M.E.(cvs)-wetenschap

april 11, 2015

Rol van cytokinen bij CVS spier-vermoeidheid

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 6:52 am
Tags: , , , , , , , ,

Professor Anne McArdle (‘University of Liverpool’) en haar team rapporteren hier over belangrijke preliminaire resultaten van research omtrent de rol van mitochondriale dysfunktie bij M.E.(cvs). Dit kadert in een project getiteld ‘Bepaling van mitochondriale funktie en cytokine-produktie in skelet-spieren van patiënten met M.E.(cvs)’.

De aanwezigheid van abnormale mitochondrieën (cellulaire ‘energie-fabriekjes’) in spieren van patiënten met M.E.(cvs) blijft het onderwerp van veel discussie. De reden voor de verscheidene bevindingen is waarschijnlijk het ontbreken van geschikte en gevoelige technieken om de mitochondriale funktie direct in spier-vezels te bepalen. Het bestuderen van die mitochondriale funktie in spier-vezels van mensen ‘in situ’ (ter plaatse) werd nu ontwikkeld: het betreft een methode waarbij bundels spier-vezels worden geïsoleerd en permeabel (doorlaatbaar) gemaakt met saponine.

Er wordt voorgesteld dat chronische generatie van ROS (radicale zuurstof soorten) door spier-mitochondrieën resulteert in chronische aktivatie van NF-κB (lees ook ‘NF-κB en Inspanning’ en ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’) en daaropvolgende laag-gradige inflammatie. De hypothese stelt verder dat aktivatie van NF-κB er toe leidt dat de spier een belangrijke bron van systemische pro-inflammatoire cytokinen wordt. Interventies die deze mitochondriale ROS- aanmaak of NF-κB aktivatie in spieren modificeren, zullen de systemische inflammatie verminderen en de spier-funktie verbeteren. Zie bv. ‘Anthocyaninen & NF-kB, oxidatieve stress, inflammatie, inspanning’ en ‘Vitamine-D, VDR, NF-kB, chronische inflammatie & vermoeidheid’.

De nieuwe techniek zal worden toegepast om mitochondriale funktie in spier-cellen in situ te bepalen en de rol van de spieren bij de produktie van inflammatoire mediatoren te onderzoeken. Onderstaand artikel zou het eerste in een reeks publicaties moeten zijn (waar zal worden gefocust op mitochondriale funktie). Het werk werd gefinancierd door de MRC (‘UK ME Research Collaborative’), BBSRC (‘Biotechnology and Biological Sciences Research Council’) en ‘M.E. Association’ (dus niet door farmaceutische bedrijven).

————————-

The FASEB Journal vol. 29 no. 1 Supplement 1055.34 (April 2015)

The Role of Cytokines in Muscle Fatigue in Patients with Chronic Fatigue Syndrome

Kate Earl (1), Giorgos Sakellariou (1), Daniel Owens (2), Melanie Sinclair (1), Manuel Fenech (1), Graeme Close (2), Clare Lawton (3), Louise Dye (3), Micheal Beadsworth (1) & Anne McArdle (1)

1 Institute of Ageing and Chronic Disease University of Liverpool United Kingdom

2 RISES Liverpool John Moores University United Kingdom

3 Psychological Sciences University of Leeds United Kingdom

Samenvatting

CVS wordt gekenmerkt door een ernstige mate persistente/terugkerende vermoeidheid. Er werd voorgestel dat chronische, laag-gradige inflammatie een rol kan spelen bij deze vermoeidheid. We recruteerden 100 onbehandelde patiënten met CVS (gemiddelde leeftijd 33 ± 12) en 100 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles (HCs). TNF-α in het serum werd bepaald d.m.v. ELISA. De subjectieve vermoeidheid werd bepaald via een vragenlijst en er werden spier-funktie testen ondernomen waarbij maximale vrijwillige contractie (MVC), ontwikkeling van elektrisch-gestimuleerde spierkracht en vermoeidheid-graad werden bepaald (quadriceps). De subjectieve vermoeidheid was hoger bij patiënten met CVS vergeleken met HCs. Preliminaire analyses toonden dat serum TNF-α niet-detekteerbaar was bij 97% van de HCs, terwijl 15% van de patiënten met CVS detekteerbaar (4,4 +/- 0,18 pg/ml) serum TNF-α vertoonden. De MVC was significant verminderd bij individuen met CVS vergeleken met HCs. Er werd geen verschil tussen de groepen gezien qua vermoeidheid in gestimuleerde spieren. Deze preliminaire gegevens suggereren dat een sub-groep van patiënten met CVS laag-gradige inflammatie hebben en er zijn analyses aan de gang om andere inflammatoire merkers in het serum en spieren van deze patiënten verder te karakteriseren, en te bepalen of dergelijke veranderingen een invloed hebben op indicatoren voor spier-funktie of centrale vermoeidheid.

————————-

Omwille van het feit dat het volledig artikel (nog) onbeschikbaar is, hier de commentaar door Dr Charles Shepherd, medisch adviseur van de ‘M.E. Association’ (www.meassociation.org.uk):

De hypothese aan de basis voor deze research is de volgende: de toepassing van nieuwe technieken ontwikkeld aan de Universiteit van Liverpool zal aantonen dat skelet-spier mitochondrieën bij patiënten met ME/CVS dysfunktioneel zijn en dat deze resulteren in spier-vermoeidheid. De dysfunktionele mitochondrieën aktiveren dan een proces dat leidt tot een chronische, laag-gradige inflammatie – wat courant wordt gerapporteerd bij patiënten met ME/CVS – dat geeft op zijn beurt aanleiding tot verdere mitochondriale abnormaliteiten en een vicieuze cirkel. Het begrijpen van de processen waarbij spier-vermoeidheid optreedt zal leiden tot optimale behandelingen [zie ook ‘Mogelijke therapeutische interventies voor mitochondriale dysfunktie] die deze vicieuze cirkel kunnen doorbreken en de spier-funktie en het welzijn van de individuen kunnen verbeteren. Deze preliminaire resultaten ondersteunen verder reeds gepubliceerd onderzoek (waarvan een deel werd gefinancierd door het ‘MEA Ramsay Research Fund’) dat abnormaliteiten in skelet-spieren aangeeft bij minstens een sub-groep en die niet het gevolg zijn van deconditionering. De preliminiaire resultaten hier ondersteunen ook een rol voor cytokine-geïnduceerde inflammatie bij ME/CVS […]. Andere componenten van dit spier-mitochondrieën onderzoek dat het ‘MEA Ramsay Research Fund’ financiert, is een onderzoek naar mogelijke therapeutische interventies. Het fonds helpt ook bij de financiering van een studie die kijkt naar mitochondriaal DNA (genetisch materiaal) bij ME/CVS.

Prof. Anne McArdle (presentatie op de ‘CMRC Conference in Bristol 2014):

Onze research gebruikt verscheidene experimentele systemen die werden ontwikkeld om ‘in vitro’ (studies op weefsels – verwijderd uit een levend organisme – onder laboratorium-condities) en ‘in vivo’ (studies op weefsels niet verwijderd uit een levend organisme) te bekijken op welke manier mitochondriale funktie kan worden gelinkt aan cytokine-veranderingen.

Prof. Jonathan Edwards (auto-immuniteit specialist van het ‘University College London’ zei eerder: “Prof. McArdle onderzoekt hoe mitochondriale funktie, generatie van of reaktieve zuurstof soorten (ROS) en ATP in de spieren verbonden zijn met signalisering door cytokinen zoals TNF. Spier-mitochondrieën verschillen van die in andere cellen qua ligging en densiteit. Ze stipte het belang aan van feedback-mechanismen die mogelijks langdurige abnormaliteiten in de regulering van het spier-metabolisme veroorzaken.”. Zijn commentaar nu (op het internet): “Voor mij is dit nieuws omdat het zeer specifiek na inspanning is. Ook de mediator werd specifiek gekozen om de hypothese te testen. De laboratorium-methodiek en de analyse van de gegevens zijn solide. Het lijkt op het eerste zicht slechts een formele validatie van wat reeds bekend was maar het is een enorme stap vooruit in de M.E.(cvs)-research. Het bevestigen van ‘wat iedereen weet’ met een degelijke kwaliteitscontrole, laat toe er verder op te bouwen. […] Ik twijfel er niet aan dat Anne McArdle kwaliteitsvolle research aflevert.”

Wij kijken uit naar het vervolg van het onderzoek: de resultaten van over de mitochondriale funktie bij M.E.(cvs) en mogelijke behandelingen!

april 3, 2015

Aanhoudende aanwezigheid & hersen-translocatie van vaccin-adjuvanten

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 12:07 pm
Tags: , , , ,

Een substantieel aantal M.E.(cvs)-patiënten maakt melding van het aanvangen van de aandoening na een vaccinatie. Hoewel het niet onze bedoeling is de relevantie van immunisaties in de moderne gezondheidszorg in vraag te stellen, kunnen we er niet omheen dat sommige individuen misschien (genetisch) voorbestemd zijn tot ongewenste reakties op vaccinatie. We gaven hier al enkele artikels mee van een Israëlische onderzoek-groep (zie ‘Vaccinatie en CVS’ & ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’). Hieronder kan men lezen over hoe een Frans research-team denkt over wat mogelijks aan de basis zou kunnen liggen van deze individueel verschillende responsen. Er moet dringend werk gemaakt worden van studies die nagaan wat juist de nadelige reakties op een inenting veroorzaakt, zodat (o.a. genetisch bepaald) kwetsbare individuen deze zouden kunnen vermijden!!!

 

Aluminium-oxyhydroxide (alum) is een kristallijne stof die veel wordt gebruikt als immunologisch adjuvant (stof ter bevordering van het vermogen van antigenen om de aanmaak van antistoffen, de immuun-respons, te stimuleren) in vaccins.

Er is bezorgdheid ontstaan over het gebruik van alum-partikels na de erkenning dat deze een oorzakelijke rol spelen bij macrofagen-myofasciitis (MMF; spierziekte gekenmerkt door microscopische beschadigingen gevonden in spier-biopten die infiltratie van de spier door bepaalde macrofagen – type witte bloed-cellen dat cellulair afval, vreemde substanties, microben en kanker-cellen opslokt en verteert [fagocytose] – vertonen) letsels die werden gedetekteerd bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom.

Bij MMF werd een onverwachte langdurige bio-persistentie (blijvende aanwezigheid in het lichaam) vastgesteld van alum in immuun-cellen, bij (waarschijnlijk) gevoelige individuen. De auteurs toonden al aan dat slecht biologisch-afbreekbare aluminium-gecoate partikels – die worden geïnjekteerd in spieren – snel worden gefagocyteerd en terecht komen in de omliggende lymfe-knopen, waarna ze zich kunnen verspreiden, via de cellen waardoor ze werden opgenomen, over gans het lichaam en langzaamaan accumuleren in de hersenen. Dit suggereert volgens hen dat die bio-persistentie van adjuvant in fagocyterende cellen een eerste vereiste is voor een langzame verplaatsing (“translokatie”) naar de hersenen en vertraagde neurotoxiciteit.

Als men de basis-mechanismen van de bio-persistentie van partikels en van de hersen-translokatie zou kunnen begrijpen, zou dat kunnen helpen om de factoren te definiëren die verantwoordelijk zijn voor dit soort kwetsbaarheden (ontwikkeling van chronische neurotoxische schade), die voor een aanzienlijk aantal mensen een ernstige belasting voor de gezondheid is.

Volgens de auteurs zou de bio-persistentie van alum verband kunnen houden met een destabiliserend effekt op lysosomen (sub-cellulaire partikels in het cytoplasma waar lysosomale enzymen cellulair ‘afval’ afbreken, zodat de afbraak-produkten hergebruikt of veilig uitgescheiden kunnen worden); dat zou waarschijnlijk te wijten zijn aan het feit dat kristallen de membranen van fago-lysosomen (= cytoplasmatisch lichaam dat, na fagocytose, ontstaat door fusie van een opgenomen partikel – fagosoom – met een lysosoom met enzymen) doen scheuren.

Macrofagen die continu vreemde partikels in hun cytosol (cel-vloeistof) bespeuren, zullen waarschijnlijk telkens weer overgaan – al dan niet doeltreffend, naar gelang het individu – tot een vorm van autofagie (strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de lysomen), nl. xenofagie (autofagie gericht tegen pathogenen, een component van de immuun-respons) om zich te proberen ontdoen van vreemde materialen.

Cellulaire compartimenten in de cellulaire biologie omvatten alle afgesloten delen in het cytosol. Deze zijn gewoonlijk omgeven door membraan bestaande uit een enkele of dubbele lipiden-laag. De vorming van cellulaire compartimenten – gecompartimentaliseerde organellen – wordt compartimentalisering genoemd. Succesvolle compartimentalisering van partikels binnen de dubbele-membraan auto-fagosomen en daaropvolgende fusie met herstelde en opnieuw aangezuurde lysosomen zal alum blootstellen aan lysosomaal zuur, de enige factor die alum-partikels kan doen oplossen.

Brein-translokatie van alum-partikels is verbonden met een mechanisme waarbij het cytokine CCL2 (‘C-C motief ligand 2’ of ‘Monocyten Chemotactisch Proteïne-1’, MCP1) een rol speelt. (Zie ook ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’). De expressie van dit chemokine kan variëren van individu tot individu (genetische & omgeving-factoren, en leeftijd). De auteurs noteren dat ze bij M.E.(cvs)-patiënten met MMF eerder een selektieve toename van circulerend MCP-1/CCL2 hebben gezien…

 

Prof. Romain Kroum Gherardi (specialist neuromusculaire ziekten) van het INSERM (‘Institut national de la santé et de la recherche médicale’) in Parijs leidt een team dat al een aantal jaren onderzoek doet naar de nadelige neurologische effekten van aluminium adjuvanten in vaccins. Het tijdschrift ‘Frontiers in Neurology’ is opgenomen in de PubMed cataloog van het ‘National Centre for Biotechnology Information’. Onderstaand artikel werd gereviewed door Samir Kumar-Singh (Vaccine & Infectious Disease Institute, Antwerp University), Mark P. Burns (Georgetown University Medical Centre) & Lucija Tomljenovic (University of British Columbia).

————————-

Frontiers in Neurology (2015) 6: 4

Biopersistence and brain translocation of aluminum adjuvants of vaccines

Gherardi RK, Eidi H, Crépeaux G, Authier FJ, Cadusseau J

Faculté de Médecine and Faculté des Sciences et Technologie, INSERM U955 Team 10, Université Paris Est-Créteil , Créteil , France

 

Er werden reeds miljarden mensen gevaccineerd en er werd een uitgesproken terugloop of uitroeiing van meerdere ernstige ziekten geobserveerd. Tegenwoordig strekken de potentiële toepassingen van vaccins zich uit tot veel verder dan preventie van infektueuze ziekten en wordt vaccinatie beschouwd als een veelbelovend wapen tegen een waaier van verschillende aandoeningen. De veiligheid van vaccins werd als excellent beschouwd maar er werden ook nadelige effekten gerapporteerd. Er is bezorgdheid over het gebruik van aluminium-adjuvanten ontstaan na (i) de erkenning van hun rol bij het ontstaan van zogenaamde macrofagen-myofasciitis (MMF) letstels, wat een fundamentele misvatting onthulde over het effekten van vaccin-adjuvanten en wees op hun onverwachte langdurende bio-persistentie; en (ii) het aantonen van hun klaarblijkelijk vermogen om te migreren naar lymfoïde organen [milt, lymfeklieren, …] om zich dan over het lichaam te verspreiden binnen de monocyten-cellijn en progressief te accumuleren in de hersenen. Dit artikel biedt een overzicht van de opgedoken kenmerken van alum-adjuvant partikels die bedenkingen veroorzaakten over de schadeloosheid van deze alom gebruikte stof.

ALUM ADJUVANTEN ZIJN LYSOSOOM-DESTABILISERENDE PARTIKELS

Adjuvanten worden gebruikt in vaccins omwille van hun vermogen om de adaptieve immuunrespons op een daarmee samen toegediend antigen te versterken. Partikel-vormige aluminium-zouten (bekend als alum) zijn de belangrijkste adjuvanten voor gebruik in menselijke vaccins. Ze worden gebruikt in vaccins tegen tetanus, hepatitis-A, hepatitis-B, humaan papillomavirus, Haemophilus influenzae B, pneumococcen- en meningococcen infekties, en miltvuur. Ze bevatten hoofdzakelijk aluminium-oxyhydroxide, een kristallijne stof, aluminium-hydroxyfosfaat en amorf aluminum-fosfaat. Alum is in staat vaccin-antigenen op zijn oppervlak te adsorberen. Het sterkste adsorptie-fenomeen is het resultaat van ligand-uitwisseling: de vervanging van een hydroxyl-groep op het adjuvant door een fosfaat-groep van het antigen. Alum induceert sterke responsen van het aangeboren immuunsysteem op de plaats van injektie, vast te stellen door een toevloed van neutrofielen, monocyten/macrofagen, eosinofielen en MHC-IIC antigen-presenterende cellen, voornamelijk dendritische cellen (DCs) [type witte bloedcellen die immuun-responsen initiëren en reguleren]. Spier-macrofagen die voornamelijk in fascias [bindweefsel rond spieren, botten en gewrichten] gelokaliseerd zijn van de eerste cellen die verstoringen qua spier-homeostase detekteren. Ze alarmeren het immuunsysteem d.m.v. plaatselijke aanmaak van chemokinen en recruteren andere myeloïde cellen, zoals neutrofielen en inflammatoire monocyten die differentiëren naar inflammatoire DCs. Omdat ze gespecialiseerd zijn voor antigen-opname, hebben van monocyten afgeleide inflammatoire DCs een immatuur fenotype in de spier. Ze migreren echter naar de […] lymfeknopen na contact met weefsel-debris of vreemd materiaal, en komen daar aan als rijpe cellen die co-stimulerende molekulen tot expressie brengen. Inflammatoire DCs kunnen cruciaal zijn voor de alum-adjuvant aktiviteit maar eosinofielen lijken ook een belangrijke rol te spelen.

Er werd lang gedacht dat alum een langdurige immuun-respons verzekert door vorming van een depot dat het antigen traag afgeeft onder invloed van het interstitieel vocht [rond de cellen]. De visie dat het geïnjekteerd adjuvant buiten de cellen blijft, werd in vraag gesteld omwille van bevindingen in spier-biopten van geïmmuniseerde patiënten. In tegenstelling tot wat eerder werd geloofd, worden alum-partikels gretig opgenomen door fagocyterende cellen. De sterke binding van antigen met alum-partikels verhoogt antigen-opname door DCs, vermindert antigen-afbraak en doet antigen-presentatie aanhouden in vitro. De overleving van macrofagen kan ook worden bevorderd door opname van alum-partikels. Injektie van alum induceert de vorming van persistente alum-geïnduceerde granulomen [nodules chronisch inflammatoire cellen] op de plaats van eerdere immunisatie. Een goede immunisatie vereist echter geen blijvende aanwezigheid van alum, aangezien er geen afname qua antigen-specifieke T- and B-cel responsen werd geobserveerd na verwijdering van de injektie-plaats na 2h na de inspuiting.

Niettegenstaande ze al lang worden gebruikt, heeft de literatuur aangewezen dat de adjuvant-mechanismen van aluminium-zouten eigenlijk onbekend blijven, ondanks het zeer aktief onderzoek op dat gebied [Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK, Authier FJ. A role for the body-burden of aluminum in vaccine associated macrophagic myofasciitis and Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses (2009) 72: 135-9]. Alum is ontoereikend voor het initiëren van cel-gemedieerde [Th1] immuniteit en verschuift de immuun-respons naar een T-helper type 2 (Th2) respons geassocieerd met een sterke aanmaak van IL-4 en het antilichaam-subtype IgG1. Wat betreft alum adjuvant mechanismen werden meerdere verklaringen voorgesteld, waarvan de meeste vervolgens in vraag werden gesteld. In het bijzonder bleek het NLRP3 inflammasoom sterk geaktiveerd door alum, maar dit bleek uiteindelijk niet essentieel voor het adjuvant-effekt. Het blijft echter waar dat aluminium-hydroxide en andere kristallen zoals silica [siliciumdioxide], natrium-uraat en asbest, aktivatie van NLRP3, afgifte van IL-1b en aktivatie van de downstream inflammatoire cascade sterk induceren. Alternatieve modellen voor alum-gemedieerde immuniteit werden voorgesteld op basis van de link tussen alum-adjuvant effekten en afgifte van niet-cytokine bio-molekulen, zoals urinezuur, dubbelstrengig DNA en prostaglandine-E2. De specificiteit van kristal-geïnduceerde signalisering-mechanismen werd voorgesteld als verklaring van waarom aluminium-hydroxide partikels veel meer irriteren dan oplosbaar aluminium. Alum-kristallen binden op en aggresseren de plasma-membraan lipiden-dubbellaag, destabiliseren lysosomen die endocytische, fagocytische of auto-fagocytische materialen afbreken, en spelen een belangrijke rol bij immuniteit. Sterk gecontroleerde antigen-verwerkende funkties van DCs gebruiken lysosomale proteasen [eiwit-splitsende enzymen] en pH-veranderingen optimaal voor het genereren van peptiden, i.p.v. volledige proteïne-afbraak. […] Alum-adjuvant mechanismen zouden betrekking kunnen hebben met alum-geïnduceerde blokkade van lysosomen. Destabilisering van lysosomen door alum blijft nog onzeker maar het fysiek scheuren van het membraan zou direct kunnen veroorzaakt worden door de kristallijne struktuur van alum zelf.

MMF IS EEN BIOMERKER VOOR LANGDURIGE ALUM BIO-PERSISTENTIE IN EEN INDIVIDU

MMF wordt beschreven als een aandoening met onbekende oorzaak, gekenmerkt door een letsel in een spier-biopt met daarin grote macrofagen met agglomeraten van nano-kristallen in hun cytoplasma en lymfocyten- infiltraten; verschillend van andere histiocytische ziekten [histiocyt = weefsel-macrofaag of dendritische cel] en altijd gedetekteerd in de [deltavormige] schouder-spier bij volwassen. Er worden constant cytoplasmatische insluitsels gevonden, al dan niet omgeven door veranderde lysosomale membranen, die aluminium bevatten. Hun kristallijne struktuur was kenmerkend voor aluminium-hydroxide en er was geen voorafgaande blootstelling aan aluminium buiten die van immunisatie (100%) geweest. Het is nu duidelijk dat de snelle opkomst van MMF in Frankrijk, een weerspiegeling was van de combinatie van (i) de vervanging van de subcutane (s.c.) door de intramusculaire (i.m.) weg voor vaccin-injekties in de vroege jaren ‘90; (ii) de grootschalige campagne voor primo-vaccinatie [eerste inenting] van Franse volwassen tegen hepatitis-B in het midden van de jaren ‘90; en (iii) de preferentiële keuze voor de schouder-spier voor routine spier-biopten (voorheen de biceps en de quadriceps). Alum-bevattende vaccins kunnen ook leiden tot huid pseudo-lymfoom [goedaardig gezwel, overmatige groei witte bloedcellen] bij mensen […].

Macrofagen-myofasciitis kon experimenteel worden gereproduceerd d.m.v. i.m. vaccinatie van muizen, ratten en apen. Het experimenteel letsel krimpt altijd mettertijd en bij apen begint het volledig uit de spier te verdwijnen na 6 tot 12 maand na DTP-injektie [difterie, tetanus & polio] overéénkomend met 14 tot 21 keer de equivalente dosis alum bij mensen.

Omwille van het onethisch karakter van spier-bioptie bij a-symptomatische individuen, kon niet direct worden bepaald of langdurige MMF al dan niet aanwezig is onder verborgen vorm bij gezonde individuen. Dit lijkt echter zeer onwaarschijnlijk, gezien een review van 130 opéénvolgende schouder-spier biopten (uitgevoerd voor diagnostische doeleinden bij myalgische patienten die voorheen werden geïmmuniseerd met alum-bevattende vaccins). Deze studie onthulde dat de meeste alum-ontvangers geen langdurige MMF hebben. […]. Dit weerlegt niet-gedocumenteerd geloof dat elke gevaccineerde langdurige MMF-lestsels zou hebben wanneer een biopt wordt uitgevoerd in de schouder-spier. Daarnaast vertoonden MMF en niet-MMF patiënten klinische verschillen zoals hieronder aangegeven.

In het licht van experimentele modellen is het belangrijk de individuele vaccins van elke patient te checken om het “ongewoon persistent” karakter van MMF vast te stellen. In een evaluatie van 583 patiënten […] was de mediane tijd verlopen tussen de laatste alum-toediening en de bioptie 65 maand. Vergeleken met onze eerdere rapporten, was dit gradueel opgelopen van 36 maand in 2001 (kort na de piek van immunisatie bij volwassen Fransen) tot 53 maand in 2003. Een gemiddeld aantal van 5,3 alum-bevattende inspuitingen was toegediend tijdens de 10 jaar voorafgaand aan de bioptie die MMF aantoonde; het ging hoofdzakelijk om vaccinaties tegen hepatitis-B (89,7%), tetanus (42,2%) en hepatitis-A (8,8%). In de praktijk beschouwen we de MMF als ongewoon persistent wanneer de tijd verlopen tussen de laatste immunisatie en de MMF-detektie meer dan 18 maand is. Het is belangrijk dit in overweging te nemen bij jonge kinderen die meerdere vaccin-injekties krijgen in het eerste levensjaar, wat het risico op toevallige associatie tussen een constitutieve spier-ziekte en MMF – gedetekteerd in de quadriceps (gebruikt bij pediatrische immunisaties) – doet toenemen. Als het risico op dergelijke toevallige associaties ook mogelijk is bij volwassenen, dan is het in de praktijk laag. Bijvoorbeeld: volwassen patiënten met MMF én erfelijke spier-ziekte zijn bijzonder zeldzaam […].

Dieren-studies geven aan dat alum-geïnduceerde granulomateuze letsels aanzienlijk in grootte variëren naar gelang de genetische achtergrond en de initiële hypothese van de WHO dat MMF een individueel onvermogen om alum uit het lichaam te verwijderen zou weerspiegelen blijft ongeldig. Samengevat: langdurende MMF-letsels zouden moeten word beschouwd als een biomerker die de ongewoon langdurige bio-persistentie van alum in aangetaste individuen aangeeft.

PATIËNTEN MET MMF LIJDEN AAN MYALGISCHE ENCEFALOMYELITIS / CHRONISCHE VERMOEIDHEID SYNDROOM

Macrofagen-myofasciitisis wordt dikwijls gedetekteerd bij patiënten met diffuse spier-pijnen en chronische vermoeidheid […].

De meeste patiënten zijn vrouwen (70-80%) met een gemiddelde leeftijd van jaar op het tijdstip van het nemen van een biopt, die meestal klagen over spier-pijnen, met of zonder gewricht-pijn, en uitputtend chronische vermoeidheid. De aanvang van deze symptomen treedt op later na de immunisatie.

Er werd een sterk statistisch verband gevonden tussen spier-pijnen en MMF in verschillende Franse neuromusculaire centra (spier-pijnen bij 90% van patiënten met MMF vs. 44% zonder MMF, p < 0.0001). De aanvang van spier-pijn kan optreden bij inspanning. Dit begint meestal in de onderste ledematen en niet op de plaats van de eerdere immunisatie (0,5 tot 84 maand bij een serie Franse patiënten, 3 tot 192 maand bij een serie Portugese patiënten). Ze breiden zich geleidelijk aan uit naar het bovenste deel van het lichaam, tasten de naast de ruggewervels gelegen spieren aan en worden diffuus. Er werd een myopathisch elektromyogram en stijging van de creatine-kinase (CK) gezien bij minder dan de helft van de patiënten. Vergelijking van gevaccineerden met spierpijn met en zonder MMF (via schouder-spier biopt) toonde significante verschillen: patiënten met MMF hadden zelden fibromyalgie (11 ‘tender-points’ van de ACR 1990 criteria voor fibromyalgie aanwezig bij 16,6 vs. 55,5%, p < 0.04), en ze vertoonden tekenen die suggestief zijn voor demyelinisatie (38,5 vs. 5,7%, p < 0.01), wat een toevallig verband niet ondersteunt. [Canadese onderzoekers deden gelijkaardige observaties m.b.t. een link tussen HBV en CVS; ze hypothiseerden dat auto-immune reaktie een microscopische vorm van demyelinisatie kan impliceren die niet zichtbaar is op MRI; Hyde B. The clinical investigation of acute onset ME/CFS and MS following recombinant hepatitis-B immunisation. Second World Congress on CFS and Related Disorders, Brussels. 1999; September 9-12]

Chronische vermoeidheid is een ander belangrijk symptoom [Authier FJ, Sauvat S, Champey J, Drogou I, Coquet M, Gherardi R.Chronic Fatigue Syndrome in patients with macrophagic myofasciitis. Arthritis Rheum (2003) 48: 569-70]. Uit een studie uitgevoerd onder de hoede van het Frans agentschap voor volksgezondheid en veiligheid van geneesmiddelen bleek chronische vermoeidheid significant meer frequent en ernstiger bij patiënten met MMF vergeleken met deze zonder (schouder-spier).

Cognitieve veranderingen wijzen verder op betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel […]. Patiënten klagen over geheugen-verlies, een mistig brein en stemming-wisselingen. Cognitieve testen geven bijna altijd veranderingen aan die suggestief zijn voor organische stoornissen (hersenschors en daaronder gelegen gebieden), met een impact op visueel geheugen, werk-geheugen en dichotisch [2 stimuli] luisteren [een psychologische test voor het onderzoeken van selektieve aandacht]. Deze gebreken blijven gewoonlijk stabiel over de tijd.

Tesamen genomen zijn chronische spier-pijn, chronische vermoeidheid en cognitieve dysfunktie consistent met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) en ca. 50% van de MMF-patiënten voldeden aan de internationale criteria voor ME/CVS. ME/CVS is een ernstige, complexe, verworven aandoening die wordt geklassificeerd als een neurologische aandoening in de ‘WHO International Classification of Diseases’ sinds 1969 (ICD 10 G93.3) […]. De symptomen van ME/CVS lijken heel erg op die van post-infektueuze CVS. De onderliggende oorzaak van ME/CVS is onbekend maar er wordt gedacht dat de ziekte wordt getriggerd door een abnormale immuun-respons op een infektueus of toxisch agens, wat resulteert in chronische immuun-aktivatie. In het bijzonder hebben ME/CVS-patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van bepaalde types B-cel lymfomen. Een dergelijke last voor de publieke gezondheid verdient continue inspanningen om de mogelijke oorzaken te onderzoeken en de pathologische mechanismen van CVS te begrijpen.

FAGOCYTEN TRANSPORTEREN ALUM-PARTIKELS NAAR DE LYMFOÏDE ORGANEN EN DAN NAAR DE HERSENEN

De conceptuele link tussen langdurige persistentie van alum-partikels in macrofagen op de plaats van een immunisatie en het voorkomen van nadelige systemische gebeurtenissen, in het bijzonder neurologische, is lang een onopgeloste vraag gebleven. Aluminium werd lange tijd geïdentificeerd als een neurotoxisch metaal, dat het geheugen, de cognitie en de psychomotor-controle aantast, neurotransmissie en synaptische aktiviteit verandert, de bloed-hersen-barrière (BBB) beschadigt, pro-oxidante effekten uitoefent, microglia en neuro-inflammatie aktiveert, het cerebrale glucose-metabolisme en mitochondriale funkties onderdrukt, interfereert met transcriptie-aktiviteit, en amyloid-beta [peptiden betrokken bij Alzheimer’s, kunnen ‘samenklonteren’ en ‘plaques’ vormen] en aggregatie van neurofilament [component van het cytoskelet van neuronen] bevordert. Daarnaast hebben alum-partikels een impact op het immuun-systeem via hun adjuvant effekt en vele andere manieren. Ze adsorberen vaccin-antigenen op hun oppervlak, wat hen beschermt tegen proteolyse zodat een persistent immunogeen pseudo-pathogen wordt gevormd [zie tweede link in onze inleiding]. Alum-partikels kunnen ook ongewenste rest-produkten – die inherent zijn aan vaccin-produktie procedures – binden, zoals werd aangetoond voor HPV DNA-sequenties of gist-proteïnen die potentieel gevaarlijk kunnen zijn. Ten slotte kunnen alum-partikels op een directe manier allergie induceren […].

Bezorgdheid over lange-termijn bio-persistentie van alum berust grotendeels op het vermogen van alum-partikels om afgelegen organen te bereiken er toxiciteit te geven. Dit vermogen werd gesuggereerd door meerdere studies. De referentie-studie over aluminium-hydroxide bio-beschikbaarheid gebruikte inspuitingen van alum verrijkt met het isotoop 26Al de spieren van konijnen: 26Al werd zwak geëlimineerd via de urine (6% op dag 28) en werd gedetekteerd in lymfeknopen, de milt, lever en hersenen. Of 26Al zich nog in partikel- of in oplosbare vorm bevond, werd niet onderzocht. Het lot van partikel-materiaal werd door ons team onderzocht bij muizen. We gaven achteréénvolgens i.m. injekties van alum-bevattend vaccin, fluorescente latex-parels en fluorescente nano-partikels bedekt met alum. Deze materialen werden snel gevangen door macrofagen, een groot deel infiltreerde de ingespoten spier, hoofdzakelijk met immune cellen, om dan de drainerende lymfeknopen te bereiken. Cellen beladen met partikels ontsnapten dan uit het lymfatisch systeem naar de bloed-circulatie, waarschijnlijk via de ductus thoracicus [grootste verzamelkanaal voor lymfe]. Daardoor kunnen ze afgelegen organen, zoals de milt en de lever, en – veel trager – het brein bereiken. Injektie met recombinant chemokine en het gebruik van genetisch gemodificeerde muizen toonde dat systemische bio-distributie van partikels cruciaal afhankelijk is van het monocyten chemo-attractant MCP-1/CCL2. Er werden in de hersenen partikels gevonden, voornamelijk in microgliale cellen. In overéénstemming met de goede algemene tolerantie voor alum, was penetratie tot de hersenen extreem laag onder normale omstandigheden. Brein-translokatie was echter significant verhoogd in geval van een gewijzigde BBB of na systemische en/of cerebrale toename van de MCP-1/CCL2 signalisering. Expressie van dit chemokine is onderworpen aan significante inter-individuele variaties die gerelateerd zijn met leeftijd en, genetische en omgeving-factoren. We hebben een selektieve toename van circulerend MCP-1/CCL2 bij CVS/ME-patiënten met MMF geïdentificeerd [Cadusseau J, Ragunathan-Thangarajah N, Surenaud M, Hue S, Authier FJ, Gherardi RK. Selective elevation of circulating CCL2/MCP1 levels in patients with longstanding post-vaccinal macrophagic myofasciitis and ASIA. Curr Med Chem (2014) 21: 511-7]. Het onevenwicht tussen het enorm aantal gevaccineerde individuen en het relatief laag aantal MMF-gevallen suggereert een cruciale betrokkenheid van individuele vatbaarheid-factoren bij de tolerantie van alum. De genetisch gedreven aanmaak van MCP-1/CCL2 zou één van deze factoren kunnen zijn.

Dus: alum en andere slecht bio-degradeerbare materialen opgenomen in de periferie door fagocyten, circuleren in de lymfe en het bloed, en kunnen binnendringen in de hersenen via een ‘Trojaans paard’ mechanisme gelijkaardig met dat dat wordt gebruikt door infektueuze partikels. Experimenten hebben aangetoond dat alum-toediening CZS-dysfunktie en schade kan veroorzaken, wat twijfel zaait over de veiligheid van alum.

HET CONCEPT ‘A.S.I.A.’

Vele ziekten van het centraal zenuwstelsel resulteren wellicht uit interakties tussen genen en de omgeving. Sommige, zoals idiopathische ME/CVS en Multipele Sclerose (MS), bleken geassocieerd met aluminium-‘overload’. Er werd ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van MS lang na toediening van een alum-bevattend vaccin gerapporteerd en dit blijft onderwerp van fel debat.

Ongeveer 10% van onze MMF-patiënten hadden ook gelijktijdig voorkomende MS-achtige ziekten, bijkomend hadden 5-10% een andere auto-immune ziekte, zoals thyroiditis en diffuse inflammatoire myopathieën, en de overblijvende patiënten hadden occasioneel lage concentraties van verscheidene auto-antilichamen.

Yehuda Shoenfeld [Israël; zie inleiding] heeft het ‘auto-immuun (auto-inflammatoir) syndroom geïnduceerd door adjuvanten’ (A.S.I.A.) afgebakend, dat bevestigt dat meerdere combinaties van (i) specifieke auto-immune ziekten geïdentificeerd via goed-vastgelegde criteria, (ii) minder-specifieke symptomen, zoals spier-pijn, gewricht-pijn, chronische vermoeidheid en cognitieve stoornissen (de combinatie daarvan definieert ME/CVS); en (iii) het voorkomen van circulerende auto-antilichamen, kan optreden na blootselling aan een reeks chemische of natuurlijke produkten met immunologische adjuvant eigenschappen. Het bespreekbaar maken van A.S.I.A. is zeer nuttig, gezien het artsen kan alarmeren wanneer ze de hierboven genoemde symptomen tegenkomen, om te checken op voorafgaande vaccinaties en hen te helpen om een naam te plakken op dergelijke aandoeningen.

Symptomen geassocieerd met MMF zijn opvallend vergelijkbaar met deze beschreven als het Golf Oorlog Syndroom (GWS), een aandoening die sterk geassocieerd is met de toediening van meerdere vaccinaties aan soldaten, in het bijzonder het miltvuur-vaccin – het bevat alum, dat MMF kan induceren, en mogelijks squaleen [adjuvant, dat de immuun-respons sterk verhoogt; als het wordt ingespoten kan het waarschijnlijk auto-immuunreakties opwekken]. Op grond hiervan, stellen we voor een vaccin-adjuvant syndroom te beschrijven. Yehuda Shoenfeld redeneerde op dezelfde manier maar voegde zijn eigen ervaringen met siliconose, een complexe ziekte bij patiënten met lekkende siliconen borst-implantaten toegeschreven aan schadelijke siliconen-partikels, toe. Zodoende vergrote hij het oorzakelijk verband met elke stof met adjuvant-eigenschappen. A.S.I.A. majeure en mineure diagnostische criteria dienen nog internationaal te worden gevalideerd maar het A.S.I.A.-concept trok reeds de aandacht van de internationale humane en veterinaire medische gemeenschap.

ER DIENT VEEL TE GEBEUREN OM TE BEGRIJPEN HOE, BIJ SOMMIGE INDIVIDUEN, ALUM-BEVATTENDE VACCINS ONVEILIG KUNNEN WORDEN

Alum wordt al tientallen jaren gebruikt in concentraties die – door de industrie en de regulerende instanties – worden beschouwd als een acceptabel compromis tussen zijn rol als adjuvant en zijn toxische effekten. Het MMF-verhaal onthulde echter meerdere leemtes in de kennis omtrent alum-partikels, inclusief hun exact werking-mechanisme, hun lot na injektie, hun verspreiding over het systeem en hun veiligheid op lange termijn. Er werden inspanningen gedaan om nieuwe adjuvanten te ontwikkelen maar er werden geen pogingen ondernomen om de bezorgdheden omtrent veiligheid – opgeworpen omwille van hun bio-persistent karakter en opstapeling van alum-partikels in het brein – ernstig te onderzoeken.

Er zijn belangrijke vragen die moeten worden aangepakt omtrent de veiligheid-problemen rond alum [Wat is het meest toxisch? – Welke factoren dragen bij tot bio-persistentie en brein-translokatie? – Welke factoren bepalen de kwetsbaarheid?]. Het is belangrijk te zoeken naar genetische kwetsbaarheid-factoren die zouden kunnen verklaren waarom een bepaald individu intolerant is voor alum-bevattende vaccins terwijl de overgrote meerderheid geïmmuniseerd met hetzelfde vaccin gezond blijft. Sommige patiënten met MMF vallen in de HLA-DRB1*01 [gen coderend voor dit klasse-II histocompatibiliteit antigen] groep, die geassocieerd is met een verhoogd risico voor het ontwikkelen van auto-immune ziekten. Genetische factoren die de bio-distributie van alum beïnvloeden werden ook onderzocht. Overéénkomstig met experimenteel bewijs dat de CCL2/MCP-1 chemokine-signalisering brein-translokatie van gefagocyteerde partikels bestuurt en dat CCL2/MCP-1 serum-waarden selektief verhoogd zijn bij patiënten met MMF, toonde de genotypering van 252 symptomatische MMF-patiënten en 516 gezonde controles voor 4 ‘single nucleotide’ polymorfismen (SNPs) gelegen in het CCL2-gen aan dat het AG haplotype van het SNP rs3760396C (-927 G > C) geassocieerd was met een licht verhoogd risico op de ziekte. Interessant is dat het rs3760396 C-allel geassocieerd is met een hoger expressie-niveau van CCL2 in vitro […]. Deze preliminaire resultaten verdienen verder onderzocht te worden. Een ander research-domein omvat pogingen om te bekijken of subtiele genetisch bepaalde defekten in de cel-machinerie die wordt gebruikt om partikels te verwijderen, namelijk autofagie, kunnen bijdragen tot de langdurige bio-persistentie van alum-partikels, die zoals gerapporteerd intracellulaire persistentie van intestinale pathogenen bij die ziekte van Crohn verklaren. Cellen die hoofd bieden tegen microben gebruiken een speciale vorm van autofagie, genaamd ‘xenofagie’ als verdediging-mechanisme om intracellulaire pathogenen op te slokken en af te breken. Hetzelfde gaat op voor inerte partikels die fagocytose/endocytose ondergaan. Zoals hierboven vermeld, zijn kristal-partikels waarschijnlijk toxisch voor membranen, wat fagosomen en lysosomen zou kunnen destabiliseren, inflammasoom-assemblage triggeren en de autofagie-mechanismen belemmeren. Kristal-partikels bevorderen echter het overleven van macrofagen i.p.v. ze te doden. Macrofagen zullen dus continu vreemde partikels in hun cytosol waarnemen, net zoals ouder-wordende organellen of bakterieën, en zullen waarschijnlijk het autofagie-proces herhalen tot ze zich ontdoen van vreemde materialen. Het proces omvat compartimentalisering van partikels in dubbel-membraan autofagosomen en daaropvolgende samensmelting met herstelde en opnieuw aangezuurde lysosomen, blootstelling van antigen-gebonden alum-partikels aan een lysosomale zure pH (de enige factor die alum-kristallen kan oplossen) en zure hydrolasen [enzymen] die het antigen zullen afbreken. [beschrijving van het mechanisme] Genen coderend voor alle molekulen van het autofagie-mechanisme zijn onderhevig aan variaties die kunnen worden gescreend bij patiënten met MMF.

maart 20, 2015

Afzonderlijke immuun-signaturen bij vroege & late M.E.(cvs)

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 2:38 pm
Tags: , , ,

Nu en dan worden door M.E.(cvs)-researchers (en hun universiteiten en laboratoria) verregaande uitspraken gedaan op basis van preliminaire en/of (nog) niet gereproduceerde onderzoek-resultaten. Wij gaan daar meestal niet meteen op in. Als patiënten en hun pleitbezorgers echter worden meegesleept en misschien wel valse hoop worden gegeven, zien wij het als onze plicht tot wat meer nuance op te roepen.

Hier geven we de samenvatting mee van een onderzoek over veranderingen qua cytokinen in het verloop van de ziekte door een groep M.E.(cvs)-experten. Lezers kunnen de zoek-funktie (‘cytokine’) op deze website gebruiken en bekijken welke rapporten we daarover al meegaven, en de nuances/waarschuwingen die worden gemaakt. Cytokine-bepalingen zijn en blijven problematisch. Ze worden ook beïnvloed door inspanning…

Ook al lijkt de studie degelijk uitgevoerd (patiënten voldeden aan de Fukuda en de ‘Canadian Consensus’ Criteria, er werden allerhande controles ingebouwd), toch dient er te worden afgewacht of de resultaten kunnen worden gerepliceerd door andere onderzoeksgroepen. Statisch sterke correlaties betekenen nog niet dat er een oorzakelijk verband is. Het is dan ook voorbarig te denken dat er binnenkort een merker (of een combinatie) beschikbaar zal zijn. Er dient verder nog te worden gekeken naar de specificiteit en sensitiviteit van een bepaalde test. Komen deze cytokine-profielen bv. ook voor bij andere ziekten (M.S.)? De auteurs maken in de pers ook al gewag van het bestaan van mogelijke therapeutica (immuun-modificerende geneesmiddelen zoals bv. monoclonale antilichamen tegen interleukine-17A) maar deze moeten nog worden getest.

Een verklaring dat er “ondubbelzinnig bewijs is voor een diagnostische biomerker” lijkt ons wat overdreven. De resultaten zijn bemoedigend maar blijven voorlopig wat ze zijn tot ze door anderen worden bevestigd.

————————-

Sci. Adv. 1: e1400121 (2015)

Distinct plasma immune-signatures in ME/CFS are present early in the course of illness

Mady Hornig (1,2), José G. Montoya (3), Nancy G. Klimas (4), Susan Levine (5), Donna Felsenstein (6), Lucinda Bateman (7), Daniel L. Peterson (8), C. Gunnar Gottschalk (8), Andrew F. Schultz (1), Xiaoyu Che (1), Meredith L. Eddy (1), Anthony L. Komaroff (9), W. Ian Lipkin (1,2,10)

1 Centre for Infection and Immunity, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY 10032, USA

2 Department of Epidemiology, Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY 10032, USA

3 Stanford University, Palo Alto, CA 94305, USA

4 Institute for Neuro-Immune Medicine, College of Osteopathic Medicine, Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL 33314, USA, and Miami VA Medical Centre, Miami, FL 33125, USA

5 Levine Clinic, New York, NY 10021, USA

6 Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA

7 Fatigue Consultation Clinic, Salt Lake City, UT 84102, USA

8 Sierra Internal Medicine at Incline Village, Incline Village, NV 89451, USA

9 Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, USA

10 Departments of Neurology and Pathology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY 10032, USA

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) is een onverklaarde invaliderende ziekte die tot 4 miljoen mensen aantast in de V.S. alleen. Er zijn geen gevalideerde laboratorium-testen voor de diagnose of het opvolgen, ondanks wereldwijde inspanningen om biomerkers voor de ziekte te vinden. We overwogen de mogelijkheid dat het onvermogen om dergelijke biomerkers te identificeren, variaties qua diagnostische criteria en laboratorium-methodes alsook het tijdstip van de staalname tijdens de ziekte weerspiegelt. Daarom ondernamen we 2 grote, multi-centra studies bij ME/CVS om het verband tussen immuun-signaturen en diagnose, ziekte-duur en andere klinische variabelen te bepalen. De controles werden gematcht voor variabelen waarvan is geweten dat ze immuniteit-toestand beïnvloeden (seizoen en geografische ligging, leeftijd en geslacht). We rapporteren hier verschillende wijzigingen in de immuun-signatuur in het plasma vroeg tijdens het verloop van ME/CVS (n = 52) t.o.v. gezonde controles (n = 348), die niet aanwezig zijn bij individuen met een langer-durende ziekte (n = 246). Analyses gebaseerd op ziekte-duur onthulden dat ‘vroege’ ME/CVS-gevallen een prominente aktivatie van zowel pro- als anti-inflammatoire cytokinen vertoonden, alsook ontregeling van inter-cytokine netwerken. We vonden een sterkere correlatie van cytokine-veranderingen met ziekte-duur dan met metingen ziekte-graad, wat suggereert dat de immunopathologie van ME/CVS niet statisch is. Deze bevindingen hebben kritieke implicaties voor het ontdekken van interventie-strategieën en vroege diagnose van ME/CVS.

————————-

Er werden (statistisch) significante verschillen werden gevonden tussen individuen met kort-durende en lang-durende M.E.(cvs), en tussen elke van deze groepen en gezonde controles. * Personen met kort-durende ziekte vertoonden een algemene upregulering (toename) van meerdere van de onderzochte cytokinen vergeleken met gezonde controles. * Personen met lang-durende ziekte vertoonden een algemene daling van de cytokine-waarden. De auteurs hypothiseren dat er een zgn. immuniteit ‘burn-out’ (immuniteit-uitputting) zou kunnen optreden na 3 jaar M.E.(cvs). * Als kort-durende en lang-durende zieken worden gecombineerd was er geen verschil met de gezonde controles. Dit is belangrijk aangezien het kan verklaren dat eerdere studies geen consistente resultaten gaven. Als de immune toestand inderdaad met de tijd verandert, zou het opéénhopen van patiënten nefast kunnen zijn.

Een belangrijke bevinding bij kort-durende ziekte was een verhoging van interferon-gamma, een cytokine dat wordt geaktiveerd bij virale infektie. Het team (met o.a. ‘virus-jager’ Lipkin) rapporteerde eerder dat ze geen bewijs voor aktieve virale infektie konden vinden bij dit staal. Misschien is M.E.(cvs) een geval van ‘hit & run’: een virus zou de ziekte kunnen triggeren en langdurende immuniteit-veranderingen veroorzaken nadat het virus zelf al uit het lichaam is verdwenen. Interferon-gamma versnelt de afbraak van tryptofaan (kynurenine-hypothese; dit mechanisme geeft aanleiding tot neurotoxische substanties – De auteurs hypothiseren dat hoge waarden IFN-γ vroeg in de ziekte de cognitieve problemen zouden kunnen veroorzaken.) en melatonine, wat ten dele de problemen qua energie-voorziening, stemming en slaap zou kunnen verklaren.

Leptine, was verhoogd in de totale M.E.(cvs)-groep (kort- & lang-durend). Dit komt overéén met de bevinding van Dr. Jarred Younger. Hij speculeerde (op het www) aan de hand van de resultaten van dit artikel dat een systemische inflammatie M.E.(cvs) zou kunnen aandrijven in een vroeg stadium maar dat gesensitiseerde microglia en astrocyten in het centraal zenuwstelsel dit doen in latere stadia. Vandaar ook dat cerbrospinaal vocht beter kan worden onderzocht i.p.v. van perifeer bloed.

Een andere bevinding is een vermindering qua CD40L (CD40 ligand; dat de B-cel rijping regelt) bij kort-durende ziekte t.o.v. lang-durende. Het is één van de slechts 2 (van de 51 onderzochte) cytokinen die waren verminderd bij kort-durende ziekte. Er zijn aanwijzingen dat B-cellen een belangrijke rol spelen bij M.E.(cvs) maar er zijn ook studies die geen abnormaliteiten vonden.

En zo verder …

De auteurs kondigen aan dat er wordt verder gezocht naar mogelijke ziekte-verwekkers en dat er ook zal wordt gekeken naar cytokinen in het hersenvocht. Ondertussen deed een andere groep rond M.E.(cvs)-specialist Dan Peterson daar ook al onderzoek naar (zie hieronder).

————————-

Mediators of Inflammation Volume 2015, Article ID 929720

Cytokines in the Cerebrospinal Fluids of Patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis

Peterson D (2), Brenu EW (1), Gottschalk G (2), Ramos S (1), Ngyuen T (1), Staines D (1), Marshall-Gradisnik S (1)

(1) Griffith Health Institute, School of Medial Sciences, National Centre for Neuro-immunology and Emerging Diseases, Griffith University, Parklands,Queensland, Australia

(2) Simmaron Research, Incline Village, 948 Incline Way, Nevada, USA

Doelstellingen: Eerdere research leverde bewijs voor ontregeling van perifere cytokinen bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom/Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME). Slechts één studie onderzocht cytokinen in het cerebrospinaal vocht (CSV) van CVS/ME-patiënten. Het doel van de piloot-studie hier was het onderzoeken van de rol van cytokinen in CSV van CVS/ME-patiënten.

Methodes: Er werd CSV verzameld van 18 CVS/ME-patiënten en 5 gezonde controles. De CSV-stalen werden onderzocht qua expressie van 27 cytokinen [interleukine (IL)-1β, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-17, basis FGF, eotaxine, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1 (MCAF), MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α en VEGF] gebruikmakend van de bio-plex humaan cytokine 27-plex test.

Resultaten: Van de 27 onderzochte cytokinen, was enkel IL-10 significant gereduceerd bij de CVS/ME-patiënten in vergelijking met controles.

Besluiten: Dit preliminair onderzoek suggereert verstoringen qua inflammatoire cytokinen in het CSV van CVS/ME-patiënten.

————————-

Zie ook ‘Variaties qua cytokinen bij M.E.(cvs)’…

Microgliale cellen in het centraal zenuwstelsel (CZS) hebben de capaciteit om cytokinen te secreteren. Hier werd bij M.E.(cvs) een daling van het anti-inflammatoir IL-10 vastgesteld. Dit cytokine heeft positieve en negatieve effekten op meerdere signalisering-mechanismen en zou dus inflammatoire signalen en cellulaire processen in het CSZ kunnen beïnvloeden. Een reductie qua IL-10 zou inflammatie in het CZS kunnen verhogen. Verminderde concentraties IL-10 zouden aanleiding kunnen geven tot de aanmaak van andere cytokinen (zoals IL-1β, IL-8, IL-6, IL-12 & TNF-α) maar deze bleken niet substantieel verhoogd, dus spelen er wellicht nog andere mechanismen.

Slechts één andere studie rapporteerde over IL-10 in het CSV van M.E.(cvs)-patiënten (Natelson BH et al. Spinal fluid abnormalities in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol. (2005) 12: 52-55) en daar bleek het verhoogd. Dit kan te wijten zijn aan de heterogeniteit van de ziekte of aan het gebruik van andere analytische methodes.

Of het cytokinen-profiel in het CZS al dan niet gelijkaardig is met dat in het perifeer bloed dient dus nog te worden nagegaan. Meer studies bij grotere groepen individuen zijn vereist. Afwachten wat Hornig et al. (eerste artikel) vinden in het CSV.

maart 7, 2015

Bewijs voor gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen bij CVS

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 9:28 am
Tags: , , , , , , , ,

Post-exertionele malaise en intolerantie voor lichamelijke inspanning is en blijft een hoofd-kenmerk voor M.E.(cvs). We rapporteerden op deze pagina’s al over mogelijke metabole (spier-)problemen bij M.E.(cvs). De auteurs van onderstaand artikel maken hier melding van de aanwijzingen die ze vonden voor een bijdrage van perifere weefsels (spieren) tot de sterkere (met inspanning gerelateerde) vermoeidheid bij M.E.(cvs)-patiënten. Er werden ook aanwijzingen gevonden voor abnormale centrale mechanismen bij het verwerken van chronische pijn en misschien ook vermoeidheid – aktivatie van gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen (centrale sensitisatie).

In de tekst wordt verwezen naar andere relevante informatie hieromtrent. Lees ook Julia Newton’s artikel ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’.

Deze studie werd mede gefinancierd door het ‘National Institutes of Health’ & NIH/NCATS (‘Clinical and Translational Science’).

————————-

Pain – Pre-print (februari 2015)

Evidence for sensitized fatigue pathways in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Staud R (1), Mokthech M (1), Price DD (2), Robinson ME (3)

Departments of Medicine (1), Oral and Maxillofacial Surgery (2) & Clinical & Health Psychology (3); University of Florida, Gainesville (USA)

Samenvatting

Patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) vertonen dikwijls intolerantie voor lichamelijke inspanning die vaak wordt gerapporteerd als verhoogde en langdurige vermoeidheid. Aangezien er geen specifieke metabole veranderingen werden geïdentificeerd bij CVS-patiënten, hypothiseerden we dat gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen geaktiveerd raken tijdens inspanning corresponderend met verhoogde vermoeidheid. Na een uitputtende handgreep-inspanning werden spier-metabolieten vastgehouden in de voorarm-weefsels van 39 CVS-patiënten en 29 Normale Controles (NC) d.m.v. plotse afknelling gedurende 5 min. Een conditie zonder afknelling van gelijkaardige duur werd aangewend als controle. Er werd herhaaldelijk genoteerd hoe hoog de individuen hun vermoeidheid en pijn inschatten vóór en na inspanning. Hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] voor druk en hitte werden bepaald via kwantitatieve sensorische testen (QST). Alle individuen voldeden aan de 1994 Fukuda criteria voor CVS. De inspanning van de NC en CVS-individuen beliep 6,6 (± 2,4) en 7,0 (± 2,7) min (p > .05). Afknelling van de voorarm duurde 4,7 (± 1,3) en 4,9 (± 1,8) min bij NC en CVS-individuen, respectievelijk (p >. 05). Terwijl de de inschatting van de vermoeidheid bij CVS-individuen steeg van 4,8 (± 2,0) tot 5,6 (± 2,1) VAS-eenheden tijdens voorarm-afknelling, daalde deze van 5,0 (± 1,8) tot 4,8 (± 2,0) VAS-eenheden tijdens de controle-conditie zonder afknelling (p = .04). Er werd een gelijkaardig tijdverloop gezien voor de inschatting van de vermoeidheid bij NC (p > .05) hoewel de waarden hier significant lager lagen dan die van de CVS-individuen (p < .001). QST-testen toonden hitte en druk hyperalgesie aan bij CVS-individuen. Onze bevindingen bieden indirect bewijsmateriaal voor significante bijdragen van perifere weefsels aan de verhoogde met inspanning gerelateerde vermoeidheid bij CVS-patiënten, wat consistent is met sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen. Toekomstige interventies die sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen bij CVS-patiënten reduceren, zouden therapeutisch nuttig kunnen zijn.

  1. Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe ziekte die wordt gekenmerkt door ernstige en langdurige invaliderende vermoeidheid die niet wordt verlicht door te rusten. Bijkomende symptomen omvatten slaap-stoornissen, musculoskeletale pijn, verstoorde aandacht en korte-termijn geheugen. Gedurende vele jaren werd vermoed dat ‘moeheid’ en spier-pijn kunnen worden opgewekt door metabolieten die worden aangemaakt tijdens spier-contracties maar er was weinig bekend over het mechanisme voor vermoeidheid-signalisering. Sinds de jaren ’90 bleken zuur-voelende ion-kanalen (ASICs) en ‘transient receptor potential channel V1’ (TRPV1) [Light AR et al. Dorsal root ganglion neurons innervating skeletal muscle respond to physiological combinations of protons, ATP and lactate mediated by ASIC, P2X and TRPV1. J Neurophysiol (2008) 100: 1184-201; zie ook: [Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS] betrokken als belangrijke metabo-receptoren voor perifere metabolieten zoals waterstof-ionen en melkzuur. Slechts nadat werd ontdekt dat ATP de sensitiviteit van ASICs voor protonen en lactaat kan verhogen […] bleek het bestaan van metaboreceptoren te kunnen worden bevestigd. Vervolgens werden zenuw-uiteinden die ASICs bevatten, gedetekteerd op de buitenkant van kleine bloedvaten van de fascia [bindweefsel rond spieren, botten en gewrichten] rond spier-bundels, gemakkelijk toegankelijk voor door spieren geproduceerde metabolieten. Omdat één van de hoofd-kenmerken van CVS de vaak langdurige vermoeidheid na minieme lichamelijke inspanning is, poneerden we de hypothese dat spier-metabolieten vermoeidheid-mechanismen aktiveren en zodoende bijdragen tot dit fenomeen. Deze hypothese lijkt redelijk omdat pijn- en vermoeidheid-mechanismen gelijkaardige receptor-systemen (ASIC, TRPV1, P2X) lijken te delen en sensitisatie van pijn-mechanismen bij CVS-patiënten tijdens inspanning werd gerapporteerd. Terwijl de gezonde normale controles (NC) verhoogde pijn-drempels vertoonden, bleek bij CVS-patiënten een toenemende verlaging van de pijn-drempels na milde inspanning. Normaal verhoogt inspanning de pijn-drempel omwille van endogene pijn-modulatie met inbegrip van de afgifte van endogene opioïden en groei-factoren. We hypothiseerden dat het vasthouden van spier-metabolieten in de voorarm van CVS-patiënten en NC, na een krachtige handgreep-inspanning, de globale vermoeidheid zou verhogen en zodoende indirect bewijs zou leveren voor de door metabolieten geïnduceerde aktivatie van vermoeidheid-receptoren en sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen. We hebben ook de hitte- en druk-hyperalgesie bij CVS-patiënten getest op mogelijke interakties met inspanning-geïnduceerde vermoeidheid.

  1. Methodes

[…]

2.1 Individuen

[…] Diagnose CVS: 1994 Internationale Research Definitie (Fukuda Criteria). Exclusie: andere significante diagnoses zoals chronische spier-ziekte, majeure depressie of kanker. Gebruik van analgetica, inclusief NSAIDs, tramadol en paracetamol: niet toegestaan tijdens de studie. […]

2.2 Experimenteel ontwerp

[…]

2.2.1 Testen van hitte en druk hyperalgesie

[…] Voor de handgreep-inspanning meerder opéénvolgingen van 10 sec hitte of druk […] op de voorarm […].

2.2.2 Inspanning-test

[…] Handgreep-inspanning [compressie van een dynamometer à 50% van de gemiddelde maximale handgreep-kracht elke 1,5 sec] tot uitputting, gevolgd door onmiddellijke voorarm-afknelling [bloeddruk-manchet rond de bovenarm 200 mg Hg] of controle […]. Zelf-gerapporteerde inspanning-intensiteit (Borg schaal) en pijn-intensiteit (VAS) elke 30 sec. […]

2.3 Testen van druk- en hitte-gevoeligheid

[…]

2.4 Klinische en experimentele pijn, en vermoeidheid

VAS (0-10) […] “helemaal geen vermoeidheid (pijn)” tot “de hoogst denkbare vermoeidheid (pijn)”. […]

2.5 Borg Schaal voor zelf-gerapporteerde inspanning

Waarden tussen 6 en 20, met 6 = “helemaal geen inspanning” & 20 = “maximale inspanning”. […]

2.6 Analyse van de gegevens

[…]

  1. Resultaten

[Relevante resultaten worden hieronder besproken.]

3.1 Deelnemers aan de studie

21 NC-individuen (20 vrouwen) en 39 individuen met CVS (31 vrouwen) […]. Gemiddelde leeftijd (SD) was 38,9 (± 16,8) en 45,7 (± 13,5) voor NC- en CVS-individuen (statistisch geen significant verschil).

3.2 Handgreep-inspanning

3.3 Testen van hitte-pijn

3.4 Testen van druk-pijn

  1. Bespreking

CVS-patiënten die uitputtende handgreep-inspanningen uitvoerden, vertoonden significant verhoogde vermoeidheid nadat inspanning-gerelateerde metabolieten werden vastgehouden in hun armen d.m.v. volledige voorarm-afknelling. In tegenstelling daarmee daalde de vermoeidheid van de CVS-patiënten significant tijdens de controle-conditie (zonder afknelling). Er werden gelijkaardige maar significant kleinere effekten geobserveerd bij NC, wat suggereert dat hyper-gevoelige vermoeidheid-mechanismen een belangrijke rol spelen bij de dikwijls uitgesproken vermoeidheid-gerelateerde vermoeidheid van CVS-patiënten. De snelle terugkeer van de vermoeidheid naar basale waarden na het beëindigen van de voorarm-afknelling ondersteunt dit besluit eveneens. Omdat de voorarm-afknelling na inspanning resulteerde in een verslechtering van de globale vermoeidheid, zouden centrale vermoeidheid-mechanismen geaktiveerd kunnen geweest zijn door deze manipulatie. Belangrijk is dat de lichamelijke inspanning zelf niet leek bij te dragen tot vermoeidheid aangezien de waarden onmiddellijk na inspanning niet verschilden van de basale. Omdat bij CVS-patiënten zowel vermoeidheid als pijn verhoogden tijdens de voorarm-afknelling, zou aktivatie van pijn-mechanismen kunnen hebben bijgedragen tot de vermoeidheid-intensiteit. Zoals echter aangetoond door onze experimenten werden, wanneer gelijkaardige experimentele pijn werd geïnduceerd bij CVS-patiënten zonder voorarm-afknelling, significante verminderingen van de vermoeidheid opgetekend; wat suggereert dat aktivatie van gesensitiseerde receptoren in diepe weefsels kritiek is voor (met inspanning en afknelling gerelateerde) vermoeidheid.

4.1 Effekten van inspanning op CVS

De mechanismen van de vaak geprononceerde met inspanning geassocieerde vermoeidheid bij CVS-patiënten worden slechts ten dele begrepen. In rust en tijdens herstel is de spier-funktie bij CVS-patiënten normaal […]. Eén studie toonde dat de inspanning-duur en het verband tussen hartslag en arbeid tijdens inspanning gelijkaardig waren bij CVS-patiënten en NC. CVS-patiënten hadden echter hogere scores qua ervaren inspanning dan NC, ondanks een normale spier-fysiologie vóór en na inspanning. Andere studies toonden aan dat sub-maximale inspanning en beperkte inspanning waarbij CVS-patiënten zelf kunnen temporiseren, post-exertionele malaise kon triggeren [Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Lefever I, Huybrechts L, Lambrecht L, Paul L. Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: An experimental study. J Intern Med (2010) 268: 265-78; zie ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)]. Specifiek: een daling qua drempels voor druk-pijn tijdens sub-maximale inspanning was geassocieerd met post-exertionele vermoeidheid bij CFS-patiënten, wat abnormale centrale pijn-verwerking tijdens inspanning suggereert. Enkele onderzoekers konden tonen dat CVS-patiënten, na milde inspanning, significant verhoogde mRNA-expressie van metaboliet-detekterende receptor en adrenerge receptor genen vertoonden, wat werd geobserveerd kort na de aanvang van de inspanning. Nog belangrijker: er waren sterke correlaties tussen verhoogde mRNA-expressie van metabo-receptor genen (ASIC3, TRPV1, P2X4, P2X5) bij CVS-patiënten en hun meldingen van verhoogde mentale vermoeidheid gedurende meerdere dagen na inspanning. Op dezelfde manier werden correlaties tussen metabo-receptor gen-expressie en de meldingen van pijn door CVS-patiënten geobserveerd na inspanning [Light AR, White AT, Hughen RW, Light KC. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic and immune genes in Chronic Fatigue Syndrome patients but not in normal subjects. J Pain (2009) 10:1099-112; zie ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’)].

4.2 Spier-metabolieten en CVS

CVS wordt gekenmerkt door mentale en lichamelijke vermoeidheid, alsook spier-pijn in rust, wat dikwijls wordt verergerd door inspanning. Hoewel een specifiek defekt in het spier-metabolisme niet duidelijk werd gedefinieerd, hebben meerdere studies een abnormaal oxidatief metabolisme, inclusief verhoogde aktiviteit qua anti-oxidante enzymen (katalase, glutathion-peroxidase, -transferase) en stijgingen qua totaal glutathion in het plasma gerapporteerd [Fulle et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radic Biol Med (2000) 29: 1252-9; zie ook:Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS]. Bovendien werd een serum-acylcarnitine deficiëntie gevonden [Kuratsune H et al. Acylcarnitine deficiency in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Infect Dis (1994)18 Suppl 1: S62-S67; zie ook: ‘Acetylcarnitine – verminderde opname in de hersenen’ & ‘Lange-keten acylcarnitine deficiëntie bij CVS], wat kan resulteren in een abnormale mitochondriale werking. Een gereduceerd oxidatief metabolisme en hogere plasma lactaat-concentratie werden ook gerapporteerd bij CVS-patiënten. Veel van deze resultaten werden echter verkregen uit kleine proeven en worden zodoende als controversieel beschouwd. Bijvoorbeeld: hoewel een opvallende daling van de intracellulaire pH na milde inspanning een lagere ATP-synthese tijdens herstel werden gerapporteerd bij CVS-patiënten, waren de resultaten wat betreft VO2(max), HR(max) en de lactaat-drempel bij CVS-patiënten van de beide geslachten niet verschillend van de waarden verwacht bij gezonde, sedentaire, voor leeftijd gematchte NC. Sommige van deze verschillen kunnen te wijten zijn aan een verschillende test-methodologie maar er is op dit moment geen duidelijk bewijs voor specifieke spier-abnormaliteiten bij CVS beschikbaar.

Andere studies hebben spier-metabolieten bij CVS-patiënten bestudeerd in de mediale gastrocnemius [kuit-spier] d.m.v. 31P-magnetische resonantie spectroscopie met gelijktijdige meting van de zuurstof-saturatie in de spier en bloed-volume […]. CVS en controles verschilden niet qua bloeddoorstroming of fosfocreatine-‘recovery’ [aanvullen van de cellulaire energie-voorraad] na gedeeltelijk belemmerde bloeddoorstroming naar het lidmaat. CVS-patiënten vertoonden bewijs voor een verminderde bloeddoorstroming en gereduceerde zuurstof-afgifte maar geen bewijs voor een abnormaal spier-metabolisme.

Globaal is er slechts inconsistent bewijsmateriaal voor metabole spier-abnormaliteiten bij CVS-patiënten beschikbaar, bij rust of tijdens inspanning. Dus moeten andere mogelijkheden, inclusief vermoeidheid-signalisering via gesensitiseerde metabo-receptoren, worden overwogen.

4.3 Aktivatie van vermoeidheid-mechanismen

Onderzoekers hebben herhaaldelijk serum cytokine-profielen onderzocht bij patiënten met CVS nadat eerdere studies een versterkt pro-inflammatoir profiel met hoge waarden qua TNF-α en IL-6 hadden gesuggereerd bij deze chronische ziekte. Daarna bleken andere onderzoeken deze link tussen CVS en pro-inflammatoire cytokine-profielen niet te ondersteunen. Een andere studie die inspanning-geïnduceerde cytokine-profielen bij CVS-patiënten onderzocht, toonde na een milde inspanning (15 min trappen-lopen) verhoogde waarden aan voor IL-6 en IL-1ß alsook gestegen waarden voor via lipo-polysaccharide gestimuleerd IL-6. Deze studie kon echter geen verhoogde vermoeidheid of andere symptomen induceren. Ondanks het wel-bekend vermogen van cytokinen om vermoeidheid en centrale sensitisatie te induceren [Kawasaki Y et al. Cytokine mechanisms of central sensitization: distinct and overlapping role of interleukin-1beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in the superficial spinal cord. J Neurosci (2008) 28:5189-94], is er – op dit moment – globaal genomen, weinig bewijsmateriaal voor bijdragen van cytokinen aan inspanning-gerelateerde verslechtering van vermoeidheid.

Het meest robuuste bewijsmateriaal voor aktivatie van vermoeidheid-mechanismen door spier-metabolieten komt van een studie bij NC waar de onderzoekers fysiologische concentraties van protonen, lactaat en ATP in de abductor pollicis spieren [zorgen voor abductie (beweging van het lichaam weg) van de duim] gebruikten [team rond het echtpaar Light: Exogenously applied muscle-metabolites synergistically evoke sensations of muscle-fatigue and pain in human subjects. Exp Physiol (2014) 99: 368-80. Hier wordt gesuggereerd dat de combinatie van een ASIC-receptor en een P2X receptor vereist is voor het signaliseren van vermoeidheid en pijn.]. Belangrijk is dat de infusie van enkelvoudige metabolieten of combinaties metabolieten gevonden in rustende spieren (H+, lactaat, ATP) vermoeidheid noch pijn opwekten. Inspuitingen bij NC van dezelfde metabolieten, in concentraties die in de spieren tijdens matige uithouding-inspanning worden gevonden, bleken echter sterk geassocieerd met vermoeidheid-achtige sensaties of “warmte” en “moeheid”. Dit effekt was dosis-afhankelijk, d.w.z. hogere dosissen produceerden sterkere vermoeidheid-sensaties maar ook pijn. Dus: gelijktijdige intramusculaire infusie van protonen, lactaat en ATP resulteerde in vermoeidheid-achtige sensaties en pijn, mogelijkerwijs via de aktivatie van ASIC, TRPV1 en P2X receptoren. Deze sensaties werden echter beschreven als lokaal en niet veralgemeend.

Onze studie bevestigt en gaat verder op deze bevindingen bij patiënten met CVS, op 2 manieren: 1) we lokten significante vermoeidheid-veranderingen uit bij NC en patiënten met CVS via het vasthouden van spier-metabolieten na forse inspanning; 2) de significant grotere toename van globale vermoeidheid bij CVS-patiënten tijdens afknelling van de voorarm vergeleken met NC, levert bewijs voor sensitisatie van vermoeidheid-mechanismen bij CVS. De geobserveerde toename qua globale en niet enkel lokale vermoeidheid suggereert een centraal effekt.

4.4 Bewijs voor centrale sensitisatie bij CVS

Centrale sensitisatie is een fenomeen van toegenomen centrale neuronale responsiviteit geassocieerd met hyperalgesie, allodynia [ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] en ‘referred pain’ [reflectieve pijn = pijn ervaren op een plaats elders dan de site van de pijnlijke stimulus], wat dikwijls leidt tot chronische wijdverspreide pijn. Er is steeds meer bewijsmateriaal dat de belangrijke rol van centrale sensitisatie bij pijn en mogelijks ook vermoeidheid bij CVS-patiënten ondersteunt [Nijs J et al. In the mind or in the brain? Scientific evidence for central sensitisation in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2012- 42: 203-12; zie ook: ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling]. Symptomen zoals vermoeidheid, niet-verkwikkende slaap, concentratie-problemen, verstoord korte-termijn geheugen, gevoeligeheid voor helder licht en chemicaliën, en wijdverspreide pijn zijn suggestief voor betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel bij CVS. Een studie rapporteerde lagere drempels voor druk-pijn in pijnlijke en pijn-vrije lichaam-gebieden bij CVS-patiënten vergeleken met gezonde NC, die niet verklaard werden door depressie, hyper-vigilantie of katastroferen [Meeus M, Nijs J, et al. Evidence for generalized hyperalgesia in Chronic Fatigue Syndrome: a case control study. Clin Rheumatol (2010) 29: 393-8]. In afwezigheid van detekteerbare weefsel-schade, suggereert de aanwezigheid van secundaire hyperalgesie en wijdverspreide pijn bij CVS-patiënten abnormale centrale mechanismen voor het verwerken van chronische pijn en misschien ook vermoeidheid. De bevindingen van deze studie zijn consistent met deze gegevens, aangezien we ook druk- en hitte-hyperalgesie bij CVS-patiënten rapporteren in lichaam-gebieden zonder detekteerbare weefsel-schade. Twee studies vergeleken de pijn-drempels bij elektrische stimulatie van spier-weefsel, huid en subcutane weefsels bij patiënten met CVS en NC. Er werd geen verschil qua drempels voor elektrische pijn in huid-strukturen gezien maar er werd in de CVS-groep een veel lagere drempel gevonden voor spier-weefsel [Vecchiet J et al. Relationship between musculoskeletal symptoms and blood-markers of oxidative stress in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroscience Letters (2003) 335: 151-4; zie ‘Oxidatieve stress /// Vecchiet L et al. Sensory characterization of somatic parietal tissues in humans with Chronic Fatigue Syndrome. Neurosci Lett (1996) 208: 117-20; zie ‘Afwijkende Pijndrempels en Morfologie in de Spieren bij CVS].

Het is nog onduidelijk of CVS-patiënten die ook chronische pijn rapporteren, verschillen van deze die klachten hebben van uitputtende vermoeidheid of dat alle CVS-patiënten gelijkaardig zijn. Gezien de hoge prevalentie van chronische pijn bij CVS-patiënten, is de laatste verklaring waarschijnlijk.

4.5 Beperkingen

Hoewel dier-experimenten overtuigend bewijsmateriaal hebben geleverd voor de belangrijke rol van H+, ATP en lactaat bij het aktiveren van metabo-receptoren, kunnen we slechts speculeren dat de vermoeidheid- en pijn-sensaties uitgelokt door ons inspanning-protocol, werden getriggerd door deze metabolieten. Gegevens verkregen bij NC na injektie van metabolieten in spieren, lijkt dit vermoeidheid-mechanisme te ondersteunen. Er werden echter ook andere mediatoren gevonden in spieren na inspanning, inclusief bradykinine, kalium, prostaglandine-E2 en verscheidene cytokinen. Het is daarom mogelijk dat deze bij CVS ofwel de metabo-receptoren direct aktiveren of de gevoeligheid ervan verhogen.

  1. Besluiten

Onze studie leverde bewijs voor gesensitiseerde vermoeidheid-mechanismen bij CVS-patiënten. Daarnaast was er bewijs voor het bijdragen van perifere weefsels tot vermoeidheid, hoogstwaarschijnlijk de spieren. Het afklemmen van de voorarm leek effektief metabolieten van ingespannen spieren vast te houden, wat resulteerde in verhoogde globale en niet enkel lokale vermoeidheid. Dus: gevangen spier-metabolieten zouden perifere en centrale vermoeidheid-mechanismen via metabo-receptoren (inclusief ASIC, TRPV1 & P2X) geaktiveerd kunnen hebben.

februari 19, 2015

Evolutie M.E.(cvs) criteria

In een rapport stelt een commissie van het Amerikaanse ‘Institute of Medicine’ (IOM) – een onafhankelijk instituut dat in opdracht van het Amerikaanse ministerie van volksgezondheid uitvoerig onderzoek deed naar M.E.(cvs) – voor om de ziekte een andere naam te geven en nieuwe diagnostische criteria op te stellen. De voorgestelde nieuwe naam luidt: SEID = ‘Systemic Exertion Intolerance Disease’ (systemische inspanning-intolerantie ziekte). Hierbij heeft elke vorm van inspanning een negatieve invloed op de levenskwaliteit en het funktioneren van de lichaamssystemen van de patient. 4 criteria volstaan om te voldoen aan de diagnose SEID. Men zou 3 kern-symptomen moeten vertonen: een ingrijpend verslechterd dagelijks funktioneren gepaard gaand met intense vermoeidheid (die minstens zes maanden aanhoudt), een verergering van de symptomen bij minimale fysieke, cognitieve en/of emotionele inspanningen en niet-verfrissende of -herstellende slaap. Daarbij moeten ook minimaal één van de 2 kenmerken voorkomen: cognitieve problemen en/of orthostatische intolerantie (een verergering van symptomen zodra de patient gaat staan). In het rapport van het IOM wordt duidelijk gesteld dat het niet om een psychische aandoening gaat. (Cognitieve gedrag-therapie en graduele oefen-therapie zijn dan ook NIET dé oplossing.)

De commissie wilde af van de term ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’ (trivialiseert de aandoening en zet mensen/ klinici aan te denken dat patiënten simuleren en dat de symptomen niet echt zijn) maar verwierp ook de term ‘Myalgische Encefalo(myel)itis’ omdat er (nog) onvoldoende bewijs zou zijn voor hersen-inflammatie. Wij denken echter dat deze nieuwe naam niet al te snel ingang zal vinden (Dit voorstel van het IOM vindt weinig steun bij de internationale patiënten-gemeenschap; ook researchers/klinici – vooral deze die de psychosomatische school aanhangen – zullen niet snel geneigd zijn van diagnostische criteria te veranderen.). De commissie beveelt overigens zelf aan de diagnostische criteria voor SEID binnen 5 jaar te herbekijken. Hun advies is ook niet bindend. We zullen dan ook M.E.(cvs) blijven gebruiken en gaan (nog) niet diepgaander in op deze nieuwe naam/criteria.

Prof. Leonard Jason (zelf M.E.(cvs)-patient), professor psychologie aan de DePaul Universiteit in Chicago en een expert aangaande de ziekte, vindt het een strategische fout dat patiënten-groeperingen onvoldoende werden geconsulteerd. Hij deed zelf al veel onderzoek, ook betreffende de verschillende M.E.(cvs)-criteria. De commissie deed geen aanbeveling voor de Canadese of Internationale Consensus Criteria; wellicht omdat Prof. Jason in publicaties stelde dat deze veel korter kunnen zonder aan accuraatheid op te offeren en zonder de psychologische kwesties te benadrukken. Het is wel zo dat zij die voldoen aan de Canadese criteria meer ernstige symptomen en fysieke stoornissen vertonen. Hij merkte ook op dat het belangrijk is dat stoornissen minimum matig ernstig moeten zijn gedurende de helft van de tijd, dit om te verzekeren dat gezonde mensen met mineure symptomen niet verkeerdelijk de klassificatie M.E.(cvs) krijgen. (Are Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome different illnesses? A preliminary analysis. Jason LA et al. J Health Psychol. (2014) /// Examining case definition criteria for Chronic Fatigue Syndrome and Myalgic Encephalomyelitis. Jason LA et al. Fatigue (2014) 2: 40-56 /// Contrasting Chronic Fatigue Syndrome versus Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Jason LA et al. Fatigue: Biomed Health Behav. (2013) 1: 168-183)

Januari 2015 verscheen een themanummer (Vol. 43, #1) van het tijdschrift ‘Journal of Prevention & Intervention in the Community’ over M.E.-criteria (‘Special Issue: Operationalizing Criteria for M.E., M.E./CFS and CFS Case Definitions’). Het bevat 6 artikels van de groep rond Prof. Leonard Jason (van het ‘Centre for Community Research’ van de DePaul Universiteit in Chicago). Ook de introductie ‘An Overview of Operationalizing Criteria for M.E., M.E./CFS, and CFS Case Definitions’ is door hen geschreven. We geven hier de samenvattingen mee (De volledige artikels zijn enkel tegen betaling beschikbaar.) om aan te geven in welke richting de criteria voor en de diagnose-stelling van M.E.(cvs) zouden kunnen/moeten evolueren.

————————-

Pag. 1-4 (Inleiding)

An Overview of Operationalizing Criteria for M.E., M.E./CFS, and CFS Case Definitions

Leonard A. Jason, Suzanna So, Meredyth Evans, Abigail Brown, Madison Sunnquist, Young Im & Charles Schafer

 

Pag. 5-19

Measuring Substantial Reductions in Activity

Charles Schafer, Meredyth Evans, Leonard A. Jason, Suzanna So & Abigail Brown

Samenvatting

De definities voor Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS), M.E. en CVS omvatten elk een invaliditeit-criterium waarbij substantiële reducties van de aktiviteit vereist zijn om te voldoen aan diagnostische criteria. Er doken moeilijkheden op bij het definiëren en operationaliseren van dit invaliditeit-criterium binnen deze verschillende ziekte-definities. De huidige studie probeerde metingen van vroegere en huidige aktiviteiten in meerdere domeinen – inclusief de SF-36, een objectieve maatstaf voor aktiviteit (bv. aktigrafie [continue registratie van beweging]), een schaal voor zelf-gerapporteerde levenskwaliteit en metingen van de symptoom-ernst – te verbinden. De resultaten van de studie onthulden dat huidige werk-aktiviteiten het hoogste aantal significante associaties hadden met domeinen zoals de SF-36 sub-schalen, aktigrafie en symptoom-scores. Bv. hogere waarden voor zelf-gerapporteerde huidige werk-aktiviteit waren geassocieerd met betere gezondheid. Dit suggereert dat huidige arbeid-gerelateerde aktiviteiten een bruikbaar domein zouden kunnen bieden voor het helpen operationaliseren van ‘substantiële reducties qua aktiviteit’.

 

Pag. 20-31

Problems in Defining Post-Exertional Malaise

Leonard A. Jason, Meredyth Evans, Suzanna So, Jilian Scott & Abigail Brown

Samenvatting

Post-exertionele malaise (PEM) is een belangrijk symptoom van de ziekten Myalgische Encefalomyelitis (M.E.), Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). PEM wordt gerapporteerd door veel van deze patiënten en bij meerdere criteria (bv. M.E. en M.E./CVS) is dit symptoom verplicht. In de huidige studie werden 32 deelnemers met de diagnose van CVS onderzocht betreffende hun antwoorden op zelf-gerapporteerde items die werden ontwikkeld om de karakteristieken en patronen van PEM te vatten. De resultaten tonen dat de kleinste verschillen qua formulering voor verscheidene items kunnen beïnvloeden of iemand PEM heeft volgens de momenteel gebruikte zelf-rapportering criteria om CVS vast te stellen. Het beter begrijpen van hoe dit symptoom wordt vastgesteld, zou de diagnostische betrouwbaarheid en validiteit van M.E., M.E./CVS en CVS kunnen helpen verbeteren.

 

Pag. 32-41

Are Stamina and Fatigue Polar Opposites? A Case Study

Suzanna So, Meredyth Evans, Leonard A. Jason & Abigail Brown

Samenvatting

De meeste individuen met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) geven aan dat ze vermoeidheid en scherpe dalingen qua energie-niveau ervaren, wat hun mogelijkheden om lichamelijke aktiviteiten uit te oefenen sterk bemoeilijkt. Er zijn echter sommige individuen die het opstarten van aktiviteit verminderen om een verergering van symptomen te voorkomen; deze individuen zullen dus een vermindering van de vermoeidheid betrachten. Op die manier zouden degenen met minder vermoeidheid maar verminderde uithouding/stamina onbedoeld kunnen worden uitgesloten voor sommige criteria gebaseerd op de vereiste van vermoeidheid. De huidige studie dient als een verkenning van het verband tussen vermoeidheid en stamina, en de effekten van deze constructies op ziekte-symptomen en hun implicaties voor evaluatie en diagnose.

 

Pag. 42-53

Complications in Operationalizing Lifelong Fatigue as an Exclusionary Criterion

Madison Sunnquist, Leonard A. Jason, Abigail Brown, Meredyth Evans & Andrew Berman

Samenvatting

De definities voor Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) and Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) stipuleren dat het ervaren van levenslange vermoeidheid een exclusie-criterium is. Dit artikel onderzoekt de constructie ‘levenslange vermoeidheid’, en identificeert de validiteit en betrouwbaarheid van het gebruiken van levenslange vermoeidheid als een uitsluitende voorwaarde. De deelnemers aan de huidige studie vulden de ‘DePaul Symptom Questionnaire’ in en de antwoorden werden onderzocht om te bepalen of ze levenslang vermoeidheid hadden ervaren. Dit artikel bespreekt het uitvoerig proces dat nodig was om met vertrouwen te onderscheiden welke deelnemers al dan niet levenslange vermoeidheid hadden. Door gebruik te maken van de meest rigoureuze standaarden, werden maar weinig individuen met levenslange vermoeidheid geklassificeerd. Daarnaast vertoonden degenen met en zonder levenslange vermoeidheid weinig significante verschillen qua symptomen en funktionele gebieden. Dit artikel besluit met een aanbeveling dat levenslange vermoeidheid niet langer dient et worden gebruikt als een uitsluitend criterium voor CVS of M.E./CVS.

 

Pag. 54-61

An Investigation of Symptoms Predating CFS Onset

Meredyth Evans, Morgan Barry, Young Im, Abigail Brown & Leonard A. Jason

Samenvatting

De Fukuda et al. criteria voor Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) specificeert dat een symptoom slechts kan worden opgenomen voor een diagnose als het wordt ervaren te samen met of volgend op de aanvang van vermoeidheid. Om dit te onderzoeken, gaven deelnemers informatie over aanhoudende symptomen (langer dan 6 maanden) en over het feit of deze symptomen voorkwamen vóór, samenvallend met of volgend op de aanvang van hun vermoeidheid. Er werden meer symptomen ervaren na de aanvang van vermoeidheid dan vóór de aanvang van vermoeidheid; een aanzienlijk aantal deelnemers rapporteerde echter aanhoudende symptomen vóór de aanvang van CVS. Bijzonderlijk hooikoorts en astma kwamen waren meer aanwezig vóór de ziekte. Het onderzoeken van symptomen vóór de aanvang van de ziekte zou onderzoekers manieren kunnen bieden om de etiologie van deze ziekte beter te kunnen begrijpen.

 

Pag. 62-77

Chronic Fatigue Syndrome Versus Sudden Onset Myalgic Encephalomyelitis

Leonard A. Jason, Meredyth Evans, Abigail Brown, Madison Sunnquist & Julia L. Newton

Samenvatting

Er werd een herziene definitie voor Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) met plotse aanvang ontwikkeld gebaseerd op eerder definities. In een eerdere studie vergeleken Jason, Brown et al. patiënten die werden gerecruteerd gebruikmakend van de 1994 definitie voor Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) in contrast met degenen die voldeden aan de criteria voor de gereviseerde M.E.-criteria. Ze vonden dat deze herziene M.E.-definitie patiënten identificeerde met meer funktionele stoornissen en lichamelijke, mentale en cognitieve problemen dan degenen die voldeden aan de CVS-criteria. De studie door Jason, Brown et al. selekteerde slechts individuen die eerst aan de CVS-criteria voldeden en was gebaseerd op één data-set uit Chicago. De huidige studie repliceerde deze vergelijking met 2 afzonderlijke data-sets met verschillende methodes om de gevallen te bevestigen. De resultaten geven aan dat de M.E.-criteria een groep van patiënten identificeerde met meer funktionele invaliditeit en ernstiger symptomen van post-exertionele malaise.

————————-

Prof. Jason die zelf niet in eerder vermelde commissie zat, liet via Oxford University Press optekenen dat het onbegrip/ de woede van patiënten(-verenigingen) naar het IOM toe begrijpelijk is. Enkele van de IOM panel-leden zijn top-researchers en -klinici wat betreft Myalgische Encefalomyelitis. Het IOM mag dan wel patiënten en wetenschappers hebben geconsulteerd (Jason werd geïnviteerd om voor het IOM te komen spreken over definitie-kwesties) maar het ganse proces betreffende het nemen van belangrijke beslissingen was heimelijk en er was nood aan een transparanter, meer interaktief proces. Belanghebbenden (patiënten, wetenschappers, klinici en beleidsmakers) moeten meer samenwerken en op een transparante manier tot een consensus proberen komen.

februari 6, 2015

Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 12:26 pm
Tags: , , , , ,

In ons stuk ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’ maakten we melding over de bevindingen van een Japanse onderzoekgroep over neuro-inflammatie bij in M.E.(cvs)-patiënten. Neuro-inflammatie blijkt uit aktivatie van microglia of astrocyten, en geaktiveerde gliale cellen vertonen een verhoogde expressie van het 18-kDa translocator-proteïne (TSPO; een mitochondriaal proteïne). 11C-(R)-PK11195) is bij PET (de beeldvorming-techniek positron-emissie-tomografie) het ligand voor TSPO.

We gaven op deze paginas al heel wat informatie mee over microglia en hun mogelijke betrokkenheid bij M.E.(cvs). Deze cellen komen tussen bij de immuun-respons in het brein en het ruggemerg. Uit studies bij dieren bleek ook dat over-aktieve microglia een kritiek rol spelen bij chronische pijn. Zo vond een ander Japans team ook dat geaktiveerde microglia betrokken zijn bij de ontwikkeling van abnormale pijn in ratten met continue stress en stelden dat “de pijn die wordt gezien bij CVS & FMS gedeeltelijk kan worden veroorzaakt door een mechanisme waarbij microgliale aktivatie betrokken is”. (A Chronic Fatigue Syndrome model demonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesia via spinal microglial activation. Glia. (2014) 62: 1407-17).

Het bepalen van de rol van microglia bij chronische pijn bij mensen zonder een autopsie te moeten uitvoeren bleek moeilijk. Nu zijn er molekulen die binden met proteïnen die geassocieerd zijn met upregulering van microglia (en astrocyten – een type gliale cel). TSPO, een microgliale inhibitor, is verhoogd bij verschillende neurologische aandoeningen (bv. M.S.) en wordt verondersteld een weerspiegeling te zijn van de pogingen van de hersenen om microglia in toom te houden. De molekule die de eerste Japanse onderzoekers gebruikten was volgens sommigen niet perfect. Hier wordt 11C-PBR28 als ligand gebruikt – door Amerikaanse researchers (van het ‘Massachusetts General Hospital’) – om microgliale aktivatie in de hersenen te onderzoeken bij een kleine groep mensen met lage-rug pijn.

————————-

Brain. January 2015. [pre-print]

Evidence for brain glial activation in chronic pain patients

Loggia ML1, Chonde DB2, Akeju O3, Arabasz G2, Catana C2, Edwards RR4, Hill E5, Hsu S2, Izquierdo-Garcia D2, Ji RR6, Riley M2, Wasan AD7, Zürcher NR2, Albrecht DS2, Vangel MG2, Rosen BR8, Napadow V9, Hooker JM2

1 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA

2 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA

3 (3) Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine, MGH/HMS, Boston, MA 02114, USA

4 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (4) Department of Psychiatry, Brigham and Women’s Hospital, HMS, Boston, MA 02155, USA

5 (5) Tufts University School of Medicine, Boston, MA 02111, USA

6 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (6) Departments of Anesthesiology and Neurobiology, Duke University Medical Centre, Durham, NC 27705, USA

7 (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (4) Department of Psychiatry, Brigham and Women’s Hospital, HMS, Boston, MA 02155, USA; (7) Departments of Anesthesiology and Psychiatry, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15206, USA

8 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (8) Division of Health Sciences and Technology, Harvard-Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA

9 (1) MGH/MIT/HMS Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA; (2) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02155, USA; (9) Department of Biomedical Engineering, Kyung Hee University, Seoul 130-872, Republic of Korea

Samenvatting

Hoewel er substantieel bewijs is dat microglia en astrocyten een sleutel-rol spelen bij het tot stand tot komen en het doen aanhouden van persistente pijn in dier-modellen, blijft de rol van gliale cellen bij pijn-aandoeningen bij mensen onbekend. Hier tonen we, gebruikmakend van nieuwe technologie (geïntegreerde positron-emissie-tomografie – magnetische resonantie beeldvorming – radioligand 11C-PBR28) verhoogde waarden in de hersenen van het translocator-proteïne (TSPO), een merker voor gliale aktivatie, bij patiënten met chronische lage-rug pijn. Gezien het Ala147Thr polymorfisme in het TSPO-gen de binding-affiniteit voor 11C-PBR28 beïnvoedt, werden 9 patient-controle paren geïdentificeerd uit een grotere groep individuen die werden gescreend en gegenotypeerd, en vergeleken in een ontwerp met gematchte paren, waarbij elke patient ‘gepaard’ werd met een controle-individu dat was gematcht voor TSPO-polymorfisme, leeftijd- en geslacht (7 Ala/Ala en 2 Ala/Thr, 5 mannen en 4 vrouwen in elke groep; leeftijd: 29-63 voor de patiënten en 28-65 voor de controles). De gestandardiseerde waarden – genormaliseerd voor de totale hersenen – waren significant hoger bij patiënten dan controles in meerdere hersen-gebieden, inclusief de thalamus en de de vermeende somato-sensorische representaties van de lumbale wervelkolom en de benen. De waarden van TSPO in de thalamus waren negatief gecorreleerd met klinische pijn en waarden van circulerende pro-inflammatoire cytokinen, wat suggereert dat TSPO-expressie pijn-protectieve/anti-inflammatoire effekten uitoefent bij mensen, zoals beschreven in dier-proeven. Gezien de vermeende rol van geaktiveerde glia bij het ontstaan en bestendigen van langdurige pijn, kunnen deze bevindingen klinische implicaties bieden die van dienst kunnen voor toekomstige studies betreffende de pathofysiologie en het management van een waaier aandoeningen met blijvende pijn.

————————-

Hoofd-onderzoeker Marco Loggia rapporteert: “Het aantonen van gliale aktivatie bij chronische pijn suggereert dat deze cellen een therapeutisch doelwit kunnen zijn.”. De microgliale aktivatie bij chronische pijn bleek het meest prominent in de thalamus en somatos-ensorische hersenschors. De Japanse researchers die bovenvermelde PET-studie uitvoerden, vonden bewijs voor neuro-inflammatie bij M.E.(cvs) in dezelfde hersen-gebieden (cingulate cortex, thalamus) en enkele andere (hippocampus, amygdala, midden-brein en pons). Gezien microgliale aktivatie in de thalamus geassocieerd is met verminderde cognitie en verhoogde pijn bij M.E.(cvs), zou inflammatie in dit ‘verbinding-station’ (o.a. regulering van sensorische en motor-signalen naar de hersenschors) een belangrijke rol kunnen spelen bij M.E.(cvs). Er zijn studies die rapporteren over een rol voor de thalamus bij M.E.(cvs) en fibromyalgie.

Uit een pers-bericht van het ‘Massachusetts General Hospital’: “Door het aantonen van verhoogde waarden van een met inflammatie gelinkt proteïne in gebieden die bekend staan als betrokken bij de transmissie van pijn […] wordt de exploratie van potentiële nieuwe behandel-strategieën mogelijk en kunnen manieren worden geïdentificeerd om één van de meest frustrerende beperkingen bij het bestuderen en behandelen van chronische pijn – het gebrek aan een objectieve manier om de aanwezigheid of intensiteit van pijn te meten – te omzeilen”.

De auteurs verklaren dat door deze gevonden associatie van microgliale aktivatie met chronische pijn bij mensen er onmiddellijk klinische proeven met microgliale inhibitoren zouden moeten starten. Er zijn reeds microgliale inhibitoren door de FDA goedgekeurd voor andere aandoeningen. Het eerste medicijn dat ze aanwijzen is ‘low dose naltrexone’ (Jarred Younger’s studie; zie ‘Gebruik van lage-dosis naltrexon (LDN) als anti-inflammatoire behandeling voor chronische pijn’). Ze merkten ook op dan 2 andere mogelijke microgliale inhibitoren – propentofylline (Propentofylline, a CNS glial modulator does not decrease pain in post-herpetic neuralgia patients; Exp Neurol. (2012) 234: 340-50) & minocycline (The efficacy of a glial inhibitor, minocycline, for preventing persistent pain after lumbar discectomy; Pain (2013) 154: 1197-203) – niet succesvol zijn gebleken in 2 proeven aangaande chronische pijn maar wezen er op dat het makkelijker is microgliale aktivatie te voorkomen dan deze weg te werken; deze proeven zouden ook wel eens van te korte duur (8 dagen tot 4 weken) kunnen zijn geweest om doeltreffend te blijken. Gezien het feit dat de patiënten met de hogere TSPO-waarden minder pijn hadden, zou kunnen betekenen dat TSPO-verhogende medicijnen nieuwe mogelijkheden kunnen bieden voor het reduceren van pijn. Younger’s ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ test hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, Boswellia, brandnetel, Reishi paddestoel, … ?) zijn om microgliale aktivatie te verminderen bij individuen met het Golf Oorlog Syndroom.

Ook palmitoylethanolamide (zie ‘Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn’) zou “anti-hyperalgetische effekten uit oefenen via downmodulering van microgliale aktiviteit”. Mogelijks zijn ook glatiramer-acetaat (Copaxone; medicijn voorgeschreven bij M.S.) en dimethyl-fumaraat (ook voorgesteld bij M.S.) kandidaten (Strategies to increase the activity of microglia as efficient protectors of the brain against infections. Front Cell Neurosci. (2014) 8: 138), gezien hun inhibitie van gliale inflammatie. Klinische testen lijken ons aangewezen…

januari 24, 2015

Neurobiologische rationale voor nerus vagus aktivatie bij pijn-management

De Amerikaanse wetenschapper Michael B. VanElzakker lanceerde in 2013 de hypothese die stelt dat CVS-symptomen een pathologische versie van normaal ziekte-gedrag is dat kan voorkomen wanneer sensorische knooppunten (die in of nabij de meeste organen liggen) van de nervus vagus (de zwervende zenuw) zelf geïnfekteerd zijn met een virus of bakterie (zie ‘Nervus Vagus Infektie Hypothese voor CVS’).

We hadden op deze pagina’s al geattenteerd op ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’ – acetylcholine, de belangrijkste neurotransmitter van de nervus vagus, zou inflammatie moduleren – dat een aantal aanknopingspunten biedt waar onderzoekers eventueel kunnen op verder bouwen.

Het ziet er naar uit dat Prof. Nijs en zijn ‘Pain In Motion’ onderzoeksgroep dit hebben opgepikt. Verder bordurend op zijn bedenkingen over de pijn bij M.E.(cvs) (& FM) – zie o.a. Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ & ‘Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM’ – zoekt hij verder naar manieren om deze te behandelen.

Voor wat meer duiding betreffende HRV zie o.a. ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS

————————-

Clin J Pain (2014) 30: 1099-1105

You May Need a Nerve to Treat Pain

The Neurobiological Rationale for Vagal Nerve Activation in Pain Management

Marijke De Couck, MSc* Jo Nijs, PhD+ & Yori Gidron, PhD*

*Centre for Neuroscience, Faculty of Pharmacy and Medicine, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

+Pain in Motion Research Group, Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussels, Brussels, Belgium

Doelstellingen: Pijn is een complex courant gezondheid-probleem met belangrijke implicaties voor de levenskwaliteit en met enorme economische gevolgen. Pijn kan worden opgewekt n.a.v. weefsel-schade, alsook meerdere andere factoren zoals inflammatie en oxidatieve stress. Bestaat er 1 therapeutisch mechanisme gericht op de verscheidene etiologische factoren bij pijn?

Methodes: In dit artikel, bekijken we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en tussen nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch of beschermend zijn bij pijn.

Resultaten: Nervus vagus aktiviteit inhibeert inflammatie, oxidatieve stress en sympatheische aktiviteit, aktiveert hersen-gebieden die de brein “pijn-matrix” kunnen tegenwerken en ten slotte zou het de analgetische effekten van opioïden kunnen beïnvloeden. Dit alles kan de anti-nociceptieve effekten van nervus vagus aktivatie of van acetylcholine, de voornaamste nervus vagus neurotransmitter kunnen verklaren. Deze bevindingen vormen een ‘evidence-based’ neurobiologische rationale voor het testen en mogelijks implementeren van verschillende nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn-aandoeningen.

Bespreking: In dit artikel, tonen we bewijsmateriaal voor de verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn, en nervus vagus aktiviteit en 5 factoren die etiologisch zijn voor pijn. Gezien het bewijsmateriaal en de effekten van nervus vagus aktivatie bij pijn, zouden mensen die betrokken zijn bij pijn-therapie, de aktivatie van deze zenuw ernstig moeten overwegen.

INLEIDING

Pijn is het resultaat van meerdere lokale en systemische processen, en heeft uitgesproken effekten op de levenskwaliteit van patiënten. Het ervaren van pijn komt voort uit de werking van stijgende en dalende nociceptieve [nociceptie = pijn-waarneming] en analgetische [analgesie = pijnstilling] signalen, en neuronale plasticiteit op verschillende neurale niveaus. Bij verschillende types pijn hebben sommige behandelingen een bedenkelijke doeltreffendheid. Dit kan komen doordat behandelingen niet gericht zijn op alle onderliggende mechanismen die etiologisch zijn voor pijn en omdat pijn niet homogeen is bij de verschillende subtypes. Dus is het belangrijk nieuwe en doeltreffende behandelingen te identificeren die kunnen worden gerechtvaardigd op basis van wetenschappelijk bewijs dat aantoont dat ze gericht zijn tegen meerdere sleutel-mechanismen van pijn. Gezien zijn kardinale rol bij de communicatie tussen het brein en de periferie, stress-respons en immune regulering, zou de nervus vagus een dergelijk nieuw doelwit kunnen zijn. Dit artikel beschrijft de rol van de nervus vagus bij acute en chronische pijn, en biedt een ‘evidence-based’ omvattende neurobiologische rationale ter ondersteuning van nervus vagus aktiverende behandelingen bij pijn.

NEURO-ANATOMIE VAN DE NERVUS VAGUS NERVE IN RELATIE TOT PIJN

De nervus vagus is de 10e craniale zenuw, ‘zwervend’ tussen de hersenstam en het abdomen. Ongeveer 80% van zijn vezels zijn afferent [brengen signalen naar de hersenen] en brengen informatie over van het hoofd, de nek, de thorax en het abdomen naar het brein. De centrale uiteinden van vagale afferenten liggen in de ‘nucleus of the solitary tract’ [NTS; reeks clusters van zenuwel-lichamen die een vertikale kolom grijze-stof vormen in de medulla oblongata (‘verlengde merg’), de onderste helft van de hersenstam, overgaand in het ruggemerg] in de hersenstam, met projectie naar de para-brachiale nucleus [bepaald gebied in grijze hersenstof dat deel uitmaakt van het pijn-systeem] en daaropvolgende de amygdala, de hypothalamus en het limbisch systeem [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…], met een invloed op de autonome en emotionele reakties op schadelijke viscerale [van de ingewanden] stimuli. De pre-ganglionische [verbinden het CZS met zenuwknopen] vagale motor-neuronen van de maag-darm kanaal liggen in de aanliggende dorsale motor-nucleus van de nervus vagus en ontvangen krachtige glutamaterge, catecholaminerge en, voornamelijk, cholinerge en GABA (gama-aminoboterzuur) -erge input van de NTS. De nervus vagus ligt goed gepositioneerd tussen de ingewanden en het brein, en beïnvloedt meerdere lichaam-systemen, inclusief cardiale, immunologische, endocriene, en de aktiviteit van vele organen. Omwille hiervan kan de nervus vagus worden gezien als een mediator- (overbrenger) en modulator-zenuw van pijn-signalen; wat we nu zullen verklaren.

DE ALGEMENE ROL VAN DE NERVUS VAGUS BIJ PIJN

De nervus vagus bezenuwt meerdere ingewand-organen, waarvan het informatie en signalen kan overdragen naar het brein. Daar waar het ruggemerg nociceptieve informatie overbrengt, draagt de nervus vagus andere types van pijn-gerelateerde informatie over, zoals hieronder wordt getoond.

Efferente cardiale nervus vagus aktiviteit [efferente neuronen brengen prikkels van het CZS naar de spieren/organen] wordt niet-invasief gemeten via hartslag-variabiliteit (HRV). De klassieke fysiologie zegt dat verhoogde efferente nervus vagus aktiviteit leidt tot een vertraging van de hartslag, door inhibitie van de sino-atriale knoop [belangrijkste pacemaker van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren]. Het meten van de tijd tussen afzonderlijke hartslagen, m.b.v. software die de afstand tussen golven op het elektrocardiogram bepaalt, geeft informatie over de ogenblikkelijke hartslag. HRV vertegenwoordigt de tijd-verschillen tussen achteréénvolgende hartslagen (ook bekend als de ‘beat-to-beat’ intervallen). Het is een index die sterk correleert met nervus vagal aktiviteit. Bij vissen reduceerde een bilaterale vagotomie [doorsnijden van de nervus vagus] drastisch de ‘short-term’ HRV [gezien over korte periodes, gewoonlijk 5 min]. Blokkeren van de nervus vagus aktiviteit d.m.v. atropine [competitieve antagonist van het muscarinische acetylcholine (belangrijkste neurotransmitter van de parasympathicus) receptoren] is verantwoordelijk voor een sterke daling van totale HRV bij alle species die werden getest, van vissen tot mensen. Ten slotte: er werd een lineair verband aangetoond tussen de ‘high-frequency’ component van HRV en de farmacologisch verkregen cardiale vagale tonus.

Van groot belang voor dit overzicht is het feit dat in een studie bij 28 Amerikaanse oorlog-veteranen met verscheidene klinische problemen, bleek dat de HRV omgekeerd gecorreleerd was met het pijn-niveau. Dat resultaat ondersteunt de associatie tussen pijn-ervaring en nervus vagus aktivieit. Experimenteel bleek het anti-nociceptieve effekt van morfine significant was verzwakt na sub-diafragmatische [onder het middenrif] vagotomie, wat suggereert dat de nervus vagus ook nodig is voor een doeltreffende analgesie. Meerdere studies hebben aangetoond dat, na sub-diafragmatische vagotomie, zowel de ernst en de duur van pijn toeneemt terwijl de pijn-drempel daalt. Bovendien werd een toename qua drempels voor mechanische en druk-pijn, en een afname qua gevoeligheid voor mechanische pijn gevonden als gevolg van transcutane nervus vagus stimulatie (t-VNS) bij 48 pijn-vrije vrijwilligers. VNS leek ook de pijn-perceptie bij patiënten met behandeling-resistente depressie te doen afnemen. Tesamen genomen, tonen deze studies causale verbanden tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-niveaus. Pijn wordt echter uitgelokt door lokale molekulaire factoren, alsook via systemische en ‘higher order’ [kritisch denken, redeneren, beslissingen maken] processen, die allemaal mogelijk gelinkt zijn met nervus vagus aktiviteit. We zullen nu verder werken op 5 pathofysiologische mechanismen die werden voorgesteld als link tussen nervus vagus aktiviteit en pijn-modulatie.

DE PATHOFYSIOLOGISCHE MECHANISMEN DIE DE NERVUS VAGUS VERBINDEN MET PIJN

Elk van de volgende sekties of zullen de rol bespreken van een mechanisme dat etiologisch is voor pijn, gevolgd door de nervus vagus modulatie van het mechanisme.

Vagale Modulatie van Inflammatie

Inflammatie speelt een belangrijke rol bij pijn en kan zelf pijn induceren zonder dat er sprake is van weefsel-schade. De immuun-cellen worden gevonden in gebieden met pijn in het algemeen en chronische pijn in het bijzonder, inclusief de huid, het ruggemerg, perifere zenuwen en de dorsale hoorn. De immuun- en gliale cellen nemen deel in chronische pijn, en specifieke inflammatoire signalen zoals interleukine-1β (IL-1β) en TNF-α triggeren hyperalgesie. IL-1β leidt tot uitgebreide transcriptie van cyclo-oxygenase-2 (COX-2) in neuronen, wat resulteert in prostaglandine-produktie [prostaglandinen zijn mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties; het enzyme COX-2 katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen], wat op zijn beurt neuronale prikkelbaarheid in somato-sensorische [dat de zintuigelijke informatie komende van het lichaam-oppervlak en diepere weefsels (spieren, pezen en gewrichten ontvangt/verwerkt] mechanismen verhoogt. Deze processen zouden dit cytokine in staat kunnen stellen pijn-sensitiviteit te verhogen.

Belangrijk: de nervus vagus informeert het brein over perifere inflammatie door het tot expressie brengen van receptoren voor IL-1β op zijn para-ganglia [ganglia van de sensorische nervus vagus die in of nabij de meeste organen in de romp liggen; dit zijn immuun-gepriviligeerde en glia-rijke plaatsen]. In respons daarop zet de dalende nervus vagus aan T-cellen uit de milt om acetylcholine (Ach) te produceren, wat anti-inflammatoire effekten heeft op monocyten. Veel studies hebben zich gefocust op dit “cholinergisch anti-inflammatoir mechanisme” dat beschermt tegen systemische inflammatie via een α7 nicotine Ach receptor afhankelijk mechanisme [zie onze inleiding] dat tot expressie komt op monocyten [zie ook: Tracey KJ. Reflex control of immunity. Nat Rev Immunol. (2009) 9: 418-428]. Daarnaast aktiveert de nervus vagus een systemisch mechanisme – de hypothalamus-hypofyse-bijnier as, waarbij cortisol pro-inflammatoire cel-proliferatie inhibeert. Inderdaad: nervus vagus aktiviteit correleert omgekeerd met inflammatie. Verder reduceert VNS sterk perifere inflammatoire cytokinen bij dieren en mensen, in het algemeen alsook specifiek (in een model voor inflammatoire darm ziekte). VNS en Ach verzwakten de afgifte van cytokinen significant en verbeterden de overleving in dodelijke endotoxemie [voorkomen van toxinen in het bloed] of sepsis [ontsteking-reaktie van het hele lichaam als respons op een infektie] -modellen. Daarnaast beschermt de aktivatie van dit neuro-immuun modulerend mechanisme ook dieren tegen verscheidene omstandigheden waarbij inflammatie een centrale rol speelt [o.a. hartfalen en myocardiale ischemie/reperfusie]. Dus: de nervus vagus kan inflammatie in het algemeen en specifiek bij een pijn-aandoening inhiberen; dit zou kunnen dienen als een belangrijk anti-nociceptief mechanisme voor deze zenuw.

Vagale Modulatie van Aktiviteit van het Sympathisch Zenuwstelsel

Verhoogde sympathische en verminderde parasympathische aktiviteiten komen voor bij pijn. Gestegen sympathische aktiviteit verhoogt de spier-spanning en verstoort de lokale micro-circulatie, wat een pijnlijke zuurtstof-tekort kan veroorzaken. Door nociceptie geïnduceerde en sympathische bestendigde vasoconstrictie leidt tot onvoldoende bloeddoorstroming voor de werkende spieren, wat spier-hypoxie en verhoogde oxidatieve stress oplevert, wat op z’n beurt spier-nociceptie kan triggeren. Een experimentele studie bij ratten toonde aan dat chronisch verhoogde epinefrine-waarden, voorkomend na vagotomie, perifere β2-adrenerge receptoren desensitiseren, en leiden tot de versterking van hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] door bradykinine [peptide dat zorgt voor verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid, contractie van gladde spieren, verwijding van bloedvaten en pijn wanneer het geïnjecteerd wordt in de huid] en bijdragen tot chronische veralgemeende pijn syndromen. In een studie bij mensen met chronische pancreatitis, bleken de tolerantie-drempels voor druk-pijn lager bij patiënten met hogere norepinefrine (NE) -waarden vergeleken met patiënten met normale NE. Bovendien is noradrenaline, via de werking op α1- en α2-adrenoceptoren, betrokken bij de intrinsieke controle van pijn. Perifeer noradrenaline, dat voornamelijk wordt afgegeven door het sympathisch zenuwstelsel, heeft weinig invloed op gezonde weefsels, terwijl bij beschadigde of ontstoken weefsels het variërende effekten geeft, zoals verergering van de pijn bij neuropathie.

Hoewel niet altijd het geval, werken de 2 takken van het autonoom zenuwstelsel – de sympathicus en de parasympathicus – op een complementaire manier, waarbij stijgingen in één tak geassocieerd zijn met dalingen in de andere. Een experimentele studie bij ratten wees uit dat vagotomie een chronische verhoging qua plasma epinefrine induceerde. Bij patiënten met hartfalen bleken verscheidene indicatoren voor HRV omgekeerd gecorreleerd met NE-waarden. Experimentele vagotomie leidt tot verhogingen qua epinefrine in het bijnier-merg, terwijl Ach – de primaire vagale neurotransmitter – NE-waarden reduceert. Verder daalde, bij muizen met chronisch hartfalen, de NE-concentratie in het hart significant tijdens VNS vergeleken met ervoor VNS en keerde deze terug naar baseline na beëindiging van VNS. Ten laatste: medetomidine [anaestheticum], een α2-adrenerge agonist en analgeticum, aktiveert cardiale nervus vagus aktiviteit via de modulatie van de baroreflex-controle. [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] Te samen genomen ondersteunen deze bevindingen de notie dat de nervus vagus over het algemeen sympathische aktiviteit inhibeert.

Een factor die relevant is voor de sympathische dominantie in het autonoom zenuwstelsel is psychologische stress. Een opéénstapeling van traumatische levensgebeurtenissen bleek één van de voorspellers voor de transitie van acute naar chronische pijn. Uit ‘cross-sectionele’ research bleek dat stress-niveaus omgekeerd gerelateerd zijn met nervus vagus aktiviteit, terwijl experimenteel onderzoek [studie bij schaak-kampioenschappen] toonde dat acute oncontroleerbare stress de nervus vagus aktiviteit reduceert. In tegenstelling daarmee: baseline nervus vagus aktiviteit bedaart fysiologische responsen op acute stress. Mensen met lage HRV hadden meer langdurige cardiale, inflammatoire en stress-hormoon responsen op stress dan degenen met een hoge HRV. [Low vagal tone is associated with impaired post-stress recovery of cardiovascular, endocrine and immune markers. Eur J Appl Physiol. (2010) 109: 201-211] Dus: vermits zowel sympathische aktiviteit en stress kunnen bijdragen tot pijn, kan nervus vagus aktiviteit sympathische en stress-responsen moduleren naar een meer gebalanceerde en adaptieve stress-respons. Dit werd aangetoond in experimentele studies die suggereren dat afferente VNS dalende serotonerge en noradrenerge neuronen kan moduleren tot pijn-reductie. De modulatie van sympathische aktiviteit d.m.v. vagale stimulatie kan dus analgetische effekten hebben.

Vagale Modulatie van Oxidatieve Stress

Oxidatieve stress komt voor wanneer er een onevenwicht is tussen pro-oxidanten en anti-oxidanten, in het voordeel van de eerste, en dit bleek geassocieerd met bepaalde pijn-aandoeningen. Reaktieve zuurstof-soorten dragen bij tot en/of bestendigen chronische pijn. […] Inspuiting van anti-oxidanten oefent een analgetisch effekt uit. Het anti-oxidant vitamine-E bleek spier-krampen, die dikwijls voorkomen bij hemodialyse-patienten, te reduceren. Cordero et al. zagen een significante negatieve correlatie tussen coenzyme-Q10, een anti-oxidant, en parameters voor hoofdpijn [Oxidative stress correlates with headache symptoms in fibromyalgia: coenzyme-Q10 effect on clinical improvement. PLoS One. (2012) 7: 35677; zie ook elders op deze pagina’s]. Hierbij herstelde de toediening van oraal coenzyme-Q10 de biochemische parameters en induceerde het een significante verbetering qua klinische en hoofdpijn-symptomen. Verder toonden andere onderzoekers aan dat oxidatieve stress een sleutel-rol speelt bij de pathogenese van het complexe regionale pijn syndroom. In tegenstelling daarmee bleek de Nrf2 [transcriptie-]factor, die beschermt tegen oxidatieve stress en inflammatie via de inductie van anti-oxidante en detoxificerende genen door binding met een anti-oxidant respons-element, anti-nociceptieve effekten te hebben tegen inflammatoire pijn in een dier-model.

In ‘cross-sectionele’ research was nerus vagus aktiviteit significant omgekeerd gecorreleerd met malondialdehyde, een biologische merker voor oxidatieve stress. Bij experimenteel onderzoek werd het anti-oxidatieve effekt van Ach aangetoond bij NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte. ACh verzwakte gedeeltelijk maar significant de NE-geïnduceerde extracellulaire H2O2-afgifte, die ook werd tenietgedaan door de toevoeging van atropine-sulfaat. Dus: oxidatieve stress draagt bij tot pijn-aandoeningen en nervus vagus aktiviteit.

Vagale Modulatie van Hersen-activiteit

Het ‘pijn-matrix’ model van hersen-gebieden die gewoonlijk aktief zijn tijdens pijn, omvat de peri-aqueductale grijze-stof (PAG) [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht] en de rostrale ventromediale medulla [deel van ‘verlengde merg’] in de hersenstam, alsook de hippocampus, amygdala, thalamus, het putamen en insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] in het limbisch systeem, en [bepaalde delen van] de hersenschors.

Een overzicht van studies bij mensen toonde dat VNS de aktiviteit in de thalamus, het cerebellum, de orbito-frontale cortex, het limbisch systeem (amygdala, hippocampus), de hypothalamus en de medulla verandert. [A review of functional neuro-imaging studies of vagus nerve stimulation (VNS). J Psychiatr Res. (2003) 37: 443-455] Er is echter weinig consistentie betreffende de richting van de veranderingen in deze gebieden; dit kan zijn omdat de studies verschillende patiënten-stalen, verschillende VNS-aktivatie parameters en neuro-imaging technieken gebruikten. Later bleek transcutane VNS de hippocampus- en amygdala-aktiviteiten te reduceren, en de aktiviteit in de insula en linker pre-frontale cortex te verhogen. [BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transm. (2007) 114:1485-1493] Aangezien sommige types pijn gepaard gaan met verhoogde aktiviteit in de hippocampus en amygdala, en met verminderde aktiviteit in de insula en pre-frontale cortex, zouden de analgetische effekten van VNS gedeeltelijk kunnen optreden door het omkeren van dergelijke pijn-gerelateerde hersen-aktiviteit patronen. Bovendien bleek stimulatie van de linker pre-frontale cortex (wat VNS doet) via repetitieve transcraniale magnetische stimulatie [opwekken van een elektrisch stroompje in het brein d.m.v. van een korte magneetpuls, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd] post-operatieve pijn te reduceren. Ten slotte: na stimulatie van het pijn-inhiberend gebied PAG d.m.v. diepe hersen stimulatie [DBS; neurochirurgische behandeling waarbij een zgn. hersen-pacemaker wordt geïmplanteerd die elektrische impulsen via elektroden naar specifieke delen van de hersenen stuurt, voor de behandeling van beweging- en affectieve stoornissen], verhoogde de ‘high-frequency’ (parasympathische) component van HRV, samen met de analgetische effekten van de hersen-stimulatie bij patiënten met chronische pijn [Ventral peri-aqueductal grey stimulation alters heart rate variability in humans with chronic pain. Exp Neurol. (2010) 223:574-581]. Te samen genomen tonen deze bevindingen een overéénkomst tussen delen van de pijn-matrix in de hersenen en lage vagale aktiviteit; deze wordt gedeeltelijk omgekeerd door nervus vagus aktivatie. Deze bevindingen suggereren dat nervus vagus aktiviteit geassocieerd kan zijn met aktiviteit in de ‘higher order’ hersen-gebieden die in staat zijn pijn te moduleren, inclusief de linker pre-frontale cortex en de PAG, alsook inhibitie van de limbische gebieden.

Vagale Modulatie van Opioïden

Een vijfde mechanisme waarmee de nervus vagus het ervaren van pijn kan beïnvloeden is door de aanwezigheid van opioïde en cannabinoïde receptoren op de vagale sensorische zenuwen. De opioïde receptor familie bestaat uit 3 leden – de μ, δ en κ opioïde receptoren – die reageren op klassieke opioïde alkaloïden zoals morfine en heroïne, en endogene peptide-liganden zoals endorfinen. Deze receptoren behoren tot de G-proteïne-gekoppelde receptor super-familie en zijn uitstekende therapeutische doelwitten voor de controle van pijn. Mineure opioïden zoals codeïne, dextropropoxyfeen of tramadol werden frequent gebruikt voor de behandeling het beheersen van musculoskeletale problemen. Het gebruik van majeure opioïden [bv. morfine, fentanyl] werd ook uitgebreid tot de behandeling van reumatologische patiënten met hardnekkige pijn.

Zoals reeds eerder vermeld hebben dier-studies aangetoond dat het anti-nociceptieve effekt van morfine significant werd verzwakt na sub-diafragmatische vagotomie, wat aantoont dat de nervus vagus een deel van de analgetische effekten van morfine medieert. Een andere studie bij ratten suggereert dat aktivatie van sub-diafragmatische vagale afferenten een rol kan spelen bij opioïden-afhankelijke anti-nociceptieve mechanismen die worden geaktiveerd door een schadelijke viscerale stimulus. Op dezelfde manier vonden onderzoekers dat vagotomie zorgde voor een reductie van de analgetische versterking […] bij ratten. Pijn kan ook de nervus vagus aktiviteit verminderen. In een studie bij mensen die een operatie ondergingen, verminderde de ‘high-frequency’ (vagale) HRV tijdens ontoereikende verdoving en nociceptie, wat suggereert dat HRV kan worden aangewend als een indicator voor de diepte en de toereikendheid van anesthesie. Een intacte nervus vagus kan dus nodig zijn voor anti-nociceptive effekten van opioïden en hun afgeleiden, en HRV kan de toereikendheid van analgesie aangeven.

DE MEDIËRENDE ROL VAN CENTRALE SENSITISATIE

Er is de hypothese dat elk van de 5 hierboven uitgelegde mechanismen een belangrijke finale mediërende factor, namelijk hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel, beïnvloeden en de neuronen voor schadelijke stimuli sensitiseren (centrale sensitisatie). Centrale sensitisatie wordt “operationeel gedefinieerd als een versterking van neurale signalisering in het centraal zenuwstelsel die pijn-hypersensitivieit uitlokt”.

Centrale sensitisatie weerspiegelt versterkte nociceptieve ‘bottom-up’ aktivatie (bv. temporale sommatie [aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels moeten niet eens de drempelwaarde bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel] van pijn), verhoogde aktiviteit van pijn-facilitering mechanismen en het slecht funktioneren van dalende pijn-inhiberende mechanismen, die resulteren in dysfunktionele endogene analgetische controle [Nijs J et al. Diffuse noxious inhibitory control is delayed in Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. Pain. (2008) 139: 439-448: “pijn-inhibitie start trager voor CVS-patiënten in vergelijking met gezonde indivduen”]. Dit laatste zou kunnen zijn omwille van een dysfunktionele opioïden-gebaseerde anti-nociceptie, die etiologisch gelinkt is met lage nervus vagus aktiviteit. Bovendien is de pijn-neuromatrix over-aktief bij patiënten met centrale sensitisatie. Lange-termijn potentiatie [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] van neuronale synapsen in de anterieure cingulate hersenschors en verminderde GABA neurotransmissie vertegenwoordigen 2 mechanismen die bijdragen tot de over-aktieve pijn-neuromatrix. Zoals hierboven werd uitgelegd, is verhoogde aktiviteit in de pijn-matrix van de hersenen gerelateerd met lage nervus vagus aktiviteit, wat suggereert dat de nervus vagus gedeeltelijk de onderliggende mechanismen van centrale sensitisatie verklaart.

Tenslotte impliceert lage nervus vagus aktiviteit een verminderde anti-inflammatoire werking. Het pro-inflammatoir cytokine IL-1β staat er om bekend een belangrijke rol te spelen bij het induceren van COX-2 en prostaglandine-E2 expressie in het centraal zenuwstelsel, waarvan een upregulering leidt tot neuronale hyper-exciteerbaarheid (in perifere zenuw-uiteinden, het ruggemerg en supra-spinale centra [van het ruggemerg en zenuwweefsel boven de ruggegraat]).

VAGALE MODULATIE VAN OF PIJN: EEN INTEGRATIEF MODEL

De sekties hierboven toonden aan dat de nervus vagus meerdere factoren moduleert die sleutel-processen of modulatoren in de etiologie van acute en chronische pijn zijn. Dit is ons integratief model van nervus vagus modulatie van of pijn. Triggers voor pijn omvatten weefsel-schade, inflammatie en potentiële versterking door psychologische stress of inschattingen. Er wordt gedacht dat deze triggers de nervus vagus aktiviteit veranderen, wat op zijn beurt 5 mechanismen moduleert die etiologisch zijn voor pijn: inflammatie, het SZS, oxidatieve stress, brein-aktiviteit en opioïden.

De 5 mechanismen zijn met elkaar verbonden en elk van hen kan potentieel de prkkelbaarheid van het centraal zenuwstelsel verhogen. Oxidatieve stress kan bv. inflammatie induceren en vice versa, terwijl sympathische aktiviteit ook oxidative stress induceert. De studies die hierboven werden besproken beklemtonen het belang van nervus vagus aktivatie bij pijn-reductie, door de inhibitie van de 5 mechanismen en mogelijks door het reduceren van neuronale hyper-exciteerbaarheid.

NERVUS VAGUS AKTIVERENDE INTERVENTIES BIJ PIJN: 1 GEZAMELIJK BESCHERMEND MECHANISME, GERICHT TEGEN MEERDERE MECHANISMEN TERGELIJKERTIJD

Er werden en worden veel analgetische modaliteiten bij pijn aangewend; die richten zich op één van de mechanismen die werden besproken. Er bleken echter dikwijls bijwerkingen op te treden. Een overzicht naar de analgetische mogelijkheden zoals COX-2 inhibitoren [bv. celocoxib], niet-selektieve niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen (NSAIDs), opioïden en andere farmaceutische klassen leerde dat COX-2 inhibitoren en opioïden een significante doeltreffendheid met minimale bijwerkingen hebben. De meeste NSAIDs waren doeltreffende analgetica maar hadden ernstiger bijwerkingen. Uit een bespreking van de klinische evidentie en de aanbevelingen omtrent farmacotherapie voor chronische lage rug pijn bij atleten, bleek dat het eerstelijns middel paracetamol goed te worden getolereerd maar hoge doseringen en langdurig gebruik geassocieerd zijn met lever-toxiciteit. NSAIDs, daarentegen, zouden een doeltreffende tweedelijn optie zijn maar ze hebben bekende risico’s op gastro-intestinale, cardiovasculaire en andere systemische nadelige effekten. De serotonine-NE reuptake-inhibitor duloxetine, een medicijn dat courant wordt gebruikt bij depressie of angst-stoornissen, bleek slechts een matige doeltreffendheid te vertonen en is geassocieerd met systematische nadelige bijwerkingen, zoals o.a. het serotonine-syndroom [vergiftiging met serotonine door gebruik van medicijnen die de serotonine-spiegel verhogen]. Verdere induceerde een inspuiting met anti-oxidanten een significante verbetering qua klinische en symptomen en hoofdpijn, minder spier-krampen en had het een analgetisch effekt. Onderzoekers toonden dat de inductie van anti-oxidanten anti-nociceptieve effekten had tegen inflammatoire pijn in een dier-model. Tenslotte kunnen opioïden een doeltreffende keuze zijn voor matige tot ernstige pijn maar ze gaan gepaard met significante risico’s op nadelige bijwerkingen en een substantieel gevaar voor verslaving en misbruik. De bijwerkingen zijn dikwijls dosis-gerelateerd. Aangezien patiënten met chronische pijn echter zeer dikwijls een behandeling van vele jaren kunnen nodig hebben, is het kritiek dat het risico/voordeel-profiel van de farmacotherapieën strikt wordt geëvalueerd om te verzekeren dat korte en langdurende behandeling voor elke patient geoptimaliseerd worden.

In tegenstelling daarmee zou de nervus vagus alle 5 besproken mechanismen in één keer kunnen aanpakken, met minimale bijwerkingen. Dit kan leiden tot optimaal doeltreffende analgetische effekten. Stimulatie van de nervus vagus kan op verschillende manieren: d.m.v. ‘deep, paced breathing’ [traag, diep, ademhalen vanuit het middenrif; Heart rate variability biofeedback increases baroreflex gain and peak expiratory flow. Psychosom Med. (2003) 65: 796-805], door elektrische VNS met een implanteerbaar apparaat, via een transcutane nervus vagus stimulator, stimulatie van de auriculaire tak van de nervus vagus [die de huid rond het oor bezenuwt] of door het toedienen van Ach of zijn afgeleiden. De effekten van verscheidene nervus vagus aktiverende interventies bij pijn werden getest bij mens en dier. Relaxatie door ‘deep, paced breathing’ bleek de nervus vagus aktiviteit te verhogen. Eén vorm van deze interventie is hartslag-variabiliteit biofeedback (HRV-B), waarbij patiënten visuele gecomputeriseerde feedback betreffende hun HRV krijgen. Dit bleek analgetische effekten te geven bij kinderen met funktionele abdominale pijn [FAP; buikpijn waarvoor geen gekende medische verklaring is]. Na 6 sessies verhoogde de autonome balans significant – deze toestand werd gekarakteriseerd als het harmonieus evenwicht tussen sympathische en parasympathische funkties, i.p.v. de dominatie van de sympathische aktiviteit. Verder werd een positieve correlatie gevonden tussen een daling qua LF/HF-ratio (indicatief voor gedaalde sympathovagale aktiviteit), en een vermindering van de pijn-frequentie en -intensiteit.

Wat betreft elektrische VNS: een studie bij ratten vond een duidelijk anti-nociceptief effekt van VNS in modellen van acute en inflammatoire pijn. Bij epileptische patiënten gaf VNS een significante vermindering van de pijn na druk. t-VNS resulteerde in een verhoogde pijn-drempels (mechanisch en druk) en een reductie qua mechanische pijn-gevoeligheid bij pijn-vrije vrijwilligers. Bovendien reduceerde aktieve t-VNS significant de pijn-waarden tijdens aanhoudende (5 min) pijnlijke warmte vergeleken met controle. […] Voor zo ver we weten zijn er geen gepubliceerde studies over het testen van de effekten van VNS op pijn bij mensen. Dit is nodig om het causaal verband dat wordt vermoed tussen vagale aktivatie en pijn-reductie te bekrachtigen, en om de klinische waarde van een dergelijke behandeling te substantiëren.

Toediening van de vagale neurotransmitter Ach of zijn derivaten reduceert de gedragmatige en fysiologische manifestaties van pijn bij ratten. Oraal donepezil, een acetylcholine-esterase inhibitor (AchEI), reduceerde hyper-sensitiviteit van ratten in een model voor neuropathische pijn. Ten slotte zijn er enkele studies die tonen dat AchEI de analgetische effekten van opioïden versterkt. Bij mensen controleren AchEI ook post-chirurgische en kanker-pijn. Al deze bevindingen samen tonen aan dat nervus vagus aktivatie pijn kan reduceren bij mensen, en het hierboven gepresenteerde model verklaart mogelijks de mechanismen die aan de basis van deze effekten liggen.

BESLUITEN

De nervus vagus kan een belangrijke rol spelen bij pijn-modulatie via het inhiberen van inflammatie, oxidatieve stress en sympathische aktiviteit, en mogelijks via het induceren van een hersen-aktivatie patroon dat incongruent kan zijn met de hersen-matrix voor pijn. Tenslotte kan vagale aktivatie de effekten van het opioïd-systeem bij pijn-modulatie mediëren of er mee in synergie werken. Er wordt gedacht dat al deze mechanismen neuronale hyper-exciteerbaarheid beïnvloeden, wat culmineert in de perceptie van minder pijn. Om alle vermelde neurobiologische redenen, lijkt het gerechtvaardigd de nervus vagus aktiviteit te verhogen om pijn te verminderen, aangezien men met 1 interventie zich alle 5 mechanismen kan aanpakken. Deze hypothese wordt ondersteund door experimentele studies bij dieren en preliminaire interventie-proeven bij mensen.

Toekomstige studies moeten met een grotere methodologische strengheid de effekten testen van nervus vagus aktiverende interventies op pijn bij patiënten met acute en chronische pijn aandoeningen. De identificatie van patiënten-subgroepen (pijn-types, geslacht, enz.) die het meest voordeel halen uit elke methode van nervus vagus aktivatie (HRV-B, VNS, AchEI) vereisen ook verder onderzoek. Daarnaast moeten de voordelen qua kosten van elke type nervus vagus versterkende interventie, in relatie tot pijn-reductie en nevenwerkingen, worden bekeken.

Ten slotte: aangezien nervus vagus aktiverende interventies de analgetische effekten van opioïden zouden kunnen versterken, zijn studies nodig die testen of het combineren van opioïden met nervus vagus aktiverende therapieën kunnen leiden tot gelijkaardige pijn-reductie met lagere dosissen narcotica, en daardoor minder verslavende bijwerkingen en beter herstel. Gezien het bewijsmateriaal en de potentiële effekten van de nervus vagus met betrekking tot het moduleren van belangrijke etiologische factoren bij pijn, dient pijn-therapie de aktivatie van deze belangrijke zenuw ernstig te worden overwogen.

januari 10, 2015

BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 8:26 am
Tags: , , , , , , , ,

Uit een piloot-studie omtrent BDNF bij CVS-individuen bleek BDNF in een type witte bloedcellen in het perifeer bloed merkelijk lager te zijn in vergelijking met gezonde controles. De vondst is echter niet specifiek voor CVS (is ook zo bij M.S.). Zie link hieronder. Nijs et al. beweerden eerder al dat het verminderen van BDNF (dat al laag is bij CVS), een beloftevolle manier zou zijn om de hyper-exciteerbaarheid te verminderen van het centraal zenuwstelsel bij patiënten met centrale sensitisatie pijn. (‘Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update’. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2014). Lees over centrale sensitisatie in ons stuk ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ (Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: what options do we have?’. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2011)

Een Canadese onderzoekgroep publiceerde in 2005 het artikel ‘BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain’ in het wetenschappelijk tijdschrift Nature en meldde daarin dat de signalisering tussen microglia en neuronen een essentiële link is bij neuropathische pijn. Stimulatie van microglia met ATP lokt de release van BDNF door microglia uit. Het voorkomen van de afgifte van BDNF door microglia (hier via voorbehandelen met interfererend RNA – RNA dat de expressie van genen beïnvloedt – tegen BDNF vóór ATP-stimulatie) inhibeert de effekten van deze cellen (zie ook ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’). BDNF is dus een cruciale signalisering-molekule tussen microglia en neuronen en het blokkeren van dit signalisering-mechanisme is een therapeutische strategie voor het behandelen van neuropathische pijn.

Prof. Jo Nijs en collega’s onderzochten via een literatuur-studie wat de positieve en negatieve effekten van behandelingen die BDNF moduleren zouden kunnen zijn. Daar het volledig artikel niet beschikbaar is voor het publiek, proberen we zelf de aangehaalde mogelijke opties kort te overlopen. Zoals we al stelden in de inleiding van ons stuk ‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS’ is er geen éénduidig antwoord en dus nog veel (klinisch onderzoek)werk aan de winkel… Jammer genoeg blijft het credo van het team rond Nijs ‘inspanning-therapie’ en is er blijkbaar weinig aandacht voor andere mogelijkheden.

————————-

Expert Opinion on Therapeutic Targets (Pre-print december 2014)

Brain-derived neurotrophic factor as a driving force behind neuroplasticity in neuropathic and central sensitization pain: a new therapeutic target?

Jo Nijs, Mira Meeus, Jan Versijpt, Maarten Moens, Inge Bos, Kristel Knaepen & Romain Meeusen

1 Pain in Motion international research group

2 Vrije Universiteit Brussel, Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Medical Campus Jette, Brussels, Belgium

3 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Brussels, Belgium

4 Ghent University, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Gent, Belgium

5 University of Antwerp, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Antwerp, Belgium

6 Vrije Universiteit Brussel, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Brussel, Belgium

7 University Hospital Brussels, Department of Neurology and Centre for Neurosciences, Brussel, Belgium

8 University Hospital Brussels, Department of Neurosurgery and Centre for Neurosciences, Brussel, Belgium

9 Vrije Universiteit Brussel, Department of Manual Therapy, Faculty of Medicine and Pharmacology, Brussel, Belgium

Inleiding: Centrale sensitisatie is een vorm van onaangepaste neuroplasticiteit die aan de basis ligt van vele chronische pijn aandoeningen, waaronder neuropathische pijn, fibromyalgie, whiplash, hoofdpijn, chronische bekken-pijn syndroom en sommige vormen van artrose, lage rugpijn, epicondylitis [“tenniselleboog”], schouder-pijn en pijn bij kanker. [M.E.(cvs) wordt niet genoemd.] BDNF (neurotrofe factor uit de hersenen) is een drijvende kracht achter neuroplasticiteit, en is daarom van cruciaal belang voor het neurale onderhoud en herstel. BDNF draagt echter ook bij tot sensitisatie van pijn-mechanismen, waardoor het een interessant nieuw therapeutisch doelwit is.

Onderzochte gebieden: Er wordt een overzicht gepresenteerd van de sensitisatie-capaciteit van BDNF op elk niveau van de pijn-mechanismen, met inbegrip van de perifere nociceptoren, de ganglia, spinale dorsale hoorn neuronen, en de afdalende remmende en faciliterende mechanismen in de hersenen. Dit wordt gevolgd door het voorstellen van diverse potentiële therapeutische opties, variërend van indirecte beïnvloeding van BDNF-niveaus (met inspanning-therapie, anti-inflammatoire geneesmiddelen, melatonine, repetitieve transcraniale magnetische stimulatie) tot het meer specifiek targetten van BDNF’s receptoren en signalisatie-mechanismen (blokkeren van proteinase-geactiveerde receptoren 2 – NK-κβ signalering-route, toediening van fencyclidine voor het antagoniseren van NMDA-receptoren, of blokkade van de adenosine A2A receptor).

Experten-opinie: Dit gedeelte focust op het combineren van farmacotherapie met multimodale revalidatie voor het in evenwicht brengen van de schadelijke en therapeutische effecten van BNDF-behandeling bij patiënten met chronische pijn, evenals op het complexe en biopsychosociale karakter van chronische pijn.

————————-

BDNF heeft een sterke beschermende werking in de hersenen en het zenuwstelsel. Bij ratten bleek ook een anti-inflammatoir effekt van BDNF op het brein. Bij pijn door centrale sensitisatie blijkt BDNF anderzijds ook bij te dragen tot de ontwikkeling en het aanhouden van deze pijn (inductie van neuropathische pijn stage in een vroeg stadium na zenuwletsel bij ratten). De effekten van BDNF zijn dus niet ondubbelzinnig en het moduleren van zijn concentratie dient dus omzichtig te gebeuren. Bij CVS vond men – zie inleiding hierboven – lagere waarden dan bij controles. Nogmaals: het is duidelijk dat nog heel veel wetenschappelijk werk hieromtrent bij M.E.(cvs) nodig is.

Indirecte beïnvloeding van BDNF

* Inspanning-therapie: (Nijs et al. ‘Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update’ in Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2014) >>“Therapeutic pain neuroscience education” is een continu proces dat wordt opgestart tijdens “opvoeding”-sessies voorafgaand aan en verdergezet via aktieve behandeling met specifieke inspanning-therapie [Nijs volgt hiermee de Nijmegense school; een dergelijke aanpak neemt de oorzaak van de ziekte niet weg en onaangepaste inspanning is schadelijke gebleken voor M.E.(cvs)-patienten.]. Waarom een ‘time-contingent’ benadering (“Voer deze inspanning uit gedurende 5 min, ongeacht de pijn.”) verkiezen boven een ‘symptom-contingent’ benadering (“Stop de inspanning als het pijn doet.”)? Centrale sensitisatie impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is. Een ‘symptom-contingent’ benadering kan het makkelijker maken voor het brein om niet-specifieke waarschuwing-signalen/pijn te produceren, terwijl een ‘time-contingent’ benadering de door de hersenen georkestreerde pijn-faciliterende mechanismen kan deaktiveren. Inspanning-therapie heeft ook het vermogen om endogene analgesie te aktiveren bij patiënten met chronische pijn. Sommige patiënten met pijn door centrale sensitisatie (o.a. CVS en FM) zijn echter niet in staat tot deze aktivatie [zie ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn]. Het dient nog te worden bepaald of langdurige inspanning-therapie centrale sensitisatie kan behandelen’ [Nijs et al.: “sub-maximale inspanning en ‘zelf-gecontroleerde, fysiologisch beperkte inspanning triggert post-exertionele malaise”; Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. J Intern Med. (2010) 268: 265-78]. Een mogelijk mechanisme waarbij inspanning-therapie centrale sensitisatie zou kunnen counteren, is via het beïnvloeden van neurotrope factoren. Dag-dagelijkse en regelmatige inspanning bleek, in tegenstelling tot tijdelijke inspanning, BDNF in het bloed te doen dalen [bij RA-patiënten onder anti-TNF behandeling].<<

* Anti-inflammatoire geneesmiddelen:

Medicijnen zoals ibuprofen en indomethacine beïnvloeden de afgifte van BDNF in bloedplaatjes van ratten (Pharmacopsychiatry (2013) 46: 29-34).

Sigma-1 receptor chaperones (proteïnen die helpen bij het vouwen of ontvouwen en het op- of afbouwen van macro-molekulaire strukturen zoals proteïnen en DNA) reguleren de secretie van BDNF. Dehydroepiandrosteron (DHEA) is een agonist (aktivator) van de sigma-1 receptor. Ook het experimenteel middel cutamesine is een Sig-1R agonist dat de secretie van BDNF zou reguleren, zonder het mRNA-niveau ervan te beïnvloeden (Synapse (2012) 66: 630-9).

* Melatonine: Melatonine zou een analgesicum, anti-oxidant en anti-inflammatoir middel zijn. Het bleek de pijn te reduceren bij chronische bekken-pijn door endometriose (Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain (2013) 154: 874-81). Verder klinisch onderzoek is nodig. Melatonine moduleert de secretie van BDNF (reductie; onafhankelijk van melatonine’s effekt op pijn).

* Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie (rTMS): TMS is een neurofysiologische techniek waarbij d.m.v. van een korte magneetpuls een elektrisch stroompje wordt opgewekt (geïnduceerd) in het brein, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd. Bij rTMS worden meerdere TMS-pulsen kort na elkaar gegeven. Uit de literatuur – geen studies bij M.E.(cvs): “Perifere BDNF-waarden stijgen niet na niet-invasive hersen-stimulatie bij depressie.” (World J Biol Psychiatry (2014) 29: 1-9); “rTMS upreguleert BDNF en bevordert de reorganisatie van abnormale corticale circuits” (bij muizen) (J Neurosci. (2014) 34: 10780-10792); rTMS versterkte het corticospinaal inhiberend systeem” & “veroorzaakte een hoger serum BDNF (vrouwen met chronische myofasciale pijn syndroom) (J Pain. (2014) 15: 845-55); “BDNF-concentratie in het serum daalde significant na stimulatie van de motor-cortex en pre-frontale cortex” (rTMS bij gezonde vrijwilligers) (Neuropsychobiology (2014) 69: 112-9); “rTMS reduceerde significant de pijn-intensiteit” (bij fibromyalgie) (Pain. (2011) 152: 1478-85).

Specifiek targetten van BDNF’s receptoren en signalisatie-mechanismen

* Blokkeren van proteinase-geaktiveerde receptor (PAR2): PAR2 moduleert inflammatoire responsen en werkt als een sensor voor proteolytische enzymen die worden aangemaakt tijdens infektie. >>BDNF speelt een kritieke rol in de pathogenese van neuropathische pijn, maar de regulering van de BDNF-release wordt niet goed begrepen. Dit werd onderzocht d.m.v. gecultiveerde microglia. De protease-geaktiveerde receptor 2 (PAR2) werd geaktiveerd. Blootstelling aan corticotripine-releasend hormoon (CRH) induceerde BDNF-afgifte door de microglia. Apoptose was evident in microglia na aktivatie door CRH. PAR2-aktivatie reduceerde apoptose maar verhoogde BDNF-waarden. Dit kon gedeeltelijk worden geblokkeerd d.m.v. PAR2 antagonisten.<< (‘Proteinase-activated receptor 2 modulates corticotropin releasing hormone induced brain-derived neurotrophic factor release from microglial cells’. Cell Biol Int. (2014) 38: 92-6)

* NK-κβ signalering-route: Uit ‘Intranasal brain-derived neurotrophic factor protects brain from ischemic insult via modulating local inflammation in rats’ (Neuroscience (2011) 172: 398-405): “BDNF kan hersenweefsel beschermen tegen beschadiging door zuurstof-tekort (beroerte). Bij ratten die via de neus BDNF kregen toegediend na zuurstof-tekort in de hersenen bleek het aantal geaktiveerde microglia en fagocyterende microglia verhoogd. BDNF onderdrukte TNF-α en verhoogde IL-10. BDNF verhoogde ook DNA-bindende aktiviteit van NF-κB. Intranasaal BDNF moduleert dus de lokale inflammatie.”. De vraag is echter of het een goed idee is bij M.E.(cvs) de microglia aan te zwengelen? (Lees o.a. ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’ & ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’). Zie ook ‘Resveratrol induces the expression of interleukin-10 and brain-derived neurotrophic factor in BV2 microglia under hypoxia’ (Int J Mol Sci. (2014) 15: 15512-29): “Microglia zijn macrofagen van het CZS en spelen een belangrijke rol bij neuronaal herstel via het opruimen van beschadigde neuronen. Over-aktivatie van microglia leidt echter tot neuronale sterfte. De regulering van microgliale aktivatie is dus een doelwit bij aandoeningen van het CZS. Resveratrol, een natuurlijk flavonoïde met anti-oxidante effekten, onderdrukte in een microglia cel-lijn de expressie van het pro-inflammatoir TNF-α en verhoogde de expressie van het anti-inflammatoir IL-10. Resveratrol inhibeerde ook de aktivatie van NF-κB en het bevorderde de expressie van of BDNF in microglia bij zuurstof-tekort.”

* Toediening van fencyclidine voor het antagoniseren van NMDA-receptoren:

Fencyclidine (1-(1-fenylcyclohexyl)piperidine, afgekort PCP; ‘angel dust’) is een hallucinogeen dat aanleiding geeft tot schizophrenie-achtige symptomen. PCP zorgt in gecultiveerde corticale neuronen voor een snelle vermindering van de BDNF-transcriptie.

De selektieve NMDA-2B receptor antagonist (Ro 25-6981) blokkeerde bijna volledig de door BDNF-geïnduceerde mechanische (door aanraking) allodynia (allodynia = pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel) bij ratten.

* Blokkeren van de adenosine A2A receptor: A2A receptoren zouden een rol spelen bij het reguleren van de zuurstof-consumptie van de hartspier en de bloeddoorstroming van de kransslagaders. Daarnaast kunnen ze over-reaktieve immuun-cellen negatief reguleren, waardoor ze weefsels beschermen tegen inflammatoire schade. De A2A receptor is komt ook tot expressie in de hersenen, waar het een belangrijke rol heeft bij het reguleren van de afgifte van glutamaat en dopamine.

december 28, 2014

Stress verandert expressie & methylatie van perforine bij CVS

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 2:09 pm
Tags: , , , , , , ,

Uit ‘DNA-methylatie modificaties geassocieerd met CVS’ onthielden we dat er een toegenomen aanwezigheid is van differentieel gemethyleerde genen gerelateerd aan de immuun-respons, het cellulair metabolisme en kinase-aktiviteit. Genen geassocieerd met immuun-cel regulering, de grootste gecoördineerde aanrijking van differentieel gemethyleerde mechanismen, vertoonden hypo-methylatie in promoters en andere gen-regulerende elementen bij M.E.(cvs). Epigenetische modificaties, zoals DNA-methylatie, die voornamelijk voorkomen op de cytosines van CpG dinucleotide sites (CpG) doorheen het genoom, zouden gen-expressie kunnen reguleren zonder de onderliggende gen-sequentie te wijzigen en optreden door genetische en milieu-factoren.

De onderzoek-groep van het CDC die onderstaande studie uitvoerde had blijkbaar eerder al bevindingen in die richting gedaan, meer bepaald dat er een link zou kunnen zijn tussen epigenetica (voor wat meer algemene achtergrond, zie ook: ‘Genetica & epigenetica van vermoeidheid’) en de dysfunkties qua ‘natural killer’ cellen. De resultaten werden echter pas een jaar na publicatie aan het algemeen publiek bekend gemaakt…

Bij het aanvallen van cellen door cytotoxische T-cellen en NK-cellen komt ook het enzyme perforine vrij; dat porieën boort in het celmembraan. De porie-achtige strukturen vergemakkelijken de toegang van granzymen in de target-cel en deze aktiveren meerdere apoptose (geprogrammeerde cel-dood) -mechanismen die het effektief doden van de target-cel verzekeren. Perforine en granzymen bleken verminderd in NK- én CD8+T-cellen bij M.E.(cvs).

Lees hier meer over de verminderde funktie van NK-cellen bij M.E.(cvs) en de mogelijke rol van een daling qua perforine-gehalte in de pathogenese van CVS: ‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 – biomerkers voor CVS? & Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS.

In het stuk ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)’ wordt gemeld dat basale expressie-niveaus van perforine significant verhoogd bleken bij M.E.(cvs) in vergelijking met de controle-populatie. Uit de studie hieronder komt naar voor dat PRF1-expressie significant lager is bij M.E.(cvs)-individuen dan bij niet vermoeide-controles onmiddellijk na een psychosociale belasting. Bij het CDC wordt stress nogal snel gelimiteerd tot psychologische stress. Ook inspanning is een stress en wij vragen ons dan ook af hoe de resultaten zouden zijn mocht men dergelijke metingen doen na een inspanningtest…

————————-

Genet Epigenet. (2013) 5: 1-9

Acute psychosocial stress-mediated changes in the expression and methylation of perforin in Chronic Fatigue Syndrome

Virginia R. Falkenberg, Toni Whistler, Janna R. Murray, Elizabeth R. Unger & Mangalathu S. Rajeevan

Division of High-Consequence Pathogens and Pathology, Centres for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA

Samenvatting

Perforine (PRF1) is essentieel voor immuniteit-bewaking en er zijn studies die rapporteren over verminderd perforine bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), een ziekte die mogelijk geassocieerd is met stress en/of infektie. We hypothiseren dat stress de regulering van PRF1-expressie kan beïnvloeden, en dat deze regulering zal verschillen tussen CVS en niet-vermoeide (NF) controles. We gebruikten de Trier Sociale Stress Test (TSST) als een gestandaardiseerde acute psychosociale stress en evalueerden het effekt op PRF1-expressie en methylatie bij CVS-patiënten (n = 34) vergeleken met NF (n = 47) controles. Tijdens de TSST bleken ‘natural killer’ (NK) cellen significant verhoogd bij CVS- (P ≤ 0.0001) en NF-individuen (P ≤ 0.0001). Anders dan bij eerdere rapporten, was er geen significant verschil qua PRF1-expressie bij baseline of tijdens TSST tussen CVS en NF. PRF1-expressie in vol-bloed verhoogde echter 1,6 maal tijdens de TSST bij CVS (P = 0.0003) en NF (P ≤ 0.0001). Verder was de piek-respons onmiddellijk na de TSST lager bij CVS vergeleken met NF (P = 0.04). Daarnaast was de PRF1-expressie 1,5 uur na de TSST verhoogd bij CVS in vergelijking met NF (vol-bloed: P = 0.06; PBMC: P = 0.02). Methylatie van 7 CpG-sites in het methylatie-gevoelige gebied van de PRF1-promoter varieerde tussen 38% en 79%, zonder significante verschillen tussen CVS en NF. Hoewel de gemiddelde baseline methylatie van alle 7 CpG-sites niet verschilde tussen de CVS- en de NF-groep, was er een significante negatieve correlatie met PRF1-expressie op alle TSST-tijdstippen bij zowel CVS (P ≤ 0.0001) en NF (P ≤ 0.0001). Bij de deelnemers met een hoge gemiddelde methylatie (≥ 65%), was de PRF1-expressie significant lager bij CVS-individuen dan NF-controles onmiddellijk na TSST. Deze bevindingen suggereren dat methylatie mogelijks een belangrijke epigenetische determinant is voor de inter-individuele verschillen qua PRF1-expressie, en dat de verschillen qua PRF1-expressie en methylatie tussen CVS en NF bij de acute stress-respons verder onderzoek vereisen.

Inleiding

Stress, zowel lichamelijk of psychosociaal, leidt tot aktivatie van de hypothalamus-hypofyse-schildklier (HPA) as en de afgifte van cortisol. Studies bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) identificeerden een verminderde cortisol-respons bij ontwaken die voortkomt uit glucocorticoïden-resistentie, hypersensitiviteit voor de negatieve feedback werking van cortisol of gewijzigde serotonerge aktivatie van de hypothalamus. Naast deze HPA-as bevindingen werden bij CVS veranderingen qua immuun-funktie gedocumenteerd. Deze omvatten een verschuiving van Th1- naar Th2-type T-cel responsen [Torres-Harding S, Sorenson M, Jason LA, Maher K, Fletcher MA. Evidence for T-helper 2 shift and association with illness parameters in Chronic Fatigue Syndrome. Bull IACFS ME (2008) 16: 19-33] en gereduceerde cytotoxische aktiviteit van ‘natural killer’ (NK) en CD8+ cytotoxische T-cellen [Brenu EW, van Driel ML, Staines DR et al. Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med. (2011) 9:81 – zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)’ /// Maher KJ, Klimas NG, Fletcher MA. Chronic Fatigue Syndrome is associated with diminished intracellular perforin. Clin Exp Immunol. (2005) 142: 505-11]. Stress kan het immuunsysteem beïnvloeden via zijn interakties met de HPA-as en het sympathisch zenuwstelsel (SZS). Er werd verhoogde SZS-aktiviteit aangetoond bij CVS en dit zou de gereduceerde cytotoxiciteit kunnen beïnvloeden door het onderdrukken van Th1 en versterken van Th2 T-cel responsen, resulterend in gereduceerde cytotoxiciteit aktiviteit bij mensen en muizen. Perforine is een porie-vormend proteïne dat samenwerkt met granzymes en caspases om apoptose in doelwit-cellen te induceren, en verminderde perforine-expressie of -werking resulteert in verminderde cytotoxiciteit van NK en CD8+ T-cellen. Aangezien perforine belangrijk is voor de cytolytische aktiviteit van NK en cytotoxische CD8+ T-cellen, zou stress-regulering van het immuunsysteem gedeeltelijk gemedieerd kunnen worden via perforine. Studies door 3 verschillende groepen identificeerden verminderd perforine bij CVS-individuen. Een daling (maal 8) van perforine (PRF1) boodschapper-ribonucleïnezuur (mRNA) in perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) werd geïdentificeerd via ‘differential display’ Polymerase Ketting Reaktie (PCR) [techniek om veranderingen in gen-expressie op mRNA niveau te vergelijken en identificeren]. Verminderde werking of expressie van PRF1 bij CVS-patiënten werd herhaaldelijk aangetoond; in het algemeen is verminderd intracellulair perforine-proteïne gecorreleerd met PRF1 mRNA downregulering, hoewel één studie vond dat gereduceerde cytotoxiciteit voorkwam bij toegenomen PRF1 mRNA expressie. Studies geven aan dat methylatie een rol speelt bij de regulering van PRF1-expressie. Hypo-methylatie van de PRF1-promoter, bijzonderlijk in het methylatie-gevoelige gebied (MSR), bleek geassocieerd met verhoogde expressie van PRF1. In vitro testen toonden aan dat 70% van de totale PRF1 mRNA expressie zou kunnen gereduceerd zijn door methylatie van de 7 CpG-sites in het MSR. Daarenboven leidde behandeling van T-cellen met een methylatie-inhibitor, 5-azacytidine, tot verhoogde PRF1 mRNA expressie.

Stress-regulering van perforine werd nog niet direct onderzocht. We hypothiseren dat stress de regulering van PRF1-expressie kan beïnvloeden, en dat deze regulering zal verschillen tussen CVS en niet-vermoeide (NF) controles. We gebruikten de Trier Sociale Stress Test (TSST), een erkende en gevalideerde methode om de stress-respons te bestuderen via aktivatie van het sympathisch zenuwstelsel en de HPA-as, als een gestandaardiseerde acute psychosociale stress, en evalueerden het effekt ervan op PRF1-expressie en methylatie bij CVS (n = 34) in vergelijking met NF (n = 47) deelnemers.

Materialen & Methodes

Individuen

[…] Deze studie omvatte 81 individuen (34 CVS en 47 NF) uit een follow-up bevolking-studie naar CVS in Georgia (V.S.) die de TSST ondergingen als onderdeel van een 3-dagen durende studie […]. De CVS-gevallen voldeden aan de 1994 internationale research-definitie voor CVS (evaluatie d.m.v. gestandaardiseerde vragenlijsten, inclusief de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’, de ‘SF-36® Health Survey’ en de ‘CDC Symptom Inventory’. Er waren geen statistische verschillen tussen CVS en NF qua gemiddelde leeftijd (CVS: 45 ± 9 jaar, NF: 46 ± 9 jaar; P = 0.75), geslacht (CVS: 82% vrouwen, NF: 77% vrouwen; P = 0.53), ras (CVS: 76% Kaukasisch; NF: 85% Kaukasisch; P = 0.23) of BMI (CVS: 28 ± 5, NF: 26 ± 5; P = 0.075).

Trier sociale stress test

De TSST werd uitgevoerd om stress-geïnduceerde regulering van neuro-endocriene, autonome en immuun-responsen te bepalen. De TSST werd consistent op hetzelfde tijdstip van de dag gestart om een gelijkaardige diurnale [de dagelijkse cyclus volgende] respons voor alle deelnemers te verzekeren. De test bestaat uit een voorbereidende en anticipatie-fase (start om 1:15 pm) gevolgd door 10 min. spreken voor een publiek en een mentale rekenkundige test van 10 min. voor 3 getrainde staf-medewerkers (het TSST-panel, 1:30 pm tot 1:50 pm). Er werd een katheter voor bloedafname ingebracht om 7:30 am. Er werd bloed afgenomen voor micro-array analyse om 8:00 am en om 1:00 pm (baseline), alsook onmiddellijk vóór het TSST-panel om 1:30 pm, onmiddellijk ná het TSST-panel om 1:50 pm, en op opéénvolgende 15 minuten intervallen tot 3:05 pm. Er werd ook bloed afgenomen voor PBMC-isolatie om 10:00 am (3,5 uur vóór de TSST) en om 3:05 pm (1,5 uur ná de TSST). Er werden ook cel-tellingen gedaan.

DNA/RNA-extractie

Micro-array procedure

Kwantitatieve ‘reverse’ transcriptie PCR (qRT-PCR)

Kwantitative methylatie via bisulfiet-pyrosequentie-bepaling

Bioinformatische analyse van het PRF1 MSR [methylatie-gevoelige gebied]

Statistische analyse

Resultaten

Impact van TSST op bloedcel-tellingen en PRF1-expressie

Er was een significante toename in globaal percentage NK-cellen bij CVS- (P < 0.0001) en NF- (P < 0.0001) individuen tijdens de TSST, zonder significant verschil tussen de groepen. Ook de andere cel-type percentages (neutrofielen, T-cellen en B-cellen) verhoogden in respons op TSST en verschilden niet met betrekking tot ziekte-status (gegevens niet getoond).

Micro-array analyse van vol-bloed toonde een significante toename qua PRF1-expressie tussen de introductie/voorbereiding-fase en onmiddellijk vóór de TSST mondelinge presentatie (1:00 pm-1:30 pm) van ca. 1,6 maal in NF (P < 0.0001) en CVS (P = 0.0003). PRF1-expressie bleef stijgen bij NF-individuen tijdens de TSST mondelinge presentatie (1:30-1:50 pm) terwijl de expressie lichtjes daalde bij de CVS-individuen, resulterend in een significant verschil tussen NF- en CVS-individuen (P = 0.04) om 1:50 pm. Gedurende de 45 min. na de TSST, daalde de PRF1-expressie en keerde terug naar baseline waarden in beide groepen (om 2:35 pm). PRF1-expressie bij NF-individuen bleef afnemen maar nam toe bij CVS-individuen, resulterend in 1,3 maal hogere expressie bij CVS i.v.m. NF op dat moment (P = 0.06).

PRF1-expressie om 10:00 am en 3:05 pm in PBMCs – bepaald via qRT-PCR – was over het algemeen consistent met de resultaten van de vol-bloed micro-array. PRF1-expressie in PBMCs verschilde niet tussen CVS en NF om 10:00 am, maar om 3:05 pm was de PRF1-expressie hoger bij CVS dan NF (1,4 maal; P = 0.02).

Impact van TSST op PRF1-methylatie

Site-specifieke CpG-methylatie in het MSR om 10 am varieerde tussen 38% en 79%, en steeg op alle 7 CpG-sites met 2,1% tot 4% na de TSST (om 3:05 pm) voor de ganse studie-populatie (P < 0.0001 tot P = 0.01). Bij CVS-individuen was de toename qua methylatie na TSST echter significant voor slechts 2 CpG-sites, terwijl bij NF-controles de stijging significant was voor 4 CpG-sites. Er waren geen significante globale verschillen tussen CVS en NF in termen van site-specifiieke methylatie of gemiddelde methylatie voor alle 7 CpG-sites voor of na de TSST.

Impact van PRF1-methylatie op zijn expressie

Om te impact te onderzoeken van PRF1-methylatie op PRF1-expressie, bekeken we correlaties tussen gemiddelde methylatie van de 7 CpG-sites en gen-expressie voor elke deelnemer en tijdstip in vol-bloed en PBMCs. De gemiddelde baseline methylatie (10:00 am) was negatief gecorreleerd met PRF1-expressie in vol-bloed op alle 8 tijdstippen in CVS en NF, statistisch significant voor alle tijdstippen uitgenomen één bij NF (2:35 pm). De gemiddelde methylatie om 3:05 pm was ook negatief gecorreleerd met PRF1-expressie in vol-bloed om 3:05 pm bij NF- en CVS-individuen, hoewel de correlatie niet significant was bij CVS. Er werden gelijkaardige negatieve correlaties tussen PRF1-methylatie en PRF1-expressie in PBMCs geobserveerd bij NF- en CVS-individuen.

We gebruikten lineaire regressie om het verband te kwantificeren tussen PRF1 gemiddelde methylatie om 10:00 am en vol-bloed PRF1-expressie op alle tijdstippen. Bij CVS-individuen voorspelde deze analyse een stijging van 3% qua PRF1-expressie […] bij elke 1% toename van de PRF1-methylatie […]. Er werd een gelijkaardig omgekeerd verband gevonden bij NF-individuen, maar 31% en 14% van de variantie qua PRF1-expressie werd verklaard door PRF1-promoter methylatie bij CVS en NF, respectievelijk.

We gebruikten de mediane opsplitsing van het gemiddeld methylatie-niveau van de 7 CpG-sites om 10:00 am om de individuen te categoriseren met hoge (≥ 65%) en lage (< 65%) methylatie. Vol-bloed PRF1-expressie was significant hoger in de lage-methylatie groep op alle TSST tijdstippen (P-waarde van 0.0002 tot 0.05). Wanneer de groepen met hoge- of lage-methylatie werden gestratificeerd op basis van ziekte, werd enkel om 1:50 pm (onmiddellijk na TSST) een significant verschil opgemerkt tussen CVS en NF. De CVS hoge-methylatie groep had een significant lagere PRF1-expressie dan de NF hoge-methylatie groep (P = 0.005).

Bespreking

Deze studie toont aan dat acute psychosociale stress een impact heeft op PRF1 gen-expressie en dat PRF1-methylatie bijdraagt tot individuele verschillen qua PRF1-expressie. De PRF1-expressie steeg ca. 1,6 maal (t.o.v. baseline) in respons op TSST en dit niveau van verandering valt binnen de relatieve perforine-expressie verandering die wordt gezien bij andere paradigma’s. De piek PRF1-expressie in respons op TSST was echter verminderd bij CVS– t.o.v. NF-individuen (P = 0.04). NK-cellen namen af in respons op de TSST bij CVS en NF, en aangezien PRF1-expressie grotendeels beperkt blijft tot NK-cellen, is het waarschijnlijk dat de toegenomen expressie van PRF1 in respons op de TSST gerelateerd kan zijn met NK-cel aantallen. Aangezien we de heterogeniteit qua NK-cellen naar gelang hun ontwikkeling niet beschreven, kunnen we niet onderscheiden of alle NK-cellen of slechts een deel van de rijpe NK-cellen bijdroegen tot de PRF1-expressie na TSST. Verdere analyses gebruikmakend van aangerijkte NK-cellen zijn nodig ter evaluatie van de toename qua PRF1-expressie in termen van transcript-copieën/cel, en het verband met NK-cel heterogeniteit in respons op acute stress.

We vonden ondersteuning voor het feit dat methylatie een regulering-mechanisme van PRF1-expressie is, aangezien er een significante negatieve correlatie bestond tussen de gemiddelde methylatie van alle 7 CpG-sites in de PRF1-promoter en zijn expressie. We zagen dit verband op alle TSST-tijdstippen, wanneer de methylatie op een continue schaal werd uitgezet of gecategoriseerd op basis van alge of hoge status. Op basis hiervan is het mogelijk dat ontbreken van een significant verschil qua gemiddelde methylatie van alle 7 CpG-sites tussen CVS en NF zou kunnen bijdragen tot het ontbreken van een verschil qua PRF1-expressie tussen CVS en NF in deze studie. Onze resultaten suggereren dat methylatie een belangrijke epigenetische determinant voor inter-individuele verschillen qua PRF1-expressie zou kunnen zijn en zodoende dat de gemiddelde methylatie van alle 7 CpG-sites verantwoordelijk kan zijn voor de gerapporteerde discrepanties (stijging, daling of geen verandering) qua PRF1-expressie bij verschillende CVS-studies. Deze resultaten impliceren verder het belang van het meten van PRF1-methylatie én -expressie voor het begrijpen van de mechanismen van PRF1-expressie bij immuniteit-bewaking. Hoewel er geen verschil was qua methylatie-niveaus tussen CVS en NF, vertoonden deze groepen enkele verschillen wat betreft het verband tussen methylatie en expressie, onmiddellijk na TSST (1:50 pm) en op het laatste tijdstip na TSST (3:05 pm). Het lijkt er op dat om 1:50 pm (na de TSST), een subgroep CVS-individuen met hoge baseline methylatie (10:00 am) in het MSR bijdroeg tot de afgestompte respons qua PRF1-expressie in vergelijking met NF-individuen. Op het laatste tijdstip na de TSST (3:05 pm) wanneer PRF1-expressie significant steeg bij CVS (zowel vol-bloed als PBMCs), werd zijn negatieve relatie met methylatie op het dichtste tijdstip (3:05 pm) niet-significant. Een verklaring voor de ziekte-specifieke verschillen die werden gezien in deze studie blijkt ingewikkeld. We focusten ons op het verband tussen PRF1-promoter methylatie en mRNA, maar er zouden veel andere mechanismen kunnen betrokken zijn om de expressie van PRF1 te reguleren, inclusief een GRE [glucocorticoïd responsief element; korte DNA-sequentie in de promoter van een gen dat kan binden met de glucocorticoïd receptor] en de op IL-2 reagerende regulering van ‘enhancers’ [enhancer = kort stuk DNA dat kan binden met proteïnen (aktivatoren) om transcriptie van (een) gen(en) te aktiveren] in de PRF1-promoter. Er zijn ook mechanismen waarbij post-transcriptionele, post-translationele en circadiane regulering van PRF1 betrokken zijn, die kunnen bijdragen tot de differentiële expressie of aktiviteit.

Er zijn meerdere beperkingen bij deze studie. De grootte van de groep is beperkt, hoewel deze vergelijkbaar is met eerdere studies die gebruik maken van de TSST. De deelnemers aan de studie werden gescreend op medicatie en niemand gebruikte immunosuppressors. De impact van medicijnen op HPA-as responsiviteit, als er al één is, is echter onbekend. Hoewel statistisch significant, waren de geobserveerde verschillen (2.6%-6.8%) qua CpG-site specifieke methylatie in het MSR tussen pre- (10:00 am) en post- (3:05 pm) TSST stalen klein, mogelijks verstoord door de mengeling van cel-types aanwezig bij PBMCs. Het methylatie-profiel van het PRF1 MSR in deze studie (81 individuen) was verschillend van een eerdere studie (5 individuen), mogelijks omwille van een substantieel verschil tussen deze studies wat betreft het aantal stalen. Eén van de belangrijke vragen is echter of het klein percentage veranderingen qua methylatie dat werd gezien bij deze studie een belangrijk biologisch mechanisme voor de regulering van PRF1-expressie is. Enkele studies suggereren dat kleine wijzigingen qua DNA-methylatie (2%-10%) zich inderdaad kunnen vertalen naar veranderingen (1,5- tot 32 maal) qua gen-expressie. [geen studies bij M.E.(cvs)-patiënten maar bv. hartfalen] Hoewel deze gerapporteerde schattingen van de impact van DNA-methylatie op expressie aanzienlijk variëren afhankelijk van het gen, weefsel, milieu en statistische analyse, komt onze schatting van een 3% toename qua PRF1-expressie met elke 1% afname qua methylatie overéén met de schatting van de impact of FXN [gen coderend voor het mirochondriaal proteïne frataxine] -methylatie op zijn expressie. Deze resultaten ondersteunen de visie dat subtiele epigenetische wijzigingen de gen-expressie kunnen beïnvloeden in respons op de omgeving.

Besluit

We documenteerden een toename qua PRF1-expressie die evenwijdig loopt met een verhoging van NK-cellen in respons op acute psychosociale stress, waarbij patiënten met CVS een afgestompte respons vertoonden vergeleken met NF-controles. Deze afgestompte expressie bij CVS zou kunnen verband houden met de hoge baseline PRF1-promoter methylatie die een belangrijke epigenetische determinant bleek voor de inter-individuele verschillen qua PRF1-expressie. Er zijn verdere studies nodig om deze resultaten te bevestigen en verklaringen voor de geobserveerde PRF1-expressie dynamiek te evalueren. Het zal ook interessant zijn de signaal-transductie die resulteert in perifere influx van NK-cellen te onderzoeken, alsook PRF1-expressie en zijn funktionele rol in de context van acute stress, en de molekulaire mechanismen te identificeren die overéénkomen bij stress en infektie.

december 13, 2014

CVS & FM na immunisatie met hepatitis-B vaccin

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 8:32 am
Tags: , , , ,

Professor Yehuda Shoenfeld is de oprichter en het hoofd van het ‘Zabludowicz Centre for Auto-immune Diseases’ aan het ‘Sheba Medical Centre’, dat geaffilieerd is met de Faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Tel-Aviv (Israël). Zijn klinisch en wetenschappelijk werk focust op auto-immune en reumatische ziekten, en er werd hem reeds meerdere prijzen toegekend. Hij merkte dat vier aandoeningen: siliconosis (siliconen implantaat syndroom, SIMS), Golf Oorlog Syndroom (GWS), macrofage myofasciitis syndroom (MMF; zeldzame spierziekte met als symptomen spier-/gewricht-pijn, spier-zwakte, vermoeidheid, koorts) en post-vaccinatie fenomenen gelinkt waren met voorafgaande blootstelling aan een adjuvant, en dat de patiënten ook gelijkaardige klinische symptomen vertoonden. In 2011 (zie ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’) suggereerde hij dat deze vergelijkbare aandoeningen zouden moeten worden gegroepeerd onder de naam ‘ASIA’. Hij fungeerde ook als expert-getuige in zaken over nadelige vaccin-reakties in het “no-fault U.S. National Vaccine Injury Compensation Program”.

Onderstaande studie leidt hem er toe te suggereren dat hepatitis-B vaccinatie verband zou kunnen houden met de (auto-)immune problemen die zich voordoen bij sommige CVS- en FM-patiënten. Iets dat veelvuldig door M.E.(cvs)-patiënten werd gemeld. (zie ook ‘Vaccinatie en CVS’)

————————-

Immunol Res. 2014. [pre-print]

Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia following immunization with the hepatitis-B vaccine: another angle of the ‘auto-immune (auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants’ (ASIA)

Agmon-Levin N, Zafrir Y, Kivity S, Balofsky A, Amital H, Shoenfeld Y

The Zabludowicz Centre for Auto-immune Diseases, Chaim Sheba Medical Centre, Tel-Hashomer, Israel

Samenvatting

De doelstellingen van deze studie waren het verzamelen van informatie betreffende demografische en klinische karakteristieken van patiënten met een diagnose van fibromyalgie (FM) of chronische vermoeidheid (CVS [criteria onduidelijk]) na hepatitis-B vaccinatie (HBVv), en het toepassen van criteria voor auto-immune (auto-inflammatoire) syndromen geïnduceerd door adjuvanten (ASIA), om gemeenschappelijke kenmerken te identificeren die een associatie zouden kunnen suggereren tussen fibromyalgie, chronische vermoeidheid en HBV-vaccinatie. De medische dossiers van 19 patiënten met CVS en/of fibromyalgie volgend op HBVv immunisatie werden geanalyseerd. Ze werden allen geïmmuniseerd tussen 1990-2008 in verschillende centra in de V.S. Alle medische dossiers werden geëvalueerd wat betreft demografische gegevens, anamnese, aantal vaccin-dosissen, alsook onmiddellijke en lange-termijn post-immunisatie bijwerkingen en klinische manifestaties. Daarnaast werden de beschikbare bloed-testen, beeldvorming-resultaten, behandelingen en uitkomsten geanalyseerd. De ASIA-criteria werden toegepast op alle patiënten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 28,6 ± 11 jaar; 68,4 % waren vrouwen. 21,05 % had een persoonlijke of familiale achtergrond van auto-immune ziekte. De gemiddelde latentie-periode – van de laatste dosis HBVv tot aanvang van de symptomen – was 38,6 ± 79,4 dagen, variërend van dagen tot jaren. Acht patiënten (42,1 %) gingen door met het immunisatie-programma, ondanks de bijwerkingen die ze ervaarden. Manifestaties die courant werden gerapporteerd omvatten neurologische manifestaties (84,2 %), musculoskeletale (78,9 %), psychiatrische (63,1 %), vermoeidheid (63,1 %), gastro-intestinale klachten (58 %) en mucocutane manifestaties (36,8 %). Er werden auto-antilichamen gedetekteerd in 71 % van de geteste patiënten. Alle patiënten voldeden aan de ASIA-criteria. Deze studie suggereerde dat in sommige gevallen CVS en FM tijdelijk gerelateerd kunnen zijn met immunisatie, als onderdeel van het ASIA-syndroom. De aanwezigheid van bijwerkingen tijdens immunisatie, de auto-immune vatbaarheid en hogere concentraties auto-antilichamen kunnen allemaal worden gesuggereerd als risico-factoren.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en fibromyalgie (FM) maken deel uit van een breed spectrum van ‘centrale sensitiviteit syndromen’, waaronder ook prikkelbare darm syndroom en temporomandibulair [kaak] gewricht aandoeningen vallen. CVS en FM delen meerdere klinische manifestaties zoals vermoeidheid, slaap-stoornissen, hoofdpijn, verstoord geheugen, verminderd concentratie-vermogen, psychiatrische symptomen en musculoskeletale pijn. Beide zijn een moeilijke diagnose omwille van de niet-specifieke aard van de klachten van de patient en stellen dus een diagnostisch dilemma voor de klinicus, met enkele differentiële diagnoses. De ongelukkigen die één van de syndromen oplopen, kunnen significante verstoring van hun leven en dagelijkse aktiviteiten ondervinden.

De geschatte prevalentie van CVS varieert tussen 0,2 en 2,5 % en van FM ca. 2 %. Beide komen frequent voor bij jonge vrouwen, en de gemiddelde leeftijd bij aanvang schommelt tussen 20 en 50 jaar; de aandoeningen kunnen echter ook bij jonge kinderen voorkomen. Hoewel de pathogenese van beide ziekten nog moet worden opgehelderd, werden vele etiologieën voorgesteld, inclusief genetische voorbestemdheid (zoals COMT-gen polymorfisme Val158Met), endocriene abnormaliteiten, immune ontregeling, psychologische en psychosociale factoren, en meer. Andere studies hebben een verband gesuggereerd met infekties, adjuvanten en verscheidene vaccins [Rosenblum H, Shoenfeld Y, Amital H. The common immunogenic etiology of Chronic Fatigue Syndrome: from infections to vaccines via adjuvants to the ASIA syndrome. Infect Dis Clin North Am. (2011) 25: 851-63; zie link in onze inleiding] inclusief hepatitis-B virus vaccin [zie o.a. Zafrir Y, Agmon-Levin N, Paz Z, Shilton T, Shoenfeld Y. Autoimmunity following hepatitis-B vaccine as part of the spectrum of ‘Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome induced by Adjuvants’ (ASIA): analysis of 93 cases. Lupus. (2012) 21: 146-52]. De term ‘auto-immune (of auto-inflammatoire) syndromen geïnduceerd door adjuvanten’ (ASIA) werd gesuggereerd voor symptomen die verschijnen na vaccinatie, siliconen-implantatie of blootstelling aan pristaan [tetramethylpentadecaan; organische verbinding die wordt gebruikt als smeermiddel of immunologisch adjuvant], aluminium en andere adjuvanten. ASIA syndroom omvat 4 majeure en 4 mineure criteria, en om de diagnose van ASIA te stellen, moet worden voldaan aan 2 majeure, of 1 majeure plus 2 mineure criteria [Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘ASIA’- autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. (2011) 36: 4-8].

In deze studie hier, hebben we de klinische dossiers geëvalueerd van 19 patiënten die een diagnose van fibromyalgie of chronische vermoeidheid na HBVv hadden gekregen. We hebben hun demografische en klinische karakteristieken geanalyseerd en de criteria voor ASIA toegepast. We hypothiseerden dat beide syndromen deel uitmaken van het ASIA syndroom volgend op HBV-vaccinatie.

Patiënten en gegevens-analyse

Patiënten

We analyseerden een grote groep van 114 Amerikaanse patiënten die lijden aan post-immunisatie bijwerkingen tussen 1990 en 2008. De vaccinatie werd uitgevoerd volgens de CDC-protocollen en all patiënten zochten juridisch advies na hun diagnose. We identificeerden 19 patiënten die CVS of FM (ACR-criteria) ontwikkelden tot 1 jaar na HBVv immunisatie, en hun medische verslagen werden verzameld. De studie kreeg goedkeuring van het ethisch comité en voldeed aan de ethische richtlijnen van de verklaring van Helsinki.

Methodes

Alle medische verslagen van de patiënten werden geëvalueerd wat betreft demografie (leeftijd, geslacht, tewerkstelling) en medische voorgeschiedenis persoonlijk en familiaal). Daarnaast werden data en aantal injekties, lokale en onmiddellijke bijwerkingen, alsook klinische manifestaties en hun relatie in de tijd met HBVv verzameld. Alle beschikbare bloed-testen (bloed-tellingen, -chemie, serologie, enz.), beeldvorming (Röntgen-, C.T.- en MRI-scans, enz.), behandelingen en uitkomsten werden ook geanalyseerd. De ASIA-criteria werden toegepast op elke patient.

Resultaten

Bij de patiënten die ziek werden na HBV-vaccinatie waren er 11 met de diagnose van FM en 8 met CVS. Dertien op 19 patiënten in onze groep (68,4 %) waren vrouwen (negen in de FM-groep). Op het moment van de HBVv-injektie waren 14 mensen (73,6 %) ouder dan 18 (gemiddelde leeftijd 28,6 ± 11). Auto-immune vatbaarheid, gedefinieerd als het hebben van een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van auto-immuniteit, werd gedocumenteerd in vier (21,05 %) van de patiënten – twee hadden een persoonlijke (hypothyroïdisme, hyperthyroïdisme) en twee familiale (prikkelbare darm syndroom en Multipele Sclerose) voorgeschiedenis van auto-immuniteit. Op te merken valt dat zeven patiënten (36,8 %) gezondheid-personeel waren. De HBVv-immunisatie werd uitgevoerd volgens het aanbevolen CDC-protocol (3 dosissen op 0, 1 en 6 maanden). Drie patiënten (15,7 %) kregen slechts één HBVv-dosis, vier patiënten (21,05 %) kregen 2 dosissen en 12 (63,1 %) kregen alle 3 de injekties (gemiddelde: 2,47 dosissen). Acht (42,1 %) patiënten gingen door met het immunisatie-programma ondanks het feit dat ze bijwerkingen ervaarden. De gemiddelde latentie-periode van de laatste HBVv-immunisatie tot de aanvang van symptomen was 38,6 ± 79,4 dagen (variërend van een dag tot 1 jaar).

Klinische manifestaties en auto-antilichamen van FM/CVS-patiënten na HBVv

Er werden verscheidene systemische en lokale klinische manifestaties beschreven en gegroepeerd naargelang de betrokken organen of systemen.

Constitutionele en systemische symptomen werden gerapporteerd bij 15 patiënten (78,9 %) en omvatten vermoeidheid (63,1 %), malaise (31,5 %), koorts (26,3 %), rillingen (15,7 %) en vergrote lymfeklieren (10, 5 %).

Neurologische manifestaties werden gedocumenteerd bij 84,2 % van de groep en omvatten sensorische veranderingen (paresthesie [prikkelend, tintelend of brandend gevoel], gevoelloosheid, brandend gevoel, hyperesthesie [overmatige gevoeligheid]; 42,1 %), korte-termijn geheugen-verlies (36,8 %), duizeligheid (26,3 %), cognitieve dysfunktie (21,05 %), hoofdpijn (10,5 %), vertigo [draaierigheid] (10,5 %) en urinaire retentie (10,5 %).

Psychiatrische stoornissen werden ervaren door 63,1 % van de patiënten en omvatten slaap-stoornissen (47,3 %), depressie (21,05 %), prikkelbaarheid (21,05 %) en obsessief-compulsieve aandoening (5,2 %).

Gastro-intestinale klachten werden gerapporteerd bij 58 % van de patiënten en omvatten gewicht-verlies (26 %), misselijkheid (26 %), braken (26 %), abdominale pijn (21,05 %), diarree (15,7 %) en verlies van etenslust (10,5 %).

Musculoskeletale manifestaties werden gerapporteerd bij (78,9 %) van de gevallen, en deze omvatten gewricht-pijn (57,8 %), rug-pijn (42 %), spierpijn (27,5 %), stijve gewrichten (21,05 %), arthritis (10,5 %) en spier-spasmen (10,5 %).

Mucocutane manifestaties werden opgetekend bij 36,8 % en omvatten licht-gevoeligheid (21,05 %), huid-uitslag (21,05 %), oedeem (10,5 %), kaalheid [alopecia] (5,2 %), slijmvlies-zweertjes [aften] (10,5 %) en haar-verlies (5,2 %).

Ophthalmologische manifestaties kwamen naar voor bij 21 % van de patiënten en omvatten gezichtveld-veranderingen.

Auto-antilichamen werden gemeten bij 14 patiënten; daarvan hadden er 10 (71 %) (2 CVS en 8 FM) detekteerbare auto-antilichamen (6 hadden anti-nucleaire antilichamen, 6 anti-reumatoïde factor, 4 anti-thyroglobuline, 1 anti-thyroperoxidase, 3 anti-Sm antilichamen, 2 anti-myeline ‘basic’ proteïne en 1 had antilichamen gericht tegen RO, LA en ribonucleoproteïne antigenen).

ASIA-criteria en FM/CVS na HBVv

De ASIA-criteria werden toegepast op alle patiënten. In deze groep voldeden alle patiënten 2 majeure criteria, vereist voor ASIA: één majeur criterium is de voorafgaande blootstelling aan externe stimuli (HBV-vaccin); het tweede majeur criterium zijn de ‘typische’ ASIA-manifestaties, die allemaal werden ervaren door de patiënten. Daarnaast hadden 10 patiënten een positieve serologie voor auto-antilichamen en voldeden daarom aan een mineur criterium.

 

ASIA-criteria

Majeure criteria (aanwezig in de post-HBVv groep)

Blootstelling aan externe stimuli (infektie, vaccinatie, siliconen, adjuvanten) voorafgaandelijk de klinische manifestaties: 100 %

Verschijnen van ‘typische’ klinische manifestaties (spierpijn, spier-ontsteking of spier-zwakte, gewricht-pijn en/of arthritis, chronische vermoeidheid, niet-verfrissende slaap of slaap-stoornissen, neurologische manifestaties, cognitieve stoornis, geheugen-verlies, koorts, droge mond): 100 %

Verwijdering van of prikkelende agentia induceert verbetering: niet relevant

Typisch biopt van betrokken organen: niet bepaald

Mineure criteria (aanwezig in onze post-HBVv groep)

Verschijnen van auto-antilichamen of antilichamen tegen het verdacht adjuvant: 71 % (van de 14 geteste patiënten)

Andere klinische manifestaties (prikkelbare darm syndroom): niet bepaald

Specifieke HLA (HLA DRB1, HLA DQB1): niet bepaald

Betrokkenheid van auto-immune ziekte (MS, Systemische Sclerose): geen

 

Bespreking

In de huidige studie beschreven we een reeks patiënten met de diagnose van CVS of FM na HBVv; zowel CVS als FM zijn aandoeningen met een onduidelijke pathofysiologie.

Verscheidene omgeving-factoren werden gelinkt met deze ziekten, inclusief de blootstelling aan vaccins, infektueuze agentia, alsook adjuvanten.

HBVv bestaat uit recombinante virale antigenen die tot expressie wordt gebracht in Saccharomyces cerevisiae [bakkers- of brouwers-gist] cellen gekoppeld met aluminium adjuvant. Chronische HBV-infektie bleek geassocieerd met FM; daarom kan dit suggereren dat de blootstelling aan antigen in het vaccin zelf FM kan induceren. Bovendien werden hoge waarden van anti-Saccharomyces cerevisiae antilichamen gevonden bij patiënten met auto-immune ziekten (inclusief anti-fosfolipiden syndroom, Systemische Lupus Erythematosus, type-1 diabetes mellitus en Reumatoïde Arthritis. In het verleden werden adjuvanten, aanwezig in de meeste vaccins, beschouwd als zijnde inert voor het immuun-systeem. Ondertussen werd hun capaciteit om immune of auto-immune reakties te induceren duidelijk gedocumenteerd; bovendien toonde een studie dat immunisatie met een adjuvant hoge waarden anti-fosfolipiden antilichamen induceert [in muizen]. Daarnaast hebben dieren-studies het vermogen aangetoond van vaccins om immuun-gemedieerde manifestaties (in het centraal en perifeer zenuwstelsel) te veroorzaken.

De associatie tussen auto-immune ziekten en FM of CVS is nog steeds niet goed gedefinieerd. Er zijn echter enkele rapporten die deze zienswijze ondersteunen: meerdere studies toonden aan dat patiënten die lijden aan auto-immune ziekten zoals Systemische Lupus Erythematosus, Reumatische Arthritis en psoriatische arthritis [specifieke vorm van ontstekingsreuma met aantasting van de huid] ook de diagnose FM kregen. In onze groep hadden 4 patiënten een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van auto-immuniteit. Dit versterkt een associatie tussen een auto-immune achtergrond en CVS & FM. Meerdere studies toonden hogere waarden van cytokinen, zoals IL-6, IL-8 & IL-1RA, bij patiënten met FM, wat suggereert dat een immuun-proces deel uitmaakt van de pathogenese van deze ziekte. Een andere link die de auto-immune aard van CVS en FM ondersteunt, is de aanwezigheid van auto-antilichamen die werden gedocumenteerd in meerdere studies. Er werd bv. een verband tussen auto-antilichamen tegen 68/48 kDa proteïne gedocumenteerd [antigen voorkomend in componenten van de hippocampus of amygdala, de centra voor korte-termijn geheugen; CVS-patiënten met anti-68/48 kDa antilichamen vertoonden meer frequent hypersomnie en cognitieve aandoeningen; Nishikai M, Tomomatsu S, Hankins RW, et al. Autoantibodies to a 68/48 kDa protein in Chronic Fatigue Syndrome and primary fibromyalgia: a possible marker for hypersomnia and cognitive disorders. Rheumatology. (2001) 40: 806-10]. Terwijl in een andere studie de aanwezigheid van anti-thyroperoxidase antilichamen [thyroperoxidase = een schildklier-enzyme] in euthyroïde [met goed werkende schildklier] patiënten met de diagnose van FM werd gerapporteerd. Opmerkelijk in deze groep is dat verschillende auto-antilichamen werden gedocumenteerd bij 71 % van de geteste sera. Deze observatie kan verder onderzoek van een groot aantal auto-antilichamen bij CVS/FM-patiënten ondersteunen en in het bijzonder bij degenen die de diagnose kregen volgend op immunisatie.

In onze groep waren 75 % van de patiënten vrouwen, wat een ander typische auto-immuun fenomeen is, en in het bijzonder bij patiënten met de diagnose van ASIA. Interessant is dat hoewel CVS en FM worden beschouwd als zijnde zeldzaam in de kindertijd, in onze groep 26,4 % jonger dan 18 was, wat verder de link tussen blootstelling aan het vaccin op jonge leeftijd als deel van het vaccinatie-programma en het verschijnen van CVS/FM verder ondersteunt.

In onze studie was de latentie-periode (van de laatste HBVv tot het opkomen van symptomen) 38 dagen (tussen enkele dagen en een jaar). Traditioneel werd slechts een latentie-periode van 3-6 weken (van blootstelling tot het verschijnen van een immuun-gemedieerde ziekte) overwogen. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert echter dat er een grotere latentie-periode (van immunisatie of blootstelling aan externe stimuli) bestaat. Bv. de associatie tussen HBVv en immuun-gemedieerde neuronale schade werd gedocumenteerd 3 jaar na vaccinatie, en macrofage myofasciitis werd gediagnostiseerd tot 8 jaar na injektie met vaccin. Onze observatie ondersteunt verder het idee dat de latentie-periode variabel is en klinische symptomen kunnen voorkomen lang na blootstelling aan stimuli.

Meerdere risico-factoren voor de relatie tussen vaccin en auto-immuniteit werden geobserveerd in onze groep: 21,05 % had een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van immuun-gemedieerde ziekten en 36,8 % vervolgde het immunisatie-protocol ondanks het feit dat ze verscheidene bijwerkingen ervaarden. We kunnen dus speculeren dat patiënten die een bijwerking ervaren na blootstelling aan de eerste dosis HBVv of zich een voorgeschiedenis van post-vaccinatie bijwerkingen herinneren, en misschien zij met persoonlijke of familiale auto-immuniteit, kunnen worden beschouwd als ‘hoog-risico’ patiënten.

Neuro-psychiatrische manifestaties waren aanwezig in 89,4 % van de patiënten, terwijl exclusieve neurologische of psychiatrische symptomen werden gerapporteerd bij 84,2 en 73,6 % van de patiënten, respectievelijk. Zowel het HBV-antigen en de adjuvanten, bijzonderlijk aluminium, bleken neurotoxisch. Meerdere studies uitgevoerd op dieren toonden dan ook verstoringen qua leren en geheugen alsook neuronaal verlies in de hippocampus aan volgend op blootstelling aan aluminium. Onze observatie ondersteunt verder de link tussen ASIA en neuro-cognitieve stoornissen.

In onze groep voldeden alle patiënten aan twee majeure criteria (ze waren blootgesteld aan een externe stimulus, het vaccin, en ervaarden de ‘typische’ manifestaties van ASIA) en 71 % vertoonden sera-positiviteit voor verschillende auto-antilichamen waardoor ze dus voldeden aan een bijkomend mineur criterium. Dit kan er op duiden dat veel patiënten met een diagnose van CVS-FM lijden aan ASIA; een diagnose die kan worden gesteld gezien de hoge mate van verdenking en na de nauwgezette afname van de anamnese.

Er dienen enkele beperkingen bij onze studie te worden gemeld. Dit is een retrospectieve studie zonder controle-groep en daarom kan geen causale associatie worden bewezen tussen immunisatie en de uiteindelijke uitkomst. De grote meerderheid van de patiënten zocht juridische hulp, wat betekent dat dit een zeer partijdige groep betreft. De individuen trachten een wettelijke compensatie te bekomen en dus overschatten ze het verband van hun symptomen met immunisatie. Een andere beperking komt voort uit onze beslissing enkel patiënten in de studie op te nemen die een nieuwe aanvang van auto-immune fenomenen ervaarden; daardoor werden de gevallen uitgesloten die een verergering van eerder gediagnostiseerde ziekten ervaarden. Deze beperkingen zouden in de toekomst moeten worden aangepakt in grotere en prospectieve studies, alsook via dier-modellen om ev. oorzakelijkheid te evalueren.

Besluit

Deze studie suggereert een associatie tussen immunisaties met HBVv of één van zijn componenten met CVS en FM, als onderdeel van het ASIA syndroom. Hoewel een causaal verband niet kon worden bewezen, was een associatie in de tijd evident in deze groep. Een belangrijk punt dat dient te worden benadrukt, is dat dit temporaal verband langer kan duren dan wat gewoonlijk wordt verwacht en in onze groep werd vastgesteld dat dit tot een jaar na de immunisatie kan zijn. Er werden meerdere risico-factoren opgemerkt: de aanwezigheid van bijwerkingen tijdens immunisatie die een verhoogd risico op het ontwikkelen van post-immunisatie ziekten kan impliceren, of de aanwezigheid van auto-immune vatbaarheid gedocumenteerd door een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis, of de aanwezigheid van auto-antilichamen. Ten laatste maar niet ten minste: de ASIA-criteria werden voldaan door alle patiënten wat wijst op een plausibele connectie tussen ASIA en CVS/FM. Verdere studies zijn nodig om onze observatie te ondersteunen en mogelijks een licht te werpen op genetische, auto-immune en met vaccin(-ingredient) geelateerde risico-factoren.

« Vorige paginaVolgende pagina »

Het Rubric thema. Blog op WordPress.com.

Volg

Ontvang elk nieuw bericht direct in je inbox.

Doe mee met 74 andere volgers