M.E.(cvs)-wetenschap

september 20, 2015

Mitochondrieën-beschermende diëten voor M.E.(cvs)

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 1:10 pm
Tags: , , , ,

Dr Courtney Craig (drcourtneycraig.com) kreeg naar eigen zeggen op jonge leeftijd de diagnose “CVS”. Nu geeft ze voedingsadvies, verkoopt ze supplementen en ‘lifestyle’ therapieën. Ze is lid van de ‘American Clinical Board of Nutrition’ en de ‘American Nutrition Association’. “Doctor” Craig is geen arts (M.D.) en wij raden patiënten ook niet aan de hier besproken ‘behandelingen’ zomaar uit te proberen. We geven het artikel mee om geschoolde artsen/onderzoekers aan te sporen dit nader te bekijken…

————————-

Med Hypotheses. [pre-print Aug 2015]

Mitoprotective dietary approaches for Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome: Caloric restriction, fasting and ketogenic diets

Craig C

Privé Praktijk, Queens, NY, V.S.

Samenvatting

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom is een idiopathische ziekte gekenmerkt door invaliderende vermoeidheid en neuro-immune abnormaliteiten. Steeds meer bewijsmateriaal wijst een mitochondriale dysfunktie aan als centrale boosdoener van de ziekte, omwille van de aktivatie van immune/inflammatoire mechanismen die de mitochondrieën belasten. Dit artikel exploreert dieet-strategieën die de mitochondrieën beschermen. Cellulaire mechanismen voor ketogene diëten, vasten en calorie-beperking worden reeds decennia-lang bestudeerd en onthullen nu mitochondrieën-specifieke mechanismen die een rol zouden kunnen spelen bij de vermindering van de symptomen van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom. Toekomstig onderzoek zou de fysiologische effekten van deze dieet-strategieën bij Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom moeten verkennen.

Achtergrond

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (ME/CVS) is een idiopathische ziekte die wordt gekenmerkt door invaliderende, langdurige vermoeidheid, bijzonderlijk na fysieke of mentale inspanning. Tot op heden zijn er geen medicijnen beschikbaar, aangezien de pathofysiologie onduidelijk blijft. Patiënten krijgen palliatieve zorg [gericht op verzachting of verlichting; niet genezing] waarvan het nut niet gekend is, omwille van het feit dat er beperkte gerandomiseerde, gecontroleerde testen zijn die de behandel-interventies onderzoeken. Weinig patiënten keren terug naar het funktionering-niveau van voor de ziekte en worstelen met levenslange invaliditeit.

Op basis van de huidige stand van zaken wat betreft de pathofysiolgie van ME/CVS, en deze van gelijkaardige chronische vermoeiende ziekten, kunnen dieet-interventies worden geformuleerd die verlichting van de symptomen zou kunnen bieden voor sommige patiënten. Er werden sleutel-kenmerken voor de ziekte aangetoond betreffende mitochondriale dysfunktie en oxidatieve stress. Diëten gericht op mitochondriale dysfunktie, en daardoor mitoprotectief, werden in de literatuur besproken. Deze omvatten calorische restrictie, vasten en ketogene [verhogen de concentratie keton-lichamen; energie-rijke verbindingen die o.a. andere door de hersenen worden gebruikt als brandstof in het geval van hypoglycemie] diëten.

Dieet-trends bij ME/CVS

Veel patiënten rapporteren zelf over het gebruik van speciale diëten om de symptomen van ME/CVS te beheersen. Er zijn echter weinig studies die hebben onderzocht welk effekt deze interventies hebben op de symptoom-ernst en het funktioneel vermogen. ME/CVS-patiënten hanteren heterogene voeding-restrictie patronen. Voeding-sensitiviteiten komen courant voor, wat resulteert in het vermijden van mogelijke voeding-allergenen die de vermoeidheid kunnen verergeren of de darm-klachten kunnen verergeren. Zelf-gerapporteerde gegevens duiden op het vermijden van zuivel, suikers, alkohol, gluten-bevattende granen of alle graan-produkten. Onderzoekers wezen op de geringe inname van groenten en vezels door een grote groep (247) Nederlandse patiënten. Gezien de sterke verbreiding van zelf-opgelegde dieet-restricties bij ME/CVS-patiënten, is er een enorme nood aan gevalideerde voeding-interventies.

Mitochondriale dysfunktie bij ME/CVS

Er is steeds meer bewijsmateriaal voor de rol van mitochondriale gezondheid bij verscheidene chronische ziekten met vermoeidheid als hoofd-symptoom. Dit omvat neurodegeneratieve ziekte, kanker, auto-immune ziekte en cardiovasculaire ziekte. Inderdaad: vermoeidheid is een definiërend symptoom van mitochondriale dysfunktie en er wordt dus beweerd dat deze betrokken is bij de pathofysiologie van ME/CVS. Hoewel er geen definitieve gevalideerde biomerker voor ME/CVS is, werden tekenen van inflammatie, immuun-dysfunktie en nutriënten-deficiëntie die een mitochondriale etiologie ondersteunen in de literatuur beschreven. Of mitochondriale dysfunktie een primaire etiologie of gevolg is, kan echter nog niet worden vastgesteld.

Studies bij ME/CVS-patiënten tonen een mogelijke pathognomonische [kenmerkende] rol voor mitochondriale dysfunktie aan, te wijten aan oxidatieve stress. Er werd verminderd mitochondriaal membraan elektron-transporter coenzyme-Q10 gevonden. Er werden ook significante omgekeerde verbanden geobserveerd tussen de anti-oxidante capaciteit van ME/CVS-patiënten en vermoeidheid-ernst scores. Gebruikmakend van computer-modellen die metaboliet-dynamieken in skelet-sieren tijdens inspanning en herstel simuleren, werd gedaalde mitochondriale capaciteit aangetoond. ME/CVS-patiënten hadden 70% mitochondriale capaciteit vergeleken met controles, met lactaat-accumulatie en vertraagd herstel van de ATP-concentratie [zie ‘Computer-model voor inspanning-intolerantie bij M.E.(cvs)]; een bevinding die consistent is met andere wat betreft abnormale lactaat-concentratie [zie ‘Verhoogd ventriculair lactaat & verlaagd corticaal glutathion impliceren oxidatieve stress bij CVS]. Een gerandomiseerde, dubbel-blinde placebo-gecontroleerde behandel-studie bestaande uit 8 weken supplementering met CoQ10 en NADH verbeterde de vermoeidheid en biochemische merkers voor mitochondriale dysfunktie [zie ‘Oraal Co-enzyme Q10 plus NADH voor M.E.(cvs)], wat verder suggestief is voor een of mitochondriale etiologie.

Tekorten aan glutathion (GSH), superoxide-dismutase (SOD), katalase, GSH-peroxidase en GSH-reductase werden vastgesteld in perifeer bloed van ME/CVS-patiënten. Verder werden merkers voor oxidatieve belasting opgemerkt: significant verhoogde plasma-peroxiden en 8-hydroxy-deoxyguanosine (een merker voor oxidatieve schade aan DNA).

F2-isoprostaan is de gouden standaard om objectief in vivo oxidatieve stress te meten. Een team [rond Vance Spence; Kennedy G, Spence V, McLaren M, Hill A, Underwood C, Belch J. Oxidative stress levels are raised in Chronic Fatigue Syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radic Biol Med (2005) 39(5):584-589; zie ook:Oxidatieve stress] vond stijgingen van F2-isoprostaan bij ME/CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Een andere studie [zie ‘Interleukine-6 en isoprostanen bij CVS na inspanning] heeft verhoogd F2-isoprostaan gevonden bij ME/CVS-patiënten in rust en tijdens inspanning vergeleken met gezonde controles.

Mitochondrieën zijn dynamische organellen die hun morfologie wijzigen in respons op stressoren of veranderingen qua cellulair energie-metabolisme. Mitochondrieën ondergaan verlenging, fusie en splitsing; wat de recyclage van membranen toelaat en het herwinnen van onbeschadigd mtDNA om de mitochondriale funktie te behouden. Bioptie-studies bij ME/CVS-patiënten zijn niet overtuigend maar geven veranderingen qua mitochondriale morfologie aan. Een studie vond hypertrofe mitochondrieën in de vastus lateralis van ME/CVS-patiënten vergeleken met controles. Een andere noteerde mitochondriale hyperplasie in biopten, maar geen verandering qua mitochondriale struktuur. [voor een overzicht: Filler K et al. Association of mitochondrial dysfunction and fatigue: a review of the literature. BBA Clin (2014) 1: 12-23] Inderdaad: mitochondriale hyperplasie is een sleutel-kenmerk van mitochondriale ziekte en cellulaire stress via stimulatie van de mitochondriale biogenese. Meer onderzoek is aangewezen, maar deze bevindingen kunnen de mitochondriale dysfunktie als een aandrijver van de ziekte verder verduidelijken.

Chronische virale infekties kunnen verantwoordelijk zijn voor mitochondriale beschadiging. Mitochondrieën zijn gekend betrokken te zijn bij immuun-cel signalisering via stimulatie van de aangeboren immuniteit na detektie van pathogenen. Het buiten-membraan huisvest belangrijke immuun-complexen zoals Toll-like receptoren en het mitochondriaal antiviraal signalisering-proteïne [MAVS; vereist voor aktivatie van transcriptiefactoren die expressie van β-interferon reguleren en bijdragen tot antivirale immuniteit], dat het NF-κB mechanisme triggert. Door deze mechanismen hebben chronische virale infekties het potentieel om een vicieuze cyclus te creëeren die de normale mitobioenergetica verstoort en daardoor oxidatieve stress verhoogt. Onderzoekers [Anand S, Tikoo S. Viruses as modulators of mitochondrial functions. Adv Virol (2013) 738794] bekeken deze mechanismen specifiek bij Coxsackie-virus, Entero-virus en Epstein-Barr-virus – die dikwijls betrokken bleken bij de pathofysiologe van ME/CVS. Talrijke studies vonden latente, of terugkerende, virale infekties bij ME/CVS-patiënten maar een virale etiologie blijft echter onduidelijk.

Mitoprotectieve diëten: calorische restrictie & vasten

Calorische restrictie (CR) wordt dikwijls gedefinieerd als een 20-40% reductie van de calorieën-opname. Calorische restrictie bleek effekten te hebben op de mitochondriale funktie en de redox-signalisering. Deze effekten kunnen worden bekomen via interventies zoals koolhydraten-restrictie, methionine-restrictie of om de andere dag vasten. Op niveau van de mitochondrieën kan CR leiden tot adaptieve responsen die inflammatoire mechanismen, energie-metabolisme, mtDNA-herstel en modulatie van de oxidatieve stress beïnvloeden. Er wordt gedacht dat matige cellulaire stress die voorkomt bij energie-restrictie een hormetisch effekt [schadelijk bij te veel, positief bij weinig] oplevert dat leidt tot adaptieve cel-responsen en weerstand tegen ziekte.

De exacte mechanismen waarmee CR de oxidatieve belasting op de mitochondrieën moduleert, worden niet volledig begrepen maar er wordt gedacht dat het ten dele te wijten is aan de verhoogde expressie van ontkoppelende proteïnen of stress-respons transcriptie-factoren. Een ander voorgesteld mechanisme is dat CR autofagie [strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de zogenaamde lysomen; maakt deel uit van normale cel-groei, ontwikkeling en homeostase, en helpt het evenwicht behouden tussen synthese, afbraak en recyclage van cellulaire produkten] van beschadigde organellen – zoals mitochondrieën en proteïnen – stimuleert. Tijdens CR ondergaan mitochondrieën splisting, wat kan bijdragen tot de verwijdering van beschadigde mitochondrieën via mitofagie [= autofagie, ‘opruiming’ van (niet-funktionerende) mitochondrieën], wat zodoende leidt tot vermindering van de oxidatieve stress geproduceerd door beschadigde mitochondriale membranen (een cellulair schoonmakend effekt).

Nucleair SIRT1 als redox-modulator

De NAD+-afhankelijke proteïne-deacetylase famile van de sirtuinen [klasse van HDACs – histoon-deacetylasen zijn enzymen die acetyl-groepen (O=C-CH3) verwijderen; van belang bij de vertaling van RNA] staan bekend om hun modulatie van de redox-status in dieren- en menselijke modellen voor CR. Voorkomend in de nucleus, moduleert SIRT1 op een directe manier de oxidatieve stress via deacetylatering van transcriptie-factoren die beschermende genen reguleren. SIRT1 deacetyleert bv. ‘forkhead box’ transcriptie-factoren (FOXO) [transcriptie-factoren die fundamentele cellulaire processen zoals metabolisme, cel-differentiatie, cel-cyclus, DNA-herstel en andere reakties op cellulaire stress controleren] die de expressie van SOD2 [superoxide-dismutase-2] genen bevordert. Op zijn beurt inhiberen ge-upreguleerde SOD2 genen pro-inflammatoire cytokinen zoals TNFα en de interleukine-familie. TNFα is een krachtige verstoorder van de mitochondriale membranen, en kan een vicieuze cyclus van oxidatieve stress in gang zetten wanneer deze voortdurend ge-upreguleerd blijft.

Verscheidene studies bij ME/CVS-patiënten hebben abnormaliteiten in deze families van pro-inflammatoire cytokinen aangetoond. Anderen hebben TNFα-inhibitoren als een potentieel medicijn gesuggereerd.

Op een zelfde manier wordt cytokine-inductie gemoduleerd door SIRT1-aktivatie via inhibitie van het proteïne-complex NF-κB. SIRT1 inaktiveert de p56 subunit van NF-κB door deacetylering. Verhoogde NF-κB aktiviteit werd voorgesteld als een sleutel-mechanisme bij de bestendiging van ME/CVS-symptomen. Na aktivatie, induceert NF-κB transcriptie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1, IL-6, TNFα en COX-2. Er werd gesuggereerd dat verhoogd NF-κB positief gecorreleerd is met vermoeidheid en malaise bij ME/CVS-patiënten. CR kan daarom een middel zijn om deze inflammatoire mechanismen te moduleren en de symptoom-ernst te reduceren.

Mitochondriaal SIRT3 als redox-modulator

Het mitochondriale sirtuine, SIRT3, speelt ook een centrale rol in de redox-signalisering en wordt gemoduleerd via CR. CR induceert peroxisoom ‘proliferator-activated receptor gamma co-activator 1-alpha’ (PGC-1α) [lid van een familie van transcriptie co-aktivatoren die een centrale rol speelt bij de regulering van het cellulair energie-metabolisme; PGC-1α stimuleert mitochondriale biogenese], wat een ‘master regulator’ van mitochondriale genen is, betrokken bij mitochondriale biogenese, metabolisme, de adaptieve stress-respons en onderdrukking van reaktieve zuurstof soorten (ROS). Er wordt gedacht dat PGC-1α SIRT3 gen-expressie controleert en zou kunnen deelnemen in een positieve feedback-lus in respons op stijgende AMP:ATP ratios. SIRT3 stimuleert ook de aktiviteit van het Krebs-cyclus [complexe reeks biochemische processen betrokken bij het oxidatief metabolisme van glucose; levert energie] enzyme isocitraat-dehydrogenase tijdens CR via deacetylatering. Isocitraat-dehydrogenase levert het reducerend equivalent (NADP+/NADPH) voor de recyclage van glutathion, en biedt zodoende een kritiek mechanisme voor het behouden van de algemene cellulaire redox-status. Tenslotte zorgt SIRT3 voor deacetylering en aktivatie van mangaan superoxide-dismutase (MnSOD), een ander belangrijk enzyme in de anti-oxidante verdediging.

Klinisch gebruik van calorische restrictie en vasten

De klinische manifestatie van deze cellulaire effekten werden bestudeerd in klinische proeven gebruikmakend van verscheidene vast- of CR-protocols. Er zijn verschillende vast-regimes: intermitterend vasten (afwisselende dagen of 2 dagen per week vasten) of periodiek alleen-water vasten (3 dagen of meer elke 2 of meer weken). Proeven met Reumatoïde Artritis patiënten die 1 tot 3 weken enkel-water vasten ondergingen, ervaarden minder subjectieve pijn en inflammatie. Een andere proef bij astmatici met over-gewicht, die 8 weken om de andere dag aan CR deden, vertoonden een daling qua objectieve merkers voor oxidatieve stress en inflammatie. Er werden reducties qua serum-TNFα gevonden, alsook van oxidatie-produkten (o.a. protiën-carbonylen). Ten laatste werd intermitterend vastend tijdens de Ramadan onderzocht. Metingen bij 50 gezonde mannen en vrouwen vóór, tijdens en na de Ramadan vertoonden een onderdrukking van pro-inflammatoire cytokinen IL-1β, IL-6 en TNFα na het vasten.

Proeven met vastende kanker-patiënten die chemotherapie kregen, tonen vermindering van de vermoeidheid en zwakte tijdens de behandeling – die de toxiciteit temperen en een mitochondriaal beschermend effekt suggereren. Een kleine studie bij fibromyalgie-patiënten (dikwijls co-morbide met ME/CVS) vergeleek traditionele reumatologische behandeling met een integratieve benadering die vasten omvatte. Na een periode van 2 weken, vertoonden de CR-patiënten verbeteringen van de ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire’ (FIQ) scores alsook qua stemming [Michalsen A et al. In-patient treatment of fibromyalgia: a controlled non-randomized comparison of conventional medicine versus integrative medicine including fasting therapy. Evid Based Complement Alternat Med (2013) 908610]. Er is meer onderzoek nodig om te bepalen of deze effekten kunnen worden bereikt in proeven met goed geselekteerde ME/CVS-patiënten.

Mitoprotectieve diëten: ketogene diëten

Een ketogeen dieet (KD) – gedefinieerd als een dieet met veel vet, zeer weinig koolhydraten – kan de effekten van CR of vasten nabootsen. De keton-lichamen aceto-acetaat en β-hydroxyboterzuur (βHOB) worden aangemaakt tijdens lipolyse via het genereren van acetyl-CoA, zoals voorkomt bij vasten of bij diëten met zeer weinig koolhydraten en veel vetten. De mitochondriale effekten van KD zijn gelijkaardig met deze die worden gezien bij CR (mechanismen verwant met zoals hierboven beschreven). Het is eigenlijk moeilijk te bepalen of de positieve cellulaire effekten die worden gezien bij CR en ketogene studies te wijten zijn aan verhoogde keton-lichamen, glucose-reductie of de unieke metabole en cellulaire adaptieve toestand die er het resultaat van is.

KD, wat traditioneel wordt gebruikt bij het managen van moeilijk te behandelen epilepsie, staat al lang bekend om zijn neuroprotectieve effekten, mogelijks voortvloeiend uit mitochondriale veerkracht en biogenese. Kanker-research toonde de rol aan van KD bij de verbetering van de mitochondriale werking en bio-energetica. Ketogene diëten werden voorgesteld als een therapeutische benadering voor ziekten die worden gekenmerkt door mitochondriopathie, zoals neurodegeneratieve ziekte. Bij knaagdieren bleken ketonen te leiden tot verhoogd fosfocreatine [belangrijke energie-voorraad in spieren en hersenen] in hartspier-cellen en substantiële verhogingen qua ATP in geïsoleerde hersen-mitochondrieën.

Mitochondriale effekten van β-hydroxyboterzuur

Studies bij knaagdieren tonen dat βHOB een endogene en specifieke inhibitor is van klasse-I histoon-deacetylasen [zie hierboven] – wat resulteert in algemene veranderingen zoals o.a. gen-transcriptie van oxidatieve stress resistentie factoren zoals FOXO3a. Zoals SIRT3-aktiviteit bij CR, richt FOXO3a zich op mitochondriaal MnSOD en katalase om radikalen te ‘doven’, wat βHOB een waardevolle mitochondriale bewaker tegen oxidatieve stress maakt. Bij knaagdieren verbeteren KD de GSH:GSSG ratio door upregulering van de expressie van glutamaat-cysteine-ligase (GCL) in de hypocampus, het bepalend enzyme bij glutathion-biosynthese. Toediening van exogene ketonen [aceto-acetaat, β-hydroxyboterzuur] in vivo en in vitro bleek ook het vermogen te hebben om ROS te reduceren [Masino S, Ruskin D. Ketogenic diets and pain. J Child Neurol (2013) 28: 993-1001]. Andere onderzoekers vonden dat βHOB het NLRP3-inflammasoom – een proteïne dat een rol speelt bij inflammatoire mechanismen en apoptose – kan blokkeren. Daarom zouden KD een middel kunnen bieden om de cytoprotectieve effekten van mitofagie te bevorderen […].

Ketonen en ‘mammalian target of rapamycin’

Ten slotte: keton-lichamen moduleren redox-signalisering via de inhibitie van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR) [een centrale regulator van de cel-groei en proliferatie in respons op omgeving-stimuli zoals groei-factoren of nutriënten]. Het mTOR-mechanisme reageert op verscheidene metabole signalen die beïnvloed kunnen worden via het dieet. mTOR wordt gestimuleerd door insuline-signalisering, groei-factoren (IGF-1, IGF-2), ATP:AMP ratios en hyperglycemie. Verminderde mTOR-aktiviteit bevordert glycolytische mechanismen en mitofagie. Verhoogde aktiviteit is geassocieerd met hyperpolarisatie van de mitochondriale membranen en verhoogde oxidatieve molekulen. KD lijkt mTOR-aktiviteit te inhiberen via modulatie van AMPK-aktiviteit, een regulator van de mitochondriale biogenese en beta-oxidatie [de cyclus die acyl-CoA esters doorlopen totdat ze volledig geoxideerd zijn].

Klinisch gebruik van ketogene diëten

Ketogene diëten beslaan een verscheidenheid aan vet/koolhydraten verhoudingen. Veel studies gebruikten een 4:1 ratio [4 gram vetten voor elke gram proteïnen en koolhydraten], deze verhouding is echter moeilijk vol te houden en kan onsmakelijk zijn. Langdurende KD kunnen worden gepland via het monitoren van keton-waarden in het bloed t.o.v. bloed-glucose (Glucose Keton Index Calculator; GKIC) om de individuele respons te bepalen op bepaalde koolhydraten-bevattende voedingsmiddelen.

Het bereiken van een nutritionele ketose met therapeutische serum βHOB-waarden kan worden geholpen door het gebruik van mimetica [Calorie Restrictie Mimetica (CRM) = stoffen die de genetische, biochemische en fysieke werkingen van calorie-restrictie nabootsen; bv. resveratrol, metformine, carnosine, oxalo-azijnzuur, naloxon, leptine, adiponectine, rapamycine, sirtuinen]. Er werd gesuggereerd dat het aanhouden van 2-5 mmol βHOB in het bloed voordelige effekten heeft in modellen voor Alzheimer’s & Parkinson’s [Veech B et al. Ketone bodies, potential therapeutic uses. IUBMB Life (2001) 51: 241-247]. Researchers suggereerden dat synthetische esters of polymeren van βHOB in dosissen van minstens 100-150g [!!!] per dag resulteert in adequate bloed-waarden.

Twee piloot-studies toonden anti-inflammatoire effekten aan van ketogene diëten in obese patiënten met niet-alkoholische vette-lever ziekte. Dieet-proeven of interventionele studies met keton-mimetica zijn beperkt bij mensen tot het bepalen van de anti-inflammatoire of mitochondriale effekten gebruikmakend van objectieve merkers.

Besluiten

Er is steeds meer bewijsmateriaal beschikbaar dat suggestief is voor een mitochondriale etiologie bij ME/CVS. Diëten die focussen op mitochondrieën zouden daarom een veilige, kosten-besparende interventie kunnen zijn voor ME/CVS-patiënten die anders maar beperkte behandel-opties hebben. Ketogene diëten, CR of vasten – die reeds tientalen jaren worden bestudeerd – hebben een geschiedenis van gebruik voor andere aandoeningen, zoals epilepsie, kanker en inflammatoire ziekte. Deze types voeding-strategieën zouden kunnen worden geïmplementeerd onder de begeleiding van een goed opgeleide gezondheid-werker. Voeding-strategieën, in combinatie met traditionele palliatieve behandelingen, dienen ‘evidence-based’ te zijn en in lijn liggen met het huidig begrip van de ziekte. De bestaande kennis en gebrek aan goedgekeurde behandelingen voor ME/CVS, bendadrukt de nood aan ‘evidence-based’ behandel-strategieën gericht op mitochondrieën.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: