‘Small-fibre’ polyneuropathie i.p.v. fibromyalgie

Wij zijn er van overtuigd dat veel mensen die de diagnose CVS krijgen, misschien wel een andere diagnose zouden krijgen als ze sneller en diepgaander onderzocht zouden worden bij het begin van de ziekte. Ons gezondheid-economisch systeem lijkt echter dikwijls meer gericht op economische doelstellingen (besparingen) dan op medische (genezing of voorkomen van invaliditeit). Onderstaande studie toont aan dat doorgedreven onderzoek bij mensen met wat in eerste instantie en al te snel dikwijls wordt gelabeld als ‘medisch onverklaard’ of zelfs ‘onverklaarbaar’, wellicht sneller en beter zouden kunnen worden geholpen. Het artikel spreekt over fibromyalgie-patiënten maar aangezien de overlap met CVS substantieel is, zouden de conclusies o.i. ook kunnen opgaan voor mensen die al te snel de diagnose ‘CVS’ hebben gekregen!

Bij de hier onderzochte patiënten die eerder de diagnose ‘fibromyalgie’ hadden gekregen kwam significant veel neuropathie voor (niet bij de controle-groep). 13 op 27 (de helft!) had een uitgesproken verminderde zenuwvezel-dichtheid in de huid, abnormale autonome funktie testen of beide, wat wijst op polyneuropathie van de kleine zenuwvezels.

De studie werd uitgevoerd door onderzoekers van een ziekenhuis verbonden met de gerenommeerde Harvard Medische School. De financiering kwam van de overheid (de ‘Public Health Service’ en het ‘Department of Defense Gulf War Illness Research Program’) en van private liefdadigheid.

————————-

Pain (pre-print juni 2013; gepresenteerd op de meeting van de ‘American Neurological Association’ in 2012)

Objective evidence that small-fibre polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia

Anne Louise Oaklander (a,b), Zeva Daniela Herzog (a), Heather M. Downs (a), Max M. Klein (a)

a Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

b Department of Pathology (Neuropathology), Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA

Samenvatting

Fibromyalgie is een courant, invaliderend syndroom dat chronische wijd-verspreide pijn plus diverse bijkomende symptomen omvat. Er kunnen geen specifieke objectieve abnormaliteiten worden geïdentificeerd; wat definitieve testen, ziekte-modificerende behandelingen en identificatie van oorzaken uitsluit. In tegenstelling daarmee is ‘small-fibre’ polyneuropathie (SFPN), ondanks de gelijkaardige symptomen, per definitie een ziekte die wordt veroorzaakt door de dysfunktie en degeneratie van perifere ‘small-fibre’ neuronen [de kleine niet-gemyeliniseerde (zonder myeline-schede) perifere zenuw-vezels (C-vezels) bezenuwen de huid (somatische vezels) en helpen de autonome funktie (autonome vezels) controleren]. SFPN heeft vastgestelde oorzaken, waarvan sommige diagnostiseerbaar en zeker behandelbaar zijn (bv. diabetes). Om de hypothese te evalueren dat sommige patiënten die als fibromyalgia-patiënten werden gelabeld on-herkende SFPN hebben die hun symptomen veroorzaakt, analyseerden we met SFPN geassocieerde symptomen, resultaten van neurologisch onderzoek, en pathologische en fysiologische merkers bij 27 patiënten met fibromyalgie en 30 gematchte normale controles. De patiënten met fibromyalgie moesten voldoen aan de ‘American College of Rheumatology’ criteria (2010) plus bewijs leveren van een diagnose van fibromyalgie door een arts. De in de studie gebruikte instrumenten waren het ‘Michigan Neuropathy Screening Instrument’ (MNSI), de ‘Utah Early Neuropathy Scale’ (UENS), neuro-diagnostische huid-biopten (been), plus testen voor de autonome funktie (AFT). We vonden dat 41% van de huid-biopten van individuen met fibromyalgie (versus 3% of bij controle-individuen) diagnostisch voor SFPN waren, en dat de MNSI- en UENS-scores hoger waren bij patiënten met fibromyalgie in vergelijking met controle-individuen (telkens P ≤ 0.001). Abnormale AFTs waren in gelijke mate aanwezig, wat suggereert dat met fibromyalgie geassocieerde SFPN voornamelijk somatisch is. Bloed-testen bij individuen met fibromyalgie en SFPN-diagnostische huid-biopten gaven inzicht wat betreft de oorzaken. Alle glucose-tolerantie-testen waren normaal, maar 8 individuen vertoonden dysimmune merkers [dysimmuniteit = immunologische stoornis], 2 hadden een hepatitis-C serologie en 1 familie vertoonde een klaarblijkelijke genetische oorzaak. Deze bevindingen suggereren dat sommige patiënten met chronische pijn die als fibromyalgie werd gelabeld, onherkende SFPN hebben, een aparte ziekte waarvoor objectief kan worden getest en soms definitief kan worden behandeld.

1. Inleiding

Het fibromyalgie syndroom (FMS) is een verzameling slecht-gedefinieerde symptomen, inclusief chronische wijdverspreide pijn (CWP; gedefinieerd als ≥ 3 maanden axiale, plus linker- en rechter-zijde, plus boven- en onder-lichaam pijn). FMS komt courant voor: een prevalentie van 1 à 5% in Westerse landen, vrouwen hebben het 3 à 4 maal meer dan mannen en het brengt hoge kosten mee qua gezonheid-zorg. Het ‘American College of Rheumatology’ formuleerde en reviseerde de diagnostische criteria zodat het bewustzijn voor FMS groeide en goedkeuring voor medicijnen ter verlichting van de symptomen vergemakkelijkte, maar de biologische oorzaken van FMS bleven onbekend. Interpretaties benadrukken een biopsychosociaal model waarbij ‘centrale sensitisatie’ pijnlijke responsen op stress en stimuli veroorzaakt. De veranderingen, gezien bij beeldvorming van de hersenen bij FMS-patiënten, die deze hypothese voortbracht, werden nadien echter geherinterpreteerd als niet-specifieke gevolgen i.p.v. oorzakelijk.

‘Small-fibre’ polyneuropathie (SFPN) is een neurologische oorzaak van CWP. Anders dan FMS heeft SFPN een identificeerbare pathologie, fysiologie en oorzaken, en is dus is per definitie een ziekte. SFPN wordt veroorzaakt door dysfunktie en degeneratie van de on-gemyeliniseerde (C) en dun-gemyeliniseerde (A-delta) perifere axonen met een kleine diameter die nociceptie mediëren. De symptomen beginnen gewoonlijk distaal met pijnlijke voeten of benen, maar bij gevorderde gevallen kunnen ze zich ook proximaal verspreiden naar de romp. Occasionele patiënten hebben in het begin onregelmatige, proximale of veralgemeende […] symptomen veroorzaakt door een aanval gericht tegen neuronale cel-lichamen (ganglionopathie [ganglia op craniale en spinale zenuwcellen vormen verbindingen tussen het CZS (brein en ruggemerg) en het perifeer zenuwstelsel; sensorische neuronopathieën of ganglionopathieën (vormen een specifieke subgroep perifere neuropathieën gekenmerkt door primaire en selektieve vernietiging van ‘dorsal root ganglia’ (DRG)] of neuronopathie). Veel patiënten met SFPN hebben ook cardiovasculaire, gastro-intestinale, micro-vasculaire of zweet-klachten voortkomend uit verstoorde efferente effekten van somatische en autonome ‘small-fibres’ op interne organen, bloedvaten en zweet-klieren.

SFPN blijft vaak ongediagnostiseerd omdat CWP-klachten subjectief en niet-specifiek zijn, en de kracht en reflexen van patiënten gewoonlijk bewaard blijken bij onderzoek. Diagnostische testen die gebruik maken van oppervlakte-elektromyografie en zenuw-geleiding studies zijn ongevoelig voor SFPN. De beste objectieve diagnostische testen voor SFPN zijn huid-bioptie van het distaal been die immuun-gelabeld wordt om de dichtheid van ‘small fibre’ epidermale innervatie na te gaan (niveau-C aanbeveling van de ‘American Academy of Neurology’; niveau-A aanbeveling van de ‘European Federation of Neurological Societies’), en de testen voor autonome funktie (AFT): cardiovagale, adrenerge en sudomotorische [zweetklier-stimulerende] ‘small-fibre’ funktie (‘American Academy of Neurology’ niveau-B aanbeveling). Kwantitatieve sensorische testen [nagaan van het somato-sensorisch funktioneren (reageren op prikkels -temperatuur/vibratie- op de huid); bepalen van de schade aan de uiteinden van zenuwen] wordt niet aanbevolen omdat dit berust op subjectieve meldingen. De beste instrumenten voor het meten van de symptomen en tekenen van SFPN zijn deze die in deze studie werden toegepast. De waarde van het diagnostiseren van SFPN is dat de oorzaak soms kan worden geïdentificeerd en de aandoening genezen. Veel-voorkomende oorzaken van SFPN omvatten diabetes, haematologische maligniteiten, auto-immuunziekten, infekties, toxinen (inclusief medicijnen) en genetische mutaties.

SFPN en FMS hebben gemeenschappelijke symptomen – niet enkel multi-focale CWP maar ook Raynaud fenomeen [verkleuring van de vingers, tenen en soms andere gebieden door verminderde bloed-toevoer], duizeligheid, gastro-intestinale en urologische symptomen, vermoeidheid en hoofdpijn, en veel patiënten met SFPN rapporteren dat hun ziekte als FMS werd geïnterpreteerd vóór de diagnose van SFPN. Elektrodiagnostische testen voor ‘large-fibre’ demyeliniserende polyneuropathie bij 58 patiënten met het label fibromyalgie onthulden neuropathische abnormaliteiten bij 33%, en vergelijking van sensorische symptomen bij 1.434 patiënten met FMS en 1.623 patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie identificeerde enkele gemeenschappelijke kenmerken. Meerdere studies suggereren dat SFPN en FMS zouden overlappen. Onze ontdekking van objectief bevestigde SFPN bij 59% van patiënten met CWP begonnen in de kindertijd, waarvan vele aanvankelijk als FMS werden gelabeld, waren de aanleiding voor deze studie.

2. Methodes & individuen

2.1. Studie-ontwerp & recrutering

[…] Er werden geen proefpersonen uit een neurologie-praktijk of –kliniek gerecruteerd. […] Respondenten werden telefonisch gescreend voor opname in de studie [criteria hieronder]; medische dossiers die eerdere FMS-diagnoses bevestigden, werden opgevraagd en alle in aanmerking komende respondenten werden uitgenodigd. Asymptomatische vrijwilligers werden geselekteerd op basis van demografische kenmerken die matchten met die van de FMS-groep.

Inclusie-criteria: minstens 18 jaar oud zijn en over het vermogen beschikken om het protocol te begrijpen en uit te voeren. Uitsluiting-criteria: onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven en contra-indicatie voor AFT of huid-biopt. FMS-patiënten moesten bovendien medische dossiers voorleggen die diagnose via een voorafgaande door een onafhankelijke arts gedocumenteerde van fibromyalgie indienen; ze moesten ook voldoen aan de ‘American College of Rheumatology’ (ACR) 2010 diagnostische criteria voor FMS (vaststelling via vragenlijst). […]

2.2. Verwerving van gegevens

Om de symptomen te kwantificeren, stemde de individuen toe om de ‘Michigan Neuropathy Screening Instrument’ (MNSI) vragenlijst in te vullen; die bestaat uit 15 ja/nee-vragen met betrekking tot voet-sensaties (zoals pijn, gevoelloosheid en gevoeligheid voor temperatuur). Bij diabetische ‘small fibre’-predominante polyneuropathie was de sensitiviteit van de MNSI 80%, de specificiteit 95%, positieve voorspellende waarde 97% en negatieve voorspellende waarde 74%. Alle proefpersonen ondergingen ook een gericht neurologisch onderzoek (gecodeerd met behulp van de ‘Utah Early Neuropathy Scale’ – UENS) van de onderbenen en voeten, ontworpen om ‘small fibre’-overheersende sensorische neuropathie te detekteren. Dit richt zich vooral op het verlies van de ‘small-fibre’-gemedieerde (door naalden uitgelokte) nociceptie. Om aanvullende informatie te verstrekken over de representativiteit van de FMS- en controle-groepen, vulden alle individuen de ‘Beck Depression Inventory’ (BDI-21) en de ‘Medical Outcomes Study Short Form Health Survey’ (SF-36) in. Deze gevalideerde vragenlijsten hebben gekende profielen voor patiënten met FMS en normale controles. […]

Neuro-diagnostische huid-biopten werden verwerkt en geanalyseerd door ons geaccrediteerd klinisch-diagnostisch laboratorium volgens consensus-standaarden. We verwijderden stukjes (verdoofde) huid van 2 of 3 mm (distaal been). Sekties van 50µm werden immunohistochemisch gelabeld voor PGP9.5, een pan-neuronale merker om epidermale zenuwvezels (ENFs) aan te tonen en standaard metingen van hun dichtheid toe te laten. Bijna alle PGP9.5-immuun-reaktieve epidermale neurieten [uitlopers van zenuwcellen in de huid] zijn nociceptieve ‘small-fibre’ uiteinden, en axonale lokalisatie van epidermale PGP9.5 immunolabeling werd ultrastruktureel geverifieerd. Eén enkele ervaren morfoloog (in het ongewisse over tot welke groep het individu behoorde) mat de ENF-dichtheid. Ons laboratorium rapporteert ENF-dichtheden per mm² huid-oppervlakte om te controleren voor variërende dikte van de huid-sektie tussen laboratoria. Bevestiging van SFPN via huid-bioptie vereiste het voldoen aan de standaard klinisch-diagnostische criteria voor SFPN-diagnose, namelijk ENF-densiteit < 5^e percentiel [kleiner dan 5% van de data] van de voorspelde laboratorium-norm. De geslacht-, leeftijd- en ras-specifieke normen van ons laboratorium zijn gebaseerd op de multivariate analyse van 240 gescreende biopten van normale vrijwilligers.

Er werd ook AFT uitgevoerd, gebruikmakend van standaard klinisch-diagnostische methodes, apparatuur en interpretaties aanbevolen voor SFPN-diagnose. De individuen werden opgedragen het dragen van nauw-sluitende kledij te vermijden en niet te roken, eten of alkohol/caffeïne te gebruiken gedurende 4 h vóór de testen. Hun medicijn-gebruik werd bekeken en mogelijks interfererende medicijnen warden gestopt 24 tot 48 h vóór de testen (inclusief alle medicijnen met anticholinergische effekten, pijn-medicatie, antidepressiva, antihistaminica, hoest- en verkoudheid-remedies, en cardiovasculaire modulatoren, inclusief adrenergische middelen, diuretica [vocht-afdrijvende middelen], anti-hypotensie agentia en medicijnen tegen aandacht-deficiet). We maten hartslag-variabiliteit bij diep ademhalen (6/m in ruglig) en bij het Valsalva-manoeuvre [VM; poging tot uit-ademen met gesloten mond en neus (neus met duim en wijsvinger dichtknijpen en met gesloten mond blazen); in de geneeskunde bedoeld als test voor de hart-funktie en autonome controle van het hart. Het VM triggert een reeks veranderingen qua bloeddruk en hartslag om het lichaam in staat te stellen het evenwicht weer in te stellen. In de tweede van de 4 fasen daalt de bloeddruk aanvankelijk maar dan vernauwen de bloedvaten zodat de druk weer stijgt.], haemodynamische responsen op 80 graden kanteling gedurende 10 min en door acetylcholine uitgelokte zweet-produktie [de neurotransmitter acetylcholine afgegeven door sympathische cholinergische neuronen geeft een signaal aan de zweetklieren om meer zweet te produceren]. We pasten een gevalideerd kwantitatieve score-systeem (‘Composite Autonomic Scoring Scale’) met latere modificaties toe, en gebruikten appartuur-specifieke referentie-waarden. Bevestiging van SFPN via AFT vereiste ten minste 2 op 4 abnormale AFT-subtest resultaten.

Er werden standaard – voor geslacht en leeftijd gecorrigeerde – definities voor abnormaliteit gebruikt: abnormale hartslag-respons bij de diepe ademhaling (< 2,5^e percentiel van de voorspelde norm) en abnormale reaktie op het Valsalva-manoeuvre (geen verandering qua fase II [zie hierboven] of Valsalva-ratio [verhouding van de hartslag fase IV/ fhase II, een maatstaf voor vagale funktie] < 2,5^e percentiel). Abnormale kantel-tafel responsen omvatten verandering qua hartslag ≥ 30, vermindering van de systolische bloeddruk ≥ 20 of verlaging van de diastolische bloeddruk ≥ 10. Abnormale zweet-produktie omvat ten minste 2 plaatsen met < 50% van het 5^e percentiel van de norm voor leeftijd en geslacht. Omdat we gebruik maakten van een Q-Sweat machine [commerciële test van sympathische sudomotor-axonen voor de diagnose van of ‘small-fibre’ neuropathieën] maar gepubliceerde diagnostische normen kwantitatieve sudomotorische axon-reflex testen (QSART [routine sudomotor-funktie test van de ‘Mayo Clinic’; meting van de zweet-produktie uitgelokt door acetylcholine]) eenheden gebruiken, rekenden we onze metingen om naar QSART.

2.3. Uitkomst-variabelen en data-analyse

[…]

3. Resultaten

3.1. Validering van de studie-groepen

Patiënten met fibromyalgie en controle-individuen waren demografisch gelijkaardig en patiënten met FMS waren vergelijkbaar in leeftijd, geslacht en ras met grotere groepen van FMS-patiënten, o.m. deze die werden gebruikt om het syndroom te definiëren. De gemiddelde leeftijd bij aanvang van FMS in de huidige groep was 28,8 ± 3,0 jaar en de ziekte-duur gemiddeld 19,1 ± 2,7 jaar. BDI-scores identificeerden de controle-individuen als niet depressief en FMS-indivduen gemiddeld als licht depressief; wat in overéénstemming is met eerdere FMS-groepen. De scores voor fysieke en mentale componenten van de SF-36 kwamen voor controle-individuen uit op of nabij het populatie-gemiddelde van 50, terwijl FMS-patiënten significant lagere scores hadden, overéénstemmend met de ziekte (beide p < 0.001). De gemiddelde scores voor de mentale component bij FMS-patiënten (40,2) was vergelijkbaar met de deze gerapporteerd in grotere FMS-groepen (38,6 & 43,1), maar hun scores voor fysieke component (35,6) waren minder abnormaal (28,0 & 29,6); wat suggereert dat de huidige groep een iets lichtere lichamelijke handicap kan hebben gehad dan de historische FMS-groepen.

3.2. Symptomen en neurologisch onderzoek consistent met SFPN

De MNSI heeft een bereik van mogelijke scores tussen 0 en 15, waarbij abnormale eerder gedefinieerd werden als > 2. De MNSI-scores van 28 controle-individuen lagen, gemiddeld, binnen het normaal bereik (1,3 ± 0,3), terwijl scores van de 23 FMS-patiënten, gemiddeld, abnormaal waren en consistent met polyneuropathie (5,8 ± 0,6; P ≤ 0.001). Resultaten van het UENS gestandaardiseerd neurologisch onderzoek waren beschikbaar voor 27 patiënten met FMS en 26 controle-individuen. UENS-scores kunnen variëren tussen 0 en 42, waarbij de ideale score 0 is. Er is geen vastgestelde ‘cut-off’ tussen normaal en abnormaal UENS-scores maar de scores van patiënten met FMS waren significant hoger dan de scores van de controle-individuen (3,1 ± 0,7 versus 0,5 ± 0,2; P ≤ 0.001), wat bewijs levert voor het feit dat de FMS-groep, maar niet de controle-groep, bij het onderzoek bevindingen vertoonden die consistent zijn met SFPN. Van belang bij de resultaten van de MNSI en UENS was een ontbreken van allodynia [pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] bij patiënten met FMS [tenen en voeten] zowel bij de UENS en sensorische categorie van de MNSI.

3.3. Objectieve testen bevestigen SFPN-diagnose

Globaal gezien hadden 50% van de individuen met fibromyalgie, in tegenstelling tot 17% van de controles; één of meer objectieve test-resultaten consistent met SFPN (P ≤ 0.001). De huid-biopt resultaten bepaalden dit verschil: 41% van de biopten van FMS-patiënten, versus 3% van deze van controle-individuen, hadden ENF-dichtheden < 5^e percentiel van de voorspelde laboratorium-norm (P ≤ 0.001). […]. De AFT-resultaten waren over het algemeen gelijkaardig tussen fibromyalgie-patiënten en controle-individuen (P = 0.27). Eén individu in elke groep had abnormaal gereduceerde hartslag-veranderingen bij diepe ademhaling (P = 0.46); 7 FMS-individuen versus 3 controles hadden een abnormale respons op Valsalva (P = 0.0006); 9 individuen in elke groep hadden abnormale responsen op kanteling (P = 0.50) en 4 FMS-individuen versus 0 controles hadden een lage zweet-produktie op meer dan 1 plaats.

3.4. Vergelijking van de resultaten fibromyalgie-individuen subjects met vs. zonder huid-biopten die SFPN bevestigen

Gezien de zeer significante verschillen qua huid-biopt resultaten en het ontbreken van verschillen qua AFT-resultaten tussen FMS- en controle-individuen, voerden we een secundaire analyse uit om de andere test-resultaten tussen FMS-individuen, die al dan niet aan de huid-biopt criteria voor SFPN voldeden, te vergelijken. FMS-individuen met SFPN-diagnostische huid-biopten waren gelijkaardig qua geslacht en leeftijd (70% vrouwen, gemiddelde leeftijd 46,4 ± 2,8 jaar) vergeleken met FMS-individuen met niet-diagnostische huid-biopten (77% vrouwen, gemiddelde leeftijd 46,7 ± 3,7 jaar). Alle FMS/SFPN-individuen waren echter Caucasisch; vergeleken met slecht 57% voor de niet-SFPN/FMS-individuen (P = 0.003). De gemiddelde ENF waarde bij de FMS/SFPN-individuen was 3,8 ± 1,9, terwijl het bij het populatie-gemiddelde lag (48,2 ± 7,2) bij de niet-SFPN/FMS-individuen (P < 0.001). Daarnaast hadden 39% van de SFPN/FMS-individuen abnormale AFT-resultaten, terwijl geen enkele (0) van de niet-SFPN/FMS-individuen dergelijke resultaten hadden. Voor de MNSI, UENS, BDI & SF-36 hadden beide groepen grotendeels gelijkaardige resultaten.

3.5. Onderliggende oorzaken voor SFPN bij patiënten met fibromyalgie

Het testen voor gekende oorzaken van SFPN bij FMS/SFPN-individuen was niet gepland maar het werd door zoveel individuen met huid-biopten die diagnostisch voor SFPN bleken, gevraagd zodat we hen allemaal de aanbevolen bloed-testen aanboden. Alle 13 FMS/SFPN-individuen hadden een haemoglobine-A1C [geglyceerd (‘versuikerd’) haemoglobine; weerspiegelt de gemiddelde bloedsuikers van de laatste 2-3 maanden] < 6,0 mg/dl. voor 2-h glucose-tolerantie-testen (75 g toegediend) bleken 8 op 11 individuen normaal volgens de criteria van de ‘American Diabetes Association’. Twee individuen hadden nauwelijks verstoorde nuchtere glucose-waarden (100 mg/dl & 102 mg/dl), één ging gepaard met een marginale glucose-intolerantie (2 h = 140 mg/dl). De 2 FMS/SFPN-individuen die geen glucose-tolerantie-testen ondergingen, hadden normale glucose-waarden (90 & 100 mg/dl). 2 op 11 patiënten testten positief voor hepatitis-C; voor één een gekende oorzaak, voor de ander een nieuwe diagnose. Bij alle 13 individuen bleken serum-chemische testen, bloed-tellingen, schildklier-funktie, folaat-waarden, triglyceriden, C-reaktief proteïne, angiotensine converterend enzyme, testen voor Lyme, Lupus, Sjögren’s en coeliakie (IgA weefsel-transglutaminase auto-antilichamen) niet bij te dragen. Geen enkel van de 12 individuen die werden getest (via immun-fixatie) hadden monoclonale gammopathieën [overschot aan één type gammaglobulinen, kan goed- of kwaadaardig zijn]. Alle 11 individuen die werden getest, hadden vitamine-B12 waarden die binnen de referentie lagen.

De meest courante bloed-test abnormaliteiten bij individuen met FMS/SFPN waren serologische merkers voor dysimmuniteit (die geassocieerd zijn met SFPN van juveniele oorsprong). Specifiek: 5 op 13 individuen hadden verhoogde erythrocyten-sedimentatie-snelheden (≥ 25 mm/h); 4 op 13 hadden titers antinucleaire antilichamen die groter dan of gelijk aan 1:160 waren; en 3 op 13 hadden laag complement-C4, waarvan 2 op 3 ook laag complement-C3. Globaal hadden 62% van de FMS/SFPN-individuen 1 of meer van de merkers voor dysimmune funktie.

[…]

4. Bespreking

De hier gepresenteerde resultaten tonen aan dat de helft van een kleine groep patiënten met FMS uit de gemeenschap, ook symptomen, tekenen en objectieve test-resultaten hadden die worden geaccepteerd als zijn diagnostisch voor SFPN, een biologisch aannemelijke oorzaak van hun FMS-symptomen . Het verschil tussen de labels FMS en SFPN is niet louter semantisch; SFPN is een gekende ziekte en er is aanzienlijke informatie wat betreft de pathogenese, terwijl FMS een verzameling van symptomen is zonder voorafgaand bewijs of biologische basis. Anders dan FMS kan SFPN objectief worden getest (zoals hier), en sommige oorzaken van SFPN kunnen definitief worden behandeld. Het verbeteren van de ‘diagnose’ van een patient – van FMS naar SFPN – suggereert mogelijke oorzaken, waarvan enkele kunnen worden getest en behandeld. Een huid-biopt bevestigde SFPN bij 41% van de FMS-individuen in tegenstelling tot 3% bij normale controles; terwijl beide groepen gelijkaardige resultaten vertoonden qua autonome funktie testen, wat impliceert dat een primair somatische en distale ‘small-fibre’ polyneuropathie pijn-neuronen aantast. Dit is consistent met de CWP als centraal kenmerk i.p.v. dysautonome symptomen [t.g.v. een funktie-stoornis van het autonoom zenuwstelsel] als het definiërend kenmerk voor het FMS-fenotype.

Deze prospectieve studie wordt beperkt door zijn kleine omvang. Ze werd ontworpen om grote (maar niet kleine) effekten te detekteren, dus AFT zou opnieuw moeten worden geëvalueerd in een grotere groep; vooral zweet-produktie en responsen op Valsalva (waarvoor FMS-patiënten verschilden van controles). De waarneming dat FMS-patiënten met SFPN meer waarschijnlijk Causasiërs zijn dan die zonder SFPN (P = 0.003), dient ook opnieuw te worden geëvalueerd in een grotere studie. Hoe klein ook, onze FMS-groep was demografisch representatief voor grotere FMS-groepen, bv. de 258 patiënten van wie de huidige ACR diagnostische criteria zijn afgeleid (92% vrouwen, gemiddelde leeftijd 55 jaar, 87% niet-latijnsamerikaans blank) en een groep van 10.129 patiënten met FMS (63% vrouwen, gemiddelde leeftijd 46 jaar, ras niet gemeld). Een andere beperking is de onzekere sensitiviteit en specificiteit van het huid-biopt en van de autonome funktie testen. Er is geen absolute of gouden standaard diagnostische test voor SFPN waarmee deze kunnen worden vergeleken, zodat hun sensitiviteit en specificiteit niet kunnen worden gedefinieerd tenzij ten opzichte van elkaar. Zelfs deze best-beschikbare testen zijn onvolmaakt; inderdaad: 13% van de controle-individuen hadden abnormale AFT-resultaten. Afwijkende kantel-tafel testen kwamen het meest voor, wat in overéénstemming is met de prevalentie van orthostatische hypotensie bij de algemene bevolking. In tegenstelling daarmee: huid-bioptie, die laat-stadium axonale degeneratie meet, had een specificiteit van 97% bij controle-individuen in de huidige studie. Een andere beperking is dat we de individuen niet testten voor andere vormen van neuropathie (zoals demyeliniserende neuropathieën, motor of ‘large-fibre’ sensorische axonopathieën, focale letsels en auditieve neuropathieën). Er is steeds meer erkenning voor het feit dat verschillende types neuronen in verschillende mate aangetast zijn bij de meeste polyneuropathieën, ongeacht hoe ze zijn geklassificeerd, in het bijzonder bij ernstige of langdurige gevallen, en bewijs voor ‘large-fibre’ motorische of sensorische polyneuropathie ontkracht de aanwezigheid van ‘small-fibre’ polyneuropathie niet.

Sterke punten van de studie omvatten de recrutering uit de gemeenschap zodat verwijzing- of onderzoeker-vooroordelen werden geminimaliseerd, en het gebruik van strenge criteria voor FMS. We vereisten een reeds bestaande, onafhankelijke FMS-diagnose plus het voldoen aan de ACR research-criteria, omdat ze tegenstrijdig kunnen zijn. Dezelfde rigoureuze en op consensus gebaseerde evaluatie voor SFPN was een extra sterkte. Merk op: zowel fysiologische (AFT) als anatomische testen voor ‘small-fibre’ polyneuropathie werden toegepast. We hebben ook evaluaties voor depressie en invaliditeit opgenomen, die de representativiteit van de studie-groep hielpen valideren.

Een ander sterk punt is dat we gegevens verwierven met betrekking tot mogelijke onderliggende oorzaken van SFPN bij individuen met SFPN-diagnostische huid-biopten. We hebben geen controles onderzocht omdat de definitie van ‘abnormaal’ bij klinische bloed-testen gebaseerd is op uitgebreide testen bij zowel normale als niet-normale stalen. Hoewel diabetes de meest voorkomende oorzaak van SFPN is in ontwikkelde landen, vonden we geen bewijs voor een oorzakelijke bijdrage van diabetes of hyperglycemie. Anderzijds testten 2 van de 11 patiënten positief voor hepatitis-C, inclusief 1 eerder gediagnostiseerde patient die werd verwezen voor behandeling van hepatitis-C (omdat de meeste gevallen nu te genezen zijn). Onder onze patiënten waren er verscheidene die serologische merkers voor auto-immuniteit hadden die geassocieerd werden met juveniele SFPN, een nieuw type SFPN dat wordt geassocieerd met orgaan-specifieke, complement-verbruikende, humorale dysimmuniteit en waarvan enkele gunstig reageren op immunomodulerende behandelingen [corticosteroïden en/of intraveneuze immuunglobulinen]. Hoewel de meeste van de FMS-patiënten van middelbare leeftijd waren op het moment van de studie, rapporteerden ze de aanvang van FMS in hun jeugd; wat betekent dat sommige langdurige gevallen van juveniele SFPN zouden kunnen hebben.

We stelden vast dat 3 individuen met FM/SFPN verwant waren – een moeder en 2 dochters. Gezien deze resultaten, wilden andere leden van hun familie die ook leden FMS met juveniele aan vang ook onderzocht worden op SFPN: dit leidde tot een herziening van de diagnoses naar objectief bevestigde SFPN bij 6 familie-leden over 4 generaties. Er werd een genetische oorzaak verondersteld en genetische evaluatie werd aanbevolen. De goed-gekende erfelijke sensorische en autonome neuropathieën werden als onwaarschijnlijk beschouwd omwille van de afwezigheid van trofische [in verband met de voeding] tekenen (bv. pijnlijke maagzweren). SFPN werd ook gelinkt met mutaties in het SCN9A gen dat codeert voor de Nav1.7 natrium-ionkanaal isoform die preferentieel tot expressie komt in ‘small-fibre’ nociceptieve neuronen, maar commerciële testen daarvoor zijn nog niet overal beschikbaar. FMS bleek geassocieerd te zijn met een specifiek SCN9A polymorfisme [Vargas-Alarcon G, Alvarez-Leon E, Fragoso JM, Vargas A, Martinez A, Vallejo M, Martinez-Lavin M. An SCN9A gene-encoded dorsal root ganglia sodium-channel polymorphism associated with severe fibromyalgia. BMC Musculoskelet Disord (2012) 13: 23-8], wat mogelijks bijkomend bewijsmateriaal levert voor de convergentie tussen FMS en SFPN. Hoewel er nog geen genezing is voor de genetische vormen van SFPN, loopt er een proef met L-serine [een aminozuur] voor erfelijke sensorische en autonome neuropathie type 1 [Garofalo K, Penno A, Schmidt BP, Lee HJ, Frosch MP, von EA, Brown RH, Hornemann T, Eichler FS. Oral L-serine supplementation reduces production of neurotoxic deoxysphingolipids in mice and humans with hereditary sensory autonomic neuropathy type 1. J Clin Invest (2011) 121: 4735-45]; en de identificatie van specifieke mutaties kan patiënten de weg wijzen naar doelgerichte therapieën die gewoonlijk niet worden overwogen voor patiënten met FMS (zoals natrium-ionkanaal blokkers).

Tot besluit: deze studie levert objectief bewijsmateriaal voor het feit dat bijna de helft van een kleine groep patiënten die de diagnose van FMS kregen, objectief bewijs dragen van een neurologische oorzaak van hun CWP en andere symptomen van fibromyalgie, namelijk SFPN, een aparte ziekte van de perifere zenuwen. Bloed-testen bij de kleine groep patiënten met SFPN-diagnose suggereerden dat gekende oorzaken voor SFPN bij jongeren (dysimmune, genetische en infektueuze) meer courant waren dan oorzaken voor SFPN bij volwassenen (bv. diabetes, kanker, vitamine-deficiënties of toxinen); en ze identificeerden enkele behandelbare of geneesbare oorzaken zoals hepatitis-C. Patiënten die het FMS-label hebben gekregen, zouden hun artsen kunnen vragen of het testen op SFPN en de onderliggende oorzaken hen kunnen helpen.

Advertentie