M.E.(cvs)-wetenschap

mei 22, 2014

Definiëren van herstel van M.E.(cvs) – Kritische ‘review’

Filed under: Gezondheidszorg — mewetenschap @ 1:01 pm
Tags: , , ,

Fred Friedberg, PhD is momenteel de voorzitter van de ‘International Association for Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis’. Hij is een psycholoog die de doeltreffendheid van Cognitieve Gedrag Therapie in vraag stelt. Hij gelooft wel dat ‘pacing’ en ‘stress-management’ een voordeel kunnen betekenen voor sommigen met M.E./CVS. Hij is klinicus, researcher, auteur, enz. en heeft zelf ook reeds meer dan 20 jaar M.E./CVS.

Om adequaat het effekt van een bepaalde behandeling te kunnen beoordelen is het vanzelfsprekend cruciaal een correcte definitie van herstel (genezing?) te geven. Bij studies en proeven treden onderzoekers in competitie voor de (steeds ontoereikende) financiële middelen: de resultaten worden bepaald door de vooropgestelde uitkomsten. Het is echter ook evident dat de patient zelf terug wil naar de situatie van voor zijn ziek-worden (om zichzelf ten volle te kunnen verwezenlijken op persoonlijk, professioneel, sociaal, enz. vlak). Daarnaast is er de (economische en maatschappelijke) druk op en de stigmatisatie van de zieke, de patient, de ‘minder-valide’ om zo snel mogelijk weer bij te dragen en geen extra ‘last’ te zijn. Dus is het ook hierom van groot belang adequaat te omschrijven van wat men wenst te bereiken. De betrachtingen/wensen van de patient, de researchers (ergo de industrie) en de maatschappij dienen op elkaar te worden afgestemd.

Ondertussen blijft echter de ziekte (het ziek-zijn) een realiteit. Het wetenschappelijk zoeken naar redenen, definities, subgroepen; de waaier aan onderliggende oorzaken, enz. maakt alles ingewikkeld en de patient blijft ondertussen aanmodderen of aftakelen, heeft weinig vooruitzichten. De veronderstelling dat we alleen maar kunnen wachten tot de wetenschappers hét vinden, is voor sommigen (de meesten) ondraaglijk. Patiënten ervaren tevens dikwijls weerstand vanuit de medische gemeenschap (ingegeven door de zgn. politiek-economische realiteit?, een gebrek aan wil/moed of financiering?) maar hebben niet de kracht om hun streven naar ‘gezondheid’ (afwezigheid va ziekte) te realiseren. Daarvoor moeten wij ook oproepen tot solidariteit en beroep doen op pleitbezorgers en beleidsmakers met lef!

————————-

Qual Life Res. 2014 [pre- print]

Defining recovery in Chronic Fatigue Syndrome: a critical review

Jenna L. Adamowicz, Indre Caikauskaite, Fred Friedberg

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stony Brook University, Putnam Hall/South Campus, Stony Brook, NY 11794-8790, USA

Samenvatting

Doelstelling Het gebrek aan consensus over hoe herstel gedefinieerd of geïnterpreteerd moet worden bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), heeft controverse en verwarring opgewekt. Het doel van dit artikel was een systematische review, vergelijking en evaluatie van de definities voor herstel gerapporteerd in de CVS-literatuur en aanbevelingen te maken over het terrein van herstel-beoordelingen.

Methodes Er werd een ‘search’ uitgevoerd in de MEDLINE, Pub-Med, PsycINFO, CINAHL en Cochrane databases naar ‘peer review’ artikels die de zoek-termen ‘Chronische Vermoeidheid Syndroom’ en ‘herstel’, ‘kentering’, ‘remissie’ en/of ‘behandel-respons’ omvatten.

Resultaten In de 22 gevonden studies, werd herstel operationeel gedefinieerd door verwijzing naar één of meer van de volgende domeinen: (1) het pre-morbide funktioneren; (2) zowel vermoeidheid en funktie; (3) enkel vermoeidheid (of verwante symptomen); (4) enkel funktie en/of (5) een korte globale beoordeling. Bijna al de studies die herstel bij CVS maten, deden dit op een verschillende manier. De korte globale beoordeling was de meest courante uitkomst-meting die werd gebruikt om herstel te definiëren. Schattingen van herstel varieerden tussen 0 en 66 % bij interventie-studies, en 2,6 en 62 % bij naturalistische studies [waarbij de researcher zorgvuldig fenomenen of gedragingen observeert in hun natuurlijke omgeving, bij normale aktiviteiten; en dit met zo min mogelijk interferentie].

Besluiten Gezien het feit dat de term ‘herstel’ dikwijls gebaseerd was op beperkte beoordelingen en minder dan volledige restauratie van de gezondheid, zullen andere, meer precieze en accurate labels (bv. klinisch significante verbetering) meer geschikt en informatief zijn. Overéénkomstig de courante opvattingen over de term herstel, adviseren we een consistente definitie die een breed-gebaseerde terugkeer naar gezondheid omvat, met beoordelingen van zowel vermoeidheid en funktie, alsook de gewaarwordingen van de patient omtrent haar/zijn herstel-toestand.

Inleiding

Herstel van een ziekte is een fundamenteel concept in de gezondheidszorg maar de betekenis blijft vaag. Volgens het MEDLINEplus Merriam-Webster Medisch Woordenboek, wordt herstel gedefinieerd als “het herwinnen of het terugkeren naar een normale gezonde toestand”. Verbetering, aan de andere kant, wordt gedefinieerd als “het proces van iets beter te maken”, “het beter zijn dan voorheen” en “een toevoeging of verandering om iets beter te maken” … Zo lijkt herstel na ziekte een terugkeer te impliceren naar het pre-morbide funktioneren, terwijl verbetering een positieve vooruitgang suggereert maar niet noodzakelijkerwijs een herstel van de gezondheid. Hoewel deze termen fundamenteel verschillend zijn, worden ze vaak door elkaar of in combinatie met elkaar gebruikt in de research-literatuur. Binnen het gebied van het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) werden gegevens over herstel gebruikt om te informeren over de prognose […] en de efficiëntie van behandelingen te onderzoeken […]. Toch is er geen consensus over hoe dit zou moeten worden gedefinieerd. Dit kan mede te wijten zijn aan het ontbreken van biomerkers of diagnostische testen voor CVS.

Dit gebrek aan overéénstemming over hoe herstel te definiëren is niet uniek voor de CVS-literatuur. Volgens een systematische ‘review’ van de literatuur over lage-rug pijn, vonden de auteurs 82 studies met 66 verschillende metingen van herstel. Andere studies over patiënten met chronische lichamelijke ziekten hebben herstel beoordeeld via vragen over de herstel-tijd van een bepaalde ziekte-gerelateerde gebeurtenis (bv. dialyse) of bepaling van de algemene verandering (d.w.z. erger tot volledig hersteld) gebaseerd op de huidige gezondheid van de patiënten in vergelijking met het tijdstip van diagnose.

Er werden beter gespecificeerde definities van herstel voorgesteld bij onderzoek naar psychiatrische ziekte. Er werd voorgesteld dat herstel van schizofrenie moet worden gedefinieerd via een tijdspanne van 2 jaar die een vermindering van de symptomen, participatie op school of werk, zelfvoorziening in het beheren van de dagelijkse behoeften, het bewijs van aangename familie-banden en relaties met leeftijdgenoten, en engagement bij recreatieve aktiviteiten toont. Op een zelfde manier werden relatief nauwkeurige criteria voor herstel van anorexia nervosa voorgesteld die fysiologische evaluaties (bv. normaal gewicht), gedrag-indicatoren (bv. geen dieet) en psychologische factoren (bv. geen eetstoornis-cognities) omvatten. Dergelijke veelzijdige definities putten uit het welzijn-aspekt van herstel, dat wil zeggen: de mogelijkheid op een produktief, bevredigend en vervullend leven te leiden ondanks de mogelijkheid van ziekte-heropflakkering en de bijbehorende beperkingen.

Net als bij psychiatrische ziekte, gaat de beoordeling van een terugkeer naar complete gezondheid of herstel van CVS – gezien de afwezigheid van objectieve metingen – vaak gepaard met aanzienlijke subjectiviteit wat betreft de keuze van de domeinen en de herstel-drempels die worden toegepast. Omdat uitéénlopende herstel-criteria verwarring en controverse kunnen creëren bij de interpretatie van klinische uitkomsten [Shepherd C. Letter to the editor: Comments on ‘Recovery’ from Chronic Fatigue Syndrome after treatments given in the PACE trial’. Psychological Medicine (2013) 43: 1790-1791], was het doel van deze studie een systematische beoordeling en evaluatie van de verschillende definities voor herstel die werden voorgesteld in de CVS-literatuur, en aanbevelingen voor toekomstig onderzoek aan te bieden.

[…]

Bespreking

Deze ‘review’ van de klinische en naturalistische uitkomst-studies bij CVS onthulde dat zeer verschillende criteria, domeinen en metingen gebruikt worden om herstel te definiëren. Aantallen varieerden ook sterk (0-66%). De meest voorkomende meting van herstel die werd gebruikt, bleek een korte globale beoordeling […]. Hoewel intuïtief aantrekkelijk als een globale indicatie voor de verandering in de toestand van de patiënt, biedt de globale beoordeling geen specifieke informatie over de belangrijkste ziekte-domeinen zoals symptomen en functioneren. Bovendien hebben de brede criteria die werden gebruikt bij de globale beoordeling van verandering geen zekerheid geboden dat de patiënten aanzienlijk zijn hersteld, in plaats van simpelweg verbeterd [Cox D. Letter to the editor: ‘Recovery from Chronic Fatigue Syndrome after treatments given in the PACE trial’: Dataon the recovery groups as a whole would be useful. Psychological Medicine (2013) 43: 1789].

De tweede meest voorkomende methode van herstel-beoordeling gebruikte zowel vermoeidheid- en funktie-metingen […]. Andere studies definieerden herstel door verbeteringen qua vermoeidheid (en gerelateerde symptomen) alleen […] of funktie alleen. De meest conservatieve definitie van herstel was gericht op terugkeer naar het pre-morbide funktioneren, hoewel de beoordeling van pre-morbide funktioneren niet goed gekarakteriseerd was.

Vastleggen van belangrijke elementen van herstel

De verschillende herstel-concepten voorgesteld in de literatuur aangaande chronische lichamelijke en mentale ziekte loopt evenwijdig met de sterk uitéénlopende standaarden die worden gebruikt in studies over CVS. De literatuur over mentale gezondheid heeft – misschien vanwege het ontbreken van objectieve constructen voor diagnose en herstel – grondiger gedragmatige definities van herstel geboden, die constante symptoom-bestrijding, veelzijdige funktionele verbeteringen en welzijn-beoordelingen vatten. Evenzo zou de huidige afwezigheid van definitieve testen voor CVS de nood aan herstel-criteria die hoge maar redelijke normen stellen voor gedragmatig herstel (die de terugkeer naar de pre-morbide gezondheid benaderen) kunnen aangeven.

Naast ziekte-herstel, zou onderzoek van patiënten met chronische lichamelijke ziekten vragen over tijd-tot-herstel na een bepaalde ziekte-gerelateerde gebeurtenis kunnen opnemen; maar deze vormen van beoordeling worden niet vaak gedaan bij CVS. Onderzoekers zouden routinematig de herstel-tijd na inspanning van een CVS-patiënt (bv. post-exertionele malaise) – een belangrijk aspekt van de ziekte-invalidering – kunnen nagaan, wat zou kunnen helpen informatie te verstrekken over herstel-definities van de ziekte zelf.

Bovendien: terwijl vermoeidheid een centraal symptoom is van CVS en funktionele verbetering een belangrijk aspekt is van herstel, zal het focussen op enkel de vermoeidheid of funktie mogelijk het herstel overschatten omdat patiënten een selektieve i.p.v. een totale verandering kunnen vertonen. Bijvoorbeeld: een patient die een vermindering van vermoeidheid meldt, kan nog steeds bv. funktionele stoornissen, pijn, slaap-stoornissen of malaise ervaren. Hoewel vermindering van vermoeidheid een substantiële verbetering van de patient kan aangeven, suggereren de gegevens dat symptoom-verandering alleen niet gelijk is aan een volledig terugkeer naar de vroegere toestand. De bevindingen van Knoop et al. [‘psychologische school’ Nijmegen] (59-66% van herstelde gevallen) waren gebaseerd op definities gebaseerd op één domein. Bij gebruik van meerdere criteria (vermoeidheid-scores binnen het normaal bereik, normale gezondheid-percepties, geen fysieke of sociale handicap, en geen negatieve percepties van vermoeidheid) werd echter aanzienlijk minder herstel (23%) gevonden – binnen dezelfde onderzoek-groep. Deze beoordelingen op meerdere domeinen van herstel zal beter overéénkomen met zijn gebruikelijke betekenis van terugkeer naar gezondheid en zal mogelijks veralgemeningen van naturalistische resultaten over verschillende studies en het succes van interventies vergemakkelijken.

Herstel versus succesvolle aanpassing

Bij het onderzoek naar de verschillende definities zullen vele “herstelde” patiënten geen niveau van volledig herstel dat een terugkeer naar de gezondheid aangeeft (in de veronderstelling van een aanpassing voor de vergrijzing) bereiken. Gezien het feit dat de meerderheid van de studies niet berustte op de zelf-rapportering door de patient en geen objectievere metingen van herstel, zoals de terugkeer naar werk of school (bv. na een medisch verlof) of laboratorium-beoordelingen (bv. 6 min. wandelen test) gebruikte, is het moeilijk te weten of substantieel herstel optrad. Deze betwistbare punten werden uitgedrukt in brieven aan de redactie die als herstel benoemde uitkomsten in gepubliceerde gedragmatige interventie-studies bij CVS betwisten.

Bij het ontbreken van definitieve metingen, zou een meer bescheiden interpretatie van ‘herstel’ dergelijke uitkomsten beter kunnen karakteriseren als een succesvolle aanpassing van ziekte-gerelateerd gedrag en attitude, aan een aanhoudende maar misschien verminderde ziekte. Bijvoorbeeld: patiënten waarvan wordt gedacht dat ze ‘hersteld’ zijn na behandeling, zouden hun succes kunnen hebben bereikt door minder aktiviteiten uit te voeren – d.w.z. gedrag dat geen symptomen geeft – dan deze voor de interventie. In dit scenario zouden de beoordeelde funktionele capaciteiten en vermoeidheid wel es kunnen verbeteren naar normale waarden, maar niet tot een niveau dat de pre-morbide capaciteiten van de patiënt weerspiegelt. Relevant voor dit punt: in een beoordeling van interventie-studies bij CVS presenteerden de auteurs de logische mogelijkheid dat percepties over verbetering van de patiënten na interventie te wijten zouden kunnen zijn aan lagere verwachtingen over hun capaciteiten, in plaats van aan een verhoogd funktioneren.

Empirische ondersteuning voor deze meer bescheiden interpretatie van herstel kan worden gevonden in gedragmatige behandeling-studies waar actigrafie [monitoren van rust/aktiviteit], een relatief objectieve meting, werd gebruikt [Friedberg F & Sohl S. Cognitive-behavior therapy in Chronic Fatigue Syndrome: Is improvement related to increased physical activity? Journal of Clinical Psychology (2009) 65: 423-442 => “De klinische verbetering via CGT bij CVS-patiënten is wellicht meer ambigu dan wat wordt verondersteld bij het CGT-model.”]. Hoewel het cognitieve gedrag therapie model van CVS een verhoogd lichamelijk funktioneren voorspelt als gevolg van de interventie, werden bij deze testen geen significante veranderingen gevonden wat betreft de via actigrafie gemeten fysieke aktiviteit van pre- tot post- behandeling of tussen interventie- en controle-groepen. Eén interpretatie van het ontbreken van objectieve aktiviteit-verandering is dat verbeterde of herstelde patiënten wellicht aktiviteit-niveaus die invaliderende post-exertionele symptoom-opflakkeringen (post-exertionele malaise, PEM; wat volgens een definitie [Carruthers et al. 2003] beschouwd wordt als een kern-symptoom van de ziekte) zijn blijven vermijden. Misschien blijven deze ‘herstelde’ individuen binnen een veiligheid-‘enveloppe’ die PEM voorkomt [Jason LA et al. Energy conservation/envelope theory interventions. Fatigue: Biomedicine, Health and Behavior (2013) 1: 27-42; zie ook ‘‘Energie Enveloppe Theorie’ en ‘Energie Quotient’ bij M.E.(cvs)], in plaats van voordeel te halen uit snel herstellende niveaus van herwonnen funktie en symptoom-verlichting. Dit type uitkomst lijkt meer in overéénstemming met een hypothese van succesvolle aanpassing in plaats van herstel.

Herstel en pre-morbide funktioneren

De herstel-kwestie en de relatie met pre-morbide funktie verdient ook commentaar. Als een patient niet terugkeert naar een veronderstelde wenselijke pre-morbide toestand, kan de vraag worden gesteld of het raadzaam is aktiviteiten-niveaus die psychologisch en fysiek stresserend en ongezond zijn gebleken, te hervatten. Relevant hierbij: Van Houdenhove & Luyten [K.U.L. psychiaters] vonden dat patiënten met CVS ‘action-prone’ [geneigd tot aktie] eigenschappen hebben die aanzetten tot aanhoudende en uitputtende over-inspanning, die kan bijdragen tot het ontstaan en voortbestaan van de ziekte. Ook Ware rapporteerde – in een kwalitatieve studie van 50 vrouwen met CVS – dat deze vrouwen sterk uitputtende levensstijlen vóór het ziek-worden beschreven.

Het gebruik van het pre-morbide funktioneren als een standaard van herstel kan zodoende vragen oproepen omtrent de duurzaamheid en het gezondheid-risico. Misschien moeten herstelde CVS-patiënten zichzelf als kwetsbaar voor terugval beschouwen, gezien hun neiging hun aktiviteit zodanig te verhogen dat het ziekte opwekt. Gezien deze mogelijkheid, zou het raadzaam zijn niet alleen de pre-morbide aktiviteiten-niveaus van patiënten te beoordelen, maar om daarnaast te bepalen (a.h.v. interviews met de patient en haar/zijn familie-leden) of hun aktiviteiten-niveaus niet overdreven, uitputtend of onnodig belastend waren en kan dus een factor kunnen geweest zijn die bijdraagt tot hun ziekte. Een nieuw niveau van redelijke gezondheid-waakzaamheid, niet kenmerkend voor de pre-morbide levensstijl van patiënten, kan zodoende nodig zijn om verbeteringen op alle niveaus te schragen. Bijvoorbeeld: de patiënten onderwijzen over gezonde grenzen aan aktiviteit kan helpen om hun enthousiasme over herstel te focussen op een duurzaam funktionering-niveau.

Patiënten-percepties over herstel

Tenslotte: de perceptie van patiënten over hun herstel is een bijzonder belangrijk onderwerp dat in het merendeel van de hier bekeken artikels niet werd beoordeeld. Bijvoorbeeld: personen die niet aan de criteria voor een operationele definitie van herstel voldoen, zullen zichzelf niet als hersteld beschouwen. Dit verschil kan te wijten zijn aan de wens van de patient om haar/zijn gezondheid en welzijn volledig te herstellen zoals aangegeven door een afwezigheid van symptomen, de eliminatie van alle funktionele beperkingen en de vermindering van psychisch lijden. Dit niveau van verwachting stemt overéén met gemeenschappelijke standpunten van herstel en kan een belangrijk onderdeel van de beoordeling vormen. Misschien komen de meest duurzame niveaus van herstel wel voort uit een meer flexibele of aanpasbare kijk op een mogelijke ziekte-kwetsbaarheid die wordt ingegeven door de levensstijl van de patient en zijn relatie tot ziekte-opflakkeringen. Zoals voorgesteld door Smaranda Ene [Faces of fatigue: Ethical considerations on the treatment of Chronic Fatigue Syndrome. AJOB Neuroscience (213) 4: 22-26]: “De zoektocht naar behandeling is niet alleen een zoektocht naar verlichting van de symptomen; het wordt ook gezien als een reis naar het vinden van een persoonlijk evenwicht in je leven. Patiënten benaderen het herstel-proces door het nemen van beslissingen over wat werkt voor het individu, in plaats van het nastreven van elke aanbevolen biomedische behandeling.”. Informeren naar hoe de patiënten herstel zien met betrekking tot hun eigen leven zou een breed assortiment van realistische en onrealistische verwachtingen kunnen onthullen die de behandeling, patiënten-educatie en het ontwerpen van uitkomsten-studies kunnen sturen. [Het is o.i. uiterst belangrijk de patient in haar/zijn waarde te laten en het laatste woord te geven, zich niet te richten naar één of ander economisch of politiek dogma. Alleen de zieke beslist uiteindelijk wanneer zij/hij weer over haar/zijn mogelijkheden tot zelf-realisatie beschikt. Betuttelen en culpabiliseren zijn uit den boze! Zorgverleners worden in Ene’s artikel opgeroepen om de patient aan te moedigen, in staat te stellen z’n eigen herstel-proces in handen te nemen. “Er moet rekening worden gehouden met variabelen onder de personen met CVS bij het helpen van de patient om een behandel-plan op te zetten dat geschikt is. Het bieden van een ondersteunende, niet-oordelende omgeving en een diagnose vrij van vooroordelen is ook belangrijk. Omdat CVS-symptomen vaak verschillende medische sub-specialiteiten beslaan, dient een management-team te worden opgezet om alle facetten van de ziekte van de patient aan te pakken. […] Het creëeren van een ondersteunende struktuur die de patient kan helpen omgaan met wisselende symptomen en navigeren rond terugval is een aanbeveling.”]

Beperkingen

We voerden een grondig onderzoek uit op basis van vijf afzonderlijke databases met daarnaast een handmatige ‘search’ van referentie-lijsten voor artikels met betrekking tot herstel, remissie, omkering en behandel-respons. Het is mogelijk dat bijkomende artikels werden gemist in onze ‘review’ maar dit het is echter onwaarschijnlijk dat dit onze belangrijkste bevinding van wijdverbreide inconsistentie over hoe herstel in deze populatie te definiëren zou compromitteren.

Besluiten en aanbevelingen

Deze systematische ‘review’ vond een breed scala aan herstel-criteria voor CVS uitkomst-studies, die een variëteit aan metingen ter evaluatie van verschillende domeinen gebruikten. Alle 22 bekeken artikels definieerden herstel op een unieke manier, gebaseerd op een reeks ziekte-kenmerken en metingen. Het gerapporteerde herstel varieerde van 0 tot 66 procent. Om de vergelijkbaarheid te vergroten, wordt aanbevolen consistente definities in studies te gebruiken. In overéénstemming met de algemene opvattingen van herstel na ziekte, suggereren we brede beoordelingen bij CVS-studies die criteria omvatten voor normalisering van symptomen en funktioneren, alsook patiënten-percepties die de terugkeer naar gezondheid aangeven. Daarnaast is er verder onderzoek nodig naar een ander belangrijk aspekt van het herstel-concept, nl. herstel-tijd na fysieke en mentale inspanning, aangezien de controle van dit proces gerelateerd kan zijn met ziekte-verbetering en eventueel herstel. Tenslotte: door het ontbreken van een grondige evaluatie voor herstel zullen andere preciezere en nauwkeuriger labels (bv. klinisch significante verbetering) wellicht meer geschikt en informatief zijn.

mei 10, 2014

M.E./CVS-patiënten niet in staat maximale VO2 te herhalen bij 2daagse fietstest

Filed under: Diagnostiek,Inspanning — mewetenschap @ 8:02 am
Tags: , , ,

In een KCE (Belgisch Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg) rapport van 2008 werd gemeld dat een inspanningstest bij CVS “volgens de huidige kennis geen enkele diagnostische waarde” zou hebben. Dit is duidelijk achterhaald maar een aanpassing is blijkbaar niet aan de orde. Het R.I.Z.I.V., de Belgische federale overheidsdienst voor Sociale Zekerheid (ziekte en invaliditeit), bemoeilijkt en/of weigert ook de terugbetaling voor een zgn. fiets-ergometrie-test. Onderstaand artikel bewijst dat men voor patiënten met een vermoeden van M.E.(cvs) net een ‘dubbele fietstest’ (test-hertest ergospirometrie) mogelijk zou moeten maken en een terugbetaling daarvan lijkt o.i. dus ook aangewezen.

In eerdere stukken (zie Dubbele fietstest enOxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS) rapporteerden we daar reeds over en dit hier is een bevestiging van het feit dat er wel degelijk wetenschappelijk bewijs is voor een verergering van de symptomen na inspanning. Hopelijk zal dit de beleidsmakers aanzetten hun beslissingen te herzien…

Er wordt door de auteurs herhaaldelijk verwezen naar eerdere (verwante) studies. Voor de volledigheid:

VanNess JM, Snell CR, Stevens SR: Diminished cardiopulmonary capacity during post-exertional malaise. J Chronic Fatigue Syndr (2007) 14: 77-85

Snell CR, Stevens SR, Davenport TE, Van Ness JM: Discriminative validity of metabolic and workload measurements to identify individuals with Chronic Fatigue Syndrome. Phys Ther 2013, 93:1484-1492

Vermeulen RC, Kurk RM, Visser FC, Sluiter W, Scholte HR: Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med (2010) 8: 93

————————-

J Transl Med. (2014) 12(1): 104 [pre-print]

Inability of Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment

Betsy A Keller (1), John Luke Pryor (2) & Ludovic Giloteaux (3)

1 Department of Exercise & Sport Sciences, Ithaca College, School of Health Sciences & Human Performance, Centre for Health Sciences, Ithaca, NY 14850, USA

2 Department of Kinesiology, University of Connecticut, Neag School of Education, Storrs, CT 06269-1110, USA

3 Department of Molecular Biology and Genetics, Cornell University, College of Agriculture and Life Sciences, Ithaca, NY 14853, USA

Samenvatting

ACHTERGROND: Myalgische Encefalomyelitis/Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) is een multi-systeem ziekte die wordt gekenmerkt door o.a. verhoogde vermoeidheid na minimale inspanning, cognitieve stoornissen, slecht herstel na lichamelijke en andere stressoren; plus andere symptomen. Anders dan bij gezonde individuen en andere ziekte-populaties waarbij de objectieve fysiologische metingen bij herhaalde cardiopulmonaire inspanning-testen (CPETs) gereproduceerd worden, bleek bij ME/CVS-patiënten dat de resultaten niet dezelfde waren bij een tweede CPET uitgevoerd één dag na een initiële CPET. Bij bevestiging zou een ongelijke eerste en tweede CPET kunnen dienen om individuen met ME/CVS te identificeren, in staat zijn de mate van hun invaliditeit te documenteren, en ook een fysiologische basis kunnen bieden voor het al dan niet voorschrijven van lichamelijke aktiviteit alsook een maatstaf voor de lichamelijke aantasting.

METHODES: 22 individuen met de diagnose ME/CVS voerden twee herhaalde CPETs met een tussentijd van 24h uit. Er werden metingen van de zuurstof-consumptie (VO2), hartslag (HR), ‘minute ventilation’ [Ve; volume in- of uit-geademde lucht per minuut], arbeid (‘Work’) en ‘respiratory exchange ratio’ (RER) [verhouding tussen het volume afgegeven CO2 en het volume opgenomen O2 = ca. 0,8 bij rust; kan groter dan 1 worden bij intense inspanning] gedaan bij maximale (‘peak’) en ‘ventilatory threshold’ [VT; drempel waar bij inspanning de ademhaling onevenredig groot wordt qua zuurstof-verbruik, punt waar de ademhaling hoger dan normaal wordt er meer zuurstof wordt ingeademd; geeft aan hoe intens een persoon zich inspant] De gegevens werden statistisch geanalyseerd.

RESULTATEN: De ME/CVS-patiënten vertoonden significante dalingen tussen CPET1 en CPET2 qua VO2peak (13,8%), HR peak (9 bpm), Ve peak (14,7%) en Work@peak (12,5%). De dalingen bij VT-metingen omvatten VO2@VT (15,8%), Ve@VT (7,4%) en Work@VT (21,3%). De piek RER was hoog (≥ 1,1) en verschilde niet tussen de testen, wat wijst op maximale inspanning door de deelnemers bij beide CPETs. Als de gegevens van één enkele CPET worden gebruikt, resulteert een standaard klassificatie voor lichamelijke stoornissen gebaseerd op VO2peak of VO2@VT bij 50% van de ME/CVS-deelnemers van deze studie in een overschatting van de funktionele capaciteiten.

BESLUIT: ME/CVS-deelnemers bleken niet in staat de meeste fysiologische metingen bij zowel maximale en ventilatoire drempel intensiteiten tijdens een CPET uitgevoerd 24 uur na een voorafgaande maximale inspanning test te reproduceren. Ons werk bevestigt dat het overwegen van herhaalde CPETs als een klinische indicator voor de diagnose van ME/CVS kan worden gerechtvaardigd. Bovendien zullen de funktionele stoornissen van vele ME/CVS-patiënten verkeerd worden geklassificeerd op basis van slecht één CPET.

Achtergrond

[…] Een karakteristiek symptoom is de zgn. ‘poste-exertionele malaise’ (PEM): invaliderende en persistente vermoeidheid na inspanning, gewoonlijk gepaard gaand met verhogingen van andere symptomen, inclusief cognitieve dysfunktie […].

[…]. De identificatie van een objectieve indicator voor ME/CVS zou nuttig zijn, in het bijzonder voor het versnellen van de diagnose (wat gewoonlijk een lange weg is). Omdat post-exertionele vermoeidheid geassocieerd met ME/CVS bijdraagt tot intolerantie voor fysieke aktivieit, zou men verwachten dat de meting van maximale zuurstof-consumptie (VO2peak) een lage aërobe capaciteit aangeeft in vergelijking met normale waarden bij een zelfde leeftijd, geslacht en aktiviteit-niveau. In werkelijkheid zijn metingen van de aërobe capaciteit of VO2peak bij ME/CVS-patiënten niet de standaard klinische praktijk, hoewel VO2peak reeds werd gebruikt om de funktionele capaciteit bij volwassenen en adolescenten met ME/CVS te karakteriseren. Het is typisch dat patiënten en/of artsen cardiopulmonaire inspanning-testen (CPET) om VO2peak te meten, uitstellen tot dat men minstens 6 maand of langer lichamelijk inaktief of minder aktief is geweest. Het is niet verrassend dat de gerapporteerde VO2peak waarden van volwassenen met ME/CVS variëren tussen 30-91% van die van gezonde controles of voorspelde waarden en 86-90% van die van gezonde controles bij adolescenten met CVS. Hoewel ze laag zijn, zijn deze waarden over het algemeen consistent met fysieke deconditionering en worden ze dikwijls niet beschouwd als klinisch relevant. Met andere woorden: een lage VO2peak bij één enkele CPET toont lage funktionele capaciteit aan maar laat niet toe te besluiten dat het individu abnormaal reageert op inspanning. ME/CVS-patiënten rapporteren echter dat post-exertionele vermoeidheid niet vermindert door te rusten en soms gedurende dagen of weken aanhoudt na een inspanning. Post-exertionele malaise, of de verergering van symptomen na een stijging van het typisch aktiviteit-niveau van een ME/CVS-patient, heeft een dramatische impact op het vermogen om dag-dagelijkse fysieke en cognitieve aktiviteiten uit te voeren. Dit hoofd-symptoom van ME/CVS werd opgenomen in de meest courant gebruikte klinische [Fukuda 1994 & Carruthers 2008] en research-definities.

Zoals aangegeven door Snell et al., zijn de overheersende ME/CVS-definities niet in staat responsen op inspanning te definiëren of een leidraad te bieden om deze te bepalen. Om meer te leren over de impact van fysieke aktiviteit op het daaropvolgend lichamelijk funktioneren, werd een CPET-protocol met 2 maximale inspanning testen gebruikt ter bepaling het vermogen van ME/CVS-patiënten om de VO2peak te reproduceren 24 uur na een initiële CPET [artikels: zie inleiding]. Er werd goed gedocumenteerd dat VO2peak zeer betrouwbaar (test-hertest verschil ≤ 7%) en reproduceerbaar (r ≥ 0.95-0.99) is bij gezonde aktieve en niet-aktieve volwassenen, kinderen en veel patiënten-populaties. Als ME/CVS-patiënten de VO2peak niet kunnen reproduceren binnen de goed afgelijnde normen (variatie van 7%) zou dit dus een onderliggende pathofysiologie aangeven en een maatstaf voor de effekten van PEM op de lichamelijke aktiviteit-tolerantie en fysieke funktie kunnen bieden. Tot op heden zijn er weinig studies over tolerantie van fysieke aktiviteit bij ME/CVS gebruikmakend van het protocol met 2 CPETs maar ze geven een verstoord vermogen aan van ME/CVS-patiënten om CPET-resultaten te reproduceren [artikels: zie inleiding]. Bijvoorbeeld: studies onthulden dat ME/CVS-patiënten VO2peak, VO2 bij VT of arbeid bij macimale en/of VT intensiteiten binnen de gewone variatie niet konden reproduceren. Deze studies samen konden echter nog geen consensus bieden aangaande (een) fysiologische indicator(en) voor een verstoorde metabole respons op inspanning. Terwijl deze studies evidente fysiologische anomalieën in de ME/CVS-respons op inspanning-stress onthullen, roepen de beperkte grootte van de groepen en de tegengestelde resultaten de vraag op naar bijkomend bewijsmateriaal om de abnormale inspanning-responsen bij ME/CVS duidelijker te verklaren. Meer informatie over de respons van ME/CVS-patiënten op inspanning zal helpen hun abnormale fysiologie verder te verduidelijken en de funktionele stoornis objectief te documenteren. Op basis van de eerdere 2-dags CPET studies, hypothiseerden we dat ME/CVS-patiënten niet zouden in staat zijn om normale fysiologische parameters te genereren tijdens een tweede CPET uitgevoerd 24 uur na een initiële CPET. Daarom was het doel van deze studie de reproduceerbaarheid te bepalen van VO2peak bij ME/CVS-patiënten en te onderzoeken of een post-exertionele maatstaf voorVO2peak de klassificatie van de funktionele stoornis, gebruikmakend van een a standaard klassificatie-schema zou veranderen.

[…]

Bespreking

In deze studie hebben we geprobeerd om de reproduceerbaarheid te verduidelijken van VO2 bij maximale inspanning (VO2peak) en VO2 bij de ademhaling-drempel (VO2@VT), een analoog voor anaërobe drempel [overgang van aëroob naar anaëroob metabolisme; waar lactaat begint te accumuleren en aanleiding geeft tot verzuring van de spieren], bij patiënten met ME/CVS. Tot op heden hebben 3 studies een abnormale post-exertionele respons bij ME/CVS aangetoond maar ze kwamen niet overéén wat betreft het feit welke fysiologische metingen een abnormale respons vertonen bij ME/CVS. Ten tweede wilden we te weten komen hoe een gecompromitteerde test-hertest repons op inspanning een standaard klassificatie van de funktionele beperkingen op basis van VO2peak of VO2@VT zou beïnvloeden. De klassificatie beschreven door Weber & Janicki [Am J Cardiol (1985) 55: 22A-31A] werd in eerste instantie bedacht om funktie-stoornissen/inspanning-intolerantie bij patiënten met chronisch hartfalen te categoriseren, hoewel ze nuttig is voor andere patiënten-groepen waarbij verstoorde gas-uitwisseling (zuurstof-consumptie, koolstof-dioxide produktie, ‘minute ventilation’) bijdraagt tot inspanning-intolerantie en de fysieke funktie beperkt is.

De test-hertest veranderingen van VO2peak die we observeerden zijn consistent met de verminderingen gerapporteerd in de 3 eerdere studies met 2-daagse CPET bij ME/CVS, hoewel de grootte-orde van de daling qua VO2peak varieerde over deze studies. In het eerste rapport waar een abnormale post-exertionele respons op inspanning bij ME/CVS werd gekwantificeerd, bepaalden VanNess et al. de bijdrage van VO2peak gemeten bij 6 vrouwen met ME/CVS en 6 niet-aktieve vrouwelijke controles om de groepen te onderscheiden. Gebruik van een index voor maximale inspanning-moeite (bv. RER) werd niet gemeld bij deze initiële piloot-studie. De resultaten gaven aan dat alleen een VO2peak afname bij test 2 een correcte identificatie gaf van 6 op 6 ME/CVS en 5 op 6 controles (algemene klassificatie-accuraatheid van 91,7%). Op basis van hun gerapporteerde gemiddelde gegevens data bleek VO2peak tijdens test 2 met ca. 22% gedaald (P = .03), in tegenstelling tot een kleinere test-hertest daling van 13,8% (P < 0.001). Het groter aantal personen in onze studie kan hebben bijgedragen tot de kleinere afname qua test-hertest metingen van VO2peak; voor beide studies is de test-hertest vermindering echter aanzienlijk groter dan de < 6-7% variabiliteit die consistent wordt gerapporteerd bij gezonde individuen en verscheidene patiënten-populaties.

Een andere 2-daagse CPET-beoordeling van ME/CVS bij dezelfde groep [Snell et al.] omvatte 51 vrouwen met ME/CVS en 10 gezonde, niet-aktieve controles. Deze studie omvatte metingen bij VT bij een onderscheidende funktie-analyse. Gelijkaardig met hun vroegere studie onderscheidden CPET-metingen 95,1% van de ME/CVS-patiënten van gezonde controles, met een accuraatheid van 90,2%. De primaire en secundaire onderscheidende variabelen in deze studie waren: 1) arbeid bij VT intensiteit (daling van ca. 55%) en 2) arbeid bij maximale intensiteit (daling van ca. 7%). In tegenstelling tot hun eerste studie [VanNess et al.] droeg VO2peak niet bij tot het vermogen om ME/CVS-patiënten te onderscheiden. Verder onthulde analyse van VO2peak geen significant verschil tussen test 1 en test 2 voor ME/CVS; die lag binnen de normale variatie.

Onze resultaten verschillen ook van die van Vermeulen et al., die VO2peak hebben gemeten bij 15 vrouwen met ME/CVS en 15 gezonde vrouwelijke controles die vergelijkbaar waren qua leeftijd en BMI. Terwijl er een toename van 2,2% (P < 0.05) was qua VO2peak bij de controles, observeerden ze een afname van ca. 6,3% qua VO2peak (P < 0.01) bij de ME/CVS-patiënten; wat vergelijkbaar is met een normale test-hertest variatie bij gezonde individuen. Het is mogelijk dat methodologische verschillen tussen hun studie, en die van VanNess et al. en de onze hebben bijgedragen tot de kleinere daling qua VO2peak bij ME/CVS-patiënten die zij detekteerde. Het fiets-test protocol dat Vermeulen et al. gebruikten, werd niet in detail beschreven en leek van persoon tot persoon te variëren. Reproduceerbaarheid van gas-uitwisseling metingen bij gezonde en andere patiënten-populaties moet gebaseerd zijn op een consistente test-methodologie. Men kan zich voorstellen dat het protocol gebruikt bij eenzelfde individu niet varieerde tussen de testen, hoewel dit niet expliciet werd vermeld. Ook schreven de auteurs dat maximale inspanning werd bepaald via RER, maar het RER-criterium (bv. RER ≥ 1,1) werd niet vermeld en de RER-waarden werden niet gerapporteerd. Dit is een belangrijke meting om de grootte-orde van de geleverde inspanning-moeite aan te geven: zonder deze meting is het betwijfelbaar of patiënten zich maximaal hebben ingezet bij beide CPETs.

Naast een 13,8% daling qua VO2peak bij ME/CVS-patiënten, observeerden we ook dalingen van de maximale arbeid (12,5%) en maximale hartslag (9 bpm). Ook Snell et al. rapporteerden een afname qua maximale arbeid (7%). Bij herhaald testen van de been-strek-kracht en uithouding toonden Paul et al. [Paul L, Wood L, Behan WM, Maclaren WM. Demonstration of delayed recovery from fatiguing exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Neurol (1999) 6: 63-69] ook een vertraagd herstel aan qua arbeid-output bij ME/CVS; met een grotere afname qua quadriceps-strek-kracht en uithouding vergeleken met controles na een na 24 h herhaalde test. Omgekeerd rapporteerden Vermeulen et al. geen significant test-hertest verschil in maximale hartslag of arbeid bij ME/CVS-individuen.

We observeerden een statistisch significante test-hertest daling qua maximale O2-puls [zuurstof-opname per hartslag] van 8,8%, wijzend op gecompromitteerde zuurstof-afgifte bij ME/CVS-patiënten na inductie van post-exertionele malaise. O2-puls, een alternatieve meting voor slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt] en arterio-veneus zuurstof-inhoud verschil [a-vDO2; het verschil in zuurstof-inhoud tussen het bloed in de slagaders en de aders], is een voorspeller voor mortaliteit bij patiënten met cardiovasculaire ziekte. Het is een belangrijke index voor de hart-funktie en kan ook geassocieerd zijn met de aanvang van inspanning-geïnduceerde ischemie, maar het is ook een stabiele en reproduceerbare meting bij jonge atleten en volwassen niet-atleten. Vermeulen et al. vonden een niet-significante daling van ca. 5% qua maximale O2-puls bij ME/CVS-patiënten. Wanneer dit team later cardiale output en O2-puls mat tijdens een enkelvoudige CPET bij 178 ME/CVS-patiënten, werden lagere waarden gevonden bij VT en maximale intensiteiten, maar niet in rust (vergeleken met 11 sedentaire controles). Bijkomend rapporteerden ze een lager arterio-veneus zuurstof-inhoud verschil (niet-invasieve bepaling op basis van VO2 en cardiale output) en schreven deze bevindingen toe aan een lagere O2-extractie door de spieren tijdens inspanning bij ME/CVS [Vermeulen RC, van Eck IW V. Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2014) 12: 20-26; zie ‘Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS]. Hoewel het niet bekend is hoe verandering van de zuurstof-afgifte/-gebruik gebeurt tijdens een daaropvolgende CPET bij ME/CVS-patiënten, suggereren deze en andere resultaten ook dat de daling qua maximale O2-puls ten dele een verklaring zou kunnen zijn voor de samen-optredende vermindering qua maximale arbeid die we zagen bij ME/CVS.

Onze gegevens toonden substantiële afname (15,8%) in test-hertest VO2 bij VT. Grote dalingen van de VO2 bij VT werden ook gerapporteerd door VanNess et al. (ca. 27%) en Snell et al. (ca. 11%). Hoewel de test-hertest afname (7%) gerapporteerd door Vermeulen et al. niet statistisch significant was, was er een significant groep-test interaktie (P < 0.05) te wijten aan een toename bij de controle-individuen. In tegenstelling daarmee zijn gas-uitwisseling variabelen en arbeid bij VT betrouwbaar en reproduceerbaar bij gezonde individuen en atleten; inclusief test-hertest verschillen van 1,5% voor VO2 […] en 1,5% voor fiets-arbeid […] of loopband-snelheid […]. Het zuurstof-verbruik bij VT bij hart-patiënten […] is ook stabiel en reproduceerbaar […].

Arbeid gemeten bij VT daalde 21,3% bij onze individuen, net als de opmerkelijke 55% gerapporteerd door Snell et al. VanNess et al. deden geen meldingen over arbeid bij VT en Vermeulen et al. vonden geen significant verschil bij de vergelijking van test-hertest arbeid bij VT, maar ze vonden een significante groep-test interaktie (P < 0.05). O2-puls bij VT daalde significant bij onze individuen (12,6%) en in de studie van Vermeulen et al. (9%); er was hierover geen rapportering door VanNess et al. of Snell et al.

Veranderingen in fysiologische metingen geven een substantiële post-exertionele vermindering qua prestaties bij VT bij ME/CVS 24 uur na een initiële CPET aan. De ademhaling- of anaërobe drempel intensiteit geeft de arbeid, hartslag en/of zuurstof-consumptie aan waarbij het anaëroob metabolisme begint te overheersen. Dus: na het inreden van post-exertionele malaise, verlaagt bij ME/CVS de drempel waarbij het anaëroob metabolisme versnelt. Dit veroorzaakt vroegtijdige anaërobiose [metabole processen verlopen in afwezigheid van zuurstof] bij ME/CVS-patiënten nadat ze een eerdere fysieke belasting hebben doorstaan; wat hun vermogen om arbeid te leveren verder vermindert. Het is daarom niet verrassend dat Snell et al. vonden dat arbeid bij VT het meest substantieel bijdroeg tot het differentiëren tussen ME/CVS en gezonde controles.

Het gebruik van een enkelvoudige CPET om funktionele beperking bij ME/CVS na te gaan, is problematisch. De resultaten van deze studie en de consensus van 3 eerdere studies met test-hertest CPETs bij ME/CVS-patiënten, levert sterk bewijsmateriaal voor verstoorde fysiologische responsen op inspanning. Meer specifiek: de abnormale post-exertionele responsen op inspanning bij ME/CVS worden gekenmerkt door test-hertest dalingen qua VO2 en arbeid bij maximale en ademhaling-drempel intensiteiten. Gegevens van een enkelvoudige CPET resulteerde in klassificatie van 12 op 22 patiënten als zouden ze weinig of geen beperking hebben, en 8 met een milde/matige beperking. Dergelijke individuen zouden waarschijnlijk graduele oefen therapie (GOT) voorgeschreven krijgen om hun aërobe capaciteit te verbeteren. Gegevens van de tweede CPET in deze en eerdere studies wijst er echter op dat aërobe energie-producerende processen niet normaal reageren op inspanning-stress bij ME/CVS-patiënten. Onvoorzichtig toegepaste GOT zal zodoende wellicht resulteren in verergering van vermoeidheid en andere symptomen ME/CVS-patiënten.

Er is nog weinig gekend over de abnormale post-exertionele respons op inspanning bij ME/CVS. We weten dat onze gegevens niet het resultaat zijn van methodologische of instrument-problemen, omdat tijdens dezelfde periode dat de ME/CVS-patiënten werden getest, we meerdere herhaalde CPETs bij gezonde individuen uitvoerden, die vergelijkbare waarden vertoonden, of een betere consistentie en reproduceerbaarheid voor VO2peak vergeleken met gepubliceerde waarden. De consistent hoge RER-waardenn tijdens CPET 2 leveren sterk bewijsmateriaal voor het feit dat ME/CVS-patiënten een maximale inspanning kunnen leveren bij een herhaalde CPET. De waarden voor maximale RER van 1,17 en 1,14 die werden gerapporteerd in deze studie zijn een indicatie voor sterke, maximale inspanning-moeite – zoals bij gezonde individuen en atleten. ME/CVS-patiënten vertegenwoordigen een unieke klasse van zieke patiënten die maximale CPET-metingen niet kunnen reproduceren, anders dan individuen met cardiovasculaire ziekte, long-ziekte, nier-ziekte in het eind-stadium, pulmonaire arteriële hypertensie en cystische fibrose.

Eén beperking van deze studie zou moeten worden aangepakt bij follow-up research. Samen met de 3 eerdere studies over een 2-daags CPET protocol, tonen de gezamenlijke resultaten consistent abnormale CPET-resultaten bij ME/CVS tijdens test 2. De variatie in abnormale CPET-responsen in deze studies werd echter niet verduidelijkt in de huidige studie en vereist een grotere groep met meer statistische ‘power’.

Toekomstig onderzoek zou er moeten naar streven de volgende vragen betreffende post-exertionele vermoeidheid bij ME/CVS te beantwoorden. Het opnemen van meer mannen zou ons moeten toelaten vast te stellen of er geslacht-verschillen zijn in respons op het 2-daags CPET protocol. Een grotere groep zal nodig zijn om te bepalen of we ME/CVS-patiënten kunnen sub-klassiceren op basis van differentiële responsen met het 2-daags CPET protocol bij maximale en ademhaling-drempel intensiteiten. Met bijkomende deelnemers zou het mogelijk moeten worden klinisch relevante parameters en ‘odds ratios’ [waarschijnlijkheid van het verband tussen aan- of afwezigheid van een bepaalde eigenschap en die van een andere eigenschap in een populatie] bij inspanning-meting te identificeren voor het gebruik door artsen bij de diagnose en behandeling van mensen met ME/CVS. Lichamelijke aktiviteit voorafgaand aan en volgend op de 2-daagse CPET zou moeten worden gekwantificeerd om veranderingen te correleren met de vermindering gemeten tijdens het testen.

Besluiten

De resultaten van deze studie bevestigen eerder werk dat een abnormale respons op inspanning aantoonde bij vermoeide ME/CVS-patiënten. het gebruik van een 2-daags CPET protocol om de post-exertionele respons op inspanning te meten bij ME/CVS laat ons toe de aard van deze ongewone, invaliderende symptoom-verergering volgend op inspanning of stress, die dikwijls wordt beschreven als post-exertionele malaise of neuro-immune vermoeidheid, beter te bestuderen. Daarnaast levert dit test-protocol informatie op die specifieke richtlijnen betreffende uitputting bij ME/CVS-patiënten kan bieden om zo symptoom-opflakkeringen te vermijden; en dit zou het dagelijks lichamelijk funktioneren kunnen verbeteren ME/CVS-patiënten vertonen significante post-exertionele achteruitgang qua VO2, arbeid, ‘minute ventilation’ en O2-puls bij maximale en VT intensiteiten. Bijgevolg: klassificatie van funktionele stoornissen gebaseerd op VO2 peak en VO2 bij VT overschat de funktionele capaciteit van 50% van de mensen met ME/CVS in deze groep wanneer deze wordt gebaseerd op slechts één CPET.

april 27, 2014

Gebruik van lage-dosis naltrexon (LDN) als anti-inflammatoire behandeling voor chronische pijn

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:02 am
Tags: , , , , , , ,

De hoofd-auteur van onderstaand artikel, Dr. Younger, liet in een interview optekenen: “Ik denk dat microglia aktivatie de beste verklaring is voor centrale sensitisatie als de symptomen wijdverspreid zijn.”. Wij gaven op onze paginas al eerder stukken mee over de rol van gliale cellen. Deze bieden strukturele ondersteuning voor neuronen in de hersenen, bevoorraden ze met zuurstof en nutriënten, en verdedigen ze tegen aanvallen door pathogenen. Na aktivatie geven gliale cellen inflammatoire en exciterende factoren (substantie-P, cytokinen, NO, enz.) af die symptomen als pijn, vermoeidheid, koorts, cognitieve & slaap-stoornissen – ook voorkomend bij fibromyalgie en and M.E.(cvs) – veroorzaken.

Jarred Younger publiceerde eerder (preliminaire) resultaten over de rol van leptine (een adipokine – cytokine dat wordt afgegeven door vet-weefsel – dat immuun-responsen moduleert) bij M.E.(cvs) (zie ‘Leptine – verband met cytokinen & vermoeidheid bij CVS’). Leptine (dat door de bloed-hersen-barrière gaat) induceert de afgifte door microglia in de hersenen van IL-1β maar ook van TNF-α en bepaalde chemokinen; het zou dus een belangrijke rol spelen bij microgliale werking bij inflammatie. Er werd reeds bewijs voor inflammatie in de hersenen bij M.E.(cvs) gevonden (zie ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’). Men concludeerde o.a. dat “medische behandel-strategieën die gebruik maken van anti-inflammatoire agentia bij M.E.(cvs)” nuttig zouden kunnen zijn.

Patiënten melden dat voor professor Nancy Klimas, gerenommeerd M.E.(cvs) klinicus en onderzoekster (werkend aan het ‘Institute for Neuro Immune Medicine’ van de ‘Nova Southeastern University’ in Florida), LDN (lage dosis naltrexon) een geprefereerde behandeling is voor het type pijn dat voorkomt bij fibromyalgie. In het artikel ‘β-Endorfine concentratie is gedaald bij CVS & Fibromyalgie’ vermelden we ook al de overweging van sommige klinici om de opioïd-receptor antagonist naltrexon – een lage dosis (LDN) lijkt in staat endorfinen te verhogen – bij M.E.(cvs)-patiënten te gebruiken. Niet dat we patiënten oproepen om nu allemaal met naltrexon (dat dus als een nieuw anti-inflammatoir middel zou kunnen werken) te gaan experimenteren maar deze review maakt in elk geval een genuanceerd oordeel beter mogelijk.

Financiering van deze publicatie gebeurde o.a. door de ‘American Fibromyalgia Syndrome Association’.

————————-

Clin Rheumatol (2014) 33(4): 451-9

The use of low-dose naltrexone (LDN) as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain

Younger J, Parkitny L, McLain D

Stanford University, Stanford, CA, USA

Samenvatting

Er werd aangetoond dat Lage Dosis Naltrexon (LDN) de symptoom-ernst vermindert bij aandoeningen zoals fibromyalgie, de ziekte van Crohn, Multipele Sclerose en complex regionale pijn syndroom. We bekijken het bewijsmateriaal omtrent het feit dat LDN kan werken als een nieuw anti-inflammatoir middel in het centraal zenuwstelsel, via een effekt op microgliale cellen. Deze effekten zouden uniek kunnen zijn voor lage doseringen van naltrexon en lijken volledig onafhankelijk van naltrexon’s beter bekende aktiviteit op opioïde receptoren. LDN als dagelijkse orale therapie is goedkoop en wordt goed verdragen. Ondanks de aanvankelijke belofte omtrent de doeltreffendheid, is het gebruik van LDN voor chronische aandoeningen nog zeer experimenteel. Gepubliceerde studies betreffen kleine groepen en er werden weinig herhalingen uitgevoerd. We bespreken het typisch gebruik van LDN in klinische studies, kanttekeningen bij het gebruik van de medicatie en aanbevelingen voor toekomstig onderzoek en klinisch werk. LDN kan één van de eerste gliale cel modulatoren vertegenwoordigen bij de behandeling van chronische pijn aandoeningen.

Inleiding

In deze review zullen we het concept van het gebruik bespreken van een lage dosis naltrexon (LDN) als een nieuwe anti-inflammatoire behandeling voor chronische pijn aandoeningen, waarvan wordt gedacht dat ze geassocieerd zijn met inflammatoire processen. Binnen een specifiek dosering-venster kunnen opioïde antagonisten zoals naltrexon een “paradoxaal” analgetisch effekt uitoefenen. We zullen verder de rationale voorstellen voor het overwegen van LDN als primair voorbeeld van een relatief nieuwe klasse van therapeutische middelen genaamd glia-cel modulatoren. Deze review is bedoeld voor klinici die op zoek zijn naar bijkomende informatie over de achtergrond, theorie, het werking-mechanisme en onderzoek betreffende LDN. We zullen deze discussie focussen op LDN als monotherapie voor chronische pijn. Het nauw verwante begrip ultra-lage dosis naltrexon omvat het gebruik van microgram, nanogram en picogram doseringen naltrexon toegediend samen met opioïde analgetica. De benadering wordt gebruikt om zowel de doeltreffendheid van behandeling met opioïde analgetica te verhogen en bepaalde ongunstige bijwerkingen te verminderen. […].

Achtergrond

Naltrexon werd gesynthetiseerd in 1963 als een oraal aktieve opioïde competitieve antagonist. Naltrexon is struktureel en funktioneel verwant met de opioïde antagonist naloxon maar het heeft een grotere orale biologische beschikbaarheid en een langere biologische halfwaarde-tijd. Naltrexon-HCl werd goedgekeurd door de FDA in 1984 voor de behandeling van opioïden-verslaving. De typische dagelijkse dosering voor opioïden-verslaving is 50,0-100,0 mg en 50,0 mg tabletten zijn commercieel verkrijgbaar. […].

LDN verwijst naar dagelijkse doseringen naltrexon die ongeveer 1/10e van deze typisch bij behandeling van opioïden-verslaving. In het meeste van het gepubliceerd onderzoek is de dagelijkse dosis 4,5 mg, hoewel de dosering enkele milligrammen onder of boven de courante waarde kan variëren. Bij lage dosering vertoont naltrexon paradoxale eigenschappen, zoals analgesie en anti-inflammatoire werking, die niet worden gerapporteerd bij grotere doseringen. Er werd in de jaren ’80 gemeld dat LDN interessante fysiologische eigenschappen (vooral verhoging van de aanmaak van endogene opioïden) bleek te hebben en er werd gerapporteerd dat de behandel-aanpak klinisch wordt gebruikt sinds het midden van de jaren ‘80. Fundamenteel-wetenschappelijk werk dat het gebruik van opioïde antagonisten voor de behandeling van de ziekte-toestanden onderzoekt, begon pas te verschijnen in de late jaren ‘80 en de eerste gepubliceerde LDN-trials bij mensen werd in 2007 voorgesteld. Sinds dan werd LDN in een klein aantal laboratoria onderzocht en kreeg het langzaam steeds meer aandacht als mogelijke behandeling voor een aantal chronische aandoeningen.

Gebruik van LDN bij chronische pijn

LDN werd experimenteel getest bij een klein aantal chronische aandoeningen. Een dergelijke aandoening is fibromyalgie (FM). FM is een chronische pijn aandoening die wordt gekenmerkt door diffuse musculoskeletale pijn en gevoeligheid voor mechanische stimulatie en een diepe vermoeidheid, cognitieve stoornissen en slaap-moeilijkheden. Hoewel FM niet reageert op courante anti-inflammatoire middelen en geen inflammatoire aandoening in klassieke zin lijkt te zijn, zouden inflammatoire processen toch betrokken kunnen zijn. We hebben in twee afzonderlijke, kleine klinische proeven aangetoond dat LDN mogelijks een effektieve behandeling voor FM is. In beide onderzoeken werd LDN toegediend aan 4,5 mg per dag: één maal ‘s avonds voor het slapen gaan. In de eerste crossover studie [Younger J, Mackey S. Fibromyalgia symptoms are reduced by low-dose naltrexone: a pilot study. Pain Med (2009) 10: 663-672], verminderde LDN significant fibromyalgie-pijn (hoger dan placebo bij 6 van de 10 vrouwen). Hoewel de piloot-studie bemoedigend was, waren er ook beperkingen – zoals een enkelvoudige blindering. Om de bevindingen te helpen valideren, werd een tweede studie bij 30 vrouwen met fibromyalgie uitgevoerd [Younger J, Noor N, McCue R, Mackey S Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counter-balanced, cross-over trial assessing daily pain levels. Arthritis Rheum (2013) 65: 529-538]. In deze dubbel-blinde studie, bleken 57% van de deelnemers een significante (1/3) vermindering qua pijn tijdens LDN te vertonen. Aan het einde van de LDN-behandeling rapporteerde de helft van de deelnemers zich “veel verbeterd” of “zeer veel verbeterd” te voelen met LDN. Tesamen suggereren deze twee studies dat LDN beter is dan placebo wat betreft het verminderen van de pijn geassocieerd met fibromyalgie.

Bewijs voor een nieuwe centrale anti-inflammatoire werking van naltrexon

Hoewel voorlopig bewijs bestaat voor de doeltreffendheid van LDN, is het essentieel dat we het mechanisme van de klinische werking beter begrijpen. Deze informatie zou onderzoekers toelaten nog meer doeltreffende behandelingen te ontwikkelen voor fibromyalgie en andere pijn-aandoeningen. We presenteren drie stukken bewijs voor het ondersteunen van de stelling dat LDN een bruikbaar therapeutisch middel zouden kunnen zijn bij pijn-aandoeningen waar aanhoudende inflammatie bij betrokken is. Eerst zullen we in vivo en in vitro fundamenteel wetenschappelijk bewijs voor naltrexon’s anti-inflammatoire effekten bespreken. Ten tweede zullen we een relatie tussen LDN en baseline inflammatie identificeren. Ten derde zullen we andere inflammatoire aandoeningen noemen waarbij de klinische werkzaamheid van LDN is aangetoond.

Anti-inflammatoire effekten van LDN in vivo & in vitro

Bij het beschrijven van LDN’s klinisch nut is het belangrijk om de dubbele fysiologische mechanismen van naltrexon en andere opioïde antagonisten te begrijpen. De meeste klinici kennen naltrexon als een krachtige en niet-selektieve opioïde receptor antagonist en de behandeling van opioïde verslaving. Bij typische doseringen blokkeert naltrexon significant de aktiviteit van mu- en delta-opioïde receptoren alsook (in mindere mate) kappa-opioïde receptoren [mu-, delta- & kappa-opioïde receptoren binden opium-achtige molekulen in de hersenen]. Omdat beta-endorfine aktiviteit op mu-opioïde receptoren wordt geassocieerd met endogene analgetische processen, lijkt het contra-intuïtief om naltrexon toe te dienen aan mensen met chronische pijn, aangezien we kunnen verwachten dat de medicatie de analgesie – geproduceerd door heilzame endogene opioïde aktiviteit – vermindert.

Naltrexon oefent zijn effekten bij de mens echter uit via minstens twee verschillende receptor-mechanismen. Naast het antagonistisch effekt op de mu-opioïde en andere opioïde receptoren, heeft naltrexon tegelijkertijd een antagonistisch effekt op niet-opioïde receptoren (‘Toll-like’ receptor 4 of TLR4 [TLR = ‘Toll-like receptoren’ = op het oppervlak van leukocyten voorkomende receptoren]) die worden gevonden op macrofagen zoals microglia. Het is via het niet-opioïde antagonistisch mechanisme dat LDN vermoedelijk zijn anti-inflammatoire effekten uitoefent. Microglia zijn immuun-cellen van het centraal zenuwstelsel die worden geaktiveerd door een groot aantal triggers. Eénmaal geaktiveerd, produceren microglia inflammatoire en exciterende factoren die ziekte-gedrag zoals pijn-gevoeligheid, vermoeidheid, cognitieve verstoring, slaap-aandoeningen, stemming-stoornissen en algemene malaise kan veroorzaken. Bij chronische aktivatie kan de resulterende pro-inflammatoire cascade neurotoxisch worden, wat aanleiding geeft tot diverse schadelijke effekten. Gezien de grote verscheidenheid aan inflammatoire factoren geproduceerd door geaktiveerde microglia (bv. pro-inflammatoire cytokinen, substantie-P, stikstof-monoxide en exciterende aminozuren), zou een scala aan symptomen en medische uitkomsten onderdeel kunnen zijn van het pathofysiologisch mechanisme van centrale inflammatie. Bij aandoeningen zoals fibromyalgie zou chronische glia-cel aktivatie en de daaropvolgende aanmaak van pro-inflammatoire factoren kunnen betrokken zijn. De hypothese wordt indirect en gedeeltelijk ondersteund door de hoge mate van symptomatische overlap tussen fibromyalgie en door cytokine geïnduceerd ziekte-gedrag.

Er werd aangetoond dat zowel naloxon en naltrexon neuroprotectieve en analgetische effekten uitoefenen. De neuroprotectieve werking lijkt te ontstaan wanneer microglia aktivatie in de hersenen en het ruggenmerg wordt geïnhibeerd. Door het onderdrukken van microglia aktivatie vermindert naloxon de produktie van reaktieve zuurstof soorten en andere potentieel neuro-exciterende en neurotoxische stoffen. De anti-inflammatoire werking van opioïde antagonisten kan zich ook uitstrekken tot de periferie, zoals blijkt uit onderdrukt TNF-alfa, IL-6, MCP-1 [monocyten chemo-attractant proteïne; een inflammatoire mediator gesecreteerd door geaktiveerde microglia] en andere inflammatoire agentia in perifere macrofagen. Er dient te worden opgemerkt dat bij het meeste onderzoek bij dieren naloxon werd gebruikt, terwijl dat bij het meeste onderzoek bij mensen naltrexon was (omwille van zijn hogere orale beschikbaarheid). We kunnen de mogelijkheid dat de bevindingen van de ene verbinding onvolmaakt zouden vertalen naar de andere, niet uitsluiten.

De hypothese dat naltrexon en naloxon via glia-cellen opereren om hun heilzame werkingen uit te oefenen, wordt ondersteund door het werk met dextro-naltrexon. Dextro-naltrexon is een stereo-isomeer [met een andere ruimtelijke struktuur] van naltrexon dat aktief is op microglia-receptoren maar geen aktiviteit heeft op opioïde receptoren. Dextro-naltrexon heeft analgetische en neuroprotectieve eigenschappen. Daarom lijken de analgetische, anti-inflammatoire en neuroprotectieve effekten van naltrexon niet afhankelijk te zijn van opioïde receptoren.

Het merendeel van het werk tot nu toe heeft zich gericht op de werking van naloxon/naltrexon op microglia TLR4. Er moet echter worden gemeld dat de gegevens niet perfect passen in een TLR4-hypothese en dat andere doelwitten werden voorgesteld, met inbegrip van astrocyten en NADPH-oxidase 2 [enzyme dat ROS genereert; zie bv. Kim D, You B, Jo EK, Han SK, Simon MI & Lee SJ. NADPH-oxidase 2 derived reactive oxygen species in spinal cord microglia contribute to peripheral nerve injury-induced neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107: 14851-14856]. Andere werking-sites, inclusief de opioïde groeifactor receptor (OGFr) [een receptor voor Met(5)-encefaline, een natuurlijk voorkomend endogeen opioïd peptide met relatief kortdurende opioïde effekten], worden ontdekt; wat nog meer potentiële werking-mechanismen opwerpt. Gezien de vele en gevarieerde sites waar naltrexon significante farmacologische aktiviteit vertoont, zal het moeilijk worden om met zekerheid te bepalen welke mechanismen zijn voor de klinisch gunstige effekten. Dit onderzoek-gebied wordt in sterke mate door meerdere laboratoria ter hand genomen.

Associatie met algemene merkers voor inflammatie

Aangezien het klinisch onderzoek naar LDN nog in de kinderschoenen staat, beschikken we niet over studies bij mensen die parallel lopen met het werk uitgevoerd in dier-modellen. Er is echter wat indirect bewijs dat het concept van LDN als nieuw anti-inflammatoir middel ondersteunt. In onze eerste piloot-studie met LDN bij fibromyalgie was de baseline erytrocyten-sedimentatie-snelheid [ESR; de snelheid waarmee rode bloedcellen naar de bodem van een smalle tube zakken in één en/of twee uur] een significante voorspeller voor de klinische respons op LDN. ESR is een algemeen gebruikte klinische test die gevoelig is voor zowel chronische als acute ontsteking-processen. In onze studie ervaarden personen met grotere ESR bij aanvang een grotere daling van de pijn bij inname van LDN, ondanks het feit dat FM niet als een klassieke inflammatoire aandoening wordt beschouwd en ESR-waarden normaal tot hoog-normaal waren.

We hebben nu meer gegevens verzameld over de relatie tussen baseline ESR en LDN (38 personen met fibromyalgie in totaal). Bij het bijéénbrengen van studies zien we dat fibromyalgie-patiënten met grotere ESR-waarden bij aanvang meestal een grotere pijn-vermindering aangeven bij het nemen van LDN (p = 0,0001). In tegenstelling daarmee, is er geen verband tussen de baseline ESR en pijn-vermindering met placebo (p = 0.744). Elke deelnemer kreeg zowel LDN en placebo op een geblindeerde manier. Het verschil qua correlaties is significant (p = 0.012), wat suggereert dat het klinische effekt van LDN fysiologisch geassocieerd kan zijn met de vermindering van inflammatie. Aangezien we ESR enkel als een screening bloedonderzoek deden (om majeure inflammatoire aandoeningen uit te sluiten), hebben we helaas de ESR niet gemeten op het einde van de LDN-toediening en daarom kunnen we niet vaststellen of LDN-responders een sterke daling van hun ESR hadden.

We merken ook op dat de etiologie van FM controversieel is en er geen consensus bestaat over de pathofysiologische mechanismen. FM is waarschijnlijk geen inflammatoire aandoening in de traditionele zin, maar eerder een centrale immuun-aandoening geassocieerd met amplificatie van pijn waarbij minstens een laag niveau qua perifere cytokine-expressie betrokken is. De hier gepresenteerde resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd, totdat ze worden gerepliceerd bij een grotere groep. Indien dit wordt ondersteund door toekomstig onderzoek, roept de waargenomen relatie tussen ESR en LDN-respons de intrigerende mogelijkheid op dat andere chronische aandoeningen gekenmerkt door hoge ESR ook hun voordeel kunnen halen bij LDN-therapie.

LDN is werkzaam bij het behandelen van gekende inflammatoire aandoeningen

Een derde bewijs dat suggereert dat LDN anti-inflammatoire eigenschappen bij de mens zou kunnen hebben, wordt gevonden in de aard van de chronische aandoeningen die lijken te reageren op LDN-behandeling. De aandoening met de meeste wetenschappelijke ondersteuning voor werkzaamheid van LDN is de ziekte van Crohn (CD). CD is een inflammatoire darm-ziekte die effekten heeft op het maag-darm-kanaal en systemisch. Er werd gemeld dat LDN niet alleen zelf-gerapporteerde pijn reduceert bij die aandoening maar ook objectieve merkers van inflammatie en ziekte-ernst (inclusief de ernst vastgesteld bij endoscopische beoordeling). De respons-graad van LDN bij de ziekte van Crohn zou zelfs hoger kunnen zijn dan die bij fibromyalgie: meer dan 80% van de deelnemers vertoonden een significante verbetering.

Naltrexon bleek ook beloftevol bij het verbeteren van de ziekte-ernst bij Multipele Sclerose, een inflammatoire demyeliniserende aandoening van het centraal zenuwstelsel. Het bewijs voor de werkzaamheid van LDN is niet zo robuust als bij de eerder genoemde aandoeningen. Er is enig bewijs van verminderde spasticiteit en een betere geestelijke gezondheid, maar veel klinische eindpunten laten geen verschil zien vergeleken met placebo, en één studie vond geen verbetering bij de klinische eindpunten.

Beperkt bewijs bij een gevallen-studie suggereert dat LDN ook doeltreffend kan zijn bij het controleren van de symptomen van complex regionaal pijnsyndroom [CRPS; uitermate pijnlijke en vaak invaliderende aandoening die meestal ontstaat na een bot-breuk, een operatie of een ander lichamelijk trauma, ook Sudeck dystrofie, genaamd], een ziekte waar vaak lokale zowel als laag-gradige systemische inflammatie blijkt. Grotere studies zijn nodig om opvolging te geven aan deze ene beschikbare gevallen-studie. Kortom, terwijl de hoeveelheid literatuur vrij klein is, is er het consistent thema van de werkzaamheid van LDN bij de bestrijding van ziekten met inflammatoire componenten.

Een alternatieve verklaring van het LDN-mechanisme

Hoewel we geloven dat veel gegevens consistent zijn met de claim dat LDN werkt via nieuwe anti-inflammatoire kanalen, zijn er dwingende alternatieve verklaring-modellen voor het LDN-mechanisme. De meest voorkomende hypothese, naar voor gebracht door Dr. Ian Zagon en collegas, stelt dat het induceren van een kleine en voorbijgaande opioïde blokkade het lichaam ertoe zal aanzetten dit te compenseren door upregulering zowel endogene opioïden en opioïde receptoren. Het opioïde upregulering effekt van een tijdelijke naltrexon- of naloxon-blokkade werd eerder meerdere malen aangetoond. Dit “opioïde rebound” effekt zou meerdere gevolgen voor de gezondheid en leven-kwaliteit kunnen hebben, waaronder verbeterde endogene pijnstilling en onderdrukking van kritieke immuun-factoren.

Verder onderzoek met naltrexon en naloxon-stereo-isomeren is nodig om het ware mechanisme van de klinische werking te bepalen. Ondertussen merken we op dat zowel TLR4 en opioïde receptor mechanismen een rol kunnen spelen bij de werking van LDN, aangezien de hypothesen elkaar niet uitsluiten.

Waarom een lage dosering?

Voor de succesvolle behandeling van chronische pijn met naltrexon kunnen lage doseringen vereist zijn. Theoretisch is een volledige blokkade van endogene opioïde systemen niet wenselijk bij een patient met chronische pijn. Fundamenteel wetenschappelijk bewijs ondersteunt dit concept door te laten zien dat lage een hoge dosis opioïde antagonisten heel verschillende effekten hebben op het fysiologisch systeem.

Het kan in eerste instantie vreemd lijken dat een medicijn een tegengesteld effekt kan hebben wanneer het in een lage dosering wordt gegeven. Er is een sterk precedent voor dit concept – en bij opioïden-gerelateerde medicijnen in het bijzonder. Een paradoxaal hyperalgetisch effekt [verhoogde pijngevoeligheid] van een lage dosis morfine werd voor het eerst gerapporteerd in 1987. Morfine werd intraveneus toegediend aan ratten nadat artritis werd geïnduceerd met Freund’s adjuvans [stimuleert de cel-gemedieerde immuniteit]. Een dosis van 100 µg/kg gaf een duidelijke analgesie, 50 µg/kg gaf minder significante analgesie en 30 µg/kg gaf geen verschil vergeleken met toediening van een zout-oplossing. Bij ongeveer 10 µg/kg zagen de onderzoekers echter de ontwikkeling van morfine-hyperalgesie, die meest uitgesproken werd bij 6 µg/kg. Deze bevinding, die meerdere malen werd gerepliceerd, suggereert dat er een klein venster is waarbij opioïde analgetica het tegenovergestelde effekt dan gewoonlijk geeft. De dosering van morfine die paradoxale hyperalgesie lijk te veroorzaken is ongeveer 1/10e van de dosering die doorgaans wordt gebruikt om analgesie te geven. We merken op dat de dosis naltrexon die gebruikt wordt om pijn te verminderen ongeveer 1/10e is van de dosering die gebruikt wordt bij de behandeling van verslaving.

Gebruik van LDN bij research-studies

Het is belangrijk op te merken dat er momenteel geen richtlijnen zijn voor het klinisch gebruik van LDN. Er is geen FDA-goedgekeurd gebruik van naltrexon bij om het even welke dosering voor de behandeling van chronische pijn en inflammatoire ziekten. Er is ook geen FDA-goedgekeurd gebruik van LDN voor de behandeling van enige medische aandoening. Onderzoekers die LDN gebruiken, moeten dit doen als ‘FDA Investigational New Drug’ (IND). Terwijl artsen wisselende strategieën voor het gebruik van LDN hebben ontwikkeld, zijn er geen die empirisch werden gevalideerd. Daarom behandelen we in deze paragraaf het gebruik van LDN in gepubliceerde onderzoeken en deze discussie moet niet worden gezien als richtlijn voor het klinisch gebruik van LDN.

De typische dosering van LDN in gepubliceerd onderzoek is 4,5 mg. De medicatie wordt meestal gegeven ongeveer een uur voor het slapen gaan, hoewel sommige individuen die slapeloosheid als bijwerking melden een ochtend-dosis krijgen. Bij personen met bijwerkingen werd ook hun dosering verlaagd tot 3,0 mg. Op het moment van schrijven, is naltrexon enkel commercieel verkrijgbaar in de vorm van 50 mg tabletten, hoewel een Amerikaans bedrijf reglementaire goedkeuring lijkt te proberen krijgen voor het marketen van de 4,5 formulering. Omdat er geen commerciële formulering voor LDN is, bekomen researchers de medicatie via samenstelling-apotheken. Standaard gelatine-capsules en microkristallijne cellulose vulstof worden courant gebruikt.

In onze onderzoek-studies waren de eerste klinische voordelen specifiek voor LDN moeilijk te onderscheiden van voorbijgaande placebo-effecten. Het kan dat het onderscheid met placebo niet wordt waargenomen tot ten minste 1 maand na het starten van de behandeling, waarbij 2 maanden over het algemeen nodig zijn om een schatting van de werkzaamheid te verkrijgen.

Er zijn geen meldingen van LDN-interakties met andere medicijnen. De grootte van de groepen bij studies waren echter erg klein en er zijn ongetwijfeld een groot aantal interakties die niet getest werden. Farmacologisch gezien valt er weinig te verwachten wat betreft interakties, hoewel synergetische effekten met anti-inflammatoire en anti-reumatische geneesmiddelen moeten worden onderzocht. Een voor de hand liggende uitzondering is LDN samen toegediend met een opioïde pijnstiller. De meest voorkomende vraag die we krijgen over LDN is of het kan worden gegeven met opioïde analgetica. Het is mogelijk dat zelfs een lage dosis naltrexon een voldoende blokkade van opioïde receptoren kan veroorzaken om de doeltreffendheid van opioïde analgetica te verminderen. In onze studies sloten we alle personen uit die opioïde analgetica namen. Terwijl er gepubliceerde gegevens over de mens zijn met betrekking tot ultra-lage dosis naltrexon toegediend met opioïde analgetica, hebben we geen weet van het bestaan van studies over gelijktijdige toediening met LDN. Toekomstige studies zouden het gelijktijdig gebruik van LDN en opioïde analgetica kunnen onderzoeken – aangezien het waarschijnlijk een veel gevraagde combinatie zal zijn.

Voordelen van LDN

Omdat LDN nog steeds een experimentele therapie is voor chronische pijn, moet ze een significante belofte inhouden om de aanbeveling van het gebruik ervan te rechtvaardigen. LDN heeft verschillende voordelen die het tot een aantrekkelijke behandeling-optie maken; deze worden hieronder besproken.

Lage kostprijs

Als generisch geneesmiddel is naltrexon-HCI niet duur. Terwijl de prijs sterk kan verschillen per regio en apotheek, lijkt de maandelijkse kost van LDN gemiddeld 35 US$ per maand te bedragen. Die kostprijs omvat het samenstellen en veronderstelt dat er geen dekking door een verzekering is. De prijs is lager dan wat zou worden betaald voor de huidige gepatenteerde medicijnen voor fibromyalgie, die kunnen oplopen tot meer dan 100 US$ per maand.

Weinig bijwerkingen

Eén van de meest opwindende aspecten van LDN is het feit dat weinig ongunstige bijwerkingen worden gemeld. We hebben geen gevallen van maagzweren, nier-insufficiëntie, interferentie met warfarine [antistollingsmiddel] en andere courante geneesmiddelen, hoger aantal hartaanvallen of meer stolling-risico, of andere problemen die worden gezien bij niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen. We hebben geen gevallen van ernstige bijwerkingen in ons onderzoek waargenomen en er werden er geen gemeld door andere laboratoria. We hebben geen stopzetting-symptomen waargenomen wanneer LDN-behandeling wordt beëindigd en afkick-verschijnselen zijn geen gekend effekt van de beëindiging van de behandeling. De volledige groep van alle gecombineerde LDN-studies is echter nog vrij klein en dus zijn de klinisch bruikbare gegevens en ervaringen nog beperkt.

De bijwerkingen van LDN-behandeling zijn mild. In ons onderzoek hebben de deelnemers LDN beoordeeld als ietsje meer verdraagbaar dan placebo (91,0 versus 89,5%; niet significant). De meest courante bijwerking die we hebben waargenomen is de rapportering van levendiger dromen; dit wordt gezien bij ongeveer 37% van de deelnemers. Bij een minderheid van de gevallen melden patiënten nachtmerries. Als neven-effekt ontwikkelen levendige dromen zich snel (van bij de eerste dosis) en nemen met de tijd af. Het is onduidelijk welk mechanisme de levendiger dromen zou kunnen aansturen. Individuen rapporteren over ‘t algemeen zelf een betere slaap, dus is het onwaarschijnlijk dat de levendige dromen een negatieve verstoring van normale slaap-patronen betekenen. Het is belangrijk op te merken dat de toegenomen levendigheid van dromen ook de meest gemelde bijwerking is tijdens toediening van placebo, zodat sommige gevallen zouden kunnen worden aangestuurd door verwachting.

De frequentie van hoofdpijn bij het nemen van LDN was iets hoger dan tijdens toediening van placebo, maar er meer deelnemers moeten worden beoordeeld om de statistische significantie van het verschil bepalen. Spontane hoofdpijn is courant bij mensen met fibromyalgie en komt frequent voor in alle fasen van de klinische proeven.

Hoewel niet waargenomen in research-studies, hebben sommige artsen anecdotisch angst en tachycardie gemeld als bijwerkingen van LDN. Aangezien angst een bekend symptoom is van ontwenning van opioïden, is het mogelijk dat sommige individuen bezorgdheid/angst kunnen ervaren door blokkade van endogene opioïden. Nadere analyse zal moeten worden uitgevoerd om te bepalen hoe vaak deze bijwerking voorkomt en hoe ze ‘t beste te beheersen.

Voor personen zonder ernstige lever-aandoening, lijkt er geen behoefte aan het regelmatig monitoren van de lever-funktie. Zelfs bij veel grotere doseringen, verandert naltrexon de aktiviteit van lever-enzymen niet significant. We hebben geen toxiciteit-problemen waargenomen bij chronisch gebruik.

Geen gekend misbruik-potentieel

Als opioïde antagonist wordt naltrexon gebruikt als behandeling voor verslaving/misbruik. LDN heeft geen euforische of versterkende effekten en we hebben geen gevallen van verkeerd gebruik of misbruik van LDN waargenomen. Verder hebben we geen ontwikkeling van afhankelijkheid en tolerantie gezien bij de medicatie. In onze studies werd de beëindiging van de LDN algemeen gevolgd door een langzame terugkeer van de symptomen naar basale waarden.

Nadelen van LDN

Als ‘off-label’ [niet-geregistreerd gebruik; van een geneesmiddel voor een indicatie of in een dosering waarvoor het geneesmiddel niet geregistreerd werd] en experimentele medicatie voor pijn, heeft LDN enkele nadelen. Deze worden hier besproken.

Patiënten die hun eigen dosis creëeren

Op het moment van dit schrijven, is LDN in de 4,5 mg dosering – die typisch is voor de behandeling van chronische pijn – niet beschikbaar. Zodoende zouden veel mensen kunnen proberen hun eigen dosering te creëren door het splitsen van 50 mg tabletten. Er zijn internet-bronnen te vinden die het splitsen van 50 mg tabletten of van het maken van een oplossing en verdeling in vloeibare dosissen uitleggen. Dergelijke benaderingen zullen wellicht leiden tot onbedoelde variabiliteit in de dag-op-dag dosering. De schade van een dergelijke inconsistentie wordt beperkt door het feit dat het zeer onwaarschijnlijk is dat iemand een gevaarlijke overdosis naltrexon neemt. Toch is het verre van optimaal dat patiënten de verantwoordelijkheid nemen voor het creëeren van dosissen.

Gebrek aan experimenten betreffende geschikte dosering

Het is zeer waarschijnlijk dat 4,5 mg niet de optimale dosering voor alle personen met fibromyalgie is, want het is zeldzaam dat een farmaceutisch middel een ‘one-size-fits-all’ dosering zou hebben. Naast de voor de hand liggende variabelen zoals ‘body-mass-index’, kunnen individuen verschillen qua metabolisme, opioïde receptor gevoeligheid of microglia gevoeligheid voor LDN. Het is aannemelijk dat personen die niet reageren op 4,5 mg/dag zouden kunnen reageren op lagere of hogere doseringen. Andere dosering-schemas zoals tweemaal per dag werden niet onderzocht in klinische studies. Tot nu toe lijkt het er op dat een dosering-schema van éénmaal 4,5 mg daags zonder veel kritische analyse zal worden gebruikt, omdat er geen gepubliceerde rapporten zijn van zelfs maar elementaire dosis-bepaling bij mensen. Geschikte dosering-studies moeten worden uitgevoerd om het therapeutische bereik van het geneesmiddel te bepalen en een werkwijze te identificeren voor het bepalen van de optimale dosering voor een een individu. Het belang van het bepalen van een gepaste dosering-strategie wordt benadrukt door dieren-onderzoek dat suggereert, bv., dat terwijl LDN tumoren zou kunnen onderdrukken bij gebruik op de typische manier, het eigenlijk tumor-groei zou kunnen versterken als het vaker wordt toegediend.

Geen harde gegevens over lange-termijn veiligheid

Hoewel naltrexon een lange geschiedenis van veilig gebruik bij een breed scala aan hoge doseringen heeft, weten we heel weinig over de veiligheid op lange termijn van het geneesmiddel bij chronisch gebruik in lage doseringen. De lage dosering wordt vaak aangehaald als een reden voor artsen en patiënten om niet bezorgd te zijn over de veiligheid. We moeten echter openstaan voor de mogelijkheid dat de unieke klinische effekten die mogelijk zijn bij lage dosering ook nieuwe gezondheid-risicos kunnen stellen. Er werden tot op heden geen gevallen van ernstige bezorgdheid gerapporteerd. Terwijl inhibitie van immuunsysteem-parameters theoretisch het risico op infekties of kanker zou kunnen verhogen als gevolg van verminderde immunosurveillance, zijn er geen meldingen van een dergelijke bijwerking bij om eender welke dosis naltrexon.

Niet erkend door verzekering-maatschappijen

Als een ‘off-label’, niet-‘mainstream’ behandeling, kan het gebeuren dat LDN niet worden gedekt door de verzekering. Zoals eerder opgemerkt, kan de lage totale kost van LDN het zelfs toegankelijk maken voor patiënten die niet gedekt zijn door een verzekering. Toch zullen er ongetwijfeld een groot aantal individuen zijn die zelfs een maandelijkse kost van ongeveer 35 US$ niet betaalbaar vinden. Daarom is het mogelijk gebrek aan verzekering-dekking een nadeel van LDN.

Verder dan LDN

Als glia-cel modulator wordt LDN als geschikt medicijn beschouwd. Naltrexon werd niet gecreëerd als microglia-modulator. Het is daarom onwaarschijnlijk dat LDN de belofte van glia-cel modulatie in de behandeling van chronische pijn en ontstekingen helemaal kan waarmaken. We bespreken nu een aantal van de meest veelbelovende molekulen die in de nabije toekomst zouden kunnen worden getest.

Dextro-naltrexon

Hoewel er naar commercieel beschikbaar naltrexon gewoonlijk kortweg wordt gerefereerd als naltrexon-HCl, is het eigenlijk de levo (ook bekend als ‘links’ en ‘-’) enantiomeer van naltrexon [2 enantiomere molekulen van een verbinding zijn elkaars spiegelbeeld]. De levo-vorm van naltrexon heeft grotendeels opioïde antagonistische effekten. De dextro (‘rechts’ of ‘+’) vorm van naltrexon werd waarschijnlijk overboord gegooid tijdens de ontwikkeling want er waren geen bekende anti-verslaving eigenschappen voor het enantiomeer.

Dextro-naltrexon zou echter veel interessanter kunnen zijn wat betreft de anti-inflammatoire en microglia-modulerende eigenschappen. Preliminaire gegevens van dier-modellen hebben al gesuggereerd dat dextro-naltrexon een rol zou kunnen spelen bij het verminderen van pijn en inflammatie kan hebben. Het lijkt niet alleen krachtig microglia te onderdrukken maar het oefent ook weinig aktiviteit uit op opioïde receptoren, wat zich zou kunnen vertalen in een verminderd risico op bijwerkingen gerelateerd aan systemische opioïde blokkade. Daarom zou dextro-naltrexon aan in hogere dosissen kunnen worden toegediend, wat hogere microglia-onderdrukkende aktiviteiten oplevert terwijl bijwerkingen worden geminimaliseerd. Het is ook mogelijk dat dextro-naltrexon, gelijktijdig toegediend met opioïde analgetica, er voor kan zorgen dat patiënten alle voordelen van opioïde analgetica krijgen en tegelijkertijd vele van de negatieve effekten worden geblokkeerd.

Momenteel is dextro-naltrexon niet beschikbaar voor menselijk gebruik en we zijn niet op de hoogte van studies die de molekule testen bij mensen. Er is geen bron voor het verkrijgen van dextro-naltrexon voor menselijke consumptie. Dextro-naltrexon verkrijgen voor klinische proeven zou veel tijd en geld vereisen om de nodige FDA en om andere regelgeving zo te sturen dat de veiligheid van de patient wordt gegarandeerd. Het is onduidelijk of er groepen zijn die op dit front vooruitgang boeken (hoewel er naar de medicatie wordt gerefereerd in een Amerikaanse octrooi-aanvraag van 2013 – US 13/799, 287). Wij stellen voor dat deze onderzoek-lijn worden goedgekeurd en dextro-naltrexon wordt getest op ten minste een kleine groep patiënten met chronische pijn, om te kijken naar mogelijke toepassingen.

Andere molekulen

LDN is niet uniek wat betreft het krijgen van een goedkeuring door de FDA voor een bepaald doel en dan vervolgens ook blijkt te fungeren als een glia-cel modulator. Dergelijke molekulen die worden getest in klinische proeven omvatten minocycline [synthetisch tetracycline-derivaat waarvan werd aangetoond dat het microgliale aktivatie vermindert] en dextromethorfan [een NMDA-receptor antagonist; ook werkzaam op opiaat-receptoren in het centraal zenuwstelsel als agonist – in tegenstelling tot andere opiaten geen pijnstillende werking, noch acuut gevaar voor verslaving]. Verder onderzoek zal waarschijnlijk andere verbindingen met glia-cel modulerende eigenschappen opleveren, en opioïde antagonisten die vergelijkbaar zijn met naltrexon – zoals nalmefeen [opioïde receptor antagonist ontwikkeld voor het behandelen van alkohol-verslaving] – kunnen goede doelwitten voor verdere studie zijn.

Veel andere middelen worden momenteel getest in dier-modellen, zoals fluorocitraat [preferentieel opgenomen door gliale cellen waardoor ze worden geïnhibeerd] en 3hydroxymorfinan [aktief metaboliet van dextromethorfan], en het is waarschijnlijk dat nu verbindingen worden ontwikkeld specifiek voor hun TLR4-modulerende eigenschappen. Andere ‘Toll-like’ doelwitten zijn ook van belang, zoals TLR-7 en TLR-9 blokkade door hydroxychloroquine [middel tegen malaria; door zijn ontsteking-remmende eigenschappen ook gebruikt bij auto-immuunziekten], dat met succes werd gebruikt bij inflammatoire aandoeningen zoals Systemische Lupus Erythematosus en post-Lyme arthritis. We verwachten dat glia-cel modulatoren een centraal thema zullen zijn bij toekomstige medicijn-ontwikkeling.

Het potentieel van agentia om microglia te onderdrukken, gaat verder dan de bestaande geneesmiddelen en omvat botanica. Meerdere plantaardige middelen, zoals brandnetel, Reishi paddestoel en curcumine, bezitten veel belangrijke kenmerken van krachtige glia-cel modulatoren. De meeste van deze verbindingen en extracten zijn als supplementen beschikbaar voor menselijk gebruik. Onderzoek op dit gebied bleef echter beperkt tot in vitro en in vivo dier-studies. Toekomstige klinische proeven zouden verschillende van deze plantaardige middelen kunnen testen voor de behandeling van fibromyalgie en andere aandoeningen.

Publieke opinie

LDN heeft een publieke reputatie vergaard die niet vaak wordt gezien bij farmaceutische behandelingen. Er is een aanzienlijke ‘grassroots’ inspanning in het Verenigd Koninkrijk om de medicatie erkend te krijgen door de ‘National Health Service’ (NHS). In de Verenigde Staten werd een boek specifiek over LDN gepubliceerd. Er is een aanzienlijke hoeveelheid informatie en mis-informatie op het internet te vinden. Sommige bronnen adviseren LDN voor een breed scala aan medische aandoeningen – de meerderheid daarvan komt niet uit wetenschappelijke studies. Tot op heden weten we enkel over initieel klinisch bewijs van de werkzaamheid bij fibromyalgie, de ziekte van Crohn, Multiple Sclerose en complex regionaal pijnsyndroom. Welk gebruik van LDN er uiteindelijk ook wordt gevonden: het is het duidelijk dat er momenteel een grote kloof is tussen de claims en het wetenschappelijke bewijs.

Personen die normaal terughoudend zijn wat betreft het consumeren van reguliere geneesmiddelen zijn toch vaak bereid om LDN uit te proberen. De patiënten-affiniteit voor LDN kan enigszins worden aangedreven door het voorvoegsel “lage dosis”, wat mensen die negatieve bijwerkingen van andere medicijnen hebben ervaren kan welgevallen. Klinici die LDN voorschrijven, moeten zich ervan bewust dat veel patiënten grote verwachtingen koesteren, die placebo-effekten kunnen oproepen. Patiënten kunnen een dokter zelfs benaderen met een specifiek verzoek om LDN voor te schrijven.

Verdere stappen

In deze review hebben we een aantal suggesties gedaan voor toekomstig onderzoek-projecten, waaronder dosering-studies voor LDN, ontwikkeling en klinische testen van dextro-naltrexon, klinische testen van andere beschikbare microglia modulatoren, en klinische proeven van LDN gelijktijdig toegediend met opioïde analgetica. We zullen nu enkele bijkomende onderzoek-richtingen belichten:

LDN testen bij andere inflammatoire aandoeningen

Onze bevinding dat basale ESR geassocieerd zou kunnen zijn met LDN-respons suggereert dat andere inflammatoire aandoeningen, zoals Reumatoïde Arthritis, polymyalgia rheumatica [spier-reuma; syndroom met ontstekingen aan bepaalde groepen spieren – nek, schouders of bekken] en lupus, voordeel kunnen halen van LDN. LDN kan dienen als een gelijktijdige medicatie wanneer immunomodulerende therapieën niet doeltreffend zijn of niet goed worden verdragen door de patient. Wij stellen voor dat de piloot-proeven worden opgezet bij inflammatoire en auto-immune aandoeningen kunnen om LDN te testen.

Betere opvolging van inflammatoire merkers tijdens LDN-behandeling

Toekomstige studies die LDN onderzoeken, moeten bepalen of de positieve respons geassocieerd is met een daling van de ESR of andere paramaters van inflammatie (hoge gevoeligheid C-reaktief proteïne, gesecreteerde cytokinen in het bloed-plasma, groei-factoren, matrix-metalloproteïnasen [MMPs; enzymen die in staat zijn de extracellulaire matrix (bindweefsel) af te breken], enz.). Dergelijke informatie zou helpen bij het vinden van mechanistische informatie over de behandeling. Onderzoek van intracellulaire immuun-processen kunnen verder een licht werpen op het mechanisme van LDN-behandeling. Metingen van immuun-aktiviteit zou moeten worden verzameld ten minste onmiddellijk vóór en na de behandeling of wanneer de primaire uitkomsten worden beoordeeld.

Besluiten

De totaliteit van het fundamenteel en klinisch onderzoek tot nu toe suggereert dat LDN een veelbelovende aanpak voor de behandeling van chronische pijn aandoeningen is, waarbij wordt gedacht dat inflammatoire processen betrokken zijn. De klinische gegevens ter ondersteuning van het gebruik ervan zijn zeer preliminair en er is meer onderzoek nodig vooraleer de behandeling op grote schaal kan worden aanbevolen. Kritieke parameters zoals de dosering moeten nog worden verfijnd. LDN kan te voorschijn komen als de eerste van vele glia-cel modulatoren die kunnen worden gebruikt om chronische aandoeningen te behandelen; meer specifiek gerichte geneesmiddelen zullen wellicht in de toekomst worden ontwikkeld. Aangezien conventionele anti-inflammatoire middelen slecht door de bloed-hersen-barrière dringen, verwachten we dat centraal aktieve immuun-modulatoren een gebied van belang zullen zijn in de toekomst.

april 11, 2014

Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 1:27 pm
Tags: , , , , , , , ,

Als de resultaten van onderstaand onderzoek worden gerepliceerd, zal blijken dat de naam Myalgische Encefalomyelitis (inflammatie van hersenen en ruggenmerg – reeds bij enkele autopsies vastgesteld (zie ‘Encefalomyelitis bij M.E.?’) – die gepaard gaat met spierpijn) zeker niet verkeerd is gekozen! Onderstaande (kleine) studie toonde aan dat inflammatie van (cellen van) het zenuwstelsel hoger is bij patiënten met M.E.(cvs). Deze correleerde ook met de symptomen.

Professor Anthony Komaroff zei hierover (op de Internationale IACFSME Conferentie, maart 2014): “Er is een theorie dat CVS een weerspiegeling kan zijn van aanhoudende aktivatie van immuun-cellen in de hersenen.” En verder: “Indien dit wordt bevestigd door andere onderzoekers, betekent dit dat er sprake is van een chronische encefalitis. Het beeld dat klinici daarover tot nu toe hebben, nl. een acute en dikwijls dramatische toestand die fataal kan zijn, heeft de mogelijkheid verblind dat er wel es zoiets als een langdurige, cyclische chronische neuro-inflammatie zou kunnen bestaan. De gegevens zijn daar zeker consistent mee.”.

Inflammatie wordt dikwijls vertaald als ontsteking; dit is niet hetzelfde als ‘infektie’. Niet alle infekties gaan gepaard met ontsteking en lang niet alle ontstekingen worden veroorzaakt door infektie. Het is de reaktie op een schadelijke prikkel (van chemische of fysische aard; door trauma, micro-organismen, auto-immuun reaktie, enz.). Door een ontsteking (die in feite nuttig is) probeert het lichaam op een bepaalde plaats het evenwicht te herstellen en dit leidt voornamelijk tot cel-beschadiging, vaatverwijding, vochtophoping, bestrijding met witte bloedcellen. Waarneembare symptomen zijn roodheid, warmte, zwelling, pijn en gestoorde funktie – afhankelijk van de plaats in het lichaam. Lichaam-cellen proberen de schade op de plek van de ontsteking te repareren. Dat kan betekenen dat het weefsel van bv. een orgaan weer de oude wordt maar het kan ook zijn dat dit niet (meer) mogelijk is en minder volmaakt littekenweefsel de plaats inneemt.

Er werd een PET-scan uitgevoerd na inspuiting van een radio-aktieve stof, een proteïne dat tot expressie komt bij microglia en astrocyten, die geaktiveerd zijn bij neuro-inflammatie. De PET beeldvorming-techniek zou een adequaat hulmiddel kunnen blijken bij het stellen van de diagnose en het opvolgen van behandelingen. Bij PET (positron-emissie-tomografie) wordt een stof met affiniteit voor een bepaalde receptor/cel/weefsel geïnjekteerd die een radio-aktief isotoop draagt. Dit verzamelt zich dan op bepaalde plaatsen in het lichaam. Bij het verval van het radio-aktief atoom produceren de atoom-kernen bepaalde elementaire deeltjes die kunnen worden gedetekteerd. Dit kan worden vastgelegd en de plaats bepaald; waardoor een beeld kan worden gevormd. De PET-scan wordt vaak gecombineerd met een CT (Computer Tomografie) -scan. De PET-scan geeft de absolute plaats aan van bv. een tumor of verhoogde hersen-aktiviteit en de CT-scan maakt het mogelijk deze plaats te relateren aan de structuren in het lichaam.

————————-

J Nucl Med. (2014) [pre-print]

Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: An 11C-(R)-PK11195 PET Study

Yasuhito Nakatomi (1,2), Kei Mizuno (2-4), Akira Ishii (2,3), Yasuhiro Wada (2,3), Masaaki Tanaka (2,3), Shusaku Tazawa (2,3), Kayo Onoe (2), Sanae Fukuda (2,3), Joji Kawabe (5), Kazuhiro Takahashi (2,3), Yosky Kataoka (2,3), Susumu Shiomi (5), Kouzi Yamaguti (3), Masaaki Inaba (1), Hirohiko Kuratsune (3,6,7) and Yasuyoshi Watanabe (2,3)

1 Department of Metabolism, Endocrinology and Molecular Medicine, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

2 RIKEN Centre for Life Science Technologies, Hyogo, Japan

3 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

4 Department of Medical Science on Fatigue, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

5 Department of Nuclear Medicine, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

6 Department of Health Science, Kansai University of Welfare Sciences, Osaka, Japan

7 Graduate School of Agricultural and Life Sciences, University of Tokyo, Tokyo, Japan

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een chronische, diepgaande, invaliderende en onverklaarde vermoeidheid. Hoewel er wordt gehypothiseerd dat hersen-inflammatie betrokken is bij de pathofysiologie van CVS/ME, is er geen direct bewijs voor neuro-inflammatie bij patiënten met CVS/ME.

Aktivatie van microglia of astrocyten is gerelateerd met neuro-inflammatie. 11C-(R)-(2-chlorofenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinoline-carboxamide (11C-(R)-PK11195) is een ligand bij PET voor het translocator-proteïne [proteïne dat het transport van andere proteïnen doorheen het membraan van een cel-organel medieert] dat tot expressie komt bij geaktiveerde microglia of astrocyten. We gebruikten 11C-(R)-PK11195 en PET om het bestaan van of neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten te onderzoeken.

METHODES: Negen CVS/ME-patiënten en 10 gezonde controles ondergingen 11C-(R)-PK11195 PET en vulden vragenlijsten in betreffende vermoeidheid, vermoeidheid-sensatie, cognitieve stoornissen, pijn en depressie. Om de dichtheid te meten van het translocator-proteïne, werden BPND (‘non-displaceable binding potential’) [het ‘niet-verplaatsbare bindend potentieel’; een gecombineerde parameter die de densiteit aangeeft van “beschikbare” neuroreceptoren en de affiniteit van een ligand voor die neuroreceptor] waarden bepaald gebruikmakend van lineaire grafische analyse met het cerebellum [kleine hersenen] als referentie-gebied.

RESULTATEN: De BPND-waarden van 11C-(R)-PK11195 in de cingulate cortex, hippocampus, amygdala, thalamus, midden-brein en pons waren 45%-199% hoger bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles. Bij CVS/ME-patiënten waren de BPND-waarden van 11C-(R)-PK11195 in de amygdala, thalamus en midden-brein positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen, de BPND-waarden in de cingulate cortex en thalamus positief gecorreleerd met de pijn-score en de BPND-waarde in de hippocampus positief gecorreleerd met de depressie-score.

BESLUIT: Er is neuro-inflammatie aanwezig in wijdverspreide hersen-gebieden bij CVS/ME-patiënten en die is geassocieerd met de ernst van de neuropsychologische symptomen. Evaluatie van neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten kan essentieel zijn voor het begrijpen van de kern-pathofysiologie, en voor het ontwikkelen van objectieve diagnostische criteria en doeltreffende medische behandelingen.

INLEIDING

[…]

De neuropsychologische symptomen bij ME/CVS suggereren dat het centraal zenuwstelsel betrokken is bij de pathofysiologie en meerdere studies – waaronder de onze – hebben afwijkingen van het centraal zenuwstelsel aangetoond bij CVS/ME-patiënten. Onze vorige studie [Kuratsune H, Yamaguti K, Lindh G et al. Brain-regions involved in fatigue-sensation: reduced acetylcarnitine-uptake into the brain. Neuroimage (2002) 17: 1256-1265], gebruikmakend van PET, vertoonde hypo-perfusie en verminderde biosynthese van neurotransmitters zoals glutamaat, aspartaat en γ-aminoboterzuur door acetylcarnitine in de frontale, cingulate, temporale en occipitale cortex; basale ganglia en hippocampus bij CVS/ME-patiënten. ME/CVS-patiënten vertoonden ook een daling qua serotonine-transporter dichtheden in de rostrale sector [belangrijk hersen-centrum voor het regelen van de balans tussen nociceptieve remming en nociceptieve vergemakkelijking] van de anterieure cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; o.a. betrokken bij acute pijn-ervaring, chronische pijn, anticipatie op pijn, …], en de serotonine-transporter dichtheid in de midden-sector van de cingulate cortex was negatief gecorreleerd met pijn-score [Yamamoto S, Ouchi Y, Onoe H et al. Reduction of serotonin-transporters of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Neuroreport (2004) 15: 2571-2574]. Bovendien toonden onze morfometrie-studies een volume-afname van de bilaterale pre-frontale cortex aan bij CVS/ME-patiënten en de mate van volume-reductie in de rechter pre-frontale cortex was geassocieerd met de ernst van vermoeidheid [Okada T, Tanaka M, Kuratsune H, Watanabe Y, Sadato N. Mechanisms underlying fatigue: a voxel-based morphometric study of Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol (2004) 4: 14].

Van andere met vermoeidheid gerelateerde neurologische ziekten zoals Multipele Sclerose, Parkinson’s en post-polio vermoeidheid syndroom wordt ook gedacht dat ze ontstaan door een dysfunktie van het centraal zenuwstelsel, en er werd gesuggereerd dat neuro-inflammatie betrokken is bij de pathogenese of progressie van deze ziekten. Er zijn ook verwante rapporten die de waarden van pro-inflammatoire cytokinen in het perifeer bloed en het cerebrospinaal vocht, die indicatief kunnen zijn voor neuro-inflammatie, hoger zijn bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles, wat suggereert dat neuro-inflammatie verband kan houden met de pathophysiologie van CVS/ME. Om echter het bestaan van neuro-inflammatie te bewijzen en de mogelijke bijdrage er van tot de pathofysiologie van CVS/ME, is het nodig neuro-inflammatie direct te evalueren, gebruikmakend van neurologische beeldvorming-technieken zoals PET, en de verbanden te onderzoeken tussen neuro-inflammatie en symptoom-ernst.

Neuro-inflammatie blijkt uit aktivatie van microglia of astrocyten, en geaktiveerde gliale cellen vertonen een verhoogde expressie van het 18-kDa translocator-proteïne (TSPO) [mitochondriaal proteïne]. 11C-(R)-(2-chlorofenyl)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinoline-carboxamide (11C-(R)-PK11195) is een ligand bij PET voor het TSPO dat tot expressie komt bij geaktiveerde microglia of astrocyten, en op velerlei manieren gebruikt wordt om neuro-inflammatie te bepalen bij neurologische ziekten. Er werd gerapporteerd dat hoewel TSPO-polymorfismen [natuurlijk voorkomende genetische variaties] de affiniteiten van tweede-generatie TSPO radio-liganden beïnvloeden, 11C-(R)-PK11195 op een verschillende plaats op TSPO bindt, zonder klaarblijkelijk verschil in affiniteit. Daarom gebruikten we in de huidige studie 11C-(R)-PK11195 en PET om neuro-inflammatie bij patiënten met CVSME te bepalen. Voor zover we weten is dit de eerste studie die neuro-inflammatie bij in CVS/ME-patiënten onderzoekt. Bewijs voor neuro-inflammatie in deze populatie zou bijdragen tot het verduidelijken van de CVS/ME-pathofysiologie en het ontwikkelen van objectieve diagnostische criteria, criteria voor de evaluatie van de ziekte-ernst en doeltreffende medische behandelingen.

MATERIALEN & METHODES

Deelnemers

9 patiënten – internationale diagnostische criteria voor CVS [Fukuda et al. 1994] & ME [Carruthers et al. 2011] – medicatie die het autonoom (β-blockers, benzodiazepinen, corticosteroïden) en het centraal (e.g. methylfenidaat [Rilatine], dexamfetamine, antidepressiva en antipsychotica) zenuwstelsel beïnvloedt, uitgesloten. 10 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles […].

De ernst van neuropsychologische symptomen werd gemeten d.m.v. de volgende vragenlijsten: een visuele analoge schaal (VAS) voor vermoeidheid-gevoel, de Chalder vermoeidheid-schaal [Er werd echter reeds meermaals aangetoond dat dit niet zo’n goed instrument is.], de depressie-schaal van het ‘Centre for Epidemiological Studies’ (CES-D), scores voor cognitieve stoornissen en pijn, en ziekte-duur. De VAS voor vermoeidheid-gevoel gaat van 0 (geen vermoeidheid) tot 100 (volledige uitputting). De Chalder vermoeidheid-schaal bestaat uit 11 vragen (telkens 4 punten). De totale score gaat van 0 tot 33 (hoe hoger, hoe meer vermoeid). De CES-D bestaat uit 20 vragen (telkens 4 punten); totale score tussen 0 & 60 (hoe hoger, hoe meer depressief). De score voor cognitieve stoornissen werd bepaald d.m.v. 4 vragen betreffende moeilijkheden bij het denken, concentratie-stoornissen, geheugen-stoornissen en afwezigheid van alertheid. De pijn-score werd bepaald op basis van 4 vragen (over hoofdpijn, pijnlijke keel, spier- en gewricht-pijn – telkens 4 punten en met een totale score tussen 0 & 16; hogere geven cognitieve stoornissen en pijn aan).

[…]

Cytokine-bepaling

[…] tumor necrosis factor-α, interferon-γ, interleukine-1β & interleukine-6 in serum […]

MR-beeldvorming

Strukturele hersen-beelden […] werden gebruikt om de hersen-gebieden van belang te identificeren. […]

Verzamelen van PET-gegevens

[…] 11C-(R)-PK11195 werd ingespoten 30 s na de start van de PET-scan. […] Er werden gegevens verzameld gedurende 60 min […].

Verwerking van Beeldvorming-gegevens

[…] De PET- en MR-beelden van elke deelnemer werden anatomisch gestandardiseerd […].

Analyse van Beeldvorming-gegevens

De gebieden van belang – cingulate cortex, hippocampus, amygdala, thalamus, midden-brein en pons – werden gedefinieerd volgens de ‘Wake Forest University Pick Atlas’ […].

Statistische Analyse

[…]

RESULTATEN

Klinische Scores en Cytokine-gegevens

[…] De concentratie van interferon-γ neigde naar hogere waarden bij CVS/ME-patiënten t.o.v. gezonde controles […]. De concentratie van tumor necrosis factor-α[…], interleukine-1β […] en interleukine-6 […] was gelijkaardig in beide groepen.

11C-(R)-PK11195 BPND & Klinische Correlaties

[…] De 11C-(R)-PK11195 BPND-waarden voor CVS/ME-patiënten waren hoger dan deze van de gezonde controles in wijdverspreide hersen-gebieden. Analyse van de gebieden-van-belang onthulde dat de 11C-(R)-PK11195 BPND-waarden bij CVS/ME-patiënten significant hoger waren dan die bij gezonde controles in de cingulate cortex, hippocampus, thalamus, midden-hersenen en pons, en naar hogere waarden neigden in de amygdala.

De SPM-analyse [Statistical Parametric Mapping’; software die wordt gebruikt om hypothesen over funktionele beeldvorming-gegevens te testen] onthulde ook significant hogere 11C-(R)-PK11195 BPND bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles in de linker thalamus, midden-hersenen en pons. De ‘Montréal Neurologic Institute’ coördinaten van de piek 11C-(R)-PK11195 BPND […] in de CVS/ME-groep correspondeerde met de intra-laminaire nucleus [kern van neuronen in de thalamus die worden geaktiveerd bij pijn] van de linker thalamus en midden-hersenen. In de CVS/ME-groep was de piek BPND-waarde voor 11C-(R)-PK11195 in de linker thalamische intralaminaire nucleus positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen (P = 0.0028) en neigde naar een positieve correlatie met de VAS-score voor vermoeidheid-sensatie (P = 0.0683), en de piek BPND-waarde voor 11C-(R)-PK11195 in het midden-brein was positief gecorreleerd met de score voor cognitieve stoornissen (P = 0.0293).

In de CVS/ME-groep onthulde de SPM correlatie-analyse dat 11C-(R)-PK11195 BPND in de amygdala positief gecorreleerd was met de score voor cognitieve stoornissen, in de hippocampus positief gecorreleerd met CES-D score en in de thalamus was er neiging tot positieve correlatie met pijn score […]. Er waren geen andere correlaties tussen 11C-(R)-PK11195 BPND in om het even welk hersen-gebied en andere parameters (leeftijd, ziekte-duur, VAS-score voor vermoeidheid-gevoel, score op de Chalder vermoeidheid-schaal of cytokine-concentratie).

BESPREKING

Deze PET-studie toonde een hogere 11C-(R)-PK11195 BPND bij patiënten met CVS/ME dan bij gezonde controles in wijdverspreide hersen-gebieden. 11C-(R)-PK11195 BPND in de ME/CVS-groep was nauw gerelateerd met de ernst van de neuropsychologische symptomen, waaronder vermoeidheid-gevoel, cognitieve stoornissen, pijn en depressie. Voor zover wij weten, was dit de eerste studie die bewijs leverde voor neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten en de mogelijke relatie met de pathofysiologie van ME/CVS aantoonde.

Hoewel de mechanismen die aan de basis liggen van neuro-inflammatie bij CVS/ME onduidelijk zijn, is een plausibel mechanisme over-aktiviteit van neuronen. Om het funktie-verlies geassocieerd met ME/CVS te compenseren, moeten patiënten een grotere inspanning leveren om dagelijkse aktiviteiten uit te voeren uit te oefenen, wat resulteert in versterkte neurale aktivatie [de Lange FP, Kalkman JS, Bleijenberg G et al. Neural correlates of the Chronic Fatigue Syndrome: an fMRI study. Brain (2004) 127: 1948-1957]. Over-aktivatie van N-methyl-D-aspartaat receptoren door verhoogde neurale aktivatie leidt tot produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof-soorten [ROS] en stikstof-soorten die inflammatie veroorzaken. Een ander plausibel mechanisme is de immunologische respons op het initieel infektueus proces [Pall ML. Elevated, sustained peroxynitrite-levels as the cause of Chronic Fatigue Syndrome. Med Hypotheses (2000) 54: 115-125], dat ook de produktie van pro-inflammatoire cytokinen, reaktieve zuurstof- en stikstof-soorten die neuro-inflammatie veroorzaken, kunnen induceren.

Inflammatie van de thalamus, met name van de linker intra-laminaire nucleus, was hoger bij CVS/ME-patiënten dan bij gezonde controles. […] Daarnaast bleek het niveau van inflammatie in deze hersen-gebieden positief geassocieerd met de score voor cognitieve stoornissen en vermoeidheid-gevoel bij CVS/ME-patiënten. De intra-laminaire nucleus van de thalamus en de midden-hersenen zijn betrokken bij het reticulair aktivatie systeem [hersengebied (met de reticulaire formatie en zijn verbindingen) dat verantwoordelijk is voor het regelen van het wakker-zijn en slaap/waak-overgangen], waarvan wordt gedacht dat het een rol speelt bij opwinding- en bewustzijn-toestanden. In een eerdere farmacologische studie bij ME/CVS, verbeterde de behandeling met clonidine [een agonist (chemische stof die op een receptor bindt en een respons triggert; bootst dikwijls de werking na van een natuurlijke substantie) voor de inhiberende α2-adrenoceptor, vermindert de outflow van het sympathisch systeem in de hersenen door een effekt op centra in de hersenstam. In een kleine studie bij CVS bleek clonidine ook de afgifte van groei-hormoon en cortisol te versterken…]- dat het opwinding-niveau regelt via α2-adrenoreceptoren [catecholaminen zoals norepinefrine & epinefrine signaliseren via de α2-adrenerge receptor in het centraal en perifeer zenuwstelsel] – de cognitieve stoornissen [Morriss RK, Robson MJ, Deakin JF. Neuropsychological performance and noradrenaline-function in Chronic Fatigue Syndrome under conditions of high arousal. Psychopharmacology (2002) 163: 166-173]. Inflammatie van de thalamus en de midden-hersenen kan cognitieve stoornissen en ernstige vermoeidheid induceren door het verstoren van de opwinding- en bewustzijn-toestanden.

Inflammatie van de amygdala bleek gerelateerd met de score voor cognitieve stoornissen bij CVS/ME-patiënten. De amygdala ontvangt directe projectie van de thalamus, die de sensorische informatie monitort en het faciliteren van de aandacht medieert. Neuro-inflammatie in dit hersenen-gebied kan cognitieve aktiviteit verminderen door de verslechtering van de aandacht. Hoewel onze morfometrie-studies volume-reductie van bilaterale pre-frontale cortexen bij CVS/ME-patiënten aantoonde, hebben we ons niet gefocust op neuro-inflammatie in de pre-frontale cortex […].

In de huidige studie waren – hoewel ze niet voldeden aan de diagnostische criteria voor majeure depressie of andere psychiatrische aandoeningen – de depressie-scores van CVS/ME-patiënten hoger dan die van de gezonde controles. Deze bevinding ondersteunt een eerder rapport dat depressie-symptomen aanwezig zijn bij CVS/ME [Een neerslachtige stemming bij sommige M.E.(cvs)-individuen lijkt ons eerder een gevolg van de stigmatisatie en ontbering van correcte ondersteuning.]. Interessant is dat we een verband observeerden tussen de ernst van de depressieve symptomen en het inflammatie-niveau in de hippocampus bij CVS/ME-patiënten. Er werd neuro-inflammatie in meerdere hersen-gebieden, inclusief de hippocampus, geobserveerd in een dier-model [Unpredictable Chronic Mild Stress’ (UCMS) bij muizen] voor depressie [microglia aktivatie significant verhoogd terwijl pro-inflammatoire cytokinen niet verschilden] en er wordt gedacht dat abnormale neurogenese in de hippocampus gerelateerd is met de pathofysiologie van stemming-aandoeningen [niet hetzelfde als M.E.(cvs)]. Deze resultaten suggereren dat neuro-inflammatie van de hippocampus geassocieerd is met de ernst van de depressieve symptomen bij CVS/ME-patiënten.

Het lijkt er op dat een verband tussen inflammatie van de thalamus en pijn kan worden geobserveerd bij CVS/ME-patiënten d.m.v. een op SPM gebaseerde correlatie-analyse. Daarnaast onthulde een correlatie-analyse van de gebieden-van-belang dat pijn-score positief was gecorreleerd met gemiddelde BPND-waarden voor de cingulate cortex (P = 0.0254) en de thalamus (P = 0.0126). Er zijn rapporten dat funktionele interaktie tussen het anterieur deel van de cingulate cortex en de thalamus pijn onderdrukt; daarom zou inflammatie in de cingulate cortex en de thalamus pijn-onderdrukking bij CVS/ME-patiënten kunnen verminderen. Onze eerdere PET-studie toonde dat een verstoorde serotonine-dynamiek in de anterieure cingulate cortex geassocieerd was met pijn-ernst bij CVS/ME-patiënten, wat suggereert dat serotonerge dysfunktie ook gerelateerd is met pijn bij deze patiënten. Een combinatie van PET-studies met 11C-(R)-PK11195 en een PET-ligand voor serotonine-transporters zou inflammatoire en serotonerge mechanismen, en hun interakties geassocieerd met pijn bij CVS/ME-patiënten in de toekomst kunnen verduidelijken. […]

Verdere studies zijn nodig om deze bevinding van het bestaan van neuro-inflammatie en het in zekere mate correleren ervan met de achteruitgang van CVS/ME-patiënten te bevestigen. De relatie tussen neuro-inflammatie en perifere pro-inflammatoire cytokinen blijft ook onduidelijk. Het is moeilijk om de niveaus van serum-cytokinen accuraat te meten omwille van hun korte halfwaarde-tijd en de degradatie die kan optreden tijdens bewaring van bloedstalen. Dit suggereert dat neuro-inflammatie zou moeten worden bepaald via PET eerder dan via het meten van perifere pro-inflammatoire cytokinen.

Analyse van de BPND voor 11C-(R)-PK11195 had echter meerdere beperkingen. [technische uitleg] We hopen dat specifiekere radio-liganden voor TSPO of gliale cellen, zoals 11C-(S)-ketoprofenmethyl-ester – een goede radio-tracer voor beeldvorming op basis van cyclo-oxygenase-1 [enzyme dat tussenkomt bij de aanmaak van prostaglandinen, die zorgen voor vaat-verwijding, koorts en pijn; het speelt een grote rol bij inflammatie] bij microglia aktivatie in de hersenen – meer informatie zal verstrekken over neuro-inflammatie bij CVS-patiënten.

BESLUIT

Onze resultaten leveren bewijs voor neuro-inflammatie bij CVS/ME-patiënten, alsook voor de mogelijke bijdrage van neuro-inflammatie tot de pathofysiologie van CVS/ME. Bovendien tonen onze resultaten het nut van PET-beeldvorming aan bij de ontwikkeling van objectieve diagnostische criteria, de evaluatie van ziekte-ernst en doeltreffende medische behandel-strategieën die gebruik maken van anti-inflammatoire agentia bij CVS/ME.

maart 29, 2014

CVS-subgroep met POTS

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 2:47 pm
Tags: , , , , ,

In een overzicht-artikel in het ‘European Journal of Clinical Investigation’ (Malfunctioning of the autonomic nervous system in patients with Chronic Fatigue Syndrome: A systematic literature review) sommen Nijs et al. op wat in de literatuur bekend is over het (dys)funktioneren van het autonoom zenuwstelsel bij CVS. Uit hun analyse komt o.a. het volgende naar voor. Kantel (‘head-up tilt’) -testen geven een hogere hartslag aan bij kanteling vanuit ruglig en er is goed bewijsmateriaal voor een daling van de bloeddruk op het einde van de kanteling. Er is matig bewijs (subgroepen?) voor POTS bij rechtopstaan (versnelde hartslag) en lagere HRV tijdens de slaap (verhoogde sympathische aktiviteit, ‘hypervigilantie’). Ze besluiten (wat de aandachtige lezer van deze paginas al wist) dat er wel degelijk verschillen zijn met gezonde controles en dat er bewijs is voor een verhoogde prevalentie van POTS en dysfunktie van het AZS.
Overzicht-studies kunnen richtingen aanwijzen maar sommige onderzoekers staan al veel verder. Julia Newton & haar team (zie de stukken over hun eerdere studies, elders op deze paginas) geven hier aan hoe ze aan de hand van o.a. analyse van de autonome funktie (hartslag-variabiliteit) en haemodynamische responsen – linker ventrikel ejectie-tijd (zie hieronder) en daling van de systolische bloeddruk bij staan – nauwkeurig een subgroep van CVS-patiënten kunnen onderscheiden en dus degenen kunnen identificeren waarbij therapie om de hartslag te controleren van nut zou kunnen zijn.
Voor meer uitleg over HRV zie o.a. ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’, ‘Verstoorde bloeddruk-variabiliteit bij CVS – een potentiële biomerker’ en ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS’ …

————————-

J Intern Med (2013) 273(5): 501-10

Clinical characteristics of a novel subgroup of Chronic Fatigue Syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome

Lewis I, Pairman J, Spickett G, Newton JL
Institute for Ageing & Health, Newcastle University, Newcastle, UK

Samenvatting
DOELSTELLINGEN: Een significant deel van patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) heeft ook posturaal orthostatisch tachycardie syndroom (POTS). Het was onze bedoeling deze patiënten te karakteriseren en hen te differentiëren van CVS-patiënten zonder POTS in termen van klinische en autonome kenmerken.

METHODES: Een totaal van 179 patiënten met CVS (1994 CDC criteria) die één van de grootste door het ‘Department of Health’ gefinancierde CFS klinische diensten voor CVS bezochten, werden in deze studie opgenomen. De uitkomst-metingen waren de volgende: (a) instrumenten voor de beoordeling van de symptomen waren de ‘fatigue impact scale’, de ‘Chalder fatigue scale’, de ‘Epworth sleepiness scale’ (ESS), de ‘orthostatic grading scale’ (OGS) en de ‘hospital anxiety and depression scale’ (HADS-A & -D, respectievelijk), (b) analyse van de autonome funktie inclusief hartslag-variabiliteit en (c) hemodynamische responsen inclusief linker ventrikel ejectie-tijd en daling van de systolische bloeddruk bij staan.

RESULTATEN: CVS-patiënten met POTS (13%, n = 24) waren jonger (29 ± 12 vs. 42 ± 13 jaar, P < 0.0001), minder vermoeid (Chalder vermoeidheid-schaal 8 ± 4 vs. 10 ± 2, P = 0.002), minder depressief (HADS-D 6 ± 4 vs. 9 ± 4, P = 0.01) en hadden minder hypersomnolentie [overdreven slaperigheid] overdag (ESS 7 ± 6 vs. 10 ± 5, P = 0.02), vergeleken met patiënten zonder POTS. Daarnaast vertoonden ze grotere orthostatische intolerantie (OGS 11 ± 5; P < 0.0001) en autonome dysfunktie. Een combinatie van ESS ≤ 9 en OGS ≥ 9 identificeert CVS-patiënten met POTS nauwkeurig met 100% positieve en negatieve voorspellende waarden.

BESLUITEN: De aanwezigheid van POTS bakent een afzonderlijke klinische groep CVS-patiënten, met fenotypische kenmerken die hen differentiëren van deze zonder POTS, af. Een combinatie van gevalideerde instrumenten voor klinische beoordeling kunnen met een hoge nauwkeurigheid-graad bepalen welke CVS-patiënten POTS hebben, en zodoende mogelijks deze die verder onderzoek en overwegingen naar behandeling ter controle van de hartslag toe vereisen, identificeren.

Inleiding
[…]
Abnormaliteiten van het vasculair systeem en de regulering ervan door het autonoom zenuwstelsel (in het bijzonder in respons op staan) worden courant gevonden bij patiënten met CVS; wat resulteert in een sterke associatie tussen CVS en dysautonomie [funktie-stoornis van het autonoom zenuwstelsel]. Posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS), een vorm van dysautonomie, wordt bij 29% van de CVS-patiënten gevonden [Hoad A, Spickett G, Elliott J, Newton J. Postural orthostatic tachycardia syndrome is an under-recognised condition in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med. (2008) 101: 961-5], terwijl vermoeidheid door bijna 50% van degenen met POTS wordt ervaren.

De diagnose POTS wordt gesteld wanneer symptomen van orthostatische intolerantie gepaard gaan met een toename van de hartslag bij rechtopstaan. De resultaten van eerdere studies hebben gesuggereerd dat POTS aan de basis ligt van de orthostatische intolerantie die wordt gezien bij de meerderheid van de CVS-patiënten [Stewart JM. Autonomic nervous system dysfunction in adolescents with postural orthostatic tachycardia syndrome and Chronic Fatigue Syndrome is characterized by attenuated vagal baroreflex and potentiated sympathetic vasomotion. Pediatr Res (2000) 48: 218-26]. Het is tot nu toe onduidelijk of POTS een afzonderlijke klinische entiteit is verschillend van CVS, of dat patiënten met POTS een subgroep van mensen met CVS vormen met bijzonder uitgesproken symptomen.

In de huidige studie ondergingen individuen met CVS een klinische beoordeling met inbegrip van een aantal instrumenten voor symptoom-beoordeling, analyse van de autonome funktie en metingen van de hemodynamische respons op staand. Het primair doel van de studie was om te bepalen of CVS-patiënten met en zonder POTS kunnen worden gedifferentieerd op basis van de symptomen, hartslag-variabiliteit (HRV) en linker ventrikel ejectie-tijd (LVET). Combinatie van de resultaten van deze beoordelingen zou kunnen leiden tot de identificatie van een afzonderlijk klinisch subtype van CVS. Een tweede doelstelling was een klinisch instrument te identificeren om de voorspelling van POTS bij CVS-patiënten te helpen, wat het management van patiënten met beide aandoeningen zou kunnen verbeteren.

Methodes
Recrutering van de deelnemers
[…] POTS: symptomen van orthostatische intolerantie geassocieerd met een toename qua hartslag (uit lig naar stand) van > 30 slagen per min of en hartslag van > 120 slagen per min onmiddellijk na staan of tijdens 2 min staan. […]

Uitkomst-metingen
[…]
‘Orthostatic grading scale’ (OGS) bepaalt de symptomen van orthostatische intolerantie te wijten aan orthostatische hypotensie (ernst, frequentie en interferentie met dagelijkse aktiviteiten). De OGS bestaat uit 5 items (score telkens van 0-4).
De autonome funktie werd bepaald via HRV, baroreflex-sensitiviteit en de ‘baroreceptor effectiveness index’ (kwantificeert het aantal keer dat de baroreflex [verhoogde bloeddruk doet de hartslag reflexmatig dalen en de bloeddruk dalen – en omgekeerd; baroreceptoren monitoren de veranderingen] de sinus-knoop [de belangrijkste ‘pacemaker’ van het hart; een groep cellen in de wand van de rechter-boezem die het hart er periodiek toe aanzet om een contractie uit te voeren] aanstuurt). […]
LVET is het interval tussen opening en sluiting van de aorta-klep (systole). […]
[…]

Resultaten
[…]
Kenmerken van de subgroep met POTS
De CVS-groep werd in 2 verdeeld op basis van de aanwezigheid van POTS: 13% (n = 24) mét en 87% (n = 155) zónder POTS. […] Er waren geen verschillen qua aantal mannen, duur van de CVS, gewicht of BMI. […] Orthostatische symptomen waren significant waarschijnlijker in de POTS-CVS groep: 2/3 (n = 8) scoorden > 9 op de OGS. […]

Autonome funktie in de POTS-CVS subgroep
Individuen in de POTS-CVS groep hadden (t.o.v. niet-POTS-CVS) significant lagere, (a) lage-frequentie HRV (LF; overwegend sympathisch), (b) hoge-frequentie HRV (HF, overwegend parasympathisch) & (c) zeer lage-frequentie HRV (VLF).

De capaciteit van het linker ventrikel (LVET) om te reageren op orthostase was aanzienlijk gereduceerd bij patiënten in de POTS-CVS groep, hoewel deze een hogere hartslag in rust hadden. De baseline metingen van de systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk verschilden niet, zo ook de baroreflex-sensitiviteit en de ‘baroreceptor effectiveness index’. […] Er was geen significant verschil qua autonome funktie tussen de CVS-patienten die wel of geen antidepressiva namen.

Tijdens de 3 min staan, vertoonde de POTS-CVS subgroep een significant grotere daling van de systolische bloeddruk t.o.v. de niet-POTS-CVS subgroep. Verder vertoonde de POTS-CVS subgroep significant lagere RR 30:15 ratios (een meting voor dynamische, parasympathische aktiviteit tijdens staan [De hartslag wordt gemeten bij de overgang van liggen naar staan, de verhouding tussen de 30e en 15e slag na staan wordt berekend; een ratio > 1,07 wordt als normaal beschouwd.]), dan de subgroep zonder POTS (kleinere ratios worden als abnormaal beschouwd).
[…]

Bespreking
In een grote groep van goed gekarakteriseerde CVS-patiënten bleek 13% POTS te hebben. Er worden hier een aantal nieuwe bevindingen gepresenteerd. Ten eerste beschrijven we een afzonderlijke klinische subgroep CVS-patiënten met POTS doe jonger zijn, minder depressie en slaperigheid overdag rapporteren, en significant meer orthostatische symptomen en een verminderde capaciteit van het linker hart-ventrikel in respons op staan hebben, gekoppeld met een veel hogere systolische bloeddruk na rechtopstaan, vergeleken met de gehele groep. In termen van onderliggende autonome verschillen had de POTS-CVS groep een verminderde sympathische en parasympathische funktie. Ten tweede: door zijn ‘laag plafond effekt’ [zie hieronder] blijkt de Chalder vermoeidheid-schaal géén goede indicator voor veranderingen qua vermoeidheid-graad bij patiënten met CVS. Ten derde: een combinatie van gevalideerde klinische beoordeling-instrumenten zoals hartslag-respons op staan en OGS- & ESS-scores kunnen worden gebruikt om met grote nauwkeurigheid CVS-patiënten met POTS te voorspellen, en dus degenen waar verder onderzoek en overweging nodig is wat betreft therapie om de hartslag te controleren, mogelijks identificeren.

Patiënten in de POTS-CVS subgroep waren significant jonger. Dit staat in contrast met een eerdere studie waar een dergelijk verschil qua leeftijd tussen CVS-patiënten met en zonder POTS niet werd gevonden. Er werden in de vroegere studie echter minder individuen opgenomen (63 vs. 179) en de gemiddelde leeftijd was hoger (47 ± 12 vs. 40 ± 13 jaar). Daarom geloven wij, op basis van onze resultaten van deze grote CVS-groep, dat CVS-patiënten met POTS waarschijnlijk jonger zijn dan deze zonder POTS. De POTS/CVS-subgroep had een minder mate van depressie, vergeleken met de hogere mate van de oudere, niet-POTS/CVS-subgroep. Daarnaast werden er meer antidepressiva gebruikt door alle CVS-individuen, ongeacht de aanwezigheid van depressie (volgens de HADS). Dit zou een slechtere sensitiviteit van de test kunnen weerspiegelen of een óngerechtvaardigd geloof door de bredere medische gemeenschap dat antidepressiva een doeltreffende behandel-optie zouden zijn voor vermoeidheid en CVS.

We vonden meer slaperigheid overdag bij de CVS-patiënten. Dit stemt overéén met de bevindingen van 3 eerdere studies waarbij hoge gemiddelde ESS-scores bij CVS werden gevonden (10,5 – 8,8 – 10,5). Terwijl de niet-POTS/CVS-groep in de huidige studie voor CVS-patienten typische waarden qua slaperigheid tijdens de dag vertoonde, melde de POTS/CVS-groep sterk gedaalde waarden. Aangezien echter slechts scores van 10-24 voor de ESS significante slaperigheid tijdens de dag weerspiegelen, ondersteunen onze bevindingen de eerdere besluiten dat CVS niet in de eerste plaats een hypersomnolentie ziekte is.

Patiënten in de POTS/CVS-subgroep vertoonden grotere autonome dysfunktie dan degenen in de niet-POTS/CVS-groep, met verminderde waarden qua LF-HRV, HF-HRV, VLF-HRV [HRV-freqenties] en RR 30:15 (een merker voor de parasympathische funktie). Meer autonome dysfunktie is consistent met onze bevindingen van een grotere last qua orthostatische symptomen bij dezelfde patiënten, waarbij meer orthostatische symptomen correleert met verminderde LF-HRV en HF-HRV. Meer autonome dysfunktie in de POTS/CVS-subgroep ondersteunt de notie dat CVS een aandoening is van het centraal zenuwstelsel, waarbij hypersensitivieit onder de vorm van centrale sensitisatie evident is bij CVS. Centrale sensitisatie bij CVS zou sommige van de symptomen van deze aandoening, inclusief post-exertionele malaise, kunnen verklaren – het autonoom zenuwstelsel zou niet in staat zijn adequaat te reageren op de fysieke stressoren van inspanning.

Naast de grotere autonome dysfunktie zagen we ernstiger cardiovasculaire dysfunktie bij de patiënten met POTS: grotere dalingen van de systolische bloeddruk na rechtop staan en significant verminderde capaciteit van het linker ventrikel (LVET). Deze bevindingen zijn consistent met bewijsmateriaal voor een verstoorde hart-funktie en gedaald bloed-volume bij CVS-patiënten.

Het geobserveerde ‘laag plafond effekt’ bij de Chalder vermoeidheid-schaal in deze studie was consistent met eerdere bevindingen. Goudsmit et al. [Bulletin of the IACFS/ME (2008) 16: 4-10; zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’] merkten op dat 50% van de CVS-patiënten de hoogst mogelijke score hadden op deze schaal, terwijl 77% de 2 hoogst mogelijke scores hadden. De auteurs merkten een uitgesproken overlapping tussen patiënten die zichzelf als matig of ernstig ziek achten, maar toch de hoogst mogelijke score op de Chalder vermoeidheid-schaal hadden.

We toonden hier aan dat hoewel er enige correlatie is tussen the de Chalder vermoeidheid-schaal en de FIS, er een uitgesproken discrepantie blijft tussen wat individuen rapporteren wat betreft vermoeidheid, gebruikmakend van deze 2 schalen. Individuen die de hoogste mogelijke Chalder vermoeidheid-score van 7 rapporteerden, scoorden FIS-scores tussen 44 en 156. Er is meer research nodig om dit effect van de Chalder vermoeidheid-schaal te onderzoeken. Ondertussen kunnen echter problemen ontstaan in klinische omstandigheden aangezien degenen met een maximum baseline score geen verandering qua vermoeidheid zullen kunnen waarnemen tijdens of na behandeling, en daarom zal het lijken alsof ze niet-responsief zijn op behandeling.

Deze studie heeft enkele beperkingen. Door de geringe grootte van de POTS/CVS-subgroep (n = 24) blijven vergelijkingen tussen deze patiënten en niet-POTS/CVS moeilijk en zodoende zijn studies nodig die onze bevindingen bevestigen in andere centra. Daarnaast gebruikten we een aantal vragenlijsten en als zodanig wordt hun het accuraat invullen beïnvloed door de motivatie van de patient. De vragenlijsten waren echter kort en werden reeds in talrijke andere studies gebruikt. Ook zijn, volgens onze ervaring, CVS-patiënten heel coöperatief en bereidwillig tot medewerking aan research-studies, veel meer dan patiënten met andere ziekten; dit gedeeltelijk omwille van de wijdverspreide negatieve impressie over CVS. Dit kan echter leiden tot een zekere selektie-bias, aangezien meer symptomatische patiënten – zoals deze die ook POTS hebben – meer symptomen kunnen rapporteren. Dit versterkt de nood onze bevindingen in andere centra te reproduceren.

Het was onze bedoeling te bepalen of CVS-patiënten met/zonder POTS kunnen worden gedifferentieerd op basis van klinische en autonome kenmerken om te identificeren of de aanwezigheid van POTS een afzonderlijke subgroep van patiënten weerspiegelt. Gebruikmakend van een grote, goed gekarakteriseerde groep cohort CVS-patiënten, hebben we voor het eerst een subgroep met POTS gekarakteriseerd.

Tot besluit: CVS-patiënten met POTS weerspiegelen een aparte subgroep van mensen met CVS; ze zijn jonger, hoofdzakelijk vrouwen en melden vermindere hypersomnolentie overdag en depressie. Verder vertonen patiënten met POTS grotere orthostatische intolerantie en symptomen die hun levenskwaliteit aantasten. We stellen voor dat dit te wijten is aan een grotere onderliggende autonome dysfunktie, die bij behandeling zal leiden tot een verbetering van de funktionele stoornis en levenskwaliteit in deze subgroep van patiënten.

maart 15, 2014

Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie

Filed under: Fysiologie — mewetenschap @ 6:58 pm
Tags: , , , , , ,

Het enzyme renine (door de nieren aangemaakt) speelt een belangrijke rol bij de regulering van de bloeddruk, dorst en urine-produktie. Aldosteron is een steroïd-hormoon (een zgn. mineralocorticoïd; geproduceerd in de buitenste laag van de bijnier-schors) dat ook een belangrijke rol speelt bij het in stand houden van de water- en zout-balans (en dus ook het handhaven van de bloeddruk). Het renine-angiotensine systeem (RAS; soms ook RAAS, renine-angiotensine-aldosteron systeem genoemd) medieert het extracellulair volume (bloed-plasma, lymfe en interstitieel vocht) en arteriële vasoconstrictie.

Okamoto LE et al. rapporteerden in hun artikel ‘Neurohumoral and haemodynamic profile in postural tachycardia and Chronic Fatigue Syndromes’ (Clin Sci (2012) 122: 183-92) een hogere plasma renine aktiviteit in ruglig en rechtopstaand bij vergelijking van POTS-patiënten met CVS & zonder CVS (zie ‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’). Uit een studie beschreven in onderstaand artikel bleek er geen significant verschil tussen M.E.-patiënten (Internationale Consensus Criteria) en sedentaire controle-individuen. Het is dus belangrijk goed aan te geven wat men met wat vergelijkt, verschillende subpopulaties goed te definiëren. Hoe ogenschijnlijke tegenstrijdigheden kunnen voorkomen, dient verder te worden onderzocht. M.E.(cvs) is en blijft een complexe aandoening en verdere financiering van deugdelijk biomedisch wetenschappelijk onderzoek een noodzaak!

In ‘CVS & de regulering van het energie-metabolisme’ doet Prof. Baines daarnaast een hypothese uit de doeken waarbij het renine-angiotensine systeem bij de etiologie van CVS betrokken zou kunnen zijn door chronische onder-stimulering ervan, doordat het de mitochondriale responsiviteit stimuleert en mitochondriale efficiëntie vermindert…

Voor bijkomende info: zoek de artikels over de circulatie bij M.E.(cvs) in de categorie ‘fysiologie’ alsook deze over orthostatische intolerantie & POTS (posturale tachycardie).

————————-

International Journal of Cardiology (2014)

(brief naar de uitgever)

Renin-aldosterone paradox in patients with Myalgic Encephalomyelitis and orthostatic intolerance

Kunihisa Miwa (a), Masatoshi Fujita (b)

a Department of Internal Medicine, Miwa Naika Clinic, Toyama, Japan

b Department of Cardiology, Uji Hospital, Kyoto, Japan

De etiologie van het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is onbekend. Studies hebben bevestigd dat bijna 90% van de CVS-patiënten symptomen die verband houden met orthostatische intolerantie (OI) ervaren; wat de funktionele capacitet bij CVS voorspelt [Costigan A, Elliott C, McDonald C, Newton JL. Orthostatic symptoms predict functional capacity in Chronic Fatigue Syndrome: implications for management. Q J Med (2010) 103: 589-95]. Veel symptomen van OI lijken gerelateerd met verminderde cerebrale bloeddoorstroming. Er werd ook gerapporteerd dat een klein hart met lage cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] courant is bij CVS-patiënten [Miwa K, Fujita M. ‘Small heart syndrome’ in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2008) 31:328-33 /// Miwa K, Fujita M. Cardiac function fluctuates during exacerbation and remission in young adults with Chronic Fatigue Syndrome and ‘small heart’. J Cardiol (2009) 54:29-35 /// Miwa K, Fujita M. Small heart with low cardiac output for orthostatic intolerance in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Cardiol (2011) 34:782-6]. Er werd gepostuleerd dat dysfunktie van het centraal zenuwstelsel te wijten aan Myalgische Encefalomyelitis (M.E.) de oorzaak is van CVS. De ‘International Consensus Criteria’ voor M.E. differentiëren patiënten met M.E. van zij die een depressie hebben en identificeren patiënten die meer lichamelijk verzwakt zijn, en meer fysieke en cognitieve stoornissen vertonen. Verstoorde aktivatie van het renine-aldosteron systeem kan worden opgenomen in de pathofysiologie van M.E.

De diagnose van M.E. werd gesteld volgens de ‘International Consensus Criteria’ voorgesteld door het ‘International Consensus Panel’ in 2011. De renine-aktiviteit in het plasma en aldosteron-concentraties werden bepaald bij 10 M.E.-patiënten (M.E.-groep) en vergeleken met 10 sedentaire controle-individuen (controles). [Beperkte studie!] Alle M.E.-patiënten klaagden over symptomen van OI – gedefinieerd als de instabiliteit om een normaal bewustzijn te behouden zonder significante symptomen zoals invaliderende vermoeidheid, duizeligheid, verminderde concentratie, beverigheid, zweten, lichthoofdigheid, visuele stoornissen, hartkloppingen en misselijkheid bij het rechtstaan. De morfologie en werking van het linker ventrikel (LV) werden via echo-cardiografie bepaald.

Alle deelnemers aan de studie gaven ‘informed consent’ en het studie-protocol was in overéénstemming met de ethische richtlijnen van de Verklaring van Helsinki van 1975 en werd goedgekeurd door het ethische comité van onze instelling.

Alle M.E.-patiënten in de studie ondergingen een conventionele aktieve stand test [Hartslag en bloeddruk worden gemeten bij liggend rusten, onmiddellijk bij staan en na 2, 5 & 10 min. Dit gebeurt onder zorgvuldige begeleiding omdat POTS-symptomen kunnen optreden en sommigen vallen flauw.]. Na een periode van 10 min rust in ruglig, werd de patiënten gevraagd zelf aktief rechtop te staan en gedurende 10 min te blijven staan. 3 patiënten stopten voor het beëindigen van deze conventionele 10 min durende test omwille van OI klachten. Van deze patiënten hadden er 2 neuraal-gemedieerde hypotensie [NMH; lage bloeddruk veroorzaakt door een abnormale reflex tussen hart en autonoom zenuwstelsel] en de andere had vertraagde orthostatische hypotensie. De andere 7 patiënten vervolledigden de test ondanks matige OI symptomen. Bij 4 patiënten werd posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS) met een stijging van de hartslag ≥ 30 slagen/min gezien.

De gemiddelde cardiothoracale ratio [CTR = verhouding tussen de grootte van het hart en de grootte van de borstkas; groter dan 1:2 (50%) wordt als abnormaal beschouwd], systolische en diastolische bloeddruk, LV eind-diastolische dimensie [dimensie van het linker ventrikel op het einde van de diastole (vul-fase van het hart)], slag-volume [volume bloed dat per contractie door het linker ventrikel van het hart wordt gepompt], cardiale output en index, en LV massa index [massa van het LV (in gram) uitgedrukt t.o.v. m2 lichaam-oppervlak] waren allemaal significant kleiner bij M.E. dan bij de controles. De gemiddelde waarden voor hartslag, fractionele verkorting [meting voor de pomp-funktie van het hart; de verhouding tussen de diameter van het LV bij relaxatie en bij contractie] en LV ejectie-fractie [fractie van het bloed dat per hartslag uit het LV wordt gepompt] waren vergelijkbaar tussen de groepen.

Er was geen significant verschil qua plasma renine aktiviteit tussen M.E. en controles. De gemiddelde plasma aldosteron concentratie was significant lager bij M.E. dan bij controles. Er was geen significant verschil qua gemiddelde waarde voor kalium in het serum tussen de 2 groepen (M.E.: 4,0 ± 0,6 vs. controles: 4,2 ± 0,3 mmol/l, p = 0.20). De gemiddelde waarde voor natrium in het serum was echter significant hoger bij M.E. dan bij controles (143 ± 1 vs. 141 ± 1 mmol/l, p = 0.001).

Er werd gerapporteerd dat patiënten met OI tekorten hebben qua bloed-volume en dat bij sommige patiënten [POTS] de symptomen verbeteren na acute of chronische verhoging van het plasma-volume. Er wordt verwacht dat plasma renine aktiviteit en aldosteron-concentratie zouden stijgen om het verhogen van het bloed-volume te bevorderen als respons op hypovolemie [laag bloed-volume]. Onderzoekers rapporteerden dat patiënten met POTS een verminderd plasma-volume hebben, en ongeschikte lage waarden qua plasma renine aktiviteit en aldosteron (zowel liggend als staand), wat natrium-retentie en een verhoging qua plasma-volume bevordert. Deze ontregeling van plasma renine aktiviteit en aldosteron bij POTS wordt de “renine-aldosteron paradox” genoemd.

In de huidige studie bevestigen we de inaktivatie van het renine-aldosteron systeem bij patiënten met M.E., die mogelijks gerelateerd is met hypovolemie van de circulatie en lage cardiale output en ook met de ontwikkeling van OI-symptomen. Als het volume circulerend bloed onvoldoende is maar de bloeddruk en de hartslag blijven adequaat behouden, zouden de symptomen naar boven kunnen komen wanneer het individu rechtop staat omwille van de bijkomende effekten van positionele bloed-‘pooling’ in het onderlichaam. Een rechtopstaande houding veroorzaakt verplaatsing van ca. 800 ml bloed van in de borstkas naar aderen in de billen, het bekken en de benen. het primair verdediging-mechanisme tegen de gravitationele ‘pooling’ van bloed in de aderen van de benen is posturale been-spier contractie, wat het bloed terug naar het hart stuwt. Daarnaast is de normale compenserende cardiovasculaire respons op deze orthostatische stress een neurogenisch gemedieerde stijging van de hartslag en systemische vasculaire resistentie [weerstand ondervonden om het bloed in de perifere circulatie te pompen]. Dit mechanisme omvat snelle vasoconstrictie van arterieën en arteriolen in de ledematen en de darmen. Dergelijke reflex-mechanismen worden gemedieerd via arteriële baroreceptoren [Zenuw-uiteinden op strategische plaatsen in het vasculair systeem die de druk van het bloed detekteren en boodschappen naar het CZS kunnen sturen.] in de carotis-sinus [plaats in de hals-slagader (tussen sleutelbeen en kaak) dat bij prikkeling de hartslag/bloeddruk reduceert] en de aorta-boog. Het mechanisme om cerebrale bloeddoorstroming te bewaren via verhoging van het volume circulerend bloed, zou belangrijk kunnen zijn voor het rechtop blijven staan. Bij dit mechanisme zijn het renine-angiotensine-aldosteron systeem, arginine en vasopressine [hormoon dat de urine-produktie vermindert] betrokken, en andere neuro-humorale mediatoren; het is belangrijk bij de regulering van het bloed-volume op lange termijn. Symptomen van OI ontstaan naar gelang deze reflexen de grens van de compensatie dichterbij komt. De hypothalamus-hypofyse-bijnier as is een ander systeem dat verband houdt met aldosteron-produktie. Verstoorde aktivatie van beide assen en het sympathisch zenuwstelsel in respons op exciterende stimuli werd ook gemeld bij CVS-patiënten, wat strukturele of funktionele hersen-abnormaliteiten suggereert. Er werd verstoorde cerebrale oxygenatie te wijten aan een verstoorde cerebrale hemodynamica [bewegingen van het bloed en de krachten die deze veroorzaken] bij jonge CVS-individuen met OI tijdens een aktieve stand test gesuggereerd, op basis van continue meting van zuurstof-rijk hemoglobine in de hersenen (d.m.v. nabij-infrarood spectroscopie) In dat rapport kwam – zelfs bij blijkbaar behouden hemodynamica met een normaal hart-ritme en bloeddruk – OI met verstoorde cerebrale oxygenatie voor; wat een dysfunktionele cerebrale auto-regulering van de bloedsomloop suggereert. [Tanaka H, Matsushima R, Tamai H, Kajimoto Y. Impaired postural cerebral hemodynamics in young patients with chronic fatigue with and without orthostatic intolerance. J Pediatr (2002) 140: 412-7].

De reden waarom in de huidige studie de concentratie van natrium in het serum significant hoger was bij M.E. dan bij de controles, blijft onduidelijk. Verder onderzoek zal nodig zijn om het mogelijk causaal verband tussen deze relatieve hypernatremie [verhoogde natrium-concentratie in het bloed] en het laag aldosteron-gehalte te bepalen.

Tot besluiten: patiënten met M.E. en OI hebben paradoxicaal een ongewijzigde plasma renine aktiviteit en lage aldosteron-concentraties onder omstandigheden van uitgesproken verminderde cardiale pre-load [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie; druk waarmee het hart zich vult] en output. Chronisch falen van de aktivatie van de renine-aldosteron as zou een belangrijke rol kunnen spelen bij de reductie van de grootte van het LV en ook cardiale output, waardoor zowel cerebrale als systemische hypo-perfusie met de symptomen van OI worden veroorzaakt.

maart 1, 2014

Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM

Er werd op deze paginas al eerder gewag gemaakt van het feit dat paracetamol (acetaminophen, in de V.S.) centraal werkt door het versterken van de dalende pijn-inhiberende mechanismen (nl. de serotonerge dalende pijn-banen) en over een mogelijke behandeling door combinatie van deze pijnstillers met oefen-therapie bij patiënten met chronische pijn en dysfunktionele EA tijdens inspanning.

Voor meer achtergrond zie ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’ & ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn’, ‘Pijn tast beweging-output aan’ & ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’.

Onderstaand artikel handelt over een studie (mede gefinancierd door ‘ME Research UK’ – een Britse vereniging die biomedisch onderzoek naar M.E./CVS ondersteunt) die daar op verder gaat en zoekt naar mechanismen die hierbij mogelijks spelen. Er dient te worden opgemerkt dat dit gaat om een kleine groep uitsluitend vrouwelijke patiënten die tegelijkertijd CVS en fibromyalgie hebben. Paracetamol bleek een beperkt positief effekt te hebben op pijn-inhibitie maar de resultaten waren niet éénduidig (Misschien was de populatie te heterogeen doordat de CDC-criteria en niet de Canadese consensus-criteria werden gebruikt!?); er dient verder te onderzocht welke factoren nog spelen…

Om zo maar te stellen dat inspanning-therapie voordelig is voor M.E.(cvs) lijkt ons nog steeds een brug te ver! Toedienen van paracetamol lijkt ook niet echt een oplossing te bieden. Misschien moet er gedacht worden aan het testen van de andere pijnstillende middelen die we hier al suggereerden (zie bv. ‘Onverzadigde vetzuren en pijn’ ‘Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn’ & ‘Neuroprotectine-D1 (NPD1) – een optie bij M.E.(cvs)?’)…

————————-

Pain Pract (Pre-print)

Endogenous pain modulation in response to exercise in patients with Rheumatoid Arthritis, patients with Chronic Fatigue Syndrome and Comorbid Fibromyalgia and healthy controls: A double-blind randomized controlled trial

Mira Meeus (1,2,3,4), Linda Hermans (3,4), Kelly Ickmans (1,2,4), Filip Struyf (2,4), Deborah Van Cauwenbergh (2,4), Laura Bronckaerts (1), Luc S. De Clerck (5), Greta Moorkens (4,6), Guy Hans (7), Sofie Grosemans (7), Jo Nijs (4,8)

1 Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium

2 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Antwerp, Belgium

3 Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Ghent, Belgium

4 ‘Pain in Motion’ Research Group

5 Department of Immunology, Allergy and Rheumatology, University of Antwerp (UA), Antwerp, Belgium

6 Department of Internal Medicine, University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

7 Multidisciplinary Pain Centre (PCT), University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium

8 Department of Rehabilitation and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium

Samenvatting

Doelstelling Temporale sommatie (TS) [sommatie slaat op het feit dat aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels niet eens de drempelwaarde moeten bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel. Zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling] van pijn, geconditioneerde pijn-modulatie (CPM) [zie artikel voor uitleg] en door inspanning geïnduceerde analgesie (EIA) [analgesie = pijnstilling] worden dikwijls onderzocht bij populaties met chronische pijn, als een indicator voor versterkte pijn-facilitering en verstoorde endogene pijn-inhibitie, respectievelijk, maar de interakties zijn nog niet duidelijk, zowel bij gezonde controles als patiënten met chronische pijn. Daarom evalueert de huidige dubbel-blinde gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie pijn-scores, TS en CPM in respons op inspanning bij gezonde controles, patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom en co-morbide fibromyalgie (CVS/FM), en patiënten met Reumatoïde Arthritis (RA), met placebo en paracetamol.

Methodes 53 vrouwelijke vrijwilligers – waarvan 19 patiënten met CVS/FM, 16 patiënten met RA en 18 gezonde controles – voerden een sub-maximale inspanning test uit op een fiets-ergometer onder 2 verschillende condities (paracetamol vs. placebo), met een interval van 7 dagen. Voor en na inspanning beoordeelden de deelnemers pijn-intensiteit tijdens TS en CPM.

Resultaten Patiënten met Reumatoïde Arthritis vertoonden verminderde TS na inspanning, zowel na paracetamol als na placebo (P < 0.05). Bij patiënten met CVS/FM waren de resultaten minder éénduidig. Er werd enkel een niet-significante vermindering qua TS geobserveerd na inname van paracetamol. De CPM-responsen op inspanning zijn niet overtuigend maar lijken te verslechteren na inspanning. Er werden geen nadelige effekten vastgesteld.

Besluit Deze studie evalueert pijn-scores, TS en CPM in respons op sub-maximale inspanning bij 2 verschillende populaties met chronische pijn en gezonde controles. Bij patiënten met RA had inspanning positieve effekten op TS, wat normale EIA suggereert. Bij patiënten met CVS/FM, werden deze positieve effekten slechts geobserveerd na paracetamol en de resultaten waren inconsistent.

INLEIDING

Inspanning komt dikwijls naar voor als een centraal onderdeel bij de behandeling van patiënten met chronische pijn, omdat het effektief is bij verschillende chronische pijn aandoeningen, waaronder osteoarthritis en Reumatoïde Arthritis (RA), Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [de auteurs verwijzen naar Edmonds M, McGuire H, Price J. Exercise therapy for Chronic Fatigue Syndrome. Cochrane Database Syst Rev (2004) 3: CD003200 – waar bleek dat voor een groot deel de minder stikte Oxford criteria werden gebruikt en dus zijn de bevindingen niet toepasbaar zijn op ernstig zieke patiënten] en fibromyalgie (FM) [Busch AJ, Webber SC, Brachaniec M et al. Exercise therapy for fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep (2011) 15: 358-367].

Hoewel echter werd vastgesteld dat inspanning pijn-remmende mechanismen aktiveert bij gezonde individuen – wat resulteert in verhoogde pijn-drempels [Nijs J et al. Dysfunctional endogenous analgesia during exercise in patients with chronic pain: to exercise or not to exercise?; zie inleiding] – en bij patiënten met centrale sensitisatie (hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel), zoals CVS en FM, wordt een verschillende respons waargenomen. Ze zijn niet in staat om endogene pijn-remming in respons op verschillende vormen van inspanning te aktiveren, wat resulteert in verlaagde pijn-drempels en mogelijks de verergerde symptomen na inspanning verklaart.

Elke poging om endogene pijn-inhibitie te verbeteren in de klinische praktijk blijft echter speculatief. Op dit moment is behandeling die de dalende modulatie zou verbeteren momenteel niet beschikbaar voor klinisch gebruik bij patiënten met chronische pijn. Dit is niet verwonderlijk, gezien het gebrek aan inzicht omtrent de precieze mechanismen van slecht-funktionerende dalende pijn-inhibitie [Dalende paden omvatten zenuwen die (van de hersenen) naar het ruggemerg gaan.] bij mensen met centrale sensitisatie, ook tijdens inspanning.

Zelfs bij de frequent gebruikte pijn-paradigmas die endogene pijn-inhibitie evalueren – geconditioneerde pijn-modulatie [CPM; een test die de capaciteit meet van een individu om pijn centraal te dempen (zie ook bij de procedure)] en versterkte pijn-facilitering, temporale sommatie (TS) – zijn de exacte mechanismen niet overtuigend. TS refereert naar het optellend effekt van herhaalde stimulatie van de C-vezels [Pijn-prikkels worden voornamelijk gegenereerd door sensorische zenuw-uiteinden van ongemyeliniseerde Aδ- (snelle transmissie; reageren voornamelijk op sterke mechanische stimuli, zoals het prikken in de huid met een naald) en dun-gemyeliniseerde (trage transmissie) C-vezels.], resulterend in de progressieve toename van elektrische ontladingen van tweede-orde neuronen [krijgen de prikkels van de C- en Aδ-zenuwen door] in het ruggemerg en dit wordt ervaren door mensen met verhoogde pijn. CPM is het ‘pijn-inhibeert-pijn’ mechanisme [een nociceptieve stimulatie vermindert de pijn van een andere nociceptieve stimulatie] – dat de werking vertegenwoordigt van het dalend inhiberend mechanisme – het “focussen” van de excitatie van de neuronen in de dorsale hoorn van het ruggemerg door het onderdrukken van naburige neuronale aktiviteit.

De huidige ‘state of the art’ geeft versterkte TS, verstoorde CPM en verstoring van door inspanning geïnduceerde analgesie (EIA) aan bij patiënten met centrale sensitisatie. Het is echter nog niet bekend of mechanismen die betrokken zijn bij EIA, en mechanismen betrokken bij CPM en TS, gelijkaardig zijn en of ze steunen op soortgelijke neurotransmitters of hoe ze met elkaar in verband staan. Er wordt verondersteld dat EIA verder CPM kan versterken en TS kan tegengaan.

Voorts is het mogelijk dat serotonerge mechanismen betrokken zijn bij deze processen en dat medicatie die deze mechanismen beïnvloedt, TS zou kunnen dempen, en EIA en CPM ondersteunen. Acetaminophen (paracetamol) bv. werkt allereerst centraal: het versterkt dalende inhiberende mechanismen, namelijk de serotonerge dalende pijn-banen. Het feit dat meerdere genotypes van het serotonine-gen gerelateerd zijn met hogere niveaus qua pijn-intensiteit bij patiënten met centrale sensitisatie, ondersteunt de hypothese dat het aktiveren van serotonerge dalende mechanismen de CPM en het onderdrukken van TS verbetert. Bovendien lijkt het dat paracetamol de inspanning-capaciteit verbetert [Er wordt hierbij gerefereerd naar een studie bij getrainde competitie-fietsers !?], waarschijnlijk te wijten aan een afname van de waargenomen pijn. Dit kan er op wijzen dat paracetamol ook EIA kan ondersteunen.

De huidige studie onderzocht (1) of CPM en TS gerelateerd zijn met EIA bij gezonde controles en bij patiënten met chronische pijn; (2) of de werking van deze mechanismen serotonine-gemedieerd zijn (dit door het vergelijken van paracetamol met placebo); en (3) of verschillende populaties met chronische pijn anders reageren op verschillende condities. De huidige studie focust op 2 chronische pijn populaties: mensen met RA, en mensen met CVS en co-morbide FM (CVS/FM). Hoewel een hoeveelheid literatuur over chronische pijn beschikbaar is, hebben slechts weinig studies directe vergelijkingen gemaakt tussen verschillende chronische pijn aandoeningen. De vergelijking van verscheidene chronische pijn aandoeningen is cruciaal voor het ontrafelen van de verschillen en gelijkenissen wat betreft de aard van de of chronische pijn, bijzonderlijk naar behandeling toe. In de huidige studie werd een chronische pijn aandoening met een perifere pathologie van de gewrichten (RA) vergeleken met een chronische pijn populatie waar centrale sensitisatie wordt beklemtoond (CVS/FM).

METHODES

[…]

Individuen

2 chronische pijn populaties: RA en personen met een typisch beeld van centrale sensitisatie: individuen die voldoen aan de criteria voor zowel CVS [‘Centre of Disease Control’ criteria] als primaire fibromyalgie (FM) [‘American College of Rheumatology’]. Er werd ook een gezonde sedentaire pijn-vrije controle-groep opgenomen [op het moment van de deelname geen pijn-klachten]. Alle deelnemers waren vrouwen tussen 18 en 70 jaar. Sedentair werd gedefinieerd als het hebben van een sedentaire job en het uitvoeren van < 3 uur matige fysieke aktiviteit/week [matig = minstens 3 x de energie die passief wordt verbruikt]. Om verstorende factoren uit te sluiten, mochten de deelnemers niet zwanger zijn maar 1 jaar post-nataal, en werd hen gevraagd antidepressiva en andere medicatie te stoppen 2 weken voorafgaand aan de studie, alsook geen lichamelijke inspanning te verrichten en zich te onthouden van caffeïne, alkohol of nicotine op de dag van het experiment. Omwille van ethische redenen was niet-opioïde pijn-medicatie (niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen & paracetamol) toegestaan […] tot 48 uur voor het experiment.

[…]

Procedure

[…] De respons – verbale cijfer-schaal [VNRS; zelf-rapportering van acute pijn], temporale sommatie van pijn (TS) en CPM – bij sub-maximale inspanning werd geëvalueerd na placebo of paracetamol, om te kijken of aktivatie van serotonerge dalende paden een invloed hadden op de respons. Dit protocol werd herhaald in een ‘cross-over’-ontwerp (experimentele groepen werden controle-groep, en omgekeerd) met een week tussentijd. […]

Paracatemol en Placebo

Zowel placebo (1 g dextrose) en acetaminophen (1 g paracetamol) werden […] toegediend op een voor de patiënten en de onderzoekers geblindeerde manier. De capsules werden oraal toegediend 30 minuten voor de bepaling van de pijn-inhibitie […]. Randomisatie gebeurde via een computer-programma. […]

Endogene Pijn-inhibitie

De doeltreffendheid van endogene pijn-inhibitie werd bepaald d.m.v. een procedure voor TS en CPM [Cathcart et al. Reliability of temporal summation and diffuse noxious inhibitory control. Pain Res Manag (2009) 14: 433 438]. Deze procedure evalueert de mate van TS in respons op 10 pulsen van 1 sec van de Fischer algometer [instrument voor het bepalen van de gevoeligheid voor pijn veroorzaakt door druk] met ‘pressure-pain threshold’ [PPT; drempel waar druk-pijn wordt gevoeld] intensiteit (druk-verhoging 2 kg/sec). De TS procedure werd afzonderlijk uitgevoerd aan de dorsale oppervlakte van de midden-vinger van de rechter hand tussen de eerste en tweede distale gewrichten en aan het midden van trapezius [monnikskapspier] van de rechter arm. De PPTs werden opgenomen 2 minuten voor de TS-procedure (gemiddelde van 2 metingen – druk-toename 1 kg/s – met 30 sec tussenpauze). Er werd de individuen gevraagd de intensiteit en onaangenaamheid van de pijn van de 1e, 5e en 10e puls op een verbale numerische schaal (0 = geen pijn, 10 = ergst mogelijke pijn) aan te geven. CPM werd bepaald door het herhalen van de TS-bepaling samen met een conditionering-stimulus (om CPM op te wekken). De conditionering-stimulus was een afsluitend manchet aan de linker arm dat werd opgeblazen tot een pijnlijke intensiteit. Deze druk werd aangehouden gedurende 30 sec en dan aangepast tot een VNRS gelijk aan 3. Deze druk werd op dit niveau aangehouden terwijl de TS werd opgewekt. Deze procedure […] leek betrouwbaar. Bij gezonde controles is de CPM die wordt geïnduceerd door het ischemisch [zuurstof-gebrek] manchet in staat TS te dempen. Dezelfde methode bleek in staat dysfunktionele endogene analgesie aan te tonen bij patiënten met CVS/FM in rust. [verwant rapport: Meeus M et al. Does Acetaminophen activate endogenous pain inhibition in Chronic Fatigue Syndrome/fibromyalgia and Rheumatoid Arthritis? A double-blind randomized controlled cross-over trial. Pain Physician (2013) 16: E61–E70]

Uitkomst-metingen

Als uitkomst voor de 1e VNRS werd de eerste score van de eerste puls van de TS-procedure, zonder opgeblazen manchet, genomen (dus de pijn-score voor één enkele ongeconditioneerde druk-puls aan pijn-drempel intensiteit).

De temporale sommatie was het verschil tussen de 10e en de 1e pijn-score voor opblazen van het manchet. De toename voor CPM was het verschil tussen de 10e pijn-score vóór en de 10e tijdens afsluiting. Daartoe werden 8 TS-scores (TS1-TS4: met placebo en TS5-TS8 met acetaminophen) en 4 CPM-scores (CPM1-2: met placebo en CPM3-4: met acetaminophen) per test-plaats (vinger en schouder) verkregen voor elke deelnemer.

Sub-maximale Inspanning Test

De deelnemers voerden een gestandardiseerd protocol met sub-maximale inspanning uit op een fiets-ergometer, voorafgegaan en gevolgd door de pijn-metingen. Het protocol voor sub-maximale inspanning bestond uit het inspanning-protocol van de ‘Aerobic Power Index Test’ (een toename van 25 Watt/min tot 75% van de voor leeftijd voorspelde maximale hartslag was bereikt). De ‘Aerobic Power Index Test’ is een betrouwbaar en gevalideerd protocol voor sub-maximale inspanning test bij chronische patiënten en gezonde individuen. Dit inspanning-protocol verzekert dat de duur van de inspanning onder 15 min zal blijven bij de 2 patiënten-groepen, zodat vroege aanvang van vermoeidheid in de onderste ledematen door een onvoldoende conditie wordt vermeden.

Statistische Analyse

[…]

RESULTATEN

53 vrijwilligers namen deel aan de studie (19 patiënten met CVS/FM, 16 patiënten met RA en 18 gezonde controles), allen vrouwen tussen 23 en 69 jaar. […]

Post-exertionele Veranderingen binnen Groepen

Er werden geen significante veranderingen gezien in de controle-groep zowel na placebo als paracetamol. In de CVS/FM-groep steeg enkel de VNRS aan de schouder significant met placebo. Er werd enkel in de RA-groep een significante daling qua TS en een significante toename qua CPM gevonden onder beide omstandigheden.

Vergelijking van Post-exertionele Veranderingen tussen de Groepen

Buiten een significant groep-effect voor de VNRS (P tussen 0.004 & 0.049) met paracetamol en placebo, met hogere VNRS-scores voor de patiënten met CVS/FM vergeleken met de RA- en de controle-groep, waren er geen effekten.

Na inname van paracetamol, was er neiging tot vermindering qua TS na inspanning in alle groepen (zowel aan de vinger als de schouder), hoewel er geen significant tijd-effekt non worden getoond. Niettemin werd met placebo een significant interaktie-effekt aan de vinger geobserveerd (P = 0.016), het resultaat van een toename qua TS in de controle-groep en een daling qua TS de patiënten-groepen na inspanning. Omgekeerd vertoonden patiënten met CVS/FM een toename qua TS (aan de schouder), terwijl de controle- en de RA-groep een daling vertoonden […].

Voor CPM konden geen significante tijd-, groep- of interaktie-effekten worden gezien – CPM had te neiging te verminderen na inspanning in de RA- en de controle-groep.

Invloed van Paracetamol op Inspanning-geïnduceerde Veranderingen

Zowel voor TS als CPM lijkt paracetamol de respons die optrad bij placebo te “versterken” in de RA- en de controle-groep. Dit betekent dat baseline TS over het algemeen lager was na paracetamol en CPM over het algemeen hoger, en met relatief gelijkaardige wijzigingen na inspanning.

Bij patiënten met CVS/FM veroorzaakte paracetamol over het algemeen de tegengestelde reaktie vergeleken met placebo en daarnaast waren de resultaten aan de vinger de omgekeerde van die aan de schouder, wat zeer inconsistente bevindingen oplevert bij de CVS/FM-patiënten.

Blindering

[…] succesvol.

BESPREKING

Dit is de eerste studie die de respons van pijn, TS en CPM op inspanning controleerde, bij verschillende populaties (CVS/FM, RA & controles) en onder verschillende omstandigheden (placebo of paracetamol). Op deze manier betrachtten we de mechanismen achter en de relatie tussen verschillende aspekten van endogene pijn-inhibitie te ontrafelen, om meer inzicht te verwerven in centrale pijn-verwerking en verdere behandeling van chronische pijn patiënten te dirigeren.

Post-exertionele Veranderingen

In het algemeen werd een niet-significante vermindering qua VNRS (gerapporteerd bij een eerste druk-stimulus die gelijk was aan de PPT) gezien na inspanning, zowel bij de patiënten als de controles, na paracetamol of placebo.

Na het innemen van paracetamol, verminderde TS doorgaans na inspanning bij patiënten met RA en gezonde controles, met significante verminderingen in de RA-groep. Gereduceerde TS suggereert betere endogene pijn-inhibitie na inspanning.

Het feit dat, bij patiënten met RA en gezonde controles, de CPM daalde na inspanning is opvallend, omdat een reductie qua CPM wijst op slechtere CPM-funktie na inspanning.

De bevinding van verminderde TS na inspanning ligt in de lijn van werk door een andere onderzoekgroep, die gereduceerde TS na inspanning bij gezonde controles en gestegen TS bij patiënten met FM rapporteerden.

Om de gedaalde CPM na inspanning te verklaren, kunnen 3 mogelijke hypothesen worden geponeerd: (1) EIA en CPM steunen niet op gelijkaardige mechanismen; (2) CPM-effekten konden niet stijgen na inspanning omdat CPM-scores gebaseerd zijn op verschillen in TS-scores met en zonder afknelling, en TS-scores (zonder afknelling) reeds significant gereduceerd waren na inspanning, wat leidt tot een kleiner potentieel voor CPM-effekten; en (3) de accumulatie van 2 pijn-inhiberende stimuli (inspanning en conditionering-stimulatie) is minder efficiënt dan de som van de 2 individuele condities. De laatste hypothese kan worden ondersteund door de bevindingen van Arendt-Nielsen et al. [Experimental muscle pain impairs descending inhibition. Pain (2008) 140: 465-471], die vond dat 2 gelijktijdige conditionerende pijn-stimuli (spierpijn en ‘cold pressor pain’ [onderdompelen van de hand in ijs-water]) minder CPM veroorzaken vergeleken met één van de conditionering-stimuli alleen. Dit zou kunnen worden vertaald naar de accumulatie van de conditionering-stimuli inherent aan inspanning en de conditionering-stimulus van het opgeblazen manchet. EIA zou in feite (gedeeltelijk) kunnen worden veroorzaakt door CPM.

De tweede hypothese lijkt minder plausibel omdat de CPM-scores negatief werden. Dit betekent dat zelfs een pijn-toename werd geobserveerd tijdens opblazen van het manchet, wat wijst op spatiale [ruimtelijke] sommatie [Meerdere zenuwen sturen een zwakke prikkel, die normaal niet voldoende is om doorgegeven te worden, maar doordat er zoveel zwakke prikkels gelijktijdig aankomen leidt dit wel tot het doorgeven van het signaal.] van de 2 heterotopische stimuli [heterotopische pijn = pijn die opduikt in een ‘verkeerd’ deel van het lichaam], een fenomeen dat veeleer wordt verwacht bij gesensitiseerde patiënten. Daarom lijken de eerste en de laatste hypotheses de meest belovende, CPM en EIA zijn afhankelijk van verschillende mechanismen en versterken elkaar niet. Maar deze hypothese vereist meer onderzoek met verschillende inspanning-protocollen die meer belastend mogen zijn voor de gezonde controles.

Behalve de onverwachte observatie van gedaalde CPM na inspanning, vertonen patiënten met RA de meest consistente respons op inspanning en paracetamol, wat wijst op behoorlijke pijn-verwerking bij deze patiënten, analoog met gezonde controles. Centrale sensitisatie is daarom onwaarschijnlijk bij deze patiënten, zoals wordt ondersteund door het verwant rapport over normale CPM-funktie bij RA. Bijgevolg: inspanning-therapie is een bruikbaar instrument bij patiënten met RA om endogene pijn-inhibitie te aktiveren en pijn te beheersen bij deze patiënten. Aangezien ze een normale respons hebben op sub-maximale inspanning, worden gedacht dat gematigde inspanning-programmas voordelig zijn voor pijn-verlichting bij deze patiënten. In tegenstelling tot gesensitiseerde patiënten, wordt een normale inspanning-tolerantie verwacht bij deze patiënten.

Paracetamol vs. Placebo

De placebo-responsen lijken een afspiegeling van de paracetamol-responsen bij gezonde controles en patiënten met RA, maar de TS-scores zijn ietwat hoger en de CPM-scores lager, wat er op wijst dat paracetamol een analgetische werking heeft, maar het verandert de centrale pijn-verwerking niet. De responsen bij patiënten met CVS/FM zijn echter zeer inconsistent en geven aan dat inspanning geen veralgemeende EIA induceert, zelfs na inname van paracetamol. Dit verklaart waarom de meeste patiënten een verslechtering van de symptomen ervaren na inspanning. Bronnen van nociceptie zijn inherent aan inspanning (bv. micro-trauma in de werkende spieren en een laag-gradige inflammatoire respons op inspanning), en in afwezigheid van EIA kan inspanning leiden tot meer pijn op korte termijn. Bijgevolg: dysfunktioneren van endogene pijn-inhibitie bij mensen met chronische pijn wordt voor klinici vooral duidelijk tijdens lichamelijke aktiviteit. Deze bevindingen bevestigen eerdere observaties van dysfunktionele EIA bij patiënten met CVS en FM. Het feit dat TS gestabiliseerd of verminderd is na inspanning na inname van paracetamol, opent deuren voor het initiëren van inspanning-therapie bij deze patiënten. Het ultieme doel van inspanning-therapie bij deze patiënten is het behandelen van centrale sensitisatie door het her-trainen van de endogene pijn-inhibitie. Na het opstarten van behandeling worden inspanning-programmas dikwijls slecht verdragen omwille van verergeringen van de pijn. Om deze eerste barrière te overwinnen, zouden centraal werkende medicijnen een oplossing kunnen bieden. Door middel van het onderdrukken van inspanning-pijn, die niet voldoende wordt geïnhibeerd door endogene pijn-inhibitie, zouden patiënten in staat kunnen zijn een zachte her-training van hun endogene pijn-inhibitie op te starten, zonder een ernstige terugval na elke inspanning. Dit zou van bijzonder belang kunnen zijn, niet enkel voor het verbeteren van de opvolging van de behandeling, maar ook voor het vermijden van een herhaald spervuur van nociceptieve input in het centraal zenuwstelsel, wat typisch centrale sensitisatie onderhoudt of zelfs verergert.

Beperkingen en Suggesties voor Verdere Research

Of paracetamol echt kan helpen in de vroege stadia van een inspanning-programma om endogene pijn-inhibitie te behouden, zou onderwerp van verdere studie moeten worden. Nu lijkt het er op dat verstoorde endogene pijn-inhibitie bij deze patiënten te wijten is aan is verstoorde serotonerge transmissie, aangezien paracetamol allereerst serotonerge dalende inhiberende paden versterkt. Verder onderzoek zou de focus op andere neurotransmitters en molekulen zoals opioïden kunnen bevorderen. Bovendien zou het interessant zijn een baseline beoordeling op te nemen bij verdere research. In de huidige studie kon de paracetamol-conditie slechts worden vergeleken met een placebo-conditie, en het placebo-effekt zou deze resultaten kunnen beïnvloeden. Inderdaad: er werd aangetoond dat de modulatie van pijn door verwachtingen gemedieerd wordt door ‘top-down’ endogene pijn-modulerende systemen die nociceptieve signaal-verwerking aantasten. De blindering leek echter doeltreffend in de huidige studie; het effekt van pijn omwille van verwachtingen werd getemperd.

Het is mogelijk dat sommige onovertuigende resultaten in de huidige studie te wijten zijn aan een inspanning-test die onvoldoende was om de typische EIA te veroorzaken bij gezonde controles en om verstoorde EIA bij personen met centrale sensitisatie te ontwarren. Hetzelfde inspanning-protocol onthulde echter reeds significante veranderingen qua pijn-drempels bij zowel gezonde controles (verhoging), CVS-patiënten en patiënten met chronische met whiplash geassocieerde aandoeningen (verlaging).

Ten slotte: het mechanisme en de klinische relevantie achter de verminderde CPM na inspanning verdient verdere aandacht.

BESLUIT

Patiënten met RA vertonen EIA in respons op een sub-maximale fiets-inspanning, die tot expressie komt via gereduceerde TS na inspanning. Bij patiënten met CVS/FM zijn de resultaten meer tegenstrijdig maar er werden niet-significante verminderingen qua TS in respons op inspanning na het innemen paracetamol geobserveerd, wat suggereert dat een verstoring van de door inspanning geïnduceerde analgesie kan worden ondersteund door het aktiveren van serotonerge mechanismen of door het eenvoudig-weg onderdrukken van de pijn.

Verrassend is dat CPM-effekten verminderen na inspanning, hoewel niet significant. Dit betekent dat het “pijn-inhibeert- pijn” mechanisme minder efficiënt is of zelfs verdwijnt na inspanning.

De resultaten van patiënten met RA zijn gelijkaardig met die van de gezonde controles, wat het vermoeden van centrale sensitisatie bij deze patiënten weerlegt en dat paracetamol de respons op inspanning versterkt.

Bij patiënten met CVS/FM zijn de resultaten minder vanzelfsprekend en is verder onderzoek aangewezen. Het preliminair bewijsmateriaal van de huidige studie wijst naar een combinatie van centraal-werkende medicijnen en inspanning-therapie ter ondersteuning van pijn-inhibitie en om verergeringen te verkomen.

februari 15, 2014

Neuroprotectine-D1 (NPD1) – een optie bij M.E.(cvs)?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 9:14 am
Tags: , , , ,

Voor zenuw-pijn wenden artsen middelen aan gaande van opioïden over anti-epileptica tot antidepressiva, enz. Toch is de prognose over het algemeen slecht – 40-60% van de patiënten bekomen slechts gedeeltelijke verlichting – en zijn er heel wat bijwerkingen. Zenuw-pijn is zeer gevarieerd en kan variëren: brandend, tintelend, verdovend, stekend, allodynia (ervaring van pijn bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel), enz. Gewoonlijk is het geassocieerd met centrale sensitisatie (zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’) en lijkt inflammatie van het brein/ruggemerg een significante rol te spelen maar er zijn weinig middelen die deze inflammatie doeltreffend reduceren.

Er gebeurt veel onderzoek naar neuroprotectine-D1 (NPD1) als beschermer van het centraal zenuwstelsel en een recente studie suggereerde dat het doeltreffend is tegen neuropathische pijn (“zenuwpijn”, door een letsel of gebrekkige werking). Als afgeleide van het omega-3 vetzuur DHA (dat op zich al anti-inflammatoire effekten heeft) zou het vrij goedkoop moeten zijn.

Neuroprotectine-D1 wordt geproduceerd in respons op verscheidene aandoeningen (waarbij ook enkele die bij M.E.(cvs) en fibromyalgie optreden): oxidatieve stress, proteïne-‘misfolding’ (‘folding’ – opvouwing – is het proces waarbij een proteïne zijn funktionele vorm aanneemt: de keten peptiden waaruit het bestaat vouwt op tot een 3-dimensionele struktuur), infarcten en cerebrale ischemie-reperfusie (weefselschade veroorzaakt wanneer de bloed-toevoer wordt hersteld na een periode van zuurstof-gebrek). Daarnaast werd dus gerapporteerd over de capaciteit om pijn bij muizen te verminderen: NDP1 voorkwam het optreden van allodynia.

Zogenaamde ‘long-term potentiation’ (de langdurige versterking van de communicatie tussen twee neuronen, verhoging van doeltreffendheid van een synaps) en microgliale aktivatie (zie onze artikels over microglia) zetten de toon voor meer pijn-signalen maar die werden niet gevonden bij met NDP1 behandelde muizen (wel –allebei- bij niet-behandelde) Ook het bij neuropathische pijn betrokken (pro-inflammatoir) cytokine IL-1β was verminderd bij de behandelde muizen en de infiltratie van macrofagen (kenmerkend voor neuro-inflammatie) trad niet op. NPD1 lijkt in staat de aanmaak te kunnen stoppen van immuun-factoren die pro-inflammatoire macrofagen aantrekken. NPD1 vermindert ook het ‘vuren’ van neuronen – een belangrijke factor bij een over-aktief systeem.

De studie bij dieren is natuurlijk niet zomaar te extrapoleren naar mensen of patiënten met M.E.(cvs) maar kan wel aanwijzingen bieden en rechtvaardigt o.i. toch onderzoek hiernaar. We geven hiervan de samenvatting mee, alsook deze van enkele andere studies over NPD1 die relevant zouden kunnen zijn voor M.E.(cvs).

Lees ook: ‘Onverzadigde vetzuren en pijn’.

*************************

Ann Neurol (2013) 74: 490-5

Neuroprotectin/protectin D1 protects against neuropathic pain in mice after nerve trauma

Xu ZZ, Liu XJ, Berta T, Park CK et al.

Pain Signaling and Plasticity Laboratory, Department of Anesthesiology and Neurobiology, Duke University Medical Centre, Durham, NC; Department of Anesthesiology, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA (USA)

Samenvatting

De prevalentie van neuropathische pijn is hoog na chirurgie. Een doeltreffende behandeling voor het voorkomen van neuropathische pijn ontbreekt echter. We rapporteren hier dat behandeling met neuroprotectine-D1/protectine-D1 [NPD1/PD1; DHA-afgeleid PD1 wordt neuroprotectine-D1 genoemd als het gegenereerd wordt in neuronale weefsels], afgeleid van docosahexeen-zuur [DHA], bij muizen door zenuw-letsel geïnduceerde allodynia en aanhoudende pijn voorkomt. Behandeling met NPD1/PD1 reduceert ook doeltreffend neuropathische pijn en geeft geen ogenschijnlijke tekenen van pijnstilling-tolerantie. NPD1/PD1-behandeling blokkeert door zenuw-letsel geïnduceerde ‘long-term potentiation’, gliale reaktie en inflammatoire responsen, en maakt synaptische plasticiteit [de overdracht van signalen via de synapsen kan met verloop van tijd veranderen; dit door een verminderde of verbeterde doeltreffendheid van de synaps – respectievelijk ‘depressie’ of ‘potentiering’] in het ruggemerg ongedaan. NPD1/PD1 en aanverwanten zouden dus kunnen dienst doen als een nieuwe categorie analgetica voor het voorkomen en de behandeling van neuropathische pijn.

————————-

Nestle Nutr Inst Workshop Ser (2013) 77: 121-31

Docosahexaenoic acid and its derivative neuroprotectin D1 display neuroprotective properties in the retina, brain and central nervous system

Bazan NG, Calandria JM, Gordon WC

Neuroscience Centre of Excellence, Louisiana State University Health Sciences Centre, School of Medicine, New Orleans, LA, USA

Samenvatting

De betekenis van de selektieve aanrijking van omega-3 essentiële vetzuren (DHA) in het zenuwstelsel (bv. synaptische membranen en dendrieten) werd tot nu toe niet helemaal begrepen. Bij het bestuderen van mechanismen voor neuronale overleving, droegen we bij tot de ontdekking van een molekule gesynthetiseerd d.m.v. [het enzyme] 15-lipoxygenase-1 uit DHA: neuroprotectine-D1. NPD1 is een docosanoïd omdat het is afgeleid van een voorloper met 22 C-atomen (DHA); anders dan eicosanoïden, die zijn afgeleid van de 20 C arachidonzuur-familie. We vonden dat NPD1 snel wordt aangemaakt in respons op oxidatieve stress, beroerte en ischemie-reperfusie in de hersenen. NPD1 is neuroprotectief bij experimentele hersen-schade en in menselijke hersen-cellen. NPD1 werkt dus als een beschermende poortwachter, één van de eerste verdedigingen die worden geaktiveerd wanneer de cel-homeostase wordt bedreigd door neurodegeneratie. NPD1 bleek ook een specificiteit en potentie te hebben die nuttige bio-aktivieit biedt tijdens initiatie en vroege progressie van neuronale netvlies-degeneratie, epilepsie en beroerte. In ‘t kort: NPD1-regulering bevordert de homeostatische regulering van de integriteit van neurale circuits.

————————-

Cell (2013) 153: 112-25

The lipid mediator protectin D1 inhibits influenza virus replication and improves severe influenza

Morita M, Kuba K, Ichikawa A, Nakayama M et al.

Department of Biological Informatics and Experimental Therapeutics, Graduate School of Medicine, Akita University, Akita 010-8543, Japan

Samenvatting

Influenza-A [RNA-virus dat vogelgriep kan veroorzaken] virussen zijn een belangrijke oorzaak van mortaliteit. Gezien het potentieel op dodelijke pandemieën, zijn doeltreffende medicijnen nodig voor de behandeling van ernstige influenza zoals veroorzaakt door H5N1-virussen. We rapporteren dat de van omega-3 poly-onverzadigd vetzuur (PUFA) afgeleide lipide mediator protectine-D1 (PD1) de replicatie van influenza-virus sterk verzwakte. De aanmaak van PD1 werd onderdrukt tijdens ernstige influenza en de PD1-waarden waren omgekeerd gecorreleerd met de pathogeniteit van H5N1-virussen. De suppressie van PD1 werd teruggebracht tot 12/15-lipoxygenase aktiviteit. Belangrijk is dat behandeling met PD1 de overleving en pathologie verbeterde van ernstige influenza in muizen, zelfs wanneer gekende antivirale medicijnen sterfte niet konden voorkomen. Deze resultaten duiden PD1 aan als een aangeboren suppressor van de replicatie van influenza-virus.

————————-

J Neurosci (2011) 31: 15072-85

Resolving TRPV1- and TNF-α-mediated spinal cord synaptic plasticity and inflammatory pain with neuroprotectin D1

Park CK, Lü N, Xu ZZ, Liu T, Serhan CN, Ji RR

Sensory Plasticity Laboratory, Pain Research Centre, Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Harvard Institutes of Medicine, Boston, Massachusetts 02115, USA

Samenvatting

De mechanismen voor inflammatoire pijn worden niet helemaal begrepen. We onderzochten de rol van TRPV1 [‘transient receptor potential subtype V1’; een ionkanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen; zie o.a.Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS] en TNF-α – 2 kritieke mediatoren voor inflammatoire pijn – bij het reguleren van de synaptische overdracht in het ruggemerg. […] Neuroprotectine-1 (NPD1), een anti-inflammatoire lipide mediator afgeleid van het ω-3 poly-onverzadigd DHA blokkeert door TNF-α en capsaicine [capsaicine is een molekule die sensorische zenuw-vezels aktiveert via TRPV1 en zo neuropeptiden zoals bv. substantie-P afgeeft] opgewekte verhogingen qua sEPSC-frequentie [spontane EPSC, ‘excitatory post-synaptic currents’ = excitatorische post-synaptische potentialen; toegenomen bij centrale sensitisatie. Prikkeling van zintuigcellen leidt tot het vrijkomen van een neurotransmitter in de synaptische holte. De neurotransmitter kan in het aangesloten sensorische neuron een excitatorish of een inhiberend post-synaptisch potentiaal opwekken.] maar het heeft geen effekt op de basale synaptische transmisse. Opvallend is dat NPD1 een krachtige inhibitor is voor door capsaicine geïnduceerde TRPV1-signalen […] (≈ 500 keer beter dan een courant gebruikte TRPV1-antagonist). […] Injektie van lage dosissen NPD1 (0,1-10 ng) in het ruggemerg blokkeert LTP en reduceert TRPV1-afhankelijke inflammatoire pijn […]. NPD1 reduceert ook TRPV1-onafhankelijke maar TNF-α-afhankelijke pijn-hypersensitiviteit. Onze bevindingen tonen een nieuwe rol aan voor NPD1 bij het reguleren van door TRPV1/TNF-α gemedieerde spinale synaptische plasticiteit en duiden het aan als een nieuwe pijnstiller tegen inflammatoire pijn.

februari 8, 2014

Verminderde zuurstof-extractie tijdens een cardiopulmonaire inspanning test bij CVS

Filed under: Inspanning — mewetenschap @ 7:32 pm
Tags: , , , , ,

Meerdere onderzoekers hebben aangetoond dat er geen significante correlatie tussen deconditionering en CVS- symptomatologie is. Zelfs de psychologen van de Nijmegense school concludeerden: “Fysieke deconditionering lijkt geen bestendigende factor bij CVS.” (Psychological Medicine (2001) 31: 107-14). Toch blijven voorstanders van CGT/GOT (gedrag- en oefentherapie; gebaseerd op de zéér foute veronderstelling dat er geen onderliggende pathologie aanwezig is en dat de symptomen worden onderhouden door abnormaal ziekte-geloof en deconditionering/inaktiviteit) geloven dat de mitochondriale veranderingen te wijten zijn aan deconditionering en dat ze omkeerbaar zijn door inspanning. Nijs et al. hebben ook al uitspraken gedaan over de (zogezegde) voordelen van CGT/GET maar ze blijven hieromtrent ‘koud en warm blazen’ (zie ook ‘Rol van mitochondriale dysfunkties bij pijn (CVS & FM)’…)

Onderstaande studie, uitgevoerd in een Nederlandse CVS-kliniek brengt bijkomende argumenten tegen deconditionering als oorzaak voor de lichamelijke beperkingen bij CVS-patiënten.

————————-

Journal of Translational Medicine (2014) 12: 20

Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with Chronic Fatigue Syndrome

Ruud CW Vermeulen & Ineke WG Vermeulen-van Eck

CFS/ME Medical Centre Amsterdam

Samenvatting

ACHTERGROND: De ontoereikende metabole aanpassing bij inspanning bij het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) staat nog ter discussie en wordt niet goed begrepen.

METHODES: We analyseerden de cardiopulmonaire inspanning-testen van CVS-patiënten, individuen met idiopathische chronische vermoeidheid (ICV) en gezonde personen. Daarnaast werd een continue niet-invasieve meting van de cardiale output via Nexfin ® toegevoegd. De piek zuurstof-extractie door spiercellen en de toename van de cardiale output in verhouding met de toename van zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) – berekend uit de cardiale output en de zuurstof-opname tijdens oplopende inspanning – werd gemeten.

RESULTATEN: De piek zuurstof-extractie door spiercellen was 10,83 +/- 2,80 ml/100ml bij 178 vrouwen met CVS, 11,62 +/- 2,90 ml/100 ml bij 172 mensen met ICV en 13,45 +/- 2,72 ml/100 ml bij 11 gezonde vrouwen (P = 0.001); 13,66 +/-3,31ml/100 ml bij 25 mannen met CVS, 14,63 +/- 4,38 ml/100 ml bij 51 individuen met ICV en 19,52 +/- 6,53 ml/100ml bij 7 gezonde mannen (P = 0.008).

De ΔQ’/ΔV’O2 was > 6 (normale ΔQ’/ΔV’O2 ≈ 5) bij 70 % van de patiënten en bij 22 % van de gezonde groep.

BESLUIT: Lage zuurstof-opname door spiercellen veroorzaakt inspanning-intolerantie bij een meerderheid van CVS-patiënten, wat wijst op ontoereikende metabole adaptatie bij toenemende inspanning. De hoge toename van de cardiale output in verhouding tot de toename van zuurstof-opname is een argument tegen deconditionering als oorzaak voor lichamelijke beperking bij deze patiënten.

Achtergrond

Inspanning-intolerantie is een frequente klacht van patiënten die voldoen aan de criteria voor het Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalitis [sic] (CVS) en idiopathische chronische vermoeidheid (ICV).

Objectieve testen voor lichamelijke stoornissen meten de maximale zuurstof-opname (piek V’O2) tijdens een cardiopulmonaire inspanning-test (CPET) [VanNess JM, Snell CR, Strayer DR, Dempsey L IV, Stevens SR. Subclassifying Chronic Fatigue Syndrome through exercise testing. Med Sci Sports Exerc (2003) 35:908–913 /// zie ook ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ & ‘Dubbele fietstest]. De meeste studies komen overéén dat piek V’O2 lager is bij CVS maar we dienen te begrijpen wat de oorzaak is van de lagere piek V’O2 om de pathogenese te verklaren.

De V’O2 hangt af van de opname, het transport en het metabolisme van zuurstof in de spiercellen tijdens fysieke inspanning. In de meeste CPET-studies bij CVS-patiënten wordt de beperking van piek V’O2 niet toegeschreven aan een lagere opname en transport van zuurstof naar de spieren. Een lagere metabole capaciteit van de spiercellen zou de nood aan zuurstof en zodoende de lagere zuurstof-extractie (C(a-v)O2) wijzigen, en de cardiale output [hoeveelheid bloed die per minuut door het hart wordt voortgestuwd] in verhouding tot V’O2 (ΔQ’/ΔV’O2) verhogen. In eerdere studies hebben wij, en anderen, geen verstoorde mitochondriale aktiviteit als de oorzaak voor een lagere piek V’O2 gevonden maar abnormale mitochondriale aktiviteit werd door sommigen met CVS en ICV gerapporteerd [o.a. Vernon SD, Whistler T, Cameron B, Hickie IB, Reeves WC, Lloyd A. Preliminary evidence of mitochondrial dysfunction associated with post-infective fatigue after acute infection with Epstein-Barr virus. BMC Infect Dis (2006) 6:7 /// Poca-Dias V, Ojanguren Saban I, Pereira Dos Santos C, Sanchez-Vizcaino E, Ariza Fernandez A, Garcia-Fructuoso F. Implicación de la mitocondria en la fatiga crónica. DOLOR (2008) 23: 18-24].

Het doel van de huidige retrospectieve studie was om te bepalen in welke mate de lichamelijke stoornis bij CVS en ICV toe te schrijven was aan veranderingen qua opname, transport en metabolisme van zuurstof in de spiercellen.

Methodes

[…] De gegevens van sedentaire mannen en vrouwen (minder dan 1 h per week aktief) werd toegevoegd aan de patiënten-database. […] We verkregen informatie over hun gezondheid-status maar laboratorium-testen werden niet opgenomen. Individuen die medicijnen gebruikten die mogelijks de longen, het cardiovasculair stelsel, het immuunsysteem of de cellulaire ademhaling konden beïnvloeden werden niet in de studie opgenomen. Patiënten met chronische vermoeidheid werden toegewezen aan de CVS- of ICV-groep volgens de Fukuda criteria. Operationele criteria voor toewijzing waren: een score van > 40 op de vermoeidheid-subschaal van de ‘Checklist Individual Strength’ (CIS-20), een score van ≤ 35 voor vitaliteit, ≤ 62.5 voor Sociaal Funktioneren en ≤ 50 voor ‘Role-Physical’ van de SF-36 [36-Item Short-Form Health Survey] en ≥ 4 positieve scores (≥ 7,5) voor de bijkomende symptomen van de ‘CDC Symptom Inventory-DLV’ voor de diagnose van CVS en ≤ 4 positive scores (≥ 7,5) voor de bijkomende symptomen van de ‘CDC Symptom Inventory-DLV’ voor de diagnose van idiopathische chronische vermoeidheid (ICV). De cognitieve funktie van de patiënten werd gescreend met de test voor aandacht-flexibiliteit van de ‘Amsterdam Neuropsychological Tasks’ [ANT; computer-gestuurde, gestandaardiseerde en systematische evaluatie van de basale processen die ten grondslag liggen aan de uitvoering van complexe cognitieve processen – aandacht, geheugen en executieve funkties] (normale score -2 to +2).

Alle patiënten voerden een CPET uit als onderdeel van de diagnostische procedure. Het protocol werd eerder beschreven [zie ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ (Vermeulen RCW et al.)]. Alle individuen voerden een CPET uit op een fiets-ergometer […]: 3 min zonder aktiviteit, 3 min onbelast pedaleren, daarna fietsen met stijgende weerstand tot uitputting en tenslotte 3 min fietsen zonder weerstand. De arbeid-toename werd bepaald op basis van de voorgeschiedenis, het lichamelijk onderzoek, geslacht, gewicht en lengte. Er werd verbaal aangemoedigd om de prestaties te maximaliseren tijdens de laatste fase van de oplopende inspanning. Uitputting van de been-spieren was het beperkend symptoom bij alle deelnemers. De V’E [ventilatie; volume uitgeademd gas in l/min], V’O2, V’CO2 en zuurstof-saturatie werden continu gemeten. Het ECG werd continu opgenomen en de bloeddruk werd elke 2 min gemeten. De maximale inspanning-capaciteit werd uitgedrukt als piek zuurstof-opname per kilogram lichaamsgewicht en als percentage van de voorspelde maximale zuurstof-opname. Er werd een niet-invasieve meting van het slag-volume toegevoegd aan de standaard metingen van de CPET [Het Nexfin system is een niet-invasieve continue hemodynamische monitor die in real-time, ‘beat-to-beat’ informatie geeft over de cardiale output (CO), bloeddruk  en andere parameters. Er is geen arteriële canule nodig zoals bij een klassieke meting van de CO. De patient krijgt een oplosbaar manchet rond de vinger en de pulserende vinger-arterie wordt ‘afgeklemd’ door het uitoefenen van en een equivalente tegen-druk die resulteert in een druk-golfvorm. Dit biedt de basis voor de meting van CO. Een vergelijkende studie vond 70 % correlatie qua CO tussen Nexfin en de klassieke methode, en 100 % overéénkomst qua CO-verandering. Er werd besloten dat Nexfin een geschikte monitor is voor de continue meting van CO maar dat de betrouwbaarheid moet worden opgevolgd.]. De zuurstof-extractie en ΔQ’/ΔV’O2 werden berekend uit de zuurstof-opname en de cardiale output (C(a-v)O2 = 100 x V’O2/CO en (Q’max-Q’rust)/(V’O2max-V’O2rust).). […]

Statistische analyse […] significantie-niveau 0.05.

Resultaten

Er werden gegevens verzameld en geanalyseerd van in het totaal 444 individuen […]: 203 CVS-patiënten (waarvan 178 vrouwen), 223 ICV-patiënten (172 vrouwen) en 18 gezonde individuen (11 vrouwen).

Statistische analyse onthulde dat het gewicht van de gezonde mannen hoger was dan dat van de mannelijke ICV-patiënten. Hemoglobine verschilde niet tussen CVS- en ICV-patiënten. Bij de vrouwelijke patiënten was het hemoglobine niet gerelateerd met O2-extractie (P = 0.155) of met de toename qua cardiale output t.o.v. de zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) (P = 0.882). Bij de mannelijke patiënten was hemoglobine gerelateerd met O2-extractie (P = 0.047) maar niet met ΔQ’/ΔV’O2 (P = 0.273).

Er was geen verschil tussen de CVS-, ICV en gezonde groepen wat betreft pulmonaire ventilatie testen (gegevens niet getoond) en de cardiale index [cardiale output gedeeld door lichaam-oppervlakte] was gelijkaardig op elke tijdstip tijdens de CPET. De bloeddruk lag bij alle testen binnen normale grenzen.

Bij de anaërobe drempel was de O2-extractie van de gezonde vrouwen hoger dan die bij CVS (P = 0.008). De O2-extractie van de gezonde mannen was hoger dan bij CVS (P = 0.044) en hoger dan bij ICV (P = 0.023).

Bij piek inspanning was de O2-extractie was hoger bij de gezonde vrouwen dan bij CVS (P = 0.010) en hoger bij ICV dan bij CVS (P = 0.030). De O2-extractie was hoger bij de gezonde mannen dan bij CVS (P = 0.006) en hoger dan bij ICV (P = 0.018).

Het laagste niveau qua O2-extractie bij maximale belasting was 10,0 ml/100 ml bij de gezonde vrouwen, 5,4 ml/100 ml bij ICV- en 4,4 ml/100 ml bij CVS-vrouwen. De laagste O2-extractie bij maximale belasting bij mannen was 12,5 ml/100 ml in de gezonde groep, 8,2 ml/100 ml bij ICV- en 6,9 ml/100 bij CVS-mannen.

De toename qua cardiale output in verhouding tot zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) was lager bij gezonde vrouwen dan bij CVS (P = 0.011) en bij gezonde mannen dan bij CVS (P = 0.037).

Bij de vermoeidheid-patiënten viel een lage zuurstof-extractie (≤ 10 ml/100 ml) samen met een verhoogde respons-tijd (2,35 ± 0,19 versus 1,79 ± 0,13; P = 0.001) voor de test voor aandacht-flexibiliteit van de ANT.

Bespreking

De lagere maximale inspanning-capaciteit (piek V’O2) bij CVS- en ICV-patiënten was gerelateerd met een lagere zuurstof-opname door de spiercellen (C(a-v)O2) en een hogere toename van cardiale output in verhouding tot V’O2 (ΔQ’/ΔV’O2) dan bij gezonde mannen en vrouwen.

De lagere piek V’O2 kon niet verklaard worden door een verzwakking van de ademhaling. Het slag-volume en cardiale output verhoogden tijdens de inspanning-test maar er werd op geen enkel niveau van de inspanning een consistent verschil waargenomen tussen de drie groepen, wat wijst op een normale aanpassing van het hart bij toenemende arbeid bij CVS-patiënten. Dit resultaat was in overéénstemming met eerdere studies. Het slag-volume bij mannen (n = 83) tijdens de inspanning-test was niet verschillend van gerapporteerde waarden d.m.v. Nexfin, gas-‘rebreathing’ [inademen van inerte gassen zoals CO2 of NO; gebruikt als methode om de cardiale output te meten] en impedantie-cardiografie [continue meting van de hoeveelheid bloed die per minuut door de hart-kamers (ventrikels) wordt rondgepompt, gebaseerd op het principe dat veranderingen in de impedantie (wisselstroom-weerstand) van de borstkas een afspiegeling zijn van veranderingen in dit hart-minuut-volume]). De waarden in rust waren 78,9 ± 12,8 ml in deze studie, 80 ± 9 ml d.m.v. gas-‘rebreathing’ en 73,8 ± 10,1 ml via impedantie-cardiografie; en de piek-waarden 100,7 ± 18,0 ml in deze studie, 107,5 ± 7,2 ml via gas-‘rebreathing’ en 97,9 ± 6,4 ml via impedantie-cardiografie. De piek cardiale output bij mannen was 192,0 ± 92,9 ml/kg/min in deze studie en 212 ± 37 ml/kg/min via acetyleen [fysiologisch inert gas dat oplosbaar is in bloed] -‘rebreathing’.

We hebben geen hemoglobine-gegevens van de gezonde bezoekers. Het is mogelijk dat de hemoglobine-waarden van patiënten, hoewel ze binnen normale grenzen liggen, lager waren dan de waarden van gezonde personen. De gemiddelde waarde van de gezonde vrouwelijke bezoekers zouden ± 10 mmol/l (1 mmol Hb ≈ 1,5 ml/100 ml O2-extractie) moeten zijn om het verschil qua O2-extractie te verklaren vanuit een verschil qua hemoglobine. Een hoge cardiale index, veroorzaakt door laag hemoglobine zou ook aanwezig moeten zijn geweest tijdens rust zijn maar we vonden geen verschil tussen de 3 groepen. Bij mannen correleerde het hemoglobine met de zuurstof-extractie maar verklaarde slechts 6 % van de variantie bij piek V’O2.

De zuurstof-extractie stijgt tijdens oplopende inspanning en een lagere waarde van de piek zuurstof-extractie bij de CVS- en ICV-groepen zou kunnen worden toegeschreven aan ontoereikende inspanning, veroorzaakt door gebrek aan motivatie. Dit verklaart echter niet de lagere zuurstof-extractie bij de anaërobe drempel en de hogere hellingsgraad van de ΔQ’/ΔV’O2. Een andere oorzaak voor de lagere V’O2 bij CVS en ICV zou deconditionering bij deze patiënten kunnen zijn maar de waarde van de toename qua cardiale output ten opzichte van de zuurstof-opname (ΔQ’/ΔV’O2) is onafhankelijk van motivatie en deconditionering (normaal ΔQ’/ΔV’O2 ≈ 5).

De meest waarschijnlijke oorzaak voor de lage piek V’O2, de lage zuurstof-extractie en de hoge ΔQ’/ΔV’O2 bij CVS-en ICV-patiënten was een verzwakt cel-metabolisme. De lage zuurstof-extractie tijdens inspanning werd ook gerapporteerd bij mitochondriale pathologie, systemische lupus erythematosus [SLE; een auto-immune aandoening], HIV en myofosforylase-deficiëntie [glycogeen-opslag ziekte gekenmerkt door inspanning-intolerantie].

Dit resultaat is ook niet in tegenspraak met de abnormale proton-verwerking die werd gerapporteerd tijdens en na stopzetting van inspanning bij CVS-patiënten [zie Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS & Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS].

De piek zuurstof-extractie bij mannen en vrouwen die op hetzelfde niveau of beter dan de referentie-populatie van sedentaire gezonde proefpersonen presteerde, was nooit minder dan 10 ml/100 ml zoals gerapporteerd voor gezonde mannelijke proefpersonen. Dezelfde ondergrens van 10 ml/100 ml werd ook gerapporteerd bij patiënten met hartfalen. De O2-extractie van gezonde deelnemers in deze studie was hoger dan 10 ml/100 ml. De gemiddelde O2-extractie bij maximale arbeid van de vermoeidheid-patiënten was veel lager en vergelijkbaar met asymptomatische HIV-geïnfekteerde individuen (10,8 ± 0,5 ml/100 ml).

De piek V’O2 van 73 CVS-patiënten en 59 ICV-patiënten was gelijk of hoger dan de gemiddelde maximale V’O2 van gezonde sedentaire personen. Alle CVS-en ICV-patiënten ervaarden echter een lichamelijke beperking die ernstig genoeg was voor de diagnose. De conclusie moet zijn dat de subjectieve ervaring van lichamelijke beperking en de objectieve piek V’O2 bij CPET niet identiek zijn.

Als het mitochondriaal systeem intact is bij CVS-patiënten [zie ‘Oxidatieve fosforylatie na herhaalde inspanning bij CVS’ (Vermeulen RCW et al.)], kan de lage zuurstof-extractie in een subgroep van CVS-patiënten een downregulering van de aktiviteit in vivo aangeven. Een downregulering van een factor die betrokken is bij de aktiviteit van het immuunsysteem zou hetzelfde fenomeen bij SLE verklaren, wat verschilt van de beschadidge mitochondrieën bij HIV. De lagere zuurstof-extractie en hogere ΔQ’/ΔV’O2 differentiëren echter niet tussen downregulering van cel-metabolisme en congenitale of verworven mitochondriale pathologie bij CVS-patiënten. De abnormale resultaten van de test voor aandacht-flexibiliteit van de ANT suggereren dat de verstoorde zuurstof-opname niet beperkt blijft tot de spier-cellen.

Beperkingen

The validiteit van de resultaten van deze retrospectieve observationele studie is beperkt door de niet-gecontroleerde inclusie van de deelnemers. Het inspanning-protocol voor gezonde personen was niet verschillend van het protocol voor vermoeide patiënten maar we hebben geen laboratorium-gegevens voor de gezonde personen. Daarom kunnen we minder optimale resultaten in deze groep door ongekende ziekten niet uitsluiten. Er werd nog geen melding gemaakt van de nauwkeurigheid en precisie van de bepaling van het slag-volume d.m.v. van Nexfin bij CVS-patiënten. Voor de nauwkeurigheid gebruikten we de gegevens van vergelijkbare bij gezonde individuen; er zijn resultaten vereist van een studie met herhaalde CPETs voor de bepaling van de precisie. We kunnen de invloed van hemoglobine op de zuurstof-transport-capaciteit van het bloed bij gezonde individuen niet uitsluiten.

Besluiten

CPET met continue meting van cardiale output d.m.v. Nexfin liet de berekening toe van de aanwezigheid en de ernst van metabole oorzaken van inspanning-intolerantie. Deze retrospectieve studie toonde aan dat een lage zuurstof-extractie en een hoge ΔQ’/ΔV’O2 consistent waren met een metabole oorzaak voor inspanning-intolerantie bij 70 % van de CVS-patiënten.

————————-

Er dient omzichtig te worden omgesprongen met een vergelijking met idiopathische chronische vermoeidheid: het samensmelten van categorieën en het onderbrengen van M.E.(cvs) – met een goed gedefinieerde pathologie; post-exertionele malaise is trouwens  iets anders dan ‘gewone’ vermoeidheid – bij een grotere groep, blijft problematisch.

Deze studie beantwoordt ook niet alle vragen en er dient bv. voorzichtig te worden omgesprongen met de metingen van cardiale output met het Nexfin toestelletje (validatie?; sommigen opperen dat directe metingen van het slag-volume via een echo-cardiogram zouden beter zijn…).

Hoewel er gerefereerd wordt naar werk door VanNess et al. werd tevens geen ‘2-day CPET’ (dubbele fietstest) gebruikt om de effekten (langer herstel na inspanning) hiervan te beoordelen.

Verder onderzoek is dus noodzakelijk!

januari 26, 2014

Stigmatisering bij CVS

Filed under: Gezondheidszorg — mewetenschap @ 2:40 pm
Tags: , , , ,

Op de Oxford University Press blog (blog.oup.com; Academische Inzichten voor de Wereld der Denkenden) gaf Leonard Jason – professor klinische en gemeenshap-psychologie van de DePaul Universiteit, directeur van het ‘Centre for Community Research’ en auteur van o.a. ‘Principles of Social Change’ zijn persoonlijke mening (Januari 2014) over een mogelijke nieuwe definitie en naam-verandering voor CVS.

Prof. Jason kreeg zelf ook de diagnose M.E.(cvs) en is één van de weinige psychologen die geen ‘advocaat’ is voor de aan cognitieve gedrag therapie (CGT) gelinkte graduele oefen therapie (GOT).). Elders op deze webstek zijn enkele van zijn publicaties te lezen…

————————-

Ziekten kunnen stigmatiseren

Van namen voor ziekten werd nooit wetenschappelijke nauwkeurigheid vereist (bv. malaria betekent slechte lucht, Lyme is een stad en Ebola is een rivier). Maar sommige ziekte-namen zijn beledigend, zijn verwijtend naar het slachtoffer toe en stigmatiserend. Multipele Sclerose werd ooit hysterische verlamming genoemd, toen mensen geloofden dat deze ziekte werd veroorzaakt door stress verbonden met oedipale fixaties. AIDS heette aanvankelijk ‘Ziekte van Homoseksuele Mannen’, omdat het toen werd beschouwd als een ziekte die slechts blanke homoseksuele mannen trof. Gelukkig ervaarden mensen die leden aan Multipele Sclerose en AIDS minder stigma toen deze ziekte-namen werden veranderd. Geïnspireerde patiënten-aktivisten uit de hele wereld zijn op dit moment bezig met een andere grote inspanning om het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) een nieuwe naam te geven. Het is een politieke strijd om een deel van het stigma te verlichten veroorzaakt door de taal van CDC-wetenschappers van 25 jaar geleden.

Chronische Vermoeidheid Syndroom is een ziekte die net zo slopend is als type-2 diabetes, hart-falen, Multipele Sclerose en nier-ziekte in het eindstadium. Toch rapporteerden 95% van de personen die op zoek zijn naar een medische behandeling voor CVS gevoelens van vervreemding, 85% van de klinici zien CVS als een (al dan niet gedeeltelijke) psychiatrische stoornis en honderdduizenden patiënten kunnen geen enkele deskundige en sympathiserende arts vinden die voor hen zorgt. Patiënten denken dat de naam CVS heeft bijgedragen tot het feit dat de gezondheidzorg-verstrekkers en het grote publiek een negatieve houding hebben ten opzichte van hen. Ze voelen hun ziekte door het woord ‘vermoeidheid’ wordt gebagatelliseerd, aangezien vermoeidheid algemeen wordt beschouwd als een courant symptoom dat ook door vele, anderzijds gezonde individuen wordt ervaren. Aktivisten voegen er aan toe dat als bronchitis of long-emfyseem de naam chronische hoest syndroom zouden krijgen, dit ook zou leiden tot een bagatellisering van die ziekten.

Machtige gevestigde krachten hebben zich verzet tegen veranderingen. In de late jaren ‘90 en vroege jaren 2000, toen ik door de jaren heen vermeldde dat patiënten werden gestigmatiseerd door de term Chronische Vermoeidheid Syndroom, werd me expliciet gezegd dat het roekeloos en onverantwoord was om de naam te wijzigen. Dit ondanks het feit dat patiënten een meer medisch-klinkende naam wilden en onze research-groep had gevonden dat een meer medisch klinkende term als Myalgische Encefalopathie (M.E.) meer kans bood om de deelnemers een fysiologische oorzaak te laten toeschrijven aan de ziekte.

In de afgelopen tien jaar zijn de patiënten-eisen voor verandering luider gaan klinken. Nieuwe namen doken op voor diverse patiënten-organisaties (bv. de ‘Patient Alliance for Neuro-endocriene-immune Disorders Organisation for Research and Advocacy’ en de ‘Myalgic Encephalomyelitis Society of America’) en in onderzoek/klinische settings (‘Whittemore/Peterson Institute for Neuro-Immune Disease’). Zelfs de federale regering is begonnen met de term M.E./CVS te gebruiken en de onderzoekers-organisatie veranderde hun naam naar ‘International Association of CFS/M.E’. Uiteindelijk willen veel aktivisten-groepen dat de term Myalgische Encefalomyelits ter vervanging van CVS. Het tot stand brengen van een naam-wijziging is een ingewikkelde onderneming en kleine taalkundige variaties kunnen aanzienlijke gevolgen hebben bij de belanghebbenden.

Naast dit initiatief om het Chronische Vermoeidheid Syndroom een nieuwe naam te geven, is er een aanzienlijk patiënten-aktivisme om de definitie, die bij het CDC door consensus tot stand is gekomen (in plaats van via empirische methoden), te wijzigen. Patiënten melden en bevragingen bevestigen dat de kern-symptomen van de ziekte o.a. post-exertionele malaise, geheugen-/concentratie-problemen en niet-verkwikkende slaap omvatten. Niettemin zijn deze fundamentele symptomen binnen de huidige definitie niet vereist. Patiënten willen dat de huidige definitie wordt vervangen door een definitie die dit soort fundamentele symptomen wel vereist. Als laboratoria in verschillende settings stalen identificeren die niet homogeen zijn, dan zullen geen consistente biologische merkers kunnen worden gevonden en dan zullen velen blijven geloven dat de ziekte van een psychogene aard is, net als ooit gebeurde bij Multipele Sclerose. Het is duidelijk dat kwesties met betrekking tot de betrouwbaarheid van de klinische diagnose complex zijn en belangrijke implicaties hebben voor de research en de praktijk. Om het zoeken naar biologische merkers en effektieve behandelingen te laten vooruitgaan, moeten essentiële kenmerken van deze ziekte empirisch worden geïdentificeerd om de kans te verhogen dat individuen die worden opgenomen in onderzoek-groepen dezelfde onderliggende ziekte hebben.

Als men vooruitgang wil boeken op het vlak van de naam-wijziging en een empirische definitie, zullen de belangrijkste ‘bewakers’ – met inbegrip van de patiënten, wetenschappers, artsen en overheid-ambtenaren – gezamenlijk en op een transparante manier naar een consensus voor verandering toe moeten werken. Er is momenteel aanzienlijke aktiviteit aan de gang op federaal niveau [V.S.A.] aangaande deze belangrijke kwesties, maar alleen door middel van open communicatie en het opbouwen van vertrouwen zal er mogelijkheid komen de afgelopen 25 jaar – die werden gemarkeerd door gevoelens van woede en vijandigheid omwille van uitsluiting van het besluitvorming-proces – te boven te komen.

 ————————-

M.E.(cvs) wordt door te veel artsen en onderzoekers nog altijd beschouwd als een psychosomatische manifestatie van sociaal-culturele stress. Dit terwijl er verschillende neurologische en neuro-immune mechanismen voor de aandoening werden voorgesteld. Het feit dat men de aandoening steeds weer – en ten onrechte – binnen het veld van de psychiatrie probeert te dwingen en de biomedische bewijzen ter zijde schuift vinden wij onethisch. Het is een kaakslag voor de lijdende patient.

Het is belangrijk de diagnose vrij van vooroordelen te stellen en er moet een ondersteunende, niet-veroordelende omgeving worden aangeboden. Ook moet worden gestreefd een behandel-plan voor de patient op te zetten dat geschikt is voor haar/zijn specifieke noden. Omdat CVS-symptomen vaak verschillende medische sub-specialiteiten beslaan, dient een team te worden opgezet om alle facetten van de ziekte van de patient kan aanpakken.

« Vorige paginaVolgende pagina »

Het Rubric thema. Blog op WordPress.com.

Volg

Ontvang elk nieuw bericht direct in je inbox.

Doe mee met 65 andere volgers