M.E.(cvs)-wetenschap

november 3, 2013

Piloot-studie gen-expressie bij kanker versus M.E.(cvs)

Filed under: Diagnostiek,Genetica — mewetenschap @ 7:25 am
Tags: , , , , , , ,

De groep rond het echtpaar Light (universiteit van Utah) publiceerde al meermaals over veranderde gen-expressie bij M.E.(cvs) en een aantal van deze studies werden hier reeds vermeld. Zie onder andere (maar niet uitsluitend) ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’, ‘Gen-expressie veranderingen na matige inspanning bij CVS & FM’) en Expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge & immune genen na inspanning (CVS, FM, MS)’.

Onderstaande studie (ondersteund door de ‘National Institutes of Health’ en de ‘Cancer Control and Population Sciences Pilot Grant Award Program’) betreffende gen-expressie profielen bij patiënten met behandelde prostaat-kanker (die vermoeidheid geeft verwant aan M.E.(cvs) maar er ook van verschilt) en mensen met M.E.(cvs), gaf zowel gelijkenissen als verschillen aan qua gen-expressie bij mechanismen die relevant zijn voor vermoeidheid. Er werden veel meer mRNA-verschillen gevonden t.o.v. controles in de prostaat-kanker groep.

Een gen dat reeds betrokken bleek bij M.E.(cvs) in een studie door andere onderzoekers was HSPA2 (verminderde expressie); dit suggereert dat er iets verkeerd zit bij de mitochondriale mechanismen (een probleem bij energie-produktie of het resultaat van vermoeidheid en inaktiviteit?)

De abnormale expressie van de genen die door het echtpaar Light eerder bij M.E.(cvs) werd aangetoond bleek nu afwezig (De vermoeidheid–mechanismen die ontregeld zijn bij M.E.(cvs) komen duidelijker naar voor na inspanning dan in rust.) maar ze vonden wel abnormaal hoge expressie van een gen dat nog niet werd getest: P2RX7. Dit gen dat (met inflammatie geassocieerde) pijn reguleert was significant ge-downreguleerd bij kanker-vermoeidheid.

De genen coderend voor de diazepam-bindende inhibitor (DBI) en de vaso-aktief intestinaal peptide receptor (VIPR2) bleken gelinkt met vermoeidheid- en pijn-ernst bij beide aandoeningen; terwijl de genen coderend voor de purinergische 2Y1 receptor (P2RY1), andere vasodilaterende mechanismen en energie/mitochondriale genen enkel bij de kanker-groep betrokken bleken. De vermoeidheid-graad bij M.E.(cvs) werd best voorspeld door lagere expressie van het DBI gen en hogere expressie van het TNF gen.

————————-

Psychoneuroendocrinology (pre-press 2013)

Differing leukocyte gene expression profiles associated with fatigue in patients with prostate-cancer versus Chronic Fatigue Syndrome

Kathleen C. Light (a), Neeraj Agarwalb (c), Eli Iacoba (d), Andrea T. Whitea (e), Anita Y. Kinney (b, c), Timothy A. VanHaitsma (e), Hannah Aizad (a), Ronald W. Hughen (a), Lucinda Bateman (a, f), Alan R. Light (a, d)

a Department of Anaesthesiology, University of Utah Health Sciences Centre, Salt Lake City, UT, USA

b Department of Medicine, University of Utah Health Sciences Centre, Salt Lake City, UT, USA

c Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA

d Neuroscience Program, University of Utah Health Sciences Centre, Salt Lake City, UT, USA

e Department of Exercise and Sport Science, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA

f Fatigue Consultation Clinic, Salt Lake City, UT, USA

Samenvatting

Achtergrond: Androgeen-deprivatie therapie [ADT; hormonale behandeling waarbij wordt gezorgd dat de mannelijke hormonen niet of minder gevormd worden] verergert dikwijls vermoeidheid bij patiënten met prostaat-kanker, wat aanleiding geeft tot symptomen die gelijkaardig zijn met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). Het vergelijken van de expressie (mRNA) van meerdere met vermoeidheid gerelateerde genen bij patiënten met ADT-behandelde prostaat-kanker versus CVS versus gezonde controles, en het correleren van mRNA met vermoeidheid-graad zou de uitéénlopende mechanismen die ten grondslag liggen aan de vermoeidheid bij deze aandoeningen kunnen ophelderen.

Methodes: Kwantitatieve ‘real-time’ PCR werd uitgevoerd op leukocyten van 30 vermoeide, ADT-behandelde prostaat-kanker patiënten (PCF), 39 patiënten met CVS en 22 controles van 40-79 jaar, samen met het bepalen van de vermoeidheid- en pijn-ernst. 46 genen van de volgende ‘pathways’ werden opgenomen: (1) adrenerge/monoamine/neuropeptiden, (2) immune, (3) metaboliet-detekterende, (4) mitochondriale/energie, (5) transcriptie-factoren.

Resultaten: PCF-patiënten vertoonden een hogere expressie dan controles of CVS voor 2 immune transcriptie genen (NR3C1 & TLR4), chemokine CXCR4 en mitochondriaal gen SOD2. Ze vertoonden een lagere expressie voor 2 vasodilatie-grelateerde genen (ADRB2 & VIPR2), 2 cytokinen (TNF & LTA) en 2 metaboliet-detekterende receptoren (ASIC3 & P2RX7). CVS-patiënten vertoonden een hogere expressie voor P2RX7 en een lagere voor HSPA2 versus controles en PCF. Correlaties met vermoeidheid-graad waren enkel voor DBI, de GABA-A receptor modulator (r = -0.50, p < 0.005 & r = -0.34, p < 0.05) gelijkaardig bij PCF en CVS. P2RY1 was enkel met PCF vermoeidheid en pijn-ernst (r= + 0.43 & + 0.59, p = 0.025 & p = 0.001) gecorreleerd.

Besluiten: PCF-patiënten verschilden van controles en CVS qua gemiddelde expressie voor 10 genen van alle 5 de ‘pathways’. Correlaties met vermoeidheid-graad impliceerde DBI bij beide patiënten-groepen en P2RY1 bij PCF alleen. Deze mechanismen zouden nieuwe doelwitten kunnen aanwijzen voor interventies om vermoeidheid te verminderen.

[…]

Eén benadering die wordt gebruikt om mechanismen te onderzoeken die geassocieerd zijn met kanker-gerelateerde vermoeidheid (CRF), moeheid tijdens behandeling met interferon-alfa bij chronische hepatitis, en aandoeningen zoals Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en Multipele Sclerose (MS), is het beoordelen van gen-expressie (mRNA) van meerdere met vermoeidheid gerelateerde genen [zie o.m. White et al. 2012; ref. zie inleiding] in perifere bloed-cellen. Deze methode is efficiënt doordat het mogelijk is vele fysiologische doelwitten te onderzoeken in één bloedstaal en het mRNA weerspiegelt zowel genetische (overgeërfde) als milieu-invloeden. Omdat omgeving-factoren variëren (bij verschillende individuen en met de tijd bij hetzelfde individu), is dit een sterkte-punt of kwetsbaarheid afhankelijk van het feit of stabiliteit een belangrijke bezorgdheid is. Bij CVS bleken studies die probeerden gen-expressie als een stabiele en reproduceerbare diagnostische biomerker te grbruiken niet in staat een consistent profiel van verschillen met controles te genereren, dit ten dele door de heterogeniteit van het syndroom en de variaties qua ziekte-status met verloop van tijd [zie o.m. Kerr et al. Gene profiling of patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. Curr Rheumatol Rep (2008) 10: 482-491]. Het minder uitdagend objectief bij de huidige studie was het gebruik van gen-expressie in leukocyten, om mogelijks ontregelde mechanismen gelinkt met pathologische vermoeidheid bij met ADT behandelde prostaat-kanker of CVS te identificeren. Hiervoor moet hetzelfde patroon van verschillende effekten niet noodzakelijk aanwezig zijn bij alle of zelfs de meerderheid van deze patiënten, maar mogelijks enkel bij subgroepen waarvan de waarden de groep-gemiddelden beïnvloeden. Van specifiek belang hierbij zijn de patiënten wiens huidig vermoeidheid-niveau ernstiger is.

Vele vermoeidheid-gerelateerde symptomen die worden gerapporteerd door ADT-behandelde prostaat-kanker patiënten overlappen met gerapporteerd door CVS-patiënten, inclusief vroegere vermoeidheid-aanvang en verminderde prestaties tijdens inspanning, een laag energie-niveau, verstoorde slaap, spier-zwakte en verhoogde ‘mentale mist’, en immuun-gerelateerde symptomen zoals onwel voelen. Andere symptomen lijken specifiek voor CVS: post-exertionele malaise, wijdverspreide spier- en gewricht-pijn zonder bewijs voor een letsel, en orthostatische intolerantie. Het is dus plausibel dat de invaliderende dagelijkse vermoeidheid bij deze 2 chronische aandoeningen zowel gedeelde als verschillende fysiologische mechanismen kan omvatten.

In de huidige studie gebruikten we 46 genen die 5 algemene mechanismen vertegenwoordigen: (1) adrenerge, mono-amine en peptiden; (2) immuun-respons en inflammatie; (3) sensorische ion-kanaal-receptoren responsief voor adenosine-trifosfaat (ATP) en andere metabolieten van spier-aktiviteit; (4) mitochondriale en andere genen betrokken bij lipiden/energie-metabolisme; en (5) transcriptie- en groei-factoren. Hierbij zitten genen die tot over-expressie kwamen bij onze vorige studies naar post-exertionele vermoeidheid bij CVS: sensorische (ASIC3, P2RX4, TRPV1) en adrenerge receptoren (ADRA2A, ADRA2C, ADRB1, ADRB2), en cytokinen IL-6, IL-10, TNF (vroeger TNF-α) en LTA ([lymfotoxine-alfa] vroeger TNF-β). Omwille van het belang van ATP bij spier-aktiviteit, onderzochten we ook andere purinerge ion-kanaal ATP-receptoren, P2RX1 & P2RX7, en G-proteïne gekoppelde purinerge receptoren P2RY1 & P2RY2; alsook een ander subtype uit de zuur-voelende familie, ASIC1, en een andere ‘transient vanilloid’ receptor [‘transient receptor potential vanilloid’; ion-kanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen], TRPV4. Op basis van eerdere research [o.m. Saiki T, Kawai T, Morita K et al. Identification of marker-genes for differential diagnosis of Chronic Fatigue Syndrome. Mol Med (2008) 14:599-607], keken we ook naar genen met belangrijke rollen bij mitochondriale funktie en energie-/lipiden-/hitte-metabolisme (ATP5E, COX5B, DBI, HSPA2, NDUFS5 & SOD2) en regulatoren van de transcriptie en cel-proliferatie (APP, CREB1, CXCR4, PPARA, SIRT1, STAT5A, TLR4, VEGFA, VIPR2, NR3C1, NRG1 & NFKB1). Een belangrijk lid van de energie-, immune en transcriptie-subgroepen, de diazepam-bindende inhibitor (DBI, de GABA-type A receptor modulator) – betrokken bij het lipiden-metabolisme – is in staat benzodiazepinen op de GABA-receptor te verplaatsen en zodoende stemming-regulering te beïnvloeden, en controleert transcriptie van bijnier-steroïden die de immuun-funktie (inclusief cortisol) beïnvloeden. TLR4, NR3C1 en NFKB1 spelen belangrijke rollen bij de regulering van de transcriptie van cytokinen en andere inflammatoire mechanismen die verondersteld werden bij te dragen tot ziekte- en malaise-gewaarwordingen, veranderde slaap en eet-patronen en andere componenten van CRF.

Ook van speciaal belang waren vermoeidheid-relevante genen die eerder geassocieerd bleken met metastatische tumoren. Deze omvatten chemokine-receptor CXCR4, een gen dat geassocieerd bleek met prognose en metastasen bij prostaat-kanker, en superoxide-dismutase-2 (SOD2), een intracellulair mitochondriaal anti-oxidant enzyme geassocieerd met verhoogd prostaat-kanker risico bij Caucasiërs. Twee andere genen in ons profiel, vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en vaso-aktieve intestinale peptide receptor (VIPR2), zijn gelinkt met cellulaire proliferatie en prostaat-kanker progressie; en VIPR2-aktiviteit beïnvloedt vasodilatie en bloeddoorstroming in de hersenen en andere weefsels. Meerdere andere doelwit-genen beïnvloeden ook vasodilatie – inclusief adrenerge receptor types alfa-2a (ADRA2A) & -2c (ADRA2C) en beta-2 (ADRB2), het oxytocine pre-pro-peptide (OXT) en zijn receptor (OXTR). Eerdere bevindingen aangaande verminderde expressie bij ADT-behandelde prostaat-kanker cellen van deze vaso-aktieve genen, zette ons aan te focussen op de ADRB2. Als ADT ook leidt tot vermindering qua ADRB2 receptoren in de bloedvaten, zou dit vermoeidheid kunnen versterken via een gedaalde bloeddoorstroming naar de spieren en de hersenen tijdens lichamelijke en mentale aktiviteit.

1. Overzicht van dit onderzoek

Onze 2 primaire doelstellingen waren: (1) bepalen of ADT-behandelde prostaat-kanker patiënten met dagelijkse vermoeidheid (PCF-groep) verschillen vertoonden t.o.v. niet-vermoeide controles en CVS-patiënten, qua mRNA-niveaus van 46 genen die relevant zijn voor vermoeidheid, aangezien deze verschillen funktionele ontregeling van mechanismen die betrokken zijn bij vermoeidheid zouden kunnen aangeven; (2) bepalen welke mRNAs van onze 46 voor vermoeidheid relevante genen verband houden met huidige vermoeidheid-graad, gebruikmakend van eenvoudige correlatie en stapsgewijze regressie benaderingen. Er werd kwantitatieve ‘real-time’ polymerase-ketting-reaktie (QPCR) gebruikt om mRNA-niveaus van deze 46 genen in leukocyten te bepalen. De gemiddelde mRNA-waarden van 30 PCF-patiënten, 39 CFS-patiënten en 22 controles werden vergeleken. Hoewel alle individuen met prostaat-kanker ouder dan 40 waren, hebben we niet getracht de PCF- en CVS-patiënten-groepen te matchen voor vermoeidheid-graad of geslacht. PCF-patiënten zijn natuurlijk altijd mannen en CVS-patiënten zijn voornamelijk vrouwen, met een geslacht-ratio van 6:1 of meer. In plaats daarvan was ons opzet om representatieve stalen van patiënten binnen elke groep te recruteren en te testen, opdat onze bevindingen makkelijk te veralgemenen zouden zijn voor de PCF- en CVS-populaties van ouder dan 40. We namen ook individuen op met vermoeidheid-symptomen variërend van mild tot ernstiger om onze tweede doelstelling te ondersteunen: onderzoeken of een hogere vermoeidheid-graad geassocieerd was met hogere up- of downregulering van één of meerdere van deze genen. De inter-correlaties van mRNA-niveaus voor verschillende genen werden ook onderzocht via cluster-analyse, om vast te stellen of dalingen qua expressie van de bestudeerde genen samen veranderden op een gecoördineerde manier. Dergelijke inter-correlatie clusters kunnen de manieren onthullen waarop modificatie van één of twee belangrijke met vermoeidheid gerelateerde genen vele andere zou kunnen beïnvloeden en zodoende brede effekten zou kunnen geven.

2. Methodes

2.1. Deelnemers

2.2. Procedure

2.3. mRNA-extractie en analyse

2.4. Statistische analyse

3. Resultaten

3.1. Vermoeidheid- en pijn-ernst, depressie, slaap en inspanning in de 3 groepen

3.2. Gemiddelde groep-verschillen qua gen-expressie

3.3. Zijn hogere of lagere mRNA-waarden geassocieerd met huidige vermoeidheid- en pijn-ernst: correlaties en stapsgewijze regressie-modellen

3.4. Patronen van up- of downregulering van meerdere vermoeidheid-relevante genen: clusters gebaseerd op inter-correlaties van mRNA-waarden

4. Bespreking

[We focussen ons hier op de resultaten bij CVS.]

4.1. Gemiddelde groep-verschillen qua gen-expressie

Onze bevindingen versterken de interpretatie dat CRF een complex fenomeen is, ten dele omdat de systemen die vermoeidheid beïnvloeden zeer ingewikkeld zijn. Die complexiteit wordt weerspiegeld in onze bevinding dat 10 genen (1 of meer van elk van de 5 bestudeerde mechanismen) tot over- of onder-expressie kwamen in de PCF-groep. Voor elk van die 10 genen, verschilde de PCF-groep op dezelfde manier van de gezonde controles als van de CVS-groep […].

[…]

Hsiao et al. (2013) rapporteerde zowel ge-up- als downreguleerde expressie van verschillende mitochondriale genen bij PCF-patiënten. Van de 6 energie/mitochondriale genen in onze studie, was SOD2 mRNA gestegen bij PCF en HSPA2 mRNA gedaald bij CVS. […] Onze bevinding van gedaald HSPA2 bij CVS was ook een replicatie van eerdere research [Saiki et al. 2008; zie eerder]. Hoewel ontregeling qua mitochondriale gen-expressie een resultaat kan zijn van vermoeidheid en inaktiviteit alsook vermoeidheid kan veroorzaken, suggereren deze bevindingen dat mechanismen betrokken bij energie-funkties mogelijks doelwitten zijn voor nieuwe therapieën om vermoeidheid te verminderen bij zowel PCF als CVS.

Andere genen die ge-downreguleerd waren in de PCF-groep omvatten 3 genen die we associeerden met post-exertionele verslechtering van vermoeidheid bij CVS: ASIC3, P2RX4 & ADRB2 [Light et al.; ref. zie inleiding]. ASIC3 & P2RX4 receptoren werken samen als een receptor-complex om ATP, lactaat en andere metabolieten van spier-aktiviteit te detekteren, en ADRB2 receptoren zijn komen ook met hen samen voor en kunnen de aktiviteit van deze metaboliet-detekterende receptoren moduleren. In onze voorafgaande inspanning-studies, was mRNA voor deze receptoren uitgesproken verhoogd 8, 24 en 48 h na inspanning bij CVS-patiënten, samenvallend met toegenomen vermoeidheid en pijn. In de huidige studie, zoals in de voorafgaande, vertoonde de CVS-groep geen veranderde expressie van deze receptoren bij afwezigheid van inspanning. In feite waren slechts 2 genen (P2RX7 & HSPA2) ofwel ge-up- of downreguleerd in deze rustende CVS-groep […]. Het wordt erkend dat omwille van het feit dat dit staal CVS-patiënten allemaal ouder dan 40 waren en overwegend peri- en post-menopausale vrouwen omvatten, deze bevindingen misschien niet representatief zijn voor jongere CVS-patiënten, die dikwijls worden bestudeerd tussen de leeftijd van 20 en 40. Niettemin versterkt dit onze eerdere interpretatie dat ontregelde vermoeidheid–mechanismen bij CVS duidelijker blijken na inspanning dan in rust.

P2RX7 was niet opgenomen in onze voorafgaand onderzoek maar het wordt ook geaktiveerd door ATP, en zoals P2RX4, heeft het een rol bij modulatie van nociceptie, in het bijzonder bij toestanden met inflammatoire pijn. In deze studie was de expressie van P2RX7 gedaald in de PCF-groep. Dit in tegenstelling met de CVS-patiënten, die verhoogde expressie van P2RX7 vertoonden. Aangezien een daling qua mRNA mogelijks een secundaire respons op verhoogde waarden van specifieke receptoren kan weerspiegelen, zijn toekomstige studies die proteïne-niveaus van deze purinergische receptor onderzoeken, noodzakelijk zijn om te verifiëren of beide patiënten-groepen gelijkaardige of verschillende verandering qua P2RX7-funktie vertonen.

[…]

4.2. mRNA-waarden gecorreleerd met vermoeidheid- of pijn-ernst en met expressie van andere vermoeidheid-gerelateerde genen

[…] Bij CVS-patiënten werd vermoeidheid-graad best voorspeld door lager DBI en hoger TNF. De diazepam-bindende inhibitor (meer algemeen bekend als de GABA-receptor modulator [GABA = gamma-aminoboterzuur; een neurotransmitter], DBI, is een gen dat betrokken is bij energie-regulering via lipiden-metabolisme, modulering van stemming via de GABA-A receptor en transcriptie van bijnier-steroïden met inbegrip van testosteron en corticosteron (met hierdoor een invloed op de immuun-funktie). DBI kan dus vermoeidheid op een directe manier beïnvloeden via alle algemene mechanismen die we onderzochten – uitgezonderd metaboliet-detekterende sensorische ion-kanalen, en het zou dit laatste mechanisme indirect kunnen beïnvloeden aangezien onze cluster-analyse aanwees dat DBI sterk gecorreleerd is met P2RX7 & ASIC3. […] Ontregeling van DBI mRNA werd eerder gerapporteerd bij een staal CVS-patiënten [Saiki et al. 2008; zie eerder] […]. Wat betreft P2RY1-funkties: aktivatie van deze G-proteïne gekoppelde metabotrope receptor [Ionotrope receptoren vormen één geheel met het ion-kanaal; bij metabotrope receptoren zijn receptor en ion-kanaal gescheiden.] verhoogt mobilisatie van intracellulaire calcium-ionen en het beïnvloedt signalisering via thermale polymodale receptoren, microgliale aktiviteit en de ernst van inflammatie-gerelateerde pijn. Er werd ook getoond dat P2RY1 mRNA verhoogd was in het ganglion van de dorsale wortel bij ratten met door kanker geïnduceerde bot-pijn, en toediening van een P2RY1-antagonist reduceerde nociceptief gedrag. Deze observaties versterken de interpretatie dat sommige ontregelde mechanismen, zoals DBI, voorkomen bij vermoeide patiënten met beide aandoeningen, maar andere zoals P2RY1, lijken specifiek voor PCF. Verhoogd TNF was geassocieerd met meer vermoeidheid en pijn bij CVS maar niet bij de PCF-groep, die lagere TNF- en LTA-waarden hadden dan controles of CVS. Studies die probeerden vermoeidheid-graad te correleren met hogere bloed-waarden van meerdere pro-inflammatoire cytokinen bij kanker-patiënten, hebben zowel positieve als negatieve bevindingen opgeleverd. TNF bleek niet gerelateerd met CRF-ernst in een meta-analyse van 18 correlationele studies.

Vermoeidheid-graad was sterk gecorreleerd met pijn-ernst bij zowel de PCF- als de CVS-groepen […], wat gedeeltelijk kan verklaren waarom DBI een voorspeller was voor beide symptomen van CVS, en P2RY1 een voorspeller voor beide symptomen bij PCF. Eerdere studies hebben laten optekenen dat pijn, vermoeidheid en depressie een onderdeel zijn van een samen-voorkomende symptoom-cluster bij overlevers van kanker; en patiënten met die symptomen vertonen frequent tekenen van ontregelde adrenerge, HPA-as en immune funkties. Onze bevindingen ondersteunen over het algemeen dit patroon. Zoals aangetoond in onze inter-correlatie clusters voor de PCF-group, correleerden DBI en de glucocorticoïd receptor NR3C1 (beiden betrokken bij transcriptie van immuun-genen) met de cytokinen TNF & LTA, en met vasodilatorende genen en ion-kanaal-receptoren die responsief zijn voor ATP en andere metabolieten van spier-aktiviteit. In de andere inter-correlatie cluster, correleerde P2RY1-expressie met de adrenerge receptoren ADR2A, ADR2C & ADRB1 alsook met de mitochondriale genen ATP5E, NDUFS5 & HSPA2. Een hogere pijn-ernst in de PCF-groep was ook gecorreleerd met expressie van deze adrenerge en mitochondriale genen, alsook P2RY1. Deze inter-correlatie clusters geven aan dat er bij vermoeidheid en pijn bij PCF (en in mindere mate, bij CVS) meerdere mechanismen betrokken zijn die relatief strak geïntegreerd zijn. Zodoende: door het beïnvloeden van individuele componenten, zou het mogelijk kunnen zijn meerdere of alle cluster-componenten te beïnvloeden en zo een bredere impact kunnen hebben op de symptomen van de patient. Pijn en aktiviteit van het sympathisch zenuwstelsel bleken in veel studies direct geassocieerd, en zowel alfa- en beta-adrenerge antagonisten hebben analgetische alsook anti-inflammatoire effekten [ref. zie inleiding]. Omwille van zijn primaire rol bij energie-regulering, heeft mitochondriale dysfunktie een meer voor de hand liggende connectie met vermoeidheid en verminderde aktiviteit dan met pijn [o.a. Saiki et al. 2008; zie eerder]; anderen hebben echter manieren beschreven waarop mitochondriale dysfunktie sensorische zenuw-vezels kan beïnvloeden en leiden tot hyper-aktiviteit in primaire afferente nociceptoren.

Een ander mechanisme met bewijs voor ontregeling bij beide patiënten-groepen was VIPR2: onder-expressie bij de CVS-patiënten met hogere vermoeidheid-graad, en downregulering bij PCF-patiënten. Dit gen speelt rollen bij het reguleren van vasodilatie en hypoxie in het centraal zenuwstelsel en de periferie, welke zowel lichamelijke als mentale vermoeidheid zou kunnen beïnvloeden, en ook nociceptie en immuun-funktie [zie ‘Fosfodiesterase-inhibitoren tegen vermoeidheid?]. Brenu et al. Rapporteerden in 2011 [zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)] een verhoogde expressie van dit gen in een jongere groep CVS-patiënten. Onze bevindingen bij CVS-patiënten tussen 40-71 kunnen verschillen van eerdere observaties maar ze zijn consistent in het identificeren van dit mechanisme als zijnde ontregeld bij CVS en suggereren dat deze ontregeling kan bijdragen tot vermoeidheid bij prostaat-kanker patiënten ook.

[…] Het APP gen beïnvloedt meerdere mechanismen, inclusief cel-adhesie, neuronale ontwikkeling, synaptogenese [ontstaan of aanleg van synapsen] en neurieten-uitgroei [neuronen maken verbindingen in respons op stimuli], transcriptionele regulering en apoptose. In ons labo bleek een lager plasma-oxytocine [hormoon & neurotransmitter] geassocieerd met verminderde vasodilatie bij stressoren, en OXT voegt een derde mechanisme toe aan de lagere VIPR2 & ADRB2 die reeds werden beschreven als vasodilaterende factoren die ge-downreguleerd bleken bij PCF-patiënten. ADRB2-, OXT- & APP-expressie waren niet gerelateerd met vermoeidheid of pijn-ernst in de CVS-groep; wat er weerom op wijst dat niet alle met vermoeidheid gerelateerde mechanismen bij beide aandoeningen voorkomen.

[…]

4.3. Studie-beperkingen

Een beperking bij deze initiële studie is dat ons protocol gelimiteerd was tot leukocyten gen-expressie, niet werd bekeken in de hersenen, spieren of andere weefsels, en omvatte geen bepaling van proteïne-niveaus geassocieerd met de genen die werden onderzocht. Verhoogd of gedaald mRNA duidt er niet noodzakelijk op dat proteïnen/receptoren gecodeerd door dat specifiiek gen veranderd zijn en toekomstige studies zouden moeten bevestigen dat de mRNA- en proteïne-verschillen hetzelfde zijn. […] Wat betreft ons staal: het leeftijd-bereik en medische geschiedenis van onze patiënten limiteren de veralgemeenbaarheid van de bevindingen. […] Onze CVS-patiënten waren allemaal 40 en ouder en de meesten kregen de diagnose vele jaren geleden. Onze bevindingen zouden dus wel es niet toepasbaar kunnen zijn op jongere CVS-patiënten of degene die in de vroege stadia van de aandoening zitten. Zoals bij de meeste studies bij oudere volwassenen, hadden onze PCF- en CVS-groepen andere leeftijd-gerelateerde gezondheid-problemen, inclusief matige hypertensie en klinische depressie, en sommige kregen medicatie om deze problemen te behandelen. OM ons staal te beperken tot die patiënten die dergelijke problemen niet hebben, zou recrutering moeilijk maken en verder zou on staal niet-representatief zijn voor de typische patiënten-populaties die van belang zijn. Omdat de PCF-groep in dezelfde richting verschilde als de CVS-patiënten, met gelijkaardige gezondheid-problemen/medicatie als de gezonde controles die grotendeels vrij van dergelijke mogelijk verstorende factoren waren, besluiten we dat deze factoren onze bevindingen niet substantieel beïnvloeden. Ten laatste: aangezien geen belasting zoals inspanning (die zeer nuttig werd bevonden bij het onthullen van een gewijzigde funktie van een aantal van de bestudeerde mechanismen bij CVS-patiënten) werd gebruikt, zouden onze bevindingen de mechanismen die ontregeld zijn in beide patiënten-groepen kunnen onderschatten.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: