M.E.(cvs)-wetenschap

maart 15, 2014

Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 6:58 pm
Tags: , , , , , ,

Het enzyme renine (door de nieren aangemaakt) speelt een belangrijke rol bij de regulering van de bloeddruk, dorst en urine-produktie. Aldosteron is een steroïd-hormoon (een zgn. mineralocorticoïd; geproduceerd in de buitenste laag van de bijnier-schors) dat ook een belangrijke rol speelt bij het in stand houden van de water- en zout-balans (en dus ook het handhaven van de bloeddruk). Het renine-angiotensine systeem (RAS; soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd) medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie.

Okamoto LE et al. rapporteerden in hun artikel ‘Neurohumoral and haemodynamic profile in postural tachycardia and Chronic Fatigue Syndromes’ (Clin Sci (2012) 122: 183-92) een hogere plasma renine aktiviteit in ruglig en rechtopstaand bij vergelijking van POTS-patiënten met CVS & zonder CVS (zie ‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’). Uit een studie beschreven in onderstaand artikel bleek er geen significant verschil tussen M.E.-patiënten (Internationale Consensus Criteria) en sedentaire controle-individuen. Het is dus belangrijk goed aan te geven wat men met wat vergelijkt, verschillende subpopulaties goed te definiëren. Hoe ogenschijnlijke tegenstrijdigheden kunnen voorkomen, dient verder te worden onderzocht. M.E.(cvs) is en blijft een complexe aandoening en verdere financiering van deugdelijk biomedisch wetenschappelijk onderzoek een noodzaak!

In ‘CVS & de regulering van het energie-metabolisme’ doet Prof. Baines daarnaast een hypothese uit de doeken waarbij het renine-angiotensine systeem bij de etiologie van CVS betrokken zou kunnen zijn door chronische onder-stimulering ervan, doordat het de mitochondriale responsiviteit stimuleert en mitochondriale efficiëntie vermindert…

Voor bijkomende info: zoek de artikels over de circulatie bij M.E.(cvs) in de categorie ‘fysiologie’ alsook deze over orthostatische intolerantie & POTS (posturale tachycardie).

————————-

International Journal of Cardiology (2014)

(brief naar de uitgever)

Renin-aldosterone paradox in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance

Kunihisa Miwa (a), Masatoshi Fujita (b)

a Department of Internal Medicine, Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

b Department of Cardiology, Uji Hospital, Kyoto, Japan

De etiologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is onbekend. Studies hebben bevestigd dat bijna 90% van de CVS-patiënten symptomen die verband houden met orthostatische intolerantie (OI) ervaren; wat de funktionele capacitet bij CVS voorspelt [Costigan A, Elliott C, McDonald C, Newton JL. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med (2010) 103: 589-95]. Veel symptomen van OI lijken gerelateerd met verminderde cerebrale bloeddoorstroming. Er werd ook gerapporteerd dat een klein hart met lage cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] courant is bij CVS-patiënten [Miwa K, Fujita M. ‘Small heart syndrome’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31:328-33 /// Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol (2009) 54:29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34:782-6]. Er werd gepostuleerd dat dysfunktie van het centraal zenuwstelsel te wijten aan Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) de oorzaak is van CVS. De ‘International Consensus Criteria’ voor M.E. differentiëren patiënten met M.E. van zij die een depressie hebben en identificeren patiënten die meer lichamelijk verzwakt zijn, en meer fysieke en cognitieve stoornissen vertonen. Verstoorde aktivatie van het renine-aldosteron systeem kan worden opgenomen in de pathofysiologie van M.E.

De diagnose van M.E. werd gesteld volgens de ‘International Consensus Criteria’ voorgesteld door het ‘International Consensus Panel’ in 2011. De renine-aktiviteit in het plasma en aldosteron-concentraties werden bepaald bij 10 M.E.-patiënten (M.E.-groep) en vergeleken met 10 sedentaire controle-individuen (controles). [Beperkte studie!] Alle M.E.-patiënten klaagden over symptomen van OI – gedefinieerd als de instabiliteit om een normaal bewustzijn te behouden zonder significante symptomen zoals invaliderende vermoeidheid, duizeligheid, verminderde concentratie, beverigheid, zweten, lichthoofdigheid, visuele stoornissen, hartkloppingen en misselijkheid bij het rechtstaan. De morfologie en werking van het linker ventrikel (LV) werden via echo-cardiografie bepaald.

Alle deelnemers aan de studie gaven ‘informed consent’ en het studie-protocol was in overéénstemming met de ethische richtlijnen van de Verklaring van Helsinki van 1975 en werd goedgekeurd door het ethische comité van onze instelling.

Alle M.E.-patiënten in de studie ondergingen een conventionele aktieve stand test [Hartslag en bloeddruk worden gemeten bij liggend rusten, onmiddellijk bij staan en na 2, 5 & 10 min. Dit gebeurt onder zorgvuldige begeleiding omdat POTS-symptomen kunnen optreden en sommigen vallen flauw.]. Na een periode van 10 min rust in ruglig, werd de patiënten gevraagd zelf aktief rechtop te staan en gedurende 10 min te blijven staan. 3 patiënten stopten voor het beëindigen van deze conventionele 10 min durende test omwille van OI klachten. Van deze patiënten hadden er 2 neuraal-gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] en de andere had vertraagde orthostatische hypotensie. De andere 7 patiënten vervolledigden de test ondanks matige OI symptomen. Bij 4 patiënten werd posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS) met een stijging van de hartslag ≥ 30 slagen/min gezien.

De gemiddelde cardiothoracale ratio [CTR = verhouding tussen de grootte van het hart en de grootte van de borstkas; groter dan 1:2 (50%) wordt als abnormaal beschouwd], systolische en diastolische bloeddruk, LV eind-diastolische dimensie [dimensie van het linker ventrikel op het einde van de diastole (vul-fase van het hart)], slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt], cardiale output en index, en LV massa index [massa van het LV (in gram) uitgedrukt t.o.v. m2 lichaam-oppervlak] waren allemaal significant kleiner bij M.E. dan bij de controles. De gemiddelde waarden voor hartslag, fractionele verkorting [meting voor de pomp-funktie van het hart; de verhouding tussen de diameter van het LV bij relaxatie en bij contractie] en LV ejectie-fractie [fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt] waren vergelijkbaar tussen de groepen.

Er was geen significant verschil qua plasma renine aktiviteit tussen M.E. en controles. De gemiddelde plasma aldosteron concentratie was significant lager bij M.E. dan bij controles. Er was geen significant verschil qua gemiddelde waarde voor kalium in het serum tussen de 2 groepen (M.E.: 4,0 ± 0,6 vs. controles: 4,2 ± 0,3 mmol/l, p = 0.20). De gemiddelde waarde voor natrium in het serum was echter significant hoger bij M.E. dan bij controles (143 ± 1 vs. 141 ± 1 mmol/l, p = 0.001).

Er werd gerapporteerd dat patiënten met OI tekorten hebben qua bloed-volume en dat bij sommige patiënten [POTS] de symptomen verbeteren na acute of chronische verhoging van het plasma-volume. Er wordt verwacht dat plasma renine aktiviteit en aldosteron-concentratie zouden stijgen om het verhogen van het bloed-volume te bevorderen als respons op hypovolemie [laag bloed-volume]. Onderzoekers rapporteerden dat patiënten met POTS een verminderd plasma-volume hebben, en ongeschikte lage waarden qua plasma renine aktiviteit en aldosteron (zowel liggend als staand), wat natrium-retentie en een verhoging qua plasma-volume bevordert. Deze ontregeling van plasma renine aktiviteit en aldosteron bij POTS wordt de “renine-aldosteron paradox” genoemd.

In de huidige studie bevestigen we de inaktivatie van het renine-aldosteron systeem bij patiënten met M.E., die mogelijks gerelateerd is met hypovolemie van de circulatie en lage cardiale output en ook met de ontwikkeling van OI-symptomen. Als het volume circulerend bloed onvoldoende is maar de bloeddruk en de hartslag blijven adequaat behouden, zouden de symptomen naar boven kunnen komen wanneer het individu rechtop staat omwille van de bijkomende effekten van positionele bloed-‘pooling’ in het onderlichaam. Een rechtopstaande houding veroorzaakt verplaatsing van ca. 800 ml bloed van in de borstkas naar aderen in de billen, het bekken en de benen. het primair verdediging-mechanisme tegen de gravitationele ‘pooling’ van bloed in de aderen van de benen is posturale been-spier contractie, wat het bloed terug naar het hart stuwt. Daarnaast is de normale compenserende cardiovasculaire respons op deze orthostatische stress een neurogenisch gemedieerde stijging van de hartslag en systemische vasculaire resistentie [weerstand ondervonden om het bloed in de perifere circulatie te pompen]. Dit mechanisme omvat snelle vasoconstrictie van arterieën en arteriolen in de ledematen en de darmen. Dergelijke reflex-mechanismen worden gemedieerd via arteriële baroreceptoren [Zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het CZS kunnen sturen.] in de carotis-sinus [plaats in de hals-slagader (tussen sleutelbeen en kaak) dat bij prikkeling de hartslag/bloeddruk reduceert] en de aorta-boog. Het mechanisme om cerebrale bloeddoorstroming te bewaren via verhoging van het volume circulerend bloed, zou belangrijk kunnen zijn voor het rechtop blijven staan. Bij dit mechanisme zijn het renine-angiotensine-aldosteron systeem, arginine en vasopressine [hormoon dat de urine-produktie vermindert] betrokken, en andere neuro-humorale mediatoren; het is belangrijk bij de regulering van het bloed-volume op lange termijn. Symptomen van OI ontstaan naar gelang deze reflexen de grens van de compensatie dichterbij komt. De hypothalamus-hypofyse-bijnier as is een ander systeem dat verband houdt met aldosteron-produktie. Verstoorde aktivatie van beide assen en het sympathisch zenuwstelsel in respons op exciterende stimuli werd ook gemeld bij CVS-patiënten, wat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten suggereert. Er werd verstoorde cerebrale oxygenatie te wijten aan een verstoorde cerebrale hemodynamica [bewegingen van het bloed en de krachten die deze veroorzaken] bij jonge CVS-individuen met OI tijdens een aktieve stand test gesuggereerd, op basis van continue meting van zuurstof-rijk hemoglobine in de hersenen (d.m.v. nabij-infrarood spectroscopie) In dat rapport kwam – zelfs bij blijkbaar behouden hemodynamica met een normaal hart-ritme en bloeddruk – OI met verstoorde cerebrale oxygenatie voor; wat een dysfunktionele cerebrale auto-regulering van de bloedsomloop suggereert. [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, Kajimoto Y. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr (2002) 140: 412-7].

De reden waarom in de huidige studie de concentratie van natrium in het serum significant hoger was bij M.E. dan bij de controles, blijft onduidelijk. Verder onderzoek zal nodig zijn om het mogelijk causaal verband tussen deze relatieve hypernatremie [verhoogde natrium-concentratie in het bloed] en het laag aldosteron-gehalte te bepalen.

Tot besluiten: patiënten met M.E. en OI hebben paradoxicaal een ongewijzigde plasma renine aktiviteit en lage aldosteron-concentraties onder omstandigheden van uitgesproken verminderde cardiale pre-load [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] en output. Chronisch falen van de aktivatie van de renine-aldosteron as zou een belangrijke rol kunnen spelen bij de reductie van de grootte van het LV en ook cardiale output, waardoor zowel cerebrale als systemische hypo-perfusie met de symptomen van OI worden veroorzaakt.

maart 1, 2014

Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM

Er werd op deze paginas al eerder gewag gemaakt van het feit dat paracetamol (acetaminophen, in de V.S.) centraal werkt door het versterken van de dalende pijn-inhiberende mechanismen (nl. de serotonerge dalende pijn-banen) en over een mogelijke behandeling door combinatie van deze pijnstillers met oefen-therapie bij patiënten met chronische pijn en dysfunktionele EA tijdens inspanning.

Voor meer achtergrond zie ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’ & ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn’, ‘Pijn tast beweging-output aan’ & ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’.

Onderstaand artikel handelt over een studie (mede gefinancierd door ‘ME Research UK’ – een Britse vereniging die biomedisch onderzoek naar M.E./CVS ondersteunt) die daar op verder gaat en zoekt naar mechanismen die hierbij mogelijks spelen. Er dient te worden opgemerkt dat dit gaat om een kleine groep uitsluitend vrouwelijke patiënten die tegelijkertijd CVS en fibromyalgie hebben. Paracetamol bleek een beperkt positief effekt te hebben op pijn-inhibitie maar de resultaten waren niet éénduidig (Misschien was de populatie te heterogeen doordat de CDC-criteria en niet de Canadese consensus-criteria werden gebruikt!?); er dient verder te onderzocht welke factoren nog spelen…

Om zo maar te stellen dat inspanning-therapie voordelig is voor M.E.(cvs) lijkt ons nog steeds een brug te ver! Toedienen van paracetamol lijkt ook niet echt een oplossing te bieden. Misschien moet er gedacht worden aan het testen van de andere pijnstillende middelen die we hier al suggereerden (zie bv. ‘Onverzadigde vetzuren en pijn’ ‘Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn’ & ‘Neuroprotectine-D1 (NPD1) – een optie bij M.E.(cvs)?’)…

————————-

Pain Pract (Pre-print)

Endogenous pain modulation in response to exercise in patients with Rheumatoid Arthritis, patients with Chronic Fatigue Syndrome and Comorbid Fibromyalgia and healthy controls: A double-blind randomized controlled trial

Mira Meeus (1,2,3,4), Linda Hermans (3,4), Kelly Ickmans (1,2,4), Filip Struyf (2,4), Deborah Van Cauwenbergh (2,4), Laura Bronckaerts (1), Luc S. De Clerck (5), Greta Moorkens (4,6), Guy Hans (7), Sofie Grosemans (7), Jo Nijs (4,8)

1 Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

2 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

3 Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Ghent, Belgium

4 ‘Pain in Motion’ Research Group

5 Department of Immunology, Allergy and Rheumatology, University of Antwerp (UA), Antwerp, Belgium

6 Department of Internal Medicine, University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

7 Multidisciplinary Pain Centre (PCT), University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

8 Department of Rehabilitation and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

Samenvatting

Doelstelling Temporale sommatie (TS) [sommatie slaat op het feit dat aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels niet eens de drempelwaarde moeten bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel. Zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling] van pijn, geconditioneerde pijn-modulatie (CPM) [zie artikel voor uitleg] en door inspanning geïnduceerde analgesie (EIA) [analgesie = pijnstilling] worden dikwijls onderzocht bij populaties met chronische pijn, als een indicator voor versterkte pijn-facilitering en verstoorde endogene pijn-inhibitie, respectievelijk, maar de interakties zijn nog niet duidelijk, zowel bij gezonde controles als patiënten met chronische pijn. Daarom evalueert de huidige dubbel-blinde gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie pijn-scores, TS en CPM in respons op inspanning bij gezonde controles, patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom en co-morbide fibromyalgie (CVS/FM), en patiënten met Reumatoïde Arthritis (RA), met placebo en paracetamol.

Methodes 53 vrouwelijke vrijwilligers – waarvan 19 patiënten met CVS/FM, 16 patiënten met RA en 18 gezonde controles – voerden een sub-maximale inspanning test uit op een fiets-ergometer onder 2 verschillende condities (paracetamol vs. placebo), met een interval van 7 dagen. Voor en na inspanning beoordeelden de deelnemers pijn-intensiteit tijdens TS en CPM.

Resultaten Patiënten met Reumatoïde Arthritis vertoonden verminderde TS na inspanning, zowel na paracetamol als na placebo (P < 0.05). Bij patiënten met CVS/FM waren de resultaten minder éénduidig. Er werd enkel een niet-significante vermindering qua TS geobserveerd na inname van paracetamol. De CPM-responsen op inspanning zijn niet overtuigend maar lijken te verslechteren na inspanning. Er werden geen nadelige effekten vastgesteld.

Besluit Deze studie evalueert pijn-scores, TS en CPM in respons op sub-maximale inspanning bij 2 verschillende populaties met chronische pijn en gezonde controles. Bij patiënten met RA had inspanning positieve effekten op TS, wat normale EIA suggereert. Bij patiënten met CVS/FM, werden deze positieve effekten slechts geobserveerd na paracetamol en de resultaten waren inconsistent.

INLEIDING

Inspanning komt dikwijls naar voor als een centraal onderdeel bij de behandeling van patiënten met chronische pijn, omdat het effektief is bij verschillende chronische pijn aandoeningen, waaronder osteoarthritis en Reumatoïde Arthritis (RA), Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [de auteurs verwijzen naar Edmonds M, McGuire H, Price J. Exercise therapy for Chronic Fatigue Syndrome. Cochrane Database Syst Rev (2004) 3: CD003200 – waar bleek dat voor een groot deel de minder stikte Oxford criteria werden gebruikt en dus zijn de bevindingen niet toepasbaar zijn op ernstig zieke patiënten] en fibromyalgie (FM) [Busch AJ, Webber SC, Brachaniec M et al. Exercise therapy for fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep (2011) 15: 358-367].

Hoewel echter werd vastgesteld dat inspanning pijn-remmende mechanismen aktiveert bij gezonde individuen – wat resulteert in verhoogde pijn-drempels [Nijs J et al. Dysfunctional endogenous analgesia during exercise in patients with chronic pain: to exercise or not to exercise?; zie inleiding] – en bij patiënten met centrale sensitisatie (hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel), zoals CVS en FM, wordt een verschillende respons waargenomen. Ze zijn niet in staat om endogene pijn-remming in respons op verschillende vormen van inspanning te aktiveren, wat resulteert in verlaagde pijn-drempels en mogelijks de verergerde symptomen na inspanning verklaart.

Elke poging om endogene pijn-inhibitie te verbeteren in de klinische praktijk blijft echter speculatief. Op dit moment is behandeling die de dalende modulatie zou verbeteren momenteel niet beschikbaar voor klinisch gebruik bij patiënten met chronische pijn. Dit is niet verwonderlijk, gezien het gebrek aan inzicht omtrent de precieze mechanismen van slecht-funktionerende dalende pijn-inhibitie [Dalende paden omvatten zenuwen die (van de hersenen) naar het ruggemerg gaan.] bij mensen met centrale sensitisatie, ook tijdens inspanning.

Zelfs bij de frequent gebruikte pijn-paradigmas die endogene pijn-inhibitie evalueren – geconditioneerde pijn-modulatie [CPM; een test die de capaciteit meet van een individu om pijn centraal te dempen (zie ook bij de procedure)] en versterkte pijn-facilitering, temporale sommatie (TS) – zijn de exacte mechanismen niet overtuigend. TS refereert naar het optellend effekt van herhaalde stimulatie van de C-vezels [Pijn-prikkels worden voornamelijk gegenereerd door sensorische zenuw-uiteinden van ongemyeliniseerde Aδ- (snelle transmissie; reageren voornamelijk op sterke mechanische stimuli, zoals het prikken in de huid met een naald) en dun-gemyeliniseerde (trage transmissie) C-vezels.], resulterend in de progressieve toename van elektrische ontladingen van tweede-orde neuronen [krijgen de prikkels van de C- en Aδ-zenuwen door] in het ruggemerg en dit wordt ervaren door mensen met verhoogde pijn. CPM is het ‘pijn-inhibeert-pijn’ mechanisme [een nociceptieve stimulatie vermindert de pijn van een andere nociceptieve stimulatie] – dat de werking vertegenwoordigt van het dalend inhiberend mechanisme – het “focussen” van de excitatie van de neuronen in de dorsale hoorn van het ruggemerg door het onderdrukken van naburige neuronale aktiviteit.

De huidige ‘state of the art’ geeft versterkte TS, verstoorde CPM en verstoring van door inspanning geïnduceerde analgesie (EIA) aan bij patiënten met centrale sensitisatie. Het is echter nog niet bekend of mechanismen die betrokken zijn bij EIA, en mechanismen betrokken bij CPM en TS, gelijkaardig zijn en of ze steunen op soortgelijke neurotransmitters of hoe ze met elkaar in verband staan. Er wordt verondersteld dat EIA verder CPM kan versterken en TS kan tegengaan.

Voorts is het mogelijk dat serotonerge mechanismen betrokken zijn bij deze processen en dat medicatie die deze mechanismen beïnvloedt, TS zou kunnen dempen, en EIA en CPM ondersteunen. Acetaminophen (paracetamol) bv. werkt allereerst centraal: het versterkt dalende inhiberende mechanismen, namelijk de serotonerge dalende pijn-banen. Het feit dat meerdere genotypes van het serotonine-gen gerelateerd zijn met hogere niveaus qua pijn-intensiteit bij patiënten met centrale sensitisatie, ondersteunt de hypothese dat het aktiveren van serotonerge dalende mechanismen de CPM en het onderdrukken van TS verbetert. Bovendien lijkt het dat paracetamol de inspanning-capaciteit verbetert [Er wordt hierbij gerefereerd naar een studie bij getrainde competitie-fietsers !?], waarschijnlijk te wijten aan een afname van de waargenomen pijn. Dit kan er op wijzen dat paracetamol ook EIA kan ondersteunen.

De huidige studie onderzocht (1) of CPM en TS gerelateerd zijn met EIA bij gezonde controles en bij patiënten met chronische pijn; (2) of de werking van deze mechanismen serotonine-gemedieerd zijn (dit door het vergelijken van paracetamol met placebo); en (3) of verschillende populaties met chronische pijn anders reageren op verschillende condities. De huidige studie focust op 2 chronische pijn populaties: mensen met RA, en mensen met CVS en co-morbide FM (CVS/FM). Hoewel een hoeveelheid literatuur over chronische pijn beschikbaar is, hebben slechts weinig studies directe vergelijkingen gemaakt tussen verschillende chronische pijn aandoeningen. De vergelijking van verscheidene chronische pijn aandoeningen is cruciaal voor het ontrafelen van de verschillen en gelijkenissen wat betreft de aard van de of chronische pijn, bijzonderlijk naar behandeling toe. In de huidige studie werd een chronische pijn aandoening met een perifere pathologie van de gewrichten (RA) vergeleken met een chronische pijn populatie waar centrale sensitisatie wordt beklemtoond (CVS/FM).

METHODES

[…]

Individuen

2 chronische pijn populaties: RA en personen met een typisch beeld van centrale sensitisatie: individuen die voldoen aan de criteria voor zowel CVS [‘Centre of Disease Control’ criteria] als primaire fibromyalgie (FM) [‘American College of Rheumatology’]. Er werd ook een gezonde sedentaire pijn-vrije controle-groep opgenomen [op het moment van de deelname geen pijn-klachten]. Alle deelnemers waren vrouwen tussen 18 en 70 jaar. Sedentair werd gedefinieerd als het hebben van een sedentaire job en het uitvoeren van < 3 uur matige fysieke aktiviteit/week [matig = minstens 3 x de energie die passief wordt verbruikt]. Om verstorende factoren uit te sluiten, mochten de deelnemers niet zwanger zijn maar 1 jaar post-nataal, en werd hen gevraagd antidepressiva en andere medicatie te stoppen 2 weken voorafgaand aan de studie, alsook geen lichamelijke inspanning te verrichten en zich te onthouden van caffeïne, alkohol of nicotine op de dag van het experiment. Omwille van ethische redenen was niet-opioïde pijn-medicatie (niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen & paracetamol) toegestaan […] tot 48 uur voor het experiment.

[…]

Procedure

[…] De respons – verbale cijfer-schaal [VNRS; zelf-rapportering van acute pijn], temporale sommatie van pijn (TS) en CPM – bij sub-maximale inspanning werd geëvalueerd na placebo of paracetamol, om te kijken of aktivatie van serotonerge dalende paden een invloed hadden op de respons. Dit protocol werd herhaald in een ‘cross-over’-ontwerp (experimentele groepen werden controle-groep, en omgekeerd) met een week tussentijd. […]

Paracatemol en Placebo

Zowel placebo (1 g dextrose) en acetaminophen (1 g paracetamol) werden […] toegediend op een voor de patiënten en de onderzoekers geblindeerde manier. De capsules werden oraal toegediend 30 minuten voor de bepaling van de pijn-inhibitie […]. Randomisatie gebeurde via een computer-programma. […]

Endogene Pijn-inhibitie

De doeltreffendheid van endogene pijn-inhibitie werd bepaald d.m.v. een procedure voor TS en CPM [Cathcart et al. Reliability of temporal summation and diffuse noxious inhibitory control. Pain Res Manag (2009) 14: 433 438]. Deze procedure evalueert de mate van TS in respons op 10 pulsen van 1 sec van de Fischer algometer [instrument voor het bepalen van de gevoeligheid voor pijn veroorzaakt door druk] met ‘pressure-pain threshold’ [PPT; drempel waar druk-pijn wordt gevoeld] intensiteit (druk-verhoging 2 kg/sec). De TS procedure werd afzonderlijk uitgevoerd aan de dorsale oppervlakte van de midden-vinger van de rechter hand tussen de eerste en tweede distale gewrichten en aan het midden van trapezius [monnikskapspier] van de rechter arm. De PPTs werden opgenomen 2 minuten voor de TS-procedure (gemiddelde van 2 metingen – druk-toename 1 kg/s – met 30 sec tussenpauze). Er werd de individuen gevraagd de intensiteit en onaangenaamheid van de pijn van de 1e, 5e en 10e puls op een verbale numerische schaal (0 = geen pijn, 10 = ergst mogelijke pijn) aan te geven. CPM werd bepaald door het herhalen van de TS-bepaling samen met een conditionering-stimulus (om CPM op te wekken). De conditionering-stimulus was een afsluitend manchet aan de linker arm dat werd opgeblazen tot een pijnlijke intensiteit. Deze druk werd aangehouden gedurende 30 sec en dan aangepast tot een VNRS gelijk aan 3. Deze druk werd op dit niveau aangehouden terwijl de TS werd opgewekt. Deze procedure […] leek betrouwbaar. Bij gezonde controles is de CPM die wordt geïnduceerd door het ischemisch [zuurstof-gebrek] manchet in staat TS te dempen. Dezelfde methode bleek in staat dysfunktionele endogene analgesie aan te tonen bij patiënten met CVS/FM in rust. [verwant rapport: Meeus M et al. Does Acetaminophen activate endogenous pain inhibition in Chronic Fatigue Syndrome/fibromyalgia and Rheumatoid Arthritis? A double-blind randomized controlled cross-over trial. Pain Physician (2013) 16: E61–E70]

Uitkomst-metingen

Als uitkomst voor de 1e VNRS werd de eerste score van de eerste puls van de TS-procedure, zonder opgeblazen manchet, genomen (dus de pijn-score voor één enkele ongeconditioneerde druk-puls aan pijn-drempel intensiteit).

De temporale sommatie was het verschil tussen de 10e en de 1e pijn-score voor opblazen van het manchet. De toename voor CPM was het verschil tussen de 10e pijn-score vóór en de 10e tijdens afsluiting. Daartoe werden 8 TS-scores (TS1-TS4: met placebo en TS5-TS8 met acetaminophen) en 4 CPM-scores (CPM1-2: met placebo en CPM3-4: met acetaminophen) per test-plaats (vinger en schouder) verkregen voor elke deelnemer.

Sub-maximale Inspanning Test

De deelnemers voerden een gestandardiseerd protocol met sub-maximale inspanning uit op een fiets-ergometer, voorafgegaan en gevolgd door de pijn-metingen. Het protocol voor sub-maximale inspanning bestond uit het inspanning-protocol van de ‘Aerobic Power Index Test’ (een toename van 25 Watt/min tot 75% van de voor leeftijd voorspelde maximale hartslag was bereikt). De ‘Aerobic Power Index Test’ is een betrouwbaar en gevalideerd protocol voor sub-maximale inspanning test bij chronische patiënten en gezonde individuen. Dit inspanning-protocol verzekert dat de duur van de inspanning onder 15 min zal blijven bij de 2 patiënten-groepen, zodat vroege aanvang van vermoeidheid in de onderste ledematen door een onvoldoende conditie wordt vermeden.

Statistische Analyse

[…]

RESULTATEN

53 vrijwilligers namen deel aan de studie (19 patiënten met CVS/FM, 16 patiënten met RA en 18 gezonde controles), allen vrouwen tussen 23 en 69 jaar. […]

Post-exertionele Veranderingen binnen Groepen

Er werden geen significante veranderingen gezien in de controle-groep zowel na placebo als paracetamol. In de CVS/FM-groep steeg enkel de VNRS aan de schouder significant met placebo. Er werd enkel in de RA-groep een significante daling qua TS en een significante toename qua CPM gevonden onder beide omstandigheden.

Vergelijking van Post-exertionele Veranderingen tussen de Groepen

Buiten een significant groep-effect voor de VNRS (P tussen 0.004 & 0.049) met paracetamol en placebo, met hogere VNRS-scores voor de patiënten met CVS/FM vergeleken met de RA- en de controle-groep, waren er geen effekten.

Na inname van paracetamol, was er neiging tot vermindering qua TS na inspanning in alle groepen (zowel aan de vinger als de schouder), hoewel er geen significant tijd-effekt non worden getoond. Niettemin werd met placebo een significant interaktie-effekt aan de vinger geobserveerd (P = 0.016), het resultaat van een toename qua TS in de controle-groep en een daling qua TS de patiënten-groepen na inspanning. Omgekeerd vertoonden patiënten met CVS/FM een toename qua TS (aan de schouder), terwijl de controle- en de RA-groep een daling vertoonden […].

Voor CPM konden geen significante tijd-, groep- of interaktie-effekten worden gezien – CPM had te neiging te verminderen na inspanning in de RA- en de controle-groep.

Invloed van Paracetamol op Inspanning-geïnduceerde Veranderingen

Zowel voor TS als CPM lijkt paracetamol de respons die optrad bij placebo te “versterken” in de RA- en de controle-groep. Dit betekent dat baseline TS over het algemeen lager was na paracetamol en CPM over het algemeen hoger, en met relatief gelijkaardige wijzigingen na inspanning.

Bij patiënten met CVS/FM veroorzaakte paracetamol over het algemeen de tegengestelde reaktie vergeleken met placebo en daarnaast waren de resultaten aan de vinger de omgekeerde van die aan de schouder, wat zeer inconsistente bevindingen oplevert bij de CVS/FM-patiënten.

Blindering

[…] succesvol.

BESPREKING

Dit is de eerste studie die de respons van pijn, TS en CPM op inspanning controleerde, bij verschillende populaties (CVS/FM, RA & controles) en onder verschillende omstandigheden (placebo of paracetamol). Op deze manier betrachtten we de mechanismen achter en de relatie tussen verschillende aspekten van endogene pijn-inhibitie te ontrafelen, om meer inzicht te verwerven in centrale pijn-verwerking en verdere behandeling van chronische pijn patiënten te dirigeren.

Post-exertionele Veranderingen

In het algemeen werd een niet-significante vermindering qua VNRS (gerapporteerd bij een eerste druk-stimulus die gelijk was aan de PPT) gezien na inspanning, zowel bij de patiënten als de controles, na paracetamol of placebo.

Na het innemen van paracetamol, verminderde TS doorgaans na inspanning bij patiënten met RA en gezonde controles, met significante verminderingen in de RA-groep. Gereduceerde TS suggereert betere endogene pijn-inhibitie na inspanning.

Het feit dat, bij patiënten met RA en gezonde controles, de CPM daalde na inspanning is opvallend, omdat een reductie qua CPM wijst op slechtere CPM-funktie na inspanning.

De bevinding van verminderde TS na inspanning ligt in de lijn van werk door een andere onderzoekgroep, die gereduceerde TS na inspanning bij gezonde controles en gestegen TS bij patiënten met FM rapporteerden.

Om de gedaalde CPM na inspanning te verklaren, kunnen 3 mogelijke hypothesen worden geponeerd: (1) EIA en CPM steunen niet op gelijkaardige mechanismen; (2) CPM-effekten konden niet stijgen na inspanning omdat CPM-scores gebaseerd zijn op verschillen in TS-scores met en zonder afknelling, en TS-scores (zonder afknelling) reeds significant gereduceerd waren na inspanning, wat leidt tot een kleiner potentieel voor CPM-effekten; en (3) de accumulatie van 2 pijn-inhiberende stimuli (inspanning en conditionering-stimulatie) is minder efficiënt dan de som van de 2 individuele condities. De laatste hypothese kan worden ondersteund door de bevindingen van Arendt-Nielsen et al. [Experimental muscle pain impairs descending inhibition. Pain (2008) 140: 465-471], die vond dat 2 gelijktijdige conditionerende pijn-stimuli (spierpijn en ‘cold pressor pain’ [onderdompelen van de hand in ijs-water]) minder CPM veroorzaken vergeleken met één van de conditionering-stimuli alleen. Dit zou kunnen worden vertaald naar de accumulatie van de conditionering-stimuli inherent aan inspanning en de conditionering-stimulus van het opgeblazen manchet. EIA zou in feite (gedeeltelijk) kunnen worden veroorzaakt door CPM.

De tweede hypothese lijkt minder plausibel omdat de CPM-scores negatief werden. Dit betekent dat zelfs een pijn-toename werd geobserveerd tijdens opblazen van het manchet, wat wijst op spatiale [ruimtelijke] sommatie [Meerdere zenuwen sturen een zwakke prikkel, die normaal niet voldoende is om doorgegeven te worden, maar doordat er zoveel zwakke prikkels gelijktijdig aankomen leidt dit wel tot het doorgeven van het signaal.] van de 2 heterotopische stimuli [heterotopische pijn = pijn die opduikt in een ‘verkeerd’ deel van het lichaam], een fenomeen dat veeleer wordt verwacht bij gesensitiseerde patiënten. Daarom lijken de eerste en de laatste hypotheses de meest belovende, CPM en EIA zijn afhankelijk van verschillende mechanismen en versterken elkaar niet. Maar deze hypothese vereist meer onderzoek met verschillende inspanning-protocollen die meer belastend mogen zijn voor de gezonde controles.

Behalve de onverwachte observatie van gedaalde CPM na inspanning, vertonen patiënten met RA de meest consistente respons op inspanning en paracetamol, wat wijst op behoorlijke pijn-verwerking bij deze patiënten, analoog met gezonde controles. Centrale sensitisatie is daarom onwaarschijnlijk bij deze patiënten, zoals wordt ondersteund door het verwant rapport over normale CPM-funktie bij RA. Bijgevolg: inspanning-therapie is een bruikbaar instrument bij patiënten met RA om endogene pijn-inhibitie te aktiveren en pijn te beheersen bij deze patiënten. Aangezien ze een normale respons hebben op sub-maximale inspanning, worden gedacht dat gematigde inspanning-programmas voordelig zijn voor pijn-verlichting bij deze patiënten. In tegenstelling tot gesensitiseerde patiënten, wordt een normale inspanning-tolerantie verwacht bij deze patiënten.

Paracetamol vs. Placebo

De placebo-responsen lijken een afspiegeling van de paracetamol-responsen bij gezonde controles en patiënten met RA, maar de TS-scores zijn ietwat hoger en de CPM-scores lager, wat er op wijst dat paracetamol een analgetische werking heeft, maar het verandert de centrale pijn-verwerking niet. De responsen bij patiënten met CVS/FM zijn echter zeer inconsistent en geven aan dat inspanning geen veralgemeende EIA induceert, zelfs na inname van paracetamol. Dit verklaart waarom de meeste patiënten een verslechtering van de symptomen ervaren na inspanning. Bronnen van nociceptie zijn inherent aan inspanning (bv. micro-trauma in de werkende spieren en een laag-gradige inflammatoire respons op inspanning), en in afwezigheid van EIA kan inspanning leiden tot meer pijn op korte termijn. Bijgevolg: dysfunktioneren van endogene pijn-inhibitie bij mensen met chronische pijn wordt voor klinici vooral duidelijk tijdens lichamelijke aktiviteit. Deze bevindingen bevestigen eerdere observaties van dysfunktionele EIA bij patiënten met CVS en FM. Het feit dat TS gestabiliseerd of verminderd is na inspanning na inname van paracetamol, opent deuren voor het initiëren van inspanning-therapie bij deze patiënten. Het ultieme doel van inspanning-therapie bij deze patiënten is het behandelen van centrale sensitisatie door het her-trainen van de endogene pijn-inhibitie. Na het opstarten van behandeling worden inspanning-programmas dikwijls slecht verdragen omwille van verergeringen van de pijn. Om deze eerste barrière te overwinnen, zouden centraal werkende medicijnen een oplossing kunnen bieden. Door middel van het onderdrukken van inspanning-pijn, die niet voldoende wordt geïnhibeerd door endogene pijn-inhibitie, zouden patiënten in staat kunnen zijn een zachte her-training van hun endogene pijn-inhibitie op te starten, zonder een ernstige terugval na elke inspanning. Dit zou van bijzonder belang kunnen zijn, niet enkel voor het verbeteren van de opvolging van de behandeling, maar ook voor het vermijden van een herhaald spervuur van nociceptieve input in het centraal zenuwstelsel, wat typisch centrale sensitisatie onderhoudt of zelfs verergert.

Beperkingen en Suggesties voor Verdere Research

Of paracetamol echt kan helpen in de vroege stadia van een inspanning-programma om endogene pijn-inhibitie te behouden, zou onderwerp van verdere studie moeten worden. Nu lijkt het er op dat verstoorde endogene pijn-inhibitie bij deze patiënten te wijten is aan is verstoorde serotonerge transmissie, aangezien paracetamol allereerst serotonerge dalende inhiberende paden versterkt. Verder onderzoek zou de focus op andere neurotransmitters en molekulen zoals opioïden kunnen bevorderen. Bovendien zou het interessant zijn een baseline beoordeling op te nemen bij verdere research. In de huidige studie kon de paracetamol-conditie slechts worden vergeleken met een placebo-conditie, en het placebo-effekt zou deze resultaten kunnen beïnvloeden. Inderdaad: er werd aangetoond dat de modulatie van pijn door verwachtingen gemedieerd wordt door ‘top-down’ endogene pijn-modulerende systemen die nociceptieve signaal-verwerking aantasten. De blindering leek echter doeltreffend in de huidige studie; het effekt van pijn omwille van verwachtingen werd getemperd.

Het is mogelijk dat sommige onovertuigende resultaten in de huidige studie te wijten zijn aan een inspanning-test die onvoldoende was om de typische EIA te veroorzaken bij gezonde controles en om verstoorde EIA bij personen met centrale sensitisatie te ontwarren. Hetzelfde inspanning-protocol onthulde echter reeds significante veranderingen qua pijn-drempels bij zowel gezonde controles (verhoging), CVS-patiënten en patiënten met chronische met whiplash geassocieerde aandoeningen (verlaging).

Ten slotte: het mechanisme en de klinische relevantie achter de verminderde CPM na inspanning verdient verdere aandacht.

BESLUIT

Patiënten met RA vertonen EIA in respons op een sub-maximale fiets-inspanning, die tot expressie komt via gereduceerde TS na inspanning. Bij patiënten met CVS/FM zijn de resultaten meer tegenstrijdig maar er werden niet-significante verminderingen qua TS in respons op inspanning na het innemen paracetamol geobserveerd, wat suggereert dat een verstoring van de door inspanning geïnduceerde analgesie kan worden ondersteund door het aktiveren van serotonerge mechanismen of door het eenvoudig-weg onderdrukken van de pijn.

Verrassend is dat CPM-effekten verminderen na inspanning, hoewel niet significant. Dit betekent dat het “pijn-inhibeert- pijn” mechanisme minder efficiënt is of zelfs verdwijnt na inspanning.

De resultaten van patiënten met RA zijn gelijkaardig met die van de gezonde controles, wat het vermoeden van centrale sensitisatie bij deze patiënten weerlegt en dat paracetamol de respons op inspanning versterkt.

Bij patiënten met CVS/FM zijn de resultaten minder vanzelfsprekend en is verder onderzoek aangewezen. Het preliminair bewijsmateriaal van de huidige studie wijst naar een combinatie van centraal-werkende medicijnen en inspanning-therapie ter ondersteuning van pijn-inhibitie en om verergeringen te verkomen.

februari 15, 2014

Neuroprotectine-D1 (NPD1) – een optie bij M.E.(cvs)?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 9:14 am
Tags: , , , ,

Voor zenuw-pijn wenden artsen middelen aan gaande van opioïden over anti-epileptica tot antidepressiva, enz. Toch is de prognose over het algemeen slecht – 40-60% van de patiënten bekomen slechts gedeeltelijke verlichting – en zijn er heel wat bijwerkingen. Zenuw-pijn is zeer gevarieerd en kan variëren: brandend, tintelend, verdovend, stekend, allodynia (ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel), enz. Gewoonlijk is het geassocieerd met centrale sensitisatie (zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’) en lijkt inflammatie van het brein/ruggemerg een significante rol te spelen maar er zijn weinig middelen die deze inflammatie doeltreffend reduceren.

Er gebeurt veel onderzoek naar neuroprotectine-D1 (NPD1) als beschermer van het centraal zenuwstelsel en een recente studie suggereerde dat het doeltreffend is tegen neuropathische pijn (“zenuwpijn”, door een letsel of gebrekkige werking). Als afgeleide van het omega-3 vetzuur DHA (dat op zich al anti-inflammatoire effekten heeft) zou het vrij goedkoop moeten zijn.

Neuroprotectine-D1 wordt geproduceerd in respons op verscheidene aandoeningen (waarbij ook enkele die bij M.E.(cvs) en fibromyalgie optreden): oxidatieve stress, proteïne-‘misfolding’ (‘folding’ – opvouwing – is het proces waarbij een proteïne zijn funktionele vorm aanneemt: de keten peptiden waaruit het bestaat vouwt op tot een 3-dimensionele struktuur), infarcten en cerebrale ischemie-reperfusie (weefselschade veroorzaakt wanneer de bloed-toevoer wordt hersteld na een periode van zuurstof-gebrek). Daarnaast werd dus gerapporteerd over de capaciteit om pijn bij muizen te verminderen: NDP1 voorkwam het optreden van allodynia.

Zogenaamde ‘long-term potentiation’ (de langdurige versterking van de communicatie tussen twee neuronen, verhoging van doeltreffendheid van een synaps) en microgliale aktivatie (zie onze artikels over microglia) zetten de toon voor meer pijn-signalen maar die werden niet gevonden bij met NDP1 behandelde muizen (wel –allebei- bij niet-behandelde) Ook het bij neuropathische pijn betrokken (pro-inflammatoir) cytokine IL-1β was verminderd bij de behandelde muizen en de infiltratie van macrofagen (kenmerkend voor neuro-inflammatie) trad niet op. NPD1 lijkt in staat de aanmaak te kunnen stoppen van immuun-factoren die pro-inflammatoire macrofagen aantrekken. NPD1 vermindert ook het ‘vuren’ van neuronen – een belangrijke factor bij een over-aktief systeem.

