M.E.(cvs)-wetenschap

november 15, 2014

Mitochondriaal anti-oxidant MitoQ

Filed under: Behandeling — mewetenschap @ 7:42 pm
Tags: , , , ,

In 2013 publiceerde een team van het ‘Neurogenetics Laboratory’ van de ‘Oregon Health & Science University’ een artikel (Mao P et al. ‘MitoQ, a mitochondria-targeted antioxidant, delays disease progression and alleviates pathogenesis in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of Multiple Sclerosis’. Biochim Biophys Acta. 1832: 2322-31) over het bestudeerden van de effekten van MitoQ (een anti-oxidant specifiek op mitochondrieën gericht, afgeleid van co-enzyme Q10 bij muizen met auto-immune encefalomyelitis (EAE) – een aandoening die op Multipele Sclerose lijkende symptomen geeft. Men rapporteerde dat “behandeling met MitoQ beschermend werkt op neuronen, en axonale inflammatie en oxidatieve stress reduceert”. Deze “nieuwe kandidaat voor de behandeling van M.S.” kreeg vanzelfsprekend veel aandacht in de pers.

Niettegenstaande de aanwijzingen door studies bij dieren werd tot hier toe weinig vooruitgang geboekt qua therapeutisch gebruik bij mensen. Het zou bv. geen effekt hebben bij Parkinson (zie artikel). Meerder researchers rapporteerden echter dat MitoQ een anti-oxidante rol heeft en aangezien reaktieve zuurstof-soorten (ROS) betrokken bleken bij de pathologie van M.S. werd dit getest.

In een muis-model voor amyotrofe laterale sclerose (ALS; neurodegeneratieve aandoening gekenmerkt door aftakeling van de motorische neuronen waartoe ook mitochondriale dysfunktie en oxidatieve stress zou bijdragen) bleek MitoQ de aftakeling van de mitochondriale funktie in het ruggemerg en de quadriceps te vertragen. Deze studie door Miquel E et al. van de Faculteit Geneeskunde van de ‘Universidad de la República’ van Montevideo, Uruguay (‘Neuroprotective effects of the mitochondria-targeted antioxidant MitoQ in a model of inherited amyotrophic lateral sclerosis’) werd gepubliceerd in Free Radic Biol Med. (2014) 70: 204-13).

Wat betreft M.E.(cvs) zijn er ook studies die aangeven dat oxidatieve stress en mogelijks mitochondriale dysfuntie ook een rol spelen. Het lijkt ons daarom niet absurd na te gaan of MitoQ hierbij therapeutisch een rol van betekenis zou kunnen spelen. We geven onderstaand artikel mee om onderzoekers in te lichten en aan te sporen dit na te gaan. Wij willen patiënten geenszins aanzetten dit middel zomaar te gaan gebruiken. Te meer omdat de auteurs patenten hebben op gebied van op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten en consultanten zijn voor Antipodean Pharmaceuticals die het produceert en op de markt brengt (en tevens voor een deel van de financiering zorgde). Er zijn overigens nog andere zgn. ‘rechargeable mitochondria-targeted anti-oxidants’ (RMA) naast MitoQ, nl. de SkQ types (plastoquinon) die ook als veelbelovend als potentieel medicijn worden aangekondigd door Russische onderzoekers…

Ter herinnering: Oxidatieve fosforylatie zorgt voor ATP, bron van cellulaire energie. Het Ox-Fos systeem omvat meer dan 100 proteïnen, geordend in 5 enzym-complexen (I t/m V) gelokaliseerd in het mitochondriaal binnenste membraan: Complex I: NADH/ubiquinon oxidoreductase – krijgt elektronen van NADH en geeft deze door aan co-enzyme Q10 (ubiquinon); elektronen worden verder doorgegeven aan Complex II: succinaat-degydregenase, Complex III: ubiquinol/ferrocytochroom-c oxidoreductase en Complex IV: cytochroom-c oxidase – ze reageren met zuurstof en vormen water; en Compex V: proton-transporterend ATPase gebruikt de protonen om ATP te vormen.

Lees ook onze eerdere artikels (M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte / Rol van mitochondriale dysfunkties bij pijn (CVS & FM) / Mitochondriale dysfunktie – Differentiërende merker tussen CVS & FM? / Mogelijke therapeutische interventies voor mitochondriale dysfunktie / Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie) en andere…

————————-

Ann N Y Acad Sci. 2010 Jul;1201:96-103

Animal and human studies with the mitochondria-targeted anti-oxidant MitoQ

Robin A.J. Smith (1) and Michael P. Murphy (2)

1 Department of Chemistry, University of Otago, Dunedin, New Zealand

2 MRC Mitochondrial Biology Unit, Wellcome Trust-MRC Building, Hills Road, Cambridge, United Kingdom

Aangezien mitochondriale oxidatieve schade bijdraagt tot een brede waaier aan ziekten bij de mens, werden anti-oxidantia ontwikkeld die ontworpen werden om te accumuleren in mitochondrieën in vivo. Het meest uitgebreid bestudeerde op mitochondrieën gerichte anti-oxidant is MitoQ, dat het anti-oxidant quinon bevat, dat is gebonden aan een lipofiel trifenylfosfonium kation [TPP; positief geladen molekule die mitochondrieën als het ware lijkt op te zoeken]. MitoQ werd gebruikt in een groot aantal in vivo studies bij ratten en muizen en in 2 fase-II proeven [om bij een beperkte groep de veiligheid controleren en na te gaan of het beoogde effekt op korte termijn wordt bereikt] bij mensen. Hier maken we een overzicht van wat werd geleerd uit deze dieren- en mensen-studies met MitoQ.

Inleiding

Mitochondrieën zijn een belangrijke bron van reaktieve zuurstof soorten (ROS) en ze zijn ook bijzonder kwetsbaar voor oxidatieve schade. Bijgevolg stapelt oxidatieve schade zich in mitochondrieën op, wat bijdraagt tot mitochondriale dysfunktie en cel-dood, en dit is gerelateerd aan een waaier van ziekten. Om mitochondriale oxidatieve schade te verminderen, werden een aantal op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten gebruikt [Q10/ tocoferol (vitamine-E)/ cel-doorgankelijke kleine (Szeto-Schiller) peptiden die selektief naar het binnenste mitochondriaal membraan gaan en intrinsieke mito-protektieve eigenschappen hebben/ plastoquinon] en de basis vormen voor nieuwe farmaceutica. Idealiter zouden op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten farmaceutisch handelbare en stabiele kleine molekulen met een aanvaardbare orale bio-beschikbaarheid moeten zijn, die selektief worden opgenomen door de mitochondrieën in organen waar ze oxidatieve schade controleren en, in de ideale situatie, terug kunnen worden gerecycleerd naar de aktieve anti-oxidante vorm. Het best gekarakteriseerde op mitochondrieën gericht anti-oxidant tot op heden is MitoQ, dat bestaat uit een quinon-deel verbonden met een trifenylfosfonium-deel door een 10 koolstof-atomen lange alkyl-keten. We schetsen hier de in vitro eigenschappen van MitoQ vooraleer de kennis verkregen uit in vivo studies met deze molekule te bespreken.

In vitro eigenschappen van MitoQ

Lipofiele TPP-kationen kunnen makkelijk door fosfolipide dubbel-lagen [Een membraan bestaat uit een dubbele laag fosfolipiden, waarbij de hydrofobe staarten naar elkaar toe liggen in het midden en de hydrofiele koppen aan de twee oppervlakte-lagen.] passeren omdat hun lading doeltreffend wordt opgegeven en omgeven door een beschermende organische chemische ‘laag’ die hun accumulatie in de mitochondriale matrix in respons op het mitochondriaal membraan-potentiaal [De belangrijkste funktie van het binnenste membraan van de mitochondrieën is het elektronen-transport van de oxidatieve fosforylatie. Dit binnenste membraan is nl. ondoordringbaar voor molekulen waardoor het mogelijk is om een zeer sterk membraan-potentiaal te vormen.] toelaat. […] De TPP van MitoQ laat zo zijn accumulatie in mitochondrieën toe. Eens binnen in de mitochondrieën wordt bijna al het geaccumuleerde MitoQ geadsorbeerd op het matrix-oppervlakte van het binnenste membraan, waar het continu wordt gerecycleerd naar de aktieve quinol anti-oxidante vorm door complex-II in de ademhaling-keten [reductie van quinon geeft hydroquinon of quinol]. MitoQ kan de ademhaling in mitochondrieën zonder coenzyme-Q niet herstellen omdat de gereduceerde quinol-vorm van MitoQ niet wordt geoxideerd door complex-III en daarom niet als een elektron-drager kan werken; bijgevolg zijn de meeste van de effekten van MitoQ in vitro waarschijnlijk te wijten aan de accumulatie van de anti-oxidante quinol-vorm, hoewel de quinon-vorm ook direct kan reageren met superoxide. Wanneer de quinol-vorm van MitoQ als een anti-oxidant werkt, wordt het geoxideerd tot de quinon-vorm, die dan snel wordt her-gereduceerd door complex-II, waardoor zijn anti-oxidante werkzaamheid wordt hersteld. Aangezien MitoQ grotendeels wordt gevonden geadsorbeerd op het mitochondriaal binnenste membraan en zijn verbinding-keten toelaat zijn aktieve quinol anti-oxidante component diep te penetreren in de membraan-kern, werd er een doeltreffende anti-oxidante werking tegen lipiden-peroxidatie verwacht, wat werd bevestigd voor geïsoleerde mitochondriën. MitoQ bleek ook te beschermen tegen peroxynitriet-schade hoewel, zoals bij andere quinolen, de reaktiviteit met waterstof-peroxide verwaarloosbaar is.

De opname van MitoQ door cellen in cultuur werd uitgebreid bestudeerd en bleek adequaat te worden beschreven door de Nernst-vergelijking [verband tussen het potentiaal-verschil en de concentraties van de betrokken componenten]. Deze studies geven aan dat er een snelle equilibratie is van MitoQ over het plasma-membraan, aangedreven door het plasma-membraan potentiaal, gevolgd door de accumulatie van MitoQ in mitochondriën in de cellen. […] Zoals verwacht door zijn opname en aktivatie in gecultiveerde cellen, werd MitoQ gebruikt bij een groot aantal cel-modellen voor mitochondriale oxidatie [overzicht: Murphy MP & Smith RA. Targeting antioxidants to mitochondria by conjugation to lipophilic cations. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (2007) 47: 629-656], waar werd getoon dat het beschermt tegen schade. Deze bevindingen dat MitoQ beschermend werkt in en reeks van studies op geïsoleerde mitochondrieën en cellen leidde er toe dat dit werd uitgebreid tot studies in vivo, zoals hieronder beschreven.

MitoQ bij mitochondrieën in vivo en de effekten op het dierlijk metabolisme

Om te kunnen werken als een potentieel therapeutisch, op mitochondrieën gericht anti-oxidant in vivo, moet worden aangetoond dat MitoQ langdurig veilig, zonder toxiciteit, kan worden toegediend aan dieren en dat het in vivo accumuleert in mitochondrieën aan voldoende concentraties om beschermend te werken. De eertse studies bepaalden de intraveneuze (IV) toxiciteit van MitoQ bij muizen. Er was geen toxiciteit bij 750 nmol MitoQ/muis (~20 mg MitoQ/kg) maar de toxiciteit was evident bij 1.000 nmol MitoQ/muis (~27 mg MitoQ/kg). Om orale toxiciteit bij muizen te meten, kregen ze MitoQ toegediend in hun drink-water en er werd getoond dat het goed werd getolereerd tot 500 µM, maar toxisch bleek bij hogere concentraties. Sinds dan werd MitoQ aan muizen toegediend in hun drink-water aan 500 µM zonder evidente toxiciteit, zelfs na 28 weken. In deze studie correspondeert de gebruikte hoeveelheid MitoQ met een orale dosis van ~3.2 µmol MitoQ/dag/muis, of 95-138 µmol MitoQ/dag/kg. Dus kunnen substantiële hoeveelheden MitoQ worden toegediend aan muizen via intraveneuze of orale weg zonder nadelige toxische effekten.

De opname van MitoQ in verscheidene weefsels werd initieel bekeken via [radioaktief gelabeld met 3H] MitoQ en IV injektie. Deze experimenten toonden dat MitoQ snel uit het plasma werd verwijderd en accumuleert in het hart, de hersenen, skelet-spieren, lever en nieren. Oraal toegediend [3H] MitoQ werd opgenomen in het plasma en van daaruit in het hart, brein, de lever, nieren en spieren. Gelijkaardige studies gaven aan dat MitoQ werd uitgescheiden in de urine en de gal als onveranderd MitoQ maar ook met sulfatie en glucuronisatie [binding van afvalstoffen om uitscheiding te vergemakkelijken] van de quinol-ring, zonder aanwijzing voor andere metabolieten.

Met de [vloeistof-chromatografie tandem massa-spectrometrie (LC/MS/MS)] techniek kon 0,1 pmol MitoQ/100 mg weefsel worden gedetekteerd. Bij muizen die 500 µM MitoQ in hun drink-water kregen gedurende 4-6 maanden, was de accumulatie ~113 pmol MitoQ/g in het hart, ~20 pmol MitoQ/g in de lever en ~2 pmol/g in de hersenen. In andere studies waar ratten 2 weken MitoQ kregen was dat ~20 pmol MitoQ/g in het hart; en na 12 weken ~40 pmol MitoQ/g in het hart en ~200 pmol MitoQ/g in de lever. Dus: langdurige toediening van MitoQ in het drink-water leidde tot substantiële accumulatie van MitoQ (bij muizen) in het hart en de lever, significant minder in het brein.

De effekten van langdurige ad libitum [vrij beschikbaar] orale toediening van MitoQ op het gedrag, metabolisme, de gen-expressie en accumulatie van merkers voor oxidatieve schade bij jonge muizen werd onderzocht. Er waren geen veranderingen qua fysieke aktiviteit, O2-verbruik, voedsel-consumptie en respiratoir quotient [RQ = geëlimineerd CO2 / geconsumeerd O2] bij muizen die 500 µM MitoQ kregen gedurende 24-28 weken […]. Uit studie van het effekt van MitoQ op beweging-coördinatie en evenwicht was bleek een kleine, globale verbetering qua prestaties. Toediening van MitoQ leidde niet tot verschillen qua gewicht maar er was een daling van het percentage lichaamsvet te wijten aan een daling van sommige vet-depots. Analyse toonde aan dat er geen effekt van MitoQ was op beender-densiteit of mineralen-inhoud. Toediening van MitoQ leidde tot een daling van de triglyceriden in de lever en ook verminderde adipocyten [vet-cellen]. Consumptie van MitoQ wijzigde het plasma-cholesterol of vrije vetzuren niet, maar verminderde de plasma-triacylglyceriden significant. MitoQ-toediening veranderde de glucose- of insuline-waarden niet (al dan niet na vasten), en de glucose- en insuline-tolerantie testen toonden ook geen verschillen.

Om te bepalen hoe orale toediening van MitoQ de gen-expressie beïnvloedde, werden RNA-waarden in hart- en lever-weefsel vergeleken bij met MitoQ behandelde (~20 weken) en controle-muizen voor 28.853 genen. De globale gen-expressie in beide weefsels was niet aanzienlijk veranderd door MitoQ. Uit het bestuderen van het klein aantal wijzigingen dat voorkwam […], bleek dat er geen biologische processen significant over-vertegenwoordigd waren. De veranderingen qua gen-expressie in het hart en de lever na langdurige blootstelling aan MitoQ waren relatief miniem en leken geen verband te houden met bepaalde cellulaire processen. Belangrijk: er waren verwaarloosbare wijzigingen qua mitochondriale of anti-oxidante gen-expressie. De afwezigheid van veranderingen qua gen-expressie na MitoQ-toediening stelt ons ook in staat de mogelijkheid te elimineren dat langdurig gebruik van een anti-oxidant zou leiden tot een compenserende daling van de expressie van de endogene anti-oxidante verdediging. Zodoende kunnen we ook uitsluiten dat de beschermende effekten van MitoQ die worden gezien in vivo, te wijten zouden kunnen zijn aan hormese [biologische effekt dat een stof die in hoge dosis schadelijk is, bij lage dosis positieve effekten kan hebben], waarbij een stijging qua ROS-produktie de expressie van genen van de anti-oxidante verdediging upreguleert. Deze bevindingen zijn consistent met het feit dat MitoQ een relatief kleine impact heeft op de anti-oxidante verdeding in vivo bij jonge muizen na toediening aan concentraties die beschermen tegen een reeks pathologieën.

Om te bepalen of toediening van MitoQ de oxidatieve stress wijzigde, werd de accumulatie van een aantal merkers voor mitochondriale oxidatieve schade gemeten in lever- en hart-mitochondrieën van muizen di MitoQ kregen gedurende ~20 weeks. Deze omvatten de meting van oxidatieve schade aan het fosfolipide cardiolipine [belangrijk bestanddeel van het binnenste membraan van mitochondrieën; aanwezig in cellen die metabool aktief zijn, zoals hart- en spier-cellen], de accumulatie van proteïne-carbonylen [proteïne-carbonyl concentraties zijn een maat voor proteïne-oxidatieverhoogd bij M.E.(cvs)-patiënten, wijzend op oxidatieve stress], de aktiviteit van mitochondriale ademhaling complexen, mtDNA ‘copy-number’ en schade aan het mtDNA (via PCR). Deze gegevens gaven aan dat langdurige blootstelling aan MitoQ geen effekt op een reeks merkers voor oxidatieve schade bij muizen. Langdurig gebruik van MitoQ had ook geen effekt op de expressie van het mitochondriaal matrix enzyme mangaan-superoxide-dismutase, MnSOD. Aangezien expressie van het gen dat hiervoor codeert gevoelig wordt ge-upregueerd in respons op verhoogde mitochondriale ROS-aanmaak, geeft dit aan dat MitoQ oxidatieve stress of de flux van ROS in mitochondrieën in vivo niet verhoogt.

Het aantonen dat MitoQ niet pro-oxidant was in vivo is belangrijk, aangezien alle quinolen mogelijks superoxide kunnen produceren. [James AM, Smith RA, Murphy MP. Anti-oxidant and pro-oxidant properties of mitochondrial Co-enzyme Q. Arch Biochem. Biophys. (2004) 423: 47-56] […] Hoewel pro-oxidante reakties van MitoQ en andere quinonen meetbaar zijn in vitro, komen ze in vivo niet voor.

Deze bevindingen geven aan dat MitoQ langdurig en veilig kan worden toegediend aan jonge muizen aan concentraties die beschermend werken in pathologische modellen. Dit suggereert dat de effekten van MitoQ in vivo te wijten zijn aan hun anti-oxidante eigenschappen en niet aan andere factoren, een stevige basis bieden voor het gebruik van MitoQ bij het onderzoek van het mitochondriaal ROS-metabolisme in vivo.

Beschermende effekten van MitoQ in dier-modellen voor menselijke ziekte

De hierboven besproken studies geven aan dat langdurige toediening van MitoQ aan muizen veilig is. De volgende stap is: bepalen of de accumulatie van MitoQ in de mitochondrieën van deze dieren in vivo kan werken als een beschermende behandeling in dier-modellen voor ziekten waarbij mitochondriale oxidatieve schade betrokken is. Een aantal in vivo studies met MitoQ werden uitgevoerd [cardiopathie/ sepsis/ ischemie-reperfusie letsel].

De eerste studie naar de beschermende effekten van MitoQ was bij cardiaal ischemie/reperfusie (I/R) letsel [weefselschade veroorzaakt wanneer de bloed-toevoer wordt hersteld na een periode van zuurstof-gebrek]. Hierbij werd gedurende 2 weken 500 µM MitoQ toegediend aan ratten via hun drink-water, hun hart werd geïsoleerd en blootgesteld aan I/R lestel. Er werd aangetoond dat MitoQ bescherming gaf tegen hart-dysfunktie, weefsel-schade en mitochondriale werking vergeleken met methyl [CH3] -TPP of korte-keten quinol als onafhankelijke controles voor de 2 verschillende funktionele groepen MitoQ. Daarna toonde een gelijkaardige studie ook aan dat MitoQ beschermend was voor I/R letsel in het hart.

MitoQ beschermde tegen de schade aan endotheliale cellen in vivo gassocieerd met chronische blootstelling aan nitroglycerine, te wijten aan de bescherming tegen oxidatieve schade van nitroglycerine-metaboliserende enzymen in mitochondrieën. MitoQ was beschermend tegen een toename van de bloeddruk in een rat-model voor spontane hypertensie waarvan wordt gedacht dat de toename van de bloeddruk voortkomt uit verhoogde mitochondriale oxidatieve schade in endotheliale cellen.

Sepsis is een andere pathologie waarbij er aanzienlijk bewijs is dat mitochondriale oxidatieve schade bijdraagt tot de weefsel-schade geassocieerd met de aandoening. Voorafgaande toediening van MitoQ aan ratten of muizen vóór de inductie van sepsis door endotoxine leidde tot uitgebreide bescherming tegen hart-schade. Dit was geassocieerd met minder apoptose, verhoogde merkers voor oxidatieve schade aan proteïnen, alsook significante bescherming tegen beschadiging van de mitochondriale funktie. In een studie door een andere groep die een lipopolysaccharide-model voor sepsis gebruikte, leidde infusie van MitoQ op het moment dat sepsis werd veroorzaakt tot significante bescherming tegen lever-schade.

Intraperitoneaal toegediend MitoQ was beschermend tegen hart-schade geassocieerd met de anti-kanker molekule adriamycine. In een knaagdier-model voor 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) toxiciteit, beschermde MitoQ tegen beschadiging van de substantia nigra, behield locomotor-aktiviteit en dopamine-inhoud en verminderde de mitochondriale merkers voor oxidatieve schade. Een aantal andere studies suggereren dat MitoQ ook bescherming zou kunnen bieden andere dier-modellen van ziekten waarbij mitochondriale oxidatieve schade is betrokken, inclusief vette-lever ziekte [aandoeningen waarbij vet zich opstapelt in de lever-cellen], nier-schade bij type-I diabetes, nier ischemie-reperfusie letsel en neurodegeneratie. Alles te samen suggereren deze bevindingen dat MitoQ bescherming biedt tegen pathologische veranderingen in een aantal dier-modellen voor mitochondriale oxidatieve schade die relevant zijn voor ziekten bij mensen.

Studies met MitoQ bij mensen

De positieve dier-studies geven aan dat MitoQ een aantrekkelijke kandidaat is voor interventies bij menselijke ziekten. Bijgevolg ontwikkelde Antipodean Pharmaceuticals Inc. (antipodeanpharma.com) MitoQ als farmaceutisch middel. Er werd gevonden dat voor een stabiele formulering het voordelig is MitoQ te maken gebonden aan het anion methaansulfonaat en dit te complexeren met β-cyclodextrine [ringvormige molekule bestaande uit 5 of meer suiker-eenheden; zorgt ervoor dat stoffen met ‘neutrale’ lading toch oplossen in water]. Dit preparaat werd snel als tabletten gemaakt die voldeden bij conventionele dier-toxiciteit studies. De orale bio-beschikbaarheid werd bepaald op ca. 10% en belangrijke metabolieten in de urine waren glucuroniden en sulfaten van de gereduceerd quinol-vorm samen met gedemethyleerde afgeleiden. In menselijke Fase-1 proeven vertoonde MitoQ goede farmacokinetische eigenschappen bij een orale dosering van 80 mg (1 mg/kg), resulterend in een maximale plasma-concentratie van 33,15 ng/ml na ~1h.

Aangezien er bewijsmateriaal is dat wijst op mitochondriale oxidatieve stress als een mogelijke pathogene oorzaak voor Parkinson’s disease (PD), werd MitoQ beproefd om te zien of het de ziekte-progressie kom vertragen. Deze studie was geregistreerd op clinicaltrials.gov als NCT00329056. In 13 centra in Nieuw-Zeeland en Australië 128 werden nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde patiënten met PD opgenomen in een dubbel-blinde studie van 2 dosissen MitoQ (40 & 80 mg/dag) vergeleken met placebo, om te zien of, na 12 maanden, MitoQ de progressie van PD zou vertragen […]. Deze studie toonde geen verschil tussen MitoQ en placebo wat betreft PD-progressie. [Snow BJ et al. A double-blind, placebo-controlled study to assess the mitochondria-targeted antioxidant mitoQ as a disease modifying therapy in Parkinson’s disease. Movement Disord (2010) 25: 1670-4] Er zijn meerdere mogelijke verklaringen voor deze bevinding, hoewel methodologische problemen zoals onvoldoende grootte van het staal of ongeschikte uitkomstmetingen onwaarschijnlijk lijken. De meest waarschijnlijke verklaring voor het ontbreken van een effekt is dat van zodra Parkison’s klinisch duidelijk is, ca. 50% van de dopaminerge neuronen verloren zijn. Het is mogelijk dat bij de diagnose het lot van de overblijvende neuronen reeds is bepaald en neuron-bescherming in deze fase hun dood niet meer kan voorkomen. Het gebrek aan doeltreffendheid van MitoQ zou ook kunnen te wijten zijn aan de onvoldoende penetratie in de hersenen. Wanneer MitoQ echter oraal wordt toegediend aan knaagdieren accumuleert het toch enigermate in het brein. Hoedanook kan het zijn dat er te weinig was om brein-mitochondrieën te beschermen tegen oxidatieve schade en we kunnen deze mogelijkheid niet geheel uitsluiten. In een knaagdier-model voor MPTP-toxiciteit beschermde MitoQ wel tegen substantia nigra schade, hielp het locomotor-aktiviteit en dopamine-inhoud te bewaren, alsook mitochondriale merkers voor oxidatieve schade te verminderen. Hoewel er geen therapeutische efficiëntie werd gevonden, leverde deze studie wel belangrijke veiligheid-gegevens op wat betreft de langdurige toediening van MitoQ aan mensen en werd aangetoond dat MitoQ veilig aan patiënten kan worden toegediend als dagelijkse orale tablet gedurende een jaar.

De tweede test met MitoQ bij mensen was de proef bij patiënten met chronische hepatitis-C virus (HCV). [Gane EJ et al. The mitochondria-targeted antioxidant mitoquinone decreases liver damage in a phase-II study of hepatitis-C patients. Liver Int. (2010) 30: 1019-1026] Deze studie werd op clinicaltrials.gov geregistreerd als NCT00433108. HCV-patiënten die niet reageerden op conventionele behandelingen tegen HCV werden gekozen omdat er bij deze groep patiënten bewijs is voor verhoogde oxidatieve stress en daaropvolgende mitochondriale schade (die een belangrijke rol speelt bij lever-schade). Daarom werd het effekt van oraal MitoQ op serum-aminotransferasen [lever-enzymen, de mate en duur van de verhoging van het gehalte aan ALAT en het ASAT, en de onderlinge verhouding geven een aanwijzing van de soort lever-ziekte] en HCV RNA-niveaus in met HCV geïnfekteerde patiënten bepaald in een dubbel-blinde, gerandomiseerde, parallel ontworpen test van 2 verschillende dosissen MitoQ (en placebo) bij patiënten met een gedocumenteerde geschiedenis van chronische HCV-infektie. De deelnemers werden 1:1:1 gerandomiseerd en kregen 40 mg, 80 mg of placebo gedurende 28 dagen. Beide behandel-groepen vertoonden significante dalingen qua serum alanine-transaminase (ALT) van baseline tot dag 28. Er was geen effekt van MitoQ op virale lading, wat er op wijst dat het op mitochondrieën gericht anti-oxidant enkel de lever-schade geassocieerd met HCV-infektie beïnvloedde en de mogelijkheid van het virus om te repliceren in de lever niet inhibeerde. Deze gegevens suggereren dat MitoQ lever-schade bij HCV-infektie kan reduceren. Meer algemeen is deze studie is de eerste die rapporteert over een mogelijk klinisch nut van het gebruik van op mitochondrieën gerichte anti-oxidanten bij mensen. Gekoppeld aan de veiligheid-gegevens betreffende MitoQ in de Parkinson’s studie, suggereert dit dat de doeltreffendheid van MitoQ voor andere chronische lever-ziekten (waarvan wordt gedacht dat mitochondriale oxidatieve schade betrokken is), zoals niet-alkoholische vette-lever ziekte, de moeite waard zijn om te bestuderen.

Vanuit het standpunt van de farmaceutische ontwikkeling is het belangrijk dat geen ernstige nadelige gebeurtenissen werden gerapporteerd. Het meest courante met behandeling gerelateerd nadeel was matige misselijkheid die dosis-afhankelijk was. Aangezien er geen dosis-afhankelijkheid naar efficiëntie toe werd vastgesteld in de lever-studie, zou het in toekomstige studies mogelijk moeten zijn de misselijkheid te beperken met behoud van efficiëntie door de MitoQ dosis te verlagen. Het is mogelijk dat het toediening-protocol met overnacht vasten voor inname en daaropvolgende 1 h zonder voedsel de misselijkheid heeft verergerd; daarom zou het bij toekomstige studies te prefereren zijn het met wat voedsel in te nemen en daarbij zorgvuldig na te gaan hoe dit de bio-beschikbaarheid beïnvloedt.

Besluiten

Dier-experimenten hebben aangegeven dat MitoQ doeltreffend is als anti-oxidant in een aantal weefsels in vivo. Er werd ook aangetoond dat MitoQ kan worden aangeboden als een doeltreffend farmaceutisch middel dat met succes oraal kan worden toegediend aan mensen. Studies bij mensen tot nu geven aan dat MitoQ veilig kan worden toegediend aan patiënten, zelfs tot een jaar lang en dat deze dosissen doeltreffend zijn bij het verminderen van lever-schade. Deze bevindingen openen de weg voor het gebruik van MitoQ gedurende langere tijd en grotere fase-IIB studies bij lever-aandoeningen zoals vette-lever ziekte. Meer algemeen suggereren deze bevindingen dat oraal toegediend MitoQ en verwante op mitochondrieën gerichte anti-oxidantia ook toepasbaar kunnen zijn bij een brede waaier menselijke pathologieën waarbij mitochondriale oxidatieve schade betrokken is. Hopelijk zal nieuw werk aangeven of MitoQ en verwante stoffen mitochondriale oxidatieve schade kunnen doen dalen bij een aantal ziekten en of dit de uitkomst voor de patient verbetert.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: