M.E.(cvs)-wetenschap

januari 10, 2015

BDNF – neuroplasticiteit bij neuropathische pijn & centrale sensitisatie

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 8:26 am
Tags: , , , , , , , ,

Uit een piloot-studie omtrent BDNF bij CVS-individuen bleek BDNF in een type witte bloedcellen in het perifeer bloed merkelijk lager te zijn in vergelijking met gezonde controles. De vondst is echter niet specifiek voor CVS (is ook zo bij M.S.). Zie link hieronder. Nijs et al. beweerden eerder al dat het verminderen van BDNF (dat al laag is bij CVS), een beloftevolle manier zou zijn om de hyper-exciteerbaarheid te verminderen van het centraal zenuwstelsel bij patiënten met centrale sensitisatie pijn. (‘Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update’. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2014). Lees over centrale sensitisatie in ons stuk ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’ (Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: what options do we have?’. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2011)

Een Canadese onderzoekgroep publiceerde in 2005 het artikel ‘BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain’ in het wetenschappelijk tijdschrift Nature en meldde daarin dat de signalisering tussen microglia en neuronen een essentiële link is bij neuropathische pijn. Stimulatie van microglia met ATP lokt de release van BDNF door microglia uit. Het voorkomen van de afgifte van BDNF door microglia (hier via voorbehandelen met interfererend RNA – RNA dat de expressie van genen beïnvloedt – tegen BDNF vóór ATP-stimulatie) inhibeert de effekten van deze cellen (zie ook ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’). BDNF is dus een cruciale signalisering-molekule tussen microglia en neuronen en het blokkeren van dit signalisering-mechanisme is een therapeutische strategie voor het behandelen van neuropathische pijn.

Prof. Jo Nijs en collega’s onderzochten via een literatuur-studie wat de positieve en negatieve effekten van behandelingen die BDNF moduleren zouden kunnen zijn. Daar het volledig artikel niet beschikbaar is voor het publiek, proberen we zelf de aangehaalde mogelijke opties kort te overlopen. Zoals we al stelden in de inleiding van ons stuk ‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS’ is er geen éénduidig antwoord en dus nog veel (klinisch onderzoek)werk aan de winkel… Jammer genoeg blijft het credo van het team rond Nijs ‘inspanning-therapie’ en is er blijkbaar weinig aandacht voor andere mogelijkheden.

————————-

Expert Opinion on Therapeutic Targets (Pre-print december 2014)

Brain-derived neurotrophic factor as a driving force behind neuroplasticity in neuropathic and central sensitization pain: a new therapeutic target?

Jo Nijs, Mira Meeus, Jan Versijpt, Maarten Moens, Inge Bos, Kristel Knaepen & Romain Meeusen

1 Pain in Motion international research group

2 Vrije Universiteit Brussel, Department of Human Physiology, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Medical Campus Jette, Brussels, Belgium

3 University Hospital Brussels, Department of Physical Medicine and Physiotherapy, Brussels, Belgium

4 Ghent University, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Gent, Belgium

5 University of Antwerp, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Antwerp, Belgium

6 Vrije Universiteit Brussel, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Brussel, Belgium

7 University Hospital Brussels, Department of Neurology and Centre for Neurosciences, Brussel, Belgium

8 University Hospital Brussels, Department of Neurosurgery and Centre for Neurosciences, Brussel, Belgium

9 Vrije Universiteit Brussel, Department of Manual Therapy, Faculty of Medicine and Pharmacology, Brussel, Belgium

Inleiding: Centrale sensitisatie is een vorm van onaangepaste neuroplasticiteit die aan de basis ligt van vele chronische pijn aandoeningen, waaronder neuropathische pijn, fibromyalgie, whiplash, hoofdpijn, chronische bekken-pijn syndroom en sommige vormen van artrose, lage rugpijn, epicondylitis [“tenniselleboog”], schouder-pijn en pijn bij kanker. [M.E.(cvs) wordt niet genoemd.] BDNF (neurotrofe factor uit de hersenen) is een drijvende kracht achter neuroplasticiteit, en is daarom van cruciaal belang voor het neurale onderhoud en herstel. BDNF draagt echter ook bij tot sensitisatie van pijn-mechanismen, waardoor het een interessant nieuw therapeutisch doelwit is.

Onderzochte gebieden: Er wordt een overzicht gepresenteerd van de sensitisatie-capaciteit van BDNF op elk niveau van de pijn-mechanismen, met inbegrip van de perifere nociceptoren, de ganglia, spinale dorsale hoorn neuronen, en de afdalende remmende en faciliterende mechanismen in de hersenen. Dit wordt gevolgd door het voorstellen van diverse potentiële therapeutische opties, variërend van indirecte beïnvloeding van BDNF-niveaus (met inspanning-therapie, anti-inflammatoire geneesmiddelen, melatonine, repetitieve transcraniale magnetische stimulatie) tot het meer specifiek targetten van BDNF’s receptoren en signalisatie-mechanismen (blokkeren van proteinase-geactiveerde receptoren 2 – NK-κβ signalering-route, toediening van fencyclidine voor het antagoniseren van NMDA-receptoren, of blokkade van de adenosine A2A receptor).

Experten-opinie: Dit gedeelte focust op het combineren van farmacotherapie met multimodale revalidatie voor het in evenwicht brengen van de schadelijke en therapeutische effecten van BNDF-behandeling bij patiënten met chronische pijn, evenals op het complexe en biopsychosociale karakter van chronische pijn.

————————-

BDNF heeft een sterke beschermende werking in de hersenen en het zenuwstelsel. Bij ratten bleek ook een anti-inflammatoir effekt van BDNF op het brein. Bij pijn door centrale sensitisatie blijkt BDNF anderzijds ook bij te dragen tot de ontwikkeling en het aanhouden van deze pijn (inductie van neuropathische pijn stage in een vroeg stadium na zenuwletsel bij ratten). De effekten van BDNF zijn dus niet ondubbelzinnig en het moduleren van zijn concentratie dient dus omzichtig te gebeuren. Bij CVS vond men – zie inleiding hierboven – lagere waarden dan bij controles. Nogmaals: het is duidelijk dat nog heel veel wetenschappelijk werk hieromtrent bij M.E.(cvs) nodig is.

Indirecte beïnvloeding van BDNF

* Inspanning-therapie: (Nijs et al. ‘Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update’ in Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2014) >>“Therapeutic pain neuroscience education” is een continu proces dat wordt opgestart tijdens “opvoeding”-sessies voorafgaand aan en verdergezet via aktieve behandeling met specifieke inspanning-therapie [Nijs volgt hiermee de Nijmegense school; een dergelijke aanpak neemt de oorzaak van de ziekte niet weg en onaangepaste inspanning is schadelijke gebleken voor M.E.(cvs)-patienten.]. Waarom een ‘time-contingent’ benadering (“Voer deze inspanning uit gedurende 5 min, ongeacht de pijn.”) verkiezen boven een ‘symptom-contingent’ benadering (“Stop de inspanning als het pijn doet.”)? Centrale sensitisatie impliceert dat de hersenen pijn en andere ‘waarschuwing-signalen’ kunnen voortbrengen zelfs als er geen echte weefsel-schade is. Een ‘symptom-contingent’ benadering kan het makkelijker maken voor het brein om niet-specifieke waarschuwing-signalen/pijn te produceren, terwijl een ‘time-contingent’ benadering de door de hersenen georkestreerde pijn-faciliterende mechanismen kan deaktiveren. Inspanning-therapie heeft ook het vermogen om endogene analgesie te aktiveren bij patiënten met chronische pijn. Sommige patiënten met pijn door centrale sensitisatie (o.a. CVS en FM) zijn echter niet in staat tot deze aktivatie [zie ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn]. Het dient nog te worden bepaald of langdurige inspanning-therapie centrale sensitisatie kan behandelen’ [Nijs et al.: “sub-maximale inspanning en ‘zelf-gecontroleerde, fysiologisch beperkte inspanning triggert post-exertionele malaise”; Pain inhibition and post-exertional malaise in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: an experimental study. J Intern Med. (2010) 268: 265-78]. Een mogelijk mechanisme waarbij inspanning-therapie centrale sensitisatie zou kunnen counteren, is via het beïnvloeden van neurotrope factoren. Dag-dagelijkse en regelmatige inspanning bleek, in tegenstelling tot tijdelijke inspanning, BDNF in het bloed te doen dalen [bij RA-patiënten onder anti-TNF behandeling].<<

* Anti-inflammatoire geneesmiddelen:

Medicijnen zoals ibuprofen en indomethacine beïnvloeden de afgifte van BDNF in bloedplaatjes van ratten (Pharmacopsychiatry (2013) 46: 29-34).

Sigma-1 receptor chaperones (proteïnen die helpen bij het vouwen of ontvouwen en het op- of afbouwen van macro-molekulaire strukturen zoals proteïnen en DNA) reguleren de secretie van BDNF. Dehydroepiandrosteron (DHEA) is een agonist (aktivator) van de sigma-1 receptor. Ook het experimenteel middel cutamesine is een Sig-1R agonist dat de secretie van BDNF zou reguleren, zonder het mRNA-niveau ervan te beïnvloeden (Synapse (2012) 66: 630-9).

* Melatonine: Melatonine zou een analgesicum, anti-oxidant en anti-inflammatoir middel zijn. Het bleek de pijn te reduceren bij chronische bekken-pijn door endometriose (Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain (2013) 154: 874-81). Verder klinisch onderzoek is nodig. Melatonine moduleert de secretie van BDNF (reductie; onafhankelijk van melatonine’s effekt op pijn).

* Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie (rTMS): TMS is een neurofysiologische techniek waarbij d.m.v. van een korte magneetpuls een elektrisch stroompje wordt opgewekt (geïnduceerd) in het brein, waardoor hersengebieden kunnen worden gestimuleerd. Bij rTMS worden meerdere TMS-pulsen kort na elkaar gegeven. Uit de literatuur – geen studies bij M.E.(cvs): “Perifere BDNF-waarden stijgen niet na niet-invasive hersen-stimulatie bij depressie.” (World J Biol Psychiatry (2014) 29: 1-9); “rTMS upreguleert BDNF en bevordert de reorganisatie van abnormale corticale circuits” (bij muizen) (J Neurosci. (2014) 34: 10780-10792); rTMS versterkte het corticospinaal inhiberend systeem” & “veroorzaakte een hoger serum BDNF (vrouwen met chronische myofasciale pijn syndroom) (J Pain. (2014) 15: 845-55); “BDNF-concentratie in het serum daalde significant na stimulatie van de motor-cortex en pre-frontale cortex” (rTMS bij gezonde vrijwilligers) (Neuropsychobiology (2014) 69: 112-9); “rTMS reduceerde significant de pijn-intensiteit” (bij fibromyalgie) (Pain. (2011) 152: 1478-85).

Specifiek targetten van BDNF’s receptoren en signalisatie-mechanismen

* Blokkeren van proteinase-geaktiveerde receptor (PAR2): PAR2 moduleert inflammatoire responsen en werkt als een sensor voor proteolytische enzymen die worden aangemaakt tijdens infektie. >>BDNF speelt een kritieke rol in de pathogenese van neuropathische pijn, maar de regulering van de BDNF-release wordt niet goed begrepen. Dit werd onderzocht d.m.v. gecultiveerde microglia. De protease-geaktiveerde receptor 2 (PAR2) werd geaktiveerd. Blootstelling aan corticotripine-releasend hormoon (CRH) induceerde BDNF-afgifte door de microglia. Apoptose was evident in microglia na aktivatie door CRH. PAR2-aktivatie reduceerde apoptose maar verhoogde BDNF-waarden. Dit kon gedeeltelijk worden geblokkeerd d.m.v. PAR2 antagonisten.<< (‘Proteinase-activated receptor 2 modulates corticotropin releasing hormone induced brain-derived neurotrophic factor release from microglial cells’. Cell Biol Int. (2014) 38: 92-6)

* NK-κβ signalering-route: Uit ‘Intranasal brain-derived neurotrophic factor protects brain from ischemic insult via modulating local inflammation in rats’ (Neuroscience (2011) 172: 398-405): “BDNF kan hersenweefsel beschermen tegen beschadiging door zuurstof-tekort (beroerte). Bij ratten die via de neus BDNF kregen toegediend na zuurstof-tekort in de hersenen bleek het aantal geaktiveerde microglia en fagocyterende microglia verhoogd. BDNF onderdrukte TNF-α en verhoogde IL-10. BDNF verhoogde ook DNA-bindende aktiviteit van NF-κB. Intranasaal BDNF moduleert dus de lokale inflammatie.”. De vraag is echter of het een goed idee is bij M.E.(cvs) de microglia aan te zwengelen? (Lees o.a. ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’ & ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’). Zie ook ‘Resveratrol induces the expression of interleukin-10 and brain-derived neurotrophic factor in BV2 microglia under hypoxia’ (Int J Mol Sci. (2014) 15: 15512-29): “Microglia zijn macrofagen van het CZS en spelen een belangrijke rol bij neuronaal herstel via het opruimen van beschadigde neuronen. Over-aktivatie van microglia leidt echter tot neuronale sterfte. De regulering van microgliale aktivatie is dus een doelwit bij aandoeningen van het CZS. Resveratrol, een natuurlijk flavonoïde met anti-oxidante effekten, onderdrukte in een microglia cel-lijn de expressie van het pro-inflammatoir TNF-α en verhoogde de expressie van het anti-inflammatoir IL-10. Resveratrol inhibeerde ook de aktivatie van NF-κB en het bevorderde de expressie van of BDNF in microglia bij zuurstof-tekort.”

* Toediening van fencyclidine voor het antagoniseren van NMDA-receptoren:

Fencyclidine (1-(1-fenylcyclohexyl)piperidine, afgekort PCP; ‘angel dust’) is een hallucinogeen dat aanleiding geeft tot schizophrenie-achtige symptomen. PCP zorgt in gecultiveerde corticale neuronen voor een snelle vermindering van de BDNF-transcriptie.

De selektieve NMDA-2B receptor antagonist (Ro 25-6981) blokkeerde bijna volledig de door BDNF-geïnduceerde mechanische (door aanraking) allodynia (allodynia = pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel) bij ratten.

* Blokkeren van de adenosine A2A receptor: A2A receptoren zouden een rol spelen bij het reguleren van de zuurstof-consumptie van de hartspier en de bloeddoorstroming van de kransslagaders. Daarnaast kunnen ze over-reaktieve immuun-cellen negatief reguleren, waardoor ze weefsels beschermen tegen inflammatoire schade. De A2A receptor is komt ook tot expressie in de hersenen, waar het een belangrijke rol heeft bij het reguleren van de afgifte van glutamaat en dopamine.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: