M.E.(cvs)-wetenschap

maart 24, 2013

Risico op mis-labeling als mentaal ziek door ‘somatic symptom disorder’ in DSM-5

Gearchiveerd onder: Gezondheidszorg — mewetenschap @ 1:21 pm
Tags: ,

De nieuw voorgestelde ‘aandoening’ (‘Somatische Symptomen Aandoening’) die wordt gesuggereerd in de ‘bijbel’ voor de diagnose van mentale ziekten heeft een duidelijk tekort aan specificiteit, zegt Allen Frances. Het gebruik van deze ‘diagnose’ zal o.i. leiden tot verdere psychologisering, psychiatrisering en stigmatisering van patiënten met M.E.(cvs)!

————————-

British Medical Journal (2013); 346:f1580 (Published 19 March 2013)

The new somatic symptom disorder in DSM-5 risks mislabeling many people as mentally ill

Persoonlijke opinie van Allen Frances

[Amerikaans psychiater - professor emeritus van de ‘Duke University School of Medicine’ - Allen Frances is auteur van 2 boeken die refereren naar DSM-5 (Saving Normal & Essentials of Psychiatric Diagnosis) en was voorzitter van de DSM-IV ‘task-force’]

De wazige grens tussen psychiatrie en algemene geneeskunde staat op het punt een aardverschuiving te ondergaan. De volgende editie van de ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders’ (DSM) van de ‘American Psychiatric Association’ is gepland te worden uitgegeven Mei 2013 te midden van controverse over vele van de nieuwe aandoeningen die worden voorgesteld. Eén van de door DSM-5 voorgestelde maar slecht geteste diagnoses – ‘somatische symptomen aandoening’ – heeft een hoog risico op het verkeerd labelen van een aanzienlijk deel van de bevolking als mentaal ziek.

De relatie tussen psychiatrie en de geneeskunde bleek zowel voor behandelaars uit de mentale gezondheidzorg als voor artsen uit de primaire gezondheidzorg moeilijk te managen, en dit is nog meer problematisch voor patiënten die daar tussen gevangen zitten. De grenslijn is nooit scherp omlijnd of statisch geweest maar werd heen en weer verschoven afhankelijk van nieuwe bevindingen en mode-trends. Het rijk van de psychiatrie kromp en dat van de geneeskunde verruimde, telkens als de vorderende wetenschap een oorzaak ontdekte voor een voordien slacht begrepen iets. Het klassiek voorbeeld hiervan is “algemene verlamming van de krankzinnige”, die van psychiatrie naar neurologie ging van zodra de verantwoordelijke spirocheet [micro-organisme] werd geïdentificeerd.

In de DSM-5 verschijnt ‘somatische symptomen aandoening’ als een nieuwe sektie, “Somatische symptomen en aanverwante aandoeningen” die de sektie “somatoforme aandoeningen” uit de DSM-IV vervangt. Deze nieuwe categorie zal de reikwijdte van de klassficatie als mentale aandoening uitbreiden door het elimineren van de vereiste dat somatische symptomen “medische onverklaard” moeten zijn. De focus in de DSM-5 verschuift naar “excessieve” responsen op schrijnende, chronische, somatische symptomen met verwante “dysfunktionele gedachten, gevoelens of gedragingen”.

Het feit dat deze diagnose ‘over-inclusief’ is, wordt gesuggereerd door de resultaten van de DSM-5 test-studie waarover de werk-groep ‘somatische symptomen aandoening’ rapporteerde op de jaarlijkse bijeenkomst van de ‘American Psychiatric Association’ in 2012. ‘Somatische symptomen aandoening’ omvatte 15% van patiënten met kanker of een hart-aandoening, en 26% met prikkelbare darm syndroom of fibromyalgie, en er was een hoog aantal vals positieven (7%) bij gezonde mensen in de algemene bevolking. [Dimsdale JE. Presentation: DSM-5 proposals for somatic symptom disorders. American Psychiatric Association 165th Annual Meeting, Philadelphia, May 2012] Het voorkomen van psychiatrische aandoeningen onder medisch zieke patiënten is onbekend maar de aantallen lijken hoog en de bewijs-last vóór het introduceren van om het even welke diagnose is dat het een gunstige risico/voordeel-ratio heeft. Toch wordt de voorgestelde diagnose niet ondersteund door enig substantieel bewijs aangaande zijn waarschijnlijke geldigheid en veiligheid, en was er sterke oppositie door patiënten, families, zorgverleners en belangen-behartende organisaties. [Brauser D. DSM-5 task force ponders round 2 of public feedback. Medscape Medical News 2011]

De DSM-5 definitie voor ‘somatische symptomen aandoening’ is ruim. Het vereist slechts één lichamelijk symptoom dat kwellend is of het dagelijks leven ontregelt, en dat ten minste zes maand aanhoudt. Het vereist ook één van de volgende psychologische of gedrag-matige responsen: onevenredige gedachten over de ernst van de symptomen; persistente grote angst over de symptomen; of excessief veel tijd en energie besteden aan bezorgdheid over de gezondheid. [American Psychiatric Association. DSM-5 development. DSM-5 Draft criteria: somatic symptom disorder. Third review, 2012] Dit is veel ruimer dan de (zelden gebruikte) definitie van somatisatie-aandoening in de DSM-IV. Deze vereiste een voorgeschiedenis van veel medisch onverklaarde symptomen voor de leeftijd van 30 die voorkwamen gedurende meerdere jaren en resulteerden in een zoektocht naar behandeling of psychosociale stoornissen. Er was een totaal van 8 of meer medische onverklaarde symptomen uit onze gespecificeerde symptomen-groep nodig, met ten minste 4 pijn- en 2 gastro-intestinale symptomen.

Eerdere DSM criteria hebben steeds aanmaningen voor klinici omvat, om andere verklaringen uit te sluiten vooraleer te besluiten dat een bepaalde mentale aandoening aanwezig is. Ik suggereerde de werk-groep dat gelijkaardige aanmaningen dit keer ook zouden moeten worden opgenomen en dat klinici zouden moeten overwegen of de bezorgdheid over de gezondheid volledig onrealistisch is, of dat een onderliggende medische aandoening er voor verantwoordelijk zou kunnen zijn, vooraleer de diagnose ‘somatische symptomen aandoening’ te stellen. Ik suggereerde ook dat klinici zouden moeten overwegen of symptomen zouden kunnen worden veroorzaakt door één van meerdere mentale aandoeningen die zich dikwijls presenteren met fysieke problemen (zoals depressie, veralgemeende angst- of paniek-aandoening). De DSM-5 werk-groep verwierp deze suggesties.

Het verkeerd toepassen van deze alles-omvattende criteria, in het bijzonder in de haastige praktijk van de primaire gezondheidzorg, kan resulteren in ongepaste diagnoses van mentale aandoening en ongeschikte medische besluit-vorming. [Dimsdale JE. Medically unexplained symptoms: a treacherous foundation for somatoform disorders? Psychiatr Clin North Am2011;34:511-3] Miljoenen mensen kunnen een verkeerd label krijgen; waarbij de last onevenredig op vrouwen terecht komt, omdat zij het meest waarschijnlijk gemakshalve worden afgedaan als “catastrofeerders” als ze zich aandienen met lichamelijke symptomen.

Een vals positieve diagnose van ‘ somatische symptomen aandoening’ schaadt patiënten omdat het kan resulteren in het missen van onderliggende medische oorzaken. Het leidt ook tot stimatisering van de patiënten, onoordeelkundig gebruik van medicijnen en psychotherapie, iatrogene ziekte [veroorzaakt door medische handelingen]; benadeelt hen bij beslissingen betreffende tewerkstelling, opleiding en recht op gezondheidzorg; fnuikt hun zelf-perceptie en die van hun familie en vrienden; en legt een risico op de schouders van ouders van kinderen met chronische ziekte voor beschuldiging van “te grote betrokkenheid” of van “zziekte-rol gedrag”.

Elke diagnostische beslissing is een zoeken naar een delicaat evenwicht tussen definities die zullen resulteren in te sterkte versus te zwakke diagnose-stelling – de DSM-5 werk-groep koos voor een opmerkelijk gevoelige definitie die ook opmerkelijk niet-specifiek is. Dit weerspiegelt een consistent vooroordeel over gans de DSM-5 die de grenzen van psychiatrische diagnose verlegt naar wat ik denk onvoldoende aandacht te bieden voor de risicos van het daaruit voortvloeiend vals-positief verkeerd labelen.

De DSM-5 diagnose van ‘ somatische symptomen aandoening’ is gebaseerd op subjectieve en moeilijk te meten cognities die een diagnose van mentale aandoening zullen mogelijk maken die kan worden toegepast op alle medische aandoeningen, ongeacht hun oorzaak. De ICD-11 (‘International Classification of Diseases’, 11e revisie) wordt voorbereid door enkele van dezelfde mensen die aan de DSM-5 hebben gewerkt. Tenzij de ICD-11 een hogere standaard toepast voor bewijs en risico/voordeel-analyse, zou dezelfde fout van het verkeerd labelen van lichamelijk zieken als mentaal gestoord kunnen worden herhaald.

Wijlen Thomas Szasz [professor psychiatrie van de ‘State University of New York’; auteur van ‘The Myth of Mental Illness’; prominent figuur in de anti-psychiatrie beweging, criticus van zowel de morele en wetenschappelijke grondslagen van de psychiatrie, en de maatschappelijke controle-funktie van de geneeskunde in de huidige maatschappij] zei ooit: “In de tijden van de Malleus [Malleus Maleficarum of Heksenhamer; 15e-eeuws handboek voor de heksenjacht], als artsen geen bewijs konden vinden voor natuurlijke ziekte, werd van hen verwacht dat ze bewijs vonden bij de hekserij: heden te dage, als men geen diagnose van een organische ziekte kan stellen, wordt men verwacht de diagnose mentale ziekte te stellen”. [Szasz TS. The manufacture of madness: a comparative study of the inquisition and the mental health movement. Syracuse University Press, 1997] Szasz […] was juist wat betreft het ruim definiëren van ‘somatische symptomen aandoening’ in DSM-5. Klinici krijgen best het advies deze nieuwe categorie te negeren.

maart 17, 2013

Latente virale immune inflammatoire respons model voor chronische multisymptoom ziekte

Gearchiveerd onder: Immunologie,Infektie — mewetenschap @ 7:56 am
Tags: , , ,

Publicatie van gedegen literatuur/research over M.E.(cvs) lijkt een beetje te stagneren. Daarom is het steeds interessant een brede kijk te behouden en es ‘over het muurtje’ te kijken naar aanverwante onderzoek-gebieden. Hieronder een artikel waarin niet rechtstreeks naar M.E.(cvs) wordt verwezen maar het voorgestelde model zou zeker ook kunnen worden gebruikt om aanknoping-punten daarvoor te vinden…

Naar behandeling toe wordt ook vitamine-D – op deze bladzijden ook al aangekaart (zie ‘Vitamine-D, VDR, NF-kB, chronische inflammatie & vermoeidheid’) – en dit wordt hier in de een bredere context geplaatst…

————————-

Medical Hypotheses 80 (2013) 220-229

Latent viral immune inflammatory response model for chronic multisymptom illness

CDR Sean R. Maloney (a,b), Susan Jensen (b), Virginia Gil-Rivas (c), Paula Goolkasian (c)

a Deployment Processing Command-EAST, PCS Box 20086, Building 309, Camp Lejeune, NC 28542, United States

b W.G. (Bill) Hefner VA Medical Centre, 1601 Brenner Avenue, Salisbury, NC 28144, United States

c University of North Carolina, Charlotte 9201, University City Blvd., Charlotte, NC 28223, United States

Samenvatting

Er wordt een model gepresenteerd voor latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) dat factoren integreert die bijdragen tot chronische multi-symptoom ziekte (CMI) bij veteranen en burgers. Het LVIIR model voor CMI resulteert uit een integratie van klinische ervaring met een overzicht van de literatuur op 4 afzonderlijke gebieden: (1) studies over idiopathische multi-symptoom ziekte bij veteranen inclusief twintig jaar research bij veteranen van Golf Oorlog I met CMI, (2) nieuw bewijsmateriaal dat het bestaan van chronische inflammatoire responsen op latente virale antigenen ondersteunt en het effekt van deze responsen kan hebben op het zenuwstelsel, (3) recente ontdekkingen betreffende de rol van vitamine-D bij het in stand houden van normale aangeboren en adaptieve immuniteit; met inbegrip van onderdrukking van latente virussen en regulering van de immune inflammatoire respons, en (4) de schadelijke effekten van extreme chronische repetitieve stress (ECRS) op het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Het LVIIR model beschrijft de pathofysiologie van een weg naar CMI en vertegenwoordigt een nieuwe richting voor de klinische beoordeling van CMI dat het gebruik omvat van neurologische tekenen bij een fysisch onderzoek, objectieve laboratorium-gegevens en een nieuw voorgestelde latent viraal antigen-antilichaam beeldvorming-techniek voor het perifeer en centraal zenuwstelsel. Het LVIIR model voorspelt dat CMI kan worden behandeld via een focus op de omkering van stoornissen van het immuunsysteem, onderdrukking van latente virussen en hun antigenen, en het gezond maken van zenuwstelsel-weefsel dat werd beschadigd door chronische inflammatie geassocieerd met latente virale antigenen en met ECRS. Daarnaast suggereert het LVIIR model dat het onderhouden van optimale serum 25OH-vitamine-D waarden de onderdrukking van latente virussen en hun antigenen zal maximaliseren, en immuunsysteem inflammatie zal minimaliseren. Dit model benadrukt ook het belang van het verminderen van ECRS om de funktie van het immuunsysteem te verbeteren en schade aan het zenuwstelsel door te hoge serum glucocorticoid concentraties te beperken. Het voorgestelde model ondersteunt groeiend bewijs dat het verhogen van omega-3 essentiële vetzuren in zenuwstel-weefsels inflammatie in het zenuwstelsel zou kunnen doen dalen, en neurale plasticiteit en herstel van neuronale schade zou kunnen verbeteren.

Inleiding

Het latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) model beschrijft een pad naar chronische multi-symptoom ziekte bij zowel militaire en burgerlijke populaties en zou nieuwe methodes kunnen stimuleren voor de evaluatie en behandeling van individuen met deze aandoeningen. De term ‘chronische multi-symptoom ziekte’ (CMI) werd voor het eerst ontwikkeld door het ‘US Centre for Disease Control and Prevention’ in 1994 om een idiopathisch symptoom-complex te definiëren dat gebaseerd was op een factor-analyse van symptomen die frequent worden gerapporteerd door veteranen die terugkeerden van de eerste Golf Oorlog. CMIs werden gedefinieerd door de aanwezigheid – gedurende ten minste 6 maanden – van één of meer symptomen uit twee symptoom-clusters: (a) algemene vermoeidheid, stemming- en cognitieve aandoeningen, en (b) musculoskeletale pijn.

Het LVIIR model wordt ook gebruikt om een uitgebreide lijst van tekenen en symptomen van idiopathische ziekten te verklaren die veteranen en burgers aantasten. Voorbeelden van andere idiopathische ziekten zouden aandoeningen van de mentale gezondheid, zoals post-traumatische stress aandoening (PTSD), angst en depressie geassocieerd met lichamelijke symptomen, en idiopathische fysieke aandoeningen inclusief pijn-syndromen, huid-uitslag, hoofdpijnen, prikkelbare darm syndroom, slaap-stoornissen en hart-arythmieën kunnen omvatten. Het LVIIR model suggereert dat, wanneer CMI zich uitbreidt van een aantasting van het zenuwstelsel naar andere orgaan-systemen of weefsels, het een idiopathische multi-systeem ziekte kan worden. Dit artikel poneert dat een CMI kan worden beïnvloed door de interaktie van meerdere gelijktijdige factoren zoals niet-virale antigene stimulatie van het immuunsysteem, neurale toxinen, medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, CZS post-concussie [hersenschudding] veranderingen, voeding-deficiënties en pre-morbide mentale aandoeningen.

Het latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) model werd ontwikkeld na combinatie van klinische ervaring met een literatuur-overzicht op 4 afzonderlijke gebieden. (1) Een kort overzicht van idiopathische multi-symptoom ziekte bij veteranen sinds de Amerikaanse Burgeroorlog inclusief 20 jaar research bij veteranen betrokken bij conflicten in West-Azië – Koeweit, Irak & Afghanistan. (2) Nieuw bewijsmateriaal dat chronische inflammatoire responsen in het zenuwstelsel op latente virale antigenen – inclusief die van de herpes-familie – ondersteunt, en het effekt dat die responsen op het zenuwstelsel kunnen hebben. (3) Ontdekkingen betreffende de rol van vitamine-D bij het behouden van normale aangeboren immuniteit, normale adaptieve immuniteit en de onderdrukking van latente virussen. (4) De schadelijke effekten van extreme chronische repetitieve stress (ECRS) op het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Daarenboven is de verklaring van CMI door het LVIIR model gebaseerd op de omvangrijke klinische ervaring van de eerste 2 auteurs wat betreft het behandelen van militairen uit oorlog-gebieden in Afghanistan & Irak (‘Department of Veterans Affairs, VA Medical Centre’) en bij burgers (inclusief kinderen).

CMI & andere idiopathische multi-systeem ziekten

[…]

Rol van latente herpes-virussen in het zenuwstelsel

Latente herpes-virussen hebben de mensheid al gedurende duizenden jaren geïnfekteerd. De inflammatoire aard van latente herpes zoster en herpes simplex 1 & 2 virussen in weefsels van het zenuwstelsel en andere weefsels is goed gedocumenteerd. Het LVIIR-model stelt voor dat inflammatie veroorzaakt door de interaktie van het immuunsysteem en latente herpetische virale antigenen kan gepaard gaan met hyper-exciteerbaarheid van sensorische ganglia […] en van andere neuronen […] met of zonder klinische significante replicatie van volledige latente virussen of hun DNA/RNA, en met of zonder terugkerende latente virale infektie of zenuwcel-sterfte. Latente herpes-virussen (en mogelijks latente virale antigenen alleen) hebben de capaciteit zich te verplaatsen tussen sensorische ganglia [zenuwknopen] en bezenuwde lichaam-weefsels en zouden ook kunnen migreren van neuronen van perifere sensorische ganglia naar andere neuronen van het centraal zenuwstelsel.

Deze hypothese dat latente virale antigenen aanwezig zouden kunnen zijn en een immune inflammatoire respons triggeren wordt ondersteund door een studie over varicella zoster virus […].

[…]

Verhoogde IgG-waarden tegen cytomegalovirus bleken betrokken bij de snelle cognitieve achteruitgang bij ouderen (leeftijd: 60-100) […]. Persistent latent viraal DNA/RNA, in aan- of afwezigheid van infektueuze virus-replicatie, kan resulteren in het verlies van normale cel-homeostase en in een inflammatoire respons geassocieerd met antigene virale proteïnen. De antigene inflammatoire respons kan resulteren in demyelinatie of cel-sterfte van oligodendroglia [type breincel met weinig uitlopers].

Er kan aanzienlijk veel tijd nodig zijn om de synaptische veranderingen of mogelijke lange-termijn potentiatie [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] van het neurale netwerk en depressie om te keren, zelfs nadat de latente virale immune inflammatoire respons is opgelost. De omkering van veranderingen zou ook onvolledig kunnen zijn bij ernstige gevallen van een latente virale immune inflammatoire respons, dit omwille van irreversibele neuronale wijzigingen, letsel(s) of zelfs cel-dood. De rol van inflammatoire responsen bij pijn werd ook beklemtoond in een overzicht betreffende de werking van sensorische neuronen. Specifiek: de researchers concludeerden dat “bewijsmateriaal suggereert dat ge-upreguleerde expressie van inflammatoire cytokinen in associatie met weefsel-schade of infektie een trigger is voor de geobserveerde hyper-exciteerbaarheid van of pijn-sensorische zenuwen”. Bovendien zouden chemokine en chemokine-receptor expressie in sensorische ganglia significant kunnen bijdragen tot met virussen geassocieerde neuropathische pijn syndromen. Er wordt gedacht dat langdurige of intense schadelijke stimulatie aangebracht aan sensorische ganglia, veranderingen in de synapsen teweeg brengt. Chronische pijn geassocieerd met hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] voor naald-prikken en/of allodynie [pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] bij aanraking, zou een resultaat kunnen zijn van of gerelateerd met schadelijke synaptische plasticiteit aan het sensorisch ruggemerg of op een hoger niveau. Chronische overmatige indirecte (via de hersenschors) somato-sensorische [lichamelijk-zintuigelijke] of autonome afferente zenuw-input in het limbisch systeem kan resulteren in schadelijke lange-termijn potentiatie of depressie van synapsen (in het bijzonder in de hypothalamus, hippocampus en amygdala). De resulterende nadelige veranderingen van de neurale plasticiteit in het CZS zou een significante rol kunnen spelen bij de symptomen (pijn, vermoeidheid, verhoogde schrik-reflex, slaap-problemen, woede, PTSD, angst, depressie, verminderde concentratie en korte-termijn geheugen) ervaren door veteranen met CMIs of andere idiopathische multi-systeem ziekten.

Verdere ondersteuning voor een latente virale immune inflammatoire respons model voor CMI komt voort uit onze retrospectieve studie uitgevoerd in een ziekenhuis voor veteranen [Maloney S, Taber K, Jensen S, Gil-Rivas V, Goolkasian P, Mancil R et al. Chronic pain and atypical herpetic viral reactivation. Pract Pain Manage (2009) 9: 38-41]. De studie beoordeelde het succesvol gebruik van langdurige (6 tot > 18 maanden) antivirale therapie (acyclovir en valacyclovir) voor de behandeling van veteranen met chronische, dikwijls invaliderende, pijn-syndromen die worden toegeschreven aan a-typische herpes-virus reaktivatie. Deze pijn-syndromen waren geassocieerd met de aanwezigheid van hyperalgesie na een naald-prik, subtiele of a-typische huid-uitslag, pijn, en een brandend of jeukend gevoel. De veteranen hadden gestegen/positieve antilichaam-titers voor minstens één at herpes-virus (varicella zoster en herpes simplex 1 & 2). Eén of meerdere van deze latente virussen warden verdacht van het veroorzaken van pijn-syndromen bij de veteranen. De gerapporteerde verbetering qua tekenen en symptomen varieerde van 78% tot 97% bij een antivirale therapie (milde dosis, 6-18 maanden).

In een andere studie [Kogelnik AM, Loomis K, Hoegh-Petersen M, Rosso F, Hischier C, Montoya JG. Use of valganciclovir in patients with elevated antibody titers against Human Herpes-6(HHV-6) and Epstein-Barr Virus (EBV) who were experiencing central nervous system dysfunction including long-standing fatigue. J Clin Virol (2006) 37: S33-8], werden 12 patiënten met dysfunktie van het CZS, inclusief aanhoudende vermoeidheid, behandeld met Valganciclovir gedurende 6 maanden. De patiënten hadden symptomen sinds 1-8 jaar en hoge IgG-antilichaam titers voor Humaan Herpes-6 virus en Epstein Barr Virus. Bij 9 van de 12 patiënten verdwenen hun symptomen bijna volledig, en ze waren in staat het werk volledig te hervatten of een normaal aktiviteiten-niveau te ontplooien. Bij de patiënten met een positieve respons daalden de IgG-antilichaam titers significant door de behandeling. […]

[…] Deze studies suggereren dat sommige CMIs en andere chronische idiopathische multi-symptoom ziekten een virale component kunnen hebben.

Vitamine-D en immuunsysteem functie

De respons van het immuunsysteem op latente virussen en hun antigenen zou negatief beïnvloed kunnen worden door vitamine-D insufficiëntie en deficiëntie. […] Vitamine-D3, cholecalciferol, wordt gevormd in de basale laag van de huid onder invloed van ultraviolet-B zonlicht. Cholecalciferol wordt opgeslagen in vet-weefsel. Vitamine-D3 en zijn metabolieten zijn ook aanwezig in het serum, gebonden op vitamine-D bindend proteïne (DPB). Als vitamine-D3 door de lever passeert, wordt het omgezet tot 25-OH-D3 en daar opgeslagen.

Vitamine-D3 is slecht oplosbaar in een waterige omgeving en zeer oplosbaar in een lipiden-milieu. Wanneer vitamine-D3 in het dieet en produktie van vitamine-D3 door blootstelling van de huid aan ultraviolet-B zonlicht laag zijn, kan het lichaam-vet vitamine-D3 uit het serum halen door de hoge oplosbaarheid van vitamine-D3 in lipiden. Zodoende zal een hoger percentage lichaam-vet bijdragen tot lagere serum vitamine-D3 waarden wanneer de inname en produktie van vitamine-D3 laag zijn. Vitamine-D3 wordt in vasculaire en interstitiële weefsels getransporteerd d.m.v. vitamine-D bindend proteïne (DBP). De plasma-concentratie van DBP is ca. 20 keer groter dan de totale concentratie vitamine-D3 en zijn metabolieten.

Lage serum 25OH-vitamin-D3 waarden kunnen leiden tot secundair hyper-parathyroïdisme [overmatige afgifte van parathyroïd hormoon (PTH) in respons op lage calcium-waarden in het bloed]. Parathyroid hormoon [verhoogt calcium in het bloed] stimuleert de nieren om serum 25-OH-vitamine-D3 te converteren naar serum 1,25(OH)2 vitamine-D3, de aktieve vorm van vitamine-D3. Dit kan verklaren waarom serum 1,25(OH)2 vitamine-D3 waarden kunnen variëren bij patiënten met chronische vitamine-D deficiëntie en het een onbetrouwbare meting van de vitamine-D status is.

De aanwezigheid van 1-alfa-hydroxylase in vele vitamine-D doelwit-cellen (naast de proximale renale tubulaire cellen [de proximale tubule is een deel van het afvoer-systeem van filter-eenheden van de nieren]) is consistent met autocriene, intracriene en paracriene funkties [waarbij de uitgescheiden stoffen op de eigen of buur-cel inwerken] van 1,25(OH)2D3 bij de regulering van cel-proliferatie en -differentiatie. Zowel vitamine-D aktiverende (25-hydroxylase en 1-alfa-hydroxylase) enzymen, en vitamine-D metaboliserend (24-hydroxylase) enzyme zijn aanwezig in sommige cellen van het immuunsysteem, inclusief macrofagen en rijpe dendritische cellen. Strikte regulering van deze enzymen in immuunsysteem-cellen is consistent met een autocriene en paracriene rol voor vitamine-D3 in het immuunsysteem.

Macrofagen en rijpe dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn in staat antigenen te verwerken en dan rustende B-lymfocyten en T-lymfocyten te aktiveren en stimuleren door hen verwerkte antigenen aan te beiden. Wanneer B- en T-lymfocyten door deze cellen worden geaktiveerd en prolifereren, brengen zowel B- en T-lymfocyten een 1,25(OH)2D3 vitamine-D receptor (VDR) tot expressie. Wanneer de extracellulaire 25(OH)D3 waarden normaal zijn, zijn macrofagen en rijpe dendritische cellen in staat tot het omzetten van voldoende 25(OH)D3 naar 1,25(OH)2D3 (aktief vitamine-D3). Na export van nieuw gevormd 1,25(OH)2D3 buiten deze cellen, bieden de verhoogde extracellulaire 1,25(OH)D3 waarden negatieve feedback naar geaktiveerde B- en T-lymfocyten om de proliferatie van B-lymfocyten, IgG, T-lymfocyten en geassocieerde inflammatoire cytokinen van het adaptief immuunsysteem te beperken. De produktie van aktief vitamine-D, 1,25(OH)2D3, op de plaats van de inflammatie laat hogere concentraties aktief vitamine-D toe dan zou kunnen worden bekomen via normale diffusie uit het serum. Deze gedeeltelijke ontkoppeling van interstitieel 1,25(OH)2D3 van serum 1,25(OH)2D3 zou kunnen verklaren waarom serum 25(OH)D3 (eerder dan serum 1,25(OH)2D3) de controlerende factor kan zijn voor het beperken van inflammatie te wijten aan negatieve feedback door extracellulair paracrien 1,25(OH)2D3.

Wanneer normale serum en interstitiële 25OH-vitamine-D3 waarden aanwezig zijn, upreguleert antigene stimulatie van de macrofaag/monocyt ‘toll-like’ receptor 2/1 (TLR2/1) de expressie van vitamine-D receptor (VDR) en 25OH-vitamine-D-1a-hydroxylase (1-OHase) van deze cellen. Intracellulair 25OH-vitamine-D3-1a-hydroxylase converteert intracellulair 25OHD3 naar 1,25(OH)2D3 dat de intracellulaire produktie van een cathelicidine in monocyten/macrofagen stimuleert. Humaan cathelicidine is een peptide dat de vernietiging van infektueuze agentia induceert en aangeboren immuniteit verbetert. Cathelicidine bleek directe antivirale aktiviteit tegen adenovirus en herpes simplex virus te vertonen in vitro. Wanneer serum, interstitieel en monocyt/macrofaag intracellulair 25OH-vitamine-D3 waarden lager zijn (vitamine-D insufficiëntie/deficiëntie), is de intracellulaire produktie van cathelicidine gedaald en de doeltreffendheid van monocyt/macrofaag onderdrukking van infektueuze agentia gecompromitteerd. Verstoorde monocyt/macrofaag werking gecombineerd met een verhoogde maar vruchteloze, door antigen gestimuleerde, B-lymfocyt en T-lymfocyt respons kan resulteren in verstoorde suppressie van latente virale antigenen/virussen en een verhoogde en chronische latente virale immune inflammatoire respons.

Dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn belangrijk voor toezicht door het immuunsysteem en dendritische cellen hebben ook een vitamine-D (VDR) receptor. Cel-cultuur experimenten ondersteunen de hypothese dat vitamine-D significante anti-virale effekten heeft, in het bijzonder tegen virussen met een enveloppe (inclusief herpes-virussen). Een toestand van laag vitamine-D en de aanwezigheid van Epstein Barr virus lijkt een schadelijk synergistisch effekt op het immuunsysteem te hebben – dat de aktivatie van auto-reaktieve T-cellen vergemakkelijkt – en de inflammatoire reaktie op Epstein Barr virus te verhogen.

Er werd een groeiende hoeveelheid literatuur besproken die de lage vitamine-D3 voorraden bij patiënten met chronische pijn en de noodzaak aan vitamine-D3 supplementering bij deze patiënten beschreef. […]  Een retrospectieve studie […] onderzocht de mate van vitamine-D insufficiëntie en deficiëntie bij 400 veteranen, inclusief deze die aan chronische invaliderende pijn syndromen leden. De meerderheid (70,5%) had serum 25OH-vitamine-D3 waarden onder 32 ng/ml (laagste normale limiet) en 34% waren vitamine-D deficiënt (< 20 ng/ml). Binnen de groep Afro-Amerikanen bij de veteranen zaten 93% onder de laagste normale limiet en 68% waren vitamine-D deficiënt. De sterkere huid-pigmentatie en blokkage van ultraviolet-B zonlicht bij de Afro-Amerikanen zou kunnen hebben geresulteerd in verminderde aanmaak van vitamine-D3. In deze studie ontwikkelden veteranen met lage serum vitamine-D waarden bijna twee keer meer een chronische pijn syndroom vergeleken met veteranen met normale vitamine-D waarden. Een tweede grote studie bij veteranen […] toonde wijd-verspreide vitamine-D deficiëntie die resulteerde in hoge medische kosten. Hier werd ook een bijzonder hoog risico op vitamine-D deficiëntie bij Afro-Amerikaanse veteranan gerapporteerd. Beide studies zijn consistent met de melding van hoge aantallen veteranen met lage serum 25OH-vitamine-D3 waarden, dus: chronisch lage vitamine-D waarden zouden één factor kunnen zijn die bijdraagt tot verstoring van het immuunsysteem en tot de ontwikkeling van een latente virale immune inflammatoire respons.

Stress, immuunsysteem-funktie en PTSD

[…]

Het LVIIR model

Het voorgestelde LVIIR model hypothiseert dat latente virale antigenen een latente virale immune inflammatoire respons in de context van een verstoord immuunsysteem, dikwijls geassocieerd met lage vitamine-D voorraden en psychologische/lichamelijke stressoren, kunnen triggeren. […]

(a) Een gastheer-cel die latent viraal DNA/RNA bevat, is in staat antigen-glycoproteïnen en andere antigen-molekulen aan te maken met of zonder klinisch significant RNA/DNA of complete virus-replicatie.

(b) Een LVIIR kan worden getriggerd door latente virale antigenen en een verstoord immuunsysteem. Twee significante factoren die de funktie van het immuunsysteem nadelig kunnen beïnvloeden omvatten: vitamine-D insufficiëntie of deficiëntie en extreme chronische repetitieve stress.

(c) Extreme chronische repetitieve stress kan een over-stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as betekenen, resulterend in atrofie van de thymus [zwezerik] en reductie van de aanmaak van T-lymfocyten.

(d) Een LVIIR kan verhoogde produktie van B-lymfocyten IgG-immunoglobuline en andere inflammatoire molekulen van het immuunsysteem (bepaalde cytokinen) omvatten, met of zonder significante latente virale replicatie, en met of zonder klinisch significante verhoging van het aantal totale witte bloed-cellen, of andere klinische tekenen voor infektie.

(e) Een LVIIR kan worden versterkt of verslechterd door een tweede inflammatoir antigen, allergen of andere inflammatoire chemische stof.

(f) Latente virale antigenen en hun begeleidende inflammatoire respons worden voorgesteld zich op velerlei manieren te verspreiden naar weefsels, zoals: van de gastheer-cel naar de omringende cellen, via de bloed-circulatie en via axonaal transport van het perifeer zenuwstelsel naar het CZS, en van het perifeer zenuwstelsel  naar andere weefsels die worden bezenuwd door deze latente virale gastheer-cellen.

(g) De antigenen van éénder welke latent virus of combinatie van latente virussen kan een LVIIR stimuleren. Door de prevalentie van latente herpes-virussen bij de menselijke bevolking en in het bijzonder het zenuwstelsel, worden herpes-virussen verondersteld de meest courante virussen (maar niet noodzakelijke de enige latente virussen) te zijn die in staat zijn een LVIIR te veroorzaken.

(h) De plaatsen in de weefsels met latente virale antigenen die de inflammatoire respons veroorzaken, bepalen de initiële klinische symptomen en tekenen.

Varicella zoster en herpes simplex 1 & 2 zijn in latente vorm over het zenuw-weefsel verstrooid. De verspreide aard van deze latente herpes-virussen in het zenuwstelsel zou de variaties qua symptomen en tekenen kunnen verklaren die door individuen met CMI worden ervaren. Deze latente herpes-virussen zorgen voor een makkelijke bron van antigenen in de context van immuunsysteem-stoornissen. Zo zou ook latent Epstein Barr virus in B-lymfocyten virale antigenen kunnen verspreiden alsook een door het immuunsysteem gemedieerde inflammatoire respons naar het centraal zenuwstelsel en andere weefsels.

CMI en andere idiopathische multi-systeem ziekten zijn progressief en invaliderend. Extreme chronische repetitieve stress en vitamine-D insufficiëntie/deficiëntie worden voorgesteld 2 courante voorbestemmende en bestendigende factoren te zijn voor een CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekte te wijten aan LVIIR. Ze zouden echter niet de enige voorbestemmende factoren voor verstoorde immuunsysteem-funktie en de ontwikkeling van deze aandoeningen in anderzijds gezonde individuen zijn. Ernstige chronische pijn geassocieerd met een LVIIR herpetische sensorische neuritis/ganglionitis zou een secundaire, voortdurende bron voor ECRS kunnen zijn die resulteert in chronische stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en verhoogde glucocorticoid-produktie. Chronisch verhoogde aanmaak van glucocorticoïden kan nadelige effekten hebben op de funktie van het limbisch systeem (in het bijzonder de amygdala en hippocampus) en de frontale kwab van de hersenen, onafhankelijk van enig direct LVIIR effekt.

De aanwezigheid van hyper-exciteerbaarheid van zenuwcellen te wijten aan een LVIIR, alsook neuroplasticiteit-veranderingen in het zenuwstelsel door lange-termijn synaptische potentiatie en depressie kunnen een fysiologische  verklaring bieden voor overdreven responsen op pijn- of andere stimuli in cellen van het zenuwstelsel. Hyper- exciteerbaarheid in sensorische zenuwen of de verspreiding van een antigen-gedreven immune inflammatoire respons op nabijgelegen motor-zenuwen kan de overdreven perifere motor-responsen of andere overdreven responsen door zenuwstelsel-efferenten in het parasympathisch en sympathisch autonoom zenuwstelsel verklaren. Eeen zeer ernstige immune inflammatoire respons kan resulteren in letsel en cel-dood van zenuwstelse-weefsel.

Klinische beoordeling

[…] Om de diagnose van LVIIR te stellen, kan het nuttig zijn tijdens de aanvankelijke medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, symptomen op te nemen en te testen op tekenen voor mogelijke neuronale hyper-exciteerbaarheid te wijten aan inflammatie in het perifeer zenuwstelsel (inclusief craniale, spinale en perifere zenuwen). Voorbeelden van pertinente symptomen en tekenen in sensorische zenuwen omvatten: neuropathische pijn, jeuk en branderig gevoel gepaard met hyperalgesie voor naald-prikken en allodynie op aanraking van de huid. Voorbeelden in een craniale zenuw: oorsuizen en episodes van duizeligheid […]; en voorbeelden waarbij het autonoom zenuwstelsel is betrokken omvatten versnelde of vertraagde darm-peristaltiek (diarree of constipatie geassocieerd met prikkelbare darm syndroom), overdreven hyper-hidrose (zweten) […] en tachycardie [versnelde hartslag (> 100 b.p.m.)] of bradycardie [lage hart-frequentie] met overdreven sympathische of parasympathische stimulatie. De aanwezigheid van lichamelijke symptomen en tekenen consistent met neuronale inflammatie en secundaire hyper-exciteerbaarheid verspreid over het zenuwstelsel biedt een mogelijke fysiologische verklaring voor CMI en andere idiopathische stress-gerelateerde multi-systeem ziekten gebaseerd op het LVIIR model.

[…]

Het LVIIR model en enkele eerdere research-bevndingen voorspellen dat het opvolgen van schommelingen qua specifieke latente virale IgG-antilichaam concentraties in het serum kunnen helpen bij het identificeren van het primair latent virus dat de immune inflammatoire respons stimuleert en zou nuttig kunnen zijn bij het monitoren van responsen op specifieke behandelingen. Monitoring van andere niet-specifieke pro-inflammatoire cytokinen (in het bijzonder IL-1, IL-6 en TNF-alfa die deel hebben in een immune inflammatoire respons) voor, tijdens en na behandeling, zouden ook kunnen helpen bij het identificeren van de aanwezigheid en ernst van een LVIIR en bij het documenteren van succesrijke behandeling van deze respons.

Het opvolgen van specifieke virale antigenen of antigen-antilichaam-complex waarden in het serum (indien aanwezig) of in cellen van het immuunsysteem zou ook een manier kunnen zijn om de latente virussen, die bijdragen aan een inflammatoire respons, te identificeren en kwantificeren. Het zou ook specifieke informatie kunnen bieden over hoe doeltreffend het immuunsysteem is in het onderdrukken van een latent virus en zijn antigenen, en over de doeltreffendheid van een specifieke behandeling. Het blootstellen van serum, bloedcellen en andere weefsels aan specifieke virale antilichamen gelabeld met een fluorescerende kleurstof of met een radioaktieve stof kan de identificatie en kwantificering van specifieke latente virale antigenen die daarin aanwezig zijn, toelaten.

[…]

Funktionele beeldvorming-technieken, inclusief positron-emissie-tomografie en funktionele MRI, hebben researchers  in staat gesteld de neuroplasticiteit van het brein te exploreren en het her-modeleren van neurale systemen en hun componenten die door ziekte of letsel worden veranderd, te onderzoeken. Funktionele neuro-beeldvorming zou ook gedragmatige beoordelingen kunnen aanvullen door het toelaten van observaties van neurale netwerken die percepties, cognitie en korte-termijn geheugen controleren. Correlatie van de lokaties van virale antigen-antilichaam inflammatoire responsen in het zenuwstelsel (via beeldvorming met een radioaktieve stof) met funktionele MRI of andere nieuwe beeldvorming-technieken zouden kunnen helpen bij het verklaren van veel van de gedragmatige veranderingen die worden gezien bij CMI en andere idiopathische stress-gerelateerde multi-systeem ziekten, en zouden kunnen van dienst zijn bij het monitoren van herstel van het centraal zenuwstelsel.

Het LVIIR model suggereert dat het verloop van deze ziekten objectief kan worden gemonitord via de graduele afname van het volgende: klinische symptomen en tekenen, produktie van latente virale antigenen, latente virus antilichaam-antigen-complexen in aangetaste weefsels, latente virale IgG-antilicaam titers in het serum die specifiek zijn voor de aanwezige latente virussen en de hoeveelheid immuunsysteem-molekulen (inclusief cytokinen).

Voorspellingen op basis van het LVIIR model

Op basis van het LVIIR model kan worden gesteld: behandeling van CMI en andere idiopathische multi-systeem ziekten vereist het omkeren van de latente virale immune inflammatoire respons. Dit kan worden bekomen door het herstellen van de capaciteit van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem om latente virussen en hun antigenen te onderdrukken, en via het elimineren van schadelijke hyper-aktiviteit van het immuunsysteem, indien aanwezig. Het bewerkstelligen van deze 2 doelwitten zal de snelle herkenning en reductie van behandelbare voorbestemmende of bestendigende factoren voor immuunsysteem-verstoringen vereisen. Mogelijke behandelbare voorbestemmende of bestendigende factoren voor een LVIIR omvatten vitamine-D insufficiëntie/deficiëntie, chronische extreme repetiteive stress, en andere nutritionele factoren, medicijnen, infekties, toxinen of ziekten die het immuunsysteem kunnen aantasten.

Het LVIIR model voorspelt dat het handhaven van optimale serum 25(OH)D3-waarden één van de belangrijkste methodes voor een gezond immuunsysteem kan zijn om een CMI, en andere idiopathische multi-systeem ziekten, te behandelen en voorkomen Behandeling van toestanden met een chronisch laag vitamine-D kan uitdagend zijn, bijzonderlijk bij individuen met een hoog percentage lichaam-vet of slechte vitamine-D absorptie. De behandeling kan ook can belang zijn bij individuen met onvoldoende blootstelling aan de zon en zij die intolerant zijn voor ultraviolet-B zonlicht. De aanmaak van vitamine-D3 door het lichaam varieert tijdens het jaar, op basais van blootstelling aan zonlicht. Factoren die deze blootstelling beïnvloeden omvatten de afstand tot de zon en de duur van het daglicht (tijd van het jaar), atmosferische omstandigheden (wolken, lucht-vervuiling, enz.), percentage blootgestelde huid, duur van de blootstelling en gebruik van zonnebrandcrème. Inname van met vitamine-D aangevulde voeding en vitamine-D supplementen kunnen ook de serum 25(OH)D3-waarden beïnvloeden.

De waarden van 25(OH)D3 in het serum zijn redelijk laag; ze worden gewoonlijk gemeten in nanogram (10-9 g) per ml. Onze klinische ervaring heeft geleerd dar het stoppen van vitamine-D, multi-vitamine en vis-olie supplementen, en het vermijden van teveel zonlicht (zonnebaden) gedurende 2-3 dagen voor het testen van serum 25(OH)D3-waarden, consistente waarden geeft die de lichaam-voorraad vitamine-D weerspiegelen. Het vermijden van met vitamine-D aangerijkte voedingsmiddelen gedurende 12-24 h voor de bloed-test is ook nuttig. De drempel- en optimale waarden van serum 25(OH)D3 voor de gezondheid van het immuunsysteem is niet gekend en zal moeten worden bepaald door verdere studies. Onze klinische ervaring leert dat CMI’s en andere idiopathische multi-systeem ziekten niet significant verbeteren of oplossen vooraleer serum 25(OH)D3-waarden naar een drempel-niveau van ongeveer 50-60 ng/ml worden gebracht, gedurende minstens 6-18 maanden. De doeltreffendheid en het nakomen van het behandel-regime (combinatie van meer blootstelling aan zonlicht, indien mogelijk, en vitamine-D supplementering) om serum 25(OH)D3-waarden te verhogen, kan enkel worden bepaald d.m.v. het monitoren van serum 25(OH)D3-waarden.

Langdurige orale vitamine-D supplementering kan bij de meeste CMI-patiënten met een normale darm-absorptie en lichaamsgewicht worden beperkt tot 3.000-4.000 IU cholecalciferol per dag, om vitamine-D toxiciteit te voorkomen. Het LVIIR model suggereert ook dat behandeling met oraal 25(OH)D3 of een combinatie van D3 en 25(OH)D3 doeltreffender kunnen zijn dan behandeling met vitamine-D3 alleen, wat betreft het snel verbeteren van de funktie van het aangeboren en adaptief immuunsysteem inclusief de onderdrukking van latente virussen en de vermindering van immuunsysteem-inflammatie zonder hypercalcemie [te hoge waarden calcium in het bloed] te veroorzaken. Het gebruik van oraal 25(OH)D3 kan factoren die zouden kunnen interfereren met de omzetting van D3 naar 25(OH)D3 door de lever omzeilen.

Behandeling van de psychologische manifestaties van CMIs en andere idiopathische multi-systeem ziekten (angst, depressie, PTSD, slaap-stoornissen, verminderd korte-termijn geheugen en concentratie, enz.) met medische en psychologische behandelingen is ook zeer belangrijk. Volgens het LVIIR model neemt het pad naar herstel van een CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekte een aanzienlijke tijd (6-18 maanden voor enige significante verbetering en tot 36 maanden voor een maximale medische verbetering). Het lichaam moet zijn optimale immuunsysteem-funktie herwinnen, latente virussen onderdrukken en hun antigenen opruimen, en tenslotte elke schadelijke verandering qua neurale plasticiteit, inclusief synaptische lang-termijn potentiatie en depressie, ongedaan maken.

Omega-3 vetzuren werden voorgesteld als een veilige anti-inflammatoire behandeling voor neuropathische pijn [Ko GD, Arseneau L, Nowacki N, Mrkoboda S. Omega-3 fatty acids and neuropathic pain. Pract Pain Manage (2008) 8: 21-31], om de psychiatrische gezondheid te verbeteren en om de veerkracht van de hersenen, inclusief modulatie van de inflammatoire cascade volgend op traumatisch hersen-letsel, te verbeteren. Op basis van pilot-gegevens van de eerste 2 auteurs, is de drempel voor een succesvolle behandeling van zenuw- en andere weefsel-inflammatie bij veteranen en personeel in aktieve dienst, met idiopathische CMIs of andere idiopathische multi-systeem ziekten, 1.800 mg omega-3 essentiële vetzuren per dag in 2-3 dosissen bij het eten.

Medicijnen die interfereren met het vitamine-D metabolisme (corticosteroïden en prednisone) en neuroleptische medicatie, waarvan werd getoond dat ze het lever-metabolisme van vitamine-D verhogen (inclusief fenytoïne en fenobarbitol), zouden spaarzaam moeten worden gebruikt en vermeden indien mogelijk. Andere medicijnen, zoals de nieuwere neuroleptica, zouden ook kunnen interfereren met het vitamine-D metabolisme.

Het gebruik van antivirale medicijnen kan nuttig zijn als de latente virussen die een latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) veroorzaken, kunnen worden geïdentificeerd. Op basis van pilot-gegevens bij adolescenten en volwassen veteranen met een normale nier-funktie, was de drempel-dosis voor een geslaagde behandeling van CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekten geassocieerd met herpes zoster and simplex 1 & 2, ongeveer 400 mg acyclovir oraal 5 maal per dag en ongeveer 1.500 mg valacyclovir per dag in meerdere dosissen. De behandeling duurde 6-18 maanden of langer, en de antivirale behandeling werd gebruikt voor het besef van chronische lage vitamine-D voorraden bij deze patiënten.

Ondanks de globaal goede responsen op antivirale therapie, was een terugval qua symptomen van CMI en andere idiopathische multi-systeem ziekten niet ongewoon wanneer de antivirale behandeling werd gestopt. Negen jaar na initiële evaluatie, kreeg een pediatrisch geval met terugkerende symptomen (na onderbreken van antivirale behandeling) de diagnose van chronische vitamine-D deficiëntie met een 25OH-vitamine-D3 waarde van 12,9 ng/ml (normaal 32-100 ng/ml). Het weerkeren van de symptomen hier en bij vele van onze veteranen zou het gevolg kunnen geweest zijn van een aanhoudende immuunsysteem-stoornis door lage voorraden vitamine-D. Andere beperkingen van antivirale behandeling omvatten gastro-intestinale nevenwerkingen (misselijkheid) bij acyclovir, en moeilijkheden de multipele dosering vol te houden bij acyclovir.

Samenvatting en conclusies

Er wordt een LVIIR model voorgesteld om multi-factoriële CMI’s, andere idiopathische multi-systeem ziekten [Men denke aan ME.(cvs)…] en sommige verwante mentale aandoeningen te verklaren. Oorlog-milieus stellen soldaten, en dikwijls burgers, bloot aan nadelige weer-omstandigheden, toxische stoffen, insekten, infektueuze ziekten, extreme chronische repetitieve stress en letsel. Het gebruik van uniformen die het lichaam van kop tot teen bedekken, zijn de laatste twee eeuwen de voornaamste bescherming-methode tegen blootstellingen geweest voor soldaten. Tijdens de conflicten in Irak en Afghanistan houden beschermende kleding, frequente of langdurige militaire diensten, het lang binnenhuis of in voertuigen werken, en nachtelijke operaties ultraviolet-B licht weg van de huid. Het vermijden van blootstelling van de huid aan de zon bij de burger-bevolking komt ook meer voor. Het gebrek aan blootstelling aan zonlicht betekent een significant risico op vitamine-D depletie en immuunsysteem-dysfunktie bij burgers en militairen.

Zij die frequent in een oorlog-situatie verkeren, ervaren ernstige angst voor mogelijk letsel. Ze kunnen ook ECRS geassocieerd met feitelijk letsel of ziekte ervaren, extreem geweld en letsels meemaken, en isolatie van familie beleven. ECRS geassocieerd met- oorlog-omgevingen en in het bijzonder met blootstelling aan gevechten, kan leiden tot over-stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en tot stoornissen van het immuunsysteem en het CZS. Stoornissen van het centraal zenuwsetelsel, geassocieerd met ECRS en een LVIIR, kunnen symptomen van een post-concussie syndroom of mild traumatisch hersen-letsel nabootsen of er mee verward worden. Het natuurlijk verloop van een hersenschudding of mild hersen-letsel is dat het vrij snel verbetert. Het natuurlijk verloop van een CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekten is dikwijls dat het niet verbetert of verslechtert vooraleer belangrijke bestendigende factoren van immuunsysteem-dysfunktie worden opgelost, en schadelijke en neuroplastische veranderingen in het zenuwstelsel worden omgekeerd. Ten slotte kan een latente virale immune inflammatoire respons worden verergerd door andere factoren eigen aan specifieke conflicten.

Het voorgestelde LVIIR model vereist verificatie via verdere testen en evaluatie. Er zullen nieuwe diagnostische studies gebaseerd op antilichaam-antigen-complex laboratorium-testen en beeldvorming-technologieën moeten worden ontwikkeld en getest. De optimale serum 25OH-vitamine-D3 concentratie voor een gezond immuunsysteem zal moeten worden bepaald en optimale behandelingen voor LVIIRs dienen te worden geverifieerd.

De meest dringende en misschien belangrijkste wijziging voor onze evaluatie en behandeling van veteranen en burgers met invaliderende, chronische multi-symptoom ziekte en andere idiopathische multi-systeem ziekten, zou kunnen zijn: het testen op en behandeling van toestanden met laag van vitamine-D, behandeling van zenuwstelsel-inflammatie indien aanwezig, en de eliminatie van ECRS om de normale immuunsysteem-funktie te herstellen en elke voortdurende schade aan het zenuwstelsel van een LVIIR te verkleinen.

maart 2, 2013

Cytokine-profielen bij CVS na mononucleose

Gearchiveerd onder: Immunologie — mewetenschap @ 8:33 am
Tags: , , , , ,

Dat er bij M.E.(cvs) veranderingen qua cytokinen optreden, staat buiten kijf. Er bestaan echter nogal wat tegenstrijdigheden over welke dat zijn. Het wordt stilaan duidelijk dat één enkele niet als merker kan worden gehanteerd maar dat een combinatie wellicht bepaalde subgroepen zal kunnen aangeven.

Onderzoeken leverden zeer tegenstrijdige resultaten op, hoofdzakelijk omwille van verschillen qua gebruikte definitie, studie-populatie en labotatorium-protocollen (meet-techniek, soort staal) maar ook omdat dikwijls geen rekening wordt gehouden met hoe de cytokinen op elkaar inspelen, de ‘immune context’…

Een team rond Prof. Nancy Klimas rapporteerde eerder (zie ‘Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS’): IL-17 en IL-23 waren niet significant verschillend bij CVS-gevallen vergeleken met controles. De ongewijzigde IL-17 en IL-23 waarden bij CVS opgetekend in deze studie zou een argument zijn tégen bakteriële gastro-intestinale infekties en tégen een belangrijke rol bij persisterende ziekte.”. Dit was bij een “brede” populatie van met een verschillende ziekte-trigger.

In het artikel hieronder (o.a. ook met Klimas) werd nu gevonden dat IL-23, een cytokine dat tot expressie wordt gebracht door dendritische cellen en macrofagen, het meest opvallende verschil was. Hoewel dit cytokine niet vereist is voor de ontwikkeling van Th17-cellen is het toch essentieel voor de volledige en continue differentiatie van de Th17-cel subgroep.

Zo ziet men dat wetenschappelijk onderzoek steeds verder dient te worden bijgeschaafd. En juist omdat het hier een kleine groep specifiek omlijnde groep patiënten betreft, mag men dus niet veralgemenen en dienen de resultaten te worden gerepliceerd… Het belang van subgroepering bij M.E.(cvs) wordt hierbij dus ook nogmaals benadrukt!

————————-

J Transl Med. (2012) 10(1): 191

Cytokine expression profiles of immune imbalance in post-mononucleosis chronic fatigue

Broderick G, Katz BZ, Fernandes H, Fletcher MA, Klimas NG, Smith FA, O’Gorman MR, Vernon SD, Taylor R

1 Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, University of Alberta, WMC 2E4.41 WC Mackenzie Health Sciences Centre, 8440 112 Street, Edmonton, AB T6G 2R7, Canada

2 Division of Infectious Diseases, Children’s Memorial Hospital, Chicago, IL, USA

3 Department of Medicine, University of Miami, Miami, FL, USA

4 Miami Veterans Affairs Medical Center, Miami, FL, USA

5 Department of Pathology, Feinberg School of Medicine, Northwestern, Chicago, IL, USA

6 CFIDS Association of America, Charlotte, NC, USA

7 Department of Occupational Therapy, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA

Samenvatting

Achtergrond: Aangezien bekend is dat Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) kan volgen op Epstein-Bar virus (EBV) en andere systemische infekties, was het onze doelstelling verschillen te beschrijven betreffende immuun-aktivatie bij post-infektueuze CVS (PI-CVS) patiënten en herstelde controles. We bestudeerden 301 adolescenten prospektief [gedurende een tijd volgen, om te bepalen hoe factoren een bepaalde uitkomst opleveren] gedurende 24 maanden na de diagnose van of monospot-positieve infektueuze mononucleose (IM). [De ‘monospot’ test is een snelle test die anitlichamen aangemaakt in respons op EBV-infektie aantoont.] We vonden op 6, 12 en 24 maanden een incidentie van CVS van 13%, 7% en 4% respectievelijk.

Methodes: Gebruikmakend van chemiluminescente beeldvorming [chemoluminescentie is het uitzenden van licht t.g.v. een chemische reaktie] hebben we de plasma-concentraties van IL-1a, 1b, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12 (p70), 13, 15, 17 & 23, IFN-gamma, TNF-alfa en TNF-beta in duplo gemeten, van in een bio-bank beschikbare stalen van 9 PI-CVS individuen en 12 herstelde controles, 24 maanden na infektie.

Resultaten: Een standaard vergelijkende analyse gaf significante verschillen qua IL-8 en IL-23 aan tussen de groepen. Na constructie van een klassificatie-model werden IL-6, IL-8 en IL-23 via 2 verschillende statistische benaderingen geselekteerd als onderscheidende kenmerken (IL-1a, IL-2 en IFN-gamma waren ook geselekteerd in het één of het ander model). Dit gaf een accuraat onderscheid (beter dan 80% bij betrouwbaarheid-niveau 0.95) tussen PI-CVS en herstelde controles.

Besluit: Deze resultaten suggereren dat co-expressie patronen van niet minder dan 5 cytokinen, die geassocieerd zijn met Th17 funktie, beloftevol zouden kunnen zijn als diagnose-instrument voor post-infektueuze CVS.

Achtergrond

[…]

Er is een overweldigende hoeveelheid bewijsmateriaal dat de link met een infektueuze etiologe bij ten minste een subgroep CVS-patiënten versterkt, ondanks het feit dat specifieke virale serologie [aanwezigheid van antilichamen] niet vereist is voor de diagnose van CVS. Er is een opvallende en lang-bekende associatie tussen CVS en EBV-infektie. In eerdere, door ons gepubliceerde analyses over adolescenten, rapporteerden we een diagnose van CVS op 6, 12 & 24 maand na IM bij 13%, 7% & 4% van de individuen, respectievelijk. […].

Onderzoekers probeerden de onderliggende oorzaken van de persistente symptomen te begrijpen d.m.v. het inspekteren van de immuun-signalisering in de CVS-populatie. De eerste metingen van cytokine-concentraties in bloedstalen uit een brede populatie leverde zeer tegenstrijdige resultaten op, hoofdzakelijk omwille van verschillen qua definitie en labo-protocollen. Beperkende factoren omvatten ook de focus op een afwisselende en enge selektie cytokinen [Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG: Plasma cytokines in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med (2009) 7: 96 - zie ‘Cytokinen in plasma bij vrouwen met CVS], alsook een conventionele univariate analyse [meest eenvoudige statistische analyse met slechts één variabele] die geen rekenschap hield met de context-specifieke expressie van cytokinen [Broderick G, Fuite J, Kreitz A, Vernon SD, Klimas N, Fletcher MA: A formal analysis of cytokine networks in Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2010), 24: 1209-1217 - zie ‘Cytokine-netwerken bij CVS]. Slechts één eerdere studie heeft prospektief cytokinen-produktie geëvalueerd bij CVS-patiënten met een uniforme infektueuze trigger ondersteund door serologie. Hickie et al. [Post-infective and Chronic Fatigue Syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. B.M.J (2006) 333: 575] maten de concentraties van 8 cytokinen (IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α en IFN-γ) in serum en cultuur-supernatants [vloeistof die boven de cellen staat na centrifugatie van cultuurmedium] van PMBCs […] na een acute ziekte (IM, Ross River koorts [RRVirus; epidemische polyarthritis] of Q-koorts). De deelnemers waren 22 individuen met bevestigde PI-CVS […] en 42 controle-individuen […], gematcht voor leeftijd en uit dezelfde groep maar die waren hersteld binnen de 6 weken na de aanvang van de symptomen. De analyses werden uitgevoerd bij alle PI-CVS individuen als één groep, waarbij de 11 EBV-patiënten werden gecombineerd met deze geïnfekteerd met een virus dat niet courant voorkomt in Australië. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen PI-CVS en herstelde controles […] [Vollmer-Conna U, Cameron B, Hadzi-Pavlovic D, Singletary K, Davenport T, Vernon SD, Reeves WC, Hickie I, Wakefield D, Lloyd AR, Dubbo Infective Outcomes Study Group: Post-infective fatigue syndrome is not associated with altered cytokine production. Clin Infect Dis (2007) 45: 732-735]. De cytokine-waarden in het serum lagen echter bijna uitsluitend onder de detektie-limiet van de test (8-15 pg/ml) […]. Zo bleven er meerdere onbeantwoorde vragen. Bijvoorbeeld: zijn er belangrijke CVS-specifieke cytokinen die we niet kunnen meten? En misschien belangrijkst van allemaal: zouden PI-CVS cytokine-signaturen de pathogen-specifieke (en geslacht-specifieke) variaties in immuun-respons kunnen weerspiegelen? Indien dit zo is, zouden ze verloren kunnen gaan bij het poolen van individuen met verschillende infektueuze triggers (en verschillend geslacht).

In een poging om enkele van deze vragen te beantwoorden, focuste deze secundaire analyse zich specifiek op een groep vrouwelijke adolescenten met de diagnose van PI-CVS (als gevolg van een uniform en gekend pathogen, namelijk EBV. Een uitgebreid onderzoek van 16 cytokinen werd uitgevoerd in het plasma d.m.v. een gemodificeerde chemiluminescentie-test en identificeerde significante verschillen qua IL-8 en IL-23 concentratie in de patiënten-groep op 24 maanden na infektie. Omdat cytokinen tot expressie komen op een gecoördineerde manier; breiden we de analyse ook uit tot buiten de traditionele univariate analyse om de gecombineerde effekten te onderzoeken van meerdere cytokinen. Alles tesamen ondersteunde de klassificatie van individuen op basis van de concentraties aan IL-2, IK-6, IL-8 & IL-23 de toewijzing tot patiënten- of controle-groep met een accuraatheid van meer dan 80% (toegepast in relatie tot interferon-gamma). Interessant is dat deze laatste niet significant verschilde qua expressie-niveau bij de groepen.

Bespreking

In dit werk bestudeerden we een populatie van adolescenten die CVS ontwikkelden volgend op monospot-positieve IM en we vergeleken hen met controle-individuen die op normale wijze herstelden van dezelfde infektie. Ongeveer 4% van de individuen met een IM-diagnose (n = 13) voldeden aan de definitie voor CVS op 24 maand, een aantal dat consistent is met andere prospektieve studies naar CVS met een infektueuze start. Na vergelijking (gevallen versus herstelde controles) van de concentraties van 16 cytokinen, vonden we significant verschillende waarden qua IL-8, IL-23 en mogelijks IL-2 & IL-5 in plasma-stalen van CVS-patiënten. Verhoogd IL-8 en gedaald IL-5 is een patroon dat ook wordt gezien bij asthma en bij B-cel chronische lymfocyten leukemie (B-CLL). Opvallendst waren verschillen qua IL-23, een cytokine dat tot expressie wordt gebracht door dendritische cellen en macrofagen. Hoewel niet vereist voor de ontwikkeling van Th17-cellen uit naïeve CD4+ T-cellen, is IL-23 niettemin essentieel voor de volledige en continue differentiatie van de Th17-cel subgroep. De mediane concentratie van dit cytokine was significant lager bij CVS-patiënten dan bij herstelde controles. IL-23 expressie is zeer induceerbaar in PHA-gestimuleerde CD4+ cellen [PHA, fytohaemagglutinine, een mitogeen, induceert cel-deling], in het bijzonder wanneer deze ge-‘prime’-d zijn met IFN-γ, wat een potentiële rol voor IL-23 bij de Th1-respons suggereert. We vonden verminderde expressie van IL-23 bij CVS-patiënten ondanks vergelijkbare IFN-γ waarden. Daarnaast vonden we dat de waarden van IL-17 gelijkaardig waren ondanks gestegen waarden van de gekende antagonist IL-2. Consistent hiermee is dat onze vroegere analyse van cytokine-expressie bij een populatie van volwassen individuen met CVS van ongekende etiologie wees op een abnormaal gedempte IL-23/Th17/IL-17 respons op gestegen waarden van de gekende inductoren IL-1b en IL-6.

De hierboven vermeldde tegenstrijdigheden benadrukken het belang van de immune context. Het was inderdaad noodzakelijk de gecombineerde expressie van 5 cytokinen te gebruiken om een robuste scheiding tussen patiënten en herstelde controles te verkrijgen. De context die de expressie van deze cytokinen linkt, komt ten slotte voort uit één of meerdere basis immuun-processen die samenwerken. De keuze van cytokinen hier […] is interessant omdat ze direct of indirect gerelateerd zijn met de Th17-respons. Bij deze analyse werden IL-6, IL-8 en IL-23 geselekteerd via twee verschillende statistische benaderingen, waar IL-1a, IL-2 en IFN-γ ook werden geselekteerd in het ene of het andere model. Het is interessant dat noch IL-1a, noch IL-6 of IFN-γ differentieel tot expresie kwamen bij de groepen, zelfs als ze significant bijdroegen tot de klassificatie van deze individuen. IL-1, IL-6 en IL-23 zijn gekende inductoren voor Th17-respons, wat op z’n beurt een producent is van IFN-γ. Anderzijds staat IL-2 algemeen bekend als een Th17-antagonist. Er werd een mechanisme beschreven waarmee IL-1 de produktie van IL-23 induceert via NF-kappa B aktivatie, wat op z’n beurt de aanmaak van IL-6 & IL-8 bevordert in menselijke fibroblast-achtige synoviocyten [cellen van het slijmvlies dat de gewrichtsholte -synovium- omhult] van patiënten met Reumatoïde Arthritis. Hoewel dit nog niet goed wordt begrepen, ondersteunt bewijsmateriaal uit dieren-modellen een rol voor EBV en EBV-induceerbare genen in de pathogene modulatie van de Th17-respons. Daar kan TLR9, waarvan werd aangetoond dat het een significante rol speelt bij de herkenning van EBV door primaire dendritische cellen [DCs; een type witte bloedcellen, antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren] bij betrokken zijn, zoals aangewezen door een uitgesproken inhiberend effekt op hun synthese van IFN-α, IL-6 en IL-8. Tesamen suggereren de huidige analyse, alsook resultaten van eerder werk, dat ziekte-specifieke verschillen qua regulering van de Th17-respons een gedeelde component kunnen zijn bij een significante subgroep met CVS.

Bij vergelijking van dit werk met resultaten van andere studies is het belangrijk het type staal en de bestudeerde specifieke patiënten-populatie in acht te nemen. Werk door Brenu et al. [Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med (2011) 9: 81 - zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)] bv., toonde hogere waarden van IL-10, IFN-γ en TNF-α aan bij CVS. Dit werd echter gemeten in mitogen-gestimuleerde CD4+ cel-culturen, niet in plasma. Gelijkaardige in vitro protocollen werden aangewend in vroeger werk door Amel Kashipaz et al. [Normal production of inflammatory cytokines in Chronic Fatigue and fibromyalgia Syndromes determined by intracellular cytokine staining in short-term cultured blood mononuclear cells. Clin Exp Immunol (2003), 132: 360-365] & Skowera et al. [High levels of type 2 cytokine-producing cells in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Exp Immunol (2004) 135: 294-302]. Gebruikmakend van hetzelfde type staal en laboratorium-protocol dat hier werd toegpast, rapporteerden we eerder hogere waarden aan IL-5 en lagere waarden aan IL-8 bij CVS-individuen vergeleken met gezonde controles, terwijl de IL-23 niveaus weinig verschil vertoonden. Zowel het werk van Broderick et al. (2010) & Brenu et al. (2011) [ref. zie hierboven] werden echter in een veel bredere populatie CVS-patiënten, waar de ziekte-trigger niet uniform was, uitgevoerd. Daarenboven bestond de controle-populatie uit gewone gezonde controles en niet uit individuen die herstelden van acute infektie. Schattingen van het aantal CVS-patiënten die hun ziekte kunnen vastpinnen op een specifieke (verondersteld infektueuze) acute ziekte lag tussen 20 & 90%, waarbij de hoogste percentages bij  adolescenten lagen. Zodoende liggen onze huidige resultaten dicht bij die van een andere studie die specifiek bij een post-infektueuze patiënten-populatie werd uitgevoerd door Vollmer-Conna et al. (2007) [ref. zie hierboven]. Die auteurs vonden geen verschillen qua serum-concentrations van IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α & IFN-γ. Met de mogelijke uitzondering van gestegen IL-2, vonden we ook geen verschillen bij deze cytokinen. Niveaus van IL-5, IL-8 en IL-23 werden in deze vroegere studie niet gemeten.

Beperkingen van onze huidige studie omvatten het feit dat het rapporteert over een kleine groep. Dit is in het bijzonder belangrijk bij het overwegen van de algemene toepasbaarheid van ons statistisch klassificatie-model. De hoop is dat deze subgroep individuen ietwat representatief is voor een grotere PI-CVS patiënten-populatie. CVS staat bekend om zijn heterogeniteit; er kan echter worden geargumenteerd dat veel hiervan het resultaat is van een gevarieerde etiologie en onbekende triggers. Onze resultaten zijn afgeleid uit een prospektieve studie en vormen een belangrijke eerste kijk op de molekulaire fenotypering van aanhoudende vermoeidheid in een groep met een uniforme en gekende infektueuze trigger; namelijk infektueuze mononucleose. Hoewel deze trigger niet alle presentaties van CVS verklaart, vertegenwoordigt het wel een significante subgroep patiënten (in het bijzonder in de pediatrische populatie). Bovendien zouden, hoewel specifiek voor het EBV-pathogen, elementen die hier worden gepresenteerd ook relevant kunnen zijn voor andere vormen van CVS met een infektueuze etiologie. Begrenzingen zoals deze benadrukken verder het belang van prospektieve studies en de nood aan veel grotere initiatieven van dit type, bij deze en bij verwante patiënten-populaties.

Besluit

Het co-expressie profiel van 5 op 16 cytokinen gemeten in het plasma van individuen gerecruteerd in een 2 jaar durende prospektieve studie bij door mononucleose geïnduceerde Chronische Vermoeidheid Syndroom onderscheidt gemakkelijk CVS-gevallen van herstelde controle-individuen en beschrijft een atypische immuun-respons bij deze individuen. In het bijzonder: er werden onregelmatige patronen van co-expressie van IL-6, IL-8 en IL-23 geïdentificeerd d.m.v. twee verschillende statistische methodologieën. Deze verschillen waren vooral merkbaar in de context van IL-1a, IL-2 en IFN-γ. Dit bewijsmateriaal wijst in de richting van een mogelijke ontregeling van de voorbereiding door het  aangeboren immuunsysteem van de gepaste adaptieve Th17 respons bij deze individuen.

————————-

T helper 17 cellen (Th17) zijn een subgroep T helper cellen die pro-inflammatoir interleukine 17 (IL-17; recruteert o.a. monocyten en neutrofielen naar inflammatie-sites door verhoogde chemokine-produktie) produceren. Verhoogde aantallen (ongecontroleerde of ongepaste Th17 aktivatie) zouden een belangrijke rol spelen bij auto-immune ziekten (bv. M.S., psoriasis, juveniele diabetes, reumatoïde arthritis, Crohn’s, …). Ze hebben echter ook een belangrijke funktie bij anti-microbiële immuniteit. Ze maken ook cytokinen aan (zoals interleukine 22) dat epitheliale cellen stimuleert om anti-microbiële eiwitten te produceren om bepaalde types micro-organismen (bv. Candida & Staphylococcus) op te ruimen. Een ernstig gebrek aan Th17 cellen kan leiden tot opportunistische infekties.

februari 17, 2013

Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitive prestaties bij CVS

Gearchiveerd onder: Neurologie — mewetenschap @ 3:04 pm
Tags: , , , , ,

Het hartritme en de bloedruk veranderen voortdurend. Ze worden gestuurd door twee onderdelen van het autonoom zenuwstelsel: de (ortho)sympathische en de parasympathische (vagale) component. Een aktivatie van de sympathicus veroorzaakt een versnelling van de hartslag, de vagale tonus veroorzaakt een vertraging van het hartritme. Feedback wordt voorzien via het baroreflex-mechanisme (baroceptor-reflex; mechanisme voor het behouden van de bloeddruk: feedback via gespecialiseerde neuronen waarbij een verhoogde bloeddruk er reflex-matig voor zorgt dat de hartslag daalt, en omgekeerd), dat geaktiveerd wordt via de baroreceptoren gelokaliseerd in de belangrijkste arterieën. Autonome cardiovasculaire controle kan gemakkelijk en op een niet invasieve manier gemeten worden via een elektrocardiogram en bloeddruk-registratie. De slag-per-slag variabiliteit van het hartritme (HRV; hartslag-variabiliteit) en de bloeddruk (BPV) maakt het mogelijk om zowel de sympathische als de vagale invloeden op het hart te meten. Analyse van het frequentie-spectrum toont het onderscheid tussen sympathische en vagale modulatie. Verschillende frequentie-banden komen overeen met de modulatie van de takken van het autonoom zenuwstelsel. Laag-frequente schommelingen (LF: 0,04-0,15 Hz) komen voornamelijk overeen met de sympathische modulatie (maar ook vagale invloeden en de baroreflex zijn vertegenwoordigd in dit frequentie-gebied), terwijl hoog-frequente fluctuaties (HF: 0,16-0,4 Hz) gerelateerd zijn met de vagale of parasympathische modulatie van het hartritme.

Onderstaand onderzoek door Australische researchers heeft voor de eerste keer blootgelegd dat verminderde hartslag-variabiliteit zeer goed cognitieve stoornissen, zoals concentratie-problemen, die door M.E.(cvs)-patiënten worden gemeld, kunnen voorspellen. Dit draagt bij tot het bewijsmateriaal dat een onevenwicht in het autonoom zenuwstelsel in verband brengt met de symptomen van M.E.(cvs).

Op onze pagina ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’ maakten we al melding van een studie over CVS-patiënten waarvan de cognitieve prestaties verslechterden met toename van de orthostatische stress. Ook daar vertoonden de patiënten tekenen van verminderde vagale tonus: het parasympathisch zenuwstelsel – onderdeel van het autonoom zenuwstelsel – beïnvloedt de tonische (in rust) hartslag via signalen van de 10° craniale zenuw, de nervus vagus…

Nog andere groepen opperden ook reeds dat de nervus vagus betrokken zou kunnen zijn bij M.E.(cvs). Bijvoorbeeld in ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’: “Er waren significante omgekeerde verbanden tussen fysieke aktiviteit en de hartslag bij CVS. Verder waren er significante relaties tussen de totale HRV en de aktiviteit bij CVS waarbij een verminderde aktiviteit geassocieerd was met een verminderde HRV. Er bleek ook een relatie tussen de toename van lage frequentie/hoge frequentie (LF, sympathisch / HF, parasympathisch) ratio en lichamelijke aktiviteit, wat suggereert dat verminderde fysieke aktiviteit gepaard ging met een verschuiving naar een overwicht van parasympathische autonome funktie.” Toename in parasympathische aktiviteit (verhoogde vagotonus) wordt veroorzaakt door stimulatie van de nervus vagus (emotie, pijn of langdurig staan). Verhoogde sympathicus-aktiviteit resulteert in een gedaalde HRV & vice versa: verhoogde parasympathicus-aktiviteit verhoogt de HRV. En in ‘Het Cholinergisch Anti-inflammatoir Mechanisme’ gaven we ook al mee dat nervus vagus aktiviteit de afgifte van vermoeidheid-inducerende cytokinen mogelijks kan moduleren.

De patiënten in de studie hieronder reageren te sterk op belastingen (vanuit het lichaam of de omgeving); zelfs tijdens hun slaap staan de neurale systemen die reageren op stress op alarm). Bij 30 M.E.(cvs)-patiënten (Fukuda criteria; majeure depressie uitgesloten) en 40 gezonde individuen, werd de hartslag opgenomen (via ECG), en de responsen van het hart op cognitieve taken alsook verbanden met de uitkomsten van mentale prestatie geanalyseerd. De patiënten voerden de taken even correct uit maar ze deden er significant langer over. Ze hadden een lage en niet-responsieve hartslag-variabiliteit, en het duurde langer tot hun hartslag zich herstelde na een cognitieve belasting.

De hartslag-variabiliteit (een indicator voor de aktiviteit van de nervus vagus) bleek dus de enige betekenisvolle voorspellende factor voor de uitkomst van de cognitieve belasting. Wat men hier vond zou kunnen leiden tot nieuwe manieren om de cognitieve problemen van M.E.(cvs)-patiënten te verbeteren, bv. via het her-trainen van de autonome funktie d.m.v HRV-biofeedback. Louter een biodfeedback-toestelletje (bv. ‘StressEraser’ dat soms wordt aangewend om de slaap-kwaliteit te verbeteren) aanschaffen, lijkt ons echter een al te simpele ‘oplossing’. Degelijke biofeedback-training (vertragen van de ademhaling naar een frequentie waarbij, voor elk individu, de amplitude van HRV wordt gemaximaliseerd) zal moeten worden gegeven/opgevolgd door professionals en enige tijd moeten worden volgehouden; wellicht in combinatie met andere behandelingen..

Er wordt door de auteurs bij momenten verwezen naar cognitieve gedragstherapie maar de uitspraken daaromtrent zijn louter speculatief aangezien hier geen bewijs voor wordt geleverd voor het feit dat dergelijke mechanismen zouden meespelen…

————————-

PLoS ONE 7(11): e49518

Reduced Cardiac Vagal Modulation Impacts on Cognitive Performance in Chronic Fatigue Syndrome

Alison Beaumont (1), Alexander R. Burton (1), Jim Lemon (1), Barbara K. Bennett (2,3), Andrew Lloyd (4), Ute Vollmer-Conna (1)

1 School of Psychiatry, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia

2 School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia

3 Department of Medical Oncology, Prince of Wales Hospital, Sydney, New South Wales, Australia

4 Inflammation and Infection Research Centre, School of Medical Sciences, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia

Samenvatting

Achtergrond Cognitieve problemen en autonome dysfunktie werden afzonderlijk gerapporteerd bij patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Er werd een rol voor hartslag-variabiliteit (HRV) bij cognitieve flexibiliteit aangetoond bij gezonde individuen maar deze relatie werd nog niet onderzocht bij CVS. De doelstelling van deze studie was de relatie tussen HRV en cognitieve prestaties te onderzoeken bij patiënten met CVS.

Methodes De deelnemers waren 30 patiënten met CVS en 40 gezonde controles; de groepen waren gematcht voor leeftijd, geslacht, opleiding, body-mass-index en uren matige inspanning/week. Er werden vragenlijsten gebruikt om relevante medische en demografische informatie te verkrijgen, en huidige symptomen en funktionele stoornissen vast te stellen. Elektrocardiogrammen, ervaren vermoeidheid/moeite en prestatie-gegevens werden opgenomen tijdens cognitieve taken. De verschillen tussen groepen qua verschillen in autonome reaktiviteit en associaties met cognitieve prestaties werden geanalyseerd.

Resultaten Patiënten met CVS vertoonden geen gebreken qua prestatie-accuraatheid maar waren significant trager dan gezonde controles. CVS werd verder gekenmerkt door lage en niet-responsieve HRV; grotere hartslag (HR) reaktiviteit en langer HR-herstel na cognitieve belasting. Vermoeidheid-graad, ervaren moeite en leed tastten de cognitieve prestaties niet aan. HRV was consistent geassocieerd met prestatie-indicatoren en voorspelde op significante wijze de variatie qua cognitieve uitkomsten.

Besluiten Deze bevindingen onthullen voor de het eerst verband tussen verminderde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS en bevestigen eerdere rapporten van gedaalde vagale aktiviteit.

Inleiding

[…]

Er is een steeds groter worden bewustzijn over het feit dat een onevenwicht van het autonoom zenuwstelsel (ANS) een kritieke impact kan hebben op de ernst en uitkomst van een groot aantal ziekten. Het ANS is zo geëvolueerd dat het sympathische dominantie [overwicht van het sympathisch zenuwstelsel] bevordert om adaptieve ‘vecht/vlucht’ overleving-responsen mogelijk te maken in tijden van gevaar. Op zo’n momenten wordt de pre-frontale cortex hypo-aktief, waardoor de vagale (parasympathische) outflow vermindert en dynamische sympathisch-gedreven responsen op de bedreiging vergemakkelijken. Chronische stress kan langdurige hypo-aktiviteit in de pre-frontale cortex [deel van de hersen-schors achter het voorhoofd] veroorzaken, wat leidt tot dominantie van sympatho-excitatorische circuits en verlies van vagale controle. Dit verwekt een hyper-vigilante, defensieve fysiologische toestand waar dynamische flexibiliteit ontbreekt die wordt gelinkt met verhoogde morbiditeit en mortaliteit door een brede waaier aan ziekten/aandoeningen. Aangezien het hart één van de vele organen is die bezenuwd wordt door beide takken van het ANS, bieden een aantal cardiale parameters zoals hartslag (HR), HR-variabiliteit (HRV) en tijd-tot-herstel van HR tot rust na blootstelling aan een stressor, waardevolle indicatoren voor centraal-gemedieerde [door de hersenen gestuurde] vagale inhibitie van sympatho-excitatorische circuits [mechanismen dien de sympathicus prikkelen].

De juiste aard en mate van betrokkenheid van het ANS bij CVS werd nog niet bepaald maar steeds meer bewijsmateriaal suggereert chronische sympathische hyper-excitatie (verhoogde HR in rust en verminderde HRV) bij patiënten met CVS, die zelfs tijdens de slaap aanhoudt [o.a. Boneva RS, Decker MJ, Maloney EM, Lin J, Jones JF et al. Higher heart-rate and reduced heart-rate-variability persist during sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A population-based study. Auton Neurosci (2007) 137: 94-101]. Hoewel dit niet werd onderzocht bij CVS, hebben meerdere studies significante associaties aangetoond tussen gedaalde cardiale [van het hart] vagale aktiviteit en cognitieve prestaties; op basis van indicatoren zoals reaktie-tijden en mentale flexibiliteit; wat suggereert dat vagaal-gemedieerde HRV verband houdt met efficiënte regulering van de aandacht en respons-flexibiliteit. Gebruikmakend van een aantal gestandardiseerde cognitieve taken, was het de bedoeling van deze studie om de relatie tussen symptomen, cardiale vagale tonus en cognitieve prestaties uitgevoerd op eigen tempo bij CVS te onderzoeken.

[…]

Bespreking

Deze studie vond een significante reductie qua cognitieve prestatie-snelheid bij patiënten met CVS vergeleken met gezonde controles. De verminderde cognitieve prestaties die worden vastgesteld bij CVS waren niet geassocieerd met somatische symptomen, psychologisch ongemak, funktionele stoornissen en subjectieve beoordeling van energie, vermoeidheid of moeite. Ze correleerden echter wel significant met baseline-waarden van HRV. De resultaten brengen ook een aantal nieuwe inzichten aan het licht betreffende autonome aktivatie in rust en tijdens uitdagende taken bij patiënten met CVS, en leveren de eerste resultaten die gereduceerde vagale aktiviteit bij cognitieve stoornissen bij deze aandoening impliceren. Nog breder: onze bevindingen dragen bij tot de groeiende hoeveelheid bewijsmateriaal die autonome dysfunktie linkt met de symptomatologie van deze slecht begrepen aandoening.

Cognitieve Prestaties en Vagale Modulatie

Hoewel rapporten over de mate van neuropsychologische dysfunktie bij CVS aanzienlijk varëren, komt onze bevinding over tragere respons-snelheid overéén met de meest consistente uitkomsten in de literatuur en suggereert ze een veralgemeende bemoeilijking om zicht te concentreren de aandacht te focussen. De verschillen tussen de groepen qua correctheid waren niet substantieel. Dit weerspiegelt waarschijnlijk een snelheid/accuraatheid compromis, wat courant is bij op eigen tempo uitgevoerde taken, aangezien patiënten geen fouten willen maken. Zodoende: hoewel patiënten met CVS in staat bleken te presteren op een vergelijkbaar niveau qua correctheid als gezonde deelnemers, werd dit niet bereikt ten koste van de respons-snelheid. De subjectieve beoordeling van grotere moeite vereist om deze taken uit te voeren, bevestigde ook dat accuraatheid ten koste van de patiënten ging.

Een aantal studies rapporteerden verbanden tussen wijzigingen van de integriteit van de witte hersenstof en snelheid van informatie-verwerking. Hoewel gedegen bewijsmateriaal ter ondersteuning van abnormaliteiten in de strukturele integriteit van de witte stof bij CVS ontbreekt, zou kunnen worden geargumenteerd dat de tragere respons-snelheid die bij onze patiënten werd geobserveerd, een verlies aan capaciteit van de witte stof om efficiënte transmissie van neurale signalen te ondersteunen zou kunnen weerspiegelen. Als een verlies van integriteit van de witte hersenstof verantwoordelijk zou zijn voor onze bevindingen, zou men echter een consistente reductie qua respons-snelheid voor een bepaalde test zien. Onze gegevens onthullen echter significante variabiliteit qua respons-snelheid binnen elke test. Dit is consistent met onze eerdere bevindingen van significante fluctuatie wat betreft volgehouden aandacht en concentratie bij CVS en wijzen op een aanhoudende strijd om de aandacht gefocust te houden bij een gegeven taak. Stoornissen betreffende het volhouden van aandacht en concentratie, alsook subtiele gebreken bij de uitvoerende funktie bieden een plausibele verklaring van onze resultaten en passen ook bij gerapporteerde moeite om de taken te beëindigen.

Onze gegevens bieden geen ondersteuning voor een relatie tussen globale vermoeidheid-waarden en cognitieve stoornis. Dit is consistent met veel studies waarbij subjectieve bepalingen voor mentale vermoeidheid en cognitieve klachten, hun objectieve prestatie bij cognitieve testen niet weerspiegelen; hoewel er enkele uitzonderingen zijn. Zoals verwacht rapporteerden patiënten met CVS hogere waarden wat betreft mentale en lichamelijke vermoeidheid, en lagere fysieke en mentale energie vergeleken met gezonde controles, zowel bij baseline als beoordeling na de testen. Toch bleken de waarden voor energie en vermoeidheid-graad niet verschillend te veranderen in respons op de prestaties, en ook voorspelden ze de uitkomsten niet. Onze bevindingen ondersteunden ook geen rol voor psychologische nood (symptomen van depressie en angst) bij cognitieve dysfunktie bij CVS; wat consistent is met meerdere rapporten in de literatuur.

Onze gegevens onthullen een zeer significant verband tussen baseline HRV en prestatie-uitkomsten – inclusief respons-snelheid en objectieve prestatie-indicatoren bij alle testen. Deze nieuwe bevinding draagt bij tot het vele bewijsmateriaal dat gedaalde HRV linkt met de symptomatologie bij CVS. Deze bevinding is ook consistent met rapporten die deze associatie bij gezonde populaties en senioren aantonen. De multipele regressie analyse die hier werd gebruikt, identificeerde baseline HRV als de enige significante voorspeller voor cognitieve prestatie. Aangezien ziekte-status geen onafhankelijke predictor was, suggereert dit een bredere rol voor lage HRV bij mentale flexibiliteit het algemeen.

Dynamische HR Responsiviteit Gewijzigd in Respons op Cognitieve Uitdagingen bij CVS

De substantieel hogere hartslag van CVS-patiënten die werd gezien in rust en doorheen de cognitieve testen, wijst er op dat CVS geassocieerd is met een overheersende toestand van sympathische hyper-excitatie met daarbij respons-inflexibiliteit. Meer specifiek: de verschillen tussen de groepen betreffende HR-responsiviteit ondersteunde niet alleen de notie van sympathische hyper-aktiviteit maar ook een verlies aan sensitiviteit voor de moeilijkheid van een taak bij patiënten met CVS.

Analyse van de HRV-gegevens bevestigde bewijs voor een globale reductie qua cardiale vagale aktiviteit bij patiënten met CVS. Bij het intreden van de cognitieve stressor vertoonden controles een meer onmiddellijke aanpassing van de HRV, die dan stabiel bleef voor de rest van de test-sessie. In tegenstelling daarmee was de HRV-respons op de stressor bij patiënten met CVS sloom, met daaropvolgend een continue, graduele afname van de HRV doorheen de sessie. Hoewel verminderde vagale aktiviteit tijdens cognitieve belasting werd beschreven bij gezonde individuen, is dit de eerste studie die een differentiële vagale respons bij CVS vergeleken met gezonde controles aangeeft in respons op een reeks cognitieve uitdagingen. De verschillen qua HR en HRV zijn waarschijnlijk niet het resultaat van uitéénlopende respiratoire invloeden op het ANS, als we kijken naar (de belangrijkste invloed op HRV =>) ‘sinus respiratory arrhythmia’ [‘RSA’; de hartslag varieert synchroon met ademhaling: het interval op een ECG verkort tijdens in-ademing en verlengt tijdens uit-ademing], aangezien er geen verschillen tussen groepen waren wat betreft gemiddelde ademhaling.

Het duurde voor patiënten met CVS ook significant langer om terug te keren naar de baseline HR. De belangrijke rol van de nervus vagus bij het controleren van kleine cardiale aanpassingen in respons op mentale en lichamelijke stressoren, werd duidelijk beschreven in de literatuur: vermindering van vagale input (d.i. daling van HRV) resulteert in een toename van de HR tijdens stresserende taken en bij het beëindigen van de taak keert de vagale input naar het hart terug en herstelt de HR snel naar rust-waarden. We speculeren dat, terwijl de dynamische vagale respons bij controle-deelnemers hen toelaat snel de rust-HR te herwinnen, de vagale respons die wordt gezien bij CVS-patiënten slomer is en resulteert in vertraagde herstel-tijd. Dit is het eerste gerapporteerde bewijs voor een verschil qua tijd-tot-herstel naar rust-HR na blootstelling aan een mentale stressor bij CVS. Deze nieuwe bevinding ondersteunt onze resultaten over HRV een geeft aan dat CVS verband houdt met een significant verlies van vagale modulatie die bijzonder klaarblijkelijk wordt bij het omgaan met uitdagende taken.

Modellen voor Neuroviscerale Integratie en CVS

De resultaten hier zijn consistent met de notie dat CVS een ‘systeem onder stress’ vertegenwoordigt. Meerdere modellen van neuroviscerale integratie [neurale strukturen betrokken bij cognitieve, affectieve en autonome regulering blijken gerelateerd met HRV en cognitieve prestatie; het NIM (neurovisceraal integratie-model) stelt het autonoom zenuwstelsel -met nadruk op het parasympathisch zenuwstelsel- voor als het gemeenschappelijk pad dat psychologie met fysiologie linkt] met specifieke referentie naar zelf-regulering, gezondheid en veerkracht werden duidelijk uit verscheidene research-contexten. Sommige van deze modellen nemen een ‘top-down’ perspektief aan dat de invloed van aktiviteit in hogere hersenschors-strukturen in respons op uitdagingen op ‘downstream’ stress-responsieve neurale en fysiologische (inclusief autonome) systemen benadrukt. De pre-frontale cortex (PFC) werd lang een sleutelrol toegekend bij het integreren van informatie uit interne en externe bronnen, waarbij betekenis voor het individu wordt gesynthetiseerd en gepaste emotionele en gedrag-responsen worden geïnitieerd. De PFC bleek belangrijke inhiberende controle over limbische [hersen-strukturen betrokken bij emotie, motivatie, genot, geheugen, informatie-verwerking, stress,…] en fysiologische stress-respons-systemen uit te oefenen. PFC-aktiviteit kan worden gecompromitteerd door ernstige en/of aanhoudende stress en trauma, of door een ontmoeting met krachtige oncontroleerbaare stressoren. Verlies van inhiberende controle door de PFC bleek verbonden met autonoom onevenwicht, gekenmerkt door parasympathisch (vagaal) verlies, wat kan worden aangetoond via HRV-parameters, overdreven emotionele responsiviteit en gebreken qua cognitieve funktie, bijzonderlijk aandacht, werk-geheugen en mentale flexibiliteit.

Andere neuroviscerale integratie-modellen hebben gefocust op het vaststellen van het bestaan van afferente (‘bottom-up’) mechanismen die signalen overbrengen van nagenoeg alle fysiologische systemen en micro-omgevingen (inclusief inflammatoire, metabole, hormonale), eerst naar autonome en homeostatische centra, en daarna naar hogere limbische en corticale gebieden (inclusief de anterieure cingulate cortex [ACC; zenuw-bundel/-gordel in de hersen-schors; o.a. betrokken bij acute pijn-ervaring, inleven in de pijn bij anderen, chronische pijn, anticipatie op pijn,…], de insula [deel van de hersenen waar zintuiglijke prikkels worden samengebundeld] en PFC). Deze dynamische stroom aan informatie begiftigd het brein met een bewustzijn van de fysiologische toestand van het ganse lichaam, genaamd ‘interoceptie’. Er wordt gepostuleerd dat in respons op waargenomen homeostatische onevenwichten, de hersenen emoties, gemotiveerde gedragingen en dalende autonome responsen aanpassen om lichaam-integriteit te behouden.

Door het combineren van elementen van deze modellen, kan een speculatieve conceptualisering van autonoom onevenwicht en zijn relatie met kern-symptomen van CVS worden geconstrueerd. Hoewel de etiologie [leer der ziekte-oorzaken] van CVS onbekend is, is het goed gedocumenteerd dat een ernstige virale infektie de aandoening bij sommige individuen kan triggeren. We beschouwen daarom ‘ernstige infektie’ als een mogelijke pathofysiologische trigger. Bestaande kwetsbaarheden zoals genetische opbouw, verworven/ontwikkelde sensitisatie in stress-respons-systemen; psychosociale stressoren kunnen waarschijnlijk interageren met zo’n trigger om de ernst van de acute stressor (bv. de acute ziekte) en zodoende de reductie van inhiberende controle door de PFC te potentieren. Kwetsbare individuen zouden ook een ernstige ziekte kunnen waarnemen als een oncontroleerbare stressor, die PFC-aktiviteit verder zou reduceren. Verlies van inhiberende controle over stress-responsieve neurale strukturen bleek te resulteren in een verstoring van de autonome output, gekenmerkt door verminderde vagale tonus (weerspiegeld via lage HRV) en verhoogde stress-reaktiviteit. Stoornissen in fysiologische systemen die verband houden met de initiële ziekte en/of het resulterend onevenwicht in autonome signalisering, worden doorgegeven aan het brein via interoceptieve mechanismen [interoceptieve signalen stellen het centrale zenuwstelsel op de hoogte van de toestand van het organisme] die zodoende feedback verschaffen, die dan verder het verlies van inhiberende controle door de PFC zou kunnen bestendigen, resulterend in een energie-vretende toestand van fysiologische hyper-vigilantie en stress-reaktiviteit (d.w.z. een. systeem onder stress). Gedragmatig interfereert een dergelijke toestand met optimale zelf-regulering door een verschuiving naar onflexibele, overheersende en, op de lange duur, maladaptieve respons-patronen op belastingen. Hoewel dit geen onderdeel is van de bevindingen hier, hebben we eerder verhoogde interoceptieve gevoeligheid aangetoond bij CVS-patiënten [“post-infective fatigue syndrome”] en herhaaldelijk lage HRV geïdentificeerd als een belangrijke biologische factor voor slechte slaap-kwaliteit bij deze groep patiënten [Burton AR, Rahman K, Kadota Y, Lloyd A, Vollmer-Conna U. Reduced heart rate variability predicts poor sleep quality in a case-control study of Chronic Fatigue Syndrome. Exp Brain Res (2010) 204: 71-78].

Bekeken binnen dit kader kan CVS worden geconceptualiseerd als een variant van post-traumatische stress aandoening (PTSD), waarbij de initiële trigger een ernstige interne stressor i.p.v. een psychosociaal trauma is [Dit is dus speculatie en daar gaat deze studie overigens niét over…]. Naar analogie met PTSD, zou een klinische benadering van CVS moeten gericht zijn op het herconstrueren van de integriteit van de neurale circuits die betrokken zijn bij het autonoom evenwicht en verwante verstoringen in gedragmatige zelf-regulering. Dit kan worden bereikt via verscheidene methodes gericht op het verhogen van HRV en zodoende de vagale tonus [Ebben MR, Kurbatov V, Pollak CP. Moderating Laboratory Adaptation with the Use of a heart-rate-variability biofeedback device. Appl Psychophysiol Biofeedback (2009) 34: 245-249 /// Del Pozo JM, Gevirtz RN, Scher B, Guarneri E. Biofeedback treatment increases heart-rate-variability in patients with known coronary artery disease. Am Heart Journal (2004) 147: 1-6]. Anderzijds zou transcraniale gelijkstroom stimulatie [stimuleren van de cerebrale cortex (hersenschors); zie ook ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling] […] potentieel van waarde kunnen zijn als een techniek voor het verhogen van PFC-aktiviteit en het verbeteren van cognitieve moeilijkheden.

Beperkingen en Richtingen voor de Toekomst

De CVS-patienten in deze studie werden gerecruteerd via een behandel-kliniek […]. Het is mogelijk dat deze patiënten beter funktioneren dan andere niet-behandelde. Onze studie vond een significant verband tussen cardiale vagale aktiviteit en verminderde cognitieve prestaties bij CVS. Besluiten over de relatie oorzaak/gevolg tussen deze 2 variabelen, alsook over de kriteke rol voor inaktiviteit van de PFC in de pathophysiologie van CVS liggen buiten de focus van deze studie en vereisen longitudinale studie-ontwerpen met neurale beeldvorming en/of elektro-encefalogram (EEG) studies. De resultaten hier werden beïnvloed door het formaat van onze cognitieve testen [‘self-pacing’; test-persoon bepaalt zelf het tempo]. Hoewel ‘self-paced’ testen accuratere prestatie-metingen opleveren, weegt dit niet op tegen een verminderde bruikbaarheid als stressor aangezien de individuen vertragen om juister (i.p.v. sneller) te kunnen scoren. Daarom waren verschillen qua cardiale responsiviteit tussen de groepen niet zo uitgesproken als in een eerdere studie door onze groep die gebruikmaakte van een vast interval (1,5 sec) waarbij de opéénvolgende testen werden aangeboden. Om optimaal verschillen qua cardiale responsen op cognitieve belasting bij CVS te kunnen bepalen, moeten toekomstige studies testen ontwikkelen die hun impact als stressor optimaliseren terwijl ze het verzamelen van accurate prestatie-gegevens nog toelaten.

Er zou kunnen worden gepostuleerd dat een specifieke toename qua sympathische aandrijving verantwoordelijk is voor de verhoogde HR tijdens blootstelling aan de stressor, aangezien patiënten met CVS een significante toename qua HR in afwezigheid van een dynamische reductie qua HRV vertoonden. Omgekeerd: de bevindingen bij de gezonde deelnemers in onze studie zijn consistent met rapporten (bij gezonde individuen) van een afname van vagale input (d.w.z.. vermindering van HRV) en een samenvallende stijging van de HR tijdens stressvolle taken [inspanning op een fiets]. Aangezien onze studie hier geen gebruik maakte van directe bepaling van de cardiale sympathische drijfveer, blijven uitspraken over verhoogde cardiale sympathische aktiviteit tijdens blootstelling aan stressoren bij CVS echter speculatief.

Besluit

De bevindingen van deze studie onthullen voor de eerste keer een significant verband tussen gedaalde cardiale vagale tonus en cognitieve stoornissen bij CVS. Tesamen met onze eerdere melding die verminderde HRV linkt met de kardinale symptomen van niet-verfrissende slaap en slaap-problemen bij CVS, biedt dit verdere ondersteuning voor de rol van autonome stoornissen in de symptomatologie van CVS. Een beter begrip van de specifieke rol van veranderingen qua autonome funktie in de ontwikkeling en het aanhouden van symptomen bij CVS vergt verdere beoordeling longitudinale studies.

februari 3, 2013

Cerebrale vasculaire controle geassocieerd met spier-pH bij CVS

Gearchiveerd onder: Fysiologie — mewetenschap @ 8:12 am
Tags: , , , , , , ,

Onderstaande studie, door de groep van Prof. Julia Newton, bouwt verder op eerder werk dat hier al werd gerapporteerd (zie Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’, ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’, ‘CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase’, ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’, ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’, enz.). Ze biedt nieuwe aanwijzingen naar biologische oorzaken voor de lichamelijke en mentale problemen die mensen met M.E.(cvs) ervaren. Er werd bewijs gevonden voor het feit date en verminderde bloedstroom naar de hersenen (gelinkt met slechtere cognitieve prestaties) verband houdt met abnormaliteiten in de (skelet-)spieren (m.n. regulering van de zuurtegraad) in rust en na inspanning: een hogere spier-pH (minder zuur) correleerde met een slechtere cerebrale bloeddoorstroming.

Veel mensen met M.E.(cvs) ondervinden dat hun problemen worden uitgelokt als ze zich inspannen. Inspanning-testen bleken al nuttig bij het blootleggen van abnormaliteiten bij M.E.(cvs), bv. bij Lights’ gen-expressie studies (zie ‘Expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge & immune genen na inspanning (CVS, FM, MS)’). Professor Newton’s groep gebruikte dezelfde benadering: patiënten spanden herhaaldelijk een kuit-spier op, waarbij de spier-pH werd gemeten. Deze herstelde niet volledig…

————————-

NeuroImage: Clinical (2013) [pre-print]

Cerebral vascular control is associated with skeletal muscle pH in Chronic Fatigue Syndrome patients both at rest and during dynamic stimulation

Jiabao He (a), Kieren G. Hollingsworth (a), Julia L. Newton (b), Andrew M. Blamire (a)

a Institute of Cellular Medicine & Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

b Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom

Samenvatting

De cerebrale ‘blood-flow’ [CBF; doorbloeding van de hersenen] wordt ondanks veranderende systemische bloeddruk gehandhaafd door cerebrale vasculaire controle; dergelijke strakke regulering zou onder controle staan van lokaal weefsel. Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) gaat gepaard met een brede waaier aan symptomen, inclusief orthostatische intolerantie, abnormaliteiten van de zuurtegraad van skelet-spieren en cognitieve stoornissen. Het is geweten dat CVS-patiënten een verminderde CBF hebben en orthostatische intolerantie gaat gepaard met abnormale vasculaire regulering, terwijl skelet-spier pH [zuurtegraad] -abnormaliteiten gepaard gaan met autonome dysfunktie. Deze bevindingen wijzen in de richting van autonome dysfunktie als het centraal kenmerk van CVS, en op het feit dat cerebrale vasculaire controle wordt beïnvloed door factoren buiten de hersenen, een macroscopische kracht die de stabiliteit van regionale regulering aantast. We onderzochten daarom of er een fysiologisch verband was tussen cerebrale vasculaire controle en de handhaving van skelet-spier pH bij CVS.

17 opéénvolgende CVS-patiënten (Fukuda criteria) werden gerecruteerd via een lokale klinische dienst voor CVS. In een statisch scenario werden CBF en pH van de skelet-spieren in rust gemeten via MRI [‘Magnetic Resonance Imaging’] en 31P magnetische resonantie spectroscopie (31P-MRS).

Om de dynamische controle te onderzoeken, werd een funktionele MRI van de hersenen uitgevoerd gelijktijdig met het Valsalva-manoeuvre [VM; poging tot uit-ademen met gesloten mond en neus (neus met duim en wijsvinger dichtknijpen en met gesloten mond blazen); in de geneeskunde bedoeld als test voor de hart-funktie en autonome controle van het hart. Het VM triggert een reeks veranderingen qua bloeddruk en hartslag om het lichaam in staat te stellen het evenwicht weer in te stellen. In de tweede van de 4 fasen daalt de bloeddruk aanvankelijk maar dan vernauwen de bloedvaten zodat de druk weer stijgt.], een standaard voor autonome funktie, terwijl 31P-MRS werd uitgevoerd tijdens een ‘plantaire flexie’ [strekken van de voet] inspanning.

Er werd een significante omgekeerde correlatie vastgesteld tussen CBF en skelet-spier pH in rust (p < 0.01). Verlengde cerebrale vasculaire constrictie tijdens de sympathische fase [Het Valsalva-manoeuvre verandert de hartslag via stimulatie van het sympathisch zenuwstelsel.] van het VM [De laatste fase van de respons (door de bloedvaten in de hersenen) op het Valsalva Manoeuvre was vertraagd.] was geassocieerd met een hogere pH in skelet-spieren na plantaire flexie (p < 0.008).

Besluit: cerebrale vasculaire controle houdt nauw verband met skelet-spier pH zowel in rust als na dynamische stimulatie, bij CVS.

1. Inleiding

De bloeddoorstroming in de hersenen (CBF) wordt op een constant niveau gehouden over een breed bereik qua bloeddruk. Hoewel het cerebraal vasculair controle-mechanisme lokaal werkt bij gezonde individuen, wordt het aangetast door aandoeningen zoals hypertensie en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [Sutcliffe K, Gray J, Tan MP, Pairman J, Wilton K, Parry SW, Newton JL. Home orthostatic training in Chronic Fatigue Syndrome - a randomized, placebo-controlled feasibility study. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 18-24].

Hoewel CVS wordt geklassificeerd als een ziekte van het zenuwstelsel, is de oorzaak onbekend, en een aantal factoren bleken verwant met de ziekte-progressie. Bijna 90% van de CVS-patiënten beschrijven orthostatische symptomen [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DE. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26] en autonome dysfunktie is een veel-voorkomende bevinding. CVS-patiënten hebben gereduceerde CBF [Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood-flow is reduced in Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. Journal of Neurological Sciences (2011) 301: 9-11] en orthostatische intolerantie is geassocieerd met langdurige cerebrale vasculaire constrictie na autonome belasting. In onze eigen studies hebben we effekten in perifeer weefsel, inclusief een gecompromitteerde skelet-spier respons op inspanning aangetoond, waarbij CVS-patiënten hogere zuur-concentraties genereren in hun spieren in vergelijking met gematchte sedentaire controles [Hollingsworth KG, Jones DE, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 608-615 /// Jones DE, Hollingsworth KG, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Abnormalities in pH-handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Internal Medicine (2010) 267: 394-401]. We hebben ook reeds bevestigd dat de CVS-patiënten met de skelet-spier abnormaliteit significant meer kans hebben op verstoorde cardiale energetica [Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. Journal of Internal Medicine (2012) 271: 264-70] en dat de verstoring van de pH-regulering van skelet-spieren correleert met de autonome dysfunktie. Gecombineerd suggereren deze gegevens dat autonome dysfunktie een centraal kenmerk is van CVS, aantoonbaar door meting van de pH-regulering in skelet-spieren.

Gezien de lokale aard, hypothiseren we dat cerebrale vasculaire controle bij CVS wordt aangetast door autonome dysfunktie, en dat dit verband zich manifesteert in een correlatie tussen de pH-handhaving in skelet-spieren en cerebrale vasculaire controle.

Om onze hypothese te testen in rust-toestand, voerden we ‘arterial spin labelling’ (ASL) magnetische resonantie beeldvorming (MRI) [een niet-invasieve techniek om cerebrale perfusie in beeld te brengen; gebaseerd op de verschillende magnetisering van zuurstof-rijk en -arm bloed] uit om de CBF in de hersenen te meten en gebruikten we 31P magnetische resonantie spectroscopie (MRS) om te peilen naar de pH van skelet-spieren.

Het Valsalva manoeuvre (VM) wordt veel gebruikt om gebreken qua autonome en cardiale funktie te identificeren, aangezien het gefaseerde veranderingen in de BP induceert. In het bijzonder wordt de sympathische funktie gekenmerkt door een snelle stijging van de BP op het einde van het VM. De vasculaire dilatatie geassocieerd met sympathische funktie kan gedetekteerd worden via funktionele MRI (fMRI), die op maat ontworpen is om kortstondige wijzigingen qua bloed-volume te weerspiegelen. Inspanning (plantaire flexie) toonde een skelet-spier pH-controle abnormaliteit aan bij CVS-patiënten. Het herstel van de zuurstegraad in skelet-spieren na inspanning wordt geholpen door gemoduleerde bloeddoorstroming – via wijzigingen van de diameter van de bloedvaten – een factor die wordt beïnvloed door de autonome funktie.

Om het verband te onderzoeken tussen cerebrale vasculaire controle en zuurtegraad-handhaving in skelet-spieren in respons op dynamische stimulatie, onderzochten we het verband tussen cerebrale vasculaire parameters tijdens het VM via fMRI, en skelet-spier pH tijdesn plantaire flexie inspanning via 31P MRS.

2. Methodes

[…]

3. Resultaten

[…]

Cerebrale bloeddoorstroming (CBF) in rust bij de CVS-patiënten was significant omgekeerd gecorreleerd met de pH van skelet-spieren in rust gemeten tijdens de baseline periode (p < 0.01), wat er op wijst dat meer zuur in de skelet-spieren bij rust geassocieerd was met verhoogde CBF.

Wanneer we de responsen onderzochten tijdens het VM, was er ook een significante correlatie (p < 0.008) tussen de vasculaire dilatatie [verwijding van de bloedvaten] sympathische piek tijd (corresponderend met de tijd van maximale vasculaire dilatatie na VM) en de pH na herstel, gemeten na een vaste herstel-periode aan het einde van plantaire flexie inspanning [Inspanning-protocol: 180 s baseline gevolgd door twee 570 s inspanning-cycli met daartussen 120 s rust. Elke inspanning-cyclus omvatte 180 s plantaire flexie en een 390 s durende herstel-periode.]; deze positieve correlatie wijst er op dat een vertraagde vasculaire dilatatie piek geassocieerd is met een hogere (meer alkalische) herstelde pH. Er was geen significante correlatie tussen de grootte van de sympathische piek en pH na herstel, wat er op wijst dat de vasculaire dilatatie in de sympathische fase van het VM geen significant verband heeft met herstelde skelet-spier pH.

4. Bespreking

Deze studie vond dat vasculaire controle in de hersenen en pH regulering in skelet-spieren sterk verband houden, zowel bij rust als in respons op dynamische stimulatie, bij CVS-patiënten, wat aangeeft dat cerebrale vasculaire controle beïnvloed wordt door autonome dysfunktie

CVS-patiënten bleken gereduceerde CBF te hebben [ref. zie inleiding] en hogere skelet-spier pH in rust [Jones et al. 2010; ref. zie hieronder]. In deze studie hebben we een significante correlatie aangetoond tussen deze parameters, gemeten bij hetzelfde individu.

Aangezien de vasculaire constrictie en dilatatie kenmerkend geassocieerd zijn met elke fase van de fysiologische responsen op VM, laat het vasculaire dilatatie-tijd-verloop, gemeten in de hersenen d.m.v. fMRI, de identificatie van de 4 fasen toe. De karakteristieke piek van de vasculaire dilatatie ligt aan het einde van fase IV, waar vasculaire dilatatie en sympathische controle hun maximum bereiken. We hebben aangetoond dat CVS-patiënten hogere pH na herstel van de skelet-spieren (meer alkalisch) hebben [Jones et al. 2011; ref. zie hieronder]; en er werd [door anderen] aangetoond dat orthostatische intolerantie geassocieerd is met langdurige vasculaire constrictie na autonome belasting. Er werd een significante correlatie gevonden tussen de pH na herstel en de voor de vasculaire dilatatie kenmerkende piek-tijd.

Hoewel CVS conventioneel wordt beschouwd als een ziekte met primaire pathologie van het centraal zenuwstelsel en secundair perifere gevolgen, wijzen resultaten naar mogelijke alternatieve ziekte-mechanismen. Het is mogelijk dat CVS wordt gedreven door een primaire perifere abnormaliteit die geassocieerd is met secundaire centrale gevolgen, waarbij een gecompromitteerde funktie van het cellulair membraan van skelet-spieren ten grondslag ligt van de geobserveerde abnormaliteiten. De pH van het bloed blijft over het algemeen behouden binnen een nauw bereik via een samenstelling van de bloed-gassen. Slechts een zeer beperkt aantal klinische aandoeningen manifesteert zich via veranderde bloed-pH. Er werd aangetoond dat CVS-patiënten dikwijls hyperventileren, wat wijst op een hogere bijdrage van zuur aan de zuurtegraad van het bloed, aangezien de bloed-pH de ademhaling-aktiviteit moduleert. Hyperventilatie verhoogt echter ook de concentratie van zuurstof in het bloed, wat resulteert in een vasoconstrictief effekt, wat op z’n beurt de CBF in rust vermindert en die de cerebrale vasculaire constrictie na autonome belasting kan verlengen. 31P MRS meet de intracellulaire pH: CVS-patiënten vertonen een hogere pH (meer alkalisch) zowel in rust [ref. zie inleiding] als na een vaste herstel-periode [Jones, D.E.J., Hollingsworth KG, Jakovljevic DG, Fattakhova G, Pairman J, Blamire AM, Trenell MI, Newton JL.. Loss of capacity to recover from acidosis on repeat exercise in Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. European Journal of Clinical Investigation (2012) 42: 186-94; zieGeen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS]. De pH van skelet-spieren wordt strikt gereguleerd om enzyme-funkties te behouden, terwijl bloed een hogere pH heeft (meer alkalisch). We postuleren dat een gecompromitteerde funktie van het cellulair membraan van skelet-spieren kan leiden tot de equalisatie van de pH van het intracellulair milieu van skelet-spieren en het bloed, waarbij een verhoging qua intracellulaire pH (meer alkalisch) en een daling qua bloed-pH (acidose) kan plaatsvinden; waardoor hyperventilatie wordt getriggerd om de pH-verandering in het bloed te bufferen. Bovendien hebben we ook getoond dat de laagste pH tijdens een cyclus plantaire flexies verminderd is (meer zuur) bij CVS-patiënten, terwijl zijn herstel tot baseline trager verloopt. Dit is in overéénstemming met de suggestie dat een verhoogde zuurstof-concentratie in het bloed (hyperoxie) de vasodilatie compromitteert, wat de zuur-accumulatie verergert en de capaciteit om afval te verwijderen reduceert. Er werd ook aangetoond dat plasma lipiden-peroxidatie verhoogd is bij CVS-patiënten [Brkic S, Tomic S, Maric D, Novakov Mikic A, Turkulov V. Lipid peroxidation is elevated in female patients with Chronic Fatigue Syndrome. Medical Science Monitor (2010) 16: CR628-CR632], wat wijst op een slechte membraan-integriteit. Er werd ook aangetoond dat supplementen met essentiële vetzuren de symptomen bij CVS-patiënten kunnen verlichten [Warren G, McKendrick M, Peet M. The role of essential fatty acids in Chronic Fatigue Syndrome. A case-controlled study of red cell membrane essential fatty acids (EFA) and a placebo-controlled treatment study with high dose of EFA. Acta Neurologica Scandinavica (1999) 99: 112-116], terwijl anti-oxidante supplementen doeltreffend bleken in een dier-model. Bloed-acidose zou echter ook de cellulaire membraan funktie kunnen aantasten, zodat het onderliggend mechanisme bij CVS niet rechtsreeks volledig kan worden opgelost via dit werk; en uitgebreid verder onderzoek met gedetailleerde analyses van de bloed-samenstelling is nodig om het hier betrokken pathofysiologisch model te valideren. Niettemin wijzen onze resultaten in de richting van een ziekte-mechanisme buiten het CZS, met een perifere oorzaak.

Ondanks het huidig gebrek aan consensus wat betreft de onderliggende biologische basis van CVS, is er aanzienlijk bewijsmateriaal – waarbij we geloven dat het wordt ondersteund door de studie hier – om een abnormaliteit van het autonoom zenuwstelsel als verenigende pathologische factor te benadrukken. Studies hebben echter gesuggereerd dat bij individuen met CVS er andere vastgestelde aspekten van deze ziekte zijn, inclusief abnormaliteiten van de HPA-as, centrale sensitisatie [Meeus M, Nijs J. Central sensitization: a bio-psychosocial explanation for chronic widespread pain in patients with fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome. Clin Rheumatol (2007) 26: 465-73; zie ook ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling] en cognitieve problemen [Beaumont A, Burton AR, Lemon J, Bennett BK, Lloyd , Vollmer-Conna U. Reduced cardiac vagal modulation impacts on cognitive performance in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2012) 7: e49518]. Onze bevindingen van veranderingen qua vasculaire controle kunnen de onderliggende abnormaliteit zijn die deze ogenschijnlijk ongelijksoortige problemen, die worden ervaren door mensen met CVS, verklaart.

Er was geen controle-groep in deze studie. Er is echter een rijkdom aan literatuur die toont dat CVS-patiënten abnormale vasculaire controle vertonen, alsook abnormaal management van skelet-spier pH. Het doel van deze studie was om te onderzoeken of deze twee abnormaliteiten verwant zijn. Aangezien ze goed gekend en gedocumenteerd zijn, beïnvloedt de afwezigheid van een controle-groep de conclusies van deze studie niet. Ondanks het feit dat het aantal patiënten opgenomen in deze niet groot was, is de significantie van de correlaties die in dit werk worden gepresenteerd hoog, wat wijst op de nauwe relatie tussen de onderzochte parameters. CVS is een heterogene aandoening qua pathofysiologie. Onze resultaten leveren initieel bewijs voor een gemeenschappelijkheid qua kenmerken van CVS. Ondanks de heterogeniteit, wordt erkend dat CVS-patiënten dikwijls lijden aan autonome dysfunktie en skelet-spier pH-abnormaliteiten. Onze resultaten tonen dat deze gemeenschappelijke abnormaliteiten bij CVS nauw verbonden zijn in de bestudeerde groep. Er zouden echter grootschalige studies moeten worden opgestart om de effekten van heterogeniteit op de geobserveerde verbanden te onderzoeken. Hoewel de hier voorgestelde resultaten, samen met bevindingen in de literatuur, wijzen in de richting van alternatieve ziekte-mechanismen, zijn de resultaten correlatief en bewijzen ze geen oorzakelijk verband. Deze nadelen rechtvaardigen verder onderzoek in de hier geïnitieerde richting.

Deze studie is niet enkel informatief vanuit een wetenschappelijk standpunt maar biedt ook een fundament voor klinisch management van CVS. Het VM is een standaard bij onderzoek naar de autonome funktie die grote variaties wat betreft systemische BP induceert. Aangezien CVS-patiënten in het dagelijks leven dikwijls lijden onder abnormaliteiten van de autonome funktie en orthostatische intolerantie, biedt het VM een bruikbaar instrument om de effekten van autonome/orthostatische belasting te exploreren. CBF is een belangrijke indicator voor cerebrale funktie, een merker voor cerebraal wel-bevinden die het dagelijks leven beïnvloed. In dit werk onderzochten we de impact van autonome belasting op deze indicator voor gezondheid van de hersenen, via de combinatie van VM en meting van de bloeddoorstroming.

Uit dit werk blijkt duidelijk dat cerebrale vasculaire controle en management van skelet-spier pH nauw verwant zijn bij CVS-patiënten – zowel in rust als na dynamische stimulatie – wat duidt op een sterke invloed van autonome dysfunktie op cerebrale vasculaire controle. Er zijn echter verdere studies vereist om de onderliggende pathologie van CVS volledig te begrijpen: in het bijzonder CBF, oxygenatie-niveau tijdens VM en perfusie van skelet-spieren in rust en bij inspanning,

————————-

Ondertussen deelde Charles Shepherd mee dat het ‘MEA Ramsay Research Fund’ Jo Nijs en z’n medewerkers financiert om research uit te voeren naar de pathofysiologie die de post-exertionele malaise bij M.E.(cvs) te verklaren. Nijs publiceert in het ‘Journal Of Internal Medcine’ een commentaar getiteld ‘Postural orthostatic tachycardia syndrome as a clinically important subgroup of Chronic Fatigue Syndrome: further evidence for central nervous system dysfunctioning’ waarin wordt beaamd dat (in het hieronder vermeldde artikel) sterk bewijs wordt geleverd voor het feit dat POTS een belangrijke subgroep is in de CVS-populatie; en dat verdere research op dit gebied gerechtvaarigd is. Het vaststellen van POTS bij sommige CVS-patiënten ligt volgens Nijs in lijn met het bewijsmateriaal dat CVS een aandoening van het centraal zenuwstelsel is.

In hetzelfde tijdschrift geven Julia Newton & haar team aan hoe ze aan de hand van o.a. autonome funktie analyse (hartslag-variabiliteit) en haemodynamische responsen (linker ventrikel ejectie-tijd en systolische bloeddruk daling bij staan) nauwkeurig een subgroep van CVS-patiënten kunnen onderscheiden en dus degenen kunnen identificeren waarbij therapie om de hartslag te controleren van nut zou kunnen zijn. (Clinical characteristics of a novel subgroup of Chronic Fatigue Syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome). Wordt vervolgd…

januari 19, 2013

Immuun-geheugen & virale infektie bij M.E.(cvs)

Gearchiveerd onder: Immunologie,Infektie — mewetenschap @ 9:29 am
Tags: , , , , , , ,

Hier volgt een overzicht-artikel over de stand van zaken aangaande de immuniteit bij M.E.(cvs), door de groep waarvan we eerder het stuk meegaven over veranderingen bij de subgroepen B-lymfocyten (zie ‘Gewijzigde funktionele B-cel subgroepen bij M.E.(cvs)’). Gezien veel zaken reeds op deze pagina’s aan bod kwamen, beperken we ons hier tot de stukken over immuun-geheugen en mogelijke nieuwe behandelingen.

 ————————-

Brain Behav Immun. 2012 Jan; 26(1):24-31

Chronic Fatigue Syndrome, the immune system and viral infection

A.S. Bansal (a), A.S. Bradley (a), K.N. Bishop (b), S. Kiani c, B. Ford (a)

a Dept. of Immunology, Epsom and St. Helier University Hospitals NHS Trust, Carshalton, Surrey, SM5 1AA and Chronic Illness Research Team, Stratford Campus, University of East London, London E15 4LZ, UK

b Division of Virology, MRC National Institute for Medical Research, Mill Hill, London NW7 1AA, UK

c Dept. of Immunology, Kings College Hospital, Denmark Hill London, UK

Samenvatting

Het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), zoals het via de huidige criteria wordt gedefinieerd, is een heterogene aandoening met gemeenschappelijke symptomen die dikwijls volgt op een virale infektie of een periode van stress. Ondanks vele jaren van intens onderzoek is er weinig consensus aangaande de aanwezigheid, aard en graad van immuun-dysfunktie bij deze aandoening. Licht verhoogde parameters van inflammatie en pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukine (IL) 1, IL-6 en tumor necrose factor (TNF) zijn echter waarschijnlijk aanwezig. Verstoorde ‘natural killer’ cel funktie lijkt daarenboven evident. Er werden veranderingen qua aantallen T-cellen beschreven door sommigen en dan weer niet door anderen. Hoewel de prevalentie van een positieve serologie voor de courante herpes-virussen niet verschillend lijkt van gezonde controles, is er enig bewijsmateriaal voor virale persistentie en ontoereikende inperking van virale replicatie. De capaciteit van bepaalde herpes-virussen om de ontwikkeling van T-cel geheugen te verstoren, zou deze virale persistentie kunnen verklaren alsook het aanhouden van de symptomen. Nieuwe therapieën gebaseerd op dit begrip zullen waarschijnlijk meer voordeel opleveren dan de huidige methodes.

1. Inleiding

[…]

Er wordt al lang gedacht dat CVS een significante immunologische component heeft. Dit is omwille van de aard van de symptomen en het vinden van abnormaliteiten van het immuunsysteem. Het is echter nog steeds niet duidelijk of deze defekten de oorzaak of het gevolg van CVS zijn. Wel duidelijk is dat behandelingen die het immuunsysteem moduleren kunnen resulteren in een klinische verbetering. Dit overzicht zal focussen op de rol van verstoord immunologische geheugen bij CVS, in het bijzonder met betrekking tot virale infekties en mogelijke therapeutische interventies. It Er moet echter worden opgemerkt dat het immuunsysteem significant wordt beïnvloed door stress, stemming en slaap-stoornissen. Dysfunkties op deze vlakken kunnen immuniteit-veranderingen initiëren of bestendigen die bijdragen tot een vatbaarheid voor ernstige of langdurige virale infektie en de ontwikkeling van CVS.

2. Heterogeniteit van CVS in relatie tot immuun-dysfunktie

3. Cytokine-ontregeling

4. Cellulaire dysfunktie

5. CVS en virale infektie

[…]

De huidige literatuur is gemengd wat betreft de sero-prevalentie van de courante virussen bij CVS-patiënten en dit kan, ten minste in zekere mate, worden toegeschreven aan de verschillende virale antigenen die worden gebruikt bij verschillende serologische studies. Bovendien waren de criteria die werden gebruikt ter diagnose van CVS anders tijdens de periode vóór 2000 in vergelijking met studies van daarna.

[…]

6. CVS, immuun-deficiëntie en verstoord immunologisch geheugen

We hebben gezien dat de frequentie van vermoeidheid en andere symptomen die compatibel zijn met CVS (diagnose via de Canadese en de Fukada criteria), ten minste twintig maal hoger ligt bij patiënten met primaire antilichaam-deficiëntie (ongepubliceerd). Daarnaast hebben we ook verstoorde specifieke antilichaam-produktie vastgesteld bij een aantal patiënten met CVS waarvan de serum-antilichaam-niveaus anderzijds binnen normale waarden liggen. Deze patiënten hadden terugkerende keelpijn gepaard met bronchitis, maar geen longontsteking of invasieve ziekte. Samen suggereren deze bevindingen dat immuun-dysfunktie voorbestemt tot CVS-achtige symptomen en dat ten minste sommige patiënten met CVS een defekt van het immuun-geheugen vertonen. Inderdaad: ons vroeger werk bevestigt een defekt van zowel B- als T-cel geheugen bij patiënten die voldoen aan de Fukada en de Canadese criteria voor CVS. […]

Normaliter blijkt het B-cel geheugen te worden onderhouden door een combinatie van lang-levende geheugen-cellen en constante antigen-stimulatie van B-cellen in lymfe-klieren, door antigen dat wordt vastgehouden in folliculaire [in de lymfe-klieren] dendritische cellen [DCs; een type witte bloedcellen, antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren]. Bij patiënten met vastgestelde immuun-deficiëntie werden verminderingen van verscheidene geheugen B-cel populaties bevestigd bij degenen met gewone variabele immuun-deficiëntie (CVID). Interessant is dat verminderde aantallen ge‘switch’te [van immuunglobluline-isotype gewisselde] geheugen B-cellen (CD19, CD27+IgD-) werden gevonden bij CVID-patiënten met splenomegalie en een neiging tot granulomateuze orgaan-infiltratie. [Zie link in onze inleiding] Bij die patiënten met auto-immune manifestaties is het aantal niet-geswitchte geheugen B-cellen verhoogd. Bij patiënten met CVS werd een vermindering van het aantal CD19/IgM+ B-cellen [rijpe B-lymfocyten] waargenomen [Lundell et al. Clinical activity of folinic acid in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Arzneimittelforschung (2006) 56: 399-404] alhoewel de exacte betekenis hiervan onduidelijk is aangezien CVS nooit werd gekoppeld aan een tekort van antilichaam-immuniteit of terugkerende bakteriële infekties. In een andere studie bleek echter een monoklonaal antilichaam [rituximab] dat B-cellen uitput, wezenlijke verbetering van de klinische symptomen bracht bij drie patiënten met CVS, wat suggereert dat B-cellen een rol in de pathogenese van CVS hebben. Of B-cellen die EBV herbergen werden verwijderd door dit proces, is niet formeel onderzocht, maar duidelijk aannemelijk.

T-cel geheugen blijkt complexer en is gedeeltelijk gebaseerd op de sterkte van de initiële T-cel receptor – antigeen-MHC-interaktie. Terwijl acute virale infekties vaak uitgesproken expansie van de naïeve T-cel pool stimuleren, kunnen chronische virale infekties met aanhoudende immuun-stimulatie leiden tot immuun-uitputting, in het bijzonder van de CD8 T-cellen. De mate van klonale expansie is belangrijk en CD8 T-cel geheugen vereist een combinatie van IL-15 en in mindere mate IL-7, terwijl CD4-geheugen zowel T-cel receptor stimulatie en IL-7 vereist. Stroomafwaarts daarvan bepalen het evenwicht van pro-apoptotische factoren […] en anti-apoptotische factoren […] het lot van T-cellen. Overleving-genen […] winnen aan belang vanwege hun vermogen om expressie van de IL-15α receptor (CD122) te handhaven. Dit blijkt bijzonder belangrijk bij CD8 T-cel geheugen […]. Voor alle T-cellen wordt lang-levend geheugen sterkst onderhouden door verdere antigen-stimulatie of kruis-reaktieve antigeen-stimulatie. Dit is zeker duidelijk bij persistente virale infekties zoals deze veroorzaakt door EBV en HIV.

Tijdens een initiële immuun-respons blijken CD8 T-cellen massieve expansie te vertonen en daarna inkrimping met daaropvolgend lang-levende stabiele geheugen-populaties. Deze fases zijn veel minder intens bij CD4 T-cellen die ook een zeer traag verlies van geheugen-cellen vertonen.

Er is ook werk dat het belang van IL-15 bij het genereren en onderhouden van […] geheugen T-cellen bevestigde. Zo hebben experimenten IL-15 afhankelijke dendritische cellen (DC) aangetoond bij het optimaliseren van de overleving en proliferatie van NK-cellen en […] geheugen T-cellen. […] Ander werk heeft stabiele complexen van IL-15 met zijn receptor aangetoond op cel-oppervlakken. De IL-15α receptor presenteerde IL-15 […] zodat stimulatie van naburige T- en NK-cellen werd toegelaten. Hoewel deze complexen endosomale internalisering [het naar binnen in de cel brengen d.m.v. endosomen (blaasjes die kunnen versmelten met het cel-membraan)] ondergingen, bleken ze resistent tegen lysosomale afbraak en werden naar het celoppervlak verplaatst als een reservoir van IL-15 dat geheugen-funktie […] geheugen T-cellen handhaafde. Dergelijke complexen zouden het ontbreken van significante circulerende niveaus van IL-15 kunnen verklaren, alsook de noodzaak van cel-tot-cel nabijheid voor het verzekeren van een sterke co-stimulerende funktie. Interessant is dat ander werk gereduceerde CD8 T-cel en NK-cel cytotoxiciteit aantoont bij 95 patiënten met CVS vergeleken met 50 gezonde controles [zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)]. Ons eigen werk heeft ook significant gedaalde geaktiveerde CD8+ CD27+ CD28+ cytotoxische geheugen-T-cellen aangetoond bij 14 patiënten met CVS, alsook een trend naar verminderde IL-15Ra expressie na aktivering door mitogeen (ongepubliceerd).

Er is nu een goed bewijsmateriaal voor het feit dat EBV grote veranderingen in T-cel geheugen-funktie kan veroorzaken. Zo was, bij acute door EBV geïnduceerde mononucleose, de expressie van IL-7Rα verloren bij alle CD8+ T-cellen, inclusief EBV-epitoop [deel van een antigen] specifieke populaties. Terwijl de expressie snel weer werd herwonnen op de totale CD8+ cellen, ging dit slechts langzaam en onvolledig op EBV-specifieke geheugen-cellen. In tegenstelling hiermee: hoewel de expressie van IL-15α ook verloren ging bij acute EBV mononucleose, bleef dit on-aantoonbaar, niet enkel op EBV-specifieke CD8+ populaties, maar op de gehele perifere T- en NK-cel voorraad. Van belang is dat dit defekt qua IL15Rα-expressie en de gebrekkige IL-15 respons in vitro consistent werd waargenomen bij patiënten tot 14 jaar na infektueuze mononucleose (IM). Het was echter afwezig bij patiënten na cytomegalovirus (CMV)-geassocieerde mononucleose, bij gezonde EBV-dragers zonder voorgeschiedenis van IM en bij EBV-naïeve personen. Het is mogelijk dat een dergelijke situatie even zeer waarschijnlijk is bij ten minste een deel van de patiënten met CVS met een acuut ontstaan en volgend op een virale ziekte. Zo zou EBV verantwoordelijk kunnen zijn, niet enkel voor het veroorzaken van een defekt van zijn eigen controle, maar misschien ook voor een vermindering van immuun-aktiviteit voor andere ziekteverwekkers. Interessant is dat EBV-infektie geassocieerd kan zijn met de produktie van verschillende auto-antilichamen met een verschillende aviditeit [binding-neiging] en klinische betekenis. Het is momenteel niet duidelijk of anti-cytokine antilichamen aanwezig zijn bij patiënten met CVS zoals werd ontdekt bij een aantal schijnbaar niet verwante aandoeningen. Deze omvatten chronische mucocutane candidiase [erfelijke immuun-deficiëntie waarbij de T-lymfocyten slecht funktioneren, waardoor het lichaam minder goed in staat is schimmel- en gist-infekties af te weren] (IL-17), pulmonale alveolaire proteïnose [long-aandoening] (GM-CSF [het cytokinegranulocyte macrophage colony-stimulating factor’]), bepaalde types verspreide niet-tuberculeuze mycobacteriose [nfektie met Mycobacteria] (IFN-γ) en sommige mensen met een ernstige stafylokokken-infektie van de huid (IL-6).

7. Behandel-opties voor CVS via immuun-modulatie en anti-virale therapie

Het is duidelijk dat de huidige behandel-strategieën slechts een beperkte capapciteit hebben om CVS te ‘genezen’ en de lichamelijk en mentale stamina te herstellen tot die van vóór de ziekte. Routine anti-inflammatoire agentia zijn, hoewel ze nuttig zijn bij een kleine groep individuen, weinig effektief om de aanhoudende virale proliferatie tot stilstand te brengen en de immuun-geheugen funktie te herstellen, die verdere virale infekties voorkomt. Dit is ook waar voor glucocorticoïde steroïden die de synthese van pro-inflammatoire cytokinen kunnen reduceren maar niet in staat zijn anti-virale cellulaire immuniteit en immuun-geheugen te stimuleren. Inderdaad: ze verslechteren dikwijls de anti-virale immuniteit. Intraveneuze immunoglobulinen therapie pakt ook de immuun-dysfunktie niet aan en reduceert verder de NK-cel aktiviteit zoals steroïden. Het is niet verrassend dat ze geen nut hadden bij 99 patiënten met CVS die in een dubbell-blinde, placebo-gecontroleerde proef gedurende 3 maanden werden behandeld met 3 verschillende dosissen IV Ig met een maandelijks interval [Vollmer-Conna U, Hickie I et al. Intravenous immunoglobulin is ineffective in the treatment of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med (1997) 103: 38-43]. Wat betreft interferon-therapie: dit is in staat cellulaire immuun-funktie te stimuleren. Bij 7 CVS-patiënten met initieel verstoorde NK-cel funktie gedurende 12 weken behandeld met interferon-α2a, was een significante verbeterde leven-kwaliteit vast te stellen [See DM & Tilles JG. Alpha-Interferon treatment of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Immunol Invest (1996) 25: 153-164]. Het was onduidelijk waarom er geen verbetering was bij patiënten met verstoorde lymfocyten-proliferatie of CVS-patiënten in het algemeen. Ook onverklaarbaar is waarom de NK-cel funktie bij deze patiënten verstoord was, terwijl andere onderzoekers verhoogde waarden qua interferon-induceerbare proteïnen hebben gerapporteerd bij patiënten met virale en chemisch geïnduceerde CVS. Niettemin is verder werk nodig om na te gaan of interferon-therapie die subgroep CVS-patiënten met aantoonbare verstoorde cellulaire immuniteit zou kunnen helpen. Het is duidelijk dat de mogelijkheid van het induceren van nieuwe auto-immuniteit (in het bijzonder tegen schildklier-weefsel) dient te worden afgewogen tegen een mogelijk nut.

Gebaseerd op het verstoord immuun-geheugen bij patiënten met CVS, met name dit dat de CD8 T-cel populatie aantast, wat vooral belangrijk is bij het beheersen van EBV-geïnfekteerde B-cellen, zouden 4 behandeling-methoden nuttig kunnen blijken. De eerste zou het herstellen van CD8 T-cel geheugen funktie gebruikmakend van complexen van IL-15Ra en IL-15 kunnen omvatten. Bij muizen heeft dit sterk de halfwaarde-tijd en de biologische beschikbaarheid van IL-15 doen toenemen, leidend tot een aanzienlijke proliferatie van geheugen CD8 T-cellen, NK-cellen en NK T-cellen. Tot op heden zijn er geen studies betreffende het effekt van IL-15 op geheugen T-cellen bij CVS.

De tweede methode zou het gebruik van agentia die aktief zijn tegen EBV omvatten. In dit geval bleek het gebruik van valacycolvir in een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde proef (36 maanden) de cardiale dysfunktie te verbeteren en waren patiënten met bevestigde CVS in staat terug een normaal leven op te nemen [Lerner AM et al.. Valacyclovir treatment in Epstein-Barr virus subset Chronic Fatigue Syndrome: thirty-six months follow-up. In Vivo (2007) 21: 707-713]. Daarnaast werd in een open-label studie aangetoond dat valgancyclovir ook zeer voordelig was bij 12 patiënten met symptomen die zeer suggestief waren voor CVS, en die hoge titers antilichamen tegen HHV6 en EBV hadden. De resultaten van de gerandomiseerde, dubbel-blinde studie leken, hoewel niet formeel gepubliceerd, geen significant nut te hebben aangetoond; wat suggereert dat continue EBV/virale suppressie tenminste gedeeltelijk herstel van het globaal T-cel geheugen vereist om doeltreffend te zijn.

Ten slotte hebben Lerner et al. [Virus Adaptions and Treatment (2010) 2, 47-57], in een retrospectieve analyse, gerapporteerd over significant voordeel van ongeblindeerde toediening van valacyclovir of valgancyclovir bij 142 patiënten met CVS (behandeld tussen 2001 en 2007) die allen een aktieve EBV, CMV of HHV6 infektie hadden. Verbetering van CVS werd gemeten met behulp van een energie-index. Aktieve infektie werd vastgesteld als IgM-serologie positief was voor het viraal kapsel antigeen p18 en/of vroege antigeen-D (EBV), sterk verhoogde antilichamen tegen HCMV-stam AD69 lysaat en IgM HCMV p52 (CMV), en IgM- en IgG-titers > 1/160 voor HHV6-infektie.

De derde methode steunt op werk dat suggereert dat rapamycine [krachtig immunosuppressief medicijn, gebruikt bij orgaan-transplantatie] dat mTOR [TOR = ‘Target Of Rapamycin’; de ‘m’ staat voor ‘mammalian’ - van zoogdieren; mTOR is een centrale regulator van de cel-groei en proliferatie in respons op omgeving-stimuli zoals groei-factoren of nutriënten] inhibeert, ook geheugen CD8 T-cel responsen door virale infekties en vaccinaties zou kunnen aanwakkeren. Het kan daarom mogelijk van nut zijn bij patiënten met CVS.

De vierde methode behelst de adoptieve transfer van ex-vivo [buiten het lichaam] geëxpandeerde CD8 T-cellen gestimuleerd door EBV in het bijzonder, maar misschien ook door andere chronische virussen. Deze vorm van therapie werd voorgesteld behulpzaam te zijn bij EBV-gerelateerde kanker en werd ook gebruikt bij post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte. Hoe dan ook moet verder onderzoek ook kijken naar veranderde Treg-cellen en Th17-cel funktie alsook de betekenis controleren van de toegenomen Th2-cellen en verstoorde Th1-cellen bij CVS. Deze verschillende lymfocyt-subgroepen hebben centrale rollen bij de immuniteit tegen virussen en de immuun-respons, en zijn waarschijnlijk ontregeld bij CVS.

8. Samenvatting

Er zijn belangrijke uitdagingen aangaande de analyse van de immuun-funktie bij een aandoening die zo heterogeen is als CVS, waar de oorzaak onbekend is. Voeg daar de uitgesproken variabiliteit (van dag tot dag en van uur tot uur) qua symptoom-ernst aan toe en er moet vast variatie zijn qua niveaus van proteïnen zoals cytokinen – die een kort half-leven hebben. Verdere complicaties zijn evident bij de analyse van immuun-cellen die kunnen variëren qua aantal afhankelijk van het tijdstip van de dag en zelfs matige inspanning. Bovendien is nu vastgesteld dat stress en slaap-stoornissen, die courant voorkomen bij CVS, de immuun-funktie kunnen wijzigen. Koppel dit aan de kwetsbare aard van de meeste cytokinen (wat onmiddellijke scheiding van bloedcellen en serum vraagt) met de uitgesproken variatie qua test-gevoeligheid en -reproduceerbaarheid, en het valt makkelijk te begrijpen waarom er weinig consensus in de literatuur bestaat over de exacte immuun-dysfunktie bij CVS. Niettemin sugeereert de CVS-literatuur als geheel matig verhoogde circulerende pro-inflammatoire cytokinen en een vertekening in de richting van verstoorde cellulaire immuniteit. Er is meer werk nodig om het stress-niveau en slaap-stoornissen bij de studie-populatie in rekening te nemen en de immuun-funktie te correleren met de perceptie van de patient over hoe ernstig hun symptomen waren ten tijde van de immuniteit-analyse. Van uiterst belang: er zijn dringend meer longitudinale studies nodig die de immuun-funktie onderzoeken in relatie tot de ernst van de CVS-symptomen. Het is waarschijnlijk dat virale infektie(s) en immuun-dysfunktie bij CVS interageren op zo’n manier dat de omstandigheden nodig voor het doen voortduren van de symptomen worden bestendigd. […] Het is waarschijnlijk dat een initiële virale infektie of stress – alleen of gecombineerd – leidt tot een toestand van verstoorde cellulaire immuniteit, immuun-geheugen dysfunktie en verstoorde NK-cel aktiviteit. Dit bevordert reaktivatie van eerder opgelopen EBV of verwante virus-infektie en brede verspreiding van de originele virale infektie. EBV en andere virale proteïnen stimuleren de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen die bijdragen tot vermoeidheid, lichte koorts, pijn, slaap-stoornis en inaktiviteit. De ernst en langdurige aard van deze symptomen bevordert verdere stress die leidt tot een continue verlamming van de immuniteit en produktie van immuun-ontregelende virale proteïnen. Deze laatste bestendigen dan de immuun-dysfunktie en doen de symptomen aanhouden. In de optiek van de betekenisvolle interaktie tussen elk van deze gebieden, zullen behandelingen die simultaan gericht zijn tegen meerdere gebieden, waarschijnlijk meer succesvol zijn dan deze die selektief voor één gebied worden gebruikt.

januari 5, 2013

Gewijzigde funktionele B-cel subgroepen bij M.E.(cvs)

Gearchiveerd onder: Immunologie — mewetenschap @ 7:00 pm
Tags: , , , , , ,

Het departement immunologie van het St Helier ziekenhuis biedt uitgebreide immunologsiche diagnostische testen aan en de belangrijkste research-interesses omvatten NK-cellen en onvruchtbaarheid, allergie, immunodeficiëntie en het Chronische Vermoeidheid Syndroom. Dr Amolak Bansal is er specialist immunologie, Brian Ford is biomedisch wetenschapper. Zij proberen verklaringen te vinden voor de (nog gecontesteerde) Rituximab-behandeling bij CVS.

Onderstaande research suggereert abnormaliteiten van immuun-cellen (nl. B-cellen die antilichamen aanmaken, die zich aan infektueuze agentia hechten en deze zo merken om vernietigd te worden door andere componenten van het immuunsysteem) die de theorie ondersteunen dat CVS een auto-immune ziekte is. Auto-immuniteit betekent dat het immuunsysteem verkeerdelijk het eigen/gezond weefsel als een infektueus agens identificeert en aanzet tot de vernietiging er van.

De auteurs stellen dat CVS-patiënten subtiele abnormaliteiten van het humoraal immuunsysteem vertonen. (Met humorale immuniteit wordt bedoeld die waar de B-lymfocyten en hun produkten (antistoffen, complement-proteïnen en bepaalde anti-microbiële peptiden) in tussenkomen – de cellulaire immuniteit omvat de T-lymfocyten en hun produkten (cytokinen).) De oorzaak van de veranderingen is niet duidelijk. Ze speculeren dat er een tendens tot auto-immuniteit is. Het onderzoek gebeurde bij een kleine groep (33) patiënten die voldeden aan de Canadese en de Fukada criteria.

Humorale immuniteit omvat ook: Th2-aktivatie (T-helper-cellen; helpen andere immuun-cellen via afgifte van cytokinen), vorming van kiem-centra (‘germinal centres’, plaatsen in de lymfeknopen en het perifeer lymfe-weefsel waar rijpe B-lymfocyten snel prolifereren) en wisselen (‘switching’) van immuunglobluline-isotype (genetische variaties of verschillen in de vaste gebieden van zware en lichte ‘ketens’ (peptiden) die een immuunglobluline vormen), affiniteit- maturatie (proces waarmee B-cellen antilichamen aanmaken met een steeds hogere affiniteit voor een bepaald antigen) en generatie van geheugen-cellen (antilichaam-producerende cellen). Het refereert ook naar de effector-funkties voor antilichamen (omvat neutralisatie van pathogenen en toxinen, klassieke complement-aktivatie (complement = reeks plasma-eiwitten (complement-factoren) die via een kettingreactie (cascade) aanleiding geven tot lyse van met antilichamen bedekte cellen), en het bevorderen van fagocytose via opsonisering (opsoniseren = het oppervlak van pathogenen bedekken met proteïnen, antilichamen/complement, zodat ze makkelijker kunnen opgenomen worden door fagocyten – ‘etende cellen’) en eliminatie van pathogenen.

Een naïeve B-cel is een B-cel die nog niet aan een antigen werd blootgesteld. Wanneer dit gebeurt wordt deze een geheugen-B-cel. Onrijpe B-cellen wordt aangemaakt in het beenmerg. Nadat ze het IgM+ onrijp stadium hebben bereikt, migreren ze naar secundair lymfoïd weefsel (milt, lymfe-knopen, enz.). Daar worden ze transitionele B-cellen genoemd en sommige differentiëren naar rijpe B-lymfocyten. Bij z’n ontwikkeling doorloopt een B-cel verschillende stadia (telkens met een verschillende samenstelling van het variabel domein in het immunoglobuline dat elke individuele B-cel aanmaakt).

Wanneer een bepaalde stap in de rijping van de de B-cel fout gaat, ondergaat deze apoptose (geprogramemerde cel-dood), in dit geval ‘klonale deletie’(deaktivatie van de cel na expressie van receptoren voor zelf-antigenen vóór ze zich tot immunocompetente cellen ontwikkelen) genaamd. In het beenmerg worden constant B-cellen geproduceerd. Wanneer de B-cel receptor op het oppervlak van een B-cel overéénkomt met gedetekteerde antigenen, prolifereert deze B-cel (‘klonale expansie’) en secreteert antilichamen met binding-plaatsen die identiek zijn aan die op het cel-oppervlak. Er worden geheugen-B-cellen gevormd die dat antigen herkennen. Zo wordt een efficiënte en krachtige immuun-respons gegarandeerd voor wanner het antigen nog eens opduikt.

B-cel membraan-receptoren evolueren en veranderen gedurende het leven van de B-cel. Bepaalde proteïnen (o.a. BAFF-R, ‘B-cell activating factor’ receptor) zijn aanwezig op rijpe én on-rijpe B-cellen.. CD20 (Proteïne uit de immunoglobuline super-familie; komt ook tot expressie bij neuronen in de hersenen en speelt mogelijks een rol bij synaptische plasticiteit. Rituximab is een anti-CD20 antilichaam.) komt tot expressie bij alle stadia van B-cel ontwikkeling, uitgezonderd de eerste en de laatste.

Na het verlaten van het beenmerg, werkt de B-cel als een antigen-presenterende cel (APC). Ze neemt aanvallende antigenen op via receptor-gemedieerde endocytose en verwerkt ze. Stukjes van het pathogen (antigene peptiden) worden aan MHC II molekulen (‘Major Histocompatability Complex’; bij mensen HLA – ‘Humaan Lymfocyt Antigenen’ – genaamd; genen die coderen voor eiwitten op de membranen van de meeste cellen en een rol spelen bij de herkenning van ‘eigen’ en ‘niet-eigen’ elementen) gehecht en via het extracellulair oppervlak aan CD4+ T-cellen (T helper cellen) aangeboden. Deze binden op het MHC II/antigen en aktiveren de B-cel. Na stimulatie door een T-cel (gewoonlijk in germinale (of kiem-) centra van secundaire lymfoïde organen) differentieert de geaktiveerde B-cel tot meer gespecialiseerde cellen. B-cellen uit de kiem-centra kunnen differentiëren tot geheugen-B-cellen of plasma-cellen. Dit wordt bepaald door een proces dat affiniteit-maturatie (zie eerder) wordt genoemd. De meeste B-cellen zullen plasmablasten (voorlopers van plasma-cellen; zie bespreking)) worden – eventueel plasma-cellen (ook plasma B-cellen, plasmocyten of effector B-cellen genoemd) – en grote volumes antilichamen gaan produceren.

————————-

Clinical & Experimental Immunology [pre print]

Altered functional B-cell subset populations in patients with Chronic Fatigue Syndrome compared to Healthy Controls

A.S. Bradley, B. Ford, A.S. Bansal

Department of Immunology, St. Helier University Hospital NHS Trust, Carshalton, Surrey, SM5 1AA

[Dit werk werd mogelijk gemaakt door financiering van ‘ME solutions’ en de nalatenschap van Abraham Goudsmit.]

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een heterogene aandoening met een onbekende etiologie, gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid, hoofdpijnen, slaap-stoornissen en meerdere andere symptomen. De aanvang van CVS kan volgen op een virale infektie of een periode van stress. Patiënten met CVS hebben geen [?] hypo-gammaglobulinaemie [te weinig gamma-globulinen (type antilichamen) in het bloed], voorbestemdheid tot terugkerende bakteriële infekties of symptomen van auto-immuniteit. Tot op heden werden defekten qua aantallen of funktie van B-cellen in de literatuur niet aangetoond. Behandeling met anti-B-cel therapie gebruikmakend van Rituximab bleek echter voordelig voor CVS-patiënten. We postuleerden daarom dat patiënten met CVS een subtiele dysfunktie van de humorale immuniteit hadden en voerden een uitgebreide B-cel immunofenotypering uit. We karakteriseerden gedetailleerd de verschillende subgroepen B-cellen van 33 patiënten met CVS die voldeden aan de Canadese en Fukada criteria voor CVS en vergeleken deze met 24 voor leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles (HC). CVS-patiënten hadden grotere aantallen naïeve B-cellen uitgedrukt als % lymfocyten – 6,3% t.o.v. 3,9% bij HC (P = 0.034), grotere aantallen naïeve B-cellen als % B-cellen – 65% t.o.v. 47% bij controles (P = 0.003), grotere aantallen transitionele B-cellen – 1,8% t.o.v. 0,8 % bij controles (P = 0.025) en verminderde aantallen plasmablasten – 0,5% t.o.v. 0,9% bij controles (P = 0.013). Hoewel de oorzaak van deze veranderingen onduidelijk is, speculeren we of ze een subtiele tendens naar auto-immuniteit zouden kunnen suggereren

Inleiding

De ziekte Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) heeft, wanneer deze strikt wordt gedefinieerd, een prevalentie van ca. 0,2 %. De diagnose van CVS is tegenwoordig gebaseerd op het voldoen aan één of meer criteria en de afwezigheid van alternatieve medische of psychiatrische oorzaken voor de vermoeidheid. De klinische vaststelling wordt dikwijls aangevuld met testen voor haematologische, biochemische, endocriene en immunologische dysfunktie, alsook onderzoeken die inflammatie en gluten-gevoeligheid nagaan. Deze zijn bijna altijd normaal of negatief.

De etiologie van CVS wordt nog steeds verre van begrepen. Klinici blijven verdeeld over het feit of de ziekte een fysieke of psychologische oorzaak heeft. De verschillende etiologische hypothesen omvatten virussen, immuun-dysfunktie, neurologische ziekte, neuro-endocriene aandoening, metabole of autonome stoornissen, ion-kanaal dysfunktie, en blootstelling aan toxinen of vaccinaties. Het is natuurlijk mogelijk dat CVS de klinische manifestaties van een ziekte vertegenwoordigt die wordt veroorzaakt door één of meerdere van deze factoren.

De voorbije jaren hebben we een verhoogde prevalentie van aanhoudende vermoeidheid gezien bij onze patiënten met primaire antilichaam-deficiëntie en speculeerden we omtrent een subtiele B-cel dysfunktie bij CVS. Drie CVS-patiënten behandeld [in Noorwegen] met in totaal 3 afzonderlijke Rituximab-infusen ondervonden symptomatisch voordeel na elk infuus. Een daaropvolgende grotere dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde klinische proef toonde symptomatisch voordeel bij 67% van de CVS-patiënten die 2 infusen Rituximab kregen, versus 13% CVS-patiënten met placebo [Er is echter grote voorzichtigheid geboden omtrent het maken van verregaande conclusies hierover.]. Deze resultaten suggereren de betrokkenheid van B-cellen bij de pathologie van CVS, bij ten minste een subrgroep patiënten. Belangrijk is dat Rituximab niet enkel CD20+ cellen (B-cellen) vermindert maar over veel mechanismen beschikt, inclusief het downreguleren van CD40L [CD40-ligand; een lid van de TNF-familie. Er wordt gedacht dat CD40-CD40-L interakties een meer algemene rol spelen bij immuun-regulering. Zie ook ‘Symptoom-opflakkering verbonden met cytokine-aktiviteit bij CVS] en CD80 [een signaal-proteïne nodig voor T-cel aktivatie] op B-cellen, om de CD4 effector-cellen te doen dalen, de aantallen en aktivatie van NK-cellen te verminderen, macrofaag-maturatie te induceren, TNFα-secretie te reduceren en de onderdrukkende funktie van T regulerende cellen te verminderen [Clin Rev Allergy Immunol (2008) 34: 74-9: “In klinische proeven aangaande Rituximab bij auto-immuunziekten bleek de relatie tussen klinisch nut en mate/duur van de B-cel depletie niet altijd optimaal, en was de vermindering qua auto-antilichamen slechts selektief.”]. De aanvang van B-cel depletie correleerde met vermindering qua symptomen […]. Mogelijke verklaringen voor de verbetering van de CVS-symptomen ten gevolge B-cel depletie omvatten het toelaten van een her-bevolking van het B-cel compartiment met normale aantallen voor elke subgroep-populatie, m.a.w. het ‘resetten’ van het B-cel compartiment. Een alternatieve verklaring is het verwijderen van auto-reaktieve B-cellen die verantwoordelijk zouden kunnen geweest zijn voor de CVS-pathologie. Daarnaast zou de depletie van B-cellen ook kunnen hebben geresulteerd in de verwijdering van de plaats en het reservoir van één of meerdere lymfotrofe B-cel virussen zoals Epstein-Barr. het is verleidelijk de voorkeur te geven aan de verwijdering van auto-reaktieve B-cellen, aangezien het vrouwelijk overwicht bij CVS ook courant is bij veel auto-immune ziekten. Daarenboven is het recidicief verloop van CVS gelijkaardig met verscheidene auto-immune ziekten. Bovendien suggereren de gestegen frequentie van door patiënten gemelde lymfadenopathie [afwijkingen/vergroting van de lymfeklieren], pijnlijke keel, spier- en gewricht-pijn (die wordt vastgesteld bij CVS) een inflammatoir proces [Zie: ‘CVS: inflammatie, immuun-funktie en neuro-endocriene interakties].

CVS-patiënten lijden niet onder terugkerende bakteriële infekties zals degenen met primaire immuun-deficiëntie, maar het is mogelijk dat subtiele defekten van de werking van B-cellen aan de basis van CVS ligt. We hadden de bedoeling het fenotype van B-cel populaties in het perifeer bloed van CVS-patiënten te karakteriseren, en dit te vergelijken met gezonde, voor geslacht en leeftijd gematchte individuen. Deze benadering probeerde te bepalen of depletie van abnormale B-cellen m.b.v. Rituximab een mechanisme vormt voor symptomatische verlichting bij CVS-patiënten. We bepaalden ook serum immunoglobuline-concentraties als een algemene screening van de B-cel funktie. Antilichamen zijn bij een immuun-respons vereist, om pathogenen en toxische produkten te neutraliseren en opsoniseren, en om het klassiek complement-systeem te aktiveren. Gebrekkige antilichaam-klasse ‘switching’ [zie onze inleiding] en antilichaam-produktie zou resulteren in terugkerende infektie, zoals bij toestanden van primaire immuun-deficiëntie; een matiger defekt zou echter leiden tot een ongeschikte immuun-respons en mogelijks auto-immuniteit.

Materialen en Methodes

Selektie van individuen en ethische goedkeuring

[…] CVS-patiënten voldeden aan de Fukada, Canadese en Oxford criteria. De Chalder vermoeidheid-schaal werd gebruikt om moeheid te beoordelen […]. De ‘Hospital Anxiety Depression Schaal’ (HADS) en klinische geschiedenis werden gebruikt om betekenisvolle depressie en angst vast te stellen. Klinisch depressieve patiënten (HADS depressie > 7) en individuen met HADS angst > 7 werden voor de studie uitgesloten omdat bekend staan het immuunsysteem te beïnvloeden. Een slechte gemoedstoestand kan voorkomen bij CVS (door de chronische aard van de symptomen) maar deze is te onderscheiden van een majeure depressie: CVS-patiënten vertonen de klassieke symptomen van depressie (schuldgevoel, anhedonie en lage motivatie) niet. Van de 56 kiesbare CVS-patiënten, werden er 23 uitgesloten omdat ze medicatie namen die de stemming beïnvloedt, slaap-apneu, naalden-fobie of zeer mild symptomen hadden.

[…]

B-cel immunofenotypering

[FACS, fluorescntie-geaktiveerde cel-sortering; zgn. flow-cytometrie: scheiding van cel-populaties na labeling met een fluorescent antilichaam]

Meting van immunoglobuline-concentraties

[Nefelometrie: analytische techniek op basis van licht-verstrooiing]

Gegevens en statistische analyse

[…]

Resultaten

[…] De meerderheid van de patiënten (n = 23) hadden een gematigde vorm van CVS (bepaald via de ‘Chalder Fatigue Scale’). Twee patiënten waren ernstig aangetast en de rest (n = 8) licht. Het bereik van de meeste gemeten B-cel populaties was voor patiënten en controles nogal breed. Dit was te verwachten, aangezien B-cellen een dynamische immuun-populatie zijn. B-cel populaties fluctueren in respons op vele parameters, zoals infektie en stress; dus werden dicht bij elkaar liggende clusters gegevens niet verwacht. De meerderheid van B-cel subgroep populaties vertoonden geen significant verschil bij patiënten t.o.v. controles. De volgende waren wel significant verschillend. CVS-patiënten hadden grotere aantallen naïeve B-cellen uitgedrukt als % lymfocyten – 6,3 % vs. 3,9 % bij HC (P = 0.034), grotere aantallen naïeve B-cellen als % B-cellen – 65 % vs. 47 % bij controles (P = 0.003), grotere aantallen transitionele B-cellen – 1,8 % vs. 0,8 % bij controles (P = 0.025) en gedaalde aantallen plasmablasten – 0,5 % vs. 0,9 % bij controles (P = 0.013).

Immunoglobuline-concentraties

De immunoglobuline-concentraties van de CVS-patiënten en controles waren normaal […]. Dit was te verwachten aangezien geen enkele van de groepen terugkerende infektie rapporteerden.

Toepassing van de CVID klassificatie op CVS-patiënten

Omwille van hun tendens tot ‘terugkerende infekties’, suggereerden sommige patiënten-groepen dat mensen met CVS een soort van immuun-deficiëntie syndroom hebben. Met dit in gedachten werden de gegevens van de B-cel karakterisatie gebruikt om CVS-patiënten en controles te klassificeren naar gelang die van verschillende definities voor CVID [‘common variable immunodeficiency’ of ‘late onset’-hypo-gammaglobulinaemie; een immunologisch zeer heterogene groep van soms familiair, soms sporadisch voorkomende aandoeningen waarbij geleidelijk aan een progressieve immuun-deficiëntie ontstaat.]. Deze definities worden gebruikt om CVID-patiënten in groepen op te delen waarvan wordt gedacht dat ze waarschijnlijk complicaties zoals lymfadenopathie, splenomegalie [vergrote milt], granulomas [nodules chronisch inflammatoire cellen] en auto-immuniteit zouden ontwikkelen. CVS-patiënten lijden gewoonlijk niet aan splenomegalie, granuloma’s of significante auto-immuniteit en dus werd verwacht dat deze analyse geen verschillen tussen de CVS-patiënten en controles zou aantonen. Inderdaad: er was geen significant verschil tussen de CVS-patiënten en de controles wat betreft klassificatie […].

Bespreking

We selekteerden een goed gedefinieerde groep CVS-patiënten en een groep voor leeftijd, geslacht en ethniciteit gematchte controles. We detekteerden geen verschil qua immunoglobulinen-concentraties. Vergeleken met de HC had de CVS-groep significant grotere aantallen transitionele B-cellen, naïeve B-cellen en kleinere aantallen plasmablasten uitgedrukt als percentage B-cellen.

CVS en B-cellen

B-cellen produceren antilichamen en zijn krachtige antigen-presenterende cellen. Stoornissen van de B-cel funktie of ontwikkeling leidt tot terugkerende infekties, of een neiging tot auto-immuniteit of allergie. De meerderheid van eerdere studies bij CVS-patiënten vonden geen verschil qua B-cel aantallen of immunoglobulinen-concentraties vergeleken met HCs. Interessant is dat één studie wel verhoogde aantallen B-cel lymfocyten vond bij CVS-patiënten, waarbij een subgroep van deze patiënten (37%) een toename van CD5+CD19+ B-cellen vertoonde. Deze cellen worden beschouwd als producenten van IgA [antilichaam-type  - dat vooral wordt aangetroffen in slijmvlies-secreties - met als voornaamste funktie het lichaam te beschermen tegen indringers], en de verhoogde aantallen vermeend betrokken bij auto-immune ziekte. Al deze studies werden echter gepubliceerd vóór de nieuwe CVS-definities werden voorgesteld; onze CVS-groep is dus niet direct vergelijkbaar met deze studies. Hoedanook lijden CVS-patiënten niet significant aan terugkerende infekties van de onderste en bovenste luchtwegen, het is dus onwaarschijnlijk dat CVS-patiënten diepgaande B-cel abnormaliteiten vertonen Er werden echter immune abnormaliteiten gesuggereerd door de resultaten van een grote epidemiologische studie, die 1,2 miljoen kanker-gevallen en 100.000 controles bekeek. Deze studie vond dat CVS geassocieerd was met een verhoogd risico op Non-Hodgkins lymfoom (NHL) bij oudere patiënten [Chang CM, Warren JL & Engels EA. Chronic Fatigue Syndrome and subsequent risk of cancer among elderly US adults. Cancer (2012)]. De auteurs speculeerden dat het verhoogd risico op NHL toe te schrijven aan CVS, zou kunnen wijzen op chronische immuun-aktivatie of infektie. Specifiek: het NHL-subtype dat het meest met CVS geassocieerd bleek, was B-cel lymfoom, wat kan wijzen op problemen met B-cel ontwikkeling; maar er is meer research vereist op dit gebied. Bovendien bleken CVS-patiënten voordeel te halen uit een behandeling via herhaalde infusen met Rituximab. Hoewel het exacte mechanisme van het symptomatisch voordeel onduidelijk is, is het mogelijk dat het verband houdt met de eliminatie van dysfunktionele B-cel populaties. Zodoende zouden CVS-patiënten een soort ongewone, niet-herkende auto-immuun ziekte kunnen hebben, of is het mogelijk dat CVS-patiënten niet in staat zijn lymfotrofe virale infekties onder controle te houden door één of ander defekt van het B-cel geheugen of T-cel dysfunktie. Zover we weten, werd geen melding gemaakt van uitgebreide B-cel immunofenotypering bij de CVS-patiënten die Rituximab kregen. Onze vroegere observatie van aanhoudende vermoeidheid bij mensen met primaire antilichaam-deficiëntie, ondersteund door het voordelig effekt van Rituximab bij CVS, zette ons aan om specifiek te zoeken naar een subtiel defekt bij B-cel subgroepen, één dat niet zou zijn gevonden via een eenvoudige analyse van de aantallen B-cellen.

B-cel ontwikkeling en transitionele B-cellen

B-cel ontwikkeling in het beenmerg is antigen-onafhankelijk en is een strikt geregeld proces. Na meerdere expansies [zie onze inleiding], vervangen funktionele lichte-ketens de surrogaat lichte-ketens en vormen ze een paar met de μ zware-keten, resulterend in IgM-expressie op het cel-oppervlak en vorming van de B-cel receptor (BCR). BCR-expressie laat negatieve selektie van auto-reaktieve B’s en hun eliminatie via apoptosis toe. Deficiëntie van negatieve selektie die cellen met auto-reaktieve zware-ketens elimineert, zou de ontwikkeling van systemische auto-immuniteit kunnen toelaten. Overlevende B-cellen worden dan transitionele B-cellen (CD19+CD38++IgM+IgD+) en migreren via het perifeer bloed naar de secundaire lymfoïde organen zoals de milt, waar volledige rijping gebeurt. Slechts 10-20% van de onrijpe B-cellen aangemaakt in het beenmerg bereikt de milt, een groot gedeelte wordt verwijderd omwille van de expressie van auto-reaktieve BCRs. Onze CVS-patiënten vertoonden een verhoging qua transitionele B-cellen, dus is het verleidelijk om te speculeren over het feit of dit een gebrekkig negatief selektie-controlepunt [Positieve selektie kiest cellen met een T-cel receptor die op MHC-molekulen kan binden. Zie onze inleiding.] weerspiegelt. Als dit zo is, kan het gevolg van dit defekt zelf-reaktieve B-cellen aanmoedigen om het beenmerg te ontvluchten. Belangrijk: er werden gestegen aantallen transitionele B-cellen gerepporteerd bij meerdere patiënten-groepen met gebrekkige humorale immuniteit, inclusief patiënten met SLE [systemische lupus erythematosus; een auto-muunziekte], X-gebonden lymphoproliferatieve ziekte [genetische afwijking waardoor het immuunsysteem abnormaal op sommige virale infekties reageert], CVID, patiënten die herstellen van haemopoietische transplantatie en pasgeborenen.

B-cel ontwikkeling in de milt en naïeve B-cellen

In de milt rijpen transitionele B-cellen tot lang-levende naïeve B-cellen (CD19+IgM+IgD+CD27-) en een belangrijke overleving-factor is BAFF [B-cel aktiverend factor of Blys; B-Lymfocyt Stimulator] en zijn receptor BAFF-R. De CVS-patiënten hadden grotere aantallen naïeve B-cellen vergeleken met controles, wat niet verrassend is aangezien ze grotere aantallen transitionele B-cellen (die voorlopers van naïeve B-cellen zijn) hadden. Niettemin is het ook mogelijk dat CVS-patiënten meer BAFF zouden kunnen produceren om de overleving van deze verhoogde aantallen naïeve B-cellen toe te laten. Eens deze transitionele fase van ontwikkeling doorlopen, ontwikkelen B-cellen tot folliculaire B-cellen [in de lymfe-klieren] (CD19+CD27-CD38+mIgD+mIgMhi) of marginale zone [MZ; zone met een unieke rol in de afweer, tussen de rode (netwerk van bloedvaten) en de witte (lymfatisch weefsel) pulp van de milt] B-cellen (CD19+CD27+CD38-mIgD+mIgMhi).

Plasmablasten

Het tegenkomen van een antigen stimuleert affiniteit-maturatie van de BCR via ‘somatische hyper-mutatie’ in germinale centra [zie onze inleiding]. Tijdens dit proces kunnen folliculaire B-cellen differentiëren tot geheugen B-cellen (CD19+CD27+CD38+mIgM-mIgD-) of plasmablasten (CD19+CD27++CD38hi), terwijl MZ B-cellen slechts differentiëren tot plasmablasten. Geheugen B-cellen kunnen worden onderverdeeld in ‘non-switched’ [niet van immuunglobluline-isotype gewisselde] geheugen B-cellen (CD19+CD27+IgM+IgD+) of ‘class-switched’ [van immuunglobluline-klasse gewisselde] geheugen B-cellen (CD19+CD27+IgM+IgD-), gedeeltelijk afhankelijk van het cytokine-milieu. Bij CVS-patiënten waren de geheugen B-cel subgroepen vergelijkbaar met controles maar de plasmablasten bleken gereduceerd. Eén mogelijke verklaring voor de verminderde plasmablasten in de CVS-groep is dat verhoogde aantallen transitionele B-cellen en naïeve B-cellen het B-cel rijping-proces zouden kunnen overstelpen, zodat het dan sub-optimaal wordt. Anderzijds zou de T-cel hulp verstrekt door cytokinen, naïeve B-cellen niet kunnen ondersteunen om te ontwikkelen tot plasmablasten.

CVS-patiënten en gewijzigde B-cel subgroepen

Bij patiënten met CVS is het mogelijk dat er één of meer wijzigingen van de B-cel maturatie zijn die zouden kunnen leiden tot een verhoogde neiging tot auto-immuniteit en een subtiele humorale immuun-dysfunktie. Er zijn geen studies die B-cel populaties bij patiënten met depressie en significante angst detailleren. B-cel negatieve selektie vereist gepaste integratie van complexe signalen die ook belangrijk zijn voor klonale expansie, isotype-‘switching’, affiniteit-maturatie, langdurig geheugen en het behouden van tolerantie voor zelf-antigenen. Ten minst 2 brede categorieën genetische defekten bevorderen verlies van B-cel tolerantie en auto-reaktiviteit. Als de drempels van B-cellen voor cellulaire signalering, aktivatie of proliferatie gewijzigd zijn, zal dit het risico op zelf-reaktieve B-cellen die de ‘checkpoints’ ontlopen en het potentieel tot auto-immune ziekte verhogen. Daarnaast verhogen gebrekkige apoptotische genen de leven-duur van B-cellen, waardoor overleving van zelf-reaktieve B-cel klonen wordt toegelaten; wat leidt tot de mogelijkheid op het aanmaken van auto-antilichamen en auto-immune ziekte. Er bestaat een klein aantal studies die een verhoogde frequentie van lage concentraties auto-antilichamen gericht tegen nucleaire, schildklier- en andere antigenen bij CVS-patiënten aantonen. Anderen hebben auto-immuniteit en neuropeptide-antigenen voorgesteld. Anderzijds zou depletie van B-cellen kunnen leiden tot de verwijdering van het reservoir lymphotrofe B-cel virussen zoals EBV. De klinische verbetering van CVS-patiënten na Rituximab-behandeling suggereert echter een een aktief proces waardoor het dysfunktioneel B-cel maturatie-proces bijdraagt tot de symptomatologie. Het zou interessant zijn om B-cel subgroepen te monitoren bij CVS-patiënten vóór en na Rituximab-behandeling en de her-bevolking te controleren van de verschillende B-cel subrgoepen bij terugkeer van de symptomen.

CVS-patiënten vertonen geen splenomegalie of granulomateuze ziekte, maar sommigen klagen over lymfadenopathie. Zodoende werd de B-cel karakterisering van CVS-patiënten aangewend om te bepalen of CVS-patiënten gelijkaardige abnormale patronen qua B-cel subgroepen vertonen als CVID-patiënten, en of er een significant verschil is met controles. Intrigerend is dat CVS-patiënten verhoogde transitionele B-cellen vertoonden vergeleken met controles (1,9% van de B-cellen bij de CVS-groep, t.o.v. 0,8 bij de HC-group; P = 0.025). Bij CVID-patiënten zijn gestegen transitionele B-cellen (> 9% van de CD19+ B-cellen) geassocieerd met lymfadenopathie, een pathologie die CVS-patiënten courant ervaren. Een gerapporteerde normale waarde voor transitionele B-cellen als percentage B-cellen is 0,6-3,4 % en dus had de CVS-groep in deze studie slechts een bescheiden expansie van transitionele B-cellen vergeleken met controles. De patiënten die hier werden onderzocht waren echter voornamelijk matige CVS-lijders met intermitterende maar geen aanhoudende lymfadenopathie. Het is verleidelijk om te speculeren of een groep patiënten met ernstige CVS, die meer frequent of significant lijden aan lymfadenopathie, een nog grotere stijging qua transitionele B-cellen – misschien gelijkaardig met die bij de CVID-groep – zouden kunnen hebben gehad.

Tot besluit: patiënten met matige CVS bleken verhoogde aantallen transitionele en naïeve B-cellen, en verminderde plasmablasten te hebben. De precieze basis voor deze bevindingen is onduidelijk en ons werk laat niet toe te verklaren of deze veranderingen de oorzaak van de CVS-symptomen zijn of het resultaat van inaktiviteit van de patient, een slaap-stoornis of verhoogde stress. De therapeutische respons op Rituximab suggereert dat B-cellen op één of ander manier betrokken zijn bij de pathogenese of het aanhouden van CVS-symptomen.

december 22, 2012

Antilichamen tegen EBV dUTPase & EBV DNA polymerase in een CVS subrgoep

Gearchiveerd onder: Infektie — mewetenschap @ 3:18 pm
Tags: , , ,

Onderstaand artikel gaat over een piloot-studie bij een zeer kleine groep (6) CVS-patiënten. Al te sterke conclusies zijn dus nog voorbarig en de resultaten moeten worden herhaald/bevestigd bij een grotere populatie. Noteer ook dat het om onderzoek gaat bij een subgroep. Lerner (zelf ooit een CVS-patient maar -naar eigen zeggen- dramatisch verbeterd door antivirale middelen) selekteerde de 6 bloedstalen voor deze studie zorgvuldig… Hoewel er wel een patent voor de diagnostische methode werd aangevraagd, is het gebruik van de beschreven proteïnen (antilichamen) in een klinische laboratorium-test dus voorlopig nog voorbarig.

Het Epstein-Barr virus (EBV) is een humaan herpes-virus dat infektueuze mononucleose en meerdere types tumoren veroorzaakt. Zowat 95% van de volwassen bevolking zou geïnfekteerd zijn met het virus maar minder dan de helft maakt de ziekte door. Eens geïnfekteerd blijft het virus sluimeren in het lichaam en het kan worden gereaktiveerd zonder ziekte-symptomen te veroorzaken.

Epstein-Barr virus heeft 2 systemen voor het vermenigvuldigen van zijn genoom: één dat de aanmaak van virus tijdens aktieve of ‘lytische’ infektie ondersteunt en een tweede dat funktioneert tijdens de latente stadia van infektie om de virale genomen toe te laten vermenigvuldigd te worden tijdens elke cel-deling cyclus. De lytische cyclus wordt beschouwd als de voornaamste methode aangezien deze resulteert in de vernietiging van de de geïnfekteerde cel. Tijdens latente infektie, terwijl de genen nodig voor lytische replicatie en virus-produktie stil liggen, wordt het circulair EBV-chromosoom vermenigvuldigd door de DNA-replicatie machinerie van de gastheer-cel. EBV blijkt levenslang mensen te infekteren door in B-lymfocyten te verblijven. EBV-replicatie tijdens latentie vertrouwt bijna volledig op de gastheer-cel. Lytische replicatie van EBV levert duizenden copieën van het viraal genoom per cel op die tot virus-partikels leiden. EBV codeert voor een aantal lytische replicatie enzymen.

In de beschreven studie lijkt het er op dat een latent Epstein-Barr virus is beginnen reaktiveren maar dat het nieuw, wakker geworden virus niet z’n volledig potentieel om de gastheer-cellen over te nemen heeft bereikt. Die gedeeltelijke reaktivatie ging echter ver genoeg om ten minste 2 virale eiwitten te genereren: DNA-polymerase en dUTPase (deoxyuridine-trifosfsaat-nucleotidohydrolase * Het EA – ‘early’/vroeg antigen-complex – codeert voor minstens 6 virale enzymen.): de patiënten hier maakten dan ook antilichamen aan (gedurende meer dan een jaar) die specifiek bedoeld zijn om die eiwitten te identificeren en te neutraliseren.

De wetenschappers theoretiseren dat zelfs bij afwezigheid van volledige aktieve infektie (gedeeltelijke virus-reaktivatie), de capaciteit van deze virale proteïnen om inflammatoire signalen te induceren, voor genoeg chaos in het immuunsysteem zorgt om tot CVS te leiden.

————————-

Plos One Vol 7, #11 (2012): e47891

Antibody to Epstein-Barr Virus Deoxyuridine Triphosphate Nucleotidohydrolase and Deoxyribonucleotide Polymerase in a Chronic Fatigue Syndrome Subset

Martin Lerner (1), Maria E. Ariza (2), Marshall Williams (2), Leonard Jason (3), Safedin Beqaj (4), James T. Fitzgerald (5), Stanley Lemeshow (6), Ronald Glaser (7)

1 Department of Medicine, Oakland University William Beaumont School of Medicine, Rochester, Michigan, United States of America

2 Department of Molecular Virology, Immunology and Medical Genetics, The Ohio State University, Columbus, Ohio, United States of America

3 Centre for Community Research, DePaul University, Chicago, Illinois, United States of America

4 Pathology Inc, Torrance, California, United States of America

5 Department of Medical Education, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, Michigan, United States of America

6 College of Public Health, The Ohio State University, Columbus, Ohio, United States of America

7 Institute for Behavioural Medicine Research, The Ohio State University, Columbus, Ohio, United States of America

[Studie gedeeltelijk gefinancierd door de ‘National Institutes of Health.’]

Samenvatting

Achtergrond Een diagnostisch panel differentieerde patiënten die de diagnose Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) hadden gekregen op basis van de Fukuda/Carruthers criteria. Dit panel identificeerde een subgroep patiënten met Epstein-Barr virus (EBV), waarbij voor het eerst gelijkaardige ‘klinische’ aandoeningen zoals cytomegalovirus (CMV), humaan herpesvirus 6 (HHV6), babesiose [tekenkoorts; infektie met de parasiet Babesia], ehrlichiose [infektie, via teken, met de bakterie Ehrlichia], borreliose [infektie met Borrelia; ziekte van Lyme], Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae en adulte reumatische koorts, die verkeerdelijk CVS zouden kunnen worden genoemd, werden uitgesloten. CVS-patiënten werden behandeld met valacyclovir [Valtrex ®; antiviraal middel tegen herpesvirussen] (14,3 mg/kg elke 6h) gedurende ≥ 12 maanden. Elke patient verbeterde – op basis van de ‘Functional Activity Appraisal: Energy Index Score Healthcare Worker Assessment (EIPS)’, een gevalideerde schaal met een hoge interne consistentie.

Methodes Antilichamen tegen EBV ‘viral capsid antigen’ (VCA) [viraal kapsel antigen] IgM, EBV ‘Diffuse Early Antigen EA(D)’ [diffuus vroeg antigen] en neutraliserende antilichamen tegen EBV-gecodeerd DNA-polymerase en EBV-gecodeerd dUTPase werden ca. elke 3 maand gedurende 13-16 maand bepaald in sera verkregen van patiënten met CVS en sera van 20 patiënten zonder CVS [“Ongekende personen die gezondheid-gerelateerde onderzoeken ondergingen in een commercieel laboratorium”].

Resultaat Antilichamen tegen EBV EA(D) en neutraliserende antilichamen tegen EBV DNA-polymerase en deoxyuridine-trifosfaat-nucleotidohydrolase (dUTPase) waren aanwezig bij de EBV-subgroep CVS-patiënten. Van de serum-stalen verkregen van patiënten met CVS waren 93,9% positief voor EBV EA(D), tegenover 31,6% van de controle-patiënten. Serum-stalen van de EBV-subset CVS-patiënten waren positief voor neutraliserende antilichamen tegen het EBV-gecodeerd dUTPase (23/52; 44,2%) en DNA-polymerase (41/52; 78,8%), maar negatief in sera van de controles.

Besluiten Er is langdurig een verhoogd antilichaam-niveau EBV dUTPase en EBV DNA polymerase waar te nemen in een subgroep CVS-patiënten, wat suggereert dat dit antilichaam-panel zou kunnen worden gebruikt om deze patiënten te identificeren, als deze preliminaire bevindingen worden bevestigd via studies met een groter aantal EBV-subgroep CVS-patiënten.

Achtergrond

Een belangrijk probleem voor onderzoekers die CVS bestuderen is de heterogeniteit van de populatie die wordt verenigd door courante symptomen maar zonder wetenschappelijke bevestigende laboratorium-test. Door middel van de Fukuda/Carruthers criteria en een systematische beoordeling van 142 CVS-patiënten, werden twee groepen gedefinieerd. Groep-A: CVS-patiënten met verhoogde serum IgG-antilichamen tegen de herpesvirussen Epstein-Barr virus (EBV), alleen of tesamen met cytomegalovirus (CMV) en humaan herpesvirus 6 (HHV6); waarbij geen andere co-infecties werden geïdentificeerd. Groep-B: CVS-patiënten met gelijkaardige gestegen herpesvirus antilichaam-titers, plus serologisch bewijs voor andere co-infecties, inclusief Borrelia burgdorferi, Anaplasma phagocytophilia, Babesia microti, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumonia of reumatische koorts. 106 groep-A CVS-patiënten werden via de systematische beoordeling gevolgd (2001-2007) en gedurende ≥ 12 maand behandeld met valacyclovir (voor de EBV-subgroep) of valganciclovir [Valcyte ®; antiviraal middel tegen CMV-infekties] (voor HCMV & HHV6 subgroepen). De gegevens omvatten meer dan 5.000 patiënten-bezoeken en 35.000 data-punten. 79 (74,5%) Groep-A patiënten herstelden; op basis van de inschatting van hun funktionele aktiviteit: ‘energy index-score healthcare-worker assessment’ [een gevalideerde, betrouwbare methode om vermoeidheid bij CVS-patiënten te beoordelen; bekomen via consensus tussen arts en patient] en hun capaciteit om een 40u werkweek en normale sociale aktiviteiten te kunnen hervatten (p < 0.0001).

Een ‘evidence-based’ test voor de diagnose van CVS blijft moeilijk bereikbaar. Glaser, Williams en Lerner hypothiseren dat CVS verband zou kunnen houden met abortieve [vruchteloze] lytische replicatie [zie onze inleiding] van EBV in afwezigheid van het voorkomen van EBV-DNA in het bloed of IgM-antilichamen tegen viraal struktureel proteïne [zie ook: Lerner AM, Beqaj SH. A paradigm linking herpesvirus immediate-early gene expression apoptosis and Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome. Virus Adaptation and Treatment (2011) 3: 19-24]. Glaser, Williams en co vonden dat het vroege EBV-gecodeerde deoxyuridine-triphosphate-nucleotidohydrolase (dUTPase) leukocyten aanzette om meerdere pro-inflammatoire cytokinen in vitro te synthetiseren, die op gelijkaardige wijze gestegen zijn bij sommige CVS-patiënten. Dit EBV-gecodeerde dUTPase induceerde ook immuniteit-veranderingen en ziekte bij muizen. Er werd gelijkaardig bewijs voor viraal geïnduceerde immune ontregeling en wijzigingen qua intracellulaire perforinen en granzymen gevonden bij CVS-patiënten [zie ‘CVS: inflammatie, immuun-funktie en neuro-endocriene interakties].

Valacyclovir en valganciclovir […] werken als alternatieve substraten voor de herpesvirussen-gecodeerde DNA-polymerasen en inhiberen virale DNA-replicatie via het voorkomen van DNA keten-verlenging. Aangezien valacyclovir en valganciclovir de synthese van vroege herpesvirus-proteïnen niet inhiberen en zodoende een type abortief-lytische replicatie induceren, suggereerden we dat nieuwe herpesvirus gastheer-cel recrutering onderbroken wordt bij de (met valacyclovir/valganciclovir) behandelde CVS-patiënten die herstelden. Het is mogelijk dat één of meer herpesvirus vroege proteïnen belangrijk zouden kunnen zijn bij CVS-pathofysiologie. We rapporteerden eerder verhoogde HCMV IgM serum antilichaam-titers tegen de vroege proteïnen p52 en CM2 bij 61 CMV-subgroep CVS-patiënten. Deze vroege CMV-gecodeerde gestegen serum antilichaam-titers waren niet aanwezig bij een controle-groep met normale patiënten [Beqaj SH, Lerner AM, Fitzgerald JT. Immunoassay with cytomegalovirus early antigens from gene products p52 and CM2 (UL44 and UL57) detects active infection in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Pathol (2008) 61: 623-626]. We ontdekten ook verhoogde serum antilichaam-titers tegen EBV EA(D) bij 86 van de 106 (81%) CVS-patiënten van Groep-A [Lerner AM, Beqaj SH, Fitzgerald JT, Gill K, Gill C, et al. Subset-directed antiviral treatment of 142 herpesvirus patients with Chronic Fatigue Syndrome. Virus Adaptation and Treatment (2010) 2: 47-57].

De EBV-gecodeerde vroege virale proteïnen dUTPase en DNA-polymerase zijn enzymen die betrokken zijn bij EBV lytische DNA-replicatie. We rapporteren hier de herhaalde significante aanwezigheid van positieve serum-antilichamen tegen EBV-gecodeerd dUTPase en DNA-polymerase bij 6 Groep-A EBV-subgroep CVS-patiënten. Tijdens 13-16 opéénvolgende maanden (2003-2007) waren gestegen serum neutraliserende lichamen aanwezig tegen EBV-gecodeerd dUTPase in 23/52 serum-stalen (44,2%), en tegen het EBV DNA-gecodeerd polymerase (41/52 bepalingen, 78,8%) gedurende meer dan 400 dagen tijdens behandeling met valacyclovir. Testen bij een vergelijking-groep (20 willekeurige voor leeftijd en geslacht gematchte personen die routinematig bloedstalen werden afgenomen in een commercieel laboratorium) op neutraliserend antilichaam tegen het EBV-gecodeerd dUTPase en DNA-polymerase waren negatief (gedeeltelijk voorgesteld op de ‘10th IACFS Conference for Physicians and Healthcare Professionals Translating Evidence into Practice’, September 2011, Ottawa, Canada). Verhoogd serum neutraliserend antilichaam tegen EBV-gecodeerd dUTPase en EBV DNA-polymerase suggereert dat onvolledige of abortieve lytische replicatie heeft plaatsgevonden, wat verwacht wordt omwille van het werkingmechanisme van het antiviraal agens dat wordt gebruikt bij deze patiënten. De preliminaire gegevens tonen een langdurig gestegen antilichaam-niveau tegen in een subgroep patiënten met CVS, suggererend dat dit antilichaam-panel zou kunnen worden gebruikt om dergelijke patiënten te identificeren.

[…]

Besluiten

Het EBV, een humaan DNA tumor-virus, codeert voor 6 virale enzymen die deel uitmaken van het vroeg (‘early antigen’, EA) antigen-complex. Deze proteïnen worden gesynthetiseerd voorafgaand aan EBV DNA-replicatie. Dergelijke proteïnen worden geklassificeerd als vroege proteïnen. Werk in onze laboratoria heeft zich toegespitst op unieke antilichaam-patronen tegen EBV-gecodeerde enzymen, bv. DNase, DNA-polymerase en dUTPase. We vonden dat patiënten met nasofaryngeale kanker [NPC; kanker van het bovenste deel van de keelholte achter de neus] antilichamen hebben tegen EBV-gecodeerd DNase. Van de 101 serum-stalen van normale EBV-seropositieve patiënten (geneeskunde-studenten) was er geen enkel positief voor antilichamen tegen EBV-gecodeerd DNase, terwijl 94% van 49 serum-stalen van NPC-patiënten positief waren voor antilichamen tegen EBV-gecodeerd DNase.

NPC-patiënten kunnen ook antilichamen aanmaken tegen EBV TK [thymidylaat-kinase; enzyme met een sleutel-funktie bij DNA-synthese]. Patiënten met infektueuze mononucleose (IM), chronische aktieve EBV-infektie en patiënten geïnfekteerd met HIV hebben verhoogde antilichaam-titers tegen EBV-gecodeerd dUTPase. Hoewel de unieke antilichaam-patronen tegen deze EBV-proteïnen (of andere herpesvirus-proteïnen) en andere EBV-gecodeerde proteïnen klinisch nuttig bleken, worden de onderliggende factor(en) die deze antilichaam-patronen tegen EBV-proteïnen opleveren en de rol die deze proteïnen zouden kunnen spelen bij de pathofysiologie van met EBV geassocieerde ziekte, afgezien hun rol bij de replicatie van het virus, nog steeds onderzocht. Er zijn niet veel studies geweest om te bepalen of EBV-gecodeerde proteïnen, die tot expressie komen tijdens lytische en/of abortief-lytische replicatie, immuun-regulerende eigenschappen hebben. Dit is ten dele te wijten aan het gebrek aan een in vitro cel-systeem dat EBV lytische infektie volledig toelaat. Er werd echter goed gedocumenteerd dat antilichamen tegen verscheidene EBV-gecodeerde proteïnen, die betrokken zijn bij lytische replicatie van het virus, worden aangemaakt tijdens EBV-infekties. Antilichamen tegen EBV-gecodeerde proteïnen komen voor bij patiënten met IM, Burkitt-lymfoom [kwaadaardig lymfoom (kanker van het lymfevaten-stelsel (in het bijzonder de B-lymfocyten)], NPC en CVS en de aanwezigheid van deze antilichamen hebben klinische betekenis.

Er werd voorgesteld dat één of meerdere van de EBV vroege proteïnen, die worden gesynthetiseerd nadat het latent virus wordt gereaktiveerd, alleen of in combinatie met andere EBV-gecodeerde (of door een ander latent herpesvirus gecodeerde) proteïnen, een rol zouden kunnen spelen in de pathofysiologie van met EBV geassocieerde ziekte. We publiceerden het eerste bewijsmateriaal voor het feit dat het EBV-gecodeerd dUTPase in staat is immune ontregeling in vitro te induceren, zoals werd aangetoond door z’n effekt op de replicatie van PBMCs [perifeer bloed mononucleaire cellen; type witte bloedcellen] en de aanmaak van meerdere verschillende pro-inflammatoire cytokinen – inclusief IL-1b, TNF-a, IL-6, IL-8 en IL-10. We hebben ook aangetoond dat het EBV dUTPase immune ontregeling en ziekte-gedrag bij muizen kan induceren. We hypothiseren dat de immune ontregeling geïnduceerd door EBV-gecodeerd dUTPase (en misschien nog te identificeren andere herpesvirus-gecodeerde proteïnen) een rol spelen in de pathofysiologie van EBV-geassocieerde ziekte. De beschikbaarheid van deze EBV vroege proteïnen om een antilichaam-respons te induceren, zou het resultaat kunnen zijn van de lyse van cellen waarin het latent EBV-genoom volledig wordt gereaktiveerd. Het is ook mogelijk dat vroege proteïnen zoals het EBV-gecodeerd dUTPase kunnen vrijkomen uit cellen die abortieve reaktivatie ondergaan via exosomale release [afgifte via membraan-vesikels] of via apoptose van de geïnfekteerde cel. Of de vroege proteïnen gesynthetiseerd door andere herpesvirussen immune ontregeling kunnen induceren, moet worden onderzocht. De gegevens van onze studie [Glaser R, Litsky ML, Padgett DA, Baiocchic RA, Yang EV, et al. EBV-encoded dUTPase induces immune dysregulation: Implications for the pathophysiology of EBV-associated disease. Virology (2006) 346: 205-218] en deze van anderen, tonen echter dat ten minste enkele van de viraal gecodeerde proteïnen wijzigingen kunnen veroorzaken in zowel humorale als cellulaire immuniteit, afgezien van rollen bij virus-replicatie/latentie.

In deze studie toonden we aan dat er een statistisch significante stijging is qua antilichaam-niveaus tegen EBV EA-D complex, EBV-gecodeerd dUTPase en EBV-encoded DNA-polymerase in herhaalde longitudinale serum-stalen verkregen van 6 Groep-A EBV-subgroep CVS-patiënten die werden bestudeerd gedurende een periode van 13-16 maanden en werden behandeld met valacyclovir, vergeleken met een controle-groep. Bijzonderlijk antilichamen tegen EBV-gecodeerd DNA-polymerase onderscheiden hier de EBV-subgroep CVS-patiënten van de patiënten uit de vergelijking-groep. De EBV-subgroep CVS-patiënten geïdentificeerd in deze studie vormen een afzonderlijke groep (op basis van laboratorium-testen) waarvan de identificatie voor het eerst mogelijk werd gemaakt via de ontwikkeling van een uniek diagnostisch panel, bij geselekteerde studie-patiënten. Andere eerdere CVS-studies hadden dit diagnostisch panel niet ter beschikking.

In een dubbel-blinde placebo-gecontroleerde studie hebben Fluge et al. [Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 rituximab in Chronic Fatigue Syndrome A Double-Blind and Placebo-Controlled Study. PLoS (2011) 6: 1-13] kortstondige klinische verbetering van CVS-symptomen bij in patiënten die voldeden aan de Fukuda/Carruthers criteria gerapporteerd; op basis van 2 intraveneuze infusen met het monoclonaal B-lymfocyten verminderend anti-CD20 antilichaam (500 mg/m2; toegediend met een tussentijd van 2 weken) Rituximab. Er werd een klinisch nut vastgesteld bij 10 van de 15 CVS-patiënten na de Rituximab-infusen. [Voorzichtigheid voor verregaande conclusies  hieromtrent blijft echter geboden! De Noorse overheid schrapte financiering van studies hieromtrent…] Zoals aangegeven door Fluge et al. zou de verbetering van deze patiënten ten dele te wijten kunnen zijn door de eliminatie van B-lymfotrope virussen [met een voorkeur voor B-lymfocyten], wat onze eerdere studies ondersteunt alsook die door Kogelnik – die consistent zijn met abortieve lytische replicatie [J Clin Virol (2006) 37 Suppl 1: S33-38]. Strayer et. al. meldden ook verbetering qua inspanning-tolerantie en vermindering qua CVS-symptomen tijdens een (gerandomiseerde placebo-gecontroleerde) proef met rintatolimod [Ampligen of poly I:poly C12U, een experimenteel immunomodulerend medicijn ontwikkeld door Hemispherx Biopharma. Een adviserend experten-panel voor het Amerikaanse ‘Food & Drug Administration’ vond (Dec 2012) dat er onvoldoende bewijs is wat betreft doeltreffendheid en veiligheid, om Ampligen goed te keuren voor behandeling van CVS…] versus placebo (p = 0.04) [PLoS ONE (2012) 7: e31334]. Rintatolimod is een aktiverend ligand (dsRNA) voor TLR3, wat een eerste-lijn verdediging-mechanisme is bij de inductie van aangeboren immuniteit. EBERs – niet-polygeadenyleerd [kunnen niet worden vertaald naar eiwitten] en niet-coderend RNA dat tot expressie komt in cellen die latent geïnfekteerd zijn met EBV - bleken ook TLR3 [TLR = ‘Toll-like receptors’ = op het oppervlak van leukocyten voorkomende receptoren] te aktiveren. Zowel de studies door Fluge als Strayer zijn consistent met het herpesvirus’ CVS-paradigma dat door onze groep werd voorgesteld, en dit wordt ondersteund door de aanwezigheid van verhoogde serum antilichamen tegen EBV DNA-polymerase en EBV dUTPase zoals hier wordt gerapporteerd. CVS-patiënten hebben een verstoorde NK-cel funktie en aantallen. Deze NK-veranderingen kunnen ofwel primair genetisch zijn of te wijten aan herpesvirus abortieve lytische replicatie, zoals we beschrijven.

We merken op dat wijzelf en Natelson et. al. [J Med Virol (1994) 42: 42-46] gestegen serum antilichaam-titers tegen EBV DNA-polymerase hebben gerapporteerd bij sommige CVS-patiënten zonder de kritieke definitie van Groep-A EBV subroep CVS-individuen. Bij geen van deze eerdere studies werden CVS-patiënten behandeld met valacyclovir. Patiënten met Groep-A CVS met CMV of HHV6 reageren niet op valacyclovir. Ook Groep-B CVS-patiënten met co-infekties reageren niet op valacyclovir. Wat we opmerkelijk vinden bij het vergelijken van onze nieuwe gegevens met deze die we publiceerden in ons artikel uit 1988 [Jones JF, Williams M, Schooley RT, Robinson C, Glaser R. Antibodies to Epstein-Barr virus-specific DNase and DNA polymerase in the Chronic Fatigue Syndrome. Arch Intern Med (1988) 148: 1957-1960], is de samenhang van de antilichaam-patronen tegen de EBV-gecodeerde proteïnen met die in deze studie. Interessant is het feit dat er bewijs is dat CVS-patiënten een hoger risico op lymfomen [kanker van de lymfocyten] lopen. In een eerdere studie van ons laboratorium, betreffende CVS en EBV-gecodeerd DNAse en DNA-polymerase, kregen 3 op 6 bestudeerde CVS-patiënten met verhoogde anti-EBV-enzyme antilichaam-waarden fatale lymfomen. Een studie door Paul Levine et al. ondersteunt het verband [Levine PH, Pilkington D, Strickland P, Peterson D. Chronic Fatigue Syndrome and Cancer. Journal of Chronic Fatigue Syndrome (2000) 7: 29-38]. Een ander rapport bevestigde dat er een relatie is tussen CVS met kwaadaardige ziekten [Chang CM, Warren JL, Engels EA. Chronic Fatigue Syndrome and Subsequent Risk of Cancer Among Elderly US Adults. Cancer (2012) 118:5929-36]. De rol die EBV-gecodeerde enzymen spelen in de pathofysiologie van met EBV geassocieerde ziekte, inclusief CVS infektie, is een research-domein dat belangrijk kan zijn bij het ophelderen van de etiologie en behandeling van CVS en sommige lymfoïde tumoren.

december 8, 2012

Link tussen oxidatieve stress, pijn en doorbloeding bij M.E.(cvs)?

Gearchiveerd onder: Fysiologie — mewetenschap @ 9:45 am
Tags: , , , , , ,

Marvin S. Medow, professor pediatrie en fysiologie en vice-directeur van het ‘Centre for Hypotension at New York Medical College’ bestudeert al jaren het posturaal orthostatische tachycardie syndroom (POTS), een aandoening die o.a. kan resulteren in een verminderde bloeddoorstroming naar de hersenen (‘cerebrale blood-flow’). Die gedaalde ‘blood-flow’ kan leiden tot duizeligheid, lichthoofdigheid en (soms) bewustzijn-verlies. Het gebeurt bij het rechtopstaan omdat het bloed zich (door de zwaartekracht) verzamelt in de buik en de benen en de normale mechanismen die het bloed helpen terugkeren naar het hart en de hersenen, niet naar behoren funktioneren.

Dr. Medow en zijn directeur Prof. Dr., Julian M. Stewart stelden vast dat veel mensen met POTS ook CVS hebben. Ze bestuderen beide aandoeningen met de hulp van financiering van het ‘Institutes of Health’ en de ‘CFIDS Association’. We rapporteerden al over hun werk betreffende problemen met geheugen, concentratie en informatie-verwerking (zie ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’). Ze zetten hun werk verder met het onderzoeken van de hypothese dat de verminderde cerebrale bloeddoorstroming (en ‘hersen-mist’) zou kunnen worden veroorzaakt door verstoorde controle-mechanismen voor het reguleren van CO2 (één van de krachtigste modulatoren van hersen-doorbloeding) en bloeddruk. Verbetering zou dan kunnen via het veranderen van de bloeddruk (m.b.v. intraveneus fenylefrine) bij orthostase, het toevoegen van CO2 aan de ingeademde lucht of het verhogen van de bloeddoorstroming (d.m.v. intraveneus acetazolamide) de symptomen en neurocognitieve capaciteit. We proberen dit op te volgen…

Ondertussen geven we hier de resultaten mee van ander werk van hen betreffende individuen met CVS die pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel (allodynia); waar ze vonden dat de reaktie op plaatselijke opwarming van de huid (indicatief voor vasculaire controle, de mechanismen die bloedvaten controleren), in verband zou kunnen staan met de waarden van radikale soorten (ROS) op die plaats en met de verhoogde prikkelbaarheid van de gevoel-zenuwen (hyperesthesie) / verhoogde gevoeligheid voor pijnlijke stimuli (hyperalgesie) die door veel mensen met CVS wordt ervaren. Dit onderzoek bekijkt dus de link tussen oxidatieve stress, pijn en doorbloeding.

————————-

J Appl Physiol. 2012 [pre-print]

Modulation of the Axon-Reflex Response to Local Heat by Reactive Oxygen Species (ROS) in subjects with Chronic Fatigue Syndrome

Marvin S. Medow, Arun Aggarwal, Ila Leigh Baugham, Zachary R. Messer & Julian M. Stewart

New York Medical College

Samenvatting

Plaatselijke opwarming van de huid veroorzaakt vasodilatie [vaatverwijding] met een initiële eerste piek, een laagste punt (nadir) en verhoging tot een plateau. Reaktieve zuurstof soorten (ROS) [oxidatieve stress] moduleren het warmte-plateau bij gezonde controles. De initiële piek, te wijten aan C-vezel nociceptor [nociceptoren van niet gemyeliniseerde zenuw-vezels, geaktiveerd door meerdere types stimuli (warmte, mechanische druk of inflammatie-mediatoren t.g.v. weefselschade)] gemedieerde axon-reflexen [‘axon reflex flare reaction’; reaktie na een mechanische, chemische of elektrische stimulatie doordat C-vezels over-prikkeling van de axonen veroorzaken; dit leidt tot aktivatie van inflammatoire mediatoren en dus verwijde bloedvaten], kan worden afgestompt met lokale anesthetica en kan dienen als vervanger voor de cutane [van de huid] respons op perifere warmte. Mensen met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) rapporteren verhoogde pijn-perceptie. Om de rol van ROS te bepalen bij deze neuraal-gemedieerde respons, evalueerden we veranderingen qua doorbloeding van de huid bij lokale opwarming bij 9 CVS-individuen [CDC criteria] (16-22 jaar) vergeleken met 8 gezonde controles (18-26 jaar). We verwarmden de huid tot 42°C en maten plaatselijke bloeddoorstroming als percentage van de maximale cutane vasculaire geleiding (%CVCmax). [Bloeddoorstroming (‘flow’) wordt via Laser-Doppler gemeten en uitgedrukt in arbitraire perfusie-eenheden. LDF (Laser Doppler Flow) data worden dan omgezet in CVC-eenheden door te delen door arteriële bloeddruk.] Terwijl CVS-individuen een significant lagere baseline doorstroming hadden (8,75 ± 0,56 vs. 12,27 ± 1,07 – CVS vs. controle), waren er geen verschillen tussen de groepen bij lokale opwarming. We maten dit opnieuw met de inhibitoren apocynine voor NADPH-oxidase, allopurinol voor xanthine-oxidase, tempol voor superoxide en ebselen om H2O2 te reduceren. Apocynine verhoogde significant de baseline bloeddoorstroming (14,9 1± 2,21 vs. 8,75 ± 1,66, voor opwarming) en de eerste warmte-piek (69,33 ± 3,36 vs. 59,75 ± 2,75). Allopurinol en ebselen versterkten enkel de eerste warmte-piek (71,55 ± 2,48 vs. 61,72 ± 2,01 en 76,55 ± 5,21 vs. 58,5 6± 3,66, respectievelijk). Tempol had geen effekt op plaatselijke opwarming. Geen enkele van deze agentia veranderde de respons op lokale warmte bij controle-indviduen. De respons op hitte zou dus gewijzigd kunnen zijn door lokale ROS-niveaus, in het bijzonder H2O2, bij CVS-individuen, en zou verband kunnen houden met hun hyperesthesie/ hyperalgesie.

INLEIDING

[…] Veel mensen met CVS en fibromyalgie beschrijven buitensporige pijn – met allodynia, een verhoogde gevoeligheid van hun huid voor warmte- of mechanische stimulatie – als een belangrijk symptoom. Deze sensaties worden doorgegeven via cutane nociceptoren die temperatuur en pijnlijke stimuli voelen. Aangezien deze stimuli een verhoogde respons bij mensen met allodynia opwekken, kozen we er voor de respons van de huid van mensen met CVS te onderzoeken bij het toepassen van plaatselijke warmte en maten de wijzigingen qua cutane bloeddoorstroming met bijzondere aandacht voor de eerste hitte-piek, die neuraal gemedieerd is.

De respons van de huid op plaatselijke opwarming resulteert in 3 afzonderlijke fasen in de cutane bloeddoorstroming: een initiële snelle fase (eerste piek), een nadir (laagste punt) en een toename naar een plateau. De eerste hitte-piek, hoofdzakelijk gemedieerd d.m.v. neurogene reflexen via lokale sensorische zenuwen, kan worden afgezwakt door lokale anesthetica en geeft informatie betreffende de acute responsiviteit van de huid op plaatselijke warmte-stimulatie. In tegenstelling daarmee is het plateau, dat optreedt na 20-30 min opwarming, NO-afhankelijk en vertegenwoordigt het een meer tijdelijke chronische respons op plaatselijke opwarming.

Er wordt verhoogde oxidatieve stress gemeld bij CVS-individuen [zie ‘Oxidatieve stress] en ROS, met inbegrip van superoxide-anionen (SO), waterstof-peroxide (H2O2) en hydroxyl-radikalen zouden een rol kunnen spelen bij cutane inflammatoire hyperalgesie. ROS kunnen door ‘transient receptor potential vanilloid’ type 1 (TRPV1) [zie o.a.Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS] ion-kanaal gemedieerde verhogingen van de huid-doorbloeding moduleren. TRPV1 ion-kanalen, waarvan wordt gedacht dat ze warmte- én pijn-voelend zijn, zijn gelokaliseerd in sensorische afferenten [neuronen die informatie naar de hersenen brengen] en dragen bij tot de eerste hitte-piek in respons op plaatselijke cutane opwarming.

Daarom maten we de cutane vasculaire respons op locale hitte bij CVS-individuen om de hypothese te testen dat ROS de respons op lokale opwarming verandert. Er werd bijzondere aandacht besteed aan de eerste hitte-piek die te wijten is aan neurogene reflexeen die worden gemedieerd via de aktiviteit van lokale sensorische zenuwen. We gebruikten allopurinol en apocynine om respectievelijk xanthine-oxidase en NADPH-oxidase [ROS-genererende enzymen] te inhiberen, en ook gereduceerde lokale cutane waarden van superoxide (met tempol) en H2O2 (met ebselen) omwille van hun gerapporteerde vaso-aktieve en sympathische effekten.

[…]

RESULTATEN

De Effekten van Plaatselijke Opwarming op Cutane Vasculaire Geleiding

De toepassing van lokale opwarming, à ratio van 1°C/10 sec tot 42°C, resulteerde in de kenmerkende 3 fasen van cutane bloeddoorstroming: een initiële snelle fase (eerste piek), een nadir en een toename tot een plateau. […] CVS-individuen hadden een significant lagere baseline (vóór de opwarming) cutane bloeddoorstroming vergeleken met deze gemeten bij controle-individuen. Er waren echter geen verschillen qua %CVCmax gemeten bij controle en CVS-individuen voor de eerste warmte-piek, nadir en plateau.

De Effekten van Anti-oxidantia op Laser Doppler Flow (LDF)

Om te evalueren of ROS betrokken zijn bij de cutane respons op plaatselijke opwarming bij CVS, maten we eerst de lokale opwarming en daarna deze tijdens infusie met apocynine, allopurinol, ebselen of tempol. […] Bij CVS-individuen waren, bij NADPH-oxidase inhibitie (d.m.v. apocynine) de baseline %CVCmax (14,91 ± 2,21 vs. 8,75 ± 1,66) en de eerste hitte-piek (69,33 ± 3.36 vs. 59,75 ± 2,75) significant verhoogd (P < 0.05) […] Bij controle-individuen had apocynine geen effekt op de respons op lokale opwarming en in contrast tot CVS-individuen, geen effekt op de eerste hitte-piek.

[…] De respons op lokale warmte bij CVS-individuen en xanthine-oxidase inhibitie (d.m.v. allopurinol) was gelijkaardig op deze die werd gezien met apocynine: de eerste hitte-piek was significant verhoogd (71,55 ± 2,48 vs. 61,72 ± 2,01) (P < 0.05) bij vergelijking van CVS-individuen met en zonder inhibitie, respectievelijk. Allopurinol bleek weer geen effekt te hebben op de hoogte van de eerste hitte-piek bij controle-individuen.

[…] Het reduceren van H2O2 (d.m.v. het glutathion-peroxidase mimeticum ebselen [mimeticum: bootst de werking na van]), resulteerde ook in een significant verhoogde eerste hitte-piek (76,55 ± 5,20 vs. 58,56 ± 3,66) (P < 0.05) bij vergelijking van CVS-individuen met en zonder de inhibitor, respectievelijk; terwijl de baseline, nadir en het hitte-plateau ongewijzigd bleven. Er was geen effekt van ebselen op de eerste hitte-piek bij controle-individuen.

De effekten van gereduceerd superoxide werden getest gebruikmakend van tempol, een superoxide-dismutase mimeticum. Er waren geen verschillen qua hitte-respons bij vergelijking van CVS met en zonder inhibitor wat betreft %CVCmax gemeten bij baseline, eerste hitte-piek, nadir of plateau.

BESPREKING

Veel CVS-individuen melden een verhoogde sensitiviteit voor warmte en aanraking, of allodynia, dus werd een onderzoek ingesteld naar hun respons op plaatselijk toegepaste warmte. Aangezien we hebben gerapporteerd dat ROS aspekten van deze respons bij individuen met POTS – een courante co-morbiditeit bij CVS – moduleert, kan daarenboven het begrip van de factoren die deze respons beïnvloeden voor deze individuen nuttig blijken. De resultaten van onze studie tonen directe ROS-modulatie van de sensorische zenuwen afhankelijke neurogene respons in de huid, de zgn. eerste hitte-piek, veroorzaakt door plaatselijke opwarming. De eerste hitte-piekte wijten aan C-vezel nociceptor-gemedieerde axon-reflex – die resulteert in vasodilatatie, wordt verondersteld op te treden door de plaatselijke afgifte van ‘calcitonin gene-related’ peptide (CGRP) [peptide dat wordt geproduceerd door neuronen; krachtige vasodilator, kan tussenkomen bij pijn-transmissie], substantie-P [zie o.a. ‘Mest-cellen & Substantie-P] en neuropeptide-Y [zie o.a. ‘Neuropeptide-Y: biomerker voor symptoom-ernst bij CVS]. Deze fase van de hitte-respons kan worden afgezwakt d.m.v. lokale anesthetica maar niet door proximale neurale blokkage [blokkeren van zenuwen ter pijn-bestrijding] of blokkage van muscarinische receptoren [binding hierop induceert signaal-overdracht]. Alle fasen van de respons op lokale opwarming, in het bijzonder de plateau-fase, worden verondersteld afhankelijk te zijn van stikstof-oxide.

Een studie naar het effekt van leeftijd bij gezonde individuen toonde dat de initiële hitte-piek significant gedaald was bij ouderen, wat suggereert dat ouder worden een invloed heeft op de zenuwen die de axon-reflex mediëren of vasculaire responsiviteit op de neurotransmitters afgegeven door zenuwen verandert. Een andere studie toonde dat de eerste hitte-piek afgezwakt is bij individuen met chronische nier-ziekte, vergeleken met gezonde controles, en dat het anti-oxidant, ascorbinezuur [vitamine-C] deze respons terugbracht naar controle-waarden; wat suggereert dat oxidatieve stress de neurovasculaire en microvasculaire funktie bij deze populatie zou kunnen beïnvloeden. Studies hebben ook aangetoond dat exogene anti-oxidantia de effekten van ouder-worden op de responsen op lokale opwarming én afkoeling kunnen omkeren.

We hebben aangetoond – bij gezonde controle-individuen – dat ROS, geproduceerd via NADPH- en xanthine-oxidase mechanismen, de respons van de huid op hitte moduleert en zodoende bijdraagt tot de controle van de plaatselijke cutane bloeddoorstroming. Er bestaat echter weinig informatie betreffende de rol van ROS bij individuen met CVS. Deze studie hier suggereert dat, door het aantonen van een verhoging van de eerste hitte-piek bij verminderde ROS bij CVS-individuen, oxidatieve stress cutane vasculaire controle biedt bij deze individuen.

Onze resultaten – met uitzondering van tempol – tonen dat het reduceren van ROS resulteerde in een verhoogde eerste hitte-piek, wat impliceert dat ROS een onderdrukkende invloed verschaft op deze respons. Een studie bij ratten toonde dat ROS betrokken zijn bij TRPV1-gemedieerde vasodilatatie; in tegenstelling echter tot onze bevindingen, toonden ze aan dat een reductie van ROS de grootte van de eerste hitte-piek deed dalen. En verder: na inhibitie van de eerste hitte-piek met catalase [enzyme dat H2O2 afbreekt] en SOD [superoxide-dismutase; enzyme dat zuurstof-radikalen ‘opruimt’], toonde het toevoegen van apocynine dat ROS ontstaan via NADPH-oxidase wordt geproduceerd in respons op neuropeptiden. Gelijkaardig met de studie hier, toonden deze onderzoekers ook dat tempol geen effekt had op neurogene vasodilatie, in dit geval geïnduceerd via substantie-P, wat suggereert dat superoxide weinig effekt heeft op deze respons. De reden voor deze bevindingen is onduidelijk maar zou kunnen verband houden met verhoogde niveaus aan of H2O2.

De resultaten van onze studie suggereren dat de ROS verantwoordelijk voor de hitte-respons waarschijnlijk H2O2 is en niet superoxide. Dit is gebaseerd op het gebrek aan effekt van tempol bij het verminderen van superoxide-produktie en de bevinding dat ebselen, het glutathion-peroxidase mimeticum, significant de grootte-orde van de eerste hitte-piek verhoogde. Dit is ook consistent met onze bevinding dat apocynine en allopurinol de hoogte van de eerste hitte-piek verhoogden, aangezien […] NOX4 (NADPH-oxidase type 4) en xanthine-oxidase beide H2O2 kunnen produceren

De capaciteit van ROS om de hitte-respons bij deze groep individuen te moduleren, kan gerelateerd zijn met de allodynia die door vele CVS-individuen wordt gereapporteerd. [bv. Fulle S, Mecocci P, Fano G et al. Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Free Radical Biol Med (2000) 29: 1252-1259]Gestegen ROS-waarden bleken betrokken bij het genereren en het onderhouden van met pijn geassocieerde symptomen en myalgieën bij individuen met CVS. Verhoogde ROS bleken aanhoudende neuropathische ruggemerg-pijn te induceren en het verminderen van ROS-waarden in ruggemerg-microglia verzwakte mechanische allodynia en thermale hyperalgesie bij muizen [Kim D, You B, Jo EK, Han SK, Simon MI and Lee SJ. NADPH-oxidase 2 derived reactive oxygen species in spinal cord microglia contribute to peripheral nerve injury-induced neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci U S A (2010) 107: 14851-14856: “het verminderen van microgliale ROS-waarden via toediening van sulforafaan, verlichtte mechanische allodynia en thermale hyperalgesie…” --- Sulforafaan (anti-oxidatieve molekule uit broccoli, spruiten, kool-soorten; in experimentele modellen werden anti-kanker en anti-microbiële eigenschappen gevonden) inhibeerde ook pro-inflammatoire gen-expressie in microglia.]. Het is daarom mogelijk dat gewijzigde lokale ROS, in het bijzonder H2O2, de aktiviteit van lokale sensorische zenuwen kan beïnvloeden en de allodynia, die wordt ervaren door veel individuen met CVS en fibromyalgie, verklaren. Hoewel de gegevens suggereren dat het gebruik van anti-oxidanten bij CVS-indivduen kan resulteren in verhoogde bloeddoorstroming van de huid, blijft – tot het verband tussen lokale huid-doorbloeding en nociceptie [pijn-waarneming] bij deze populatie wordt gedefinieerd – het therapeutisch nut van anti-oxidanten onbekend.

De eerste hitte-piek kan te wijten zijn aan TRPV-1 ion-kanaal aktivatie die als een plaatselijke hitte-sensor werkt via depolarisatie van sensorische zenuwen in de huid tijdens opwarming. Talrijke studies hebben de effekten van ROS op ion-kanaal aktiviteit en z’n effekt op het trans-membraan potentiaal [verschil in elektrische spanning over de cel-membranen] aangetoond. Daarenboven kunnen ROS de prikkelbaarheid van neuronen van de amygdala [kern van neuronen in de hersenen] beïnvloeden en zo centrale pijn-mechanismen veranderen. In tegenstelling met deze studies, zijn onze bevindingen ietwat tegenstrijdig aangezien het verminderen van plaatselijke ROS-waarden resulteerde in verhoogde lokale bloeddoorstroming te wijten aan de toepassing van plaatselijke warmte. Hoewel de relatie tussen verhoogde lokale bloeddoorstroming en de perceptie van pijn nog moeten worden bepaald bij deze populatie, zou perifere nociceptie bij CVS-individuen gedeeltelijk kunnen worden gecontroleerd door ROS-gerelateerde modulatie van receptoren.

In de huidige studie evalueerden we de perceptie van hitte door de individuen niet maar maten we door hitte geïnduceerde veranderingen van de bloeddoorstroming van de huid. Het is mogelijk dat CVS-individuen deze stimulus anders ervaarden dan controles. Aangezien er echter geen verschillen qua %CVCmax waren, niet voor de eerste hitte-piek en niet voor het plateau (bij vergelijking van CVS met controles), was dit waarschijnlijk niet het geval. Daarom kunnen we geen commentaar geven op de centrale perceptie van pijn maar perifere nociceptor aktiviteit is waarschijnlijk gewijzigd bij CVS-individuen. We gebruikten plaatselijke opwarming waarbij de temperatuur geleidelijk toeneemt (1°C/10 sec) tot een maximum van 42°C, wat gebaseerd is op eerdere studies bij gezonde controles en mensen met CVS/POTS; een temperatuur die als warm maar niet-pijnlijk wordt ervaren en resulteert in verhoogde plaatselijke bloedddoorstroming […]. Daarnaast evalueerden we de graad van allodynia bij de individuen van deze studie niet via het meten van de intensiteit van pijn-perceptie (druk-algometrie [pijn-meting m.b.v. een algometer, een instrument voor het bepalen van de gevoeligheid voor pijn veroorzaakt door druk]) – omwille van inherente bevooroordeling van deze methode, te wijten aan anticipatie van een pijnlijke stimulus of ten gevolge veralgemeende psychologische hyper-vigilantie.

In eerdere studies bij POTS-patiënten, waarvan de meeste ook CVS hadden, werden de individuen in 3 groepen onderverdeeld: met lage, normale en hoge doorstroming (flow; aan de kuit). We toonden dat, vergeleken met controles, POTS-individuen met lage flow een verlaagde bloeddoorstroming van de huid hadden (baseline en via plaatselijke opwarming geïnduceerde plateau-waarden). In tegenstelling daarmee hadden POTS-individuen met een normale flow, een baseline huid-bloeddoorstroming die gelijkaardig was met die van controles maar het plateau lag significant hoger. Terwijl de nadruk van de huidige studie op de eerste hitte-piek ligt, maten we een significante reductie van de baseline huid-bloeddoorstroming bij CVS-individuen vergeleken met controles. Het is mogelijk dat dit te wijten is aan verhoogde vasoconstrictie [vaatvernauwing] gemedieerd via de werking van AT1R [angiotensine II type I receptor; heeft bloeddruk-verlagende effekten en reguleert aldosteron-secretie] -aktivatie van NADPH-oxidase. De bevinding dat apocynine, door het inhiberen van NADPH-oxidase, de baseline bloeddoorstroming bij CVS-individuen verhoogt vergeleken met deze gemeten in afwezigheid van medicijnen, ondersteunt dit en suggereert dat ROS een rol zou kunnen spelen bij de controle van cutane bloeddoorstroming bij kamer-temperatuur. Aangezien opname in deze studie echter gebaseerd was op de diagnose van CVS en niet op metingen van bloeddoorstroming aan de kuit, is het moeilijk te weten of deze verschillen verband houden met de 3 POTS subgroepen.

Het gebrek aan effekt van tempol [inhibitor van superoxide] is in tegenstelling met wat we eerder hebben getoond bij gezonde controles: dat inhibitie van superoxide gedeeltelijk de vasoconstrictieve effekten van Ang II [peptide-hormoon dat vaat-vernauwing veroorzaakt en de bloeddruk doet stijgen] kan afzwakken via z’n effekt op het hitte-plateau. Interessant is dat geen enkele van deze agentia enig effekt hadden op de plateau-fase van de lokale hitte-respons gemeten bij CVS-individuen. […] Het is mogelijk dat de rol van lokale ROS bij de regulering van de NO-afhankelijke plateau-fase bij CVS minimaal is.

Beperkingen

Onderzoek van vrouwen zonder de menstruele cyclus in acht te nemen. Wellicht een beperking aangezien de fase van de menstruele cyclus NO-afhankelijke mechanismen en ROS-afhankelijke funkies kan beïnvloeden. We combineerden gegevens van vrouwen en mannen […] geslacht-gerelateerde verschillen bij de controle van de bloeddoorstroming van de huid. Dit wordt gesuggereerd door een studie die geslacht-specifiieke verschillen toont bij de respons van huid- bloeddoorstroming op adrenerge stimulatie.

Geen evaluatie van de graad van mechanische of thermale allodynia bij deze CVS-individuen. […]

november 24, 2012

Encefalomyelitis bij M.E.?

Gearchiveerd onder: Immunologie,Neurologie — mewetenschap @ 7:27 am
Tags: , , , , , ,

Dr Abhijit Chaudhuri is een neuroloog gespecialiseerd in M.E. Samen met Dr Dominic O’Donovan onderzocht hij de pathologie van mensen met M.E.; post mortem. Ze keken naar inflammatie en cel-sterfte in de hersenen en het ruggemerg. Wat men te zien krijgt is afhankelijk van het stadium van de ziekte. Hij vond ernstige inflammatie van de ‘dorsal root ganglia’ (waar sensorische zenuwen het ruggemerg binnenkomen; DRG = nodule in een dorsale ruggemerg-zenuwtak met cel-lichamen van neuronen die impulsen van receptoren of organen naar het CZS sturen) bij een persoon die M.E. had. Een andere vertoonde ‘Corpora Amylacea’ (inclusie-lichamen, afzettingen; kleine korrels in neuroglia, bestaande uit gedegenereerde cellen). Hun funktie is het verwijderen van de produkten die ontstaan bij stressvolle metabole gebeurtenissen. Bij een derde werden geïnfiltreerde cytotoxische T-lymfocyten gevonden (wijst op ernstige inflammatie; ze doden gewoonlijk andere cellen om virale infekties onder controle te krijgen of beschadigde cellen te verwijderen). Het is duidelijk dat de geobserveerde veranderingen wijzen op een neurologische aandoening; ze komen niet voor bij psychiatrische aandoeningen. Er zijn aantoonbare pathologische wijzigingen in het brein en het ruggemerg. Wegens het lage aantal onderzochte personen kan nog niet van een ‘signatuur’ worden gesproken. Dit werk moet worden verder gezet… Vergelijking met post mortem resultaten van gezonde individuen is daarbij noodzakelijk.

Volgens Dr Chauduri kan de  term ‘encefalomyelitis’ zeker worden gebruikt.

Professor Hugh Perry (Southampton Universiteit, experimentele neuropathologie; zelf niet betrokken bij het onderzoek) zegt hieromtrent: “Corpora amylacea zijn keine afzettingen die worden gezien in de hersenen van mensen met verschillende types neurodegeneratieve ziekte. De juiste betekenis is onduidelijk maar ze zijn gewoonlijk geassocieerd met weefsel-degeneratie. Ze kunnen worden gezien als bewijs voor een degeneratie-proces. De ‘dorsal root ganglia’ zijn de neuronen die sensorische informatie (pijn, temperatuur, druk, enz.) overbrengen naar het ruggmerg. De T-cellen die er worden gevonden wijzen op één of andere inflammatoire respons.”

De inflammatie zou ‘referred pain’ (reflectieve pijn; pijn ervaren op een plaats elders dan de site van de pijnlijke stimulus) kunnen veroorzaken: de spier- en gewricht-pijn die mensen met M.E. ervaren, zou het resultaat kunnen zijn van een aanval van hun immuunsysteem op de zenuwen in de ‘dorsal root ganglia’.

Dr Charles Shepherd (adviseur voor de ‘M.E. Association’) liet in 2006 noteren: “Aangezien encefalomyelitis een onbewezen pathologisch proces – namelijk inflammatie in de hersenen en ruggemerg – beschrijft, zijn veel artsen weigerachtig om deze term te gebruiken. Sommigen, waaronder mezelf, hebben gesuggereerd dat encefalopathie een meer aanvaardbare manier is om de verscheidene neurologische abnormaliteiten en symptomen te beschrijven.”. (www.cfids-cab.org; zie ook British Journal of Nursing, 2006, Vol 15, No 12)

Over M.E. bestaan heel wat misvattingen (bij familie en vrienden van de patiënten, maar ook bij artsen). De naam, in het bijzonder encefalomyelitis, is één van de meest betwiste kwesties. Medici, researchers en wetenschappers vragen zich dikwijls af of de term geschikt is. Wij vinden van wel! Bij encefalomyelitis moet er sprake zijn van inflammatie van de hersenen en het ruggemerg. Hierboven gaven we al aanwijzigen mee voor neuro-inflammatie (dorsale wortel ganglionitis of sensorische ganglionitis), en elders op deze paginas reproduceerden we al rapporten die duiden in de richting van geaktiveerde microglia (immuun-cellen in het brein): ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’, ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’, enz.

Onderstaand artikel is een overzicht uit Molecular Neurodegeneration dat bewijsmateriaal aanreikt voor de stelling dat de adaptieve immuun-respons chronisch kan worden door aanhoudende aktivatie van microglia (mogelijk mechanisme voor encefalomyelitis bij M.E.) en kan leiden tot neuronale dysfunktie en eventueel neurodegeneratie.

————————-

Molecular Neurodegeneration 2009, 4:47

Does neuroinflammation fan the flame in neurodegenerative diseases?

Tamy C Frank-Cannon (1), Laura T Alto (2), Fiona E McAlpine (3) & Malú G Tansey (4*)

1 Department of Veterinary Integrative Biosciences, College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences, Texas A&M University, College Station, TX 77843, USA

2 Department of Physiology, The University of Texas Southwestern Medical Centre, Dallas, TX 75390, USA

3 Cancer Research UK London Research Institute, 44 Lincolns Inn Fields, WC2A 3PX, UK

4 Department of Physiology, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322, USA

Overzicht

Ooit werd het centraal zenuwstelsel (CZS) beschouwd als een immuun-geprivilegeerde plaats omwille van de aanwezigheid van bloed-hersen-barrière (BHB) maar nu is het duidelijk dat, hoewel de perifere immune toegankelijkheid tot het CZS beperkt is en nauwgezet wordt gecontroleerd, het in staat is tot dynamische immune en inflammatoire responsen op verscheidene aanvallen. Infekties, trauma, beroerte, toxinen en andere stimuli kunnen een onmiddellijke en kort-durende aktivatie van het aangeboren immuunsysteem binnen het CZS opleveren. Deze acute neuro-inflammatoire respons omvat aktivatie van de residerende immuun-cellen (microglia) wat resulteert in een fagocytisch fenotype en de afgifte van inflammatoire mediatoren zoals cytokinen en chemokinen. Hoewel een acute aanval oxidatieve en nitrosatieve stress kan triggeren, is dit gewoonlijk van korte duur en meestal niet schadelijk voor de neuronale overleving op lang termijn. Daarom wordt aangenomen dat een acute neuro-inflammatoire respons over het algemeen nuttig is voor het CZS, aangezien het verder letsel vermindert en bijdraagt tot het herstel van beschadigd weefsel.

In tegenstelling daarmee is chronische neuro-inflammatie een langdurige en zelf-bestendigende neuro-inflammatoire respons die aanhoudt lang na de initiële aanval of het oorspronkelijk letsel. Chronische neuro-inflammatie omvat niet enkel lang-durende aktivatie van microglia en daaropvolgende aanhoudende release van inflammatoire mediatoren maar resulteert ook in verhoogde oxidatieve en nitrosatieve stress. De aanhoudende afgifte van inflammatoire mediatoren zorgt voor het voortduren van de inflammatoire cyclus, aktiveren van bijkomende microglia, wat verder hun proliferatie bevordert en resulteert in verdere release van inflammatoire factoren. Ten gevolge de chronische en aanhoudende aard van de inflammatie, is wordt de BHB dikwijls gecompromitteerd zodat de infiltratie van perifere macrofagen in het brein-parenchym [funktioneel orgaan-weefsel] verhoogt en zo de inflammatie bestendigt. Anders dan de beschermende rol die acute neuro-inflammatie speelt, is chronische neuro-inflammatie zeer dikwijls nadelig en schadelijk voor zenuw-weefsel. Of neuro-inflammatie een voordelige of schadelijke uitkomst kent voor de hersenen, kan dus afhangen van de duur van de inflammatoire respons.

Neurodegeneratieve aandoeningen van het CZS – Multipele Sclerose (MS), Alzheimer’s, Parkinson’s, Huntington’s, Amyotrofe Laterale Sclerose (ALS), Tau-pathologieën [pathologische aggregatie van tau-proteïne in het menselijk brein] en met ouderdom gerelateerde maculaire degeneratie [ARMD; oog-aandoening waarbij de kegeltjes afsterven] – zijn geassocieerd met chronische neuro-inflammatie en verhoogde waarden van meerdere cytokinen. Neuropathologische en neuroradiologische studies wijzen er op dat neuro-inflammatoire respons kan aanvangen voorafgaand aan significant verlies van neuronale populaties bij de progressie van deze ziekten. Hoewel er geen bewijs is ter ondersteuning van een rol voor éénder welk cytokine bij het direct triggeren van deze neurodegenerateive aandoeningen, zou door cytokine aangedreven  neuro-inflammatie en neurotoxiciteit de ziekte-progressie bij een aantal van deze aandoeningen kunnen modifiëren. Bijvoorbeeld: inflammatoire aanvallen zouden triggers kunen zijn die voorafbestaande genetische kwetsbaarheden blootleggen die bijdragen tot neuronale dysfunktie en sterfte. Een alternatief is dat virussen of bakterieën het immuunsysteem zouden kunnen ‘voorbereiden’ tot een afwijkende respons op daaropvolgende uitdagingen. Het doel van dit artikel is het bewijsmateriaal te bespreken dat microgliale aktivatie een convergentie-punt vertegenwoordigt voor diverse externe stimuli die neuronale dysfunktie bevorderen en neuronale sterfte bespoedigen, alsook het epidemiologisch, farmacologisch en genetisch bewijsmateriaal die neuro-inflammatie betrekt bij de pathofysiologie van meerdere neurodegeneratieve ziekten. Als het beschikbaar bewijsmateriaal een rol voor neuro-inflamlmatie bij één van deze ziekten ondersteunt, moet het mogelijk zijn het verloop van de ziekte-ontwikkeling bij aangetaste individuen te veranderen d.m.v. een tijdige anti-inflammatoire behandeling.

Microglia Aktivatie: Intersektie voor verscheidene Stimuli die Neuronale Overleving compromitteren

Microglia zijn de in het centraal zenuwstelsel gevestigde weefsel-macrofagen en zijn de voornaamste mediatoren van inflammatie. In rust-toestand hebben microglia een klein cel-lichaam en talrijke vertakkingen (een vertakte morfologie). In gezond hersen-weefsel zijn deze vertakkingen dynamische strukturen die in- en uitschuuiven om hun micro-omgeving af te tasten en te monitoren. Tijdens de rust-toestand komen meerdere belangrijke opervlakte-receptoren tot expressie aan lage niveaus; deze omvatten tyrosine-fosfatase (CD-45; ook bekend als leukocyten gemeenschappelijk antigen), CD-14 en CD-11b/CD-18 (Mac-1). Daarnaast zijn cel-oppervlakte receptor-ligand paren zoals CD-200R/CD-200 aanwezig om neuron/glia communicatie in het CZS in stand te houden.

In aanwezigheid van een aktiverende stimulus, wordt microgliale cel-oppervlakte receptor expressie gemodificeerd en de cellen wijzigen van een bewakende rol naar één van bescherming en herstel. Naast upregulering van de belangrijkste, eerder vermelde oppervlakte-receptoren, is er upregulering van proteïnen zoals CD-1, lymfocyten funktie-geassocieerd antigen 1 (LFA-1), intercellulair adhesie molekule 1 (ICAM-1 of CD-54) en vasculaire cel adhesie molekule (VCAM-1 of CD-106). Geaktiveerde microglia secreteren verscheidene inflammatoire mediatoren, inclusief cytokinen (TNF, en interleukinen IL-1β en IL-6) en chemokinen (macrofagen inflammatoir proteïne MIP-1α, monocyten chemo-attractant proteïne MCP-1 en interferon (IFN) induceerbaar proteïne IP-10) die de inflammatoire toestand aanwakkeren. De morfologie van de cellen wijzigt van vertakt naar amoeboïde [voortbewegend door uitstulping en intrekking van schijnvoetjes] naargelang ze een fagocytische rol aanemenen. Van deze matig aktieve microglia wordt gedacht dat ze voordelige funkties uitvoeren, zoals het opruimen van neurotoxinen, het verwijderen van stervende cellen en cellulair afval, en het secreteren van trofische factoren die neuronale overleving bevorderen. Aanhoudende aktivatie van in de hersenen residerende microglia kunnen de permeabileit van de BHB verhogen en verhoogde infiltratie bevorderen van perifere macrofagen, waarvan het fenotype wordt bepaald door de CZS-omgeving.

Microglia zijn de kritieke convergentie-punt voor de vele diverse triggers die een adaptieve immuun-respons uitlokken. Beroerte, hypoxie en trauma brengen neuronale overleving in het gedrang en triggeren indirect neuro-inflammatie, aangezien microglia geaktiveerd worden in respons op de aanval in een poging verder letsel te beperken. Infektueuze agentia aktiveren microglia ofwel door schade aan geïnfekteerde cellen, ofwel door direct herkenning van vreemde (virale of bakteriële) proteïnen. Na blootstelling aan neurotoxinen zoals MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine; inhibitor van het mitochondriaal complex-I), de dopamine-analoog 6-hydroxydopamine (6-OHDA) of het pesticide paraquat, worden microglia geaktiveerd en voorbereid. Microgliale responsen op deze toxinen kunnen bijdragen tot neuronale dysfunktie en eventueel neurodegeneratie versnellen. Daarnaast bevorderen genetische mutaties die aanleiding geven tot verhoogde produktie van toxische oligomere, opééngehoopte/ingekorte of geoxidieerde proteïne-soorten de voortdurende aktivatie van microglia en kunnen het immuunsysteem sturen in de richting van afwijkende responsen bij navolgende aanvallen. Ongeacht de initiërende factor kunnen al deze externe of interne stimuli het potentieel hebben een zelf-bestendigende inflammatoire respons te triggeren die, als ze onopgelost blijft, kan bijdragen tot sterfte van kwetsbare neuronale populaties.

Bewijs van Neuroinflammatie en Betrokkenheid van Cytokinen bij Neurodegeneratieve Ziekten

Alzheimer’s

Parkinson’s

Huntington’s

Amyotrofie Laterale Sclerose

Samenvatting & Besluit

Het wordt steeds meer evident dat neuro-inflammatie een cruciale rol speelt bij de ontwikkeling en progressie van vele neurodegeneratieve ziekten. Glia, en in het bijzonder microglia, staan centraal bij het mediëren van de effekten van neuro-inflammatie. Aangezien neuro-inflammatie en microglia een aantrekkelijk therapeutisch doelwit bieden bij de behandeling en preventie van neurodegeneratieve ziekten, worden onderzoekers geconfronteerd met meerdere uitdagingen (Appendix 2) die moeten worden overwonnen vooraleer men kan pleiten ten voordele van grootschalige anti-inflammatoire klinische proeven. Enkele daarvan omvatten de ontwikkeling van benaderingen ter verbetering van de toegang van medicijnen tot het CZS alsook het ontwikkelen van therapieën die de voordelige effekten van neuro-inflammatie behouden of optimaliseren, terwijl de schadelijke effekten worden geëlimineerd of geminimaliseerd.

Appendix 1: Belangrijkste Observaties

1. Neurodegeneratieve ziekten gaan gepaard met tekenen van chronische neuro-inflammatie.

2. Verscheidene initiatiërende triggers (sommige tot op heden onbekend) geassocieerd met de verschillende neurodegeneratieve aandoeningen komen samen op een gemeenschappelijk punt: aktivatie van microglia.

3. Hoewel de initiële neuro-immune respons gericht kan zijn tegen het ziekte-proces, is het waarschijnlijk dat chronische neuro-inflammatie aangedreven door aanhoudende microglia-aktivatie bijdraagt tot de progressie van de ziekte en de versnelling van neuronale aftakeling.

4. Hoe de inflammatoire respons specifieke neuronale en gliale populaties aantast en bijdraagt tot bepaalde neurodegeneratieve ziekten, blijft een kritieke en onbeantwoorde vraag.

Appendix 2: Cruciale Uitdagingen bij het Ontwikkelen van Neuroprotectieve Anti-inflammatoire Therapeutische Strategieën

1. Identificeren van interne en externe factoren die chronische neuro-inflammatoire responsen triggeren, met focus op hoe acute immuun-responsen chronisch worden.

2. Identificeren van inflammatoire mediatoren die de overleving van specifieke neuronale populaties compromitteren.

3. Ontwikkelen van therapeutische molekulen die door de bloed-hersen-barrière (BHB) kunnen.

4. Selektief targeten van destruktieve inflammatoire mediatoren zonder de voordelige overleving-bevorderende effekten en algemene immuun-funktie te compromitteren.

5. Ontwikkelen van inclusie- en exclusie-criteria voor menselijke individuen die deelnemen aan klinische testen, met inachtneming van hun immuun-toestand.

« Vorige paginaVolgende pagina »

Het Rubric thema. Blog op WordPress.com.

Volg

Ontvang elk nieuw bericht direct in je inbox.

Doe mee met 45 andere volgers