De studie bij dieren is natuurlijk niet zomaar te extrapoleren naar mensen of patiënten met M.E.(cvs) maar kan wel aanwijzingen bieden en rechtvaardigt o.i. toch onderzoek hiernaar. We geven hiervan de samenvatting mee, alsook deze van enkele andere studies over NPD1 die relevant zouden kunnen zijn voor M.E.(cvs).

Lees ook: ‘Onverzadigde vetzuren en pijn’.

*************************

Ann Neurol (2013) 74: 490-5

Neuroprotectin/protectin D1 protects against neuropathic pain in mice after nerve trauma

Xu ZZ, Liu XJ, Berta T, Park CK et al.

Pain Signaling and Plasticity Laboratory, Department of Anesthesiology and Neurobiology, Duke University Medical Centre, Durham, NC; Department of Anesthesiology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA (USA)

Samenvatting

De prevalentie van neuropathische pijn is hoog na chirurgie. Een doeltreffende behandeling voor het voorkomen van neuropathische pijn ontbreekt echter. We rapporteren hier dat behandeling met neuroprotectine-D1/protectine-D1 [NPD1/PD1; DHA-afgeleid PD1 wordt neuroprotectine-D1 genoemd als het gegenereerd wordt in neuronale weefsels], afgeleid van docosahexeen-zuur [DHA], bij muizen door zenuw-letsel geïnduceerde allodynia en aanhoudende pijn voorkomt. Behandeling met NPD1/PD1 reduceert ook doeltreffend neuropathische pijn en geeft geen ogenschijnlijke tekenen van pijnstilling-tolerantie. NPD1/PD1-behandeling blokkeert door zenuw-letsel geïnduceerde ‘long-term potentiation’, gliale reaktie en inflammatoire responsen, en maakt synaptische plasticiteit [de overdracht van signalen via de synapsen kan met verloop van tijd veranderen; dit door een verminderde of verbeterde doeltreffendheid van de synaps – respectievelijk ‘depressie’ of ‘potentiering’] in het ruggemerg ongedaan. NPD1/PD1 en aanverwanten zouden dus kunnen dienst doen als een nieuwe categorie analgetica voor het voorkomen en de behandeling van neuropathische pijn.

————————-

Nestle Nutr Inst Workshop Ser (2013) 77: 121-31

Docosahexaenoic acid and its derivative neuroprotectin D1 display neuroprotective properties in the retina, brain and central nervous system

Bazan NG, Calandria JM, Gordon WC

Neuroscience Centre of Excellence, Louisiana State University Health Sciences Centre, School of Medicine, New Orleans, LA, USA

Samenvatting

De betekenis van de selektieve aanrijking van omega-3 essentiële vetzuren (DHA) in het zenuwstelsel (bv. synaptische membranen en dendrieten) werd tot nu toe niet helemaal begrepen. Bij het bestuderen van mechanismen voor neuronale overleving, droegen we bij tot de ontdekking van een molekule gesynthetiseerd d.m.v. [het enzyme] 15-lipoxygenase-1 uit DHA: neuroprotectine-D1. NPD1 is een docosanoïd omdat het is afgeleid van een voorloper met 22 C-atomen (DHA); anders dan eicosanoïden, die zijn afgeleid van de 20 C arachidonzuur-familie. We vonden dat NPD1 snel wordt aangemaakt in respons op oxidatieve stress, beroerte en ischemie-reperfusie in de hersenen. NPD1 is neuroprotectief bij experimentele hersen-schade en in menselijke hersen-cellen. NPD1 werkt dus als een beschermende poortwachter, één van de eerste verdedigingen die worden geaktiveerd wanneer de cel-homeostase wordt bedreigd door neurodegeneratie. NPD1 bleek ook een specificiteit en potentie te hebben die nuttige bio-aktivieit biedt tijdens initiatie en vroege progressie van neuronale netvlies-degeneratie, epilepsie en beroerte. In ‘t kort: NPD1-regulering bevordert de homeostatische regulering van de integriteit van neurale circuits.

————————-

Cell (2013) 153: 112-25

The lipid mediator protectin D1 inhibits influenza virus replication and improves severe influenza

Morita M, Kuba K, Ichikawa A, Nakayama M et al.

Department of Biological Informatics and Experimental Therapeutics, Graduate School of Medicine, Akita University, Akita 010-8543, Japan

Samenvatting

Influenza-A [RNA-virus dat vogelgriep kan veroorzaken] virussen zijn een belangrijke oorzaak van mortaliteit. Gezien het potentieel op dodelijke pandemieën, zijn doeltreffende medicijnen nodig voor de behandeling van ernstige influenza zoals veroorzaakt door H5N1-virussen. We rapporteren dat de van omega-3 poly-onverzadigd vetzuur (PUFA) afgeleide lipide mediator protectine-D1 (PD1) de replicatie van influenza-virus sterk verzwakte. De aanmaak van PD1 werd onderdrukt tijdens ernstige influenza en de PD1-waarden waren omgekeerd gecorreleerd met de pathogeniteit van H5N1-virussen. De suppressie van PD1 werd teruggebracht tot 12/15-lipoxygenase aktiviteit. Belangrijk is dat behandeling met PD1 de overleving en pathologie verbeterde van ernstige influenza in muizen, zelfs wanneer gekende antivirale medicijnen sterfte niet konden voorkomen. Deze resultaten duiden PD1 aan als een aangeboren suppressor van de replicatie van influenza-virus.

————————-

J Neurosci (2011) 31: 15072-85

Resolving TRPV1- and TNF-α-mediated spinal cord synaptic plasticity and inflammatory pain with neuroprotectin D1

Park CK, Lü N, Xu ZZ, Liu T, Serhan CN, Ji RR

Sensory Plasticity Laboratory, Pain Research Centre, Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Harvard Institutes of Medicine, Boston, Massachusetts 02115, USA

Samenvatting

De mechanismen voor inflammatoire pijn worden niet helemaal begrepen. We onderzochten de rol van TRPV1 [‘transient receptor potential subtype V1’; een ionkanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen; zie o.a.Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS] en TNF-α – 2 kritieke mediatoren voor inflammatoire pijn – bij het reguleren van de synaptische overdracht in het ruggemerg. […] Neuroprotectine-1 (NPD1), een anti-inflammatoire lipide mediator afgeleid van het ω-3 poly-onverzadigd DHA blokkeert door TNF-α en capsaicine [capsaicine is een molekule die sensorische zenuw-vezels aktiveert via TRPV1 en zo neuropeptiden zoals bv. substantie-P afgeeft] opgewekte verhogingen qua sEPSC-frequentie [spontane EPSC, ‘excitatory post-synaptic currents’ = excitatorische post-synaptische potentialen; toegenomen bij centrale sensitisatie. Prikkeling van zintuigcellen leidt tot het vrijkomen van een neurotransmitter in de synaptische holte. De neurotransmitter kan in het aangesloten sensorische neuron een excitatorish of een inhiberend post-synaptisch potentiaal opwekken.] maar het heeft geen effekt op de basale synaptische transmisse. Opvallend is dat NPD1 een krachtige inhibitor is voor door capsaicine geïnduceerde TRPV1-signalen […] (≈ 500 keer beter dan een courant gebruikte TRPV1-antagonist). […] Injektie van lage dosissen NPD1 (0,1-10 ng) in het ruggemerg blokkeert LTP en reduceert TRPV1-afhankelijke inflammatoire pijn […]. NPD1 reduceert ook TRPV1-onafhankelijke maar TNF-α-afhankelijke pijn-hypersensitiviteit. Onze bevindingen tonen een nieuwe rol aan voor NPD1 bij het reguleren van door TRPV1/TNF-α gemedieerde spinale synaptische plasticiteit en duiden het aan als een nieuwe pijnstiller tegen inflammatoire pijn.

februari 8, 2014

Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 7:32 pm
Tags: , , , , ,

Meerdere onderzoekers hebben aangetoond dat er geen significante correlatie tussen deconditionering en CVS- symptomatologie is. Zelfs de psychologen van de Nijmegense school concludeerden: “Fysieke deconditionering lijkt geen bestendigende factor bij CVS.” (Psychological Medicine (2001) 31: 107-14). Toch blijven voorstanders van CGT/GOT (gedrag- en oefentherapie; gebaseerd op de zéér foute veronderstelling dat er geen onderliggende pathologie aanwezig is en dat de symptomen worden onderhouden door abnormaal ziekte-geloof en deconditionering/inaktiviteit) geloven dat de mitochondriale veranderingen te wijten zijn aan deconditionering en dat ze omkeerbaar zijn door inspanning. Nijs et al. hebben ook al uitspraken gedaan over de (zogezegde) voordelen van CGT/GET maar ze blijven hieromtrent ‘koud en warm blazen’ (zie ook ‘Rol van mitochondriale dysfunkties bij pijn (CVS & FM)’…)

Onderstaande studie, uitgevoerd in een Nederlandse CVS-kliniek brengt bijkomende argumenten tegen deconditionering als oorzaak voor de lichamelijke beperkingen bij CVS-patiënten.

————————-

Journal of Translational Medicine (2014) 12: 20

Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Ruud CW Vermeulen & Ineke WG Vermeulen-van Eck

CFS/ME Medical Centre Amsterdam

Samenvatting

ACHTERGROND: De ontoereikende metabole aanpassing bij inspanning bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) staat nog ter discussie en wordt niet goed begrepen.

METHODES: We analyseerden de cardiopulmonaire inspanning-testen van CVS-patiënten, individuen met idiopathische chronische vermoeidheid (ICV) en gezonde personen. Daarnaast werd een continue niet-invasieve meting van de cardiale output via Nexfin ® toegevoegd. De piek zuurstof-extractie door spiercellen en de toename van de cardiale output in verhouding met de toename van zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) – berekend uit de cardiale output en de zuurstof-opname tijdens oplopende inspanning – werd gemeten.

RESULTATEN: De piek zuurstof-extractie door spiercellen was 10,83 +/- 2,80 ml/100ml bij 178 vrouwen met CVS, 11,62 +/- 2,90 ml/100 ml bij 172 mensen met ICV en 13,45 +/- 2,72 ml/100 ml bij 11 gezonde vrouwen (P = 0.001); 13,66 +/-3,31ml/100 ml bij 25 mannen met CVS, 14,63 +/- 4,38 ml/100 ml bij 51 individuen met ICV en 19,52 +/- 6,53 ml/100ml bij 7 gezonde mannen (P = 0.008).

De ΔQ’/ΔV’O2 was > 6 (normale ΔQ’/ΔV’O2 ≈ 5) bij 70 % van de patiënten en bij 22 % van de gezonde groep.

BESLUIT: Lage zuurstof-opname door spiercellen veroorzaakt inspanning-intolerantie bij een meerderheid van CVS-patiënten, wat wijst op ontoereikende metabole adaptatie bij toenemende inspanning. De hoge toename van de cardiale output in verhouding tot de toename van zuurstof-opname is een argument tegen deconditionering als oorzaak voor lichamelijke beperking bij deze patiënten.

Achtergrond

Inspanning-intolerantie is een frequente klacht van patiënten die voldoen aan de criteria voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalitis [sic] (CVS) en idiopathische chronische vermoeidheid (ICV).

Objectieve testen voor lichamelijke stoornissen meten de maximale zuurstof-opname (piek V’O2) tijdens een cardiopulmonaire inspanning-test (CPET) [VanNess JM, Snell CR, Strayer DR, Dempsey L IV, Stevens SR. Subclassifying Chronic Fatigue Syndrome through exercise testing. Med Sci Sports Exerc (2003) 35:908–913 /// zie ook ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ & ‘Dubbele fietstest]. De meeste studies komen overéén dat piek V’O2 lager is bij CVS maar we dienen te begrijpen wat de oorzaak is van de lagere piek V’O2 om de pathogenese te verklaren.

De V’O2 hangt af van de opname, het transport en het metabolisme van zuurstof in de spiercellen tijdens fysieke inspanning. In de meeste CPET-studies bij CVS-patiënten wordt de beperking van piek V’O2 niet toegeschreven aan een lagere opname en transport van zuurstof naar de spieren. Een lagere metabole capaciteit van de spiercellen zou de nood aan zuurstof en zodoende de lagere zuurstof-extractie (C(a-v)O2) wijzigen, en de cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] in verhouding tot V’O2 (ΔQ’/ΔV’O2) verhogen. In eerdere studies hebben wij, en anderen, geen verstoorde mitochondriale aktiviteit als de oorzaak voor een lagere piek V’O2 gevonden maar abnormale mitochondriale aktiviteit werd door sommigen met CVS en ICV gerapporteerd [o.a. Vernon SD, Whistler T, Cameron B, Hickie IB, Reeves WC, Lloyd A. Preliminary evidence of mitochondrial dysfunction associated with post-infective fatigue after acute infection with Epstein-Barr virus. BMC Infect Dis (2006) 6:7 /// Poca-Dias V, Ojanguren Saban I, Pereira Dos Santos C, Sanchez-Vizcaino E, Ariza Fernandez A, Garcia-Fructuoso F. Implicación de la mitocondria en la fatiga crónica. DOLOR (2008) 23: 18-24].

Het doel van de huidige retrospectieve studie was om te bepalen in welke mate de lichamelijke stoornis bij CVS en ICV toe te schrijven was aan veranderingen qua opname, transport en metabolisme van zuurstof in de spiercellen.

Methodes

[…] De gegevens van sedentaire mannen en vrouwen (minder dan 1 h per week aktief) werd toegevoegd aan de patiënten-database. […] We verkregen informatie over hun gezondheid-status maar laboratorium-testen werden niet opgenomen. Individuen die medicijnen gebruikten die mogelijks de longen, het cardiovasculair stelsel, het immuunsysteem of de cellulaire ademhaling konden beïnvloeden werden niet in de studie opgenomen. Patiënten met chronische vermoeidheid werden toegewezen aan de CVS- of ICV-groep volgens de Fukuda criteria. Operationele criteria voor toewijzing waren: een score van > 40 op de vermoeidheid-subschaal van de ‘Checklist Individual Strength’ (CIS-20), een score van ≤ 35 voor vitaliteit, ≤ 62.5 voor Sociaal Funktioneren en ≤ 50 voor ‘Role-Physical’ van de SF-36 [36-Item Short-Form Health Survey] en ≥ 4 positieve scores (≥ 7,5) voor de bijkomende symptomen van de ‘CDC Symptom Inventory-DLV’ voor de diagnose van CVS en ≤ 4 positive scores (≥ 7,5) voor de bijkomende symptomen van de ‘CDC Symptom Inventory-DLV’ voor de diagnose van idiopathische chronische vermoeidheid (ICV). De cognitieve funktie van de patiënten werd gescreend met de test voor aandacht-flexibiliteit van de ‘Amsterdam Neuropsychological Tasks’ [ANT; computer-gestuurde, gestandaardiseerde en systematische evaluatie van de basale processen die ten grondslag liggen aan de uitvoering van complexe cognitieve processen – aandacht, geheugen en executieve funkties] (normale score -2 to +2).

Alle patiënten voerden een CPET uit als onderdeel van de diagnostische procedure. Het protocol werd eerder beschreven [zie ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ (Vermeulen RCW et al.)]. Alle individuen voerden een CPET uit op een fiets-ergometer […]: 3 min zonder aktiviteit, 3 min onbelast pedaleren, daarna fietsen met stijgende weerstand tot uitputting en tenslotte 3 min fietsen zonder weerstand. De arbeid-toename werd bepaald op basis van de voorgeschiedenis, het lichamelijk onderzoek, geslacht, gewicht en lengte. Er werd verbaal aangemoedigd om de prestaties te maximaliseren tijdens de laatste fase van de oplopende inspanning. Uitputting van de been-spieren was het beperkend symptoom bij alle deelnemers. De V’E [ventilatie; volume uitgeademd gas in l/min], V’O2, V’CO2 en zuurstof-saturatie werden continu gemeten. Het ECG werd continu opgenomen en de bloeddruk werd elke 2 min gemeten. De maximale inspanning-capaciteit werd uitgedrukt als piek zuurstof-opname per kilogram lichaamsgewicht en als percentage van de voorspelde maximale zuurstof-opname. Er werd een niet-invasieve meting van het slag-volume toegevoegd aan de standaard metingen van de CPET [Het Nexfin system is een niet-invasieve continue hemodynamische monitor die in real-time, ‘beat-to-beat’ informatie geeft over de cardiale output (CO), bloeddruk  en andere parameters. Er is geen arteriële canule nodig zoals bij een klassieke meting van de CO. De patient krijgt een oplosbaar manchet rond de vinger en de pulserende vinger-arterie wordt ‘afgeklemd’ door het uitoefenen van en een equivalente tegen-druk die resulteert in een druk-golfvorm. Dit biedt de basis voor de meting van CO. Een vergelijkende studie vond 70 % correlatie qua CO tussen Nexfin en de klassieke methode, en 100 % overéénkomst qua CO-verandering. Er werd besloten dat Nexfin een geschikte monitor is voor de continue meting van CO maar dat de betrouwbaarheid moet worden opgevolgd.]. De zuurstof-extractie en ΔQ’/ΔV’O2 werden berekend uit de zuurstof-opname en de cardiale output (C(a-v)O2 = 100 x V’O2/CO en (Q’max-Q’rust)/(V’O2max-V’O2rust).). […]

Statistische analyse […] significantie-niveau 0.05.

Resultaten

Er werden gegevens verzameld en geanalyseerd van in het totaal 444 individuen […]: 203 CVS-patiënten (waarvan 178 vrouwen), 223 ICV-patiënten (172 vrouwen) en 18 gezonde individuen (11 vrouwen).

Statistische analyse onthulde dat het gewicht van de gezonde mannen hoger was dan dat van de mannelijke ICV-patiënten. Hemoglobine verschilde niet tussen CVS- en ICV-patiënten. Bij de vrouwelijke patiënten was het hemoglobine niet gerelateerd met O2-extractie (P = 0.155) of met de toename qua cardiale output t.o.v. de zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) (P = 0.882). Bij de mannelijke patiënten was hemoglobine gerelateerd met O2-extractie (P = 0.047) maar niet met ΔQ’/ΔV’O2 (P = 0.273).

Er was geen verschil tussen de CVS-, ICV en gezonde groepen wat betreft pulmonaire ventilatie testen (gegevens niet getoond) en de cardiale index [cardiale output gedeeld door lichaam-oppervlakte] was gelijkaardig op elke tijdstip tijdens de CPET. De bloeddruk lag bij alle testen binnen normale grenzen.

Bij de anaërobe drempel was de O2-extractie van de gezonde vrouwen hoger dan die bij CVS (P = 0.008). De O2-extractie van de gezonde mannen was hoger dan bij CVS (P = 0.044) en hoger dan bij ICV (P = 0.023).

Bij piek inspanning was de O2-extractie was hoger bij de gezonde vrouwen dan bij CVS (P = 0.010) en hoger bij ICV dan bij CVS (P = 0.030). De O2-extractie was hoger bij de gezonde mannen dan bij CVS (P = 0.006) en hoger dan bij ICV (P = 0.018).

Het laagste niveau qua O2-extractie bij maximale belasting was 10,0 ml/100 ml bij de gezonde vrouwen, 5,4 ml/100 ml bij ICV- en 4,4 ml/100 ml bij CVS-vrouwen. De laagste O2-extractie bij maximale belasting bij mannen was 12,5 ml/100 ml in de gezonde groep, 8,2 ml/100 ml bij ICV- en 6,9 ml/100 bij CVS-mannen.

De toename qua cardiale output in verhouding tot zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) was lager bij gezonde vrouwen dan bij CVS (P = 0.011) en bij gezonde mannen dan bij CVS (P = 0.037).

Bij de vermoeidheid-patiënten viel een lage zuurstof-extractie (≤ 10 ml/100 ml) samen met een verhoogde respons-tijd (2,35 ± 0,19 versus 1,79 ± 0,13; P = 0.001) voor de test voor aandacht-flexibiliteit van de ANT.

Bespreking

De lagere maximale inspanning-capaciteit (piek V’O2) bij CVS- en ICV-patiënten was gerelateerd met een lagere zuurstof-opname door de spiercellen (C(a-v)O2) en een hogere toename van cardiale output in verhouding tot V’O2 (ΔQ’/ΔV’O2) dan bij gezonde mannen en vrouwen.

De lagere piek V’O2 kon niet verklaard worden door een verzwakking van de ademhaling. Het slag-volume en cardiale output verhoogden tijdens de inspanning-test maar er werd op geen enkel niveau van de inspanning een consistent verschil waargenomen tussen de drie groepen, wat wijst op een normale aanpassing van het hart bij toenemende arbeid bij CVS-patiënten. Dit resultaat was in overéénstemming met eerdere studies. Het slag-volume bij mannen (n = 83) tijdens de inspanning-test was niet verschillend van gerapporteerde waarden d.m.v. Nexfin, gas-‘rebreathing’ [inademen van inerte gassen zoals CO2 of NO; gebruikt als methode om de cardiale output te meten] en impedantie-cardiografie [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume]). De waarden in rust waren 78,9 ± 12,8 ml in deze studie, 80 ± 9 ml d.m.v. gas-‘rebreathing’ en 73,8 ± 10,1 ml via impedantie-cardiografie; en de piek-waarden 100,7 ± 18,0 ml in deze studie, 107,5 ± 7,2 ml via gas-‘rebreathing’ en 97,9 ± 6,4 ml via impedantie-cardiografie. De piek cardiale output bij mannen was 192,0 ± 92,9 ml/kg/min in deze studie en 212 ± 37 ml/kg/min via acetyleen [fysiologisch inert gas dat oplosbaar is in bloed] -‘rebreathing’.

We hebben geen hemoglobine-gegevens van de gezonde bezoekers. Het is mogelijk dat de hemoglobine-waarden van patiënten, hoewel ze binnen normale grenzen liggen, lager waren dan de waarden van gezonde personen. De gemiddelde waarde van de gezonde vrouwelijke bezoekers zouden ± 10 mmol/l (1 mmol Hb ≈ 1,5 ml/100 ml O2-extractie) moeten zijn om het verschil qua O2-extractie te verklaren vanuit een verschil qua hemoglobine. Een hoge cardiale index, veroorzaakt door laag hemoglobine zou ook aanwezig moeten zijn geweest tijdens rust zijn maar we vonden geen verschil tussen de 3 groepen. Bij mannen correleerde het hemoglobine met de zuurstof-extractie maar verklaarde slechts 6 % van de variantie bij piek V’O2.

De zuurstof-extractie stijgt tijdens oplopende inspanning en een lagere waarde van de piek zuurstof-extractie bij de CVS- en ICV-groepen zou kunnen worden toegeschreven aan ontoereikende inspanning, veroorzaakt door gebrek aan motivatie. Dit verklaart echter niet de lagere zuurstof-extractie bij de anaërobe drempel en de hogere hellingsgraad van de ΔQ’/ΔV’O2. Een andere oorzaak voor de lagere V’O2 bij CVS en ICV zou deconditionering bij deze patiënten kunnen zijn maar de waarde van de toename qua cardiale output ten opzichte van de zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) is onafhankelijk van motivatie en deconditionering (normaal ΔQ’/ΔV’O2 ≈ 5).

De meest waarschijnlijke oorzaak voor de lage piek V’O2, de lage zuurstof-extractie en de hoge ΔQ’/ΔV’O2 bij CVS-en ICV-patiënten was een verzwakt cel-metabolisme. De lage zuurstof-extractie tijdens inspanning werd ook gerapporteerd bij mitochondriale pathologie, systemische lupus erythematosus [SLE; een auto-immune aandoening], HIV en myofosforylase-deficiëntie [glycogeen-opslag ziekte gekenmerkt door inspanning-intolerantie].

Dit resultaat is ook niet in tegenspraak met de abnormale proton-verwerking die werd gerapporteerd tijdens en na stopzetting van inspanning bij CVS-patiënten [zie Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS & Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS].

De piek zuurstof-extractie bij mannen en vrouwen die op hetzelfde niveau of beter dan de referentie-populatie van sedentaire gezonde proefpersonen presteerde, was nooit minder dan 10 ml/100 ml zoals gerapporteerd voor gezonde mannelijke proefpersonen. Dezelfde ondergrens van 10 ml/100 ml werd ook gerapporteerd bij patiënten met hartfalen. De O2-extractie van gezonde deelnemers in deze studie was hoger dan 10 ml/100 ml. De gemiddelde O2-extractie bij maximale arbeid van de vermoeidheid-patiënten was veel lager en vergelijkbaar met asymptomatische HIV-geïnfekteerde individuen (10,8 ± 0,5 ml/100 ml).

De piek V’O2 van 73 CVS-patiënten en 59 ICV-patiënten was gelijk of hoger dan de gemiddelde maximale V’O2 van gezonde sedentaire personen. Alle CVS-en ICV-patiënten ervaarden echter een lichamelijke beperking die ernstig genoeg was voor de diagnose. De conclusie moet zijn dat de subjectieve ervaring van lichamelijke beperking en de objectieve piek V’O2 bij CPET niet identiek zijn.

Als het mitochondriaal systeem intact is bij CVS-patiënten [zie ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ (Vermeulen RCW et al.)], kan de lage zuurstof-extractie in een subgroep van CVS-patiënten een downregulering van de aktiviteit in vivo aangeven. Een downregulering van een factor die betrokken is bij de aktiviteit van het immuunsysteem zou hetzelfde fenomeen bij SLE verklaren, wat verschilt van de beschadidge mitochondrieën bij HIV. De lagere zuurstof-extractie en hogere ΔQ’/ΔV’O2 differentiëren echter niet tussen downregulering van cel-metabolisme en congenitale of verworven mitochondriale pathologie bij CVS-patiënten. De abnormale resultaten van de test voor aandacht-flexibiliteit van de ANT suggereren dat de verstoorde zuurstof-opname niet beperkt blijft tot de spier-cellen.

Beperkingen

The validiteit van de resultaten van deze retrospectieve observationele studie is beperkt door de niet-gecontroleerde inclusie van de deelnemers. Het inspanning-protocol voor gezonde personen was niet verschillend van het protocol voor vermoeide patiënten maar we hebben geen laboratorium-gegevens voor de gezonde personen. Daarom kunnen we minder optimale resultaten in deze groep door ongekende ziekten niet uitsluiten. Er werd nog geen melding gemaakt van de nauwkeurigheid en precisie van de bepaling van het slag-volume d.m.v. van Nexfin bij CVS-patiënten. Voor de nauwkeurigheid gebruikten we de gegevens van vergelijkbare bij gezonde individuen; er zijn resultaten vereist van een studie met herhaalde CPETs voor de bepaling van de precisie. We kunnen de invloed van hemoglobine op de zuurstof-transport-capaciteit van het bloed bij gezonde individuen niet uitsluiten.

Besluiten

CPET met continue meting van cardiale output d.m.v. Nexfin liet de berekening toe van de aanwezigheid en de ernst van metabole oorzaken van inspanning-intolerantie. Deze retrospectieve studie toonde aan dat een lage zuurstof-extractie en een hoge ΔQ’/ΔV’O2 consistent waren met een metabole oorzaak voor inspanning-intolerantie bij 70 % van de CVS-patiënten.

————————-

Er dient omzichtig te worden omgesprongen met een vergelijking met idiopathische chronische vermoeidheid: het samensmelten van categorieën en het onderbrengen van M.E.(cvs) – met een goed gedefinieerde pathologie; post-exertionele malaise is trouwens  iets anders dan ‘gewone’ vermoeidheid – bij een grotere groep, blijft problematisch.

Deze studie beantwoordt ook niet alle vragen en er dient bv. voorzichtig te worden omgesprongen met de metingen van cardiale output met het Nexfin toestelletje (validatie?; sommigen opperen dat directe metingen van het slag-volume via een echo-cardiogram zouden beter zijn…).

Hoewel er gerefereerd wordt naar werk door VanNess et al. werd tevens geen ‘2-day CPET’ (dubbele fietstest) gebruikt om de effekten (langer herstel na inspanning) hiervan te beoordelen.

Verder onderzoek is dus noodzakelijk!

januari 26, 2014

Stigmatisering bij CVS

Filed under: Gezondheidszorg — mewetenschap @ 2:40 pm
Tags: , , , ,

Op de Oxford University Press blog (blog.oup.com; Academische Inzichten voor de Wereld der Denkenden) gaf Leonard Jason – professor klinische en gemeenshap-psychologie van de DePaul Universiteit, directeur van het ‘Centre for Community Research’ en auteur van o.a. ‘Principles of Social Change’ zijn persoonlijke mening (Januari 2014) over een mogelijke nieuwe definitie en naam-verandering voor CVS.

Prof. Jason kreeg zelf ook de diagnose M.E.(cvs) en is één van de weinige psychologen die geen ‘advocaat’ is voor de aan cognitieve gedrag therapie (CGT) gelinkte graduele oefen therapie (GOT).). Elders op deze webstek zijn enkele van zijn publicaties te lezen…

————————-

Ziekten kunnen stigmatiseren

Van namen voor ziekten werd nooit wetenschappelijke nauwkeurigheid vereist (bv. malaria betekent slechte lucht, Lyme is een stad en Ebola is een rivier). Maar sommige ziekte-namen zijn beledigend, zijn verwijtend naar het slachtoffer toe en stigmatiserend. Multipele Sclerose werd ooit hysterische verlamming genoemd, toen mensen geloofden dat deze ziekte werd veroorzaakt door stress verbonden met oedipale fixaties. AIDS heette aanvankelijk ‘Ziekte van Homoseksuele Mannen’, omdat het toen werd beschouwd als een ziekte die slechts blanke homoseksuele mannen trof. Gelukkig ervaarden mensen die leden aan Multipele Sclerose en AIDS minder stigma toen deze ziekte-namen werden veranderd. Geïnspireerde patiënten-aktivisten uit de hele wereld zijn op dit moment bezig met een andere grote inspanning om het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) een nieuwe naam te geven. Het is een politieke strijd om een deel van het stigma te verlichten veroorzaakt door de taal van CDC-wetenschappers van 25 jaar geleden.

Chronische Vermoeidheid Syndroom is een ziekte die net zo slopend is als type-2 diabetes, hart-falen, Multipele Sclerose en nier-ziekte in het eindstadium. Toch rapporteerden 95% van de personen die op zoek zijn naar een medische behandeling voor CVS gevoelens van vervreemding, 85% van de klinici zien CVS als een (al dan niet gedeeltelijke) psychiatrische stoornis en honderdduizenden patiënten kunnen geen enkele deskundige en sympathiserende arts vinden die voor hen zorgt. Patiënten denken dat de naam CVS heeft bijgedragen tot het feit dat de gezondheidzorg-verstrekkers en het grote publiek een negatieve houding hebben ten opzichte van hen. Ze voelen hun ziekte door het woord ‘vermoeidheid’ wordt gebagatelliseerd, aangezien vermoeidheid algemeen wordt beschouwd als een courant symptoom dat ook door vele, anderzijds gezonde individuen wordt ervaren. Aktivisten voegen er aan toe dat als bronchitis of long-emfyseem de naam chronische hoest syndroom zouden krijgen, dit ook zou leiden tot een bagatellisering van die ziekten.

Machtige gevestigde krachten hebben zich verzet tegen veranderingen. In de late jaren ‘90 en vroege jaren 2000, toen ik door de jaren heen vermeldde dat patiënten werden gestigmatiseerd door de term Chronische Vermoeidheid Syndroom, werd me expliciet gezegd dat het roekeloos en onverantwoord was om de naam te wijzigen. Dit ondanks het feit dat patiënten een meer medisch-klinkende naam wilden en onze research-groep had gevonden dat een meer medisch klinkende term als Myalgische Encefalopathie (M.E.) meer kans bood om de deelnemers een fysiologische oorzaak te laten toeschrijven aan de ziekte.

In de afgelopen tien jaar zijn de patiënten-eisen voor verandering luider gaan klinken. Nieuwe namen doken op voor diverse patiënten-organisaties (bv. de ‘Patient Alliance for Neuro-endocriene-immune Disorders Organisation for Research and Advocacy’ en de ‘Myalgic Encephalomyelitis Society of America’) en in onderzoek/klinische settings (‘Whittemore/Peterson Institute for Neuro-Immune Disease’). Zelfs de federale regering is begonnen met de term M.E./CVS te gebruiken en de onderzoekers-organisatie veranderde hun naam naar ‘International Association of CFS/M.E’. Uiteindelijk willen veel aktivisten-groepen dat de term Myalgische Encefalomyelits ter vervanging van CVS. Het tot stand brengen van een naam-wijziging is een ingewikkelde onderneming en kleine taalkundige variaties kunnen aanzienlijke gevolgen hebben bij de belanghebbenden.

Naast dit initiatief om het Chronische Vermoeidheid Syndroom een nieuwe naam te geven, is er een aanzienlijk patiënten-aktivisme om de definitie, die bij het CDC door consensus tot stand is gekomen (in plaats van via empirische methoden), te wijzigen. Patiënten melden en bevragingen bevestigen dat de kern-symptomen van de ziekte o.a. post-exertionele malaise, geheugen-/concentratie-problemen en niet-verkwikkende slaap omvatten. Niettemin zijn deze fundamentele symptomen binnen de huidige definitie niet vereist. Patiënten willen dat de huidige definitie wordt vervangen door een definitie die dit soort fundamentele symptomen wel vereist. Als laboratoria in verschillende settings stalen identificeren die niet homogeen zijn, dan zullen geen consistente biologische merkers kunnen worden gevonden en dan zullen velen blijven geloven dat de ziekte van een psychogene aard is, net als ooit gebeurde bij Multipele Sclerose. Het is duidelijk dat kwesties met betrekking tot de betrouwbaarheid van de klinische diagnose complex zijn en belangrijke implicaties hebben voor de research en de praktijk. Om het zoeken naar biologische merkers en effektieve behandelingen te laten vooruitgaan, moeten essentiële kenmerken van deze ziekte empirisch worden geïdentificeerd om de kans te verhogen dat individuen die worden opgenomen in onderzoek-groepen dezelfde onderliggende ziekte hebben.

Als men vooruitgang wil boeken op het vlak van de naam-wijziging en een empirische definitie, zullen de belangrijkste ‘bewakers’ – met inbegrip van de patiënten, wetenschappers, artsen en overheid-ambtenaren – gezamenlijk en op een transparante manier naar een consensus voor verandering toe moeten werken. Er is momenteel aanzienlijke aktiviteit aan de gang op federaal niveau [V.S.A.] aangaande deze belangrijke kwesties, maar alleen door middel van open communicatie en het opbouwen van vertrouwen zal er mogelijkheid komen de afgelopen 25 jaar – die werden gemarkeerd door gevoelens van woede en vijandigheid omwille van uitsluiting van het besluitvorming-proces – te boven te komen.

 ————————-

M.E.(cvs) wordt door te veel artsen en onderzoekers nog altijd beschouwd als een psychosomatische manifestatie van sociaal-culturele stress. Dit terwijl er verschillende neurologische en neuro-immune mechanismen voor de aandoening werden voorgesteld. Het feit dat men de aandoening steeds weer – en ten onrechte – binnen het veld van de psychiatrie probeert te dwingen en de biomedische bewijzen ter zijde schuift vinden wij onethisch. Het is een kaakslag voor de lijdende patient.

Het is belangrijk de diagnose vrij van vooroordelen te stellen en er moet een ondersteunende, niet-veroordelende omgeving worden aangeboden. Ook moet worden gestreefd een behandel-plan voor de patient op te zetten dat geschikt is voor haar/zijn specifieke noden. Omdat CVS-symptomen vaak verschillende medische sub-specialiteiten beslaan, dient een team te worden opgezet om alle facetten van de ziekte van de patient kan aanpakken.

januari 19, 2014

Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 2:28 pm
Tags: , , , ,

Op zoek naar een hulpmiddelen tegen de pijn die ons weerhoudt van lichamelijke inspanning, botsten we op het artikel ‘Palmitoylethanolamide and stearoylethanolamide levels in the interstitium of the trapezius muscle of women with chronic widespread pain and chronic neck-shoulder pain correlate with pain intensity and sensitivity’ (Pain 154 (2013): 1649-58) van een Zweedse onderzoek-groep.

“Chronische wijdverspreide pijn (CWP) is een complexe aandoening gekenmerkt door centrale hyper-exiteerbaarheid en veranderde dalende nociceptie-controle. Er wordt echter gesuggereerd dat nociceptieve input van diepe weefsels een belangrijke drive is. N-Acylethanolaminen (NAE) zijn endogene lipide mediatoren betrokken bij de regulering van ontsteking en pijn. Eerder hebben we verhoogde niveaus van de 2 NAE – het peroxisoom-proliferator geaktiveerde receptor type-α ligand N-palmitoylethanolamine (PEA) en N-stearoylethanolamine (SEA) – bij chronische nek-/schouder-pijn (CNSP) gemeld. In de huidige studie werden de niveaus van PEA en SEA bij vrouwen met CWP (n = 18), CNSP (n = 34) en gezonde controles (n = 24 ) onderzocht. […] Er werd microdialyse-dialysaat van de trapezius afgenomen voor en na een repetitieve lage-kracht oefening en via massa-spectrometrie geanalyseerd. De waarden van PEA en SEA waren significant hoger na de inspanning bij CNSP ten opzichte van CWP, en zowel pre – en post-inspanning in vergelijking met controles. Niveaus van zowel NAE daalde aanzienlijk pre – tot post- oefening in CWP. Er waren inter-correlaties tussen aspecten van pijn-intensiteit en gevoeligheid op het niveau van de 2 NAE bij CWP en CNSP . Dit is de eerste studie waaruit blijkt dat CNSP en CWP verschillen wat betreft NAE na lage-kracht inspanning die pijn veroorzaakt. Verhogingen van de pijn-intensiteit ten gevolge lage-kracht inspanning bleken geassocieerd met lage niveaus van PEA en SEA bij CNSP en CWP. Deze resultaten geven aan dat PEA en SEA anti-nociceptieve rollen spelen bij mensen.”

Zoals geweten vertonen patiënten met M.E.(cvs) en fibromyalgie (vooral na inspanning) langer en meer spierpijn. PEA wordt door het lichaam zelf aangemaakt: het heeft fysiologische funkties bij de homeostase en bindt op een aantal receptoren, zoals de TRPV1 receptor (geaktiveerd door een diversiteit aan stimuli, inclusief hitte, zuur, lipiden, enz.) en de peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren (PPAR; groep van receptor-eiwitten in de kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren) en werkt daardoor waarschijnlijk pijnstillend en anti-inflammatoir.

Er zijn dan wel anecdotische meldingen van pijn-verlichting door toediening van palmitoylethanolamide-supplement (PeaPure tabletten of Normast sublinguaal) bij chronische idiopatische axonale polyneuropathie (CIAP): “Het neemt in het algemeen de pijn voor een groot deel weg, zonder bijwerkingen.”. Dit is echter niet wetenschappelijk onderzocht; zeker niet bij M.E.(cvs).

Wat wel gepubliceerd werd:

PEA oefent anti-nociceptieve effekten uit in meerdere dier-modellen (LoVerme J et al. Rapid broad-spectrum analgesia through activation of peroxisome proliferator activated receptor-α. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2006) 319: 1051-1061), voorkomt neurotoxiciteit en neurodegeneratie, en inhibeert perifere inflammatie en mest-cel degranulatie. Endogeen en exogeen PEA kan de macrofaag-respons moduleren (Solorzano C et al. Selective N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase inhibition reveals a key role for endogenous palmitoylethanolamide in inflammation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2009) 106: 20966-971).

De anti-infammatoire effekten van PEA bleken geassocieerd met peroxisoom proliferator geaktiveerde receptor (PPAR) -α aktivatie (LoVerme J et al. The nuclear receptor peroxisome proliferator activated receptor-α mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide. Molecular Pharmacology (2005) 67: 15-19), een nucleaire receptor die fundamenteel is bij de controle van inflammatoire responsen en tot expressie komt in verscheidene cellen van het immuunsysteem.

Wij raden niemand aan PEA onoordeelkundig, zonder toezicht van eer arts in te nemen maar gezien onderstaand artikel, willen wij onderzoekers toch aanmanen te bekijken in hoeverre palmitoylethanolamide een hulpmiddel tegen de (chronische) pijn (en inflammatie) kan zijn bij M.E.(cvs).

————————-

Inflammopharmacology [November 2013; pre-print]

Palmitoylethanolamide, a naturally occurring disease-modifying agent in neuropathic pain

Skaper SD, Facci L, Fusco M, Della Valle MF, Zusso M, Costa B, Giusti P

Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, University of Padua, Italy

[…] Van alle types chronische pijn, steekt neuropathische pijn boven alle ander uit: dit is pijn voortkomend uit schade of ziekte van het somato-sensorisch zenuwstelsel [dat de zintuigelijke informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt], en deze blijft grotendeels onbehandelbaar. Met weinig beschikbare behandel-opties, vertegenwoordigt neuropathische pijn een domein met significante en steeds meer onvervulde medische noden. De behandeling voor perifere neuropathische pijn tot nu toe omvat meerdere klassen van medicijnen: opioïden, gabapentinoïden [gabapentine = anti-epileptisch medicijn dat veel gebruikt wordt voor de behandeling van neuropathische pijn], antidepressiva, anti-epileptische medicijnen, lokale anaesthetica en capsaicine [aktiveert sensorische zenuw-vezels die dan neuropeptiden zoals bv. substantie-P afgeven]. Niettemin heeft dit slechts bij de helft van de patiënten gedeeltelijke verlichting. Dit overzicht bespreekt een nieuwe benadering van de beheersing van neuropathische pijn, gebaseerd op kennis over de rol van glia- en mest-cellen bij pijn en neuro-inflammatie; de aangeboren mechanismen van het lichaam om cellulaire homeostase te behouden bij confrontatie met externe stressoren die bv. inflammatie uitlokken. De ontdekking dat palmitoylethanolamide, een lid van de N-acylethanolamine familie – dat op aanvraag wordt aangemaakt door de lipiden-‘bilayer’ [dubbele laag lipide-molekulen die het celmembraan vormen] – is in staat anti-allodynische [allodynia = pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] en anti-hyperalgetische effekten uit te oefenen via downmodulering van microgliale en mest-cel aktiviteit; en heeft geleid tot de toepassing van dit vetzuur-amide in meerdere klinische studies over neuropathische pijn, met voordelige uitkomsten en zonder indicatie van nadelige effekten bij farmacologische dosissen. Te samen genomen geven de bevindingen aan dat palmitoylethanolamide verdient verder te worden onderzocht als een ziekte-modificerend agens voor het controleren van inflammatoire responsen en gerelateerde chronische en neuropathische pijn.

januari 11, 2014

Rol van adaptieve en aangeboren immuun-cellen bij M.E.(cvs)

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 9:08 am
Tags: , , , , , ,

In onderstaande studie (door de groep rond Staines, Brenu en Marshall-Gradisnik van de Australische Griffith Universiteit) werden een aantal ‘nieuwe’ actoren van het immuunsysteem onderzocht bij M.E.(cvs).

Rapporten over T regulerende cellen (Tregs, een sub-populatie T-cellen die het immuunsysteem moduleren, tolerantie voor zelf-antigenen helpen behouden en auto-immuun-ziekten voorkomen; voor wat duiding zie ‘Heterologe immuniteit – overzicht’) en B-cellen zijn hier al gepasseerd…

γδT-cellen (gamma delta T-cellen) vertegenwoordigen een kleine subgroep of T-cellen die een speciale T-cel receptor (TCR) op hun oppervlak dragen. De meeste T-cellen hebben een TCR die bestaat uit de glycoproteïne-ketens α en β. Bij γδ T-cellen is dat een γ- en een δ-keten. Deze T-cellen komen minder courant voor maar het meest in darm-mucosa. Er is nog weinig over geweten maar men spreekt over een rol bij ‘eerste-lijn verdediging’, als ‘regulerende cellen of brug tussen aangeboren en adaptieve responsen’.

Dendritische cellen (DCs; een type witte bloedcellen) zijn antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren; m.a.w. rijpe dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn in staat antigenen te verwerken en dan rustende B-lymfocyten & T-lymfocyten te aktiveren en stimuleren door hen verwerkte antigenen aan te bieden. Ze zijn boodschappers tussen het aangeboren en adaptief immuunsysteem. Er zijn 2 fenotypes: conventionele dendritische cellen (ook myeloïde genoemd, cDC of mDC; produceren IL-12) en plasmacytoïde dendritische cellen (pDC; produceren interferon-alfa). Er werd hier ook al meer over dendritische cellen gemeld…

Voor wat uitleg over neutrofielen: zie onze inleiding bij ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’. Het ‘humaan neutrofiel antigen (HNA) systeem omvat 7 antigenen onderverdeeld in 5 antigen-groepen (Slechts de 3 HNA1 zijn specifiek voor neutrofielen, de andere komen ook tot expressie op andere cel-types.). Deze antigenen zijn betrokken bij verscheidene immuniteit-aandoeningen. Over hun rol bij M.E.(cvs) is weinig gekend…

————————-

International Immunology (Pre-print 16 december 2013)

The Role of Adaptive and Innate Immune Cells in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis

Ekua Weba Brenu (1,2,*), Teilah K. Huth (2), Sharni L. Hardcastle (2), Kirsty Fuller (2), Manprit Kaur (2), Samantha Johnston (2), Sandra B. Ramos (2), Don R. Staines (2,3) and Sonya M. Marshall-Gradisnik (1,2)

1 School of Medical Science, Griffith University, Gold Coast, Australia

2 The National Centre for Neuro-immunology and Emerging Diseases, Griffith Health Institute, Griffith University, Gold Coast, Australia

3 Queensland Health, Gold Coast Public Health Unit, Robina, Australia

Samenvatting

Verstoringen van immuun-processen zijn kenmerkend voor een aantal auto-immune en inflammatoire aandoeningen. Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) is een inflammatoire aandoening met een mogelijk auto-immuun verband, gekarakteriseerd door gereduceerde Natural Killer (NK) cel aktiviteit, stijgingen qua regulerende T-cellen (Tregs) en ontregelde cytokine-waarden. De doelstelling van dit artikel is het onderzoeken van aangeboren en adaptieve immuun-cel fenotypes en funktionele karakteristieken die niet eerder werden nagekeken bij CVS/ME-patiënten. Er werden 30 patiënten met CVS/ME en 25 niet-vermoeide controles gerecruteerd voor deze studie. Er werden van alle deelnemers bloedstalen afgenomen om cel-fenotypes, funktionele eigenschappen, receptoren, adhesie-molekulen, antigenen en intracellulaire proteïnen te bepalen, gebruikmakend van flow-cytometrie. De onderzochte cellen omvatten: NK-cellen, dendritische cellen (DCs), neutrofielen, B-cellen, T-cellen, gamma delta T-cellen en Tregs. Er werden significante veranderingen gezien in B-cel subsets, Tregs, CD4+CD73+CD39+ T-cellen, cytotoxische aktiviteit, granzyme-B, neutrofiel-antigenen, TNF-alfa en IFN-gamma bij de CVS/ME-patiënten in vergelijking met de niet-vermoeide controles. Wijzigingen qua B-cellen, Tregs, NK-cellen en neutrofielen suggereren significante stoornissen van de immuun-regulering bij CVS/ME en deze zouden gelijkaardig kunnen zijn met een aantal auto-immune aandoeningen.

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encephalomyelitis (ME/CVS) blijft een controversiële aandoening in de research en de klinische geneeskunde. Aanhoudende slopende vermoeidheid en frequente episoden van griep-achtige symptomen die niet vermindert door rust of medicijnen behoren tot de kenmerken van deze enerverende stoornis. Hoewel bepaalde behandelingen als succesvol worden voorgesteld bij sommige patiënten, heeft de overgrote meerderheid van de patiënten geen nut van klinische interventies. Momenteel worden 6 klassificatie-systemen gebruikt om de diagnose CVS/ME te stellen en patiënten kunnen worden gegroepeerd in verschillende subgroepen op basis van de ernst of invaliderende aard van hun symptomen. Ondanks uitgebreid onderzoek in de afgelopen decennia, worden de oorzaken van CVS/ME nog niet volledig begrepen, terwijl verbeterde prognostische indicatoren, meer superieure en efficiënte gerichte behandeling en ‘coping’-strategieën ongrijpbaar blijven.

Coördinatie tussen het aangeboren en adaptieve immuunsysteem is noodzakelijk voor de gezondheid en het welzijn aangezien het zorgt voor overleving, rijping, proliferatie en funktionaliteit van cellen. Verstoringen in deze gesynchroniseerde processen kenmerken de meeste auto-immuunziekten en inflammatoire aandoeningen, en kunnen verminderde NK-cel lyse, verschuivingen in het cytokine-profiel, proliferatie van bepaalde T-cellen en abnormale cel-funkties omvatten. Gebreken in cellulaire processen tasten de fysiologische homeostase op een significante manier aan en werden bevestigd bij een aantal CVS/ME-patiënten [zie ‘Cytotoxische lymfocyten microRNAs – merkers voor M.E.(cvs)?’ /// ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS]

Belangrijk: rapporten over basale immuun-cel aantallen bij CVS/ME zijn inconsistent en dit kan gerelateerd zijn aan een aantal factoren, waaronder de ernst en de cyclische aard van de aandoening. Toch blijft verminderde NK cytotoxische aktiviteit een consistente bevinding bij de meeste ME/CVS-patiënten, wat wellicht een mogelijke storing in het cytotoxisch mechanisme van deze cellen bijCVS/ME suggereert. Verminderde NK-cel funktie en significante verhogingen qua Tregs bij CVS/ME-patiënten [zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)] kan een verhoging suggereren qua Treg-onderdrukking die het gedaald cytotoxisch vermogen van de NK-cellen bij CVS/ME-patiënten kan verklaren. Evenzo kunnen verhoogde Treg-waarden de antigeen-presenterende cellen substantieel onderdrukken door binding aan co-receptoren CD80 [een signaal-proteïne nodig voor T-cel aktivatie] en CD86 [proteïne dat tot expressie komt op antigen-presenterende cellen, geeft co-stimulerende signalen nodig voor T-cel aktivatie], en MHC II molekulen [voor wat uitleg over antigen-presentatie zie onze inleiding bij ‘Gewijzigde funktionele B-cel subgroepen bij M.E.(cvs)] op het oppervlak van dendritische cellen (DCs), via de proteïnen cytotoxische T-lymfocyt antigeen 4 [CTLA-4, geeft een inhiberend signaal aan T-cellen] en lymfocyt-aktivatie gen 3 (LAG-3), respectievelijk. De onderdrukkende funkties van Tregs op DCs kan van belang zijn bij CVS/ME, aangezien een gebrek aan rijpe DCs de antigeen-presenterende funktie van DCs kan aantasten en in het bijzonder cytokine-secretie door T helper (Th) cellen kan veranderen. Interessant is dat werd aangetoond dat co-stimulerende molekulen zoals CD86 ofwel verlaagd of verhoogd zijn op de oppervlakken van DCs bij bepaalde ziekten [Multipele Sclerose & Reumatoïde Arthritis]. Bij CVS/ME is weinig bekend over de rol van DCs; gezien het feit dat DCs centraal staan bij een inéénstorting van de immuun-tolerantie is het noodzakelijk om hun rol bij ME/CVS te bepalen. DCs staan er om bekend de produktie van auto-reaktieve immuun-responsen aan te wakkeren, leidend tot de aanmaak van pathogene auto-antilichamen en chronische inflammatie.

DCs interageren ook met andere antigeen-presenterende cellen waaronder γδT-cellen [zie onze introductie] en dat is een krachtig mechanisme voor CD86-expressie. In de periferie vertegenwoordigen γδT-cellen ongeveer 1-10% van de lymfocyten en 2-5% van de totale T-cel populatie. Bij de mens zijn er 2 subsets γδT-cellen: Vδ1 en Vδ2. Vδ1 overheersen in de milt en thymus, terwijl Vδ2 in overvloed voorkomen in de periferie, de huid, de amandelen en de lymfe-knopen. γδT cellen funktioneren gelijkaardig als cytotoxische cellen, NK-cellen en CD8+ T-cellen. Deze cellen scheiden ook cytokinen af die CD4+ T-cel proliferatie inhiberen, apoptose induceren, B-cel antilichamen bevorderen en betrokken zijn bij een aantal ziekten; dus kunnen ze een rol spelen bij CVS/ME. Perifere γδT-cellen kunnen afnemen in aanwezigheid van hoge FOXP3-waarden [‘forkhead box P3’, een proteïne dat betrokken immuun-responsen; belangrijke regulator bij de ontwikkeling en werking van regulerende T-cellen (Tregs)]. Directe bevestiging van de rol van deze cellen bij het reguleren van immuun-mechanismen CVS/ME is er nog niet. Zo zijn er ook geen meldingen over de rol van menselijke neutrofiel antigenen (HNAs) bij CVS/ME-patiënten. Dit is de eerste studie die de mogelijke rol van aangeboren en adaptieve immuun-cel fenotypes en funktionele eiwitten van γδT-cellen, DCs en HNAs bij een CVS/ME symptoom-profiel onderzoekt.

METHODES

Deelnemers

[…] CVS/ME-patienten voldeden aan de CDC 1994 criteria […] uitgesloten: auto-immune aandoeningen, psychose, epilepsie, hart-aandoeningen, zwangerschap of borstvoeding. […]

Staal-afname

[…]

Cel-fenotypering

[…]

Bepaling van oppervlate-antigenen, adhesie-molekulen en receptoren

Neutrofielen-antigenen […] HNA-1 (CD16b), HNA-2 (CD177), HNA-4 (CD11b) & HNA-5 (CD11a). NK-receptoren […] CD158a/h (KIR2DL1/S1), CD158e (KIR3DL1), CD158b (KIR2DL2/DL3), CD158i (KIR2DS4) & NKG2D. Migratie-potentieel van γδT-cellen […] CD11a & CD62L merkers, CD94 MHC-herkenning. […]

Intracellulaire kleuring van funktionele proteïnen

[…]

NK-cel cytotoxische aktiviteit, degranulatie en IFN-γ

[…]

RESULTATEN

Bloed-karakteristieken van de patiënten

Voorafgaandelijk aan alle flow-cytometrische testen van immuun-cel fenotypes, werden bij alle deelnemers de bloed-karakteristieken nagegaan. Er waren significante verschillen tussen CVS/ME-patiënten en de niet-vermoeide controles qua bloed-parameters, inclusief bloedplaatjes, haematocriet en erythrocyten-sedimentatie-snelheid. Alle andere parameters bleven onveranderd. Alle CVS/ME-patiënten voldeden aan de CDC 1994 criteria. De duur van CVS/ME was meer dan 2 jaar.

Wijzigingen qua Tregs, B-cellen en DC-subsets bij CVS/ME

Het totaal aantal lymfocyten, monocyten of neutrofielen verschilde niet tussen de 2 groepen. Ook routine bloed-bepalingen toonden gelijkaardige bloed-karakteristieken. Er werd een significant verschil geobserveerd qua cel-subsets van DCs, B-cel fenotypes en Tregs. DC-fenotypes, in het bijzonder pDCs, waren significant gedaald in de CVS/ME-groep, terwijl de mDCs – hoewel verhoogd in de CVS/ME-groep – geen statistische significantie bereikten. De CVS/ME-patiënten vertoonden een significante daling qua onrijpe B-cellen en een stijging van de geheugen B-cellen [antilichaam-producerende cellen] in vergelijking met de niet-vermoeide controle-populatie. Tregs en CD4+CD73+CD39- T-cellen waren gestegen in de CVS/ME-groep in vergelijking met de niet-vermoeide controles terwijl er geen verschil werd gezien qua CD4+CD73-CD39+ cellen. [zie bespreking]

Dalingen qua antigenen zonder significante veranderingen qua oppervlakte-receptoren bij CVS/ME

HNA2 (CD177+) waren significant verminderd op de oppervlakken van neutrofielen bij ME/CVS-patiënten in vergelijking met de niet-vermoeide controles. Wanneer we de expressie van co-stimulerende merkers CD80 en CD86 pre- en post-stimulatie onderzochten, konden we geen enkele significante verandering vaststellen qua expressie van deze merkers op het oppervlak van DCs. Ook waren er geen significante verschillen tussen de twee groepen deelnemers qua expressie van KIR [‘Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors’] -receptoren of NKG2D [aktiverende receptor] op de oppervlakken van geïsoleerde NK-cellen. Er werden geen significante verschillen waargenomen wat betreft cel-oppervlak molekulen op γδ T-cellen […].

Een gereduceerde cytotoxische aktiviteit kan een prominent kenmerk van CVS/ME zijn aangezien het consistent wordt gerapporteerd bij CVS/ME-patiënten. In de huidige studie bevestigden we significante verminderingen wat betreft het vermogen van NK-cellen van CVS/ME-patiënten om K562-cellen [leukemie-cellen die makkelijk worden gedood door NK-cellen] te lyseren […]. Omgekeerd was degranulatie verhoogd bij CVS/ME-patiënten […]. Ook IFN-γ producerende CD3-CD56+ NK-cellen waren verhoogd bij de CVS/ME-patiënten vergeleken met de niet-vermoeide controles. Aangezien de cytotoxische aktiviteit routine-matig gedaald is bij CVS/ME-patiënten, bepaalden we de intracellulaire waarden van de lytische proteïnen (perforine, GZA en GZB) in NK- en T-cellen. Er waren geen significante verschillen in de waarden van perforine of GZA in de NK-cellen. GZB was echter significant gereduceerd terwijl IFN-γ waarden in CD3-CD56+ NK-cellen verhoogd waren bij de CVS/ME-patiënten.

Correlatie-studies

[…] Er werd een positieve correlatie gezien tussen de volgende variabelen: Tregs & CD73+ T-cellen […], HNA2 & onrijpe B-cellen […], degranulatie & IFN-γ […] en HNA2 & NK cytotoxische aktiviteit […]. Negatieve correlaties werden vastgesteld tussen de volgende parameters: degranulatie & NK cytotoxische […], Tregs & cytotoxische aktiviteit […], HNA2 (CD177+) & HNA2 (CD177-) […] en ten slotte tussen HNA2 & degranulatie […].

BESPREKING

CVS/ME wordt gezien als een multi-factoriële en heterogene aandoening met wisselende immunologische abnormaliteiten. Dit is de eerste studie die de rol van immuun-cel fenotypes – in het bijzonder γδT-cellen, DCs en Treg subsets – en neutrofiel-antigenen bij CVS/ME-patiënten onderzoekt. Dit is ook de eerste studie die rapporteert over de NK-cel degranulatie bij CVS/ME. De resultaten van de huidige studie suggereren dat het mechanisme voor CVS/ME dalingen qua NK-cel aktiviteit, NK lytische proteïnen, pDCs, IFN-γ, HNA2-antigenen en geheugen B-cellen zou kunnen omvatten, samenlopend met stijgingen qua onrijpe B-cellen, NK-cel degranulatie, TNF-α en NK-cel specifiek IFN-γ. Neutrofiel-antigenen hebben een klinische betekenis bij zowel allo-immune en auto-immune ziekten. Op dit moment zijn 5 neutrofiel-antigenen geklassificeerd: HNA-1, HNA-2, HNA-4, HNA-5 & HNA-3, en 4 daarvan hebben gekende ‘carrier’-glycoproteïnen: CD16b, CD177, CD11b & CD11a respectievelijk. Het glycoproteïne specifiek voor HNA-3 is momenteel onbekend. HNA-2 is het meest polymorfe neutrofiel-antigen en komt niet tot expressie op alle neutrofielen. Het is verhoogd bij patiënten met bakteriële infekties; dit kwam echter niet voor in de huidige studie. Gewijzigde expressie van CD177 werd gerapporteerd bij een aantal auto-immune aandoeningen. CD177 is een essentiële molekule bij neutrofiel-migratie doorheen het endotheliaal oppervlak [endothelium = bedekkende cellen van bloedvaten] aangezien het bindt op ‘platelet endothelial cell adhesion molecule’ (PECAM)-1 op de endotheliale cellen. Verhoogde trans-migratie van neutrofielen van het bloed naar infektie-plaatsen zou mogelijks lage waarden aan neutrofielen die CD177 tot expressie brengen, kunnen veroorzaken in de periferie van patiënten met CVS/ME. Dit kan ook wijzen op mogelijke abnormaliteiten bij de migratie-eigenschappen van de neutrofielen. Aangezien ook werd gerapporteerd dat de ‘respiratory burst’ [de snelle afgifte van ROS (superoxide radikalen en waterstof-peroxide)] verhoogd is in neutrofielen [zie ref. in inleiding] van CVS/ME-patiënten, zou een diepgaand onderzoek van andere neutrofielen-eigenschappen hun profiel bij CVS/ME kunnen verduidelijken. De oorzaak van de stijgingen qua bloedplaatjes en erythrocyten-sedimentatie-snelheid bij de CVS/ME-patiënten is niet helemaal begrijpbaar aangezien ze niet consistent worden aangetoond bij CVS/ME. Zoals bij eerdere studies, bevestigde de huidige studie dalingen qua NK cytotoxische aktiviteit bij de CVS/ME-patiënten. Bij CVS/ME zou een reductie van de NK cytotoxische aktiviteit geassocieerd kunnen zijn met differentiële expressie in miRNA [microRNAs; zie ref. inleiding], mRNA en concentraties aan lytische proteïnen [zie ref. in inleiding]. Lytische proteïnen, perforine en granzymes zijn belangrijke factoren bij granule-afhankelijke cytotoxische mechanismen. Na afgifte van granzymes in geïnfekteerde cellen, aktiveren deze proteïnen […] paden die apoptose van virus-geïnfekteerde of tumor-cellen verzekeren. Overdadige hoeveelheden GZB zijn voordelig aangezien het virale inhiberende signalen uitschakelt en de persistentie van virale pathogenen voorkomt. Gebreken qua GZB kan de uitstelling bevorderen van processen – zoals snelle celkern-desintegratie of DNA-fragmentatie van virus-geïnfekteerde cellen – die toelaten dat bepaalde virussen blijven bestaan. Belangrijk: GZB is het meest prominente bestanddeel van de NK-granules, dus: een reductie qua granzyme-B in de NK-cel kan mogelijk bijdragen tot de gedaalde cytotoxiciteit van NK-cellen bij CVS/ME-patiënten. De synergie tussen perforine en GZB is noodzakelijk voor de inductie van apoptose. Gereduceerde NK cytotoxische aktiviteit vergezeld van NK-degranulatie wijst op substantiële defekten qua in NK cytotoxische aktiviteit. Gewoonlijk is NK-cel degranulatie direct gecorreleerd met NK-cel cytotoxische aktiviteit; in de huidige studie was gereduceerde NK cytotoxische aktiviteit omgekeerd gecorreleerd met een toename van NK-cel degranulatie en IFN-γ. De NK-cellen van de CVS/ME-patiënten zijn dus vermoedelijk sterk geaktiveerd in respons op een mogelijke virale overbelasting maar niet in staat de virussen te elimineren. Daarnaast is een overvloed aan Tregs een bijkomende belemmering voor de NK cytotoxische aktiviteit bij de CVS/ME-patiënten.

Hoewel verlaagde pDCs omgekeerd gecorreleerd waren met verminderde cytotoxische aktiviteit, kunnen deze ook bijdragen aan het NK cytotoxische profiel bij CVS/ME-patiënten, aangezien pDCs belangrijke producenten zijn van type-I interferonen [IFN-I; binden op de IFN-α receptor] die de NK cytotoxische aktiviteit verrsterken. Verminderde pDCs kunnen dus resulteren in verminderde IFN-I die doeltreffende eliminatie van pathogenen bij ME/CVS-patiënten belemmert. IFN-I omvatten IFN-α en IFN-β. In vitro studies hebben een bescherming-mechanisme aangetoond van deze molekulen op geheugen B-cellen, waar zij bleken de levensduur van geheugen B-cellen te behouden en bevorderen, door het inhiberen van cel-dood. IFN-α is verhoogd bij sommige CVS/ME-patiënten en dit verbetert mogelijks de overleving van geheugen B-cellen.

Het B-cel distributie-patroon dat werd gezien in deze studie werd gerapporteerd bij auto-immune ziekten zoals Multipele Sclerose (MS) en Reumatoïde Arthritis (RA). Bij RA-patiënten zijn naïeve [nog niet aan een antigen blootgestelde] B-cellen gedaald en dit kan samenvallen met een toename van de geheugen B-cellen. Op dezelfde manier vertonen patiënten met geaktiveerde Systemische Lupus Erythematosus [SLE; een auto-immune aandoening] een vergelijkbare trend qua B-cellen, terwijl patiënten met MS verhoogde waarden qua geheugen B-cellen hebben. Er werd verstoorde B-cel homeostase gezien bij CVS/ME-patiënten [zie ‘Gewijzigde funktionele B-cel subgroepen bij M.E.(cvs)]. Hoge waarden geheugen B-cellen kunnen defekten weerspiegelen wat betreft priming-mechanismen [priming = snellere herkenning of reaktie door het immuunsysteem als men een antigen al eerder heeft ontmoet] vereist voor B-cel differentiatie naar antilichaam-secreterende cellen of migratie van deze cellen uit andere weefsels zoals de milt. Geheugen B-cellen zijn heterogeen en kunnen daarom verder worden onderverdeeld in de fenotypes IgD+ en IgD-, respectievelijk ‘unswitched’ en ‘switched’ [al dan niet niet van immuunglobuline-isotype gewisselde] geheugen-cellen. Wijzigingen in deze fenotypes bleken geassocieerd met een aantal auto-immune ziekten, bv. bij Sjögren’s ziekte zijn IgM+ geheugen B-cellen toegenomen, terwijl toenames van dubbel-negatieve IgD-CD27- ‘switched’ geheugen-cellen werden geobserveerd bij SLE.

Het Treg-profiel in deze studie was gelijkaardig met eerdere bevindingen [hier wordt als ref. o.a. ‘Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS’ vermeld, waar ook verhoogde waarden Tregs gevonden…]. De oorzaak van verhoogde waarden van Tregs bij CVS/ME is ongekend. Expressie van CD73 op het oppervlak van CD4+ T-cellen was gecorreleerd met een toename van Tregs bij de CVS/ME-patiënten. CD73 is een ectonucleotidase [enzyme dat tussenkomt bij het metabolisme van nucleotiden] dat vereist is voor de aanmaak van adenosine [een nucleoside, onderdeel van het energierijke ATP]. Onder optimale omstandigheden produceren CD4+ T-cellen (in het bijzonder Tregs) kleine hoeveelheden adenosine-deaminases [ADA, bij mensen van belang bij ontwikkeling en onderhoud van het immuunsysteem] die adenosine afbreken. Hoge waarden CD73 met beperkte hoeveelheden ADA doet de waarden toenemen van extracellulair adenosine in de circulatie en dit kan accumuleren in immuun-cellen en hun werking veranderen. Op het cel-oppervlak van veel leucocyten, inclusief Tregs, bindt ADA op CD26; wat anti-inflammatoir adenosine elimineert en suppressie door Tregs reduceert. Er werden verminderde waarden aan CD26 gerapporteerd op lymfocyten bij CVS/ME-patiënten en dit, samen met een toename van CD73, kan Treg-suppressie verhogen bij CVS/ME [zie ‘‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 – biomerkers voor CVS?]. Tregs kunnen NK cytotoxische aktiviteit en helper T-cellen onderdrukken via een aantal mechanismen, inclusief de aanmaak van adenosine door CD39 [ectonucleotidase; zie eerder] en CD73 molekulen. In aanwezigheid van adenosine produceren NK-cellen ook veel IFN-γ . Extracellulair adenosine heeft anti-inflammatoire effekten op zowel de aangeboren en adaptieve immuniteit; meer specifiek: het kan de aktivatie dempen van Th1 en Th17 cellen. Adenosine kan ook CD8+ T-cel cytotoxische aktiviteit inhiberen en de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen door CD4+ T-cel subsets. Bij muizen reduceert de aanwezigheid van adenosine-receptor agonist de NK cytotoxische aktiviteit door een daling van cAMP. In T-cellen tempert CD73 de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen via inhibitie van de NFκB-aktivatie, wat een Th2 respons bevordert. Hoge waarden aan adenosine of ATP aktiveren een negatief feedback-proces dat de neutrofiel-funktie inhibeert en beschermt tegen langdurige inflammatie of beschadiging.

Samengevat: de bevindingen van deze studie bevestigen een substantiële inéénstorting van de immuun-tolerantie en inflammatoire mechanismen bij patiënten met CVS/ME. Daarbij zijn waarschijnlijk significante stoornissen van de NK-cel werking, over-reaktieve Tregs, defekte DCs, neutrofielen, ontregeling van cytokine-waarden en abnormale aanmaak van adenosine betrokken. Te samen genomen zijn deze defekten overweldigend en verdere bevestigende studies zijn vereist omwille van de multi-factoriële en heterogene aard van de aandoening. Belangrijk: het kan noodzakelijk zijn om de waarden van circulerende IFN-I bij CVS/ME-patiënten te bevestigen, en het exact profiel van geheugen B-cellen en onrijpe B-cellen die disproportioneel zijn bij CVS/ME.

december 29, 2013

Infektie vóór CVS: oxidante status, kalium-uitstroom en spier-prikkelbaarheid bij inspanning

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 4:18 pm
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie toont aan dat een infektie verantwoordelijk kan zijn voor langdurige veranderingen qua oxidatieve stress die stoornissen van kalium-uitstroom uit de spiercellen na inspanning en qua membraan-prikkelbaarheid bij CVS-patiënten kan verklaren. Er zijn meerdere soorten infekties die de stoornissen kunnen veroorzaken.

————————-

Open Journal of Internal Medicine, 2013, 3: 98-105

Chronic Fatigue Syndrome with history of severe infection combined altered blood oxidant status and reduced potassium efflux and muscle excitability at exercise

Yves Jammes (1,2), Jean Guillaume Steinberg (2), Regis Guieu (1), Stephane Delliaux (1,2)

1 UMR MD2, Faculty of Medicine, Aix-Marseille University, Marseille, France

2 Clinical Respiratory Physiology, Exercise Testing Laboratory, North Hospital, Public Health-Hospitals in Marseille, Marseille, France

SAMENVATTING

Er werd gedocumenteerd dat het Chronisch Vermoeidheid Syndroom (CVS) een combinatie is van verhoogde oxidatieve stress met veranderde spier-prikkelbaarheid. Onze hypothese was dat deze stoornissen kunnen worden versterkt wanneer ernstige infektie de CVS-symptomen voorafging. Deze ‘case-control’ studie vergeleek 55 CVS-patiënten met een gematchte controlegroep van 40 gezonde individuen. Bij 55 CVS-patiënten werd ernstige infektie gerapporteerd binnen een periode van 3-7 maand voorafgaand aan de CVS-symptomen. De anderen hadden sport beoefend op hoog niveau. Plasma-concentraties van kalium, een merker voor lipiden-peroxidatie (thiobarbituurzuur reaktieve stoffen, TBARS) en een endogeen anti-oxidant (gereduceerd ascorbinezuur, RAA) werden gemeten. Er werd een aktie-potentiaal (‘M-wave’) uitgelokt in de vastus lateralis spier om de prikkelbaarheid van spier-membranen te onderzoeken. Alle individuen voerden een maximale toenemende fiets-inspanning uit. In vergelijking met controle-individuen hadden alle CVS-patiënten verhoogde TBARS-waarden in rust en, tijdens en na inspanning, een gewijzigde ‘M-wave’ configuratie. Een voorgeschiedenis van infektie was geassocieerd met duidelijke significante toename van TBARS-waarden in rust, versterkte ‘M-wave’ veranderingen en ook verminderde inspanning-geïnduceerde kalium-efflux. De omvang van de inspanning-geïnduceerde ‘M-wave’ veranderingen was proportioneel met de basale TBARS-waarde. Ernstige infektie voorafgaand aan CVS lijkt een stressor te zijn die een veranderde oxidant-status in het bloed en een verminderde spier-prikkelbaarheid bij inspanning induceert.

1. INLEIDING

Het Chronisch Vermoeidheid Syndroom (CVS) resulteert geeft een ernstige verstoring van de dagelijkse aktiviteiten. Er wordt een door inspanning geïnduceerde CVS-pathologie vermoed. CVS volgt echter vaak op een ernstige bakteriële of virale infektie en diverse vermoedelijke pathogenen – zoals het Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, humaan herpesvirus, enterovirus, parvovirus en Mycoplasma, worden overwogen. Eerdere studies hebben uitgesproken veranderingen qua biologische en fysiologische reakties op maximale inspanning bij CVS-patiënten (in vergelijking met gezonde sedentaire personen) gerapporteerd [Jammes Y, Steinberg JG, Mambrini O, Brégeon F, Delliaux S. Chronic Fatigue Syndrome: assessment of increased oxidative stress and altered muscle excitability in response to incremental exercise. J Int Med (2005) 257: 299-310 /// Vecchiet J, Cipollone F, Falasca K et al. Relationship between musculoskeletal symptoms and blood-markers of oxidative stress in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neurosci Lett (2003) 335: 151-154; beide zie ‘Oxidatieve stress /// Jammes Y, Steinberg JG, Delliaux S, Bregeon F. Chronic Fatigue Syndrome combines increased exercise-induced oxidative stress and reduced cytokine and Hsp responses. J Int Med (2009) 266: 196- 206; zie ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’ / e.a.]. Deze verschillen omvatten duidelijke wijzigingen van de spier-membraan prikkelbaarheid na inspanning, een vroege en verlengde inspanning-geïnduceerde oxidatieve stress en een verzwakte ‘heat-shock’ proteïnen respons (HSP) [bv. Jammes Y, Steinberg JG, Delliaux S. Chronic Fatigue Syndrome: Acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/anti-oxidant status and heat shock proteins. J Int Med (2012) 272: 74-84].

Een overmatige produktie van reaktieve zuurstof soorten (ROS), verantwoordelijk voor membraan lipiden-peroxidatie, oefent gekende effekten uit op geïsoleerde menselijke en dierlijke weefsels, inclusief verlies van membraan-exciteerbaarheid door een veranderde aktivatie van kalium (K+) kanalen in hart-myocyten [spiercellen] en de skeletspier-vezels. Bij gezonde mensen hebben spier-biopten aangetoond dat de sterkte van membraan-excitatie evenredig is met de K+-uitstroom, detekteerbaar in het plasma. Een verhoogde ROS-produktie oefent een remmende werking uit op de Na+/K+-pomp aktiviteit, waardoor de kalium-uitstroom en de spier-membraan exciteerbaarheid vermindert. De CVS-studie door Fulle et al. [Fulle S, Belia S, Vecchiet J et al. Modification of the functional capacity of sarcoplasmic reticulum membranes in patients suffering from Chronic Fatigue Syndrome. Neuromuscul Disord. 2003 Aug;13(6):479-484; zie ook ‘Struktuur en funktie van skelet-spieren gewijzigd bij CVS] heeft een ontregeling van de Na+/K+– en Ca2+-ATPase pompen en de veranderingen van ryanodine-kanalen [zie ook ‘Molekulair mechanisme voor verminderde inspanningscapaciteit’, ‘Ryanodine receptor & inspanning’ & ‘Transcriptie-profiel van spieren bij CVS] in het sarcoplasmatisch reticulum membranen bevestigd. [sarcoplasma = vloeistof die de myofibrillen van dwarsgestreepte spiervezels omgeeft] Deze auteurs hypothiseerden dat de ontregeling van de pomp-aktiviteiten het gevolg zou kunnen zijn van een toegenomen fluïditeit [omschrijvig van de viscositeit van de lipiden-lagen van een cel-membraan] van het sarcoplasmatisch membraan ten gevolge de door ROS geïnduceerde vorming van lipiden-hydroperoxiden. Het is goed gedocumenteerd dat ernstige bakteriële [Staphylococcus aureus] en virale [rhino-virus, influenza-virus, RSV] infekties, oxidatieve stress induceren. Zodoende zou infektie verantwoordelijk kunnen zijn voor een veranderde membraan-prikkelbaarheid ten gevolge van verminderde K+-uitwisselingen doorheen de spier-membranen.

Het opnemen van samengestelde uitgelokte aktie-potentialen in de spieren (‘M-wave’) [‘evoked compound muscle-potential’; een zenuw wordt elektrisch gestimuleerd en de opgewekte respons kan worden gemeten; een manier om perifere spier-vermoeidheid bij inspanning te meten] met oppervlakte-elektroden is een niet-invasieve methode die courant gebruikt wordt om de spier-membraan prikkelbaarheid te onderzoeken in rust en bij inspanning [Arnaud S, Zattara-Hartmann MC, Tomei C, Jammes Y. Correlation between muscle metabolism and changes in M-wave and surface electromyogram: Dynamic constant load leg exercise in untrained subjects. Muscle & Nerve (1997) 20: 1197-1199 /// Jammes Y, Zattara-Hartmann MC, Caquelard F, Arnaud S, Tomei C. Electromyographic changes in vastus lateralis during dynamic exercise. Muscle & Nerve (1997) 20: 247-249]. Een verstoorde excitatie van de spier-vezels wordt vastgesteld wanneer de ‘M-wave’ afneemt en breder wordt. Bij gezonde sedentaire personen, treden bescheiden veranderingen op qua duur en amplitude van de ‘M-wave’ tijdens en na een maximale oplopende fiets-inspanning. Aan de andere kant vertonen CVS-patiënten een significante verlenging van de neuromusculaire geleiding-tijd (CT), een vermindering van de ‘M-wave’ amplitude en verlengde ‘M-wave’ duur; de veranderde spier-prikkelbaarheid blijft vaak aanhouden op het einde van een herstel-periode van 30 min.

We hypothiseerden dat de stoornissen qua oxidant-status in het bloed en gewijzigde spier-membraan exciteerbaarheid versterkt zouden kunnen zijn bij CVS-patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige infektie.

2. METHODES

2.1. Individuen

55 CVS-patiënten; inclusie-criteria: 1) klinisch: persistente of terugkerende vermoeidheid gedurende minstens 6 opéénvolgende maanden of langer an 4 of meer van deze symptomen: post-exertionele malaise, verstoord geheugen of concentratie, niet-verfrissende slaap, spier-pijn, gewricht-pijn, gevoelige lymfe-klieren, pijnkijke keel, hoofdpijn; 2) biologisch: combinatie van inspanning-geïnduceerde veranderingen van spier-membraan exciteerbaarheid [een aktie-potentiaal is een golf van elektrische ontlading over het membraan van een exciteerbare (prikkelbare) cel zoals een neuron of een spiercel], en een vroege en verlengde inspanning-geïnduceerde oxidatieve stress. Patiënten met depressie en chronische ziekte werden uitgesloten. In retrospect werden 2 groepen CVS-patiënten geïdentificeerd (op basis van hun sportieve voorgeschiedenis en ernstige acute infektie). 30 patiënten hadden veel sport beoefend op hoog niveeau (> 6 h per week) gedurende meer dan 6 jaar voor de symptomen optraden en geen voorgeschiedenis van ernstige infektie (vastgesteld door hun artsen). 25 patiënten deden niet regelmatig aan sport en hadden een gerapporteerde ernstige infektie (griep, longontsteking, encefalomyelitis, sepsis of niet-geïdentificeerd) binnen 3-7 maand voor de aanvang van de CVS-symptomen. De 2 groepen CVS-patiënten werden ‘NI’ (niet geïnfekteerd) en ‘I’ (geïnfekteerd) genoemd. De gegevens werden vergeleken met deze van een controle-groep van 40 Caucasische vrijwilligers gematcht voor geslacht, leeftijd en gewicht uit dezelfde socio-economische klasse. […]

2.2. Fysiologische Metingen

[…] arteriële bloeddruk, zuurstof-saturatie (SpO2), ventilatie en ademhaling-gassen. […] Inspanning op een fiets-ergometer […]: 2 min 0 W, oplopende inspanning (20 W/min) tot piek O2-opname (VO2max). De criteria om VO2max vast te stellen: plateau van VO2 om voorspelde maximale waarden van VO2 en HR te bereiken, en meting van het respiratoir quotient > 1,1. [RQ = geëlimineerd CO2 / geconsumeerd O2]

2.3. Elektromyografische (EMG) Opnames en Analyses

[…] De elektrodes werden tussen het motor-punt [punt op de spier waar toediening van een minimale elektrische stroom een waarneembare samentrekking van de oppervlakkige spier-vezels veroorzaakt] en de proximale pees geplaatst. […] Aktie-potentialen (‘M-waves’) werden in de spieren opgewekt door directe spier-stimulatie […]. Een kleine (1×1 cm) negatieve zilver-elektrode op het belangrijkste motor-punt (plaats waar de sterkste contractie werd verkregen met de laagste puls-amplitude) van de vastus lateralis [spier aan de voorzijde van het dijbeen] en een grote (3×3 cm) positieve zilver-elektrode op de tegenovergestelde kant van de dij. […] Berekening van 1) piek ‘M-wave’ amplitude; 2) de duur ervan; 3) de geleiding-tijd (tijd tussen stimulus en de piek EMG-respons). […]

2.4. Biochemische Analyses

[…] Melkzuur (LA) en kalium (K+) concentraties werden gemeten via specifieke elektrodes […]. Een plasma-merker voor lipiden-peroxidatie (thiobarbituurzuur reaktieve substanties, TBARS) en een anti-oxidant (gereduceerd ascorbinezuur, RAA) werden geanalyseerd […].

2.5. Inspanning-Protocol

1) 30 min rust (meting variabelen en bloed-afname); 2) 2 min 0 W arbeid; 3) inspanning; 4) 30 min herstel. Bij VO2max: afname bloed en ‘M-wave’ opname. Tijdens herstel na inspanning: bloed-afname en ‘M-wave’ opname na 5 en 30 min.

2.6. Statistische Analyses

[…] Significantie: 0.05.

3. RESULTATEN

3.1. Onderzoek in Rust

Er werden geen verschillen genoteerd tussen basale concentraties van LA, K+ en RAA, terwijl de gemiddelde waarde van TBARS in rust significant hoger was bij CVS-patiënten en bijna verdubbeld in de ‘I’ CVS-groep. De ‘M-wave’ kenmerken gemeten in de vastus lateralis in rust verschilden niet significant tussen de groepen.

3.2. Respons op Toenemend Maximaal Fietsen

VO2max en maximale LA-concentratie verschilden niet tussen de controle- en CVS-groepen. De TBARS-waarde bereikte een toppunt bij VO2max bij alle individuen. De maximale RAA-afname werd gemeten bij VO2max bij CVS-patiënten maar later bij gezonde individuen, en de K+-concentratie bereikte steeds een hoogste waarde bij VO2max. In vergelijking met controles was de maximale TBARS-toenname bijna altijd verdubbeld bij ‘NI’ CVS-patiënten, maar niet significant verschillend was in de ‘I’ CVS-groep. Er werden geen verschillen tussen de groepen genoteerd qua maximale RAA-afname. De piek K+-stijging was significant verzwakt in de ‘I’ CVS-groep.

Er traden uitgesproken ‘M-wave’ veranderingen op bij CVS-patiënten bij VO2max en die hielden aan na het beëindigen van de inspanning. De significantie van inter-groep verschillen was reeds aanwezig bij VO2max en bleef op de 5e en 30e min. De ‘M-wave’ veranderingen waren een combinatie van verminderde ‘M-wave’ amplitude en verlenging qua duur van zowel de ‘M-wave’ als de geleiding-tijd.

Omdat onze CVS-patiënten werden onderzocht 6 tot 23 maanden na de aanvang van de spier-vermoeidheid, zochten we naar verbanden tussen deze vertraging en de grootte-orde van rust-waarden en inspanning-geïnduceerde variaties van TBARS, RAA, K+ en ‘M-wave’ karakteristieken bij de ‘NI’ en ‘I’ CVS-groepen. We vonden dat de duur van de klinische aandoeningen de biochemische en elektrofysiologische variabelen niet beïnvloedde.

3.3. Relaties tussen Biochemische en Elektrofysiologische Variabelen

De veranderingen in ‘M-wave’ amplitude en CT na inspanning waren evenredig met de basale TBARS-waarde, de sterkste veranderingen werden gemeten in de ‘I’ CVS-groep. Ondanks het feit dat hun veranderingen bijna gelijktijdig optraden, waren de maximale ‘M-wave’ variaties niet gecorreleerd met de maximale inspanning-geïnduceerde veranderingen in TBARS, RAA, K+ en LA.

4. BESPREKING

De huidige studie bevestigt gegevens die eerder warden gerapporteerd bij CVS-patiënten: een stijging qua oxidant-status van het bloed in rust, een toegenomen inspanning-geïnduceerde oxidatieve stress en een verminderde spier-prikkelbaarheid. De nieuwe bevinding was de significante toename van oxidant-status stoornissen in het bloed in rust en hypo-exciteerbaarheid van de spieren bij inspanning bij CVS-patiënten met een recente ernstige infektie (‘I’ CVS-groep ). Er moet worden opgemerkt dat de oxidatieve stress na inspanning (TBARS-toename) significant versterkt was in de ‘NI’ CVS-groep, maar niet in de ‘I’ CVS-groep. Dit zou het resultaat kunnen zijn van de uitgesproken verhoging qua basale TBARS-concentratie bij ‘I’ CVS-patiënten, waardoor kan worden verondersteld dat de stoornissen van hun oxidant-status bijna al maximaal zijn. De chronische verhoging van de basale TBARS-waarden lijkt een belangrijke rol te spelen in de spier-prikkelbaarheid bij inspanning. Inderdaad: we meten de grootste veranderingen van spier-prikkelbaarheid na inspanning in de ‘I’ CVS-groep. We merkten ook een significante vermindering qua kalium-uitstroom in de spieren in respons op maximale inspanning in deze groep.

De sterkte van deze studie was de betrekkelijke toegankelijkheid door de meeste universitaire ziekenhuizen tot de instrumenten die werden gebruikt om de diagnose van CVS te stellen (‘M-wave’ opnames en plasma oxidant/anti-oxidant status). De beperking was de afwezigheid van gegevens betreffende waarden van de ‘heat-shock’ proteïnen (HSP) in onze CVS-groepen. Inderdaad: onze eerdere studies hebben duidelijk aangetoond dat zowel de basale waarden en inspanning-geïnduceerde variaties van HSPs significant lager zijn bij deze patiënten. Deze metingen werden niet herhaald in de huidige studie omdat HSP-metingen met immuno-assay-kits relatief duur zijn.

Onze vergelijkingen tussen controle-undividuen en CVS-patiënten bij inspanning zijn waardevol omdat hun VO2max en maximale inspanning-kracht, en dus de totale duur van toenemende inspanning, niet significant verschilde. De afwezigheid van verstoord aëroob metabolisme bij onze CVS-patiënten bevestigt meerdere eerdere observaties, gebaseerd op hetzelfde of bijna hetzelfde inspanning-protocol. De toegenomen inspanning-geïnduceerde oxidatieve stress bij CVS-patiënten kan wellicht deels de afwezigheid van een stoornis van hun aëroob metabolisme bij inspanning verklaren. Inderdaad: super-oxide aktiveert de mitochondriale ontkoppeling [lekken van protonen (H+) naar de mitochondriale matrix zodat niet alle energie die vrijkomt, wordt gebruikt om ATP te vormen maar verloren gaat als warmte en er dus minder ATP beschikbaar is voor cellulaire processen] proteïnen [eiwitten die de ‘mitochondrial permeability transition pore’ (mitochondriale ‘porie’ die de binnenste en buitenste mitochondriale membranen overspant) regelen] en het is welbekend dat de ontkoppeling-processen de zuurstof-opname verhogen door hun invloed op de mitochondriale ademhaling-keten.

De huidige studie bij CVS-patiënten meldde geen enkel verschil qua waarden in rust van de neuromusculaire transmissie (geleiding-tijd) en spier-membraan prikkelbaarheid in vergelijking met gezonde individuen. Aan de andere kant hebben we duidelijke veranderingen gemeten qua spier-prikkelbaarheid bij inspanning die reeds significant waren op het einde van de toenemende inspanning en aanhielden tijdens de herstel-periode . De vermindering van de ‘M-wave’ amplitude en de verlenging van de neuromusculaire geleiding-tijd (CT) waren significant toegenomen bij CVS-patiënten met een recente ernstige infektie. De toegenomen veranderingen van spier-membraan exciteerbaarheid na inspanning in onze ‘I’ CVS-groep waren geassocieerd met een significante reductie van de maximale kalium-uitstroom gemeten bij het einde van de inspanning. We hebben in de literatuur al gegevens gerapporteerd die nauwe relaties aantonen tussen oxidatieve stress, K+-uitwisseling via het sarcolemma [celmembraan van een dwarsgestreepte spiervezel] en spier-prikkelbaarheid . Zoals aangetoond door Marcos en Ribas [European Journal of Applied Physiology (1995) 71, 207-214], kan een extracellulaire kalium-accumulatie fungeren als een negatief feedback-signaal voor sarcolemma-prikkelbaarheid en zou een mogelijk mechanisme voor de ‘M-wave’ veranderingen na inspanning kunnen betekenen.

De huidige studie geeft aan dat CVS-patiënten met antecedenten van ernstige infektie meer biologische en EMG-stoornissen vertonen dan andere patiënten die enkel een hoge lichamelijke aktiviteit vóór het optreden van vermoeidheid-symptomen rapporteerden. Het is goed gedocumenteerd dat een acute infektie een stressor betekent die verantwoordelijk is voor oxidatieve stress. Onze belangrijkste constatering was dat infektie verantwoordelijk was voor meer langdurige veranderingen van de oxidant-status in rust. Inderdaad: de infektie trad op binnen 6 tot 7 maand voorafgaand aan de aanvang van de CVS-symptomen en onze CVS-patiënten werden onderzocht 6 tot 23 maanden na het begin van vermoeidheid. Een aanhoudende verhoogde oxidant-produktie wordt er sterk van verdacht de aanmaak van de tumor necrose factor alfa, de best gedefinieerde mediator van contractiele dsfunctie, te triggeren. Sommige studies konden geen abnormale plasma cytokine-waarden aantonen bij CVS-patiënten in rust vergelijking met gezonde individuen, terwijl anderen een verhoging van plasma-waarden van transformerende groeifactor beta, IL-6 en IL-1α rapporteerden.

Tot besluit: we verifieerden onze hypothese dat ernstige infektie een stressor betekent die verantwoordelijk is voor een langdurige wijziging van de oxidant-status in het bloed die de verstoorde inspanning-geïnduceerde kalium-uitstroom in de spieren en de gewijzigde membraan-prikkelbaarheid bij CVS-patiënten zou kunnen verklaren. Bij deze patiënten kan schade door vrije radikalen een bijdrage zijn aan de onderliggende funktionele defekten tijdens inspanning de symptomen.

december 15, 2013

β-Endorfine concentratie is gedaald bij CVS & Fibromyalgie

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 2:01 pm
Tags: , , , , , ,

Bij het bekijken van gelijkenissen en verschillen van M.E.(cvs) en fibrimyalgie, vonden we ietwat oudere publicatie van een groep Italiaanse onderzoekers (waaronder Vecchiet & Pizzigallo, waarvan we al eerder onderzoekwerk rapporteerden – zie o.a. Afwijkende Pijndrempels en Morfologie in de Spieren bij CVS). Naar ons weten werd dit onderzoek aangaande beta-endorfine, een lichaam-eigen ‘pijnstiller’, nog niet bevestigd bij grotere groepen maar het lijkt o.i. nuttig dit te doen, gezien de vragen rond pijn-verlichting en de overweging van sommige klinici om de opioïd-receptor antagonist naltrexon – een lage dosis (LDN) lijkt in staat endorfinen te verhogen – bij M.E.(cvs)-patiënten te gebruiken (een gedeeltelijk blokkering van de opioïd-receptoren zou het brein meer lichaam-eigen opiaten laten publiceren * publicaties ontbreken weliswaar nog – een studie aan Stanford University bij 31 fibromyalgie-patiënten vond een significante reductie van baseline pijn maar geen effekten op vermoeidheid of slaap). Naltrexon (hulpmiddel bij het bestrijden van alkohol-verslaving) mag overigens niet worden verward met naloxon (geneesmiddel tegen een overdosis opioïden; zie artikel).

————————-

The Clinical Journal of Pain 18: 270-273 (2002)

Peripheral Blood Mononuclear Cell β-Endorphin Concentration Is Decreased in Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia but Not in Depression: Preliminary Report

Alberto E. Panerai, M.D. (1), Jacopo Vecchiet, M.D. (2), Paolo Panzeri, M.D. (3), PierLuigi Meroni, M.D. (3), Silvio Scarone, M.D. (4), Eligio Pizzigallo, M.D. (2), Maria A. Giamberardino, M.D. (5) & Paola Sacerdote, Ph.D. (1)

(1) Department of Pharmacology and (3) Department of Internal Medicine & Immunology and Istituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico, Istituto Auxologico Italiano, University of Milan; (2) Department of Infective Diseases and (5) Department of Medicine and Science of Aging, University of Chieti; (4) Department of Psychiatry, University of Milan

Samenvatting

Doelstelling: Het doel van deze studie was het onderzoeken van de mogelijke rol van het immuunsysteem in de pathofysiologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom en van het fibromyalgie-syndroom, en de differentiële diagnose van depressie door het beoordelen van veranderingen qua hoeveelheid β-endorfine, een endogeen opioïd met een gekende betrokkenheid bij de regulering van de werking van het immuunsysteem, in perifeer bloed mononucleaire cellen.

Ontwerp: De β-endorfine concentraties werden gemeten via een radio-immuno-assay [bepaling-methode a.h.v. radio-aktief gelabelde antilichamen] in perifeer bloed mononucleaire cellen van gezonde controles (n = 8) en patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (n = 17), fibromyalgie-syndroom (n = 5) of depressie (n = 10).

Resultaten: De β-endorfine concentraties waren significant lager bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom of fibromyalgie-syndroom dan bij normale individuen en depressieve patiënten (p < 0.001 & p < 0.01, respectievelijk). Ze waren significant hoger bij depressieve patiënten dan bij controles (p < 0.01).

Besluiten: De evaluatie van β-endorfine concentraties in perifeer bloed mononucleaire cellen zou een diagnostisch instrument voor Chronische Vermoeidheid Syndroom en fibromyalgie kunnen betekenen en helpen bij de differentiële diagnose van deze syndromen versus depressie. De resultaten zijn ook consistent met de hypothese dat het immuunsysteem geaktiveerd is bij Chronische Vermoeidheid Syndroom en fibromyalgie-syndroom.

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en fibromyalgie-syndroom (FMS) zijn chronische ziektebeelden waarvan de klinische definities lang controversieel geweest zijn. Bij CVS is het belangrijkste symptoom een overweldigende, veralgemeende spier-vermoeidheid die vergezeld gaat met somatische en cognitieve symptomen die het dagelijks leven van de getroffen patiënten diepgaand veranderen. Bij FMS is de belangrijkste klacht diffuse musculoskeletale pijn met onzekere etiologie waarbij het gedrag en het dagelijks leven van de patient fel wordt aangetast. Eén gemeenschappelijk punt bij beide syndromen is de uitgebreide diagnostische overlapping met depressie.

De etiologieën van CVS en FMS zijn grotendeels onbekend. Bij CVS werden diverse infektueuze ziekten aangeduid als factoren die de ontwikkeling van de symptomen triggeren, omdat het syndroom vaak een post-infektueuze aanvang heeft, maar er werd geen specifieke agens geïdentificeerd. Er werd gesuggereerd dat een aktivatie van de immuun-respons, met een verhoogde afgifte van cytokinen, optreedt bij patiënten met CVS; wat de vermoeidheid en spier-pijn, en neurologische of psychiatrische symptomen die vaak waargenomen bij dit syndroom, kan verklaren. Het verband met een infektie en de betrokkenheid van het immuunsysteem worden ook verondersteld factoren te zijn die bijdragen tot het ontstaan en het voortbestaan van symptomen bij FMS.

Samengevat: zowel CVS als FMS doen zich voor als syndromen met musculaire, neuropsychiatrische en immuun-gerelateerde symptomen, wat een betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel (CZS) en het immuunsysteem suggereert. Daarom is het bij het zoeken naar de etiologie redelijk het profiel te onderzoeken van stoffen die beide systemen kunnen aantasten, zoals cytokinen of neuropeptiden. [Vaeroy H, Helle R, Forre O et al. Cerebrospinal fluid levels of beta-endorphin in patients with fibromyalgia (fibrositis syndrome). J Rheumatol (1988) 15: 1804-6] Er werd uitgebreid aangetoond dat verschillende hormonen en neuropeptiden de immuunresponsen beïnvloeden, zowel in vitro als in vivo. Het endogeen opioïd β-endorfine is waarschijnlijk het best bestudeerde neuropeptide wat betreft effekten op het zenuwstelsel en op immuunresponsen. Het opioïd bleek constitutief aanwezig in immuun-cellen, en de synthese en afgifte ervan kan worden gestimuleerd door zowel door het immuunsysteem als door het zenuwstelsel gegenereerde stimuli. In het CZS is β-endorfine betrokken bij stress-responsen, analgesie en stemming-stoornissen. Bovendien: er werd bewezen dat zowel β-endorfine afgeleid van het CZS als van perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) een inhiberend effekt op immuunresponsen uitoefenen. Consistent met het inhiberend effekt van β-endorfine op het immuunsysteem, lijken de concentraties van het opioïd in PBMCs toegenomen bij met immunosuppressie gerelateerde aandoeningen (bv. aanwezigheid van HIV of stress), terwijl ze verminderd zijn wanneer het immuunsysteem geaktiveerd is (bv. bij Reumatoïde Arthritis, ziekte van Crohn en Multipele Sclerose).

Het is interessant dat β-endorfine concentraties en hun modulatie in PBMCs, maar niet in plasma, het patroon van het opioïd in het CZS lijkt te weerspiegelen. Deze suggestie komt voort uit verscheidene observaties in studies met proefdieren en mensen, pathologische aandoeningen van zowel het zenuwstelsel als het immuunsysteem, en de farmacologische modulatie van β-endorfine uit PBMCs en de hypothalamus. [Sacerdote P, Rubboli F, Locatelli L et al. Pharmacological modulation of neuropeptides in peripheral mononuclear cells. J Neuroimmunol (1991) 32: 35-41].

Op basis van deze stellingen, leek het zinvol β-endorfine concentraties in PBMCs van patiënten met CVS en FMS, vergeleken met die van depressieve patiënten en controle-patiënten, te onderzoeken.

MATERIALEN & METHODES

Individuen

[CVS – ‘Centres for Disease Control and Prevention’ criteria 1994. FMS – diagnose volgens de criteria van het ‘American College of Rheumatology’ 1990. Majeure depressie – diagnose volgens de criteria gerapporteerd door de 4e revisie van de ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diseases’ (DSM-IV). * Endocriene abnormaliteiten, sub-acute infekties en onderliggende auto-immune ziekten werden uitgesloten. Alle individuen waren medicatie-vrij gedurende minstens 2 weken: geen specifieke medicatie / andere medicijnen die in staat zijn β-endorfine concentraties te modificeren (bv. tricyclische antidepressiva) of die interfereren met de GABA (γ-aminoboterzuur) -erge, serotoninerge of dopaminerge systemen.]

Methodes

[…]

Statistische analyse

[…]

RESULTATEN

De β-endorfine concentraties in PBMCs (gemiddelde ± SEM) waren zeer homogeen bij patiënten met CVS (13,85 ± 1,32) en FMS (16,7 ± 1,87) en significant lager dan die bij gezonde individuen (25,43 ± 1,43; p < 0.001 en p < 0.01 respectievelijk). De β-endorfine concentraties bij patiënten met CVS en FMS waren ook significant lager dan die waargenomen bij depressieve patiënten (53,2 ± 6,02, p < 0.001 en p < 0.01 respectievelijk), die op hun beurt significant hoger waren dan bij de controlegroep (p < 0.01).

BESPREKING & BESLUITEN

De resultaten van deze studie bevestigen eerdere gegevens die door onze groep warden gerapporteerd die aantonen dat de concentratie van het opioïd β-endorfine gedaald is in PBMCs van patiënten met CVS in vergelijking met normale individuen. [Sacerdote P, Calella G, Meroni PL et al. Beta-endorphin concentrations are decreased in peripheral blood mononuclear cells of Chronic Fatigue Syndrome patients: comparison with depression. J Musculoskel Pain (1999) 7: 303-7 /// Conti F, Pittoni V, Sacerdote P et al. Decreased immunoreactive beta-endorphin in mononuclear leukocytes from patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Exp Rheumatol (1998) 16: 729-32] Daarnaast tonen ze dat β-endorfine concentraties ook gedaald zijn bij FMS (in dezelfde mate als bij CVS) maar anderzijds verhoogd zijn bij depressieve patiënten.

Zoals reeds vermeld in de inleiding, zijn de etiologieën van CVS en FMS nog onbekend; er is echter bewijsmateriaal dat de twee aandoeningen linkt met veranderingen in her CZS en/of het immuunsysteem. Er werd gesuggereerd dat β-endorfine, aanwezig in zowel het CZS en PBMCs, een inhiberend effekt uitoefent op het zenuwstelsel én het immuunsysteem, gezien de toename qua CZS-prikkelbaarheid en immuunresponsen die wordt gezien na toediening van de opiaat-receptor antagonist naloxon of anti-β-endorfine γ-globulinen [type antilichamen]. De lage concentraties van β-endorfine in PBMCs bij CVS en FMS zouden kunnen worden geïnterpreteerd als een weerspiegeling van de gepostuleerde immuun-aktivatie bij deze syndromen. Omgekeerd zou de hoge concentraties β-endorfine in PBMCs bij depressie de gepostuleerde toestand van immunosuppressie bij deze ziekte kunnen weerspiegelen, een hypothese die reeds door anderen naar voor werd gebracht in een rapport over een studie bij depressieve patiënten, waarbij een verhoogde concentratie β-endorfine in het plasma (die positief correleerde met specifieke parameters voor cel-gemedieerde immuniteit) werd gedocumenteerd. In deze optiek zouden PBMC β-endorfine concentraties kunnen worden beschouwd als een bijkomend voorbeeld van de funktionele link tussen het immuunsysteem en het centraal zenuwstelsel.

Omgekeerd werd ook aangetoond dat β-endorfine in PBMCs, maar niet in het plasma, goed correleert met het opioïd in het CZS bij aandoeningen van het immuunsysteem en het CZS (zoals bv. depressie – waar een toegenomen β-endorfine in het cerebrospinaal vocht werd genoteerd – of migraine – waar β-endorfine is toegenomen in beide). Het is dus ook mogelijk dat de veranderingen qua β-endorfine concentraties in PBMCs die bij deze studie werden gevonden, de centrale homeostase van het opioïd reflekteren, onafhankelijk van de immuun-profielen bij de 3 aandoeningen.

We kunnen niet vaststellen of onze resultaten gerelateerd zijn met immuun-aktivatie bij CVS en FMS, en de immunosuppressie bij depressie, of de centrale homeostase van het opioïd weerspiegelen (zoals net vermeld). We kunnen echter een bijkomend element voorstellen ter ondersteuning van de hypothese dat CVS en FMS gerelateerde en overlappende syndromen zouden kunnen zijn, ten minste wanneer pijn-symptomen aanwezig zijn bij CVS, zoals bij de huidige studie. Al onze patiënten met CVS hadden spier-pijn, en de intensiteit van hun gemiddelde spontane pijn verschilde niet significant van die in de FMS-groep. Er werd al aangetoond dat bij patiënten met hoofdpijnen van het spanning-type, de β-endorfinen in PBMCs positief correleren met spier-pijn gevoeligheid (druk-pijn drempels).

Op basis van deze observatie kunnen we de mogelijkheid niet uitsluiten dat de β-endorfine waarden in PBMCs lichtjes verschillend (minder verlaagd) zouden zijn bij de CVS-patiënten zonder spier-pijnen. Deze hypothese moet verder worden onderzocht in experimenten waarbij CVS-patiënten betrokken zijn die enkel spier-vermoeidheid en geen spier-pijn melden. Er moet echter worden aan gedacht dat spier-pijnen bij CVS veel voorkomen (tot 94% volgens de statistieken); daarom kunnen de patiënten in onze studie – die allemaal diffuse spier-pijn rapporteerden – worden beschouwd als redelijk representatief voor de CVS-groep.

Enkele studies suggereren dat mononucleaire cellen uit het bloed β-endorfine receptoren hebben. Een mogelijke verklaring voor onze bevinding van gedaalde waarden qua PBMC β-endorfinen bij CVS en FMS is dus dat het aantal of de affiniteit van opioïd-receptoren op PBMCs veranderd is bij deze ziekten. Hoewel deze hypothese interessant is en verder onderzoek verdient in binding/RNA-expressie studies, kan worden uitgesloten dat de lage hoeveelheid β-endorfine gevonden in PBMCs te wijten is aan binding met specifieke membraan-receptoren in het cellulair afval aangezien dit werd verwijderd via centrifugatie; de cellen werden ook uitgebreid gewassen en het zuur milieu laat ook geen specifieke binding van β-endorfine toe.

De resultaten van de huidige studie zijn preliminair, gezien het beperkt aantal individuen in de FMS-groep, en dienen te worden bevestigd in een bijkomende studie bij een groot aantal personen. De resultaten suggereren echter sterk een trend en, indien bevestigd, zou dit een nieuw diagnostisch instrument voor CVS en FMS kunnen bieden, en voor hun differentiatie met depressie.

december 1, 2013

Effekten van Gc-Macrofaag Aktiverende Factor op menselijke neuronen

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 1:19 pm
Tags: , , , , , , ,

Na Ampligen, Nexavir, enz. wordt er een ander ‘wonder’-middel aangeprezen voor de behandeling van M.E.(cvs). Wij willen onze mede-patiënten graag informeren over GcMAF maar er bestaan hierover (nog) geen publicaties. We hebben enkel weet van (ongepubliceerde) ‘resultaten’ gepresenteerd op de IACFS/ME bijéénkomst (in Ottawa – Canada – in 2011) door Dr Lapp. Ook ‘XMRV guru’ Judy Mikovits spreekt er over op de ‘Second GcMAF Immunology Conference 2013’…

Onderstaand artikel gaat over een studie naar de effekten in vitro (in een lab, niet bij patiënten) op menselijke neuronen. De mogelijke implicaties voor behandeling bij M.E.(cvs)-patiënten wordt besproken maar dient dus nog wel degelijk te worden onderzocht.

Het artikel is mede-gepubliceerd door David J. Noakes – de CEO van Immuno Biotech Ltd, het bedrijf dat het GcMAF proteïne isoleert, zuivert en verkoopt). Een andere co-auteur, Marco Ruggiero, is wetenschappelijk directeur van hetzelfde bedrijf…

Het tijdschrift waarin dit artikel (weliswaar onder ‘peer review’) werd in gepubliceerd, American Journal of Immunology, wordt niet opgenomen in de databases ‘Web of Science’ en ‘US National Library of Medicine’ (Pubmed). Ook een artikel waar regelmatig naar wordt gerefereerd (Thyer, L., E. Ward, R. Smith, J.J.V. Branca, G. Morucci et al. Therapeutic effects of highly purified de-glycosylated GcMAF in the immunotherapy of patients with chronic diseases. Am. J. Immunol. (2013) 9: 78-84.) werd in hetzelfde tijdschrift gepubliceerd. Dit omvat 7 ‘case-reports’ waarvan 1 over M.E.(cvs). De auteurs waarschuwen daarbij: “dit was een niet-gecontroleerde, retrospectieve analyse, voorzichtigheid is geboden bij het toeschrijven van oorzaak en gevolg” en verder: “beoordeling van behandeling met GcMAF dient te gebeuren via bepaling van Nagalase-waarden en VDR gen-polymorfismen”…

————————-

American Journal of Immunology 9 (4): 120-129, 2013

Effects of GC-Macrophage Activating Factor in human neurons; Implications for treatment of Chronic Fatigue Syndrome

Rodney Smith (1), Lynda Thyer (1), Emma Ward (1), Elisabetta Meacci (2), Jacopo J.V. Branca (3), Gabriele Morucci (3), Massimo Gulisano (3), Marco Ruggiero (2), Alessandra Pacini (3), Ferdinando Paternostro (3), Di Cesare Mannelli Lorenzo (4), David J. Noakes (5) and Stefania Pacini (3)

1 Macro Innovations Ltd, Cambridge, UK [macroinnovations.co.uk; “small biotech service company”]

2 Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences, University of Firenze, Firenze, Italy

3 Department of Experimental and Clinical Medicine, University of Firenze, L.go Brambilla, 3, 50134 Firenze, Italy

4 Department of Neuroscience, Psychology, Drug Research and Child Health, University of Firenze, Firenze, Italy

5 Immuno Biotech Ltd; Channel Isles, Guernsey [immunobiotech.eu]

SAMENVATTING

Myalgische Encefalomyelitis / Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) is een slopende ziekte met een multi-factoriële etiologie, gekenmerkt door dysfunktie van het immuunsysteem, wijdverspreide ontsteking, multi-systemische neuropathologie en aanhoudende pijn. Gezien de centrale rol van het immuunsysteem in de pathogenese van het syndroom, bestudeerden we het effekt van een krachtige modulator van het immuunsysteem bij in vitro en in vivo modellen, die de rol en indicaties bij ME/CVS-behandeling kunnen helpen ophelderen. Daartoe hebben we de effekten bestudeerd van de macrofaag aktiverende factor afgeleid van vitamine-D bindend eiwit [DBP of Gc-globuline; een polyvalent transport-eiwit] (ook aangeduid als Gc-Macrofaag Aktiverende Factor of GcMAF) op menselijke neuronale cellen en op de aanhoudende pijn geïnduceerd door osteo-articulaire [aan beenderen en gewrichten] schade bij ratten. GcMAF, in een concentratie van pM [picomolair; 10-12 molair], verhoogde de levensvatbaarheid van neuronale cellen en hun metabolisme via verhoogde mitochondriale enzyme aktiviteit . Deze effekten gingen gepaard met cAMP-vorming [cyclisch AMP; een signalisering-molekule] en met morfologische veranderingen die representatief waren voor neuronale differentiatie. Onze hypothese is dat deze effekten worden toegeschreven aan de interconnectie tussen de GcMAF en de vitamine-D receptor (VDR) signalisering-mechansimen. De hier gepresenteerde resultaten bevestigen – op een experimenteel niveau – de therapeutische effekten van GcMAF bij ME/CVS en verduidelijken de mechanismen waarmee GcMAF verantwoordelijk zou kunnen zijn voor dergelijke therapeutische effekten.

1. INLEIDING

Myalgische Encefalomyelitis / Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) is een complexe aandoening gekenmerkt door immuunsysteem-dysfunktie, wijdverspreide ontsteking en multi-systemische neuropathologie. Dysfunktie van het immuunsysteem omvat abnormale funkties en distributies van T-lymfocyten, B-lymfocyten, ‘natural killer’ cellen en monocyten/macrofagen. De etiologie van ME/CVS moet nog duidelijk worden omschreven en meerdere factoren zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor haar het ontstaan en de progressie van de ziekte, wat krediet geeft aan de hypothese dat zowel de etiologie en pathogenese multi-factorieel zijn. […]

Onder de cellen van het immuunsysteem die een rol spelen bij de pathogenese van ME/CVS, worden macrofagen als primair belangrijk beschouwd aangezien het zenuwstelsel en het immuunsysteem onderling samenwerken via afgifte van mediatoren van zowel neurologische als immunologische oorsprong. Macrofagen, afkomstig van de migratie en differentiatie van circulerende monocyten in vrijwel alle weefsels, zijn extreem flexibele en plastische cellen. Zij spelen vitale homeostatische rollen in zowel het zenuwstelsel als het immuunsysteem, dat wil zeggen in die systemen die veranderd zijn bij in ME/CVS.

Eén van de belangrijkste regulatoren van macrofaag-funktie is de macrofaag aktiverende factor afgeleid van vitamine-D bindend eiwit, ook aangeduid als Gc-macrofaag aktiverende factor of GcMAF. Macrofaag-aktivatie door GcMAF induceert een significante variatie van oppervlakte-receptoren die op hun beurt afwijkingen herkennen in het oppervlak van kwaadaardige cellen, en apoptose induceren bij kanker-cellen en virus-geïnfekteerde cellen.

De interesse voor klinisch gebruik van GcMAF bij verschillende aandoeningen komt voort uit de waarneming dat verschillende ziekten waarbij het immuunsysteem is betrokken – zoals kanker, virale infekties en auto-immuunziekten – verhoogde waarden in het serum van alfa-N-acetyl-galactosaminidase (Nagalase) vertonen, een enzyme dat vitamine-D bindend eiwit deglycosyleert [verwijdering van een suiker-moleule van een glycoproteïne]. Dit resulteert in het verlies van GcMAF-precursor aktiviteit en de daaruit voortvloeiende dysfunktie van het immuunsysteem. Zodoende werd serum Nagalase aktiviteit gebruikt als diagnostische indicator voor een verscheidene aandoeningen, variërend van kanker tot autisme. In deze laatste studie werd aangetoond dat behandeling met GcMAF van autistische kinderen met een verhoogd Nagalase geassocieerd was met een significante verbetering van autisme-symptomen, waardoor de verbondenheid tussen het immuunsysteem en het zenuwstelsel verdere wordt benadrukt.

Er moet echter worden opgemerkt dat GcMAF, naast het stimuleren van macrofagen, een aantal andere biologische eigenschappen vertoont die bijdragen tot zijn therapeutische effekten. Deze variëren van inhibitie van angiogenese [vorming van bloedvaten], tot directe inhibitie van proliferatie van menselijke kanker-cellen en metastatisch potentieel, tot een verhoogde produktie van energie op mitochondriaal niveau. We hebben aangetoond dat deze veelzijdige effekten van GcMAF kunnen worden geïnterpreteerd rekening houdend met de onderlinge verbinding tussen de GcMAF en de vitamine-D receptor (VDR) signalisering-mechanismen.

Daarom zijn op basis van deze stellingen, er solide wetenschappelijke redenen om het gebruik van GcMAF bij ME/CVS, een syndroom gekenmerkt door veranderingen die zouden kunnen worden aangepakt door dit proteïne, voor te stellen. In deze studie beschrijven we in vitro en in vivo resultaten die consistent zijn met een direct effekt van GcMAF op menselijke neuronale levensvatbaarheid & metabole aktiviteit, en op met ontsteking geassocieerde pijn.

2. MATERIALEN & METHODES

[…]

3. RESULTATEN

3.1. Effekten van GcMAF op Menselijke Neuronen

Het staat vast dat belangrijke neuro-anatomische veranderingen optreden bij ME/CVS en deze zijn consistent met de neuropathologische symptomen die kenmerkend zijn voor dit syndroom. Zoals aangetoond, is de meest duidelijke neuro-anatomische verandering in de hersenen van ME/CVS-patiënten de vermindering van het volume grijze- en witte-stof in meerdere anatomische gebieden van de hersenen. [Puri BK et al. Regional grey and white matter volumetric changes in Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome): A voxel-based morphometry 3T MRI study. Br. J. Radiol., (2012) 85: e270-e273] Er kan worden verondersteld dat de vermindering van het volume grijze- en witte-stof overéénkomt met verminderde connectiviteit tussen neuronen, met als gevolg funktie-stoornissen zoals waargenomen bij autisme. Derhalve kan worden voorgesteld dat factoren die de neuronale levensvatbaarheid en metabolisme stimuleren, een dergelijke vermindering van het volume grijze-stof en connectiviteit zou kunnen tegenwerken, waardoor de klinische symptomen bij ME/CVS-patiënten zou verbeteren. Toen een aanzienlijke verbetering van neurologische symptomen bij ME/CVS-patiënten werd opgemerkt (zie hieronder), besloten we om de effekten van GcMAF op de menselijke neuronen te bestuderen, gebruikmakend van een goed ingeburgerd in vitro experimenteel systeem. Daartoe gebruikten we menselijke SH-SY5Y neuronale cellen, een cellulair in vitro model dat als nuttig wordt beschouwd in veel gebieden van neuro-wetenschappelijk onderzoek. In feite vertegenwoordigen deze cellen een model-systeem om de neurobiologie van neurodegeneratieve ziekten te bestuderen en ze worden gebruikt om de neuroprotectieve effekten van een verscheidenheid aan stoffen te evalueren. Daarnaast brengen deze cellen de VDR-receptor tot expressie, waardoor ze geschikt zijn om die effekten van GcMAF, die zijn verbonden met VDR-receptor signalisering, te bestuderen [Thyer et al.; zie onze inleiding]. GcMAF (8-800 pM) zorgt voor de significante toename van de neuronale cel levensvatbaarheid en metabole aktiviteit op een dosis-afhankelijke wijze, met significante effekten waargenomen bij zelfs de laagste concentratie. Deze effekten op de levensvatbaarheid van de cellen waren geassocieerd met dosis-afhankelijke intracellulaire cAMP produktie. De resultaten werden verkregen in serum-vrij medium, waardoor de gevolgen van mogelijke verstorende factoren aanwezig in het serum worden uitgesloten.

Verhoogde levensvatbaarheid en metabole aktiviteit na GcMAF-stimulatie, alsook cAMP-vorming, waren consistent met de door GcMAF geïnduceerde morfologische veranderingen in menselijke neuronen. In afwezigheid van GcMAF hadden SH-SY5Y neuronale cellen […] het voorkomen van kleine, relatief ongedifferentieerde cellen met grote kernen. Na 24 uur stimulatie met 8 pM GcMAF vertoonden verschillende cellen een significante verandering qua morfologie die consistent was met de inductie van neuronale differentiatie en verhoogde connectiviteit. Het cytoplasma was vergroot en een aantal cytoplasmatische verlengingen kon worden waargenomen. Na 72 uur incubatie met 8 pM GcMAF waren deze morfologische veranderingen duidelijker en er konden goed gedifferentieerde cellen worden waargenomen. Na incubatie met GcMAF leken de cellen verbindingen met elkaar te maken. Samengenomen geven deze resultaten aan dat GcMAF in pM concentratie de neuronale cel-levensvatbaarheid, metabolie aktiviteit en differentiatie doet toenemen, waarbij de eerste effekten worden waargenomen na 24 uur. Gezien de aangetoonde rol van cAMP bij de inductie van SH-SY5Y differentiatie, kan worden verondersteld dat deze effekten van GcMAF worden gemedieerd door het cAMP signalisering-mechanisme waarbij het Extracellulair signaal geReguleerde proteïne-Kinase (ERK) en de nucleaire factor kappa-B (NF-κB) trajecten zijn betrokken. Zoals werd aangetoond, is dit laatste signalisering-mechanisme strikt verbonden met de VDR-signalisering in menselijke mononucleaire cellen, waardoor ondersteuning wordt verleend aan de hypothese dat de effekten van GcMAF het gevolg zijn van een complex, onderling verbonden netwerk van intracellulaire signalisering . Het is het vermelden waard dat de test die we gebruikten om cel-levensvatbaarheid te bepalen, mitochondriale aktiviteit meet; en mitochondriale dysfunktie is een bekend kenmerk van ME/CVS. Daarom zouden de hier beschreven effekten van GcMAF direct één van de fundamentele veranderingen van ME/CVS op sub-cellulair niveau kunnen tegenwerken.

3.2. Effekten van of GcMAF op Inflammatoire Pijn

Er bestaan meerdere dier-modellen om de neurobiologie van vermoeidheid te bestuderen en veel van hen zijn gericht op immunologisch geïnduceerde vermoeidheid. Het is echter goed bekend dat, naast vermoeidheid, aanhoudende pijn en systemische inflammatie de meest invaliderende symptomen van ME/CVS zijn. Omwille van deze overweging, besloten we om de effekten van GcMAF op een experimenteel model voor aanhoudende pijn in plaats van met behulp van een model voor vermoeidheid te evalueren.

Er is de hypothese dat mitochondriale dysfunktie betrokken is bij spier-pijn en centrale sensitisatie wordt meestal waargenomen bij deze patiënten. [Meeus M, Nijs J et al. The role of mitochondrial dysfunctions due to oxidative and nitrosative stress in the chronic pain or chronic fatigue syndromes and fibromyalgia patients: Peripheral and central mechanisms as therapeutic targets? Expert Opin. Therapeutic Targets (2013) 17: 1081-1089] Omdat we zagen dat er belangrijke stimulerende effekten waren van GcMAF op de mitochondriale aktiviteit in menselijke neuronen, besloten we om de effekten ervan te bestuderen in een goed gekend model van inflammatoire pijn: osteo-arthritische pijn veroorzaakt door MIA [natrium-monoiodoacetaat; induceert degeneratie van gewricht-kraakbeen]. Het is goed geweten dat morfologische veranderingen geassocieerd met een persistente inflammatoire pijn, die vanaf de 14e dag na de MIA-injektie optreden, een neuropathische component hebben. Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen zoals diclofenac [bv. Voltaren] kunnen MIA-afhankelijke pijn verminderen tijdens de eerste infalammatoire fase, maar ze zijn niet doeltreffend in de degeneratieve neuropathische fase; terwijl gabapentine, een anti-epileptisch medicijn dat veel gebruikt wordt voor de behandeling van neuropathische pijn bij volwassen patiënten, wel werkt.

De doeltreffendheid van GcMAF werd beoordeeld na acute intraperitoneale [IP; in de buikholte, binnen het buikvlies] administratie (25 ng, 15 min voor de test). Zoals verwacht was, veertien dagen na MIA, het gewicht getolereerd op de ipsi-laterale [aan dezelfde kant gelegen] poot significant verminderd in vergelijking met de contra-laterale [aan de andere kant gelegen] poot en met de controle-dieren. Het gewicht getolereerd op de ipsi-laterale poot was 30 ± 4 g , terwijl het gewicht getolereerd op de contra-laterale gezonde poot en bij controle-dieren 60 ± 5 g was. GcMAF verhoogde, 15 min na IP administratie, de terugtrek-drempel en was nog steeds werkzaam na 24 uur. Het gewicht getolereerd op de ipsi-laterale poot was 55 ± 6 g, wat vrijwel identiek is met het gewicht getolereerd op de contra-laterale poot en bij controle-dieren . Het is de moeite waard op te merken dat GcMAF het gewicht dat wordt verdragen op de contra-laterale gezonde poot niet veranderde, dat bleef 60 ± 5 g. Dit toont aan dat de effekten van GcMAF niet mogen worden toegeschreven aan niet-specifieke analgesie. Analoog met de door andere onderzoekers voorgestelde resultaten kan worden geconcludeerd dat GcMAF de degeneratieve neuropathische fase die verantwoordelijk is voor de neuropathische pijn tegenwerkt.

4. BESPREKING

ME/CVS is een invaliderende ziekte met een multi-factoriële etiologie waarbij wellicht infektueuze en niet-infektueuze factoren betrokken zijn. Er werd waargenomen dat de symptomen vaak volgen op een virale infektie of een periode van stress, hoewel een causaal verband met een bepaald type besmettelijke agens nog moet worden gedefinieerd. Hoewel de etiologie nog steeds onduidelijk is, lijken de pathogenetische mechanismen echter meer gedefinieerd en omvatten immuunsysteem dysfunktie en anatomische veranderingen in bepaalde gebieden van de hersenen die de neurologische funkties bij ME/CVS-patiënten vermindert.

GcMAF is een proteïne dat een aantal zaken controleert op molekulair en cellulair niveau, die resulteren in een verscheidene biologische effekten; deze worden benut om verschillende klinische aandoeningen, gaande van kanker tot autisme te behandelen. De rationale voor het gebruik van GcMAF bij dergelijke uitéénlopende klinische aandoeningen komt voort uit de observatie dat bij die aandoeningen de endogene produktie van GcMAF is aangetast door verhoogde serum-spiegels van Nagalase. Nagalase is een enzyme waarvan de aktiviteit is verhoogd in het serum van kanker-patiënten en in het serum van patiënten met virale infekties of auto-immuunziekten. Nagalase benadeelt de endogene produktie van GcMAF omdat het vitamine-D bindend proteïne, de voorloper van GcMAF, deglycosyleert, waardoor de omzetting van vitamine-D bindend eiwit naar aktief GcMAF wordt verhinderd. Bewijs suggereert echter dat de therapeutische resultaten waargenomen met GcMAF niet alleen het gevolg zijn van macrofaag-aktivatie, maar ook van andere directe effekten van GcMAF op cel-signalisering en de stofwisseling. We hebben voorgesteld dat deze effekten kunnen worden verklaard gezien de inter-connectie tussen GcMAF en VDR signalisering-mechanismen [Thyer et al.; zie onze inleiding]. De resultaten die worden gepresenteerd in deze studie wijzen op een verdere inter-connectie met andere signalisering-mechanismen, inclusief ERK en NF-κB. Dit complex web van intracellulaire signalisering zou dan verantwoordelijk kunnen zijn voor de diverse effekten van GcMAF in verschillende cel-types en dus bij verschillende ziekten.

In deze studie tonen we voor de eerste keer een direct effekt van GcMAF op menselijke neuronen aan. GcMAF verbetert significant de levensvatbaarheid en het metabolisme van menselijke neuronale cellen en het werkt doeltreffend tegen inflammatoire/neuropatische pijn bij proefdieren. Gezien het feit dat neurologische symptomen, inflammatie en aanhoudende pijn de meest invaliderende kenmerken van ME/CVS zijn, verklaren de gerapporteerde resultaten de therapeutische effekten gemeld door artsen en patiënten die GcMAF bij ME/CVS gebruiken. Meerdere klinische observaties over de werkzaamheid van GcMAF bij ME/CVS werden gepresenteerd op internationale congressen. Deze omvatten de resultaten gepresenteerd op de tweejaarlijkse bijeenkomst van de Internationale Vereniging voor CVS en ME in Ottawa in 2011 [‘IACFS/ME international conference summary’] en deze voorgesteld door onderzoekers en patiënten op de GcMAF Immunologie Conferentie (Frankfurt, 2013). Consistent met deze congres-presentaties is een peer-reviewed artikel dat de therapeutische effekten van GcMAF op verscheidene neurologische ziekten, met inbegrip van ME/CVS [Thyer et al.; zie onze inleiding] rapporteerde.

De hier beschreven resultaten suggereren dat de therapeutische werkzaamheid van GcMAF bij ME/CVS en andere verwante aandoeningen zoals autisme, kunnen worden toegeschreven, naast immunomodulatie, aan directe effekten op neuronen en neuropathische pijn.

De resultaten en de hierboven geciteerde klinische waarnemingen doen twee vragen opkomen:

* Is GcMAF in staat om door de bloed-hersen-barrière te passeren en rechtstreeks in te werken op neuronen van het centraal zenuwstelsel en zo hun metabole aktiviteit te verhogen en connectiviteit te herstellen?

* Wat is het mechanisme achter de snelle effekten van GcMAF op inflammatoire pijn?

Hoewel we geen experimentele gegevens hebben om de eerste vraag te beantwoorden, kan worden verondersteld dat de inter-connectie tussen GcMAF en VDR-signalisering het transport door de bloed-hersen-barrière kan bevoordelen. Transport van macro-molekulen over de bloed-hersen-barrière vereist zowel specifieke als niet-specifieke interakties tussen macro-molekulen en proteïnen/receptoren die tot expressie komen op de […] oppervlakken van capillaire endotheel-cellen in de hersenen. Aangezien VDR-signalisering brein-bloed transport door de bloed-hersen-barrière lijkt te verbeteren door middel van zowel genomische als niet-genomische akties, kan worden verondersteld dat de interaktie tussen GcMAF en VDR [Thyer et al.; zie onze inleiding] GcMAF-transport naar de hersenen kan bevoordelen.

De inter-connectie tussen GcMAF en VDR signalisering-mechanismen zou ook verantwoordelijk kunnen zijn voor de snelle effekten van GcMAF op inflammatoire neuropathische pijn die worden waargenomen bij ratten met door MIA geïnduceerde osteo-arthritis. Een rapport toonde aan dat de aktivatie van VDR geassocieerd was met een significante vermindering van musculoskeletale pijn geassocieerd met acute fase inflammatoire respons bij vrouwen.

5. BESLUIT

De hier voorgestelde resultaten bevestigen – op experimenteel niveau – de therapeutische effekten van GcMAF bij ME/CVS en verhelderen de molekulaire werking-mechanismen via dewelke GcMAF verantwoordelijk zou kunnen zijn voor dergelijke therapeutische effekten.

« Vorige paginaVolgende pagina »

Het Rubric thema. Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

Volg

Ontvang elk nieuw bericht direct in je inbox.

Doe mee met 60 andere volgers