M.E.(cvs)-wetenschap

oktober 26, 2012

NF-kB – belang bij zenuwcel-plasticiteit & regulering cellulair metabolisme

Filed under: Celbiologie — mewetenschap @ 6:48 pm
Tags: , , , , ,

We suggereerden eerder al het mogelijks grote belang van de transcriptie-factor NF-κB bij de pathogenese van M.E.(cvs). Zie ‘Samenspel tussen de Glucocorticoid Receptor en Nuclear Factor-κB’ & ‘NF-κB en Inspanning’ Hieronder een paar ‘abstracts’ van artikels die deze aanwijzing verder lijken te ondersteunen. Gevraagd: researchers die dit bij M.E.(cvs) verder kunnen uitdiepen!…

————————-

Cell Death Differ, 2006; 13 (5): 852-60

Roles for NF-kappaB in nerve cell survival, plasticity and disease

M P Mattson1,2 & M K Meffert2,3

1Laboratory of Neurosciences, National Institute on Aging Intramural Research Program, Baltimore, MD, USA

2Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

3Department of Biological Chemistry, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

Samenvatting

We bespreken hier bewijsmateriaal aangaande de rol van NF-kappaB bij de regulering van ontwikkeling- en synaptische plasticiteit [wijzigingen in neurale verbindingen tijdens ontwikkeling door veranderde omgeving, door leren; de synapsen worden zwakker of sterker opdat nieuwe informatie kan worden opgeslagen], en cellulaire overleving onder fysiologische en pathologische omstandigheden. Signalisering-mechanismen die NF-kappaB aktiviteit moduleren, omvatten deze die door neurotrofe factoren [substanties die de overleving/groei van neuronen beschermen en bevorderen], neurotransmitters, elektrische aktiviteit, cytokinen en oxidatieve stress worden geëngageerd. De bevindingen ondersteunen een sleutelrol voor NF-kappaB als mediator van transcriptie-afhankelijke, langdurige wijzigingen qua struktuur en funktie van neuronale circuits. Verschillende sub-units van NF-kappaB zouden een uniek effekt kunnen hebben op cognitie en gedrag door de regulering van specifieke doelwit-genen. NF-kappaB aktivatie kan het afsterven van neuronen voorkomen door de inductie van de aanmaak van anti-apoptotische proteïnen zoals Bcl-2 [maakt deel uit van de inhibirend proteïne (I)κB familie], IAPs [apoptose-inhiberende proteïnen] en mangaan-superoxide-dismutase (Mn-SOD). Bevindingen wijzen er op dat NF-kappaB belangrijke rollen speelt bij aandoeningen zoals epilepsie, beroerte, Alzheimer’s en Parkinson’s, alsook de ontwikkeling van kanker. De molekulaire mechanismen omtrent NF-kappaB in neuronen worden verduidelijkt en zouden nieuwe doelwitten voor therapeutische interventie bij verscheidene neurologische aandoeningen kunnen aanreiken.

Het is geweten dat NF-κB aanwezig is in axonen, dendrieten en synaptische uiteinden waar het kan worden geaktiveerd in respons op een waaier van signalen, inclusief neurotransmitters, neurotrofe factoren en cytokinen. Het identificeren van de mechanismen en interakties met andere signalisering-mechanismen die neuronale overleving en plasticiteit reguleren is belangrijk. De mogelijkheid van post-transcriptionele regulering van expressie of aktiviteit van NF-κB sub-units dient te worden onderzocht. Of lokale translatie of door microRNA (kleine RNAs die een spil-funktie vervullen bij het reguleren van gen-expressie) gemedieerde mRNA afbraak kan dienen om sub-cellulaire lokalisatie en funktie van NF-κB in het CZS kan reguleren, is een open vraag.

De kennis van NF-κB gen-doelwitten in neuronen is beperkt: slechts enkele genen bleken NF-κB responsief. Het zou verrassen als NF-κB geïsoleerd zou werken; een waarschijnlijker scenario is dat NF-κB samenwerkt met andere transcriptie-factoren. In sommige gevallen zouden de NF-κB responsieve genen ook een dubbele rol kunnen hebben.

Er is ook bewijsmateriaal dat suggereert dat NF-κB betrokken is bij de pathogenese van veel verschillende neurologische aandoeningen. Research gericht op het ontwikkelen van nieuwe, op NF-κB gebaseerde preventieve en therapeutische benaderingen zou waardevol zijn. Aangezien echter alle cel-types in het CZS NF-κB tot expressie brengen, is het waarschijnlijk dat ideale molekulen een cel-type selektieve werking hebben. Inhibitoren van NF-κB, die bv. selektief gericht zijn op microgliale cellen; zouden beschadigende neurale inflammatoire processen kunnen onderdrukken zonder de funktie van NF-κB in neuronen aan te tasten.

————————-

Trends Biochem Sci 2012; 37 (8): 317-24

Nuclear factor-κB, p53 and mitochondria: regulation of cellular metabolism and the Warburg effect

Johnson RF, Perkins ND

Institute for Cell and Molecular Biosciences, Newcastle University Medical School, Catherine Cookson Building, Framlington Place, Newcastle Upon Tyne NE2 4HH, UK

Samenvatting

Eén van de kenmerken verworven door vele tumor-cellen is een verschuiving van het gebruik van oxidatieve fosforylatie naar glycolyse voor de produktie van ATP. Hoewel de nucleaire factor (NF)-κB familie van transcriptionele regulators belangrijke rollen bij tumor-ontwikkeling hebben, werd hun mogelijkheid om als metabolime-regulators te fungeren pas recent onderzocht. Dit onthulde het belang van communicatie tussen NF-κB, de p53 tumor-suppressor en andere cruciale cel-signalisering mechanismen. Dit overzicht bespreekt de mechanismen via dewelke NF-κB tumor-cel metabolisme reguleert en de belangrijke rol van p53 bij het bepalen van de gevolgen van NF-κB aktiviteit. Het stelt ook een model voor waarbij NF-κB bijdraagt tot de verschuiving naar glycolytische ATP-produktie via regulering van nucleaire en mitochondriale gen-expressie.

[…]

Besluit

Dit artikel biedt een overzicht van hoe de communicatie tussen NF-κB, p53 en andere transcriptie-factoren, bekend om de belangrijke gevolgen voor tumor-cel-groei en -overleving, zicht uitstrekt naar controle van het cel-metabolisme. Het is aannemelijk dat veel andere gelijkaardige mechanismen bestaan, die communicatie met de transcriptie-factoren die nucleair gecodeerde mitochondriale proteïnen reguleren, zowel als directe mitochondriale effekten omvatten. Deze laten de cel toe zijn context-specifieke signalsering-mechanismen te integreren met energie-vereisten. In normale cellen blijft een geschikt evenwicht tussen verschillende vormen van energie-opwekking behouden, maar tijdens het ontstaan van tumoren gaat dit verloren in een proces dat bijdraagt tot tumor-geassocieerde metabole wijzigingen en cel-transformatie. De complexiteit van deze verbanden moet waarschijnlijk nog ten volle worden beseft, in het bijzonder onder omstandigheden (in weefsels) waarbij meerdere simultane stimuli zouden kunnen leiden tot aktivatie van samenlopende signalisering-mechanismen. Niettemin zal het begrijpen van deze processen, in het bijzonder hoe nucleaire transcriptie-factoren in de mitochondrieën kunnen worden geïmporteerd, belangrijk zijn en kunnen bijdragen tot het ontwerpen van nieuwe therapieën voor inflammatoire ziekten en kanker.

Otto Warburg rapporteerde in 1927 dat tumoren glycolyse verkiezen boven oxidatieve fosforylatie. Het gebruik van glycolyse, zelfs in aanwezigheid van zuurstof -het ‘Warburg effect’ genaamd- levert de tumor-cel ATP op een minder efficiënte manier dan bij oxidatieve fosforylatie. Het laat tumor-cellen toe te overleven bij gebrek aan zuurstof. Deze metabole verschuiving is in grote mate het resultaat van gewijzigde gen-expressie: transcriptie-factoren, zoals NF-κB en hypoxie induceerbare factor (HIF)-1, en tumor-suppressors zoals p53. Andere veranderingen, zoals qua reaktieve zuurstof soorten (ROS), cytokinen en chemokinen, wijzigen ook het energie-metabolisme van de tumor. Gelijkaardige mechanismen zouden ook kunnen spelen bij M.E.(cvs)…

Lane RJM, Barrett MC, Taylor DJ, Kemp GJ, Lodi R lieten in ‘Heterogeneity in Chronic Fatigue Syndrome: evidence from magnetic resonance spectroscopy of muscle’ (Neuro Disorders 1998; 8:204-209) noteren: “Sommige CVS-patiënten vertonen verstoorde mitochondriale oxidatieve fosforylatie.”. (zie o.m. ook: ‘M.E.(cvs) als Mitochondriale Ziekte’)…

Geef een reactie »

Nog geen reacties

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

Blog op WordPress.com.

%d bloggers op de volgende wijze: