M.E.(cvs)-wetenschap

november 10, 2012

CoQ10 & inflammatie – mitochondriale dysfunktie (FM – inspanning)

Er wordt binnen de M.E.(cvs)-gemeenschap al jaren gewag gemaakt van een mogelijk effekt van CoQ10 op de vermoeidheid en andere symptomen van de aandoening. Echt overtuigend bewijs daarvoor is er echter nog niet. Onderzoek-groepen in Spanje lijken dit te willen aanpakken. Onderstaande publicaties betreffen echter studies bij mensen met fibromyalgie – een aandoening die overlapt met M.E.(cvs) – en atleten die een intense inspanning leveren. De resultaten kunnen niet zomaar worden geëxtrapoleerd en dit houdt dan ook geen aanbeveling in om CoQ10 onoordeelkundig te gaan gebruiken. Wel is het o.i. zeker de moeite waard deze aanwijzingen verder te onderzoeken. Hopelijk kan dit alles een aanleiding zijn voor meer gelijkaardig werk bij een aandoening waar inflammatie, oxidatieve stress en mitochondriale funktie wellicht ook een grote rol spelen: M.E.(cvs)!

————————-

Antioxid Redox Signal. 2012. [pre-print]

Is inflammation a mitochondrial dysfunction-dependent event in Fibromyalgia?

Mario D. Cordero, Eduardo Díaz-Parrado, Angel M. Carrión, Simona Alfonsi, José Antonio Sánchez-Alcazar, Pedro Bullón, Maurizio Battino, Manuel de Miguel

Dpto. Citología e Histología Normal y Patológica, Facultad de Medicina. Universidad de Sevilla, Spain

Samenvatting

Fibromyalgie (FM) is een complexe aandoening die wereldwijd tot 5% van de algemene bevolking treft. Mitochondriale dysfunktie én inflammatie bleken betrokken bij de pathofysiologie van FM. We onderzochten het mogelijk verband tussen the mitochondriale dysfunktie, oxidatieve stress en inflammatie bij FM. We bestudeerden 30 vrouwen met de diagnose FM en 20 gezonde vrouwen. Mononucleaire cellen uit het bloed (BMCs) van FM-patiënten vertoonden een daling qua CoQ10 en mtDNA-inhoud, en een verhoging qua mitochondriale ROS, serum TNF-alfa en -transcriptie. Er werd een significante negatieve correlatie geobserveerd tussen CoQ10 en TNF-alfa (P < 0.01), en een positieve correlatie tussen ROS en TNF-alfa (P < 0.001), vergezeld door een significante correlatie tussen VAS en serum TNF-alfa en -transcriptie (P < 0.05 en P< 0.001, respectievelijk). Er werd TNF-alfa afgifte geobserveerd in een in vitro (BMCs) en in vivo (muizen) CoQ10-deficiëntie model. Orale supplementering met CoQ10 herstelde de biochemische parameters en induceerde een significante verbetering wat betreft de klinische symptomen (P < 0.001). Deze resultaten leiden tot de hypothese dat inflammatie een gebeurtenis zou kunnen zijn die afhankelijk is van een mitochondriale dysfunktie, betrokken bij de pathofysiologie van FM en wijzend op mitochondrieën als een mogelijk nieuw therapeutisch doelwit.

Inleiding

[…] Er zijn een aantal hypothesen en piloot-studies die suggereren dat cytokinen een belangrijke rol zouden kunnen spelen bij FM, en er werd een correlatie waargenomen tussen cytokinen en diverse symptomen van FM. Er zijn echter afwijkende bevindingen met betrekking tot het feit of pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen verhoogd of verlaagd zijn bij mensen met FM en of de niveaus correleren met de kern-symptomen van deze stoornis. [Ook zo bij M.E.(cvs).]

Reaktieve zuurstof soorten (ROS) hebben een gevestigde rol bij inflammatie en [immune] verdediging, en zijn betrokken bij de pathofysiologie van diverse ziekten, waaronder Reumatoïde Artritis, Multipele Sclerose en diabetes. Bovendien worden, naast de aanwezigheid van oxidatieve stress, deze ziekten ook gekenmerkt door ontregelde inflammatoire responsen waaronder, maar niet beperkt tot, produktie van pro-inflammatoire cytokinen.

Er wordt aangenomen dat in cellen met een aëroob metabolisme, de meeste ROS worden aangemaakt als een neven-produkt van de mitochondriale elektronen-transport keten. [energie-rijke elektronen geven hun energie af in een serie redox-reakties; zie ook: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte] Co-enzyme Q10 (CoQ10), een klein lipofiele molekule die zich in het binnenste mitochondriale membraan bevindt, transfereert reducerende equivalenten van complexen I en II naar complex III. [Oxidatieve fosforylatie zorgt voor ATP, bron van cellulaire energie. Het Ox-Fos systeem omvat meer dan 100 proteïnen, geordend in 5 enzym-complexen (I t/m V) gelokaliseerd in het mitochondriaal binnenste membraan: Complex I: NADH/ubiquinon oxidoreductase – krijgt elektronen van NADH en geeft deze door aan co-enzyme Q10 (ubiquinon); elektronen worden verder doorgegeven aan Complex II: succinaat-degydregenase, Complex III: ubiquinol/ferrocytochroom c oxidoreductase en Complex IV: cytochroom-c oxidase – ze reageren met zuurstof en vormen water; en Compex V: proton-transporterend ATPase gebruikt de protonen om ATP te vormen.] Er werd veelvuldig aangetoond dat CoQ10 essentieel is voor de efficiëntie van de mitochondriale keten en er bestaat bewijsmateriaal dat het de expressie van genen betrokken bij inflammatoire mechanismen beïnvloedt. We hebben eerder CoQ10-deficiëntie, mitochondriale dysfunktie, oxidatieve stress en mitofagie [opruiming van mitochondrieën] in mononucleaire cellen uit heb bloed (BMCs) van FM-patiënten aangetoond.

Deze studie onderzocht de hypothese dat inflammatie bij FM geïnduceerd zou kunnen worden onder omstandigheden van mitochondriale dysfunktie en oxidatieve stress. We voerden deze studies uit me de bedoeling mitochondriale dysfunktie, oxidatieve stress, CoQ10-waarden, alsook serum TNF-alfa waarden en mRNA-expressie van TNF-alfa in BMCs van FM-patiënten te bepalen. Bovendien induceerden we een CoQ-10 deficiëntie in BMCs van gezonde controles om de produktie van TNF-alfa te evalueren en analyseerden we de  inflammatie-aktivatie in een muizen-model voor CoQ10-deficiëntie. Ten slotte bestudeerden we, bij FM-vijwilligers, de effekten van orale CoQ10-supplementering op TNF-alfa en FM-symptomen.

Resultaten en Bespreking

[…]

BMCs van FM-patiënten vertonen bewijs voor mitochondriale dysfunktie

Mitochondriale dysfunktie werd voorgesteld als een relevante gebeurtenis bij de pathogenese van FM. Mitochondrieën genereren energie allereerst in de vorm van een elektrochemische proton [H+] -gradient, die de ATP-produktie, ion-transport en het metabolisme van ‘brandstof’ voorziet. Terzelfdertijd zijn mitochondrieën ook de belangrijkste bron van ROS. Beide complexen I en III, samen met CoQ10, dragen elektronen over naar zuurstof [Turunen M, Olsson J and Dallner G. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochimi Biophys Acta (2004) 1660: 171-199]. CoQ10-deficiëntie werd in verband gebracht met meerdere aandoeningen bij de mens, waarvan sommige worden veroorzaakt door een direct defekt van de CoQ10-biosynthese genen of als secundair gevolg van andere ziekten. Bevindingen hebben getoond dat CoQ10-deficiëntie de mitochondriale funktie en de organisatie van mitochondriale ademhaling complexen verandert, wat leidt tot verhoogde aanmaak van ROS en aktivatie van de ‘Mitochondrial Transition Pore’ (MPT) [ook ‘mitochondrial transition pore complex’ of ‘Mitochondrial Permiability Transition Pore’ (mPTP); mitochondriale ‘porie’ die de binnenste en buitenste mitochondriale membranen overspant, ‘gat’ gevormd tijdens stress-responsen; leidt tot apoptose], wat autofagie [Strikt geregeld proces waarbij de cel eigen cel-produkten verteert in de zogenaamde lysomen, het maakt deel uit van normale cel-groei, ontwikkeling en homeostase, en helpt het evenwicht behouden tussen synthese, afbraak en recyclage van cellulaire produkten.; autofage stress komt voor bij nutrienten-tekort of lysosoom-dysfunktie en kan leiden tot cel-sterfte, ook beschreven bij neurodegeneratieve aandoeningen. Autofagie van (niet-funktionerende) mitochondrieën wordt ook mitofagie genoemd.] van dysfunktionele mitochondrieën door mitofagie doet stijgen.

Aangezien er werd gesuggereerd dat de niveaus van CoQ10 een nuttige biologische merker van mitochondriale funktie zou kunnen zijn, hebben we de CoQ10-waarden in BMCs van gezonde controles en FM-patiënten als een kenmerk van mitochondriale dysfunktie gemeten. BMCs van FM-patiënten vertoonden een daling van de CoQ10-waarden vergeleken met die van controles (51 % reductie t.o.v. het gemiddelde van de controles). Bovendien werd er een significante vermindering qua mtDNA-inhoud in BMCs van FM-patiënten geobserveerd (46,7% van de gemiddelde waarde bij de controle-groep)

Aan de ene kant is het geweten dat mitochondriale dysfunktie dikwijls samengaat met een inductie van ROS-produktie in mitochondrieën, en aan de andere kant werd oxidatieve stress gezien als een relevante gebeurtenis in de pathogenese van FM. Om het oxidatieve stress niveau vast te stellen, bepaalden we mitochondriale ROS in BMCs van FM-patiënten en controles. Gemiddeld vertoonden FM-patiënten hogere waarden qua mitochondriale ROS-produktie in BMCs vergeleken met controle-individuen.

Inflammatie bij FM-patiënten wordt gemoduleerd door mitochondriale dysfunktie

Er werden meerdere hypothesen gemaakt rond de etiologische oorsprong van FM en zijn symptomen. Klinische studies hebben bewijs geleverd voor het feit dat FM geassocieerd zou kunnen zijn met immuun-ontregeling van de waarden van pro-inflammatoire cytokinen in de bloed-omploop, wat de neurale dysfunktie van pijn-gerelateerde neurotransmitters beïnvloedt. Cytokinen, afhankelijk van hun concentratie, induceren symptomen (vermoeidheid, koorts, slaap, pijn en myalgie); die komen allemaal gewoonlijk voor bij FM-patiënten. Er werden wijzigingen geobserveerd wat betreft de waarden van pro-inflammatoire cytokinen in het serum en biopten van FM-patiënten. Daarnaast werden verhoogde waarden qua IL-1Ra en IL-6 gevonden in de supernatants van cellen van FM-patiënten in vitro. Om inflammatie bij FM-patiënten vast te stellen, bepaalden we TNF-alfa concentraties in het serum van controles en FM- patiënten. FM-patiënten vertoonden hogere waarden TNF-alfa in serum vergeleken met controle-indviduen. Bovendien analyseerden we, om inflammatie bij FM-patiënten te bevestigen, de expressie van TNF-alfa mRNA. Transcripten van TNF-alfa bleken verhoogd in BMCs van de FM-patiënten. Ander bewijsmateriaal toonde de mogelijke betrokkenheid van ROS bij inflammatie, wat suggereert dat mitochondriale ROS een nieuw therapeutisch doelwit voor inflammatoire ziekten zou kunnen zijn. In dit opzicht werd inflammatie als een gevolg van oxidatieve stress en mitochondriale dysfunktie, aangeduid als zijnde de oorzaak van vele ziekten bij de mens (bv. dyslipidemie [verstoring vet-metabolisme; verstoring lipiden in het bloed], thrombose, metabool syndroom, diabetes, macula-degeneratie [oog-aandoening waarbij de kegeltjes afsterven] en neurodegeneratieve zieken zoals Alzheimer). Interessant was onze observatie van een belangrijke negatieve correlatie tussen CoQ10 en TNF-alfa waarden (P < 0.01) en een positieve correlatie tussen ROS en TNF-alfa waarden (P < 0.001). Ook: zowel de waarden van TNF-alfa peptide en mRNA vertoonden sterk positieve correlaties met scores op de pijn-schaal bij FM-patiënten. Deze gegevens suggereren dat hoge cytokine-concentraties betrokken zouden kunnen zijn bij de pathofysiologie van FM en onderstrepen een belangrijke rol voor oxidatieve stress en mitochondriale dysfunktie bij het inflammatoir proces bij FM.

Geïnduceerde CoQ10-deficiëntie leidt tot mitochondriale ROS-produktie en TNF-alfa synthese

Om de rol van CoQ10 bij de toename van TNF-alfa bij FM-patienten te verifiëren, induceerden we CoQ10-deficiëntie door het inhiberen van de endogene biosynthese in BMCs van gezonde controles d.m.v. in vitro behandeling met P-aminobenzoaat (PABA), een competitieve inhibitor van polyprenyl-4-hydroxybenzoaat transferase [enzyme dat participeert in de biosynthese van ubiquinon (CoQ10)]. PABA-behandeling beïnvloedde de oxidatieve stress, wat een toename van mitochondriale ROS-waarden induceerde (P < 0.001). CoQ10-deficiëntie lokte een belangrijke stijging van TNF-alfa in het supernatant van cel-culturen uit. Aangezien CoQ10 ook een belangrijk anti-oxidant is, evalueerden we het effekt van behandeling met CoQ10, alsook andere anti-oxidanten, in het in vitro model voor CoQ10-deficiëntie. BMCs werden in cultuur gebracht met PABA, in aan- of afwezigheid van 3 anti-oxidanten: CoQ10, alfa-tocoferol (α-toc) and N-acetylcysteïne (N-Acet). Dan werden mitochondriale ROS en TNF-alfa produktie gemeten. CoQ10 verzwakte de ROS-produktie (P < 0.001) meer significant dan α-toc en N-acet (P < 0.05). Er werd eerder aangetoond dat CoQ10 een verband vertoont met inflammatie: er werd een significante negatieve correlatie geobserveerd tussen CoQ10 en pro-inflammatoire merkers bij patiënten met septische shock. Bovendien onthulde expressie-profielering dat CoQ10 de expressie van inflammatoire genen beïnvloedt, wat suggereert dat CoQ10 anti-inflammatoire eigenschappen heeft. Deze invloed bleek geassocieerd via NF-kappaB afhankelijke gen-expressie. Immunohistochemische studies van FM-weefsels onthulden een sterkere expressie van NF-kappaB in spieren; en TNF-alfa is een NF-kappaB afhankelijk pro-inflammatoir cytokine. Om de rol van CoQ10 bij de pathogenese van FM en het inflammatoire proces te bestuderen, en overeenkomstig in vitro resultaten, induceerden we een gedeeltelijke depletie van CoQ10 bij muizen d.m.v. sub-chronische toediening van PABA. CoQ-depletie zou een stijging van TNF-alfa kunnen opwekken. Bij vergelijking met controles, vertoonden muizen geïnjekteerd met PABA een verhoging van de TNF-alfa waarden in het serum en, interessant, ook hoge scores voor hyperalgesie; en een correlatie tussen TNF-alfa concentraties en pijn.

Orale supplementering met CoQ10 bij FM-patiënten reduceerde TNF-alfa waarden en verbeterde klinische symptomen

Volgens onze resultaten, zouden oxidatieve stress, mitochondriale dysfunktie en ook CoQ10 een rol kunnen spelen bij de inflammatoire respons bij FM. CoQ10 zou een dubbele rol kunnen hebben in dit pathologisch proces: (a) CoQ10 is een mitochondriale co-factor met het potentieel om de mitochondriale funktie te stimueren en (b) CoQ10 is een krachtige opruimer van vrije radikalen die lipiden-peroxidatie en DNA-schade veroorzaakt door oxidatieve stress kunnen verminderen. [Díaz-Castro J et al. Coenzyme Q(10) supplementation ameliorates inflammatory signaling and oxidative stress associated with strenuous exercise. Eur J Nutr (zie heronder)]. Om het mogelijk effekt van orale CoQ10-supplementering bij het inflammatoir proces en mitochondriale dysfunktie te bestuderen, en de verbetering qua klinische symptomen te evalueren, kregen 8 FM-vrijwilligers een CoQ10-supplement. [300 mg/dag onderverdeeld in 3 dosissen (soft-gel capsules van Pharma Nord, Denemarken) gedurende 3 maand] CoQ10-supplementering gaat lipiden-peroxidatie tegen (P < 0.001) en herstelde de CoQ10-waarden en mtDNA-inhoud in BMCs van FM-patiënten (P < 0.001). Interessant is dat de TNF-alfa concentraties significant gereduceerd werden en er werd een uitgesproken verbetering van de klinische symptomen of geobserveerd.

Na orale CoQ10-supplementering vertoonden onze patiënten een wezenlijke verbetering van de klinische FM-symptomen, verminderde TNF-alfa en lipiden-peroxidatie; wat nogmaals wijst op de mogelijke rol van CoQ10 bij de pathogenese van FM. Bij andere aandoeningen met inflammatie en oxidatieve stress, zoals in het geval van krachtige inspanning, bleek CoQ10-supplementering vóór inspanning de oxidatieve stress te doen dalen en inflammatoire signalisering te moduleren, waardoor de daaropvolgende spier-schade werd gereduceerd. CoQ10-analogen, zoals mitoquinon, blokkeren de transcriptie van inflammatoire cytokinen betrokken bij het mitochondriaal ROS-afhankelijk inflammatoir proces.

Opmerkingen tot Besluit en Toekomstige Richtingen

De meeste studies die tot nu toe de rol van inflammatie bij FM onderzochten, waren onvolledig en contradictorisch. Volgens deze resultaten zou de correlatie tussen TNF-alfa, CoQ10 en mitochondriale ROS-waarden echter kunnen verklaren dat inflammatie bij meerdere FM-patiënten afhankelijk kan zijn van mitochondriale dysfunktie; wat zoedoende een nieuwe subgroep van patiënten met FM identificeert. Gestegen mitochondriale ROS bij FM zou  het resultaat zijn van verhoogde oxidatieve fosforylatie.We toonden eerder aan dat oxidatieve stress betrokken zou kunnen zijn bij de ernst van de klinische symptomen bij FM en daarom zou anti-oxidante behandeling moeten worden onderzocht als een mogelijke behandeling bij FM. Het blokkeren van de aanmaak van ROS door de mitochondrieën zou een nieuwe therapeutische strategie bieden om de symptomen van FM en andere inflammatoire toestanden [M.E.(cvs) ?] te doen dalen. Bovendien zou behandeling met CoQ10 kunnen worden aangewend als een alternatieve therapie bij FM en dit zou het doel van verdere studies moeten zijn. Verdere analyse d.m.v. dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde klinische proeven zullen nodig zijn om deze observatie te bevestigen. Onze research-groep is in deze richting aan het werken, op basis van de conclusies van het verkennend werk besproken in dit artikel.

Nieuwigheden

Inflammatie werd aangeduid als betrokken bij de pathofysiologie van FM bij sommige patiënten en er werd gesuggereerd dat oxidatieve stress en mitochondrieën factoren zouden kunnen zijn die verantwoordelijk worden geacht voor de ontwikkeling van inflammatie. Dit is een interessante kwestie, die – gezien het feit dat de systemische anti-oxidante toestand een exogeen beïnvloedbare factor is – de overweging om nieuwe experimenten te ontwerpen om verder inzicht te krijgen in de potentiële therapeutische toepassingen, rechtvaardigt. De resultaten beschreven in dit artikel kunnen dienen als een nieuwe manier voor het ontwerpen van experimenten om de invloed van oxidatieve stress op de ontwikkeling van FM beter te begrijpen en nieuwe therapeutische strategieën te genereren.

————————-

Eur J Nutr (2012) 51:791-799

Coenzyme Q10 supplementation ameliorates inflammatory signaling and oxidative stress associated with strenuous exercise

Javier Diaz-Castro, Rafael Guisado, Naroa Kajarabille, Carmen Garcia, Isabel M. Guisado, Carlos de Teresa, Julio J. Ochoa

Department of Physiology, University of Granada, Granada, Spain

Inleiding

De voordelige effekten van regelmatige, niet-uitputtende fysieke inspanning zijn lang bekend. Regelmatige inspanning gaat gepaard met diverse voordelen voor de gezondheid (verminderd risico op cardiovasculaire aandoeningen, kanker, diabetes en in het algemeen een lagere mortaliteit. Deze voordelige effekten gaan echter verloren bij intense inspanning. Sporten zoals de ultra-marathon en ‘iron man’ triathlon worden steeds meer populair. Dit type inspanning veroorzaakt strukturele schade aan de spiercellen met o.a. pijnlijke spieren en zwelling, langdurig verlies qua spier-funktie en lekkage van spier-proteïnen tot gevolg.

Methodes

Indviduen

Mannelijke amateur-atleten die regelmatig trainen…namen deel aan de zeer intensieve inspanning van de ‘Sierra Nevada’ van Granada (50 km). 2 groepen: CoQ10-groep (CG) en placebo (controle) -groep (PG) (41,25 ± 2,84 jaar en 39,75 ± 2,92 jaar). In de CG kreeg elk indvidu oraal 5 capsulen met 30 mg CoQ10 (2,3-Dimethoxy-5-Methyl-6-Decaprenyl benzoquinon): 1 capsule 2 dagen vóór de test bij het avondmaal, 3 capsulen op de dag voorafgaand aan de inspanning (ontbijt, lunch en avondmaal), 1 capsule de dag van de duur-loop, 1 h voor de start. […]

Intense lichamelijke inspanning

Het lopen (50 km) naar de top van ‘Pico Veleta’ (Sierra Nevada)…wordt beschouwd als één van de zwaarste wedstrijden ter wereld. […] De tijd was gelijkaardig in beide groepen (5,34 ± 0,31 h voor de CG & 5,74 ± 0,29 h voor de PG).

Bloed- en urine-stalen

Bloedstalen vóór en onmiddellijk na de test. […] Urine-stalen idem.

Biochemische parameters

Totaal bilirubine, totaal cholesterol, triglyceriden en fosfolipiden. Creatinine werd gemeten in de urine. De plasma-viscositeit werd gemeten in stalen verkregen van 1 ml bloed.

Inflammatoire parameters

Tumor necrose factor alfa (TNF-α), interleukine-6 (IL-6), oplosbare receptor II van TNF-α (sTNF-RII) en interleukine-1 antagonist receptor (IL-1ra) werden bepaald in het plasma […].

Oxidatieve stress parameters

Totaal anti-oxidante status (TAS) van het plasma […] uitgedrukt in mM Trolox equivalenten. […] De referentie voor menselijk plasma opgegeven door de leverancier was 1,30-1,77 mmol/l. […]

Erythrocyten-membraan hydroperoxide-inhoud … techniek gebaseerd op de snelle oxidatie van Fe2+ naar Fe3+ door hydroperoxiden onder zure condities. […] 2 metingen: 1) basal; 2) geïnduceerd (met AAPH, 2,2’-azobis-2-methyl-propanimidamide dihydrochloride, een krachtige generator van vrije radikalen) = maximaal produceerbaar […].

Isoprostanen in urine … 15-F2t-ioprostaan het best gekarkteriseerde isoprostaan. […]

8-Hydroxy-2’-deoxyguanosine (8-OHdG) is komt vrij bij het herstel van oxidatieve schade aan deoxyguanosines in DNA en wordt alom gebruikt als biomerker voor oxidatieve schade. […]

Glutathion-peroxidase (GPx) aktiviteit … methode gebaseerd op de ogenblikkelijke vorming van geoxideerd glutathion […].

Catalase (CAT) aktiviteit … spectrofotometrische monitoring van de afbraak van H2O2 […].

Statistische analyse

[…] p < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant. […]

Resultaten

[…] Intense fysieke inspanning resulteerde in een toename van het netto eiwit-katabolisme [afbraak] en een toename qua creatinine-uitscheiding in de PG na de test (p < 0.001); de creatinine-waarden waren echter lager (p < 0.05 vóór en p < 0.001 na de test) in de CoQ10-groep. Een ander interessant resultaat was dat, hoewel er een toename qua urinair creatinine in de CG was, dit lager was dan bij placebo (38,77 ± 10,20 vs. 88,23 ± 11,21; p < 0.05). We zagen ook een afname qua bilirubine-concentratie in de CG na de test (p < 0.001) met waarden lager dan bij placebo.

Wat betreft plasma-lipiden: er was geen statistisch significant verschil voor cholesterol en fosfolipiden. In beide groepen vertoonden de triglyceriden een daling geassocieerd met inspanning (p < 0.01 in de PG en p < 0.05 in de CG) maar de concentratie was echter hoger in de CG-groep na de loop-wedstrijd.

De aktiviteit van CAT vertoonde een daling geassocieerd met intense inspanning in de PG (0,465 ± 0,021 vs. 0,437 ± 0,016; p < 0.05) en in de CG was deze aktiviteit hoger dan in de PG (p < 0.05 vóór en p < 0.01 na de inspanning). Daarenboven vonden we een significante stijging qua TAS in beide CG vergeleken met de PG (p < 0.001 vóór en na). Ten slotte: we vonden geen significant verschil qua in GPx.

Als indicator voor de graad van oxidatieve stress in erythrocyten-membranen, hebben we de hydroperoxide-inhoud gebruikt. Basale hydroperoxiden verhoogden significant tijdens inspanning in beide groepen […], hoewel deze waarden lager waren in de CG (vóór en na) vergeleken met de PG (p < 0.05 vóór en p < 0.001 na de inspanning). Daarnaast waren de geïnduceerde hydroperoxiden lager in de CG (vóór en na) vergeleken met de PG (p < 0.001).

In deze studie waren de isoprostanen significant verhoogd na inspanning in de CG en PG (p < 0.001 voor beide). Vergelijken we echter de CG met de PG na inspanning, is er een duidelijk beschermend effekt van coenzyme Q10 (5,83 ± 0,46 vs. 3,88 ± 0,35; p < 0.001).

8-OHdG vertoonde een gelijkaardig patroon als de isoprostanen: een verhoging geassocieerd met inspanning (p < 0.001), hoewel de stijging veel lager was in de CG […]. Q10-supplementering reduceerde de graad van oxidatieve stress (8-OHdG na inspanning) in de CG vergeleken met de PG (p < 0.001).

Wat betreft de inflammatoire parameters, vonden we een significante stijging qua IL-6 geassocieerd met inspanning in beide groepen (p < 0.001). CoQ10-supplementering had geen effekt op dit cytokine na inspanning. IL-1ra steeg significant na inspanning in beide groepen (p < 0.001). [Ook geen effekt van CoQ10.] Het effekt van supplementering op TNF-α is totaal anders. We vonden in beide groepen een significante stijging van het pro-inflammatoir cytokine TNF-α na de competitie (p < 0.001); CoQ10-supplementering verminderde echter de over-produktie van TNF-α significant na deze zeer intenste inspanning, vergeleken met de PG (p < 0.01) – zelfs reeds voor de competitie (p < 0.01). sTNF-RII steeg in de CG vóór en na de inspanning (p < 0.001) vergeleken met de PG.

Bespreking

Talrijke gezondheid-voordelen met inbegrip van een lagere mortaliteit, verminderd risico op hart- en vaatziekte, kanker en diabetes worden geassocieerd met regelmatige oefening. Niettemin bevordert zware inspanning, vooral bij amateur-atleten, oxidatieve stress tesamen met een inflammatoir proces, wat de reden is voor de spier-problemen bij dit type inspanning met hoge intensiteit. De toediening van substanties die in staat zijn om deze componenten te reduceren, zal de spierschade verminderen en daardoor zullen ze voordelig zijn voor deze sporters. CoQ10 is een perfekte kandidaat, omwille van zijn goed-gekende anti-oxidante en anti-inflammatoire effekten.

Intense lichamelijke inspanning resulteerde in een verhoging van het netto eiwit-katabolisme en een verhoging van de creatinine-afscheiding. In de groep behandeld met CoQ10 waren de creatinine-waarden lager, wat in overéénstemming is met de resultaten die door anderen werden gemeld.

Plasma-cholesterol en -fosfolipiden vertoonden geen significante verschillen; nochtans was er in beide groepen een daling qua triglyceriden te zien verbonden aan de inspanning […]. Hoge waarden qua triglyceriden tijdens inspanning verbeteren de skeletspier-aktiviteit en inspanning-capaciteit, wat op een potentieel ergogeen [prestatie-bevorderend] effekt van CoQ10 zou kunnen wijzen.

Met betrekking tot het gedrag van het anti-oxidant systeem, hebben wij opgemerkt dat wat betreft CAT, het enzyme dat waterstof-peroxide opruimt, de aktiviteit in de CG verhoogd was vergeleken met placebo; wat wijst op verbeterde anti-oxidante capaciteit geïnduceerd door het CoQ10-supplement. Gestegen CAT-aktiviteit is geassocieerd met grotere weerstand tegen oxidatieve schade. We vonden ook een gelijkaardige verhoging qua CAT-aktiviteit na coQ10-supplemntering bij knaagdieren (weliswaar verschillende omstandigheden qua generatie van oxidatieve stress). Daarenboven vonden we een significante toename aan TAS in de CG vergeleken met de PG. Deze resultaten qua TAS zijn toe te schrijven aan de supplementering met een anti-oxidante substantie zoals CoQ10, waarvan de plasma-concentratie verhoogt (zoals in andere studies werd aangetoond. Daarnaast moeten we rekening houden met het feit dat CoQ10 de expressie van verschillende bronnen van vrije radikalen remt en daarom kon het anti-oxidant systeem in het lichaam worden verhoogd.

We vonden in onze studie geen significant verschil qua GPx. In andere studies, uitgevoerd bij dieren en onder verschillende omstandigheden qua oxidatieve agressie, gaf de supplementering met CoQ10 een duidelijk effekt op de aktiviteit van het CAT-enzyme en bijna geen effekt op de ajtiviteit van GPx.

Als indicator voor de graad van oxidatieve stress in het erythrocyten-membraan, hebben we de hydroperoxide-inhoud gemeten. Basale hydroperoxiden waren lager in beide CG-groepen vergeleken met met PG. Dit resultaat is in overeenstemming met de rapporteringen dat CoQ10 een beschermend effekt heeft tegen een overmatige reductie van mitochondriaal membraan fosfolipiden tijdens langdurige inspanning. […] De tweede uitgevoerde meting impliceert de inductie van een oxidatieve agressie door middel van AAPH; een molekule die veelvuldig wordt gebruikt als generator van vrije radikalen (bij het bestuderen van lipiden-peroxidatie en de karakterisering van anti-oxidanten). Deze meting toont een duidelijke hogere anti-oxidante verdediging in de erythrocieten-membranen in de coQ10-groep; een feit dat van groot belang is, aangezien het toont dat onder dezelfde omstandigheden, de erythrocieten-membranen in de gesupplementeerde groep beter resistent zijn tegen oxidatieve agressie en daarom een belangrijke weerstand tegen de haemolyse veroorzaakt door vrije radikalen vertegenwoordigen.

Isoprostanen zijn prostaglandine-achtige molekulen die worden aangemaakt via door vrije radikalen gemedieerde peroxidatie van poly-onverzadigde vetzuren. Er is direct bewijs dat toont dat isoprostanen een in vivo merker zijn voor lipiden-peroxidatie te wijten aan hun vorming-mechanisme (oxidatie van arachidonzuur). Na intense lichamelijke inspanning waren de niveaus van isoprostanen significant gestegen in de CG en PG, door de hoge produktie van vrije radikalen en ROS tijdens inspanning [zie o.a. Powers SK, Jackson MJ. Exercise-induced oxidative stress: cellular mechanisms and impact on muscle force production. Physiol Rev (2008) 88: 1243-1246]. Als we echter de CG met de PG na inspanning vergelijken, is er een duidelijk beschermend effekt van coenzyme Q10. Dit resultaat wijst er op dat door vrije radikalen geinduceerde lipiden-peroxidatie veroorzaakt door de inspanning, verminderd wordt – ten minste gedeeltelijk – door het CoQ10-supplement.

8-OHdG is een gevoelige indicator voor DNA-schade ten gevolge oxidatieve stress. We zagen dat CoQ10-supplementering de graad van schade door oxidatieve stress (aangegven door 8-OHdG na inspanning in de CG) reduceerde. Onze resultaten onthullen nogmaals de hoge capaciteit van CoQ10 om oxidatieve stress tijdens intense inspanning te reduceren, in dit geval door het DNA te beschermen. Bedenk dat CoQ10 een natuurlijk voorkomende hydrofobe molekule is, die niet enkel een kritieke component is van de mitochondriale ademhaling-keten maar ook een krachtig anti-oxidant. CoQ10 inhibeert de expressie van NADPH-oxidase, wat één van de belangrijkste bronnen van ROS is en lipiden-peroxidatie produkten tijdens vrije radikalen reakties opruimt. CoQ10 onderdrukt ook overmatige produktie van stikstof-oxide en voorkomt nitrosatieve weefsel-stress, wat de verminderde graad qua DNA-schade na inspanning in de CG verklaart.

Zoals eerder werd aangegeven: acute inspanning verhoogt oxidatieve stress, in het bijzonder wanneer de inspanning-intensiteit hoog is, een feit dat gecorreleerd kan zijn met de over-expressie van inflammatoire cytokinen zoals IL-1 en IL-6, TNF-α en C-reaktief proteïne. Er werd aangetoond dat exogene toediening van CoQ10 leirdt tot een opmerkelijke daling van de oxidatieve stress omwille van zijn capaciteit om hydroxyl-radikalen en pro-inflammatoire cytokinen op te ruimen. In overéénkomst hiermee, toonden onze resultaten een reductie qua oxidatieve stress parameters en een modulering van inflammatoire signalisering.

Plasma IL-6 stijgt exponentieel bij inspanning en is gerelateerd met de intensiteit, duur, gerecruteerde spier-massa en uithouding-capaciteit. We vonden een significante stijging qua IL-6 geassocieerd met inspanning in beide groepen. CoQ10 bleek in staat de waarden van IL-6 vóór de wedstrijd te doen dalen. Dit gebrek aan een effekt op IL-6 stemt overéén met wat door andere auteurs werd gevonden aangaande supplementering met coenzyme Q10 (maar onder andere omstandigheden). Een ander cytokine dat werd bestudeerd is IL-1ra, de natuurlijke IL-1 antagonist, waarvan werd been aangetoond dat dit een cruciale bij de preventie van inflammatoire ziekten speelt. Dit cytokine steeg significant in beide groepen na inspanning. Volgens anderen is de verhoging qua IL-1ra gelijkaardig qua grootte-orde met die van IL-6; resultaten die samenvallen met onze bevindingen hier. CoQ10-supplementering had geen effekt op dit cytokine; iets wat eerder wel al werd gezien onder andere omstandigheden.

Het effekt van deze supplementering op het TNF-α mechanisme is totaal verschillend. We vonden een significante toename wat betreft het pro-inflammatoir cytokine TNF-α, na hoge-intensiteit inspanning in beide groepen, wat overéénstemt met eerdere resultaten. CoQ10-supplemenering verminderde echter significant de over-produktie van TNF-a na hoge-intensiteit inspanning vergeleken met de PG; zelfs vóór de competitie. Het lijkt dat TNF-α een bifasisch effekt heeft op de spieren: hoge waarden van het cytokine bevorderen spier-katabolisme, waarschijnlijk via een NF-κB gemedieerd effekt, terwijl lage waarden TNF-α, die NF-κB niet induceren, myogenese stimuleren. Daarom kan TNF-α worden geassocieerd met spier-regeneratie […] of inhibeert het myogenese via de aktivatie van NF-κB. Daarenboven staat dit cytokine bekend om zijn inhibitie van de samentrekking van skelet-spieren en kan het verband houden met NO-produktie [Guttridge DC, Mayo MW, Madrid LV, Wang CY, Baldwin AS Jr. NF-kappaB-induced loss of MyoD messenger RNA: possible role in muscle decay and cachexia. Science (2000) 289: 2363-2366] en verhoogde mitochondriale aanmaak van ROS die op hun beurt TNF-α/NF-κB signalisering reguleren. Er zou kunnen worden gesteld dat een mogelijk mechanisme voor het beschermend effect van coenzyme Q10 op TNF-αniveaus kan worden toegeschreven aan zijn vermogen tot inhibitie van de aktivatie van het nucleaire factor-κB signalisering-mechanisme – dat de transcriptie van NADPH-oxidase, TNF-α en induceerbaar stikstof-oxide-synthase genen bevordert – hoewel we deze mechanismen verder moeten uitdiepen.

Een ander potentieel mechanisme dat zou kunnen worden gepostuleerd, komt door zijn invloed op sTNF-RII. Dit anti-inflammatoir cytokine steeg in de CG vóór en na de prestatie vergeleken met de PG. sTNF-RII over-expressie beperkt de schadelijke, pro-inflammatoire effekten van TNF aangezien werd gesteld dat […] de oplosbare vorm van TNF-RII de beschikbaarheid van TNF en binding met TNF-RI (het receptor-subtype dat de klassieke pro-inflammatoire aktiviteiten van het cytokine medieert) beperkt. Ter ondersteuning van dit mechanisme: een studie heeft aangetoond dat […] regulerende T-cellen TNF-aktiviteit inhiberen in vitro én in vivo. sTNFR-II signalisering oefent ook neuroprotektieve en anti-inflammatoire funkties uit, aktiveert het immunosuppressieve IL-10 mechanisme en inhibeert significant de effekten van meerdere pro-inflammatoire cytokinen.

Samengevat: deze studie toont een sterke correlatie tussen zeer intensieve en verhoogde schade door vrije radikalen zoals bewezen door de stijging van hydroperoxiden in erythrocyten-membranen, en isoprostanen en 8-OHdG in de urine, en de over-expressie van pro-inflammatoire cytokinen. Daarnboven leveren de bevindingen hier bewijsmateriaal voor het feit dat orale supplementatering met CoQ10 tijdens hoge-intensiteit inspanning doeltreffend is bij het reduceren van de graad van oxidatieve stress (daling van de aanmaak van membraan-hydroperoxiden, 8-OHdG en isoprostanen meet een herstel van de anti-oxidatieve verdediging), die zou kunnen leiden tot het handhaven van de cel-integriteit. CoQ10-supplementering reduceert creatinine-excretie en daardoor vermindert de spierschade tijdens lichamelijke prestaties. CoQ10-toediening kan ook de inflammatoire signalisering, geassocieerd met inspanning, moduleren door preventie van de over-expressie van TNF-α na de inspanning, samen met een toename van de sTNF-RII die de schadelijke, pro-inflammatoire werking van TNF beperkt. Daarom zal de kennis die uit deze bevindingen kan worden gewonnen, fundering bieden voor gelijkaardige CoQ10-supplementering-therapieën bij atleten die intense inspanningen leveren [M.E.(cvs)-patiënten zullen natuurlijk nooit dergelijke zware inspanningen leveren maar het lijkt ons toch meer dan de moeite waard gelijkaardige experimenten op te zetten…], om zo de ongewenste effekten van de uitgelokte oxidatieve stress en inflammatie-signalisering tijdens hoge-intensiteit inspanning te reduceren en de geïndiceerde spier-schade te verminderen.

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: