M.E.(cvs)-wetenschap

december 13, 2014

CVS & FM na immunisatie met hepatitis-B vaccin

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 8:32 am
Tags: , , , ,

Professor Yehuda Shoenfeld is de oprichter en het hoofd van het ‘Zabludowicz Centre for Auto-immune Diseases’ aan het ‘Sheba Medical Centre’, dat geaffilieerd is met de Faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Tel-Aviv (Israël). Zijn klinisch en wetenschappelijk werk focust op auto-immune en reumatische ziekten, en er werd hem reeds meerdere prijzen toegekend. Hij merkte dat vier aandoeningen: siliconosis (siliconen implantaat syndroom, SIMS), Golf Oorlog Syndroom (GWS), macrofage myofasciitis syndroom (MMF; zeldzame spierziekte met als symptomen spier-/gewricht-pijn, spier-zwakte, vermoeidheid, koorts) en post-vaccinatie fenomenen gelinkt waren met voorafgaande blootstelling aan een adjuvant, en dat de patiënten ook gelijkaardige klinische symptomen vertoonden. In 2011 (zie ‘ASIA (auto-immuun/inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten) syndroom’) suggereerde hij dat deze vergelijkbare aandoeningen zouden moeten worden gegroepeerd onder de naam ‘ASIA’. Hij fungeerde ook als expert-getuige in zaken over nadelige vaccin-reakties in het “no-fault U.S. National Vaccine Injury Compensation Program”.

Onderstaande studie leidt hem er toe te suggereren dat hepatitis-B vaccinatie verband zou kunnen houden met de (auto-)immune problemen die zich voordoen bij sommige CVS- en FM-patiënten. Iets dat veelvuldig door M.E.(cvs)-patiënten werd gemeld. (zie ook ‘Vaccinatie en CVS’)

————————-

Immunol Res. 2014. [pre-print]

Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia following immunization with the hepatitis-B vaccine: another angle of the ‘auto-immune (auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants’ (ASIA)

Agmon-Levin N, Zafrir Y, Kivity S, Balofsky A, Amital H, Shoenfeld Y

The Zabludowicz Centre for Auto-immune Diseases, Chaim Sheba Medical Centre, Tel-Hashomer, Israel

Samenvatting

De doelstellingen van deze studie waren het verzamelen van informatie betreffende demografische en klinische karakteristieken van patiënten met een diagnose van fibromyalgie (FM) of chronische vermoeidheid (CVS [criteria onduidelijk]) na hepatitis-B vaccinatie (HBVv), en het toepassen van criteria voor auto-immune (auto-inflammatoire) syndromen geïnduceerd door adjuvanten (ASIA), om gemeenschappelijke kenmerken te identificeren die een associatie zouden kunnen suggereren tussen fibromyalgie, chronische vermoeidheid en HBV-vaccinatie. De medische dossiers van 19 patiënten met CVS en/of fibromyalgie volgend op HBVv immunisatie werden geanalyseerd. Ze werden allen geïmmuniseerd tussen 1990-2008 in verschillende centra in de V.S. Alle medische dossiers werden geëvalueerd wat betreft demografische gegevens, anamnese, aantal vaccin-dosissen, alsook onmiddellijke en lange-termijn post-immunisatie bijwerkingen en klinische manifestaties. Daarnaast werden de beschikbare bloed-testen, beeldvorming-resultaten, behandelingen en uitkomsten geanalyseerd. De ASIA-criteria werden toegepast op alle patiënten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 28,6 ± 11 jaar; 68,4 % waren vrouwen. 21,05 % had een persoonlijke of familiale achtergrond van auto-immune ziekte. De gemiddelde latentie-periode – van de laatste dosis HBVv tot aanvang van de symptomen – was 38,6 ± 79,4 dagen, variërend van dagen tot jaren. Acht patiënten (42,1 %) gingen door met het immunisatie-programma, ondanks de bijwerkingen die ze ervaarden. Manifestaties die courant werden gerapporteerd omvatten neurologische manifestaties (84,2 %), musculoskeletale (78,9 %), psychiatrische (63,1 %), vermoeidheid (63,1 %), gastro-intestinale klachten (58 %) en mucocutane manifestaties (36,8 %). Er werden auto-antilichamen gedetekteerd in 71 % van de geteste patiënten. Alle patiënten voldeden aan de ASIA-criteria. Deze studie suggereerde dat in sommige gevallen CVS en FM tijdelijk gerelateerd kunnen zijn met immunisatie, als onderdeel van het ASIA-syndroom. De aanwezigheid van bijwerkingen tijdens immunisatie, de auto-immune vatbaarheid en hogere concentraties auto-antilichamen kunnen allemaal worden gesuggereerd als risico-factoren.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en fibromyalgie (FM) maken deel uit van een breed spectrum van ‘centrale sensitiviteit syndromen’, waaronder ook prikkelbare darm syndroom en temporomandibulair [kaak] gewricht aandoeningen vallen. CVS en FM delen meerdere klinische manifestaties zoals vermoeidheid, slaap-stoornissen, hoofdpijn, verstoord geheugen, verminderd concentratie-vermogen, psychiatrische symptomen en musculoskeletale pijn. Beide zijn een moeilijke diagnose omwille van de niet-specifieke aard van de klachten van de patient en stellen dus een diagnostisch dilemma voor de klinicus, met enkele differentiële diagnoses. De ongelukkigen die één van de syndromen oplopen, kunnen significante verstoring van hun leven en dagelijkse aktiviteiten ondervinden.

De geschatte prevalentie van CVS varieert tussen 0,2 en 2,5 % en van FM ca. 2 %. Beide komen frequent voor bij jonge vrouwen, en de gemiddelde leeftijd bij aanvang schommelt tussen 20 en 50 jaar; de aandoeningen kunnen echter ook bij jonge kinderen voorkomen. Hoewel de pathogenese van beide ziekten nog moet worden opgehelderd, werden vele etiologieën voorgesteld, inclusief genetische voorbestemdheid (zoals COMT-gen polymorfisme Val158Met), endocriene abnormaliteiten, immune ontregeling, psychologische en psychosociale factoren, en meer. Andere studies hebben een verband gesuggereerd met infekties, adjuvanten en verscheidene vaccins [Rosenblum H, Shoenfeld Y, Amital H. The common immunogenic etiology of Chronic Fatigue Syndrome: from infections to vaccines via adjuvants to the ASIA syndrome. Infect Dis Clin North Am. (2011) 25: 851-63; zie link in onze inleiding] inclusief hepatitis-B virus vaccin [zie o.a. Zafrir Y, Agmon-Levin N, Paz Z, Shilton T, Shoenfeld Y. Autoimmunity following hepatitis-B vaccine as part of the spectrum of ‘Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome induced by Adjuvants’ (ASIA): analysis of 93 cases. Lupus. (2012) 21: 146-52]. De term ‘auto-immune (of auto-inflammatoire) syndromen geïnduceerd door adjuvanten’ (ASIA) werd gesuggereerd voor symptomen die verschijnen na vaccinatie, siliconen-implantatie of blootstelling aan pristaan [tetramethylpentadecaan; organische verbinding die wordt gebruikt als smeermiddel of immunologisch adjuvant], aluminium en andere adjuvanten. ASIA syndroom omvat 4 majeure en 4 mineure criteria, en om de diagnose van ASIA te stellen, moet worden voldaan aan 2 majeure, of 1 majeure plus 2 mineure criteria [Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ‘ASIA’- autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. (2011) 36: 4-8].

In deze studie hier, hebben we de klinische dossiers geëvalueerd van 19 patiënten die een diagnose van fibromyalgie of chronische vermoeidheid na HBVv hadden gekregen. We hebben hun demografische en klinische karakteristieken geanalyseerd en de criteria voor ASIA toegepast. We hypothiseerden dat beide syndromen deel uitmaken van het ASIA syndroom volgend op HBV-vaccinatie.

Patiënten en gegevens-analyse

Patiënten

We analyseerden een grote groep van 114 Amerikaanse patiënten die lijden aan post-immunisatie bijwerkingen tussen 1990 en 2008. De vaccinatie werd uitgevoerd volgens de CDC-protocollen en all patiënten zochten juridisch advies na hun diagnose. We identificeerden 19 patiënten die CVS of FM (ACR-criteria) ontwikkelden tot 1 jaar na HBVv immunisatie, en hun medische verslagen werden verzameld. De studie kreeg goedkeuring van het ethisch comité en voldeed aan de ethische richtlijnen van de verklaring van Helsinki.

Methodes

Alle medische verslagen van de patiënten werden geëvalueerd wat betreft demografie (leeftijd, geslacht, tewerkstelling) en medische voorgeschiedenis persoonlijk en familiaal). Daarnaast werden data en aantal injekties, lokale en onmiddellijke bijwerkingen, alsook klinische manifestaties en hun relatie in de tijd met HBVv verzameld. Alle beschikbare bloed-testen (bloed-tellingen, -chemie, serologie, enz.), beeldvorming (Röntgen-, C.T.- en MRI-scans, enz.), behandelingen en uitkomsten werden ook geanalyseerd. De ASIA-criteria werden toegepast op elke patient.

Resultaten

Bij de patiënten die ziek werden na HBV-vaccinatie waren er 11 met de diagnose van FM en 8 met CVS. Dertien op 19 patiënten in onze groep (68,4 %) waren vrouwen (negen in de FM-groep). Op het moment van de HBVv-injektie waren 14 mensen (73,6 %) ouder dan 18 (gemiddelde leeftijd 28,6 ± 11). Auto-immune vatbaarheid, gedefinieerd als het hebben van een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van auto-immuniteit, werd gedocumenteerd in vier (21,05 %) van de patiënten – twee hadden een persoonlijke (hypothyroïdisme, hyperthyroïdisme) en twee familiale (prikkelbare darm syndroom en Multipele Sclerose) voorgeschiedenis van auto-immuniteit. Op te merken valt dat zeven patiënten (36,8 %) gezondheid-personeel waren. De HBVv-immunisatie werd uitgevoerd volgens het aanbevolen CDC-protocol (3 dosissen op 0, 1 en 6 maanden). Drie patiënten (15,7 %) kregen slechts één HBVv-dosis, vier patiënten (21,05 %) kregen 2 dosissen en 12 (63,1 %) kregen alle 3 de injekties (gemiddelde: 2,47 dosissen). Acht (42,1 %) patiënten gingen door met het immunisatie-programma ondanks het feit dat ze bijwerkingen ervaarden. De gemiddelde latentie-periode van de laatste HBVv-immunisatie tot de aanvang van symptomen was 38,6 ± 79,4 dagen (variërend van een dag tot 1 jaar).

Klinische manifestaties en auto-antilichamen van FM/CVS-patiënten na HBVv

Er werden verscheidene systemische en lokale klinische manifestaties beschreven en gegroepeerd naargelang de betrokken organen of systemen.

Constitutionele en systemische symptomen werden gerapporteerd bij 15 patiënten (78,9 %) en omvatten vermoeidheid (63,1 %), malaise (31,5 %), koorts (26,3 %), rillingen (15,7 %) en vergrote lymfeklieren (10, 5 %).

Neurologische manifestaties werden gedocumenteerd bij 84,2 % van de groep en omvatten sensorische veranderingen (paresthesie [prikkelend, tintelend of brandend gevoel], gevoelloosheid, brandend gevoel, hyperesthesie [overmatige gevoeligheid]; 42,1 %), korte-termijn geheugen-verlies (36,8 %), duizeligheid (26,3 %), cognitieve dysfunktie (21,05 %), hoofdpijn (10,5 %), vertigo [draaierigheid] (10,5 %) en urinaire retentie (10,5 %).

Psychiatrische stoornissen werden ervaren door 63,1 % van de patiënten en omvatten slaap-stoornissen (47,3 %), depressie (21,05 %), prikkelbaarheid (21,05 %) en obsessief-compulsieve aandoening (5,2 %).

Gastro-intestinale klachten werden gerapporteerd bij 58 % van de patiënten en omvatten gewicht-verlies (26 %), misselijkheid (26 %), braken (26 %), abdominale pijn (21,05 %), diarree (15,7 %) en verlies van etenslust (10,5 %).

Musculoskeletale manifestaties werden gerapporteerd bij (78,9 %) van de gevallen, en deze omvatten gewricht-pijn (57,8 %), rug-pijn (42 %), spierpijn (27,5 %), stijve gewrichten (21,05 %), arthritis (10,5 %) en spier-spasmen (10,5 %).

Mucocutane manifestaties werden opgetekend bij 36,8 % en omvatten licht-gevoeligheid (21,05 %), huid-uitslag (21,05 %), oedeem (10,5 %), kaalheid [alopecia] (5,2 %), slijmvlies-zweertjes [aften] (10,5 %) en haar-verlies (5,2 %).

Ophthalmologische manifestaties kwamen naar voor bij 21 % van de patiënten en omvatten gezichtveld-veranderingen.

Auto-antilichamen werden gemeten bij 14 patiënten; daarvan hadden er 10 (71 %) (2 CVS en 8 FM) detekteerbare auto-antilichamen (6 hadden anti-nucleaire antilichamen, 6 anti-reumatoïde factor, 4 anti-thyroglobuline, 1 anti-thyroperoxidase, 3 anti-Sm antilichamen, 2 anti-myeline ‘basic’ proteïne en 1 had antilichamen gericht tegen RO, LA en ribonucleoproteïne antigenen).

ASIA-criteria en FM/CVS na HBVv

De ASIA-criteria werden toegepast op alle patiënten. In deze groep voldeden alle patiënten 2 majeure criteria, vereist voor ASIA: één majeur criterium is de voorafgaande blootstelling aan externe stimuli (HBV-vaccin); het tweede majeur criterium zijn de ‘typische’ ASIA-manifestaties, die allemaal werden ervaren door de patiënten. Daarnaast hadden 10 patiënten een positieve serologie voor auto-antilichamen en voldeden daarom aan een mineur criterium.

 

ASIA-criteria

Majeure criteria (aanwezig in de post-HBVv groep)

Blootstelling aan externe stimuli (infektie, vaccinatie, siliconen, adjuvanten) voorafgaandelijk de klinische manifestaties: 100 %

Verschijnen van ‘typische’ klinische manifestaties (spierpijn, spier-ontsteking of spier-zwakte, gewricht-pijn en/of arthritis, chronische vermoeidheid, niet-verfrissende slaap of slaap-stoornissen, neurologische manifestaties, cognitieve stoornis, geheugen-verlies, koorts, droge mond): 100 %

Verwijdering van of prikkelende agentia induceert verbetering: niet relevant

Typisch biopt van betrokken organen: niet bepaald

Mineure criteria (aanwezig in onze post-HBVv groep)

Verschijnen van auto-antilichamen of antilichamen tegen het verdacht adjuvant: 71 % (van de 14 geteste patiënten)

Andere klinische manifestaties (prikkelbare darm syndroom): niet bepaald

Specifieke HLA (HLA DRB1, HLA DQB1): niet bepaald

Betrokkenheid van auto-immune ziekte (MS, Systemische Sclerose): geen

 

Bespreking

In de huidige studie beschreven we een reeks patiënten met de diagnose van CVS of FM na HBVv; zowel CVS als FM zijn aandoeningen met een onduidelijke pathofysiologie.

Verscheidene omgeving-factoren werden gelinkt met deze ziekten, inclusief de blootstelling aan vaccins, infektueuze agentia, alsook adjuvanten.

HBVv bestaat uit recombinante virale antigenen die tot expressie wordt gebracht in Saccharomyces cerevisiae [bakkers- of brouwers-gist] cellen gekoppeld met aluminium adjuvant. Chronische HBV-infektie bleek geassocieerd met FM; daarom kan dit suggereren dat de blootstelling aan antigen in het vaccin zelf FM kan induceren. Bovendien werden hoge waarden van anti-Saccharomyces cerevisiae antilichamen gevonden bij patiënten met auto-immune ziekten (inclusief anti-fosfolipiden syndroom, Systemische Lupus Erythematosus, type-1 diabetes mellitus en Reumatoïde Arthritis. In het verleden werden adjuvanten, aanwezig in de meeste vaccins, beschouwd als zijnde inert voor het immuun-systeem. Ondertussen werd hun capaciteit om immune of auto-immune reakties te induceren duidelijk gedocumenteerd; bovendien toonde een studie dat immunisatie met een adjuvant hoge waarden anti-fosfolipiden antilichamen induceert [in muizen]. Daarnaast hebben dieren-studies het vermogen aangetoond van vaccins om immuun-gemedieerde manifestaties (in het centraal en perifeer zenuwstelsel) te veroorzaken.

De associatie tussen auto-immune ziekten en FM of CVS is nog steeds niet goed gedefinieerd. Er zijn echter enkele rapporten die deze zienswijze ondersteunen: meerdere studies toonden aan dat patiënten die lijden aan auto-immune ziekten zoals Systemische Lupus Erythematosus, Reumatische Arthritis en psoriatische arthritis [specifieke vorm van ontstekingsreuma met aantasting van de huid] ook de diagnose FM kregen. In onze groep hadden 4 patiënten een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van auto-immuniteit. Dit versterkt een associatie tussen een auto-immune achtergrond en CVS & FM. Meerdere studies toonden hogere waarden van cytokinen, zoals IL-6, IL-8 & IL-1RA, bij patiënten met FM, wat suggereert dat een immuun-proces deel uitmaakt van de pathogenese van deze ziekte. Een andere link die de auto-immune aard van CVS en FM ondersteunt, is de aanwezigheid van auto-antilichamen die werden gedocumenteerd in meerdere studies. Er werd bv. een verband tussen auto-antilichamen tegen 68/48 kDa proteïne gedocumenteerd [antigen voorkomend in componenten van de hippocampus of amygdala, de centra voor korte-termijn geheugen; CVS-patiënten met anti-68/48 kDa antilichamen vertoonden meer frequent hypersomnie en cognitieve aandoeningen; Nishikai M, Tomomatsu S, Hankins RW, et al. Autoantibodies to a 68/48 kDa protein in Chronic Fatigue Syndrome and primary fibromyalgia: a possible marker for hypersomnia and cognitive disorders. Rheumatology. (2001) 40: 806-10]. Terwijl in een andere studie de aanwezigheid van anti-thyroperoxidase antilichamen [thyroperoxidase = een schildklier-enzyme] in euthyroïde [met goed werkende schildklier] patiënten met de diagnose van FM werd gerapporteerd. Opmerkelijk in deze groep is dat verschillende auto-antilichamen werden gedocumenteerd bij 71 % van de geteste sera. Deze observatie kan verder onderzoek van een groot aantal auto-antilichamen bij CVS/FM-patiënten ondersteunen en in het bijzonder bij degenen die de diagnose kregen volgend op immunisatie.

In onze groep waren 75 % van de patiënten vrouwen, wat een ander typische auto-immuun fenomeen is, en in het bijzonder bij patiënten met de diagnose van ASIA. Interessant is dat hoewel CVS en FM worden beschouwd als zijnde zeldzaam in de kindertijd, in onze groep 26,4 % jonger dan 18 was, wat verder de link tussen blootstelling aan het vaccin op jonge leeftijd als deel van het vaccinatie-programma en het verschijnen van CVS/FM verder ondersteunt.

In onze studie was de latentie-periode (van de laatste HBVv tot het opkomen van symptomen) 38 dagen (tussen enkele dagen en een jaar). Traditioneel werd slechts een latentie-periode van 3-6 weken (van blootstelling tot het verschijnen van een immuun-gemedieerde ziekte) overwogen. Steeds meer bewijsmateriaal suggereert echter dat er een grotere latentie-periode (van immunisatie of blootstelling aan externe stimuli) bestaat. Bv. de associatie tussen HBVv en immuun-gemedieerde neuronale schade werd gedocumenteerd 3 jaar na vaccinatie, en macrofage myofasciitis werd gediagnostiseerd tot 8 jaar na injektie met vaccin. Onze observatie ondersteunt verder het idee dat de latentie-periode variabel is en klinische symptomen kunnen voorkomen lang na blootstelling aan stimuli.

Meerdere risico-factoren voor de relatie tussen vaccin en auto-immuniteit werden geobserveerd in onze groep: 21,05 % had een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van immuun-gemedieerde ziekten en 36,8 % vervolgde het immunisatie-protocol ondanks het feit dat ze verscheidene bijwerkingen ervaarden. We kunnen dus speculeren dat patiënten die een bijwerking ervaren na blootstelling aan de eerste dosis HBVv of zich een voorgeschiedenis van post-vaccinatie bijwerkingen herinneren, en misschien zij met persoonlijke of familiale auto-immuniteit, kunnen worden beschouwd als ‘hoog-risico’ patiënten.

Neuro-psychiatrische manifestaties waren aanwezig in 89,4 % van de patiënten, terwijl exclusieve neurologische of psychiatrische symptomen werden gerapporteerd bij 84,2 en 73,6 % van de patiënten, respectievelijk. Zowel het HBV-antigen en de adjuvanten, bijzonderlijk aluminium, bleken neurotoxisch. Meerdere studies uitgevoerd op dieren toonden dan ook verstoringen qua leren en geheugen alsook neuronaal verlies in de hippocampus aan volgend op blootstelling aan aluminium. Onze observatie ondersteunt verder de link tussen ASIA en neuro-cognitieve stoornissen.

In onze groep voldeden alle patiënten aan twee majeure criteria (ze waren blootgesteld aan een externe stimulus, het vaccin, en ervaarden de ‘typische’ manifestaties van ASIA) en 71 % vertoonden sera-positiviteit voor verschillende auto-antilichamen waardoor ze dus voldeden aan een bijkomend mineur criterium. Dit kan er op duiden dat veel patiënten met een diagnose van CVS-FM lijden aan ASIA; een diagnose die kan worden gesteld gezien de hoge mate van verdenking en na de nauwgezette afname van de anamnese.

Er dienen enkele beperkingen bij onze studie te worden gemeld. Dit is een retrospectieve studie zonder controle-groep en daarom kan geen causale associatie worden bewezen tussen immunisatie en de uiteindelijke uitkomst. De grote meerderheid van de patiënten zocht juridische hulp, wat betekent dat dit een zeer partijdige groep betreft. De individuen trachten een wettelijke compensatie te bekomen en dus overschatten ze het verband van hun symptomen met immunisatie. Een andere beperking komt voort uit onze beslissing enkel patiënten in de studie op te nemen die een nieuwe aanvang van auto-immune fenomenen ervaarden; daardoor werden de gevallen uitgesloten die een verergering van eerder gediagnostiseerde ziekten ervaarden. Deze beperkingen zouden in de toekomst moeten worden aangepakt in grotere en prospectieve studies, alsook via dier-modellen om ev. oorzakelijkheid te evalueren.

Besluit

Deze studie suggereert een associatie tussen immunisaties met HBVv of één van zijn componenten met CVS en FM, als onderdeel van het ASIA syndroom. Hoewel een causaal verband niet kon worden bewezen, was een associatie in de tijd evident in deze groep. Een belangrijk punt dat dient te worden benadrukt, is dat dit temporaal verband langer kan duren dan wat gewoonlijk wordt verwacht en in onze groep werd vastgesteld dat dit tot een jaar na de immunisatie kan zijn. Er werden meerdere risico-factoren opgemerkt: de aanwezigheid van bijwerkingen tijdens immunisatie die een verhoogd risico op het ontwikkelen van post-immunisatie ziekten kan impliceren, of de aanwezigheid van auto-immune vatbaarheid gedocumenteerd door een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis, of de aanwezigheid van auto-antilichamen. Ten laatste maar niet ten minste: de ASIA-criteria werden voldaan door alle patiënten wat wijst op een plausibele connectie tussen ASIA en CVS/FM. Verdere studies zijn nodig om onze observatie te ondersteunen en mogelijks een licht te werpen op genetische, auto-immune en met vaccin(-ingredient) geelateerde risico-factoren.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: