modellen voor neuropathische pijn. [Old EA, Clark AK, Malcangio M. The role of glia in the spinal cord in neuropathic and inflammatory pain. Handb Exp Pharmacol. (2015) 227: 145-170 /// Clark AK, Malcangio M. Fractalkine/CX3CR1 signaling during neuropathic pain. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 121 /// Clark AK, Yip PK, Malcangio M. The liberation of fractalkine in the dorsal horn requires microglial cathepsin S. J Neurosci. (2009) 29: 6945-6954] De aanwezigheid van CX3CL1/fractalkine bij onze voornaamste bevindingen is dus opmerkelijk [6e plaats in de lijst CSV inflammatie-gerelateerde proteïnen]. Tesamen met z’n signalisering-partner cathepsine-S [cathepsinen zijn bepaalde eiwit-splistende enzymen], is fractalkine een nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van chronische pijn [Clark AK, Malcangio M. Microglial signalling mechanisms: cathepsin-S and Fractalkine. Exp Neurol. (2012) 234: 283-292], bv. via cathepsine-S inhibitie [bij ratten => Clark AK, Yip PK, Grist J et al. Inhibition of spinal microglial cathepsin-S for the reversal of neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci USA. (2007) 104: 10655-10660]. We willen ook graag IL-18 vermelden. Dieren-modellen (voor neuropathische pijn) suggereren dat IL-18 een belangrijke mediator is voor de ontwikkeling van pathologische pijn.

Het proces van gliose wordt gekenmerkt door geaktiveerde microglia die belangrijke multi-funktionele cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) afgeven die de daaropvolgende aanmaak van pijn-veroorzakende mediatoren orkestreren. [Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The role of glia and the immune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract. (2010) 10: 167-184 /// Gosselin RD, Suter MR, Ji RR, Decosterd I. Glial cells and chronic pain. Neuroscientist. (2010) 16: 519-531] In deze context is het ook belangrijk de negatieve resultaten te rapporteren. Bijzonderlijk: in de huidige studie waren IL-6, MCP-1 [monocyten chemotactisch proteïne 1; een inflammatoire mediator gesecreteerd door geaktiveerde microglia] (ook gekend als CCL-2) en beta-NGF [onderdeel van ‘nerve growth factor’; belangrijk voor de ontwikkeling en het onderhoud van zenuwen] niet belangrijk voor het onderscheid in CSV. Het is mogelijk dat deze ‘klassieke’ mediatoren specifiek zijn voor een bepaald dieren-model […] of dat ze specifiek zijn voor neuropathische pijn en niet zo zeer FM. Tevens is het ook belangrijk te erkennen dat bijna alle waarden van TNF-α, BDNF [zie ‘BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie] & GDNF [‘glial cell line-derived neurotrophic factor’; klein eiwit dat krachtig de overleving van vele types neuronen bevordert] onder de detektie-grens lagen, en deze 3 proteïnen maakten dan ook geen onderdeel uit van het analyse-model. Gezien eerdere bevindingen [Lundborg C, Hahn-Zoric M, Biber B, Hansson E. Glial cell line-derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid but decreased in blood during long-term pain. J Neuroimmunol. (2010) 220: 108-113], is het ook merkwaardig dat IL-8 niet in onze top 11 lijst voorkomt [voor CSV; voor plasma: plaats 20]. Een terugblik naar dit cytokine toonde echter een ‘cut-off’ waarde die hoger was dan gewoonlijk voor ‘significantie’, wat aangeeft dat IL-8 bijdraagt tot het model, zij het niet erg sterk. Bovendien waren de waarden van IL-8 significant hoger bij de patiënten op basis van uni-variate [met slechts één variabele] statistiek (p = 0.001). Daarom bevestigde de huidige studie dat IL-8 waarden in het CSV hoog zijn bij FM.

Het is interessant om de huidige bevindingen [betreffende inflammatie-gerelateerde proteïnen in plasma] te vergelijken met de bevindingen van ‘zenuwwortel’-pijn [Moen A et al. Inflammatory serum protein profiling of patients with lumbar radicular pain one year after disc herniation. Int J Inflam. (2016) 2016: 3874964] die hetzelfde multiplex-panel gebruikte bij patiënten met chronische lumbale radiculaire pijn [“zenuw-wortel pijn”, pijn die ontstaat door prikkeling van een zenuw op de plaats waar deze uit het ruggemerg komt]. 16 van de 21 proteïnen (76%) werden door Moen et al. beschreven als zijnde significant ge-upreguleerd bij patiënten met veel pijn. De hoge overlapping-graad kan misschien wijzen op een gemeenschappelijk inflammatoir patroon bij chronische pijn, ongeacht welke chronische pijn aandoening wordt bestudeerd. Ondanks een significante overlap kunnen verschillende chronische pijn aandoeningen echter gedeeltelijk verschillende systemische inflammatoire profielen vertonen. In onze huidige studie werden de volgende 5 proteïnen niet beschreven door Moen et al.: IL-7, CD244 [NK-cel receptor 2B4], ADA [adenosine-deaminase; enzyme van het purine-metabolisme met een rol in T-cel gemedieerde immuniteit], MMP-1 [matrix metalloproteinase-1; enzyme dat collageen afbreekt] & EN-RAGE [inflammatoir ligand voor de ‘receptor for advanced glycation end products’ (RAGE)].

Hoewel veel FM-patiënten niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs) gebruiken, wordt het huidig wetenschappelijk bewijsmateriaal gewoonlijk niet sterk genoeg beschouwd voor een algemene aanbeveling voor het gebruik van NSAIDs. Vandaar dat, hoewel de resultaten van de huidige studie wijzen op het belang van chronische inflammatie bij FM, het belangrijk is geen overhaaste conclusies te trekken betreffende het gebruik van NSAIDs voor deze pijn-aandoening. Gezien het feit dat FM een chronische aandoening is, is het belangrijk de potentiële nevenwerkingen van langdurig NSAID-gebruik te overwegen. Gezien het feit dat de meeste FM-patiënten vrouwen zijn, is het mogelijk verband tussen inflammatie en concentraties eierstok-hormonen bij FM-patiënten ook een potentieel gebied voor toekomstig onderzoek.

Studie-beperkingen

Ten eerste: hoewel de CSV controle-groep redelijk goed gematcht was qua leeftijd, was die veel kleiner dan de patiënten-groep. Ten tweede: aangezien de plasma controle-groep uit bloed-donoren bestond, was er slechts beperkte informatie over hen beschikbaar, alhoewel word verwacht dat bloed-donoren behoorlijk gezond zijn. Inderdaad: bloed-donoren worden dikwijls aangewend om referentie-waarden voor nieuwe biomerkers te bepalen. Om deze 2 punten over de controle-groepen in deze studie samen te vatten: de plasma controle-groep had een meer voldoende grootte dan de CSV controle-groep maar aan de andere kant was die beter gekarakteriseerd. Het zou natuurlijk ideaal geweest zijn als best om dezelfde controle-groep te hebben voor beide lichaam-vochten maar dit was niet mogelijk omwille van praktische redenen.

Ten derde: de FM-patiënten waren allemaal vrouwen, terwijl de 2 controle-groepen gemengd waren. Hoewel noch de belangrijkste resultaten over CSV noch die over plasma lijken te zijn beïnvloed door geslacht, dienen onze bevindingen daarom niet zomaar te worden veralgemeend naar mannen toe. Ten vierde: body-mass-index (BMI), die in deze studie niet werd geregistreerd, kan het inflammatoir profiel beïnvloeden. Bijzonderlijk voor de interpretatie van de resultaten van de huidige studie, moet worden erkend dat dit [door andere onderzoekers] werd aangetoond voor [de chemokinen] CXCL10 [ook gekend als interferon-gamma geïnduceerd proteïne 10 (IP-10)], CXCL6 [zie eerder; hier belangrijk voor groep-onderscheid in zowel plasma als CSV], CX3CL1 [fractalkine; hier hoge waarden in CSV] & CCL19 [macrofaag inflammatoir proteïne-3-beta (MIP-3β)]. In een andere studie werd aangetoond dat 15 van 63 cytokinen in het plasma geassocieerd waren met de leeftijd; dus is het beschikken over voor leeftijd gematchte controles wellicht belangrijk.

Ten vijfde: de belangrijkste beperking van de huidige studie is misschien wel dat de controles van andere centra dan de patiënten kwamen. Dus kan de vraag worden gesteld of onze resultaten kunnen worden verklaard door verschillende pre-analyse behandeling van de CSV- en/of plasma-stalen. Gebruikmakend van hetzelfde multiplex inflammatoir panel bij patiënten met hoge en lage pijn-waarden vonden Moen et al. echter een duidelijk inflammatoir patroon bij patiënten met hoge waarden voor chronische radiculaire pijn. Daarom – zelfs al blijft het behandelen van de stalen door verschillende centra een belangrijke beperking blijft voor de huidige studie (en de resultaten ietwat onzeker maakt) – tonen de resultaten van Moen et al. dat het mogelijk is duidelijke inflammatoire verschillen tussen groepen patiënten met chronische pijn te vinden […]. Het afdoen van de resultaten als een meet-fout door de verschillende staal-behandeling lijkt ons ongefundeerd, hoewel het natuurlijk een mogelijkheid blijft. De bevindingen in de huidige studie dienen te worden bevestigd in andere groepen waar patiënten- en controle-stalen door hetzelfde studie-personeel werden behandeld voorafgaandelijk aan de analyse.

Causaliteit

Als onze resultaten geldig zijn: is de huidige inflammatoire ‘fingerprint’ direct gerelateerd met de pathofysiologie van FM (bv. centrale sensitisatie te wijten aan neuro-inflammatie?) of is het een inflammatoire risico-factor die aanwezig was present voorafgaandelijk aan de ontwikkeling van chronische pijn (bv. een genetische vatbaarheid? Een derde mogelijkheid zou kunnen zijn dat de ‘fingerprint’ een gevolg is van de chronische pijn aandoening (bv. een afspiegeling van pijn-gerelateerde stress, inaktiviteit, depressie of slechte slaap. Of onze bevindingen een risico-factor zijn voor, een directe afspiegeling of een gevolg van de betrokken pathofysiologische is dus een belangrijk verder te onderzoeken gebied. Natuurlijk kunnen alle 3 deze categorieën een rol spelen. Men zou bv. kunnen hypothiseren dat sommige individuen meer vatbaar zijn voor inflammatie van bij het begin (een risico-factor) en dat ze daarom een sterke neuro-immune en/of systemische reaktie ontwikkelen, leidend tot zowel het ervaren van pijn en andere symptomen [geen eetlust, zwakte, slaperigheid, koortsigheid,…]. Dit alles is natuurlijk zeer speculatief maar houdt fysiologisch goed steek. Het ontrafelen van de bijdrage van deze potentieel wederzijds interagerende factoren zal zeer moeilijk zijn. Waarden van perifeer IL-6 staan er bv. om bekend beïnvloed te worden door regelmatige inspanning; inaktieve individuen hebben hogere ‘baseline’ waarden voor dit cytokine.

Statistische overwegingen

[…] Er kunnen natuurlijk enkele vals-positieve bevindingen tussen geslopen zijn maar globaal genomen lijkt het niet verstandig al onze resultaten af te doen als een gigantische type-I fout. [In gewone taal: bij een type-I fout ziet men een verschil terwijl er eigenlijk geen is.] De multi-variate data-analyse methodologie die hier werd aangewend is dezelfde als in een aantal ‘peer-reviewed’ publicaties in verschillende tijdschriften […]. Ten slotte: om de kracht van onze statistische methodologie te verzekeren, werden de CSV-gegevens van de huidige studie her-berekend met de statistische methodologie beschreven door Moen et al. […]: de resultaten van deze her-berekening was exact dezelfde.

Besluit

In plaats van te kijken naar een beperkt aantal vooraf-bepaalde cytokinen, hebben we een inflammatoir panel onderzocht bij patiënten met FM, waarbij we CSV en plasma analyseerden. We slaagden er in patiënten en controles te onderscheiden op basis van de resultaten voor beide lichaam-vochten en de huidige studie is de meest uitgebreide, “holistische” inflammatoire profilering studie bij FM-patiënten tot op heden. We vonden bewijs voor zowel neuro-inflammatie (vastgesteld in CSV) als chronische systemische inflammatie (vastgesteld in plasma).

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.