M.E.(cvs)-wetenschap

september 21, 2013

Rol van mitochondriale dysfunkties bij pijn (CVS & FM)

De groep rond Jo Nijs en Mira Meeus presenteert hier een literatuur-studie die aansluit bij onze eerdere vermeldingen van studies betreffende het verlagen van oxidatieve stress. Als fysiotherapeuten verliezen zij natuurlijk het ‘axioma’ van inspanning nooit uit het oog. Toch lijkt stilaan te worden afgestapt van het adagio “GOT herstelt zomaar eender welke dysfunktie”. Voorstanders van CGT/GOT (gedrag- en oefentherapie) geloven dat de mitochondriale veranderingen te wijten zijn aan deconditionering en dat ze omkeerbaar zijn door inspanning. Nijs et al. hebben ook al uitspraken gedaan over de (zogezegde) voordelen van CGT/GET. Komt er nu toch een kentering in hun denken? Wordt een combinatie van anti-oxidantia (met inspanning) in de praktijk gebracht om de verergering qua M.E.(cvs)-symptomen te vermijden? Voorlopig hieromtrent geen studies in het vooruitzicht?

Volgens clinicaltrials.gov loopt er aan het ‘Columbia University Medical Centre NY; Department of Clinical Genetics’ een studie die tot doel heeft een behandeling, waarvan werd aangetoond dat ze nuttig is bij mitochondriale ziekten, te evalueren bij CVS. Patiënten krijgen dagelijks 30 à 40 min. conditionerende inspanning, een dieet met hoog proteïne-gehalte en supplementen: 300 mg alfa-liponzuur (Alpha Lipoic Sustain 300), 2x daags 500 mg acetyl-L-carnitine, omega-3 vetzuren (300 mg maxDHA), 100 mg CoQ10 (Ubiquinol QH-absorb), plus een multi-vitamine (Centrum Silver; 2x daags ½ tab). De evaluatie geschiedt d.m.v. meting van de VO2max (maximum zuurstof-consumptie) en lactaat in het bloed (tijdens & na loopband-inspanning), een wandel-test van 6 min en een vermoeidheid-vragenlijst. Er wordt ook gekeken of de behandeling de verhoogde waarden van glutathion in het cerebrospinaal vocht en gedaalde waarden in het brein corrigeert.

Om te vermijden dat elke M.E.(cvs)-patient onoordeelkundig CoQ10 gaat gaan slikken, toch even meegeven dat sommige onderzoekers vonden dat CoQ10 enkel een effekt heeft in dosissen van boven 1.200 mg/dag…

————————-

Expert Opinion on Therapeutic Targets (Pre-print Juli 2013)

The role of mitochondrial dysfunctions due to oxidative and nitrosative stress in the chronic pain or chronic fatigue syndromes and fibromyalgia patients: peripheral and central mechanisms as therapeutic targets?

Mira Meeus PhD (1,2), Jo Nijs PhD (3), Linda Hermans MSc (2), Dorien Goubert MSc (2) & Patrick Calders PhD (2)

1 University of Antwerp, Faculty of Medicine and Health Sciences, Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Pain in Motion Research Group, Antwerp, Belgium

2 Ghent University and Artevelde University College, Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Ghent Campus Heymans (UZ) 3 B3, De Pintelaan 185, Ghent, Belgium

3 Vrije Universiteit Brussel, Faculty of Physical Education & Physiotherapy, Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Pain in Motion Research Group, Brussel, Belgium

Samenvatting

Inleiding Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en fibromyalgie (FM) worden gekenmerkt door aanhoudende pijn en vermoeidheid. Er wordt gehypothiseerd dat reaktieve zuurstof soorten (ROS), veroorzaakt door oxidatieve en nitrosatieve stress, via het inhiberen van de mitochondriale funktie betrokken kan zijn bij spierpijn en centrale sensitisatie, welke typisch is bij deze patiënten.

Behandelde domeinen Het bewijsmateriaal betreffende oxidatieve en nitrosatieve stress, en mitochondriale dysfunktie bij CVS & FM wordt voorgesteld met betrekking tot chronische wijdverspreide pijn. Mitochondriale dysfunktie bleek aanwezig in leukocyten van CVS-patiënten en in spiercellen van FM-patiënten, wat de spierpijn zou kunnen verklaren. Daarnaast: als mitochondriale dysfunktie ook aanwezig is in centrale neurale cellen, zou dit kunnen resulteren in gedaalde ATP-voorraden in neurale cellen, wat leidt tot veralgemeende hypersensitiviteit en chronische wijdverspreide pijn.

Experten-opinie Verhoogde ROS bij CVS & FM, resulterend in verstoorde mitochondriale funktie en verlaagd ATP in spieren en neurale cellen, zou kunnen leiden tot chronisch wijdverspreide pijn bij deze patiënten. Daarom zou het aanpakken van verhoogde ROS (d.m.v. anti-oxidanten) en de mitochondriale biogenese een oplossing kunnen bieden voor de chronische pijn bij deze patiënten. De rol van oefen-therapie bij het herstellen van mitochondriale dysfunktie dient nog te worden onderzocht, en biedt belangrijke mogelijkheden voor toekomstig onderzoek in dit domein.

1. Inleiding

1.1 Definiëren van Chronische Vermoeidheid Syndroom en fibromyalgie

[…]

1.2 Oxidatieve & nitrosatieve stress

[…]

Er is bewijs (bij andere myopathieën en perifere neuropathieën) dat de mitochondrieën bijdragen aan de pathogenese en/of de pathofysiologie. Bij CVS en FM blijft de rol van mitochondrieën bij de chronische wijdverspreide pijn van deze patiënten duister en te weinig onderzocht. Toch poneren we de hypothese dat de mitochondriale funktie in de spieren, het bloed en het ruggenmerg aangetast is bij CVS en FM, dit ten gevolge verhoogde oxidatieve en nitrosatieve stress, en dat deze stoornissen – onder meer – aanleiding kunnen zijn van perifere bronnen van nociceptie en centrale sensitisatie; wat de chronische wijdverspreide pijn en andere systemische klachten bij deze patiënten zou verklaren. Dit artikel geeft een overzicht van het bestaande bewijsmateriaal met betrekking tot mitochondriale dysfunktie bij deze patiënten; en verklaart hoe deze afwijkingen kunnen leiden tot de chronische pijn die wordt gezien bij deze patiënten. Verder worden mogelijke therapeutische doelwitten besproken.

2. Bewijsmateriaal

[Veel van het hier aangehaalde bewijsmateriaal is te vinden op onze paginas daarom slechts enkele korte vermeldingen…]

2.1 Mitochondriale dysfunkties in witte bloedcellen en skelet-spieren van CVS-patiënten?

[…] In witte bloedcellen: gedaalde mitochondriale funktie resulterend in verminderd ATP. […] Sommigen stelden dat de hoofd-oorzaak een verlaagde citraat-synthase inhoud is, een uitdrukking van het aantal mitochondrieën. Anderen vonden een verlaagde aktiviteit van andere enzymen (complexen) […].

Beperkt aantal studies betreffende musculaire mitochondriale funktie […] tegenstrijdige gegevens […] door verschillende inclusie-criteria […] en methodologie […].

[…]

2.2 Mitochondriale dysfunkties in witte bloedcellen en skelet-spieren van FM-patiënten?

Meer substantiële literatuur betreffende mitochondriale dysfunktie. Meerdere auteurs rapporteren mitochondriale dysfunktie in witte bloedcellen én spier-biopten […].

De degeneratieve spier-veranderingen in membranen, mitochondrieën en capillaire vaten kan verband houden met defekten in membranaire ion-kanalen, transport van zuurstof en metabolieten, en ATP-produktie via oxidatieve fosforylatie. [andere gegevens ondersteunen] defekten qua oxidatief metabolisme en ATP-synthese.

2.3 Musculaire mitochondriale dysfunkties leidend tot wijdverspreide perifere spierpijn

[…].Mitochondrieën bevatten cytochroom-c en apoptogenen [apoptose-inductoren], die [bij dyfunktie] in het cytoplasma komen en caspase aktiveren, wat cellulaire schade veroorzaakt en kern-fragmentatie induceert.

[…].

Er werd voorgesteld dat ROS-schade de permeabiliteit van de transitie-porieën in het binnenste mitochondriaal membraan kan verhogen, leidend tot […] mitofagie […].

Mitochondriale dysfunktie houdt verband met de niveaus circulerende cytokinen […].

[…] Andere mechanismen nog niet duidelijk […] het is niet bekend mitochondriale dysfunktie bv. kan leiden tot spier-bechadiging en verminderde aërobe capaciteit bij CVS of FM, met spierpijn en perifere sensitisatie tot gevolg […].

2.4 Mitochondriale dysfunkties in het centraal zenuwstelsel die leiden tot centrale sensitisatie en chronische pijn

[…] Er werd aangetoond dat NMDA-receptoren in de dorsale hoorn van het ruggemerg en periaqueductale grijze-stof een rol spelen bij de ontwikkeling van centrale sensitisatie.

[…].

Een ander concept in pijn-research is dat oxidatieve stress een kritiek rol speelt bij chronische pijn door centrale sensitisatie. […]

3. Besluit

Het lijkt aannemelijk dat oxidatieve en nitrosatieve stress tesamen met mitochondriale dysfunktie een belangrijke rol spelen bij beide syndromen. Niettemin is sterker bewijsmateriaal nodig wat betreft de exacte mechanismen en de klinische relevantie. In het bijzonder: het verband tussen oxidatieve en nitrosatieve stress tesamen met mitochondriale dysfunktie, en centrale sensitisatie werd nog niet onderzocht. Gezien het consistente en overweldigend bewijs ter ondersteuning van een kardinale rol voor centrale sensitisatie  bij zowel FM als CFS, is dit een belangrijke tekortkoming wat betreft ons begrip van deze syndromen. Verder onderzoek zou zich op deze lacunes moeten focussen, omdat de huidige rationale interessante therapeutische doelwitten biedt voor deze populaties: het aanpakken van de anti-oxidante toestand en het optimaliseren van de mitochondriale funktie.

4. Experten opinie

Zoals hierboven vermeld, is de aanwezigheid van mitochondriale dysfunktie bij CVS- zowel als FM-patiënten een relevante plausibele hypothese, gebaseerd op de huidige gegevens, die mogelijk pijn en vermoeidheid bij deze patiënten verklaart. Mitochondriale dysfunktie bij CVS- en FM-patiënten in de spieren, het perifeer en centraal zenuwstelsel, kan worden geïnduceerd door een grote hoeveelheid ROS. Deze zuurstof-radikalen worden geproduceerd door de mitochondrieën zelf. De toegenomen hoeveelheid vrije radikalen in dit weefsel is een gevolg van een negatieve balans tussen ROS-produktie van de mitochondrieën enerzijds, en het anti-oxidant gehalte in het weefsel anderzijds. De relatieve hoeveelheden ROS-produktie en afbraak bepalen hun ‘steady-state’ [evenwicht-toestand] concentratie en, uiteindelijk, hun potentieel om weefsel-letsel te veroorzaken.

Het is mogelijk dat de produktie van ROS verhoogd is door een verhoogde frequentie van aktie-potentialen in de neuronen van het pijn-systeem (perifeer zowel als centraal) ten gevolge een traumatisch letsel of infektie die vaak voorafgaat aan de syndromen. Door het letsel of infektie, zullen verschillende cellen necrotisch worden en meerdere humorale factoren, zoals bradykinine en kalium, zullen naar de omgeving lekken, en zich mogelijks richten tegen nociceptoren van de pijn-neuronen. In dit geval is er een constant onevenwicht op het niveau van het membraan-potentiaal dat moet worden hersteld door de Na/K-ATPase-pompen. Deze pompen zijn ATP-afhankelijk, wat de mitochondriale funktie onder drukt zet en resulteert in een verhoogde aanmaak van zuurstof-radikalen. Deze hypothese wordt ondersteund door Mattson en Liu die rapporteerden dat mitochondrieën in axonen en pre-synaptische uiteinden ATP-bronnen bieden voor de ion-pompen die in deze strukturen zijn geconcentreerd, voor een snel herstel van de ion-gradiënten na depolarisatie en neurotransmitter-release [Energetics and oxidative stress in synaptic plasticity and neurodegenerative disorders. Neuromolecular Med (2002) 2: 215-31].

Mitochondrieën zouden ook een belangrijke rol kunnen spelen bij de regulering van de synaptische werking vanwege hun vermogen om calcium-niveaus en ROS-produktie te reguleren. ROS gegenereerd in respons op synaptische aktiviteit staan er om bekend bij te dragen tot de regulering van lange-termijn strukturele en funktionele veranderingen in neuronen. De hoge-energie eisen van de synapsen, tesamen met hun hoge niveaus qua ROS-aanmaak, betekenen een risico tijdens omstandigheden van verhoogde stress, die optreden bij veroudering, neurodegeneratieve aandoeningen (zoals Alzheimer’s en Parkinson’s), en na acute traumatische en ischemische aanvallen.

Naast een verhoogde ROS-produktie, is het ook mogelijk dat de niveaus van meerdere anti-oxidanten in het weefsel verlaagd zijn [Desai KM et al. Oxidative stress and aging: is methylglyoxal the hidden enemy? Can J Physiol Pharmacol (2010) 88: 273-84; methylglyoxal is een cytotoxisch metaboliet dat dient opgeruimd d.m.v. detoxificerende mechanismen]. De eliminatie van sterke oxidanten is een niet-enzymatisch proces en gebeurt via vitamine-C, vitamine-E, ubiquinon, carnosine, enz. De verwijdering van minder reaktieve soorten wordt gedaan door specifieke enzymen aanwezig in het cytosol, peroxisomen of mitochondrieën. Het mitochondrion heeft zijn eigen set van enzymen en andere anti-oxidanten. De mitochondriale matrix bevat Mn-superoxide-dismutase (SOD-2) en de inter-membraan ruimte bevat de cytosolische isoform van superoxide-dismutase (Cu,Zn-SOD of SOD-1).

Naast verhoogde ROS-produktie en verlaagde waarden qua anti-oxidanten, kunnen inflammatoire stoffen, zoals TNF-α en interleukinen, ook een directe impact op de mitochondriale funktie hebben in bij inflammatie. In lever-weefsel, rapporteerden Weidinger et al., induceerde ontsteking, te wijten aan hypoxie, mitochondriale dysfunktie. bij CVS- en FM-patiënten werden toegenomen inflammatie-biomerkers gerapporteerd, en er kan derhalve worden gehypothiseerd dat verhoogde inflammatie-niveaus kunnen leiden tot mitochondriale dysfunktie.

Op basis van het hierboven vermelde bewijsmateriaal, kunnen verschillende therapeutische doelwitten worden gedefinieerd.

Om de oorzaak van de mitochondrial dysfunktie te counteren, kan behandeling zich richten op het op peil houden van de niveaus anti-oxidanten en op mitochondriale anti-oxidante werking.

Bij FM-patiënten zowel als bij CVS-patiënten rapporteerden meerdere auteurs verlaagde waarden qua Coenzyme-Q10 en verscheidene mineralen zoals zink, koper, magnesium en mangaan, die gerelateerd zouden zijn aan pijn-klachten. Cordero meldde dat supplementering met Coenzyme-Q10 positieve effekten had op de mitochondriale funktie door het verminderen van oxidatieve stress, leidend tot een positief effekt op hoofdpijn-symptomen, ‘tender-points’, VAS-score en de ‘Fibromyalgia Impact Questionnaire’ bij FM-patiënten [Cordero et al.]. Bij jongere FM-patiënten verminderde dergelijke supplementering ook zelf-gerapporteerde vermoeidheid. Er zijn voor zover wij weten geen studies beschikbaar die het effekt van supplementering met Coenzyme-Q10 op pijn bij CVS evalueren [bij FM: ‘NLRP3 Inflammasoom geaktiveerd bij Fibromyalgie: effekt van Coenzyme Q10]. Verdere klinische proeven die focussen op de anti-oxidante status bij deze patiënten en op supplemetering met anti-oxidanten die van belang zijn bij oxidatieve stress, mitochondriale funktie gemeten in bloedcellen en spierweefsel, en evalutie van de associatie met verschillende klachten, vooral pijn en vermoeidheid, zijn vereist.

Een interessant anti-oxidant is carnosine (β-alanyl-L-histidine), een dipeptide van de aminozuren β-alanine en histidine. Het is sterk geconcentreerd in spieren en het centraal zenuwstelsel. Carnosine heeft bewezen reaktive zuurstof soorten (ROS) op te ruimen, alsook α-β onverzadigde aldehyden die worden gevormd bij de peroxidatie van cel-membraan vetzuren tijdens oxidatieve stress. In dier-modellen bleek carnosine kanker-groei te vertragen en te beschermen tegen door alkohol geïnduceerde oxidatieve stress alsook tegen door ethanol geïnduceerde chronische lever-beschadiging. Carnosine is ook neuroprotectief tegen permanente cerebrale ischemie [zuurstof-tekort] bij muizen [Boldyrev et al. Carnosine as a natural anti-oxidant and gero-protector: from molecular mechanisms to clinical trials. Rejuvenation Res (2010) 13:156-8].

Carnosine bleek peroxynitriet-afhankelijke eiwit-wijzigingen zoals tyrosine-nitratie en daardoor ook cel-schade tegen te gaan [Derave W et al. Muscle carnosine metabolism and beta-alanine supplementation in relation to exercise and training. Sports Med 201) 40: 247-63]. Boldyrev et al. rapporteerde na twee proeven dat carnosine-waarden verlaagd waren bij Parkinson’s en na beroerte, en dat supplementering resulteerde in een daling van proteïne-carbonylen en lipiden-hydroperoxiden (ROS-indicatoren) in het bloed-plasma, en dit ging gepaard met verhoogde cerebrale bloed-doorstroming, locomotor- en cognitieve funktie. Het kan interessant zijn om de inhoud van carnosine in spierweefsel en bloed bij CVS- en FM-patiënten te evalueren, en als carnosine verlaagd is, dienen supplementering-studies te worden uitgevoerd.

Een derde element bij de mogelijke oplossingen voor het doen dalen van ROS en het doen stijgen van het anti-oxidant vermogen in de cel, is medicatie-specifieke ‘targeting’ van de mitochondriale biogenese. Als voorbeeld noemen we resveratrol of esveratrol (3,5,4’-trihydroxy-trans-stilbeen) wat een stilbenoid is, een type natuurlijk fenol, en een fytoalexine [organische verbinding] dat op een natuurlijke manier door meerdere planten wordt aangemaakt, in het bijzonder door de wortels van de Japanese Duizendknoop, waaruit het commercieel wordt gewonnen. De effekten van resveratrol zijn onderwerp van talrijke studies bij dieren en mensen. In experimenten met muizen en ratten, werden anti-kanker, anti-inflammatoire, bloedsuiker-verlagende en andere voordelige cardiovasculaire effekten van resveratrol gerapporteerd [Xu Q, Si LY. Resveratrol role in cardiovascular and metabolic health and potential mechanisms of action. Nutr Res (2012) 32(9): 648-58].

Er zou kunnen worden gespeculeerd dat dergelijke types medicatie het gehalte mitochondrieën kunnen verhogen en daardoor de hoeveelheid anti-oxidanten, wat zou helpen de hoeveelheid ROS te verminderen; maar verder onderzoek bij patiënten met FM & CVS is vereist.

Tenslotte: omwille van het feit dat deze patiënten een mitochondriale inhoud hebben die te wijten is aan de pathologie maar ook aan fysieke deconditionering, is het wenselijk de fysieke aktiviteit te verhogen, bv. door lichamelijke inspanning. Bij gezonde individuen induceren aërobe, kracht-, gecombineerde inspanning- en interval-training morfologische, metabole en gen-regulerende aanpassingen in de skeletspier, inclusief toename van respiratoire capaciteit van de spier, onderdelen van de mitochondriale respiratoire keten, ATP-synthase, en enzymen van de Krebs-cyclus en de β-oxidatie. Het effekt van de inspanning-training op de anti-oxidant funktie van mitochondrieën blijft echter onderwerp van discussie. Lichamelijke aktiviteit veroorzaakt normaal een toename van de NO-produktie. Als dit effekt zou worden versterkt door de reeds verhoogde hoeveelheden NO, zou dit de typische pijn-verergering, malaise en vertraagd herstel na lichamelijke aktiviteit die wordt gezien bij FM- en CVS-patiënten kunnen verklaren. De resultaten van Jammes et al. bevestigen inderdaad een verlengde en geaccentueerde oxidatieve stress na inspanning bij patiënten met CVS, voldoende om spierpijn en malaise na inspanning [zie ‘Oxidatieve stress] te verklaren. Bovendien: een subgroep van CVS-patiënten vertoonde een significant lagere ATP-synthese tijdens herstel, wat duidt op verminderde mitochondriële oxidatieve fosforylering.

Bovendien zal pathologische over-produktie van NO het zuurstof-verbruik verlagen en de anaërobe glycolyse (lactaat-produktie) verhogen door het moduleren van de mitochondriale ademhaling en het ijzer-metabolisme. Deze effekten, naast de oxidatieve schade aan cel-membranen [zie ‘Specifieke correlaties tussen oxidatieve stress in de spieren en CVS], strukturele eiwitten (zoals actine) en DNA, kunnen de inspanning-capaciteit compromitteren en lichamelijke aktiviteiten responsen verergeren. Dus, hoewel de stijging van NO één van meerdere gunstige effekten van inspanning door gezonde mensen kan zijn, is meer onderzoek nodig bij CVS- en FM-patiënten om het effekt van inspanning op NO-produktie te bestuderen, ter opheldering van de voordelen of de gevaren van inspanning. Daarnaast moet nader onderzoek naar de mogelijke positieve effekten van inspanning op de mitochondriale funktie worden uitgewerkt, en zeker de meest optimale vorm met betrekking tot de klachten.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: