M.E.(cvs)-wetenschap

juni 21, 2014

‘Brain derived neurotrophic factor’ is gedaald bij CVS & MS

Filed under: Neurologie — mewetenschap @ 7:08 am
Tags: , , , , ,

Eerder gaven we op deze paginas (‘CVS en het Centraal Zenuwstelsel’) een overzicht mee van bewijs dat aantoont waarom M.E.(cvs) research zou moeten focussen op het centraal zenuwstelsel. Daarin postuleerden de Japanese en Chinese onderzoekers o.a. dat de zenuwcel-stimulerende ‘Brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF) mogelijks een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van CVS. Ze gingen daar (vnl. met dier-proeven) mee aan de slag (referentie in de tekst hieronder).

BDNF is de meest voorkomende neurotrofische factor in het centraal zenuwstelsel. Het reguleert de groei van zenuw-axonen, neuron-differentiate, -proliferatie en overleving. Het speelt een hoofdrol bij neuroplasticiteit (de capaciteit van de hersenen om zich aan te passen aan nieuwe omstandigheden) en neurale regeneratie over gans het lichaam. BDNF beschermt ook tegen schade die ontstaat bij zuurstof-tekort.

Hier volgt een rapport van een piloot-studie naar BDNF bij CVS-individuen, in vergelijking met M.S.-patiënten en gezonde controles. De resultaten geven aan dat bij CVS, net zoals bij MS de concentraties BDNF in een type witte bloedcellen in het perifeer bloed merkelijk lager zijn. Deze vondst is dus niet specifiek voor CVS (geen unieke merker) maar ondersteunt wel andere bevindingen over een centrale problematiek (slechtere neuroplasticiteit) bij CVS – M.E.(cvs) ? – en beklemtoont de ernst van de aandoening.

Er zijn ook studies (bij dieren én mensen) die aangeven dat BDNF gevoelig blijkt voor inspanning, dat BDNF toeneemt na een door inspanning geïnduceerde toestand van vermoeidheid en dat inspanning het niveau van BDNF in het centraal zenuwstelsel doet stijgen. Bij MS verhoogden basale niveaus na een “inspanning-interventie” (oefen-therapie?) maar keerden na een tijd terug naar de begin-waarde. BDNF-waarden verminderden (ook bij controles) kort na acute inspanning (tegenstrijdig…?) “verminderde dagelijkse aktiviteit zou geassocieerd kunnen zijn met gedaalde BDNF-expressie, en apoptose in de hippocamus en hersen-atrofie”. De vraag kan dan o.i. gesteld worden of vermoeidheid het gevolg is van een lage BDNF-concentratie, of omgekeerd: een laag BDNF van te weinig inspanning?). En ook: wat gebeurt er bij M.E.(cvs)-patiënten bij inspanning?

Nijs et al. beweren dan weer dat het aanpakken van (o.a.) neurotrofische factoren,“bv. het verminderen van BDNF” (dat zoals hier blijkt al laag is), een beloftevolle manier zou zijn om de hyperexciteerbaarheid te verminderen van het centraal zenuwstelsel bij patiënten met centrale sensitisatie pijn. (Treatment of central sensitization in patients with ‘unexplained’ chronic pain: an update. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2014) De afgifte van BDNF doen stijgen (bv. via inspanning) zou dus wel eens niet altijd heilzaam kunnen zijn…

Er zijn dus nog veel vragen te beantwoorden!

Mogelijke therapeutica? Naast het in de bespreking vernoemde resveratrol (een natuurlijk flavonoïde), zouden ook curcumine (specerij met anti-oxidante werking) en epigallocatechine-gallaat (stof uit groene thee met sterke anti-oxidante eigenschappen) krachtige stimulators voor de aanmaak van zijn. Omega-3 vrije vetzuren (EPA & DHA) zouden tevens BDNF-expressie bevorderen. En dan is er nog het supplement Noopept – een molekule met vermeende nootropische (waarvan wordt beweerd dat ze de mentale funkties – cognitie, geheugen, intelligentie, motivatie, aandacht en concentratie – verbeteren) en neuroprotectieve eigenschappen – dat de expressie van BDNF én NGF (‘nerve growth factor’) zou doen stijgen in de hippocampus van ratten…

————————-

J Neurol Neurophysiol. (2014) S12: S2-013

Brain derived neurotrophic factor is decreased in Chronic Fatigue Syndrome and Multiple Sclerosis

Matthew Sorenson (1), Leonard Jason (2), Jonna Peterson (3), Joshua Herrington (4) & Herbert Mathews (5)

1 School of Nursing, De Paul University, Chicago, USA

2 Department of Psychology, De Paul University, Chicago, USA

3 Rush University, Chicago, USA

4 Florida International University, Florida, USA

5 Loyola University Chicago, Chicago, USA

Samenvatting

Doelstelling: Deze studie onderzocht de waarden van een belangrijke regulator van neuronale overleving, ‘brain derived neurotrophic factor’ (BDNF), in 2 populaties: individuen met Multipele Sclerose en Chronische Vermoeidheid Syndroom. BDNF is een proteïne dat betrokken is bij het handhaven en de rijping van perifere en centrale neuronen. Bij patiënten met Multipele Sclerose is de expressie van BDNF dikwijls gedaald en er wordt gedacht dat dit de gebrekkige herstel-mechanismen weerspiegelt. Als een eerste exploratie, onderzochten we de produktie van BDNF door perifeer bloed mononucleaire cellen in 3 groepen: patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS; n = 15), patiënten met Multipele Sclerose (MS; n = 57) en een aantal vermoedelijk gezonde controles (n = 37).

Methodes: Mononucleaire cellen werden uit perifeer bloed geïsoleerd en voor 48 h in cultuur gebracht. De aanmaak van BDNF werd geëvalueerd in cellen gestimuleerd met fytohaemagglutinine [PHA; een mitogeen, induceert cel-deling] en forbol-12-myristaat-13-acetaat [PMA; een krachtige promotor van de cel-deling] en in ongestimuleerde cellen. De BDNF-waarden werden bepaald d.m.v. een commercieel beschikbare ELISA-test [‘enzyme-linked immunosorbent assay’, courante immunologische techniek om antilichamen of antigenen te meten] (gevoeligheid: 62,5-4.000 pg/ml).

Resultaten: De CVS- en MS-groepen vertoonden bijna identieke BDNF-concentraties, waarden die 25 percent waren van die van de groep gezonde controles. Voor de ongestimuleerde cellen waren de BDNF-waarden 404,71 pg/ml voor de CVS-groep, 573,33 pg/ml voor de MS-groep en 1.114,15 pg/ml voor de controle-groep. Voor de gestimuleerde cellen waren de BDNF-waarden 442,55 pg/ml voor de CVS-groep, 367,33 pg/ml voor de MS-groep en 1.432,24 pg/ml voor de controle-groep.

Besluit: De verminderde aanmaak van BDNF bij de MS-patiënten is consistent met de literatuur. De gedaalde produktie bij CVS was echter onverwacht en een nieuwe bevinding. Dit zou een weerspiegeling kunnen zijn van een gereduceerde capaciteit om neuronale struktuur en funkie te handhaven bij mensen met CVS. Er zijn studies zijn vereist om te beoordelen of er neuronale schaden is bij CVS.

Inleiding

[…]. Hoewel veel studies hebben geprobeerd de rol van het immuunsysteem bij CVS op te helderen, is er nog weinig consensus over de precieze aard van de immunologische dysfunktie. Er werden immuniteit-abnormaliteiten zoals een laag aantal of dysfunktie van de ‘Natural Killer’ (NK) cellen, samen met een onevenwicht qua type-I en type-II immuun-responsen, gesuggereerd maar er is echter nog flink wat heterogeniteit. Voor verdere research zou het werk dat werd gedaan bij Multipele Sclerose, een neurologische aandoening waarbij vermoeidheid het meest courante symptoom is en die enige etiologische gelijkenis met CVS zou kunnen vertonen, aanwijzingen kunnen bieden. [Merk op: post-exertionele malaise, voorkomend bij M.E.(cvs), is iets anders dan ‘vermoeidheid’…]

Multipele Sclerose is een chronische, degeneratieve neurologische aandoening die voortkomt uit de progressieve vernietiging van de myeline-schede [myeline = substantie die de opbouw vergemakkelijkt van aktie-potentialen (prikkels), betrokken bij transmissie van zenuw-impulsen], wat resulteert in een verlies van zenuw-verspreiding. De vernietiging van myeline gebeurt ten gevolge een auto-immuun proces waarbij immunieteit-componenten de myeline in het centraal zenuwstelsel aanvallen. Er wordt gedacht dat de initiatie en de bestendiging van dit ziekteverwekkend proces wordt gemedieerd door verstoringen in de aanmaak van bepaalde cytokinen. Belangrijk om op te merken is dat het meest courante symptoom voorkomend bij MS, vermoeidheid is: een uitgesproken gevoel van moeheid die alles-overheersende effekten heeft op de leven-kwaliteit en funktionele capaciteiten. […]. De oorzakelijke mechanismen die aan de basis liggen van vermoeidheid bij MS blijven onduidelijk.

[…]

Er zijn bewijzen gevonden waaruit nauwe verbanden tussen MS en CVS blijken in termen van potentiële immunologische mechanismen en symptoom-clusters. Andere bevindingen hebben de aanwezigheid van kleine witte-stof hyper-intensiteiten aangetoond in de frontale kwabben van een subgroep van patiënten met CVS [Lange G, DeLuca J, Maldjian JA, Lee H, Tiersky LA et al. Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci (1999) 171: 3-7]. De aanwezigheid van dergelijke letsels impliceert de mogelijke aanwezigheid van immunologische afwijkingen in het centraal zenuwstelsel van patiënten met CVS, misschien vergelijkbaar met die bij MS. Om de mogelijkheid van gedeelde pathogene merkers te onderzoeken onderzocht deze studie ‘Brain Derived Neurotrophic Factor’ bij mensen met MS en CVS.

BDNF is een veelzijdig proteïne dat wordt geklassificeerd als een lid van de neurotrofine-familie van groei-factoren en overal in het centraal zenuwstelsel (CZS) wordt gevonden. Het speelt een belangrijke rol bij de vorming van het zich ontwikkelende zenuwstelsel en draagt bij aan neurale plasticiteit. Expressie van het BDNF-proteïne bleek geassocieerd met neurale regeneratie in het lichaam; het wordt inderdaad meestal gevonden waar bezenuwingen aanwezig zijn. Een studie bij ratten vond bewijsmateriaal voor wijdverspreide immuun-aktivatie van BDNF mRNA transcriptie in het CZS […].

BDNF wordt ook geproduceerd door cellen van het immuunsysteem. Het wordt gesecreteerd door Th1- en Th2-lymfocyten en macrofagen en helpt bij de groei van cellen die kunnen zijn beschadigd zijn door lichamelijk letsel of neurotrope pathogenen. Het is geweten dat hoge niveaus aan circulerende cytokinen in het bloed, zoals bij sommige patiënten met MS, de circulerende niveaus van BNDF beïnvloeden. […]

Onderzoekers hebben hun aandacht gericht op de potentieel therapeutische en diagnostische toepassingen van BDNF; soms met tegenstrijdige resultaten. In een studie gericht op neurale plasticiteit in een model met volwassen muizen bleken de lage niveaus van BDNF geassocieerd met ontwikkeling van depressie. Een cohort-studie naar de genetische component van BDNF rapporteerde bevindingen die aangaven dat er geen belangrijke invloed op de ontwikkeling van depressie was [bij mensen]. Gegevens van een studie die neurale letsels bij patiënten met MS onderzocht, melde dat de concentratie van BDNF immuno-positieve cellen positief gecorreleerd was met de demyeliniserende aktiviteit in de beschadigde plaatsen in het centraal zenuwstelsel. BDNF bleek gevoelig voor inspanning, zowel bij dieren [muizen] als bij mensen [MS-patiënten]. Tot dusver werd er weinig onderzoek gedaan naar de rol van BDNF bij CVS. Een literatuur-onderzoek leverde slechts één studie [Chen R, Moriya J, Yamakawa J, Takahashi T, Li Q et al. Brain atrophy in a murine model of Chronic Fatigue Syndrome and beneficial effect of Hochu-ekki-to (TJ-41). Neurochem Res (2008) 33: 1759-1767: (bij muizen) “verminderde dagelijkse aktiviteit zou geassocieerd kunnen zijn met gedaalde BDNF-expressie en apoptose in de hippocamus, en hersen-atrofie”; zie ook onze inleiding] op die een toename van BDNF vaststelde na een door inspanning geïnduceerde toestand van vermoeidheid bij muizen. Tot dusver is er geen enkele klinische standaard of diagnostisch hulpmiddel beschikbaar voor deze slopende ziekte. Gezien de mogelijke gedeelde immunologische mechanismen tussen MS en CVS, werd in de studie getracht BDNF-waarden bij deze ziekten te bepalen in vergelijking met controles.

Methode

[…] De deelnemers met CVS werden gerecruteerd uit een lijst met individuen die voordien hadden deelgenomen aan een epidemiologische studie over CVS. Ze voldeden aan de criteria voor CVS [de ref. lijkt vergeten dus is niet duidelijk welke; maar gezien het feit dat Prof. Jason mede-auteur is, gaat ’t wellicht om die van Fukuda of de Canadese] en kregen de diagnose via een arts. […]

De medische onderzoeken omvatten algemene neurologische en lichamelijke beoordelingen, alsook een meer diepgaande evaluatie van hun medische en neurologische voorgeschiedenis. […] Dit ter uitsluiting van samen-voorkomende medische aandoeningen. […] Informatie over het gebruik van voorgeschreven medicatie en onwettige drugs werd opgetekend alsook een geschiedenis van de CVS-symptomen. Laboratorium-testen […].

[MS]

[controle-groep] geen voorgeschiedenis van significante ziekte of letsel. […]

Afname van perifeer bloed

[…]

Analyse van de gegevens

[…]

Resultaten

Analyse van de effekten

[…]. Er waren significante aandoening- […] en interaktie- […] effekten. Voor de gestimuleerde conditie was de controle-groep significant hoger dan de CVS- (p < .001) en MS- (p < .001) groepen; er was echter geen significant verschil tussen de CVS- en MS-groep [p = .69].

BDNF-produktie door ongestimuleerde PBMCs

De gemiddelde waarde BDNF geproduceerd door PBMCs in cel-cultuur (48 h, ongestimuleerd) van individuen met CVS was 404,71 pg/ml (SD = 313,02). De waarde voor individuen met MS was lichtjes hoger met een gemiddelde van 573,33 pg/ml (SD = 405,81). Deze gemiddelde waarden waren 25 percent van de BDNF aangemaakt door controle-individuen (1114,15 pg/ml, SD = 808,66). De waarden van de controle-groep waren significant hoger dan die bij de CVS- (p < .001) en MS- (p < .001) grepen; er was echter geen significant verschil tussen de CVS- en de MS-groep (p = .31).

BDNF-produktie door gestimuleerde PBMCs

De gemiddelde BDNF-waarde geproduceerd door PBMCs in cel-cultuur (48 h) en gestimuleerd met PMA/PHA was bij CVS 442,55 pg/ml (SD = 323,39), wat lichtjes meer was wat constitutief werd aangemaakt. Bij MS was de gemiddelde waarde aan BDNF 367,33 pg/ml (SD = 241,87), wat significant minder was dan wat constitutief werd aangemaakt (p < .001). Gestimuleerde PBMCs van de controle-groep produceerde een significant hogere gemiddelde waarde BDNF (1432,24 pg/ml, SD = 1054,99) dan de ongestimuleerde (p < .001). In de CVS-groep waren er geen significante verschillen tussen de gestimuleerde en constitutieve condities (p = .62).

Bespreking

De resultaten tonen aan dat PBMCs van patiënten met CVS of MS gelijkaardige waarden qua BDNF produceren en dat deze significant lager ligger dan die van gezonde controle-individuen. Er werden lagere BDNF-waarden gevonden bij andere groepen MS-patiënten. Deze studie is echter de eerste waar vergelijkbare lagere waarden werden gevonden bij patiënten met CVS.

Bij mensen met MS bleek vermoeidheid geassocieerd met hersen-letsel. Metingen van hersen-letsels (‘lading’) zijn gecorreleerd zijn met vermoeidheid-scores, vooral bij letsels gevonden in de frontale en pariëtale gebieden van de hersenen. Interessant is dat deze gebieden ook letsels bleken te vertonen in bepaalde individuen met CVS [zie Lange et al. hierboven] en dat die hersen-gebieden geassocieerd zijn met cognitieve funktie. Patiënten met MS en CVS delen niet enkel vermoeidheid als toonaangevend symptoom, er zijn vaak cognitieve stoornissen geassocieerd met beide aandoeningen.

[…]

In een muizen-model voor CVS werd gevonden dat verminderde expressie van BDNF in het centraal zenuwstelsel geassocieerd was met apoptose in de hippocampus en hersen-atrofie. Deze dalingen waren gelijktijdig met de afname van de dagelijkse aktiviteit en gewicht-verlies. Een intrigerende bevinding dook op een uit een onderzoek gebruikmakend van een muizen-model voor MS (experimentele auto-immune encefalomyelitis; EAE), waar inspanning het niveau van BDNF in het centraal zenuwstelsel bleek te doen stijgen samen met een vermindering van de ziekte-graad. Het is dan duidelijk dat er verbanden zijn tussen de expressie van BDNF en inspanning. In een menselijke populatie werden verlaagde basale niveaus van BDNF gevonden bij MS in vergelijking met controles. In week vier na een inspanning-interventie verhoogden deze niveaus maar keerden terug naar de begin-waarde 4 weken later. Een acute inspanning-interventie verminderde BDNF-waarden bij controles én MS-patiënten tijdens een periode van 3 uur na inspanning.

Het vinden van verminderd BDNF bij personen met MS is niet onverwacht […]. De daling van het perifeer BDNF zou omkeerbaar kunnen zijn via toediening van therapeutische middelen bij personen met MS [glatiramer-acetaat (Copaxone; synthetische polymeren van 4 aminozuren aanwezig in myeline), interferon-beta]. De directe toediening van cellen met over-expressie qua BDNF in het centraal zenuwstelsel bij EAE-muizen bleek te leiden tot een minder ernstige vorm van EAE. De verhoogde niveaus van BDNF zouden dan een neuroprotectief effekt kunnen hebben en cellulaire apoptose kunnen voorkomen. Op zijn beurt zou BDNF de afgifte van andere immuun-proteïnen in de periferie kunnen mediëren. Werk bij muizen toonde aan dat de aanwezigheid van CZS-letsels kan resulteren in een afname van de expressie van BDNF, wat leidt tot een vermindering van herstellende mechanismen. Een gelijkaardige bevinding werd aangetoond bij mensen met MS, waar verminderde BDNF-secretie in de hersenen geassocieerd bleek met een toename van de ziekte-duur.

Ander werk vond een relatieve toename van BDNF-concentraties bij MS-patiënten vergeleken met controles en patiënten met andere neurologische ziekten gevonden. Het is ook mogelijk dat de specifieke isoform [verschillende vorm van een proteïne] van BDNF kan variëren, waarbij met MS-patiënten lagere waarden aan ‘matuur’ BDNF in serum zouden vertonen.

Gezien de toenemende hoeveelheid literatuur die verstoring van immunologische mechanismen aantoont bij individuen met CVS, is het belangrijk om andere potentiële ziekte-correlaten te onderzoeken. In een muizen-model [inspuiting met Brucella antigen] voor CVS werd gevonden dat een polyfenolische aktivator (resveratrol [een natuurlijk flavonoïde met vermeende anti-oxidante, anti-kanker, anti-inflammatoire, bloedsuiker-verlagende effekten; versterkt ook mitochondriale biogenese via verhoging van de transcriptionele co-aktivator sirtuine-1 – zie ook ‘Quercetine – Effekt op mitochondriale biogenese & inspanning-tolerantie]) de grootte van de hippocampus deed toenemen en het dagelijks lopen verbeterde. De bevindingen van deze en van de huidige studie leveren bewijsmateriaal voor een rol van BDNF bij de pathogenese van CVS.

Beperkingen

Als een eerste piloot-studie was de grootte van de CVS-groep relatief klein. Het zal nuttig blijken voor toekomstige studies de aanwezigheid van neurotrofinen in een groter staal te onderzoeken. Ook omwille van het feit dat dit een piloot-studie was, lag de focus op BDNF en andere neurotrofinen werden niet geëvalueerd. Het onderzoeken van de aanwezigheid van andere dergelijke proteïnen zou bijkomend bewijsmateriaal met betrekking tot het ziekte-proces kunnen verstrekken.

Besluit

De verminderde produktie van BDNF bij MS-patiënten stemt overéén met de literatuur. De verminderde aanmaak bij mensen met CVS was onverwacht en een nieuwe bevinding. Deze bevinding zou een verminderde capaciteit om de neuronale struktuur en funktie bij patiënten met CVS te handhaven kunnen weerspiegelen. Toekomstige studies zijn nodig om neuronale schade bij mensen met CVS te evalueren.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: