M.E.(cvs)-wetenschap

november 27, 2015

Overzicht – Vermoeidheid, autonome dysfunktie & slaap-ritme

In Japan zit het in de cultuur ingebakken dat werknemers tot 12 uur per dag gedurende 6 à 7 dagen per week werken. De sociale druk is er ook enorm. Deze veel te hoge werkbelasting zorgt er voor dat werknemers ernstig ziek worden door te hard en te lang te werken; en zelfs overlijden. De vele vermoeidheid-studies in Japan, en onderstaand overzicht, moeten in dit kader worden gezien. Ook van kinderen wordt er veel verwacht vandaar ook de aandacht voor peditraische vermoeidheid en slaap-problemen…

De review heeft aanwijzingen aangaande mechanismen die zouden kunnen spelen bij (herstel van) vermoeidheid maar gaan niet per se over CVS, laat staan M.E.

Voor wat meer achtergrond: zie o.a. ook ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’…

————————-

The Journal of Physiological Sciences (Pre-print september 2015)

Frontier studies on fatigue, autonomic nerve dysfunction and sleep-rhythm disorder

Masaaki Tanaka (1), Seiki Tajima (2), Kei Mizuno (3), Akira Ishii (1), Yukuo Konishi (2), Teruhisa Miike (2), Yasuyoshi Watanabe (1,3)

1 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka 545-8585, Japan

2 Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre, Hyogo Rehabilitation Centre, Central Hospital 1070 Akebono-cho, Nishi-ku, Kobe, Hyogo 651-2181, Japan

3 RIKEN Center for Life Science Technologies, 6-7-3 Minatojima- minamimachi, Chuo-ku, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

Samenvatting

Vermoeidheid wordt gedefinieerd als een aandoening of fenomeen met verminderde capaciteit tot en efficiëntie van mentale en/of lichamelijke aktiviteiten, veroorzaakt door excessieve mentale of lichamelijke aktiviteiten, ziekten of syndromen. Het is dikwijls vergezeld door een eigenaardig gevoel van onbehagen, een verlangen om te rusten en verminderde motivatie, waarnaar wordt verwezen als vermoeidheid-gevoel. Acute vermoeidheid is een normale aandoening of fenomeen dat verdwijnt na een rust-periode; in tegenstelling daarmee duurt chronische vermoeidheid minstens 6 maand en verdwijnt niet na gewone rust. Chronische vermoeidheid belemmert de aktiviteiten en draagt bij tot verscheidene medische aandoeningen, zoals cardiovasculaire ziekte, epileptische aanvallen en de dood. Daarnaast klagen veel mensen over chronische vermoeidheid. In Japan bv., klagen meer dan een derde van de algemene volwassen populatie over chronische vermoeidheid. Het zou dus zeer waardevol om de mechanismen die ten gronde liggen aan chronische vermoeidheid op te helderen en doeltreffende behandel-methodes te ontwikkelen. Hier reviewen we gegevens van experimenten gerelateerd met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel, slaap en aandoeningen van het circadiaans ritme bij vermoeidheid. Deze gegevens bieden nieuwe perspectieven op de mechanismen die aan de basis liggen van chronische vermoeidheid en hoe dit te overwinnen.

Inleiding

Vermoeidheid is een noodzakelijk bio-alarm, waar we bij het ontbreken er van zouden kunnen vervallen in een onherstelbare toestand van uitputting en, in het ernstigste geval, zelfs sterven; in Japan wordt ‘Karoshi’ [“dood door overwerk”] genoemd. Het is aannemelijk dat iedereen wel eens in zekere mate vermoeidheid heeft ondervonden en we weten dat dit gevoel de efficiëntie van onze dagelijkse taken of studies vermindert. Het is dus van groot belang voor onze moderne maatschappij om dat wetenschappers de oorzaken van vermoeidheid analyseren en methodes ontwikkelen om vermoeidheid te kwantificeren, met de bedoeling methodes or therapieën te vinden om beter te kunnen herstellen van ernstige chronische vermoeidheid, en misschien deze zelfs te vermijden.

De volgende verwezenlijkingen warden via eerdere projecten bereikt: (1) opheldering van de hersen-gebieden, en hun neurotransmitter-systemen, die verantwoordelijk zijn voor de vermoeidheid-sensatie en chronische vermoeidheid; (2) ontwikkeling van verscheidene methodes en schalen om de mate van vermoeidheid kwantitatief te evalueren; (3) ontwikkeling van dier-modellen gebaseerd op verschillende vermoeidheid-oorzaken; (4) opheldering van molekulaire/ neurale mechanismen van vermoeidheid bij mensen en dieren; en (5) het bedenken van verscheidene methodes of therapieën om chronische vermoeidheid en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) te behandelen. Veel onderzoekers promoten grootschalige research-projecten aangaande de molekulaire/ neurale mechanismen van vermoeidheid en chronische vermoeidheid, en proberen ook therapeutica en remedies te ontwikkelen om de toestand van vermoeidheid te verbeteren. Er wordt verwacht dat dergelijke oplossingen een betere levenskwaliteit voor vermoeide individuen zullen bieden. Hier reviewen we gegevens van experimenten gerelateerd met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel verbonden met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel, slaap en aandoeningen van het circadiaans ritme bij vermoeidheid. Deze gegevens bieden nieuwe perspectieven op de mechanismen die aan de basis liggen van chronische vermoeidheid en hoe dit te overwinnen.

Vermoeidheid en wijzigingen in autonome werking

Analyse van de autonome funktie

Er wordt frequentie-analyse van de variatie qua hartslag-interval van een elektrocardiogram (ECG) of qua bloeddruk-interval gebruikt […]. Voor frequentie-analyses werd de lage-frequentie component (LF), 0.04-0.15 Hz, en de hoge-frequentie component (HF), 0.15-0.4 Hz, berekend. HF wordt vagaal gemedieerd, terwijl LF voortkomt uit een variatie van sympathische en vagale mechanismen. De verhouding LF component/HF component (LF/HF-ratio) wordt beschouwd de sympathische aktiviteit te vertegenwoordigen.

Acute vermoeidheid en autonome funktie

Acute vermoeidheid bij gezonde individuen kan worden geïnduceerd door het opleggen van lange (30min tot 8h) mentale taken, zoals de ‘2-back’ taak (werk-geheugen [meerdere gegevens – beelden – in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag enkele (n kan 1, 2, 3, enz. zijn)]), ‘advanced trail-making’ test (switchen van aandacht [opéénvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad en dan de opéénvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters ordenen]) en de ‘kana pick-out’ test (KPT; verdeelde aandacht [cognitieve test ontwikkeld in Japan; men dient een verhaal te lezen en terzelfdertijd de ‘kana-karakters’ (fonetische symbolen of ‘klinkers’) te tellen; daarna worden vragen gesteld over het verhaal. Het elektrocardiogram (ECG) wordt geregistreerd om na analyse de werking van het autonoom zenuwstelsel te kunnen beoordelen]). Wat betreft de autonome funktie bij acute vermoeidheid bekeken we verminderde parasympathische aktiviteit (lage waarde voor HF) en verhoogde sympathische aktiviteit (hoge waarde voor LF/HF ratio) bij gezonde vrijwilligers na 30min vermoeidheid-inducerende mentale taken. Na een langdurige (8h) cognitieve belasting, corresponderend met een normale werkdag, vonden we dat sympathische hyper-aktiviteit (hoge LF/HF ratio) gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit (lage HF) positief gecorreleerd was met een subjectieve (evaluatie via visuele analoge schaal) vermoeidheid. Deze bevindingen geven aan dat acute mentale vermoeidheid wordt gekenmerkt door een stijging qua sympathische aktiviteit en daling van parasympathische aktiviteit.

Sub-acute vermoeidheid en autonome funktie

Sub-acute waarden qua vermoeidheid kunnen worden geëvalueerd via Chalder’s vermoeidheid-schaal (een vragenlijst op papier) [niet de meest geschikte voor M.E.(cvs); zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’ voor kritiek]. […]. De niveaus van sympathische aktiviteit (LF & LF/HF ratio) en parasympathische aktiviteit (HF) van gezonde volwassenen bleek respectievelijk positief en negatief geassocieerd met scores op Chalder’s vermoeidheid-schaal. Deze bevindingen geven aan dat versterkte sympathische aktiviteit gebaseerd op dalingen van paraympathische aktiviteit courant voorkomt bij aandoeningen met acute en sub-acute vermoeidheid.

Chronische vermoeidheid en autonome funktie

[…] Er werden vermoeidheid-gerelateerde wijzigingen qua aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel gerapporteerd bij volwassenen met CVS [Wyller VB et al. Sympathetic predominance of cardiovascular regulation during mild orthostatic stress in adolescents with chronic fatigue. Clin. Physiol. Funct. Imaging (2007) 27, 231-238 /// Burton AR et al. Reduced heart rate variability predicts poor sleep quality in a case-control study of Chronic Fatigue Syndrome. Exp Brain Res (2010) 204: 71-78]. Verminderde parasympathische aktiviteit en verhoogde sympathische aktiviteit werden ook geobserveerd bij patiënten met CVS. Er werd ook gerapporteerd dat het niveau van de sympathische hyper-aktiviteit bij CVS-patiënten afhankelijk was van de ernst van de symptomen [artikel in Japanees]. Niet enkel volwassenen met CVS maar ook kinderen en adolescenten met CVS bleken sympathische hyper-aktiviteit (gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit) te vertonen. Deze bevindingen geven aan dat sympathische hyper-aktiviteit (gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit) courant is bij acute, sub-acute en chronische vermoeidheid.

Autonome wijzigingen als mechanismen voor vermoeidheid

In termen van autonome funktie bestaat het centraal autonoom netwerk, dat het sympathisch-vagaal evenwicht controleert, uit de orbito-frontale cortex (OFC), mediale pre-frontale cortex (PFC), anterieure cingulate cortex (ACC), insula-cortex (IC), amygdala, ‘bed nucleus’ van de stria terminalis [vezel-band rond de thalamus, verbinding binnen de HPA-as die de respons op acute stress regelt], hypothalamus, peri-aqueductale grijze-stof [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht], pons [verbinding tussen de grote en de kleine hersenen] en medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. De ACC speelt een bijzonder cruciale rol bij de centrale controle van het sympathisch-vagaal evenwicht. Er zijn anatomische en funktionele verbindingen tussen de dorso-laterale PFC (DLPFC) en mediale PFC, inclusief de ACC en de OFC. Sympathisch-exciterende sub-corticale bedreiging-circuits staan normaal onder de inhiberende controle van de mediale PFC.

In een experimentele setting werd acute mentale vermoeidheid bij gezonde vrijwilligers opgewekt door een langdurige belasting van de uitvoerende funktie (werk-geheugen en aandacht-controle). Meerdere studies die gebruik maakten van funktionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) hebben gemeld dat, tijdens langdurige mentale taken (1-2h), de aktivatie van hersen-gebieden gerelateerd met de verwerking van mentale taken gradueel verminderd was [Tanaka M et al. Reduced responsiveness is an essential feature of Chronic Fatigue Syndrome: a fMRI study. BMC Neurol. (2006) 6: 9]. Tijdens vermoeidheid-inducerende mentale taken zou de PFC, met inbegrip van de ACC, die geassocieerd is met de verwerking van uitvoerende funkties zoals verbaal werk-geheugen, visuo-spatiaal werk-geheugen en verdeelde aandacht bij respectievelijk de ‘2-back’ test, ‘advanced trail-making’ test en de KPT, continu geaktiveerd zijn. Deze pre-frontale aktiviteiten zouden echter gradueel kunnen verminderen met verloop van tijd. Zoals bij de mediale OFC, is dit gebied geassocieerd met het vermoeidheid-gevoel. De mediale OFC bleek een positieve correlatie te vertonen qua aktiviteit met het subjectief vermoeidheid-gevoel (gemeten onmiddellijk na een PET-scan met H215O – een probe voor regionale cerebrale bloeddoorstroming – rCBF)] gedurende 1,5h. Deze resultaten suggereren dat acute mentale vermoeidheid veranderingen en onevenwichten induceert in neurale aktiviteiten van de gebieden betrokken of bij het centraal autonoom netwerk; zodoende is het moeilijk de inhiberende capaciteit van de sympathisch-exciterende respons te controleren. Bewijsmateriaal zoals de verlaagde cerebrale aktiviteit in de PFC tijdens vermoeidheid-inducerende taken en een bilaterale reductie van het grijze-stof volume in de pre-frontale cortexen van CVS-patiënten, suggereert dat individuen met CVS anatomische en funktionele wijzigingen in de PFC zouden kunnen vertonen. Omdat de rol van de PFC essentieel is bij aktieve tonische inhibitie van sympathisch-exciterende bedreiging-circuits, zouden dergelijke veranderingen in de PFC, gezien bij CVS-patiënten, verwacht kunnen worden te leiden tot een daling van de parasympathische ‘drive’, met een sympathisch gedreven systeem tot gevolg. Daarom is het mogelijk dat een accumulatie van mentale vermoeidheid (sub-acute mentale vermoeidheid en chronische vermoeidheid) bij gezonde mensen een langdurige verslechtering van de autonome aktiviteit induceert via anatomische en funktionele wijzigingen van de PFC.

Toepassing van autonome funktie in klinische en industriële settings

Om de autonome funktie en vermoeidheid-niveaus te meten in klinische en industriële settings zijn betere experimentele ontwerpen, inclusief kortere mentale taken sensitievere meet-methodes voor de detektie van veranderingen qua sympathisch-vagaal evenwicht, vereist. [beschrijving experimenten: ECG-meting vóór, tijdens en na KPT; vermoeidheid-gevoel d.m.v. een visuele analoge schaal]. Vermoeidheid-gevoel was negatief gecorreleerd met parasympathische aktiviteit in de rust-periode na KPT. Deze resultaten suggereren dat een korte mentale taak kan worden aangewend om veranderingen qua autonome aktiviteit te evalueren […].

Anti-vermoeidheid en autonome funktie

Om chronische vermoeidheid bij gezonde individuen te voorkomen, zijn een vroege interventie en een evaluatie van de effekten van de interventie belangrijk. Met deze doelstelling kunnen autonome funkties nuttig zijn als objectieve fysiologische merkers voor acute en chronische vermoeidheid. We bestudeerden anti-vermoeidheid effekten op acute mentale vermoeidheid bij gezonde volwassenen tijdens een normaal bad en tijdens baden in water met ‘micro-belletjes’. Een gevoel van verminderde vermoeidheid – gedetekteerd d.m.v. een visuele analoge schaal na een vermoeidheid-inducerende mentale taak van 4h – was negatief geassocieerd met sympathische aktiviteit (LF/HF ratio) bij de ‘micro-bubble’ conditie. Deze bevindingen suggereren dat ‘micro-bellen’ baden doeltreffend zijn bij het voorkomen van een toename van acute mentale vermoeidheid. Een mengsel van 0,03 % cis-3-hexenol [‘blad-alkohol’, verantwoordelijk voor de geur van versgemaaid gras] en 0,03 % trans-2-hexenal [verantwoordelijk voor de “groene” reuk van veel planten] verdund met triethyl-citraat staat er om bekend een helend effect te hebben op psychologische schade veroorzaakt door stress. […] Hexenol/hexenal voorkwam de verlenging van de reaktie-tijd veroorzaakt door vermoeidheid [Watanabe Y et al. Prevention and/or recovery effects by green odor(s) on fatigue and green-odor-responsible brain regions as revealed by PET. Chem Senses Suppl. (2005) 1: i268-i269]; de ACC werd geaktiveerd door de geur van hexenol/hexenal. Een toename van de rCBF (gemeten via H215O PET) in de ACC, veroorzaakt door de geur van hexenol/hexenal, kan bijdragen tot zijn helend effekt dat wordt gezien bij apen. In een studie bij mensen, daalden de prestaties bij gezonde vrijwilligers niet en steeg de sympathische aktiviteit niet door het opsnuiven van het hexenol/hexenal aroma tijdens een langdurige ‘advanced trail-making’ test; wat er op wijst dat dit vermoeidheid-verlichtend effekt zou kunnen optreden via een autonome werking, zoals een helend effekt op het sypmpathisch zenuwstelsel veroorzaakt door het stimuleren van de aktiviteit van het centraal autonoom netwerk, in het bijzonder de cingulate cortex.

Sympathische hyper-aktiviteit gebaseerd op een verminderde parasympathische aktiviteit is courant bij acute, sub-acute en chronische vermoeidheid. Deze wijziging van de autonome funktie is gerelateerd met een verminderde brein-funktie van het centraal autonoom netwerk. Om de accumulatie van vermoeidheid te voorkomen, zijn interventies qua herstel van vermoeidheid via normalisatie van sympathische hyper-aktiviteit belangrijk. Bevindingen van studies uitgevoerd in samenwerking met de industrie, de academische wereld en de regering zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van een anti-vermoeidheid remedie.

Rol van slaap en circadiaans ritme bij vermoeidheid-herstel

Slaap-kenmerken van individuen met CVS of een cjronische vermoeidheid toestand

[…] 6 studies rapporteerden geen CVS-specifieke bevindingen qua polysomnografie (PSG) of actigrafie in tegenstelling tot de significante slaap-klachten bij CVS-patiënten […]. Vermoeidheid of pijn was goed gecorreleerd met slaap-stoornissen en dagelijkse aktiviteit bij patiënten met CVS of een CVS-gerelateerde aandoening, zoals fibromyalgie […]. Interessant is dat er een zwakke correlatie was tussen vermoeidheid-score en slaperigheid-score bij individuen zonder vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen. Onder ambulante monitoring-condities (PSG thuis of actigrafie), vertoonden CVS-patiënten significant langere bedtijd-slaap, langere ‘awake time after sleep onset’ en minder efficiënte slaap […]. Individuen met CVS vertoonden een hogere incidentie qua niet-gediagnostiseerde primaire slaap-aandoeningen […]. Dit resultaat geeft een waarschuwing-signaal naar artsen toe. 8 studies rapporteerden objectieve abnormaliteiten bij CVS-patiënten in termen van respiratoire index, elektro-encephalografisch spectrum en slaap/waak-switching dynamieken […]. CVS-patiënten bleken te kunnen worden verdeeld in 4 clusters op basis van slaap-kenmerken […]. Deze resultaten kunnen de heterogeniteit van de CVS-pathofysiologie en een nieuwe visie betreffende een analytische benadering blootleggen. Er werd ook opgemerkt dat de totale Pittsburgh slaap-kwaliteit index score niet geschikt zou kunnen zijn voor CVS-patiënten […]. Er waren geen significante actigrafische of polysomnografische verschillen tussen CVS-patiënten en een controle-groep […].

Effekten van lichamelijke inspanning op CVS

Om het effekt van inspanning op post-exertionele verslechteringen te onderzoeken, voerden onderzoekers een actigrafische circadiaanse analyse (ca. 1 week) uit vóór en na een maximale loopband-test bij CVS-patiënten en gezonde controles. In die studie bleef de verlenging van de gemiddelde circadiaanse periode, geïnduceerd door een inspanning, meerdere dagen aanhouden bij CVS-patiënten [Ohashi K, Yamamoto Y, Natelson BH. Activity-rhythm degrades after strenuous exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Physiol Behav (2002) 77: 39-44]. []. In termen van slaap-stadium transitie dynamiek [opéénvolgende overgangen tussen slaap-stadia en continue terugkeer van ieder slaapstadium] bleken echter significante wijzigingen qua slaap-stadium continuïteit veroorzaakt door inspanning [Kishi A, Togo F, Cook DB, Klapholz M, Yamamoto Y, Rapoport DM, Natelson BH. The effects of exercise on dynamic sleep morphology in healthy controls and patients with Chronic Fatigue Syndrome. Physiol Rep. (2013) 1: e00152].

Circadiaans aspect van slaap en kenmerken van diurnale en nocturale aktiviteit bij CVS

Er werd herhaaldelijk een vertraging van de melatonine-start bij gedempt licht was geobserveerd bij CVS-patiënten […]. Er werd ook een dissociatie van circadiaanse ritmes qua lichaam-temperatuur en melatonine-sekretie gevonden bij CVS-patiënten [Williams G et al. Dissociation of body-temperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol. (1996) 16: 327-337]. Er werden schommelingen qua circadiaanse melatonine-sekretie en kern lichaam-temperatuur gerapporteerd bij CVS-patiënten […]. Vanuit een therapeutisch standpunt werd de abnormale circadiaanse schommeling van de ‘core’ lichaam-temperatuur [rectale meting is de ‘gouden standaard’], plasma-melatonine, cortisol & β-endorfine-waarden verbeterd door behandeling met methylcobalamine en melatonine bij een patient met pediatrische CVS.

[…]

Expressie van klok-genen bij pediatrische CVS

We rapporteerden dat een door accumulatie van slaap-deprivatie gewijzigd biologische ritme kan leiden tot pediatrische CVS […]. Op basis van deze bevindingen hypothiseerden we dat modulatie van de biologische klok pediatrische chronische vermoeidheid pathofysiologie veroorzaakt. Om deze hypothese te adresseren, voerden onderzoekers een klok-genen expressie-analyse uit bij patiënten met pediatrische CVS. Die studie suggereerde dat het monitoren van menselijke klok-genen in cellen uit vol-bloed, welke funktioneel belangrijk kunnen zijn voor de molekulaire controle van de circadiaanse ‘pacemaker’ alsook in de supra-chiasmatische kern [kleine groep neuronen in de hypothalamus; belangrijke schakelfactor bij het bioritme], bruikbaar zouden kunnen zijn voor het evalueren van de synchronisatie van het biologische ritme.

Nachtelijke autonome aktiviteit bij CVS

Er werd frequent een verminderde nachtelijke vagale tonus [controle-niveau dat het parasympathisch zenuwstelsel uitoefent over het sympathisch zenuwstelsel] gerapporteerd bij CVS-patiënten [Boneva RS et al. Higher heart-rate and reduced heart-rate-variability persist during sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A population-based study. Auton Neurosci (2007) 137: 94-101]. Correlatie tussen vermoeidheid-ernst en een diurnale sympathische aktiviteit werd ook gevonden [Yamaguti K, Tajima S, Kuratsune H. Autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Adv Neuroimmun Biol. (2013) 4: 281-289]. Diurnale sympathische hyper-aktiviteit kan een accumulatie van vermoeidheid veroorzaken en verminderde vagale tonus tijdens slaap kan aanleiding geven tot niet-verfrissende slaap.

Beeldvorming van de hersenen en cognitieve stoornissen bij CVS

Er werd een significante afname van de bloeddoorstroming in de frontale, temporale en occipitale lobben, en een daling van metabole waarden in de frontale kwab geobserveerd bij patiënten met pediatrische CVS […]. Dit onderdrukte de cerebrale bloeddoorstroming en het energie-metabolisme kan relevant zijn voor cognitieve dysfunktie. Er werd significante vooruitgang geboekt op het gebied van funktionele beeldvorming van de hersenen. Ideëen voor het verbinden en het gebruiken van deze bevindingen worden verwacht.

Bij patiënten met pediatrische CVS zou een abnormaal verlengde P300 [golf in het elektro-encefalogram die optreedt ca. 300 ms na een stimulus] -latentie [tragere reaktie] geassocieerd kunnen zijn met leer-problemen en abnormaal overdreven P300-amplitude kan geassocieerd zijn met hyper-sensitiviteit. Deze subtypes, opgedeeld via cognitieve funktie, waren gecorreleerd met vermoeidheid-ernst. In tegenstelling met pediatrische bevindingen was het doen van een dutje (vooral ‘s namiddags) geassocieerd met een slechtere cognitieve werking en meer slaperigheid tijdens de dag bij volwassen CVS-patiënten [Gotts ZM et al. The association between daytime napping and cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. (2015) 10: e0117136]. Deze bevindingen hebben klinische implicaties voor symptoom-management strategieën.

Oxidatieve stress en cytokines bij CVS

Methemoglobine bleek de belangrijkste component te zijn die was gecorreleerd met variatie qua symptoom-expressie bij CVS-patiënten; de symptomen omvatten vermoeidheid, musculoskeletale symptomen, pijn en slaap-stoornissen. Variaties in de waarden van malondialdehyde [merker voor oxidatieve stress] en 2,3-difosfoglyceraat [een periode van zuurstof-gebrek veroorzaakt een toename van de synthese van 2,3-DPG] waren ook gecorreleerd met variaties qua cognitieve symptomen en slaap-stoornissen. Deze resultaten suggereren dat oxidatieve stress te wijten aan een overmatige vorming van vrije radikalen kan bijdragen tot de pathologie van CVS en geassocieerd is met het optreden van de symptomen.

De mRNA-expressie van cytokinen was onderdrukt bij verstoorde slaap bij patiënten met pediatrische CVS. Een belangrijke hypothese betreffende de oorzaak van CVS is immune ontregeling zoals upregulering van pro-inflammatoire cytokinen. Er zijn discrepanties tussen resultaten van immunologische studies bij patiënten met pediatrische CVS en de hypothese bij CVS-pathogenese bij volwassenen. […] Dit resultaat compliceert de gevonden discrepanties. Verdere studies zijn nodig.

Perifeer energie-metabolisme bij pediatrische CVS

[…]

Rol van slaap en circadiaans ritme bij herstel van vermoeidheid

PSG-beoordeling op basis van conventionele benaderingen geven geen bruikbare informatie om de pathofysiologie van CVS vast te stellen. Fysiologische gegevens – bv. elektro-encefalogrammen (EEG), elektrocardiogrammen, lichamelijke aktiviteit en kern lichaam-temperatuur – zouden moeten worden beoordeeld d.m.v. nieuwe benaderingen […].

Slaap-deprivatie heeft en hoge impact op de pathofysiologie van chronische vermoeidheid, bijzonderlijk in de kindertijd. Accumulatie van slaap-deprivatie wijzigt het biologische ritme. We hebben gerapporteerd dat wijzigingen qua biologische ritme zorgt voor een vermeerdering qua circadiaans-biologische dysfunkties, bv. endocriene, energie-metabolisme, autonome aktiviteit en neurocognitieve dysfunkties.

Het blijft heden ten dage nog steeds een uitdaging om te herstellen van CVS. Het voorkomen van CVS is de enige manier om de sociale impact van deze aandoening zo beperkt mogelijk te houden. De relatie tussen chronische vermoeidheid pathogenese en slaap-deprivatie ligt voor de hand. Daarom dat Miike, de directeur van het ‘Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre (HCSDMRC), en zijn collega’s gezondheidzorgers blijven benadrukken slaap-deprivatie bij kinderen te voorkomen via slaap-educatie. […]

Neurale mechanismen voor vermoeidheid

Acute lichamelijke vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Wanneer individuen fysiek vermoeid zijn, vermeerderen ze vrijwillige inspanningen om de motor-output [aktiviteit t.g.v. samentrekking van spieren] door de primaire motor-cortex (M1 [hersenschors-gebied verantwoordelijk voor uitvoering en programmering van bewegingen]) te verhogen, om te compenseren tot dat de taak een maximale inspanning vereist. Gebruikmakend van een elektrofysiologische techniek, werd een facilitering-systeem ter verhoging van de motor-output door de M1 tegen lichamelijke vermoeidheid gesuggereerd. […]

Dit facilitering-systeem werd ook beschreven in neurofysiologische en neuro-beeldvorming studies, tijdens vermoeidheid-inducerende sub-maximale lichamelijke taken. Er werden verhoogde aktiviteiten […] in de contra-laterale [aan de andere kant gelegen] M1 gezien op EEG, via PET & bij fMRI, wat overéén kwam met de EMG-signalen tot dat de aktiviteiten het maximum bereikten. De verhoging in de contra-laterale M1 suggereert recrutering van inaktieve neuronen en deze recrutering kan resulteren in de ‘drive’ naar de doelwit-spieren maar kan ook andere spieren aktiveren. Omdat verhogingen van de intensiteit […] correleren met veranderingen in de signalen gegenereerd door neuronen, suggereert de verhoogde intensiteit verhoogde excitatorische input en sensorische verwerking, en daaropvolgende versterkte ‘drive’ door de contra-laterale M1 naar de spieren.

Het facilitering-systeem kan de ipsi-laterale [aan dezelfde kant gelegen] M1 omvatten. Terwijl deelnemers sub-maximale vrijwillige contractes uitvoerden, vertoonde het fMRI aktivatie volume in de ipsi-laterale M1 een stabiele stijging. Omdat 7-8 % van de M1 neuronen geassocieerd zijn met ipsi-laterale bewegingen, kan bijkomende recrutering van motor-cortex neuronen van de ipsi-laterale kant zorgen voor compensatie voor vermoeidheid van het centraal zenuwstelsel.

[…]

Op basis van de resultaten van deze studies en de kennis van neurale inter-connecties, stelden we een neuraal mechanisme of circuit voor dat het facilitering-systeem vormt om de motor-output door de M1 te compenseren voor de effekten van lichamelijke vermoeidheid: het neuraal circuit of de ‘re-entrant’ lus [‘Re-entry’ is een neurale strukturering van de hersenen, bij mensen, waarvan wordt gedacht dat ze wijdverspreide groepen neuronen toelaat om deze geïntegreerd en gesynchroniseerd te laten vuren; dit wordt voorgesteld als vereiste voor bewustzijn.] die het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, PFC, ACC, SMA [‘supplementary motor area’; een deel van de motor-cortex] en M1 verbindt, het facilitering-systeem vormt, en een stijging qua motivatie-input naar dit facilitering-systeem versterkt de SMA en dan de M1 om de motor-output naar de spieren te verhogen via het ruggemerg.

Acute mentale vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Het facilitering-systeem voor mentale vermoeidheid werd ook beschreven in een aantal studies (vermoeidheid-inducerende sub-maximale mentale taken) […]. Enkele rapporten suggereren dat de prestaties bij cognitieve taken behouden blijven tijdens de mentale testen, zelfs wanneer de deelnemers vermoeid raken […]. Bv.: prestaties bij cognitieve taken beoordeeld via reaktie-tijd en accuraatheid veranderden niet met verloop van tijd bij een vermoeidheid-inducerende mentale taak […]. De ‘advanced trail-making test’ (ATMT) werd gebruikt om te bepalen of deelnemers mentaal vermoeid waren. Bij de ATMT zijn cirkels genummerd van 1 tot 25 willekeurig op een computer-scherm geplaatst en de deelnemers moeten deze via een muis-klik in volgorde plaatsen. Het aantal fouten op de ATMT en het subjectief niveau van de mentale vermoeidheid was verhoogd na de vermoeidheid-inducerende mentale taak. Deze bevinding toont aan dat deelnemers mentaal vermoeid waren na de mentale taak en suggereert dat de cognitieve prestaties niet veranderd waren door een compenserend mechanisme, het mentale facilitering-systeem.

Zoals eerder beschreven, kunnen frequentie-domein analyses van elektrocardiografie hartslag-intervallen worden gebruikt om de aktiviteit van het sympathisch zenuwstelsel te evalueren, en bevindingen geven aan dat het sympathisch zenuwstelsel aktief is tijdens een vermoeidheid-inducerende mentale taak. Verhoogde motivatie voor mentale inspanning was geassocieerd met verhoogde sympathische aktivatie; daarom zou de verhoogde sympathische aktivatie tijdens de mentale taak een verhoging kunnen weerspiegelen wat betreft de bijdrage van motivatie voor mentale inspanning om te blijven presteren bij cognitieve taken in aanwezigheid van mentale vermoeidheid. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat deze veronderstelling ondersteunt; bv.: een verhoogde motivatie resulteerde in een verbetering van de prestaties tijdens een vermoeidheid-inducerende mentale taak.

Oscillerende hersen-ritmes worden beschouwd hun oorsprong te vinden in synchrone synaptische aktiviteiten van een groot aantal neuronen. Synchronisatie van neurale netwerken kunnen integratie van informatie-verwerking weerspiegelen, en continu interagerende dynamische neurale netwerken worden beoordeeld via de synchronisatie van oscillaties in bepaalde frequentie-banden. Dergelijke synchronisatie-processen kunnen worden geëvalueerd d.m.v. magneto-encefalografie [funktionele neuro-beeldvorming techniek om hersen-aktiviteit in kaart te brengen] frequentie-analyses. De ‘power’ van de alfa-band (8-13 Hz) in de frontale cortex was lager na een vermoeidheid-inducerende mentale taak dan er vóór. Grootschalige ritmische oscillaties in de hersen-aktiviteit in de alfa-band frequenties worden gegenereerd door interakties tussen thalamo-corticale neuronen en GABAerge (γ-amino-boterzuur) cellen in de thalamische reticulaire kern [deel van de thalamus]. Daarom suggereert onderdrukte spontane alfa-band ‘power’ (d.i. desynchronisatie omwille van intrinsieke gebeurtenissen in de frontale cortex veroorzaakt door mentale vermoeidheid), een over-aktivatie van het thalamisch-frontale circuit. Als we in overweging nemen dat de prestaties behouden bleven tijdens de vermoeidheid-inducerende mentale testen, is dit thalamisch-frontaal circuit een kandidaat neuraal substraat voor het mentale facilitering-systeem dat verband houdt met motivatie voor mentale inspanning.

Een lichamelijk taak met matige intensiteit verbeterde de cognitieve funktie en versterkte de respons in het frontaal gebied. Deze bevinding impliceert dat het fysieke facilitering-systeem gemeenschappelijke neurale substraten deelt met het mentale facilitering-systeem; d.w.z.: aktivatie van het lichamelijke facilitering-systeem kan het mentale facilitering-systeem versterken via aktivatie van gemeenschappelijke neurale netwerken, inclusief het frontaal gebied. Het fysieke facilitering-systeem is een ‘re-entrant’ neuraal circuit dat het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, DLPFC, ACC, SMA en M1 verbindt. De studie-resulaten […] geven aan dat evaluatie van voorspelde beloningen en potentiële risico’s centraal staan bij mentale vermoeidheid, en het evaluatie-systeem werd beschouwd als bestaande uit een neuraal circuit dat het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, DLPFC en ACC verbindt. Daarnaast was de rCBF in rust (bepaald via fMRI in de thalamus en frontale cortex) positief geassocieerd met prestaties op cognitieve taken tijdens mentale vermoeidheid. Vandaar dat het mentale facilitering-systeem een neuraal circuit kan zijn dat het limbisch system, de basale ganglia, de thalamus en de frontale cortex verbindt, en een toename van de motivatie-input naar dit facilitering-systeem het systeem kan aktiveren en compenseren voor de effekten van mentale vermoeidheid.

Chronische vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Dysfunktie van het facilitering-systeem bij individuen met chronische vermoeidheid werd aangetoond door wijzigingen van de cognitieve funktie. Bij Stroop-testen aktiveren kleuren en woorden de geassocieerde responsen, resulterend in een conflict tussen de geaktiveerde responsen en een verhoogde kans op fouten. Er wordt voorgesteld dat dit conflict een conflict-monitor in de ACC aktiveert, die op zijn beurt de controle-funktie in de DLPFC engageert. Het engagement van de DLPFC verhoogt de aandacht, resulterend in verbeterde prestaties. Omdat de ernst van de chronische vermoeidheid positief was geassocieerd met het aantal fouten bij de Stroop-testen, zou chronische vermoeidheid verslechtering qua respons-inhibitie kunnen veroorzaken door verstoorde funkties in de ACC en/of DLPFC.

Er werd voorgesteld dat vermoeidheid geassocieerd met neurologische aandoeningen optreedt door een falen van het facilitering-systeem [Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci. (2000) 179: 34-42 /// Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. Lancet (2004) 363: 978-988]. In een PET-studie vertoonden individuen met vermoeidheid door Multipele Sclerose (MS) verminderde opname [van een merker voor glucose-opname] in de hersen-gebieden betrokken bij het circuit dat de frontale lob verbindt met de basale ganglia. Bij MS-patiënten zonder verstoorde hand-funktie, werden sterkere fMRI-responsen t.o.v. gezonde deelnemers gerapporteerd tijdens eenvoudige hand-bewegingen in de contra-laterale M1, terwijl deze MS-patiënten geen sterkere aktivatie vertoonden in dit hersen-gebied na vermoeidheid-inducerende handgreep-testen (hoewel gezonde deelnemers die wel vertoonden). Deze resultaten kunnen als volgt worden geïnterpreteerd: dysfunktie van het facilitering-systeem draagt bij tot chronische vermoeidheid bij deze patiënten. Zoals bij CVS, leidt zelfs een lichte aktiviteit tot significante verergering van vermoeidheid, hoewel deze patiënten een normale of bijna-normale aërobe capaciteit en spier-funktie hebben. CVS-patiënten vertonen anatomische en/of metabole stoornissen in de hersen-gebieden betrokken bij het facilitering-systeem […]. Zodoende lijkt dysfunktie van het facilitering-systeem bij te dragen tot de pathofysiologie van met chronische vermoeidheid gerelateerde ziekten syndromen.

Versterking van het facilitering-systeem kan neurale aktivatie (hoger niveau en breder gebied) veroorzaken […] en de afgifte van grote hoeveelheden exciterende aminozuren (zoals glutamaat en aspartaat) induceren. Afgegeven glutamaat bindt op verschillende receptoren (de belangrijkste is die van het N-methyl-D-aspartaat subtype) waarvan de aktivatie mobilisatie van vrij calcium in het cytosol veroorzaakt. Overmatige intracellulaire calcium-concentraties leiden tot over-aktivatie van bepaalde calcium-afhankelijke enzymen, wat resulteert in het genereren van pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen, inflammatoire mediatoren en reaktieve zuurstof en stikstof soorten, die oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie veroorzaken […]. Vandaar dat herhaaldelijk en langdurig overwerk en/of stress zonder voldoende herstel om het facilitering-systeem te versterken, oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie in het centraal zenuwstelsel lijken te induceren en neurale schade gevolgd door dysfunktie van het facilitering-systeem veroorzaken. Chronische aktivatie van aanhoudende oxidatieve stress, inflammatie, en secundaire mitochondriale dysfunktie en verstoord energie-metabolisme in het centraal zenuwstelsel wordt ook beschouwd als zijnde betrokken bij de pathofysiologie van CVS.

Op basis van deze bevindingen, presenteren we hier een hypothetisch model voor de ontwikkeling van chronische vermoeidheid […]. Wanneer individuen acuut vermoeid zijn door overwerk en/of stress, verhogen ze progressief hun vrijwillige inspanning om hun prestaties te kunnen aanhouden ter compensatie van acute vermoeidheid totdat het werk een maximale inspanning vereist; op dat moment wordt het facilitering-systeem in het centraal zenuwstelsel geaktiveerd (intensiteit en gebied) om de acute vermoeidheid te overwinnen. Het facilitering-system bestaat uit een ‘re-entrant’ neuraal circuit dat het limbisch systeem, basale ganglia, thalamus, OFC, PFC en ACC verbindt, en een motivatie-input in dit systeem aktiveert. Daarnaast wordt, naargelang individuen acuut vermoeid raken, een alarm-signaal geaktiveerd om te rusten (inhiberend systeem) om verdere vermoeidheid te vermijden. Het inhibitie-systeem bestaat uit een neuraal mechanisme waarbij het insula-cortex (IC) en posterieure cingulate cortex (PCC) is betrokken. We stellen voor dat na herhaald en langdurig overwerk en/of stress die het facilitering-systeem aktiveert en zonder voldoende herstel, er een dysfunktie van het facilitering-systeem optreedt, door neurale schade veroorzaakt door oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie. Individuen vertonen verstoorde informatie-verwerking in het centraal zenuwstelsel. Daarnaast stellen we voor dat herhaald en langdurig overwerk en/of stress, centrale sensitisatie en klassieke conditionering [het leren van voorwaardelijke reflexen; adaptief mechanisme waardoor organismen leren toekomstige prikkels met een overlevingswaarde te voorspellen] van inhibitie-systeem kan veroorzaken. Dit alles leidt tot een langdurig in alarm-signaal voor rust, een aanhoudend vermoeidheid-gevoel en funktionele invaliditeit. [Merk op: chronische vermoeidheid staat niet gelijk met M.E.(cvs)!]

Neurale mechanismen voor vermoeidheid-gevoel

Vermoeidheid-gevoel

Het vermoeidheid-gevoel werkt als een biologisch alarm voor rust om de homeostase te behouden en vormt het inhibitie-systeem voor vermoeidheid. Als het vermoeidheid-gevoel echter over-geaktiveerd wordt, zoals dat voorkomt via klassieke conditionering en/of centrale sensitisatie, kan een achteruitgang van de prestaties bij mentale en lichamelijke aktiviteiten optreden. Daarom is het belangrijk de neurale mechanismen van vermoeidheid-gevoel te begrijpen en te testen of vermoeidheid-gevoel kan worden veroorzaakt door klassieke conditionering en/of centrale sensitisatie.

[Beschrijving van een aantal experimenten] Er werd aangetoond dat de PCC niet enkel betrokken is bij de neurale mechanismen van het vermoeidheid-gevoel maar ook bij de neurale mechanismen voor het nemen van beslissingen in aanwezigheid van vermoeidheid. Als individuen niet rusten, ondanks tekenen van vermoeidheid, zullen ze zicht overwerkt voelen, wat het beginpunt voor chronische vermoeidheid kan zijn. Daarom is de beslissing al dan niet te rusten, op basis van het vermoeidheid-niveau, belangrijk. […]

Klassieke conditionering van vermoeidheid-gevoel

Er werd klassieke conditionering gerelateerd met vermoeidheid gerapporteerd bij ratten. In die studie kregen ratten gepaarde geconditioneerde (het geven van een sucrose-oplossing) en ongeconditioneerde stimuli (injektie van synthetisch dubbel-strengig poly I:C RNA, om de ratten vermoeid te maken). Na 4 dagen conditionering vertoonden de ratten minder spontane aktiviteit.

Gezien de hypothese dat het vermoeidheid-gevoel geïnduceerd door klassieke conditionering een oorzaak van chronische vermoeidheid kan zijn, is het belangrijk te onderzoeken of het vermoeidheid-gevoel klassiek geconditioneerd kan worden bij mensen en de neurale mechanismen gerelateerd met de klassieke conditionering van vermoeidheid (als dit optreedt) te verduidelijken. Er werd aangetoond dat mentaal en lichamelijk vermoeidheid-gevoel klassiek kan worden geconditioneerd bij mensen onder experimentele omstandigheden. […] Bevindingen suggereren dat mentaal en lichamelijk vermoeidheid-gevoel klassiek geconditioneerd kunnen worden bij mensen, en dat de PCC en IC hierbij betrokken lijken. Als we deze bevindingen in overweging nemen, zijn de PCC en IC betrokken bij de neurale mechanismen van inhibitie-systemen, en lijken ze belangrijke rollen te spelen in de pathofysiologie van chronische vermoeidheid.

Besluit

De informatie met betrekking tot de mechanismen die aan de basis liggen van vermoeidheid is nog onvolledig. Een belangrijk obstakel om dit te begrijpen zijn beperkingen qua evaluatie-methodes om de complexe, dynamische en interaktieve aard van vermoeidheid te begrijpen. Er moet aan meerdere uitdagingen, in het bijzonder gevorderde gedrag-, fysiologische en neuro-beeldvorming studies bij de mens, worden tegemoetgekomen om voldoende informatie te verkrijgen om de mechanismen te begrijpen die aan de basis liggen van vermoeidheid.

De beste behandeling voor elke ziekte is het voorkomen van de ziekte voor die zich manifesteert. In die zin, op basis van het risico of voorspellende factoren voor een ziekte, zou een vroege selektie van een groep met verhoogd risico en intensieve preventieve interventies voor deze groep een doeltreffende preventieve strategie voor de ziekte kunnen zijn. Het belang van het ontwikkelen van geïndividualiseerde preventieve strategieën zouden in het bijzonder moeten worden benadrukt. Als de interventie onvoldoende wordt toegepast, zal de ziekte zich waarschijnlijk ontwikkelen. Het is echter moeilijk de beste preventieve methode voor chronische vermoeidheid te kiezen, als er weinig gegevens beschikbaar zijn om de ziekte te voorspellen. Het zou dus voordelig zijn om een differentiële toekomstige diagnose te stellen voor elk individu, gebaseerd op de individuele informatie van het individu, inclusief symptomatische, historische, familiale, lichamelijke, laboratorium-, gedrag-, fysiologische, molekulaire beeldvorming en neuro-imaging gegevens, en een preventieve interventie met de focus op de ziekte uit te voeren (preventieve geneeskunde). We verwijzen naar deze voorspellende diagnostische methode als ‘voorspellende differentiële diagnose’. Om deze preventieve strategieën vast te leggen, zijn goed-ontworpen studies, met en groot aantal deelnemers in meerdere landen, essentieel. Omdat chronische vermoeidheid bijdraagt tot meerdere ziekten, zou het een belangrijk doel moeten zijn bij preventieve geneeskunde. Deze preventieve geneeskunde zou een beloftevolle en sterke strategie voor de bevordering van de gezondheid kunnen zijn.

[…]

november 11, 2015

M.E. meer funktioneel verstoord en meer symptomen dan CVS

Filed under: Diagnostiek,M.E. - algemeen — mewetenschap @ 7:22 am
Tags: , ,

Op regelmatige basis duiken nieuwe criteria-definities op voor de aandoening waar wij op deze paginas naar verwijzen als M.E.(cvs). Wij blijven (voorlopig) opteren voor het gebruik van de Myalgische Encefalomyelitis International Consensus Criteria (zie ‘Myalgische Encefalomyelitis: Internationale Consensus Criteria’ & ‘Vergelijking empirische CVS-definitie vs Canadese M.E.(cvs) definitie’). Prof. Leonard Jason doet nauwgezet verder onderzoek naar het gebruik van M.E.(cvs)-criteria. In 2014 deed hij nog de oproep dat “Research verder moet zoeken naar empirische ondersteuning voor de kern-symptomen van M.E. & CVS om verder vooruitgang te boek in de zoektocht naar biologische merkers en behandelingen.” (‘Examining case definition criteria for Chronic Fatigue Syndrome and Myalgic Encephalomyelitis’, Fatigue (2014) 2: 40-56). Daarnaast moeten ook drempels worden gespecificeerd wat betreft de minimum frequentie/ernst van de symptomen om de kans op verkeerde klassificatie te verminderen.

Eerder had hij al gepubliceerd dat de M.E.-ICC definitie een meer homogene groep individuen met ernstiger symptomen en beperkingen identificeert. (referentie zie hieronder). Daar gaat hij hier nu op verder…

————————-

J Health Psychol. 2015

Are Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome different illnesses? A preliminary analysis

Leonard A Jason (1), Madison Sunnquist (1), Abigail Brown (1), Meredyth Evans (1) & Julia L Newton (2)

1 Centre for Community Research, DePaul University, USA

2 Institute for Ageing and Health, Newcastle University, UK

Samenvatting

Er is aanzienlijk wat discussie over het feit of Chronische Vermoeidheid Syndroom een afzonderlijke ziekte is van Myalgische Encefalomyelitis. Een eerdere studie vergeleek de Myalgische Encefalomyelitis International Consensus Criteria (M.E.-ICC; Carruthers et al. 2011) met de Fukuda et al. (1994) CVS criteria en vond dat de M.E.-ICC een subset van patiënten identificeerde met meer funktionele stoornissen, en lichamelijke, mentale en cognitieve problemen dan de grotere groep die voldeed aan de Fukuda et al. criteria. De huidige studie analyseerde 2 afzonderlijke gegevens-sets en vond dat de M.E.-ICC meer geïnvalideerde individuen met ernstiger symptomen identificeerde.

Inleiding

De term Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) werd voor het eerst gebruikt in een anoniem editoriaal in een nummer van de Lancet (1956). Gebruikmakend van deze term publiceerde Ramsay (1988) een definitie voor M.E. Daaropvolgend werd een definitie ontwikkeld gebruikmakend van de term Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS; Carruthers et al. 2003), die bekend staat als de 2003 ‘Canadian Clinical ME/CFS definition’. Deze criteria vereisen het voorkomen van 7 specifieke M.E./CVS-symptomen. Meerdere individuen die betrokken waren bij het creëeren van de ME/CVS-criteria publiceerden, samen met andere wetenschappers en klinici, de International Consensus Criteria voor Myalgische Encefalomyelitis (M.E.-ICC; Carruthers et al. 2011). Naast de vereiste voor de aanwezigheid van 8 symptomen uit 4 domeinen, specificeren deze criteria dat de impact van de ziekte moet resulteren in een reductie van 50% of meer wat betreft het aktiviteit-niveau van de patient van vóór de ziekte.

In tegenstelling daarmee hebben de meeste wetenschappers de Fukuda et al. (1994) definitie gebruikt bij research naar Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Deze definitie vereist dat een individu 6 maanden of meer chronische vermoeidheid ondervindt met nieuwe of duidelijk omschreven aanvang en die niet substantieel wordt verlicht door rust, niet het resultaat is van inspanning of, en die resulteert in een substantiële vermindering qua beroep-, sociale en persoonlijke aktiviteiten. De Fukuda et al. definitie maakt gebruik van een polythetische benadering [gedefinieerd op basis van meerdere karakteristieken] voor het beoordelen van de symptomatologie. In tegenstelling met de ME/CVS & M.E.-ICC definities, vereisen de Fukuda et al. criteria 4 symptomen van de 8 mogelijke, dus is het mogelijk dat individuen die voldoen aan de Fukuda et al. criteria geen kern CVS-symptomen zoals post-exertionele malaise vertonen.

In een studie met individuen die de diagnose via de Fukuda et al. (1994) CVS criteria kregen, werd onderzocht [Brown AA, Jason LA, Evans MA et al. Contrasting case definitions: The ME International Consensus criteria vs. the Fukuda et al. CFS criteria. North American Journal of Psychology (2013) 15: 103-120] of deze deelnemers ook voldeden aan de ME-ICC. De bevindingen gaven aan dat de ME-ICC individueren met een ernstiger symptomatologie en funktionele invaliditeit identificeerden dan deze die enkel aan de Fukuda et al. Criteria voldeden. Jammer genoeg waren er 2 beperkingen bij deze poging om CVS en M.E.-ICC te vergelijken. Ten eerste: de gerecruteerde individuen moesten de diagnose CVS hebben, dus deze vereiste zou tot een selektie-bias [vooringenomenheid] kunnen hebben geleid. Ten tweede: het instrument dat werd gebruikt om M.E.-ICC symptomen te meten, was ontworpen voorafgaand aan de publicatie van de criteria, zodat een aantal van de symptomen enkel indirect kon worden beoordeeld. De huidige studie gebruikte een nieuw instrument dat de M.E.-ICC symptomen beter beoordeelt en onderzocht 2 groepen deelnemers die werden gerecruteeerd via verschillende vaststelling-methodes om selektie-bias te verminderen. We hypothiseerden dat de M.E.-ICC een meer geïnvalideerde, symptomatische groep zou identificeren dan de Fukuda et al. criteria.

Bespreking

De huidige studie vergeleek de M.E.-ICC met de Fukuda et al. CVS-criteria door het analyseren van 2 afzonderlijke stalen. Hoewel de Fukuda et al. criteria de meest gebruikte zijn, hebben de Carruthers et al. criteria aanzienlijk wat aandacht gekregen door het groot aantal M.E.- en CVS-experten die er de auteurs van waren. Naar ons weten is er tot op heden slechts één enkele andere studie die deze 2 definities heeft vergeleken [Brown et al. 2013; zie hierboven] maar die was beperkt door de vaststelling-methode. De huidige studie vond dat de M.E.-ICC definitie patiënten identificeerde met meer funktionele beperkingen en ernstiger symptomen dan de groep patiënten die voldeden aan de Fukuda et al. criteria.

Gebruikmakend van de Fukuda et al. CVS-definitie, voldeden 96,3% in het DePaul staal [groep van Jason] en 86,5% in het Newcastle staal [groep van Newton]. Bij gebruik van de Carruthers et al. M.E.-ICC definitie voldeden echter slechts 57,1% in het DePaul staal en 58,3% in het Newcastle staal aan de criteria. Deze consistente bevindingen suggereren dat ca. 60% van de patiënten voldoen aan de M.E.-ICC definitie, terwijl de Fukuda et al. criteria een grotere groep patiënten identificeren.

De M.E.-ICC groep vertoonde significant slechtere scores op de subschalen die lichamelijke gezondheid meten maar er werden geen verschillen gevonden op de subschalen die mentale gezondheid meten. Daarnaast rapporteerde de M.E.-ICC groep ergere symptomen dan de CVS-groep. Deze bevindingen ondersteunen de notie dat de M.E.-ICC een staal met meer beperkingen identificeerde, zelfs bij gebruik van verschillende recrutering-methodes.

De eerste Amerikaanse definitie van Holmes et al. (1988) vereist dat patiënten minstens 8 van 11 mineure symptomen melden. De vereiste van 8 of meer mineure symptomen wekte de bezorgdheid dat deze definitie onbedoeld individuen met psychiatrische problemen zou selekteren. Enkele jaren later ontwikkelde een internationale werkgroep de verbeterde definitie voor CVS (Fukuda et al. 1994), die werd gevolgd door het creëeren van de M.E./CVS (Carruthers et al. 2003) en M.E.-ICC (Carruthers et al. 2011) definities die meer specifieke symptoom-vereisten opnamen. Anderen toonden het belang aan van de vereiste voor specifieke symptomen door individuen met Fukuda-gedefinieerde CVS onder te verdelen in 2 groepen: CVS met post-exertionele malaise en CVS zonder post-exertionele malaise. Deze studie toonde dat individuen met post-exertionele malaise ernstiger symptomen en meer more immuun-abnormaliteiten hadden dan deze zonder.

Hoewel post-exertionele malaise een vereist symptoom zou kunnen zijn voor definities, werd voor de Canadese M.E./CVS-criteria (Carruthers et al. 2003) 7 symptomen vereist, i.p.v. van de 4 gevraagd door de Fukuda et al. (1994) en de M.E.-ICC (Carruthers et al. 2011) vereiste 8 symptomen, hetzelfde aantal dat werd gevraagd door Holmes et al. (1988). De implicaties van de vereiste van grotere aantallen symptomen zou moeten worden overwogen, bijzonderlijk wat betreft psychiatrische co-morbiditeit. Hoewel de huidige studie geen verschillende psychiatrische co-morbiditeit vond tussen de CVS en de M.E.-ICC groepen, waren deze bevindingen niet gebaseerd op een gestruktureerd klinisch interview.

De auteurs van de M.E.-ICC definitie publiceerden een inleiding (Carruthers et al. 2012) waarin ze richtlijnen gaven om te bepalen of symptomen voldoen aan de drempels voor criteria. Als voorbeeld werd naar post-exertionele malaise verwezen als post-exertionele neuro-immune uitputting (PENE). In de zelf-rapportering vragenlijst opgenomen in de inleiding, wordt PENE gekarakteriseerd als (a) “Uitgesproken, snelle lichamelijke of cognitieve vermoeibaarheid in respons op inspanning” (b) “Symptomen die verergeren bij inspanning” (c) “Post-exertionele uitputting” (d) “Uitputting verlicht niet met rust” en (e) “Substantiële vermindering van het aktiviteit-niveau van voor de ziekte te wijten aan een lage drempel voor lichamelijke en mentale vermoeibaarheid”. Deze onnauwkeurige specificatie leidt tot een aantal problemen bij het operationaliseren van de criteria. Ten eerste: het is onduidelijk of alle 5 kenmerken moeten aanwezig zijn voor PENE. Verder is de precieze definitie van deze karakteristieken nog ambigu. Bv.: de omschrijving van de aanvang en duur van PENE is vaag, en ook de periode dat de individuen deze symptomen moeten ervaren om te voldoen aan de criteria wordt niet gespecificeerd.

Daarnaast gaf de M.E.-ICC inleiding ernst-graden aan voor de beoordeling van aktiviteit-reductie; deze waarden weken echter af van de oorspronkelijke definitie. In plaats van de 3 ernst-graden aangegeven in de M.E.-ICC, gebruikt de inleiding er 4 (mild, matig, ernstig en zeer ernstig): ‘mild’ betekent da teen individu “voldoet aan de criteria” en “significante” verminderingen qua aktiviteit ervaart; ‘matig’ betekent dat een persoon een 50 % reductie qua aktiviteit-niveau in vergelijking met voor de ziekte heeft ervaren; de ernstige graad betekent dat individuen niet in staat waren om buitenshuis te funktioneren; en zeer ernstig betekent dat individuen bedlegerig waren en moeilijkheden ondervinden om in hun eigen basisnoden te voorzien. Het is onduidelijk of de M.E. inleiding 4 ernst-graden voor aktiviteit-reductie implementeerde, terwijl er slechts 3 werden gespecifieerd in de M.E.-ICC. Belangrijker: de milde graad kwam overéén met een reductie van ca. 50 % qua aktiviteit in de Carruthers et al. (2011) criteria maar de matige graad kwam overéén met een reductie van 50 % in de Carruthers et al. (2012) criteria. Bovendien ontbraken bij het taalgebruik in de M.E.-ICC en de M.E. specifieke definities en beoordeling-instrumenten om consistent en accuraat de substantiële aktiviteit-reducties en symptoom-ernst bij individuen met de ziekte. Het is bv. onduidelijk op welke manier moet worden bepaald of iemand een “significante” reductie qua aktiviteit of 50 % reductie in ondervindt. Zonder duidelijk gedefinieerde criteria en adequate beoordeling-instrumenten, wordt het bepalen of een individu voldoet aan deze criteria overgelaten aan het klinisch goeddunken, iets wat sterk kan verschillen van klinicus tot klinicus. Zodoende kunnen wetenschappers en klinici betrouwbaarheid-problemen tegenkomen bij het gebruiken van deze nieuwe definitie.

Bronnen voor variantie kunnen worden onderverdeeld in de volgende 5 categorieën […]. Criterium-variantie is verantwoordelijk voor de grootste bron van diagnostische onbetrouwbaarheid en is treedt meest waarschijnlijk op wanneer operationeel expliciete criteria voor diagnostische categorieën niet bestaan. Met andere woorden: inclusie- en exclusie-criteria moeten consistent zijn om de vermoeidheid-toestanden bij patiënten adequaat te kunnen vergelijken. Wanneer diagnostische categorieën niet betrouwbaar zijn, is de validiteit (d.w.z. bruikbaarheid) van een diagnostische categorie inherent beperkt. Met andere woorden: de mate waarop een diagnostische categorie onbetrouwbaar is, bepaalt zijn mogelijke validiteit voor éénder welk klinisch, research of administratief gebruik.

Diagnostische criteria zouden moeten specificeren welk diagnostisch instrument dient te worden gebruikt, welke individuen dienen te worden geïnterviewd, en hoe de aanwezigheid en de ernst van symptomen dient te worden bepaald. Het is ook noodzakelijk om het aantal en het type symptomen, dat aanwezig moet zijn om een bepaalde diagnose te stellen, te specificeren. Definities van vermoeidheid zouden ook specifieke richtlijnen, behorende tot het belang van de symptoom-ernst in de diagnostische procedure, moeten omvatten. Bv.: als een patient een symptoom zoals post-exertionele malaise bevestigt, zouden gestandardiseerde vragen de duur, frequentie en ernst van het symptoom, inclusief de aanvang, het patroon, intensiteit en andere geassocieerde factoren, moeten identificeren.

Op basis van de huidige analyses, lijkt de M.E.-ICC een meer funktioneel verstoorde en symptomatische groep individuen te selekteren vergeleken met deze die voldeden aan de Fukuda et al. (1994) criteria. Gezien de grote interesse van klinici en wetenschappers betreffende de M.E.-ICC, zou meer research moeten worden gedaan om te onderzoeken hoe deze criteria, alsook de specifieke instrumenten ontwikkeld om deze criteria te bepalen, mogelijks patiënten-groepen verschillende van de Fukuda et al. criteria selekteren. Bijkomende studies zijn nodig om te bepalen of er biologische en psychiatrische verschillen bestaan tussen individuen die voldoen aan deze 2 definities. Daarnaast zouden researchers moeten verdergaan met het operationaliseren van de huidige criteria om de criterium-variantie te reduceren en meer gesofisticeerde analytische technieken gebruiken om de cruciale dimensie van deze ziekten te identificeren.

oktober 31, 2015

Abnormale funktionele connectiviteit (brein in rust) bij CVS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:01 pm
Tags: , , , ,

Rust-toestand fMRI is een funktionele hersen beeldvorming methode voor het evalueren van regionale interakties die voorkomen wanneer een individu geen bepaalde taak uitvoert. Deze brein-aktiviteit in rust wordt geobserveerd via veranderingen in bloeddoorstroming in de hersenen die een zgn. ‘blood-oxygen-level dependent’ (BOLD) signaal geven; dat kan worden gemeten d.m.v. fMRI. Omdat de hersenen ook aktief zijn in afwezigheid van een opgedragen taak, zal om het even welk hersen-gebied spontaan fluctueren qua BOLD-signalen. De benadering in rust is nuttig om de funktionele organisatie van het brein te verkennen en te onderzoeken of er veranderingen zijn bij bepaalde ziekten. Research naar de funktionele connectiviteit toonde een aantal netwerken aan die systematisch worden gevonden bij gezonde individuen, in verschillende stadia van bewustzijn, en specifieke patronen van synchrone aktiviteit vertegenwoordigen.

Funktionele connectiviteit in rust tussen verschillende hersen-gebieden weerspiegelt de herhaalde co-aktivatie patronen tussen deze gebieden, waarbij ze kunnen dienen als een maat voor de plasticiteit (wijzigingen in neurale mechanismen en synapsen door veranderingen in gedrag, omgeving, neurale processen, denken en emoties – alsook na lichamelijk letsel). Funktionele connectiviteit (iets anders dan anatomische connectiviteit) is de connectiviteit tussen hersen-gebieden die dezelfde funktionele eigenschappen delen. Er werd gesuggereerd dat het een expressie is van het netwerk-gedrag dat aan de basis ligt van cognitieve funkties van hoog niveau.

Het ‘default mode network’ (DMN) is een netwerk van hersen-gebieden die aktief zijn wanneer een individu wakker is en rust. Het is een intern verbonden en anatomisch gedefinieerd brein-systeem dat aktief is wanneer individuen zich focussen op interne taken (dagdromen, zich de toekomst voorstellen, herinneringen ophalen en perspectieven van anderen aftoetsen). Het is negatief gecorreleerd met hersen-systemen die focussen op externe visuele signalen.

Studies hebben gerapporteerd over andere neurale netwerken die sterk funktionele connectiviteit vertonen tijdens rust. Deze, zogenaamde ‘componenten’, omvatten: de sensorisch/motorische component, de uitvoerende controle component (management van cognitieve processen zoals werk-geheugen, redeneren, taak-flexibiliteit en problemen oplossen, en planning en uitvoering), 3 verschillende visuele componenten, 2 frontaal (vooraan gelegen)/ pariëtale (achter de frontale hersen-kwab gelegen) componenten, de gehoor-component en de temporaal (aan de slaap gelegen)/ pariëtale component.

————————-

Brain Connectivity (Pre-print 9 oktober 2015)

Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: Results of seed and data-driven analyses

Charles Gay (1), Michael E Robinson (1), Song Lai (1), Andrew O’Shea (1), Jason Craggs (2), Donald D Price (1), Roland Staud (1)

1 University of Florida, Gainesville, Florida, United States

2 University of Missouri, Columbia, Missouri, United States

Samenvatting

Hoewel gewijzigde funktionele connectiviteit in rust-toestand een kenmerk is van veel chronische pijn aandoeningen, werd dit nog niet geëvalueerd bij patiënten met chronische vermoeidheid. Het was onze doelstelling om het verband tussen vermoeidheid en gewijzigde funktionele connectiviteit in rust-toestand te onderzoeken bij Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS). 36 vrouwen – 19 met ME/CVS en 17 gezonde controles – vulden een vermoeidheid-vragenlijst in vooraleer ze funktionele magnetische-resonantie beeldvorming ondergingen. Er werden 2 methodes – 1) ‘data-driven’ [door gegevens bepaald] & 2) ‘model-based’ – gebruikt om de intra-regionale funktionele connectiviteit te bepalen en vergelijken tussen beide groepen tijdens de rust-toestand (RS). De eerste benadering werd toegepast om 5 RS [‘resting state’, rust-toestand] -netwerken te onderzoeken: het ‘default mode’ [standaard-modus] netwerk (DMN), het ‘salience’ netwerk (SN) [De ‘salience’ (of ‘saliency’) van iets/iemand is de toestand waarbij het opvalt t.o.v. zijn buren. De detektie ervan wordt beschouwd als een belangrijk aandacht-mechanisme dat het leren en overleven faciliteert, door organismen in staat te stellen hun beperkte waarneming en cognitie te focussen op de meest pertinente beschikbare gegevens.], linker en rechter fronto-pariëtale netwerken (LFPN, RFPN), en sensorisch-motorisch netwerk (SMN). De tweede benadering gebruikte a-priori geselekteerde ‘seed’ gebieden [seed = lijst van elementen waarvan wordt vermoed dat ze een rol zullen spelen] die abnormale regionale cerebrale bloeddoorstroming (rCBF) vertonen bij ME/CVS-patiënten in rust. Bij ME/CVS-patiënten identificeerde de eerste methode verminderde intrinsieke connectiviteit tussen gebieden binnen de LFPN. Bovendien waren de funktionele connectiviteit van de linker anterieure (voorste) midden-cingulate cortex in de SMN en de connectiviteit van de posterieure (achterste) cingulate cortex in het SN significant verminderd. Bij de tweede methode werden 5 afzonderlijke clusters binnen de rechter para-hippocampus [hersenschors-gebied rond de hippocampus] en occipitale lobben [achteraan in de hersenen], die significante dalingen qua rCBF bij ME/CVS-patiënten vertoonden, gebruikt als ‘seeds’. De ‘seed’ in de para-hippocampus en deze in de 3 occipitale lobben vertoonden gewijzigde funktionele connectiviteit met andere hersen-gebieden. De graad van abnormale connectiviteit correleerde met het niveau van de zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Onze resultaten bevestigen veranderde funktionele connectiviteit in rust-toestand bij patiënten met ME/CVS die significant was gecorreleerd met de ernst van hun chronische vermoeidheid.

1. Inleiding

Myalgische Encefalitis [sic]/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) treft meer dan 1,3 miljoen individuen in de V.S. en vermindert de levenskwaliteit naar niveaus vergelijkbaar met deze van mensen met hart-falen. Behandelingen voor ME/CVS blijven grotendeels inefficiënt wat betreft het verminderen van de symptomen. Om de zorg voor deze individuen te verbeteren, is een groter begrip van de pathofysiologie van ME/CVS nodig. De rol van abnormale immuniteit als mechanisme dat tot ME/CVS leidt, werd onderzocht maar er was minder aandacht voor de centrale mechanismen van aanhoudende vermoeidheid. Vermoeidheid is een courant symptoom in de algemene bevolking maar gewoonlijk lost zich dat op door slaap. ME/CVS is echter een aandoening die wordt gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid en cognitieve abnormaliteiten die niet-responsief lijkt voor rust. Er werd gelijkaardige maar dikwijls minder ernstige vermoeidheid gerapporteerd bij andere chronische aandoeningen zoals depressie, artritis en chronische pijn waar de symptomen gedurende lange periodes persisteren.

Door de vooruitgang op het gebied van neuro-beeldvorming is de rol van de hersenen bij aanhoudende aandoeningen, zoals ME/CVS, een belangrijk aandacht-punt in de research geworden. Vroegere onderzoeken van brein-abnormaliteiten bij ME/CVS waren meestal niet overtuigend. Er is tegenstrijdig bewijsmateriaal voor een gewijzigde hersen-struktuur bij deze ziekte: enkele studies meldden globaal verminderde grijze-stof of lokale abnormaliteiten in meerdere hersen-gebieden [Puri BK et al. Regional grey and white matter volumetric changes in Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome): a voxel-based morphometry 3T MRI study. Br. J. Radiol. (2012) 85: E270-E273 /// Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. (2004) 4: 14], terwijl anderen rapporteren niets te vinden [1 referentie].

Er werden globale of regionale verminderingen qua cerebrale bloeddoorstroming (CBF) in rust gemeld bij ME/CVS [Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood-flow is reduced in Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. J. Neurol. Sci. (2011) 301: 9-11 /// Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood-flow. Clin. Physiol. Funct. Imaging. (2006) 26: 83-86 /// e.a.] maar sommige onderzoekers vonden geen groep-verschillen qua CBF in vergelijking met normale controles. [1 referentie] Funktionele MRI (fMRI) heeft echter veranderde corticale aktivatie tijdens cognitieve belastingen aangetoond bij ME/CVS.

Funktionele connectiviteit (FC) in rust is dikwijls verstoord bij chronische aandoeningen zoals fibromyalgie, rug-pijn en temporo-mandibular gewricht aandoening [pijn in en dysfunktie van kaakgewricht], en kan bijdragen tot langdurige symptomen. FC werd echter nog niet onderzocht bij patiënten met ME/CVS. Het onderzoeken van FC tussen hersen-gebieden in afwezigheid van belasting (d.w.z. in rust-toestand) kan inzichten verschaffen over waarom dergelijke patiënten aanzienlijke moeilijkheden ondervinden bij het uitvoeren van belastende taken, zoals de ‘Psychomotor Vigilance Test’ [reaktie-tijd taak waarbij individuen zo snel mogelijk moeten reageren op een enkelvoudige stimulus die kort en met willekeurige intervallen wordt aangeboden].

Er kunnen 2 algemene benaderingen worden aangewend om de funktionele connectiviteit tussen hersen-gebieden te evalueren. Eén ervan vereist voorafgaande kennis van ‘seed’-gebieden (d.w.z. gebaseerd op een model), terwijl de andere wordt gestuurd door de verkregen gegevens (d.w.z. data-gestuurd). De resultaten van deze benaderingen zijn complementair en als ze worden gecombineerd, kunnen ze sterke inzichten bieden over de neurale basis van klinische aandoeningen, zoals ME/CVS.

Hier gebruikten we beide benaderingen om FC bij patiënten met ME/CVS te beoordelen. Onze data-gestuurde benadering was gelijkaardig met deze die werd gebruikt bij patiënten met fibromyalgie [Napadow V et al. Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity. Arthritis Rheumatol. (2010) 62: 2545-2555]. We onderzochten FC tussen hersen-gebieden bij ME/CVS-patiënten en normale, niet-vermoeide controles (HC) in rust-toestand in 5 netwerken, de ‘default’ modus (DMN), ‘salience’ (SN), sensorisch-motorisch (SMN), en de linker & rechter fronto-pariëtale (LFPN, RFPN) netwerken. We hypothiseerden dat zelf-gerapporteerde vermoeidheid geassocieerd zou zijn met gewijzigde FC binnen deze netwerken. Bovendien verwachten we, in vergelijking met HC, dat bij de ME/CVS-patiënten in rust-toestand er bijkomende hersen-gebieden (zoals de insula [deel van de hersenschors betrokken bij veel verschillende funkties], pariëtale en frontale lobben) zouden connecteren.

Voor de tweede set analyses gebruikten we de ‘model-based’ benadering om de FC tussen hersen-gebieden te testen, gebruikmakend van ‘seed’-regionen die bleken een gedaalde regionale cerebrale bloeddoorstroming (rCBF) te vertonen bij ME/CVS-patiënten […]. Deze gebieden lagen in de para-hippocampale en occipitale kwabben. Gezien de gedaalde rCBF in deze brein-clusters, verwachtten we dat de FC met andere hersen-gebieden verstoord zou zijn en geassocieerd met meldingen van vermoeidheid bij patiënten met ME/CVS.

2. Methodes & Procedures

[…]

3. Resultaten

[…]

4. Bespreking

Om de neurale correlaten van zelf-gerapporteerde vermoeidheid te identificeren, vergeleken we patronen van funktionele connectiviteit in rust bij ME/CVS-patiënten met voor leeftijd en geslacht gematchte normale controle-individuen. Om complementaire informatie te verkrijgen over funktionele connectiviteit van meerdere brein-netwerken bij ME/CVS, werden 2 verschillende analyse-methodes gebruikt: 1) ICA (‘Independent Component Analysis’ [methode om multi-variate signalen onder te verdelen in sub-componenten]) vertrouwt op statistische associaties van neurale aktiviteit tussen hersen-gebieden en 2) een ‘seed-based’ benadering die de associaties van brein-aktiviteit onderzoekt met a-priori vastgelegde hersen-gebieden. Onze resultaten tonen dat ME/CVS geassocieerd is met gewijzigde funktionele connectiviteit in rust van meerdere brein-netwerken en de graad van gewijzigde connectiviteit is significant gerelateerd met zelf-gerapporteeerde vermoeidheid. Beide benaderingen toonden dat ME/CVS geassocieerd is met verminderde intrinsieke connectiviteit in de LFPN en met verminderde connectiviteit tussen gebieden in de cingulate cortex en de SMN & SN.

Neurale netwerken die meerdere hersen-gebieden omvatten, vertonen gesynchroniseerde aktiviteit in rust. De FPN is één van deze netwerken die is samengesteld uit laterale pre-frontale gebieden en onderste pariëtale cortex, en dikwijls lateralisatie [sommige funkties of cognitieve processen hebben de neiging meer dominant te zijn in één hemisfeer t.o.v. de andere] vertoont in rechter en linker componenten. Dit rust-toestand netwerk is betrokken bij in cognitieve controle, aandacht, taal-verwerking en werk-geheugen, en verbindt de bilaterale insula-gebieden en anterieure cingulate cortex. Er werd gesuggereerd dat coherente aktivatie tussen het FPN en het ‘default mode network’ (DMN) een belangrijke rol speelt bij ‘salience’-processen [zie hierboven] van cognitie bij mensen, inclusief ‘mind-wandering’ [afdwalen van de gedachten, in het bijzonder wanneer men geen aandacht-vragende taak uitvoert], doel-gericht gedrag en zichzelf in verband met de buitenwereld zien. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat suggereert dat het FPN, in het bijzonder het linker FPN, een pivotale controlerende rol speelt bij doel-gerichte cognitie, het mediëren van het dynamisch evenwicht tussen DMN en dorsale aandacht-netwerken. Minder funktionele connectiviteit binnen het linker FPN, wat werd gezien bij ME/CVS-patiënten, zou een belangrijk kenmerk kunnen zijn van de aandoening dat meer onderzoek vereist om zijn rol volledig te begrijpen.

Het SN bestaat hoofdzakelijk uit de insula-cortex en de anterieure cingulate cortex. Dit rust-toestand netwerk is betrokken bij een brede waaier aan funkties zoals: detektie van ‘salient’ stimuli [die sneller aandacht trekken], interoceptie, gehoor, pijn, misleiding, muziek en klassieke conditionering. Omwille van de heterogene waaier aan funkties, werd het SN beschouwd als een overgangsnetwerk [kenmerkend voor een bepaald proces of periode] dat cognitie en emotie/interoceptie verbindt. Het SN beïnvloedt oorzakelijk het DMN en het FPN. Het medieert ook het ‘switchen’ tussen aktivatie van het DMN & het FPN en uitvoerende controle-netwerken om geschikte responsen op ‘salient’ stimuli te begeleiden. In onze studie was er verminderde funktionele connectiviteit bij ME/CVS-patiënten tussen het SN en de posterieure cingulate cortex (PCC), wat een sleutel-kern van het DMN is. Minder efficiënte connectiviteit tussen deze gebieden was sterk geassocieerd met meer vermoeidheid. Daarom lijkt het dat verminderde funktionele connectiviteit tussen deze gebieden indicatief kan zijn voor verminderde ‘drive’ [aandrift, daadkracht] om gedachten weg te leiden van de zelf-referentiële ervaring [zelf-referentie suggereert dat mensen binnenkomende informatie interpreteren in relatie met zichzelf, op basis van hun zelf-concept (hoe men zich zelf ziet; omvat academische prestaties gender-rol & sexualiteit, en raciale identiteit)] van vermoeidheid naar extern gerichte cognitie.

Het SMN omvat primaire sensorisch-motorische cortexen en is geassocieerd met aktie en somesthesie [Alle verscheidene sensorische systemen in de huid en andere lichaamsweefsels die verantwoordelijk zijn voor tast, warmte & koude, pijn, jeuk; samen met positionering en beweging.]. De ME/CVS-deelnemers vertoonden verminderde connectiviteit tussen dit rust-toestand netwerk en de anterieure midden-cingulate cortex (aMCC). De aMCC speelt een belangrijke rol bij de cognitieve aspecten van beweging-ontwikkeling, d.i. intentionele motor-controle. We vonden dat vermoeidheid sterk voorspellend was voor een omgekeerde relatie van functionele connectiviteit tussen dit rust-toestand netwerk en de aMCC. Er is verdere research vereist om het gewijzigd verband van SMN en aMCC bij ME/CVS beter te begrijpen. De verstoorde lichamelijke, affectieve en cognitieve funkties van ME/CVS-patiënten en de verminderde connectiviteit tussen de ruimtelijke kaarten van deze rust-toestand netwerken in acht nemend, kan worden geargumenteerd dat patronen van funktionele connectiviteit binnen of tussen deze netwerken verstoord kunnen zijn bij ME/CVS. We denken dat onze bevindingen een nieuw licht werpen op het begrijpen van chronische vermoeidheid en hoe de intrinsieke connectiviteit van de hersenen wordt beïnvloed door de symptomen van ME/CVS-patiënten.

Onze ‘seed-based’ benadering was gebaseerd op hersen-gebieden waarvan een veranderde werking tijdens beeldvorming werd aangetoond, blijkens gereduceerde rCBF. Het toonde aan dat de para-hippocampus en occipitale kwabben van ME/CVS-patiënten gewijzigde funktionele connectiviteit vertonen. Hoewel we de eersten zijn die abnormale funktionele connectiviteit in rust-toestand bij ME/CVS-patiënten rapporteren, hebben anderen gewijzigde strukturen en taak-gerelateerde dysfunktie binnen enkele van dezelfde gebieden (gebruikmakend van andere beeldvorming-methodes) beschreven. [o.a. Cook et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-122 /// De Lange et al. Gray matter volume reduction in the Chronic Fatigue Syndrome. Neuroimage (2005) 26: 777-781] Daarnaast vonden researchers […] ontregelde witte-stof connectiviteit in de rechter onderste fronto-occipitale fasciculus [lange bundel die verscheidene delen van de hersenen verbindt; de exacte funktie ervan is onderwerp van debat] bij veteranen met Golf Oorlog Syndroom die worden gekenmerkt door ernstige vermoeidheid en malaise. De rechter onderste fronto-occipitale fasciculus verbindt posterieure hersen-strukturen zoals de para-hippocampus en occipitale lob met anterieure hersen-strukturen. Onze resultaten kunnen dergelijke ontregelde kanalen ondersteunen omdat het verband van hersen-aktiviteit tussen achterste en intermediaire hersen-strukturen is verminderd bij ME/CVS-patiënten. Zo rapporteerde een studie ook dat patiënten met Multipele Sclerose die significante vermoeidheid meldden, verminderde corticale aktiviteit hadden binnen de pre-cuneus, cuneus [deel van de occipitale kwab] en middenste frontale gyrus [deel van de frontale kwab] vergeleken met MS-patiënten zonder vermoeidheid.

Het ‘default mode network’ (DMN), het meest courant bestudeerde rust-toestand netwerk omvat de pre-cuneus/ posterieure cingulate cortex, de mediale frontale cortex en bilaterale inferieure pariëtale gebieden. De aktiviteit en connectiviteit van het DMN werden gelinkt aan centrale processen van menselijke cognitie, inclusief integratie van cognitieve en emotionele hersen-aktiviteit, monitoring van de omgeving en ‘mind-wandering’. Er werden abnormaliteiten qua DMN-connectiviteit gerapporteerd bij ‘attention deficit disorder’, Multipele Sclerose en Alzheimer’s, die allemaal overlappende klinische kenmerken met ME/CVS, inclusief aandacht- en geheugen-problemen, vertonen. Verrassen genoeg vonden we geen vermoeidheid-gerelateerde DMN-abnormaliteiten. Het DMN kan worden voorgesteld als één enkele onafhankelijke component of het kan in 2 of 3 componenten worden opgesplitst. Een dergelijke decompositie wordt frequent gezien bij scheiding in anterieure en posterieure netwerken. In onze studie kozen we de componenten die ‘best passen’ bij het ruimtelijk patroon van een ‘typisch’ DMN. Onderzoek met terugwerkende kracht van alle componenten toonde echter 3 die aspecten van het DMN vertoonden. De capaciteit van netwerken om zich te splitsen in meer dan één component is een beperking van de door ons toegepaste methodes en kan verklaren waarom het DMN geen gewijzigde connectiviteit vertoonde tussen de ME/CVS- en HC-groepen.

4.1 Beperkingen

Er dient enige omzichtigheid in acht te worden genomen bij het interpreteren van onze resultaten, gezien ons staal enkel vrouwelijke deelnemers omvatte. Hoewel ME/CVS meer vrouwen dan mannen treft, zou het kunnen dat onze resultaten niet van toepassing zijn op mannen. Ten tweede: onze ‘model-based’ resultaten zijn afhankelijk van onze ‘seed’-selektie methode. Terwijl andere researchers alternatieve ‘seed’-gebieden kunnen gebruiken voor connectiviteit-analyses, kozen we onze ‘seeds’ empirisch volgens a-priori gedetekteerde rCBF-abnormaliteiten bij ME/CVS. Deze benadering van ‘seed’-selektie liet ons toe te focussen op hersen-gebieden die duidelijk geassocieerd zijn met ME/CVS. Groep-afhankelijke rCBF-bevindingen bieden een rationale om funktionele connectiviteit te verkennen tussen die gebieden en de rest van de hersenen.

4.2 Besluiten

ME/CVS blijkt een chronische ziekte die meerdere verschillende hersen-gebieden aantast en geassocieerd is met abnormale neuronale connectiviteit. Gebruikmakend van 2 verschillende analyse-methodes werden significante verschillen qua funktionele connectiviteit in rust-toestand gedetekteerd tussen ME/CVS en HC. Bovendien waren deze veranderingen significant gecorreleerd met zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Bijkomende beeldvorming-studies zullen nodig zijn om de bijdrage van deze hersengebieden tot ME/CVS beter te begrijpen.

————————-

In dit artikel wordt geen gewag gemaakt van de studie ‘Right Arcuate Fasciculus Abnormality in Chronic Fatigue Syndrome’ door een team rond dr. Jose Montoya van de ‘Stanford University School of Medicine’ (Radiology (2015) 274: 517-26). Daarin wordt gemeld dat bij een groep van 15 CVS-patiënten MRI een verminderd volume (“bilaterale atrofie”) witte hersenstof (zenuwcellen) toonde. Met een andere beeldvorming-techniek werd een abnormaliteit aangetoond in het deel van de rechter hemisfeer dat 2 delen (frontale en temporale lob) van de hersenen verbindt: de rechter boogvormige fasciculus: de ‘fractionele anisotropie’ (een waarde die de mate van diffusie van water aangeeft; het is een index van anatomische eigenschappen van de witte-stof, zoals myelinisatie, doorsnede en dichtheid van zenuwvezels) was gedaald en dit in relatie met de ziekte-ernst. Deze waarnemingen werd nog versterkt door een derde bevinding: een verdikking van de grijze materie van de twee gebieden van de hersenen die door de rechter boogvormige fasciculus (‘boog-bundel’) worden verbonden. Resultaten die o.i. nauw aansluiten met het bovenstaande artikel.

oktober 16, 2015

Verminderde sympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning bij M.E.(cvs)

Filed under: Inspanning,Neurologie — mewetenschap @ 11:43 am
Tags: , , , ,

In een ‘review’ (J Clin Rheumatol. (2014) 20: 146-50) werd gerapporteerd dat overheersing van het sympathisch zenuwstelsel veel voorkomt bij M.E.(cvs) en fibromyalgie.

Een Japanees onderzoek-team meldde reeds dat vermoeidheid gecorreleerd blijkt met de mate waarmee het parasympathisch zenuwstelsel niet in staat is zich te laten gelden bij het rusten. Mensen met M.E.(cvs) zouden niet in staat zijn doeltreffend uit te rusten en te herstellen van ‘stress’ (door schade in -een deel van- de hersenen); (zie ‘Vermoeidheid correleert met daling van de parasympathicus na cognitieve belasting’).

Ook Australische researchers van de Universiteit van New South Wales vonden een significant verband tussen gedaalde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS (zie ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS’).

Prof. Nijs en zijn medewerkers presenteerden op het congres van de ‘World Confederation for Physical Therapy’ de resultaten van een onderzoek (gefinancierd door het ‘Ramsay Research Fund’ van de ‘ME Association’ (Verenigd Koninkrijk) dat besloot dat er sprake kan zijn van verminderde parasympathische reaktivatie tijdens het herstel van een lichamelijke inspanning bij M.E.(cvs). Er wordt hier geen gewag gemaakt van hoe de parasympathicus zou kunnen gereaktiveerd worden. In de literatuur wordt er geschreven over aangepaste trainingschema’s, onderdompeling in koud water en water drinken (bij atleten en gezonde mannen); wat ons nogal simplistisch lijkt, gezien de post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)…

————————-

WCPT Congress 2015 / Physiotherapy 2015; Volume 101, Supplement 1 eS1091

Reduced Parasympathetic Reactivation During Recovery From Exercise In Myalgic Encephalomyelitis (ME)/ Chronic Fatigue Syndrome (CFS)

Van Oosterwijck (1,2,3), U. Marusic (4), I. De Wandele (3), M. Meeus (1,3,5), L. Paul (6), L. Lambrecht (7), G. Moorkens (8), J. Nijs (1,2,9)

1 Pain in Motion, International Research Group, Brussels, Belgium

2 Vrije Universiteit Brussel, Departments of Human Physiology and Physiotherapy, Brussels, Belgium

3 Ghent University, Department of Rehabilitation Sciences and Physical Therapy, Ghent, Belgium

4 University of Primorska, Science and Research Centre, Institute for Kinesiology Research, Koper, Slovenia

5 University of Antwerp, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Antwerp, Belgium

6 University of Glasgow, Nursing and Health Care, School of Medicine, Glasgow, United Kingdom

7 Private Practice for Internal Medicine, Ghent, Belgium

8 University Hospital Antwerp (UZA), Department of Internal Medicine, Antwerp, Belgium

9 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Brussels, Belgium

Achtergrond: Hoewel de betrokkenheid van autonome dysfunktie bij M.E./CVS werd voorgesteld, is er tegenstrijdig bewijsmateriaal dat het moeilijk maakt om stevige conclusies te trekken betreffende de aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel in rust bij M.E./CVS-patiënten. Verder werden er weinig pogingen ondernomen om autonome aktivatie in respons op lichamelijke inspanning te bestuderen – wat opmerkelijk is aangezien ernstige inspanning-intolerantie één van de hoofd-kenmerken is van M.E./CVS.

Doel: Bestuderen of autonome aktivatie in rust, tijdens inspanning en tijdens herstel van inspanning verstoord is bij patiënten met M.E./CVS.

Methodes: 22 M.E./CVS-patiënten en 20 gezonde, sedentaire controles namen deel aan deze studie. Er werden verschillende autonome variabelen, inclusief cardiale (bloeddruk (BP), hartslag (HR), en hartslag-variabiliteit metingen over tijd (RMSSD [Root Mean Square of the Successive Differences’ is één van de ‘instrumenten gebruikt om HRV te bepalen, door de verschillen tussen opéénvolgende hartslagen te bekijken]) & frequentie (LF/HF [verhouding lage-frequentie (sympathisch) op hoge-frequentie (parasympathisch) hartslag-variabiliteit (HRV); een daling is indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit]) domeinen), respiratoire en elektrodermale responsen beoordeeld, gebruikmakend van elektrofysiologische metingen. Alle beoordelingen werden uitgevoerd tijdens periodes van 10 min vóór (= in rust) en na (= herstel) een acute inspanning (= sub-maximale fiets-inspanning-test). Daarnaast werden continu cardio-respiratoire metingen uitgevoerd tijdens de inspanning-test.

Resultaten: De M.E./CVS-patiënten vertoonden gelijkaardige HR, BP, RMSSD, elektrodermale funktie en ademhaling-ritme in rust als de controles. Hoewel LF & HF bij de M.E./CVS-patiënten lager (p = .038, p = .024 respectievelijk) was dan bij de controles, was de LF/HR ratio gelijkaardig (p = .314); wat wijst op verminderde sympathische en parasympathische aktivatie bij M.E./CVS in rust met een behouden sympatho/vagaal evenwicht [weerspiegeling van de autonome toestand, resulterend uit sympathische en parasympathische invloeden].

De inspanning-capaciteit en de prestatie-parameters M.E./CVS-patiënten en controles waren gelijkaardig (p > .05); net zoals de HR- en BP-responsen tijdens inspanning. Hoewel de LF/HF ratio bij beide groepen verhoogde (wat de sympathische overheersing en parasympathische inhibitie tijdens inspanning weerspiegelt), was bij M.E./CVS de stijging niet hoog genoeg om significantie te bereiken (p = .059) – wat wel het geval was bij de controles (p = .001) – dit toont aan dat hoewel er gelijkaardige sympathische en parasympathische modulatie plaatsvindt tijdens inspanning bij M.E./CVS als bij gezonde mensen, de grootte-orde van deze modulatie verstoord is bij M.E./CVS.

Na inspanning daalde de gemiddelde HR (p < .001) voor beide groepen maar er werd een differentiële respons gezien wat betreft volledig herstel. De HR tijdens herstel verschilde niet significant t.o.v. de HR in rust (p = .578) bij de controles, wat er op wijst dat de HR snel herstelde naar basale waarden na inspanning. In de M.E./CVS-groep werd echter een significant hogere HR geobserveerd tijdens herstel t.o.v. in rust (p = .031) en de 10 min herstel waren onvoldoende om de HR naar baseline te laten terug te keren (p = .037).

Besluit(en): In rest gaven de parameters in het tijd-domein normale autonome funktie aan bij M.E./CVS, terwijl de frequentie-domein parameters duiden op de mogelijke aanwezigheid van verminderde (para)sympathische aktivatie. Hoewel een gelijkaardige (para)sympathische modulatie plaats vond tijdens inspanning bij M.E./CVS en gezonde mensen, was de grootte-orde van deze modulatie verstoord bij M.E./CVS-patiënten. Er werd voor het eerst een gereduceerde parasympathische reaktivatie tijdens herstel na inspanning gezien bij M.E./CVS.

Implicaties: Vertraagd herstel van de HR en/of een verminderd HR-herstel, zoals gezien bij M.E./CVS, bleken bij andere pathologieën geassocieerd met een slechte prognose, hoog risico op nadelige cardiale voorvallen, morbiditeit en plotse dood, wat impliceert dat toekomstige studies zouden moeten onderzoeken of dit ook het geval is bij M.E./CVS en hoe men het HR-herstel in deze populatie veilig kan verbeteren.

oktober 4, 2015

Longitudinale analyse van immune abnormaliteiten bij ernstige & matige M.E.(cvs)

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 7:48 am
Tags: , , , ,

Verder werk over de rol van ‘Natural Killer’cellen bij M.E.(cvs) door het Australisch team rond Ekua Brenu, Donald Staines & Sonya Marshall-Gradisnik.

Voor wat meer achtergrond zie ‘Rol van adaptieve en aangeboren immuun-cellen bij M.E.(cvs)’, ‘Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS’, ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’ & de links meegegeven in het artikel en de stukken over hun eerder onderzoek op deze paginas.

————————-

J Transl Med. (2015) 13: 299

Longitudinal analysis of immune abnormalities in varying severities of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis patients

Hardcastle SL, Brenu EW, Johnston S, Nguyen T, Huth T, Ramos S, Staines D, Marshall-Gradisnik S

National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases, School of Medical Science, Griffith University, Parklands Drive, Gold Coast, QLD, 4222, Australia

Samenvatting

ACHTERGROND: Research heeft immunologische abnormaliteiten geïdentificeerd bij Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME), een heterogene ziekte met een onbekende oorzaak waarvoor geen diagnostische test beschikbaar is. Er zijn geen CVS/ME-studies die aangeboren en adaptieve immuun-cellen longitudinaal onderzochten bij patiënten met een verschillende ziekte-ernst. Dit is de eerste studie die immuun-cellen over een periode van 6 maand onderzoekt in relatie met de variërende symptoom-ernst bij CVS/ME-patiënten. De deelnemers werden gegroepeerd in 18 gezonde controles, 12 patiënten met matige CVS/ME en 12 met ernstige CVS/ME; en er werd flow-cytometrie toepast om cel-parameters te onderzoeken op 0 en 6 maand.

RESULTATEN: Met verloop van tijd verhoogde de CD62L [L-selectine, een cel-adhesie molekule] expressie op iNKT [invariante of type-1 NK T-cellen; dragen een invariante T-cel receptor (TCR)] significant bij matige CVS/ME-patiënten en CD56bright NK-receptoren [CD56 = ‘Neural cell adhesion molecule’, NCAM; menselijke NK-cellen kunnen worden onderverdeeld in verschillende populaties op basis van de expressie van de oppervlakte-merkers CD16 & CD56] verschilden bij ernstige CVS/ME. Naïeve [nog niet aan een antigen blootgesteld] CD8+ T-cellen, CD8CD4 en CD56CD16 iNKT fenotypes, γδ [gamma/delta] T-cellen [kleine subgroep T-cellen die een speciale TCR op hun oppervlak dragen] en effector geheugen subsets [Een antigen-specifieke ‘memory’ T-cel expandeert tot grote aantallen effector T-cellen bij her-blootstelling aan het oorspronkelijk antigen.] waren significant verhoogd bij ernstige CVS/ME-patiënten op 6 maand. Patiënten met ernstige CVS/ME vertoonden significante verminderingen qua CD56brightCD16dim NKG2D[zie bespreking], CD56dimCD16 KIR2DL2/DL3 [KIR = ‘Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors’; zie ook ‘Overmaat aan KIRs & tekort aan HLA-Bw4 bij CVS], CD9CD11a γδ T-cellen en CD62L+CD11a γδ T-cellen op 6 maand [CD9 & CD11 zijn adhesie-molekulen op het cel-oppervlak].

BESLUITEN: Patiënten met ernstige CVS/ME verschilden met verloop van tijd van controles en patiënten met matige CVS/ME en vertoonden significante wijzigingen qua expressie in iNKT cel fenotypes, merkers van CD8+ T-cellen, NK-cel receptoren en γδ T-cellen op 6 maand. Dit benadrukt het belang van het verder longitudinaal bepalen van deze potentiële immune biomerkers bij patiënten met matige en ernstige CVS/ME.

Achtergrond

In het immuunsysteem worden lymfocyten onderworpen aan continue oriëntatie, signalen en regulering om succesvolle cel-ontwikkeling en homeostase, en vervolgens ziekte te voorkomen. Immuun-responsen die worden opgewekt als gevolg van deze signalen tussen aangeboren en adaptieve cellen, kunnen fluctueren en hebben een cruciale invloed op het handhaven van fysiologische homeostase [Brenu EW et al. Longitudinal investigation of natural killer cells and cytokines in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med. (2012) 10: 88]. Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) is een heterogene ziekte, die verschilt qua ernst en aanvang maar de research heeft consistent immunologische abnormaliteiten vastgesteld [Brenu E et al. Natural killer cells in patients with severe Chronic Fatigue Syndrome. Autoimmun Highlights. (2013) 4: 1-12 /// Brenu E et al. Immune abnormalities in patients meeting new diagnostic criteria for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. J Mol Biomark Diagn. (2013) 4: 4172 /// Brenu EW et al. Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med. (2011) 9: 81 => ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs) /// enz.].

Verminderde Natural Killer (NK) cel cytotoxische aktiviteit is de meest overheersende en consistente uitkomst bij immunologische studies omtrent CVS/ME. Een aantal parameters bleek ook gewijzigd: o.a. T regulerende cellen (Tregs) [sub-populatie T-cellen die het immuunsysteem moduleren, tolerantie voor zelf-antigenen helpen behouden en auto-immuun-ziekten voorkomen; voor wat duiding zie ‘Heterologe immuniteit – overzicht], iNKT-cellen, CD8+ T-cellen en cytokinen [o.a. Hardcastle S, Brenu E et al.. Analysis of the relationship between immune dysfunction and symptom severity in patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME). J Clin Cell Immunol. (2014) 5: 2]. Veranderingen qua aangeboren en adaptieve immuun-cellen weerspiegelen de mate van immune ontregeling bij CVS/ME, die mogelijks gelinkt is met het pathomechanisme van de ziekte of kan bijdragen tot toekomstige diagnostische methodes.

Longitudinale studies bij CVS/ME hebben ook consistent gereduceerde NK-cel aktiviteit aangetoond terwijl cytokine-waarden met verloop van tijd variëren. Het lijkt dat longitudinale onderzoeken van immuun-cellen bij CVS/ME een beoordeling van consistente immuun-parameters als potentiële biomerkers voor de ziekte toelaten. Deze research onderzoekt verder immunologische merkers van het aangeboren en adaptief immuunsysteem op 0 & 6 maand bij patiënten met matige en ernstige CVS/ME.

Methodes

Deelnemers

[…] De CVS/ME-patiënten hadden de ziekte minstens 6 maand voorafgaand aan de studie. CVS/ME werd gedefinieerd op basis van de 1994 Fukuda criteria. De ernst van de CVS/ME (matig of ernstig) werd bevestigd gebruikmakend van een uitgebreide vragenlijst die de symptomatologie, gezondheid-status, levenskwaliteit, ernst en mobiliteit beoordeelt. Deelnemers werden uitgesloten als ze eerder een diagnose van een auto-immune aandoening, psychose, hart-ziekte of schildklier-aandoening kregen, of als ze zwanger waren, borstvoeding gaven, rookten of symptomen van CVS/ME vertoonden die niet overéénkwamen met de Fukuda. […] De groep met ernstige CVS/ME was aan huis gebonden en de scores voor de ‘Fatigue Severity Scale’ (FSS), ‘Dr Bell’s Disability Scale’, de ‘FibroFatigue Scale’ en de ‘Karnofsky Performance Scale’ (KPS) werden bepaald als maat voor de ernst.

Staal

[vol bloed geanalyseerd binnen 12 uur na afname]

Intracellulaire analyse

[Merken met monoclonale antilichamen voor T regulerende cel (Treg) fenotypes, NK lytische proteïnen en CD8 lytische proteïnen (…). Expressie van FOXP3+ Tregs werd bepaald op CD4+CD25+CD127low T-cellen. NK- en CD8 T-(…) geïncubeerd met perforine, granzyme-A & granzyme-B monoclonale antilichamen om de expressie te meten.]

NK-fenotype en analyse van de receptoren

[NK-cellen gelabeld met CD56, CD16, CD3 en monoclonale antilichamen voor KIR-receptoren.]

Vol-bloed analyse

[iNKT, dendritische cellen (DC), B, γδ T en CD8+ T-cel fenotypes werden bepaald gebruikmakend van geschikte antilichamen.]

Gegevens en statistische analyse

[statistische significantie: p < 0.05]

Resultaten

Patiënten-kenmerken

Gemiddelde (± SD) leeftijd voor controles (n = 18), patiënten met matige CVS/ME (n = 12) en patiënten met ernstige CVS/ME (n = 12) was 41,94 ± 10,76, 44,73 ± 12,90 en 41,27 ± 10,05 (geen statistisch significante verschillen). Distributie volgens geslacht was ook niet significant verschillend (overwegend vrouwen: 72, 67 & 83 % voor de controles, patiënten met matige CVS/ME en patiënten met ernstige CVS/ME).

Alle CVS/ME-patiënten voldeden aan de 1994 Fukuda criteria […]. Volgens de ‘FibroFatigue Scale’ scores stelden alle CVS/ME-patiënten het significant slechter dan de controle-groep (uitgezonderd wat betreft ‘droevigheid’). Er was geen statistisch significant verschil tussen matige en ernstige CVS/ME wat betreft de ‘FibroFatigue Scale’ […]. ‘Dr Bells Disability scale’ (DRS) en de KPS waren significant verschillend tussen alle groepen: de scores van de patiënten met ernstige CVS/ME waren significant slechter t.o.v. die van de patiënten met ernstige CVS/ME.

Geen verandering qua intracellulaire parameters

Geen significante verschillen tussen de groepen (0 & 6 maand) voor Tregs, NK- of CD8+ T-cel lytische proteïnen.

Geen verandering qua vol-bloed fenotypes

Geen significante verschillen in DC of B-cel fenotypes tussen de groepen of tussen 0 & 6 maand.

iNKT-cellen

Tussen 0 & 6 maand waren iNKT-cellen die CD62L tot expressie brengen significant verhoogd op 6 maand bij patiënten met matige CVS/ME (p = 0.004).

Op 6 maand waren CD8CD4 en CD56CD16 iNKT-cellen significant verhoogd bij ernstige CVS/ME t.o.v. controles (p = 0.024 & 0.030).

KIRs

CD56brightCD16dim NK-cellen die KIR3DL1/DL2 tot expressie brengen waren significant verhoogd bij controles en patiënten met matige CVS/ME na 6 maand (p < 0.000 & 0.004). CD56brightCD16+ NK-cellen die KIR2DL1 tot expressie brengen waren significant verhoogd patiënten met ernstige CVS/ME na 6 maand (p = 0.011). CD56brightCD16+ NK-cellen die KIR2DL2/DL3 tot expressie brengen waren significant verhoogd bij controles en patiënten met matige CVS/ME na 6 maand (p = 0.018 & 0.049). CD56brightCD16+ NK-cellen die KIR2DS4/DL2 tot expressie brengen waren ook significant verhoogd bij controles en patiënten met matige CVS/ME na 6 maand (p = 0.038 & 0.023). Op 6 maand waren CD56brightCD16dim NK-cellen die NKG2D tot expressie brengen significant gereduceerd bij ernstige CVS/ME vergeleken met patiënten met matige CVS/ME (p = 0.014). Op 6 maand was ook de KIR2DL2/DL3 expressie in CD56dimCD16 NK-cellen significant verminderd bij patiënten met ernstige CVS/ME t.o.v. controles (p = 0.045).

CD8 T-cellen

Op 6 maand waren naïeve CD8 T-cellen significant verhoogd bij patiënten met ernstige CVS/ME in vergelijking met bij patiënten met matige CVS/ME (p = 0.041).

γδ T-cellen

Op 6 maand waren de totale γδ2 T-cellen significant verhoogd bij ernstige CVS/ME t.o.v. controles en patiënten met matige CVS/ME (p = 0.035 & 0.034). Op 6 maand waren de γδ2 effector geheugen en CD45RA+ effector geheugen T-cellen ook significant verhoogd in de groep patiënten met ernstige CVS/ME in vergelijking met controles en patiënten met matige CVS/ME (p = 0.003, 0.013 & 0.017, 0.032).

Op 6 maand vertoonden de γδ1 T-cellen in de groep patiënten met ernstige CVS/ME significant lagere CD94CD11a expressie vergeleken met controles en patiënten met matige CVS/ME (p = 0.018 & 0.047). Op 6 maand was de CD94CD11a expressie in γδ2 T-cellen van patiënten met ernstige CVS/ME significant hoger dan bij controles en patiënten met matige CVS/ME (p = 0.019 & 0.005). De groep met ernstige CVS/ME vertoonde ook significant hogere CD94CD11a+ expressie op γδ2 T-cellen t.o.v. controles (p = 0.025) op maand 6.

Op 6 maand was de γδ1 T-cel expressie van CD62L+CD11a significant gereduceerd bij ernstige CVS/ME in vergelijking met met zowel controles als patiënten met matige CVS/ME (p = 0.013 & 0.023). Op 6 maand was de expressie van CD62L+CD11a alsook CD62L+CD11a+ op de γδ2 T-cellen significant verhoogd in de groep met ernstige CVS/ME t.o.v. controles en patiënten met matige CVS/ME (p = 0.002, 0.001 & 0.045, 0.018 respectievelijk).

Bespreking

De huidige studie onderzocht aangeboren en adaptieve immuun-cellen op 0 en 6 maand om longitudinale veranderingen te bekijken bij patiënten met matige en ernstige CVS/ME. Patiënten met ernstige CVS/ME vertoonden significante verschillen qua NK-cel receptoren met verloop van tijd in vergelijking met controles en patiënten met matige CVS/ME. Op 6 maand vertoonden patiënten met ernstige CVS/ME ook significante wijzigingen qua iNKT-cel fenotypes, CD8+ T-cel merkers, NK-cel receptoren en γδ T-cellen vergeleken met de controles en/of patiënten met matige CVS/ME.

Onze studie toonde immunologische variatie met verloop van tijd aangezien de groepen verschillen tussen 0 en 6 maand. iNKT-cellen werden eerder nog niet onderzocht bij CVS/ME en de huidige studie vond dat de expressie van CD62L significant was verhoogd bij patiënten met matige CVS/ME tussen 0 en 6 maand. De funktie van CD62L in iNKT-cellen is niet gekend, hoewel dit variatie in iNKT-cel merkers of adhesie met verloop van tijd bij CVS/ME kan suggereren. De CD56bright NK-cel subset varieerde ook tussen de groepen met verloop van tijd, bijzonderlijk bij ernstige CVS/ME. CD56brightCD16dim NK-cellen die KIR3DL1/DL2 tot expressie brengen, en CD56brightCD16+ NK-cellen die KIR2DS4 en KIR2DL2/DL3 tot expressie brengen, waren significant verhoogd na 6 maand bij controles en patiënten met matige CVS/ME, terwijl patiënten met ernstige CVS/ME significant verhoogde CD56brightCD16+ NK-cellen, die de KIR2DL1 receptor tot expressie brengen, hadden na 6 maand. Deze research toonde veranderingen qua NK-receptoren met verloop van tijd, in het bijzonder in CD56bright NK-cellen. CD56bright NK-cellen beslaan ca. 10 % van de totale perifere NK-cellen en zijn de voornaamste producenten van NK-cel cytokinen, vooral IFN-γ, TNF-β, macrofaag kolonie-stimulerende factor (M-CSF), IL-10 & IL-13 tijdens een aangeboren immuun-respons. Eerder werd getoond dat perifere warden van IL-10 en IFN-γ significant verhoogd waren en longitudinale analyse toonde dat het CD56brightCD16 NK-cel fenotype verlaagd was bij CVS/ME-patiënten met verloop van tijd. De huidige studie suggereert mogelijk dat de wijzigingen qua CD56bright NK-cel subsets de cytokine-produktie bij CVS/ME met verloop van tijd zouden kunnen beïnvloeden. Onevenwichten tussen pro-inflammatoire cytokinen of cytokine-inhibitoren zouden een rol kunnen spelen bij de initiatie van een aantal ziekten, vooral Th1/Th2 cytokine verschuivingen die werden aangewend om de pathogenese van immunologische ziekte te verklaren.

NK-cel receptoren zijn vooral belangrijk bij CVS/ME aangezien verminderde NK-cel cytotoxische aktiviteit één van de meest consistente merkers van de ziekte is [zie o.a. Huth T, Brenu E et al. Characterization of natural killer cell phenotypes in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Clin Cell Immunol. (2014) 5: 2]. NK-cel cytotoxische aktiviteit kan worden gereguleerd via NKG2D, dat een aktiverende receptor is die eerder significant verhoogd bleek bij CVS/ME-patiënten gedefinieerd via de ‘International Consensus Criteria’, in vergelijking met CVS/ME-patiënten gedefinieerd via de 1994 Fukuda definitie. CD94 is een NK-receptor die afhankelijk is van NKG2 proteïne associatie en ook significant verhoogd bleek bij CD56dimCD16 NK-cellen van CVS/ME-patiënten. Onze studie vond significant gedaalde NKG2D-expressie bij CD56brightCD16dim NK-cellen bij ernstige CVS/ME t.o.v. patiënten met matige CVS/ME op maand 6. Gereduceerd NKG2D kan daarom geassocieerd zijn met de verminderde NK-cel cytotoxische aktiviteit die eerder werd getoond bij ernstige CVS/ME in vergelijking met patiënten met matige CVS/ME. Eerdere research suggereerde ook dat verstoring van de NK-cel cytolytische werking gedeeltelijk kan worden veroorzaakt door verminderde aktiverende NK-cel receptoren, zoals NKG2D [onderzoek niet bij M.E.(cvs)].

KIR2DL2/DL3 is een inhiberende receptor die eerder gereduceerd bleek bij patiënten met ernstige CVS/ME t.o.v. patiënten met matige CVS/ME. De huidige studie ondersteunt eerdere bevindingen waarbij KIR2DL2/DL3-expressie in CD56dimCD16 NK-cellen bij ernstige CVS/ME wederom significant verminderd was in vergelijking met controles. Deze reductie van de inhiberende receptor bij CVS/ME-patiënten kan een gevolg zijn van een grotere regulerende respons op de verminderde NK-cel cytotoxische aktiviteit die werd aangetoond bij de ziekte, in het bijzonder aangezien CD56dim NK-cellen zeer cytotoxisch zijn.

Significant verhoogde aantallen naïeve CD8+ T-cellen bij patiënten met ernstige CVS/ME op maand 6 van deze research kunnen het vermogen bevorderen van deze ernstig aangetaste patiënten om een immuun-respons tegen nieuwe antigenen te ontwikkelen en de vatbaarheid voor infekties te verlagen. CD8+ T-cellen zijn ook verantwoordelijk voor cytotoxische aktiviteiten en bleken eerder een significant verminderde aktiviteit te vertonen bij CVS/ME-patiënten. In tegenstelling daarmee bleken CVS/ME-patiënten eerder geassocieerd met CD8+ T-cel immuun-aktivatie, een gedaald niveau qua CD8+ suppressor T-cellen en een verhoging qua in CD8+ cytotoxische T-cellen. Daarom valideert de huidige studie eerdere research waar significant versterkte CD8+ T-cel aktivatie en CD8+ T-cel aantallen werden gevonden bij CVS/ME-patiënten.

Er is weinig research aangaande iNKT-cellen bij CVS/ME-patiënten, hoewel één studie significant gestegen aantallen iNKT-cellen heeft getoond bij ernstige CVS/ME; verminderde CD8CD4, CD8aCD4 fenotypes bij patiënten met matige CVS/ME, verhoogde CD56CD16 en CCR7 [C-C chemokine receptor type-7] SLAM [‘signalling lymphocyte activation molecule’, immuun-cel receptoren] fenotypes bij ernstige CVS/ME t.o.v. patiënten met matige CVS/ME en controles. De huidige studie vond wederom significant verhoogde iNKT-cellen die CD56CD16 tot expressie brengen bij patiënten met ernstige CVS/ME op maand 6. De funktie van CD56 en CD16 op iNKT-cellen is niet bekend maar gewijzigde expressie van deze merkers op NK-cel fenotypes wordt echter dikwijls aangetoond bij CVS/ME-patiënten. De CD8CD4 subset van iNKT-cellen is hoofdzakelijk verantwoordelijk voor cytotoxische aktiviteiten en bleek eerder gereduceerd bij patiënten met matige CVS/ME. De huidige studie heeft een significante toename qua CD8CD4 iNKT-cellen getoond bij ernstige CVS/ME, wat een mogelijk regulerend mechanisme suggereert waarbij cytotoxische aktiviteiten versterkt kunnen zijn in iNKT-cellen, aangezien een regulerende respons op de verminderde cytotoxische aktiviteit consistent werd gedocumenteerd bij NK-cellen en CD8+ T-cellen van CVS/ME-patiënten.

De huidige studie vond significant verhoogde globale aantallen γδ2 T-cellen bij ernstige CVS/ME op maand 6. Aangezien γδ T-cellen ‘schildwacht’-cellen zijn met cytotoxische eigenschappen, kan dit een aktivatie zoals een immuun-respons op bakteriële infektie, wond-herstel, antigen-presentatie of immunoregulering suggereren. Significant verhoogde aantallen effector geheugen en CD45RA+ effector geheugen γδ2 T-cellen bij ernstige CVS/ME suggereren dat ze een groter potentieel voor cytotoxische aktiviteit, ‘tissue-homing’ [adhesie van circulerende lymfocyten op gespecialiseerde cellen d.m.v. diverse weefsel-specifieke adhesie-molekulen] en doelwit-herkenning hebben. Effector geheugen fenotypes van γδ T-cellen belichten NK-achtige funkties, het detekteren van ‘major histocompatibility complex’ (MHC) expressie en het ondergaan van cytotoxische aktivitieiten volgende op cytokine-gedirigeerde proliferatie en regulerende mechanismen. Interessant is dat effector geheugen én CD45RA+ effector geheugen T-cel fenotypes preferentieel gemobiliseerd worden tijdens adrenerge stimulatie, wat suggereert dat immuun-responsen bij ernstige CVS/ME kunnen worden versterkt op een gelijkaardige manier als bij een situatie met psychologische stress. Er kan mogelijks een homeostatisch mechanisme plaatsvinden bij ernstige CVS/ME, die leidt tot hogere immuun-aktivatie, gelijkaardig met wat ook werd aangetoond in CD8+ T-cellen en Tregs bij CVS/ME.

CD94CD11a expressie was significant gereduceerd bij ernstige CVS/ME in γδ1 T-cellen en significant verhoogd bij ernstige CVS/ME in γδ2 T-cellen. CD94 is een molekule op het cel-oppervlak met NK-achtige capaciteiten, belangrijk bij MHC-expressie detektie en hoge cytotoxische aktiviteiten, terwijl CD11a een adhesie-molekule is die migratie naar inflammatoire sites helpt. γδ2 T-cellen die CD94CD11a+ tot expressie brengen, waren ook significant verhoogd bij ernstige CVS/ME, wat suggereert dat de meerderheid van de γδ T-cellen bij deze patiënten verbeterde adhesie en migratie naar inflammatie-sites kunnen vertonen. γδ1 en γδ2 T-cellen vertoonden ook variatie qua CD62LCD11a expressie, aangezien patiënten met ernstige CVS/ME significant verminderde CD62L+CD11a γδ1 T-cellen vertoonden alsook significant gedaalde CD62L+CD11a γδ2 T-cellen. CD62L+CD11a+ expressie was gestegen in γδ2 T-cellen bij ernstige CVS/ME, wat weerom mogelijks kan suggereren dat patiënten met ernstige CVS/ME een versterkte immuun-aktivatie hebben en een verhoogd adhesief en migratorisch vermogen kunnen hebben in vergelijking met patiënten met matige CVS/ME en controles. De alternatieve expressie van deze merkers in γδ1 en γδ2 T-cellen kan het resultaat zijn van verschillen qua γδ T cel fenotypes – γδ1 T-cellen zijn voornamelijk aanwezig in epitheliale weefsels met lage waarden in het bloed en γδ2 T-cellen vertegenwoordigen de meeste van de circulerende γδ T-cellen.

Besluiten

Dit onderzoek was het eerste om aangeboren en adaptieve immuun-cellen te bepalen met verloop van tijd bij patiënten met matige en ernstige CVS/ME. Patiënten met ernstige CVS/ME vertoonden significant gewijzigde NK-cel receptoren met verloop van tijd t.o.v. patiënten met matige CVS/ME en controles. Patiënten met ernstige CVS/ME vertoonden ook significante veranderingen qua expressie in iNKT-cel fenotypes, CD8+ T-cel merkers, NK-cel receptoren en γδ T-cellen t.o.v. controles en patiënten met matige CVS/ME op maand 6. Deze research benadrukte het belang van het longitudinaal bepalen bij variërende ernst-graden qua CVS/ME om de variatie que ziekte-graad en samenhang van potentiële immuun-abnormaliteiten die werden aangetoond verder te onderzoeken. Dit onderzoek kan ook bijdragen tot het verder begrijpen van CVS/ME en mogelijks bijdragen tot het vinden van een diagnostische test gebaseerd op afzonderlijke immunologische merkers.

————————-

In een daaropvolgend artikel (‘Pilot Study of Natural Killer Cells in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis and Multiple Sclerosis’ in Scand J Immunol. 2015) rapporteert deze groep researchers “Co-expressie van CD57 en perforine was significant verhoogd op CD56dimCD16+ NK-cellen van CVS/ME-patiënten vergeleken met MS en niet-vermoeide controles. De resultaten van deze piloot-studie suggereren dat NK-cellen van CVS/ME- en MS-patiënten verhoogde differentiatie kunnen hebben ondergaan in respons op externe stimuli, die verschillende mechanismen in het NK-cel cytotoxische aktiviteit mechanisme hebben kunnen beïnvloed.”.

september 20, 2015

Mitochondrieën-beschermende diëten voor M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 1:10 pm
Tags: , , , ,

Dr Courtney Craig (drcourtneycraig.com) kreeg naar eigen zeggen op jonge leeftijd de diagnose “CVS”. Nu geeft ze voedingsadvies, verkoopt ze supplementen en ‘lifestyle’ therapieën. Ze is lid van de ‘American Clinical Board of Nutrition’ en de ‘American Nutrition Association’. “Doctor” Craig is geen arts (M.D.) en wij raden patiënten ook niet aan de hier besproken ‘behandelingen’ zomaar uit te proberen. We geven het artikel mee om geschoolde artsen/onderzoekers aan te sporen dit nader te bekijken…

————————-

Med Hypotheses. [pre-print Aug 2015]

Mitoprotective dietary approaches for Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Caloric restriction, fasting and ketogenic diets

Craig C

Privé Praktijk, Queens, NY, V.S.

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom is een idiopathische ziekte gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid en neuro-immune abnormaliteiten. Steeds meer bewijsmateriaal wijst een mitochondriale dysfunktie aan als centrale boosdoener van de ziekte, omwille van de aktivatie van immune/inflammatoire mechanismen die de mitochondrieën belasten. Dit artikel exploreert dieet-strategieën die de mitochondrieën beschermen. Cellulaire mechanismen voor ketogene diëten, vasten en calorie-beperking worden reeds decennia-lang bestudeerd en onthullen nu mitochondrieën-specifieke mechanismen die een rol zouden kunnen spelen bij de vermindering van de symptomen van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Toekomstig onderzoek zou de fysiologische effekten van deze dieet-strategieën bij Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom moeten verkennen.

Achtergrond

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) is een idiopathische ziekte die wordt gekenmerkt door invaliderende, langdurige vermoeidheid, bijzonderlijk na fysieke of mentale inspanning. Tot op heden zijn er geen medicijnen beschikbaar, aangezien de pathofysiologie onduidelijk blijft. Patiënten krijgen palliatieve zorg [gericht op verzachting of verlichting; niet genezing] waarvan het nut niet gekend is, omwille van het feit dat er beperkte gerandomiseerde, gecontroleerde testen zijn die de behandel-interventies onderzoeken. Weinig patiënten keren terug naar het funktionering-niveau van voor de ziekte en worstelen met levenslange invaliditeit.

Op basis van de huidige stand van zaken wat betreft de pathofysiolgie van ME/CVS, en deze van gelijkaardige chronische vermoeiende ziekten, kunnen dieet-interventies worden geformuleerd die verlichting van de symptomen zou kunnen bieden voor sommige patiënten. Er werden sleutel-kenmerken voor de ziekte aangetoond betreffende mitochondriale dysfunktie en oxidatieve stress. Diëten gericht op mitochondriale dysfunktie, en daardoor mitoprotectief, werden in de literatuur besproken. Deze omvatten calorische restrictie, vasten en ketogene [verhogen de concentratie keton-lichamen; energie-rijke verbindingen die o.a. andere door de hersenen worden gebruikt als brandstof in het geval van hypoglycemie] diëten.

Dieet-trends bij ME/CVS

Veel patiënten rapporteren zelf over het gebruik van speciale diëten om de symptomen van ME/CVS te beheersen. Er zijn echter weinig studies die hebben onderzocht welk effekt deze interventies hebben op de symptoom-ernst en het funktioneel vermogen. ME/CVS-patiënten hanteren heterogene voeding-restrictie patronen. Voeding-sensitiviteiten komen courant voor, wat resulteert in het vermijden van mogelijke voeding-allergenen die de vermoeidheid kunnen verergeren of de darm-klachten kunnen verergeren. Zelf-gerapporteerde gegevens duiden op het vermijden van zuivel, suikers, alkohol, gluten-bevattende granen of alle graan-produkten. Onderzoekers wezen op de geringe inname van groenten en vezels door een grote groep (247) Nederlandse patiënten. Gezien de sterke verbreiding van zelf-opgelegde dieet-restricties bij ME/CVS-patiënten, is er een enorme nood aan gevalideerde voeding-interventies.

Mitochondriale dysfunktie bij ME/CVS

Er is steeds meer bewijsmateriaal voor de rol van mitochondriale gezondheid bij verscheidene chronische ziekten met vermoeidheid als hoofd-symptoom. Dit omvat neurodegeneratieve ziekte, kanker, auto-immune ziekte en cardiovasculaire ziekte. Inderdaad: vermoeidheid is een definiërend symptoom van mitochondriale dysfunktie en er wordt dus beweerd dat deze betrokken is bij de pathofysiologie van ME/CVS. Hoewel er geen definitieve gevalideerde biomerker voor ME/CVS is, werden tekenen van inflammatie, immuun-dysfunktie en nutriënten-deficiëntie die een mitochondriale etiologie ondersteunen in de literatuur beschreven. Of mitochondriale dysfunktie een primaire etiologie of gevolg is, kan echter nog niet worden vastgesteld.

Studies bij ME/CVS-patiënten tonen een mogelijke pathognomonische [kenmerkende] rol voor mitochondriale dysfunktie aan, te wijten aan oxidatieve stress. Er werd verminderd mitochondriaal membraan elektron-transporter coenzyme-Q10 gevonden. Er werden ook significante omgekeerde verbanden geobserveerd tussen de anti-oxidante capaciteit van ME/CVS-patiënten en vermoeidheid-ernst scores. Gebruikmakend van computer-modellen die metaboliet-dynamieken in skelet-sieren tijdens inspanning en herstel simuleren, werd gedaalde mitochondriale capaciteit aangetoond. ME/CVS-patiënten hadden 70% mitochondriale capaciteit vergeleken met controles, met lactaat-accumulatie en vertraagd herstel van de ATP-concentratie [zie ‘Computer-model voor inspanning-intolerantie bij M.E.(cvs)]; een bevinding die consistent is met andere wat betreft abnormale lactaat-concentratie [zie ‘Verhoogd ventriculair lactaat & verlaagd corticaal glutathion impliceren oxidatieve stress bij CVS]. Een gerandomiseerde, dubbel-blinde placebo-gecontroleerde behandel-studie bestaande uit 8 weken supplementering met CoQ10 en NADH verbeterde de vermoeidheid en biochemische merkers voor mitochondriale dysfunktie [zie ‘Oraal Co-enzyme Q10 plus NADH voor M.E.(cvs)], wat verder suggestief is voor een of mitochondriale etiologie.

Tekorten aan glutathion (GSH), superoxide-dismutase (SOD), katalase, GSH-peroxidase en GSH-reductase werden vastgesteld in perifeer bloed van ME/CVS-patiënten. Verder werden merkers voor oxidatieve belasting opgemerkt: significant verhoogde plasma-peroxiden en 8-hydroxy-deoxyguanosine (een merker voor oxidatieve schade aan DNA).

F2-isoprostaan is de gouden standaard om objectief in vivo oxidatieve stress te meten. Een team [rond Vance Spence; Kennedy G, Spence V, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch J. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39(5):584-589; zie ook:Oxidatieve stress] vond stijgingen van F2-isoprostaan bij ME/CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Een andere studie [zie ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning] heeft verhoogd F2-isoprostaan gevonden bij ME/CVS-patiënten in rust en tijdens inspanning vergeleken met gezonde controles.

Mitochondrieën zijn dynamische organellen die hun morfologie wijzigen in respons op stressoren of veranderingen qua cellulair energie-metabolisme. Mitochondrieën ondergaan verlenging, fusie en splitsing; wat de recyclage van membranen toelaat en het herwinnen van onbeschadigd mtDNA om de mitochondriale funktie te behouden. Bioptie-studies bij ME/CVS-patiënten zijn niet overtuigend maar geven veranderingen qua mitochondriale morfologie aan. Een studie vond hypertrofe mitochondrieën in de vastus lateralis van ME/CVS-patiënten vergeleken met controles. Een andere noteerde mitochondriale hyperplasie in biopten, maar geen verandering qua mitochondriale struktuur. [voor een overzicht: Filler K et al. Association of mitochondrial dysfunction and fatigue: a review of the literature. BBA Clin (2014) 1: 12-23] Inderdaad: mitochondriale hyperplasie is een sleutel-kenmerk van mitochondriale ziekte en cellulaire stress via stimulatie van de mitochondriale biogenese. Meer onderzoek is aangewezen, maar deze bevindingen kunnen de mitochondriale dysfunktie als een aandrijver van de ziekte verder verduidelijken.

Chronische virale infekties kunnen verantwoordelijk zijn voor mitochondriale beschadiging. Mitochondrieën zijn gekend betrokken te zijn bij immuun-cel signalisering via stimulatie van de aangeboren immuniteit na detektie van pathogenen. Het buiten-membraan huisvest belangrijke immuun-complexen zoals Toll-like receptoren en het mitochondriaal antiviraal signalisering-proteïne [MAVS; vereist voor aktivatie van transcriptiefactoren die expressie van β-interferon reguleren en bijdragen tot antivirale immuniteit], dat het NF-κB mechanisme triggert. Door deze mechanismen hebben chronische virale infekties het potentieel om een vicieuze cyclus te creëeren die de normale mitobioenergetica verstoort en daardoor oxidatieve stress verhoogt. Onderzoekers [Anand S, Tikoo S. Viruses as modulators of mitochondrial functions. Adv Virol (2013) 738794] bekeken deze mechanismen specifiek bij Coxsackie-virus, Entero-virus en Epstein-Barr-virus – die dikwijls betrokken bleken bij de pathofysiologe van ME/CVS. Talrijke studies vonden latente, of terugkerende, virale infekties bij ME/CVS-patiënten maar een virale etiologie blijft echter onduidelijk.

Mitoprotectieve diëten: calorische restrictie & vasten

Calorische restrictie (CR) wordt dikwijls gedefinieerd als een 20-40% reductie van de calorieën-opname. Calorische restrictie bleek effekten te hebben op de mitochondriale funktie en de redox-signalisering. Deze effekten kunnen worden bekomen via interventies zoals koolhydraten-restrictie, methionine-restrictie of om de andere dag vasten. Op niveau van de mitochondrieën kan CR leiden tot adaptieve responsen die inflammatoire mechanismen, energie-metabolisme, mtDNA-herstel en modulatie van de oxidatieve stress beïnvloeden. Er wordt gedacht dat matige cellulaire stress die voorkomt bij energie-restrictie een hormetisch effekt [schadelijk bij te veel, positief bij weinig] oplevert dat leidt tot adaptieve cel-responsen en weerstand tegen ziekte.

De exacte mechanismen waarmee CR de oxidatieve belasting op de mitochondrieën moduleert, worden niet volledig begrepen maar er wordt gedacht dat het ten dele te wijten is aan de verhoogde expressie van ontkoppelende proteïnen of stress-respons transcriptie-factoren. Een ander voorgesteld mechanisme is dat CR autofagie [strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de zogenaamde lysomen; maakt deel uit van normale cel-groei, ontwikkeling en homeostase, en helpt het evenwicht behouden tussen synthese, afbraak en recyclage van cellulaire produkten] van beschadigde organellen – zoals mitochondrieën en proteïnen – stimuleert. Tijdens CR ondergaan mitochondrieën splisting, wat kan bijdragen tot de verwijdering van beschadigde mitochondrieën via mitofagie [= autofagie, ‘opruiming’ van (niet-funktionerende) mitochondrieën], wat zodoende leidt tot vermindering van de oxidatieve stress geproduceerd door beschadigde mitochondriale membranen (een cellulair schoonmakend effekt).

Nucleair SIRT1 als redox-modulator

De NAD+-afhankelijke proteïne-deacetylase famile van de sirtuinen [klasse van HDACs – histoon-deacetylasen zijn enzymen die acetyl-groepen (O=C-CH3) verwijderen; van belang bij de vertaling van RNA] staan bekend om hun modulatie van de redox-status in dieren- en menselijke modellen voor CR. Voorkomend in de nucleus, moduleert SIRT1 op een directe manier de oxidatieve stress via deacetylatering van transcriptie-factoren die beschermende genen reguleren. SIRT1 deacetyleert bv. ‘forkhead box’ transcriptie-factoren (FOXO) [transcriptie-factoren die fundamentele cellulaire processen zoals metabolisme, cel-differentiatie, cel-cyclus, DNA-herstel en andere reakties op cellulaire stress controleren] die de expressie van SOD2 [superoxide-dismutase-2] genen bevordert. Op zijn beurt inhiberen ge-upreguleerde SOD2 genen pro-inflammatoire cytokinen zoals TNFα en de interleukine-familie. TNFα is een krachtige verstoorder van de mitochondriale membranen, en kan een vicieuze cyclus van oxidatieve stress in gang zetten wanneer deze voortdurend ge-upreguleerd blijft.

Verscheidene studies bij ME/CVS-patiënten hebben abnormaliteiten in deze families van pro-inflammatoire cytokinen aangetoond. Anderen hebben TNFα-inhibitoren als een potentieel medicijn gesuggereerd.

Op een zelfde manier wordt cytokine-inductie gemoduleerd door SIRT1-aktivatie via inhibitie van het proteïne-complex NF-κB. SIRT1 inaktiveert de p56 subunit van NF-κB door deacetylering. Verhoogde NF-κB aktiviteit werd voorgesteld als een sleutel-mechanisme bij de bestendiging van ME/CVS-symptomen. Na aktivatie, induceert NF-κB transcriptie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1, IL-6, TNFα en COX-2. Er werd gesuggereerd dat verhoogd NF-κB positief gecorreleerd is met vermoeidheid en malaise bij ME/CVS-patiënten. CR kan daarom een middel zijn om deze inflammatoire mechanismen te moduleren en de symptoom-ernst te reduceren.

Mitochondriaal SIRT3 als redox-modulator

Het mitochondriale sirtuine, SIRT3, speelt ook een centrale rol in de redox-signalisering en wordt gemoduleerd via CR. CR induceert peroxisoom ‘proliferator-activated receptor gamma co-activator 1-alpha’ (PGC-1α) [lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme; PGC-1α stimuleert mitochondriale biogenese], wat een ‘master regulator’ van mitochondriale genen is, betrokken bij mitochondriale biogenese, metabolisme, de adaptieve stress-respons en onderdrukking van reaktieve zuurstof soorten (ROS). Er wordt gedacht dat PGC-1α SIRT3 gen-expressie controleert en zou kunnen deelnemen in een positieve feedback-lus in respons op stijgende AMP:ATP ratios. SIRT3 stimuleert ook de aktiviteit van het Krebs-cyclus [complexe reeks biochemische processen betrokken bij het oxidatief metabolisme van glucose; levert energie] enzyme isocitraat-dehydrogenase tijdens CR via deacetylatering. Isocitraat-dehydrogenase levert het reducerend equivalent (NADP+/NADPH) voor de recyclage van glutathion, en biedt zodoende een kritiek mechanisme voor het behouden van de algemene cellulaire redox-status. Tenslotte zorgt SIRT3 voor deacetylering en aktivatie van mangaan superoxide-dismutase (MnSOD), een ander belangrijk enzyme in de anti-oxidante verdediging.

Klinisch gebruik van calorische restrictie en vasten

De klinische manifestatie van deze cellulaire effekten werden bestudeerd in klinische proeven gebruikmakend van verscheidene vast- of CR-protocols. Er zijn verschillende vast-regimes: intermitterend vasten (afwisselende dagen of 2 dagen per week vasten) of periodiek alleen-water vasten (3 dagen of meer elke 2 of meer weken). Proeven met Reumatoïde Artritis patiënten die 1 tot 3 weken enkel-water vasten ondergingen, ervaarden minder subjectieve pijn en inflammatie. Een andere proef bij astmatici met over-gewicht, die 8 weken om de andere dag aan CR deden, vertoonden een daling qua objectieve merkers voor oxidatieve stress en inflammatie. Er werden reducties qua serum-TNFα gevonden, alsook van oxidatie-produkten (o.a. protiën-carbonylen). Ten laatste werd intermitterend vastend tijdens de Ramadan onderzocht. Metingen bij 50 gezonde mannen en vrouwen vóór, tijdens en na de Ramadan vertoonden een onderdrukking van pro-inflammatoire cytokinen IL-1β, IL-6 en TNFα na het vasten.

Proeven met vastende kanker-patiënten die chemotherapie kregen, tonen vermindering van de vermoeidheid en zwakte tijdens de behandeling – die de toxiciteit temperen en een mitochondriaal beschermend effekt suggereren. Een kleine studie bij fibromyalgie-patiënten (dikwijls co-morbide met ME/CVS) vergeleek traditionele reumatologische behandeling met een integratieve benadering die vasten omvatte. Na een periode van 2 weken, vertoonden de CR-patiënten verbeteringen van de ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire’ (FIQ) scores alsook qua stemming [Michalsen A et al. In-patient treatment of fibromyalgia: a controlled non-randomized comparison of conventional medicine versus integrative medicine including fasting therapy. Evid Based Complement Alternat Med (2013) 908610]. Er is meer onderzoek nodig om te bepalen of deze effekten kunnen worden bereikt in proeven met goed geselekteerde ME/CVS-patiënten.

Mitoprotectieve diëten: ketogene diëten

Een ketogeen dieet (KD) – gedefinieerd als een dieet met veel vet, zeer weinig koolhydraten – kan de effekten van CR of vasten nabootsen. De keton-lichamen aceto-acetaat en β-hydroxyboterzuur (βHOB) worden aangemaakt tijdens lipolyse via het genereren van acetyl-CoA, zoals voorkomt bij vasten of bij diëten met zeer weinig koolhydraten en veel vetten. De mitochondriale effekten van KD zijn gelijkaardig met deze die worden gezien bij CR (mechanismen verwant met zoals hierboven beschreven). Het is eigenlijk moeilijk te bepalen of de positieve cellulaire effekten die worden gezien bij CR en ketogene studies te wijten zijn aan verhoogde keton-lichamen, glucose-reductie of de unieke metabole en cellulaire adaptieve toestand die er het resultaat van is.

KD, wat traditioneel wordt gebruikt bij het managen van moeilijk te behandelen epilepsie, staat al lang bekend om zijn neuroprotectieve effekten, mogelijks voortvloeiend uit mitochondriale veerkracht en biogenese. Kanker-research toonde de rol aan van KD bij de verbetering van de mitochondriale werking en bio-energetica. Ketogene diëten werden voorgesteld als een therapeutische benadering voor ziekten die worden gekenmerkt door mitochondriopathie, zoals neurodegeneratieve ziekte. Bij knaagdieren bleken ketonen te leiden tot verhoogd fosfocreatine [belangrijke energie-voorraad in spieren en hersenen] in hartspier-cellen en substantiële verhogingen qua ATP in geïsoleerde hersen-mitochondrieën.

Mitochondriale effekten van β-hydroxyboterzuur

Studies bij knaagdieren tonen dat βHOB een endogene en specifieke inhibitor is van klasse-I histoon-deacetylasen [zie hierboven] – wat resulteert in algemene veranderingen zoals o.a. gen-transcriptie van oxidatieve stress resistentie factoren zoals FOXO3a. Zoals SIRT3-aktiviteit bij CR, richt FOXO3a zich op mitochondriaal MnSOD en katalase om radikalen te ‘doven’, wat βHOB een waardevolle mitochondriale bewaker tegen oxidatieve stress maakt. Bij knaagdieren verbeteren KD de GSH:GSSG ratio door upregulering van de expressie van glutamaat-cysteine-ligase (GCL) in de hypocampus, het bepalend enzyme bij glutathion-biosynthese. Toediening van exogene ketonen [aceto-acetaat, β-hydroxyboterzuur] in vivo en in vitro bleek ook het vermogen te hebben om ROS te reduceren [Masino S, Ruskin D. Ketogenic diets and pain. J Child Neurol (2013) 28: 993-1001]. Andere onderzoekers vonden dat βHOB het NLRP3-inflammasoom – een proteïne dat een rol speelt bij inflammatoire mechanismen en apoptose – kan blokkeren. Daarom zouden KD een middel kunnen bieden om de cytoprotectieve effekten van mitofagie te bevorderen […].

Ketonen en ‘mammalian target of rapamycin’

Ten slotte: keton-lichamen moduleren redox-signalisering via de inhibitie van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR) [een centrale regulator van de cel-groei en proliferatie in respons op omgeving-stimuli zoals groei-factoren of nutriënten]. Het mTOR-mechanisme reageert op verscheidene metabole signalen die beïnvloed kunnen worden via het dieet. mTOR wordt gestimuleerd door insuline-signalisering, groei-factoren (IGF-1, IGF-2), ATP:AMP ratios en hyperglycemie. Verminderde mTOR-aktiviteit bevordert glycolytische mechanismen en mitofagie. Verhoogde aktiviteit is geassocieerd met hyperpolarisatie van de mitochondriale membranen en verhoogde oxidatieve molekulen. KD lijkt mTOR-aktiviteit te inhiberen via modulatie van AMPK-aktiviteit, een regulator van de mitochondriale biogenese en beta-oxidatie [de cyclus die acyl-CoA esters doorlopen totdat ze volledig geoxideerd zijn].

Klinisch gebruik van ketogene diëten

Ketogene diëten beslaan een verscheidenheid aan vet/koolhydraten verhoudingen. Veel studies gebruikten een 4:1 ratio [4 gram vetten voor elke gram proteïnen en koolhydraten], deze verhouding is echter moeilijk vol te houden en kan onsmakelijk zijn. Langdurende KD kunnen worden gepland via het monitoren van keton-waarden in het bloed t.o.v. bloed-glucose (Glucose Keton Index Calculator; GKIC) om de individuele respons te bepalen op bepaalde koolhydraten-bevattende voedingsmiddelen.

Het bereiken van een nutritionele ketose met therapeutische serum βHOB-waarden kan worden geholpen door het gebruik van mimetica [Calorie Restrictie Mimetica (CRM) = stoffen die de genetische, biochemische en fysieke werkingen van calorie-restrictie nabootsen; bv. resveratrol, metformine, carnosine, oxalo-azijnzuur, naloxon, leptine, adiponectine, rapamycine, sirtuinen]. Er werd gesuggereerd dat het aanhouden van 2-5 mmol βHOB in het bloed voordelige effekten heeft in modellen voor Alzheimer’s & Parkinson’s [Veech B et al. Ketone bodies, potential therapeutic uses. IUBMB Life (2001) 51: 241-247]. Researchers suggereerden dat synthetische esters of polymeren van βHOB in dosissen van minstens 100-150g [!!!] per dag resulteert in adequate bloed-waarden.

Twee piloot-studies toonden anti-inflammatoire effekten aan van ketogene diëten in obese patiënten met niet-alkoholische vette-lever ziekte. Dieet-proeven of interventionele studies met keton-mimetica zijn beperkt bij mensen tot het bepalen van de anti-inflammatoire of mitochondriale effekten gebruikmakend van objectieve merkers.

Besluiten

Er is steeds meer bewijsmateriaal beschikbaar dat suggestief is voor een mitochondriale etiologie bij ME/CVS. Diëten die focussen op mitochondrieën zouden daarom een veilige, kosten-besparende interventie kunnen zijn voor ME/CVS-patiënten die anders maar beperkte behandel-opties hebben. Ketogene diëten, CR of vasten – die reeds tientalen jaren worden bestudeerd – hebben een geschiedenis van gebruik voor andere aandoeningen, zoals epilepsie, kanker en inflammatoire ziekte. Deze types voeding-strategieën zouden kunnen worden geïmplementeerd onder de begeleiding van een goed opgeleide gezondheid-werker. Voeding-strategieën, in combinatie met traditionele palliatieve behandelingen, dienen ‘evidence-based’ te zijn en in lijn liggen met het huidig begrip van de ziekte. De bestaande kennis en gebrek aan goedgekeurde behandelingen voor ME/CVS, bendadrukt de nood aan ‘evidence-based’ behandel-strategieën gericht op mitochondrieën.

september 6, 2015

Reproduceerbaarheid van psychologische studies?

Filed under: Wetenschap - algemeen — mewetenschap @ 12:56 pm
Tags: , , ,

Professor Brian Nosek (Departement Psychologie van de ‘University of Virginia’) is de uitvoerend directeur van het ‘Centre for Open Science’, een ‘non-profit’ organisatie die “gratis en open diensten aanbiedt om de inclusiviteit en de transparantie van research te verhogen”. Dit C.O.S. ondersteunt het “aanpassen van stimuli en praktijken zodat ze beter aansluiten bij de wetenschappelijke waarden”.

Psychologisch onderzoek heeft een slechte naam. Studies zijn vaak kleinschalig en dikwijls niet te herhalen. De grootschalige fraude van sociaal psycholoog Diederik Stapel van de universiteit van Tilburg (NL) ontketende een crisis in het vakgebied. (Zie ook ‘Kritische kijk op psychotherapie-research’)

Nosek startte het ‘Reproducibility Project: Psychology’ op en samen met een internationaal team van onderzoekers heeft hij honderd psychologische studies (die eerder in vakbladen werden gepubliceerd) opnieuw uitgevoerd. Meer dan de helft van die replicaties leverde andere resultaten op; de originele resultaten werden dikwijls niet teruggevonden: ze kwamen niet tot dezelfde conclusies als de oorspronkelijke onderzoekers. Slechts van 39 procent van de oorspronkelijke studies werden de belangrijkste resultaten met succes gereproduceerd. Bij 83 procent bleken de cijfers bij herhaling minder sterk; en gemeten effekten bleken bij de herhaling gemiddeld nog maar half zo groot. Er bleek dat vooral bij verrassende resultaten vraagtekens kunnen worden geplaatst. De resultaten van deze grote replicatie-studie verschenen in Science.

Als een onderzoek niet met succes kan worden herhaald, betekent dat veelal dat het oorspronkelijke resultaat een toevalstreffer was. Of dat de onderzoekers vooringenomen waren of fouten hebben gemaakt. Fraude is ook een mogelijkheid, maar daarvan is in de onderzochte studies niets gebleken.

Dit alles roept toch ernstige twijfels op. Ofwel vond de originele studie ten onrechte een effekt – en was ze dus onbetrouwbaar. Ofwel is het herhaal-onderzoek, ondanks het scrupuleuze opzet van het replicatie-project, niet exact hetzelfde uitgevoerd als het originele onderzoek en kwam het daardoor tot andere resultaten. Ofwel faalde het herhaal-onderzoek door één of andere toevalligheid. Er is dus reden tot bezorgdheid!

Nosek en de 270 andere researchers die aan het project meewerkten, probeerden ook te achterhalen welke studies het best te reproduceren zijn. De ervaring en expertise van de originele onderzoekers deed er weinig toe. Wat wel belangrijk was: hoe significanter de originele resultaten, hoe vaker ze bij herhaal-onderzoek opnieuw uit de bus kwamen. Zoals gezegd waren over het algemeen verrassende bevindingen moeilijker te reproduceren dan wat in de lijn der verwachtingen ligt. Ten slotte waren sommige studies simpelweg te moeilijk om exact te herhalen. Dat laatste getuigt overigens ook niet van deugdelijk onderzoek. De bevindingen van een studie zijn voor de wetenschap immers pas “waar” als ze verschillende keren zijn herhaald met dezelfde uitkomst.

De opzet van psychologisch onderzoek kan dus vaak beter. Zodat herhaal-onderzoek ten minste kan nagaan of we waarheid kunnen hechten aan bepaalde conclusies. Helaas stimuleert de wetenschappelijke wereld het herhaal-onderzoek niet. Nosek: “Wetenschappers proberen betrouwbare kennis aan te dragen maar tegelijk moeten ze zeker zijn van publicaties in vakbladen, omdat ze vooral door publicaties hun job als onderzoeker veiligstellen. En vooral nieuwe, onverwachte of opwindende bevindingen zijn makkelijk te publiceren.”. Eerder onderzoek wees al uit dat vakbladen vooral studies publiceren die effekten vinden (en geen studies die de onderzochte effekten niet vinden) en dat herhaal-onderzoek niet populair is bij de uitgevers. “Het kan gebeuren dat negatieve resultaten worden weggelaten. De gepubliceerde vak-literatuur stelt dingen zo mooier voor dan de werkelijkheid is.” Daardoor doen wetenschappers liever vernieuwend onderzoek dat hun carrière ten goede komt, zelfs als dat ten koste gaat van de reproduceerbaarheid van hun resultaten.

De psychologische studies in kwestie gaan over wetenschappelijke detail-zaken in de sociale en de cognitieve psychologie: therapieën of diepe inzichten staan niet op het spel. Niettemin spreekt Stanford-methodoloog John Ioannidis (zie ook ‘Een Epidemie van Valse Beweringen’) – die niet betrokken was bij het replicatie-project – van een zwarte dag: “Het aantal mislukte replicaties is erg hoog, zelfs nog hoger dan de 55 procent die ik zelf eens heb ingeschat. En dan is dit nog een steekproef van wat je kunt omschrijven als de beste studies, uit de beste vakbladen. Dat doet vermoeden dat van de hele psychologische literatuur misschien wel 80 procent of meer niet klopt.”. Onderzoek herhalen om te controleren of het wel klopt, geldt als de gouden standaard van de wetenschap. Het gebeurt alleen te weinig, omdat ‘replicatie’ geldt als saai en ondankbaar werk. Bovendien kan ook replicatie vertekende resultaten opleveren, als alleen de gelukte replicaties worden gepubliceerd. Juist daarom is het herhaal-project van de psychologen – systematisch een hele reeks studies overdoen – “enorm belangrijk”, benadrukt Ioannidis.

————————-

Science (2015) Vol. 349 no. 6251

Estimating the reproducibility of psychological science

Brian A. Nosek & de ‘Open Science Collaboration’

INLEIDING

Reproduceerbaarheid is een definiërend kenmerk van wetenschap maar de mate waarop het de huidige research karakteriseert, is onbekend. Wetenschappelijke claims zouden geen geloofwaardigheid mogen verwerven omwille van de status of autoriteit van hun ontwerper maar door de reproduceerbaarheid van het ondersteunend bewijsmateriaal. Zelfs research met een voorbeeldige kwaliteit kan niet-reproduceerbare empirische bevindingen hebben omwille van willekeurige of systematische feiten.

RATIONALE

Er is bezorgdheid over de mate en de voorspellende factoren van reproduceerbaarheid, maar er is weinig bewijs. Mogelijke problematische praktijken omvatten selektieve rapportering, selektieve analyse en onvoldoende specificatie van de voorwaarden die nodig zijn of volstaan om de resultaten te bekomen. Directe replicatie is het proberen her-creëeren van de voorwaarden waarvan men gelooft dat ze volstaan voor het verkrijgen van een eerder geobserveerde bevinding en het middel voor het vaststellen van reproduceerbaarheid van een bevinding met nieuwe gegevens. We voerden een grootschalig onderzoek in samenwerkingsverband uit, om een initiële schatting te bekomen van de reproduceerbaarheid van psychologisch onderzoek.

RESULTATEN

We voerden replicaties uit van 100 experimentele en correlationele studies gepubliceerd in 3 psychologie-tijdschriften gebruikmakend van ontwerpen met een hoge [statistische] ‘power’ en – wanneer beschikbaar – origineel materiaal. Er is niet één enkelvoudige standaard voor het evalueren van het replicatie-succes. Hier evalueerden we de reproduceerbaarheid via significantie en P-waarden, effekt-groottes, subjectieve bepalingen van reproduceerbaarheid-teams en meta-analyse van effekt-groottes. De gemiddelde effekt-grootte (r) van de replicatie-effekten (Mr = 0.197, SD = 0.257) was de helft van de grootte-orde van de gemiddelde effekt-grootte van de oorspronkelijke effekten (Mr = 0.403, SD = 0.188), wat representatief is voor een substantiële daling. 97% van de oorspronkelijke studies gaf significante resultaten (P < .05). 36% van de replicaties gaf significante resultaten; 47% van de oorspronkelijke effekt-groottes lagen binnen het 95% confidentie-interval van de effekt-grootte van de replicatie; 39% van de effekten kregen een subjectieve beoordeling van een replicatie te zijn van het oorspronkelijk resultaat; en wanneer geen bias bij de oorspronkelijke resultaten wordt verondersteld, bleven er 68% met statistisch significante effekten over. Correlationele testen suggereren dat replicatie-succes beter werd voorspeld door de kracht van het origineel bewijsmateriaal dan door kenmerken van de oorspronkelijke en replicatie-teams.

BESLUIT

Er is niet één enkelvoudige indicator die in voldoende mate het replicatie-succes beschrijft en de 5 indicatoren die hier werd onderzocht, zijn niet de enige manieren om reproduceerbaarheid te evalueren. Niettemin bieden deze resultaten te samen genomen een duidelijk besluit: Een groot deel van de replicaties gaf zwakker bewijsmateriaal voor de oorspronkelijke bevindingen, ondanks het feit dat materiaal werd gebruikt aangeboden door de originele auteurs, de voorafgaande review op methodologische betrouwbaarheid en de hoge statistische ‘power’, om de oorspronkelijke effekt-groottes te detekteren. Bovendien is het correlationeel bewijs consistent met de conclusie dat de variatie qua sterkte van het initieel bewijsmateriaal (zoals de originele P-waarde) beter het replicatie-succes voorspelde dan de variatie qua karakteristieken (zoals ervaring en expertise) van de teams die de research uitvoerden. Deze laatste factoren kunnen zeker het replicatie-succes beïnvloeden maar het lijkt hier niet zo.

Reproduceerbaarheid wordt niet goed begrepen omdat de aansporingen voor individuele wetenschappers om nieuwigheid boven replicatie te verkiezen. Innovatie is de motor voor ontdekking en is vitaal voor een produktieve, doeltreffende wetenschap. Innovatieve ideëen worden echter snel ‘oud nieuws’. Tijdschrift-reviewers en -uitgevers kunnen een nieuwe test of gepubliceerde gegevens als zijnde ‘on-origineel’ afdoen. De claim “we weten dit al” logenstraft de onzekerheid van wetenschappelijk bewijsmateriaal. Innovatie wijst paden aan die mogelijk zijn; replicatie wijst paden aan die waarschijnlijk zijn; vooruitgang steunt op beide. Replicatie kan zekerheid verhogen wanneer de bevindingen worden gereproduceerd en bevorderen innovatie wanneer dit niet het geval is. Dit project biedt accumulerend bewijsmateriaal voor vele bevindingen in de psychologische research en suggereert dat er nog steeds meer werk aan de winkel is om te verifiëren of we weten wat we denken te weten.

augustus 30, 2015

Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:43 pm
Tags: , , , , , , ,

In ‘Mest-cellen & Substantie-P’ hadden we het voor het eerst over het werk van Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’. Een ander research-team had ook al gerapporteerd over de rol van mest-cellen bij Posturaal Orthostatisch Tachycardie Syndroom (‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’).

Theoharides en zijn medewerkers beschrijven in onderstaand artikel zo’n beetje de stand van zaken aangaande het wetenschappelijk onderzoek over de rol van mest-cellen en histamine in de hersenen. Dit zou ook van belang kunnen zijn bij M.E.(cvs). Lees ook: ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’.

Theoharides is/was(?) verbonden met een bedrijfje dat een supplement (met de flavonoïden luteoline, quercetine & rutine) op de markt heeft dat inflammatie in het brein zou kunnen verminderen… In het ‘conflict of interest statement’ wordt vermeld dat de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die als een mogelijk belangen-conflict zouden kunnen worden opgevat.

Histamine afgegeven door mest-cellen stimuleren de aktivatie van microglia (al meermaals besproken op deze pagina’s) en kunnen hersen-inflammatie veroorzaken. Jarred Younger van het ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ aan de Universiteit van Alabama wist ons ook al te vertellen hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, enz.) zijn om microgliale aktivatie te verminderen (lees: ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’).

Laat dit een oproep zijn om dit verder te onderzoeken bij goed omschreven M.E.(cvs)-populaties!

————————-

Frontiers in Neuroscience (2015) 9: 225

Brain “fog”, inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin

Theoharides TC1, Stewart JM2, Hatziagelaki E3, Kolaitis G4

1Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA; Departments of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

2Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

3Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School Athens, Greece

4Department of Child Psychiatry, University of Athens Medical School, Aghia Sophia Children’s Hospital Athens, Greece

Samenvatting

Hersen-‘mist’ is een verzameling symptomen: verminderde cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ komt voor bij patiënten met autisme-spectrum aandoeningen (ASD), coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom, fibromyalgie, mastocytose [ongecontroleerde groei van mest-cellen] en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook ‘minimal cognitive impairment’, dat voorkomt in een vroeg klinisch stadium van Alzheimer; en andere neuropsychiatrische aandoeningen. Hersen-‘mist’ kan te wijten zijn aan inflammatoire molekulen, inclusief adipocytokinen en histamine afgegeven door mest-cellen (MCs), die op hun beurt microglia-aktivatie stimuleren, en focale brein-inflammatie veroorzaken. Er zijn overzichten die het gebruik van natuurlijke flavonoïden [organische verbindingen uit planten] voor de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten beschrijven. Het flavonoïde luteoline heeft talrijke nuttige werkingen: anti-oxidant, anti-inflammatoir, microglia-inhibitie, neuroprotectie en geheugen-verbetering. Een luteoline in liposoom-vorm in olijven-extract verbeterde de aandacht bij kinderen met ASD en hersen-‘mist’ bij mastocytose-patiënten. Gemethyleerde luteoline-analogen met een verhoogde aktiviteit en betere bio-beschikbaarheid bleken doeltreffend ter behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen en hersen-‘mist’.

Inleiding

Hersen-‘mist’ is een constellatie aan symptomen die verminderde mentale scherpheid en cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken omvatten, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ is karakteristiek bij vele neuro-immune ziekten, bij patiënten met coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Ocon AJ. Caught in the thickness of brain fog: exploring the cognitive symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Front. Physiol. (2013) 4: 63], fibromyalgie en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook mensen met autisme-spectrum aandoeningen (ASD) en ‘minimal cognitive impairment’ [MCI; geringe cognitieve stoornis, term die gebruikt wordt wanneer iemand klachten heeft over het geheugen of een andere cognitieve funktie; bij onderzoek wordt een gevonden maar er is (nog) geen sprake van dementie], dat tegenwoordig wordt beschouwd als de vroege klinische presentatie van Alzheimer. Ook patiënten die chemotherapie krijgen, ervaren dikwijls hersen-‘mist’.

Hersen-‘mist’ komt courant voor bij patiënten met systemische [meerdere organen aangetast] mastocytose (SM) of aandoeningen met mest-cel aktivatie. Een overzicht van de symptomen die worden ervaren door patiënten met MC-aandoeningen rapporteerde dat > 90% van hen bijna dagelijks last hadden van matige tot ernstige hersen-‘mist’, en cognitieve stoornissen werden bevestigd d.m.v. een gevalideerd instrument. Patiënten met MC-aandoeningen ervaren ook andere verwante neurologische en psychiatrische symptomen. Het is interessant dat kinderen met mastocytose een verhoogd risico op het ontwikkelen van ASD bleken te hebben, vergeleken met de algemene. Kinderen met ASD worden ook gekenmerkt door hersen-‘mist’ en focale hersen-inflammatie en MC-aktivatie bleek betrokken bij de pathogenese.

Hoewel Alzheimer typisch geassocieerd bleek met ouderdom-‘plaques’ in de hersenen en neurofibrillaire knopen waarbij amyloïd-β (Aβ) [amyloïden = onoplosbare fibreuze proteïne-aggregaten] en tau-proteïnen [diagnostisch voor Alzheimer] zijn betrokken, geeft bewijsmateriaal aan dat oxidatieve stress/ mitochondriale dysfunktie en inflammatie mogelijks betrokken zijn bij Alzheimer. In feite blijken het immuunsysteem en de inflammatie steeds meer betrokken bij neuropsychiatrische ziekten.

Pathogenese/ focale inflammatie

Inflammatoire molekulen die door de hersenen worden afgegeven kunnen bijdragen tot de pathogenese van dergelijke ziekten, en mogelijks ook hersen-‘mist’. De expressie of pro-inflammatoire genen in de hersenen was verhoogd in de hersenen van overleden patiënten met neuropsychiatrische ziekten.

Het is niet duidelijk wat hersen-inflammatie triggert. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert dat stress en blootstelling aan schimmel [o.a. Shoemaker RC, House DE. Sick building syndrome (SBS) and exposure to water-damaged buildings: time series study, clinical trial and mechanisms. Neurotoxicol. Teratol. (2006) 28: 573-88], in het bijzonder door de lucht verspreide mycotoxinen, betrokken kunnen zijn. Het is interessant dat schimmel de afgifte van histamine door MC kan versterken.

Wisselwerking tussen MCs en microglia wordt als kritiek beschouwd bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten [Skaper et al. Mast cells, glia and neuro-inflammation: partners in crime? Immunology. (2014) 141: 314-327]. Microglia-aktivatie is een courante bevinding in hersenen van kinderen met ASD, alsook bij andere psychiatrische ziekten. Aktivatie van microglia, direct of indirect via CRH [‘corticotropin-releasing’ hormoon], zou kunnen bijdragen tot de pathogenese van mentale aandoeningen.

Obesitas

Obesitas bleek geassocieerd met neuropsychiatrische aandoeningen. Adipocytokinen zijn betrokken bij neuro-inflammatie [leptine & adiponectine (proteïne betrokken bij de regulering van glucose-waarden en afbraak van vetzuren); zie Aguilar-Valles A et al. Obesity, adipokines and neuro-inflammation. Neuropharmacology (2015) 96: 124-134] en mogelijks bij dementie, inclusief AD.

MCs zijn verbonden met obesitas, aan obesitas gerelateerde astma en betrokken bij cardiovasculaire ziekte (CAD), waarbij lokale inflammatie betrokken is. Er werd gerapporteerd dat zowel MCs als histamine verhoogd zijn in atherosclerotische kranslagader-plaques. Histamine van MCs doet kranslagaders samentrekken. IL-6 en TNF van MCs zijn onafhankelijke risico-factoren voor CAD en kunnen door MCs worden afgegeven bij stress, wat een myocard-infarct kan veroorzaken. Obesitas leidt tot endotheliale dysfunktie en chronische inflammatie, ook geassocieerd met metabool syndroom [of insuline-resistentie-syndroom of syndroom-X; een chronisch stofwisselingsprobleem].

Rol van mest-cellen

MCs stammen af van voorlopers in het beenmerg, komen tot rijping in weefsels bepaald door de omstandigheden in hun omgeving en zijn kritiek voor de ontwikkeling van allergische reakties, maar ook immuniteit, neuro-inflammatie [Theoharides TC & Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol. (2004) 146: 1-12 /// Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim. Biophys. Acta (2010) 1822: 21-33] en mitochondriale gezondheid [Zhang B et al. Human mast cell degranulation and preformed TNF secretion require mitochondrial translocation to exocytosis sites: relevance to atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. (2011) 127: 1522-1531]. MCs kunnen pro- en anti-inflammatoire mediatoren produceren waardoor ze in staat worden gesteld immuun-modulerende funkties uit te oefenen.

MCs zijn in aanwezig in de hersenen waar ze de permeabiliteit van de bloed-hersen-barrière (BBB) en de hersen-funktie reguleren. MCs liggen naast CRH-positieve neuronen in bepaalde hersen-gebieden van ratten en reguleren de HPA-as [Theoharides TC et al. Mast cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci. (2004) 25: 563-568 /// Theoharides TC & Konstantinidou A. Corticotropin-releasing hormone and the blood-brain-barrier. Front. Biosci. (2007) 12: 1615-1628].

Naast IgE en antigen, worden MCs geaktiveerd door substantie-P (SP), neurotensine (NT) en ‘nerve growth factor’ (NGF). Eigenlijk leidt allergische MC-stimulatie tot secretie van hemokine-1 [substantie-P homoloog], wat […] IgE-gemedieerde allergische responsen verhoogt. MC-stimulatie door SP wordt verhoogd door IL-33, wat wordt beschouwd als een ‘alarmine’ [alarminen = endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren] dat via MCs het aangeboren immuunsysteem waarschuwt. IL-33 wordt gelinkt aan auto-immune en inflammatoire ziekten [Theoharides TC et al. Targeting IL-33 in auto-immunity and inflammation. JPET (2015) 354: 24-31], bijzonderlijk hersen-inflammatie en de pathogenese van Alzheimer. Antigen kan ook synergistisch werken met ‘toll-like’ receptoren (TLR-2 & TLR-4) om MC-cytokinen te produceren en responsen op pathogenen te reguleren [Abraham SN & St John AL. Mast cell orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol. (2010) 10: 440-452].

Eens geaktiveerd, secreteren MCs talrijke vaso-aktieve, neurosensitiserende en pro-inflammatoire mediatoren. Deze omvatten voor-gevormd histamine, serotonine, kininen, proteasen en tumor necrose factor (TNF), alsook nieuwe gesynthetiseerde leukotriënen, prostaglandinen, chemokinen (CCXL8, CCL2), cytokinen (IL-4, IL-6, IL-1, TNF) en ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF), die de BBB-permeabiliteit verhogen. MCs slaan voor-gevormd TNF op in secretorische granulen waarna een snelle release volgt en het geaktiveerde T-cellen stimuleert.

MCs kunnen sommige mediatoren, zoals IL-6, afgeven zonder degranulatie. Daarnaast kan CRH de release van VEGF stimuleren, en IL-1 de release van IL-6, wat een invloed op de hersen-funktie zou kunnen hebben en de HPA-as aktiveren. IL-6 van MCs stimuleert samen met TGF-β de ontwikkeling van Th-17 cellen en MCs secreteren zelf IL-17, wat betrokken is bij auto-immuniteit. De waarden van IL-6 waren verhoogd in het cerebrospinaal vocht (CSV) en plasma van patiënten met ASD. MCs kunnen daarom bijdragen aan neuro-inflammatie [Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PLoS One (2012) 7: e49767 /// Dong H et al. Mast cells and neuro-inflammation. Med. Sci. Monit. Basic Res. (2014) 20, 200-206] […].

[…]

MCs kunnen de inhoud van individuele granulen en biogene amines zoals serotonine secreteren zonder degranulatie. MCs kunnen communiceren met neuronen via transgranulatie [overdracht van cellulair materiaal]. […] MCs kunnen ook fosfolipiden nano-vesikels [minieme cellulaire ‘blaasjes’] (exosomen) secreteren, die een aantal biologische aktieve molekulen kunnen dragen, op een manier die wordt gedirigeerd door oppervlakte-antigenen. Dergelijke exosomen [van cellen afkomstige vesikels, aanwezig in veel biologische vloeistoffen] zouden kunnen bijdragen tot neuropsychiatrische ziekten. Individuele MCs veranderen ook mee met het circadiaans [dag-nacht] ritme.

Histamine

MCs zijn peri-vasculair gelokaliseerd dichtbij hersen-neuronen in het bijzonder in de leptomeninges [membranen die het brein omgeven] en de hypothalamus, waar ze het meeste van het brein-histamine bevatten. Steeds meer bewijsmateriaal geeft aan dat brein-histamine betrokken is bij de pathogenese van neuropsychiatrische ziekten en de verstoring van de BBB, via MC-aktivatie [o.a. Esposito P et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability induced by acute stress. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002) 303: 1061-1066]. Histamine kan belangrijk zijn voor alertheid en motivatie, alsook cognitie, leren en geheugen. […]

Het lijkt er op dat histamine noodzakelijk is voor alertheid, leren en motivatie, maar te veel histamine zet het systeem af, in MCs en histaminerge neuronen […], wat leidt tot hersen-‘mist’.

Brein-histamine kan worden verhoogd door triggers van hersen-MCs, door histamine-bevattende voedingsmiddelen [voedsel met veel histamine = vis, kaas, vlees en alkohol-houdende dranken; biogene amines zoals putrescine, tyramine en cadaverine kunnen histamine-toxiciteit versterken], histamine geproduceerd door bakterieën [Landete J et al. Updated molecular knowledge about histamine biosynthesis by bacteria. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. (2008) 48: 697-714] […].

Gunstig effekt van luteoline

Overzichten hebben het potentieel gebruik van flavonoïden bij de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten, inclusief Alzheilmer’s, besproken. [referenties beschikbaar]

Flavonoïden zijn natuurlijk voorkomende molekulen die vooral worden aangetroffen in groene planten en zaden. Helaas bevat ons modern dieet geleidelijk minder flavonoïden en onder deze omstandigheden kan de gemiddelde persoon niet genoeg consumeren voor een positieve impact op de gezondheid. Bovendien, worden minder dan 10% van de oraal ingenomen flavonoïden geabsorbeerd en worden ze uitgebreid gemetaboliseerd tot inaktieve stoffen in de lever.

Luteoline (5,7-3’5’-tetrahydroxyflavon) heeft krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en MC-inhiberende aktiviteiten, en inhibeert ook auto-immune T-cel aktivatie. Luteoline inhibeert ook microgliale IL-6 release, microgliale aktivatie en proliferatie, alsook door microglia geïnduceerde neuron-apoptose.

[…] Er werd aangetoond dat tetramethoxyluteoline een krachtiger inhibitor van menselijke gecultiveerde MCs is dan luteoline.

Luteoline werkt beschermend tegen mitochondriale schade geïnduceerd door methyl-kwik [bij muizen], alsook tegen het triggeren van MCs door kwik en mitochondriaal DNA [Asadi S et al. Luteolin and thiosalicylate inhibit HgCl2 and thimerosal-induced VEGF release from human mast cells. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2010) 23: 1015-1020].

Luteoline verbeterde het ruimtelijk geheugen […] bij ratten. Luteoline bleek ook de synthese en secretie van neurotrofe factoren in gecultiveerde rat-astrocyten te induceren. Het verwante flavonoïde 7,8-dihydroxyflavon bootste de aktiviteit na van ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF). Bovendien bleken de verwante flavonoïden 4’-methoxyflavon en 3’,4’-dimethoxyflavon neuroprotectief. Luteoline beschermde ook tegen cognitieve dysfunktie geïnduceerd door chronische cerebrale hypoperfusie bij ratten […]. Het struktureel met luteoline verwante flavonol quercetine beschermde tegen door amyloïd-β geïnduceerde neurotoxiciteit en verbeterde de cognitie in een muis-model voor Alzheimer. Een metaboliet van quercetine reduceerde het ontstaan van β-amyloïd in gecultiveerde neuronen.

Een preparaat dat luteoline bevat [NeuroProtek (LP) ®] verbeterde significant de aandacht en het gedrag van kinderen met autisme. Dit voeding-supplement bevat luteoline (100 mg per softgel capsule, > 98% zuiver) in olijven-extract […], wat de orale absorptie verhoogt.

Olijven-extract bevat hydroxytyrosol [anti-oxidant, anti-mikrobieel polyfenol], waarvan werd gerapporteerd dat het beschermt tegen hersen-hypoxie, en oleocanthal [anti-inflammatoire en anti-oxidante molekule], dat fibrilisatie van tau-proteïnen inhibeert en de aggregatie van Aβ-oligomeren (betrokken bij Alzheimer) reduceert. Bovendien vermindert olijf-olie en olijf-blad-extract de BBB-permeabiliteit. Gegevens van dieren-studies geven aan dat het gebruik van olijf-olie het geheugen verbetert.

Flavonoïden werden als mogelijk therapeutisch middel voor CAD voorgesteld. Een meta-analyse van epidemiologische studies toonde een omgekeerd verband tussen de inname van flavonol/flavon en CAD. Een review […] rapporteerde dat consumptie van flavonoïden sterk geassocieerd was met lagere mortaliteit door CAD. Een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie met het middel Pycnogenol [dennen-schors-extract met 65-75% pro-anthocyanidinen (groep flavonoïden)] toonde verbetering van de endotheliale funktie bij patiënten met CAD en een studie over de consumptie gedurende 2 weken van een polyfenol-rijke drank [speciaal ontworpen, met 40 flavonoïden en verwante fenol-molekulen] toonde verlaagde urinaire biomerkers voor CAD.

Luteoline onderdrukte de aktivatie van macrofagen door adipocyten [vet-cellen], inhibeerde endotheliale inflammatie, verhoogde de insuline-sensitiviteit van het endothelium en voorkwam het door niacine [vitamine-B3] geïnduceerde ‘flushing’ [blozen, rood worden van de huid; ‘blushing’ is milder, beperkt tot het gezicht]. Luteoline beschermde ook lage-densiteit lipoproteïnen [LDL] tegen oxidatie en verbeterde dieet-geïnduceerde obesitas en insuline-resistentie, plus het beschermde tegen cognitieve tekortkomingen geïnduceerd door een dieet met veel vet (bij muizen).

Mechanisme voor de werking van flavonoïden

Luteoline inhibeert meerdere signalisering-stappen (inclusief PI3K, NF-κB, PKCθ, STAT3 en intracellulaire calcium-ionen). Flavonoïden inhiberen ook MC-degranulatie […]. Er werd gerapporteerd dat bepaalde flavonoïden cytokine-expressie inhiberen in mest-cellen van muizen via interferentie met IL-33 signalisering.

Flavonoïden kunnen acetylcholinesterase inhiberen, wat acetylcholine zal verhogen en het geheugen verbeteren. Het is van belang dat luteoline de afgifte inhibeert van de excitatorische neurotransmitter glutamaat, terwijl het receptoren voor de inhiberende neurotransmitter γ-amino-boterzuur (GABA) aktiveert […], wat suggereert dat het ook een kalmerend effekt kan hebben. Benzodiazepines die werken via de de aktivatie van GABA-receptoren bleken trouwens te binden op MCs.

Besluit

[…]

Flavonoïden worden als veilig beschouwd. Helaas zijn enkele van de goedkopere bronnen voor flavonoïden die worden aangetroffen in voeding-supplementen (uit pindanoot-schalen en fava-bonen) en deze kunnen aanleiding geven tot anafylactische reakties of hemolytische anemie […]. Flavonoïden worden sterk gemetaboliseerd […] waardoor voorzichtigheid in acht dient te worden genomen wanneer ze worden toegediend met andere natuurlijk polyfenolische molekulen (bv. curcumine, resveratrol) of medicijnen die door de lever worden gemetaboliseerd […]. Tetramethoxyluteoline dat reeds gemethyleerd is en het lever-metabolisme minder zal beïnvloeden, is stabieler en heeft een betere bio-beschikbaarheid. Intranasaal toegediend tetramethoxyluteoline zou het bijkomend voordeel kunnen bieden dat het flavonoïde direct naar de hersenen wordt gebracht via de bloedvaten in de neus (ook aangetoond voor andere stoffen [bv. curcumine; bij muizen: Zhuang X et al. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain. (2011) Mol. Ther. 19: 1769-1779]).

augustus 9, 2015

Belast rechtopstaan bij vrouwelijke CVS-patiënten

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 7:13 am
Tags: , , , ,

Eén van de belangrijkste moeilijkheden die M.E.(cvs)-patiënten ondervinden, is rechtopstaan (orthostase), en in het bijzonder stilstaan. Dit geeft aanleiding tot symptomen zoals duizeligheid, veranderd zicht, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn of zweten. Deze ‘orthostatische intolerantie’ kan verschillende oorzaken hebben; onderstaande studie heeft het over een gebrek aan uithouding-vermogen in de spieren van de romp bij rechtopstaan.

Bij vrouwen met M.E.(cvs) was het zgn. ‘timed-loaded standing’ significant minder dan bij vrouwen met osteoporose (die ook problemen met staan hebben) en gezonde vrouwen. Bij de ‘timed-loaded standing’ test wordt gemeten hoe lang een persoon een halter van 1 kg in elke hand met gestrekte armen voor zich kan houden of. Dit bepaalt de combinatie van het uithouding-vermogen van de romp en armen, en is bedoeld om de prestaties van de romp tijdens dagelijkse aktiviteiten te bevorderen.

De auteurs merken op dat de problemen met staan en fysieke aktiviteit gelijkaardig zijn bij M.E.(cvs) en osteoporose – beide hebben problemen om hun ruggegraat vertikaal te houden. Nijs en enkele medewerkers hebben eerder het spier-herstel van de bovenste ledematen onderzocht – spieren die zeer frequent bij dagelijkse aktiviteiten worden gebruikt (haar kammen en wassen, strijken, koken. Na een inspanning van 18 maximale contracties en een herstel-fase van 45 min., was het spier-herstel significant trager bij M.E.(cvs)-patiënten t.o.v. gezonde mensen. Intrigerend was dat dit slechts het geval bleek voor patiënten die ook voldeden aan de criteria voor fibromyalgie (Ickmans K, Meeus M, De Kooning M, Lambrecht L, Nijs J. Recovery of upper limb muscle function in Chronic Fatigue Syndrome with and without fibromyalgia. Eur J Clin Invest. (2014) 44: 153-59), d.w.z. zij die ook een hoge mate aan “wijd-verspreide pijn” hebben. Aangezien veel M.E.(cvs)-patiënten in deze categorie zitten, zou de test een eenvoudige manier kunnen zijn om op een objectieve manier de spier-problemen te meten. Nijs et al. vonden eerder al dat het spier-herstel in de bovenste ledematen niet vertraagd was bij gelijkaardig experiment met Multipele Sclerose patiënten, wat het nog meer fascinerend maakt.

Relatief simpele onderzoeken (uithouding-vermogen van de spieren in de romp en armen, of wijzigingen in de kracht van de opper-armen) kunnen potentieel belangrijke klinische informatie opleveren over de biomechanische zwakte bij M.E.(cvs). Spier-vermoeidbaarheid en zwakte – dikwijls in respons op lichte inspanning – zijn een karakteristiek kenmerk van M.E.(cvs), en spier-krampen, fasciculaties (‘twitching’; kleine spiertrekkingen) en extreme spier-gevoeligheid worden courant geconstateerd. Toch wordt er weinig over gesproken in de literatuur en gezondheid-professionals negeren het grotendeels. Klinisch onderzoek van de aangetaste spieren bij M.E.(cvs) zou routinematig moeten gebeuren!

Jan Eyskens, de eerste auteur van dit artikel, is een kinesist verbonden aan het Universitair Ziekenhuis Antwerpen en heeft een praktijk in Wilrijk & Gent (www.bewegingspraktijk.be). In 2011 publiceerde hij, samen met enkele huisartsen (T. Declercq, H. Stuer, S. Heytens, S. Blancke) en een psycholoog (R. Rogiers) in het tijdschrift Huisarts Nu (2010) ‘De Behandeling van CVS in de Eerste Lijn – Uitdaging of verplicht nummer? over het ‘veldenmodel’ voor artsen, waarbij 3 horizontale assen – biologische/internistische elementen, neuro/psychiatrische elementen én houding/bewegingsgebonden elementen en 3 vertikale assen – voorbestemmende factoren, onderhoudende factoren en klachten/verwikkelingen – negen velden creëren die bij intake door de arts samen met de patient kunnen worden ingevuld en besproken. Dit wordt gepromoot door een Associatie van Bewegingsconsulenten (www.beweging.org). Het is duidelijk dat met hierbij refereert naar het adagio van de psychologische lobby: cognitieve gedragstherapie…

————————-

Journal of Rehabilitation Research & Development Vol 52, #1, p. 21-30 (Juni 2015)

Timed loaded standing in female Chronic Fatigue Syndrome compared with other populations

Jan B Eyskens (1), Jo Nijs (2), Kristiaan D’Août (3), Alain Sand (4), Kristien Wouters (5,6), Greta Moorkens(6)

1 Department of Internal Medicine, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium

2 Pain in Motion Research Group; Departments of Human Physiology and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium; and Department of Physical Medicine and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

3 Department of Musculoskeletal Biology, Institute of Ageing and Chronic Disease, University of Liverpool, Liverpool, UK; Department of Biology, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

4 Nuclear Medicine, AZ Jan Palfijn, Ghent, Belgium

5 Department of Scientific Coordination and Biostatistics, Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium

6 Faculty of Medicine and Health Science, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

Samenvatting

Patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) hebben gelijkaardige moeilijkheden met staan en zitten als patiënten met osteoporose. De bedoeling van deze studie was het vergelijken van het gecombineerde romp en arm uithouding-vermogen bij vrouwen met CVS (n = 72), vrouwen met osteoporose (n = 30), niet-geïnvalideerde vrouwen (n = 55) en vrouwen uit niet-geïndustrialiseerde landen (n = 58) d.m.v. de ‘timed loaded standing’ (TLS) test. TLS meet hoe lang een persoon een halter van 1 kg in elke hand voor zich kan houden met gestrekte armen. TLS was hoger in de geïndustrialiseerde, niet-geïnvalideerde populatie dan in de niet-geïndustrialiseerde studie-populatie (p < 0.001) en bij patiënten met osteoporose (p = 0.002). TLS was lager bij patiënten met CVS dan bij niet-geïnvalideerde controles (p < 0.001). Na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht, was de gecombineerde romp en arm uithouding was zelfs lager bij CVS dan bij osteoporose-patiënten van ouder dan 25 jaar (p < 0.001). Bij CVS was TLS lager dan in de niet-geïndustrialiseerde groep (p = 0.02). Aangezien enkel vrouwen werden bestudeerd, is de externe validiteit [toepasbaarheid op een nieuwe/algemene populatie] van de resultaten beperkt tot volwassen vrouwelijke patiënten met CVS. TLS onthulde een specifieke biomechanische zwakte bij CVS-patiënten waarmee rekening kan worden gehouden bij het aanvangen van een revalidatie-programma. We stellen voor dat het beïnvloeden van de kwaliteit, i.p.v. de kwantiteit, van beweging kan worden gebruikt bij de revalidatie.

INLEIDING

[…]

Chronische pijn en vermoeidheid vormen de kern-elementen van de medische klachten, die dikwijls als idiopathisch worden beschreven. […] Er werden lichamelijke en psychologische oorzaken voorgesteld om deze klachten te begrijpen. De meeste mensen met chronische pijn en vermoeidheid zien hun aandoening als lichamelijk van aard en staan weigerachtig tegenover psychologische theorieën […].

De hoeveelheid lichamelijke aktiviteit uitgevoerd tijdens het dagelijks leven bij CVS is lager dan bij niet-geïnvalideerde controles en lijkt te correleren met symptoom-ernst en variabiliteit. Een systematisch review van de literatuur gaf geen definitief besluit in betrekking tot fysiologische inspanning capaciteit bij patiënten met CVS. [Nijs J, Aelbrecht S, Meeus M, Van Oosterwijck J, Zinzen E, Clarys P. Tired of being inactive: A systematic literature review of physical activity, physiological exercise capacity and muscle strength in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Disabil Rehabil. (2011) 33: 1493-1500; zie ‘Overzicht: Lichamelijke aktiviteit, fysiologische inspanning-capaciteit & spier-kracht] Lagere dagelijkse lichamelijke aktiviteit impliceert dat patiënten met CVS moeilijkheden zouden kunnen ervaren met bepaalde aktiviteiten zoals gedurende een langere tijd rechtopstaan. Voor mensen is rechtop zijn (staan of zitten) gedurende een lange, ononderbroken periode niet bestemd voor hoe ons lichaam is gebouwd. Wanneer een arbeid-taak dient te worden uitgevoerd, moet het aktieve, musculair gedeelte van de ruggegraat funktioneren op een manier die niet overéénstemt met niet-roterende recutering van ‘motor-units’ [motor-unit = een motor-neuron en alle spier-vezels die het bezenuwt; motor-unit recrutering verwijst naar de aktivatie van motor-units om een toename van samentrekking-kracht in een spier te bekomen; met rotatie van motor-units wordt bedoeld dat de contractie alterneert tussen aktiviteit en rust].

Patiënten met CVS rapporteren moeilijkheden met langdurig rechtopstaan, soms zelfs na slechts enkele minuten. Toch ontbreken studies die het vermogen onderzoeken van patiënten met CVS om rechtop te blijven. Dit is verrassend omdat veel dagelijkse aktiviteiten spier-uithouding van de romp vereisen om een rechtopstaande houding toe te laten, dikwijls gecombineerd met opper-arm bewegingen.

Onderzoekers gebruikten ‘timed loaded standing’ (TLS), een meting voor gecombineerde romp en arm uithouding in een populatie van vrouwen met osteoporose met gelijkaardige lichamelijke klachten. Vrouwen met osteoporose vertonen ook uitgesproken evenwicht-problemen in vergelijking met vrouwen zonder osteoporose. Ze vonden matig sterke en statistisch significante correlaties tussen TLS en 16 op 18 parameters voor fysieke stoornissen en funktie bij vrouwen met osteoporose met gekende breuken. Funktionele reikwijdte, stap-tempo, de Fysieke Funktie Subschaal van de ‘Medical Outcomes Study Short Form 36’, schouder-flexie kracht en wandel-afstand over 6 min. waren het sterkst geassocieerd met TLS tijd.

Wij gebruikten TLS bij CVS (n = 72) en vergeleken de resultaten met niet-geïnvalideerde controles (n = 55) en patiënten met osteoporose (n = 30) zonder gekende breuken. Leven in een geïndustrialiseerd land zou andere capaciteiten en vaardigheden kunnen vergen dan leven in een context zonder moderne hulpmiddelen – die bijna allemaal op elektriciteit werken – die worden gebruikt om het leven, en vooral arbeid, te vergemakkelijken. Dus testten we mensen in een omgeving die tientallen jaren of generaties lang niet veel is veranderd, niet-geïndustrialiseerde gemeenschappen (n = 58; 40 Afrikaanse en 18 Indiaanse). Deze populaties leven in landelijke, landbouw-gemeenschappen waar voeding en leven-stijl (trager ritme, geen elektriciteit, wandelen als transport, enz.) verschillen van geïndustrialiseerde gemeenschappen. We hebben in het totaal metingen uitgevoerd bij 215 deelnemers. De studie had als doelstelling te onderzoeken of TLS bij vrouwen met CVS verschilt van niet-geïnvalideerde controles, niet-geïndustrialiseerde populaties en patiënten met osteoporose.

METHODES

‘Timed Loaded Standing’ Test

TLS meet de tijd (in seconden) die een persoon kan staan terwijl zij/hij een halter van 1 kg in elke hand houdt met de armen onder een hoek van 90°, ellebogen gestrekt en polsen in neutrale stand. De TLS test is een meting van de fysieke prestatie voor gecombineerde romp en arm uithouding, als simulatie voor de funktionele prestatie van de romp bij dagelijkse aktiviteiten – waarvan de meeste vereisen dat de romp rechtop en stabiel blijft terwijl de bovenste ledematen worden gebruikt. Er werd aangetoond dat TLS betrouwbare gegevens genereert […] bij vrouwen met osteoporose. […]

Deelnemers en Populaties

Er werden metingen gedaan bij 215 individuen, verdeeld in 4 populaties. De CVS-populatie bestond uit 72 vrouwelijke patiënten en werd vergeleken met 55 vrouwelijke niet-geïnvalideerde controles en 30 vrouwelijke patiënten met osteoporose zonder gekende breuken. De studie-groep uit niet-geïndustrialiseerde landen bestond uit 40 Afrikaanse en 18 Indiaanse vrouwen.

Chronische Vermoeidheid Syndroom Populatie

Een arts (Dr Greta Moorkens) van de Polikliniek Algemene Interne Geneeskunde van het Antwerps Universitair Ziekenhuis, recruteerde CVS-patiënten die voldeden aan de ‘Centres for Disease Control’ criteria (1994). Deze groep omvatte 72 volwassen Belgische niet-zwangere vrouwen (gemiddelde leeftijd 41 jaar, tussen 20-56), zonder psychologische co-morbiditeit.

[…]

RESULTATEN

Overzicht van de Resultaten

[…]

Vergelijking van de 4 Populaties Eén per Eén

Niet-geïnvalideerde Controles uit Geïndustrialiseerde Landen vs. Mensen uit Niet-Geïndustrialiseerde Landen

TLS, gewicht, lengte en lichaamsoppervlakte waren significant lager in de niet-geïndustrialiseerde populaties dan in de niet-geïnvalideerde controles. Na toepassing van een lineair regressie-model om de TLS tussen deze 2 te vergelijken, na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht: TLS in de geïndustrialiseerde niet-geïnvalideerde populatie was hoger dan in de niet-geïndustrialiseerde studie-populatie (p < 0.001).

Niet-geïnvalideerde Controles vs. Osteoporose-patiënten

[…] significant langere TLS bij niet-geïnvalideerde controles dan bij patiënten met osteoporose (p = 0.002).

Osteoporose-patiënten zonder Vertebrale Fracturen vs. Personen uit Niet-Geïndustrialiseerde Landen

[…] geen significant verschil qua TLS.

CVS-patiënten vs. Niet-geïnvalideerde Controles in een Geïndustrialiseerde Populatie

TLS was significant lager bij CVS-patiënten dan bij niet-geïnvalideerde controles (p < 0.001) […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht.

CVS-patiënten vs. Osteoporose-patiënten

TLS was significant lager bij CVS-patiënten dan bij osteoporose-patiënten […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht nog meer uitgesproken (p < 0.001).

CVS-patiënten vs. Niet-Geïndustrialiseerde Populatie

[…] TLS was significant lager CVS-patiënten dan in een niet-geïndustrialiseerde populatie (p < 0.001). […] na aanpassing voor leeftijd, lengte en gewicht bleef dat zo (p = 0.02).

BESPREKING

Wat betreft rechtopstaan en lichamelijk aktiviteit, hebben CVS-patiënten gelijkaardige problemen als patiënten met osteoporose: het is moeilijk voor beide om de ruggegraat vertikaal te houden. Vrouwen met osteoporose met vertebrale breuken die bevestigen dat ze rug-moeheid hebben bij het staan en werken met de armen voor het lichaam, zitten rustend en rust-periodes inplannen omwille van rug-moeheid of pijn, hadden significant lagere TLS-tijden […].

Dit is de eerste studie aangaande het testen van gecombineerde romp en arm uithouding in verscheidene studie-populaties, inclusief CVS. De TLS-test onthulde een specifieke biomechanische zwakte bij CVS-patiënten. Deze zwakte wordt duidelijk bij het vergelijken van TLS bij CVS met de andere populaties. TLS bij CVS was veel korter dan bij patiënten met osteoporose die meer dan 25 jaar ouder waren.

[…]

De klachten van patiënten met CVS kunnen worden begrepen in relatie tot de korte TLS en hun klaarblijkelijke zwakte om hun ruggegraten recht te houden, in het bijzonder voor een langere tijd, of het nu zittend of staand of wandelend is.

De klachten van CVS-patiënten over verminderde inspanning-capaciteit en de ervaring meer kracht te moeten leveren bij inspanning, kan worden gelinkt met het feit dat er minder spierkracht werd gevonden bij CVS. Zowel deconditionering [ten onrechte; zie o.m. ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS’ en elders] als centrale factoren werden geopperd als voor deze musculaire zwakte bij CVS. [Adepten van de psychosomatische school zoals Wessely, Sharpe, White, Fulcher, etc. blijven dit beweren en propageren cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie als ‘dé’ behandel-strategie – met weinig oog voor de échte noden van de patient.]

Patiënten met CVS zijn niet enkel zwakker vanuit een musculair standpunt maar vertonen ook een onvermogen om een gewenst aktiviteit-niveau aan te houden. [Black CD, McCully KK. Time-course of exercise induced alterations in daily activity in Chronic Fatigue Syndrome. Dyn Med (2005) 4: 10] Het stappen bij CVS-patiënten vertoont abnormaliteiten in vergelijking met sedentaire controles [Boda WL, Natelson BH, Sisto SA, Tapp WN. Gait abnor-malities in Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci. (1995) 131: 156-61]. De fysiologische kostprijs van wandelen bij CVS is groter dan in niet-geïnvalideerde individuen [Paul L, Rafferty D, Marshal R. Physiological cost of walking in those with Chronic Fatigue Syndrome (CFS): A case-control study. Disabil Rehabil. (2009) 31: 1598-1604]. Tijdens het wandelen op een loopband werd een subtiele abnormaliteit in vagale aktiviteit opgemerkt die ten dele de post-exertionele verslechtering van de symptomen zou kunnen verklaren [Cordero DL, Sisto SA, Tapp WN, LaManca JJ, Pareja JG, Natelson BH. Decreased vagal power during treadmill walking in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Auton Res. (1996) 6: 329-33]. De aërobe ‘power’ van vrouwelijke patiënten met CVS geeft een laag-normaal fitness-niveau aan zonder cardiopulmonaire abnormaliteit. CVS-patiënten zijn zwakker dan sedentaire en depressieve controles maar ook net zo on-fit als sedentaire controles.

Wat betreft arbeid-status bleef de meerderheid van de deelnemers funktioneel aangetast en werkloos bij follow-up.

In een review over dit onderwerp schreven Nijs et al. het volgende: “Patiënten met CVS presteren minder lichamelijke aktiviteit tijdens het dagelijks leven en hebben minder piek isometrische spierkracht vergeleken met gezonde sedentaire controle-individuen.”. Dat overzicht besloot dat de beschikbare gegevens wijzen op een verminderde fysiologische inspanning-capaciteit bij CVS. [Toch lijken deze mensen te blijven inzetten op graduele oefentherapie…]

Het vergelijken van onze gegevens met eerdere bevindingen is onmogelijk omdat eerdere studies op het gebied van studies over lichamelijke prestaties bij CVS andere metingen met minder ecologische validiteit [mate waarin de onderzoek-resultaten overéénkomen met de dagelijkse praktijk] hebben gebruikt, zoals spierkracht en inspanning-testen. Verdere research kan ons helpen de fundamenten van deze bevindingen te begrijpen. Er kan daarom worden overwogen om, van bij het allereerste begin van de revalidatie, het lage uithouding-vermogen van CVS-patiënten, bij het weerstaan van de zwaartekracht bij rechtopstaan, in overweging te nemen.

Ten slotte moeten enkele methodologische kwesties aangaande deze studie worden vermeld. Aangezien enkel vrouwen werden bestudeerd, blijft de externe validiteit van de resultaten beperkt tot volwassen vrouwelijke patiënten met CVS. Er werd geen rekening gehouden met enkele parameters van de deelnemers, zoals menopausale status, opleiding-niveau en intelligentie. En zoals gewoonlijk zijn longitudinale gegevens vereist om de stabiliteit van deze bevindingen te onderzoeken bij een aandoening zoals CVS, die wordt gekenmerkt door grote schommelingen qua gezondheid-status.

De grootte van het staal van deze studie had voldoende ‘power’ en er werd een meting gebruikt met bewezen validiteit voor het meten van romp en arm uithouding. Er werd aangetoond dat de TLS-test betrouwbare gegevens genereert maar zijn echte validiteit dient nog te worden onderzocht, inclusief vergelijking met een gouden standaard.

BESLUITEN

Vrouwen met CVS hebben een lagere uithouding van romp en arm spieren dan niet-geïnvalideerde controles, niet-geïndustrialiseerde populaties en osteoporose-patiënten. De TLS-test kan bruikbaar zijn voor het bepalen van het lage uithouding-vermogen van romp en arm bij vrouwen met CVS. Verdere studie van de aard en etiologie daarvan is aangewezen. Daarnaast zijn studies nodig die onderzoeken of specifieke inspanning-interventies in staat zijn de specifieke zwakte die hier werd gevonden kunnen herstellen.

juli 25, 2015

Genetische evaluatie van met immuniteit & inflammatie gerelateerde genen bij CVS

Filed under: Genetica,Immunologie — mewetenschap @ 8:12 am
Tags: , , , , , , , ,

We hebben het op deze pagina’s al meermaals over SNPs bij M.E.(cvs) gehad. Een onderzoek-groep van het CDC heeft bekeken of patiënten meer van dergelijke variaties in genen betrokken bij immuniteit/inflammatie hadden dan normaal. Dergelijke polymorfismen zijn dikwijls niet zeldzaam (10-30%) maar het punt is dat ze niet onder de courante vorm voorkomen. Tot nu toe waren slechts enkele immuniteit-genen bekeken maar in deze studie werd een chip gebruikt die 11.000 SNPs in 1000 genen van 38 immune sub-mechanismen kan bepalen. De gen-polymorfismen die werden gevonden bleken niet verspreid te liggen in genen over het immuunsysteem maar waren geclusterd.

Het CDC-team categoriseerde de polymorfismen volgens type. Niet-synonieme: gen-wijzigingen die zorgen voor een veranderde vorm van het proteïne (3 genen waarvan 2 die een rol spelen bij het complement-systeem). Synonieme: waarbij het proteïne niet verandert (4 gen-varianten die ongewoon courant of zeldzaam waren bij M.E.(cvs); 2 daarvan behorend tot complement-pad). Genen in de onvertaalde gebieden (‘untranslated regions, UTR; RNA-gebied gelegen na de start van de ‘translatie’ dat instaat voor de regulering ervan): beïnvloeden dikwijls de gen-expressie (2 genen van de complement-cascade). SNPs in de intronische gebieden (intron = DNA-sequentie in een gen die niet codeert voor het eiwit): beïnvloeden ook de gen-expressie. Daarnaast keken ze nog naar 6 extra gen-varianten van het complement-pad en ze vonden afwijkingen in hun voorkomen (ongebruikelijk hoog of laag) bij M.E.(cvs).

Het complement-systeem is een onderdeel van de aangeboren immuun-respons dat antilichamen en fagocyterende cellen ‘complementeert’ (aanvult) in de strijd tegen pathogenen. Het bestaat uit een 30-tal proteïnen. Bij een invasie van een pathogen of inflammatie worden deze proteïnen gesplitst door enzymen (proteasen), wat aanleiding geeft tot de afgifte van cytokinen. Polymorfismen in complement-genen bleken eerder al gelinkt met meerdere aandoeningen…

In 2003 hebben Bristol Sorensen en medewerkers al getoond dat M.E.(cvs)-patiënten 6h na inspanning een significante verhoging van het complement splitsing-produkt C4a vertoonden. Een team van het CDC (toen nog met Suzanne Vernon) bevestigde in 2005 dat complement-aktivatie één van de door inspanning geïnduceerde verschillen was tussen M.E.(cvs) en controles (zie ‘Inspanning-responsieve genen bij CVS’). Samen stelden ze dat complement-aktivatie een merker kan zijn voor met M.E.(cvs) geassocieerde post-exertionele malaise (zie ‘Complement-aktivatie na Inspanning bij CVS’).

Het CDC zette dus dit werk verder en deze studie hier toonde weer een verband tussen M.E.(cvs) en SNPs in o.a. het complement-aktivatie mechanisme. Het complement-systeem blijkt dus een belangrijke rol te spelen bij de aandoening, wat een gewijzigde aangeboren immuun-respons bij M.E.(cvs) verder ondersteunt. Hopelijk volgen er nog studies om dit verder uit te klaren en de effekten van inspanning op complement gen-expressie en concentraties in het bloed te onderzoeken. Dit zou een immune oorzaak voor post-exertionele malaise kunnen aantonen.

————————-

Hum Immunol. 2015 Jun [pre-print]

Pathway-focused genetic evaluation of immune and inflammation related genes with Chronic Fatigue Syndrome

Rajeevan MS, Dimulescu I, Murray J, Falkenberg VR, Unger ER

Division of High-Consequence Pathogens & Pathology, Centres for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA

Samenvatting

Er is bewijsmateriaal dat suggereert dat immuniteit- en inflammatoire wijzigingen belangrijk zijn bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Deze studie werd uitgevoerd om het verband van funktioneel belangrijke genetische varianten in inflammatie- en immune mechanismen bij CVS te exploreren. Er werd DNA uit perifeer bloed geïsoleerd van 50 CVS- en 121 niet-vermoeide (NF) controle-deelnemers in een populatie-studie. Er werd genotypering uitgevoerd met de Affymetrix Immuniteit en Inflammatie Chip die 11.000 ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) omvat. De accuraatheid van de genotypering voor de specifieke genen werd gevalideerd via pyrosequentiebepaling. Er werd Golden Helix SVS software gebruikt voor de genetische analyse. […] CVS bleek geassocieerd met 32 funktioneel belangrijke SNPs: 11 mis-sense varianten, 4 synonieme varianten, 11 ‘untranslated regulatory region’ (UTR) varianten en 6 intron-varianten. Enkele van deze SNPs bevonden zich in genen van mechanismen gerelateerd met de complement-cascade (SERPINA5, CFB, CFH, MASP1 & C6), chemokinen (CXCL16, CCR4, CCL27), cytokine-signalisering (IL18, IL17B, IL2RB) en ‘toll-like’ receptor signalisering (TIRAP, IRAK4). Van bijzonder belang is de associatie van CVS met 2 mis-sense varianten in genen va de complement-aktivatie: rs4151667 in CFB en rs1061170 in CFH. Een 5’-UTR polymorfisme (rs11214105) in IL-18 was ook geassocieerd met lichamelijke vermoeidheid, lichaam-pijn en de score voor CVS-definiërende symptomen. Deze studie identificeerde nieuwe verbanden tussen CVS en genetische varianten in mechanismen, waaronder complement-aktivatie, wat bijkomende ondersteuning biedt voor een gewijzigde aangeboren immuun-respons bij CVS. Er zijn bijkomende studies nodig om de bevindingen van deze verkennende studie te valideren.

1. Inleiding

[…] Inflammatoire merkers bleken geassocieerd met specifieke symptomen die gemeenschappelijk zijn voor CVS; chronische vermoeidheid, hartslag-variabiliteit, slaap-kwaliteit, cognitieve problemen en post-exertionele malaise. Er werden wijzigingen in cytokine-profielen gesuggereerd als biomerkers voor CVS. Polymorfismen met een impact op gen-funktie, direct of via interaktie met andere risico-factoren, dragen bij tot de genetische vatbaarheid voor CVS. Er werd slechts een klein aantal polymorfismen in enkele genen betrokken bij immune en inflammatoire respons bestudeerd. De Affymetrix Menselijke Immuniteit en Inflammatie Chip werd ontwikkeld om systematische genetische evaluatie van of immuniteit- en inflammatie-mechanismen te een vergemakkelijken. We gebruikten dit platform om de genetica van de immune en inflammatoire respons bij CVS te onderzoeken.

2. Materialen en methodes

2.1. Individuen

[…] De deelnemers […] werden als CVS geklassificeerd als ze voldeden aan de internationale research-definitie (1994). […] Individuen die niet aan de criteria voor CVS voldeden, werden geklassificeerd als niet-vermoeide (NF) controles. De groep omvatte […] 121 NF-controles en 50 CVS-patiënten. […]

2.2. Multiplex Affymetrix genotypering

[…]

2.3. Genotypering d.m.v. pyrosequentiebepaling

[…]

2.4. Data-analyse en bio-informatica

[…]

3. Resultaten

3.1. Demografie van de deelnemers opgenomen in deze analyse

[…] De mediane tijd sinds aanvang van de vermoeidheid voor de CVS-deelnemers was 8,97 jaar (0,39-40,2 jaar) en 82,2% vertoonde een gradueel begin van de ziekte. […]

3.2. Mogelijke funktionele SNPs geassocieerd met CVS

De resultaten identificeerden 427 SNPs geassocieerd met CVS op allel-niveau en 405 op genotype-niveau. De 38 SNPs met een mogelijke funktionele betekenis […] werden samen met 14 van hun nabijgelegen SNPs die niet op de Affymetrix chip zaten, gegenotypeerd via ‘pyrosequencing’ [moderne vorm van sequentie-bepaling]. […] 32 van de 38 SNPs en 10 van de 14 proxy SNPs waren significant geassocieerd met CVS. De 32 funktionele SNPs werden gegroepeerd […]: niet-synonieme varianten (11 SNPs), synonieme variants (4 SNPs), gelegen in de ‘untranslated regulatory regions’ (UTR) van genen (11 SNPs) of intronische (6 SNPs). […]

[uitleg in de bespreking]

3.3. C2/CFB en CFH allelen, en haplotypes geassocieerd met CVS

[uitleg in de bespreking]

3.4. SNPs geassocieerd met kwantitatieve metingen van CVS

[uitleg in de bespreking]

4. Bespreking

Deze studie identificeerde meerdere eerdere niet erkende genetische associaties met CVS die het waard zijn verder te worden bestudeerd voor validering. Wanneer ze worden gevalideerd, zullen deze associaties de hypothese dat immuniteit- en inflammatie-mechanismen betrokken zijn bij CVS ondersteunen. Vele van de SNPs geassocieerd met CVS zijn gelegen in genen die betrokken zijn bij complement-aktivatie, chemokinen en cytokinen, en ‘toll-like’ receptor (TLR) signalisering. De bevindingen aangaande het complement-systeem zijn van bijzonder belang, aangezien er een rol voor complement-aktivatie bij CVS werd gesuggereerd door een melding over een geval en eerdere gen-expressie en proteoom-studies. Uit een rapport over één chronisch vermoeide patient bleek dat de waarden van de complement splitsing-produkten verhoogd waren maar dat de CVS-symptomen verbeterden binnen 2 maand na of normalisering van de splitsing-produkten. Gen-expressie studies duiden op differentiële expressie van het complement-proteïne MASP2, wat bijdraagt tot het C4a splitsing-produkt bij CVS na inspanning [Sorensen B et al. Complement-activation in a model of Chronic Fatigue Syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. (2003) 112: 397-403 /// Sorensen B, Jones JF, Vernon SD, Rajeevan MS. Transcriptional control of complement-activation in an exercise-model of Chronic Fatigue Syndrome. Mol. Med. (2009) 15: 34-42; zie ‘Complement-aktivatie na Inspanning bij CVS]. Complement-proteïnen in het cerebrospinaal vocht van individuen met CVS bleken verhoogd vergeleken met gezonde controles [zie ‘Verschillende proteomen in ruggemergvocht bij CVS & Lyme].

Het complement-systeem speelt belangrijke rollen bij de verdediging van de gastheer tegen infektie, coördineert gebeurtenissen tijdens inflammatie, en vormt een brug tussen aangeboren en adaptieve immuun-responsen. Complement-aktivatie wordt geïnitieerd via 3 sub-mechanismen (klassiek, alternatief en lectine-mechanisme), die allemaal leiden tot de vorming van C3-convertase [enzyme] dat nodig is voor de splitsing van C3. CFH [complement-factor H] en CFB [complement-factor B] spelen een centrale maar tegengestelde rol bij het alternatief mechanisme. CFB aktiveert de complement-cascade via zijn bijdrage tot de vorming van C3-convertase en CFH inhibeert hetzelfde mechanisme via het versnellen van de afbraak van C3-convertase. C2 lijkt op CFB, maar draagt bij tot de vorming van C3-convertase via het klassiek mechanisme.

Interessant is dat van 2 met CVS geassocieerde mis-sense varianten [coderend voor een verkeerd aminozuur] in genen van de complement-aktivatie – rs4151667 in CFB & rs1061170 in CFH – een associatie met ‘age-related macular degeneration’ [AMD; een oog-aandoening] was gevonden. Het SNP rs9332739 in C2 […] – waarvan ook een associatie met AMD werd gerapporteerd – was ook geassocieerd met CVS in onze studie; het risico en de beschermende varianten waren echter omgewisseld (m.a.w. de allelen die beschermen tegen AMD waren geassocieerd met het risico op CVS). Een rapport gaf aan dat beschermende allelen (van CFH & CFB) voor AMD verband houden met lagere waarden qua complement-aktivatie. Aangezien dezelfde allelen geassocieerd zijn met het risico op CVS in deze studie, stellen we als hypothese dat lagere complement-aktivatie geassocieerd kan zijn met te minste een subgroep CVS-individuen.

Bij ons weten is dit de eerste studie die CVS in verband brengt met met polymorfismen in chemokine-liganden/receptoren, molekulen die leukocyten-bewegingen reguleren. Eén van de sterkste associaties was met de synonieme risico-variant rs2228428 die mogelijks ‘splicing’ [Tijdens het verwerken van RNA (na de transcriptie van DNA) worden de niet-coderende stukken (intronen) uit het pre-mRNA geknipt en de exonen van het pre-mRNA aan elkaar geplakt.] reguleert in CCR4, een chemokine-receptor waarvan is gemeld dat die tot expressie komt op Th2 en Treg cellen. Er werden ook associaties gevonden met varianten in CXCL16 [chemokine (C-X-C motief) ligand 16], een lid van de CXC-familie der chemokinen. rs1051007 in het 3’UTR van CXCL16, waarvan werd gerapporteerd dat het een impact heeft op zijn gen-expressie, was geassocieerd met het risico op CVS, terwijl een mis-sense polymorfisme (rs2277680) in CXCL16 geassocieerd was met bescherming. Deze resultaten suggereren dat verdere studies van CCR4 en CXCL16 bij CVS gerechtvaardigd zijn.

Studies hebben gerapporteerd over het feit dat enkele polymorfismen in cytokinen geassocieerd zijn met CVS [Carlo-Stella N, Badulli C, De SA, Bazzichi L, Martinetti M, Lorusso L et al. A first study of cytokine genomic polymorphisms in CFS: Positive association of TNF-857 and IFNgamma-874 rare alleles. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24: 179-182; zie ook ‘Circadiaans ritme voor cytokine-secretie]. Deze SNPs werden niet opgenomen in de ‘Affymetrix Human Immune and Inflammation Chip’ die we gebruikten. We identificeerden echter bijkomende cytokine-polymorfismen, nl. rs11214105 in IL-18, een pleiotroop cytokine [met meerdere effekten op verschillende cel-soorten of verschillende biologische funkties beïnvloedend] dat door perforine [enzyme dat vrijkomt wanneer cellen worden aangevallen door cytotoxische T-cellen en NK-cellen en dat porieën boort in het membraan van te vernietigen cellen] gemedieerde T-cel en NK-cel cytotoxiciteit versterkt. IL-18 bleek ook bij te dragen tot de ontwikkeling en de pathogenese van infektueuze en neuro-inflammatoire ziekten met immuniteit- en cognitieve dyfunktie [Alzheimer’s, hepatitis-C virus infektie]. Dieren-studies linkten IL-18 aan ziekten met geslacht-specifieke prevalentie en ingewikkelde, regionale en geslacht-specifieke ouderlijke effekten in de hersenen. We vonden dat dit IL18-polymorfisme geassocieerd is met CVS en kwantitatieve metingen van de CVS-symptomen: lichaam-pijn, fysieke vermoeidheid, symptoom-scores en aantal CVS-symptomen. Onze resultaten suggereren bijkomend onderzoek naar IL-18 als een kandidaat-gen bij CVS-pathofysiologie.

Meerdere met CVS geassocieerde 3’UTR-polymorfismen verdienen verdere analyse aangezien ze een impact kunnen hebben op binding-plaatsen voor microRNAs [zie ‘Cytotoxische lymfocyten microRNAs – merkers voor M.E.(cvs)] die nog niet werden onderzocht bij CVS. Hoewel de impact van deze SNPs op microRNA-binding nog experimenteel dient te worden geverifieerd, suggereren onze resultaten een mechanisme voor microRNA-regulering van genen geassocieerd met CVS. Sommige van de microRNAs die worden beïnvloed door met CVS geassocieerde SNPs zijn gelinkt met in IL17B & en SERPINA5 [‘serpin peptidase inhibitor clade A member 5’]. Een mis-sense variant in SERPINA5 (rs6115) was ook geassocieerd met CVS. Aangezien deze SERPINA5-varianten niet in ‘linkage disequilibrium’ zijn [Allelen op verschillende loci erven niet onafhankelijk van elkaar over. Bij een ziekte wordt verwacht dat het geassocieerde allel in een verhoogde frequentie aanwezig is in een steekproef van patiënten vergeleken met een steekproef van controle-personen. De term ‘linkage disequilibrium’ geeft aan dat een allel van een ziekte-gen gekoppeld overerft met specifieke allelen van naburige genen.], kunnen ze een onafhankelijk risico op CVS betekenen. SERPINA5, een inhibitor van geaktiveerd proteïne-C [APC is in staat om, samen met proteïne-S de stolling te stoppen], is gelegen op chromosoom 4 met andere leden van de serpent protease-familie – inclusief corticosteroid-bindend globuline (SERPINA6), waarvan werd gerapporteerd dat het verband houdt met CVS [Torpy DJ et al. Association between Chronic Fatigue Syndrome and the corticosteroid-binding globulin gene ALA SER224 polymorphism. Endocr. Res. (2004) 30:417-29]. De met CVS geassocieerde intron-variant rs11257804 in CAMK1D is van belang. CAMK1D is een proteïne-kinase in het calcium-signalisering mechanisme. Het speelt een belangrijke rol bij de werking van granulocyten en heeft weinig of geen expressie in monocyten en lymfocyten. Dit suggereert dat een verdere verkenning van de granulocyten-funktie en gastheer-verdediging bij CVS gerechtvaardigd is.

De beperkte grootte van de groep, samen met het ontbreken van een correctie voor multipele testen is de belangrijkste beperking van deze verkennende studie. [Complexe uitleg hoe hier werd aan verholpen…]

Onze studie identificeerde 11 mis-sense varianten, 4 synonieme varianten, 11 3’UTR- en 6 intron-varianten met mogelijke regulerende werking […]. De specificiteit van de associaties met CVS kon in deze studie niet worden bepaald aangezien er enkel werd vergeleken met niet-vermoeide controles. Het identificeren van met CVS geassocieerde abnormaliteiten in een ‘case-control’ studie is een belangrijke eerste stap bij het identificeren van kandidaat-genen en mechanismen die betrokken zouden kunnen zijn bij de pathogenese van CFS.

Tot besluit: deze studie identificeerde meerdere nieuwe genetische verbanden tussen CVS en varianten in de complement-aktivatie, chemokinen, cytokinen en ‘toll-like’ receptor signalisering. Associaties met deze mechanismen leveren bijkomende ondersteuning voor een rol van gewijzigde aangeboren immuun-respons bij CVS. Er zijn bijkomende studies met grotere patiënten-groepen nodig om de bevindingen van deze verkennende studie te valideren.

« Vorige paginaVolgende pagina »

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.