M.E.(cvs)-wetenschap

augustus 28, 2014

DNA-methylatie modificaties geassocieerd met CVS

Filed under: Genetica — mewetenschap @ 6:04 am
Tags: , , , ,

Prof. Patrick O. McGowan, Ph.D. is één van de door het ‘Solve ME/CFS Initiative’ (solvecfs.org) gefinancierde onderzoekers. Hij is assistent-professor aan het Departement Biologische Wetenschappen van de Universiteit van Toronto (Canada).

Onderstaande studie werd aangekondigd als de eerste die epigenetische modificaties (die de manier beïnvloeden waarop genen aan- en afgezet worden zonder de gen-sequenties zelf te veranderen) vond in het genoom van (vrouwelijke) M.E./CVS-patiënten. De auteurs hadden blijkbaar nog geen weet van een gelijkaardige studie waar we eerder over rapporteerden (zie ‘Methylatie-profiel van CD4+ T-cellen bij CVS/M.E.’). De resultaten hier bevestigen (op een onafhankelijke manier) grotendeels deze van de Australische groep (“epigenetische veranderingen in CD4+ T-cellen kunnen een rol spelen bij de immunologische veranderingen die worden gezien bij CVS/M.E.-patiënten”). Er waren heel wat epigenetische modificaties in en rond immuun-genen en deze veranderingen kunnen de werking van immuun-cellen aantasten.

Deze research zou kunnen leiden tot de identificatie van diagnostische merkers en behandelingen voor M.E./CVS. Ze toont ook eens te meer onbetwistbaar aan dat er een biologische basis is voor de aandoening.

————————-

PLoS One. 9 (8): e104757 Aug 2014

DNA Methylation Modifications Associated with Chronic Fatigue Syndrome

Wilfred C. de Vega (1,2,3), Suzanne D. Vernon (4), Patrick O. McGowan (1,2,3)

1 Centre for Environmental Epigenetics and Development, University of Toronto, Scarborough, ON, Canada

2 Department of Biological Sciences, University of Toronto, Scarborough, ON, Canada

3 Department of Cell and Systems Biology, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

4 CFIDS Association of America, Charlotte, North Carolina, United States of America

Samenvatting

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), ook Myalgische Encefalomyelitis genoemd, is een complexe multifactoriële ziekte die wordt gekenmerkt door de aanhoudende aanwezigheid van vermoeidheid en andere symptomen gedurende minimum 6 maanden. De symptomen gaan niet weg na voldoende rust en hebben nefaste effekten op het dagdagelijks funktioneren van zij die lijden aan CVS. Het is een multi-systeem ziekte met een heterogene patiënten-populatie die een brede waaier aan funktionele gebreken vertoont en de biologische basis blijft slecht begrepen. Er werden stabiele wijzigingen van de werking van genen van het immuunsysteem gerapporteerd in meerdere studies bij CVS. Epigenetische modificaties bleken betrokken bij de de lange-termijn effekten op de werking van genen. Epigenetische modificaties, over gans het genoom, geassocieerd met CVS werden echter, naar ons weten, nog niet onderzocht. Wij keken naar het DNA-methyloom [het geheel van DNA-methylaties in een genoom] in perifeer bloed mononucleaire cellen geïsoleerd bij CVS-patiënten en gezonde controles d.m.v. de ‘Illumina HumanMethylation450 BeadChip array’ […]. Er werd gen-ontologie (GO) en netwerk-analyse van differentieel gemethyleerde genen uitgevoerd om mogelijke biologische mechanismen te bepalen die veranderingen in DNA-methylatie vertonen bij CVS. We vonden een toegenomen aanwezigheid van differentieel gemethyleerde genen gerelateerd aan de immuun-respons, het cellulair metabolisme en kinase-aktiviteit. Genen geassocieerd met immuun-cel regulering, de grootste gecoördineerde aanrijking van differentieel gemethyleerde mechanismen, vertoonden hypomethylatie in promoters en andere gen-regulerende elementen bij CVS. Deze gegevens zijn consistent met bewijs voor multi-systemische ontregeling bij CVS en impliceren de betrokkenheid van DNA-modificaties bij de CVS-pathologie.

Inleiding

[…]. Symptomen verbonden met immuun-ontregeling en abnormaliteiten in de werking van het immuunsysteem zijn een consistent kenmerk van CVS.

Studies die gen-regulering onderzoeken gebruikmakend van vol-bloed en perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMCs), die voornamelijk zijn samengesteld uit lymfocyten en monocyten, geven abnormaliteiten aan wat betreft lymfocyten-funktie bij CVS. Mensen die lijden aan CVS vertonen een ontwrichting van de homeostase tussen de Th1- (cel-gemedieerde) en Th2- (humorale) immuun-respons, waarbij CVS geassocieerd is met een overwegende Th2-gemedieerde immuun-respons. Deze verschuiving naar Th2-responsen wordt vergezeld door gerapporteerde verhogingen qua anti-inflammatoire cytokinen bij CVS. De cytokine-profiel veranderingen bij CVS blijven echter onduidelijk, aangezien andere micro-array en cytokine-profilering studies bewijs hebben gevonden voor verhoogde pro-inflammatoire cytokine expressie bij CVS. Er werd gemeld dat de funktie van ‘natural killer’ verstoord is bij CVS. Een verschil in CD8+ T-cel aktivatie is ook een overheersende bevinding. Het blijft dus onduidelijk welk immuun-cel type het meest relevant is bij de CVS-pathologie, en discrepanties in de immunologische resultaten zouden verklaard kunnen worden door studie-parameters zoals methodologische verschillen, alsook heterogeniteit qua klinische kenmerken gelinkt aan CVS.

Een groeiend aantal studies heeft epigenetische modificaties geassocieerd met immuun-responsen onderzocht in de context van ziekte. Epigenetische modificaties, zoals DNA-methylatie, die voornamelijk voorkomen op de cytosines van CpG dinucleotide sites (CpG) doorheen het genoom, zouden gen-expressie kunnen reguleren zonder de onderliggende gen-sequentie te wijzigen en optreden door genetische, stochastische [door toeval bepaald] en milieu-factoren. Naar ons weten werden epigenomische veranderingen geassocieerd met CVS nog niet onderzocht. [zie referentie in onze inleiding]

Voor deze studie selekteerden we 12 vrouwelijke CVS-patiënten en 12 gezonde vrouwelijke controles (uit een groep van 231 patiënten gerecruteerd uit 4 klinische centra) gematcht voor leeftijd en ‘body-mass-index’ (BMI), waarbij obese individuen en personen die immunomodulerende medicatie namen, werden uitgesloten, aangezien dit epigenetische en immuun-profielen zou kunnen wijzigen. De methylomen werden onderzocht in PBMCs gebruikmakend van de ‘Illumina HumanMethylation450 Bead-Chip (450 K) array’, die meer dan 480.000 CpG-sites en 98,9% van RefSeq genen [De Referentie Sequentie database is een verzameling nucleotide-sequenties (DNA, RNA) en hun proteïnen die toegankelijk is voor het publiek.] in het menselijk genoom beslaat. We voerden gen-ontologie (GO) en gen-netwerk analyse uit op differentieel gemethyleerde genen om biologische mechanismen geassocieerd met methylatie-veranderingen bij CVS te bepalen.

Materialen & Methodes

Ethische verklaring

[…]

Individuen & selektie-criteria

[…] De RAND-36, een gevalideerde zelf-rapportering inventaris werd gebruikt om de met gezondheid gerelateerde levenskwaliteit te bepalen. CVS-diagnose was gebaseerd op de Fukuda- en de Canadese criteria. Mensen met AIDS, HIV en/of Hepatitis-C werden uitgesloten. […] We selekteerden blanke vrouwelijke individuen van 52 jaar of jonger, met een BMI < 30 en die geen immunomodulerende medicijnen en medicatie met gekende effekten op epigenetische mechanismen [6-mercaptopurine, 6-thioguanine, aldosteron, amitriptyline, azacitidine, betamethason, carbamazepine, cortison-acetaat, decitabine, deoxycorticosteron-acetaat (DOCA), dexamethason] innamen. […] Alle CVS-individuen hadden een infektie-fenotype (griep-achtige ziekte vóór de CVS-diagnose). Na toepassing van deze exclusie-criteria bleven 12 CVS-patiënten en 12 gematchte gezonde controles (23-52 jaar en een BMI tussen 18,6-29,8) over.

Bloed-afname en PBMC-isolatie

[…] [De Australische groep onderzocht CD4+ T-cellen]

Extractie en bereiding van genomisch DNA

[…]

Verzameling van gegevens van de epigenomische micro-array

[…] De ‘Infinium HumanMethylation450 BeadChip’ (450 K) array beslaat 480.000 CpG methylatie-sites inclusief promoters, onvertaalde gebieden (UTRs), gen-lichamen en CpG-eilanden. […]

Validering van de micro-array

[…]

Gen-ontologie (GO) en netwerk-analyse

[…]

Statistische analyses

[…]

Resultaten

[De Australische groep vond “overwegend hypomethylatie bij de CVS/M.E.-patiënten en die was overwegend in de promoter-gebieden van genen gelokaliseerd”.]

Demografie, kenmerken en RAND-36 scores van de individuen

[…] De groepen verschilden niet significant qua leeftijd en BMI. Er was een impact op meerdere aspecten van het lichamelijk en sociaal funktioneren van de CVS-patiënten, en dit was significant verschillend van de gematchte gezonde controles (RAND-36). De scores voor Emotionele Rol en Mentale Gezondheid waren gelijkaardig.

Identificatie van differentieel gemethyleerde CpG-sites bij CVS

[…] Er werden 1.192 CpG-sites geïdentificeerd als differentieel gemethyleerd […] corresponderend met 826 genen. […]

Een totaal van 934 differentieel gemethyleerde CpG-sites werden gevonden in of in de nabijheid van genen (gen-gerelateerde lokaties) en 448 differentieel gemethyleerde CpG-sites werden in kaart gebracht met betrekking tot hun ligging ten opzichte van CpG-eilanden [gebieden waar veel CpG-sites voorkomen; formeel: een gebied van minstens 200 bp met een GC-percentage > 50%]. In de gen-gerelateerde gebieden vertoonde 30% van de differentieel gemethyleerde gebieden hypomethylatie en 70% hypermethylatie. Differentiële methylatie kwam overwegend voor in gebieden 1.500 bp en 200 bp proximaal aan transcriptie-startplaatsen [TSS] (31% in TSS1500 [binnen 1500 bp van een TSS] en TSS200 [binnen 1500 bp van een TSS]) en breder binnen gen-regulerende elementen (78% in TSS1500, TSS200, 5’UTR en 3’UTR [UTR = ‘untranslated regions’; geven start- en stop-signalen aan voor translatie]). Gen-lichamen bevatten 22% differentiële methylatie. […]

Validering van de micro-array resultaten d.m.v. ‘pyrosequencing’

Drie als significant verschillend geïdentificeerde CpG-sites werden geselekteerd voor ‘pyrosequencing’ [moderne vorm van sequentie-bepaling]. Ze lagen in de genen LY86, HIPK3 en LCN2. De methylatie-verschillen werden bevestigd […].

Gen-mechanisme aanrijking via differentiële DNA-modificatie bij CVS

[…] Er werden 4 cluster-groepen geïdentificeerd, bestaande uit 57 GO-termen: 4 GO-termen voor cellulaire componenten, 13 GO-termen voor positieve metabole regulering, 18 GO-termen voor kinase-aktiviteit en 22 GO-termen voor immuun-cel regulering. […]

Binnen de 4 cluster-groepen, waren 511 unieke genen met een totaal aantal van 637 CpG-sites significant ge-hypermethyleerd bij de CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles en 184 unieke genen met 237 CpGs significant ge-hypomethyleerd. […] Om de mogelijke biologische betekenis van de differentieel gemethyleerde CpG-sites te onderzoeken, bepaalden we de lokalisatie van de differentieel gemethyleerde CpGs in promoter-gebieden binnen 1500 bp en 200 bp van transcriptie-start sites, in gen-regulerende elementen en coderende gen-gebieden (gen-lichaam). Voor de ge-hypermethyleerde genen was het aandeel differentieel gemethyleerde CpGs in TSS, regulerende elementen en gen-lichaam gebieden 73,05%, 70,83% & 74,17%, respectievelijk. Voor ge-hypomethyleerde genen: 26,95%, 29,17% & 25.84%.

Daarna onderzochten we differentiële methylatie van specifieke genen in de immuun-cel regulering cluster, gezien deze de grootste gecoördineerde aanrijking van differentieel gemethyleerde gen-mechanismen vertoonde, met 22 GO-termen. In het totaal bevatte de immuun-cel regulering cluster 124 unieke genen met 144 ge-hypermethyleerde CpG-sites en 68 unieke genen met 96 ge-hypomethyleerde CpG-sites bij CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles. In genen van de immuun-cel regulering cluster was het aandeel ge-hypermethyleerde CpGs in TSS, regulerende elementen en gen-lichaam 52,73%, 54,9% & 63,77%, respectievelijk Voor ge-hypomethyleerd CpGs was dat 47,27%, 45,09% & 36,23%. Vergeleken met alle 4 GO-clusters vertoonden genen in de immuun-cel regulering cluster een significante aanrijking qua relatief aandeel ge-hypomethyleerde CpGs in TSS en gen-regulerende elementen […] maar niet in gen-lichaam gebieden. […] Over het algemeen was een groter deel van de differentieel gemethyleerde CpG-sites ge-hypomethyleerd bij genen in alle gebieden van de immuun-cel regulering cluster (40%) vergeleken met deze in alle 4 de cluster-groepen (27,12%), wat een verschuiving aangeeft naar ge-hypomethyleerde immuun- genen bij CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles.

Bespreking

CVS is een ernstige en invaliderende aandoening die wordt gekenmerkt door een constellatie lichamelijke symptomen en waarvan bekend is dat ze optreedt na infektie. Deze studie focuste op een subgroep individuen die een plotse, infektueuze aanvang van hun CVS meldden en post-exertionele malaise langer dan 24 uur, cognitieve stoornissen en minstens 2 van deze RAND-36 scores (vitaliteit ≤ 35, sociaal funktioneren ≤ 62,5, rol lichamelijk funktioneren ≤ 50) vertoonden. Alle lichamelijke en sociale concepten die werden gemeten, waren significant verschillend tussen patiënten en controles, terwijl 2 sub-schalen van de mentale gezondheid niet verschilden. Er was een ernstige impact op het lichamelijk en sociaal funktioneren bij CVS […], een zeer consistente bevinding. Dit geeft ook aan dat zelfs al betrof het een kleine studie-groep, deze zorgvuldige geselekteerd was en hoogstwaarschijnlijk representatief voor CVS met een plotse aanvang.

Deze studie rapporteert meerdere belangrijke bevindingen. We identificeerden differentieel gemethyleerde CpG-sites in PBMCs van vrouwelijke CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles, die waren gematcht om te controleren voor mogelijke invloeden op de epigenetische profielen van leeftijd, BMI en medicatie. We vonden significante verschillen qua DNA-methylatie tussen CVS-patiënten en gezonde controles op 1.192 CpG-sites in 826 genen, en differentiële DNA-methylatie aanwezig in promoters, gen-regulerende elementen en binnen coderende gebieden van genen. Er waren GO-termen gerelateerd met cellulaire processen, positieve metabole regulering, kinase-aktiviteit en de immuun-respons aangerijkt bij CVS-patiënten; gelijkaardige GO-termen werden gevonden via kwantitatieve kenmerken-analyse van de gen-expressie in een afgebakende populatie CVS-patiënten [Whistler T, Taylor R, Craddock RC, Broderick G, Klimas N, Unger ER. Gene-expression correlates of unexplained fatigue. Pharmacogenomics (2006) 7: 395-405]. Het organiseren van de GO resulteert in een netwerk dat een over-representatie van termen die verband houden met immuun-cel regulering aangeeft, wat consistent is met eerdere studies die de funktionele veranderingen in immuun-profielen geassocieerd met CVS onderzochten. Differentieel gemethyleerde genen gerelateerd met immuun-cel regulering vertooden een verhoogd aandeel ge-hypomethyleerde CpG-sites bij de CVS-patiënten, in het bijzonder in promoters en in gen-regulerende elementen, met betrekking tot de verdeling van differentieel gemethyleerde sites in het netwerk als geheel.

Differentiële methylatie van gen-regulerende elementen wordt klassiek geassocieerd met veranderingen qua gen-expressie. In genen van de immuun-cel regulering cluster, vonden we een aantal differentieel gemethyleerde CpGs in gen-regulerende elementen die geassocieerd zijn met de immuun-respons. Deze gegevens zijn consistent met eerdere observaties van een Th1- naar Th2-gemedieerde verschuiving van de immuun-respons bij CVS [Broderick G, Fuite J, Kreitz A, Vernon SD, Klimas N, Fletcher MA: A formal analysis of cytokine networks in Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2010), 24: 1209-1217 – zie ‘Cytokine-netwerken bij CVS]. Een aantal studies hebben een veranderde werking van het immuunsysteem gelinkt met CVS, en hebben gevonden dat gen-expressie verschillen in sommige immuun-genen in PBMCs kunnen worden aangewend om CVS-patiënten en gezonde controles van elkaar te onderscheiden [Carmel L, Efroni S, White PD, Aslakson E, Vollmer-Conna U et al. Gene expression profile of empirically delineated classes of unexplained chronic fatigue. Pharmacogenomics (2006) 7: 375-386. /// Presson AP, Sobel EM, Papp JC, Suarez CJ, Whistler T et al. (2008) Integrated weighted gene co-expression network analysis with an application to Chronic Fatigue Syndrome. BMC Syst Biol (2008) 2: 95]. Transcriptie-profilering heeft aangegeven dat er verstoringen zijn in T-cel [Kaushik N, Fear D, Richards SC, McDermott CR, Nuwaysir EF et al. Gene expression in peripheral blood mononuclear cells from patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Clin Pathol (2005) 58: 826-832 /// Powell R, Ren J, Lewith G, Barclay W, Holgate S et al. Identification of novel expressed sequences, up-regulated in the leucocytes of Chronic Fatigue Syndrome patients. Clin Exp Allergy (2003) 33: 1450-1456 /// Vernon SD, Unger ER, Dimulescu IM, Rajeevan M, Reeves WC. Utility of the blood for gene expression profiling and biomarker discovery in Chronic Fatigue Syndrome. Dis Markers (2002) 18: 193-199] en B-cel aktivatie [Aspler AL, Bolshin C, Vernon SD, Broderick G. Evidence of inflammatory immune signaling in Chronic Fatigue Syndrome: A pilot study of gene expression in peripheral blood. Behav Brain Funct (2008) 4: 44 = Bewijs voor inflammatoire immuun-signalisering bij CVS], en ontregeling van de gen-expressie was in grote lijnen gerelateerd met immuun-responsen [Kerr JR, Petty R, Burke B, Gough J, Fear D et al. Gene expression subtypes in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Infect Dis (2008) 197: 1171-1184]; veranderingen die parallel lopen met andere studies die een veranderde produktie van interleukine en interferon bij CVS-patiënten aantoonden. Consistent met deze observaties, zagen we ook veranderingen in DNA-methylatie binnen een aantal genen waarvan is geweten dat ze de adaptieve immuun-respons reguleren. Bv.: BCL10, FCER2 en IL1RL1/ST2 waren ge-hypermethyleerd bij de genen in de immune GO-cluster. BCL10 is een gekende aktivator van het NF-κB mechanisme, wat in lijn ligt met de immuun-respons verschillen die worden gezien bij CVS. FCER2 bleek betrokken bij B-cel aktivatie en er werden expressie-verschillen gezien in B-cellen geïnfekteerd met het Epstein-Barr virus. Ten slotte: IL1RL1/ST2 is een gekende Th2-cel merker die MAP-kinasen aktiveert. Op dit moment weten we niet of deze epigenetische modificaties homeostatische compensaties aangeven of het gevolg zijn van een adaptie van de immuun-respons aan milieu-blootstellingen. Deze resultaten zijn consistent met DNA-methylatie als een mogelijk mechanisme voor langdurige effekten op de regulering van gen-expressie en de bekende lange-termijn wijzigingen in de gen-expressie die werden gezien in eerdere studies bij CVS.

CpG-sites met hypomethylatie waren significant aangerijkt in promoters en gen-regulerende elementen van genen die verband houden met immuun-signalisering. Het is mogelijk dat deze immuun-genen verhoogde transcriptie of een verhoogd transcriptioneel potentieel vertonen, ten minste bij de CVS-groep die in deze studie werd geselekteerd; aangezien promoter-hypomethylatie over het algemeen geassocieerd is met een toename van de gen-expressie. Het is geweten dat CVS-symptomen erger worden en significante zwakte na inspanning veroorzaken, gepaard met een verhoging van de expressie van inflammatoire genen [Light AR, Bateman L, Jo D, Hughen RW, Vanhaitsma TA et al. Gene expression alterations at baseline and following moderate exercise in patients with Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia Syndrome. J Intern Med (2012) 271: 64-81 = Gen-expressie veranderingen na matige inspanning bij CVS & FM]. Dergelijke gegevens suggereren dat latente wijzigingen in de werking van het immuunsysteem zouden kunnen ‘ontmaskerd’ worden onder belastende omstandigheden. Toekomstige studies gericht op het onderzoeken van het verband tussen epigenetische en gen-expressie profielen bij CVS-patiënten onder basale en uitdagende omstandigheden zullen informatief blijken bij het ophelderen van de relatie tussen epigenetische mechanismen en funktionele wijzigingen van de gen-regulering bij CVS.

Epigenomische studies gericht op het karakteriseren van de eigenschappen van immuun-cellen hebben duidelijke profielen tussen cellulaire subtypes gedocumenteerd. Epigenetische verstoringen in immuun-cellen kunnen leiden tot chronische stoornissen in de funktie van belangrijke immuun-cel subtypes en zijn betrokken bij verscheidene aandoeningen met een immunologische component, zoals chronische depressie, lupus en Reumatoïde Arthritis. Hoewel de gegevens verzameld in deze studie de mogelijkheid van verschillen qua epigenetische variatie van specifieke subtypes immuun-cellen binnen onze gemengde PBMC cel-populatie niet uitsluiten, is het vermeldenswaardig dat de relevante cel-populaties die zijn aangetast bij CVS nog onbekend blijven. Niettemin leveren onze gegeven bewijs dat epigenetische variatie bij CVS onderscheidend zou kunnen zijn, ten minste gedeeltelijk, van verwante aandoeningen met een immunologische component. Bijvoorbeeld: epigenomische analyse van totaal-bloed bij fibromyalgie- (FM) patiënten gaf differentiële methylatie aan in genen geassocieerd met strukturele en zenuwstelsel-ontwikkeling, en neuronale differentiatie. Hoewel FM een gelijkaardig symptoom-profiel heeft als en co-morbide is met CVS, dragen onze resultaten bij tot het groeiend aantal studies die biologische verschillen tussen de twee ziekten aangeven.

Hoewel het immuunsysteem de meeste veranderingen qua DNA-methylatie vertoonden, vonden we ook een aanrijking in genen-sets gelinkt met cellulaire componenten, kinase-aktiviteit en positieve metabole aktiviteit, wat eerdere gegevens, die verschillen aangeven in de expressie van genen geassocieerd met cellulair metabolisme en oxidatieve stress in PBMCs van CVS-patiënten, ondersteunt. Bij CVS zijn ontwrichtingen van mechanismen gerelateerd met strukturele componenten van de cel en metabole proteïnen, via cellulaire stress verbonden met gewijzigde funktionele uitkomsten. Bijvoorbeeld: er werd verhoogde apoptose in leukocyten gezien bij CVS, wat verklaard zou kunnen worden door stijgingen qua proteïne-kinase aktiviteit. De specifieke rol van kinasen bij CVS wordt echter nog niet goed begrepen en er is meer research vereist om hun bijdrage aan de CVS-pathologie op te helderen.

De resultaten van deze studie geven niet aan of deze geobserveerde epigenetische verschillen een oorzaak of een gevolg zijn van CVS. We leveren echter bewijs dat een mogelijke rol suggereert voor epigenetische wijzigingen bij de pathofysiologie van CVS. We controleerden voor genetische polymorfismen die gekend zijn voor hun overlap met array-sondes die worden gebruikt om DNA-methylatie direct te kwantificeren. Het blijft mogelijk dat genetische verschillen […] bijdragen tot verschillen in epigenetische signalisering. Een analyse van genetische verschillen over gans het genoom in een CVS-groep identificeerde 65 enkelvoudige nucleotide-polymorfismen (SNPs) geassocieerd met CVS, gelokaliseerd in 9 chromosomen, wat wijst op het feit dat genetische verschillen in het genoom kunnen bijdragen tot CVS-pathologie. Het feit echter dat genetische variaties slechts in twee van deze SNPs gelinkt waren met veranderingen in gen-expressie, suggereert dat andere mechanismen van gen-regulering waarschijnlijk betrokken zijn bij CVS. Er werden epigenetische effekten van het verband tussen genotype en fenotype voorgesteld en deze verbanden kunnen de moeite waard zijn om te onderzoeken via bepalingen van het ziekte-risico. Het onderzoeken van epigenetische modificaties bij CVS is van bijzonder belang aangezien epigenetische veranderingen lange-termijn effekten kunnen uitoefenen op gen-expressie en ze zijn potentieel vatbaar voor therapeutische interventie. Bijvoorbeeld: therapeutische interventies gericht op epigenetische mechanismen bij kanker waren succesvol wat betreft het wijzigen van inflammatorire mechanismen. Bijzondelijk 5-azacytidine, een DNA-hypomethylerend medicijn, bleek DNA-methylatie van immune mechanismen te veranderen in bepaalde long-kanker cel-lijnen, met inbegrip van genen betrokken bij virale verdediging, stress-respons en humaan leukocyten antigeen (HLA) klasse I verwerkende mechanismen. HLA-E en HLA-H, die een onderdeel zijn van het HLA klasse I verwerkend mechanisme, behoren tot deze die de grootste verschillen bij CVS vertoonden in de immuun-gen GO-cluster en zouden kunnen dienen als merkers voor toekomstige therapeutische studies bij CVS. Longitudinale studies die verschillen in de epigenomen van CVS-patiënten onderzoeken in de context van variatie met de tijd en CVS-symptomatologie, kunnen helpen met de identifcatie van deze interakties en de stabiliteit bepalen van de epigenomische verschillen die in deze studie werden gezien.

Besluiten

Naar ons weten is dit de eerste studie die epigenetische veranderingen over het ganse genoom geassocieerd met CVS heeft onderzocht. Netwerk-analyse van aangerijkte GO-termen geassocieerd met differentieel gemethyleerde genen identificeerde GO-clusters gerelateerd met cel-struktuur en -funktie, waarbij de grootste cluster gerelateerd was met de immuun-respons. Gen-regulerende elementen binnen de immuun-cluster waren significant ge-hypomethyleerd in verhouding tot het algemeen netwerk. Deze gegevens zijn consistent met eerder bewijs voor of immunologische ontregeling bij CVS en impliceren de betrokkenheid van DNA-modificaties bij de CVS-pathologie.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: