M.E.(cvs)-wetenschap

april 14, 2017

Activine-B als biomerker voor M.E.(cvs)

Filed under: Diagnostiek — mewetenschap @ 7:12 am
Tags: , , , ,

De voorbije jaren zijn er al heel wat publicaties geweest waarin een nieuwe biomerker voor M.E.(cvs) wordt aangekondigd. Het blijft echter onze opinie dat er wellicht nooit één enkele, unieke biomerker voor de aandoening zal kunnen worden aangeduid; en dit omdat er niet één enkele oorzaak is, niet één enkele bakterie/virus of DNA-mutatie verantwoordelijk, niet één enkel metaboliet verstoord. Het gaat om interakties…

Onderstaand artikel over activine-B als potentiële biomerker voor M.E.(cvs) benaderen we dus met de nodige omzichtigheid. Te meer omdat één van de co-auteurs (Professor David M. de Kretser) ‘Chief Scientist’ is van het biofarmaceutisch bedrijf Paranta Biosciences dat een patent heeft op een test “voor de diagnose en het monitoren van CVS d.m.v. de analyse van activine-B” en recombinant humaan follistatine als behandeling voor inflammatoire ziekten onderzoekt.

Follistatine heeft als voornaamste werking het binden en neutraliseren van leden van de ‘TGF-β superfamilie’ (grote groep proteïnen die struktuele gelijkenissen vertonen met TGF-β – zie ‘TGF-β1 expressie in PBMCs bij CVS’ – waartoe ook de activinen behoren). Het is een specifiek activinen-bindend proteïne dat hun werking blokkeert door het voorkomen van de binding van activinen met hun receptoren.

Activinen hebben verschillende werkingen; de Kretser et al. beschrijven ze als “regulatoren van de cel-ontwikkeling en -funktie” (The activins and their binding protein, follistatin – Diagnostic and therapeutic targets in inflammatory disease and fibrosis. Cytokine Growth Factor Rev. (2013) 24: 285-95). Er werd aangetoond dat de waarden verhogen bij acute en chronische inflammatie, en dat ze dikwijls een indicator voor de ernst van ziekte zijn. Ook kan de “inhibitie van de werking van activinen inflammatie, schade, fibrose (overmatige vorming van bindweefsel) en mortaliteit verminderen”. Er wordt ook gesteld dat verhoogd activine-A & -B een verlies aan spier-massa kunnen induceren.

Uit onderstaande studie bleek dat bij M.E.(cvs) activine-B waarden waren verhoogd en dat activine-A waarden normaal bleven. Metingen van inflammatoire cytokinen toonden dat deze niet verhoogd waren, wat aangeeft dat er geen onderliggende inflammatie zou zijn bij M.E.(cvs)… Andere onderzoekers hebben aangetoond dat activine-B ook andere funkties uitoefent. De stijging van activine-B die werd gezien (samen met hogere activinen/follistatine-verhoudingen), wijzen op het feit dat activinen meer beschikbaar zijn. Dit alles vergt dus zeker nog verder onderzoek.

Daarom lijkt het ons voorbarig te pretenderen dat dit een specifieke biomerker of “nieuwe serum-test” voor M.E.(cvs) zal worden. Hoe dan ook zal de waarde van de hier gerapporteerde vondst dienen te worden bevestigd door andere onderzoekers bij mensen met andere ziekten en bij meer uitgebreide groepen M.E.(cvs)-patiënten; en dit ook longitudinaal…

————————-

Journal of Translational Medicine (Pre-print maart 2017)

Activin B is a novel biomarker for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) diagnosis: a cross sectional study

Brett A. Lidbury (1,2), Badia Kita (3), Donald P. Lewis (4), Susan Hayward (5), Helen Ludlow (6), Mark P. Hedger (5), David M. de Kretser (5,7)

(1) Pattern Recognition and Pathology, Department of Genome Sciences, The John Curtin School of Medical Research, The Australian National University

(2) The National Centre for Epidemiology and Public Health, The Research School of Population Health, ANU

(3) Paranta Biosciences Limited

(4) CFS Discovery, Donvale Medical Specialist Centre

(5) The Hudson Medical Research Institute, Monash University

(6) Centre for Proteins and Peptides, School of Life Sciences, Oxford Brookes University

(7) Department of Anatomy and Developmental Biology, Monash University

Samenvatting

Achtergrond Onderzoek van proteïnen van de activine-familie als serum-biomerkers voor Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis (CVS/M.E.). CVS/M.E. is een ziekte met een brede waaier, complexe, symptomen, met op de eerste plaats persistente vermoeidheid die 6 maanden of langer duurt, bijzonderlijk na inspanning. Er zijn geen doorslaggevende biomerkers beschikbaar.

Methodes Er werd een ‘cross-sectionele’, observatie studie uitgevoerd bij CVS/M.E.-patiënten die voldeden aan de Canadese Consensus Criteria, samen met gezonde niet-vermoeide controles. Er werden ook vergelijkingen gemaakt met een eerder gedefinieerde activine referentie-populatie. De leeftijd voor de totale studie-groep was 18-65 jaar; de vrouw/man-verhouding was groter dan 3/1. Alle deelnemers werden beoordeeld via een eerstelijn-zorg kliniek. Er werden bloedstalen verzameld voor pathologie-testen na lichamelijk onderzoek en beoordeling qua orthostatische intolerantie. Cytokinen, activine-A, activine-B en follistatine werden ook gemeten in deze serum-stalen. Alle gegevens werden vergeleken tussen de CVS/M.E.- en controle-groepen, en de activinen en follistatine werden ook vergeleken met eerder gedefinieerde referentie-waarden.

Resultaten De waarden van activine-B in het serum bij de CVS/M.E.-deelnemers waren significant gestegen in vergelijking met deze van de studie-controles, alsook met de vastgestelde referentie-waarden. Serum activine-A en follistatine bleven binnen het normaal bereik. Alle routine en speciale pathologie-merkers bleven binnen de normale laboratorium referentie-intervallen voor de ganse studie-groep; er werden geen significante verschillen gedetekteerd tussen de CVS/M.E.- en de controle-groep. Er werden ook geen verschillen gedetekteerd voor IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF of IFN-gamma.

Besluit Verhoogde activine-B waarden samen met normale activine-A waarden identificeerden patiënten met de diagnostische symptomen van CVS/M.E., wat een nieuwe serum-test biedt. De activinen spelen meerdere fysiologische rollen en geven de brede waaier van symptomen weer die CVS/M.E.-patiënten ervaren.

Achtergrond

[…] mistige aspecten omtrent de diagnose d.m.v. definities. […]

Gezien het feit dat veel patiënten dikwijls een griep-achtige ziekte beschrijven voorafgaand aan het ontwikkelen van CVS/M.E., bestaat de mogelijkheid dat cytokinen diagnostische merkers voor CVS/M.E. kunnen zijn, maar er is weinig consensus omtrent hun diagnostisch nut (mogelijks beïnvloed door het stadium van de ziekte en andere variabiliteit bij de patiënten). Bewijsmateriaal voor het feit dat het immuunsysteem betrokken is bij CVS/M.E., wordt ondersteund door een lage ‘natural killer’ cel cytotoxiciteit [Fletcher MA et al. Biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome: evaluation of natural killer cell function and dipeptidyl peptidase IV/CD26. PLoS ONE (2010) 5: e10817]; maar tot op heden werd er nog geen immune biomerker voor CVS/M.E. geïdentificeerd.

Gezien de accumulerende gegevens [Hedger MP, de Kretser DM. The activins and their binding protein, follistatin-Diagnostic and therapeutic targets in inflammatory disease and fibrosis. Cytokine Growth Factor Rev. (2013) 24: 285-95] over het feit dat activine-A & -B betrokken zijn bij de controle van inflammatie en spier-massa, voerden we een ‘cross-sectionele’ studie uit naar het potentieel van activine-A, activine-B en hun bindend proteïne (follistatine), als serum-merkers voor CVS/M.E. […]. De activinen zijn leden van de Transforming Growth Factor β (TGFβ) familie, proteïnen bestaande uit sub-units gecodeerd door de INHBA (βA) & INHBB (βB) genen. De sub-units vormen samen activine-A (βAβA) & activine-B (βBβB). Onze eerdere gegevens tonen dat bij patiënten die worden opgenomen op ‘intensive care’ met acute ademhaling-moeilijkheden, de overleving na 12 maanden kan worden voorspeld via de meting van activine-A & -B tijdens de eerste 5 dagen. Dit zou een causaal verband kunnen zijn, aangezien verhoogde waarden activine-A & activine-B een verlies qua spier-massa kunnen induceren [Chen JL et al. Development of novel activin-targeted therapeutics. Mol Ther. (2015) 23: 434-44]. Interessant is dat activine-B betrokken is bij door inflammatie geïnduceerde anemie […], een funktie die verschilt van die van activine-A.

Naast immuun-ontregeling, suggereert het verlies aan spier-massa dat de activinen mogelijks betrokken zijn bij de pathogenese van CVS/M.E., gezien de prominentie van spier-zwakte en pijn als diagnostisch criterium bij de verscheidene definities. Omwille van deze verbanden werd, naast cognitieve en gastro-intestinale symptomen, gehypothiseerd dat significante schommelingen van serum activine-/follistatine-waarden en verhoudingen aannemelijk waren voor CVS/M.E.-patiënten die voldeden aan de 2003 Canadese Criteria. We rapporteren hier de uitkomsten van een studie naar serum activine-A, -B & follistatine in bloedstalen van 45 patiënten met de diagnose van CVS/M.E. (2003 Canadian Criteria), waarvan de klinische bevindingen eerder werden beschreven [Lidbury BA et al. Comorbidity of postural orthostatic tachycardia syndrome and Chronic Fatigue Syndrome in an Australian cohort. J Intern Med. (2014) 275: 409-417].

Methodes

Deelnemers en ‘setting’

45 patiënten (40 vrouwen & 5 mannen; 19-66 jaar) […] voldeden aan de Canadese Diagnostische Criteria; ziekte-duur 2 tot 40 jaar. […]

17 gezonde controle-deelnemers (13 vrouwen & 4 mannen; 24-60 jaar). […]

[…]

Studie-details

[…] Naast de formele CVS/M.E. diagnostische criteria (bevraging en lichamelijk onderzoek), ondergingen de research-deelnemers ook een screening voor potentiële verstorende co-morbiditeiten (testen ter uitsluiting van hypothyroidisme, Lupus, Fibromyalgie (FM) en Multipele Chemische Sensitiviteit). […] routine bloed- en urine-testen. Beoordeling van het slaap-patroon (‘Epworth Scale’ [vragenlijst i.v.m. slaperigheid]) en angst, depressie en veralgemeende stress (DASS-36 [‘Depression Anxiety Stress Scales’]). […]

[…] Als de vermoeidheid van een patient niet ernstig genoeg was of als niet werd voldaan aan de criteria voor CVS/M.E, werd men geklassificeerd als idiopathisch chronisch vermoeid. […] De gezonde deelnemers mochten geen verwant zijn van een CVS/M.E.-patient of op hetzelfde adres samenwonen.

[…]

Er werd gemikt op een minimum van 30 deelnemers per groep […]. We vonden echter slechts 17 gezonde controles deelnemers […]. Daarnaast werden de serum activine-/follistatine-waarden van een eerder gerecruteerde gezonde referentie-populatie (n = 141) gebruikt voor validatie.

Activine- en follistatine-analyses

Bloedstalen werden afgenomen na 20 min staan […]. Activine-A: ELISA (met antilichamen verkregen via de Oxford Brookes University) meet vrij en aan follistatine gebonden activine-A dimeren (geen kruis-reaktie met andere activine-isoformen). Activine-B: ELISA (met antilichamen verkregen via de Oxford Brookes University). Follistatine: radio-immuno-assay. […]

Pathologie- en cytokine-analyses

[…] meerdere biochemicsche analyses (o.a. 24h urine analyse, vitamine-D, parathyroid hoormon (PTH), dehydro-epiandrosteron-sulfaat (DHEAS), immunoglobuline-E, antinucleaire antilichamen en thyroid stimulerend hormoon, glucose-tolerantie-test).

[…] interleukine-2, -4, -6, -10, -17A, tumor necrose factor & interferon-gamma. […]

Statistische analyses

[…] statistische significantie: p < 0.05. […]

Er waren geen ontbrekende gegevens bij de resultaten van de pathologische testen en activine-/follistatine-metingen. Er ontbraken courant gegevens voor de 7 gemeten cytokinen (geregistreerd als ‘niet gedetekteerd’). Gevallen met ontbrekende gegevens werden uitgesloten voor de analyses. Gemiddelden voor TNF & IL-17A werden niet gerapporteerd gezien deze slechts werden gedetekteerd bij 2-3 stalen (CVS/M.E. of controle).

Resultaten

Kenmerken van de CVS/M.E.-groep

[…] De merkers gemeten bij CVS/M.E.-patiënten lagen allemaal binnen de laboratorium referentie-waarden. Zo ook de resultaten van de lever-funktie-testen, metingen van ureum/elektrolyten/creatinine, alsook erythrocyten- & leukocyten-merkers/-indexen. DHEAS, PTH & IgE waren niet significant verschillend. De frequentie qua positieve antinucleaire antilichamen ≥ 160, een merker voor auto-immune aandoeningen, was niet statistisch significant. Idem voor de orale glucose-tolerantie-test.

[…] De gezonde controles bleken significant groter (p = 0.002); de diastolische bloeddruk en hartslag waren significant verhoogd (p < 0.05) voor de CVS/M.E.-groep. Alle CVS/M.E.-deelnemers maakten melding van de sleutel-symptomen (vermoeidheid van langer dan 6 maanden en post-exertionele vermoeidheid, alsook van beperkte aktiviteit, niet-verfrissende slaap, verstoord denken/spraak en orthostatische intolerantie. […]

Activine- en follistatine-responsen bij CVS/M.E- en gezonde deelnemers

[…] De waarden van activine-B, maar niet van activine-A & follistatine, bleken significant gestegen (p = 0.002) in de serum-stalen van de patiënten t.o.v. controles. De activine-B respons was uniek aangezien activine-A en de andere gemeten cytokinen […] bleken niet statistisch significant (IL-17A werd gedetekteerd in 2/45 CVS/M.E.-stalen en bij geen enkele controle, TNFα werd gedetekteerd in 3/45 CVS/M.E.-stalen en geen enkele controle). Ondanks de significante stijging van activine-B, was de verhouding van activine-B op follistatine (ActB/FST), niet significant veranderd t.o.v. controles (p = 0.096).

[…]

CVS/M.E. activine-analyses met betrekking tot een normale referentie-populatie

Voorafgaandelijk aan deze studie recruteerden de Kretser et al. 141 gezonde vrijwilligers om een serum referentie-interval te bepalen voor activine-A, activine-B en follistatine, alsook de verhoudingen van activine-A & -B op follistatine (ActA/FST & ActB/FST). […] Bij vergelijking van de gegevens met deze referentie-waarden, hadden de CVS/M.E.-patiënten een significant hogere waarde voor activine-B (p < 0.0001) maar niet voor activine-A, wat een belangrijke relatie tussen activine-B en CVS/M.E. suggereert. De gegevens van de controle-groep lagen binnen het referentie-interval.

Vergelijkingen met de referentie-gegevens toonden ook dat de follistatine-waarden significant lager waren voor de CVS/M.E.-groep (p < 0.0001) en daarom waren zowel activine-A/follistatine (p < 0.015) en activine-B/follistatine (p < 0.0001) verhoudingen significant hoger bij CVS/M.E.-patiënten; waarbij een groter verschil werd gezien voor de activine-B/follistatine verhouding. Consistent daarmee was de activine-B op activine-A verhouding (ActB/ActA) significant verhoogd bij CVS/M.E.-patiënten (p < 0.0001) vergeleken met de referentie-gegevens. De gegevens tonen aan dat activine-B zowel als de verhoudingen activine-A of -B op follistatine, boven de normale waarden lagen bij CVS/M.E.-patiënten.

Bespreking

Chronische Vermoeidheid Syndroom/ Myalgische Encefalomyelitis is een aandoening die onverklaarde, persistente en invaliderende vermoeidheid veroorzaakt, zonder beschikbare diagnostische testen. Patiënten met deze ziekte ervaren frustratie omwille van de problemen die zorgverleners hebben om de diagnose CVS/M.E. te stellen, en dit door de variatie qua beschikbare diagnostische criteria. Er wordt geschat dat ca. 0,4% mensen wereldwijd aan CVS/M.E. lijden en voor de ‘Centres for Disease Control and Prevention’ in de V.S. is het een prioritaire ziekte, samen met TB & AIDS. Gezien de meerderheid van de aangetaste patiënten geen correcte diagnose krijgen en daardoor nooit de juiste medische zorg voor hun ziekte bekomen, is er een dringede nood aan een diagnostische biomerker om deze patiënten te helpen

De resultaten van deze studie stellen vast dat patiënten waarvan de serum activine-B waarden significant boven de vastgelegde referentie-waarde liggen symptomen van CVS/M.E. vertonen, in tegenstelling tot serum activine-A. Onze gegevens geven daarom aan dat het patroon van gestegen serum activine-B samen met normaal activine-A een groep van patiënten met CVS/M.E. identificeren (zoals gedefinieerd via de 2003 Canadese Criteria). Bijgevolg vertegenwoordigt dit patroon van serum activine-A & -B een diagnostische merker, in tegenstelling tot de mislukking om via andere cytokinen patienten met CVS/M.E. te definiëren. Deze observatie werd verder bevestigd door de bevinding dat serum activine-A & -B waarden in de controle-groep (gerecruteerd op het zelfde moment als de CVS/M.E.-deelnemers) niet statistisch verschillend waren van de vastgelegde referentie-waarden. De gewijzigde patronen van of activinen contrasteren met de talrijke studies omtrent een brede waaier serum-merkers die eerder werden onderzocht in de zoektocht naar een diagnostische test voor CVS/M.E. Serum- en bloed-merkers beschikbaar via pathologie-laboratoria vallen bij CVS/M.E.-patiënten over het algemeen binnen het referentie-interval voor die test (zoals werd gezien bij de deelnemers van deze studie).

Het herhalen van deze studie bij een grotere groep patiënten en controles is een prioriteit, net als het onderzoeken van activine/follistatine in relatie tot andere vormen van vermoeidheid. Eventuele bevooroordeling werd minimaal gehouden via de gebruikte manier van coderen (ter bescherming van de confidentialiteit). Er werden op geen enkel moment klinische notities of persoonlijke details toegevoegd aan de de activine-stalen en de researchers hadden geen contact met de patiënten, noch direct of via hun medische voorgeschiedenis tijdens het plannen van de studie en het bestuderen van de gegevens.

Eerdere studies naar de waarde van cytokinen als biomerkers zijn verdeeld: sommige studies begunstigen de doeltreffendheid van cytokine-profielen bij het beschouwen van de karakteristieken bij aanvang en in longitudinale studies [Stringer EA et al. Daily cytokine fluctuations, driven by leptin, are associated with fatigue severity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence of inflammatory pathology. J Transl Med. (2013) 11: 93 /// Skowera A et al. High levels of type 2 cytokine-producing cells in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Exp Immunol. (2004) 135: 294-302]. In tegenstelling daarmee besluiten literatuur-reviews dat immuun-dysfunktie niet betrokken zou zijn bij CVS/M.E., een conclusie die wordt ondersteund door experimentele studies die resultaten van CVS/M.E.-patiënten in de context van inspanning en slaap-deprivatie omvatten [Nakamura T et al. Exercise and sleep deprivation do not change cytokine expression levels in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Vaccine Immunol. (2013) 201736-42; zie ook ‘Cytokinen bij CVS ’s nachts]. Er werd opgemerkt dat interleukine-10 diagnostische waarde had maar daarvoor is cerebrospinaal vocht vereist [Peterson D, Brenu EW et al. Cytokines in the cerebrospinal fluids of patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Mediat Inflamm. (2015)].

Ook ‘transforming growth-factor beta’ (TGF-β) werd vermeld als een significante merker [Bennett AL, Chao CC, Hu S, Buchwald D et al. Elevation of bioactive transforming growth factor-beta in serum from patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Immunol. (1997) 17: 160-6 /// Chao CC et al. Altered cytokine release in peripheral blood mononuclear cell cultures from patients with the Chronic Fatigue Syndrome. Cytokine (1991) 3: 292-8 /// zie ook link in onze inleiding]. TGF-β modulatie werd aangestipt omwille van z’n rol bij NK-cel regulering en suppressie, waarbij NK-cel dysfunktie al 25 jaar consistent wordt geobserveerd bij CVS/M.E. [Klimas NG et al. Immunologic abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Microbiol. (1990) 28: 1403-10]. TGF-β1 inhibeerde NK-cel DNA-synthese en produktie van cytokinen, en (zwak) de cytotoxische aktiviteit; waarbij later bleek dat bij de inhibitie van NK-cel aktiviteit door TGF-β de inhibitie van mTOR [‘mammalian target of rapamycin; een centrale regulator van de cel-groei en proliferatie in respons op omgeving-stimuli zoals groei-factoren of nutriënten] kinase signalisering betrokken is, inclusief post IL-15 stimulatie.

Er bleken echter uitdagingen wat betreft TGF-β1 als biomerker, met betrekking tot de vereiste voor speciale bloedafname-methodes en het verwijderen van bloedplaatjes voorafgaande aan de bepaling, alsook eerdere meldingen over een variatie (tot 10x) bij ziekte-studies (in vergelijking met controles). TGF-β1 variatie veroorzaakt door exogene en endogene factoren beperkt daarom z’n diagnostische betrouwbaarheid. Dit is niet het geval voor activine-B. Activine-B waarden veranderen niet met leeftijd, geslacht, BMI, ethniciteit, roken, allergieën of type medicatie en tot op heden zijn er geen meldingen over verhoogde of verlaagde activine-B waarden bij andere ziekten. Tesamen met het feit dat er een vastgelegd referentie-interval is, heeft activine-B potentieel als biomerker met een klinisch nut voor CVS/M.E.; mits validatie in bijkomende groepen en met andere klinische criteria.

Activine-A is een gekende modulator van de inflammatoire cascade met een rol als pro-inflammatoir cytokine die werd ontdekt door z’n snelle stijging na lipopolysaccharide (LPS) toediening bij muizen; en er is bewijsmateriaal dat activine-B een gelijkaardige werking heeft (bv. bij wegkwijnen van spieren [Chen JL et al. Elevated expression of activins promotes muscle wasting and cachexia. FASEB J. (2014) 28: 1711-23] en nier-letsel). Anderen hebben echter getoond dat activine-B andere funkties uitoefent dan activine-A […]. Onze gegevens tonen dat activine-A en inflammatoire cytokinen niet verhoogd waren bij CVS/M.E.-patiënten, wat wijst op een afwezigheid van onderliggende inflammatie [!!!???] bij deze patiënten. De geobserveerde stijging van activine-B, alsook activine/follistatine-verhoudingen, duidt op een verhoogde systemische bio-beschikbaarheid van activinen; de mechanismen waarmee activine-B oorzakelijk gelinkt is, vereisen echter verder onderzoek.

De bevinding van gestegen serum activine-B waarden roept ook de mogelijkheid op dat behandeling met follistatine van waarde kan zijn bij het management van patiënten met CVS/M.E., aangezien follistatine – naast het blokkeren van de werking van activine-A – ook de werking van activine-B kan blokkeren. Bovendien heeft de behandeling met follistatine het potentieel voordeel dat naast het verminderen van de werking van de activinen, het ook de werking van myostatine [negatieve regulator van de spier-massa] kan blokkeren, en zo de spier-massa kan doen toenemen [Rodino-Klapac LR et al. Inhibition of myostatin with emphasis on follistatin as a therapy for muscle disease. Muscle Nerve (2009) 39: 283-96].

Besluiten

Gezien het onvermogen om een duidelijke diagnose van CVS/M.E. te stellen via het meten van andere cytokinen, is het feit dat het aantonen dat de meting van activine-A/B en follistatine de identificatie toeliet van een populatie van CVS/M.E.-patiënten (gediagnostiseerd d.m.v. de Canadese criteria) significant. Deze resultaten laten ons voorstellen dat metingen van de activinen en follistatine van waarde zullen zijn bij het onderscheiden van patiënten met CVS/M.E. van die met andere aandoeningen die ook vermoeidheid veroorzaken. Deze gegevens suggereren sterk de nood aan een grotere studie bij CVS/M.E.-patiënten om te bepalen of de detektie van verhoogd serum activine-B en normale activine-A waarden het verloop van de ziekte kan voorspellen voor dergelijke patiënten.

Advertenties

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers liken dit: