M.E.(cvs)-wetenschap

januari 11, 2014

Rol van adaptieve en aangeboren immuun-cellen bij M.E.(cvs)

Filed under: Immunologie — mewetenschap @ 9:08 am
Tags: , , , , , ,

In onderstaande studie (door de groep rond Staines, Brenu en Marshall-Gradisnik van de Australische Griffith Universiteit) werden een aantal ‘nieuwe’ actoren van het immuunsysteem onderzocht bij M.E.(cvs).

Rapporten over T regulerende cellen (Tregs, een sub-populatie T-cellen die het immuunsysteem moduleren, tolerantie voor zelf-antigenen helpen behouden en auto-immuun-ziekten voorkomen; voor wat duiding zie ‘Heterologe immuniteit – overzicht’) en B-cellen zijn hier al gepasseerd…

γδT-cellen (gamma delta T-cellen) vertegenwoordigen een kleine subgroep of T-cellen die een speciale T-cel receptor (TCR) op hun oppervlak dragen. De meeste T-cellen hebben een TCR die bestaat uit de glycoproteïne-ketens α en β. Bij γδ T-cellen is dat een γ- en een δ-keten. Deze T-cellen komen minder courant voor maar het meest in darm-mucosa. Er is nog weinig over geweten maar men spreekt over een rol bij ‘eerste-lijn verdediging’, als ‘regulerende cellen of brug tussen aangeboren en adaptieve responsen’.

Dendritische cellen (DCs; een type witte bloedcellen) zijn antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren; m.a.w. rijpe dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn in staat antigenen te verwerken en dan rustende B-lymfocyten & T-lymfocyten te aktiveren en stimuleren door hen verwerkte antigenen aan te bieden. Ze zijn boodschappers tussen het aangeboren en adaptief immuunsysteem. Er zijn 2 fenotypes: conventionele dendritische cellen (ook myeloïde genoemd, cDC of mDC; produceren IL-12) en plasmacytoïde dendritische cellen (pDC; produceren interferon-alfa). Er werd hier ook al meer over dendritische cellen gemeld…

Voor wat uitleg over neutrofielen: zie onze inleiding bij ‘Verhoogde neutrofiel apoptose bij CVS’. Het ‘humaan neutrofiel antigen (HNA) systeem omvat 7 antigenen onderverdeeld in 5 antigen-groepen (Slechts de 3 HNA1 zijn specifiek voor neutrofielen, de andere komen ook tot expressie op andere cel-types.). Deze antigenen zijn betrokken bij verscheidene immuniteit-aandoeningen. Over hun rol bij M.E.(cvs) is weinig gekend…

————————-

International Immunology (Pre-print 16 december 2013)

The Role of Adaptive and Innate Immune Cells in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis

Ekua Weba Brenu (1,2,*), Teilah K. Huth (2), Sharni L. Hardcastle (2), Kirsty Fuller (2), Manprit Kaur (2), Samantha Johnston (2), Sandra B. Ramos (2), Don R. Staines (2,3) and Sonya M. Marshall-Gradisnik (1,2)

1 School of Medical Science, Griffith University, Gold Coast, Australia

2 The National Centre for Neuro-immunology and Emerging Diseases, Griffith Health Institute, Griffith University, Gold Coast, Australia

3 Queensland Health, Gold Coast Public Health Unit, Robina, Australia

Samenvatting

Verstoringen van immuun-processen zijn kenmerkend voor een aantal auto-immune en inflammatoire aandoeningen. Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis (CVS/ME) is een inflammatoire aandoening met een mogelijk auto-immuun verband, gekarakteriseerd door gereduceerde Natural Killer (NK) cel aktiviteit, stijgingen qua regulerende T-cellen (Tregs) en ontregelde cytokine-waarden. De doelstelling van dit artikel is het onderzoeken van aangeboren en adaptieve immuun-cel fenotypes en funktionele karakteristieken die niet eerder werden nagekeken bij CVS/ME-patiënten. Er werden 30 patiënten met CVS/ME en 25 niet-vermoeide controles gerecruteerd voor deze studie. Er werden van alle deelnemers bloedstalen afgenomen om cel-fenotypes, funktionele eigenschappen, receptoren, adhesie-molekulen, antigenen en intracellulaire proteïnen te bepalen, gebruikmakend van flow-cytometrie. De onderzochte cellen omvatten: NK-cellen, dendritische cellen (DCs), neutrofielen, B-cellen, T-cellen, gamma delta T-cellen en Tregs. Er werden significante veranderingen gezien in B-cel subsets, Tregs, CD4+CD73+CD39+ T-cellen, cytotoxische aktiviteit, granzyme-B, neutrofiel-antigenen, TNF-alfa en IFN-gamma bij de CVS/ME-patiënten in vergelijking met de niet-vermoeide controles. Wijzigingen qua B-cellen, Tregs, NK-cellen en neutrofielen suggereren significante stoornissen van de immuun-regulering bij CVS/ME en deze zouden gelijkaardig kunnen zijn met een aantal auto-immune aandoeningen.

INLEIDING

Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encephalomyelitis (ME/CVS) blijft een controversiële aandoening in de research en de klinische geneeskunde. Aanhoudende slopende vermoeidheid en frequente episoden van griep-achtige symptomen die niet vermindert door rust of medicijnen behoren tot de kenmerken van deze enerverende stoornis. Hoewel bepaalde behandelingen als succesvol worden voorgesteld bij sommige patiënten, heeft de overgrote meerderheid van de patiënten geen nut van klinische interventies. Momenteel worden 6 klassificatie-systemen gebruikt om de diagnose CVS/ME te stellen en patiënten kunnen worden gegroepeerd in verschillende subgroepen op basis van de ernst of invaliderende aard van hun symptomen. Ondanks uitgebreid onderzoek in de afgelopen decennia, worden de oorzaken van CVS/ME nog niet volledig begrepen, terwijl verbeterde prognostische indicatoren, meer superieure en efficiënte gerichte behandeling en ‘coping’-strategieën ongrijpbaar blijven.

Coördinatie tussen het aangeboren en adaptieve immuunsysteem is noodzakelijk voor de gezondheid en het welzijn aangezien het zorgt voor overleving, rijping, proliferatie en funktionaliteit van cellen. Verstoringen in deze gesynchroniseerde processen kenmerken de meeste auto-immuunziekten en inflammatoire aandoeningen, en kunnen verminderde NK-cel lyse, verschuivingen in het cytokine-profiel, proliferatie van bepaalde T-cellen en abnormale cel-funkties omvatten. Gebreken in cellulaire processen tasten de fysiologische homeostase op een significante manier aan en werden bevestigd bij een aantal CVS/ME-patiënten [zie ‘Cytotoxische lymfocyten microRNAs – merkers voor M.E.(cvs)?’ /// ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS]

Belangrijk: rapporten over basale immuun-cel aantallen bij CVS/ME zijn inconsistent en dit kan gerelateerd zijn aan een aantal factoren, waaronder de ernst en de cyclische aard van de aandoening. Toch blijft verminderde NK cytotoxische aktiviteit een consistente bevinding bij de meeste ME/CVS-patiënten, wat wellicht een mogelijke storing in het cytotoxisch mechanisme van deze cellen bijCVS/ME suggereert. Verminderde NK-cel funktie en significante verhogingen qua Tregs bij CVS/ME-patiënten [zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)] kan een verhoging suggereren qua Treg-onderdrukking die het gedaald cytotoxisch vermogen van de NK-cellen bij CVS/ME-patiënten kan verklaren. Evenzo kunnen verhoogde Treg-waarden de antigeen-presenterende cellen substantieel onderdrukken door binding aan co-receptoren CD80 [een signaal-proteïne nodig voor T-cel aktivatie] en CD86 [proteïne dat tot expressie komt op antigen-presenterende cellen, geeft co-stimulerende signalen nodig voor T-cel aktivatie], en MHC II molekulen [voor wat uitleg over antigen-presentatie zie onze inleiding bij ‘Gewijzigde funktionele B-cel subgroepen bij M.E.(cvs)] op het oppervlak van dendritische cellen (DCs), via de proteïnen cytotoxische T-lymfocyt antigeen 4 [CTLA-4, geeft een inhiberend signaal aan T-cellen] en lymfocyt-aktivatie gen 3 (LAG-3), respectievelijk. De onderdrukkende funkties van Tregs op DCs kan van belang zijn bij CVS/ME, aangezien een gebrek aan rijpe DCs de antigeen-presenterende funktie van DCs kan aantasten en in het bijzonder cytokine-secretie door T helper (Th) cellen kan veranderen. Interessant is dat werd aangetoond dat co-stimulerende molekulen zoals CD86 ofwel verlaagd of verhoogd zijn op de oppervlakken van DCs bij bepaalde ziekten [Multipele Sclerose & Reumatoïde Arthritis]. Bij CVS/ME is weinig bekend over de rol van DCs; gezien het feit dat DCs centraal staan bij een inéénstorting van de immuun-tolerantie is het noodzakelijk om hun rol bij ME/CVS te bepalen. DCs staan er om bekend de produktie van auto-reaktieve immuun-responsen aan te wakkeren, leidend tot de aanmaak van pathogene auto-antilichamen en chronische inflammatie.

DCs interageren ook met andere antigeen-presenterende cellen waaronder γδT-cellen [zie onze introductie] en dat is een krachtig mechanisme voor CD86-expressie. In de periferie vertegenwoordigen γδT-cellen ongeveer 1-10% van de lymfocyten en 2-5% van de totale T-cel populatie. Bij de mens zijn er 2 subsets γδT-cellen: Vδ1 en Vδ2. Vδ1 overheersen in de milt en thymus, terwijl Vδ2 in overvloed voorkomen in de periferie, de huid, de amandelen en de lymfe-knopen. γδT cellen funktioneren gelijkaardig als cytotoxische cellen, NK-cellen en CD8+ T-cellen. Deze cellen scheiden ook cytokinen af die CD4+ T-cel proliferatie inhiberen, apoptose induceren, B-cel antilichamen bevorderen en betrokken zijn bij een aantal ziekten; dus kunnen ze een rol spelen bij CVS/ME. Perifere γδT-cellen kunnen afnemen in aanwezigheid van hoge FOXP3-waarden [‘forkhead box P3’, een proteïne dat betrokken immuun-responsen; belangrijke regulator bij de ontwikkeling en werking van regulerende T-cellen (Tregs)]. Directe bevestiging van de rol van deze cellen bij het reguleren van immuun-mechanismen CVS/ME is er nog niet. Zo zijn er ook geen meldingen over de rol van menselijke neutrofiel antigenen (HNAs) bij CVS/ME-patiënten. Dit is de eerste studie die de mogelijke rol van aangeboren en adaptieve immuun-cel fenotypes en funktionele eiwitten van γδT-cellen, DCs en HNAs bij een CVS/ME symptoom-profiel onderzoekt.

METHODES

Deelnemers

[…] CVS/ME-patienten voldeden aan de CDC 1994 criteria […] uitgesloten: auto-immune aandoeningen, psychose, epilepsie, hart-aandoeningen, zwangerschap of borstvoeding. […]

Staal-afname

[…]

Cel-fenotypering

[…]

Bepaling van oppervlate-antigenen, adhesie-molekulen en receptoren

Neutrofielen-antigenen […] HNA-1 (CD16b), HNA-2 (CD177), HNA-4 (CD11b) & HNA-5 (CD11a). NK-receptoren […] CD158a/h (KIR2DL1/S1), CD158e (KIR3DL1), CD158b (KIR2DL2/DL3), CD158i (KIR2DS4) & NKG2D. Migratie-potentieel van γδT-cellen […] CD11a & CD62L merkers, CD94 MHC-herkenning. […]

Intracellulaire kleuring van funktionele proteïnen

[…]

NK-cel cytotoxische aktiviteit, degranulatie en IFN-γ

[…]

RESULTATEN

Bloed-karakteristieken van de patiënten

Voorafgaandelijk aan alle flow-cytometrische testen van immuun-cel fenotypes, werden bij alle deelnemers de bloed-karakteristieken nagegaan. Er waren significante verschillen tussen CVS/ME-patiënten en de niet-vermoeide controles qua bloed-parameters, inclusief bloedplaatjes, haematocriet en erythrocyten-sedimentatie-snelheid. Alle andere parameters bleven onveranderd. Alle CVS/ME-patiënten voldeden aan de CDC 1994 criteria. De duur van CVS/ME was meer dan 2 jaar.

Wijzigingen qua Tregs, B-cellen en DC-subsets bij CVS/ME

Het totaal aantal lymfocyten, monocyten of neutrofielen verschilde niet tussen de 2 groepen. Ook routine bloed-bepalingen toonden gelijkaardige bloed-karakteristieken. Er werd een significant verschil geobserveerd qua cel-subsets van DCs, B-cel fenotypes en Tregs. DC-fenotypes, in het bijzonder pDCs, waren significant gedaald in de CVS/ME-groep, terwijl de mDCs – hoewel verhoogd in de CVS/ME-groep – geen statistische significantie bereikten. De CVS/ME-patiënten vertoonden een significante daling qua onrijpe B-cellen en een stijging van de geheugen B-cellen [antilichaam-producerende cellen] in vergelijking met de niet-vermoeide controle-populatie. Tregs en CD4+CD73+CD39- T-cellen waren gestegen in de CVS/ME-groep in vergelijking met de niet-vermoeide controles terwijl er geen verschil werd gezien qua CD4+CD73-CD39+ cellen. [zie bespreking]

Dalingen qua antigenen zonder significante veranderingen qua oppervlakte-receptoren bij CVS/ME

HNA2 (CD177+) waren significant verminderd op de oppervlakken van neutrofielen bij ME/CVS-patiënten in vergelijking met de niet-vermoeide controles. Wanneer we de expressie van co-stimulerende merkers CD80 en CD86 pre- en post-stimulatie onderzochten, konden we geen enkele significante verandering vaststellen qua expressie van deze merkers op het oppervlak van DCs. Ook waren er geen significante verschillen tussen de twee groepen deelnemers qua expressie van KIR [‘Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors’] -receptoren of NKG2D [aktiverende receptor] op de oppervlakken van geïsoleerde NK-cellen. Er werden geen significante verschillen waargenomen wat betreft cel-oppervlak molekulen op γδ T-cellen […].

Een gereduceerde cytotoxische aktiviteit kan een prominent kenmerk van CVS/ME zijn aangezien het consistent wordt gerapporteerd bij CVS/ME-patiënten. In de huidige studie bevestigden we significante verminderingen wat betreft het vermogen van NK-cellen van CVS/ME-patiënten om K562-cellen [leukemie-cellen die makkelijk worden gedood door NK-cellen] te lyseren […]. Omgekeerd was degranulatie verhoogd bij CVS/ME-patiënten […]. Ook IFN-γ producerende CD3-CD56+ NK-cellen waren verhoogd bij de CVS/ME-patiënten vergeleken met de niet-vermoeide controles. Aangezien de cytotoxische aktiviteit routine-matig gedaald is bij CVS/ME-patiënten, bepaalden we de intracellulaire waarden van de lytische proteïnen (perforine, GZA en GZB) in NK- en T-cellen. Er waren geen significante verschillen in de waarden van perforine of GZA in de NK-cellen. GZB was echter significant gereduceerd terwijl IFN-γ waarden in CD3-CD56+ NK-cellen verhoogd waren bij de CVS/ME-patiënten.

Correlatie-studies

[…] Er werd een positieve correlatie gezien tussen de volgende variabelen: Tregs & CD73+ T-cellen […], HNA2 & onrijpe B-cellen […], degranulatie & IFN-γ […] en HNA2 & NK cytotoxische aktiviteit […]. Negatieve correlaties werden vastgesteld tussen de volgende parameters: degranulatie & NK cytotoxische […], Tregs & cytotoxische aktiviteit […], HNA2 (CD177+) & HNA2 (CD177-) […] en ten slotte tussen HNA2 & degranulatie […].

BESPREKING

CVS/ME wordt gezien als een multi-factoriële en heterogene aandoening met wisselende immunologische abnormaliteiten. Dit is de eerste studie die de rol van immuun-cel fenotypes – in het bijzonder γδT-cellen, DCs en Treg subsets – en neutrofiel-antigenen bij CVS/ME-patiënten onderzoekt. Dit is ook de eerste studie die rapporteert over de NK-cel degranulatie bij CVS/ME. De resultaten van de huidige studie suggereren dat het mechanisme voor CVS/ME dalingen qua NK-cel aktiviteit, NK lytische proteïnen, pDCs, IFN-γ, HNA2-antigenen en geheugen B-cellen zou kunnen omvatten, samenlopend met stijgingen qua onrijpe B-cellen, NK-cel degranulatie, TNF-α en NK-cel specifiek IFN-γ. Neutrofiel-antigenen hebben een klinische betekenis bij zowel allo-immune en auto-immune ziekten. Op dit moment zijn 5 neutrofiel-antigenen geklassificeerd: HNA-1, HNA-2, HNA-4, HNA-5 & HNA-3, en 4 daarvan hebben gekende ‘carrier’-glycoproteïnen: CD16b, CD177, CD11b & CD11a respectievelijk. Het glycoproteïne specifiek voor HNA-3 is momenteel onbekend. HNA-2 is het meest polymorfe neutrofiel-antigen en komt niet tot expressie op alle neutrofielen. Het is verhoogd bij patiënten met bakteriële infekties; dit kwam echter niet voor in de huidige studie. Gewijzigde expressie van CD177 werd gerapporteerd bij een aantal auto-immune aandoeningen. CD177 is een essentiële molekule bij neutrofiel-migratie doorheen het endotheliaal oppervlak [endothelium = bedekkende cellen van bloedvaten] aangezien het bindt op ‘platelet endothelial cell adhesion molecule’ (PECAM)-1 op de endotheliale cellen. Verhoogde trans-migratie van neutrofielen van het bloed naar infektie-plaatsen zou mogelijks lage waarden aan neutrofielen die CD177 tot expressie brengen, kunnen veroorzaken in de periferie van patiënten met CVS/ME. Dit kan ook wijzen op mogelijke abnormaliteiten bij de migratie-eigenschappen van de neutrofielen. Aangezien ook werd gerapporteerd dat de ‘respiratory burst’ [de snelle afgifte van ROS (superoxide radikalen en waterstof-peroxide)] verhoogd is in neutrofielen [zie ref. in inleiding] van CVS/ME-patiënten, zou een diepgaand onderzoek van andere neutrofielen-eigenschappen hun profiel bij CVS/ME kunnen verduidelijken. De oorzaak van de stijgingen qua bloedplaatjes en erythrocyten-sedimentatie-snelheid bij de CVS/ME-patiënten is niet helemaal begrijpbaar aangezien ze niet consistent worden aangetoond bij CVS/ME. Zoals bij eerdere studies, bevestigde de huidige studie dalingen qua NK cytotoxische aktiviteit bij de CVS/ME-patiënten. Bij CVS/ME zou een reductie van de NK cytotoxische aktiviteit geassocieerd kunnen zijn met differentiële expressie in miRNA [microRNAs; zie ref. inleiding], mRNA en concentraties aan lytische proteïnen [zie ref. in inleiding]. Lytische proteïnen, perforine en granzymes zijn belangrijke factoren bij granule-afhankelijke cytotoxische mechanismen. Na afgifte van granzymes in geïnfekteerde cellen, aktiveren deze proteïnen […] paden die apoptose van virus-geïnfekteerde of tumor-cellen verzekeren. Overdadige hoeveelheden GZB zijn voordelig aangezien het virale inhiberende signalen uitschakelt en de persistentie van virale pathogenen voorkomt. Gebreken qua GZB kan de uitstelling bevorderen van processen – zoals snelle celkern-desintegratie of DNA-fragmentatie van virus-geïnfekteerde cellen – die toelaten dat bepaalde virussen blijven bestaan. Belangrijk: GZB is het meest prominente bestanddeel van de NK-granules, dus: een reductie qua granzyme-B in de NK-cel kan mogelijk bijdragen tot de gedaalde cytotoxiciteit van NK-cellen bij CVS/ME-patiënten. De synergie tussen perforine en GZB is noodzakelijk voor de inductie van apoptose. Gereduceerde NK cytotoxische aktiviteit vergezeld van NK-degranulatie wijst op substantiële defekten qua in NK cytotoxische aktiviteit. Gewoonlijk is NK-cel degranulatie direct gecorreleerd met NK-cel cytotoxische aktiviteit; in de huidige studie was gereduceerde NK cytotoxische aktiviteit omgekeerd gecorreleerd met een toename van NK-cel degranulatie en IFN-γ. De NK-cellen van de CVS/ME-patiënten zijn dus vermoedelijk sterk geaktiveerd in respons op een mogelijke virale overbelasting maar niet in staat de virussen te elimineren. Daarnaast is een overvloed aan Tregs een bijkomende belemmering voor de NK cytotoxische aktiviteit bij de CVS/ME-patiënten.

Hoewel verlaagde pDCs omgekeerd gecorreleerd waren met verminderde cytotoxische aktiviteit, kunnen deze ook bijdragen aan het NK cytotoxische profiel bij CVS/ME-patiënten, aangezien pDCs belangrijke producenten zijn van type-I interferonen [IFN-I; binden op de IFN-α receptor] die de NK cytotoxische aktiviteit verrsterken. Verminderde pDCs kunnen dus resulteren in verminderde IFN-I die doeltreffende eliminatie van pathogenen bij ME/CVS-patiënten belemmert. IFN-I omvatten IFN-α en IFN-β. In vitro studies hebben een bescherming-mechanisme aangetoond van deze molekulen op geheugen B-cellen, waar zij bleken de levensduur van geheugen B-cellen te behouden en bevorderen, door het inhiberen van cel-dood. IFN-α is verhoogd bij sommige CVS/ME-patiënten en dit verbetert mogelijks de overleving van geheugen B-cellen.

Het B-cel distributie-patroon dat werd gezien in deze studie werd gerapporteerd bij auto-immune ziekten zoals Multipele Sclerose (MS) en Reumatoïde Arthritis (RA). Bij RA-patiënten zijn naïeve [nog niet aan een antigen blootgestelde] B-cellen gedaald en dit kan samenvallen met een toename van de geheugen B-cellen. Op dezelfde manier vertonen patiënten met geaktiveerde Systemische Lupus Erythematosus [SLE; een auto-immune aandoening] een vergelijkbare trend qua B-cellen, terwijl patiënten met MS verhoogde waarden qua geheugen B-cellen hebben. Er werd verstoorde B-cel homeostase gezien bij CVS/ME-patiënten [zie ‘Gewijzigde funktionele B-cel subgroepen bij M.E.(cvs)]. Hoge waarden geheugen B-cellen kunnen defekten weerspiegelen wat betreft priming-mechanismen [priming = snellere herkenning of reaktie door het immuunsysteem als men een antigen al eerder heeft ontmoet] vereist voor B-cel differentiatie naar antilichaam-secreterende cellen of migratie van deze cellen uit andere weefsels zoals de milt. Geheugen B-cellen zijn heterogeen en kunnen daarom verder worden onderverdeeld in de fenotypes IgD+ en IgD-, respectievelijk ‘unswitched’ en ‘switched’ [al dan niet niet van immuunglobuline-isotype gewisselde] geheugen-cellen. Wijzigingen in deze fenotypes bleken geassocieerd met een aantal auto-immune ziekten, bv. bij Sjögren’s ziekte zijn IgM+ geheugen B-cellen toegenomen, terwijl toenames van dubbel-negatieve IgD-CD27- ‘switched’ geheugen-cellen werden geobserveerd bij SLE.

Het Treg-profiel in deze studie was gelijkaardig met eerdere bevindingen [hier wordt als ref. o.a. ‘Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS’ vermeld, waar ook verhoogde waarden Tregs gevonden…]. De oorzaak van verhoogde waarden van Tregs bij CVS/ME is ongekend. Expressie van CD73 op het oppervlak van CD4+ T-cellen was gecorreleerd met een toename van Tregs bij de CVS/ME-patiënten. CD73 is een ectonucleotidase [enzyme dat tussenkomt bij het metabolisme van nucleotiden] dat vereist is voor de aanmaak van adenosine [een nucleoside, onderdeel van het energierijke ATP]. Onder optimale omstandigheden produceren CD4+ T-cellen (in het bijzonder Tregs) kleine hoeveelheden adenosine-deaminases [ADA, bij mensen van belang bij ontwikkeling en onderhoud van het immuunsysteem] die adenosine afbreken. Hoge waarden CD73 met beperkte hoeveelheden ADA doet de waarden toenemen van extracellulair adenosine in de circulatie en dit kan accumuleren in immuun-cellen en hun werking veranderen. Op het cel-oppervlak van veel leucocyten, inclusief Tregs, bindt ADA op CD26; wat anti-inflammatoir adenosine elimineert en suppressie door Tregs reduceert. Er werden verminderde waarden aan CD26 gerapporteerd op lymfocyten bij CVS/ME-patiënten en dit, samen met een toename van CD73, kan Treg-suppressie verhogen bij CVS/ME [zie ‘‘Natural Killer’ Cel Funktie & Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 – biomerkers voor CVS?]. Tregs kunnen NK cytotoxische aktiviteit en helper T-cellen onderdrukken via een aantal mechanismen, inclusief de aanmaak van adenosine door CD39 [ectonucleotidase; zie eerder] en CD73 molekulen. In aanwezigheid van adenosine produceren NK-cellen ook veel IFN-γ . Extracellulair adenosine heeft anti-inflammatoire effekten op zowel de aangeboren en adaptieve immuniteit; meer specifiek: het kan de aktivatie dempen van Th1 en Th17 cellen. Adenosine kan ook CD8+ T-cel cytotoxische aktiviteit inhiberen en de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen door CD4+ T-cel subsets. Bij muizen reduceert de aanwezigheid van adenosine-receptor agonist de NK cytotoxische aktiviteit door een daling van cAMP. In T-cellen tempert CD73 de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen via inhibitie van de NFκB-aktivatie, wat een Th2 respons bevordert. Hoge waarden aan adenosine of ATP aktiveren een negatief feedback-proces dat de neutrofiel-funktie inhibeert en beschermt tegen langdurige inflammatie of beschadiging.

Samengevat: de bevindingen van deze studie bevestigen een substantiële inéénstorting van de immuun-tolerantie en inflammatoire mechanismen bij patiënten met CVS/ME. Daarbij zijn waarschijnlijk significante stoornissen van de NK-cel werking, over-reaktieve Tregs, defekte DCs, neutrofielen, ontregeling van cytokine-waarden en abnormale aanmaak van adenosine betrokken. Te samen genomen zijn deze defekten overweldigend en verdere bevestigende studies zijn vereist omwille van de multi-factoriële en heterogene aard van de aandoening. Belangrijk: het kan noodzakelijk zijn om de waarden van circulerende IFN-I bij CVS/ME-patiënten te bevestigen, en het exact profiel van geheugen B-cellen en onrijpe B-cellen die disproportioneel zijn bij CVS/ME.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: