M.E.(cvs)-wetenschap

januari 19, 2013

Immuun-geheugen & virale infektie bij M.E.(cvs)

Filed under: Immunologie,Infektie — mewetenschap @ 9:29 am
Tags: , , , , , , ,

Hier volgt een overzicht-artikel over de stand van zaken aangaande de immuniteit bij M.E.(cvs), door de groep waarvan we eerder het stuk meegaven over veranderingen bij de subgroepen B-lymfocyten (zie ‘Gewijzigde funktionele B-cel subgroepen bij M.E.(cvs)’). Gezien veel zaken reeds op deze pagina’s aan bod kwamen, beperken we ons hier tot de stukken over immuun-geheugen en mogelijke nieuwe behandelingen.

 ————————-

Brain Behav Immun. 2012 Jan; 26(1):24-31

Chronic Fatigue Syndrome, the immune system and viral infection

A.S. Bansal (a), A.S. Bradley (a), K.N. Bishop (b), S. Kiani c, B. Ford (a)

a Dept. of Immunology, Epsom and St. Helier University Hospitals NHS Trust, Carshalton, Surrey, SM5 1AA and Chronic Illness Research Team, Stratford Campus, University of East London, London E15 4LZ, UK

b Division of Virology, MRC National Institute for Medical Research, Mill Hill, London NW7 1AA, UK

c Dept. of Immunology, Kings College Hospital, Denmark Hill London, UK

Samenvatting

Het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS), zoals het via de huidige criteria wordt gedefinieerd, is een heterogene aandoening met gemeenschappelijke symptomen die dikwijls volgt op een virale infektie of een periode van stress. Ondanks vele jaren van intens onderzoek is er weinig consensus aangaande de aanwezigheid, aard en graad van immuun-dysfunktie bij deze aandoening. Licht verhoogde parameters van inflammatie en pro-inflammatoire cytokinen zoals interleukine (IL) 1, IL-6 en tumor necrose factor (TNF) zijn echter waarschijnlijk aanwezig. Verstoorde ‘natural killer’ cel funktie lijkt daarenboven evident. Er werden veranderingen qua aantallen T-cellen beschreven door sommigen en dan weer niet door anderen. Hoewel de prevalentie van een positieve serologie voor de courante herpes-virussen niet verschillend lijkt van gezonde controles, is er enig bewijsmateriaal voor virale persistentie en ontoereikende inperking van virale replicatie. De capaciteit van bepaalde herpes-virussen om de ontwikkeling van T-cel geheugen te verstoren, zou deze virale persistentie kunnen verklaren alsook het aanhouden van de symptomen. Nieuwe therapieën gebaseerd op dit begrip zullen waarschijnlijk meer voordeel opleveren dan de huidige methodes.

1. Inleiding

[…]

Er wordt al lang gedacht dat CVS een significante immunologische component heeft. Dit is omwille van de aard van de symptomen en het vinden van abnormaliteiten van het immuunsysteem. Het is echter nog steeds niet duidelijk of deze defekten de oorzaak of het gevolg van CVS zijn. Wel duidelijk is dat behandelingen die het immuunsysteem moduleren kunnen resulteren in een klinische verbetering. Dit overzicht zal focussen op de rol van verstoord immunologische geheugen bij CVS, in het bijzonder met betrekking tot virale infekties en mogelijke therapeutische interventies. It Er moet echter worden opgemerkt dat het immuunsysteem significant wordt beïnvloed door stress, stemming en slaap-stoornissen. Dysfunkties op deze vlakken kunnen immuniteit-veranderingen initiëren of bestendigen die bijdragen tot een vatbaarheid voor ernstige of langdurige virale infektie en de ontwikkeling van CVS.

2. Heterogeniteit van CVS in relatie tot immuun-dysfunktie

3. Cytokine-ontregeling

4. Cellulaire dysfunktie

5. CVS en virale infektie

[…]

De huidige literatuur is gemengd wat betreft de sero-prevalentie van de courante virussen bij CVS-patiënten en dit kan, ten minste in zekere mate, worden toegeschreven aan de verschillende virale antigenen die worden gebruikt bij verschillende serologische studies. Bovendien waren de criteria die werden gebruikt ter diagnose van CVS anders tijdens de periode vóór 2000 in vergelijking met studies van daarna.

[…]

6. CVS, immuun-deficiëntie en verstoord immunologisch geheugen

We hebben gezien dat de frequentie van vermoeidheid en andere symptomen die compatibel zijn met CVS (diagnose via de Canadese en de Fukada criteria), ten minste twintig maal hoger ligt bij patiënten met primaire antilichaam-deficiëntie (ongepubliceerd). Daarnaast hebben we ook verstoorde specifieke antilichaam-produktie vastgesteld bij een aantal patiënten met CVS waarvan de serum-antilichaam-niveaus anderzijds binnen normale waarden liggen. Deze patiënten hadden terugkerende keelpijn gepaard met bronchitis, maar geen longontsteking of invasieve ziekte. Samen suggereren deze bevindingen dat immuun-dysfunktie voorbestemt tot CVS-achtige symptomen en dat ten minste sommige patiënten met CVS een defekt van het immuun-geheugen vertonen. Inderdaad: ons vroeger werk bevestigt een defekt van zowel B- als T-cel geheugen bij patiënten die voldoen aan de Fukada en de Canadese criteria voor CVS. […]

Normaliter blijkt het B-cel geheugen te worden onderhouden door een combinatie van lang-levende geheugen-cellen en constante antigen-stimulatie van B-cellen in lymfe-klieren, door antigen dat wordt vastgehouden in folliculaire [in de lymfe-klieren] dendritische cellen [DCs; een type witte bloedcellen, antigen-presenterende cellen die immuun-responsen initiëren en reguleren]. Bij patiënten met vastgestelde immuun-deficiëntie werden verminderingen van verscheidene geheugen B-cel populaties bevestigd bij degenen met gewone variabele immuun-deficiëntie (CVID). Interessant is dat verminderde aantallen ge‘switch’te [van immuunglobluline-isotype gewisselde] geheugen B-cellen (CD19, CD27+IgD-) werden gevonden bij CVID-patiënten met splenomegalie en een neiging tot granulomateuze orgaan-infiltratie. [Zie link in onze inleiding] Bij die patiënten met auto-immune manifestaties is het aantal niet-geswitchte geheugen B-cellen verhoogd. Bij patiënten met CVS werd een vermindering van het aantal CD19/IgM+ B-cellen [rijpe B-lymfocyten] waargenomen [Lundell et al. Clinical activity of folinic acid in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Arzneimittelforschung (2006) 56: 399-404] alhoewel de exacte betekenis hiervan onduidelijk is aangezien CVS nooit werd gekoppeld aan een tekort van antilichaam-immuniteit of terugkerende bakteriële infekties. In een andere studie bleek echter een monoklonaal antilichaam [rituximab] dat B-cellen uitput, wezenlijke verbetering van de klinische symptomen bracht bij drie patiënten met CVS, wat suggereert dat B-cellen een rol in de pathogenese van CVS hebben. Of B-cellen die EBV herbergen werden verwijderd door dit proces, is niet formeel onderzocht, maar duidelijk aannemelijk.

T-cel geheugen blijkt complexer en is gedeeltelijk gebaseerd op de sterkte van de initiële T-cel receptor – antigeen-MHC-interaktie. Terwijl acute virale infekties vaak uitgesproken expansie van de naïeve T-cel pool stimuleren, kunnen chronische virale infekties met aanhoudende immuun-stimulatie leiden tot immuun-uitputting, in het bijzonder van de CD8 T-cellen. De mate van klonale expansie is belangrijk en CD8 T-cel geheugen vereist een combinatie van IL-15 en in mindere mate IL-7, terwijl CD4-geheugen zowel T-cel receptor stimulatie en IL-7 vereist. Stroomafwaarts daarvan bepalen het evenwicht van pro-apoptotische factoren […] en anti-apoptotische factoren […] het lot van T-cellen. Overleving-genen […] winnen aan belang vanwege hun vermogen om expressie van de IL-15α receptor (CD122) te handhaven. Dit blijkt bijzonder belangrijk bij CD8 T-cel geheugen […]. Voor alle T-cellen wordt lang-levend geheugen sterkst onderhouden door verdere antigen-stimulatie of kruis-reaktieve antigeen-stimulatie. Dit is zeker duidelijk bij persistente virale infekties zoals deze veroorzaakt door EBV en HIV.

Tijdens een initiële immuun-respons blijken CD8 T-cellen massieve expansie te vertonen en daarna inkrimping met daaropvolgend lang-levende stabiele geheugen-populaties. Deze fases zijn veel minder intens bij CD4 T-cellen die ook een zeer traag verlies van geheugen-cellen vertonen.

Er is ook werk dat het belang van IL-15 bij het genereren en onderhouden van […] geheugen T-cellen bevestigde. Zo hebben experimenten IL-15 afhankelijke dendritische cellen (DC) aangetoond bij het optimaliseren van de overleving en proliferatie van NK-cellen en […] geheugen T-cellen. […] Ander werk heeft stabiele complexen van IL-15 met zijn receptor aangetoond op cel-oppervlakken. De IL-15α receptor presenteerde IL-15 […] zodat stimulatie van naburige T- en NK-cellen werd toegelaten. Hoewel deze complexen endosomale internalisering [het naar binnen in de cel brengen d.m.v. endosomen (blaasjes die kunnen versmelten met het cel-membraan)] ondergingen, bleken ze resistent tegen lysosomale afbraak en werden naar het celoppervlak verplaatst als een reservoir van IL-15 dat geheugen-funktie […] geheugen T-cellen handhaafde. Dergelijke complexen zouden het ontbreken van significante circulerende niveaus van IL-15 kunnen verklaren, alsook de noodzaak van cel-tot-cel nabijheid voor het verzekeren van een sterke co-stimulerende funktie. Interessant is dat ander werk gereduceerde CD8 T-cel en NK-cel cytotoxiciteit aantoont bij 95 patiënten met CVS vergeleken met 50 gezonde controles [zie ‘Immunologische abnormaliteiten als potentiele biomerkers bij M.E.(cvs)]. Ons eigen werk heeft ook significant gedaalde geaktiveerde CD8+ CD27+ CD28+ cytotoxische geheugen-T-cellen aangetoond bij 14 patiënten met CVS, alsook een trend naar verminderde IL-15Ra expressie na aktivering door mitogeen (ongepubliceerd).

Er is nu een goed bewijsmateriaal voor het feit dat EBV grote veranderingen in T-cel geheugen-funktie kan veroorzaken. Zo was, bij acute door EBV geïnduceerde mononucleose, de expressie van IL-7Rα verloren bij alle CD8+ T-cellen, inclusief EBV-epitoop [deel van een antigen] specifieke populaties. Terwijl de expressie snel weer werd herwonnen op de totale CD8+ cellen, ging dit slechts langzaam en onvolledig op EBV-specifieke geheugen-cellen. In tegenstelling hiermee: hoewel de expressie van IL-15α ook verloren ging bij acute EBV mononucleose, bleef dit on-aantoonbaar, niet enkel op EBV-specifieke CD8+ populaties, maar op de gehele perifere T- en NK-cel voorraad. Van belang is dat dit defekt qua IL15Rα-expressie en de gebrekkige IL-15 respons in vitro consistent werd waargenomen bij patiënten tot 14 jaar na infektueuze mononucleose (IM). Het was echter afwezig bij patiënten na cytomegalovirus (CMV)-geassocieerde mononucleose, bij gezonde EBV-dragers zonder voorgeschiedenis van IM en bij EBV-naïeve personen. Het is mogelijk dat een dergelijke situatie even zeer waarschijnlijk is bij ten minste een deel van de patiënten met CVS met een acuut ontstaan en volgend op een virale ziekte. Zo zou EBV verantwoordelijk kunnen zijn, niet enkel voor het veroorzaken van een defekt van zijn eigen controle, maar misschien ook voor een vermindering van immuun-aktiviteit voor andere ziekteverwekkers. Interessant is dat EBV-infektie geassocieerd kan zijn met de produktie van verschillende auto-antilichamen met een verschillende aviditeit [binding-neiging] en klinische betekenis. Het is momenteel niet duidelijk of anti-cytokine antilichamen aanwezig zijn bij patiënten met CVS zoals werd ontdekt bij een aantal schijnbaar niet verwante aandoeningen. Deze omvatten chronische mucocutane candidiase [erfelijke immuun-deficiëntie waarbij de T-lymfocyten slecht funktioneren, waardoor het lichaam minder goed in staat is schimmel- en gist-infekties af te weren] (IL-17), pulmonale alveolaire proteïnose [long-aandoening] (GM-CSF [het cytokinegranulocyte macrophage colony-stimulating factor’]), bepaalde types verspreide niet-tuberculeuze mycobacteriose [nfektie met Mycobacteria] (IFN-γ) en sommige mensen met een ernstige stafylokokken-infektie van de huid (IL-6).

7. Behandel-opties voor CVS via immuun-modulatie en anti-virale therapie

Het is duidelijk dat de huidige behandel-strategieën slechts een beperkte capapciteit hebben om CVS te ‘genezen’ en de lichamelijk en mentale stamina te herstellen tot die van vóór de ziekte. Routine anti-inflammatoire agentia zijn, hoewel ze nuttig zijn bij een kleine groep individuen, weinig effektief om de aanhoudende virale proliferatie tot stilstand te brengen en de immuun-geheugen funktie te herstellen, die verdere virale infekties voorkomt. Dit is ook waar voor glucocorticoïde steroïden die de synthese van pro-inflammatoire cytokinen kunnen reduceren maar niet in staat zijn anti-virale cellulaire immuniteit en immuun-geheugen te stimuleren. Inderdaad: ze verslechteren dikwijls de anti-virale immuniteit. Intraveneuze immunoglobulinen therapie pakt ook de immuun-dysfunktie niet aan en reduceert verder de NK-cel aktiviteit zoals steroïden. Het is niet verrassend dat ze geen nut hadden bij 99 patiënten met CVS die in een dubbell-blinde, placebo-gecontroleerde proef gedurende 3 maanden werden behandeld met 3 verschillende dosissen IV Ig met een maandelijks interval [Vollmer-Conna U, Hickie I et al. Intravenous immunoglobulin is ineffective in the treatment of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med (1997) 103: 38-43]. Wat betreft interferon-therapie: dit is in staat cellulaire immuun-funktie te stimuleren. Bij 7 CVS-patiënten met initieel verstoorde NK-cel funktie gedurende 12 weken behandeld met interferon-α2a, was een significante verbeterde leven-kwaliteit vast te stellen [See DM & Tilles JG. Alpha-Interferon treatment of patients with Chronic Fatigue Syndrome. Immunol Invest (1996) 25: 153-164]. Het was onduidelijk waarom er geen verbetering was bij patiënten met verstoorde lymfocyten-proliferatie of CVS-patiënten in het algemeen. Ook onverklaarbaar is waarom de NK-cel funktie bij deze patiënten verstoord was, terwijl andere onderzoekers verhoogde waarden qua interferon-induceerbare proteïnen hebben gerapporteerd bij patiënten met virale en chemisch geïnduceerde CVS. Niettemin is verder werk nodig om na te gaan of interferon-therapie die subgroep CVS-patiënten met aantoonbare verstoorde cellulaire immuniteit zou kunnen helpen. Het is duidelijk dat de mogelijkheid van het induceren van nieuwe auto-immuniteit (in het bijzonder tegen schildklier-weefsel) dient te worden afgewogen tegen een mogelijk nut.

Gebaseerd op het verstoord immuun-geheugen bij patiënten met CVS, met name dit dat de CD8 T-cel populatie aantast, wat vooral belangrijk is bij het beheersen van EBV-geïnfekteerde B-cellen, zouden 4 behandeling-methoden nuttig kunnen blijken. De eerste zou het herstellen van CD8 T-cel geheugen funktie gebruikmakend van complexen van IL-15Ra en IL-15 kunnen omvatten. Bij muizen heeft dit sterk de halfwaarde-tijd en de biologische beschikbaarheid van IL-15 doen toenemen, leidend tot een aanzienlijke proliferatie van geheugen CD8 T-cellen, NK-cellen en NK T-cellen. Tot op heden zijn er geen studies betreffende het effekt van IL-15 op geheugen T-cellen bij CVS.

De tweede methode zou het gebruik van agentia die aktief zijn tegen EBV omvatten. In dit geval bleek het gebruik van valacycolvir in een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde proef (36 maanden) de cardiale dysfunktie te verbeteren en waren patiënten met bevestigde CVS in staat terug een normaal leven op te nemen [Lerner AM et al.. Valacyclovir treatment in Epstein-Barr virus subset Chronic Fatigue Syndrome: thirty-six months follow-up. In Vivo (2007) 21: 707-713]. Daarnaast werd in een open-label studie aangetoond dat valgancyclovir ook zeer voordelig was bij 12 patiënten met symptomen die zeer suggestief waren voor CVS, en die hoge titers antilichamen tegen HHV6 en EBV hadden. De resultaten van de gerandomiseerde, dubbel-blinde studie leken, hoewel niet formeel gepubliceerd, geen significant nut te hebben aangetoond; wat suggereert dat continue EBV/virale suppressie tenminste gedeeltelijk herstel van het globaal T-cel geheugen vereist om doeltreffend te zijn.

Ten slotte hebben Lerner et al. [Virus Adaptions and Treatment (2010) 2, 47-57], in een retrospectieve analyse, gerapporteerd over significant voordeel van ongeblindeerde toediening van valacyclovir of valgancyclovir bij 142 patiënten met CVS (behandeld tussen 2001 en 2007) die allen een aktieve EBV, CMV of HHV6 infektie hadden. Verbetering van CVS werd gemeten met behulp van een energie-index. Aktieve infektie werd vastgesteld als IgM-serologie positief was voor het viraal kapsel antigeen p18 en/of vroege antigeen-D (EBV), sterk verhoogde antilichamen tegen HCMV-stam AD69 lysaat en IgM HCMV p52 (CMV), en IgM- en IgG-titers > 1/160 voor HHV6-infektie.

De derde methode steunt op werk dat suggereert dat rapamycine [krachtig immunosuppressief medicijn, gebruikt bij orgaan-transplantatie] dat mTOR [TOR = ‘Target Of Rapamycin’; de ‘m’ staat voor ‘mammalian’ – van zoogdieren; mTOR is een centrale regulator van de cel-groei en proliferatie in respons op omgeving-stimuli zoals groei-factoren of nutriënten] inhibeert, ook geheugen CD8 T-cel responsen door virale infekties en vaccinaties zou kunnen aanwakkeren. Het kan daarom mogelijk van nut zijn bij patiënten met CVS.

De vierde methode behelst de adoptieve transfer van ex-vivo [buiten het lichaam] geëxpandeerde CD8 T-cellen gestimuleerd door EBV in het bijzonder, maar misschien ook door andere chronische virussen. Deze vorm van therapie werd voorgesteld behulpzaam te zijn bij EBV-gerelateerde kanker en werd ook gebruikt bij post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte. Hoe dan ook moet verder onderzoek ook kijken naar veranderde Treg-cellen en Th17-cel funktie alsook de betekenis controleren van de toegenomen Th2-cellen en verstoorde Th1-cellen bij CVS. Deze verschillende lymfocyt-subgroepen hebben centrale rollen bij de immuniteit tegen virussen en de immuun-respons, en zijn waarschijnlijk ontregeld bij CVS.

8. Samenvatting

Er zijn belangrijke uitdagingen aangaande de analyse van de immuun-funktie bij een aandoening die zo heterogeen is als CVS, waar de oorzaak onbekend is. Voeg daar de uitgesproken variabiliteit (van dag tot dag en van uur tot uur) qua symptoom-ernst aan toe en er moet vast variatie zijn qua niveaus van proteïnen zoals cytokinen – die een kort half-leven hebben. Verdere complicaties zijn evident bij de analyse van immuun-cellen die kunnen variëren qua aantal afhankelijk van het tijdstip van de dag en zelfs matige inspanning. Bovendien is nu vastgesteld dat stress en slaap-stoornissen, die courant voorkomen bij CVS, de immuun-funktie kunnen wijzigen. Koppel dit aan de kwetsbare aard van de meeste cytokinen (wat onmiddellijke scheiding van bloedcellen en serum vraagt) met de uitgesproken variatie qua test-gevoeligheid en -reproduceerbaarheid, en het valt makkelijk te begrijpen waarom er weinig consensus in de literatuur bestaat over de exacte immuun-dysfunktie bij CVS. Niettemin sugeereert de CVS-literatuur als geheel matig verhoogde circulerende pro-inflammatoire cytokinen en een vertekening in de richting van verstoorde cellulaire immuniteit. Er is meer werk nodig om het stress-niveau en slaap-stoornissen bij de studie-populatie in rekening te nemen en de immuun-funktie te correleren met de perceptie van de patient over hoe ernstig hun symptomen waren ten tijde van de immuniteit-analyse. Van uiterst belang: er zijn dringend meer longitudinale studies nodig die de immuun-funktie onderzoeken in relatie tot de ernst van de CVS-symptomen. Het is waarschijnlijk dat virale infektie(s) en immuun-dysfunktie bij CVS interageren op zo’n manier dat de omstandigheden nodig voor het doen voortduren van de symptomen worden bestendigd. […] Het is waarschijnlijk dat een initiële virale infektie of stress – alleen of gecombineerd – leidt tot een toestand van verstoorde cellulaire immuniteit, immuun-geheugen dysfunktie en verstoorde NK-cel aktiviteit. Dit bevordert reaktivatie van eerder opgelopen EBV of verwante virus-infektie en brede verspreiding van de originele virale infektie. EBV en andere virale proteïnen stimuleren de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen die bijdragen tot vermoeidheid, lichte koorts, pijn, slaap-stoornis en inaktiviteit. De ernst en langdurige aard van deze symptomen bevordert verdere stress die leidt tot een continue verlamming van de immuniteit en produktie van immuun-ontregelende virale proteïnen. Deze laatste bestendigen dan de immuun-dysfunktie en doen de symptomen aanhouden. In de optiek van de betekenisvolle interaktie tussen elk van deze gebieden, zullen behandelingen die simultaan gericht zijn tegen meerdere gebieden, waarschijnlijk meer succesvol zijn dan deze die selektief voor één gebied worden gebruikt.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Maak een gratis website of blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: