M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 30, 2015

Hersen-mist, inflammatie – behandeld met luteoline?

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 12:43 pm
Tags: , , , , , , ,

In ‘Mest-cellen & Substantie-P’ hadden we het voor het eerst over het werk van Prof. dr Theoharis C. Theoharides van de ‘Tufts University School of Medicine’. Een ander research-team had ook al gerapporteerd over de rol van mest-cellen bij Posturaal Orthostatisch Tachycardie Syndroom (‘Mest-cel aktivatie aandoeningen bij POTS (& CVS ?)’).

Theoharides en zijn medewerkers beschrijven in onderstaand artikel zo’n beetje de stand van zaken aangaande het wetenschappelijk onderzoek over de rol van mest-cellen en histamine in de hersenen. Dit zou ook van belang kunnen zijn bij M.E.(cvs). Lees ook: ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’.

Theoharides is/was(?) verbonden met een bedrijfje dat een supplement (met de flavonoïden luteoline, quercetine & rutine) op de markt heeft dat inflammatie in het brein zou kunnen verminderen… In het ‘conflict of interest statement’ wordt vermeld dat de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die als een mogelijk belangen-conflict zouden kunnen worden opgevat.

Histamine afgegeven door mest-cellen stimuleren de aktivatie van microglia (al meermaals besproken op deze pagina’s) en kunnen hersen-inflammatie veroorzaken. Jarred Younger van het ‘Neuro-inflammation, Pain and Fatigue Lab’ aan de Universiteit van Alabama wist ons ook al te vertellen hoe doeltreffend bepaalde plantaardige stoffen (curcumine, luteoline, resveratol, enz.) zijn om microgliale aktivatie te verminderen (lees: ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’).

Laat dit een oproep zijn om dit verder te onderzoeken bij goed omschreven M.E.(cvs)-populaties!

————————-

Frontiers in Neuroscience (2015) 9: 225

Brain “fog”, inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin

Theoharides TC1, Stewart JM2, Hatziagelaki E3, Kolaitis G4

1Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA; Departments of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Centre Boston, MA, USA; Sackler School of Graduate Biomedical Sciences, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

2Laboratory of Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery, Department of Integrative Physiology and Pathobiology, Tufts University School of Medicine Boston, MA, USA

3Second Department of Internal Medicine, Attikon General Hospital, Athens Medical School Athens, Greece

4Department of Child Psychiatry, University of Athens Medical School, Aghia Sophia Children’s Hospital Athens, Greece

Samenvatting

Hersen-‘mist’ is een verzameling symptomen: verminderde cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ komt voor bij patiënten met autisme-spectrum aandoeningen (ASD), coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom, fibromyalgie, mastocytose [ongecontroleerde groei van mest-cellen] en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook ‘minimal cognitive impairment’, dat voorkomt in een vroeg klinisch stadium van Alzheimer; en andere neuropsychiatrische aandoeningen. Hersen-‘mist’ kan te wijten zijn aan inflammatoire molekulen, inclusief adipocytokinen en histamine afgegeven door mest-cellen (MCs), die op hun beurt microglia-aktivatie stimuleren, en focale brein-inflammatie veroorzaken. Er zijn overzichten die het gebruik van natuurlijke flavonoïden [organische verbindingen uit planten] voor de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten beschrijven. Het flavonoïde luteoline heeft talrijke nuttige werkingen: anti-oxidant, anti-inflammatoir, microglia-inhibitie, neuroprotectie en geheugen-verbetering. Een luteoline in liposoom-vorm in olijven-extract verbeterde de aandacht bij kinderen met ASD en hersen-‘mist’ bij mastocytose-patiënten. Gemethyleerde luteoline-analogen met een verhoogde aktiviteit en betere bio-beschikbaarheid bleken doeltreffend ter behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen en hersen-‘mist’.

Inleiding

Hersen-‘mist’ is een constellatie aan symptomen die verminderde mentale scherpheid en cognitie, onvermogen om zich te concentreren en te multi-tasken omvatten, alsook verlies van korte- en lange-termijn geheugen. Hersen-‘mist’ is karakteristiek bij vele neuro-immune ziekten, bij patiënten met coeliakie, Chronische Vermoeidheid Syndroom [Ocon AJ. Caught in the thickness of brain fog: exploring the cognitive symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Front. Physiol. (2013) 4: 63], fibromyalgie en posturaal tachycardie syndroom (POTS), alsook mensen met autisme-spectrum aandoeningen (ASD) en ‘minimal cognitive impairment’ [MCI; geringe cognitieve stoornis, term die gebruikt wordt wanneer iemand klachten heeft over het geheugen of een andere cognitieve funktie; bij onderzoek wordt een gevonden maar er is (nog) geen sprake van dementie], dat tegenwoordig wordt beschouwd als de vroege klinische presentatie van Alzheimer. Ook patiënten die chemotherapie krijgen, ervaren dikwijls hersen-‘mist’.

Hersen-‘mist’ komt courant voor bij patiënten met systemische [meerdere organen aangetast] mastocytose (SM) of aandoeningen met mest-cel aktivatie. Een overzicht van de symptomen die worden ervaren door patiënten met MC-aandoeningen rapporteerde dat > 90% van hen bijna dagelijks last hadden van matige tot ernstige hersen-‘mist’, en cognitieve stoornissen werden bevestigd d.m.v. een gevalideerd instrument. Patiënten met MC-aandoeningen ervaren ook andere verwante neurologische en psychiatrische symptomen. Het is interessant dat kinderen met mastocytose een verhoogd risico op het ontwikkelen van ASD bleken te hebben, vergeleken met de algemene. Kinderen met ASD worden ook gekenmerkt door hersen-‘mist’ en focale hersen-inflammatie en MC-aktivatie bleek betrokken bij de pathogenese.

Hoewel Alzheimer typisch geassocieerd bleek met ouderdom-‘plaques’ in de hersenen en neurofibrillaire knopen waarbij amyloïd-β (Aβ) [amyloïden = onoplosbare fibreuze proteïne-aggregaten] en tau-proteïnen [diagnostisch voor Alzheimer] zijn betrokken, geeft bewijsmateriaal aan dat oxidatieve stress/ mitochondriale dysfunktie en inflammatie mogelijks betrokken zijn bij Alzheimer. In feite blijken het immuunsysteem en de inflammatie steeds meer betrokken bij neuropsychiatrische ziekten.

Pathogenese/ focale inflammatie

Inflammatoire molekulen die door de hersenen worden afgegeven kunnen bijdragen tot de pathogenese van dergelijke ziekten, en mogelijks ook hersen-‘mist’. De expressie of pro-inflammatoire genen in de hersenen was verhoogd in de hersenen van overleden patiënten met neuropsychiatrische ziekten.

Het is niet duidelijk wat hersen-inflammatie triggert. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert dat stress en blootstelling aan schimmel [o.a. Shoemaker RC, House DE. Sick building syndrome (SBS) and exposure to water-damaged buildings: time series study, clinical trial and mechanisms. Neurotoxicol. Teratol. (2006) 28: 573-88], in het bijzonder door de lucht verspreide mycotoxinen, betrokken kunnen zijn. Het is interessant dat schimmel de afgifte van histamine door MC kan versterken.

Wisselwerking tussen MCs en microglia wordt als kritiek beschouwd bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten [Skaper et al. Mast cells, glia and neuro-inflammation: partners in crime? Immunology. (2014) 141: 314-327]. Microglia-aktivatie is een courante bevinding in hersenen van kinderen met ASD, alsook bij andere psychiatrische ziekten. Aktivatie van microglia, direct of indirect via CRH [‘corticotropin-releasing’ hormoon], zou kunnen bijdragen tot de pathogenese van mentale aandoeningen.

Obesitas

Obesitas bleek geassocieerd met neuropsychiatrische aandoeningen. Adipocytokinen zijn betrokken bij neuro-inflammatie [leptine & adiponectine (proteïne betrokken bij de regulering van glucose-waarden en afbraak van vetzuren); zie Aguilar-Valles A et al. Obesity, adipokines and neuro-inflammation. Neuropharmacology (2015) 96: 124-134] en mogelijks bij dementie, inclusief AD.

MCs zijn verbonden met obesitas, aan obesitas gerelateerde astma en betrokken bij cardiovasculaire ziekte (CAD), waarbij lokale inflammatie betrokken is. Er werd gerapporteerd dat zowel MCs als histamine verhoogd zijn in atherosclerotische kranslagader-plaques. Histamine van MCs doet kranslagaders samentrekken. IL-6 en TNF van MCs zijn onafhankelijke risico-factoren voor CAD en kunnen door MCs worden afgegeven bij stress, wat een myocard-infarct kan veroorzaken. Obesitas leidt tot endotheliale dysfunktie en chronische inflammatie, ook geassocieerd met metabool syndroom [of insuline-resistentie-syndroom of syndroom-X; een chronisch stofwisselingsprobleem].

Rol van mest-cellen

MCs stammen af van voorlopers in het beenmerg, komen tot rijping in weefsels bepaald door de omstandigheden in hun omgeving en zijn kritiek voor de ontwikkeling van allergische reakties, maar ook immuniteit, neuro-inflammatie [Theoharides TC & Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress. J. Neuroimmunol. (2004) 146: 1-12 /// Theoharides TC et al. Mast cells and inflammation. Biochim. Biophys. Acta (2010) 1822: 21-33] en mitochondriale gezondheid [Zhang B et al. Human mast cell degranulation and preformed TNF secretion require mitochondrial translocation to exocytosis sites: relevance to atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. (2011) 127: 1522-1531]. MCs kunnen pro- en anti-inflammatoire mediatoren produceren waardoor ze in staat worden gesteld immuun-modulerende funkties uit te oefenen.

MCs zijn in aanwezig in de hersenen waar ze de permeabiliteit van de bloed-hersen-barrière (BBB) en de hersen-funktie reguleren. MCs liggen naast CRH-positieve neuronen in bepaalde hersen-gebieden van ratten en reguleren de HPA-as [Theoharides TC et al. Mast cells as targets of corticotropin-releasing factor and related peptides. Trends Pharmacol. Sci. (2004) 25: 563-568 /// Theoharides TC & Konstantinidou A. Corticotropin-releasing hormone and the blood-brain-barrier. Front. Biosci. (2007) 12: 1615-1628].

Naast IgE en antigen, worden MCs geaktiveerd door substantie-P (SP), neurotensine (NT) en ‘nerve growth factor’ (NGF). Eigenlijk leidt allergische MC-stimulatie tot secretie van hemokine-1 [substantie-P homoloog], wat […] IgE-gemedieerde allergische responsen verhoogt. MC-stimulatie door SP wordt verhoogd door IL-33, wat wordt beschouwd als een ‘alarmine’ [alarminen = endogene molekulen die weefsel- en cel-schade signaliseren] dat via MCs het aangeboren immuunsysteem waarschuwt. IL-33 wordt gelinkt aan auto-immune en inflammatoire ziekten [Theoharides TC et al. Targeting IL-33 in auto-immunity and inflammation. JPET (2015) 354: 24-31], bijzonderlijk hersen-inflammatie en de pathogenese van Alzheimer. Antigen kan ook synergistisch werken met ‘toll-like’ receptoren (TLR-2 & TLR-4) om MC-cytokinen te produceren en responsen op pathogenen te reguleren [Abraham SN & St John AL. Mast cell orchestrated immunity to pathogens. Nat. Rev. Immunol. (2010) 10: 440-452].

Eens geaktiveerd, secreteren MCs talrijke vaso-aktieve, neurosensitiserende en pro-inflammatoire mediatoren. Deze omvatten voor-gevormd histamine, serotonine, kininen, proteasen en tumor necrose factor (TNF), alsook nieuwe gesynthetiseerde leukotriënen, prostaglandinen, chemokinen (CCXL8, CCL2), cytokinen (IL-4, IL-6, IL-1, TNF) en ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF), die de BBB-permeabiliteit verhogen. MCs slaan voor-gevormd TNF op in secretorische granulen waarna een snelle release volgt en het geaktiveerde T-cellen stimuleert.

MCs kunnen sommige mediatoren, zoals IL-6, afgeven zonder degranulatie. Daarnaast kan CRH de release van VEGF stimuleren, en IL-1 de release van IL-6, wat een invloed op de hersen-funktie zou kunnen hebben en de HPA-as aktiveren. IL-6 van MCs stimuleert samen met TGF-β de ontwikkeling van Th-17 cellen en MCs secreteren zelf IL-17, wat betrokken is bij auto-immuniteit. De waarden van IL-6 waren verhoogd in het cerebrospinaal vocht (CSV) en plasma van patiënten met ASD. MCs kunnen daarom bijdragen aan neuro-inflammatie [Zhang B et al. Stimulated human mast cells secrete mitochondrial components that have autocrine and paracrine inflammatory actions. PLoS One (2012) 7: e49767 /// Dong H et al. Mast cells and neuro-inflammation. Med. Sci. Monit. Basic Res. (2014) 20, 200-206] […].

[…]

MCs kunnen de inhoud van individuele granulen en biogene amines zoals serotonine secreteren zonder degranulatie. MCs kunnen communiceren met neuronen via transgranulatie [overdracht van cellulair materiaal]. […] MCs kunnen ook fosfolipiden nano-vesikels [minieme cellulaire ‘blaasjes’] (exosomen) secreteren, die een aantal biologische aktieve molekulen kunnen dragen, op een manier die wordt gedirigeerd door oppervlakte-antigenen. Dergelijke exosomen [van cellen afkomstige vesikels, aanwezig in veel biologische vloeistoffen] zouden kunnen bijdragen tot neuropsychiatrische ziekten. Individuele MCs veranderen ook mee met het circadiaans [dag-nacht] ritme.

Histamine

MCs zijn peri-vasculair gelokaliseerd dichtbij hersen-neuronen in het bijzonder in de leptomeninges [membranen die het brein omgeven] en de hypothalamus, waar ze het meeste van het brein-histamine bevatten. Steeds meer bewijsmateriaal geeft aan dat brein-histamine betrokken is bij de pathogenese van neuropsychiatrische ziekten en de verstoring van de BBB, via MC-aktivatie [o.a. Esposito P et al. Corticotropin-releasing hormone (CRH) and brain mast cells regulate blood-brain-barrier permeability induced by acute stress. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002) 303: 1061-1066]. Histamine kan belangrijk zijn voor alertheid en motivatie, alsook cognitie, leren en geheugen. […]

Het lijkt er op dat histamine noodzakelijk is voor alertheid, leren en motivatie, maar te veel histamine zet het systeem af, in MCs en histaminerge neuronen […], wat leidt tot hersen-‘mist’.

Brein-histamine kan worden verhoogd door triggers van hersen-MCs, door histamine-bevattende voedingsmiddelen [voedsel met veel histamine = vis, kaas, vlees en alkohol-houdende dranken; biogene amines zoals putrescine, tyramine en cadaverine kunnen histamine-toxiciteit versterken], histamine geproduceerd door bakterieën [Landete J et al. Updated molecular knowledge about histamine biosynthesis by bacteria. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. (2008) 48: 697-714] […].

Gunstig effekt van luteoline

Overzichten hebben het potentieel gebruik van flavonoïden bij de behandeling van neuropsychiatrische en neurodegeneratieve ziekten, inclusief Alzheilmer’s, besproken. [referenties beschikbaar]

Flavonoïden zijn natuurlijk voorkomende molekulen die vooral worden aangetroffen in groene planten en zaden. Helaas bevat ons modern dieet geleidelijk minder flavonoïden en onder deze omstandigheden kan de gemiddelde persoon niet genoeg consumeren voor een positieve impact op de gezondheid. Bovendien, worden minder dan 10% van de oraal ingenomen flavonoïden geabsorbeerd en worden ze uitgebreid gemetaboliseerd tot inaktieve stoffen in de lever.

Luteoline (5,7-3’5’-tetrahydroxyflavon) heeft krachtige anti-oxidante, anti-inflammatoire en MC-inhiberende aktiviteiten, en inhibeert ook auto-immune T-cel aktivatie. Luteoline inhibeert ook microgliale IL-6 release, microgliale aktivatie en proliferatie, alsook door microglia geïnduceerde neuron-apoptose.

[…] Er werd aangetoond dat tetramethoxyluteoline een krachtiger inhibitor van menselijke gecultiveerde MCs is dan luteoline.

Luteoline werkt beschermend tegen mitochondriale schade geïnduceerd door methyl-kwik [bij muizen], alsook tegen het triggeren van MCs door kwik en mitochondriaal DNA [Asadi S et al. Luteolin and thiosalicylate inhibit HgCl2 and thimerosal-induced VEGF release from human mast cells. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2010) 23: 1015-1020].

Luteoline verbeterde het ruimtelijk geheugen […] bij ratten. Luteoline bleek ook de synthese en secretie van neurotrofe factoren in gecultiveerde rat-astrocyten te induceren. Het verwante flavonoïde 7,8-dihydroxyflavon bootste de aktiviteit na van ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF). Bovendien bleken de verwante flavonoïden 4’-methoxyflavon en 3’,4’-dimethoxyflavon neuroprotectief. Luteoline beschermde ook tegen cognitieve dysfunktie geïnduceerd door chronische cerebrale hypoperfusie bij ratten […]. Het struktureel met luteoline verwante flavonol quercetine beschermde tegen door amyloïd-β geïnduceerde neurotoxiciteit en verbeterde de cognitie in een muis-model voor Alzheimer. Een metaboliet van quercetine reduceerde het ontstaan van β-amyloïd in gecultiveerde neuronen.

Een preparaat dat luteoline bevat [NeuroProtek (LP) ®] verbeterde significant de aandacht en het gedrag van kinderen met autisme. Dit voeding-supplement bevat luteoline (100 mg per softgel capsule, > 98% zuiver) in olijven-extract […], wat de orale absorptie verhoogt.

Olijven-extract bevat hydroxytyrosol [anti-oxidant, anti-mikrobieel polyfenol], waarvan werd gerapporteerd dat het beschermt tegen hersen-hypoxie, en oleocanthal [anti-inflammatoire en anti-oxidante molekule], dat fibrilisatie van tau-proteïnen inhibeert en de aggregatie van Aβ-oligomeren (betrokken bij Alzheimer) reduceert. Bovendien vermindert olijf-olie en olijf-blad-extract de BBB-permeabiliteit. Gegevens van dieren-studies geven aan dat het gebruik van olijf-olie het geheugen verbetert.

Flavonoïden werden als mogelijk therapeutisch middel voor CAD voorgesteld. Een meta-analyse van epidemiologische studies toonde een omgekeerd verband tussen de inname van flavonol/flavon en CAD. Een review […] rapporteerde dat consumptie van flavonoïden sterk geassocieerd was met lagere mortaliteit door CAD. Een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie met het middel Pycnogenol [dennen-schors-extract met 65-75% pro-anthocyanidinen (groep flavonoïden)] toonde verbetering van de endotheliale funktie bij patiënten met CAD en een studie over de consumptie gedurende 2 weken van een polyfenol-rijke drank [speciaal ontworpen, met 40 flavonoïden en verwante fenol-molekulen] toonde verlaagde urinaire biomerkers voor CAD.

Luteoline onderdrukte de aktivatie van macrofagen door adipocyten [vet-cellen], inhibeerde endotheliale inflammatie, verhoogde de insuline-sensitiviteit van het endothelium en voorkwam het door niacine [vitamine-B3] geïnduceerde ‘flushing’ [blozen, rood worden van de huid; ‘blushing’ is milder, beperkt tot het gezicht]. Luteoline beschermde ook lage-densiteit lipoproteïnen [LDL] tegen oxidatie en verbeterde dieet-geïnduceerde obesitas en insuline-resistentie, plus het beschermde tegen cognitieve tekortkomingen geïnduceerd door een dieet met veel vet (bij muizen).

Mechanisme voor de werking van flavonoïden

Luteoline inhibeert meerdere signalisering-stappen (inclusief PI3K, NF-κB, PKCθ, STAT3 en intracellulaire calcium-ionen). Flavonoïden inhiberen ook MC-degranulatie […]. Er werd gerapporteerd dat bepaalde flavonoïden cytokine-expressie inhiberen in mest-cellen van muizen via interferentie met IL-33 signalisering.

Flavonoïden kunnen acetylcholinesterase inhiberen, wat acetylcholine zal verhogen en het geheugen verbeteren. Het is van belang dat luteoline de afgifte inhibeert van de excitatorische neurotransmitter glutamaat, terwijl het receptoren voor de inhiberende neurotransmitter γ-amino-boterzuur (GABA) aktiveert […], wat suggereert dat het ook een kalmerend effekt kan hebben. Benzodiazepines die werken via de de aktivatie van GABA-receptoren bleken trouwens te binden op MCs.

Besluit

[…]

Flavonoïden worden als veilig beschouwd. Helaas zijn enkele van de goedkopere bronnen voor flavonoïden die worden aangetroffen in voeding-supplementen (uit pindanoot-schalen en fava-bonen) en deze kunnen aanleiding geven tot anafylactische reakties of hemolytische anemie […]. Flavonoïden worden sterk gemetaboliseerd […] waardoor voorzichtigheid in acht dient te worden genomen wanneer ze worden toegediend met andere natuurlijk polyfenolische molekulen (bv. curcumine, resveratrol) of medicijnen die door de lever worden gemetaboliseerd […]. Tetramethoxyluteoline dat reeds gemethyleerd is en het lever-metabolisme minder zal beïnvloeden, is stabieler en heeft een betere bio-beschikbaarheid. Intranasaal toegediend tetramethoxyluteoline zou het bijkomend voordeel kunnen bieden dat het flavonoïde direct naar de hersenen wordt gebracht via de bloedvaten in de neus (ook aangetoond voor andere stoffen [bv. curcumine; bij muizen: Zhuang X et al. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain. (2011) Mol. Ther. 19: 1769-1779]).

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: