M.E.(cvs)-wetenschap

november 27, 2015

Overzicht – Vermoeidheid, autonome dysfunktie & slaap-ritme

In Japan zit het in de cultuur ingebakken dat werknemers tot 12 uur per dag gedurende 6 à 7 dagen per week werken. De sociale druk is er ook enorm. Deze veel te hoge werkbelasting zorgt er voor dat werknemers ernstig ziek worden door te hard en te lang te werken; en zelfs overlijden. De vele vermoeidheid-studies in Japan, en onderstaand overzicht, moeten in dit kader worden gezien. Ook van kinderen wordt er veel verwacht vandaar ook de aandacht voor peditraische vermoeidheid en slaap-problemen…

De review heeft aanwijzingen aangaande mechanismen die zouden kunnen spelen bij (herstel van) vermoeidheid maar gaan niet per se over CVS, laat staan M.E.

Voor wat meer achtergrond: zie o.a. ook ‘Verminderde cardiale vagale modulatie heeft een impact op cognitieve prestaties bij CVS’…

————————-

The Journal of Physiological Sciences (Pre-print september 2015)

Frontier studies on fatigue, autonomic nerve dysfunction and sleep-rhythm disorder

Masaaki Tanaka (1), Seiki Tajima (2), Kei Mizuno (3), Akira Ishii (1), Yukuo Konishi (2), Teruhisa Miike (2), Yasuyoshi Watanabe (1,3)

1 Department of Physiology, Osaka City University Graduate School of Medicine, 1-4-3 Asahimachi, Abeno-ku, Osaka 545-8585, Japan

2 Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre, Hyogo Rehabilitation Centre, Central Hospital 1070 Akebono-cho, Nishi-ku, Kobe, Hyogo 651-2181, Japan

3 RIKEN Center for Life Science Technologies, 6-7-3 Minatojima- minamimachi, Chuo-ku, Kobe, Hyogo 650-0047, Japan

Samenvatting

Vermoeidheid wordt gedefinieerd als een aandoening of fenomeen met verminderde capaciteit tot en efficiëntie van mentale en/of lichamelijke aktiviteiten, veroorzaakt door excessieve mentale of lichamelijke aktiviteiten, ziekten of syndromen. Het is dikwijls vergezeld door een eigenaardig gevoel van onbehagen, een verlangen om te rusten en verminderde motivatie, waarnaar wordt verwezen als vermoeidheid-gevoel. Acute vermoeidheid is een normale aandoening of fenomeen dat verdwijnt na een rust-periode; in tegenstelling daarmee duurt chronische vermoeidheid minstens 6 maand en verdwijnt niet na gewone rust. Chronische vermoeidheid belemmert de aktiviteiten en draagt bij tot verscheidene medische aandoeningen, zoals cardiovasculaire ziekte, epileptische aanvallen en de dood. Daarnaast klagen veel mensen over chronische vermoeidheid. In Japan bv., klagen meer dan een derde van de algemene volwassen populatie over chronische vermoeidheid. Het zou dus zeer waardevol om de mechanismen die ten gronde liggen aan chronische vermoeidheid op te helderen en doeltreffende behandel-methodes te ontwikkelen. Hier reviewen we gegevens van experimenten gerelateerd met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel, slaap en aandoeningen van het circadiaans ritme bij vermoeidheid. Deze gegevens bieden nieuwe perspectieven op de mechanismen die aan de basis liggen van chronische vermoeidheid en hoe dit te overwinnen.

Inleiding

Vermoeidheid is een noodzakelijk bio-alarm, waar we bij het ontbreken er van zouden kunnen vervallen in een onherstelbare toestand van uitputting en, in het ernstigste geval, zelfs sterven; in Japan wordt ‘Karoshi’ [“dood door overwerk”] genoemd. Het is aannemelijk dat iedereen wel eens in zekere mate vermoeidheid heeft ondervonden en we weten dat dit gevoel de efficiëntie van onze dagelijkse taken of studies vermindert. Het is dus van groot belang voor onze moderne maatschappij om dat wetenschappers de oorzaken van vermoeidheid analyseren en methodes ontwikkelen om vermoeidheid te kwantificeren, met de bedoeling methodes or therapieën te vinden om beter te kunnen herstellen van ernstige chronische vermoeidheid, en misschien deze zelfs te vermijden.

De volgende verwezenlijkingen warden via eerdere projecten bereikt: (1) opheldering van de hersen-gebieden, en hun neurotransmitter-systemen, die verantwoordelijk zijn voor de vermoeidheid-sensatie en chronische vermoeidheid; (2) ontwikkeling van verscheidene methodes en schalen om de mate van vermoeidheid kwantitatief te evalueren; (3) ontwikkeling van dier-modellen gebaseerd op verschillende vermoeidheid-oorzaken; (4) opheldering van molekulaire/ neurale mechanismen van vermoeidheid bij mensen en dieren; en (5) het bedenken van verscheidene methodes of therapieën om chronische vermoeidheid en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) te behandelen. Veel onderzoekers promoten grootschalige research-projecten aangaande de molekulaire/ neurale mechanismen van vermoeidheid en chronische vermoeidheid, en proberen ook therapeutica en remedies te ontwikkelen om de toestand van vermoeidheid te verbeteren. Er wordt verwacht dat dergelijke oplossingen een betere levenskwaliteit voor vermoeide individuen zullen bieden. Hier reviewen we gegevens van experimenten gerelateerd met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel verbonden met neurale dysfunktie alsook het autonoom zenuwstelsel, slaap en aandoeningen van het circadiaans ritme bij vermoeidheid. Deze gegevens bieden nieuwe perspectieven op de mechanismen die aan de basis liggen van chronische vermoeidheid en hoe dit te overwinnen.

Vermoeidheid en wijzigingen in autonome werking

Analyse van de autonome funktie

Er wordt frequentie-analyse van de variatie qua hartslag-interval van een elektrocardiogram (ECG) of qua bloeddruk-interval gebruikt […]. Voor frequentie-analyses werd de lage-frequentie component (LF), 0.04-0.15 Hz, en de hoge-frequentie component (HF), 0.15-0.4 Hz, berekend. HF wordt vagaal gemedieerd, terwijl LF voortkomt uit een variatie van sympathische en vagale mechanismen. De verhouding LF component/HF component (LF/HF-ratio) wordt beschouwd de sympathische aktiviteit te vertegenwoordigen.

Acute vermoeidheid en autonome funktie

Acute vermoeidheid bij gezonde individuen kan worden geïnduceerd door het opleggen van lange (30min tot 8h) mentale taken, zoals de ‘2-back’ taak (werk-geheugen [meerdere gegevens – beelden – in je geheugen houden, in de juiste volgorde, en dan het beeld opnoemen dat je zag enkele (n kan 1, 2, 3, enz. zijn)]), ‘advanced trail-making’ test (switchen van aandacht [opéénvolgende genummerde cirkels verbinden op een werk-blad en dan de opéénvolgende verbonden genummerde en geletterde cirkels afwisselend volgens nummers en letters ordenen]) en de ‘kana pick-out’ test (KPT; verdeelde aandacht [cognitieve test ontwikkeld in Japan; men dient een verhaal te lezen en terzelfdertijd de ‘kana-karakters’ (fonetische symbolen of ‘klinkers’) te tellen; daarna worden vragen gesteld over het verhaal. Het elektrocardiogram (ECG) wordt geregistreerd om na analyse de werking van het autonoom zenuwstelsel te kunnen beoordelen]). Wat betreft de autonome funktie bij acute vermoeidheid bekeken we verminderde parasympathische aktiviteit (lage waarde voor HF) en verhoogde sympathische aktiviteit (hoge waarde voor LF/HF ratio) bij gezonde vrijwilligers na 30min vermoeidheid-inducerende mentale taken. Na een langdurige (8h) cognitieve belasting, corresponderend met een normale werkdag, vonden we dat sympathische hyper-aktiviteit (hoge LF/HF ratio) gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit (lage HF) positief gecorreleerd was met een subjectieve (evaluatie via visuele analoge schaal) vermoeidheid. Deze bevindingen geven aan dat acute mentale vermoeidheid wordt gekenmerkt door een stijging qua sympathische aktiviteit en daling van parasympathische aktiviteit.

Sub-acute vermoeidheid en autonome funktie

Sub-acute waarden qua vermoeidheid kunnen worden geëvalueerd via Chalder’s vermoeidheid-schaal (een vragenlijst op papier) [niet de meest geschikte voor M.E.(cvs); zie ‘Vermoeidheid bij Myalgische Encefalomyelitis’ voor kritiek]. […]. De niveaus van sympathische aktiviteit (LF & LF/HF ratio) en parasympathische aktiviteit (HF) van gezonde volwassenen bleek respectievelijk positief en negatief geassocieerd met scores op Chalder’s vermoeidheid-schaal. Deze bevindingen geven aan dat versterkte sympathische aktiviteit gebaseerd op dalingen van paraympathische aktiviteit courant voorkomt bij aandoeningen met acute en sub-acute vermoeidheid.

Chronische vermoeidheid en autonome funktie

[…] Er werden vermoeidheid-gerelateerde wijzigingen qua aktiviteit van het autonoom zenuwstelsel gerapporteerd bij volwassenen met CVS [Wyller VB et al. Sympathetic predominance of cardiovascular regulation during mild orthostatic stress in adolescents with chronic fatigue. Clin. Physiol. Funct. Imaging (2007) 27, 231-238 /// Burton AR et al. Reduced heart rate variability predicts poor sleep quality in a case-control study of Chronic Fatigue Syndrome. Exp Brain Res (2010) 204: 71-78]. Verminderde parasympathische aktiviteit en verhoogde sympathische aktiviteit werden ook geobserveerd bij patiënten met CVS. Er werd ook gerapporteerd dat het niveau van de sympathische hyper-aktiviteit bij CVS-patiënten afhankelijk was van de ernst van de symptomen [artikel in Japanees]. Niet enkel volwassenen met CVS maar ook kinderen en adolescenten met CVS bleken sympathische hyper-aktiviteit (gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit) te vertonen. Deze bevindingen geven aan dat sympathische hyper-aktiviteit (gebaseerd op verminderde parasympathische aktiviteit) courant is bij acute, sub-acute en chronische vermoeidheid.

Autonome wijzigingen als mechanismen voor vermoeidheid

In termen van autonome funktie bestaat het centraal autonoom netwerk, dat het sympathisch-vagaal evenwicht controleert, uit de orbito-frontale cortex (OFC), mediale pre-frontale cortex (PFC), anterieure cingulate cortex (ACC), insula-cortex (IC), amygdala, ‘bed nucleus’ van de stria terminalis [vezel-band rond de thalamus, verbinding binnen de HPA-as die de respons op acute stress regelt], hypothalamus, peri-aqueductale grijze-stof [rond de cerebrale aquaduct, een struktuur in de midden-hersenen gevuld met hersenvocht], pons [verbinding tussen de grote en de kleine hersenen] en medulla oblongata [verlengd ruggemerg; onderste helft van de hersenstam]. De ACC speelt een bijzonder cruciale rol bij de centrale controle van het sympathisch-vagaal evenwicht. Er zijn anatomische en funktionele verbindingen tussen de dorso-laterale PFC (DLPFC) en mediale PFC, inclusief de ACC en de OFC. Sympathisch-exciterende sub-corticale bedreiging-circuits staan normaal onder de inhiberende controle van de mediale PFC.

In een experimentele setting werd acute mentale vermoeidheid bij gezonde vrijwilligers opgewekt door een langdurige belasting van de uitvoerende funktie (werk-geheugen en aandacht-controle). Meerdere studies die gebruik maakten van funktionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) hebben gemeld dat, tijdens langdurige mentale taken (1-2h), de aktivatie van hersen-gebieden gerelateerd met de verwerking van mentale taken gradueel verminderd was [Tanaka M et al. Reduced responsiveness is an essential feature of Chronic Fatigue Syndrome: a fMRI study. BMC Neurol. (2006) 6: 9]. Tijdens vermoeidheid-inducerende mentale taken zou de PFC, met inbegrip van de ACC, die geassocieerd is met de verwerking van uitvoerende funkties zoals verbaal werk-geheugen, visuo-spatiaal werk-geheugen en verdeelde aandacht bij respectievelijk de ‘2-back’ test, ‘advanced trail-making’ test en de KPT, continu geaktiveerd zijn. Deze pre-frontale aktiviteiten zouden echter gradueel kunnen verminderen met verloop van tijd. Zoals bij de mediale OFC, is dit gebied geassocieerd met het vermoeidheid-gevoel. De mediale OFC bleek een positieve correlatie te vertonen qua aktiviteit met het subjectief vermoeidheid-gevoel (gemeten onmiddellijk na een PET-scan met H215O – een probe voor regionale cerebrale bloeddoorstroming – rCBF)] gedurende 1,5h. Deze resultaten suggereren dat acute mentale vermoeidheid veranderingen en onevenwichten induceert in neurale aktiviteiten van de gebieden betrokken of bij het centraal autonoom netwerk; zodoende is het moeilijk de inhiberende capaciteit van de sympathisch-exciterende respons te controleren. Bewijsmateriaal zoals de verlaagde cerebrale aktiviteit in de PFC tijdens vermoeidheid-inducerende taken en een bilaterale reductie van het grijze-stof volume in de pre-frontale cortexen van CVS-patiënten, suggereert dat individuen met CVS anatomische en funktionele wijzigingen in de PFC zouden kunnen vertonen. Omdat de rol van de PFC essentieel is bij aktieve tonische inhibitie van sympathisch-exciterende bedreiging-circuits, zouden dergelijke veranderingen in de PFC, gezien bij CVS-patiënten, verwacht kunnen worden te leiden tot een daling van de parasympathische ‘drive’, met een sympathisch gedreven systeem tot gevolg. Daarom is het mogelijk dat een accumulatie van mentale vermoeidheid (sub-acute mentale vermoeidheid en chronische vermoeidheid) bij gezonde mensen een langdurige verslechtering van de autonome aktiviteit induceert via anatomische en funktionele wijzigingen van de PFC.

Toepassing van autonome funktie in klinische en industriële settings

Om de autonome funktie en vermoeidheid-niveaus te meten in klinische en industriële settings zijn betere experimentele ontwerpen, inclusief kortere mentale taken sensitievere meet-methodes voor de detektie van veranderingen qua sympathisch-vagaal evenwicht, vereist. [beschrijving experimenten: ECG-meting vóór, tijdens en na KPT; vermoeidheid-gevoel d.m.v. een visuele analoge schaal]. Vermoeidheid-gevoel was negatief gecorreleerd met parasympathische aktiviteit in de rust-periode na KPT. Deze resultaten suggereren dat een korte mentale taak kan worden aangewend om veranderingen qua autonome aktiviteit te evalueren […].

Anti-vermoeidheid en autonome funktie

Om chronische vermoeidheid bij gezonde individuen te voorkomen, zijn een vroege interventie en een evaluatie van de effekten van de interventie belangrijk. Met deze doelstelling kunnen autonome funkties nuttig zijn als objectieve fysiologische merkers voor acute en chronische vermoeidheid. We bestudeerden anti-vermoeidheid effekten op acute mentale vermoeidheid bij gezonde volwassenen tijdens een normaal bad en tijdens baden in water met ‘micro-belletjes’. Een gevoel van verminderde vermoeidheid – gedetekteerd d.m.v. een visuele analoge schaal na een vermoeidheid-inducerende mentale taak van 4h – was negatief geassocieerd met sympathische aktiviteit (LF/HF ratio) bij de ‘micro-bubble’ conditie. Deze bevindingen suggereren dat ‘micro-bellen’ baden doeltreffend zijn bij het voorkomen van een toename van acute mentale vermoeidheid. Een mengsel van 0,03 % cis-3-hexenol [‘blad-alkohol’, verantwoordelijk voor de geur van versgemaaid gras] en 0,03 % trans-2-hexenal [verantwoordelijk voor de “groene” reuk van veel planten] verdund met triethyl-citraat staat er om bekend een helend effect te hebben op psychologische schade veroorzaakt door stress. […] Hexenol/hexenal voorkwam de verlenging van de reaktie-tijd veroorzaakt door vermoeidheid [Watanabe Y et al. Prevention and/or recovery effects by green odor(s) on fatigue and green-odor-responsible brain regions as revealed by PET. Chem Senses Suppl. (2005) 1: i268-i269]; de ACC werd geaktiveerd door de geur van hexenol/hexenal. Een toename van de rCBF (gemeten via H215O PET) in de ACC, veroorzaakt door de geur van hexenol/hexenal, kan bijdragen tot zijn helend effekt dat wordt gezien bij apen. In een studie bij mensen, daalden de prestaties bij gezonde vrijwilligers niet en steeg de sympathische aktiviteit niet door het opsnuiven van het hexenol/hexenal aroma tijdens een langdurige ‘advanced trail-making’ test; wat er op wijst dat dit vermoeidheid-verlichtend effekt zou kunnen optreden via een autonome werking, zoals een helend effekt op het sypmpathisch zenuwstelsel veroorzaakt door het stimuleren van de aktiviteit van het centraal autonoom netwerk, in het bijzonder de cingulate cortex.

Sympathische hyper-aktiviteit gebaseerd op een verminderde parasympathische aktiviteit is courant bij acute, sub-acute en chronische vermoeidheid. Deze wijziging van de autonome funktie is gerelateerd met een verminderde brein-funktie van het centraal autonoom netwerk. Om de accumulatie van vermoeidheid te voorkomen, zijn interventies qua herstel van vermoeidheid via normalisatie van sympathische hyper-aktiviteit belangrijk. Bevindingen van studies uitgevoerd in samenwerking met de industrie, de academische wereld en de regering zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van een anti-vermoeidheid remedie.

Rol van slaap en circadiaans ritme bij vermoeidheid-herstel

Slaap-kenmerken van individuen met CVS of een cjronische vermoeidheid toestand

[…] 6 studies rapporteerden geen CVS-specifieke bevindingen qua polysomnografie (PSG) of actigrafie in tegenstelling tot de significante slaap-klachten bij CVS-patiënten […]. Vermoeidheid of pijn was goed gecorreleerd met slaap-stoornissen en dagelijkse aktiviteit bij patiënten met CVS of een CVS-gerelateerde aandoening, zoals fibromyalgie […]. Interessant is dat er een zwakke correlatie was tussen vermoeidheid-score en slaperigheid-score bij individuen zonder vermoeidheid-gerelateerde aandoeningen. Onder ambulante monitoring-condities (PSG thuis of actigrafie), vertoonden CVS-patiënten significant langere bedtijd-slaap, langere ‘awake time after sleep onset’ en minder efficiënte slaap […]. Individuen met CVS vertoonden een hogere incidentie qua niet-gediagnostiseerde primaire slaap-aandoeningen […]. Dit resultaat geeft een waarschuwing-signaal naar artsen toe. 8 studies rapporteerden objectieve abnormaliteiten bij CVS-patiënten in termen van respiratoire index, elektro-encephalografisch spectrum en slaap/waak-switching dynamieken […]. CVS-patiënten bleken te kunnen worden verdeeld in 4 clusters op basis van slaap-kenmerken […]. Deze resultaten kunnen de heterogeniteit van de CVS-pathofysiologie en een nieuwe visie betreffende een analytische benadering blootleggen. Er werd ook opgemerkt dat de totale Pittsburgh slaap-kwaliteit index score niet geschikt zou kunnen zijn voor CVS-patiënten […]. Er waren geen significante actigrafische of polysomnografische verschillen tussen CVS-patiënten en een controle-groep […].

Effekten van lichamelijke inspanning op CVS

Om het effekt van inspanning op post-exertionele verslechteringen te onderzoeken, voerden onderzoekers een actigrafische circadiaanse analyse (ca. 1 week) uit vóór en na een maximale loopband-test bij CVS-patiënten en gezonde controles. In die studie bleef de verlenging van de gemiddelde circadiaanse periode, geïnduceerd door een inspanning, meerdere dagen aanhouden bij CVS-patiënten [Ohashi K, Yamamoto Y, Natelson BH. Activity-rhythm degrades after strenuous exercise in Chronic Fatigue Syndrome. Physiol Behav (2002) 77: 39-44]. []. In termen van slaap-stadium transitie dynamiek [opéénvolgende overgangen tussen slaap-stadia en continue terugkeer van ieder slaapstadium] bleken echter significante wijzigingen qua slaap-stadium continuïteit veroorzaakt door inspanning [Kishi A, Togo F, Cook DB, Klapholz M, Yamamoto Y, Rapoport DM, Natelson BH. The effects of exercise on dynamic sleep morphology in healthy controls and patients with Chronic Fatigue Syndrome. Physiol Rep. (2013) 1: e00152].

Circadiaans aspect van slaap en kenmerken van diurnale en nocturale aktiviteit bij CVS

Er werd herhaaldelijk een vertraging van de melatonine-start bij gedempt licht was geobserveerd bij CVS-patiënten […]. Er werd ook een dissociatie van circadiaanse ritmes qua lichaam-temperatuur en melatonine-sekretie gevonden bij CVS-patiënten [Williams G et al. Dissociation of body-temperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Physiol. (1996) 16: 327-337]. Er werden schommelingen qua circadiaanse melatonine-sekretie en kern lichaam-temperatuur gerapporteerd bij CVS-patiënten […]. Vanuit een therapeutisch standpunt werd de abnormale circadiaanse schommeling van de ‘core’ lichaam-temperatuur [rectale meting is de ‘gouden standaard’], plasma-melatonine, cortisol & β-endorfine-waarden verbeterd door behandeling met methylcobalamine en melatonine bij een patient met pediatrische CVS.

[…]

Expressie van klok-genen bij pediatrische CVS

We rapporteerden dat een door accumulatie van slaap-deprivatie gewijzigd biologische ritme kan leiden tot pediatrische CVS […]. Op basis van deze bevindingen hypothiseerden we dat modulatie van de biologische klok pediatrische chronische vermoeidheid pathofysiologie veroorzaakt. Om deze hypothese te adresseren, voerden onderzoekers een klok-genen expressie-analyse uit bij patiënten met pediatrische CVS. Die studie suggereerde dat het monitoren van menselijke klok-genen in cellen uit vol-bloed, welke funktioneel belangrijk kunnen zijn voor de molekulaire controle van de circadiaanse ‘pacemaker’ alsook in de supra-chiasmatische kern [kleine groep neuronen in de hypothalamus; belangrijke schakelfactor bij het bioritme], bruikbaar zouden kunnen zijn voor het evalueren van de synchronisatie van het biologische ritme.

Nachtelijke autonome aktiviteit bij CVS

Er werd frequent een verminderde nachtelijke vagale tonus [controle-niveau dat het parasympathisch zenuwstelsel uitoefent over het sympathisch zenuwstelsel] gerapporteerd bij CVS-patiënten [Boneva RS et al. Higher heart-rate and reduced heart-rate-variability persist during sleep in Chronic Fatigue Syndrome: A population-based study. Auton Neurosci (2007) 137: 94-101]. Correlatie tussen vermoeidheid-ernst en een diurnale sympathische aktiviteit werd ook gevonden [Yamaguti K, Tajima S, Kuratsune H. Autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Adv Neuroimmun Biol. (2013) 4: 281-289]. Diurnale sympathische hyper-aktiviteit kan een accumulatie van vermoeidheid veroorzaken en verminderde vagale tonus tijdens slaap kan aanleiding geven tot niet-verfrissende slaap.

Beeldvorming van de hersenen en cognitieve stoornissen bij CVS

Er werd een significante afname van de bloeddoorstroming in de frontale, temporale en occipitale lobben, en een daling van metabole waarden in de frontale kwab geobserveerd bij patiënten met pediatrische CVS […]. Dit onderdrukte de cerebrale bloeddoorstroming en het energie-metabolisme kan relevant zijn voor cognitieve dysfunktie. Er werd significante vooruitgang geboekt op het gebied van funktionele beeldvorming van de hersenen. Ideëen voor het verbinden en het gebruiken van deze bevindingen worden verwacht.

Bij patiënten met pediatrische CVS zou een abnormaal verlengde P300 [golf in het elektro-encefalogram die optreedt ca. 300 ms na een stimulus] -latentie [tragere reaktie] geassocieerd kunnen zijn met leer-problemen en abnormaal overdreven P300-amplitude kan geassocieerd zijn met hyper-sensitiviteit. Deze subtypes, opgedeeld via cognitieve funktie, waren gecorreleerd met vermoeidheid-ernst. In tegenstelling met pediatrische bevindingen was het doen van een dutje (vooral ‘s namiddags) geassocieerd met een slechtere cognitieve werking en meer slaperigheid tijdens de dag bij volwassen CVS-patiënten [Gotts ZM et al. The association between daytime napping and cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. (2015) 10: e0117136]. Deze bevindingen hebben klinische implicaties voor symptoom-management strategieën.

Oxidatieve stress en cytokines bij CVS

Methemoglobine bleek de belangrijkste component te zijn die was gecorreleerd met variatie qua symptoom-expressie bij CVS-patiënten; de symptomen omvatten vermoeidheid, musculoskeletale symptomen, pijn en slaap-stoornissen. Variaties in de waarden van malondialdehyde [merker voor oxidatieve stress] en 2,3-difosfoglyceraat [een periode van zuurstof-gebrek veroorzaakt een toename van de synthese van 2,3-DPG] waren ook gecorreleerd met variaties qua cognitieve symptomen en slaap-stoornissen. Deze resultaten suggereren dat oxidatieve stress te wijten aan een overmatige vorming van vrije radikalen kan bijdragen tot de pathologie van CVS en geassocieerd is met het optreden van de symptomen.

De mRNA-expressie van cytokinen was onderdrukt bij verstoorde slaap bij patiënten met pediatrische CVS. Een belangrijke hypothese betreffende de oorzaak van CVS is immune ontregeling zoals upregulering van pro-inflammatoire cytokinen. Er zijn discrepanties tussen resultaten van immunologische studies bij patiënten met pediatrische CVS en de hypothese bij CVS-pathogenese bij volwassenen. […] Dit resultaat compliceert de gevonden discrepanties. Verdere studies zijn nodig.

Perifeer energie-metabolisme bij pediatrische CVS

[…]

Rol van slaap en circadiaans ritme bij herstel van vermoeidheid

PSG-beoordeling op basis van conventionele benaderingen geven geen bruikbare informatie om de pathofysiologie van CVS vast te stellen. Fysiologische gegevens – bv. elektro-encefalogrammen (EEG), elektrocardiogrammen, lichamelijke aktiviteit en kern lichaam-temperatuur – zouden moeten worden beoordeeld d.m.v. nieuwe benaderingen […].

Slaap-deprivatie heeft en hoge impact op de pathofysiologie van chronische vermoeidheid, bijzonderlijk in de kindertijd. Accumulatie van slaap-deprivatie wijzigt het biologische ritme. We hebben gerapporteerd dat wijzigingen qua biologische ritme zorgt voor een vermeerdering qua circadiaans-biologische dysfunkties, bv. endocriene, energie-metabolisme, autonome aktiviteit en neurocognitieve dysfunkties.

Het blijft heden ten dage nog steeds een uitdaging om te herstellen van CVS. Het voorkomen van CVS is de enige manier om de sociale impact van deze aandoening zo beperkt mogelijk te houden. De relatie tussen chronische vermoeidheid pathogenese en slaap-deprivatie ligt voor de hand. Daarom dat Miike, de directeur van het ‘Hyogo Children’s Sleep and Development Medical Research Centre (HCSDMRC), en zijn collega’s gezondheidzorgers blijven benadrukken slaap-deprivatie bij kinderen te voorkomen via slaap-educatie. […]

Neurale mechanismen voor vermoeidheid

Acute lichamelijke vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Wanneer individuen fysiek vermoeid zijn, vermeerderen ze vrijwillige inspanningen om de motor-output [aktiviteit t.g.v. samentrekking van spieren] door de primaire motor-cortex (M1 [hersenschors-gebied verantwoordelijk voor uitvoering en programmering van bewegingen]) te verhogen, om te compenseren tot dat de taak een maximale inspanning vereist. Gebruikmakend van een elektrofysiologische techniek, werd een facilitering-systeem ter verhoging van de motor-output door de M1 tegen lichamelijke vermoeidheid gesuggereerd. […]

Dit facilitering-systeem werd ook beschreven in neurofysiologische en neuro-beeldvorming studies, tijdens vermoeidheid-inducerende sub-maximale lichamelijke taken. Er werden verhoogde aktiviteiten […] in de contra-laterale [aan de andere kant gelegen] M1 gezien op EEG, via PET & bij fMRI, wat overéén kwam met de EMG-signalen tot dat de aktiviteiten het maximum bereikten. De verhoging in de contra-laterale M1 suggereert recrutering van inaktieve neuronen en deze recrutering kan resulteren in de ‘drive’ naar de doelwit-spieren maar kan ook andere spieren aktiveren. Omdat verhogingen van de intensiteit […] correleren met veranderingen in de signalen gegenereerd door neuronen, suggereert de verhoogde intensiteit verhoogde excitatorische input en sensorische verwerking, en daaropvolgende versterkte ‘drive’ door de contra-laterale M1 naar de spieren.

Het facilitering-systeem kan de ipsi-laterale [aan dezelfde kant gelegen] M1 omvatten. Terwijl deelnemers sub-maximale vrijwillige contractes uitvoerden, vertoonde het fMRI aktivatie volume in de ipsi-laterale M1 een stabiele stijging. Omdat 7-8 % van de M1 neuronen geassocieerd zijn met ipsi-laterale bewegingen, kan bijkomende recrutering van motor-cortex neuronen van de ipsi-laterale kant zorgen voor compensatie voor vermoeidheid van het centraal zenuwstelsel.

[…]

Op basis van de resultaten van deze studies en de kennis van neurale inter-connecties, stelden we een neuraal mechanisme of circuit voor dat het facilitering-systeem vormt om de motor-output door de M1 te compenseren voor de effekten van lichamelijke vermoeidheid: het neuraal circuit of de ‘re-entrant’ lus [‘Re-entry’ is een neurale strukturering van de hersenen, bij mensen, waarvan wordt gedacht dat ze wijdverspreide groepen neuronen toelaat om deze geïntegreerd en gesynchroniseerd te laten vuren; dit wordt voorgesteld als vereiste voor bewustzijn.] die het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, PFC, ACC, SMA [‘supplementary motor area’; een deel van de motor-cortex] en M1 verbindt, het facilitering-systeem vormt, en een stijging qua motivatie-input naar dit facilitering-systeem versterkt de SMA en dan de M1 om de motor-output naar de spieren te verhogen via het ruggemerg.

Acute mentale vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Het facilitering-systeem voor mentale vermoeidheid werd ook beschreven in een aantal studies (vermoeidheid-inducerende sub-maximale mentale taken) […]. Enkele rapporten suggereren dat de prestaties bij cognitieve taken behouden blijven tijdens de mentale testen, zelfs wanneer de deelnemers vermoeid raken […]. Bv.: prestaties bij cognitieve taken beoordeeld via reaktie-tijd en accuraatheid veranderden niet met verloop van tijd bij een vermoeidheid-inducerende mentale taak […]. De ‘advanced trail-making test’ (ATMT) werd gebruikt om te bepalen of deelnemers mentaal vermoeid waren. Bij de ATMT zijn cirkels genummerd van 1 tot 25 willekeurig op een computer-scherm geplaatst en de deelnemers moeten deze via een muis-klik in volgorde plaatsen. Het aantal fouten op de ATMT en het subjectief niveau van de mentale vermoeidheid was verhoogd na de vermoeidheid-inducerende mentale taak. Deze bevinding toont aan dat deelnemers mentaal vermoeid waren na de mentale taak en suggereert dat de cognitieve prestaties niet veranderd waren door een compenserend mechanisme, het mentale facilitering-systeem.

Zoals eerder beschreven, kunnen frequentie-domein analyses van elektrocardiografie hartslag-intervallen worden gebruikt om de aktiviteit van het sympathisch zenuwstelsel te evalueren, en bevindingen geven aan dat het sympathisch zenuwstelsel aktief is tijdens een vermoeidheid-inducerende mentale taak. Verhoogde motivatie voor mentale inspanning was geassocieerd met verhoogde sympathische aktivatie; daarom zou de verhoogde sympathische aktivatie tijdens de mentale taak een verhoging kunnen weerspiegelen wat betreft de bijdrage van motivatie voor mentale inspanning om te blijven presteren bij cognitieve taken in aanwezigheid van mentale vermoeidheid. Er is aanzienlijk bewijsmateriaal dat deze veronderstelling ondersteunt; bv.: een verhoogde motivatie resulteerde in een verbetering van de prestaties tijdens een vermoeidheid-inducerende mentale taak.

Oscillerende hersen-ritmes worden beschouwd hun oorsprong te vinden in synchrone synaptische aktiviteiten van een groot aantal neuronen. Synchronisatie van neurale netwerken kunnen integratie van informatie-verwerking weerspiegelen, en continu interagerende dynamische neurale netwerken worden beoordeeld via de synchronisatie van oscillaties in bepaalde frequentie-banden. Dergelijke synchronisatie-processen kunnen worden geëvalueerd d.m.v. magneto-encefalografie [funktionele neuro-beeldvorming techniek om hersen-aktiviteit in kaart te brengen] frequentie-analyses. De ‘power’ van de alfa-band (8-13 Hz) in de frontale cortex was lager na een vermoeidheid-inducerende mentale taak dan er vóór. Grootschalige ritmische oscillaties in de hersen-aktiviteit in de alfa-band frequenties worden gegenereerd door interakties tussen thalamo-corticale neuronen en GABAerge (γ-amino-boterzuur) cellen in de thalamische reticulaire kern [deel van de thalamus]. Daarom suggereert onderdrukte spontane alfa-band ‘power’ (d.i. desynchronisatie omwille van intrinsieke gebeurtenissen in de frontale cortex veroorzaakt door mentale vermoeidheid), een over-aktivatie van het thalamisch-frontale circuit. Als we in overweging nemen dat de prestaties behouden bleven tijdens de vermoeidheid-inducerende mentale testen, is dit thalamisch-frontaal circuit een kandidaat neuraal substraat voor het mentale facilitering-systeem dat verband houdt met motivatie voor mentale inspanning.

Een lichamelijk taak met matige intensiteit verbeterde de cognitieve funktie en versterkte de respons in het frontaal gebied. Deze bevinding impliceert dat het fysieke facilitering-systeem gemeenschappelijke neurale substraten deelt met het mentale facilitering-systeem; d.w.z.: aktivatie van het lichamelijke facilitering-systeem kan het mentale facilitering-systeem versterken via aktivatie van gemeenschappelijke neurale netwerken, inclusief het frontaal gebied. Het fysieke facilitering-systeem is een ‘re-entrant’ neuraal circuit dat het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, DLPFC, ACC, SMA en M1 verbindt. De studie-resulaten […] geven aan dat evaluatie van voorspelde beloningen en potentiële risico’s centraal staan bij mentale vermoeidheid, en het evaluatie-systeem werd beschouwd als bestaande uit een neuraal circuit dat het limbisch systeem, de basale ganglia, de thalamus, OFC, DLPFC en ACC verbindt. Daarnaast was de rCBF in rust (bepaald via fMRI in de thalamus en frontale cortex) positief geassocieerd met prestaties op cognitieve taken tijdens mentale vermoeidheid. Vandaar dat het mentale facilitering-systeem een neuraal circuit kan zijn dat het limbisch system, de basale ganglia, de thalamus en de frontale cortex verbindt, en een toename van de motivatie-input naar dit facilitering-systeem het systeem kan aktiveren en compenseren voor de effekten van mentale vermoeidheid.

Chronische vermoeidheid en het centraal zenuwstelsel

Dysfunktie van het facilitering-systeem bij individuen met chronische vermoeidheid werd aangetoond door wijzigingen van de cognitieve funktie. Bij Stroop-testen aktiveren kleuren en woorden de geassocieerde responsen, resulterend in een conflict tussen de geaktiveerde responsen en een verhoogde kans op fouten. Er wordt voorgesteld dat dit conflict een conflict-monitor in de ACC aktiveert, die op zijn beurt de controle-funktie in de DLPFC engageert. Het engagement van de DLPFC verhoogt de aandacht, resulterend in verbeterde prestaties. Omdat de ernst van de chronische vermoeidheid positief was geassocieerd met het aantal fouten bij de Stroop-testen, zou chronische vermoeidheid verslechtering qua respons-inhibitie kunnen veroorzaken door verstoorde funkties in de ACC en/of DLPFC.

Er werd voorgesteld dat vermoeidheid geassocieerd met neurologische aandoeningen optreedt door een falen van het facilitering-systeem [Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci. (2000) 179: 34-42 /// Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue in neurological disorders. Lancet (2004) 363: 978-988]. In een PET-studie vertoonden individuen met vermoeidheid door Multipele Sclerose (MS) verminderde opname [van een merker voor glucose-opname] in de hersen-gebieden betrokken bij het circuit dat de frontale lob verbindt met de basale ganglia. Bij MS-patiënten zonder verstoorde hand-funktie, werden sterkere fMRI-responsen t.o.v. gezonde deelnemers gerapporteerd tijdens eenvoudige hand-bewegingen in de contra-laterale M1, terwijl deze MS-patiënten geen sterkere aktivatie vertoonden in dit hersen-gebied na vermoeidheid-inducerende handgreep-testen (hoewel gezonde deelnemers die wel vertoonden). Deze resultaten kunnen als volgt worden geïnterpreteerd: dysfunktie van het facilitering-systeem draagt bij tot chronische vermoeidheid bij deze patiënten. Zoals bij CVS, leidt zelfs een lichte aktiviteit tot significante verergering van vermoeidheid, hoewel deze patiënten een normale of bijna-normale aërobe capaciteit en spier-funktie hebben. CVS-patiënten vertonen anatomische en/of metabole stoornissen in de hersen-gebieden betrokken bij het facilitering-systeem […]. Zodoende lijkt dysfunktie van het facilitering-systeem bij te dragen tot de pathofysiologie van met chronische vermoeidheid gerelateerde ziekten syndromen.

Versterking van het facilitering-systeem kan neurale aktivatie (hoger niveau en breder gebied) veroorzaken […] en de afgifte van grote hoeveelheden exciterende aminozuren (zoals glutamaat en aspartaat) induceren. Afgegeven glutamaat bindt op verschillende receptoren (de belangrijkste is die van het N-methyl-D-aspartaat subtype) waarvan de aktivatie mobilisatie van vrij calcium in het cytosol veroorzaakt. Overmatige intracellulaire calcium-concentraties leiden tot over-aktivatie van bepaalde calcium-afhankelijke enzymen, wat resulteert in het genereren van pro-inflammatoire cytokinen, chemokinen, inflammatoire mediatoren en reaktieve zuurstof en stikstof soorten, die oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie veroorzaken […]. Vandaar dat herhaaldelijk en langdurig overwerk en/of stress zonder voldoende herstel om het facilitering-systeem te versterken, oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie in het centraal zenuwstelsel lijken te induceren en neurale schade gevolgd door dysfunktie van het facilitering-systeem veroorzaken. Chronische aktivatie van aanhoudende oxidatieve stress, inflammatie, en secundaire mitochondriale dysfunktie en verstoord energie-metabolisme in het centraal zenuwstelsel wordt ook beschouwd als zijnde betrokken bij de pathofysiologie van CVS.

Op basis van deze bevindingen, presenteren we hier een hypothetisch model voor de ontwikkeling van chronische vermoeidheid […]. Wanneer individuen acuut vermoeid zijn door overwerk en/of stress, verhogen ze progressief hun vrijwillige inspanning om hun prestaties te kunnen aanhouden ter compensatie van acute vermoeidheid totdat het werk een maximale inspanning vereist; op dat moment wordt het facilitering-systeem in het centraal zenuwstelsel geaktiveerd (intensiteit en gebied) om de acute vermoeidheid te overwinnen. Het facilitering-system bestaat uit een ‘re-entrant’ neuraal circuit dat het limbisch systeem, basale ganglia, thalamus, OFC, PFC en ACC verbindt, en een motivatie-input in dit systeem aktiveert. Daarnaast wordt, naargelang individuen acuut vermoeid raken, een alarm-signaal geaktiveerd om te rusten (inhiberend systeem) om verdere vermoeidheid te vermijden. Het inhibitie-systeem bestaat uit een neuraal mechanisme waarbij het insula-cortex (IC) en posterieure cingulate cortex (PCC) is betrokken. We stellen voor dat na herhaald en langdurig overwerk en/of stress die het facilitering-systeem aktiveert en zonder voldoende herstel, er een dysfunktie van het facilitering-systeem optreedt, door neurale schade veroorzaakt door oxidatieve stress, inflammatie en energie-deficiëntie. Individuen vertonen verstoorde informatie-verwerking in het centraal zenuwstelsel. Daarnaast stellen we voor dat herhaald en langdurig overwerk en/of stress, centrale sensitisatie en klassieke conditionering [het leren van voorwaardelijke reflexen; adaptief mechanisme waardoor organismen leren toekomstige prikkels met een overlevingswaarde te voorspellen] van inhibitie-systeem kan veroorzaken. Dit alles leidt tot een langdurig in alarm-signaal voor rust, een aanhoudend vermoeidheid-gevoel en funktionele invaliditeit. [Merk op: chronische vermoeidheid staat niet gelijk met M.E.(cvs)!]

Neurale mechanismen voor vermoeidheid-gevoel

Vermoeidheid-gevoel

Het vermoeidheid-gevoel werkt als een biologisch alarm voor rust om de homeostase te behouden en vormt het inhibitie-systeem voor vermoeidheid. Als het vermoeidheid-gevoel echter over-geaktiveerd wordt, zoals dat voorkomt via klassieke conditionering en/of centrale sensitisatie, kan een achteruitgang van de prestaties bij mentale en lichamelijke aktiviteiten optreden. Daarom is het belangrijk de neurale mechanismen van vermoeidheid-gevoel te begrijpen en te testen of vermoeidheid-gevoel kan worden veroorzaakt door klassieke conditionering en/of centrale sensitisatie.

[Beschrijving van een aantal experimenten] Er werd aangetoond dat de PCC niet enkel betrokken is bij de neurale mechanismen van het vermoeidheid-gevoel maar ook bij de neurale mechanismen voor het nemen van beslissingen in aanwezigheid van vermoeidheid. Als individuen niet rusten, ondanks tekenen van vermoeidheid, zullen ze zicht overwerkt voelen, wat het beginpunt voor chronische vermoeidheid kan zijn. Daarom is de beslissing al dan niet te rusten, op basis van het vermoeidheid-niveau, belangrijk. […]

Klassieke conditionering van vermoeidheid-gevoel

Er werd klassieke conditionering gerelateerd met vermoeidheid gerapporteerd bij ratten. In die studie kregen ratten gepaarde geconditioneerde (het geven van een sucrose-oplossing) en ongeconditioneerde stimuli (injektie van synthetisch dubbel-strengig poly I:C RNA, om de ratten vermoeid te maken). Na 4 dagen conditionering vertoonden de ratten minder spontane aktiviteit.

Gezien de hypothese dat het vermoeidheid-gevoel geïnduceerd door klassieke conditionering een oorzaak van chronische vermoeidheid kan zijn, is het belangrijk te onderzoeken of het vermoeidheid-gevoel klassiek geconditioneerd kan worden bij mensen en de neurale mechanismen gerelateerd met de klassieke conditionering van vermoeidheid (als dit optreedt) te verduidelijken. Er werd aangetoond dat mentaal en lichamelijk vermoeidheid-gevoel klassiek kan worden geconditioneerd bij mensen onder experimentele omstandigheden. […] Bevindingen suggereren dat mentaal en lichamelijk vermoeidheid-gevoel klassiek geconditioneerd kunnen worden bij mensen, en dat de PCC en IC hierbij betrokken lijken. Als we deze bevindingen in overweging nemen, zijn de PCC en IC betrokken bij de neurale mechanismen van inhibitie-systemen, en lijken ze belangrijke rollen te spelen in de pathofysiologie van chronische vermoeidheid.

Besluit

De informatie met betrekking tot de mechanismen die aan de basis liggen van vermoeidheid is nog onvolledig. Een belangrijk obstakel om dit te begrijpen zijn beperkingen qua evaluatie-methodes om de complexe, dynamische en interaktieve aard van vermoeidheid te begrijpen. Er moet aan meerdere uitdagingen, in het bijzonder gevorderde gedrag-, fysiologische en neuro-beeldvorming studies bij de mens, worden tegemoetgekomen om voldoende informatie te verkrijgen om de mechanismen te begrijpen die aan de basis liggen van vermoeidheid.

De beste behandeling voor elke ziekte is het voorkomen van de ziekte voor die zich manifesteert. In die zin, op basis van het risico of voorspellende factoren voor een ziekte, zou een vroege selektie van een groep met verhoogd risico en intensieve preventieve interventies voor deze groep een doeltreffende preventieve strategie voor de ziekte kunnen zijn. Het belang van het ontwikkelen van geïndividualiseerde preventieve strategieën zouden in het bijzonder moeten worden benadrukt. Als de interventie onvoldoende wordt toegepast, zal de ziekte zich waarschijnlijk ontwikkelen. Het is echter moeilijk de beste preventieve methode voor chronische vermoeidheid te kiezen, als er weinig gegevens beschikbaar zijn om de ziekte te voorspellen. Het zou dus voordelig zijn om een differentiële toekomstige diagnose te stellen voor elk individu, gebaseerd op de individuele informatie van het individu, inclusief symptomatische, historische, familiale, lichamelijke, laboratorium-, gedrag-, fysiologische, molekulaire beeldvorming en neuro-imaging gegevens, en een preventieve interventie met de focus op de ziekte uit te voeren (preventieve geneeskunde). We verwijzen naar deze voorspellende diagnostische methode als ‘voorspellende differentiële diagnose’. Om deze preventieve strategieën vast te leggen, zijn goed-ontworpen studies, met en groot aantal deelnemers in meerdere landen, essentieel. Omdat chronische vermoeidheid bijdraagt tot meerdere ziekten, zou het een belangrijk doel moeten zijn bij preventieve geneeskunde. Deze preventieve geneeskunde zou een beloftevolle en sterke strategie voor de bevordering van de gezondheid kunnen zijn.

[…]

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: