M.E.(cvs)-wetenschap

september 26, 2014

Verlies van stress-respons ten gevolge een virale infektie

Filed under: Celbiologie,Infektie — mewetenschap @ 12:38 pm
Tags: , , , , ,

Onderstaand artikel brengt het idee naar voor – wat wie hier op deze paginas al meermaals uitdroegen – dat wellicht niet één enkel pathogeen organisme M.E.(cvs) veroorzaakt maar dat er meerdere zijn die door de onderliggende aanwezigheid van een (sub)cellulair defekt voor meer schade kunnen zorgen. Zoeken naar één bepaald virus (zoals het debacle omtrent XMRV ook bewees) “als verantwoordelijke voor een aandoening zoals het Chronische Vermoeidheid Syndroom is misschien niet de moeite waard als de ziekte simpelweg een niet-specifieke respons op virale infektie is”.

Philip Hooper (een onderzoeker op het gebied van suikerziekte; hij stelde vast dat abnormaliteiten qua ‘heat-shock’ proteïnen – Hsps – belangrijk zijn voor het begrijpen van de pathogenese ervan) et al. stellen voor dat een gebrekkige (cellulaire) stress-respons door een afname van Hsps bij M.E.(cvs)-patiënten zorgen voor een minder goede reaktie op fysiologische stress en meer oxidatieve stress. Er zijn tal van verschillende virale infekties die de oorzaak kunnen zijn van deze gestoorde Hsps. Anderen vonden dat ‘heat-shock’ proteïnen na inspanning bij M.E.(cvs) significant gedaald zijn. Lees daaromtrent onze eerdere bijdragen ‘‘Heat-shock’ proteïnen en inspanning bij CVS’ & ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning’. Jammes Y et al. stellen ook dat dit vooral bij postvirale M.E.(cvs) een rol speelt (Chronic Fatigue Syndrome: Acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/anti-oxidant status and heat shock proteins. J Int Med (2012) 272: 74-84 => ‘Infektie vóór CVS: oxidante status, kalium-uitstroom en spier-prikkelbaarheid bij inspanning’.

Wij blijven er hierdoor dan ook van overtuigd dat M.E.(cvs)-research zich best focust op de subcellulaire stoornissen eerder dan op het zoeken naar infektueuze agentia.

————————-

Cell Stress Chaperones (2012) 17(6): 647-55

Loss of stress response as a consequence of viral infection: implications for disease and therapy

Philip L. Hooper1 Lawrence E. Hightower2 & Paul L. Hooper3,4

1Division of Endocrinology, Metabolism & Diabetes, School of Medicine, University of Colorado, Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045 USA

2Department of Molecular and Cell Biology, University of Connecticut, Storrs, CT 06269 USA

3Department of Anthropology, University of New Mexico, Albuquerque, NM 87131 USA

4Santa Fe Institute, Santa Fe, NM 87501 USA

Samenvatting

Hier stellen we voor dat virale infektie een gebrekkige cellulaire stress-respons kan induceren, en daardoor de stress-tolerantie kan aantasten en weefsels kwetsbaar kan maken voor beschadiging. Beschikken over een geldig paradigma om de pathologische impact van virale infekties aan te pakken, zou kunnen leiden tot doeltreffende nieuwe therapieën voor ziekten die voorheen niet reageerden op interventies. De respons van een gastheer op virale infekties kan ook leiden tot auto-immune ziekten zoals type-1 diabetes. In het geval van het ‘Newcastle disease’ virus, zouden de effekten van virale infektie op ‘heat-shock’ proteïnen als hefboom kunnen dienen voor kanker-therapie. [Het bestuderen van NDV toonde dat een verminderde stress-proteïne response in de gastheer correleert met de ernst van de door het virus toegebrachte ziekte.] Ten slotte: de zoektocht naar een specifiek virus als verantwoordelijke voor een aandoening zoals het Chronische Vermoeidheid Syndroom is misschien niet de moeite waard als de ziekte simpelweg een niet-specifieke respons op virale infektie is.

Inleiding

Veel virale infekties geven de gastheer chronische vermoeidheid, pijn, myalgie en orgaan-inflammatie. Deze aanhoudende symptomen geassocieerd met virale infekties zouden het resultaat kunnen zijn van het verliezen van de op proteïnen gebaseerde stress-respons van de gastheer. Anders dan bij eukaryoten en bakterieën, hebben virussen geen ‘heat-shock’ proteïnen (Hsps) en vertrouwen ze op de Hsps van de gastheer voor virale proteïne-opvouwing. Ten gevolge daarvan zijn processen die stress-proteïnen van de gastheer reguleren wellicht doelwitten voor strategische manipulatie door zowel virussen als geïnfekteerde gastheren. Sommige virussen profiteren van de geaktiveerde cellulaire stress-respons van een gastheer en zijn in staat replicatie te verhogen als de Hsps hoog zijn. Meerdere virussen stimuleren met dit doel in feite een belangrijke toename qua Hsps; bv. humaan papillomavirus, adenovirus, polyomavirussen en dengue-virussen. Andere virussen ondervinden echter verminderde replicatie wanneer de Hsps van de gastheer hoog zijn, bv. humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en influenza-A, waar Hsp70 de virale gen-expressie en replicatie inhibeert. Het is daarom niet verrassend dat sommige virussen die bekend staan voor het induceren van chronische vermoeidheid en malaise, zo werken dat ze de stress-respons van de gastheer beperken, inclusief influenza-A, ‘West Nile’ virus, herpes simplex virus en hepatitis-C. Gastheren kunnen anderzijds op virale infekties reageren d.m.v. meerdere verdeding-manoeuvres: het opwekken van koorts, immunologische verdediging, interferon-produktie en reductie van de eiwit-synthese – inclusief vermindering van de Hsp-synthese.

Dit artikel zal de gevolgen voor gastheren adresseren wanneer de Hsp stress-respons is aangetast door virale infektie. De achtergrond voor research op dit vlak wordt geleverd door de gedetailleerde studie van ‘Newcastle disease’ virus (NDV). Daarna geven we een kort overzicht van sluimerende virale ziekten die geassocieerd zijn met een verstoorde weefsel stress-respons. Daarna richten we ons op 2 aandoeningen: type-1 diabetes en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) – die allebei zouden kunnen voortkomen uit een virale aanval en verstoorde Hsps. […].

[…]

Chronische Vermoeidheid Syndroom

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), ook bekend als Myalgische Encefalomyelitis, is een aandoening zonder specifieke etiologie, maar die geassocieerd blijkt met een waaier aan virale en bakterële infekties. Voorbeelden omvatten EBV en XMRV [belangrijke artikels hieromtrent werden echter ingetrokken en er is consensus dat dit retrovirus geen rol speelt]. Deze benadrukken de moeilijkheden bij het in verband brengen van CVS met een afzonderlijk pathogen.

We stellen voor dat CVS niét het resultaat is van een specifieke infektie maar eerder een meer algemene respons van het lichaam op infektie. In het bijzonder: infektueuze verstoring van de stress-respons, zoals de voorbeelden die we beschreven suggereren, zouden individuen kwetsbaar kunnen maken voor zelfs lichte stressoren en letsel. Inderdaad: individuen met CVS herstellen niet van stressoren; een opvallend minimale stress, zoals enkele honderden meter wandelen, kan een persoon met CVS meerdere dagen uitgeput achterlaten. In studies die individuen met CVS vergelijken met gezonde controle-individuen, is de stress-proteïne respons bij inspanning significant afgestompt. Een studie die serum Hsp27 en Hsp70 bij CVS-patiënten vergeleek met die van controle-individuen vóór en na een oplopende uitputtende fiets-inspanning vond lagere baseline Hsp70-waarden in de CVS-groep vergeleken met de controle-groep. Hsp27 en Hsp70 bleken ook niet in staat zo snel tot hoge waarden te klimmen in de CVS-groep als bij hun gezonde tegenhangers [Jammes Y et al. Chronic Fatigue Sydrome combines increased exercise-induced oxidative stress and reduced cytokine and Hsp responses. J Intern Med (2009) 266: 196-206; zie ‘CVS * Oxidatieve Stress en Hsp bij inspanning]. Een andere studie bij CVS-patiënten maakte een onderverdeling tussen zij die CVS ontwikkelden na infektie en anderen. De Hsp27- en Hsp70-waarden stegen niet bij inspanning in individuen met infektie-geassocieerde CVS, en daalden zelfs onder basale waarden – wat wellicht verklaart waarom CVS-individuen klagen over uitputting na matige inspanning [Jammes Y et al. Chronic Fatigue Syndrome: acute infection and history of physical activity affect resting levels and response to exercise of plasma oxidant/anti-oxidant status and heat-shock proteins. J Intern Med (2012) 272(1): 74-84]. Bovendien bevatten CVS spier-biopten mitochondrieën met funktionele en morfologische defekten consistent met een verstoorde intracellulaire verdeding [Myhill S, et al. (2009) Chronic Fatigue Syndrome and mitochondrial dysfunction. Int J Clin Exp Med (2009) 2: 1-16]. Ten slotte rapporteerden onderzoekers bij het bestuderen van ouder-wordende individuen dat monocytair en lymfocytair Hsp27 positief correleert met resistentie tegen vermoeidheid.

Hoewel de etiologie van CVS als multifactorieel word beschouwd, zijn voorafgaande infekties – bijzonderlijk virale – waarschijnlijk belangrijke triggers voor CVS. Ter ondersteuning van een infektueuze boosdoener: een studie van CVS- versus controle-individuen noteerde verhoogde concentraties PKR-proteïne [proteïne-kinase R; signaal-transductie enzyme dat centraal staat bij de cellulaire respons op stress-signalen zoals pathogenen, cytokinen, bestraling, enz.] en interferon, met een minimale overlapping van de waarden van de controle-groep [Vojdani A et al. Elevated apoptotic cell population in patients with Chronic Fatigue Syndrome: the pivotal role of protein kinase RNA. J Intern Med (2007) 242: 465-478]. Er werden ook gestegen interferon-concentraties gedetekteerd bij zieke Golf Oorlog veteranen met chronische vermoeidheid. Toediening van interferon levert zelf vermoeidheid op en werd gebruikt als model om CVS te bestuderen (persoonlijke communicatie met J. Jones van het CDC).

Als de symptomen van CVS een verstoorde Hsp-toestand weerspiegelen, dan zou het verbeteren van Hsp-respons de aandoening moeten verbeteren. Inderdaad: een voeding-supplement (Adapt-232 forte) – een combinatie van extracten van 3 kruiden (Eleutherococcus senticosus, Schisandra chinensis en Rhodiola rosea) – verhoogt Hsps in respons op inspanning. Ditzelfde produkt was doeltreffend bij het verminderen van vermoeidheid en het verbeteren van de prestaties in een placebo-gecontroleerde proef bij CVS-patiënten [Panossian et al. Adaptogens exert a stress-protective effect by modulation of expression of molecular chaperones. Phytomedicine (2009) 16: 617-622].

[…]

Implicaties en uitbreidingen

Veel chronische ziekten – diabetes, myocarditis, nefritis, arthritis, encefalitis, asthma, bronchitis en Chronische Vermoeidheid Syndroom – worden dikwijls voorafgegaan door een niet-specifieke virale ziekte. Researchers hebben voorgesteld dat PKR als een pathogen-sensor optreedt die inflammatoire processen aanwakkert die aan de basis liggen van de pathogenese van metabole ziekten. [Restoring endoplasmic reticulum function by chemical chaperones: an emerging therapeutic approach for metabolic diseases. Diabetes Obes Metab (2010) 12: 108-115 => 4-fenylbboterzuur (PBA) en tauroursodeoxycholinezuur (TUDCA) werden door de FDA goedgekeurd] Ze suggereren dat PKR-aktivatie een sleutel-rol spelt bij het initiëren van type-1 én -2 diabetes, en merken op dat PKR-aktivatie bij hepatitis-C kan bijdragen tot de hoge prevalentie van diabetes geassocieerd met deze infektie. Relevant is dat beide types diabetes geassocieerd zijn met verstoorde cellulaire stress-respons en worden verbeterd door het herstel van de stress-respons [bv. van Eden W et al. Heat-shock proteins induce T-cell regulation of chronic inflammation. Nat Rev Immunol (2005) 5: 318-330]. Daarom stellen we de vraag: “Is een virale verstoring van de cellulaire stress-respons een belangrijke bijdragende factor tot de pathogenese van talrijke diverse zieketen?”.

Een opmerkelijke post-virale ziekten waar een pathogene verklaring ontbreekt, is Syndroom van Reye. Deze acute rampzalige ziekte komt typisch voor bij kinderen die worden behandeld met aspirine tijdens een virale ziekte [waterpokken; Varicella zoster]. Het kind wordt snel ziek en ontwikkelt multi-orgaan falen. Er worden lage Hsps gezien bij sepsis [ontsteking-reaktie van het hele lichaam als respons op een infektie] en acuut respiratoir ‘distress’ syndroom [ernstige longaandoening]. Leidt het feit dat aspirine eIF2α [‘eukaryote translatie initiatie factor’; interferon, PKR en eIF2α mediëren het effekt van virale infektie op proteïne-translatie inclusief Hsp 70] – dezelfde molekule die wordt geaktiveerd door interferon en virale ziekte – aktiveert, tot een verdubbelde impact van verstoorde Hsp-proteïne translatie en verlies van weefsel-verdediging? Inderdaad: er werd een intra-mitochondriaal defekt in mitochondriale enzyme verwerking geobserveerd bij Reye’s syndroom en er werd voorgesteld dat een toestand van gereduceerd Hsp verantwoordelijk is voor deze abnormaliteit.

Gezien de interaktie tussen virale infekties en de stress-respons van de gastheer, kan men voorspellen dat een molekule die Hsps doet stijgen, de klinische impact van een virale infektie zou kunnen veranderen. Inderdaad: Salidroside – een extract van R. rosea dat in Adapt-232 [zie hierboven] zit – bleek de ernst van Coxsackie myocarditis te reduceren. Toediening van salidroside vermindert myocardiale inflammatie en apoptose, wat de myocardiale werking in met Coxsackie geïnfekteerde dieren behoudt. Ook geranylgeranylaceton (GGA), een Hsp-inducer, heeft een doeltreffende antivirale werking tegen influenza-A infektie. GGA beperkt virale replicatie, blokkeert de synthese van het virulent viraal proteïne NS1 [influenza eiwit] en beperkt gewichtsverlies en pulmonaire infiltratie. GGA wordt al tientallen jaren klinisch gebruikt voor het behandelen van maagzweren, is veilig voor mensen en goedkoop.

Naast influenza-A worden andere virale infekties die hoge Hsp-expressie geven – en die daarom gevoelig zouden kunnen zijn voor Hsp-verhogende middelen – veroorzaakt door rhinovirus , rotavirus, poliovirus, vesiculair stomatitis virus, Sindbis virus, leukemie virus type-1 en HIV1. Het beschikbaar hebben van middelen die ziekte kunnen behandelen gaande van de alomtegenwoordige verkoudheid tot de fatale HIV, of die een hoge impact hebben zoals influenza-pandemieën, zou een zegen voor de mensheid zijn. Zou een Hsp-inducer kunnen worden toegediend wanneer de diagnose van type-1 diabetes voor het eerste wordt gesteld en zo de vernietiging van beta-cellen kunnen beperken? Op een soortgelijke manier werden symptomen van Parkinson’s geobserveerd na seizoensgebonden influenza. Aangezien het geweten is dat Hsps een beschermende rol hebben bij het beperken van de impact van Parkinson’s, zouden Hsp-inducerende medicijnen de ultieme impact van influenza-infekties op de gezondheid kunnen beperken. Het valt echter op te merken dat hoewel het verhogen van Hsps beschermend zou kunnen zijn in geval van sommige virale infekties, het in andere gevallen, theoretisch, virale replicatie zou kunnen doen stijgen.

Het bestuderen van de interaktie tussen virus en gastheer als het gaat om stress-proteïnen kan inzichten bieden die een nieuwe visie over ziekte-causatie en -presentatie genereren. We hopen dat de hier opgeworpen gedachten nieuwe hypothesen zullen genereren die kunnen worden getest en zouden kunnen leiden tot werkzame therapieën voor heel wat ziekte-toestanden.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: